DE2918748A1 - Benzoylphenoxyalkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel - Google Patents

Benzoylphenoxyalkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel

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DE2918748A1
DE2918748A1 DE19792918748 DE2918748A DE2918748A1 DE 2918748 A1 DE2918748 A1 DE 2918748A1 DE 19792918748 DE19792918748 DE 19792918748 DE 2918748 A DE2918748 A DE 2918748A DE 2918748 A1 DE2918748 A1 DE 2918748A1
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Valerio Dipl Chem Dr Borzatta
Manlio Cristofori
Giuseppe Dipl Chem Mascellani
Mauro Morotti
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Description

Die Erfindung betrifft neue Benzoylphenoxyalkansäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere Mittel gegen Hyperlipämie und Hypercholesterinämie.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere Wirkungen gegen Hyperlipämie und Hypercholesterinämie, aufweisende neue Benzoylphenoxyalkansäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind Benzoylphenoxyalkansäurederivate der allgemeinen Formel
I, worin
m 0 oder 1 ist,
X für Chlor, Brom, Jod oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff beziehungsweise Alkyl- beziehungsweise Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und,
im Falle dass m 0 ist,
R einen Rest der Formel
II,
in welch letzterer
R[tief]3 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R[tief]4 und R[tief]5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff beziehungsweise Alkyl-,
Hydroxyalkyl- beziehungsweise Mercaptoalkylreste jeweils mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise, gegebenenfalls substituierte, Aralkylreste beziehungsweise, gegebenenfalls substituierte, Arylreste bedeuten und
Z eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
einen Rest der Formeln
III,
IV,
V,
VI
beziehungsweise
VII,
in welch letzterer
Z wie oben festgelegt ist,
einen Rest der Formel
VIII, in welch letzterer
n 5 oder 6 ist,
eine Hydroxygruppe,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einen Rest der Formeln
IX,
X,
XI beziehungsweise
XII,
in welch letzterer
A[tief]1 und A[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formeln
XIII,
XIV beziehungsweise
XV
bedeuten,
darstellt beziehungsweise,
im Falle dass m 1 ist,
R einen Rest der Formeln
XVI,
XVII beziehungsweise
XVIII,
in welch letzterer
A wie oben A[tief]1 oder A[tief]2 festgelegt ist,
bedeutet,
mit der weiteren Maßgabe, dass,
im Falle dass
R für eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest steht,
mindestens eines von R[tief]1 und R[tief]2 einen Hydroxyalkylrest bedeutet,
sowie deren Salze mit Säuren beziehungsweise Basen.
Aus dem Obigen ist ersichtlich, dass, im Falle dass R für einen 2-wertigen Rest steht, die 2 Wertigkeiten des letzteren durch 2 substituierte Benzoylphenoxyalkansäurereste abgesättigt sind.
Als Salze kommen erfindungsgemäß die pharmazeutisch brauchbaren in Frage. Im Falle von erfindungsgemäßen Verbindungen mit sauren Gruppen im Molekül können Salze derselben mit nicht toxischen Kationen, beispielsweise Natrium, Kalium beziehungsweise Magnesium, und mit nicht toxischen Aminen, beispielsweise Dicyclohexylamin beziehungsweise Dibenzyläthylendiamin, gebildet sein. Im Falle von erfindungsgemäßen Verbindungen mit basischen Gruppen im Molekül können ihre Salze mit nicht toxischen Anionen gebildet sein.
Beispiele für Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Acetate, Propionate, Succinate, Adipate, Glykolate, Lactate, Malate, Ascorbate, Pyruvate, Tartrate, Maleinate, Citrate, Bicarbonate, 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoate) [Embonate] {Pamoate}, Phenylacetate, Benzoate, Salicylate, Alkylsulfate, Arylsulfate und Glucuronate sowie Salze mit Methionin, Lysin und Arginin.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den X stehen kann, ein Methyl- oder Äthylrest.
Ferner ist es bevorzugt, dass der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 und/oder R[tief]3 und/oder R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 und/oder R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen.
Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Mercaptoalkylrest beziehungsweise die Mercaptoalkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Es ist auch bevorzugt, dass der Alkylteil beziehungsweise die Alkylteile des Aralkylrestes beziehungsweise der Aralkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Aralkylrest beziehungsweise die Aralkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein Phenylalkylrest beziehungsweise Phenylalkylreste, insbesondere ein Benzylrest beziehungsweise Benzylreste.
Ferner ist es bevorzugt, dass der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein Phenylrest beziehungsweise Phenylreste ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Aralkyl- beziehungsweise Arylrest beziehungsweise die Aralkyl- beziehungsweise Arylreste, für den beziehungsweise die R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, als Substituent(en) 1 oder mehr Hydroxygruppe(n) aufweist beziehungsweise aufweisen.
Es ist auch bevorzugt, dass der Alkoxyrest, für den Z oder R stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3-<N-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2'-[mehtyl]-propionyl}-amino>-1-(nicotinoyloxy)-propan, N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(hydroxymethyl)-essigsäure-mehtylester, N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(hydroxymethyl)-essigsäure, Nicotinsäure-<{2-[4'-(4''-chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[mehtyl]-propionyl}-aminoäthyl>-ester, 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[hydroxymethyl]-propionsäure, 1-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy}-2-(nicotinoylamino)-äthan, N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[mehtyl]-propionyl}-diäthanolamin und N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2(amino)-2-(benzyl)-essigsäuremehtylester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen eines 2-[4'-(4''-substituierten Benzoyl)-phenoxy]-alkansäurehalogenidderivates mit einem passenden Amin oder einem passenden Alkohol mit gegebenenfalls anschließender Veresterung oder Amidierung etwaiger von der Umsetzung unberührter Hydroxy- beziehungsweise Aminogruppen mit passenden Säuren beziehungsweise deren funktionellen Derivaten, zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Mitteln zur Neutralisation der durch die Kondensation gebildeten Halogenwasserstoffsäure, hergestellt werden.
Im Falle von gleichzeitig Estergruppen und Amidgruppen aufweisenden Verbindungen kann die Veresterungsreaktion vorteilhaft am Amid durchgeführt werden. Es ist auch möglich, die Reihenfolge der Umsetzungen umzukehren, das heißt, die das Amid bildende Umsetzung an den Verbindungen, welche bereits die Estergruppen aufweisen, durchzuführen.
