DE2354931C2 - trans-2-Phenylbicyclooctan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

trans-2-Phenylbicyclooctan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2354931C2 DE2354931A DE2354931A DE2354931C2 DE 2354931 C2 DE2354931 C2 DE 2354931C2 DE 2354931 A DE2354931 A DE 2354931A DE 2354931 A DE2354931 A DE 2354931A DE 2354931 C2 DE2354931 C2 DE 2354931C2
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Description

(CH2)m—R3
(H)
worin m die Zahl 0, 1 oder 2 und R3 -CHO, -CN oder -CONR6R? bedeuten, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci _4- Alkyl, -CH2NCO oder -COOR8 bedeuten und R8 Ci _4-AIkyl ist, umwandelt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R3 -CHO oder -COOR8 bedeutet, reduktiv aminiert und ein gegebenenfalls erhaltenes primäres Amin gewünschtenfalls alkyliert.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel II, worin R3 -CHO
oder COORg bedeutet, in der Weise durchführt, daß man die Verbindung der Formel II zunächst zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, den Alkohol in ein Alkyl- oder Arylsulfonat umwandelt und letzteres mit einem Amin der Formel HNReR? umsetzt
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel II, worin R3 -CHO bedeutet, durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Amins der Formel HNRsR? durchführt
16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der Formel II, worin R3 —CN oder -CONRsR7 bedeutet, mit einem komplexen Hydrid reduziert
17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der Formel II, worin R3 -CH2NCO bedeutet mit einer konzentrierten Mineralsäure behandelt
18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet daß man die Verbindung der Formel II in situ in dem Reaktionsmedium, in dem sie gebildet worden ist, umsetzt
19. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon in Verbindung mit einem pharmakologisch verträglichen Träger enthält.
20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet daß sie den Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 500 mg enthält.
Die Erfindung betrifft neue trans-2-Phenylbicyclooctan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen gemäß den vorstehenden Ansprüchen. Die Erfindung betrifft insbesondere eine neue Klasse von Arzneimitteln mit einer brauchbaren Aktivität auf das Zentralnervensystem und geringen Nebenwirkungen.
Bevorzugte Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I sind solche, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:
so (a) n=l oder 2;
(b) R5 = Wasserstoff und
R4 = Chlor, Brom, Nitro, Amino, Methyl- oder Äthylamino, Dimethyl- oder Diäthylamino, Acetyl- oder Propionylamino, Methyl, Äthyl, Methoxy oder
Äthoxy in der 4-Stellung;
(c) R4 und R5 beide Wasserstoff;
(d) R4 und R5 beide Chlor in 3,4-Stellung;
(e) R, =C,_4-Alkylund
R2 = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl.
Die Verbindungen der Formel I weisen am zweckmäßigsten die oben angegebenen Merkmale (a), (b) und (e), (a), (c) und (e) oder (a), (d) und (e) auf.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck »Ci _4-Alkyl« oder »C2-5-Acylamino« wird jede unverzweigtkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bzw. Acylgruppe mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen verstanden. Ri und/oder R2 kann daher bedeuten: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, s-Butyl oder t-Butyl.
Die Verbindungen der Formel II (Anspruch 12) (R1 CN oder -CONH2) werden z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduziert Bedeutet R3 = -NCO, wird z.B. mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure die gewünschte Umwandlung erzielt Die Aldehyde und Ester der Formel Il können auf reduktivem Wege zu den gewünschten Verbindungen der Formel I aminiert werden, indem sie zunächst zu den entsprechenden Alkoholen, beispielsweise unter Verwendung eines komplexen Hydrids, reduziert, die erhaltenen Alkohole mit Aikyl- oder Arylsulfonylchlorid, wie Methylsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt und die erhaltenen Sulfonate mit einem Amin der Formel HNR6Rz umgesetzt werden. Die reduktive Aminierung der Aldehyde der Formel H kann auch durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Amins der Formel HNR6Rz durchgeführt werden.
Wenn R3 = -CN, -CONH2 oder -CH2NCO oder wenn die obenerwähnte reduktive Aminierung in Gegenwart von Ammoniak durchgeführt wird, handelt es sich bei dem dabei erhaltenen Produkt der Formel 1 um ein primäres Amin, das dann unter Bildung einer Verbindung der Forme! I, in der Ri und/oder R2 Ci-4-Alkyl bedeuten, alkyliert wird. Die Alkylierung kann auf übliche Weise, beispielsweise durch reduktive Alkylierung, durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat, durch Umsetzung mit einem Alkylchlorformiat und anschließende Reduktion des dabei erhaltenen Urethans oder, wenn eine Methylierung durchgeführt werden soll, vorzugsweise durch Umsetzung mit Ameisensäure/Formaldehyd durchgeführt werden. Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel 1 können als solche oder in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden.
Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Additionssalze mit geeigneten Säuren, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder solche mit organischen Säuren, z. B. organischen Carbonsäuren, wie Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluolp-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Außer den pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen gehören zu den Säureadditionssalzen auch andere Salze, z. B. solche mit Pikrinsäure oder Oxalsäure; sie können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen, beispielsweise pharmakologisch verträglichen, Säui eadditionssalzen oder zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen verwendet werden.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in die freie Verbindung umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandeln derselben mit
ίο einer Base, wie einem Metallhydroxid oder -alkylat, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid; mit einem Metallcarbonat, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -hydrogencarbonat, wie Natrium-, Kalium oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat; mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauscher.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Verfahren in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden; so kann z. B. ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, beispielsweise einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelt werden, in dem das erhaltene anorganische Salz unlöslich ist und somit aus dem Reaktionsmedium entfernt wird. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher :·,ι ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die obengenannten Zwischenprodukte der Formel II mit Ausnahme der Verbindung, in der m = 0, R3 = —CN, R4 = p-Chlor und R5 = Wasserstoff, stellen neue Verbindungen dar. Sie können nach den nachfolgend angegebenen Reaktionsgleichungen, in denen Ri, R2, R4, Rs, R6, Rz und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, aus einem trans-6-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-carboxaldehyd (der durch eine Diels-Alder-Reaktion zwischen einem geeigneten trans-Zimtaldehyd und 1,3-Cyclohexadien hergestellt worden ist), erhalten werden.
