DE3925496C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft funktionelle Derivate der (RS)-2-(2,3-Dihydro-5- hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure und deren Ester, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die vorliegenden Verbindungen besitzen mucoregulierende und anti-ischämische Wirkung.
Es ist gut bekannt, daß die Schäden, die durch freie Radikale und oxidierende Metabolite, welche ausgehend von Sauerstoff unter pathologischen Bedingungen gebildet werden, verschiedene Organe in Mitleidenschaft ziehen, u. a. den Atmungsapparat, das Gehirn und das Herz, und eine Rolle bei der Pathogenese von entzündlichen Prozessen, der Blutplättchenaggregation, von tumoralen Prozessen und der Myocard- und cerebralen Nekrose spielen. Was insbesondere den Atmungsapparat abbelangt, tragen freie Sauerstoffradikale infolge einer Inaktivierung des Inhibitors der α-1-Protease zur Entstehung des Lungenemphysems und zur Ausweitung von inflammatorischen Prozessen bei.
Im Hinblick auf das zentrale Nervensystem sind die freien Sauerstoffradikale bedeutende Mittler von Gewebeschädigungen, die während der Reperfusion nach der cerebralen Ischämie auftreten.
Bezüglich der Myocard-Ischämie tragen die freien Sauerstoffradikale zur Verursachung von Myocardschäden sowohl während der Ischämie als auch während der post-ischämischen Reperfusion bei.
Substanzen, die eine antioxidierende und eine von Radikalen befreiende bzw. Radikalfänger-Aktivität besitzen, können durch Neutralisation von reaktiven Sauerstoffmetaboliten als therapeutische Mittel für die Behandlung von Lungenemphysem und von inflammatorischen Prozessen der Schleimhäute des Atmungsapparats und von Folgeerscheinungen des cerebralen und cardialen Infarkts wertvoll sein.
Es zeigte sich, daß einige der zu diesem Zweck synthetisierten und in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Substanzen überraschenderweise eine mucolytische und mucoregulierende Aktivität besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft antioxidierende Substanzen der folgenden Formel (I)
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R bedeutet:
- Wasserstoff;
- eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit einer von 1 bis 7 variierenden Anzahl an Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und Isobutanoyl;
- eine Hemiacylgruppe einer Dicarbonsäure, insbesondere Hemisuccinoyl,
- eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere Methyl und Ethyl;
R₁ bedeutet:
- Wasserstoff;
- eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Isobutyl, Octyl und Octadecyl;
- eine Alkylethergruppe des Typs
worin n und n₁ Zahlen von 0 bis 6 darstellen und R₂ Niedrigalkyl ist;
- eine Alkyldiethergruppe des Typs
-(CH₂)n-O-(CH₂)n₁-O-(CH₂)n₂-CH₃
worin n und n₁ von 1 bis 6 variieren können und n₂ für eine von 0 bis 6 variierende Zahl steht;
- eine Alkylamingruppe des Typs
worin n eine von 0 bis 6 variierende Zahl bedeutet, R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R₃ und R₄ Niedrigalkylgruppen sind: insbesondere kann die Alkylaminogruppe Dimethylaminoethyl sein;
- eine N-Alkyl-heterocyclische Gruppe des Typs
worin X = CH₂, S, O, N-R₂ (worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt), n eine von 1 bis 6 variierende Zahl ist, n₃ und n₄ von 1 bis 3 variierende Zahlen sind: insbesondere kann die N-Alkyl-heterocyclische Gruppe eine N-Ethylmorpholin- oder N-Ethyl-N′-methylpiperazingruppe sein.
Bedeutet R eine Niedrigalkylgruppe, besitzt sie vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome. Die von R₂ wiedergegebene Niedrigalkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Die durch R₃ und R₄ wiedergegebenen Niedrigalkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome.
