DE2854877A1 - N-substituierte omega-thiobutyramide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

N-substituierte omega-thiobutyramide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2854877A1
DE2854877A1 DE19782854877 DE2854877A DE2854877A1 DE 2854877 A1 DE2854877 A1 DE 2854877A1 DE 19782854877 DE19782854877 DE 19782854877 DE 2854877 A DE2854877 A DE 2854877A DE 2854877 A1 DE2854877 A1 DE 2854877A1
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Michel Dr Laubie
Charles Malen
Pierre Roger
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Science Union et Cie
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Thiobutyramide oder Thiobuttersäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft insbesondere co -Thiobutyramide, die am Stickstoffatom mit einem Heterozyklus substituiert sind, der eine Carbonylgruppe trägt.
Sie betrifft insbesondere N-substituierte oj -Thiobutyramide der allgemeinen Formel I
R - S - CH2 - CH - CO N
(D COR1
1 CF3
in der
R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe oder eine von einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu Io Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe, R1 eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Dialkylaminoalkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Dihydroxyalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe,
A und B gemeinsam eine Alkylengruppe der Formel - (CH ) -CH-, eine Thiaalkylengruppe der Formel -Z-CH9-, eine Alkenylengruppe der Formel -(CH-) -CH=CH- oder
^ XTL ^
eine substituierte Alkylengruppe der Formel
-C-(CH9) -
^ \ 2 m2
R1 R" Δ
909826/0863
worin m für 1 oder 2,
m für O, 1 oder 2,
m„ für 1 oder 2 und
von den Gruppen R'- und R" eine für ein Wasserstoffatom und die andere für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder beide Gruppen gleichzeitig für gleichartige oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen stehen,
η 0 oder 1 und
ι Z ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel -S.—> O oder
-eine Gruppe der Formel -SO2-_
bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R.. für eine Hydroxylgruppe steht, mit anorganischen oder organischen, vorzugsweise therapeutisch verträglichen Basen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Diastereoisomeren und die optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Man kann sie daher in die erythro- und threo-Diastereoisomeren aufspalten. Diese Diastereoisomeren können auch in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden. Im allgemeinen sind die enantiomeren Verbindungen der L-Konfiguration bevorzugt.
Besonders bevorzugte Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindüngen sind die folgenden:
a) Die OJ-Thiobutyroyl-proline der allgemeinen Formel I
RS - CH2 - CH - CO N
f f*F \ ■
■ C. Π UU
CF3
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(IJ
-Io -
in der die Substituenten R, R1, R" und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R' und R" auch Wasserstoffatome darstellen können, und η O oder 1 bedeutet,
soxvie die Diastereoisomeren und die optischen Antipoden dieser Verbindungen, sowie insbesondere N- (3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-prolinamid, N- (3~Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-prolin und N- (3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-prolinäthylester; und
b) CJ -Thiobutyroyl-thiazolidincarbonsäure-derivate der allgemeinen Formel In
ti
R - S CH0 - CH - CO -
CF3
in der
Z ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel -S —> 0 oder eine Gruppe der Formel -SO«- bedeutet und die Substituenten R, R-, R1, R" und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
sowie die Diastereoisomeren und die optischen Antipoden dieser Verbindungen und
insbesondere
N- (3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-thiazolidin-4-carbonsäure und deren Dicyclohexylaminsalz, N- (3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester und dessen erythro- und threo-Enantiomeren,
N- (3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-thiazolidin-4-carbonsäureisopropylester,
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N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-5,5-dimethyl-thiazolidinyl-4-carbonsäure und
N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carbonsäureinethyles ter.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie inhibieren die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II durch eine selektive Inhibierung des für diese Umwandlung verantwortlichen Enzyms.
