CH633250A5 - Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten. - Google Patents

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CH633250A5
CH633250A5 CH300781A CH300781A CH633250A5 CH 633250 A5 CH633250 A5 CH 633250A5 CH 300781 A CH300781 A CH 300781A CH 300781 A CH300781 A CH 300781A CH 633250 A5 CH633250 A5 CH 633250A5
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new compounds
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CH300781A
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Hiroshi Mishima
Akira Ogiso
Shinsaku Kobayashi
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Sankyo Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Polyprenylderivaten der Formel:
ch,—
ch.
-c = ch-ch -ch9-
a ch.
-c = ch-ch2-ch -c = ch-b n
(I)
worin A eine Gruppe der Formel -COOR9, worin R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
-con
/■
r-
oder -ch„-n j.
XR
wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine gegebenenfalls einen heterocyclischen Sub-stituenten aufweisende Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein anderes Heteroringatom enthaltenden Ring bilden, darstellen und B eine Hydroxymethylgruppe darstellt oder A eine Gruppe der Formel -COOR9 oder eine Carboxylgruppe bedeutet und B eine Gruppe der Formel 60 -CH2OR5 bedeutet, wobei R5 eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, deren Kohlenstoffkette durch ein Heteroatom unterbrochen ist, bedeutet, und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Polyprenylderivate 65 der Formel I sind für die Behandlung von Magengeschwüren wertvolle Arzneimittel.
R5 ist beispielsweise eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, deren Kohlenstoffkette durch ein Hetero
633 250
atom unterbrochen ist, z.B. Dimethylaminoäthyl, Diäthyl-aminoäthyl, Methylthioäthyl, n-Propylthioäthyl, eine Al-kanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Caproyl, Heptanoyl oder Octanoyl, eine Carboxyalkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Oxalat, Malonat, Succinat, Gluta-rat, Adipat, Pimelat oder ein Salz davon mit einer organischen Base, z.B. Pyridin, einem Alkalimetall, z.B. Natrium, Kalium, einem Erdalkalimetall, z.B. Calcium oder Barium, oder Aluminium oder Wismut, eine aliphatische Acylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einem Heteroatom in der Kohlenstoffkette, wie z.B. Dimethylaminoacetyl, Bromtri-äthylammoniumacetyl, Methylthioacetyl, n-Butylthioacetyl, eine aromatische Acylgruppe, z.B. Benzoyl oder Anisoyl, eine heterocyclische Acylgruppe, wie z.B. Nicotinoyl, Isoni-cotinoyl, Pyrrolylcarbonyl, Indolylcarbonyl, Pyrrolidinyl-carbonyl, Piperidinocarbonyl, Thienylcarbonyl, Furylcar-bonyl, Isoxazolylcarbonyl oder Thiazolylcarbonyl, eine ar-aliphatische Acylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette, wie z.B. Phenylacetyl oder Phenyl-propionyl, oder eine heterocyclisch substituierte aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kette, z.B. Thienylacetyl, Furylacetyl, Pyridylacetyl, Pyrrolylacetyl, Pyrrolidinylacetyl, Piperidinoacetyl oder Thiazolylthio-acetyl. R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, können beispielsweise bedeuten: Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Hexyl oder Octyl, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem heterocyclischen Substituen-ten, z.B. 1-Pyrrolidinylmethyl, 1-Pyrrolidinyläthyl, 1-Pyrrolidinylpropyl, 1-Pyrrolidinylbutyl, Piperidinomethyl, Piperidinoäthyl, Piperidinobutyl, Morpholinomethyl, Morpholinoäthyl, Morpholinopropyl, Morpholinobutyl, 4-Phenyl-l-piperazinylmethyl, 4-(p-Methoxyphenyl)-l-piperazinyläthyl, 4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylpropyl oder 4-Methyl-l-piperazinylbutyl, eine Arylgruppe, z.B. eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls als Substituenten einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, im aromatischen Ring enthält, eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, Phenyläthyl oder Phenylpropyl, welche eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweist und gegebenenfalls als Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl, einen Alkoxy-restmit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy, oder ein Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, im aromatischen Ring aufweist, oder eine durch R3 und R4 gebildete cyclische Gruppe, z.B. 1-Pyrroli-dinyl, Piperidino, Morpholino, 4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Phenyl-l-piperazinyl, 4-(p-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl, 4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1 -piperazinyl, 4-(2-Hydroxy-äthyl)-l-piperazinyl, 2-Imidazolin-l-yl und 1-Indolinyl.