Das Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen, neuen Verbindungen ist auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung (Diagramm I). Sie werden nach einem allgemeinen Syntheseschema synthetisiert, das als Ausgangsprodukt 2,5-Diacetyloxy-3,4,6-trimethylphenylacetaldehyd (hergestellt gemäß K. Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30(8), 2797) verwendet, welches zur Erzielung der (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure in zwei Stufen führt. Aus der letztgenannten werden durch Acylierung und Alkylierung der phenolischen Hydroxylgruppe und durch Veresterung der Carboxylgruppe mit geeigneten Reagenzien sämtliche in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Produkte erhalten.
In der ersten Stufe wird eine Wittig-Kondensation zwischen 2,5-Diacetyloxy-3,4,6-trimethylphenylacetaldehyd und Carboethoxymethylentriphenylphosphoran durchgeführt, wobei die beiden Verbindungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Rühren gelöst werden, hiernach die Lösung zum Sieden gebracht wird und sie während einer ausreichend langen Zeitdauer am Rückfluß gehalten wird. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird Ethyl-trans-4-(2,5-diacetyloxy-3,4,6-trimethylphenyl)- 2-butenoat erhalten, das mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels kristallisiert wird.
Das letztgenannte wird, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, verseift, indem man es mit KOH oder NaOH in Gegenwart von Natriumhydrogensulfit oder einem geeigneten anderen Reduktionsmittel behandelt, um eine Oxidation des entstandenen Hydrochinons zum Chinon zu verhindern, und hiernach die Reaktionsmischung während einer ausreichend langen Zeitdauer am Rückfluß hält. Das so gebildete Hydrochinon cyclisiert direkt zu einer (RS)- 2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure, die durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert wird, woran sich eine Reextraktion mit einer NaHCO₃-Lösung und eine Ansäuerung letztgenannter anschließt. Das erhaltene Produkt wird unter Vakuum filtriert und kristallisiert.
Diagramm 1
Die (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure wird an der phenolischen Hydroxylgruppe acyliert, indem man sie unter Stickstoffatmosphäre in einer ausreichenden Menge einer organischen Base, wie Pyridin, Collidin oder Toluidin, löst und zu dieser Lösung das Acylierungsmittel zugibt, d. h. das Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid. Die Reaktionsmischung wird, verdünnt mit Wasser, dann nach Ansäuerung mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Die Alkylierung der gleichen phenolischen Hydroxylgruppe wird in einer Acetonlösung unter Verwendung von K₂CO₃ oder Na₂CO₃ als Base und eines Alkylhalogenids durchgeführt.
Die Veresterung der 5-Acyl- und 5-Alkyl-Derivate der (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure wird durchgeführt, indem man über deren Acylhalogenid arbeitet. Um das letztgenannte zu erhalten, wird die Säure in Benzol dispergiert und Oxalylhalogenid zugegeben, wobei dann die Lösung kurz bei geeigneter Temperatur (im allgemeinen 50°C) unter Rühren gehalten wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Waschen des Rückstands mit Toluol wird das Halogenid direkt ohne Reinigung für die anschließende Reaktion verwendet. Die letztgenannte besteht in der Veresterung, die in einem aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt wird, indem man den Alkohol zu dem Halogenid in Gegenwart von Pyridin oder einer anderen organischen Base zugibt. Die Isolierung und Reinigung des Endprodukts hängt von der Natur des für die Veresterung verwendeten Alkohols ab.
Im allgemeinen ist eine Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und eine Kristallisation ausreichend. In einigen Fällen ist es notwendig, Chromatographietechniken anzuwenden. Es ist schließlich möglich, direkt die (RS)-2- (2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure zu verestern, indem man sie mit einer Etherlösung oder in einem organischen Lösungsmittel des geeigneten Diazoalkans umsetzt. Ist einmal der Überschuß des letztgenannten mit Essigsäure zerstört, wird das gewünschte Produkt durch einfaches Verdampfen bzw. Eindampfen der Lösung und Durchführung einer Chromatographie für die Reinigung erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen mucolytisch-mucoregulierende und anti-inflammatorische Wirkung. Die Erfindung betrifft daher auch diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
In Tabelle I werden als Beispiel die Wirkungen bei der Mucoproduktion der Verbindungen (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure (IRFI 016) und (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7- trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (IRFI 005) und (RS)-2-(2,3- Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure­ ethylester (IRFI 034) angeführt.