Im folgenden steht R für eine trans-2-Phenylbicy-
clo[2.2.2]oct-3-yl-Gruppe der Formel
worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
R-CH = CHCOOH
R-CN
R —COOH
R —COCl R-COOR8
R-CONR6R1
R-CH2 —COOR8
R-CH3-CN
R-CH2-COOH D
R-CH2—NCO R-CH2- CONR6R7
R-(CHz)2-COOR8
R—(CH2J2-CN
R—(CH2)2—COOH D
R-(CH2X-NCO
CONR6R7
R—(CH2)3—COOH
R-(CH2),-
Die Reaktion A betrifft die Reduktion der Verbindung der Formel III unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Aktivkohle, unter Bildung des Aldehyds der Formel II, worin m = O ist. Die Reaktion B wird durch übliche Oxidation erzielt. Die dabei erhaltene Carbonsäure wird dann auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid, in das entsprechende Säurechlorid (Reaktion D)
umgewandelt. Letzteres wird dann nach der Arndt-Eistert-Synthese (Reaktion F) in eine substituierte Essigsäure umgewandelt. Durch Wiederholung der Reaktionen D und F wird eine entsprechend substituierte Propionsäure und Buttersäure erhalten. Die vorstehend erwähnte substituierte Propionsäure kann auch
b5 aus dem Aldehyd R-CHO durch die Reaktionen I und J hergestellt werden, wobei es sich bei der Reaktion 1 um die bekannte Knoevenagel-Reaktion zur Herstellung einer 3-substituierten Acrylsäure handelt und wobei die
Reaktion j die Reduktion der Acrylsäure unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff über einem Palladiumkatalysator betrifft.
Durch die Reaktion C wird die obenerwähnte Carbonsäure, substituierte Essigsäure oder substituierte Propionsäure, in die entsprechenden Nitrile der Formel Il umgewandelt, worin m = 0. 1 oder 2 ist. Die Reaktion C wird durch Behandlung der Säure mit Ammoniak bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von Aluminiumoxid durchgeführt.
Die Nitrile der Formel II. worin ni = 0 ist, können auch direkt nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:
R-CN
worin die Reaktion A wie oben beschrieben abläuft und die Verbindung der Formel IV durch eine Diels-Alder-Reaktion aus dem geeigneten trans-fi-Cyanstyrol und 1.3-Cyclohe>adien erhalten worden ist.
Die nach der obigen Reaktion D erhaltenen Säurechloride werden leicht (Reaktion E) in die gewünschten Amide der Formel II durch Umsetzung mit dem geeigneten Amin der Formel HNRt1R-urngev.andelt. Außerdem können durch Reduktion von substituierten Acenl- und Propbnylchloriden, die wie oben hergestellt worden sind (Reaktion G). die erforderlichen Aldehyde der Formel II erhalten werden, worin m = 1 oder 2 ist. Die bekannte Rosenmund-Reaktion stellt eine Möglichkeit zur Durchführung dieser Reaktion dar.
Die obenerwähnten substituierten Säuren Essigsäure. Propionsäure und Buttersäure können auch (Reaktion H) in die gewünschten Isocyanate der Formel II umgewandeh werden, worin m = 0, I oder 2 ist. Diese Umwandlung kann durch Herstellung des entsprechenden Säureazid«, entweder durch Behandlung des entsprechenden Säurechiorids mit Natriumazid oder durch ßildiirm des en'sprechenden Säurehydrazids und Behandlung des letzteren mit salpetriger Säure und anschließendes Erhitzen des Säureazids in Benzol- oder Chloroformlösung erziel; werden.
Die Reaktion K umfaßt die übliche Veresterung der entsprechenden Sau; e. beispielsweise durch Umsetzung mil einem Alkohol R5-OH. Die Ester der Formel II. worin m = 0 ist. werden nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt:
COOR8
(V)
R — CUOR,
worin die Reaktion A wie oben beschrieben abläuft, wobei die Verbindung der Formel V durch eine Diels-Alder-Reaktion aus dem geeigneten Alkylester einer trans-Zimtsäure und 1.3-Cyclohexadien hergestellt worden ist. Der dabei erhaltene Ester kann dann zu der entsprechenden Säure hydrolysiert werden (Reaktion I.).
Wie oben angegeben, umfaßt die Reaktion A die Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, und es ist daher für den Fachmann klar, daß dann, wenn Ra oder R5 eine Nitrogruppe bedeuten, letztere teilweise oder vollständig zu dem entsprechenden aminosubstiluierten Produkt reduziert werden kann. Wenn nun ein nitrosubstituiertes Endprodukt gewünscht wird, wird das geeignete Zwischenprodukt der Formel Il vorzugsweise durch Nitrieren hergestellt, nachdem die Reaktion A durchgeführt worden ist, und die nachfolgende Umwandlung des nitrierten Zwischenproduktes in die gewünschte Verbindung der Formel 1 wird unter solchen Bedingungen durchgeführt unter denen der Nitrosubstituent nicht reduziert wird. So kann beispielsweise die reduktive Aminierung eines nitrierten Aldehyds der Formel Il unter Verwendung von Natriumborhydrid und anschließende Umwandlung des dabei erhaltenen Alkohols in ein Alkyl- oder Arylsulfonatderivat und Umsetzen des letzteren mit einem Amin der Formel HNR0R? durchgeführt werden. Es ist auch für den Fachmann klar, daß eine erhaltene Verbindung der Formel 1. worin R.( oder R5 tine Aminogruppe bedeutet, auf übliche Weise in andere Verbindungen der Korr.* ! I umgewandeli werden kann. So kann die arn;:,usubstiiuierte Verbindung unter Bildung eines gewünschten Produkts der Formel I aeyliert werden, worin R^ oder R^ eine Ci-i-Acylamino-Gruppe bedeutet. oder sie kann unter Bildung einer Verbindung, worin Ra oder R; eine Mono- oder Di-Ci-4-alkylamino-Gruppe bedeutet, mono- oder dialkyliert werden. Außerdem kann das aminosubstituierte Produkt diazotiert werden und das dabei erhaltene Diazoniumsalz in die verschiedenartigsten Produkte umgewandelt werden, beispielsweise durch Zersetzen in einem Alkohol unter Bildung der entsprechenden C. .j-alkoxysubstituierten Verbindung oder durch Umsetzen mit einem K.upfer(l)-halogenid unter Bildung der entsprechenden halogensubstituierten Verbindung der Formel i.
