DE69110217T2 - Derivate der Kaffeinsäure und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Derivate der Kaffeinsäure und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1) Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Kaffeesäure-Derivate und mehr im besonderen auf neue Kaffeesäure-Derivate mit einer 12-Lipoxygenase hemmenden Wirkung, die brauchbar sind für die Verhinderung und Behandlung von Krankheiten des Kreislaufsystems, wie Arteriosklerose, sowie die Derivate als wirksame Bestandteile enthaltende Arzneimittel.
    • 2) Beschreibung des Standes der Technik
  • Leukotrien, das als eine Ursache für allergische Erkrankungen, insbesondere Asthma, angesehen wird, wird bekanntermaßen während der Umwandlung von Arachidonsäure in 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (5-HPETE) und 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE) unter der Einwirkung von 5-Lipoxygenase gebildet.
  • Auf der Grundlage dieser Feststellungen wurden Verbindungen mit 5-Lipoxygenase hemmender Wirkung hinsichtlich der Entwicklung therapeutischer Mittel für Erkrankungen des Kreislaufsystems untersucht, was zu vielen Berichten führte.
  • Es ist auch bekannt, daß 12-Hydroperoxyeicosatetraensäure (12-HPETE) und 12-Hydroxyeicosatetraensäure (12-HETE) durch ein anderes Enzym, 12-Lipoxygenase, aus Arachidonsäure gebildet werden. Hinsichtlich von Wirkungen dieser Produkte auf Organismen gibt es den Bericht von Tada et al., daß 12-HETE bei der Entwicklung ischämischer Herzerkrankung teilnimmt [Cardiovascular Research, 21 (8), 551-558 (1987)] und den Bericht von Murota et al., daß 12-HETE eine beeinträchtigende Wirkung für endotheliale Zellerkrankungen und eine das Wandern stimulierende Wirkung für Zellen der glatten Muskulatur der mittleren Gefäßwand zeigt und bei der Zunahme und Verschlechterung von Gefäßerkrankungen, wie Arteriosklerose und Nephritis, teilnimmt [Chiryogaku (Therapy) 13 (6), 785-788 (1984)]. Aufgrund der obigen Feststellungen wird erwartet, daß Verbindungen mit 12-Lipoxygenase hemmender Wirkung Brauchbarkeit haben als therapeutische Mittel für Erkrankungen des Kreislaufsystems.
  • Verbindungen, von denen konventionellerweise bekannt ist, daß sie 12-Lipoxygenase hemmende Wirkung aufweisen, schließen Baicalein ein, das aus Scutellaria baicalensis isoliert und durch die folgende Formel dargestellt ist:
  • Obwohl Baicalein 12-Lipoxygenase hemmende Wirkung aufweist, ist es schwieng, es in großer Menge zu erhalten, da es ein Naturprodukt ist. Baicalein ist daher zur Verwendung als ein Arzneimittel nicht geeignet, was zu dem Wunsch nach Entwicklung eines neuen Inhibitors führt, der durch chemische Synthese hergestellt werden kann.
  • In Anbetracht des Vorhergehenden haben Cho, Murota und andere - Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Vielfalt von Verbindungen synthetisiert und deren pharmakologische Wirkungen untersucht. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß einige der Verbindungen 12-Lipoxygenase hemmende Wirkung aufweisen. Auf solche Verbindungen wurden bereits einige Patentanmeldungen eingereicht (die der EP-A-33967 entsprechende JP-OS 275 552/1989, Japanische Patentanmeldung 55 867/1989 usw.).
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegenden Erfinder haben die Verbindungen mit 12-Lipoxygenase hemmender Wirkung einer weiteren Untersuchung unterworfen. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß Kaffeesäure-Derivate, die durch die folgende Formel (I) repräsentiert werden, eine hemmende Wirkung aufweisen, die zumindest mit Baicalein vergleichbar ist, lange wirken, eine geringe Toxizität zeigen und die Synthese in großer Menge gestatten, was zur vorliegenden Erfindung führte.
