NO792590L - Alfa-aminofenyleddiksyrederivater. - Google Patents

Alfa-aminofenyleddiksyrederivater.

Info

Publication number
NO792590L
NO792590L NO792590A NO792590A NO792590L NO 792590 L NO792590 L NO 792590L NO 792590 A NO792590 A NO 792590A NO 792590 A NO792590 A NO 792590A NO 792590 L NO792590 L NO 792590L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
hydrogen
stands
amino
Prior art date
Application number
NO792590A
Other languages
English (en)
Inventor
Gunter Schmidt
Wolfgang Opitz
Haireddin Jacobi
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO792590L publication Critical patent/NO792590L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører &-aminofenyleddiksyrederivater, en fremgangsmåte for fremstilling av disse samt anvendelse av disse som legemiddel, spesielt som antiflogistika.
Det er tidligere kjent at fenyleddiksyrederivater har farmakologiske virkninger. I US-patenter 3.692.819, 3.767.800, 3.766.260,3.868.391, 3.936.467,3-997.669; i britisk patent 1.299.172 og i hollandsk patent NE 68, 10359 blir fenyleddiksyrederivater beskrevet som blant annet har betennelseshemmende og antipyretiske egenskaper. Tilsvarende aminosyrederivater er hittil ikke kjente.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cfc-aminofenyleddiksyrederivater med den generelle formel I
i hvilken
R står for hydroksy, alkoksy, aminosyreester (peptidyl)
eller resten
hvori R' og R" er den samme eller forskjellig og står for hydrogen eller alkyl,
R 2 står for hydrogen, alkyl, trifluormetyl, halogen, alkoksy,
hydroksyl, cyano eller alkylmerkapto,
3 4
R og R er den samme eller forskjellig og står for hydrogen,
alkyl eller alkenyl, hvorved alkylrestene eventuelt er substituert med hydroksyl, merkapto, amino, cyano, alkoksy, alkylmerkapto, karboksyl eller sulfo (-SO^H)
eller
3 4
R og R danner sammen med nitrogenatomet en 5- til 7-leddet ring som kan inneholde som ytterligere heteroatom oksygen, svovel, 2 nitrogenatomer (som triazol), 3 nitrogenatomer (som tetrazol), en
hvorved R"' betyr en eller to oksygenatomer eller alkyl
og R"" betyr alkyl, alkenyl eller alkoksyalkyl,
R står for hydrogen, alkyl eller acyl
og
R<6>står for hydrogen, alkyl, NC-CH2-, H^COOC-CR^-, H^CO-CR^-eller H^CS-Ct^-.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan med hensyn til sirialitetssentrumet C foreligge i begge mulige R(D)- og S(L)-konfigurasjoner og som racemiske blandinger (DL) .
Det er kjent at substanser fra indolrekken har sterke antiflogistiske og antipyretiske egenskaper. Disse kjente antiflogistika har imidlertid den ulempen at de viser enten uønskede bivirkninger eller har bare en liten terapeutisk aktivitet og derfor må administreres i store mengder. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen viser ved siden av en sterk terapeutisk aktivitet bare meget små bivirkninger og fremstiller derfor en berikelse av farmasien.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av nye ot,-aminofenyleddiksyrederivater med formel I gjennomføres ved at man omsetter substituerte benzaldehyd-derivater med formel II
i hvilken
R , R og R har den ovenfor angitte betydning,
med natriumcyanid og ammoniumkarbonat til hydantoinderivater med den generelle formel III
og deretter hydrolyserer disse til tilsvarende aminosyrer med den generelle formel I og deretter forestrer eller amiderer karboksylgruppen og i og for seg kjent måte og/eller acylerer aminogruppen. Omsetningen av hydantoinforbindelsene med den generelle formel III til a-aminofenyleddiksyreforbindelsene med formel I utføres på i og for seg kjent måte ved sur eller alkalisk hydrolyse.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fore-finnes i stereoisomere former. Så vel antipodene som også racematformene og diastereomereblandingen er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Racematene lar seg skille på samme måte som diastereomerene på kjent måte i stereoisomerenhetlige bestanddeler (sammenlign E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill, 1962).
Etter arten av anvendte utgangsstoffer kan syntesen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen eksempelvis gjengis ved følgende formelskjerna:
De som utgangsstoffer anvendte aldehyder med den generelle formel II er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder, idet man omsetter f.eks. tilsvarende substituerte anilinderivater ifølge Vilsmeier med fosforoksyklorid og dimetylformamid til aldehyder (sml. G.A. Olah et al, Priedel-Crafts and Related Reactions, vol. III, del 2, 1153-1256). Dessuten kan forbindelsene med formel II erholdes idet man varierer tilsvarende aminobenzaldehyder på i og for seg kjent måte til aminfunksjonen.
Som fortynningsmidler kommer ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen i betraktning alle inerte organiske oppløsningsmidler, vann og blandinger derav. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, etrer som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter eller dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og acetonitril.
Reaksjonstemperaturene kan varieres i et større område. Generelt arbeider man mellom 10?og 120°C, fortrinnsvis i området mellom 25 og 100°C.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir natriumcyanid og ammoniumkarbonat fortrinnsvis omsatt i overskudd med aldehydet med formel II. Spesielt fordelaktig er det å anvende disse reaktantene i
ca. 2- til 5-ganger overskudd.
Av særskilt interesse er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med den generelle formel I i hvilken R<1>står for hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, aminosyre-rester eller resten
hvorved R' og R" er like eller forskjellige og står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
R står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl, halogen, spesielt fluor, klor eller brom, alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyl, cyano eller alkylmerkapto med 1-4 karbonatomer,
R 3 og R 4 er like eller forskjellige og står for hydrogen, alkyl eller alkenyl med inntil 4 karbonatomer, hvorved alkyl restene eventuelt er substituert med hydroksy, merkapto, amino, cyano, alkoksy eller alkylmerkapto med 1-4 karbonatomer
eller
3 4
R og R sammen med nitrogenatomer danner en 5- til 7-leddet ring, som kan være mettet eller umettet og kan inneholde et oksygenatom, et svovelatom, en SO-gruppering, en SOg-gruppering, en eller to CO-grupperinger, en N-R"'-gruppering, hvorved R"' står for hydrogen, alkyl eller ååke-
n nyl med opptil 4.karbonatomer, eller 1, 2 eller 3 nitrogenatomer ,
R står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller acyl,
hvorved i acylgruppen CO-R"" substituenten R"" står for alkyl med 1-4 karbonatomer, aralkyl, spesielt benzyl, eller for resten
og
R står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, hvorved alkylgruppen eventuelt er substituert med cyano, alkoksy, alkylmerkapto med 1-2 karbonatomer eller med karboalkoksy med 1-2 karbonatomer i alkoksygruppen,
samt deres farmasøytiske tålbare salter.
I tillegg til de nedenfor angitte utførelses-eksempler skal eksempelvis angis følgende forbindelser i henhold til oppfinnelsen:
DL-a-amino-(X- [4 - (3,5-diketo-l ,4-tiazanyl)fenyl] eddiksyre DL-cx-amino-ot- [4 - (4-met yl-piper az in-3,5-dion-l-yl) f enyl] - eddiksyre DL-oc-amino-ot-L2-klor-4- (piperazin-2-on-l-yl) f enylj eddiksyre DL-oL-amino-oc-L4- (1,4-tiazinyl )fenyl] eddiksyre DL-øO-amino-cC- (4-tiomorf olino-2-metyl-f enyl) eddiksyre • DL-a-amino-cv (4-tiomorfolino-2-metoksyfenyl)eddiksyre DL-a-amino-(4-tiomorf olino-2-klorf enyl)eddiksyre
4-tiomorfolino-&-metylfenylglycin DL-a^amino-oo-(,4- (l ,2 ,3,4-tetrazol-l-yl) f enyl] eddiksyre DL-tx-amino-a-t 4- (4-metoksy-2H-l ,2 , 3-triazolyl-2 ) f enyl] - eddiksyre
DL-a-amino-a- {_4-bis (fl-sulf oetyl )aminof enyl] eddiksyre
De nye virksomme stoffer kan på i og for seg
kjent måte overføres til preparater som tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, ved anvendelse av inérfce, ikke-toksiske, farmasøytiske egnede bærestoffer eller oppløs-ningsmidler. Herved skal den terapeutiske vikrsomme forbindelse være tilstede i en konsentrasjon av ca. 0,1 til 95
vekt-%, spesielt fra 0,5 til 90 vekt-%, av den totale blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelige for å oppnå det angitte doseringsspiHerom.