Die Verbindungen der Erfindung weisen eine antidepressive, antipsychotische und Antiparkinson-Aktivitäi auf und eignen sich daher zur Behandlung von verschiedenen depressiven Zuständen bei Säugetieren sowie der Parkinsonschen Krankheit. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I wurde in bekannten Testverfahren, beispielsweise bei dem Antagonismus der Reserpinh} pothermie bei Mäusen und der Reserpinkatalepsie bei Ratten gezeigt. Bestimmte Vertreter der Verbindungen der Formel I weisen auch eine anorektische und/oder analgetische Aktivität auf.
Aus der DE-OS 14 68 808 sind 1,4-disubstituierte, pharmakoiogisch aktive Bicyclooctanverbindungen bekannt, jedoch handelt es sich bei diesen um Derivate, bei denen eine Aminogruppe direkt an ein Brückenkopfatom gebunden ist. Diese Verbindungen verfügen somit nicht über benachbarte Substituenten und der sich daraus ergebenden sterischen Wechselwirkung zwischen denselben, die für die biologische Aktivität bekanntlich kritisch ist. Auch kann bei dem bekannten Substitutionsmuster keine Cis-trans-Isomerie auftreten. Schließlich verursacht das l-Amino-4-PhenyIderivat bei der Verabreichung beträchtliche unerwünschte Neben-
Wirkungen.
Demgegenüber sind die erfindungsgemäßen Verbindungen 2,3-disubstituiert und liegen in der trans-Form vor. Weiterhin ist die Aminofunktion über eine Alkylenkette an das Gerüst gebunden. Daraus ergeben sich ganz spezifische Möglichkeiten einer sterischen Wechselwirkung zwischen den Substituenten, die zur Aktivität der beanspruchten Verbindungen beitragen.
Die Säureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren eignen sich gleichfalls für die obenerwähnten Behandlungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam, wobei die jeweils verabreichte Dosis von verschiedenen Faktoren, beispielsweise der jeweils verwendeten Verbindung, dem behandelten Zustand und dem Typ und der Größe des behandelten Säugetiers, abhängt. Die erforderliche Dosis liegt normalerweise innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 100 mg/kg pro Tag; so werden beispielsweise für die Behandlung von erwachsenen Menschen Dosen von 0,5 bis 15 mg/kg verwendet, während für die Behandlung von Versuchstieren, wie Mäusen und Ratten, Dosen von 5 bis 75 mg/kg verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze werden normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen und ihre Salze in der Regel in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet. Solche Zubereitungen werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und enthalten normalerweise mindestens eine erfindi>ngsgemäße aktive Verbindung oder ein Salz davon in Verbindung mit einem pharmakologisch verträglichen Träger dafür. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen wird der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Briefchens, eines Papierbeutels oder in Form eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel fungiert, kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auf an sich bekannte Weise so formuliert werden, daß der aktive Bestandteil nach der Verabreichung an den Patienten schnell, konstant oder verzögert freigesetzt wird.
Je nach Verabreichungsart können die obengenannten Zubereitungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Suspensionen für die orale Verwendung und in Form von Injektionslösungen für die parenterale Verwendung hergestellt werden. Die Zubereitungen werden vorzugsweise in eine Dosierungseinheitsform gebracht, die jeweils 1 bis 500 mg, vorzugsweise 5 bis 250 mg, des aktiven Bestandteils enthält.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen auch die Herstellung der neuen Zwischenprodukte der oben angegebenen Formel II beschrieben ist, näher erläutert.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Beispiel A (Reaktionsweg A)
70,7 g trans-6-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-carboxaldehyd wurden in 250 ml Athylacetat über 2 g 5°/oigem Palladium auf Aktivkohle bei einem Druck von 4,13 bar 1 Stunde lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Produkt durch Destillieren isoliert, wobei man 63 g trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]octan-3-carboxaldehyd erhielt, Kp. 112 bis 114°C/0,27 mbar.
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Aldehyde hergestellt:
trans-2-p-MethylphenyIbicyclo[2.2.2]octan-
3-carboxaldehyd
trans-2-p-Chlorphenylbicyclo[2.2.2]octan-
3-carboxaldehyd, F. 70 - 71 ° C
trans-2-(2',4'-Dimethylphenyl)-bicyclo[2.2.2]-
octan-3-carboxa!dehyd
trans-2-p-Aminophenylbicyclo[2.2.2]octan-
3-carboxaldehyd
trans-2-p-Bromphenylbicyclo[2.2.2]octan-
3-carboxaldehyd
Beispiel I (Reaktion I)
5,75 g des 2-PhenylbicycIo[2.2.2]octan-3-carboxaIdehyds des Beispiels A wurden in 15 ml Pyridin und 300 mg Piperidin gelöst, und es wurden 9,0 g Malonsäure zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad 1,25 Stunden lang mäßig erhitzt, wobei nach dieser Zeit eine ganz langsame COrEntwicklung begann. Die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, dann in einen Überschuß an 3 η Chlorwasserstoffsäure gegossen, die zerstoßenes Eis enthielt, und dreimal mit Dichlormethan extrahiert Die Extrakte wurden mit MgSC>4 getrocknet, eingedampft und die dabei erhaltenen Kristalle aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,0 g 3-(trans-2-Phenylbicyclo[2^.2]oct-3-yl)acryl5äure, F. 138 bis 139°C, erhielt
Beispiel J (Reaktion J)
14,6 g der in Beispiel I erhaltenen Acrylsäure wurden 65 wurde filtriert und eingedampft, und man erhielt einen
in 200 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur 1,5 weißen Feststoff, der aus Dichlormethan/Petroläther
Stunden lang bei einem Druck von 4,13 bar über 1 g unter Bildung von 13,1 g 3-(trans-2-Phenylbicy-
5%igem Palladium auf Aktivkohle hydriert Die Lösung clo[2-2J2]oct-3-yl)propionsäure, F. 112 bis 114° C, umkri-
stallisiert wurde.
Beispiele D, E
(Reaktionen D + E)
20,64 g der nach Beispiel J erhaltenen Saure wurden in 100 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde auf O0C abgekühlt. Es wurden 10,1 g Triethylamin und anschließend 9,5 g Chlorameisensäureälhylester zugegeben, wobei man einen weißen Niederschlag erhielt, und die Suspension wurde 45 Minuten lang bei O0C gerührt. Dann wurden 9,0 g Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,88) zugegeben und die Lösung wurde über Nacht gerührt, wobei man sie auf Raumtemperatur kommen ließ. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf einem Wasserdampfbad erhitzt und während eine Kristallisation auftrat wurde Wasser zugegeben. Nach der Umkristallisation aus Äthanol/Wasser erhielt man 3-(trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)propionamid, F. 122bisl23°C.