Es ist bekannt, daß Angiotensin in Form des Vorläufers Angiotensinogen in dem Blut vorliegt, welcher Vorläufer durch ein spezifisches Enzym, nämlich Renin, in das inaktive Angiotensin I umgewandelt wird. Die Umwandlung des Angiotensins I in das Angiotensin II führt zu einer Substanz, die eine biologisch sehr starke Wirkung auf den Arterienblutdruck ausübt und zu einer Hypertension Anlaß gibt. Dies ist der Grund dafür, daß man annimmt, daß ein zu hoher Angiotensin II-Spiegel für verschiedene Formen der Hypertension und insbesondere der essentiellen Arterienhypertension verantwortlich ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine inhibierende Wirkung auf die Carboxypolypeptidase, die für die Umwandlung des Angiotensins I in das Angiotensin II verantwortlich ist. Durch die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen wird es möglich, die Bildung des Angiotensins II zu vermindern oder sogar zu unterdrücken, indem man auf einen der Mechanismen einwirkt, die beim Menschen direkt für die arterielle Hypertension verantwortlich ist.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die therapeutische Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere zur Behandlung der arteriellen Hypertension.
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Für ihr therapeutische Anwendung xverden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze in pharmazeutische Formen gebracht, die für die Verabreichung auf parenteralem, bukkalem, perlingualem oder rektalem Wege geeignet sind. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel enthalten neben dem Wirkstoff einen oder mehrere inerte, nichttoxische und für die pharmazeutische Anwendung geeignete Trägermaterialien oder Hilfsstoffe und/oder Bindemittel, Aromatisierungsmittel, Sprengmittel, Süßungsmittel, Schmiermittel oder auch ein flüssiges oder festes Trägermaterial, das für die Verabreichung auf parenteralem oder rektalem Wege geeignet ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel können zusätzlich einen weiteren Wirkstoff mit ergänzender oder synergistischer Wirkung enthalten.
Als Wirkstoffe dieser Art kann man Diuretika und insbesondere Saluretika nennen, wie beispielsweise Thiazide, Dihydrothiazide, Chlorsulfamide, Benzoesulfamidsäure, Benzofuran-2-carbonsäure, Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure oder Derivate der Phenoxyessigsäure. Beispiele für solche Verbindungen sind N-(3'-Chlor-4'-sulfamoyl-benzoyl)-2-methyl-indolin, Etacrynsäure oder Furosemid.
Man kann auch periphere Vasodilatatoren zusetzen, wie Piribedil oder Polynitroderivate, wie Trinitroglycerin oder meso-Inosit-hexanitrat oder Minoxidil.
Die Dosierung variiert stark in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Schwere der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg. Der bevorzugt.e Verabreichungsweg ist der bukkale Weg, während für die Behandlung der Hypertension auch die Verabreichung
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auf rektalem oder parenteralent Wege geeignet ist. Ganz allgemein erstrecken sich die Einzeldosis von 25 bis 25o mg und die tägliche Dosis von loo bis 5oo mg.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
R - S - CH - CO Ν' I
k\ V
COR1
in der .
R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine von einer Alkylcarbonsäure mit bis zu Io Kohlenstoffatomen oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu Io Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe,
R1 eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Dialkylaminoalkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Dihydroxyalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe,
A und B gemeinsam eine Alkylengruppe der Formel -(CH,,) -CH2-, eine Thiaalkylengruppe der Formel -Z-CH^-, eine Alkenylengruppe der Formel -(CH9) -CH=CH- oder eine substituierte Alkylengruppe der Formel -C-
R1 R" 2
worin Z für ein Schwefelatom, eine -S —> O-Gruppe
oder eine -SO„-Gruppe,
von den Gruppen R' und R" entweder eine für ein Wasserstoffatom und die andere für eine niedrig
molekulare Alkylgruppe oder beide gleichzeitig für
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gleichartige oder verschiedene nxedrigmolekulare
Alkylgruppen,
m und vx~ unabhängig voneinander für 1 oder 2 und
In1 für 0, 1 oder 2 stehen, und η 0 oder 1 bedeuten,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Thiocarbon säure der allgemeinen Formel II
R-SH (II)
worin
R für den Rest einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu Io Kohlenstoffatomen steht, mit einer substituierten (X -Trifluormethyl-acrylsäure der allgemeinen Formel III
- (CF9) -C- COOH (III)
worin η für O oder 1 steht,
kondensiert, so daß man eine gj -Thio-ot-trifluormethylpropionsäure der allgemeinen Formel IV
R - S-CH2 - CH - COOH (IV)
CF3
worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
erhält,
die man als solche oder in Form eines ihrer funktionellen Derivate mit einer optisch aktiven oder racemischen Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel V
(V)
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wor-Λ A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
