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Titel: 4,5-Diaryl-4-imidazolin-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
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B e s c h r e i b u n g Wie in einer eigenen älteren Patentanmeldung
(P 29 34 746. 4) angegeben, besitzen phenyl- oder naphthylsubstituierte 2 -Oxoimidazolin-alkansäuren
sowie deren Salze und Ester eine starke antithrombotische Wirksamkeit und eignen
sich auch als antiarteriosklerotische bzw. analgetische Arzneimittel. Es wurde nunmehr
festgestellt, daß auch 4, 5- diarylsubstituierte 2-Oxoimidazolin-alkansäuren sowie
deren Salze und Ester wertvolle Wirkstoffe für derartige Arzneimittel darstellen.
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Gegenstand der Erfindung sind daher neue c-(4, 5-Diaryl-2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansäuren
und ihre Derivate der allgemeinen Formel
in der n : eine ganze Zahl von 1 - 10 R1 : Phenyl oder substituiertes Phenyl R2
: H, Alkaliion bzw. eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffnruppe
mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest bedeuten Als substituierte
Phenylreste in R1 kommen vorzugsweise in Frage: 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl,
2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl,
2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Methylphenyl,
3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl.
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Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit R = H, dadurch gekennzeichnet, daß man die Benzoine
der allgemeinen Formel II
worin R1 die obenangegebene Bedeutung besitzt, in einem aciden Medium, wie z.B.
Eisessig mit W -Ureidoalkansäuren oder deren Estern der Formel III NH2-CO-NH-(CH2)n-COOR2
III worin n und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
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Die Säuren der Formel I mit R2 = H können nach den üblichen Verfahren
durch Reaktion mit Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten in ihre Alkalisalze der
Formel I mit R2 = Alkali überführt werden.
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Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Ester
der Formel I mit R2 = Alkyl, Aralkyl, dadurch gekennzeichnet, daß Säuren oder Alkalisalze
der Formel I mit R2 = H, Alkali mit Alkoholen in Gegenwart eines sauren Katalysators,
wie z. B. Chlorwasserstoff, umgesetzt werden.
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Die Ester der Formel I lassen sich ebenfalls herstellen, indem man
N-unsubstituierte 4-Imidazolin-2-one der Formel IV
in der R1 die obenangegebene Bedeutung besitzt, in einem organischen
Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid unter Zusatz
einer Hilfsbase, wie z.B.
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Natriumhydrid mit Alkylierungsmitteln der Formel V x - (CH2)n-COOR2
V worin n und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogen
wie Chlor, Brom oder Jod sein kann, in evtl. Gegenwart eines Alkalijodids als Katalysator
umsetzt.
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Die Verbindungen IV sind nach bekannten Verfahren leicht durch Kondensation
der Benzoine II mit Harnstoff zugänglich.
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Die Ester der Formel I mit R2 = Alkyl,Aralkyl können bei Raumtemperatur
nach den üblichen Verfahren durch Reaktion mit Alkalihydroxiden in wässrigen, alkoholischen
oder alkoholisch-ätherischen Medien in die Alkalisalze der Formel r (R2 = Alkali)
und durch nachfolgenden Zusatz einer Mineralsäure in die Säuren der Formel I (R2
= H) überführt werden.