Vorzugsweise bedeuten A eine Gruppe der Formel -COOH oder -COOR9 und B eine Gruppe der Formel -CH2OH oder -CH2OR5, oder A bedeutet eine Gruppe der Formel:
-R3
-con
oder r,
r
-ck n^ \R
3
worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkylreste mit èiner 1 oder 2 Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Gruppe, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome ent-5 halten, bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein anderes Heteroatom aufweisenden, 5- oder ögliedrigen Ring bedeuten, während n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.
Die Verbindungen der obigen Formel I umfassen infolge io der Konfiguration der Doppelbindung eine Anzahl von geometrischen Isomeren. Diese Konfiguration wird mittels der E,Z-Bezeichnung nach der von IUP AC vorgeschlagenen Nomenklatur, die in The Journal of Organic Chemistry 35, 2849 (1970) veröffentlicht wurde, zum Ausdruck gebracht. 15 In der obigen Formel I werden alle diese Isomeren und Mischungen davon mittels einer einzigen Formel wiedergegeben.
Es wurden während manchen Jahren Versuche mit Poly-prenylderivaten bezüglich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit durchgeführt. Diesbezüglich sei auf die amerikani-20 sehe Patentanmeldung Serial Nr. 633 097 vom 18. November 1975 verwiesen. Aufgrund von weiteren Versuchen mit verschiedenen homologen Verbindungen und Derivaten der zuvor entwickelten Polyprenylverbindungen wurde nun festgestellt, dass die neuen Polyprenylverbindungen der obigen 25 Formel I für die Behandlung von Magengeschwüren äusserst wirksam sind.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer neuen Gruppe von Polyprenylderivaten der obigen Formel I, welche eine ausgeprägte Ulcus verhindernde Wir-30 kung ausüben. Die Wirkungen der erfindungsgemäss erhältlichen Polyprenylderivate, welche die Geschwürbildung zu unterdrücken vermögen, ergeben sich aus den folgenden pharmakologischen Vergleichsversuchen.
35 (1) Aktivität gegen durch Reserpin hervorgerufene Geschwüre Testverfahren
Der Test wurde nach dem Verfahren ausgeführt, das von C. Blackmann, D.S. Campion und F.N. Fastier in British 40 Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Bd. 14,112 (1959) beschrieben wurde und folgendermassen ausgeführt wird:
Die Testverbindung wurde intraperitoneal an männliche Mäuse (Stamm ddY, Körpergewicht 28 bis 33 g) verab-45 reicht; 30 Minuten später wurde Reserpin in einer Dosis von 10 mg/kg subkutan verabreicht. 18 Stunden nach der Reser-pinverabreichung wurden die Tiere getötet und der Magen isoliert. Der isolierte Magen wurde mit 2 ml 0,5%igem For-malin aufgeblasen und fixiert. Dann wurde der Magen geöff-50 net, indem man entlang der grösseren Krümmung aufschnitt und die Geschwürfläche (Geschwürfläche [mm2] : Summe der einzelnen Geschwürflächen [Länge x Breite]) mit einem stereoskopischen Mikroskop gemessen. Die Geschwürflächen der behandelten Gruppen 55 und der Vergleichsgruppen wurden verglichen und die Hemmverhältnisse berechnet.
(2) Aktivität gegen durch Stress hervorgerufene Gesehwüre 60 Die Prüfung ist nach der von S. Y ano und M. Harada in The Japanese Journal of Pharmacology 23 (1973), 57 beschriebenen Methode wie folgt durchgeführt worden:
Männliche Mäuse vom ddY-Stamm und 28 bis 32 g Körpergewicht werden unter einengenden Raumverhältnissen in 65 einem Stress-Käfig eingesperrt und während 8 Stunden in vertikaler Stellung bis zur Höhe des Brustbeins in einem Wasserbad bei einer Temperatur von 25 ± 1 °C eingetaucht. Hierauf werden die Tiere getötet und ihr Magen entnommen
5
633 250
und mit Formalin fixiert, und der Ulcus-Index wird ermittelt. Unter Ulcus-Index (in mm) versteht man die Summe der Länge der linearen Ulcera. Die Ulcus-Indiees der vorbehandelten Tiergruppe und der Kontrollgruppe werden in Verhältnis zueinander gesetzt, und daraus wird die prozentuale Hemmung errechnet. Die zu prüfende Verbindung wird den Tieren unmittelbar vor dem Einsperren und Eintauchen per os verabreicht.
Ergebnisse
In den Tabellen 1 und 2 werden die Wirkung gegen das Reserpin-Ulcus bei intraperitonealer Verabreichung der zu prüfenden Verbindung in einer Dosis von 0,3 Millimol/kg und die Wirkung gegen Stress-Ulcus bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 Millimol/kg angegeben.