Preparatene blir eksempelvis fremstilt ved fortynning av det virksomme stoffet med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved f.eks. i tilfelle av anvendelse av vann som fortynningsmiddel kan eventuelt anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsnings-middel.
Som hjelpestoffer skal eksempelvis angis:
Vann, ikke-toksiske, organiske oppløsningsmidler som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks. jordnøtt-/sesam-olje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerin), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærestoffer som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaolin, leire, talkum, kritt), syntetiske steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rå-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler, som ikke-ionogene anioniske emulgatorer (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-ester, polyoksyetylen-fett-alkohol-eter, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemiddel (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Administreringen utføres på vanlig måte oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt, intravnøst eller intramuskulært. I tilfelle av oral anvendelse akan tablettene selvfølgelig inneholde foruten de nevnte bærestoffer også tilleggsstoffer som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikal-siumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatiner og lignende.
Videre kan medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum for fremstilling av
tablettene. I tilfelle av at vandig suspensjon og/eller eliksirer er beregnet for oral anvendelse, kan virksomme stoffer foruten de ovenfor nevnte hjelpestoffer tilsettes med forskjellige smaks.forbedrende stoffer eller fargestoffer. For tilfelle av parenteral anvendelse kan oppløsningene av de virksomme stoffene tilsettes flytende bærematerialer.
Generelt har det vist seg som fordelaktig ved intravenøs administrering å gi ca. 0,001 til 10 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag for oppnåelse av ønsket resultat og ved oral administrering er doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 5 mg/kg kropps-
vekt pr. dag.
På tross av dette kan det eventuelt være ånød-vendig å avvike fra de angitte mengder og det i avhengighet av kroppsvekt av forsøksdyret henholdsvis arten av administreringen, men også på grunn av dyreart og deres individuelle forhold overfor medikamentet henholdsvis arten av preparatene og tids-punktet henholdsvis intervallet til hvilket administreringen skjer. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor angitte minstemengde, mens i noen andre tilfeller må denr.ovenfor angitte øvre grense over-skrides. I tilfelle av administrering av større mengder kan det anbefales å fordele disse i flere enkeltdoser over dagen. For administreringen i humanmedisinen er det forutsatt samme doseringsspillerom. På samme måte gjelder herved også de ovenfor angitte utførelser.
Eksempel 1
a) DL-a-amino-OC- [4-(tetrahydro-l,4-tiazinyl)fenyl]eddiksyre eller DL-oC-amino- OL- (4-tiomor f olino -f enyl) eddiksyre . 105 g (0,378 mol) 5~[4-(tetrahydro-1,4-tiazinyl)-fenyl]-2,4-imidazolidindion blir oppvarmet i 720 ml 10 % natronlut på 100°C i 20 timer under omrøring. Man avkjøler fiél 0°C, surgjør med konsentrert saltsyre til pH 1 og etter-r rører ytterligere 10 minutter. Deretter blir oppløsningen innstilt til en pH-verdi av 5,0 med 4N NaOH ved iskjøling. Det lysegule utfelte materiale blir frafiltrert og vasket grundig med vann. Etter tørkning ved 50°C erholder man 90 g råprodukt som opptas to ganger i kokende etanol, deretter frafiltreres og vaskes med eter.
Utbytte: 84,5 g (83 %).
<C>12<H>16N2°2S*H2° (270.3)
Beregnet C 53,32 H 6,71 N 10,37 S 11,88
Funnet C 54,4 H 6,2 N 10,7 S 12,1
<1>H-NMR (DCOOD, 60 MHz) : 6 = 3,10-3,25 (m, 3"CH2, 5-CH"2, tiazin), 3,90-4,06 (m, 2-CH"2, 6-CR"2, tiazin), 5,42 (s, OC-CH), 7,74 ppm (s, 4H, fenyl).
b) 5- [4-(tetrahydro-1,4-tiazinyl)fenyl]-2,4-imidazolidindion 102 g (0,47 mol) 4-(tiomorfolino)benzaldehyd,
o oppløst i 1200 ml etanol, tilsettes dråpevis til en suspensjon av 34,8 g (0,71 mol) natriumcyanid og 184 g (1,91 mol) ammoniumkarbonat i 1200 ml vann i en 4 1 trehalskolbe ved 60°C og omrøres 30 timer ved 60°C. Fra den i begynnelsen
klare lysegrønne oppløsning utfelles over natten et lyst materiale. Etter avdestillering av etanolen i vakuum syre-gjøres restoppløsningen med konsentrert saltsyre på pH 2. Det suspenderte material går derved i oppløsning. Den klare oppløsning blir omrørt 15 minutter og innstilt på pH 7 ved 5°C med 4N NaOH. Det utfelte material blir frafiltrert og vasket med vann. Det tørre frafiltrerte produkt opptas deretter tre ganger med eter, frafiltreres og tørkes ved 60°C.
Råutbytte: 185 g.
Råproduktet blir opptatt i 700 ml varm etanol, frafiltrert i varm tilstand og vasket med etanol.
Utbytte: 105 g (8l %).
<C>13<H>15N3°2S ^77,3)
Beregnet C 56,31 H 5^5 N 15,15 S 11,56
Funnet C 56,4 H 5,8 N 15,5 S 11,4
<1>H-NMR ([Dg] DMSO, 60 MHz): cT = 2 ,63-2,72 (d, 3-CR"2, 5-CH"2, tiazin), 3,49-3,60 (d, 2-CH~2, 6-CH"2, tiazin), 5,03 (s, 5-H), 6,83-7,27 ppm (AA'BB'-system, 4H).
Eksempel 2
a) DL-a-amino-oL- [4- (l-okso-tiomorfolin-4-yl)fenyl Jeddiksyre
En oppløsning av 2,7 g (0,01 mol) DL-dz-amino-Ck- (4-tiomorfolinofenyl) eddiksyre i 30 ml IN saltsyre blir tilsatt 11,3 ml (0,01 mol) 3 %-ig hydrogenperoksydoppløsning og oppbevart 90 minutter ved værelsestemperatur. E"t?ter frafil-trering av mindre mengder uløste andeler blir oppløsningen ifylt på en ioneutbytter-kolonne (Amberlite IR-120, H+-foamn) . Etter nøytral vasking av kolonnen med vann, blir produktet eluert med 2N ammoniakkoppløsning. Eluatet blir sterkt inndampet, tilsatt etanol, frafiltrert, utfelt bunnfallet, vasket med eter og tørket. Utbytte 1,4 g. Etter konsentrering av moderluten og fornyet utfelling med etanol kan man ytterligere utvinne 0,45 g sulfoksyd.
Utbytte: 1,85 g (70 %).
Smeltepunkt: 204°C
C12<H>l6<N>2°3S (268'3)
Beregnet C 53,71 H 6,01 N 10,44 S 11,95
Funnet C 52,96 H 6,17 N 10,42 S 11,75
Eksempel 3
a) DL-<%-amino-06- (4-tiomorfolinofenyl ).eddiksyre-S. S-dioksyd
162 g (0,524 mol) 5-(4-tiomorfolinofenyl)-2,4-imidazolidindion-S.S-dioksyd blir omrørt i 1300 ml 10 %-ig natronlut' 40 timer ved 100°C. Etter avkjøling til 0°C blir oppløsningen surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2, deretter tilbakestillet til pH 4,6 og etter lengre henstilling fraskilt et bunnfall. Filtratet blir inndampet til et omtrent-lig volum av 1 liter og tilsatt 1500 ml etanol. Det utfelte produkt blir frafiltrert og vasket med etanol.