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Die Herstellung der Imidazolinone der Formel I wird durch das folgende
Formelschema veranschaulicht:
Als Ausgangsverbindungen der Formel II kommen z.B. folgende Benzoine
In Frage: 2,2'-Difluorbenzoin, 3,3'-Difluorbenzoin, 4,4'-Difluorbenzoin, 2,2'-Dichlorbenzoin,
3,3'-Dichlorbenzoin, 4,4'-Dichlorbenzolen, 2,2'-Dimethoxybenzoin, 3,3'-dimethoxybenzoin,
4,4'-Dimethoxybenzoln, 2,2'.5.5'-Tetramethoxybenzoin, 3.3'.4.4'-Tetramethoxybenzoin,
3.3'.4.4'.5.5'-Hexamethoxybenzoin, 2.2'-Dimethylbenzoin, 3,3'-Dimethylbenzoin, 4,4'-Dimethylbenzoin,
2,2'-Bis-trifluormethylbenzoin, 3,3'-Bis-trifluormethylbenzoin, 4.4'-Bis-trifluormethylbenzoin
Als Ausgangsverbindungen der Formel III kommen z.B. folgende #-Ureidoalkansäuren
bzw. deren geeiqnete Ester in Frage: 3-Ureidopropionsäure, 4-Ureidobuttersäure,
5-Ureidovaleriansäure, 6-Ureidocapronsäure, 7-Ureidoönanthsäure, B-Ureidocaprylsäure,
9-Ureidopelarconsäure, 1o-Ureidocaprinsäure, 1 1-Ureidoundecansäure Als Ausgangsverbindungen
der Formel IV kommen z.B. folgende 4-Imidazolin-2-one in Frage: 4,5=Bis-(2-fluorphe
nyl)-4-imidazolin-2 4,5-Bis-(3-fluorphenyl)-4-imidazolin-2-on, 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-imidazolin-2-on,
4,5-Bis-(2-chlorphenyl)-4-imidazolin-2-on, 4,5-Bis-(3-chlorphenyl)-4-imidazolin-2-on,
4,5,-Bis-(4-chlorphenyl)-4-imidazolin-2-on, 4,5-Bis-(2-methoxyphenyl)-4-imidazolin-2-on,
4.5-Bis-(3-methoxyphenyl)-4-imidazolin-2-on, 4.5-Bis-(4-methoxyphenyl)-4-imidazolin-2-on,
4.5-Bis-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-imidazolin-2-in, 4,5-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-imidazolin-2-on,
4.5-Bis-(3.4.5-trimethoxyphenyl)-4-imidazolin-2-on, 4,5-Bis-(2-methylphenyl)-4-imidazolin-2-on,
4,5-Bis-(3-methylphenyl)-4-imidazolin-2-on, 4.5-Bis-(4-methylphenyl)-4-imidazolin-2-on,
4,5-Bis-(2-trifluormethyl)-4-imidazolin-2-on, 4,5-Bis-(3-trifluormethyl)-4-imidazolin-2-on,
4,5-Bis-(4-trifluormethyl ) -4-imidazol in-2-on
Als Alkylierungsmittel
der Formel V kommen z. 8. die Ester folgender w-Halogenalkansäuren in Frage: Chloressigsäure,
Bromessigsäure, Jodessigsäure, 3-Chlorpropionsäure, 3-Brompropionsäure, 3-Jodpropionsäure,
4-Chlorbuttersäure, 4-Brombuttersäure, 4-Jodbuttersäure, 5-Chlorvalertansäure, 5-Bromvaleriansäure,
5-Jodvalerlansäure, 6-Chlorcapronsäure, 6-Bromcapronsäure, 6-Jodcapronsäure, 7-Chlorönanthsäure,
7-Bromönanthsäure, 7-Jodönanthsäure, 8-Chlorcaprylsäure, 8-Bromcaprylsäure, 8-Jodcaprylsäure,
9-Chlorpelargonsäure, 9-Brompelargonsbure, 9-Jodpelargonsäure, 10-Chlorcaprinsäure,
10-Bromcaprinsäure, 10-Jodcaprinsäure, 11-Chlorundecansäure, 11-BromundecansSure,
11-Jodundecansäure Als Beispiele für die Alkohole der Formel R2-OH seien genannt:
Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Butanol-(2), tert-Butanol,
Amylalkohol, Hexanol,Benzylalkohol.
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Die neuen Imidazolinone der Formel I zeigen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, wie antithrombotische, antiarteriosklerotische und entzündungshemmende
Wirksamkeit. Sie zeigen weiterhin eine ausgezeichnete Magenverträglichkeit und können
daher insbesondere zur Behandlung thrombotischer und arteriosklerotischer sowie
entzündlicher Krankheiten bei gleichzeitig günstigen gastrointestinalen Eigenschaften
verwendet werden.