Beispiel H
(Reaktion H; Schmidt-Reaktion)
25,8 g 3-(trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)propionsäure wurden in 500 ml Aceton gelöst und mit 12,1 g Triäthylamin versetzt. Es wurden 100 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühli. Zu der gekühlten Lösung wurden 11,93 g Chlorameisensäureäfhylester zugetropft, und das Rühren wurde 30 Minuten lang bei 00C fortgesetzt. Es wurde eine Lösung von 9,7 g Natriumazid in 50 inI Wasser zugegeben, was zu einer sofortigen Ausfällung von Natriumchlorid führte. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen, und nach ! Stunde wurde die Hauptmasse des Acetons unter vermindertem Druck entfernt. Es wurden etwa 500 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt. Das darin noch enthaltene Restwasser wurde durch Aufnehmen des Öls in Toluol und Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck entfernt. Das Infrarotspektrum des Ö!s zeigte eine Azid-Bande bei 2140cm-1. Die Ausbeute an dem Azid betrug 28,3 g. Letzteres wurde in trockenem Benzol gelöst und die Temperatur langsam bis zum Siedepunkt der Mischung erhöht. Etwa 10 Minuten lang wurde ständig Stickstoff entwickelt, danach wurde das Erhitzen noch weitere 15 Minuten lang fortgesetzt, wobei das Infrarotspektrum zu diesem Zeitpunkt kein restliches Azid mehr anzeigte. Durch Eindampfen der Benzollösung erhielt man 25 g 2-(trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)äthylisocyanat in Form eines Öls. Auf entsprechende Weise wurden aus den entsprechenden Säuren die folgenden Isocyanate hergestellt:
trans-2-p-Chlorphenylbicyclo[2.2.2]oct-
3-ylmethylisocyanat
trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-
3-y!methylisocyanat
trans-2-p-Nitrophenylbicyclo[2.22]oct-
3-ylmethylisocyanat
trans-2-p-Methylphenylbicyclo[2.2.2]oct-
3-ylmethylisocj'anat
trans^-p-N.N-Diäthylaminophenylbicyclo-
[2.2.2]oct-3-ylmethylisocyanat
trans-2-p-Methoxyphenylbicyclo[2.2.2]oct-
3-ylmethylisocyanat
trans-2-p-AminophenyIbicyclo[2.2.2]oct-
3-ylmethylisocyanat
trans-2-p-3',4'-Dimethylphenylbicyclo-
[2.2.2]oct-3-ylmethylisocyanat
trans-2-p-3',4'-Dichlorphenylbicyclo-[2.2.2]oct-3-ylmethylisocyanat
2-(trans-2-p-Chlorphenylbicyc!o[2.2.2]oct-
3-yl)äthylisocyanat
2-(trans-2-p-Aminophenylbicyclo[2.2.2]oet-
3-yl)äthylisocyanat
3-(trans-2-p-Aminophenylbicyclo[2.2.2]ocl-
3-yl)propylisocyanat
3-(trans-2-p-N-Acetylaminophenylbicyclo-
[2.2.2]oct-3-yl)propylisocyanat
Beispiele
(Reaktion B)
10 g trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]octan-3-carboxaldehyd wurden unter Verwendung von Jones-Reagenz (Chromtrioxid/Schwefelsäure) zur entsprechenden 3-Carbonsäure oxidiert, F. 112- 1140C.
Beispiele Di, Ei
(Reaktion D + E)
Bei der wie in den Beispielen D und E beschriebenen Behandlung der Säure erhält man nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol/Wasser trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]octan-3-carboxyamid, F. 121 bis 122°C.
Auf entsprechende Weise erhält man unier Verwen-
JO dung von Dimethylamin anstelle von Ammoniak N,N-r>;rnethyl-trans-2-phenylbicyclo[2.2.2]octan-3-carboxy-mid, F. 114°C.
Beispiel F
(Reaktion F; Arndt-Eisten-Reaktion)
Durch Umsetzung von trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]-octan-3-carbonsäurechlorid, das aus 0,1 MoI trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]octan-3-carboxaldehyd durch Oxidation gemäß Beispiel B und Behandlung der gebildeten Säure mit Thionylchlorid hergestellt worden war, mit 0,2 Mol Diazomethan und anschließende Zugabe von Wasser und Erwärmen in Gegenwart von Silberoxid erhielt man die erwartete 2-trans-2-Phenylbicycln[22,2]oct-3-y!essigsäure. Letztere konnte nach dem Verfahren der Beispiele D und E in das entsprechende Amid, nach dem Verfahren des Beispiels H in das entsprechende Isocyanat, durch Umsetzung mit einem Ci-4-Alkohol in den entsprechenden Ester, durch Erhitzen mit Ammoniak in Gegenwart von Aluminiumoxid in das entsprechende trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylacetonitril oder durch Herstellung des entsprechenden Acetylchlorids und Reduzieren desselben nach der Rosenmund-Reduktion in den entsprechenden trans-2- Pheny Ibicyclo[2.2.2]oct-3-ylacetaldehyd umgewandelt werden. Auf entsprechende Weise können die 2-substituierten Phenylverbindungen der Formel II hergestellt werden.
Beispiel M
(Diels-Alder-Reaktion und Reaktion A)
Aus 4 g trans-p-Methylzimtsäureäthylester, 10 ml
Cyclohexadien und 5 ml Benzol erhält man durch 3 Wochen langes Erhitzen auf 155° C und Destillation der Mischung Äthyl-trans-6-p-methylphenylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-5-carboxylat, Kp. 150°C/0,13 mbar, das nach der in Beispiel A beschriebenen Reduktion
Äthyl-trans-2-p-methylphenylcyclo[2.2.2]octan-3-carb-
oxylat in Form eines Öls lieferte. Auf die gleiche Weise
wurden die entspechenden 2-p-Chlorphenyl-, 2-p-Methoxyphenyl- (Kp. 170°C/0,13 mbar), 2-p-N,N-Dimethylaminopher.yl-, 2-p-Aminophenyl- und 2-Phenyl-Verbindungen hergestellt Die Nitrierung der zuletzt genannten Verbindung gemäß Beispiel O lieferte die entsprechende 2-p-Nitrophenylverbindung.