Tabelle 1
Wirkung gegen durch Reserpin hervorgerufene Geschwüre
Testverbindung
Anzahl
Hemmver
Tiere hältnis (%)
Verbindung 1
5
49
Verbindung 2
5
50
Verbindung 3
5
72
Verbindung 4
5
46
Verbindung 5
5
46
Gefarnate
5
10
Tabelle 2
Wirkung gegen durch Stress verursachte Geschwüre
Testverbindung
Anzahl
Hemmver
Tiere hältnis (%)
Verbindung 1
10
100
Verbindung 2
10
80
Verbindung 3
5
68
Verbindung 4
5
90
Verbindung 5
5
82
Gefarnate
10
52
Verbindung 1 (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Carboxy-3,l 1,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol.
Verbindung 2 (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Äthoxycarbonyl-3,l 1,15-trime-thyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol.
Verbindung 3
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Isobutylaminomethyl-3,l 1,15-tri-methyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol.
Verbindung 4 (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-(3-Piperidinopropyl-amino-methyl)-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol.
Verbindung 5 (E,Z)-, (E,E)-, (Z,Z)- und (Z,E)-7-Octylaminomethyl-3,11 -dimethyl-2,6,10-dodecatrien-1 -ol.
Wie aus den obigen Tabellen hervorgeht, sind die der obigen Formel I entsprechenden Verbindungen als Arzneimittel für das Behandeln von Magengeschwüren besonders wertvoll.
Diese Verbindungen lassen sich parenteral, durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, oder oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern usw. verabreichen. Die zu verabreichende Dosis hängt von dem Zustand, dem Alter, dem Gewicht, der Anwendungsform usw. ab, wobei die tägliche Dosis bei Erwachsenen und bei einmaliger Verabreichung ungefähr 10 bis 100 mg beträgt. Man kann diese Menge täglich in zwei bis vier Portionen aufteilen.
Beispiele von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I finden sich nachstehend; diese Beispiele sind aber für die vorliegende Erfindung keineswegs limitierend.
(1) 7-Dimethylcarbamoyl-3,l 1-dimethyl-2,6,10-dode-catrien-l-ol und das entsprechende Acetat und Benzoat,
(2) 7-Morpholinocarbonyl-3,11 -dimethyl-2,6,10-dodeca-trien-l-ol und das entsprechende Acetat und Benzoat,
(3) 7-Äthoxycarbonyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und das entsprechende Acetat und Benzoat,
(4) 7-Carboxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol und die entsprechenden Methyl- und Äthylester,
(5) 7-Benzylcarbamoyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraen-l-ol und das entsprechende Acetat und Benzoat,
(6) l-(8-Hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadienoyl)-4-(2-hy-droxyäthyl)-piperazin und das entsprechende Diacetat und Dibenzoat,
(7) N-[2-(l -Pyrrolidinyl)-äthyl]-8-hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadienamid und das entsprechende Acetat und Benzoat,
(8) 1 -(8-Hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-1 -yl)-indolin und das entsprechende Acetat und Benzoat,
(9) 4-(8-Hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-1 -yl)-mor-pholin und das entsprechende Acetat und Benzoat,
(10) 7-Octylaminomethyl-3,1 l-dimethyl-2,6,10-dode-catrien-l-ol und das entsprechende O-Acetat und O-Benzo-at,
(11) 7-Diisopropylaminomethyl-3,l l-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol und das entsprechende Acetat und Benzoat,
(12) 7-(2-Piperidinoäthylaminomethyl)-3,l l-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol und das entsprechende O-Acetat und O-Benzoat,
(13) 7-Isobutylaminomethyl-3,l l,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen- l-ol und das entsprechende O-Acetat und O-Benzoat,
(14) 7-(3-Piperidinopropylaminomethyl)-3,l 1,15-trime-thyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und das entsprechende O-Acetat und O-Benzoat.
Die oben erwähnten Verbindungen liegen je nach der Konfiguration der Doppelbindungen in Form von verschiedenen geometrischen Isomeren vor. Daher lassen sich die oben beispielsweise erwähnten Verbindungen in Form von verschiedenen Isomeren und in Form von Mischungen solcher Isomeren nach den nachstehenden Angaben erhalten:
Verbindungen (1), (2), (6), (7), (8), (9), (10), (11) und (12): (E,Z)-, (E,E)-, (Z,Z)- und (Z,E)-Isomere.
Verbindungen (3), (4), (5), (13) und (14): (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- und (Z,E,E)-Isomere.