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Daneben besitzen die Verbindungen I eine geringe Toxizität.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch vorteilhaft
mit anderen Wirkstoffen, wie z.B. Antikoagulantien, insbesondere Heparin, Heparinaten
und Cumarinderivaten, kombiniert werden. Insbesondere bei der Prophylaxe thromboembolischer
Komplikationen ist es wünschenswert, die Thrombocytenaggregationshemmung sowie die
Gerinnungshemmung des Blutes zu beeinflussen. Auch hier zeigen sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Kombination mit Antikoagulantien, insbesondere mit Heparin und Heparinaten,
als ausgezeichnet wirksam.
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Die neuen Verbindungen der Formel I können z.B. auf oralem Weg, durch
Injektion oder rektal in geeigneten pharmazeutischen Formulierungen, die fest oder
flUssig in Form von Suspersonen oder Lösungen vorliegen, verabreicht werden. Beispiele
für derartige Formulierungen sind Tabletten, Pulver, Kapseln, Granulate, Pastillen,
Ampullen, Sirupe und Suppositoren.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die
folgenden Beispiele näher erläutert.
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Die als Ausgangssubstanzen benutzten N-unsubstituierten 4-Imidazolin-2-one
wurden nach literaturbekannten Methoden hergestellt [Kalle & Co., Akt.-Ges.,
Ger. 1060713 (2.6.1959); Annales asoc. quim. argentina 40, 112-14 (1952); Bull.
Soc.
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Chim. France 1951, 741-3; Org. Synth. Coll. Vol. II, 231; die nicht
bekannten 4-Imidazolin-2-one wurden analog der letztgenannten Literatur hergestellt]
. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat
gemessen und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit dem Gerät Perkin-Elmer
257 und die Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311A (70ev) aufgenommen.
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Beispiel 1 Darstellung von (4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-essigsäureäthylester
4,89 (0,2 mol) Natriumhydrid werden in eine Lösung von 47,2 g (0,2 mol) 4,5-Diphenyl-4-imidazolin-2-on
in 400 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung bei ca. 60°C bis zum Ende der
Wasserstoffentwicklung gertihrt. Danach werden 24,5 g (0,2 mol) Chloressigsäureäthylester
und 6,0 g (0,04 mol) Natriumjodid hinzugefügt und die Mischung 6 h auf 800C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der Ansatz auf ca. 1000 ml Wasser gegossen, das ausgeölte
Rohprodukt mit Äther aufgenommen, die ätherphase mit Wasser, mit 5 X NaHC03-Lösung
und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet,
das Lösungsmittel i. Vak. abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie
(Kieselgel(CHCl3) gereinigt.
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Ausbeute: 12,4 g (19 X) mit Schmp. 1790C IR (in KBr): 1760 und 1685
cm 1 Beispiel 2: Darstellung von ß-[4,5-Bis-(2-fluorphenyl)-2-oxo-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester
2,4 g (0,1 mol) Natriumhydrid werden in eine Lösung von 27,2 g (0,1 mol) 4,5-Bis-(2-fluorphenyl)-4-imidazolin-2-on
(aus 2.2'-Oifluorbenzoin und Harnstoff nach Org. Synth. Coll. Vol. 11, 231) in 200
.1 Dimethylformamid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur bis zum Ende der
Wasserstoffentwicklung gerührt.
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Danach werden 23,7 g (0,1 mol) 8-Bromcaprylsäuremethylester und 3,0
g (0,02 mol) Natriumjodid hinzugefügt und die Mischung 6 h auf 800C erhitzt. flach
dem Abkühlen wird der Ansatz auf ca.
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500 .1 Wasser gegossen, das ausgeölte Rohprodukt mit Chloroform aufgenommen,
die Chloroformphase mit Wasser, 5 X NaHCO3-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über
Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel
i. Vak. abqezogen und der RUckstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//CHCl3/
Methanol) gereinigt.
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Ausbeute: 12,5 g (29 %) mit Schmp. 86 - 88°CC IR (in'KBr): 1740 und
1680 cm 1 Beispiele 3 - 9 wurden analog den Beispielen 1 und 2 ausgeführt. Produkte,
Edukte und Schmelzpunkte sowie IR- und MS-Daten sind der Tabelle 1 zu entnehmen
Beispiel 10 Darstellung von (4.5-Diphenyl -2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-essigsäure 32,2
g (0,1 mol) (4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-essigsäureäthylester werden in
500 ml ethanol gelöst und die Lösung mit 4 q (0,1 mol) Natriumhydroxid versetzt.
