DD283998A5 - Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen - Google Patents

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David W Cushman
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten der allgemeinen Formel * in der Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung hat, durch Acylieren von Prolin oder dessen Niederalkylester mit einer Carbonsaeure der allgemeinen Formel * Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung des Arzneistoffs Captopril. Formeln * (II){Prolinderivate-Herstellung; Zwischenprodukte; Arzneimittelwirkstoff; Captopril}

Description

Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten und verwandten Verbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prolinderivaten und verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH- H0C CH. 3 21 ι 2
(I) Y-S- CH9 - CH - CO - N CH-COR
in der Y ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine durch einen der Reste
Il
oder R5-NH-C-
substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei R5 einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder einen phenylsubstituierten niederen Alkylrest darstellt und M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Schutzgruppe darstellt und R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet.
O M
Il Il
R5-C- , R5-M-C-
2839
98
In der allgemeinen Formel I bezeichnen die Sternchen asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als Stereoisomere oder als Razemate vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die getrennten Isomeren als auch ihre razemischen Gemische. Die Enantiomeren, bei denen das asymmetrische Kohlenstoffatom des Prolins in der L-Konfigurati.on vorliegt, sind bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt sind die Enantiomeren, in denen das α-Kohlenstoffatom in der Acylseitenkette, d.h. das Kohlenstoffatom, das die Methylgruppe trägt, in der D-Form vorliegt.
Die "niederen Alkylreste" sind unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Die niederen Alkoxyreste enthalten ebenfalls höchstens 7 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Bevorzugte niedere Alkyl- oder Alkoxyreste enthalten höchstens 4 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind die Reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Der bevorzugte phenylsubstituierte niedere Alkylrest ist die Phenylmethylgruppe.
Die substituierten Phenylreste tragen den Substituenten vorzugsweise in 4-Stellung.
Besonders bevorzugt sind die Stereoisomeren, in denen das Prolin in der L-Form vorliegt
30
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Technische Lösungen, die im Bezug zur vorliegenden Erfindung stehen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Entwicklung neuer, wertvoller Zwischenprodukte zur Herstellung des Arzneistoffs Captopr.il. 5
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten und verwandten Verbindungen bereitzustellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre bevorzugten Untergruppen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
Im erfindungsgemä/3en Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Acylieren von Prolin oder dessen Niederalkylester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II
CH3
Y-S- CH2 - CH - COOH v '
oder deren chemischem Äguivalent hergestellt.
Bei Verwendung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II als Acylierungsmittel kann die Acylierung in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden, oder die Carbonsäure kann durch Umwandlung in ihr gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, Ester oder durch Verwendung des Woodward-Reagens K, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin aktiviert werde-. Eine Übersicht über die bekannten Acylierungsverfahren ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV, Teil II, 1974, Seiten 1 ff. enthalten.
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In einer anderen Ausführungsform wird ein Prolinester, vorzugsweise der tert.-Butylester, in einem wasserfreien Medium, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel II 5
CH3 Y-S- CH2 - CH - COOH (II)
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Carbonylbisimidazo!, Äthoxyacetylen, Diphenylphosphorylazid oder einem ähnlichen Kopplungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 10*C umgesetzt. Der Esterrest kann hierauf beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol bei Raumtemperatur abgespalten werden.
In den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren können die Ausgangsverbindungen als Racemate oder als getrennte Enantiomere verwendet werden. Bei Verwendung der Racemate können die erhaltenen Produkte nach üblichen chromatographisehen Verfahren oder durch fraktionierte Kristallisation in die Stereoisomeren gespalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Captopril. Die -COOR-Gruppe wird gegebenenfalls zur freien Carboxylgruppe verseift, und die Gruppe Y wird nach bekannten Verfahren abgespaltet. Das erhaltene Captopril wird gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Die Salze werden in bekannter Weise durch Umsetzung der freien Säuren mit mindestens einem Äquivalent der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser hergestellt, wobei das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt wird. Die Salze können ihrerseits mit einem Kationenaustauscher in der H+-Form, beispielsweise einem Polystyrolsulfonsäureharz, oder mit einer verdünnten Säure und anschließender Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Methylenchlorid, in die
freien Säuren oder gegebenenfalls in ein anderes Salz umgewandelt werden.
Captopril ist ein wertvoller Arzneistoff. Es verhindert die Umv;undlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindert oder beseitigt deshalb die durch Angiotensin verursachte Hypertension. Angiotensin I entsteht durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzym (ACE) in Angiotensin II umgev/andelt. Letzteres ist eine aktive blutdruckerhöhende Verbindung und verantwortlich für verschiedene Formen von Hypertension beispielsweise bei Ratten und Hunden.
Captopril greift in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin)— > Angiotensin I—» Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin Converting Enzym blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindert oder ausschaltet. Die Verabreichung von Captopril oder dessen physiologisch verträglichen Salzen mildert infolgedessen die durch Angiotensin verursachte Hypertension. Eine einzelne Dosis, oder vorzugsweise zwei bis vier geteilte tägliche Gaben von etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise von etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag ist geeignet für eine Verrainderung des Blutdrucks, wie es in dem von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143, 1973, S. 483 beschriebenen Tierversuch gezeigt wird.
Captopril oder dessen physiologisch verträgliches Salz können oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.
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Ausführunqsbeispiel Beispiel
L-Prolin-tert.-butvlester
230 g L-Prolin werden in einem Gemisch von 1 Liter Wasser und 400 ml 5 η Natronlauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird Im Eisbad gekühlt und dann unter starkem Rühren mit 460 ml
5 η Natronlauge und 34p ml Benzyloxycarbonylchlorid innerhalb 1/2 Stunde in fünf gleichen Portionen versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach zweimal mit Diäthyläther extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 44?. g vom F. 78 bis 800C
180 g des erhaltenen Benzyloxycarbonyl-L-prolins werden in einem Gemisch von 300 ml Methylenchlorid, 800 ml flüssigem Isobutylen und 7,2 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst Die erhaltene Lösung wird 72 Stunden in einem Druckgefäß geschüttelt. Anschließend wird der Druck abgelassen, das Isobutylen verdampft und die verbleibende Lösung mit einer 5prozentigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 205 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-tert.-butylester.
205 g dieser Verbindung werden in 1,2 Liter wasserfreiem Äthanol gelöst und unter Verwendung von 10 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff bei Normaldruck solange hydriert bis nur noch Spuren von Kohlendioxid im austretenden Wasserstoff gas festgestellt werden (24 Stunden). Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter einem Druck von 50 Torr eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter vaxttirterteia Druck destilliert. E3 wird die Titelverbindung vow Kp.. ίακ. 50 bis 510C erhalten.
Beispiel 2
3-Acetylthio-2-methvlpropionsäure
Ein Gemisch von 50 g Thioessigsäure und 40,7 g Methacrylsäure wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und danach 18 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird durch NMR-Spektroskopie festgestellt, da/9 die Methacrylsäure vollständig reagiert hat. Das Reaktionsgemisch wird sodann unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 64 g der Titelverbindung vom Kp. 128,5 bis'131"C 2,6 Torr.
Beispiel 3 3-Benzoylthio-2-methvlpropionsäure
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, da/3 anstelle von Thioessigsäure die Thiobenzoesäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 4
3-Phenvlücetylthio-2-methylpropionsäure Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Thioessigsäure die Thiophenylessigsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Be-ispiel 5
1-(5-Acetvlthio-2-methvlOroP3novl)-L-Orolin-.tprt,-butvlest^r . '
5,1 g L-Prolin-tert.-butylester v/erden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Das erhaltene Gemisch wird unter Kühlen im Eisbad gerührt, mit einer Lösung von 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Methylenchaorid und unmittelbar darauf mit einer Lösung von 4,9 g 3-Acetyl thio-2-methylpropionsäure in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Anschließend wird das erhaltene Gemisch 15 Minuten im Eisbad und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesium-
β 283993
sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 7,9 g .der Titelverbindung.
Beispiele
1-f 3-Acetylthio-2-methylpropanovl)-L-prolin
Eine Suspensinn von 8,1 g 3-Acetylthio-2-methylprop ion- " säure und 7 g Thionylchlorid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert (Kp. 800C). 5,4 g des erhaltenen 3-Acetylthio-2-methylpropionsäurechlorides und 15 ml 2 η Natronlauge werden zu einer Lösung von 3Λ5 g L-Prolin in 30 ml 1 η Natronlauge gegeben, die im Eis-Wasserbad gekühlt wurde. Anschließend
wird das Geraisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Hierauf wird die organischen Phase über Magnesiumsulfat ge-
trocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird das 1-(3-Acetyl thio-2-DL-methy lpropanoyl )-L-prolin erhalten.
Beispiel 7 1- ( 3-Benzoy1thio-2-methvlpropanoy1 ) -L-prolin-tert.-bu tylester
Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, da/3 anstelle von 3-Acety1thio-2-methy!propionsäure die 3-Eenzoylthio-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8
l-n-Phenvlacetvlthio-2-methvlpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester
Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, da/9 anstelle von 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure die 3-Phenylacetyl-
thio-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
5-/?4-MethoxyOhenvl)-methvlthio7-2-methvlOropionsäurp
Eine Lösung von 8,6 g (0,1 Mol) Methacrylsäure in 50 ml 2 η Natronlauge wird mit 15,4 g (0,1 Mol) p-Methe -y-ct-toluolthiol versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt una dann 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht v/ird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Sodann werden die sauren Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird in -50 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 50 ml Hexan verdünnt und abgeschreckt. Ausbeute: 5,5 g der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff vom F. 74 bis 820C.
Beispiel 10
1-/"3-(A-Methoxvphenvl)-mflthvlthlo7-2-.methvlpropanovl..L-
prolin-tert.-butvlester
3,6 g (0,015 Mol) 3-Z'(4-Methoxyphenyl)-methylthio7-2-methylpropionsäure, 2,6 g (0,015 Mol) L-Prolin-tert.-butylester und 3,1 g (0,015 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und bei einer Temperatur von O0C 30 Minuten gerührt. Danach wird das Kühlbad entfernt und
das Gemisch etwa 16 Stunden gerührt. Sodann wird die erhal-
j tene Suspension filtriert. Das Filtrat wird mit 5prozentiger Kaliumbisulfat-gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene klare öl wird an einer 250 ml fassenden Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Äthylacetat lind Hexan im Volumverhältnis 20 :80 als Lauf mittel chromatographiert. Die Hauptfraktion vom FU-Wert 0,70 (Kieselgel, Äthylacetat) wird eingedampft. Ausbeute 5,5 g (93 3^) der Titelverbindung als klares Öl vom Rf-Wert 0,70 (Kieselgel,· Xthylacetat) und Rf-Wert 0,60 (Kieselgol, Diäthyläther).
Beispiel 11
1-fTosvloxY-2-methvlpropanoYl)-L-prolin Beispiel 6 wird mit der Änderung wiederholt, da/3 anstelle
von 3-Acetlythio-2-methyl-propionsäurechlorid das 3-Tosyl-2C oxy-2-methylpropionsäurechlorid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Be-i spiel 12 3-Benzylthio-2-methylpropionsäure
Beispiel 9 wird mit der Änderung wiederholt, da/3 anstelle von p-Methoxy-a-toluolthiol das a-Toluolthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13
1- Γ 3- ( Benzv.lthio) -2-methylprüpanovl T -L-prolin-tert. -butylester
Beispiel 10 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 3 - [ (4 -Methoxyphenyl) -methylthio ] -2. -laethy!propionsäure die 3-Benzylthio-2-methylpropionaäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
'3 9 96
Beispiel 14
S-Triphenvlmethvlthio^-mftthvipropionsäure Eine Lösung von 1,2 g 3-Mercapto-2-methylpropionsäure und
^Tritylchlorid^
2,9 g "\j in 50 ml Methylenchlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt, danach 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der einaltene Rückstand wird in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Äthylacetat gewaschen. Sodann wird die wäßrige Phase bis zum pH-Wert 3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung vom R^-Wert 0,8 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure 3 '· 1) erhalten.
Beispiel 15
1 - fS- ( TrlPhenvlmethvlthio) - 2-methvlpror>anovl 7-L-prolin-tert. butvlester
Beispiel 10 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 3-/T3-Methoxyphenyl)-methylthio/-2-methy!propionsäure die 3-Triphenylmethylthio-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
£5 Beispiel 16
1-/3- (TriOhenvlmethvlthio )-2-methvlpropanovl7-L-prolin
1,8 g 3-Triphenylmethylthio-2-methylpropionsäure und 0,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol werden unter Rühren bei Raumtemperatnr in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach 20 Minuten wird die erhaltene Lösung zu einem Gemisch von 0,6 g L-Prolin und 1,0g N-Methylmorpholin in 20 ml Dimethylacetamid gegeben. Sodann wird das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt, danach zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat und lOprozentiger Kviliumbisulfatlösung aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter verminder-
ten Druck zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelv r n-,^ vo» Rf-Wert 0,4 (Kieselgel, Benzol, Essigsaure 3 · D oder rom IU-WTt 1,0 (Kieselgel, MethylSthylketon, Essigsäure, Pyrfdin, Wasser 14 : 1 : 2 > D erhalten.
Beispiel 17
l-r(3-Tetrahydropvran-2-vlthio)-2-methvlpropanovlT-L-prol-in Beispiel 16 wird mit der Änderung wiederholt, da0 anstelle der a-Triphenylmethylthio-a-methylpropionsäure die 3-(Tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung vom R^-Wert 0,8 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3 : 1) oder vom Rf-Wert 0,75 (Kieselgel, Methyläthylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser, 14 : 15
1:2:1) erhalten.
Beispiel 18 3-Acetainidomethylthio-2-methylpropionsäure
2,4 g 3-Mercapto-2-methylpropionsäure und 1.8 g N-hydroxyme-20
thylacetamid werden in Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck über
Kaliumhydroxid getrocknet; es wird die Titelverbindung er-25
haiton.
Beispiel 19
1-Γ 3- ( Acetamidomethylthio)-2-methvlpropanovlT-L-prolin Beispiel 17 wird mit der Änderung wiederholt, da/J anstelle von*3-(Tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropionsäure die 3-Acetamidomethylthio-2-methylpropionsäure verwendet wird. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,2 ^Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3 : 1) oder vom Rf-Wert 0,3 (Kieselgel, methyläthylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser (14 : 1 : 2 : 1) er-35
halten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren aur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I '
    CH3
    (I)
    Y-S- CH0 - CH - CC - N
    ' *
    in der Y ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine durch einen der Reste
    M oder R5-NH-C
    substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei R5 einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder einen phenylsubstituierten niederen Alkylrest darstellt und M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Schutzgruppe darstellt und R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, gekennzeichnet dadurch, da/3 man Prolin oder dessen Niederalkylester mit einer Mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel II
    CH3
    Y-S- CH2 - CH - COOH ,j^
    in an sich bekannter Weise acyliert und gewunschtenfalls die Gruppe COOR zur freien Carboxylgruppe verseift.
DD77331255A 1976-02-13 1977-02-11 Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen DD283998A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/657,792 US4046889A (en) 1976-02-13 1976-02-13 Azetidine-2-carboxylic acid derivatives

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