Die erfindungsgemässen Verfahren sind in den Patentansprüchen definiert.
Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel X durch Kondensation einer Verbindung der Formel VII, einer Verbindung der Formel VIII und einer Verbindung der Formel IX arbeitet man in Gegenwart einer Base und zweckmässig eines Lösungsmittels. Dabei kann man beliebige Basen verwenden, vorausgesetzt, dass sie zu den Basen gehören, die sich für die modifizierte Wittigreaktion [W. S. Wadsworth und W.D. Emmons, J. Am. Chem. Soc., Bd. 83, 1733 (1961)] eignen. Bevorzugt wird ein Alkyllithium, z.B.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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n-Butyllithium und tert.-Butyllithium, ein Hydrid eines Alkalimetalles oder Erdalkalimetalls, wie z. B. Natriumhydrid oder Calciumhydrid, ein Alkalimetallamid, wie z.B. Natriumamid oder Kaliumamid, oder ein Alkalimetall-alkoholat, wie z.B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd oder Kalium-tert.-butoxyd.
Als Lösungsmittel kann man beliebige Lösungsmittel verwenden, welche an der Reaktion nicht teilnehmen. Bevorzugt werden Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, aliphatische Wasserstoffe, wie z.B. n-Pentan oder n-Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylendichlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, aliphatische Dialkylsäure-amide, wie z.B. Dimethylformamid oder Diäthylformamid, oder Dimethylsulfoxyd. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der verwendeten Base ab. Die Reaktionstemperatur ist gleichfalls nicht von besonderer Bedeutung. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei ungefähr 0 bis 70 °C in einem inerten Gasstrom, z.B. Stickstoff, Helium oder Argon.
Als bevorzugtes Arbeitsverfahren sei das folgende genannt: Eine Verbindung der Formel VIII wird in einem organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, gelöst, worauf man der so erhaltenen Lösung in einem inerten Gasstrom, z. B. Argon, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Zimmertemperatur eine Base, z.B. Natriumhydrid, und hierauf eine Verbindung der Formel VII bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 50 °C hinzugibt. Anschliessend versetzt man bei ungefähr 0 °C erneut mit der oben erwähnten Base und gibt dann eine Verbindung der Formel IX bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 50 °C hinzu. Die Reaktionsdauer wird je nach der Art der verwendeten Base und der zur Anwendung gelangenden Reaktionstemperatur schwanken. Gewöhnlich beträgt die Reaktionsdauer 2 bis 5 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man die gewünschte Verbindung der Formel X in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise nach beendeter Umsetzung dem Reaktionsgemisch Eiswasser hinzugeben und dann das ganze Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. n-Hexan, extrahieren, hierauf die organische Lösungsmittelschicht waschen und trocknen und durch Verdampfen des Lösungsmittels die gewünschte Verbindung gewinnen. Die so erhaltene Verbindung kann nötigenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. durch Säulenchromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Bezüglich der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bestehen keine Einschränkungen, soweit nicht andere Teile der Verbindung bei der anschliessenden Entfernung der Schutzgruppe beeinträchtigt werden. Beispiele solcher Schutzgruppen sind 5- oder ógliedrige cyclische Gruppen mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom im Ring und gegebenenfalls einer Alkoxygruppe als Substituenten, z.B. 2-Tetrahydro-furanyl, 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 2-Tetra-hydrothiopyranyl und 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Alk-oxy-niederalkylgruppen, z.B. Methoxymethyl, Äthoxy-methyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxy-methyl, Isobutoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Äthoxypropyl oder 1-Methoxy-1-methyl-äthyl, Tri-niederalkyl-silylgrup-pen, z.B. Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Tri-n-propylsilyl, Tri-isopropylsilyl, Tri-n-butylsilyl oder Triisobutylsilyl, oder aliphatische oder aormatische Acylgruppen, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Benzoyl. Besonders bevorzugt werden 2-Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trimethylsilyl, Acetyl und Benzoyl.
Hierauf kann man die Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe aus der Verbindung der Formel X je nach der Art der Schutzgruppe auswählen.