Utbytte: 167 g (112 %, inneholder 24 % natriumklorid).
C12Nl6N2°4S <284>3)
Beregnet C 3§,5 H 4,3 N 7,5 S 8,57
Funnet C 37,6 H 4,3 N 7,3 S 7,9 Cl 14,6
<1>H-NMR'([Dg] DMSO, 100 MHz) : cf = 3,03-3,15 (m, 3-CR"2, 5-CR"2, tiomorfolin-dioksyd) , 3,65-3,80 (m, 2-CH"2, 6-CH2, tiomorfolin-dioksyd), 6,87-6,99 (BB'-system, 3-H, 5-H), 7,16-7,32 ppm (AA'-system, 2ZH, 6-H).
b) 5-(4-tiomorfolinofenyl)-2,4-imidazolidindion-S,S-dioksyd
Analogt eksempel 1 blir det tilsvarende hydan-toin fremstilt av 87,7 g (0,367 mol) 4-tiomorfolino-bens-aldehyd-S.S-dioksyd, 26,8 g (0,546 mol) natriumcyanid og 143 g (1,49 mol) ammoniumkarbonat i 1100 ml vann og 1100 ml
etanol.
Utbytte: 87 g (77 %)
C13H15N3°4S (309,3)
Beregnet C 50,48 N 4,89 N 13,58 S 10,37
Funnet C 49,4 H 5,0 N 13,9 S 10,0
<1>H-NMR ([D^DMSO, 60 MHz) : 6 = 2,95"3,30 (m, 3"CH2, 5"CH2, tiomorfolin-dioksyd) , 3,62-3,95 (m, 2-CH2, 6-CH"2, tiomorf ol in-dioksyd), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,3 ppm (d, J =
8,4 Hz, 2-H, 6-H).
Eksempel 4
a) DL-oC-amino-(X- [2-klor-4- (1-piperazinyl) f enyl] eddiksyre
Gjennom en suspensjon av 20 g finfordelt palla-dium i 350 ml metanol, i hvilken natriumsaltet av 19,5 g (0,0362 mol) DL-06-benzyloksykarbonylamino-a- ^2-klor-4-[4-(benzyl-oksykarbonyl)-l-piperazinyl]fenyl|eddiksyre er opp-løst, lar man strømme hydrogen i 3gtime. Deretter blir katalysatoren fraskilt, vasket med metanol og filtratet inndampet i vakuum til tørrhet.
Utbytte: 9,6 g (86 %). ■
<C>12H15C1N3Na02'H2° (309,7)
Beregnet C 46,54 H 5,54 N 13,56 Cl 11,45
Funnet C 46,9 H 5,6 N 11,7 Cl 11,5
<1>H-NMR (NaOD, 60 MHz): £ = 2,67-3,18 (bredt s, 8H, piperazinyl), 4,32 (s, ot-CH), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,37 ppm (d, J = 8,4 Hz, 6-H).
b ) DL-<X-benzyloksykarbofayjJ:amino-ct-{ 2-klor-4-[ 4- (benzyl-oksykarbonyl) -1-piperzinyl] f enylj-eddiksyre
^5,0 g (0,167 mol) DL-<X-amino-<X-[2-klor-4-(l-piperazinyl)fenyl]eddiksyre blir oppløst i 200 ml vann og innstilt til en pH-verdi av 8,8-9,0 med 2N NaOH. Den klare oppløsning blir avkjølt til 0 til 5°C og i løpet av 50 minutter blir tilsatt dråpevis 6l ml (0,401 mol) klormaursyre-benzylester med samtidig tilsetning av IN NaOH. Etter kort tid dannes en fettet suspensjon som etter ytterligere tilsetning av 200 til 300 ml 2N NaOH omdannes i en klar mørkerød farget oppløsning. Nå tilsettes dråpevis resten av klormaur-syre-benzylesteren ved 5°C og lar omrøre over natten. Reak-sjonsoppløsningen ekstraheres deretter en gang med 600 ml eter, den vandige fase som inneholder et oljeaktig sjikt, fraskilles, surgjøres med konsentrert saltsyre ved iskjøling til pH 2 og uttrekkes med eddikester. Etter vasking med vann, tørking med natriumsulfat og inndampning av den organiske fase erholder man 66,9 g (74 %) benzyloksykarbonylbeskyttet aminosyre.
C28H2gClN306(538,0)
Beregnet C 62,51 H 5,25 N 7,8l Cl 6,59
Funnet C 63,6 H 5,4 N 7,1 Cl 6,1
<1>H-NMR (CDCl^, 60 MHz): 2,85"3,22 (bredt s, 2-CH2, 6-CH2, piperazinyl), 3,40-3,71 (bredt s, 3-CH2, 5~CH2, piperazinyl), 4,6 (s, oi-CH), 5,04 (s, benzyl-CH2), 5,13 (s, benzyl-CH2), 6,76-7,50 ppm (bredt m, 13H, fenyl).
c) DL-ot-amino-(X-[2-klor-4- (l-piperazinyl)fenyljeddiksyre
67,1 g (0,229 mol) 5-[2-klor-4-(l-piperazinyl)-fenyl]-2,4-imidazolidindion blir oppvarmet i 750 ml 48 %-ig bromhydrogenoppløsniøg 48 timer under tilbakeløp. Oppløsningen blir deretter inndampet i vakuum til tørrhet, residuet opp-løst i 150 ml vann og innstilt med 2N NaOH til en pH-verdi av 4,5. Den vandige fase tilsettes ca. 4 1 etanol, derved
dannes aminosyren delvis i form av en pasta.
Utbytte: 38,1 g (62 %)
Fra filtratet isoleres ytterligere 95,7 g sub-stans .
<1>H-NMR (NaOD, 60 MHz): 6 = 2,94 (bredt s, 8H, piperazinyl), 4,66 (s, OC-CH), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,33 ppm (d, J = 8,4 Hz, 6-H).
d) 5-[2-klor-4-(l-piperazinyl)fenyl]-2,4-imidazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 1
fra 99,6 g (0,384 mol) 2-klor-4-(1-piperazinyl)benzaldehyd • hydroklorid, 28,2 g (0,576 mol) natriumcyanid og 312 g (3,26 mol) ammoniumkarbonat i 600 ml vann og 500 ml metanol. Utbytter: 1. fraksjon 33,7 g (30 %)
2. fraksjon 34,4 g (31 %)
C13H14C1N402(293,7)
Beregnet C 53,16 H 4,8l N 19,08 Cl 12,07
Funnet C 52,5 H 5,4 N 16,6 Cl 14,4
<1>H-NMR ([Dg]DMSO, 60 MHz): cT = 2 ,84-3,50 (bredt m, 8H, piperazinyl), 5,21 (s, 5-H), 6,93-7,41 ppm (m, 3H, fenyl).
2-klor-4-(1-piperazinyl)benzaldehydet blir fremstilt etter en fremgangsmåte av D. Rosi et al., J.Med.Chem.10, 877-880(1967).
Eksempel 5
a) DL-ot-amino-QÉ- (4-pyrrolidino-f enyl )eddiksyre
Av 63,5 g (0,259 mol) 5-(4-pyrrolidino-fenyl)-2,4-imidazolidindion fremstiller man analogt eksempel 1 det nye fenylglycinderivatet.
Utbytte: 22,3 g (37 %)
<C>12<H>l6N2°2(220>3)
Beregnet C 65,43 H 7,32 N 12,71
Funnet C 64,8 H 7,2 N 12,8
^■H-NMR (NaOD/D20): 6 = 1,75-2,08 (m, 3"CH2, 4-CH2, pyrrolidin), 3,0-3,34 (m, 2-CH"2, 5-CH2, pyrrolidin), 4,32 (s, O^CH), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,36 ppm (d, J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H).
b) 5-(4-pyrrolidino-fenyl)-2,4-imidazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 1
av 130,4 g (0,745 mol) p-pyrrolidinobenzaldehyd, 55 g (1,12 mol) natriumcyanid og 287 g (2,99 mol) ammoniumkarbonat.