Die freie Carboxylgruppen aufweisenden Verbindungen können aus den entsprechenden Alkylestern mittels alkalischer
Hydrolyse erhalten werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in an sich bekannter Weise
a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R einen Rest der Formel II bis XII, eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest bedeutet, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
XX,
in welch letzterer Z, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 wie oben festgelegt ist, oder
etwa 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formeln
XXI,
XXII,
XXIII,
XXIV
beziehungsweise
XXV,
in welch letzterer Z wie oben festgelegt ist, oder
etwa 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
XXVI,
in welch letzteren n wie oben festgelegt ist, oder
etwa 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formeln
XXVII,
XXVIII,
XXIV
beziehungsweise
XXX, in welch letzterer A[tief]1 und A[tief]2 wie oben festgelegt sind,
oder etwa 1 Mol eines Alkanoles mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eines Derivates, insbesondere Alkoholates, eines solchen umgesetzt und gegebenenfalls im Falle eines erhaltenen Benzoylphenoxyalkansäurederivates der allgemeinen Formel I, bei welchem R für einen Akoxyrest oder einen Rest der Formel II beziehungsweise VII, in welch letzteren Z einen Alkoxyrest bedeutet, steht, dieses alkalisch hydrolysiert wird oder
b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R einen Rest der Formeln XVI bis XVIII bedeutet, etwa 2 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol einer Verbindung der Formeln
XXXI,
XXXII
beziehungsweise
XXXIII,
in welch letzterer A wie oben festgelegt ist, umgesetzt werden,
c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R einen Rest der Formel IV beziehungsweise V bedeutet, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX, worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines Alkanolamines der Formeln
XXXIV
beziehungsweise
XXXV
zur Umsetzung gebracht und die erhaltene Verbindung der Formel
XXXVI
beziehungsweise
XXXVII, in welch letzteren X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind,
mit etwa 1 Mol Nicotinsäure beziehungsweise eines Nicotinsäurederivates, insbesondere Nicotinoylhalogenides, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formel XII steht, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIV,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines Amines der Formel
XXXVIII,
zur Umsetzung gebracht und die erhaltene Verbindung der Formel
XXXIX in welch letzterer X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol einer Carbonsäure der Formel
H0 - A[tief]1 XXXX,
worin A[tief]1 wie oben festgelegt ist, oder einem Derivat, insbesondere Halogenid, derselben und etwa 1 Mol einer Carbonsäure der Formel
H0 - A[tief]2 XXXXI,
worin A[tief]2 wie oben festgelegt ist, oder einem Derivat, insbesondere Halogenid, derselben oder, im Falle dass A[tief]1 und A[tief]2 identisch sind, mit 2 Mol einer solchen Verbindung umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formel III steht, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX, worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol einer Verbindung der Formel
XXXXII,
worin Z' für einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, zur Umsetzung gebracht und die erhaltene Verbindung der Formel
XXXXIII, in welch letzterer X, R[tief]1, R[tief]2 und Z' wie oben festgelegt sind,
alkalisch hydrolisiert wird oder
f) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formeln IX beziehungsweise X steht, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines mehrwertigen Alkoholes der Formeln
XXXXIV
beziehungsweise
XXXXV
zur Umsetzung gebracht und die erhaltene Verbindung der Formeln
XXXXVI
beziehungsweise
XXXXVII, in welch letzteren X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind,
mit etwa 1 Mol Nicotinsäure beziehungsweise eines Nicotinsäurederivates, insbesondere Nicotinoylhalogenides, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formel XI steht, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines an seiner Aminogruppe in üblicher Weise geschützten Aminoalkoholes der Formel
XXXXVIII
zur Umsetzung gebracht und die nach in üblicher Weise erfolgender Entfernung der Schutzgruppe erhaltene Verbindung der Formel
XXXXIX, in welch letzter X, R[tief]1 und R2 wie oben festgelegt sind,
mit etwa 1 Mol Nicotinsäure beziehungsweise eines Nicotinsäurederivates, insbesondere Nicotinoylhalogenides, umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formel XVIII steht, etwa 2 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines an seiner Aminogruppe in üblicher Weise geschützten Aminoalkoholes der Formel
L
zur Umsetzung gebracht werden und die nach in üblicher Weise erfolgender Entfernung der Schutzgruppe erhaltene Verbindung der Formel
LI, in welch letzterer X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind,
mit etwa 1Mol einer Verbindung der Formel
H0 - A LII,
in welch letzter A wie oben festgelegt ist,
umgesetzt wird oder
i) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formeln IX beziehungsweise X steht, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates
der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines kleines Omega-Halogenalkoholes der Formeln
LIII
beziehungsweise
LIV,
in welch letzteren Hal für Halogen, insbesondere Chlor, steht,
zur Umsetzung gebracht und die erhaltene Verbindung der Formeln
LV
beziehungsweise
LVI, in welch letzteren X, R[tief]1, R[tief]2 und Hal wie oben festgelegt sind, mit etwa 1 Mol Nicotinsäure beziehungsweise eines Salzes, insbesondere Alkalisalzes, derselben umgesetzt wird oder
j) ein Hydroxybenzophenonderivat der allgemeinen Formel
LVII,
worin X wie oben festgelegt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
LVIII,
worin Q für Halogen steht und R[tief]1, R[tief]2 und R wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls das erhaltene Benzoylphenoxyalkansäurederivat der allgemeinen Formel I mit einer Säure beziehungsweise einer Base in ein Salz überführt wird beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz des Benzoylphenoxyalkansäurederivates der allgemeinen Formel I in das freie Benzoylphenoxyalkansäurederivat oder in ein anderes Salz desselben überführt wird.
Vorteilhaft werden die Amidierungs- und Veresterungsumsetzungen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von zur Neutralisation der bei diesen gebildeten Halogenwasserstoffsäure fähigen Mitteln durchgeführt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel vorteilhaft Äther, insbesondere Äthyläther, Amine, insbesondere Pyridin, Ketone, insbesondere Aceton, aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol und Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform, Amide, insbesondere Dimethylformaid [letztere vor allem bei der Variante i)], und niedere Alkohole, insbesondere Äthanol [letztere vor allem bei der Variante j)], verwendet werden.
Als zur Neutralisation der bei den Amidierungs- und Veresterungsumsetzungen gebildeten Halogenwasserstoffsäure fähige Mittel können im erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhaft Alkalihydroxyde, insbesondere Natriumhydroxyd, Amine, vorzugsweise tertiäre Amine, insbesondere Triäthylamin, und heterocyclische Basen, insbesondere Pyridin, eingesetzt werden. Gegebenenfalls können solche Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel dienen, wofür Pyridin ein Beispiel ist. Auch können gegebenenfalls Reaktionsteilnehmer gleichzeitig als zur Neutralisation der bei den Amidierungs- und Veresterungsumsetzungen gebildeten Halogenwasserstoffsäure fähige Mittel dienen, wofür Diäthanolamin und N-Aminopiperidin Beispiele sind.
Vorteilhaft wird die Umsetzung der Variante j) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Gegenwart eines Kondensationsmittels, insbesondere eines Alkoholates, durchgeführt. Als Alkoholate sind Alkalialkoholate, insbesondere Natriumäthylat und Natriummethylat, bevorzugt. Als andere Möglichkeit kann bei der Variante j) des erfindungsgemäßen Verfahrens das Hydroxybenzophenonderivat der allgemeinen Formel LVII in Form seines Alkaliphenolatsalzes, insbesondere Natriumphenolatsalzes, eingesetzt werden.
Beispiele für Schutzgruppen für zu schützende Aminogruppen sind Acylgruppen und Carbobenzoxygruppen. Gegebenenfalls können auch andere Gruppen geschützt werden, beispielsweise Hydroxygruppen durch Veresterung mit Carbonsäuren.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendbare 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid (Formel XIX mit Y = Chlor, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest und R[tief]2 = Methylrest) konnte wie folgt hergestellt worden sein: Es wurde 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183 °C nach der belgischen Patentschrift 838 435 hergestellt. Diese wurde mit der äquinormalen Menge Phosphorpentachlorid 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Durch Umkristallisieren des so erhaltenden Produktes wurde 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80 °C in einer Ausbeute von etwa 81 % der Theorie erhalten. Analog konnten die anderen als Ausgangsstoffe verwendeten Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivate der allgemeinen Formel XIX erhalten worden sein.
Als Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivatausgangsstoffe der allgemeinen Formel XIX werden im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise die betreffenden Chloride verwendet und auch sonst ist in den Ausgangsstoffen als Halogen Chlor und ferner vor allem bei der Variante j) Brom bevorzugt.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, insbesondere Trägerstoff(en), Lösungsmittel(n), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere den Triglycerid- beziehungsweise Fettgehalt und Cholesteringehalt des Blutes vermindernde, Wirkungen und sie sind daher zur Anwendung gegen Hyperlipämie und Hypercholesterinämie, welche als die Hauptursachen von einigen Kranzarterienkrankheiten und der Atherosklerose angesehen werden, gut geeignet.
So wurde die den Fettgehalt des Blutes normalisierende Wirkung bei durch Fruchtzucker (Fructose) verursachter Hypertriglyceridämie untersucht.
Es wurden normal gefütterte männliche Wistar-Ratten mit Gewichten von 240 Plus-minus-Zeichen 10 g, welche in 3 Gruppen von je 6 Tieren aufgeteilt wurden, herangezogen.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden peroral in Dosen von 0,2 Millimol/kg Körpergewicht des jeweiligen Tieres entweder in einer 5%-igen Suspension von
Gummi arabicum oder in wässriger Lösung jeweils in einem Volumen von 1 cm[hoch]3 je 100 g Körpergewicht des jeweiligen Tieres verabreicht.
Die erste Gruppe der Tiere (Blindversuchstiere) wurde mit dem Lösungsmittel beziehungsweise Suspendiermittel, welches verwendet wurde, um die Verbindungen in Lösung oder Suspension zu bringen, behandelt.
Die zweite Gruppe der Tiere erhielt eine 20%-ige Fruchtzuckerlösung als Trinkwasser und wurde mit dem Lösungsmittel behandelt.
Die dritte Gruppe der Tiere erhielt eine 20%-ige Fruchtzuckerlösung als Trinkwasser und wurde mit erfindungsgemäßen Verbindungen und mit den Vergleichssubstanzen 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionsäureisopropylester {Procetophenester} und 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methoxy]-propionsäure {Procetophensäure} behandelt.
Am dritten Tag wurde die Triglyceridermittlung nach den Verfahrensweisen von M. Eggstein und F. H. Krentz (Klein. Wschr. 44 [1966], 262) und F. H. Schmidt und K. von Dahl (Z. Klein. Chem. 6 [1968], 156 am dem jeweiligen Tierherzen entnommenden Blut durchgeführt.
Die Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuale Verminderung des Triglyceridgehaltes im Blut der mit der jeweiligen Verbindung behandelten Tiere, bezogen auf den Triglyceridgehalt des Blutes der nur mit Fruchtzucker behandelten Tiere, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Tabelle Seite 81 bis Seite 86
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen und therapeutisch angewandt werden. Diese Arzneimittelpräparate enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirksamen Dosen in Verbindung beziehungsweise Mischung mit zur peroralen oder parenteralen Verabreichnung geeigneten Konfektionierungs- mitteln, wie Trägerstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
Die Arzneimittelpräparate liegen bevorzugt in Form von Tabletten oder Kapseln vor. Sie können die folgenden inerten Trägerstoffe, Verdünnungsmittel beziehungsweise Hilfsstoffe enthalten:
a) Verdünnungsmittel, beispielsweise Milchzucker, Traubenzucker, Rohrzucker, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycerin,
b) Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxyd, Talk, Stearinsäure, ihre Magnesium- beziehungsweise Calciumsalze und/oder Polyäthylenglykole,
c) im Falle von Tabletten Bindemittel, beispielsweise Aluminium- und Magnesiumsilikate, Stärke, Gelatine, Traganthgummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon,
d) gegebenenfalls das Zerfallen fördernde Mittel, beziehungsweise Stärke, Agar, Alginsäure beziehungsweise ihre Natriumsalze, auf die Bindemittel wirksame Enzyme und/oder Brausemittel, und/oder
e) Absorptionsmittel, Farbstoffe, geschmackgebende Mittel beziehungsweise Aromastoffe und Süßungsmittel.
Erfindungsgemäße injizierbare Arzneimittelpräparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen beziehungs- weise isotonische Suspensionen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können sterilisiert sein und/oder weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel beziehungsweise Emulgiermittel, das Lösen fördernde Mittel, Salze zum Regeln des osmotischen Druckes und/oder Puffersubstanzen, enthalten. Sie können zusätzlich andere Substanzen mit pharmakologischer Wirksamkeit enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können durch herkömmliche Verfahrensweisen bereitet worden sein.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen wurden die Ultrarotspektren in Kaliumbromid aufgenommen und es ist jeweils die maximale Absorptionsfrequenz (in cm[hoch]-1 der Ultrarotspektren angegeben. Die Elementaranalyse aller Verbindungen stimmte mit den berechneten Formeln überein.
Beispiel 1
{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-aminoessigsäure
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Wasserstoff, R[tief]4 = Wasserstoff, R[tief]5 = Wasserstoff und Z = Hydroxygruppe)
Es wurden eine Lösung von 6,76 g (20 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[mehtyl]-propionylchlorid in 30 cm³ Äthyläther und 10 cm³ einer wässrigen 2 n Natriumhydroxydlösung langsam unter Kühlen zu einer Lösung von 1,84 g (20 Millimol) 2-Aminoessigsäure in 20 cm[hoch]3 Wasser zugegeben. Nach einem Rühren beziehungsweise Schütteln während 3 Stunden unter Kühlen und 8 Stunden bei Raumtemperatur wurde die wässrige Phase abgetrennt, mit Äthyläther gewaschen, mittels Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 3,5 gebracht und mit Äthyläther extrahiert. Der ätherische Auszug wurde 2-mal mit Wasser gewaschen und getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl wurde aus n-Butylbromid fraktioniert kristallisiert.
So wurden als Produkt 3,3 g {2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-aminoessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146 °C in einer Ausbeute von 43,9 % der Theorie erhalten.
Ultrarotspektrum: 3 380 cm[hoch]-1, 3 280 cm[hoch]-1, 3 040 cm[hoch]-1,
2 970 cm[hoch]-1, 2 920 cm[hoch]-1, 1 730 cm[hoch]-1,
1 655 cm[hoch]-1, 1 595 cm[hoch]-1, 1 520 cm[hoch]-1,
1 500 cm[hoch]-1, 1 410 cm[hoch]-1, 1 395 cm[hoch]-1,
1 300 cm[hoch]-1, 1 280 cm[hoch]-1, 1 270 cm[hoch]-1,
1 235 cm[hoch]-1, 1 145 cm[hoch]-1, 1 085 cm[hoch]-1,
1 015 cm[hoch]-1, 955 cm[hoch]-1, 925 cm[hoch]-1,
850 cm[hoch]-1, 835 cm[hoch]-1, 765 cm[hoch]-1, und
675 cm[hoch]-1.
Beispiel 2
<N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy-2-[mehtyl]-propionyl}-N'(aminoacetyl)>-aminoessigsäure
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest und R = Formel III)
Es wurden gleichzeitig eine Lösung von 3,38 g (10 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[mehtyl]-propionylchlorid in 25 cm[hoch]3 Äthyläther und 10 cm[hoch]3 einer wässrigen n Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren beziehungsweise Schütteln zu einer Lösung von 1,32 g (10 Millimol) N-(Aminoacetyl)-aminoessigsäure in 10 cm[hoch]3 einer wässrigen n Natriumhydroxydlösung zugegeben. Nach einem Rühren beziehungsweise Schütteln während 3 Stunden unter Kühlen und 8 Stunden bei Raumtemperatur wurde die wässrige Phase abgetrennt und 2-mal mit Äthyläther gewaschen. Der pH-Wert wurde auf 3 bis 3,5 gebracht. Das abgeschiedene orangegelbe Öl wurde mit Äthyläther gewaschen und in Methanol gelöst und die Lösung wurde getrocknet. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wurde der Rückstand aus Isobutanol kristallisiert.
So wurden als Produkt 1,45 g <N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-N'(aminoacetyl)>-aminoessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103 °C in einer Ausbeute von 33,5 % der Theorie erhalten.
Ultrarotspektrum: 3 460 cm[hoch]-1, 3 390 cm[hoch]-1, 3 050 cm[hoch]-1,
2 970 cm[hoch]-1, 2 920 cm[hoch]-1, 1 725 cm[hoch]-1,
1 650 cm[hoch]-1, 1 590 cm[hoch]-1, 1 520 cm[hoch]-1,
1 500 cm[hoch]-1, 1 490 cm[hoch]-1, 1 405 cm[hoch]-1,
1 390 cm[hoch]-1, 1 380 cm[hoch]-1, 1 310 cm[hoch]-1,
1 300 cm[hoch]-1, 1 280 cm[hoch]-1, 1 270 cm[hoch]-1,
1 235 cm[hoch]-1, 1 145 cm[hoch]-1, 1 085 cm[hoch]-1,
1 010 cm[hoch]-1, 955 cm[hoch]-1, 925 cm[hoch]-1,
850 cm[hoch]-1, 835 cm[hoch]-1 und 760 cm[hoch]-1.
Beispiel 3
Nicotinsäure-<{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-aminoäthyl>-ester
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest und R = Formel IV)
Es wurde eine Lösung von 3,38 g (10 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid in 15 cm³ Pyridin unter Kühlen zu einer Lösung von 2,38 g (10 Millimol) Nicotinsäure-(2-aminoäthyl)-esterhydrochlorid in 30 cm[hoch]3 Pyridin zugegeben. Nach einem Rühren beziehungsweise Schütteln während 2 Stunden unter Kühlen und 10 Stunden bei Raumtemperatur wurde das erhaltene Salz abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 cm[hoch]3 Methylenchlorid gelöst und mit 30 cm[hoch]3 einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und dann 2-mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde aus einer Mischung von Benzol und Petroläther (Siedefraktion von 40 bis 60°C) im Volumverhältnis von 1 : 1 kristallisiert.
So wurden als Produkt 2,8 g Nicotinsäure-<{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-aminoäthyl>-ester mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135 °C in einer Ausbeute von 63,8 % der Theorie erhalten.
Ultrarotspektrum: 3 210 cm[hoch]-1, 3 060 cm[hoch]-1, 3 040 cm[hoch]-1,
2 980 cm[hoch]-1, 2 920 cm[hoch]-1, 1 720 cm[hoch]-1,
1 650 cm[hoch]-1, 1 590 cm[hoch]-1, 1 465 cm[hoch]-1,
1 415 cm[hoch]-1, 1 385 cm[hoch]-1, 1 365 cm[hoch]-1,
1 300 cm[hoch]-1, 1 280 cm[hoch]-1, 1 240 cm[hoch]-1,
1 205 cm[hoch]-1, 1 190 cm[hoch]-1, 1 145 cm[hoch]-1,
1 085 cm[hoch]-1, 970 cm[hoch]-1, 925 cm[hoch]-1,
855 cm[hoch]-1, 765 cm[hoch]-1, 750 cm[hoch]-1, und
700 cm[hoch]-1.
Beispiel 4
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-diäthanolamin
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel XII, A[tief]1 = Wasserstoff und A[tief]2 = Wasserstoff)
Es wurde eine Lösung von 3,36 g (10 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid in
15 cm[hoch]3 Aceton langsam unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,1 g (20 Millimol) Diäthanolamin in 30 cm[hoch]3 Aceton zugegeben. Nach 5 Stunden langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und 1-mal mit einer wässrigen n Salzsäure und 2-mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft und das als Rückstand verbliebene Öl wurde aus Benzol kristallisiert.
So wurden als Produkt 3,1 g N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-diäthanolamin mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 129 °C in einer Ausbeute von 76,5 % der Theorie erhalten.
Ultrarotspektrum: 3 420 cm[hoch]-1, 3 020 cm[hoch]-1, 2 980 cm[hoch]-1,
2 920 cm[hoch]-1, 2 870 cm[hoch]-1, 1 640 cm[hoch]-1, (breit)
1 595 cm[hoch]-1, 1 500 cm[hoch]-1, 1 465 cm[hoch]-1,
1 440 cm[hoch]-1, 1 410 cm[hoch]-1, 1 395 cm[hoch]-1,
1 385 cm[hoch]-1, 1 365 cm[hoch]-1, 1 300 cm[hoch]-1,
1 280 cm[hoch]-1, 1 240 cm[hoch]-1, 1 180 cm[hoch]-1,
1 170 cm[hoch]-1, 1 145 cm[hoch]-1, 1 075 cm[hoch]-1,
1 050 cm[hoch]-1, 1 010 cm[hoch]-1, 950 cm[hoch]-1, 930 cm[hoch]-1. 860 cm[hoch]-1, 845 cm[hoch]-1,
765 cm[hoch]-1, und 680 cm[hoch]-1.
Beispiel 5
Di-(nicotinsäureester) von N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-
diäthanolaminhydrochlorid
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel XII, A[tief]1 = Formel XIV und A[tief]2 = Formel XIV)
Es wurden 1,32 g (6,92 Millimol) Nicotinoylchlorid-hydrochlorid langsam zu einer Lösung von 1,4 g (3,46 Millimol) N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-diäthanoloamin und 3 cm[hoch]3 Triäthylamin in 20 cm[hoch]3 warmem Benzol zugegeben. Nach 30 Minuten langem Erhitzen unter Rückfluß und anschließendem Kühlen wurde weiteres 0,132 g Nicotinoylchloridhydrochlorid zugegeben. Nach 15 Minuten langem Erhitzen unter Rückfluß und anschließendem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat 2-mal mit einer wässrigen n Natriumhydroxydlösung und 2-mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das Dihydrochlorid dieses Öles wurde durch Behandlung der ätherischen Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gefällt.
So wurden 1,5 g Di-(nicotinsäureester) von N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-diäthanol-aminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115 °C als sehr hygroskopisches Produkt in einer Ausbeute von 63,3 % der Theorie erhalten. (??) von Aceton und Wasser im Volumverhältnis von 3,5 : 1 kristallisierte. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert.
So wurden als Produkt 3,1 g Di-[2-(4'-chlorphenoxy)-2-(mehtyl)-propionsäureester] von N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl)-diäthanolamin mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99 °C in einer Ausbeute von 54,3 % der Theorie erhalten.
Ultrarotspektrum: 3 040 cm[hoch]-1, 2 980 cm[hoch]-1, 2 920 cm[hoch]-1,
2 860 cm[hoch]-1, 1 730 cm[hoch]-1, 1 640 cm[hoch]-1, (breit)
1 590 cm[hoch]-1, 1 485 cm[hoch]-1, 1 465 cm[hoch]-1,
1 420 cm[hoch]-1, 1 380 cm[hoch]-1, 1 370 cm[hoch]-1,
1 320 cm[hoch]-1, 1 300 cm[hoch]-1, 1 280 cm[hoch]-1,
1 240 cm[hoch]-1, 1 170 cm[hoch]-1, 1 140 cm[hoch]-1,
1 090 cm[hoch]-1, 1 040 cm[hoch]-1, 1 010 cm[hoch]-1, 960 cm[hoch]-1, 930 cm[hoch]-1, 850 cm[hoch]-1,
825 cm[hoch]-1, 765 cm[hoch]-1 und 670 cm[hoch]-1.
Beispiel 7
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-aminoessigsäuremehthylester
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Wasserstoff, R[tief]4 = Wasserstoff, R[tief]5 = Wasserstoff und Z = Methoxyrest)
Es wurden 5,1 g (15,1 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[mehtyl)-propionylchlorid bei 0 °C zu 1,8 g
Ultrarotspektrum: 3 040 cm[hoch]-1, 2 980 cm[hoch]-1, 2 960 cm[hoch]-1,
2 870 cm[hoch]-1, 1 715 cm[hoch]-1, 1 630 cm[hoch]-1, (breit),
1 590 cm[hoch]-1, 1 575 cm[hoch]-1, 1 500 cm[hoch]-1,
1 465 cm[hoch]-1, 1 420 cm[hoch]-1, 1 380 cm[hoch]-1,
1 365 cm[hoch]-1, 1 270 cm[hoch]-1, (breit),
1 230 cm[hoch]-1, 1 190 cm[hoch]-1, 1 110 cm[hoch]-1, (breit)
1 020 cm[hoch]-1, 1 010 cm[hoch]-1, 955 cm[hoch]-1,
975 cm[hoch]-1, 850 cm[hoch]-1, 835 cm[hoch]-1, 740 cm[hoch]-1 (breit), 700 cm[hoch]-1 und 660 cm[hoch]-1.
Beispiel 6
Di-[2-(4'-chlorphenoxy)-2-(mehtyl)-propionsäureester] von N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl)-diäthanolamin
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel XII, A[tief]1 = Formel XIII und A[tief]2 = Formel XIII).
Es wurde eine Lösung von 1,948 g (5,8 Millimol)-2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl-chlorid in 10 cm[hoch]3 Äthyläther langsam zu einer auf 0 °C gehaltenen Lösung von 2,9 g (5,8 Millimol) Di-[2-(4'-chlor-phenoxy)-2-(methyl)-propionsäureester] von Diäthanolamin (er wurde nach der französischen Patentschrift 2 085 634 hergestellt) und 0,83 cm[hoch]3 (6 Millimol) triäthylamin in 30 cm³ Äthyläther zugegeben. Nach einem Rühren beziehungsweise Schütteln während 2 Stunden unter Kühlen und 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag filtriert und 2-mal mit einer wässrigen n Natriumhydroxydlösung, 2-mal mit einer wässrigen n Salzsäure und schließlich 2-mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde ein Öl erhalten, welches aus einer Mischung
(15 Millimol) 2-Aminoessigsäuremethylesterhydrochlorid in 50 cm[hoch]3 Pyridin zugegeben. Nach einem Rühren beziehungsweise Schütteln während 2 Stunden unter Kühlen und während 12 Stunden bei Raumtemperatur und dem Eindampfen unter Vakuum wurde der Rückstand mit einer wässrigen n Natriumhydroxydlösung und mit Methylenchlorid behandelt. Die organische Phase wurde 2-mal mit einer 3%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl wurde aus n-Hexan kristallisiert.
So wurden als Produkt 4,3 g N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-aminoessigsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 114 °C in einer Ausbeute von 72,9 % der Theorie erhalten.
Ultrarotspektrum: 3 280 cm[hoch]-1, 3 020 cm[hoch]-1, 2 950 cm[hoch]-1,
2 920 cm[hoch]-1, 1 760 cm[hoch]-1, 1 690 cm[hoch]-1,
1 650 cm[hoch]-1, 1 600 cm[hoch]-1, 1 550 cm[hoch]-1,
1 450 cm[hoch]-1, 1 420 cm[hoch]-1, 1 410 cm[hoch]-1,
1 330 cm[hoch]-1, 1 320 cm[hoch]-1, 1 310 cm[hoch]-1,
1 270 cm[hoch]-1, 1 230 cm[hoch]-1, 1 170 cm[hoch]-1,
1 115 cm[hoch]-1, 1 060 cm[hoch]-1, 1 040 cm[hoch]-1,
990 cm[hoch]-1, 960 cm[hoch]-1, 870 cm[hoch]-1,
840 cm[hoch]-1, 800 cm[hoch]-1, 705 cm[hoch]-1 und
625 cm[hoch]-1.
Beispiel 8
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-aminoäthansulfonsäure
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest und R = Formel VI)
Es wurde eine auf 1 bis 5 °C vorgekühlte Lösung von 2,5 g (20 Millimol) 2-Aminoäthansulfonsäure in 20 cm[hoch]3 einer wässrigen 2 n Natriumhydroxydlösung einer Lösung von 6,72 g (20 Millimol)-2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl-chlorid in 40 cm[hoch]3 Äthyläther zugetropft. Nach einem Rühren beziehungsweise Schütteln während 1 Stunde unter Kühlen und 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde die wässrige Phase abgetrennt, 2-mal mit Äthyläther gewaschen, mit einer wässrigen 2 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und erneut 2-mal mit Äthyläther gewaschen. Die wässrige Phase wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in 15 cm[hoch]3 Methanol gelöst, filtriert und unter Vakuum eingedampft und das als Rückstand verbliebene Öl wurde in der Hitze in Benzol gelöst, filtriert und gekühlt.
So wurden 5,9 g N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-aminoäthansulfonsäure als mikrokristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 135 °C in einer Ausbeute von 62,1 % der Theorie erhalten.
Ultrarotspektrum: 3 260 cm[hoch]-1, 3 080 cm[hoch]-1, 3 060 cm[hoch]-1,
2 990 cm[hoch]-1, 2 940 cm[hoch]-1, 1 650 cm[hoch]-1,
1 615 cm[hoch]-1, 1 590 cm[hoch]-1, 1 550 cm[hoch]-1,
1 495 cm[hoch]-1, 1 445 cm[hoch]-1, 1 435 cm[hoch]-1,
1 415 cm[hoch]-1, 1 395 cm[hoch]-1, 1 370 cm[hoch]-1,
1 310 cm[hoch]-1, 1 300 cm[hoch]-1, 1 285 cm[hoch]-1,
1 275 cm[hoch]-1, 1 255 cm[hoch]-1, 1 235 cm[hoch]-1,
1 220 cm[hoch]-1, 1 190 cm[hoch]-1, 1 170 cm[hoch]-1, 1 140 cm[hoch]-1, 1 085 cm[hoch]-1, 1 035 cm[hoch]-1,
1 010 cm[hoch]-1, 960 cm[hoch]-1, 935 cm[hoch]-1,
900 cm[hoch]-1, 855 cm[hoch]-1, 840 cm[hoch]-1,
765 cm[hoch]-1, 720 cm[hoch]-1, 680 cm[hoch]-1, und
655 cm[hoch]-1,
Beispiel 9
1-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy}-2-(nicotinoyloxy)-äthan
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest und R = Formel IX)
Es wurde eine Lösung von 3,3 g (8,6 Millimol) 2-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy}-1-(chlor)-äthan (es wurde aus 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy-2-[methyl]-propionylchlorid und 2-Chloräthanol hergestellt) in 15 cm[hoch]3 Dimethylformamid langsam zu einer Suspension von Natriumnicotinat in 20 cm[hoch]3 Dimethylformamid bei 150 bis 155 °C zugegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei 150 bis 155 °C, Kühlen auf Raumtemperatur, Filtrieren und Eindampfen des Filtrates wurde der Rückstand in 30 cm[hoch]3 Äthyläther gelöst und 2-mal mit 15 cm[hoch]3 einer 8 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die ätherische Phase wurde 2-mal mit je 15 cm[hoch]3 einer wässrigen 1,2 n Salzsäure extrahiert; die vereinigten sauren Phasen wurden mit 15 cm[hoch]3 Äthyläther gewaschen, mit einer 8 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und schließlich 2-mal mit je 15 cm[hoch]3 Äthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Es wurde ein Rückstand, welcher mit 4 cm[hoch]3 Äthyläther in einen Staub verwandelt werden konnte, erhalten.
So wurden als Produkt 2,3 g 1-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy}-2-(nicotinoyloxy)-äthan mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90 °C in einer Ausbeute von 56,8 % der Theorie erhalten.
Ultrarotspektrum: 3 060 cm[hoch]-1, 2 980 cm[hoch]-1, 2 940 cm[hoch]-1,
1 730 cm[hoch]-1, 1 645 cm[hoch]-1, 1 600 cm[hoch]-1,
1 585 cm[hoch]-1, 1 500 cm[hoch]-1, 1 475 cm[hoch]-1,
1 430 cm[hoch]-1, 1 420 cm[hoch]-1, 1 390 cm[hoch]-1,
1 370 cm[hoch]-1, 1 300 cm[hoch]-1, 1 285 cm[hoch]-1,
1 270 cm[hoch]-1, 1 250 cm[hoch]-1, 1 180 cm[hoch]-1,
1 160 cm[hoch]-1, 1 145 cm[hoch]-1, 1 105 cm[hoch]-1,
1 090 cm[hoch]-1, 1 025 cm[hoch]-1, 980 cm[hoch]-1, 930 cm[hoch]-1, 860 cm[hoch]-1, 840 cm[hoch]-1,
770 cm[hoch]-1, 740 cm[hoch]-1, 705 cm[hoch]-1 und
660 cm[hoch]-1,
Beispiel 10
1-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy}-3-(nicotinoyloxy)-propan
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest und R = Formel X)
Dieses Produkt 1-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy{-3-(nicotinoyloxy)-propan mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 71 °C wurde ausgehend von 3-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propoionyloxy-1-(chlor)-propan unter Verwendung der Verfahrensweise des Beispieles 9 in einer Ausbeute von 54 % der Theorie erhalten.
Ultrarotspektrum: 3 050 cm[hoch]-1, 2 960 cm[hoch]-1, 2 890 cm[hoch]-1,
1 720 cm[hoch]-1, 1 645 cm[hoch]-1, 1 590 cm[hoch]-1,
1 500 cm[hoch]-1, 1 460 cm[hoch]-1, 1 420 cm[hoch]-1,
1 385 cm[hoch]-1, 1 360 cm[hoch]-1, 1 315 cm[hoch]-1,
1 285 cm[hoch]-1, 1 275 cm[hoch]-1, 1 250 cm[hoch]-1,
1 175 cm[hoch]-1, 1 140 cm[hoch]-1, 1 085 cm[hoch]-1,
1 050 cm[hoch]-1, 1 025 cm[hoch]-1, 980 cm[hoch]-1,
955 cm[hoch]-1, 930 cm[hoch]-1, 855 cm[hoch]-1,
840 cm[hoch]-1, 765 cm[hoch]-1, 740 cm[hoch]-1, und
700 cm[hoch]-1,
Beispiel 11
1-{2'[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy}-2-(nicotinoylamino)-äthanoxalat
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest und R = Formel XI)
Es wurde eine Lösung von 3,6 g (21,6 Millimol) N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid und 3,11 g Triäthylamin in 30 cm[hoch]3 Chloroform zu einer Lösung von 7,56 g (22,5 Millimol)-2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid in 30 cm[hoch]3 Chloroform unter Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß und Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Nach 6 Stunden langem Rühren beziehungsweise Schütteln, Kühlen und Filtrieren wurde das Filtrat mit 20 cm³ einer wässrigen 1,2 n Salzsäure, 2-mal mit je 20 cm³ einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und mit 20 cm³ Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen unter Vakuum wurde der Rückstand in Äthyläther gelöst und mit Oxalsäure behandelt.
So wurden als Produkt 6,6 g 1-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy}-2-(nicotinoyl-amino)-äthanoxalat mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138 °C in einer Ausbeute von 54,7 % der Theorie gefällt.
Ultrarotspektrum: 3 410 cm[hoch]-1, 3 080 cm[hoch]-1, 3 040 cm[hoch]-1,
2 980 cm[hoch]-1, 2 940 cm[hoch]-1, 2 880 cm[hoch]-1,
1 720 cm[hoch]-1, 1 645 cm[hoch]-1, 1 590 cm[hoch]-1,
1 525 cm[hoch]-1, 1 460 cm[hoch]-1, 1 435 cm[hoch]-1,
1 415 cm[hoch]-1, 1 385 cm[hoch]-1, 1 300 cm[hoch]-1,
1 280 cm[hoch]-1, 1 245 cm[hoch]-1, 1 170 cm[hoch]-1,
1 140 cm[hoch]-1, 1 085 cm[hoch]-1, 1 010 cm[hoch]-1,
970 cm[hoch]-1, 930 cm[hoch]-1, 855 cm[hoch]-1, 840 cm[hoch]-1, 765 cm[hoch]-1 und 700 cm[hoch]-1.
Beispiel 12
N-(Methyl)-2,2-bis-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2'-[methyl]-propionyloxy}-diäthylaminhydrochlorid
(Formel I mit m = 1, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest und R = Formel XVII)
Es wurde eine Lösung von 5,6 g (16,6 Millimol) 2-[4'(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl-chlorid in 30 cm³ Toluol zu einer Lösung von 1,0 (8,3 Millimol) N-(Methyl)-diäthanolamin und 3,5 cm[hoch]3 Triäthylamin in 20 cm[hoch]3 Toluol zugegeben. Die Lösung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieder erhitzt. Nach dem Kühlen, Filtrieren, Waschen des Filtrates mit Wasser, 2-mal mit je 20 cm[hoch]3 einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und schließlich erneut mit Wasser, Trocknen und Eindampfen unter Vakuum wurde der Rückstand in 60 cm[hoch]3 einer Mischung aus Äthyläther und Äthanol im Volumverhältnis von 1 : 1 gelöst und in eine Lösung von 0,747 g (8,3 Millimol) Oxalsäure in einer Mischung aus Äthyläther und Äthanol eingegossen. Das gefällte Oxalat mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 117 °C wurde abfiltriert, auf dem Filter mit
Äthyläther gewaschen, in 30 cm[hoch]3 Chloroform gelöst und 2-mal mit je 10 cm[hoch]3 einer 10%-igen Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen, Sättigen mit gasförmigen Chlorwasserstoff und Abdampfen des Lösungsmittels wurden 2,8 g N-(Methyl)-2,2-bis {2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2'-[methyl]-propionyloxy}-diäthylaminhydrochlorid als viskoses Produkt, welches langsam kristallisierte, mit einem Schmelzpunkt von 56 bis 57 °C in einer Ausbeute von 44,5 % der Theorie erhalten.
Ultrarotspektrum: 3 060 cm[hoch]-1, 2 980 cm[hoch]-1, 2 930 cm[hoch]-1,
2 890 cm[hoch]-1, 1 735 cm[hoch]-1, 1 650 cm[hoch]-1,
1 590 cm[hoch]-1, 1 500 cm[hoch]-1, 1 460 cm[hoch]-1,
1 420 cm[hoch]-1, 1 385 cm[hoch]-1, 1 310 cm[hoch]-1,
1 300 cm[hoch]-1, 1 275 cm[hoch]-1, 1 245 cm[hoch]-1,
1 170 cm[hoch]-1, 1 130 cm[hoch]-1, 1 080 cm[hoch]-1,
1 010 cm[hoch]-1, 965 cm[hoch]-1, 955 cm[hoch]-1,
925 cm[hoch]-1, 850 cm[hoch]-1, 835 cm[hoch]-1,
760 cm[hoch]-1, und 680 cm[hoch]-1,
Beispiel 13
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2-(amino)-2-(methyl)-essigsäureäthylester
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Wasserstoff, R[tief]4 = Wasserstoff, R[tief]5 = Methylrest und Z = Äthoxyrest).
Es wurde eine Lösung von 3,36 g (10 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid in
15 cm[hoch]3 Pyridin zu einer Lösung von 1,53 g (10 Millimol) DL-Alaninäthylesterhydrochlorid in 30 cm[hoch]3 Pyridin zugegeben. Nach 4 Stunden langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur und 12 Stunden langem Erhitzen auf 60 bis 70 °C wurde das Lösungsmittel abgedampft. Dann wurden 30 cm[hoch]3 Chloroform zugesetzt. Es wurde wiederholt mit einer 8%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, mit einer wässrigen n Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus einer Mischung aus Äthyläther und n-Hexan im Volumverhältnis von 1 : 1 kristallisiert.
So wurden als Produkt 2,58 g N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2-(amino)-2-(methyl)-essigsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96 °C in einer Ausbeute von 62% der Theorie erhalten.
Beispiel 14
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2-(amino)-2-(methyl)-essigsäure
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Wasserstoff, R[tief]4 = Wasserstoff, R[tief]5 = Methylrest und Z = Hydroxygruppe).
Es wurde der wie im Beispiel 13 beschrieben erhaltene Ester N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2-(amino)-2-(methyl)-essigsäureäthylester durch Erhitzen mit Natriumhydroxyd in wässrigem Äthanol hydrolysiert. Das Produkt wurde aus Wasser kristallisiert.
So wurde als Produkt N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2-(amino)-2-(methyl)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173 °C in einer Ausbeute von 97 % der Theorie erhalten.
Beispiel 15
<N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-N-(methyl)>-2-(amino)-essigsäureäthylester
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Methylrest, R[tief]4 = Wasserstoff, R[tief]5 = Wasserstoff und Z = Äthoxyrest)
Es wurde eine Lösung von 3,36 g (10 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid in 15 cm³ Pyridin unter Kühlen zu einer Lösung von 1,53 g (10 Millimol) N-(Methyl)-2-(amino)-essigsäureäthylester-hydrochlorid (Sarkosinäthylesterhydrochlorid) in 30 cm[hoch]3 Pyridin zugegeben. Nach einem Rühren während 4 Stunden bei Raumtemperatur und 12 Stunden bei 60 bis 70 °C wurde das Lösungsmittel abgedampft. Dann wurden 30 cm[hoch]3 Chloroform zugesetzt. Es wurde wiederholt mit einer 8%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, mit einer wässrigen n Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Äthanol unter Kühlen kristallisiert.
So wurden als Produkt 2,40 g <N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-N-(mehtyl)>-2-(amino)-essigsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 91 °C in einer Ausbeute von 57,7 % der Theorie erhalten.
Beispiel 16
<N-{2-[4'(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-N-(methyl)>-2-(amino)-essigsäure
Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Methylrest, R[tief]4 = Wasserstoff, R[tief]5 = Wasserstoff und Z = Hydroxygruppe)
Der wie im Beispiel 15 beschrieben erhaltene Ester <N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-N-(methyl)>-2-(amino)-essigsäureäthylester wurde durch Erhitzen mit Natriumhydroxyd in wässrigem Äthanol hydrolysiert. Das erhaltene Produkt wurde beim Kühlen zu Staub.
So wurde als Produkt <N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy-2-[methyl]-propionyl}-N-(methyl)>-2-(amino)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 187 °C in einer Ausbeute von 95 % der Theorie erhalten.
Beispiel 17
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-N'-(amino)-piperidin
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel VIII und n = 5)
Es wurden 1,0 cm[hoch]3 Triäthylamin und 1,68 g (5 Millimol) 2-[4'(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid in 10 cm[hoch]3 Benzol zu 0,50 g (5 Millimol) N-Aminopiperidin in 20 cm[hoch]3 Benzol zugegeben. Nach 5 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluß zum Sieden wurde gekühlt. Nach dem Filtrieren und wiederholten Waschen des Filtrates mit einer 8 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser wurde der Rückstand getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther im Volumverhältnis von 1 : 1,5 kristallisiert.
So wurden als Produkt 1,2 g N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-N'-(amino)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150 °C in einer Ausbeute von 60 % der Theorie erhalten.
Beispiel 18
{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy}-essigsäureäthylester
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel VII und Z = Äthoxyrest)
Es wurden 1,8 cm[hoch]3 Triäthylamin zu 1,04 g (10 Millimol) Glykolsäureäthylester in 20 cm[hoch]3 Benzol zugegeben. Die Lösung wurde zum Sieden unter Rückfluß gebracht und es wurden langsam 3,36 g (10 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid in 15 cm[hoch]3 Benzol zugegeben. Nach 18 Stunden langem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wurde gekühlt. Dann wurde filtriert und das Filtrat 2-mal mit einer 8 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 2-mal mit Wasser gewaschen und das Produkt durch präparative Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule und einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 97,5 : 2,5 als Eluiermittel (R[tief]f-Wert = 0,90) isoliert und gereinigt. Das abgetrennte weißliche Öl wurde nach wenigen Tagen fest und es wurde aus n-Hexan kristallisiert.
So wurden als Produkt 2,05 g {2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy}-essigsäure äthylester mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 72 °C in einer Ausbeute von 50,7 % der Theorie erhalten.
Beispiel 19
<N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(p-hydroxyphenyl-methyl)-essigsäureäthylester
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Wasserstoff, R[tief]4 = p-Hydroxyphenylmethylrest, R[tief]5 = Wasserstoff und Z = Äthoxyrest)
Es wurden 15 cm[hoch]3 Triäthylamin und 3,36 g (10 Millimol)2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl-chlorid in 20 cm[hoch]3 Chloroform langsam bei Raumtemperatur zu 2,09 g (10 Millimol) L-2-(Amino)-2-(p-hydroxyphenylmethyl>-essigsäureäthylester (L-Tyrosinäthylester) in 40 cm³ Chloroform zugegeben. Nach 48 Stunden langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur wurde wiederholt mit einer 8%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, 2-mal mit einer wässrigen n Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Das als Rückstand verbliebene Öl wurde getrocknet, unter Vakuum eingedampft und aus einer Mischung aus n-Butylbromid und Petroläther im Volumverhältnis von 2 : 1 kristallisiert.
So wurden als Produkt 3,60 g N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(p-hydroxy-phenylmethyl)-essigsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 102 °C in einer Ausbeute von 71 % der Theorie erhalten.
Beispiel 20
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(p-hydroxy-phenylmethyl)-essigsäure
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Wasserstoff, R[tief]4 = p-Hydroxyphenylrest, R[tief]5 = Wasserstoff und Z = Äthoxyrest)
Der wie im Beispiel 19 beschrieben erhaltene Ester N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(p-hydroxyphenylmethyl)-essigsäureäthylester wurde durch Erhitzen mit Natriumhydroxyd in wässrigem Methanol hydrolysiert. Das Produkt wurde als Öl, welches langsam unter Bildung eines hygroskopischen festen Stoffes fest wurde, erhalten.
So wurde als Produkt N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(p-hydroxy-phenylmethyl)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 103 °C in einer Ausbeute von 68 % der Theorie erhalten.
Beispiel 21
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2-(amino)-2-(benzyl)- essigsäuremethylester
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Wasserstoff, R[tief]4 = Benzylrest, R[tief]5 = Wasserstoff und Z = Äthoxyrest)
Es wurden 8 cm[hoch]3 Triäthylamin zu 4,30 g (20 Millimol) DL-2-(Amino)-2-(benzyl)-essigsäureäthylesterhydrochlorid (DL-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid) in 50 cm[hoch]3 Chloroform zugegeben. Bei Raumtemperatur wurden langsam 6,72 g (20 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid zugegeben. Nach einem Rühren beziehungsweise Schütteln während 2 Stunden bei Raumtemperatur und während 7 Stunden unter Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wurde wiederholt mit einer 8%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, mit einer wässrigen n Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen unter Vakuum wurde das als Rückstand verbliebene Öl aus einer Mischung aus Chloroform und n Hexan im Volumverhältnis von 1 : 7,5 kristallisiert.
So wurden als Produkt 6,4 g N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2-(amino)-2-(benzyl)-essigsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91 °C in einer Ausbeute von 67 % der Theorie erhalten.
Beispiel 22
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2-(amino)-2-(benzyl)-essigsäure
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Wasserstoff, R[tief]4 = Benzylrest, R[tief]5 = Wasserstoff und Z = Hydroxygruppe)
Der wie im Beispiel 21 beschrieben erhaltene Ester N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2-(amino)-2-(benzyl)-essigsäuremethylester wurde durch Erhitzen mit Natriumhydroxyd in wässrigem Äthanol hydrolysiert und das Produkt wurde aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther im Volumverhältnis von 1 : 0,5 kristallisiert.
So wurden als Produkt 1,8 g N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2-(amino)-2-(benzyl)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170 °C in einer Ausbeute von 75 % der Theorie erhalten.
Beispiel 23
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(hydroxy-methyl)-essigsäuremethylester
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Wasserstoff, R[tief]4 = Hydroxymethylrest, R[tief]5 = Wasserstoff und Z = Methoxyrest)
Es wurden 3,5 cm[hoch]3 Triäthylamin und 1,68 g (5 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid in 15 cm[hoch]3 Chloroform langsam bei Raumtemperatur zu 0,78 g (5 Millimol) L-2-(Amino)-2-(hydroxymethyl)-essigsäuremethylesterhydrochlorid (L-Serinmethylesterhydrochlorid) in 30 cm[hoch]3 Chloroform zugegeben. Nach 48 Stunden langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde wiederholt mit einer 8%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und schließlich mit einer wässrigen n Salzsäure gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen unter Vakuum wurde ein Öl erhalten, welches nicht kristallisierte. Dieses wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Dioxan und Essigsäure im Volumverhältnis von 90 : 10 : 12 als Eluiermittel (R[tief]f-Wert = 0,48) gereinigt.
So wurden als Produkt 1,4 g N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(hydroxymethyl)-essigsäuremethlester in einer Ausbeute von 67 % der Theorie erhalten.
Beispiel 24
N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(hydroxy-methyl)-essigsäure
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest, R = Formel II, R[tief]3 = Wasserstoff, R[tief]4 = Hydroxymethylrest, R[tief]5 = Wasserstoff und Z = Hydroxygruppe)
Der wie im Beispiel 23 beschrieben erhaltene Ester N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(hydroxymethyl)-essigsäuremethylester wurde durch Erhitzen mit Natriumhydroxyd in wässrigem Methanol hydrolysiert und das Produkt wurde aus einer Mischung aus Äthanol und Äthyläther im Volumverhältnis von 1 : 3,5 und schließlich aus Benzol kristallisiert.
So wurde als Produkt N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(hydroxymethyl)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 86 °C in einer Ausbeute von 87 % der Theorie erhalten.
Beispiel 25
2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[hydroxy-methyl]-propionsäureäthylester
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Hydroxymethylrest und R = Äthoxyrest)
Es wurde 0,21 g (9 Millimol) Natriummetall in 15 cm[hoch]3 Äthanol langsam bei Raumtemperatur zu 1,98 g (9 Millimol) 4-(4'-Chlorbenzoyl)-phenol in 10 cm[hoch]3 Äthanol zugegeben. Nach 1 Stunde bei 50 °C wurden langsam 2,1 g (9 Millimol) 2-Hydroxymethyl-2-brompropionsäureäthylester (wurde nach L. Eötvös, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 49 [1966] (3), 287 bis 290) in 5 cm[hoch]3 Äthanol zugegeben. Nach 26 Stunden langem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wurde unter Vakuum eingedampft. Dann wurden Äthyläther und Natriumhydroxyd zugesetzt. Die ätherische Phase wurde wiederholt mit einer 5%-igen Natriumhydroxydlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Produkt kristallisierte teilweise aus n-Hexan.
So wurden als Produkt 3,1 g 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[hydroxymethyl]-propionsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 °C in einer Ausbeute von 40 % der Theorie erhalten.
Beispiel 26
3-<N-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2'-[methyl]-propionyl}-(amino)-1-(nicotinoyloxy)-propan
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest und R = Formel V)
Es wurde 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2'-[methyl]-propionylchlorid mit 1 Amino-3-hydroxypropan zu 3-<N-{2-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2'-[methyl]-propionyl}-amino>-propan-1-ol mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 93 °C kondensiert.
Dann wurden 3,4 cm[hoch]3 Triäthylamin und 1,416 g (8 Millimol) Nicotinoylchloridhydrochlorid langsam bei 50 °C zu 3,0 g (8 Millimol) des wie oben beschrieben erhaltenen 3<N-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2'-[methyl]-propionyl}-amino>-propan-1-oles in 40 cm[hoch]3 Benzol zugegeben. Nach 24-stündigem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wurde filtriert und einige Male mit einer 8%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen unter Vakuum wurde das als Rückstand verbliebene Öl aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther im Volumverhältnis von 20 : 15 kristallisiert.
So wurden als Produkt 1,8 g 3<N-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2'-[methyl]-propionyl}-amino>-1-(nicotinoyl-oxy)-propan mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 95 °C in einer Ausbeute von 47 % der Theorie erhalten.
Beispiel 27
Bis-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-thiodiäthylenglykol
(Formel I mit m = 1, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Methylrest und R = Formel XVI)
Es wurden 1,6 cm[hoch]3 Triäthylamin und langsam 3,36 g (10 Millimol) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionylchlorid in 15 cm[hoch]3 Benzol zu 0,61 g (5 Millimol) Thiodiäthylenglykol in 50 cm[hoch]3 Benzol zugegeben. Nach 24 Stunden langem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wurde filtriert und wiederholt mit einer 8 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen und Eindampfen wurde ein Öl, welches durch Chromatographieren unter Verwendung einer Silicagelsäule und einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 97,5 : 2,5 als Eluiermittel (R[tief]f-Wert = 0,95 gereinigt wurde, erhalten.
So wurden als Produkt 2,1 g Bis-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-thiodiäthylen-glykol in einer Ausbeute von 61 % der Theorie erhalten.
Beispiel 28
2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[hydroxymethyl]-propionsäure
(Formel I mit m = 0, X = Chlor, R[tief]1 = Methylrest, R[tief]2 = Hydroxymethylrest und R = Hydroxygruppe)
Der wie im Beispiel 25 beschrieben hergestellte Ester 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[hydromethyl]-propionsäureäthylester wurde durch Erhitzen mit Natriumhydroxyd in wässrigem Äthanol hydrolysiert und das Produkt wurde aus Toluol kristallisiert.
So wurde als Produkt 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[hydroxymethyl]-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174 °C in einer Ausbeute von 95,8 % der Theorie erhalten.

Claims (22)

1. Benzoylphenoxyalkansäurederivate der allgemeinen Formel
worin
m 0 oder 1 ist,
X für Chlor, Brom, Jod oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff beziehungsweise Alkyl- beziehungsweise Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und,
im Falle dass m 0 ist,
R einen Rest der Formel
II,
in welch letzterer
R[tief]3 für Wasserstoff oder einen Akylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R[tief]4 und R[tief]5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff beziehungsweise Alkyl-, Hydroxyalkyl- beziehungsweise Mercaptoalkylreste jeweils mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise, gegebenenfalls substituierte, Aralkylreste beziehungsweise, gegebenenfalls substituierte, Arylreste bedeuten und
Z eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
einen Rest der Formeln
III,
IV,
V,
VI,
beziehungsweise
VII, in welch letzterer
Z wie oben festgelegt ist,
einen Rest der Formel
VIII,
in welch letzterer
n 5 oder 6 ist,
eine Hydroxygruppe,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einen Rest der Formeln
IX,
X,
XI
beziehungsweise
XII,
in welch letzterer
A[tief]1 und A[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formeln
XIII,
XIV
beziehungsweise
XV
bedeuten,
darstellt beziehungsweise, im Falle dass m 1 ist,
einen Rest der Formeln
XVI,
XVII
beziehungsweise
XVIII, in welch letzterer
A wie oben A[tief]1 oder A[tief]2 festgelegt ist,
bedeutet,
mit der weiteren Maßgabe, dass,
im Falle dass
R für eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest steht,
mindestens eines von R[tief]1 und R[tief]2 einen Hydroxyalkylrest bedeutet,
sowie deren Salze mit Säuren beziehungsweise Basen.
2.) Benzoylphenoxyalkansäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest, für den X stehen kann, ein Methyl- oder Äthylrest ist.
3.) Benzoylphenoxyalkansäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 und/oder R[tief]3 und/oder R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
4.) Benzoylphenoxyalkansäurederivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 und/oder R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
5.) Benzoylphenoxyalkansäurederivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Mercaptoalkylrest beziehungsweise die Mercaptoalkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
6.) Benzoylphenoxyalkansäurederivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylteil beziehungsweise die Alkylteile des Aralkylrestes beziehungsweise der Aralkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
7.) Benzoylphenoxyalkansäurederivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Aralkylrest beziehungsweise die Aralkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein Phenylalkylrest beziehungsweise Phenylalkylreste, insbesondere ein Benzylrest beziehungsweise Benzylreste, ist beziehungsweise sind.
8.) Benzoylphenoxyalkansäurederivate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, ein Phenylrest beziehungsweise Phenylreste ist beziehungsweise sind.
9.) Benzoylphenoxyalkansäurederivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Aralkyl- beziehungsweise Arylrest beziehungsweise die Aralkyl- beziehungsweise Arylreste, für den beziehungsweise die R[tief]4 und/oder R[tief]5 stehen kann beziehungsweise können, als Substituent(en) 1 oder mehr Hydroxygruppe(n) aufweist beziehungsweise aufweisen.
10.) Benzoylphenoxyalkansäurederivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkoxyrest, für den Z oder R stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
11.) 3-<N-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2'-[mehtyl]-propionyl}-amino>-1-(nicotinoyloxy)-propan.
12.) N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(hydroxymethyl)-essigsäure-mehtylester.
13.) N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-L-2-(amino)-2-(hydroxymethyl)-essigsäure.
14.) Nicotinsäure-<{2-[4'-(4''-chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[mehtyl]-propionyl}-aminoäthyl>-ester.
15.) 2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[hydroxymethyl]-propionsäure.
16.) 1-{2'-[4''-(4'''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyloxy}-2-(nicotinoylamino)-äthan.
17.) N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[mehtyl]-propionyl}-diäthanolamin.
18.) N-{2-[4'-(4''-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-[methyl]-propionyl}-DL-2(amino)-2-(benzyl)-essigsäuremehtylester.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R einen Rest der Formeln II bis XII, eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest bedeutet, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind, mit etwa 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
XX,
in welch letzterer Z, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 wie in den Ansprüchen 1 oder 10 festgelegt sind, oder
etwa 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formeln
XXI,
XXII,
XXIII,
XXIV,
beziehungsweise
XXV,
in welch letzterer Z wie in den Ansprüchen 1 oder 10 festgelegt ist, oder
etwa 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
XXVI,
in welch letzterer n wie im Anspruch 1 festgelegt ist, oder
etwa 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formeln
XXVII,
XXVIII,
XXIX beziehungsweise
XXX,
in welch letzterer A[tief]1 und A[tief]2 wie im Anspruch 1 festgelegt sind,
oder etwa 1 Mol eines Alkanoles mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eines Derivates, insbesondere Alkoholates, eines solchen umsetzt und gegebenenfalls im Falle eines erhaltenen Benzoylphenoxyalkansäurederivates der allgemeinen Formel I, bei welchem R für einen Alkoxyrest oder einen Rest der Formel II beziehungsweise VII, in welch letzteren Z einen Alkoxyrest bedeutet, steht, dieses alkalisch hydrolysiert oder
b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R einen Rest der Formel XVI bis XVIII bedeutet, etwa 2 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind, mit etwa 1 Mol einer Verbindung der Formeln
XXXI,
XXXII,
beziehungsweise
XXXIII, in welch letzterer A wie im Anspruch 1 festgelegt ist,
umsetzt,
c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchem R einen Rest der Formel IV beziehungsweise V bedeutet, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines Alkanolamines der Formeln
XXXIV,
beziehungsweise
XXXV zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der Formel
XXXVI
beziehungsweise
XXXVII, in welch letzteren X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind,
mit etwa 1 Mol Nicotinsäure beziehungsweise eines Nicotinsäurederivates, insbesondere Nicotinoylhalogenides, umsetzt oder
d) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formel XII steht, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines Amines der Formel
XXXVIII
zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der Formel
XXXIX, in welch letzterer X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind,
mit etwa1 Mol einer Carbonsäure der Formel
H0 - [tief]1 XXXX,
worin A[tief]1 wie im Anspruch 1 festgelegt ist, oder einem Derivat, insbesondere Halogenid, derselben und etwa 1 Mol einer Carbonsäure der Formel
H0 - A[tief]2 XXXXI,
worin A[tief]2 wie im Anspruch 1 festgelegt ist, oder einem Derivat, insbesondere Halogenid, derselben oder, im Falle daß A[tief]1 und A[tief]2 identisch sind, mit 2 Mol einer solchen Verbindung umsetzt oder
e) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formel III steht, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind, mit etwa 1 Mol einer Verbindung der Formel
XXXXII,
worin Z' für einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der Formel
XXXXIII, in welch letzterer X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 und Z' wie oben festgelegt sind,
alkalisch hydrolysiert oder
f) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formeln IX beziehungsweise X steht, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines mehrwertigen Alkoholes der Formeln
XXXXIV
beziehungsweise
XXXXV
zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der Formeln
XXXXVI
beziehungsweise
XXXXVII, in welch letzteren X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind,
mit etwa 1 Mol Nicotinsäure beziehungsweise eines Nicotinsäurederivates, insbesondere Nicotinoylhalogenides, umsetzt oder
g) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formel XI steht, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines an seiner Aminogruppe in üblicher Weise geschützten Aminoalkoholes der Formel
XXXXVIII zur Umsetzung bringt und die nach in üblicher Weise erfolgender Entfernung der Schutzgruppe erhaltene Verbindung der Formel
XXXXIX, in welch letzterer X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind,
mit etwa 1 Mol Nicotinsäure beziehungsweise eines Nicotinsäurederivates, insbesondere Nicotinoylhalogenides, umsetzt oder
h) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formel XVIII steht, etwa 2 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines an seiner Aminogruppe in üblicher Weise geschützten Aminoalkoholes der Formel
L
zur Umsetzung bringt und die nach in üblicher Weise erfolgender Entfernung der Schutzgruppe erhaltene Verbindung der Formel
LI, in welch letzterer X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind,
mit etwa 1 Mol einer Verbindung der Formel
H0 - A LII,
in welch letzterer A wie im Anspruch 1 festgelegt ist,
umsetzt oder
i) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Rest der Formeln IX beziehungsweise X steht, etwa 1 Mol eines Benzoylphenoxyalkansäurehalogenidderivates der allgemeinen Formel
XIX,
worin Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht und X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind, mit etwa 1 Mol eines kleines Omega-Halogenalkoholes der Formeln
LIII
beziehungsweise
LIV,
in welch letzteren Hal für Halogen, insbesondere Chlor, steht,
zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der Formeln
LV
beziehungsweise
LVI, in welch letzteren X, R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 und Hal wie oben festgelegt sind,
mit etwa 1 Mol Nicotinsäure beziehungsweise eines Salzes, insbesondere Alkalisalzes, derselben umsetzt oder
j) ein Hydroxybenzophenonderivat der allgemeinen Formel
LVII,
worin X wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
LVIII, worin Q für Halogen steht und R[tief]1, R[tief]2 und R wie in den Ansprüchen 1 oder 3 bis 9 festgelegt sind, umsetzt,
worauf man gegebenenfalls das erhaltene Benzoylphenoxyalkansäurederivat der allgemeinen Formel I mit einer Säure beziehungsweise einer Base in ein Salz überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz des Benzoylphenoxyalkansäurederivates der allgemeinen Formel I in das freie Benzoylphenoxyalkansäurederivat oder in ein anderes Salz desselben überführt.
20.) Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Amidierungs- und Veresterungsumsetzungen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von zur Neutralisation der bei diesen gebildeten Halogenwasserstoffsäure fähigen Mitteln durchführt.
21.) Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Variante j) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, insbesondere eines Alkoholates, durchführt.
22.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 18 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
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