Ist die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe beispielsweise eine heterocyclische Gruppe, wie z.B. die 2-Tetra-hydropyranylgruppe, oder eine Alkoxyalkylgruppe, z.B. die Methoxymethylgruppe, so erfolgt die Umsetzung leicht, indem man die Verbindung der Formel X mit einer Säure in Berührung bringt. Bevorzugte Säuren sind organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und p-Toluolsulfonsäure, sowie anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure und Schwefelsäure. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Vorzugsweise wird man allerdings ein Lösungsmittel verwenden, um die Umsetzung glatt verlaufen zu lassen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, sowie Mischungen von Wasser und einem der genannten Alkohole. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, doch wird man vorzugsweise bei Zimmertemperatur arbeiten. Ist anderseits die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Trialkylsilylgruppe, z.B. die Tri-methylsilylgruppe, so erfolgt die Umsetzung leicht dadurch, dass man die Verbindung der Formel X mit Wasser oder einer wässrigen Lösung einer Säure oder Base in Berührung bringt. Als Säure oder Base kann man beispielsweise eine Säure, wie eine organische Säure, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, oder eine anorganische Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, und als Base beispielsweise ein Hydroxyd eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, z.B. Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, oder ein Carbonat eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, z.B. Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, verwenden. Die Reaktionstemperatur ist gleichfalls nicht von Bedeutung, doch wird man vorzugsweise bei Zimmertemperatur arbeiten.
Ist die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Acylgruppe, z.B. die Acetyl- oder Benzoylgruppe, so kann die Umsetzung nach üblichen Methoden für die Hydrolyse oder Alkoholyse einer üblichen Estergruppe in Gegenwart einer Base oder Säure durchgeführt werden, wobei man die erhaltene Verbindung der Formel X vorzugsweise mit einer Base behandelt.
Bevorzugt Basen sind Hydroxyde von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, sowie Carbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie z.B. Natriumcar-bonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Wasser, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol oder n-Propanol, einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einer Mischung von Wasser und einem der besagten Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung, doch wird die Umsetzung im allgemeinen mit Vorteil bei ungefähr Zimmertemperatur durchgeführt.
Die Reaktionsdauer für die Beseitigung der Schutzgruppen hängt von der Art der Schutzgruppe ab. Falls man eine Base verwendet, kann die Estergruppe der Formel -COOR9 gleichzeitig hydrolysiert werden.
Nach beendeter Umsetzung kann man die erhaltene Verbindung der Formel VI in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch entfernen. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch nach beendeter Umsetzung neutral stellen und mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthyläther, extrahieren, dann die organische Lösungsmittelschicht waschen und trocknen und durch Verdampfen des Lösungsmittels die gewünschte Verbindung erhalten.
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Die Hydrolyse der Carbonsäureesterverbindung der obigen Formel VI, worin R9 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann nach für die Hydrolyse oder Al-koholyse von üblichen Estergruppen üblichen Methoden in Gegenwart einer Base geschehen. Als Base wird man hierfür vorzugsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd, ein Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, verwenden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Wasser, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder n-Propanol, oder eines Äthers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Gegenwart einer Mischung eines solchen organischen Lösungsmittels mit Wasser. Die Reaktionstemperatur kann beliebig gewählt werden, doch wird man mit Vorteil zwischen Zimmertemperatur und ungefähr dem Siedepunkt des Lösungsmittels arbeiten.
Nach beendeter Umsetzung kann man die Carbonsäure der Formel Via in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen und in ein entsprechendes Metallsalz oder organisches Basensalz überführen. Die erhaltene Verbindung der Formel VI oder Via, wie sie nach den obigen Verfahren erhalten worden ist, kann nötigenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel VI oder Via werden durch direkte Behandlung mit einem Amin in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder nach Überführung in ein für die Amidsynthese üblicherweise verwendbares Zwischenprodukt, wie z.B. ein Säurechlorid, Säureanhydrid oder Säureazid, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch Behandlung mit einem Amin der Formel HNR3R4 amidiert. Zur Herstellung des Zwischenproduktes zwecks Erleichterung der Amidierung kann man Dicyclo-hexylcarbodiimid, Chlorkohlensäureäthylester, p-Toluolsul-fonylchlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Diphenylphosphorsäureazid verwenden. Man kann beliebige Lösungsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass sie an der Reaktion nicht teilnehmen. Bevorzugt werden Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxy-äthan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder To-luol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder Carbonsäureester, wie z.B. Äthyl-acetat. Die Reaktionstemperatur liegt im Falle der direkten Amidierung in der Regel zwischen Zimmertemperatur und 150 °C und im Falle der Bildung des Zwischenproduktes in der Regel zwischen 0 °C und ungefähr Zimmertemperatur. Die Reaktionsdauer wird weitgehend von der Art des zu bildenden Zwischenproduktes und von der Reaktion abhängen, liegt aber gewöhnlich zwischen 2 und 10 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man die bei der Ami-dierungsreaktion erhaltene Verbindung der Formel Ia in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise nach beendeter Umsetzung dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzen und hierauf mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahieren, die erhaltene organische Lösungsmittelschicht mit verdünnter Säure und mit verdünntem Alkali waschen und trocknen und durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt das gewünschte Produkt erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann nötigenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel Id werden aus den oben erhaltenen Verbindungen der Formel Ia durch Reduktion der Carbamoylgruppe erhalten. Diese Umsetzung kann dadurch bewirkt werden, dass man eine Verbindung der Formel Ia mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lö633 250
sungsmittels behandelt. Als Reduktionsmittel kann man beliebige Reduktionsmittel verwenden, sofern ein solches Reduktionsmittel ohne irgendwelche Beeinflussung anderer Teile der Verbindungen lediglich die Carbamoylgruppe in die Aminomethylgruppe überzuführen vermag. Bevorzugt werden Aluminiumhydridverbindungen, wie z. B. Aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid-di-isobutoxyd, Lithiumaluminium-bis-(2-methoxyäthoxyd), sowie Borhydridverbindungen, wie Natriumborhydrid. Als Lösungsmittel kann man vorzugsweise Äther, z.B. Äthyläther oder Tetrahydrofuran, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol, einsetzen. Die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung, doch wird man die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen — 10 °C und ungefähr Zimmertemperatur durchführen.