Utbytte: 127,4 g (74 %)
C13H15N3°2 <245,3)
Beregnet C 63,65 H 6,l6 N 17,13
Funnet C 62,8 H 6,2 N 16,7
<1>H-NMR ([Dg]DMSO, 60 MHz): & = 1,79-2,09 (m, 3"CH2, 4-CH2, pyrrolidino), 3,07-3,36 (m, 2-CH2, 5"CH2, pyrrolidino), 4,99 (s, 5-H), 6,53 (d, J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,10 ppm (d, J i 8,3 Hz, 2-H, 6-H).
N-fenylpyrrolidin og p-pyrrolidinobenzaldehyd blir fremstilt etter forskrifter fra Brevet d'Invention nr. 616.609 (18.4.1962) til Wellcome Foundation Lmt.
Eksempel 6
a) DL-0C-amino-a- (4-piperidino-f enyl)eddiksyre Av 76,5 g (0,295 mol) 5-(4-piperidino-fenyl)- 2,4-imidazolidindion fremstiller man analogt eksempel 1 det nye p-piperidinofenylglycin.
Utbytte: 51 g (64 %)
<C>13<H>l8N2°2'2H2° (270>3)
Beregnet C 57,77 H 8,20 N 10,37
Funnet C 56,8 H 6,8 N 10,3
<1>H-NMR (DCOOD, 60 MHz): £ = 1,65-2,34 (m, 3"CH2, 4-CH2, 5~CH2, piperidino), 3,61-3,92 (m, 2-CH2, 6-CH2, piperidino), 5,49 (s, rtrCH), 7,86 ppm (s, 4H, fenyl).
b) 5-(4-piperidino-fenyl)-2,4-imidazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 1
av 80 g (0,423 mol) p-piperidinbenzaldehyd, 31 g (0,633 mol) natriumcyanid og 164 g (1,71 mol) ammoniumkarbonat.
Utbytte: 78 g (72 %)
Cl4H17N3°2 (259>3)
Beregnet C 64,85 H 6,6l N 16,20
Funnet C 64,5 H 6,6 N 16,2
H-NMR ([Dg] DMSO, 60 MHz): 6 = 1,60 (bredt s, 3"CH2, 4-CH2, 5-CH2, piperidino), 3,02-3,31 (m, 2-CH2, 6-CH2, piperidino), 5,05 (s, 5-H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,34 ppm (d, J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H).
Fremstillingen av N-fenylpiperidinet er beskrevet av H.D. Nitzschke og H. Budka, Chem. Ber. 88_, 264-268 (1955).
Eksempel 7
a) DL-&-amino-oi- (4-heksametylenimino-fenyl)eddiksyre
Av 55 g (0,202 mol) 5_(4-heksametylenimino-fenyl)-2,4-imidazolidindion utvinner man analogt eksempel 1 det nye fenylglycinderivat.
Utbytte: 31,5 g (59 %)
Cl4H20N2°2'H2° (266>3)
Beregnet C 63,15 H 8,33 N 10,52
Funnet C 62,3 H 7,5 N 10,1
<1>H-NMR (NaOD, 60 MHz): <T = 1,45 (bredt s, 8H, heksametylenimino), 3,06-3,43 (m, 2-CH2, 7-CH2, heksametylenimino), 4,23 (s, <X-CH), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,26 ppm (d, J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H).
b) 5_(4-heksametylenimino-fenyl)-2,4-imidazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 1
av 55,5 g (0,273 mol) p-heksametylenimino-benzaldehyd, 20,1 g (0,4l mol) natriumcyanid og 105,5 g (1,1 mol) ammoniumkarbonat.
Utbytte: 65 g (87 %)
C15H19N3°2 (273,3)
Beregnet C 65,92 H 7,01 N 15,37
Funnet C 64,5 H 7,0 N 15,1
<1>H-NMR ([Dg] DMF, 100 MHz): 6 = 1,4-1,96 (m, 8K, heksametylenimino), 3,43-3,61 (t-2-CH2, 7-CH2, heksametylenimino), 5,10
(s, 5-H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 3-H, 5-H), 7,22 ppm (d, J =
8,5 Hz, 2-H, 6-H).
Eksempel 8
a) DL-oC-amino-øG-(4-morfolinofenyl)eddiksyre
Av 50 g (0,192 mol) 5-(4-morfolinofenyl)2,4-imidazolidindion utvinner man nanalogt eksempel 1 p-morfolin-fenylglycinet.
Utbytte: 29,6 g (60 %)
<C>12<H>16<N>2°3 ' H2° (<2>54'3)
Beregnet C 56,68 H 7,13 N 11,02
Funnet C 57,5 H 6,8 N 11,0
<1>H-NMR (D20/NaOD, 60 MHz): 2,9"3,2 (m, 3"CH2, 5~CH2, morfolino), 3,66-3,96 (m, 2-CH2,/6-CH2, morfolino), 4,30 (s, A-CH), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,34 ppm (d, J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H).
b) 5_(4-morfolino-fenyl)-2,4-imidazolidindion
Hydantionet blir fremstilt analogt eksempel 1
av 61,9 g (0,324 mol) p-morfolino-benzaldehyd, 23,8 g (0,485 mol) natriumcyanid og 126 g (1,31 mol) ammoniumkarbonat.
Utbytte: 51,4 g (61 %)
C13H15N3°3 (26l>3)
Beregnet C 59,76 H 5,79 N 16,08
Funnet C 60,4 H 5,8 N 16,3
<1>H-NMR ([Dg] DMSO, 60 MHz): <f = 3,0-3,29 (m, 3"CH2, 5"CH2, morfolino), 3,66-4,93 (m, 2-CH2, 6-CH2, morfolino), 7,0 (d, J=8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,29 ppm (d, J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H).
Eksempel 9
a) DL-&-amino-<X-£4- (4-metylpiperazin-l-yl) fenyl] eddiksyre eller l-fenylglycinyl-4-metylpiperazin
Av 220 g (0,803 mol) 5~[4-(4-metylpiperazin-l-yl ) f enyl] -2 , 4-imidazolidindion utvinner man analogt eksempel 3 p-(4-metylpiperazin-l-yl)fenylglycin.
Opparbeidelse: Den alkaliske oppløsning blir surgjort til pH 2 ved 0°C, deretter tilbakestilt til pH 5 og vidtgående inndampet (600 ml). Etter tilsetning av ca. 2,5 1 etanol blir det ut felte material frafiltrert. Utbytte: 143,5 g (inneholder~75% natriumklorid).
Filtratet tilsettes en gang til med 4 1 etanol og oppbevares 3 dager i kjøleskap. Det utfelte produkt blir frafiltrert og tørket.
Utbytte: 96 g (inneholder 30 % NaCl)
C13<H>19<N>3°2(249>3)
Beregnet C 43,7 H 5,35 N 11,75 Cl 18,3
Funnet C 42,1 H 6,4 N 11,6 Cl 18,3
<1>H-NMR (NaOD, 60 MHz): = 2,28 (s, CHj), 2 ,46-2 ,69 (m, 3-CH2, 5-CH2, piperazinyl), 2,99-3,23 (m, 2-CH2, 6-CH2, piperazinyl), 4,31 (s, ct-CH), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,32 ppm (d, J = 8,4 Hz, 2-H, 6-H).
b) 5-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,4-imidazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 1
av 148 g (0,725 mol) p-(metyl-piperazin-l-yl)benzaldehyd, 53,4 g (1,09 mol) natriumcyanid og 282 g (2,93 mol) ammoniumkarbonat.