R1 für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe steht,
kondensiert, so daß man das Amid der allgemeinen Formel VI
/—A R-S- CH2 -(JH- CO l/ I
Υ— (VI)
'η COR1
worin R für eine von einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure abgeleitete Acy!gruppe steht, R1 eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe darstellt, und A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man
entweder vollständig verseifen kann, so daß man die Pyrrolidinyl-4-carbonsäure der allgemeinen Formel I
RS - CH2 - CH - CO
(CF2Jn
I COOH CF3
worin R ein Wasserstoffatom darstellt, und n, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
oder teilweise hydrolysieren kann, so daß man das Amid der Pyrrolidinyl-4-carbonsäure der allgemeinen Formel I
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R-S- CHg CH - CO
worin R für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe,
eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe, und
R für ein Tvasserstoffatom stehen,
erhält,
oder das man mit Hilfe physikalischer oder chemischer Methoden in seine Diastereoisomeren trennen kann,
oder, wenn die Gruppe Z der Verbindung der allgemeinen
Formel I für ein Schwefelatom steht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel zu dem Sulfoxid-S- oder dem SuIfon oxidieren kann. O
Es ist weiterhin möglich, die CJ -Thio-o(-trifluormethylpropionsäure der allgemeinen Formel IV in die optischen
Antipoden aufzuspalten, indem man mit einer optisch aktiven Base ein Salz bildet, und die in die optischen Antipoden aufgespaltene Säure der allgemeinen Formel IV mit
der Pyrrolidinyl-4-carbonsäure der allgemeinen Formel I
in optisch aktiver oder racemischer Form zu kondensieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R1 für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe und R für ein Wasserstoffatom stehen, können anschließend durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, einem Aralkylierungsmittel oder einer Alkenylierungsmittel alkyliert, aralkyliert oder
alkenyliert werden, so daß man ein Derivat der allgemeinen Formel VII
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R - S - CH2 - CH - CO N J
(CF2)n ^COR1 (VII)
CF3
worin R. für eine niedrigmolekulare Alky!gruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe und
R1 für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe stehen, erhält, die man anschließend zu einer Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel I
\ μ " <J ' UIU Wl I WW I *\ L
Vf
R„ - S - CH„ - CH - CO
"COR1 (D
CF3
in der
R4 für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe steht,
A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 eine Hydroxylgruppe darstellt, hydrolysieren kann.
Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel VII auch dadurch herstellen, daß man ein Alkylthiol, Alkenylthiol oder Aralkylthiol der allgemeinen Formel R.SH, worin R4 für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe steht, mit einer o(-Trifluormethyl-acrylsäure der allgemeinen Formel III kondensiert, so daß man die Cj-Thio-ot-trifluormethyl-propionsäure der allgemeinen Formel IV
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R4S - CH2 - CH - COOH
CF,
in der R. für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe steht,
erhält, die man dann mit der Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel V umsetzt.
Die -Trennung der Diastereoisomeren der Verbindungen der
allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise unter Anwendung physikalischer Methoden durch Dampfphasenchromatographie, Hochdruckflüssigkeitschromatographie oder durch Mitreißen bei gegenseitiger Sättigung.
Die Aufspaltung der Diastereoisomeren in ihre optischen
Antipoden erfolgt vorzugsweise über die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 für eine Hydroxylgruppe steht, die man mit Hilfe einer optisch aktiven Base, wie beispielsweise Brucin, Strychnin, Spartein, Ephedrin, d-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dimethylamino-propan-1,3-diol, d-Glucosamin oder 1-Streptamin bildet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 für
eine Hydroxylgruppe steht, ergeben Salze mit anorganischen oder organischen Basen, beispielsweise Natriumsalze, Kaliumsalze, Lithiumsalze, Ammoniumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, Aluminiumsalze; Salze mit Alkylaminen, wie
Methylamin, Dimethylamin, Methyläthylamin, Diisopropylamin oder Triäthylamin; Salze mit Arylalkylaminen, wie
mit Senzylamin, Phenäthylamin oder Methylbenzylamin; Salze mit Cycloalkylaminen, wie beispielsweise Cyclopropylamin oder Dicylcohexylamin; Salze mit (Cycloalkyl)-alkylaminen, wie beispielsweise (Cyclopropyl)-äthylamin; Salze
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mit Amir.ozuckern, wie beispielsweise Glucosamin, Mannosamin, N-Methylglucamin; und Salze mit Aminosäuren, wie Glycin oder Arginin.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen führt man das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt durch:
Man bewirkt die Kondensation der CX-Trifluormethyl-acrylsäure der allgemeinen Formel III mit dem Thiol der allgemeinen Formel II in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa O C.