In Tabelle II werden die Wirkungen der Verbindung IRFI 016 hinsichtlich der Mucoproduktion bei Kaninchen angegeben.
In Tabelle III wird die anti-inflammatorische Aktivität der Verbindung IRFI 016 angegeben.
Tabelle I: Mucoproduktion bei der Maus
Es wurde die von Graziani et al. (Il Farmaco Ed. Pr. 36, 167, 1981) beschriebene Methode nach geeigneter Abwandlung befolgt.
Es wurden männliche Albino CD 1-Mäuse (Charles River) mit einem Gewicht von 22 bis 24 g verwendet. Man ermittelte die intraperitoneal injizierte Dosis an Phenolrot in der Bronchial-Waschflüssigkeit im Vergleich zu den bei den behandelten Tieren erhaltenen Werten.
Die Wirkstoffe wurden oral verabreicht (gastrische Prüfung). Als Vergleichswirkstoffe wurden einige der bekanntesten und in der Humantherapie verwendeten mucolytisch/mucoregulierenden Mittel gewählt.
Tabelle I
Orale Verabreichung (n = 10)
Tabelle II: Mucoproduktion bei Kaninchen
Man befolgte die von Scuri et al. (Boll. Chim. Farm. 119, 181, 1980) beschriebene Methode.
Es wurden männliche HY-Kaninchen (Charles River) mit einem Gewicht von 3 bis 3,5 kg verwendet. Die Wirkstoffe wurden intravenös (Auricularvene) verabreicht und man sammelte den Tracheo-Bronchialschleim 4 Stunden vor (Basis) und nach der pharmazeutischen Behandlung.
Als Vergleichswirkstoffe wurden einige der bekanntesten, in der Humantherapie verwendeten mucolytisch/mucoregulierenden Mittel ausgewählt.
Tabelle II
Intravenöse Verabreichung (n = 10)
Tabelle III: Anti-inflammatorische Aktivität
Man wendete die Methode von Winter et al. an (J. Pharmacol. Expl. The. 141, 369, 1963).
Es wurden männliche Wistar-Ratten (Charles River) mit einem Gewicht von 120 bis 130 g verwendet. Es wurde der Einfluß der Wirkstoffe auf das Karrageenin-induzierte Ödem der Pfotensohle (0,05 ml einer 1%igen Karrageenin- Suspension in destilliertem Wasser) untersucht. Die Wirkstoffe wurden oral verabreicht (gastrische Prüfung).
Tabelle III
Orale Verabreichung (n = 5)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als mucoregulierende Wirkstoffe zur Behandlung sämtlicher Krankheiten des Atmungsapparats eingesetzt werden, die durch eine Zunahme hinsichtlich Konsistenz und Menge der Sekretion gekennzeichnet sind (Bronchitis und Bronchiolitis, chronische Bronchitis, Bronchiektase und Komplikationen asthmatischer Erkrankungen und Lungenemphysem, akute und chronische Pharyngopharyngitis und Tracheitis, Rhinitis und Sinusitis mit Phlogosis der Schleimhaut des Atmungstrakts).
Für die therapeutische Verwendung können die Verbindungen der Formel I oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder rektal in Formulierungen verabreicht werden, die nicht-toxische, übliche, pharmazeutische Exzipienten enthalten. Die vorliegend verwendete Bezeichnung "parenteral" umfaßt subkutane, endovenöse, intramuskuläre und Intrasternum-Injektionen oder technische Infusionen.