Die Mischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, das Losunqsmittel abgezogen und
der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Äther
ausgeschüttelt, die Xtherlösung verworfen. Die wässrige Phase wird mit verd. Salz--säure
angesäuert und mit Ether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen
und über Na2Sn4 netrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand durch
Säulenchromatographie -(Kieselgel//CHCl3/Methanol) gereinigt.
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Ausbeute: 18,9 g (64 X) mit Schmp. ?29-2310C MS [m/e] 294 (100 %),
249 (46 %), 235 (3 X), 104 (9 %)
Beispiel 11 Darstellung von 8-
[4,5-Bis-(2-fluorphenyl)-2-oxo-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure.
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39,6 g (0,1 mol) 8-[4,5-Bis-(2-fluorphenyl)-2-oxo-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester
werden in 500 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit 4 g (0,1 mol) Natriumhydroxid
versetzt. Die Mischunq wird 24 h bei Raumtemperatur qerührt, das Lösungsmittel abgezogen
und der Pückstand mit Wasser aufgenommen. Die wässriqe Phase wird mehrmals mit Äther
ausgeschüttelt, die Ätherlösung verworfen. Die wässrige Phase wird mit verd.Salzsäure
angesäuert und mit Ather extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen
und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand durch
Säulenchromatographie (Kieselgel//CHCl3/Methanol) gereinigt.
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Ausbeute: 36,7 g (89 X) mit Schmp. 146-149 0C MS [m/e] : 414 (100
%), 285 (14 %), 272 (62 r), 122 (15 t)
Beispiele 12 - 15 wurden
analog den Beispielen 10 und 11 ausgefilhrt.
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Produkte, Edukte und Schmelzpunkte sowie MS-Daten sind der Tabelle
2 zu entnehmen.
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Beispiel 16 Darstellung von 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure.
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Eine Mischung aus 106 g (0,5 mol) Benzoin und 101 g (0,5 mol) N-Carbamoyl-8-aminooctansSure
in 400 ml Eisessig wird 7 h unter RUckfluß gekocht. Danach wird die Mischung in
der Siedehitze so lanqe mit Wasser versetzt, bis sich eine milchige Trübung bildet.Nach
dem Abkühlen wird die ausgeschiedene Substanz abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus ethanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 37,6 g (20 X) mit Schmp. 147 0C MS [m/ej : 378 (loo %),
249 (19 X), 236 (55 S), 105 (24 X) Beispiele 17 und 18 wurden analog dem Beispiel
16 ausgeführt. Produkte, Edukte und Schmelzpunkte sowie MS-Daten sind der Tabelle
2 zu entnehmen.
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Beispiel 19 Darstellung von 8-'(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazol in-1-yl)-caprylsäuremethylester.
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1,9 g (5 mmol) 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure
werden mit 10 ml Methanol versetzt und in die Mischung Chlorwasserstoff bis zur
Sättigung eingeleitet. Die Mischung wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
1. Vak. einqeenqt und der Rückstand mit CHCl3 aufgenommen.
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Die CHCl3-Lösung wird mit 5 % NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen,
über Na2SO4 getrocknet und das Lösunosmittel abgezogen.
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Ausbeute: 1,9 g (97 ) mit Schmp. 98 - 1020C IR (in KBr): 1735 und
1675 Beispiel 20 Darstellung von 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-capryl
säureisopropyl ester.
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Analog Beispiel 19 aus 1,9 q 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure
und 10 ml Isopropanol.
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Ausbeute: 1,6 g (76 %) mit Schmp. 85 0C IR (in KBr): 1730 und 1685
cm Beispiel 21 Darstellung von 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-capryl säurehexyl
ester.
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1,9 g (5 mmol) 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure
werden mit 20 ml Toluol und 0,51 g (5 mmol) n-Hexanol gemischt und in die Mischung
Chlorwasserstoff bis zur Sättigung einneleitet. Die Mischung wird mehrere Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, mit 5 % Na2CO3-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen
über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abqezogen und der Rückstand i. Vak. getrocknet.
