CH622777A5 - - Google Patents

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CH622777A5
CH622777A5 CH1302676A CH1302676A CH622777A5 CH 622777 A5 CH622777 A5 CH 622777A5 CH 1302676 A CH1302676 A CH 1302676A CH 1302676 A CH1302676 A CH 1302676A CH 622777 A5 CH622777 A5 CH 622777A5
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexylphenylenen der Formel I
CH -
CH - S - CH2 - CGR2 (i)
65
in der
Rx ein Wasserstoff- oder Halogenatom; und
R2 die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Koh-
umsetzt.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, oder, falls X die Hydroxylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Tem-peraturen zwischen 5 und 30°C, durchgeführt.
Bedeutet in einer Verbindung der obigen Formel III R2 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, so kann diese während der Umsetzung in die Hydroxylgruppe übergeführt werden.
Eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung der Formel I, in der R2 keine Hydroxylgruppe darstellt, kann anschliessend gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt werden. Ferner kann eine Verbindung der Formel I, in der R2 die Hydroxylgruppe darstellt, gewünschtenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt werden. Hierfür kommen beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Cyclohexylamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III erhält man im allgemeinen nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formell, deren Diastereomere und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 die Hydroxylgruppe darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere thrombozyten-aggregationshemmende Wirkungen und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
3
621111
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 die Hydroxylgruppe darstellt, eignen sich somit insbesondere zur Prophylaxe arterieller Thromboemboüen und arterieller Verschlusskrankheiten.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 die Hydroxylgruppe darstellt, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen, einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei zweckmässigerweise 10 bis 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Vorbemerkung:
Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel der Fa. Woelm, Korngrösse: 0,05 bis 0,2 mm verwendet, zur Dünnschichtchromatographie (DC):
Träger A = Kieselgel-Polygrammplatten SIL G/UV 254 der
Fa. Machrey Nagel & Co.
Träger B = Kieselgelfertigplatten F 254 der Fa. Merck.
Beispiel A 1 -( 4-cyclohexylphenyl)-1-hydroxy-äthan
60,7 g (0,3 Mol) 4'-Cyclohexyl-acetophenon (Schmelzpunkt: 66 bis 67°C) werden in 300 ml Methanol unter kräftigem Rühren und unter Eiskühlung bei 20 bis 25 °C portionsweise mit 11,4 g (0,3 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man lässt noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und fällt das Produkt mit angesäuertem Eiswasser aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 62,6 g kristallines Material. Eine Probe wird aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 81,5 bis 82,5°C.
C14H20O (204,31)
Ber.: C 82,30 H 9,87
Gef.: C 82,40 H 9,92
Beispiel B l-(4-Cyclohexylphenyl)-l-chlor-äthan
61,3 g rohes l-(4-Cyclohexylphenyl)-l-hydroxyäthan werden in 600 ml Benzol gelöst und mit 100 g trockenem Magnesiumsulfat versetzt. Man leitet unter Rühren bei Raumtemperatur wasserfreies Salzsäuregas ein, bis das DC einer Probe (Träger A, Cyclohexan-Essigester = 4/1) vollständigen Umsatz anzeigt. Man saugt ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Es verbleiben 68,4 g als Öl mit einem RF-Wert von 0,8 (Träger A, Cyclohexan-Essigester = 4/1).
Auf analoge Weise werden erhalten l-(3-Ch lor-4-cyclohexylphenyl)-1 -hydroxy-äthan
Öl, RF-Wert: 0,3 auf Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-l-chlor-äthan
Öl, RF-Wert: 0,8 auf Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
Beispiel 1
' [ 1 -(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthioJessigsäuremethy lester
50,6 g (0,45 Mol) l-(4-Cyclohexylphenyl)-l-chloräthan und 48 g (0,45 Mol) Thioglykolsäuremethylester werden in 300 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur portionsweise mit 69 g (0,5 Mol) trockenem Kalium-carbonat versetzt. Nach der Zugabe rührt man noch zwei Stunden nach, versetzt mit 600 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Toluol. Nach Waschen, Trocknen und 5 Eindampfen erhält man 79 g Öl.
RF-Wert: 0,7 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester =
4/1).
C17H2402S (292,44)
Ber.: C 69,82 H 8,27 S 10,96 io Gef.: C 69,58 H 8,39 S 10,86
Beispiel 2
[l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio]essigsäure-
methylester
15
Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)- 1-chlor-äthan und Thioglykolsäuremethylester.
öl; RF-Wert: 0,8 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1).
20 Ausbeute: 95% der Theorie.
C17H23C102S (330,89)
Ber.: C 62,92 H 7,01 Cl 10,72 S 9,69 Gef.: C 63,10 H 7,20 Cl 10,60 S 9,85
25 Beispiel 3
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio] essigsaure
87,5 g (0,3 Mol) [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio]essig-säuremethylester werden mit einer Lösung von 25 g Kalium-30 hydroxid in 300 ml Isopropanol 1 Stunde gekocht. Beim Stehenlassen kristallisiert das Kaliumsalz der Säure aus, welches man durch Absaugen und Waschen mit Isopropanol und Äther isoliert.
Ausbeute: 83,3 (87,8% der Theorie).
35 Schmelzpunkt: 232-233°C.
C16H21K02S (316,50)
Ber.: C 60,70 H 6,69 S 10,13 Gef.: C 60,40 H 6,88 S 10,10 Durch Ansäuern erhält man die freie Säure als Öl. 40 RF-Wert: 0,6 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester =
2/1).
C16H2202S (278,42)
Ber.: C 69,03 H 7,97 S 11,52
Gef.: C 69,00 H 7,95 S 11,27
45
Beispiel 4
[l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio]essigsäure Hergestellt analog Beispiel 3 aus [l-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-äthylthio]essigsäuremethylester durch Hydrolyse. 50 Ausbeute: 84% der Theorie.
Schmelzpunkt: 80-82°C (aus Petroläther).
Beispiel 5
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio] essigsaure 55 491 g (2,4 Mol) l-(4-Cyclohexylphenyl)-l-hydroxyäthan werden in 2,4 Liter Toluol gelöst und mit 250 ml (332 g) 80%-iger Thioglykolsäure versetzt. Unter Kühlung mit Eiswasser und unter kräftigem Rühren lässt man 220 ml (369 g ^ 2,4 Mol) Phosphoroxychlorid derart zutropfen, dass die Innen-60 temperato etwa 40°C beträgt. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Zur Aufarbeitung verrührt man mit 2 Liter Eiswasser, trennt die organische Phase ab, trocknet und dampft ein. Es verbleiben 675 g rohe Säure. Die Säure wird mit einer Lösimg von 148 g Kaliumhydroxyd in 1,48 Liter Äthanol gelöst. Beim Kühlen kristallisiert das Kaliumsalz. Unter Aufarbeitung der Mutterlauge erhält man 623 g (82% der Theorie) an Kaliumsalz vom Schmelzpunkt 232-233°C.
622 777 4
Durch Ansäuern werden daraus 550 g (82% der Theorie) [l-(3-Chlor-4-cyclohexylpheiryl)-äthyithio]essigsäurepiperidid freie Säure als Öl erhalten. . RF-Wert: 0,7 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester =1/1)
Analog den vorstehenden Beispielen erhält man: [l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio]essigsäuremorpho-
[l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylthio]essigsäureamid üd
Schmelzpunkt: 92-94°C 5 RF-Wert: 0,5 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 1/1).