Die die Wirkstoffe enthaltenden, pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die für die orale Verwendung geeignet ist, z. B. in Form von Tabletten, wäßrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Hart- oder Weichkapseln, Sirupen oder Elixieren. Die Zusammensetzungen für die orale Verwendung können ein oder mehrere süßende, färbende, geschmacksverleihende und konservierende Mittel enthalten, die in der Lage sind, der pharmazeutischen Zusammensetzung Gefälligkeit und Wohlgeschmack zu verleihen.
Die Formulierungen für die orale Verwendung umfassen Tabletten, in denen der Wirkstoff mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten gemischt ist, die inerte Verdünnungsmittel sein können, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- oder Zerfallsmittel, wie Weizenstärke oder Alginsäure; Bindemittel, wie Stärke und Gallerte bzw. Gelatine; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk.
Die Tabletten können nicht überzogen oder nach bekannten Techniken für die Verzögerung des Zerfalls und der Absorption in dem Magen-Darm-Trakt überzogen sein, um eine verzögerte Wirkung, die hinsichtlich ihrer Dauer verlängert ist, zu erzielen.
Die wäßrigen Lösungen enthalten im allgemeinen die Wirkstoffe in Mischung mit geeigneten Exzipienten. Die Exzipienten können Suspendiermittel sein, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon; Dispergier- oder Netzmittel. Sie können ein oder mehrere Konservierungsmittel, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat; ein oder mehrere farbgebende Mittel; ein oder mehrere geschmacksverleihende Mittel; und ein oder mehrere süßende Mittel enthalten.
Die öligen Suspensionen können formuliert werden, indem man den Wirkstoff in einem pflanzlichen oder mineralischen Öl suspendiert. Sie können süßende und geschmacksverleihende Mittel enthalten, um dem Präparat Wohlgeschmack zu verleihen.
Die dispergierbaren Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff in Mischung mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Wasser/Öl-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann durch ein pflanzliches oder Mineralöl ersetzt sein. Die Emulgiermittel können natürliche Gummis, wie Akaziengummi, oder natürliche Phosphatide, z. B. Lecithin, oder natürliche oder synthetische Fettsäureester sein.
Sirupe und Elixiere können mit süßenden Mitteln, z. B. Glycerin, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form wäßriger oder öliger, steriler, injizierbarer Suspensionen vorliegen. Die Suspensionen können nach bekannten Techniken unter Verwendung von Dispergier- oder Netzmitteln und bekannten Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterilen, injizierbaren Präparate können sterile Lösungen oder Suspensionen sein, die in einem nicht-toxischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, das für die parenterale Verwendung geeignet ist, injizierbar sind.
Die Verbindungen der Formel I können auch rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten, nicht-irritierenden Exzipienten mischt, der bei Standardtemperatur fest ist, jedoch bei Rektaltemperatur flüssig ist. Es schmilzt daher in dem Rektum und setzt den Wirkstoff frei. Polyethylenglykole und Kakaobutter sind zu diesem Zweck geeignet.
Für die topische Verwendung können Cremes, Salben, Gele, Lösungen, Suspensionen oder andere geeignete Formulierungen, die den mucolytischen Wirkstoff enthalten, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (a) Trans-Ethyl-4-(2,5-diacetyloxy-3,4,6-trimethylphenyl)- 2-butenoat
Man hält eine Lösung von 69,1 g 2,5-Diacetyloxy-3,4,6- trimethylphenylacetaldehyd [hergestellt gemäß K. Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30(8), 2797] und 145,2 g Carboethoxymethylentriphenylphosphoran 16 h in 5,0 l Dioxan unter Rückfluß. Man dampft die Mischung unter Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand durch Ethanol um, wobei man 69,2 g eines weißen, kristallinen Feststoffs erhält, Fp. 128 bis 130°C.
IR (KBr): 1750 (CH₃COOAr), 1724 cm-1 (COOC₂H₅).
¹H-NMR (CDCl₃): 7,2 + 6,7 (1H, m), 5,8 + 5,4 (1H, m), 4,15 (2H, q), 3,5 + 3,3 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,2 (3H, t).