Opparbeidelse: Fra suspensjonen avdestilleres etanol i vakuum og resten surgjøres med konsentrert saltsyre til pH 1,5. Deretter blir den klare oppløsning innstilt til pH 7,5-8,0 med 4N NaOH og det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 146 g (73 %)
Cl4Hl8N4°2(274,3)
Beregnet C 61,30 H 6,6l N 20,42
Funnet C6l,4 H 6,6 N 20,5
<1>H-NMR ([Dg] DMSO, 60 MHz): cf = 2,23 (s, CH^), 2,34-2,61 (m, 3-CH2, 5-CH2, piperazinyl), 3,08-3,30 (m, 2-CH2, 6-CH2, piperazinyl), 5,05 (s, 5-H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2-H, 6-H).
c ) DL-<X-benzyloksykarbonylamino-Æ- [4- (4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]eddiksyre
I tilknytning til en forskrift av Y. Wolman,
D. Ladkany og M. Frankel, J. Chem. Soc. 1967, 689-690, blir 14,6 g (0,0273 mol) DL-a-amino-oC-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]eddiksyre som inneholder 53,5 % natriumklorid, suspen-dert i 60 ml vann, tilsatt 2,3 g (0,0273 mol) ammoniumhydrogen-karbonat og 9,0 g (0,033 mol) p-nitrofenyl-benzylkarbonat i 60 ml dioksan. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet 4 timer under tilbakeløp. Deretter tilsettes den klarede oppløsning 200 ml vann og 200 ml eddikester, omrystes og fraskilles eddikesterfasen. Av den vandige oppløsning erholder man ved surgjøring med 2N HC1 ved 0°C et bunnfall som frafiltreres og tørkes.
Utbytte: 6,1 g (59 %).
C21H25N3°4<H>2° (401>5)
Beregnet C 62,82 H 6,78 N 10,46
Funnet C6l,3 H 6,7 N 10,2
<X>H-NMR (TDg] DMSO, 60 MHz): 6 = 2,31 (s, CH^), 2,42-2,71 (m, 3-CH2, 5-CH2, piperazinyl), 2,96-3,27 (m, 2-CH2, 6-CH2, piperazinyl) ,55,01 (s, oC-CH), 5,17-5,36 (bredt s, benzyl-CH2,
-NH-), 6,71-7,31 (AB-system, 4H, fenyl-H), 7,31 ppm (s, £Hijy fenyl-H). Eksempel 10
a) DL-ot-amino-ol- (4-diallylaminof enyl)eddiksyre
Av 95 g (0,35 mol) 5-(4-diallylaminofenyl)-2,4-imidazolidindion utvinner man analogt eksempel 1 p-diallylamino-fenylglycinet. Råmaterialet blir tilslutt opptatt i 700 ml kokende etanol. Etter avkjøling til 0°C blir aminosyren frafiltrert og vasket med kald etanol.
Utbytte: 57,3 g (67 %)
Cl4Hl8N2°2<2i|6>3)
Beregnet C 68,28 H 7,37 N 11,37
Funnet C 66,5 H 8,3 N 10,5
<1>H-NMR ([Dg] DMSO, 60 MHz): cf 3,86-4 ,06 (d, 4H, 2-CH2~), 4,22 (s, cX-CH), 4,99-5,38 (m, 4H, 2CH2=), 5,60-6,22 (bredt m, 2H, 2-CH=), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2-H, 6-H).
b ) 5- [4- (diallylamino)fenyl] -2 ,4-imd!dazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 1
av 108 g (0,536 mol) p-diallylaminobenzaldehyd, 39,7 g (0,8l mol) natriumcyanid og 209 g (2,l8 mol) ammoniumkarbonat.
Opparbeidelse: Etter fradestillering av etanolen i vakuum blir restoppløsningen surgjort med kald konsentrert saltsyre til pH 1,5 og omrørt 15 minutter. Deretter blir oppløsningen innstilt til pH 7 med 4N NaOH ved 5-10°C.
Det utfelte produkt blir frafiltrert, vasket med vann og av-suget til tørrhet. Materialet blir deretter opptatt tre ganger
med eter, frafiltrert og tørket i vakuum.
Utbytte: 95,6 g (66 %).
<C>15H17N3°2(271,3)
Beregnet C 66,40 H 6,32 N 15,49
Funnet C 65,4 H 6,4 N 16,0
<1>H-NMR ([Dg] DMSO, 60 MHz): cf = 3,92-4 ,00 (d, 4H, 2-CH"2-), 4,97-5,35 (m, 4H, 2CH2=), 5,70 (s, 5-H), 5,62-6,21 (bredt m, 2H, 2-CH=), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,12 ppm (d,
J = 8,4 Hz, 2-H, 6-H).
p-diallylamino-benzaldehyd blir fremstilt av p-diallylanilin over Vilsmeier-reaksjonen. Syntesen av diallylanilin er beskrevet hos Ch.L. Mc Cormick og G.B. Butler, J. Org. Chem. 4l, 2803-2808 (1976).
Eksempel 11
a) DL-&-amino-06- [4-bis ((^-metoksyetyl )aminofenyl] eddiksyre
Av 70 g (0,0228 mol) 5-[4-bis(/9-metoksy-etyl)-aminofenylj-2,4-imidazolidindion utvinner man analogt eksempel 3 det nye fenylglycinderivatet.
Opparbeidelse: Man avkjøler til 0°C, surgjør med konsentrert saltsyre til pH 1 og omrører 15 minutter. Deretter blir pH-verdien av oppløsningen bragt til pH 4,6, hvorved det utfelte produkt (5,2 g) blir frafiltrert og kastet. Filtratet blir inndampet i vakuum og residuet blir omrørt med 2 1 metanol 2 til 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter frafiltreres uoppløst material (natriumklorid) og det metanoliske filtratet blir inndampet i vakuum til tørrhet. Utbytte: 60,2 g (94 %, inneholder 14,8 % natriumklorid).
C14H22N2°4(282,3)
Beregnet C 50,8 H 6,7 N 8,47
Funnet C 49,6 H 6,4 N 9,0 Cl,9,0
1
<1>H-NMR (NaOD, 60 MHz): S = 3,29 (s, 6H, 20^0) , 3,48 (s, 8H, 4CH2), 4,26 (s, cX-CH), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,25 ppm (d, J = 8,4 Hz, 2-H, 6-H).
b ) 5-[4-bis (|3-metoksyetyl)aminofenyl] -2 ,4-imidazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 1
av 108 g (0,455 mol) N,N-bis(Æ-metoksyetyl)aminobenzaldehyd, 33,7 g (0,688 mol) natriumcyanid og 177 g (1,84 mol) ammoniumkarbonat.
Opparbeidelse: Etter omrøring i 20 timer ved 60°C blir etanol avdestillert i vakuum. Restoppløsningen blir surgjort med halvkonsentrert saltsyre til pH 1,5 ved iskjøling og etter 10 minutters omrøring innstillet med 4N NaOH til pH 7,2. Den vandige suspensjon blir ekstrahert grundig med kloro-form, kloroformfasen blir vasket og tørket. Etter inndampning av den organiske fase erholder man en seig, viskøs masse.
Utbytte: 72 g (51 %)
C15H2#3°4
Beregnet C 58,6l H 6,88 N 13,67
Funnet C 58,8 H 6,9 N 13,5
<1>H-NMR <CDC13, 60 MHz): S = 3,34 (s, 6H, 20^0) , 3,55 (s, 8H, 4CH2), 4,93 (s, 5-H), 6,57-7,29 ppm (AA'BB'-system, 4H, fenyl).
N,N-bis ((3-metoksyetyl)aminobenzaldehydet fremstilles av bis ((3-metoksyetyl )anilinet over Vilsmeier-reaksjonen. Bis-(/5-metoksyetyl)-anilinet erholdes etter W.R. Boon, J. Chem. Soc. 1147, 307-318.
Eksempel 12
a) DL-a-amino-<5t- [4- (4-/3-metoksyetyl-piperazin-l-yl) -2-metyl-f enyl] eddiksyre
q Av 42 g (0,127 mol) 5-[4-(4-/3-metoksyetyl-pipe-razin-l-yl)-2-metylfenyl]-2,4-imidazolidindion utvinner man analogt eksempel 11 fenylglycinderivatet.
Utbytte: 40 g (103 %, inneholder 30,6 % natriumklorid).