Die Kondensation der cj -Thio-o(-trif luormethyl-propionsäure der allgemeinen Formel IV mit der Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel V bewirkt man vorzugsweise in Gegenwart eines die Carboxylgruppe aktivierenden Mittels, wie beispielsweise eines Dialkylcarbodiimids, eines Dicycloalkylcarbodiimids, von Äthoxyacetylen oder Carbonyldiimidazol.
Die Kondensation der Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel V mit dem Derivat der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise unter Anwendung eines Esters, eines Amids oder eines Salzes dieser Verbindung.
Die Kondensation der Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel IV mit der u) -Thio-o(-trif luormethyl-propionsäure der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man ein funktionelles Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV, beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein mit Chlorameisensäureäthylester gebildetes gemischtes Anhydrid oder einen niedrigmolekularen Alkylester verwendet.
Die teilweise Verseifung bewirkt man mit Vorteil in einem
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- 2ο -
schwach oasischen Medium, beispielsweise in Gegenwart von verdünntem Ammoniak, Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid.
Die vollständige Hydrolyse bewirkt man vorzugsweise in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure in wäßrigem Medium.
Die Oxidation des Schwefelatoms unter Bildung des SuIfoxiös bewirkt man vorzugsweise unter Verwendung eines Peroxids, wie beispielsx^eise Wasserstoffperoxid, Benzolperoxid, Monoperphthalsäure oder Benzonitril-N-oxid.
Die Oxidation des Schwefelatoms zu der Sulfongruppe wird vorzugsweise dadurch bewirkt, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I entweder zunächst in das SuIfoxid und dann in das Sulfon oder direkt zu dem Sulfon oxidiert, indem man ein stärkeres Oxidationsmittel verwendet, wie'beispielsweise Kaliumpermanganat in alkalischem Medium oder Chromsäureanhydrid in Pyridin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 für eine niedrigmolekulare Dihydroxyalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare (Diniedrigalkylamino)-alkylgruppe darstellt, erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI
- s - CH2 - CH - co η
(VI) ■ " COR1
CF3
in der R für eine von einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure abgeleitete Acylgruppe und
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R1 rür eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe stehen, durch Umesterung entweder mit einem freien Glykol oder einem Glykol mit lediglich einer freien Alkoholfunktion, oder mit einem Aminoalkohol in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt.
Die Erfindung betrifft ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I die Cvj-Thio-ot-trifluormethyl-propionsäuren der allgemeinen Formel IV
R - S - CH2 - CH - COOH
CF3
in der
R eine von einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu Io Kohlenstoffatomen abgeleitete Acy!gruppe und
η 0 oder 1 bedeuten/
in racemischer oder optisch aktiver Form. 2o
Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Beispiele für solche Gruppen sind Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, sek.-Pentyl- und n-Hexyl-gruppen.
Der Begriff "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" umfaßt eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder mehreren Doppelbindungen und 2 bis Io Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Allyl-, Methallyl-, DimethyIaIIyI-, Isopentenyl-,
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Butenyl-, Buta-1,4-dienyl- und Triallylmethyl-gruppen.