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₄O₆ (Mol. Gew. 348,39):
berechnet:
C 66,09%,  H 6,82%,  O 27,08%;
gefunden:
C 66,17%,  H 6,86%,  O 26,79%.
(b) (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure (IRFI 005)
Man hält eine Mischung von 69,2 g trans-Ethyl-4-(2,5- diacetyloxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-butenoat, 210 g Na₂S₂O₄, 850 ml Aceton und 3,35 l 10%iger KOH 4 h am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Lösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dann zweimal mit H₂O gewaschen und mit 5%igem NaHCO₃ zurückextrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert und der Niederschlag im Vakuum filtriert, getrocknet und mit Benzol kristallisiert. Man erhält 35,5 g, Fp. 173 bis 174°C.
IR (KBr): 3427 (OH), 1709 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (DMSO-d₆): 12,2 (1H, brs), 7,4 (1H, brs), 5,35 ÷ 4,85 (1H, m), 3,55 ÷ 2,55 (4H, m), 2,05 (6H, s), 2,00 (3H, s).
Elementaranalyse: für C₁₃H₁₆O₄ (Mol. Gew. 236,27):
berechnet:
C 66,09%,  H 6,82%,  O 27,08%;
gefunden:
C 66,17%,  H 6,86%,  O 26,79%.
Beispiel 2 (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure (IRFI 016)
Man rührt eine Lösung von 3,5 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-5- hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (siehe Beispiel 1) in 15,8 ml Pyridin und 9,5 ml Essigsäureanhydrid 4 h unter Stickstoffatmosphäre. Zu der Lösung gibt man 40 g Eis und 6N HCl bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2, wonach mit Chloroform extrahiert wird.
Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol kristallisiert; man erhält 3,0 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 165 bis 166°C.
IR (KBr): 1749 (CH₃COOAr), 1706 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CDCl₃): 10,4 (1H, s), 5,35÷4,85 (1H, m), 3,55 ÷ 2,55 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₅H₁₈O₅ (Mol. Gew. 278,30):
berechnet:
C 64,74%,  H 6,52%;
gefunden:
C 64,74%,  H 6,54%.
Beispiel 3 Propionsäure-5-(2,3-dihydro-2-(RS)-carboxymethyl-4,6,7- trimethylbenzofuranyl)-ester
Man rührt eine Lösung von 0,5 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-5- hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (siehe Beispiel 1) in 2,3 ml Pyridin unter Zugabe von 1,8 ml Propionsäureanhydrid 2 h unter inerter Atmosphäre. Zu der Lösung gibt man 5 g Eis und 6N HCl bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2. Es wird so ein weißer Feststoff ausgefällt. Das Produkt wird im Vakuum filtriert, getrocknet und mit Benzol/Heptan kristallisiert. Man erhält 0,4 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 148 bis 150°C.
IR (KBr): 1746 (EtCOOAr), 1710 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CDCl₃): 11,0 (1H, brs), 5,35÷4,85 (1H, m), 3,35 ÷ 2,55 (6H, m), 2,0 (3H, s), 1,9 (6H, s), 1,2 (3H, t), J = 14 Hz).
Elementaranalyse: für C₁₆H₂₀O₅ (Mol. Gew. 292,33):
berechnet:
C 65,74%,  H 6,89%;
gefunden:
C 66,01%,  H 6,83%.
Beispiel 4 Bernsteinsäure-mono-5-(2,3-dihydro-2-(RS)-carboxymethyl- 4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-ester
Man rührt eine Mischung von 1,0 g (RS)-2-(2,3-Dihydro- 5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (siehe Beispiel 1), 2,5 g Bernsteinsäureanhydrid und 12 ml Pyridin 4 h bei 100°C unter inerter Atmosphäre. Die erhaltene Lösung wird unter Zugabe von 20 ml H₂O und 6N HCl bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2 gekühlt und hiernach mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Benzol kristallisiert. Man erhält 0,8 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 186 bis 188°C.