Cl6H25N3°3 (307,4)
Beregnet C 43,3 H 5,69 N 9,5
Funnet C 43,0 H 6,4 N 11,0
<1>H-NMR ([Dg] DMS0/D20, 60 MHz): cf = 2,4 (s, 2-CHj) , 3,04-3,4 (m, 8H, piperazinyl, 2H, a-CH2"), 3,32 (s, CH^O-), 3,59-3,79 (m, 2H, 0-CH2-), 4,6 (s, 06-CH), 6,66-7,4 ppm (m, 3H, fenyl).
b) 5_ [4- (4-/2>-met oksyetyl-piperaz in-1-y 1)-2-metylf enyl] -2,4-imidazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 1
og 11 av 58,7 g (0,224 mol) 4-[4-(£-metoksyetyl)piperazin-l-yl]-2-metylbenzaldehyd, 16,6 g (0,339 mol) natriumcyanid og 88 g (0,916 mol) ammoniumkarbonat.
Utbytte: 42 g (57 %)
C17H24N4°3(332,4)
Beregnet C 6l,43 H 7,78 N 16,86
Funnet C 60,8 H 7,2 N 16,4
<1>H-NMR (CD^OD, 60 MHz): = 2,35 (s, 2-CH^), 2,63 (d, 3"CH2, 5-CH2, piperazinyl, 2H, U- CE2~), 3,03~3,25 (m, 2-CH2, 6-CH2, piperazinyl), 3,31 (s, CH30-), 3,45-3,63 (t, 2H, (3-CH2-),
5,25 (s, 06-CH), 6,58-7,15 ppm (m, 3H, fenyl). 4 - [4- (/3-metoksyetyl) -piperazin-1-ylj -2-metyl-benzaldehydet blir fremstilt av N-(2-metylfenyl)-N'-(2-metoksyetyl)-piperazinet over Vilsmeier-reaksjonen.
Syntesen av N-(2-metylfenyl)-N'-(2-metoksyetyl)-piperazin er beskrevet i US patent 2.891.063.
Eksempel 13
a) DL-#-amino-Ct- f4- (1,2 ,3-triazol-l-yl)fenyl]eddiksyre
Av 39,5 g (0,172 mol) 5-[4-(1,2,3-triazol-l-yl)-fenylj-2,4-imidazolidindion utvinner man analogt eksempel 1 det nye fenylglycinderivat.
Utbytte: 24,5 g (65 %, inneholder 11,8 % natriumklorid).
<C>10<H>10N4°2'2H2° (25^3)
Beregnet C 4l,7 H 4,82 N 19,4
Funnet C 4l,4 H 3,9 N 19,4 Cl 7,2
<1>H-NMR (NaOD/CD^OD, 60 MHz): cf = 4,57 (s, OC-CH) , 7,75 (s, 5H, fenyl-H, triazolyl-H), 8,0 ppm (s, 1H, triazolyl-H).
b) 5-[4-(1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2,4-imidazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 1
av 57 g (0,33 mol) p-(1,2,3-triazol-l-yl)benzaldehyd, 28,5 g (0,583 mol) natriumcyanid og 144 g (1,5 mol) ammoniumkarbonat i 300 ml metanol og 300 ml vann.
Utbytte: 65,7 g (75 %)
C11H9N5°2'2H2° (265,3)
Beregnet C 49,80 H 4,94 N 26,40
Funnet C 50,7 H 4,3 N 25,2
■"■H-NMR ([Dg] DMSO, 60 MHz): S = 5,4 (s, OL- CK), 7,57"8,9 ppm (bredt m, 4H, fenyl-H, 2H, triazolyl-H).
Eksempel 14
a) DL-06-amino-O.- [3- (1,2, 3-triazol-l-yl )f enyl] eddiksyre
Av 60,4 g (0,248 mol) 5-[3-(l>2,3-triazol-l-yl)-fenyl]-2,4-imidazolidindion utvinner man analogt eksempel 11 m-(1,2,3-triazol-l-yl)fenylglycinet.
Utbytte: 32,5 g (60 %)
C10<H>10N4°2<2l8>2)
Beregnet C 55,05 H 4,62 N 25,68
Funnet C 54,5 H 4,3 N 24,8
b) 5-[3-(1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-2,4-imidazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 1
av 6l g (0,352 mol) m-(l,2,3-triazol-l-yl)-benzaldehyd, 26,2 g (0,535 mol) natriumcyanid og 137,8 g (1,435 mol) ammoniumkarbonat i 1000 ml vann og 1000 ml etanol.
Opparbeidelse: Etter 24 timer ved 60°C blir reaksjonsoppløsningen ved iskjøling tilsatt 2N saltsyre til pH 2, deretter blir pH-verdien tilbakestilt med 4N NaOH til 4 og først da fradestilleres den største del av etanolen i vakuum. Ved avkjøling til 0°C utfelles fast material som frafiltreres og vaskes med vann.
Utbytte: 33,9 g (40 %)
Filtratet blir ytterligere inndampet i vakuum, hvorved et fettet produkt utfelles som etter kort tid går over i fast form.
Utbytte: 26,3 g (31 %)
<C>11H9<N>5°2 (<24>3>2)
Beregnet C 54,33 H 3,73 N 28,80
Funnet C 54,3 H 3,7 N 28,4
<1>H-NMR ([Dg] DMSO, 60 MHz): 6 = 5,36 (s, OC-CH) , 7,46-8,00 (bredt m, 4H, fenyl, 1H, triazolyl), 8,77 ppm (s, 1-triazolyl-H).
Eksempel 15
a) DL-<X-[ ( 3-metylsulf onyl-imidazolidin-2-on-l-yl )karbonyl-amino] - OL- [4 - [ ( 3_metylsulf onyl-imidazolidin-2-on-l-yl) -
karbonylaminoj]•fenyleddiksyre
10 g (0,06 mol) DL-CC-amino-Æ-(p-aminof enyl)-eddiksyre blir bragt i oppløsning i 100 ml vann og 100 ml THF ved tilsetning av 2N NaOH ved pH 7,5 til 7,8. Man tilsetter ved iskjøling porsjonsvis l-klor-karbonyl-3-metylsulfonyl-imidazolidinon-(2) og opprettholder ved samtidig tilsetning av 2N NaOH pH-verdien på 7,5- Man etterrører deretter ytterligere 2\ time uten kjøling.
Opparbeidelse: THF blir avdestillert, restopp-løsningen tilsettes 150 ml vann og ekstraheres en gang med eddikester. Den'vandige fase blir fraskilt, tilsatt 2N NaCl 'til pH 2 og uttrekt med eddikester. Etter vasking med vann, tørking med natriumsulfat og inndampning av den organiske fase erholder man 10,9 g råprodukt som blir omkrystallisert fra THF/petr!oleter.
Utbytte: 9,0 g (27 %)
<C>18<H>22<N>6°10<S>2(<546>><5>)
Beregnet C 39,56 H 4,05 N 15,37 S 11,75
Funnet ,C 39,4 H 4,2 N 14,4 S 11,2
<1>H-NMR ([Dg] DMSO, 60 MHz): 6 - 3,39 (s, 6H, 2CH3), 3,73"4,96 (m, 8H, imidazolidinon), 5,08 (d, OC-CH), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,58 ppm (d, J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H).
Syntesen av l-klorkarbonyl-3-metylsulfonyl-imidazolidinon-(2) er beskrevet i DOS 2.152.968.
b ) DL-O--amino-0C- (4-aminof enyl) eddiksyre
Av 70 g (0,366 mol) 5-(4-aminofenyl)-2,4-imidazolidindion utvinner man analogt eksempel 1 p-aminofenylgly-cinet.
Opparbeidelse: Etter 29 timers omrøring ved 100°C med 10 %-ig natronlut blir oppløsningen avkjølt til 0°C og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2,5. Deretter blir den vandige oppløsning innstilt til pH 5,0 og inndampet i vakuum til et mindre volum, hvoretter etter iskjøling utfelles aminosyren. Bunnfallet blir frafiltrert, vasket med lite vann og tørket.
Utbytte: 57,3 g (94 %).