Die Bezeichnung "Arylgruppe" steht für einen Benzolkern oder einen Naphthalinkern, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, wie Halogenatomen, niedrigmolekularen Alkoxygruppen, Alkylgruppen, Hydroxylgruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann. Beispiele für solche Gruppen sind die 3,4-Dimethoxy-phenylgruppe, die 2,4-Dichlorphenylgruppe, die m-Trifluormethylphenylgruppe, die 3,4,5-Trimethoxy-phenylgruppe, die 2,6-Dimethyl-phenylgruppe, die 3,5-Dimethoxy-phenylgruppe, die 6,7-Dimethoxy-naphthylgruppe oder die 4-Hydroxy-phenylgruppe .
Der Ausdruck "Aryl-(niedrigalkyl)-gruppe" ist in gleicher Weise definiert und schließt beispielsweise die 3,4-Dimethoxy-benzylgruppe, die m-Trifluormethyl-benzylgruppe, die o( -Methyl-benzylgruppe, die Phenyläthylgruppe, die Phenylpropylgruppe, die ß-Methyl-phenyläthylgruppe, die p-Chlorbenzylgruppe, die Methylendioxy-benzylgruppe und die Benzylgruppe ein.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten o<-Trifluormethyl-acrylsäuren erhält man nach dem von M.W. Buxton et al. (J. Chem. Soc. (1954) Seite 366) beschriebenen Verfahren. Insbesondere erhält man die oC-Pentafluoräthylacrylsäure nach diesem Verfahren, ausgehend von Pentafluoräthyl-methylketon-cyanhydrin.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1
N_(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-pyrrolidinyl-2-carbonsäureäthy!ester.
5
Stufe_a
dl-3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionsäure.
Man beschickt einen in einem Eisbad gekühlten Kolben mit 16,2 g o<.-Trif luormethyl-acrylsäure und gibt dann nach und nach 8,75 g Thioessigsäure zu. Man beläßt während einer viertel Stunde in Kontakt, wobei man die Innentemperatur bei etwa O C hält. Dann destilliert man die Mischung und fängt 21,4 g einer Hauptfraktion auf. Man reinigt sie durch fraktionierte Destillation und erhält die dl-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionsäure, die bei 145 bis 15o C/ 15 mm Hg siedet. Man erhält die Verbindung mit einer Ausbeute von 86 % der Theorie.
n^2 = 1,438*.
Stufe_b
dl-3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionsäurechlorid.
Man vermischt 9,15 g 3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionsäure mit 13 ml frisch destilliertem Thionylchlorid. Man erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß und destilliert dann im Vakuum, um das überschüssige Reagens und die gebildeten Chlorwasserstoffsäure zu vertreiben.
Man reinigt den trockenen Rückstand durch Destillation im Vakuum, wobei man 7,9 g (Ausbeute - 8o %) dl-3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionsäurechlorid erhält, die bei 8o bis 82°C/16 mm Hg siedet.
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Analyse: Chlor
berechnet: 15,11 %
gefunden: 15,22 %
Stufe c
dl-N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-pyrrolidinyl-2-carbonsäureäthylester und dessen Epimere.
Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem mechanisehen Rührer ausgerüstet ist, mit 3,6 g dl-3-Äcetylthio-2-trifluormethyl-propionsäurechlörid, das man in 2o ml Benzol gelöst hat, und gibt dann eine Lösung von 2,2 g L-Prolinäthylester in 2o ml Benzol und 8,9 ml einer 2m Triäthylaminlösung in Benzol zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei einer Temperatur von weniger als 5°C und wäscht anschließend das Reaktionsmedium bis zum Verschwinden der Chlorionen. Anschließend dekantiert man die organische Phase ab, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält den dl-N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-prolinäthylester in Form einer Mischung der Epimeren mit einer Ausbeute von 95 %.
Analyse: C13H13F3NO4S = 341,34
25 berechnet: C % H % N %
gefunden: 45, 74 5, 31 4, Io
44, 95 5, 23 4, 33
Man bewirkt die Trennung der Epimeren durch Dampfphasen-Chromatographie unter Verwendung einer nichtpolaren Säule (SE„ ), die eine Länge von 1 m besitzt und bei einer Ofentemperatur von 15o°C betrieben wird. Durch Umkristallisation aus Hexan erhält man die reinen Epimeren.