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Ausbeute: 0,94 g (41 X) mit Schmp. 670C IR (in KBr): 1740 und 1675
cm 1 Beispiel 22 Darstellung von 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-capryl
säurebenzyl ester.
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Analog Beispiel 21 aus 1,9 g 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure,
20 ml Toluol und 0,54 q (5 mmol) Benzylalkohol Ausbeute: 1,4 9 (60 %) mit Schmp.
119-121°C.
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IR (in KBr): 1730 und 1680 cm 1
Beispiel 23 Darstellung
von (4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-essigsäure-Natriumsalz 14,7 9 (0,05 mol)
(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-essigsäure werden in Xthanol gelost und mit
alkoholischer Natronlauge titriert. Die Mischung wird i. Vak. zur Trockne eingeengt
und der feste Rückstand gepulvert.
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Ausbeute: 15,8 g (100 Z) IR (in KBr): 1700 und 1600 cm -1 Beispiele
24 - 31 wurden analog dem Beispiel 23 ausqefiihrt. Produkte, Edukte sowie I-Daten
sind der Tabelle 3 zu entnehmen
Tabelle 1: #-(2-Oxo-4-imidazolin-1-yl)-alkansäureester
I
| R¹##N-(CH2)n-COOR² |
| ## |
| Beispiel R¹#N#O |
| H I Schmp. Spektroskopische Edukte |
| [°C] Daten |
| IR in [cm-1] |
| R¹ R² n MS in [m/e] |
| 3 #- C2H5- 3 151-152 IR (in Kbr): 1730, 4,5-Diphenyl-4-imidazolin- |
| 1680 2-on, 4-Brombuttersäure- |
| äthylester |
| 4 Cl-#- C2H5- 6 126-128 IR (Film): 1735, 4,5-Bis-(4-chlorphenyl)- |
| 1675 4-imidazolin-2-on, 7-Chlor |
| heptansäureäthylester |
| 5 Cl-#- CH3- 7 87 IR (Film): 1735, 4,5-Bis-(4-chlorphenyl)-4- |
| 1680 imidazolin-2-on, 8-Bromoo- |
| ctansäuremethylester |
| 6 CH3O-#- CH3 7 79-81 IR (Film): 1730, 4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)- |
| 1680 4-imidazolin-2-on, 8-Bromoo- |
| MS: 452 (100%) tansäuremethylester |
| 408 ( 1 %) |
| 296 (11 %) |
| 7 CH3O CH3- 7 152-155 IR (in KBr): 1740, 4,5-Bis-(3,4-dimethoxyphe- |
| CH3-#- 1680 nyl)-4-imidazolin-2-on (her- |
| MS: 512 (100%), gestellt analog Org.Synth. |
| 369 (1,5%), Coll. Vol. II, 231). 8-Brom- |
| 356 (4%) octansäuremethylester |
| 8 CH3-#- CH3- 7 87 IR (Film): 1740, 4,5-Bis-(4-methylphenyl)-4- |
| 2680 imidazolin-2-on, 8-Bromoc |
| MS: 420 (100%) tansäuremethylester |
| 277 (6%) |
| 264 (20%) |
| 9 CH3 10 70-72 IR (Film): 1740, 4,5-Dyphenyl-4-imidazolin- |
| #- 1585 2-on, 11-Bromundecansäure- |
| MS: 434 (100%) methylester |
| 249 (8%) |
| 236 (31%) |
Tabelle 2: #-(2-Oxo-4-imidazolin-1-yl)-alkansäuren I
| R1 N(CH2)n-COOR² |
| Beispiel R1#N#O Schmp. MS-Daten Edukte |
| Nr H [°C] in [m/e] |
| R1 R² n |
| 12 # H 3 219-220 322 (100%), 249 (13%) 4-(4,5-Dyphenyl-2-oxo-4-imida- |
| 236 (96%), 104 (15%) zolin-1-yl)-buttersäureäthyl- |
| ester |
| 13 Cl-#- H 6 152-153 432 (100%), 317 (22%) 7-[4,5-Bis-(4-chlorophenyl)-2- |
| 304 (95%), 138 (34%) oxo-4-imidazolin-1-yl]-önänth- |
| säureäthylester |
| 14 Cl-#- H 7 165 446 (100%), 317 (10%) 8-[4,5-Bis-(4-chlorophenyl)-2- |
| 304 (38%), 138 (15%) oxo-4-imidazolin-1-yl)-capryl- |
| säuremethylester |
| 15 CH3-#- H 7 163-165 406 (100%), 277 (9%) 8-[4,5-Bis-(4-methylphenyl)-2- |