IR (KBr): 1744 (RCOOAr), 1708 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CD₃OD): 5,35÷4,90 (1H, m), 3,4÷2,5 (8H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₇H₂₀O₇ (Mol. Gew. 336,34):
berechnet:
C 60,71%,  H 5,99%;
gefunden:
C 60,87%,  H 5,92%.
Beispiel 5 (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure-methylester
Zu einer Suspension von 1,4 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-5- hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (siehe Beispiel 1) in 15 ml Diethylether tropft man - indem man die Mischung bei 5°C hält - eine etherische Diazomethan- Lösung (hergestellt gemäß Org. Synth. Coll. Band II, 166) bis zur vollständigen Auflösung des Substrats (es sind etwa 20 ml erforderlich). Man zerstört überschüssiges Diazomethan mit Essigsäure. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat getrocknet. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO₂) gereinigt. Man erhält 1,4 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 108 bis 110°C.
IR (KBr): 3428 (OH), 1730 cm-1 (COOMe).
¹H-NMR (COCl₃): 6,5 (1H, brs), 5,30÷4,75 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,35÷2,55 (4H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s).
Elementaranalyse: für C₁₄H₁₈O₄ (Mol. Gew. 250,29):
berechnet:
C 67,18%,  H 7,25%;
gefunden:
C 67,04%,  H 7,26%.
Beispiel 6 Bernsteinsäure-mono-5-[2,3-dihydro-2-(RS)-(methoxycarbonyl)- methyl-4,6,7-trimethylbenzofuranyl]-ester
Man hält eine Mischung von 0,25 g (RS)-2-(2,3-Dihydro- 5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure-methylester (siehe Beispiel 5) und 0,20 g Bernsteinsäureanhydrid in 1,5 ml Pyridin 5 h bei 100°C unter inerter Atmosphäre. Die so erhaltene Lösung wird unter Zugabe von 2N HCl bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2 gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit H₂O gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wird mit Benzol kristallisiert. Man erhält 0,26 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 154 bis 156°C.
IR (KBr): 1741 (COOAr), 1731 (COOMe), 1694 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CDCl₃): 10,5 (1H, brs), 5,35÷4,85 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,4÷2,6 (8H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₈H₂₂O₇ (Mol. Gew. 350,37):
berechnet:
C 61,71%,  H 6,33%;
gefunden:
C 61,70%,  H 6,36%.
Beispiel 7 (RS)-2-(2,3-Dihydro)-5-methoxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure-methylester
Zu einer Lösung von 0,25 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy- 4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure-methylester (siehe Beispiel 5) in 2 ml Aceton gibt man 0,15 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,1 ml Methyliodid. Die Mischung wird 24 h am Rückfluß gehalten; nach Abkühlen wird das nichtumgesetzte Kaliumcarbonat abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (SiO₂) unterzogen. Man erhält 60 mg weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 44 bis 46°C.
IR (KBr): 1740 cm-1 (COOMe).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,4÷2,5 (4H, m), 2,15 (6H, s), 2,05 (3H, s).
Analyse: für C₁₅H₂₀O₄ (Mol. Gew. 264,32):
berechnet:
C 68,16%,  H 7,63%;
gefunden:
C 67,92%,  H 7,58%.
Beispiel 8 (a) (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- acetylchlorid
Zu einer Suspension von 4,4 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-5- acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (siehe Beispiel 2) in 36 ml Benzol tropft man während 30 min 7 ml Oxalylchlorid. Die so erhaltene Lösung wird weitere 15 min bei 50°C unter Rühren gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand zweimal mit Toluol gewaschen. Man erhält 4,69 g. Dieses Produkt wird für die nachfolgenden Reaktionen ohne Reinigung eingesetzt.
IR (KBr): 1804 cm-1 (COCl).