C8H10N2°3<l66>2)
Beregnet C 57,82 H 6,06 N 16,86
Funnet C57,4 H 6,2 Nl6,6
1H-NMR ([.Dg] DMSO/NaOD, 60 MHz): (f = 4,1 (s, d-CH), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,15 ppm (d, J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H).
c) 5-(4-aminofenyl)-2,4-imidazolidindion
Hydantoinet blir fremstilt analogt eksempel 9
av 90 g (0,495 mol antall tørrsubstans) vannfuktet p-amino-benzaldehyd, 37,0 g (0,75 mol) natriumcyanid og 193,9 g (2Q02 mol) ammoniumkarbonat i 1000 ml vann og 1000 ml etanol. Utbytte: 69,4 g (73,3 %)
C9H9N302(191,2)
Beregnet C 56,54 H 4,74 N 21,99
Funnet C 56,8 H 4,7 N 21,8
<1>H-NMR ([Dg] DMSO, 60 MHz): S = 4,95 (s, 5"H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H).
Eksempel 16
å) D-oC-amino-ot- [4-(imidazolidin-2-on-l-yl )f enyl] eddiksyre
18 g (0,0537 mol) D-OL-tert .butyloksykarbonyl-amino-a-[4-(imidazolidin-2-on-l-yl)fenyl] eddiksyre blir om-rørt i 120 ml trifluoreddiksyre og 40 ml anisol 30 minutter ved værelsestempenatur. Deretter blir trifluoreddiksyren avdestillert i vakuum og det oljeaktige bunnfallet blir tilsatt 300 ml eter. Det utfelte krystallisatet blir frafiltrert, vasket med eter og tørket i eksikator over KOH.
Utbytte: 23,2 g (93 %)
<C>11<H>13<N>3°3'CP3C00H (349,3)
Beregnet C 44,70 H 4,33 N 12,03
Funnet C 45,3 H 4,3 N 11,3
<1>H-NMR (D20, 60 MHz): cf = 3,36-3,94 (m, 4h, imidazolidinon), 7726-7,85 (m. ^H, fenyl).
b ) D-a-tert.butyloksykarbonylamino-(X- [4- (imidazolidin-2-on-l-yl)fenyl]eddiksyre 49 g (0,127 mol) D-a-tert.butyloksykarbonylamino-Ct" (4-[ 3-(( b -kloretyl) -ureido] f enylj eddiksyre blir porsjonsvis innført i løpet av 60 minutter i en etanolisk kaliumhydroksyd-oppløsning (28,4 g) (0,508 mol) KOH i 260 ml 70 Jg-ig etanol, og deretter oppvarmet 60 minutter under tilbakeløp. Deretter blir satsen overhellet 2 1 isvann og surgjort med 2N HC1 til pH 2,8. Det utfelte, fettete material blir ekstrahert med eddikester, eddikesterekstraktet blir vasket en gang med vann, tørket over natriumsulfat og det organiske oppløsningsmiddel blir avdestillert i vakuum.
Utbytte: 31,7 g (73 %)
C16H21N3°5(335,4)
Beregnet C 57,30 H 6,31 N 12,53
Funnet C 57,1 H 4,9 N 11,3
<1>H-NMR (CD30D, 60 MHz): 8 = 1,44 (s, 9H, tert.butyl), 3§26-3,64 (m, 4-CH2, imidazolidinon), 3,64-4,06 (m, 5-CH2, imidazolidinon), 5,16 (s, o(,-CH), 7,11-7,59 ppm (bredt m, 4H, fenyl). D-0c-tert .butyloksykarbonylamino-Øl-j 4-£ 3- (Ø-klor-etyl)ureidoJfenyl]eddiksyre blir fremstilt ved kondensasjon av kloretylisocyanat til D-CX-tert. butyloksykarbonylamino-<t-(p-aminofenyl)eddiksyre.
Eksempel 17 (racematseparasjon)
En oppløsning av 25,2 g DL-ot-amino-ot- (4-tiomor-folinof enyl)eddiksyre (eksempel 1) i 210 ml maursyre tilsettes under kjøling med 70 ml acetanhydrid og hydrolyseres etter ca. 1 time ved tilsetning av 80 g is. Etter uttrekning av oppløs-ningsmidlet blir det harpikslignende bunnfallet opptatt i vann, behandlet med aktivt karbon og etter filtrering trinnvis inndampet. Det ved inndampingen dannede bunnfall blir fjernet ved filtrering inntil det ikke dannes ytterligere bunnfall. Filtratet blir inndampet til tørrhet og omfelt fra metanol/eter. Man erholder 15,7 g (56 % av teoretisk mengde) av formylderi-vatet av utgangsforbindelsen. Smeltepunkt l48°C.
Den således erholdte formylforbindelse blir omsatt på i og for seg kjent måte i etanol. På grunn av forskjellig oppløsbarhet blir begge diastereomerer av saltparene frak-sjonert krystallisert. Man erholder 8,95 g (4l,6 % av teoretisk mengde) av et i metanol høyredreiende salt og 8,25 g (38,3 % av teoretisk mengde) av et i metanol venstredreiende salt.
a) Det høyredreiende salt (6,9 g) tilsettes 300 ml vann med 6 0 ml konsentrert ammoniakk. De herved frigjorte
dehy.droabietylamin blir ekstrahert med metylenklorid, en vandig oppløsning blir inndampet til tørrhet og det gjenværende ammoniumsalt tilsettes 35 ml 2N saltsyre og oppvarmes 15 minutter ved 50°C. Etter avkjøling til 5°C blir tilsatt 140 ml halvkonsentrert ammoniakk og deretter inndampet i vakuum, hvorved L-oC-amino-tX.- ( 4-tiomorf olino-f enyl) eddiksyren utfelles, hvilken vaskes med vann og eter. Man erholdt 1,7 g av den optiske forbindelse i henhold til eksempel 1 med smeltepunkt 229°C.
Dreieverdi: fix]^° = + 101,5° (c = 1, nHCl).
b) 8,2 g av det venstredreiende dehydroabietylamin-salt tilsettes 450 ml vann med 90 ml konsentrert ammoniakk.
Det avspaltede dehydroabietylamin blir ekstrahert med metylenklorid og den vandige fase blir inndampet til tørrhet. Man erholdt 4,35 g av ammoniumsaltet, hvilket ble oppløst i en blanding av 25 ml vann og 10 ml etanol og tilsatt 2,0 g D-+-fenetylamin. Etter avdampning av oppløsningsmidlet og omkry-stallisering fra isopropanol erholdt man 4,0 g av D-+-fenetyl-aminsaltet med smeltepunkt 177_178°C (Dreieverdi:
[oC]o° 135,6° (c = 1, metanol)).