Beispiel N (Diels-Alder-Reaktion und Reaktion A)
20 g trans-3,4-Dichlorzimtsäurenitril und 16 g Cyclohexadien wurden 3 Wochen lang auf 1500C erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft, das dabei erhaltene öl durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man weiße Kristalle von 5-Cyan-6-(3',4'-dichlorphenyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en erhielt.
14 g der zuletzt genannten Verbindung wurden wie in Beispiel A hydriert. Man erhielt 14 g trans-3-Cyan-2-(3',4'-dichlorphenyl)bicyclo[2.2.2]octan in Form von weißen Kristallen, F. 94,5—95,5°C. Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-3-Cyan-2-phenylbicyclo[2.2.2]octan trans-S-Cyan^-p-aminophenylbicyclo-
[2.2.2]octan
trans-S-Cyan^-p-methylphenylbicyclo-
[2.2.2]octan
trans-S-Cyan^-p-methoxyphenylbicyclo-
[2.2.2]octan
trans-3-Cyan-2-p-N-acetylaminophenylbi-
cyclo[2.2.2]octan
trans-3-Cyan-2-p-N,N-dimethylaminophenylbicyclo[2.2.2]octan
Beispiel O (Nitrierung)
40 Tropfen Orthophosphorsäure wurden bei O0C zu 21,4 g trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]octan-3-carboxaldehyd in 100 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 1 Stunde wurden bei 00C 9 ml Salpetersäure (Dichte 1,42) zugetropft; man ließ die Temperatur über Nacht auf 20° C ansteigen. Die Mischung wurde dann in 400 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 3 Stunden lang gerührt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Waschen mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der Dichlormethanextrakt eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in einer 120 ml Äthanol, 8,0 ml konzentrierte Schwefelsäure und 80 ml Wasser enthaltenden Lösung 2'/2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wurde ein großer Überschuß Wasser zugegeben und anschließend mit Dichlormethan extrahiert Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung geschüttelt getrocknet und eingedampft Man erhielt ein Öl, das beim Kristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 80° C) trans-2-p-Nitrophenylbicyclo[2.2.2]octan-3-carboxaldehyd, F. 92 bis 93° C, lieferte. Durch entsprechende Nitrierung von trans-6-Phenylbicyclo[2.Z2]oct-2-en-5-carboxaldehyd erhielt mantrans-6-p-NitrophenyIbicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-carboxaldehyd. Letzterer lieferte bei der Reduktion nach dem Verfahren des Beispiels A trans-2-p-Aminophenylbicyclo[2.2.2]octan-3-carboxaldehyd
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I:
Beispiel 1 12,84 g des in Beispiel A beschriebenen Aldehyds wurden in 80 ml Äthanol gelöst. Eine Lösung, hergestellt aus 16,2 ml 35%igem äthanolischem Methylamin und 7,2 g Eisessig, wurde zugegeben und die Lösung wurde bei 4,13 bar über 0,5 g 5°/oigem Palladium auf Aktivkoh-Ie hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 80% nach 2 Stunden und 100% nach 16 Stunden. Die Hauptmasse des Äthanols wurde unter vermindertem Druck entfernt und es wurden etwa 500 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxid
ίο basisch gemacht und mit 3 Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 14 g N-Methyl-trans-2-phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethylamin in Form eines viskosen Öls erhielt. Das Hydrochlorid wurde auf übliche Weise hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert, F. 233— 235° C.
Beispiel 2
a) 25 g 2-(trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)äthylisocyanat wurden in 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure suspendiert und unter Rückfluß 16 Stunden lang erhitzt. Nach dieser Zeit hatte die Entwicklung von Kohlendioxid aufgehört. Die wäßrige Säure wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und das dabei erhaltene Hydrochlorid in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde filtriert, und es wurde Petroläther zugegeben, bis die Kristallisation begann. 17 g der dabei erhaltenen weißen Kristalle
wurden aus Chloroform/Äther umkristallisiert. Man erhielt 2-(trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)äthylaminhydrochlorid, F. 209 bis 211°C.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylacetaldehyd und Ammoniak oder unter Anwendung des im ersten Abschnitt des Beispiels 3 beschriebenen Reduktionsverfahrens auf trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]-oct-3-ylacetamid oder -acetonitril die gleiche Verbindung hergestellt.
b) Eine Lösung von 16,3 g 2-(trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)äthylaminhydrochlorid, 4,25 ml einer 37%igen gew.-/vol.-%igen Formaldehydlösung, 5,4 g Ameisensäure und 1,61 g Natriumformiat wurde über Nacht unter leichtem Rückfluß erhitzt Es wurden weitere 4,25 ml Formaldehyd und 5,4 g Ameisensäure zugegeben, und das Erhitzen wurde weitere 12 Stunden fortgesetzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in 2 η Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Basischmachen mit 2 η Natriumhydroxid wurde die Lösung dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt das freie Amin in Form eines Öls. Durch Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff wurde N,N-Dimethyl-2-(trans-2-phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-äthylaminhydrochlorid, F. 221 bis 223° C, erhalten.
Beispiel 3
6,425 g 3-(trans-2-PhenyIbicyclo[2^.2]oct-3-yI)propionamid wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde langsam zu 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Suspension wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vorsichtiger Zugabe von Wasser aufgearbeitet Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft Man erhielt 3-(trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)propylamin in Form eines Öls.
Letzteres lieferte beim Alkylieren nach dem in Beispiel 2b) oder in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren N.N-Dimethyl-S^trans^-phenylbicyclo-[2.2.2 jOCt-3-yl)propy!ajrjnhydrochiorid,
F. 192bisl94°C.bzw.
N-Methyl-S-fjrans^-phenylbicyclofJ'^joct-3· yljpropylaminhydrochlorid,
F.'l64bis'l65=C.
Beispiel 4
5,31 g 2-(trans-2-Phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-yi)äthylamin wurden in 25 m' Äthanol gelöst, und es wurden 5,1 g Triäthylamin zu der Lösung bei O0C zugegeben. Es wurden 2,38 g Äthylchlorformiat zugegeben, wobei sich ein Niederschlag des Zwischenproduktes bildete. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt Dabei wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurde Wasser zugegeben, die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt ein Öl, das durch seine NMR- und IR-Spektren als Urethan identifiziert wurde. Letzteres wurde in 50 ml trockenem Äther gelöst. Es wurden 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann durch vorsichtige Zugabe von Wasser und Magnesiumsulfat aufgearbeitet. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt. Man erhielt N-Methyl-2-(trans-^-phenylbicyclo^^^oct-S-yOäthylamin in Form eines Öis, aus dem das Hydrochlorid hergestellt wurde, F. 2l1bis2!2°C.