(b) (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure-ethylester (IRFI 034)
Zu einer Lösung von 1,0 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy- 4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetylchlorid in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 0,4 ml Pyridin, dann 0,3 ml absoluten Ethanol. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Hiernach wird die Suspension im Vakuum eingedampft, und man versetzt mit H₂O und Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO₂) gereinigt. Man erhält 0,75 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 76 bis 77,5°C.
IR (KBr): 1755 (CH₃COOAr), 1725 (COOC₂H₅).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 4,2 (2H, q), 3,55÷ 2,55 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,25 (3H, t).
Elementaranalyse: für C₁₇H₂₂O₅ (Mol. Gew. 306,36):
berechnet:
C 66,65%,  H 7,24%;
gefunden:
C 66,40%,  H 7,36%.
Beispiel 9 (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure-isobutylester
Die Arbeitsweise ist identisch mit derjenigen von Beispiel 8. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (SiO₂) gereinigt. Man erhält 0,3 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 44,5 bis 45,5°C.
IR (KBr): 1761 (CH₃COOAr), 1736 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 3,9 (2H, d, J = 12 Hz), 3,45÷2,65 (5H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 0,9 (6H, d, J = 12 Hz).
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₆O₅ (Mol. Gew. 334,41):
berechnet:
C 68,24%,  H 7,84%;
gefunden:
C 68,59%,  H 7,85%.
Beispiel 10 (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure-n-octylester
Die Arbeitsweise ist identisch mit derjenigen von Beispiel 8. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (SiO₂) gereinigt. Man erhält 0,35 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 42,5 bis 43,5°C.
IR (KBr): 1762 (CH₃COOAr), 1737 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,55÷ 2,65 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,6÷1,1 (12H, m), 0,85 (3H, m).
Elementaranalyse: für C₂₃H₃₄O₅ (Mol. Gew. 390,52):
berechnet:
C 70,74%,  H 8,77%;
gefunden:
C 70,36%,  H 8,76%.
Beispiel 11 (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure-n-octadecylester
Die Arbeitsweise ist identisch mit derjenigen von Beispiel 8. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (SiO₂) gereinigt. Man erhält 0,3 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 58 bis 58,5°C.
IR (KBr): 1746 (CH₃COOAr), 1723 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,35÷ 2,65 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s), 1,5÷1,2 (32H, m), 0,8 (3H, m).
Elementaranalyse: für C₃₃H₅₄O₅ (Mol. Gew. 530,79):
berechnet:
C 74,67%,  H 10,25%;
gefunden:
C 74,62%,  H 10,24%.
Beispiel 12 (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure-2-dimethylaminoethylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 0,3 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy- 4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetylchlorid (siehe Beispiel 8) in 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 0,09 ml N,N-Dimethylethanolamin. Man hält die Reaktionsmischung 1 h unter Rühren. Der erhaltene Niederschlag wird im Vakuum filtriert, mit Diethylether gewaschen, getrocknet und mit Ethylacetat kristallisiert. Man erhält 0,25 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 166 bis 168°C.
IR (KBr): 2650 (NH), 1752 (CH₃COOAr), 1742 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CD₃OD): 5,4÷4,8 (1H, m), 4,5÷4,3 (2H, m), 3,65÷ 2,75 (6H, m), 2,9 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₈ClNO₅ (Mol. Gew. 385,89):
berechnet:
C 59,14%,  H 7,31%,  N 3,63%;
gefunden:
C 58,93%,  H 7,38%,  N 3,60%.
Beispiel 13 (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure-2-(4-morpholin)-ethylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 3,4 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy- 4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetylchlorid (siehe Beispiel 8) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 1,3 ml 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin. Nach 1 h wird der entstandene Niederschlag im Vakuum filtriert. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Extraktion mit Diethylether der wäßrigen Lösung des mit 5%igem Natriumbicarbonat auf pH 7 gebrachten Hydrochlorids.
Die Extrakte werden getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diethylether, der mit HCl gesättigt ist, behandelt.
Der Niederschlag wird dann im Vakuum filtriert, getrocknet und mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,8 g eines kristallinen Feststoff, Fp. 161 bis 163°C.