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Epimeres I: Schmelzpunkt = 74 bis 78°C. /£721 bei 578,Um +38,9° (c = 1 % Äthanol) bei 365,Um + 127' (c = .1 % Äthanol)
Analyse: C 13H1 8F3NO4 S = 341,34 N % 9 S %
C O/
/0		 η /ο 4, Io 9 ,39
berechnet: 45, 74 5,31 4, 12 ,36
gefunden: 45, 46 5,3o
Das NMR-Spektrum ist mit der angegebenen Struktur verträglich (Anwesenheit sämtlicher erwarteter Protonen).
Der N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-pyrrolidinyl-2-carbonsäureäthylester (Epimeres I) ist ein Feststoff, der in organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser unlöslich ist.
Beispiel 2
2o
N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carbonsäuremethylester.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe c, erhält man ausgehend von 4,68 g 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropionsäurechlorid und 2,95 g des (linksdrehenden Isomeren) des Thiazolidinyl-4-carbonsäuremethylesters einen trockenen Rückstand von 5,7 g. Zum Zweck der Analyse wird eine Probe von 2,8 g bei einem Druck von o,1 mm Hg destilliert, wobei das Produkt bei 152 bis 164°C überdestilliert. Man erhält ein viskoses öliges Produkt, das schwach gelb gefärbt ist.
n22
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IR-Spektrum:
Carbonylbande bei 175o cm" Carbonylbande des Thioesters bei 169o cm" Carbonylbande des tertiären Amids bei 166o cm"
Analyse: C 1H14 NS2O4F3 = 345,36 N % S χ
C % H % 4, o5 18, 56
berechnet: 38 ,25 4,o8 4, 26 18, 64
gefunden: 38 ,37 4,16
Die Dampfphasenchromatographie läßt erkennen, daß das Produkt eine Mischung der Epimeren ist.
Drehwert (c = 1 % Methanol) bei
578 ΠΙ Λ1 7o,5°
546 m λι 80,5°
436 m,u 142,3°
365 ΙΪΙΛ1 241,4°
NMR-Spektrum:
Drei Protonen zwischen 5,3 und 4,4 ppm Drei Singulett-Protonen (CH-.) bei 3,8 ppm Fünf massive Protonen bei 3,3 ppm Zwei Singulett-Protonen (CH„) bei 2,4 ppm.
Beispiel 3
N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-pyrrolidinyl-2-carbonsäureäthylester.
Man löst I,o8 g N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl) -pyrrolidinyl-carbonsäureäthylester (in Form der Epimerenmischung) in 15 ml Wasser und 2,7 ml konzentriertem Ammoniak. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt
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man 2o ml eisgekühltes Wasser zu und läßt den Niederschlag dann während 1 Stunde stehen. Man filtriert ab, saugt ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Äthylacetat. Man dekantiert die wäßrige Phase ab und engt sie zur Trockne ein. Man suspendiert das Ammoniumsalz des N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-pyrrolidinyl-carbonsäureäthylesters in Alkohol (8o ) und säuert mit einigen ml Essigsäure an. Dann extrahiert man die Lösung mit Äthylacetat, trennt die Äthylacetatlösungen ab, wäscht sie und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den trockenen Rückstand aus einer Äthylacetat/Hexan-Mischung um und erhält die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 51 %.
Beispiel 4
N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-pyrrolidinyl-2-carbonsäure.
Man suspendiert 2,7 g N-(3-Acetylthio-2-trifluormethylpropionyl) -pyrrolidinyl-2-carbonsäureäthylester (in Form der Epimerenmischung) in 25 ml Dioxan. Dann gibt man 1,5 ml einer gesattigten Chlorwasserstofflösung in Methanol zu und rührt die Mischung während 12 Stunden bei O bis
5°C.
Anschließend dampft man im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit einer Äther/Hexan-Mischung auf. Nach dem Filtrieren löst man das unlösliche Produkt in warmem Äthylacetat. Man gibt anschließend 1,85 ml Dicyclohexylamin zu und fällt durch Abkühlen das Dicyclohexylaminsalz der N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propanoyl)-pyrrolidinyl-2-carbonsäure aus. Man filtriert es ab, trocknet es und reinigt es durch Umkristallisation aus Isopropylather. Ausbeute = 1,41 g.