Beispiel 5
Durch reduktive Alkylierung von N-Methyl-trans-2-phenylbicyciol^^joct-S-ylmethylamin mit Aceton, Propionaldehyd und Butyraldehyd erhielt man
N-Methyl-N-isopropyl-trans-2-phenylbicyclo-[2.2.2]oet-3-ylmethylaminhydrochlorid,
F. 164 bis 165°C,
N-Methyl-N-n-propyI-trans-2-phenylbicyclo-[2.2.2]oct-3-ylmethylaminhydrochlorid,
F. 151°C,bzw.
N-Methyl-N-n-butyl-trans-2-phenylbicyclo-[2.2.2]oct-3-ylmethy!amin,
F. 130 bis 132° C.
Beispiel 6
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von trans-2-p-Aminophenylbicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxaldehyd und Dimethylamin N,N-Dimethyl-trans-2-p-aminophenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl- amin erhalten, das in Form seines Dimaleatsalzes isoliert wurde, F. 138 bis 14O0C.
Alternativ kann auch das nachfolgend angegebene Verfahren angewandt werden, das die reduktive Alkylierung des oben angegebenen Aldehyds in situ in dem Reaktionsmedium, in dem er gebildet worden ist, beschreibt:
11 g trans-ö-p-Nitrophenylbicyclorjü^Joct^-en-S-carboxaldehyd, 60 ml wasserfreies Dimethylamin und 300 ml Dichlormethan wurden bei Atmosphärendruck in Gegenwart von I g 5%igem Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 24 Stunden wurde die Lösung filtriert, mit verdünntem Natriumhydroxid geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Dimethylamin in Form eines weißen, wachsartigen Feststoffes. Letzterer wurde in 50 ml Äthanol gelöst und ergab nach der Zugabe von 8,8 g Maleinsäure in Äthanol N,N-Dimethyl-trans-2-p-aminophenylbicyclof22^]oct-3-ylmethylamindimaleat, F. 138 bis 140°C.
Beispiel 7
Eine Mischung aus 3 g N.N-Dimethyl-trans-2-p-aminophenylbicyclo^Jjoct-S-ylmethylamin, 2 ml einer 40%igen Formaldehydlösung in Wasser, 15 ml Essigsäure, 60 ml Äthanol und 0,5 g 5%igem Palladium auf Aktivkohle wurde 2 Tage lang bei 4,13 bar hydriert. Die
ίο Lösung wurde filtriert, mit 5 η Chlorwasserstoffsäure verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde basisch gemacht und mit Äther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und eingedampft Man erhielt ein farbloses öl, das nach Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure einen weißen Feststoff ergab. Letzterer wurde aus Äthanol/ Äther umkristallisiert und man erhielt N,N-Dimethyl-
trans^-p-dimeihylaminophenylbicyclop^Joct-S-ylmethylaminhydrochlorid, F. 224 bis 226°C (Sublimation).
Die zuletzt genannte Verbindung kann auch nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von trans-2-p-Dimethylaminophenylbicyclo[2.2.2]octan-3-carboxaldehyd und Dimethylamin hergestellt werden.
Beispiele
Nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei man
diesmal jedoch von trans-2-p-N-Acetylaminophenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethylisocyanat ausging, erhielt man
N.N-^methyl-trans^-p-N-acetylaminophenylbicyclo[2 2.2]oct-3-ylmethylaminhydrochlorid, F. 230 bis 235° C.
Die zuletzt genannte Verbindung kann auch durch Acetylieren der entsprechenden 2-p-Aminophenyl-Verbindung nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Zu 3 g N.N-Dimethyl-trans^-p-aminophenylbicyc!o[2.2.2]oct-3-yimethylamin in 50 ml Dichlormethan und 5 mi Triäthylamin wurden 3 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurden 10 ml verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die Mischung wurde mit Äther extrahiert Nach dem Basischmachen wurde erneut mit Äther extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft Man erhielt ein öl, das bei der Behandlung mit äihanolischer Chlorwasserstoffsäure das gewünschte Hydrochlorid, F. 232 bis 235° C, ergab.
Beispiel 9
4,1 g trans-3-Cyan-2-(3',4'-dichlorphenyl)bicyclo-[2.2.2]octan wurden zu 0,55 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 3 Stunden wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Äther
extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes erhielt man 4 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)bicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethylamin in Form eines Öls. Die zuletzt genannte Verbindung, 25 ml Äthanol, 7 ml Essigsäure, 0,5 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle und 3,7 ml einer 40%igen Formaldehydlösung wurden 24 Stunden lang bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Nach dem Extrahieren mit Äther wurde die wäßrige Schicht basisch gemacht und erneut mit Äthei extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte wurder eingedampft. Man erhielt ein öl, das nach dei Behandlung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure N,N-Dimethyl-trans-2-(3',4'-dichlorphenyl)bicyclo-
p^joct-S-ylinethylaminhydrochlorid ergab, das eine zufriedenstellende C-, H-, N- und Cl-Analyse ergab.
Auf entsprechende Weise wurden
N.N-Dimethyl-trans^-p-chlorphenylbicyclo-[2^2]oct-4-ylmethylaminhydrochlorid,
F. 244 bis 245° C, und
N-Methyl-N-äthyl-trans-2-p-chlorphenylbicyclo[ü2]oct-3-ylmethylaminhydrochlorid,
F. 187 bis 189° C,
hergestellt.
Beispiel 10
Zu 0,25 g N.N-Dimethyl-trans^-p-aminophenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethylamin, gelöst in 2,5 ml 30%iger Chlorwasserstoffsäure wurden 0,1 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser bei 00C gegeben. Nach 10 Minuten wurden 0,1 g Kupfer(I)-chlorid in 2 ml einer 30%igen Chlorwasserstoff säure bei 00C zugegeben. Nach 15minütigem Erhitzen auf einem Wasserbad wurde die Mischung mit Äther extrahiert Die wäßrige Schicht wurde basisch gemacht und mit Äther weiter extrahiert Nach dem Eindampfen der vereinigten, getrockneten Ätherextrakte erhielt man ein gelbes öl, das nach der Behandlung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure N,N-Dimethyltrans-2-p-chlorphenylbicyc!o[2.2.2]oct-3-ylmethylamin- hydrochlorid, F, 244 bis 245° C, ergab. Auf entsprechende Weise wurde unter Verwendung von Kupfer(I)-bromid anstelle von Kupfer(I)-chlorid N,N-Dimethyl-trans-2-p-bromphenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl- aminhydrochlorid erhalten.
