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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Isoxazolin-3-onen Am N-Atom substituierte 4-Isoxazolin-3-one sind bisher in der Literatur nicht beschrieben worden. Es wurde nun gefunden, dass neue, am Stickstoffatom substituierte 4-Isoxazolin-3-one der Formel I :
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worin Ar einen unsubstituierten oder durch mindestens eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierten Phenylrest, Ri Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen und R2 einen niederen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, nach einem überraschend einfachen und originellen Verfahren dadurch erhalten werden, dass man eine Hydroxamsäure der Formel II :
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worin Ar, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben und X eine Keto- oder Ketalgruppe bedeutet, mit sauren Kondensationsmitteln intramolekular kondensiert.
Die vorerwähnte Kondensation wird zweckmässig in Lösungsmitteln und in Abwesenheit von Wasser durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische und heterocyclische Äther, wie z. B. Dimethyl- äther, Diäthyläther, Di-isopropyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, und Carbonsäuren, wie z. B. Eisessig, Ameisensäure und Trichloressigsäure. Die Kondensation kann aber auch in andern inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Chloroform, durchgeführt werden. Als Kondensationsmittel kann man Säuren verschiedenster Art, insbesondere auch Lewis-Säuren verwenden. Beispielsweise kann man konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Zinntetrachlorid und saure Anlagerungsprodukte, z. B. das Anlagerungsprodukt von Schwefeltrioxyd an Dioxan, ferner insbesondere Bortrifluoridätherat, Chlorsulfonsäure- Äther und Zinkchlorid-Chlorwasserstoff, als Kondensationsmittel verwenden.
Die für das vorliegende Verfahren benötigten N-substituierten Hydroxamsäuren der Formel II sind neu. Sie werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen, wie dies aus den Angaben in den nachfolgenden Beispielen hervorgeht.
Die bei der erfindungsgemässen Kondensation stattfindende Ringschlussbildung erfolgt nicht nur bei
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ist. Als Ketale kommen für das erfindungsgemässe Verfahren z. B. Dimethylketal, Diäthylketal, Dibutylketal, vor allem aber Äthylenketal und Propylenkatel in Frage.
Die neuen 4-Isoxazolin-3-one können als Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen synthetischen, in der pharmazeutischen Industrie verwertbaren Verbindungen verwendet werden. Sie besitzen aber auch als solche wertvolle, pharmakologische Eigenschaften, wobei ihre analgetisch-antiphlogistische Wirkung besonders ausgeprägt ist. Sie sind deshalb wertvolle Medikamente für die Rheumatherapie. So hat sich beispielsweise das 2-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolin-3-on bei klinischen Versuchen als Medikament bei Exacerbationen chronisch-degenerativer Erkrankungen, wie Spondylarthrosen und Gonarthrosen, besonders gut bewährt, weil es bei guter therapeutischer Wirkung praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweist.
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Die neuen Verbindungen können als Heilmittel beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die neuen Wirksubstanzen in Mischung mit einem für enterale, parenterale oder topikale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Als Trägermaterialien kommen Stoffe, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin o. a. bekannte Arzneimittelträger, in Frage. Die neuen pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Sie können ferner sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten. Ferner können sie auch noch zusätzliche therapeutisch wertvolle Stoffe, wie beispielsweise Lokalanästhetica, enthalten. Die neuen Präparate lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben ; die Temperaturen sind in CelsiusGraden angegeben.
Beispiel 1 : Unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss lässt man zu einer Suspension von 39 g N-Phenyl-acetoacethydroxamsäure in 400 ml absolutem Äther bei 0-5 (Eisbadkühlung) allmählich 60 g Bortrifluoridätherat zufliessen. Es entsteht eine klare Lösung, in welcher sich nun ziemlich rasch wieder Kri-
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und darauf mit Eiswasser zersetzen. Man kann aber auch die gesamte den Komplex enthaltende Reaktionsmasse auf zirka 300 g Eis-Wasser-Mischung giessen, welche 120 g wasserfreies Natriumacetat gelöst enthält. Man mischt das Ganze gründlich mit 100 ml Chloroform, trennt die wässerige Schicht ab und extrahiert sie mit 100 ml Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal schnell und intensiv mit je 100 ml kalter 2-n-Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt, um die nicht cyclisierte Hydroxamsäure zu entfernen.