  • Die vorliegende Erfindung schafft eine Kaffeesäure-Derivat der folgenden Formel (I):
  • worin R¹ und R² unabhängig voneinander sind und je des von R¹ und R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine -CO&sub2;R&sup4;-Gruppe, wobei R&sup4; eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe repräsentiert, oder eine -CONR&sup5;R&sup6;-Gruppe ist, worin R&sup5; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentiert, und der andere Rest die Gruppe -CO&sub2;R&sup4; oder die Gruppe -CONR&sup5;R&sup6; ist, oder R¹ und R² unter Bildung eines fünfgliederigen Ringes miteinander gekoppelt sind, Y für eine Vinylengruppe, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, X für eine substituierte oder unsubstituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe aus einem heterocyclischen Ring mit einer Alkylgruppe steht, m eine ganze Zahl von 0 bis 8, n eine ganze Zahl von 0 oder 1 bedeutet und R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine -OCO&sub2;R&sup7;-Gruppe, worin R&sup7; eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe repräsentiert, oder eine -OCONR&sup8;R&sup9;-Gruppe steht, worin R&sup8; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, sowie eine therapeutische Zusammensetzung, die das Derivat als einen wirksamen Bestandteil umfaßt.
  • Kaffeesäure-Derivate der Formel (I) und ihre pharmazeutich akzeptablen Salze haben eine ausgezeichnete 12-Lipoxygenase hemmende Wirkung, so daß sie als Arzneimittel benutzt werden können, zum Beispiel als therapeutische Mittel für Erkrankungen des Kreislaufsystems.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In Formel (I) schließen Beispiele der C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl und Isohexyl ein. Beispielhafte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecacyl ein.
  • Beispiele der C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe schließen Phenyl und Naphthyl ein, während die C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe zum Beispiel eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, 1-Phenylbutyl- oder Naphthylmethyl-Gruppe sein kann.
  • Beispielhafte heterocyclische Gruppen schließen Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyradinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Indolyl ein.
  • Als die Alkylgruppe der Heteroalkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen benutzt werden. Als Beispiele können die oben erwahnten, beispielhaften C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen erwähnt werden. Beispiele von Substituenten auf der Aryl-, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl-, heterocyclischen oder Heteroalkyl-Gruppe, die durch X repräsentiert sind, schließen C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, die Hydroxylgruppe, Thiolgruppe, Azylgruppe, Aminogruppe, Azylaminogruppe, Halogenatome, Cyangruppe, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen und die Nitrogruppe ein.
  • Die Kaffeesäure-Derivate (I) der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel durch die folgenden Verfahren synthetisiert werden:
    • Verfahren A
  • Gemäß dem folgenden Reaktionsschema werden ein Alkohol (II) und eine Cyanessigsäure (III) zu einem Cyanacetatester (IV) kondensiert, mit dem ein Benzaldehyd-Derivat (V) umgesetzt wird, um eine Verbindung (VI) zu erhalten. Die weitere Umsetzung dieser Verbindung mit einer Carbonylverbindung (VII) oder Methyleniodid (VIII) kann ein Kaffeesäure-Derivat (I) synthetisieren.
  • worin R1a und R2a unabhängig voneinander und jede davon eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und die andere ein Wasserstoffatom repräsentiert, R3a ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe repräsentiert, Z eine leicht entfernbare Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Mesyl- oder Tosyl-Gruppe repräsentiert, R' für -OR&sup4;, worin R&sup4; die oben genannte Bedeutung hat, -NR&sup5;R&sup6;, worin R&sup5; und R&sup6; die oben genannten Bedeutungen haben oder Z steht und R¹, R², R³, X, Y, m und n die oben genannten Bedeutungen haben.
  • Der als Ausgangsmaterial eingesetzte Alkohol (II) ist eine entweder im Handel erhältliche Verbindung oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Beispiele hierfür schließen Phenol, Naphthol, Benzylalkohol, Phenetylalkohol, Phenylpropanol, 1-Phenylpropanol, 2-Phenylpropanol, 3-Phenyl-2-propanol, Phenylbutanol, 1-Phenylbutanol, 4-Phenyl-2-butanol, 4-Phenyl-1 ,3- butadienol, Naphthylmethanol, Phenoxymethanol, Phenoxyethanol, Phenoxypropanol, Benzyloxymethanol, Benzyloxyethanol, Thiophenol, Thienylmethanol, Thienylethanol, Thienylppropanol, Thiazolol, Thiazolylethanol, Isothiazolol, Isothiazolylethanol, Furanol, Furylmethanol, Furylethanol, Furylpropanol, Oxazolol, Oxazolylethanol, Isooxazolol, Isooxazolylethanol, Pyranol, Pyranylethanol, Pyrrolol, Pyrrolylethanol, Imidazolol, Imidazolylethanol, Pyridinol, Pyridylmethanol, Pyridylethanol, Pyridylpropanol, Pyrazinol, Pyrazinylethanol, Pyrimidinol, Pyrimidinylethanol, Pyridazinol, Pyridazinylethanol, Indonol und Indonylethanol ein.