| 264 (32%), 118 (13%) oxo-4-imidazolin-1-yl]-capryl- |
| säureemethylester |
| 17 #- H 5 220 350 (100%), 249 (20%) Bezoin, N-Carbamoyl-6-amino- |
| 236 (55%), 104 (14%) capronsäure ester |
| 18 # H 3 164-166 364 (100%), 249 (22%) Benzoin, N-Carbamoyl-7-aimino- |
| 236 (64%), 104 (18%) heptansäure |
| R¹ N(CH2)n-COOR² |
| Beispiel R¹#N#O I IR-Banden in [cm-¹] Edukte |
| Nr. H |
| R¹ R² n |
| 24 # Na 3 in KBr:1700, 1570 4-(4,5-Dyphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)- |
| buttersäure |
| 25 #- Na 5 in KBr: 1690, 1560 6-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)- |
| caprosäure |
| 26 #- Na 6 in KBr: 1680, 1550 7-(4,5-Dyphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)- |
| önanthsäure |
| 27 Cl-# Na 6 in KBr: 1690, 1560 7-[4,5-Bis-(4-chlophenyl)-2-oxo-4-imid- |
| azolin-1-yl]-önanthsäure |
| 28 #- Na 7 in KBr: 1705, 1560 8-(4,5-Dimethyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)- |
| caprylsäure |
| 29 Cl-# Na 7 in KBr: 1705, 1560 8-[4,5-Bis-(4-chlophenyl)-2-oxo-4-imid- |
| azolin-1-yl]-caprylsäure |
| 30 #- Na 7 in KBr: 1690, 1555 8-[4,5-Bis-(4-methylenyl)-2-oxo-4-imid- |
| azolin-1-yl]-caprylsäure |
| 31 #- Na 7 in KBr: 1685, 1570 8-[4,5-Bis-(2-fluorophenyl)-2-oxo-4-imid- |
| azolin-1-yl]-caprylsäure |
Die nachstehenden Beispiele betreffen Mischungen von Verbindungen
der formel (I) mit in der Pharmazie üblichen Träger-oder Hilfsstoffen, welche als
Arzneimittel verwendet werden können.
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Beispiel Tabletten Ein Gemisch, bestehend aus 5(1 a des Natriumsalzes
der 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure, 50 g Lactose, 16 g Maisstärke,
2 g Cellulosepulver und 2 g IMagnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten
gepreßt,derart, daß Jede Tablette 250 mg des Wirkstoffes enthält.
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Beispiel Dragees Analog dem vorausgegangenen Beispiel werden Tabletten
gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Oberzug, bestehend aus Zucker,
Maisstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
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Beispiel Ampullen Man löst 1009 des Natriumsalzes der 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure
in einem Gemisch aus 9,5 1 zweifach destilliertem Wasser und 0,5 1 Athylenglykol,
filtriert steril und füllt unter sterilen Bedingungen je 10 ml der erhaltenen Lösung
in Ampullen, welche anschließend abgeschmolzen werden.
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Analog sind Tabletten, Draqees und Ampullen erhältlich, die einen
oder mehrere Wirkstoffe der Formel I mit oder ohne Zusatz eines Antikoagulans enthalten.
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Beispiel Injektionslösung 5 ml einer Injektionslösung enthalten 20
000 IE (ca. 122 -162 IE/mg) Natriumheparinat und 1 q 8-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-cyprylsäure-Natriumsalz.
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Beispiel Injektionslösung 5 ml einer Injektionslösung enthalten 10
000 IE (ca. 122 -162 IE/mg) Natriumheparinat und 1 g 8-(4,5-niphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl]-carpylsäure-Natriumsalz