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Beispiel 5
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Verabreichen an Gruppen von Bastardhunden untersucht, die man zuvor mit Chloralose betäubt hat und die mit Hilfe einer Beatmungsvorrichtung (Mark VII Bird) künstlich beatmet werden.
Man mißt den Arterienblutdruck der Hunde mit einer über die Oberschenkelarterie in die Aorta eingeführten Katheters mit Hilfe einer Druckmeßeinrichtung (Stathan P 23Db). Die Meßwerte werden mit Hilfe eines Schreibers (Brusch 4oo) aufgezeichnet.
Dann verabreicht man den Tieren auf intravenösem Wege Angiotensin I und Angiotensin II in Dosierungen von
Aig
Id Man erstellt für jedes dieser Hormone eine Dosis/Wirkungs-Kurve . Anschließend injiziert man die erf indungsgemäfsen Verbindungen auf intravenösem Wege in Dosierungen zwischen 25 und 2ooo tag/kg. Dann ermittelt man 15 Minuten nach der Injektion der zu untersuchenden Verbindungen eine zweite Dosis/Wirkungs-Kurve für Angiotensin I und Angiotensin II.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
TABELLE
Verbindung von Beispiel Dosis Inhibierung (%)
1 25,ug/kg 13
5 ο /ug/kg 29
loo ,ug/kg 5o
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TABELLE (Fortsetzung)
Verbindung von Beispiel Dosig Inhibxerung (%)
2oo/ug/kg 54
500/Ug/kg 71
1 mg/kg 79 ·
2 rag/kg 83
2 ' 25,ug/kg 15
5 ο /ug/kg 19
- loo/Ug/kg 24
2oo/ug/kg 28
500,UgAg 32
1 mg/kg 41
2 mg/kg 48 15
Weiterhin wurde die Toxizität an Mäusen des Stammes Swiss in Dosierungen von 1 bis loo mg/kg auf intravenösem Wege ermittelt, wobei sich keinerlei Toxizitätsphänomene feststellen ließen.
2o
ORIGINAL INSPECTED
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Claims (10)

  1. Patentanwälte Dipl.-Ing. H. \Ve±ck μ^ ^n, Dip--.-?hys. Dr. K. Fincke
    Dipl.-Ing. RAAfEiCKMANN, Dipl.-Chem. B. Hubek Dr. Ing. H. Liska 2854877
    SOOO MÜNCHEN 86, DEN \ C l~Z ^g
    POSTFACH S60S20
    MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 9S 39 21/22
    KtM/cb . 8o5o
    SCIENCE.UNION ET CIE.
    (Societe Francaise de Recherche Medicale) 14, rue du VaI d'Or, 9215o Suresnes, Frankreich
    N-substituierte «u-Thiobutyramide. Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
    -.Patentansprüche
    N-substituierte \jj—Thiobutyramide der allgemeinen Formel I
    R-S-CH2-CH - CO N
    CF3
    in der
    R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine von einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu Io Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe,
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    ORIGINAL INSPECTED
    R1 eine 'Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe oder eine niedrigmolekulare Dihydroxyalkoxygruppe,
    A und B gemeinsam eine Alkylengruppe der Formel -(CH2) -CH9-, eine Thiaalkylengruppe der Formel
    .R'
    - Z - CH
    R"
    eine Alkenylengruppe der Formel -(CH9) -CH=CH- oder
    eine substituierte Alkylengruppe der Formel
    -.C - (CH9) -
    y \ 2 m9
    R1 R" *
    worin Z für ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel -S —> O oder eine Gruppe der Formel - SO9 - und eine der Gruppen R' und R" für ein Wasserstoffatom und die andere für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder beide Gruppen für gleichartige oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen stehen,
    η 0 oder 1,
    m und m„, die gleichartig oder verschieden sein können, 1 oder 2 und
    m- 0, 1 oder 2
    bedeuten.
  2. 2. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R eine Hydroxylgruppe darstellt, mit anorganischen oder organischen Basen.
  3. 3. Die Diastereoisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sowie die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen.