Wird das oben beschriebene Diazoniumsalz in Methanol zersetzt, erhält man N,N-Dimethyl-trans-2-p-methoxyphenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylme- thylaminhydrochlorid.
35
Beispiel 12 Beispiel 11
0,025 Mol Äthyl-trans-2-p-methylphenylbicyclo-[2.2.2]octan-3-carboxylat wurden zu 0,03 Mol Lithiumalumihiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran bei O0C gegeben. Nach 3 Stunden wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes erhielt man das entsprechende Bicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethanol in Form eines Öls. Letzteres wurde in 50 ml Dichlormethan und 10 ml Methylamin gelöst. Bei 0°C wurden 3,6 g Methylsulfonylchlorid zugegeben. Nach 2 Stunden wurden 25 ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Wasser zu dem erhaltenen Methylsulfonat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Woche lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurde ein großer Oberschuß an Wasser zugegeben und die Mischung mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen des getrockneten Ätherextraktes erhielt man einen Feststoff, der bei Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure 2 g N.N-Dimethyl^-p-methylphenylbicyclop^oct-S-ylmethylaminhydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, F. 223 bis 224° C, ergab, der eine zufriedenstellende C-, H-, N- und Cl-Analyse hatte. Auf entsprechende Weise wurde N,N-Dimethyl-2-p-methoxyphenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethylaminhydrochlorid hergestellt. Durch Reduktion von trans-2-p-Nitrophenylbicyclo[2.2.2]octan-3-carboxyaldehyd unter Verwendung von Natriumborhydrid und anschließende Behandlung des dabei erhaltenen Methanols wie oben angegeben erhielt man N.N-Dimethyl^-p-nitrophenylbicyc!o[2.2.2]oct-3-ylmethylaminmaleat, F. 146 bis 148° C.
Unter Anwendung der in den Beispielen 1 bis 11 beschriebenen Verfahren wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt, wobei sich die angegebenen Schmelzpunkte auf die in Form ihres Hydrochloride isolierten Verbindungen beziehen:
N-t-Butyl-trans-2-phenylbicyclo[2-22]oct-
3-ylmethylamin
N.N-Dimethyl-trans^-phenylbicyclo-
[Z2J2]oct-3-ylmethylamin,
F.231-232°C
N-Äthyl-trans-2-phenyIbicyclo[2^^]oct-
3-ylmethylamin,
F.214-216°C(Zers.)
N.N-Diäthyl-trans-2-phenylbicyclo-
p3J2]oct-3-ylmethylamin,
F.164-165°C
N-Methyl-N-äthyl-trans-2-phenylbicyclo-
[2^2]oct-3-ylmethylamin,
F. 178-180°C
N-Methyl-S^trans^-p-aminophenylbicyclo-
[2.2.2]oct-3-yl)propylamin
N,N-Dimethyl-3-(trans-2-p-aminophenyI-
bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)propylamin
N-Methyl-N-äthyl-2-(trans-2-p-chlorphenyl-
bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)äthylamin
N,N-Dimethyl-2-(trans-2-p-äthoxyphenyl-
bicyclo[2.2.2]oct-3-y])äthylamin
N-Methyl-2-(trans-2-p-aminophenylbicyclo-
[2.2.2]oct-3-yl)äthylamin
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in entsprechenden Tests untersucht.
Versuch A
Antagonismus der Reserpin-Hypothermie
bei Mäusen
Gruppen mit jeweils 5 Mäusen mit einem Gewicht von 19 bis 25 g wurden einzeln in Käfige (15 χ 10 cm) eingebracht, und es wurde ihnen subkutan 4 mg/kg Reserpin in einem Volumen von 0,2 ml injiziert.
2,5 Stunden nach der Reserpininjektion wurden die Testverbindungen subkutan den Gruppen der Mäuse in Dosen von ungefähr '/4 und '/β der zuvor errechneten LD50-Werte i. p. verabreicht. Die Rektaltemperaturen wurden unmittelbar vor der Injizierung der Arzneimittel bestimmt. Weitere Temperaturbestimmungen erfolgten in 30-Minutenintervallen, bis 1,5 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels. Die Temperatur wurde mit einem Thermopaar aufgenommen. Bei jedem Versuch wurde eine Gruppe von Kontrollmäusen verwendet, die Kochsalzlösung anstelle der Testverbindung erhalten hatten.
Um die Aufzeichnung der Ergebnisse zu vereinfachen, wurde die »Temperaturindex«-Bestimmungsmethode von Winter und Nuss, »Toxicology and Applied Pharmacology«, 5,247 bis 256 (1963) angewandt. Indem als Basis die mittlere Anfangstemperatur jeder Gruppe genommen wurde, wurden die mittleren Temperaturveränderungen von diesem Wert nach 30, 60 und 90 Minuten zusammengezählt und als »Temperaturindex (T.l.)« bezeichnet. Bei Anwendung dieses Systems wurden, wenn den Mäusen nur Reserpin allein verabreicht wurde, Temperaturindizes im Bereich von — 5 bis —15 erhalten. Wenn der T.I.-Wert der
Kontrollgruppe weniger als -5 oder größer als -15 war, dann wurde der Versuch wiederholt
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt Dabei bedeutet »±« einen T.l.-Wert von 2,5 bis 5 hyperthermischen Einheiten von der Kontrollgruppe. Ein » + « bedeutet einen T.l.-Wert von 5 bis 10 hyperthermischen Einheiten von der Kontrollgruppe.»+ +« bedeutet einen T.l.-Wert von 11 bis 15 hyperthermischen Einheiten von der Kontrollgruppe und »+ + +« einen T.l.-Wert von 16 bis 20 hyperthermischen Einheiten.