Man wäscht mit 100 ml Wasser, dann mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Der helle, ölige Rückstand wiegt 23 g und besteht aus rohem 2-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolin-3-on. Zur Reinigung kann man in der gleichen Menge warmem Benzol aufnehmen, filtrieren, auf 0 kühlen und soviel Petroläther zusetzen, dass sich eine zweite Schicht abzuscheiden beginnt. Diese Mischung wird durch Abkühlen auf zirka -200 zur Kristallisation gebracht.
Nach und nach wird, immer bei -15 bis -200, noch mehr Petroläther zugegeben, im ganzen zirka 400 ml. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht mit wenig kaltem Petroläther, trocknet im Vakuum bei zirka 20 und erhält so 21 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 33-36 . Zur weiteren Reinigung kann man diese in Benzol lösen und durch eine Säule aus 20 g Aluminiumoxyd der Aktivität I filtrieren oder sie aus Methanol-Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisieren. Die analysenreine Verbindung schmilzt bei
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Kleine Mengen kann man im Hochvakuum unzersetzt destillieren. Kpo, o5 : zirka 1100. Bei Tem-91 0 umgelagert.
- In der Medizin kann man die neue Verbindung zur parenteralen Applikation in der 10-fachen Menge Propylenglykol/Wasser 1 : 1 gelöst verwenden.
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Die gleiche Hydroxamsäure kann man auch aus dem Kaliumsalz des Acetessigsäure-äthylenketals herstellen, indem man dieses in der Kälte mit Oxalylchlorid in das Acetessigsäurechlorid-äthylenketal überführt und das letztere in absolutem Äther bei 00 mit zwei Äquivalenten N-Phenylhydroxylamin umsetzt.
Das so erhaltene N-Phenyl-acetoacethydroxamsäure-äthylenketal kann man sauer zur N-Phenylacetoacethydroxamsäure hydrolysieren oder direkt mit 3 Mol Bortrifluoridätherat zum 2-Phenyl-5-methyl- 4-isoxazolin-3-on intramolekular kondensieren.
Beispiel 2 : Zu einer Mischung aus 60 g mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Eisessig und 4, 5 g wasserfreiem Zinkchlorid gibt man bei 8-10'unter Rühren 3 g N-Phenyl-acetoacethydroxamsäure. Nach 1 h haben sich wenig Kristalle ausgeschieden. Man giesst auf zirka 300 g Eis-Wasser-Mischung und vermischt mit 200 ml Äther und 30 ml Chloroform. Nach Abtrennung der wässerigen Schicht wird mit 2-n-Natriumhydroxydlösung säurefrei gewaschen und weiter aufgearbeitet wie in Beispiel l. Man erhält 1, 5 g reines 2-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolin-3-on.
Beispiel 3 : 10 g N- (p-Tolyl) -acetoacethydroxamsäure werden in 300 ml absolutem Äther nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise mit 13, 7 g Bortrifluoridätherat cyclisiert. Nach Reinigung der benzolischen Lösung des Rohproduktes mit Aluminiumoxyd und nach Umkristallisieren aus Benzol/ Petroläther erhält man 2- (p-Tolyl) -5-methyl-4-isoxazolin-3-on vom Schmelzpunkt 56, 5-57, 5 .
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Die als Ausgangsprodukt verwendete Hydroxamsäure wird aus p-Tolylhydroxylamin durch Acylieren mit Diketen auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhalten ; sie schmilzt bei 120-121, 5 .
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5-methyl-4-isoxazolin-3-on in Form von farblosen, bei 980 schmelzenden Kristallen.
Die N- (m-Methoxyphenyl)-acetoacethydroxamsäure vom Schmelzpunkt 99 wird wie in Beispiel 1 aus m-Methoxyphenylhydroxylamin und Diketen erhalten.