Claims (3)

  1. 622777
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexylphe-nylenen der Formel I
    CH,
    CH - S - CH2 - C0R2 (1)
    in der
    Rx ein Wasserstoff- oder Halogenatom; und R2 die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten, und von deren Diastereomeren und physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 die Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Benzylverbindung der Formel II
    CH,
    lenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, die Piperidino- oder Morpholinogruppe 5 bedeuten, und von deren Diastereomeren und physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 die Hydroxylgruppe darstellt.
    Für die bei der Definition des Restes Rx erwähnten Bedeutungen kommt insbesondere die des W asserstoff- oder ' io Chloratoms und für R2 die des Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isoamyloxy-, Hexyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Isopropylamino-, Piperidino- oderMor-pholinorestes in Betracht.
    Die Verbindungen der obigen Formel I, deren Diastereo-15 meren und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 die Hydroxylgruppe darstellt, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel. 2o Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der obigen Formel I hergestellt, indem man eine Benzylverbindung der Formel II
    CH,
    I
    CH - X
    I
    CH - X
    (H)
    in der X die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einer Mercapto-methylenverbindung der Formel III
    HS - CH, - COR-,
    (in)
    in der X die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einer Mercapto-methylenverbindung der Formel III
    in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R2 die Hydroxylgruppe darstellt, in 40 ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 5 und 30°C durchführt. 45
  3. 3. Verwendung der Verbindungen der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1, in denen R2 keine Hydroxylgruppe bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe R2 hydrolysiert und die erhaltenen Carbonsäuren 50 gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Base in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
    HS - CH2 - COOR2
    (HI)
    55
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