Nach beendeter Umsetzung kann man die durch die Reduktion erhaltene Verbindung der Formel Id in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise nach beendeter Umsetzung dem Reaktionsgemisch Äthylacetat zusetzen, wodurch das überschüssige Reduktionsmittel zersetzt wird. Der entstandene Niederschlag lässt sich dann abfiltrieren. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat kann die gewünschte Verbindung erhalten werden. Die so erhaltene Verbindung kann nötigenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel Ib bzw. Ic werden durch Acylierung bzw. Alkylierung aus den Verbindungen der Formel VI bzw. Via erhalten.
Man kann die Acylierung so durchführen, dass man eine Verbindung der Formel VI oder Via mit einem Acylierungs-mittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels in Berührung bringt. Hierbei kann man beliebige Acylie-rungsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass sie solcher Art sind, dass sie im allgemeinen für die Acylierung einer Hydroxylgruppe Verwendung finden. Bevorzugt für diesen Zweck werden Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid oder Glutarsäureanhydrid, oder Säurechloride, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Benzoyl-chlorid, 2-Thienylacetylchlorid oder Isonicotinoylchlorid, oder anorganische Säuresalze mit organischen Basen, wie z.B. Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Reagens. Soll das Säureanhydrid oder das Säurehalogenid als Acylierungsmit-tel dienen, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Als Basen kommen beispielsweise organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Lutidin, anorganische Basen, wie z.B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder Alkali-metallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder aber Alkalimetallsalze organischer Säuren, wie z. B. Natriumacetat oder Kaliumacetat, in Frage. Für die Herstellung von Verbindungen, welche eine heterocyclisch substituierte aliphatische Acylgruppe enthalten, z.B. Thi-azolylthioacetyl, kann die Acylierung unter Verwendung eines aliphatischen, halogenhaltigen Säurehalogenids, wie z.B. Chloracetylchlorid oder Bromacetylbromid, erfolgen, worauf man das so erhaltene halogenacylierte Produkt in bekannter Weise mit einer heterocyclischen Verbindung, z.B. 2-Mercapto-2-thiazolin, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, umsetzen kann.