Das m-Methoxyphenylhydroxylamin ist nicht haltbar und muss zur Überführung in die Hydroxamsäure jeweils frisch hergestellt werden. Es kann aus m-Nitroanisol nach der üblichen Reduktionsmethode mit Ammoniumchlorid und Zinkpulver in Wasser hergestellt werden, wenn man die Temperatur nicht höher als 55-60'steigen lässt. Es ist aus Wasser/Äthanol bei-10 bis-20'kristallisierbar, ebenfalls aus Äther/ Petroläther. Der Schmelzpunkt ist wegen der Zersetzlichkeit unscharf und liegt bei ungefähr 50 . Das Aufarbeiten und Reinigen muss möglichst unter Ausschluss von Luftsauerstoff, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, vorgenommen werden.
Beispiel 5 : 7, 5g N-Phenyl-K-methyl-ss-oxo-vaIerhydroxamsäure werden nach einer der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweisen cyclisiert. Man erhält 6, 2 g Rohprodukt in Form eines farblosen Öles. Zur Reinigung kann man das Öl in Benzol aufnehmen und durch Aluminiumoxyd perkolieren.
Auch Umkristallisation aus Petroläther ist möglich, wenn man auf zirka -200 kühlt. Das reine 2-Phenyl- 4-methyl-5-äthyl-4-isoxazolin-3-on schmilzt bei 22-23 und kann im Hochvakuum destilliert werden ; Kp , o zirka 105 . Die einmal geschmolzene Verbindung bleibt meistens auch wesentlich unterhalb Raum-
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Die als Ausgangsprodukt verwendete Hydroxamsäure wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel l aus dimerem Methylketen und N-Phenylhydroxylamin erhalten. Das dimere Methylketen kann man nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 2, 369, 919 beschriebenen Verfahren aus Propionylchlorid und Tri- äthylamin darstellen.
Beispiel 6 : 6, 1 g N-Phenyl-α-butyl-ss-oxo-caprylhydroxamsäure werden nach einer der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweisen cyclisiert. Aus der ätherischen Lösung des Rohproduktes, welches als farbloses Öl erhalten wird, kann man die nicht cyclisierte Hydroxamsäure in diesem Fall nicht mit 2 n-wässeriger Natriumhydroxydlösung extrahieren. Man entfernt die Ausgangs-Hydroxamsäure vielmehr durch Perkolieren der benzolischen Lösung durch Aluminiumoxyd und Eluieren mit Benzol/
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:6, 8 g Bortrifluorid-äthylätherat versetzt. Es entsteht zunächst eine klare Lösung, die sich beim Weiterrühren wieder trübt. Es wird 1 h lang bei 0 gerührt und anschliessend über Nacht bei 0'stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von 7, 9 g Natriumacetat in 50 ml Eiswasser gegossen, die ätherische Schicht abgetrennt und die wässerigen Lösungen noch einmal mit 20 ml Äther ausgeschüttelt. Nach dem Waschen der ätherischen Lösung mit 30 ml Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen. im Vakuum erhält man einen kristallinen Rückstand, der zur Reinigung in bezolischer Lösung durch die zehnfache Menge Aluminiumoxyd (Akt. I) filtriert und aus Methanol-Wasser umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 2, 0 g reines 2-Phenyl-4-isopropyl-5-methyl-4-isoxazolin-3-on, das bei 79-80 schmilzt.
Die Kondensation kann auch nach der im Beispiel l beschriebenen Verfahrensweise mit Chlorsulfonsäure-Äther durchgeführt werden.
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nol gelöst und mit einer Lösung von 13, 5 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird zurVerseifung16hineinemAutoklavenauf110 erhitzt. NachdemAbdampfendesMethanoisimVakuum wird der Rückstand mit 50 ml Wasser verdünnt, die wässerige Lösung mit 200 ml Äther überschichtet und unter gutem Rühren und Kühlung mit einem Eiswasserbad tropfenweise mit 2 n-Salzsäure gegen Methylorange neutralisiert. Die abgetrennte wässerige Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Es empfiehlt sich,
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die Destillation in zwei Portionen vorzunehmen, da leicht Zersetzung eintritt. Das x-Isopropyl-acetessigsäureäthylenketal destilliert bei 119-123 (1 Torr) als bald erstarrendes, zähflüssiges Öl über, das zur weiteren Reinigung aus wenig Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält so 11 g der reinen Säure vom Schmelzpunkt 59-60 .