  • Die Kondensationsreaktion zwischen dem Alkohol (II) und der Cyanessigsäure (III) kann, wenn ein oder mehrere funktionelle Gruppen im Alkohol (II) vorhanden sind, nach gegebenenfalls erforderlichem Schützen des Alkohols (II) und Einsatz eines Kondensationsmittels, wie 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Piperidin, ausgefuhrt werden. Diese Umsetzung kann vervollstandigt werden, indem man die Cyanessigsäure (III) in einer dem Alkohol (II) etwa äquivalenten Menge einsetzt und die Umsetzung etwa über Nacht bei Raumtemperatur ausführt.
  • Die Umsetzung zwischen dem Cyanacetatester (IV), der durch die obige Umsetzung erhalten wurde und dem Benzaldehyd-Derivat (V) wird zum Beispiel unter Benutzung einer Dean-Stark-Vorrichtung oder ähnlichem ausgefuhrt, indem man die Reaktanten der konventionellen Kondensationsreaktion nach Knoevenagel unterwirft, d.h. die Reaktanten fur etwa 2 Stunden am Rückfluß in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, unter Verwendung einer Base als Katalysator, zum Beispiel Pyridin oder Piperidin, erhitzt, wodurch die Verbindung (vi) erhalten wird.
  • Hier brauchbare Beispiele des Benzaldehyd-Derivats (V) schließen 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, 3,4,5-Trihydroxybenzaldehyd, 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd, 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd, 4,5-Dihydroxy-3-methoxybenzaldehyd ein.
  • Sind eine oder mehrere funktionelle Gruppen in der Verbindung (VI) geschützt, dann werden die Schutzgruppen vorzugsweise durch ein geeignetes Verfahren entfernt.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung (VI) und der Carbonylverbindung (VII) wird ausgeführt durch Umsetzen der Verbindung (VI) zusammen mit einer geeigneten Base, zum Beispiel einem Metallhydrid-Reagenz, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat oder einer organischen Base, wie Triethylamin, bei 0ºC bis Raumtemperatur in Gegenwart eines für die Umsetzung inerten, organischen Lösungsmittels, zum Beispiel Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan oder Dimethylformamid (DMF), gefolgt von der weiteren Umsetzung mit der Carbonylverbindung (VII) oder Methyleniodid (VIII), um die erwünschte Verbindung (I) zu erhalten.
  • Sind in der Verbindung (I) eine oder mehrere funktionelle Gruppen geschützt, dann können die Schutzgruppen durch ein geeignetes Verfahren entfernt werden.
  • Die hier brauchbare Carbonylverbindung (VII) kann ein Halogenformiat-Derivat [in Formel (VII) R': -OR&sup4;], ein Carbamoylhalogenid-Derivat [in Formel (VII) R': -NR&sup5;R&sup6;] oder Phosgen [in Formel (VII) R = Z = Cl] oder ähniiches sein.
  • Von diesen schließen beispielhafte Halogenformiat-Derivate Alkylchlorformiate, wie Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat und Nonylchlorformiat; Arylchlorformiate, wie Phenylchlorformiat, und Aralkylchlorformiate, wie Benzylchlorformiat und Phenethylchlorformiat, ein.
  • Beispielhafte Carbamoylhalogenid-Derivate schließen Alkylcarbamoylchloride, wie Dimethylcarbamoylchlorid, Ethylmethylcarbamoylchorid und Diethylcarbamoylchlorid, ein.
  • Wo R&sup6; ein Wasserstoffatom in der Gruppe -NR&sup5;R&sup6; der erwünschten Verbindung (I) ist, kann ein Isocyanat der folgenden Formel
    • R&sup5;-N=C=O
  • eingesetzt werden, worin R&sup5; die oben genannte Bedeutung hat. Beispiele solcher Isocyanate schließen Alkylisocyanate, wie Methylisocyanat, Ethylisocyanat und Propylisocyanat, ein.
  • Durch Einstellen der Menge des sich von Phosgen unterscheidenden Carbonyl-Derivats (VII) auf 1 bis 5 Äquivalente bei der Umsetzung ist es möglich, selektiv die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zu bilden, bei der eines oder zwei oder alle von -R³, -OR¹ und -OR² durch die Carbonylverbindung substituiert wurden.
  • Die Umsetzung von Phosgen [in Formel (VII) R=Z=Cl] oder seiner verwandten Verbindungen mit der Verbindung (VI) fuhrt zur Synthese einer Verbindung (Ia'), die durch die folgende Formel repräsentiert ist, während die Umsetzung von Methyleniodid (VIII) oder ähnlichem mit der Verbindung (VI) in ähnlicher Weise zur Synthese einer Verbindung (Ia") der unten angegebenen Formel führt.
    • Verfahren B
  • Ein Kaffeesäure-Derivat (1b) kann synthetisiert werden durch Umsetzen von Phosgen (oder seiner verwandten Verbindungen) mit der Verbindung (VI'), die nach dem Verfahren A erhalten wurde, und dann Umsetzen mit einer Aminverbindung der Formel (X)
  • worin R1b und R2b unabhängig voneinander jedes ein Wasserstoffatom und eine Gruppe -CONR&sup5;R&sup6; sein können und das andere eine Gruppe -CONR&sup5;R&sup6; darstellt und R3a, R&sup5;, R&sup6;, X, Y, m und n die oben genannten Bedeutungen haben.
  • Es können mehr Substituenten in das Kaffeesäure-Derivat (1b) eingeführt werden, indem man die Verbindung (VII) oder (VIII) in ähnlicher Weise wie nach Verfahren A in das Kaffeesäure-Derivate (1b) umwandelt.
  • Die obige Umsetzung wird ausgeführt, indem man die Verbindung (VI') zusammen mit einer geeigneten Base, zum Beispiel einem Metallhydrid-Reagenz, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie Triethylamin, bei 0ºC bis Raumtemperatur in Gegenwart eines für die Umsetzung inerten, organischen Lösungsmittels, zum Beispiel Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan oder Dimethylformamid (DMF), umsetzt, gefolgt von der Umsetzung mit Phosgen (oder seinen verwandten Verbindungen) und weiter durch die Umsetzung mit der Aminverbindung (X).
  • Beispiele der Aminverbindung (X), die bei der obigen Umsetzung eingesetzt werden, schließen Alkylamine, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Dimethylamin, Diethylamin und Ethylmethylamin, ein.
  • Die Reinigung jeder Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, die, wie oben beschrieben, erhalten wurde, kann durch Kühlen der Reaktionsmischung und Sammeln der ausgefallenen Kristalle durch Filtration oder durch Reinigen der resultierenden Verbindung, wie durch Umkristallisieren oder Chromatographie an einer Siliciumdioxidgel-Säule erfolgen.
  • Falls erwünscht, kann jedes Kaffeesäure-Derivat (I) gemäß der vorliegenden Erfindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz, zum Beispiel ein Base-Additionssalz, das als Arzneimittel brauchbar ist, wie das Natrium-, Kalium- oder Calcium-Salz, umgewandelt werden.
  • Pharmakologische Wirkungen gewisser Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung, die in der oben beschriebenen Weise erhalten wurden, wurden getestet. Die Ergebnisse werden als nächstes beschrieben.
    • Pharmazeutische Wirkungen (1) Hemmaktivität gegenüber 12-Lipoxygenase (in vitro)
  • Die 12-Lipoxygenase hemmende Wirkung jeder Testverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde in der folgenden Weise gemessen:
  • Als erstes wurde Blut aus dem Herzen einer Ratte (unter Benutzung von Natriumcitrat als Antikoagulationsmittel) gesammelt, und es wurde ein an Thrombozyten reiches Plasma nach einem an sich im Stande der Technik bekannten Verfahren zubereitet. Das an Thrombozyten reiche Plasma wurde zweimal mit einem isotonen Puffer (A) [134 mM NaCl, 5 mM D-Glucose, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 15 mM tris-HCl (pH 7,4)] gewaschen und dann gefroren und bei -80ºC gelagert. Vor einem pharmakologischen Test wurde das gefrorene, an Thrombozyten reiche Plasma geschmolzen und einer Ultraschall-Behandlung in Eiswasser unterworfen, so daß eine Enzymlösung erhalten wurde. Zu dem isotonen Puffer (A) wurden 1 mM GSH, die Testverbindung (eingestellt auf Endkonzentrationen von 1 uM und 0,1 uM) und die Enzymlösung (300-500 ug Protein) hinzugegeben. Nach der Vorinkubation für 5 Minuten bei 37ºC wurde [¹&sup4;C]-Arachidonsäure (0,05 uCi) (Endkonzentration: 4,3 M) hinzugegeben und 5 Minuten lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung auf einer Dünnschichtplatte von Siliciumdioxidgel ausgebreitet, um eine Autoradiographie auszuführen. 12-HETE wurde identifiziert und eine Verringerung bei seiner Produktion wurde als ein Index für die 12-Lipoxygenase hemmende Wirkung bestimmt.
  • Die Hemmraten (%) der 12-HETE-Produktion durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: Verbindung Nr. Hemmrate (%) (- : keine Aktivität)
    • (2) 12-Lipoxygenase hemmende Wirkung in Thrombozyten (extro vivo)
  • Unter Anästesie mit Pentobarbital wurde einer SD-Ratte (8 wochen alt, männlich) intravenös eine Polyethylenglykol-Lösung verabreicht, die 1,0 mg/kg einer Testverbindung enthielt. 10 Minuten nach der Verabreichung wurde Blut aus der abdominalen Hohlvene entnommen und die hemmende Wirkung wie im obigen Test (1) gemessen.
  • Setzt man die Menge von 12-HETE der Gruppe, bei der eine Grundzubereitung statt der Arzneimittel verabreicht wurde, gleich 100%, dann wurden die Ergebnisse, nämlich die erhaltene Menge von 12-HETE, wenn jede Testverbindung verabreicht wurde, in Prozent angegeben. Als Ergebnis zeigte Verbindung 130% hemmende Wirkung, während Verbindung 17 18% hemmende Wirkung zeigte.
  • Wie oben gezeigt, haben die Kaffeesäure-Derivate (I) gemäß der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete 12-Lipoxygenase hemmende Wirkung, so daß sie als Arzneimittel benutzt werden können, zum Beispiel therapeutische Mittel für Krankheiten des Kreislaufsystems.
  • Um jedes Kaffeesäure-Derivat (I) der vorliegenden Erfindung als ein Arzneimittel, wie ein therapeutisches Mittel für Krankheiten des Kreislaufsystems, zu benutzen, wurde die Verbindung oder ihr pharmazeutisch akzeptables Salz entweder allein oder in Kombination mit einem bekannten, nicht toxischen Bindemittel oder ähnlichem zu einer geeigneten Zubereitungsform verarbeitet, die die orale oder parenterale Verabreichung gestattet, wie Kapseln, Tabletten oder eine injizierbare Zubereitung.
  • Diese Zubereitungen können zum Beispiel in der folgenden Weise formuliert werden. Die Verbindung (I) dieser Erfindung wird allein, vermischt mit einem Bindemittel, zum Beispiel Lactose, Stärke oder ein Derivat davon, einem Cellulose-Derivat oder ähnlichem, verrieben und dann in Gelatinekapseln gefüllt, um Kapseln zu bilden.
  • Um Tabletten zu formulieren wird ein Binder - wie Natriumcarboxymethylcellusose, Alginäure oder Gummi arabicum - und Wasser zusätzlich zum Bindemittel hinzugegeben und die resultierende Mischung geknetet und, falls erforderlich, zu Granulat verarbeitet. Ein Schmiermittel, wie Talg oder Stearinsäure, wird weiter hinzugegeben und dann mit einer konventionellen Kompressions-Tablettenmaschine zu Tabletten verarbeitet. Um eine parenteral dosierbare, d.h. injizierbare Zubereitung zu formulieren, wird die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem löslich machenden Mittel in sterilisiertem, destilliertem Wasser oder sterilisierter, physiologischer Salzlösung gelöst und dann in Ampullen gefüllt, um eine injizierbare Zubereitung zu schaffen. Ein Stabilisator und/oder eine Puffersubstanz kann, wie erforderlich, hinzugegeben werden.
  • Eine wirksame Menge jedes therapeutischen Mittels der vorliegenden Erfindung für eine Erkrankung des Kreislaufsystems varriert in Abhängigkeit von der Art der Erkrankung, der Schwere des Zustandes, dem Verabreichungsverfahren und physischen Faktoren des Patienten. Im allgemeinen kann das therapeutische Mittel in einer Menge verabreicht werden, die genügt, um das Symptom der Erkrankung abzuschwächen. Als ein Beispiel ist es bevorzugt, die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung einem Erwachsenen in einer täglichen Dosierung von etwa 1 bis 1.000 mg zu verabreichen.
  • Die Kaffeesäure-Derivate (I) gemäß der vorliegenden Erfindung haben nicht nur 5-Lipoxygenase hemmende Wirkung, sondern auch 12-Lipoxygenase hemmende Wirkung, so daß sie als therapeutische Mittel für Erkrankungen des Kreislaufsystems, zum Beispiel zur Verhinderung der Arteriosklerose, brauchbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung wird im folgenden detaillierter beschrieben. Es sollte jedoch klar sein, daß die vorliegende Erfindung durch die folgenden Beispiele in keiner Weise eingeschränkt ist.
    • Beispiel 1
  • Synthese von Phenethyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 1) 500 mg (10,4 mmol) von 50%-igem Natriumhydrid wurden mit Hexan gewaschen, um Mineralöl zu entfernen, gefolgt von der Zugabe von 5 ml trockenem THF. Unter einem Stickstoffgasstrom wurde eine Lösung von 1,48 g (4,8 mmol) von Phenethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat bzw. -acrylat in 15 ml trockenem THF bei 0ºC hinzugegeben, und dann wurden 950 ul (9,9 mmoD von Ethylchlorformiat hinzugegeben.
  • Nach dem Rühren für 5 Minuten bei 0ºC wurde die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgesetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Wasser wurde hinzugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Chromatographie auf einer Siliciumdioxidgel-Säule (Hexan:Chloroform = 1:9) gereinigt und aus Hexan/ Chloroform umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in einer Menge von 1,80 g (83%) erhalten wurde.
  • Es wurden auch Phenethyl-2-cyan-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoat, Phenethyl-2-cyan-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-propenoat, Phenyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat, Phenyl-2-cyan-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoat, Ethyl-2-cyan-3- (3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat, (S)-(-)-1-Phenylbutyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat,(R)-(+ )-1-Phenylbutyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat,1-Methyl-2-phenethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat, 2-(3-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat, 2-Furylmethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat, 3-(2-Pyridyl)- propyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-propenoat, 3-(3-Pyridyl)-propyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-propenoat, 3-Thienylmethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-propenoat,2-(2- Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoat und 2-(2-Thienyl)-ethyl-2- cyan-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-propenoat anstelle von Phenethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat in der oben beschriebenen Weise ergab Phenethyl-2-cyan-3-(4-ethoxycarbonyloxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 2), Phenethyl-2-cyan-3-(3-ethoxycarbonyloxy-4-methoxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 3), Phenyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 4), Phenyl-2-cyan-3-(4-ethoxycarbonyloxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 5), Ethyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 6), (S)-(-)-1-Phenylbutyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 7), (R)-(+ )-1-Phenylbutyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 8), 1-Methyl-2-phenethyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat(Verbindung9), 2-(3-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 10), 2-Furylmethyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 11), 3-(2-Pyridyl)-propyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 12), 3-(3-Pyridyl)-propyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 13), 3-Thienylmethyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 14), 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(4-ethoxycarbonyloxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 15) und 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3-ethoxycarbonyloxy-4-methoxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 16).
  • Die Verringerung der Menge von Ethylchlorformiat auf die Hälfte des im obigen Verfahren Eingesetzten ergab selektiv Phenethyl-2-cyan-3-(3-ethoxycarbonyloxy-4-hydroxyphenyl)-2- propenoat (Verbindung 17).
    • Beispiel 2 Synthese von 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 18)
  • Der Einsatz von 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat anstelle von 2-Phenethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat bei dem Verfahren nach Beispiel 1 ergab die Titelverbindung.
  • Setzte man separat Methylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, Benzylchlorformiat und Heptylchlorformiat anstelle von Ethylchlorformiat in einer ähnlichen Weise wie bei dem oben beschriebenen Verfahren ein, dann wurden 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-dimethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbidung 19), 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-diisobutoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 20), 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-dibenzyloxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 21) und 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-diheptoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 22) erhalten.
  • Eine Verringerung der Menge von Ethylchlorformiat auf die Hälfte in einer dem oben beschriebenen Verfahren ähnlichen Weise ergab selektiv 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3-ethoxycarbonyloxy-4-hydroxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 23).
  • Bei Einsatz von 2-Pyridylethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat, 8-(Imidazol-1-yl)-octanyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat, 4-Amino-phenethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat, Phenoxyethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat und Zinnamyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat anstelle von Phenethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat und 2,0-2,2 Äquivalenten von Ethyichlorformiat als einem Alkylchlorformiat und Umsetzen in einer ähnlichen Weise wie bei dem Verfahren nach Beispiel 1 wurden 2-Pyridylethyl-2-cyan-3-(diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 24), 8-(Imidazol-1-yl)-octanyl-2-cyan-3-(3-ethoxycarbonyloxy-4-hydroxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 25), 4-Amino-phenethyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 26), Phenoxyethyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 27) und Zinnamyl-2-cyan-3-(3,4-diethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 28) erhalten.
    • Beispiel 3 Synthese von 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4,5-triethoxycarbonyloxypheny)-2-propenoat (Verbindung 29)
  • Unter Einsatz von 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-2-propenoat anstelle von Phenyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat und Ändern der Menge von Ethylchlorformiat zu 3,3 Äquivalenten bei dem Verfahren von Beispiel 1 wurde die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 4 Synthese von 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-diethylcarbamoyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 30)
  • 31 mg (0,10 mmol) von 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat wurden in 2 ml Ethylisocyanat gelöst, gefolgt von der Zugabe eines Tropfens von Diethylamin. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die überschüssigen Reagenzien wurden unter verringertem Druck abdestilliert und der Rest wurde hinzugegeben und mit einer 10%-igen wässerigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert, gefolgt von einer Extraktion in Chloroform. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Chloroformlösung filtriert und Chloroform unter verringertem Druck abdestilliert. So erhaltene rohe Kristalle wurden aus n-Hexan- Chloroform umkristallisiert, so daß die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Durch Zugabe von 3 bis 7 Äquivalenten von Triethylamin zu einer THF-Lösung des Ausgangsmaterials 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat und Hinzugeben von 3 Äquivalenten oder 7 oder mehr Äquivalenten von N,N-Dimethylcarbamoylchlorid anstelle von Ethylisocyanat wurden 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3-N,N-dimethylcarbamoyloxy-4-hydroxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 31) und 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-di-N,N-dimethylcarbamoyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 32) erhalten.
  • Durch Umsetzen der Verbindung 31 mit Ethylchlorformiat in Gegenwart von Natriumhydrid oder Triethylamin bei 0ºC bis Raumtemperatur in THF als einem Lösungsmittel gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3-N,N-dimethylcarbamoyloxy-4- ethoxycarbonyloxyphenyl)-2-propenoat (Verbindung 33) erhalten.
    • Beispiel 5 Synthese von 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3-(3,4-cyclodioxolonylphenyl)-2-propenoat (Verbindung 34)
  • 250 mg (6,3 mmol) von 60%-igem Natriumhydrid wurden mit Hexan gewaschen, gefolgt von der Zugabe von 5 ml trockenem THF. Eine Lösung von 680 mg (2,2 mmol) von 2-(2-Thienyl)- ethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat in 20 ml trockenem THF wurde bei 0ºC hinzugegeben, zu der 400 ul (3,3 mmol) von Trichlormethylchlorformiat (Phosgendimer) hinzugegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde am Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wurde der größte Teil des Lösungsmittels unter verringertem Druck abdestilliert und zu dem Rest Wasser hinzugegeben, und dieser dann in Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck destilliert. Hexan wurde hinzugegeben, um das Reaktionsprodukt zu kristallisieren, gefolgt vom Umkristallisieren aus Chloroform-Hexan, um 160 mg dei Titelverbindung (22%) zu erhalten.
  • Der separate Einsatz von Phenethyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat und Phenyl-2-cyan-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat anstelle von 2-(2-Thienyl)-ethyl-2-cyan-3- (3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoat in einer ähnlichen Weise wie beim oben beschriebenen Verfahren ergab Phenethyl-2-cyan-3-(3,4 cyclisches Dioxolonylphenyl)-2-propenoat (Verbindung 35) und Phenyl-2-cyan-3-(3,4-cyclisches Dioxolonylphenyl)-2-propenoat (Verbindung 36).
  • Die physikochemischen Daten der einzelnen Verbindungen, die in den obigen Beispielen 1-5 erhalten wurden, sind in den folgenden Tabellen 1-9 gezeigt. Tabelle 1 Verbindung Nr, Struktur [in Formel (I)] Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel zum Umkristallisieren * IR wurde prinzipiell in CHCl&sub3; gemessen ** NMR wurde prinzipiell in CDCl&sub3; gemessen Tabelle 2 Verbindung Nr, Struktur [in Formel (I)] Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel zum Umkristallisieren * IR wurde prinzipiell in CHCl&sub3; gemessen ** NMR wurde prinzipiell in CDCl&sub3; gemessen Tabelle 3 Verbindung Nr, Struktur [in Formel (I)] Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel zum Umkristallisieren * IR wurde prinzipiell in CHCl&sub3; gemessen ** NMR wurde prinzipiell in CDCl&sub3; gemessen Tabelle 4 Verbindung Nr, Struktur [in Formel (I)] Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel zum Umkristallisieren * IR wurde prinzipiell in CHCl&sub3; gemessen ** NMR wurde prinzipiell in CDCl&sub3; gemessen Tabelle 5 Verbindung Nr, Struktur [in Formel (I)] Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel zum Umkristallisieren * IR wurde prinzipiell in CHCl&sub3; gemessen ** NMR wurde prinzipiell in CDCl&sub3; gemessen Tabelle 6 Verbindung Nr, Struktur [in Formel (I)] Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel zum Umkristallisieren * IR wurde prinzipiell in CHCl&sub3; gemessen ** NMR wurde prinzipiell in CDCl&sub3; gemessen Tabelle 7 Verbindung Nr, Struktur [in Formel (I)] Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel zum Umkristallisieren * IR wurde prinzipiell in CHCl&sub3; gemessen ** NMR wurde prinzipiell in CDCl&sub3; gemessen Tabelle 8 Verbindung Nr, Struktur [in Formel (I)] Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel zum Umkristallisieren * IR wurde prinzipiell in CHCl&sub3; gemessen ** NMR wurde prinzipiell in CDCl&sub3; gemessen Tabelle 9 Verbindung Nr, Struktur [in Formel (I)] Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel zum Umkristallisieren * IR wurde prinzipiell in CHCl&sub3; gemessen ** NMR wurde prinzipiell in CDCl&sub3; gemessen

Claims (2)

1. Kaffeesäure-Derivat der folgenden Formel (I):
worin R¹ und R² unabhängig voneinander sind und jedes von R¹ und R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine -CO&sub2;R&sup4;-Gruppe, wobei R&sup4; eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe repräsentiert, oder eine -CONR&sup5;R&sup6;-Gruppe ist, worin R&sup5; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentiert, und der andere Rest die Gruppe -CO&sub2;R&sup4; oder die Gruppe -CONR&sup5;R&sup6; ist, oder R¹ und R² unter Bildung eines fünfgliederigen Ringes miteinander gekoppelt sind, Y für eine Vinylengruppe, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, X für eine substituierte oder unsubstituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe aus einem heterocyclischen Ring mit einer Alkylgruppe steht, m eine ganze Zahl von 0 bis 8, n eine ganze Zahl von 0 oder 1 bedeutet und R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine -OCO&sub2;R&sup7;-Gruppe, worin R&sup7; eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe repräsentiert, oder eine -OCONR&sup8;R&sup9;-Gruppe steht, worin R&sup8; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Therapeutisches Mittel für eine Erkrankung des Kreislaufsystems, umfassend als einen wirksamen Bestandteil die Verbindung nach Anspruch 1.
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