Für diesen Zweck kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass dasselbe an der Reaktion nicht teilnimmt. Bevorzugt werden Wasser, Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform,
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aromatische Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, oder aber heterocyclische Basen, wie Pyridin oder Picolin. Auch die Reaktionstemperatur kann beliebig verwendet werden, doch wird man Temperaturen im Bereiche von zwischen 0 und 80 °C den Vorzug geben. Die Reaktionsdauer ist weitgehend von der Art des Acylierungsmittels und der Reaktionstemperatur abhängig. Im allgemeinen erfolgt diese Umsetzung während 2 bis 10 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man die gewünschte Verbindung in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise nach erfolgter Umsetzung das Reaktionsgemisch in Eiswasser giessen und dann mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, extrahieren, die organische Lösungsmittelschicht anschliessend waschen und trocknen und durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt die gewünschte Verbindung gewinnen. Die so erhaltene Verbindung lässt sich nötigenfalls nach bekannten Methoden, z.B. durch Säulenchromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie, weiter reinigen. Im Falle von anorganischen Säuren oder zweibasischen Säureestern kann die gewünschte Verbindung mittels Metallen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Man kann die Alkylierung dadurch bewirken, dass man eine Hydroxylgruppen tragende Verbindung mit einem Al-kylierungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels behandelt. Hierfür kann man beliebige Al-kylierungsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass sie zu jenen gehören, welche im allgemeinen für die Alkylierung einer Hydroxylgruppe geeignet sind. Bevorzugt werden Alkyl-halogenide und Dehydrohalogenierungsmittel. Als Dehy-drohalogenierungsmittel kommen beispielsweise Metalloxyde, wie Silberoxyd, Calciumoxyd oder Bariumoxyd, Metallhydride, wie Natriumhydrid oder Calciumhydrid, oder Metallamide, wie Natriumamid oder Kaliumamid, in Frage. Als Lösungsmittel kann man beliebige Lösungsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass dieselben an der Reaktion nicht teilnehmen. Bevorzugt sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, aliphatische Dialkylsäureamide, wie Dimethyl-formamid oder Dimethylacetamid, und Dimethylsulfoxyd. Auch die Reaktionstemperatur kann beliebig gewählt werden, liegt aber im allgemeinen in der Nähe der Zimmertemperatur. Die Reaktionsdauer schwankt je nach der Art des verwendeten Alkylierungsmittels usw. Die Dauer liegt gewöhnlich bei 5 bis 90 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man die gewünschte Verbindung in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise nach erfolgter Umsetzung das überschüssige Alkylhalogenid durch Verdampfen aus dem Reaktionsgemisch entfernen und den Rückstand alsdann mit Wasser versetzten, worauf man das Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. n-Hexan, extrahiert, die organische Lösungsmittelschicht wäscht und trocknet und durch Verdampfen des Lösungsmittels die gewünschte Verbindung erhält. Die so erhaltene Verbindung kann nötigenfalls nach bekannten Methoden, z. B. Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutert.
Beispiel 1
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Äthoxycarbonyl-3,l 1,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol
Eine Suspension von 0,75 g 63,8%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethoxyäthan wird tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g Phosphonoessigsäuretriäthylester in 5 ml Dimethoxyäthan bei Zimmertemperatur versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten gerührt. Hierauf versetzt man es mit 5,6 g Homogeranyljodid und rührt dann während 1 Stunde bei 50 °C. Das Reaktionsgemisch wird auf 5 °C gekühlt und anschliessend mit 0,75 g Natriumhydrid versetzt und während 1 Stunde gerührt. Dann werden tropfenweise 3,4 g (E)-6-Acetoxy-4-methyl-4-heptenal hinzugegeben und die Umsetzung während 1 Stunde bei 50 °C durchgeführt. Das so entstandene Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Gemisch anschliessend mit n-Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die so erhaltene, ölige Substanz wird über Kieselgel durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 4,7 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Äthoxycarbonyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-acetat erhält.
1,3 g des so erhaltenen Acetats werden in Methanol gelöst und diese Lösung mit 10 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxyd und Methanol enthaltenden Lösung versetzt. Dann wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach beendeter Umsetzung versetzt man mit Wasser und extrahiert mit n-Hexan. Die Hexanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wird über Kieselgel (30 g) durch Chromatographie gereinigt, wobei man 850 mg des Endproduktes erhält.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,22 (3H, Triplett),
1,51 (6H, Singulett),
1,61 (6H, Singulett),
1,9-2,5 (12H, Multiple«),
3,95 (2H, Dublett),
4,08 (2H, Quartett),
5,0-5,4 (3H, Multiple«),
5,71, 6,85 (IH, Triplett),
IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film): 3450,1710,1642,1375,1265,1200,1185,1105,1090,1060, 1020.
Beispiel 2
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Carboxy-3,l 1,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
Einer Lösung von 1,0 g (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Äthoxy-carbonyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-acetat (erhalten nach den Angaben in Beispiel 1) in 20 ml Methanol gibt man 10 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxyd und Methanol enthaltenden Lösimg hinzu und erhitzt dann das Gemisch während 7 Stunden unter Rückfluss. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure sauer gestellt und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltene, ölige Substanz wird über 15 g Kieselgel durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 700 mg des gewünschten Endproduktes erhält.
NMR-Spektrum 5 ppm (CDC13):
1,54 (6H, Singulett),
1,65 (6H, Singulett),
1,9-2,6 (12H, Multiplett),
4,05 (2H, Dublett),
5,04 (2H, Multiplett),
5,40 (1H, Dublett),
6,49 (1H, breites Singulett),
IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film):
3300,1700,1640, 1390,1220, 1160,1050,1030, 970,900,
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Beispiel 3
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Benzylcarbamoyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol 660 mg (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Carboxy-3,l 1,15-trime-thyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol werden in 10 ml Di-chlormethan gelöst und diese Lösung auf 0 °C gekühlt. Dann versetzt man sie mit 440 mg Dicyclohexylcarbodiimid und rührt das Gemisch während 1 Stunde. Hierauf versetzt man mit 0,5 ml Benzylamin und rührt während einer weiteren Stunde. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf man Wasser hinzugibt und mit Äthyläther extrahiert. Die aus dem Extrakt gewonnene ölige Substanz wird durch Dünnschicht-
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Chromatographie gereinigt, wobei man 315 mg des gewünschten Endproduktes erhält.