Dette saltet blir deretter oppløst i 160 ml vann og tilsatt 63 ml konsentrert ammoniakk. Deretter blir fenetyl-aminet ekstrahert med metylenklorid, den vandige fase blir inndampet til tørrhet og residuet blir opptatt i 56 ml 2N saltsyre og oppvarmet 7 minutter ved 50°C. Etter avkjøling til 5°C tilsettes 200 ml halvkonsentrert ammoniakk. Etter uttrekking av ammoniakken i vakuum utkrystalliserte den venstredreiende aminosyre. Man erholdt 1,5 g D-ot-amino-olr(4-tiomor-folino-fenyl)eddiksyre med smeltepunkt på 227°C. Dreieverdi:
[oC] p° = -100,0° (c = 1, n HC1)

Claims (1)

1. £X-aminofenyleddiksyrederivater med den generelle
formel I
i hvilken R står for hydroksy, alkoksy, aminosyreester (peptidyl) eller resten
hvorved R' og R" er like eller forskjellig og står for hydrogen eller alkyl, R p står for hydrogen, alkyl, trifluormetyl, halogen, alkoksy, hydroksyl, cyano eller alkylmerkapto, R 3 og R 4 er like eller forskjellig og står for hydrogen, alkyl eller alkenyl, hvorved alkylrestene eventuelt er substituert med hydroksyl, merkapto, amino, cyano, alkoksy, alkylmerkapto, karboksyl eller sulfo (-SO^ H) eller 3 4 R og R danner sammen med nitrogenatomet en 5- til 7_leddet ring som kan inneholde som ytterligere heteroatom oksygen, svovel, 2 nitrogenatomer (som triazol), 3 nitrogenatomer (som tetrazol), en
hvorved R"' betyr en eller to oksygenatomer eller alkyl og R"" betyr alkyl, alkenyl eller alkoksyalkyl, R^ står for hydrogen, alkyl eller acyl, og R <6> står for hydrogen, alkyl, NC-CH2", H^COOC-CH^-, H^CO-CH^- eller H^ CS-CR^ -.s 2. oC_aminofenyleddiksyrederivater med den generelle formel I i henhold til krav 1, i hvilken R"1" står for hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, amino- syrerester eller resten
hvorved R' og R" er like échifcer forskjellig og står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, R står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, trifluor metyl, halogen, spesielt fluor, klor eller brom, alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyl, cyano eller alkylmerkapto med 1-4 karbonatomer, 3 4 R og R er like eller forskjellig og står for hydrogen, alkyl eller alkenyl med inntil 4 karbonatomer, hvorved alkylrestene eventuelt er substituert med hydroksy, merkapto, amino, cyano, alkoksy eller alkylmerkapto med 1-4 karbonatomer eller 3 4 R og R sammen med nitrogenatomet danner en 5_ til 7-leddet ring som kan være mettet eller umettet og kan inneholde en oksygenatom, en svovelatom, en SO-gruppering, en SC^-gruppering, en eller to CO-grupperinger, en N-R"'-gruppering, hvorved R"' står for hydrogen, alkyl eller alkenyl med inntil 4 karbonatomer eller 1, 2 eller 3 nitrogenatomer, R 5 står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller acyl, hvorved i acylgruppen CO-R"" substituenten R"" står for alkyl med 1-4 karbonatomer, aralkyl, spesielt benzyl, eller for resten
og R^ står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, hvorved alkylgruppen eventuelt er substituert med cyano, alkoksy, alkylmerkapto med 1-2 karbonatomer eller med karboalkoksy med 1-2 karbonatomer i alkoksygruppen, samt deres farmasøytiske tålbare salter. 3- (X-aminofenyleddiksyrederivater med den generelle formel I i henhold til krav 1, i hvilke R <1> står for hydroksy eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, R 2 står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, trifluor metyl eller halogen, R 3 og R 4 er like eller forskjellig og står for hydrogen, alkyl eller alkenyl med inntil 4 karbonatomer, hvorved alkylrestene eventuelt er substituert med hydroksy, amino, cyano eller alkoksy med 1-2 karbonatomer eller R 3 og R 4 sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet alifatisk ring som kan være mettet eller umettet og kan inneholde et oksygenatom, et svovelatom, en SO-gruppering, en S02 -gruppering, en N-R"'-gruppering, hvorved R"' står for hydrogen eller alkyl med 1-2 karbonatomer, hvorved denne alifatiske ring eventuelt ytterligere kan inneholde et nitrogenatom, R 5 står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller for en acylgruppe CO-R"", hvorved R"" står for alkyl med 1-4 karbonatomer, benzyl eller for resten
og R står for hydrogen eller alkyl med 1-2 karbonatomer, samt deres farmasøytiske tålbare salter.4. Fremgangsmåte for fremstilling av o&-aminofenyleddiksyrederivater i henhold til krav 1, karakterisert ved at man omsetter substituerte benzaldehyd-derivater med den generelle formel II
2 3 4 i hvilken R , R og R har den ovenfor angitte betydning, med natriumcyanid og ammoniumkarbonat til hydantoinderivater med den generelle formel III
og hydrolyserer disse deretter til tilsvarende aminosyrer med den generelle formel I og i tilknytning dertil forestrer eller amiderer karboksylgruppen og i og for seg kjent måte og/eller acylerer aminogruppen, hvorved omsetningen av forbindelser med den generelle formel III til forbindelser med formel I utføres på i og for seg kjent måte ved sur eller alkalisk hydrolyse. 5- Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at man utfører reaksjonen ved temperaturer mellom 10 og 120°C. 6. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at man anvender natriumcyanid og ammoniumkarbonat i en 2- til 5-gangers overskudd. 7. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at man utfører omsetningen i nær-vær av inerte organiske oppløsningsmidler. 8. Legemidler inneholdende i det minste et fo-amino-fenyleddiksyrederivat med den generelle formel I i henhold til krav 1. 9- Fremgangsmåte for fremstilling av legemidler, karakterisert ved at man overfører d-aminofenyleddiksyrederivater med den generelle formel I i henhold til krav 1 eventuelt ved anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer i en egnet administreringsform. 10. Anvendelse av Ot-aminofenyleddiksyrederivater med den generelle formel I i henhold til krav 1 ved behandling av betennelser. 11. Fremgangsmåte for behandling av betennelsessyk-dommer, karakterisert ved at man admini- strerer£ G-aminofenyleddiksyrederivater i henhold til krav 1 til mennesker eller dyr ved behovstilfeller.
NO792590A 1978-08-22 1979-08-08 Alfa-aminofenyleddiksyrederivater. NO792590L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782836613 DE2836613A1 (de) 1978-08-22 1978-08-22 Alpha -aminophenylessigsaeurederivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO792590L true NO792590L (no) 1980-02-25

Family

ID=6047604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792590A NO792590L (no) 1978-08-22 1979-08-08 Alfa-aminofenyleddiksyrederivater.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0011092B1 (no)
JP (1) JPS5533476A (no)
AT (1) ATE1240T1 (no)
DE (2) DE2836613A1 (no)
DK (1) DK349579A (no)
ES (1) ES483532A1 (no)
FI (1) FI792586A (no)
NO (1) NO792590L (no)
PT (1) PT70078A (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3134932A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch reine (alpha)-aminophenylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung fuer die herstellung von arzneimitteln
AU674330B2 (en) * 1992-06-30 1996-12-19 Howard K. Shapiro Composition containing amine and amine-related derivatives of benzoic acid and uses therefor including treating inflammatory diseases
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
WO2020132561A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464985A (en) * 1967-08-18 1969-09-02 Bristol Myers Co 7 - (d - alpha - amino - (acetamidophenylacetamido))-cephalosporanic acids and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT70078A (de) 1979-09-01
DE2963164D1 (en) 1982-08-12
JPS5533476A (en) 1980-03-08
DK349579A (da) 1980-02-23
ES483532A1 (es) 1980-05-16
EP0011092B1 (en) 1982-06-23
ATE1240T1 (de) 1982-07-15
EP0011092A1 (de) 1980-05-28
FI792586A (fi) 1980-02-23
DE2836613A1 (de) 1980-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69822839T2 (de) Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
DE19719621A1 (de) Sulfonylaminocarbonsäuren
AU606165B2 (en) Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
HU177559B (en) Process for producing new n-aroyl or n-heteroaroyl-substituted-p-amino-alkylphenylalkane carboxylic acids,and esters,amides and physiologically acceptable salts thereof
KR0173141B1 (ko) 디페닐피페라진 유도체 및 이를 함유하는 순환기용 약
CH633250A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
AU673739B2 (en) New alpha-amino acid compounds, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
PL84190B1 (en) 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a]
IE48740B1 (en) N-(2-thiazolyl)amides and their use as anti-inflammatory and immunoregulatory agents
EP0116360A1 (de) 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR860001887B1 (ko) 글루타민 유도체의 제조방법
NO792590L (no) Alfa-aminofenyleddiksyrederivater.
US3409668A (en) Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
US4461894A (en) Naphth[1,2-d]imidazoles
DE68907095T2 (de) Verbindungen zur Verhinderung der Biosynthese von der Lipoxygenase abgeleiteten Metaboliten der Arachidonsäure.
US4242348A (en) Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkyl-carboxylic-acid esters
US3929792A (en) Phenylpiperazine derivatives, process for their preparation and applications thereof
EP0102175A1 (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
NO131930B (no)
Papanastassiou et al. Potential Carcinolytic Agents. 1, 2 V. Enamine Mustards
US6066667A (en) Substituted furanones, compositions and antiarthritic use
SU1493106A3 (ru) Способ получени производных изоксазола
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
US4622322A (en) Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines