DE1493797B2

DE1493797B2 - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden

Info

Publication number: DE1493797B2
Application number: DE19651493797
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr. Pfister; Alfred Dr. Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1964-12-04
Filing date: 1965-12-03
Publication date: 1974-06-27
Also published as: BE673288A; AT260212B; NL6515772A; AT260214B; DE1493797C3; FI42090B; JPS5011369B1; ES320347A1; SE314083B; DK119501B; BR6575426D0; ES320346A1; JPS5011370B1; GB1080148A; JPS5015780B1; AT260213B; CH442345A; ES320345A1; DE1493797A1; FR1477465A

Description

(D

R₁-CH

CO-OH

ίο Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die bisher nicht bekanntgewordenen substituierten Malonsäuremonohydrazide der allgemeinen Formel I

in welcher R₁ einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R₁-CH

CO —OH

CO-N

CO-O-X

N-CO-O-CH

(H)

in welcher X Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet und R₁, wie auch in allen weiteren allgemeinen Formeln, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren bzw. doppeltmolaren Menge, je nach der Bedeutung von X, behandelt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

CO-N

(III)

R₁-CH

CO-O—X

in welcher Y Wasserstoff oder den Benzyloxycafbonylrest und X wie oben Wasserstoff oder deft Benzylrest bedeutet, jedoch höchstens eines der beiden Symbole X Und Y für Wasserstoff steht, mit Natrium in flüssigem Ammoniak behandelt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in welcher R₁ einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen besitzen antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität. Sie eignen sich z. B. zur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozessen, wie z. B. zur Prophylaxe und Behandlung der Thrombophlebitis, wobei sie oral oder rektal oder in Form von wäßrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden können. Hinsichtlich ihrer parenteralen Anwendung ist die neutrale bis höchstens schwach basische Reaktion ihrer Salze besonders vorteilhaft.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R₁ z.B. durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch den n-Butylrest, oder durch den Phenyl-, Benzyl- oder /S-Phenyläthyl-rest verkörpert.

Die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

50

55

R₁-CH

CO-O-X

(IV)

N-CO-O-CH₇-^f \

(H)

in welcher X Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet und R₄, wie auch in allen weiteren allgemeine» Vmffieln, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, «5 ^t katalytisch aktiviertem Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquinrolaren bzw. doppdEtt&ökrea Menge, je nach der Bedeutung von X, behandelt <öder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

Trifluoracetylrest bedeutet, mit α-substituierten Malonsäurebenzylester-chloriden der allgemeinen Formel VI

CO — Cl

N-Y

co—ο—χ

in welcher Y Wasserstoff oder den Benzyloxycarbonylrest und X wie oben Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet, jedoch höchstens eines der beiden Symbole X und Y für Wasserstoff steht, mit Natrium in flüssigem Ammoniak behandelt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

CO — N

(IV)

N-CO- CF,

15

R₁-CH

CO —OH

mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds behandelt.

Die Hydrierung gemäß der Verfahrensvariante a) wird beispielsweise in Methanol, Äthanol oder Dioxan bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart eines Katalysators, z. B. eines Edelmetallkatalysators, insbesondere von Palladium auf einem üblichen Trägermaterial vollzogen. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von ungefähr der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen, um die Spaltung der N — N-Bindung zu vermeiden.

Die Verfahrensvariante b) kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch Eintragen von Natrium in die Lösung des Ausgangsstoffs in flüssigem Ammoniak bei Temperaturen unter —33° C bis zur bleibenden Blaufärbung, Zersetzung der entstandenen Natriumverbindungen mit Ammoniumchlorid und Abdunsten des Ammoniaks. Bei der Spaltung von Verbindungen, in denen X durch Wasserstoff verkörpert ist, kann der Natriumverbrauch gegebenenfalls durch die Verwendung eines Salzes, z. B. des Natriumsalzes an Stelle der betreffenden freien Säure, um ein Äquivalent vermindert werden.

Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Verfahrensvariante c) erfolgt beispielsweise mit Hilfe einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Raumtemperatur oder in der Warme, wobei im letzteren Fall höchstens unwesentlich mehr als zwei Äquivalente Base verwendet werden.

Für die erfindungsgemäßen Verfanrensvarianten benötigte Ausgangsstoffe werden beispielsweise hergestellt, iadem man N-iaeylierte Hyilrazofeeiizole der allgemeinen Formel V

-TiH-K-

(VJ

R₁-CH

(VI)

CO —Q-

in welcher R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, Pyridin oder Collidin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, bei Raumtemperatur bis mäßig erhöhter Temperatur umsetzt. Reaktionsprodukte mit einem Benzyloxycarbonylrest als Ac sind bereits Ausgangsstoffe für die Verfahrensvarianten a) und b), die übrigen Reaktionsprodukte weiden durch Hydrierung analog der Verfahrensvariante a) in freie Säuren übergeführt, welche Ausgangsstoffe für die Verfahrensvariante c) darstellen. Zu Ausgangsstoffen für die Varianten a) und b) kann man z. B. auch gelangen, indem man analog der vorgenannten Kondensation an Stelle von Benzylester-chloriden der allgemeinen Formel VI die entsprechenden Äthylester-chloride oder Methylester-chloride mit N-Benzyloxycarbonyl-hydrazobenzolen umsetzt und die erhaltenen Äthylester-hydrazide bzw. Methylester-hydrazide mit der äquivalenten Menge Kalium- oder Natriumhydroxyd in verdünnter, wäßrig-alkanolischer Lösung bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur partiell hydrolysiert zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II und III mit einem Wasserstoffatom als X. Verbindungen der allgemeinen Formel III mit dem Benzylrest als X und Wasserstoff als Y erhält man beispielsweise, indem man einen entsprechend der Definition von R₁ substituierten Malonsäure-monobenzylester mit Hydrazobenzol in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, kondensiert. Diese Kondensation wird z. B. mit absolutem Tetrahydrofuran bei etwa 0° C bis mäßig erhöhter Temperatur durchgeführt. Die Herstellung von bisher nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formell können direkt durch Auflösen der Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. m Lösungen von Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxyd hergestellt werden. Durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen werden die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen, wie z.B. Dimethylaminoäthanoi oder Piperazin gegebenenfalls in Arzneimittel übergeführt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) Main suspendiert Sg Magnesiumoxyd in einer Lösung VOB 18,4g#,l MoI) frisch umkristallisiertem Hydrazöbenzol in ISÖml äSasoiotem Benzol Zu der

&e dm !IkszyloxyeaäriHäöyl- öder den weise fed 51ms W 11,1.0|Θ4$Μ.}

benzylester zu. Anschließend rührt man das Gemisch weitere 3 Stunden bei 20° und filtriert es. Das Filtrat wird mit Wasser, 2 n-Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei das N-Benzyloxycarbonyl-hydrazobenzol als hellgelbe Kristalle vom Schmp. 96 bis 97° erhalten wird.

b) 6,36 g (0,02 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-hydrazobenzol und 3,0 g (0,021 Mol) Di-isopropyläthylamin werden in 50 ml absolutem Benzol gelöst. Unter Stickstoff wird nun bei 5° eine Lösung von 4,14 g (0,02 Mol) η - Butyl - malonsäure - äthylester - chlorid (frisch destilliert: Kp. 95 bis 98°, 0,03 Torr) in 10 ml absolutem Benzol langsam zugetropft. Anschließend rührt man bei 5° während 40 Minuten und bei 50° während einer Stunde. Dann kühlt man ab und schüttelt das Gemisch mit 15 ml Wasser. Das Wasser wird abgetrennt und die Benzollösung über Natrium- 20; sulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das als gelboranges öl zurückbleibende n-Butylmalonsäure - äthylester - N₁N' - diphenyl - N' - benzyloxycarbonyl-hydrazid wird direkt weiterverarbeitet.

c) Eine Lösung von 9,8 g (0,02 Mol) n-Butyl-malonsäure - äthylester - N₁N' - diphenyl - N' - benzyloxycarbonyl-hydrazid in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,2 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser versetzt. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in 80 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert. Dje wäßrige Phase wird abgetrennt, bei 5° mit konz. Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie unter Vakuum zur Trockne ein. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Äther—Petroläther. Das erhaltene η - Butyl - malonsäure - N₁N' - diphenyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid schmilzt bei 105 bis 108°.

d) 2,3 g (0,005MoI) •n-Butyl-malonsäure-N.N'-diphenyl - N' - benzyloxycarbonyl - hydrazid werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst und nach Zusatz von 0,8 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach etwa 50 Minuten ist die Kohlendioxydentwicklung beendet. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand kristallisiert aus Äther—Petroläther. Nach zweimaligern Umkristallisieren erhält man wenig n-Butylmalonsäure-anilid vom Schmp. 153 bis 155°. Aus der Mutterlauge erhält man das n-Butyl-malonsäure-N^N'-diphenyl-hydrazid als weiße Kristalle vom Schmp. 116 bis 117°.

In analoger Reaktionsfolge werden auch die nachstehenden Verbindungen erhalten:

η - Propyl - malonsäure - N,N'
vom Schmp. 93° aus Äther-Isopropyi - malonsäure - N₁N'
vom Schmp. 144° aus Äthertert.Butyl - malonsäure - N₁N'
vom Schmp. 146° aus Äther-. η - Perityl - malonsäure - N₁N'
vpm Schmp. 106° aus Äther—
Benzyl - malonsäure - N₁N' vom Sghmp. 134°.

- diphenyl - hydrazid —Petroläther, das

- diphenyl - hydrazid Petroläther und das diphenyl - hydrazid B e i s ρ i e 1 2

a) Eine Lösung von 25,0 g (0,1 Mol) n-Biitylmalonsäure-monobenzylester in 75 ml frisch destilliertem Thionylchlorid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Ein trockener Stickstoffstrom wird dabei durch die Lösung geleitet. Dann engt man die Lösung unter 11 Torr bei 30° zur Trockne ein. Man setzt 50 ml absolutes Benzol zu und engt unter 11 Torr, bei 30° nochmals zur Trockne ein. Der Rückstand, ein gelbes öl, wird während 15 Stunden unter 0,01 Torr bei 30° getrocknet.

Das n-Butyl-malonsäure-benzylester-chlorid wird sofort weiter umgesetzt.

b) Eine Lösung von 6,36 g (0,019 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-hydrazobenzol und 2,92 g (0,02 Mol) Diisopropyl-äthylamin in 50 ml absolutem Benzol wird auf 5° abgekühlt. Unter Feuchtigkeitsausschluß wird eine Lösung von 5,1 g (0,019 Mol) n-Butyl-malonsäurebenzylester-chlorid in 20 ml absolutem Benzol langsam zugetropft. Dann wird die Mischung 1 Stunde bei 5° und anschließend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtriert man ab und wäscht :ft das Filtrat mit 20 ml .0,5 η-Salzsäure und 20 ml Wasser. Die Benzollösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 300 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 3 bis 5, eluiert mit Äther—Petroläther-(2 :3), enthalten reines η - Butyl - malonsäure- benzylester-N,N'-diphenyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid. Die Verbindung liegt als gelbes öl vor.

c) 1,0 g (0,0018MoI) n-Butyl-malonsäure-benzylester-N^'-diphenyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid wird in 50 ml absolutem Methanol gelöst und nach Zusatz von 0,5 g Palladium-Kohle-Katalysator (5 % Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Zur Absorption des entstandenen Kohlendioxyds wird über der zu hydrierenden Lösung ein mit verdünnter Natronlauge getränktes Filterpapier angebracht. Nach 35 Minuten wird die Hydrierung abgebrochen. Man filtriert ab und engt das Filtrat unter 11 Torr bei 40° ein. Den Rückstand löst man in 20 ml Äther.. Die ätherische Lösung wird mit 5 ml 1 n-Na- ,·?·, triumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase ν wird abgetrennt und bei 5° mit 1 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene öl wird in 20 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther— Petroläther kristallisiert. Man erhält wenig n-Butylmalonsäure-anilid vom Schmp. 153 bis 155°. Aus der Mutterlauge erhält man das n-Butyl-malonsäure-Ν,Ν'-diphenyl-hydrazid vom Schmp. 115 bis 117°.

Bei spiel 3

Eine Lösung von I₁O g (0,0018 Mol) n-Butyl-malonsäure - benzylester - N₅N' - diphenyl - N' - benzyloxycarbonyl-hydrazid in 10 ml absolutem Äther wird bei — 70° mit etwa 50 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak versetzt. Dann setzt man unter Rühren bei - 70° portionenweise 0,165 g (0,0072 Mol) Natrium zu. Nach beendeter Zugabe ist die Lösung violett gefärbt. Nach 5 Minuten entfärbt sich die Mischung wieder. Man läßt das Ammoniak bei Raumtemperatur verdampfen und engt dann unter 11 Torr bei Raumtemperatur zur Trockne ein. Den Rückstand löst

man in 10 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und bei 5° mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther—Petroläther. Man erhält n-Butyl-malonsäure-anilid vom Schmp. 153 bis 155°. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand nochmals aus Äther—Petroläther kristallisiert, wobei man das n-Butyl-malonsäure-Ν,Ν'-diphenyl-hydrazid vom Schmp. 115 bis 117° erhält.

Beispiel 4

Eine Lösung von 4,6 g (0,01 Mol) n-Butyl-malonsäure - N,N' - diphenyl - N' - benzyloxycarbonyl - hydrazid in 15 ml absolutem Äther wird unter Feuchtigkeitsausschluß bei —70° mit 50 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak versetzt. Dann setzt man unter Rühren, portionenweise, bei - 70°, 0,7 g (0,03 Mol) Natrium zu. Nach beendeter Zugabe ist die Mischung violett gefärbt. Nach 3 Minuten entfärbt sich die Mischung wieder. Man entfernt das Kältebad und läßt das Ammoniak bei Raumtemperatur verdampfen. Dann engt man unter 11 Torr bei 40° C zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 30 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird bei 5° mit 2n-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert. Man trennt die Ätherlösung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Hierauf wird die Lösung unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther—Petroläther, wobei wenig n-Butyl-malonsäure-anilid auskristallisiert, Schmp. 154 bis 156°. Der Rückstand der eingedampften Mutterlauge wird in wenig Äther gelöst. Beim Zusatz von Petroläther kristallisiert das n-Butylmalonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid vom Schmp. 115 bis 117° aus.

Beispiel 5

a) Eine Lösung von 18,4 g (0,1 Mol) Hydrazobenzol und 8 ml Pyridin in 100 ml absolutem Chloroform wird auf 0 bis 5° abgekühlt. Man läßt unter Rühren eine Lösung von 21 g (0,1 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml absolutem Chloroform zutropfen. Anschließend rührt man das Gemisch 12 Stunden bei 20° und gießt auf Eis. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit 2 η-Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann dampft man die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Das N-Trifluoracetyl-hydrazobenzol kristallisiert aus Äthanol als hellgelbe Kristalle. Schmp. 120 bis 121°.

b) Eine Lösung von 5,6 g Trifluoracetyl-hydrazobenzol und 2,9 g Di-isopropyl-äthylamin in 50 ml absolutem Benzol wird auf 5° abgekühlt. Unter Rühren setzt man eine Lösung von 5,4 g n-Butyl-malonsäurebenzylester-chlorid zu. Die Mischung wird 1 Stunde bei 5° und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann extrahiert man die Benzollösung mit 10 ml 2 η-Salzsäure und 20 ml Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand, ein. oranges öl,

chromatographiert man an 300 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 3 bis 10, eluiert mit Äther—Petroläther-(1:3) ergeben reines n-Butylmalonsäure - benzylester - N,N' -diphenyl - N' - trifluoracetyl-hydrazid. Die Verbindung liegt als gelbes öl vor.

c) 0,45 g dieses Öls werden in 40 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,40 g Palladium-Aluminiumoxyd-Katalysator (etwa 5% Pd) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 3 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat bei 11 Torr zu einem öl eingeengt.

d) Das nach c) erhaltene öl wird in 40 ml Äthanol gelöst, mit 40 ml 1 η-Natronlauge versetzt und 24 Stunden bei 20° aufbewahrt. Nach Einengen, Waschen mit Äther und Ansäuern der wäßrigen Phase mit Salzsäure wird das n-Butyl-malonsäure-N.N'-diphenyl-hydrazid wie im Beispiel 4 erhalten.

Versuchsbericht
I. Geprüfte Verbindungen

4.

η - Propyl - malonsäure - (N,N'
hydrazid gemäß vorliegender
η - Butyl - malonsäure - (Ν,Ν' ■
hydrazid gemäß vorliegender
η - Pentyl - malonsäure - (N₅N'
hydrazid gemäß vorliegender
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-(» Phenylbutazon«).

- diphenyl) - monoPatentanmeldung,

- diphenyl) - monoPatentanmeldung, butyl - pyrazolidin,

II. Testmethode und Resultate
Carrageenin-Oedem-Test der Rattenhinterpfote

Die Versuchssubstanzen werden oral in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Der Oedem-Test wird in der üblichen Art (vgl. zum Beispiel Ch. A. Winter et al, Proc. Soc. exptl. Biol. Med. 111, 547 [1962]) durchgeführt. Die antiphlogistische Wirkung wird als Quotient der von den Prüfsubstanzen verursachten Hemmung der Oedembildung und der von Phenylbutazon erzeugten Hemmung der Oedembildung angegeben.

Die Toxizität der Versuchssubstanzen wird an der Maus bei intravenöser Verabreichung geprüft und als Quotient, gebildet aus der DL₅₀ der Prüfsubstanz und der DL₅₀ von Phenylbutazon angegeben.

Multipliziert man diese beiden Quotienten miteinander, so erhält man Maßzahlen, die um so größer sind, je wirksamer und je weniger toxisch die entsprechende Prüfsubstanz ist. Die Tabelle (Spalte 4) zeigt, daß diese Zahlen bei den aufgeführten Verbindungen der vorliegenden Anmeldung höher liegen als bei Phenylbutazon.

Verbindung	2 DL₅₀ i. v. Maus rel. zu Phenylbutazon	3 Wirkung am Carrageenin- ödem rel. zu Phenylbutazon	4 Produkt der Spalten 2 und 3
1 2 3 4	5,80 2,92 2,22 1	0,72 1,32 1,28 1	4,16 3,92 2,84 1

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Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von substituierten Malonsäuremonohydraziden der allgemeinen Formel I

mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkalioder Erdalkalihydroxyds behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.