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  4. 4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 der allgemeinen Formel I,
    RS - CH2 - CH - CO (CF
    COR1
    CF
    worin
    die -Substituenten R, R', R" und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen oder R' und R" jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und
    η für O oder 1 steht,
    sowie die Diastereoisomeren und die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen.
  5. 5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 der allgemeinen Formel Ιπ
    /—Z
    R - S CH2 - CH - CONf I
    C'F3
    worin
    Z ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel - S —* O oder eine Gruppe der Formel - S0„ -,
    von den Gruppen R1 und R" entweder eine ein Wasserstoffatom und die andere eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder beide Gruppen Wasserstoffatome oder gleichartige oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen, η 0 oder 1,
    m und It^, die gleichartig oder verschieden sein können.
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    1 oder L und
    m 0, 1 oder 2 bedeuten,
    wobei die Substituenten R und R... die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    sowie die Diastereoisomeren und die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen.
  6. 6. N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-prolin in racemischer oder optisch aktiver Form.
  7. 7. " Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch g e k e η η zeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff enthalten.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß sie in einer für die Verabreichung auf bukkalem, parenteralem, sublingualem oder rektalem Wege geeigneten Form vorliegen.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß sie zusätzlich einen weiteren Wirkstoff mit ergänzender oder synergistischer Wirkung aus der Gruppe der Diuretika und der peripheren Vasodilatatoren enthalten.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I
    C1F CbR
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    in der
    R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine von einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acyl-
    gruppe,
    R1 eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Dialkylaminoalkoxyg'ruppe, eine niedrigmolekulare Dihydroxyalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder di-
    substituierte Aminogruppe,
    A und B gemeinsam eine Alkylengruppe der Formel -(CH„) -CH„-, eine Thiaalkylengruppe der Formel
    ^ ill Δ*
    -Z-CH-, eine Alkylengruppe der Formel - (CH ) -CH A z m. ,,
    CH- oder eine substituierte Alkylengruppe der Formel -C- (CH ) - und
    /\ 2 m„
    R1 R" Δ
    Z ein Schwefelatom, eine Sulfoxidgruppe oder eine Sulfongruppe bedeuten und
    R', R", n, m-, m„ und m die in den Ansprüchen 1 und 5 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch g e k e η η zeichn-et, daß man eine Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel II
    R-SH (II)
    worin R für den Rest einer Alkylcarbonsäure oder Arylcarbonsäure mit bis zu Io Kohlenstoffatomen steht, mit einer substituierten o<-Trifluormethylacrylsäure der allgemeinen Formel III
    CF - (CF2) - C - COOH (III)
    CH2
    worin η O oder 1 bedeutet,
    kondensiert, so daß man eine oJ"-Thio-(X-trifluormethyl-
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    propion;iure der allgemeinen Formel IV
    R-S CH -CH- COOH (IV)
    CF3
    worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
    diese Säure oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einer optisch aktiven oder racemischen Pyrrolidinylcar-
    bonsäure der allgemeinen Formel V
    Io
    (V)
    worin A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe steht,
    kondensiert, so daß man ein Amid der allgemeinen Formel VI
    / A
    R-S-CH0-CH - COK I
    I rna (VI)
    CF,
    worin R für den von einer Alkylcarbonsäure oder einer Ary!carbonsäure abgeleiteten Acylrest steht und R^, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    erhält,
    das man entweder vollständig verseifen kann, so daß man eine Pyrrolidinyl-2-carbonsäure der allgemeinen Formel I
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    RS - CH2 - CH - CO
    CF, CMH
    worin R für ein Wasserstoffatom steht und n, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
    oder das man teilweise hydrolysieren kann, so daß man das Pyrrolidinyl-2-carbonsäure-amid der allgemeinen Formel I1
    R - S CH2 - CH - CON' I
    (CF ) \ (I1)
    l| 2'n COR1
    CF3
    worin R- für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe und
    R für ein Wasserstoffatom stehen,
    erhält,
    oder das man—mit Hilfe physikalischer oder chemischer Methoden in seine Diastereoisomeren aufspalten kann, oder das man, wenn Z für ein Schwefelatom steht, zu dem entsprechenden SuIfoxid (-S-)oder das entsprechende SuI-
    fön oxidieren kann.
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