Versuch B
Antagonismus der Reserpin-Katalepsie bei Ratten
Gruppen von vier Ratten ( $ Wistar) mit einem Gewicht von 160 bis 200 g wurden durch subkutane Injektion 5 mg/kg Reserpin in einem Dosisvolumen Vor. 1 ml verabreicht. 17 Stunden später wurden die Ratten darauf untersucht, ob sie kataleptisch waren. Hierzu wurden die vier folgenden Tests gemäß der Methode von Simon,Lanwinski und Boissier, »Therapie«, 24, 985 bis 995, angewandt:
a) Ein Hinterbein wurde auf einen 3 cm hohen Korken gelegt.
b) Ein Hinterbein wurde auf einen 9 cm hohen Korken gelegt.
c) Die Ratte wurde mit gespreizten Beinen über parallele Stangen mit einem ungefähren Abstand von 10 cm gesetzt.
d) Die Ratte wurde auf ein vertikales Gitter gebracht.
Der Ratte wurde die Bewertung 2 bei jedem Test gegeben, wenn sie sich 20 Sekunden lang nicht aus der Stellung entfernte, in die sie gebracht worden war. Die Bewertung von 1 wurde jeder Ratte verliehen, die nur eine geringfügige Bewegung machte. Alle Ratten, die eine Bewertung von weniger als 6 von 8 hatten wurden aus dem Test herausgenommen.
Unmittelbar nach dem Test für die Katalepsie erhielten die Ratten oral die Testverbindung in einer Dosis von 40 oder 20 mg/kg in einem Volumen von 1 ml.
Der Katalepsiegrad wurde erneut '/2, 1, IV2, 2V2, 3>/2 und 4"/2 Stunden nach Verabreichung der Arzneimittel bestimmt
Bei jedem Versuch erhielt eine Gruppe von Kontrollratten nur Kochsalzlösung.
Unter Verwendung eines Computer-Programms auf der Basis eines Chi-Quadrattests wurde der Grad der Umkehrung der Katalepsie errechnet, indem die Fläche des Diagramms der Katalepsie gegen den Zeitraum seit Verabreichung des Testarzneimittels mit der maximal möglichen Fläche, d. h. keine Umkehrung der Katalepsie, verglichen wurde. Die Fläche des Diagramms des Testarzneimittels wurde als prozentuale Verminderung d?r maximalen Fläche ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. » + « bedeutet die prozentuale Verminderung der Maximalfläche von 10 bis 25% (mit der Maßgabe, daß ρ < 0,05). »++« bedeutet die prozentuale Verminderung der Maximalfläche von 25 bis 50% und »+ + +« eine größere Verminderung als 50%.
Tabelle
R,
(CH2),,-N
Testverbindung 1 in
des Hydrochlorid		 Form = H Versuch A
Reserpin-Hypothermie
bei Mäusen
Dosis Ergebnisse
(s. c.)
mg/kg		 ± Versuch B
Reserpin-Katalepsie
bei Ratten
Dosis Ergebnisse
(p. o.)
mg/kg		 0 LD50 bei
(mg/kg)
P.O. 		Mäusen
i. p.
1. η = 1, R1 = CH3, = CH3, 20 ± 40 0
R2 = R4 = R5 10 + 20 +++ 300 75
2. η = 1, R1, R2 20 + 40 +
R4 = R5 = H = H 10 ± 20 +++ 150 75
3. π= 2, R1 = C = CH3, 20 + 40 +
R2 = R4 = R5 10 -Ι 20 ++ 300 75
4. η =-2, R1, R2 25 Ο 40 +
R. = R= = H 12,5 20 200 100
21 22
Fortsetzung
Tsstverbindung I in Form des Hydrochlorid
Versuch A
Rese-<pin-Hypotherniie bei Mäusen Versuch B Reserpin-Katalepsie bei Ratten
Dosis (s. c) mg/k«
Ergebnisse
Dosis (P.O.) mg/kg
Ergebnisse
LD50 bei Mäusen (mg/kg)
p.o.
5. η = 3, R1 = CH3, 20 R2 = R4 = R5 = H 10
6. π = 1, R1 = C2H5, 40 R2 = R4 = R5 = H 20
7. η = 1, R1 = CH3, 40
R2 = C2H5 20
8. «-I, R1, R2 - C2H5, 40
R4 = R5 = H 20
9. η = 1, R1 = CH3, 25
R2 = (CHj)2CH3 12,5
R4 = R5 = H
10. η = 1, R], R2 = CH3 20
R4 = P-Cl, R5 = H 10
11. η = 1, R1 = CH3, 25
R2 - CjH5, 12,5
R4 = P-Cl, R5 = H
12. η = 1, R1, R2 = CH3, 25
R4 - P-N(CHj)2 12,5
R5 = H
Dihydrochlorid
13. β=1, R1, R2 = CH3, 25
R4 = P-NH2, R5 = H 12,5
Dimaleat
14. B=I, R1, Rj = CH3, 50
R4 = P-NHCOCH3, 25
R5 = H
*) Nicht getestet.
-ΙΟ
-ΙΟ
NT*)
NT*)
NT*)
0 0
300
150
300
150
150
300
300
150
150
200

Claims (12)

Patentansprüche:
1. trans^-Phenylbicyclooctan-Verbindungen der aligemeinen Formel
O)
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3, R1 Q_4-Alkyl, R2 Wasserstoff oder C1 _4-Alkyl, R4 und R5 gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, Amino, C2_5-Acylamino, Mono- oder Di-C1 _4-alkylamino, Ci_4-Alkyl und C,_4-Alkoxy bedeuten und deren Säureadditionssalze.
2. N,N - Dimethyl - 2 - (trans - 2 - phenylbicyclo-[2.2.2]oct-3-yl)äthylamin.
3. N - Methyl - 2 - (trans -2 - pheny lbicy clo[2.2.2]oct-3-yl)äthylamin.
4. N - Äthyl - trans - 2 - phenylbicycloP^loct-3-ylmethylamin.
5. N,N - Diäthyl - trans - 2 - phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethylamin.
6. N-Methyl-N-äthyl-trans-2-phenylbicyclo[2.2.2]-oct-3-ylmethylamin.
7. N,N-Dimethyl-trans-2-phenylbicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethylamin.
8. tyN-Dimethyl-trans^-p-aminophenylbicyclo-[2.2.2]oct-3-ylmethylamin.
9. N.N-Dimethyl-trans^-QVl'-dichlorphenyObicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethylamin.
10. !^,N-Dimethyl-trans^-p-chlorphenylbicyclo-[2.2.2]oct-3-ylmethylamin.
11. N-Methyl^-ftrans^-p-aminophenylbicyclo-[2.2.2]oct-3-yl)äthylamin.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die funktioneile Gruppe R3 einer Verbindung der allgemeinen Formel
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