4, 7 g obiger Säure werden in 20 ml absolutem Äther und 2 ml absolutem Pyridin gelöst und bei 0-5 unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss tropfenweise mit einer Lösung von 3, 18 g frisch destilliertem Oxalylchlorid in 5 ml absolutem Äther versetzt. Man rührt anschliessend 1 h lang bei Raumtemperatur und kocht 1 h lang unter Rückfluss. Nach dem Abnutschen des gebildeten Pyridin-hydro-chlorids und Nachspülen mit 20 ml Äther wird die das ox-Isopropylacetessigsäurechloridäthylenketal enthaltende ätherische Lösung unter Feuchtigkeitsausschluss zu einer gerührten und auf -10 0 abgekühlten Lösung von 5, 45 g Phenylhydroxylamin in 50 ml absolutem Äther zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 0'stehen gelassen.
Durch Abnutschen des kristallinen Niederschlags und Waschen mit viel Wasser erhält man 3, 7 g rohes N-Phenyl-ot-isopropylacetoacethydroxamsäure-äthylenketal, das durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser gereinigt werden kann und dann bei 121-1230 schmilzt. Durch Eindampfen des mit 1 n-Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschenen und mit Natriumsulfat getrockneten ätherischen Filtrats kann man noch eine weitere Menge der neuen Verbindung gewinnen.
Beispiel 8 : 3,57 g N-Phenyl-benzoylacethydroxamsäure-äthylenketal werden in 100ml absolutem Äther mit der dreifachen molaren Menge Bortrifluorid-äthylätherat nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise cyclisiert. Das Rohprodukt wird in benzclischer Lösung durch. die zehnfache Menge Aluminiumoxyd (Akt. I) filtriert und das Eluat aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 2, 0 g reines 2, 5-Diphenyl-4-isoxazolin-3-on vom Schmelzpunkt 86-870.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Hydroxamsäure lässt sich über folgende Stufen synthetisieren : 48 g Benzoylessigsäureäthylester, 18 g Äthylenglykol und 150 ml Benzol werden zusammen mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure während 15 h unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluss gekocht. Die Destillation des Rohproduktes liefert 34, 4 g Benzoylessigsäure-äthylester-äthylenketal vom Siedepunkt 106-1080 (0, 02 Torr). Zur Hydrolyse wird die Lösung von 25, 7 g ketalisiertem Ester in 120 ml Methanol mit 6, 7 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Wasser versetzt und 1 h lang am Rückfluss gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 18, 8 g rohes Benzoylessigsäureäthylenketal, das durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther gereinigt wird und bei 92-930 schmilzt.
Ein Gemisch von 5, 2 g ketalisierter Säure, 2, 98 g Thionylchlorid und 30 ml absolutem Äther wird 2t h lang unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird hierauf im Vakuum bei einer Badtemperatur von 40 0 eingedampft, das als hellgelbes, zähflüssiges Öl zurückbleibende rohe Benzoylessigsäurechlorid-äthylenketal wieder in 20 ml absolutem Äther aufgenommen und die ätherische Lösung unter Feuchtigkeitsausschluss bei -100 zu der gerührten Lösung von 5, 45 g N-Phenylhydroxylamin in 50mlabsolutemÄtherlangsamzugetropft. NachdemStehenlassenüberNachtbei0 wirdderausgefallene Niederschlag abgenutscht, mit Äther gewaschen, mit 50 ml Eiswasser behandelt und wieder abgenutscht.
Man erhält so 4, 92 g rohes N-Phenyl-benzoyl-acethydroxamsäure-äthylenketal. Die aus EssigesterPetroläther in verfilzten Nadeln kristallisierende reine Substanz schmilzt bei 142-143 o.
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