NMR-Spektrum § ppm (CDC13):
1,56 (6H, Singulett),
s 1,65 (6H, Singulett),
1,9-2,4 (12H, Multiplett),
4,07 (2H, Dublett),
4,44 (2H, Dublett),
4,9-5,3 (3H, Multiplett),
10 5,39, 6,39 (1H, Triplett),
7,25 (5H, Singulett),
IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film):
3320, 1660,1620, 1530, 1455,1430,1250, 1000.
s

Claims (8)

  1. 633 250 2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:
    ch,
    i 3
    ch,-i-c = ch-ch„-ch,
    coor-
    CH, I 3
    n
    C=CH-CH2-CK2-C=CH-CH2OH
    (VI)
    worin R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen io bedeutet und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    r110-
    R110
    p-ochgcoor (viii)
    ch-
    ch,
    I 3
    c = ch-ch2-ch2-
    -X (VII )
    worin R11 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und mit einer Verbindung der Formel:
    n worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel:
    20
    25
    ch,
    I 10
    0=CH-CH,-CH5-C = CH-CH:)0R-l (IX)
    worin Ri0 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel:
    >9
    ch-
    ch, I 3
    c00r-
    ch-, I 3
    c=ch-ch0-ch0—c=ch-chn-cho-c=ch-cho0r
    10
    n
    (x)
    umsetzt und die Schutzgruppe R10 entfernt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:
    CH,
    I 3
    CH-,—l-C = CH-CH0-CH,
    cooh
    CH^ \ 3
    -c = ch- ch2- ch2—c = ch- chgoh n
    (Via)
    worin n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, da- Estergruppe der Formel -COOR® hydrolysiert.
    durch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen
    Anspruch 1 eine Verbindung der Formel VI herstellt und die der Formel:
    >3
    ch-
    CH-,
    I 3
    -C = CH-CH2-CH2-
    CON
    R-
    *R
    ch-, I 3
    -c=ch-ch2-ch2—c=ch-ch20h
    (la)
    n worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine gegebenenfalls einen heterocyclischen Sub-stituenten aufweisende Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein anderes Heteroringatom enthaltenden Ring bilden und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel VI herstellt und diese mit einer Verbindung der Formel:
    unter Bildung des entsprechenden Amides amidiert. 55 4. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der im Anspruch 3 angegebenen Formel Ia, worin R3 und R4 die im Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 2 60 eine Verbindung der Formel Via herstellt und diese mit einer Verbindung der Formel:
    unter Bildung des entsprechenden Amides amidiert.
    3
  3. 5. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:
    633 250
    ch-
    ch,
    1 3
    -c = ch-ch2-ch2-
    coor ch,
    I I 3 e
    -c = ch-ch2-ch2—c = ck-ch2or:)
    n
    (Ib)
    worin R9 und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel VI herstellt und diese acyliert.
  4. 6. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der im Anspruch 5 angegebenen Formel Ib, worin R9 und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5
    eine Alkylgruppe, deren Kohlenstoffkette durch ein Hetero-atom unterbrochen ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel VI herstellt und diese alkyliert.
  5. 7. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:
    ch-
    ch,
    I 3
    -c = ch-ch2-ch2-
    c00h ch-
    -c=ch-ch2-ch2—c=ch-ch2or-
    n
    (Ic)
    worin n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R5 eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 2 eine Verbindung der Formel Via herstellt und diese acyliert.
  6. 8. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der im Anspruch 7 angegebenen Formel Ic, worin n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R5 eine Alkylgruppe, deren Kohlenstoffkette durch ein Heteroatom unterbrochen ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 2 eine Verbindung der Formel Via herstellt und diese alkyliert.
  7. 9. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:
  8. ch.
    ch,
    I 3
    c = ch-ch2-ch2-
    ch2-n.
    r-
    SR
    -c=ch-ch2-ch2-
    n ch,
    I 3
    -c = ch-ch2oh
    (Id)
    worin R3 und R4 die im Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 3 eine Verbindung der Formel la herstellt 40 und die Carbamoylgruppe dieser Verbindung reduziert.
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