IR (KBr): 2556, 2455 (NH), 1753 (CH₃COOAr), 1738 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CD₃OD): 4,8÷5,4 (1H, m), 4,6÷4,35 (2H, t), 4,15÷3,75 (4H, t), 3,6÷2,6 (10H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₂₁H₃₀ClNO₆ (Mol. Gew. 427,92):
berechnet:
C 58,94%,  H 7,07%,  N 3,27%.

Claims (12)

1. Funktionelle Derivate der (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy- 4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure sowie deren Ester der Formel oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R bedeutet:
  • - Wasserstoff;
  • - eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen;
  • - eine Hemiacylgruppe einer Dicarbonsäure;
  • - eine Niedrigalkylgruppe;
R₁ bedeutet:
  • - Wasserstoff;
  • - eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen;
  • - eine Alkylethergruppe des Typs worin n und n₁ Zahlen von 0 bis 6 darstellen und R₂ für eine Niedrigalkylgruppe steht;
  • - eine Alkyldiethergruppe des Typs -(CH₂)n-O-(CH₂)n₁-O-(CH₂)n₂-CH₃worin n und n₁ von 1 bis 6 variieren können und n₂ für eine Zahl von 0 bis 6 steht;
  • - eine Alkylamingruppe des Typs worin n für eine Zahl von 0 bis 6 steht, R₂ die vorstehende Bedeutung besitzt und R₃ und R₄ Niedrigalkylgruppen sind;
  • - eine N-Alkyl-heterocyclische Gruppe des Typs worin X = CH₂, S, O, NR₂;
    R₂ die angegebene Bedeutung besitzt, n eine von 1 bis 6 ist, n₃ und n₄ für die Zahlen von 1 bis 3 stehen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R Acyl wie Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl; Hemiacyl einer Dicarbonsäure wie Hemisuccinoyl; Niedrigalkyl wie Methyl, Ethyl bedeutet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, worin R₁ einen linearen oder verzweigten Alkylrest wie Methyl, Ethyl, Isobutyl, Octyl, Octadecyl;
  • - eine Alkylamingruppe wie Dimethylaminoethyl;
  • - eine N-Alkyl-heterocyclische Gruppe wie die N-Ethylmorpholin- oder N-Ethyl-N′-methylpiperazingruppe bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung von (RS)-2-(2,3-Dihydro-5- hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (Verbindung der Formel I, worin R=R₁=H), dadurch gekennzeichnet, daß man 2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenylacetaldehyd mit Carboethoxymethylentriphenylphosphoran in Dioxan zu Ethyl-trans-4- (2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-butenoat umsetzt und letzteres mit einer Alkalihydroxidlösung, wie KOH und Natriumhyposulfit, behandelt.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R für eine Acylgruppe und R₁ für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man (RS)-2-(2,3-Dihydro-5- hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure mit einem Säureanhydrid und einer organischen Base acyliert.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom steht und R₁ Methyl oder Ethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man (RS)-2-(2,3-Dihydro- 5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure mit Diazomethan oder Diazoethan verestert.
7. Verfahren zur Herstellung des Halogenids der (RS)-2- (2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen des Anspruchs 5 mit einem Oxalylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, behandelt.
8. Verfahren zur Herstellung der Ester der (RS)-2-(2,3- Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säurehalogenide gemäß Anspruch 7 mit R₁OH - worin R₁ die in Anspruch 1 und 3 angegebenen Bedeutungen besitzt - in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin oder Triethylamin, behandelt.
9. Verfahren zur Herstellung der Methyl- und Ethylester der (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäuren (Verbindungen der Formel I, worin R für eine Alkylgruppe steht und R₁ eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet), dadurch gekennzeichnet, daß man den Methyl- oder Ethylester gemäß Anspruch 6 mit einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, und in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, behandelt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10 mit antiinflammatorischer (Radikalfänger), mucolytischer und mucoregulierender Aktivität.
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