DE2710807C2

DE2710807C2 - Benzylamino-alkancarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2710807C2
Application number: DE2710807A
Authority: DE
Inventors: Charles Fresnes Malen; Jean-Claude Dr.med Bures Yvette Poignant; Pierre St. Cloud Roger
Original assignee: Science Union Et Cie(societe Francaise De Recherche Medicale) 92150 Suresnes Hauts-De-Seine Fr
Current assignee: Science Union Et Cie(societe Francaise De Recherche Medicale) 92150 Suresnes Hauts-De-Seine Fr
Priority date: 1976-03-11
Filing date: 1977-03-11
Publication date: 1982-04-22
Also published as: ES456776A1; JPS5831336B2; ES467474A1; IL51644A0; NL7702560A; JPS52111521A; IL51644A; AU517470B2; FR2344523A1; DE2710807A1; BE852359A; GB1545291A; FR2344523B1; PH14145A; AU2315977A

Description

in der

R¹ eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe,

X eine A-lkylengmppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und

R³ und R⁴, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Triallylmethyigruppen oder Phenylalkylgruppen mit Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder

15

20

R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinring, einen Pyrrolidinring, einen Piperidinring, einen Hexamethyleniminring, einen Morpholinring, einen Thiamorpholinring, einen Thiazolidk.ring, einen Pyrazolidinring oder einen Oxazolidinring

bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren und ihre optisch aktiven Isomeren.

2. dl-N,N-Dimethyl-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octansäureamid und dessen Hydrochlorid.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Benzylaminoalkancabonsäure der allgemeinen Formel II

^^ CH₂-N-CH-X-COOH R²' R«

(Π)

in der R¹, R² und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein funktionelles Derivat dieser Carbonsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel III

R³

HN

in der R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Carboxamid gegebenenfalls in ein Salz oder in seine optischen Isomeren überführt.

4. Arzneimittel bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 und einem üblichen Trägermaterial, Bindemittel

cm)

R⁴ und/oder Hilfsstoff.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, in einer für die Verabreichung auf parenteralem, bukkalem, perlingualem oder rektalem Wege geeigneten Form.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es pro Einzeldosis 10 bis 100 mg des Wirkstoffs enthält.

Gegenstand der Erfindung sind Benzylamino-alkancarboxamide, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindundungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Angst- und Aggressivitätszuständen.

Sie betrifft insbesondere Benzylamino-alkancarboxamide der allgemeinen Formel I

O >—CH₂-N-CH-X-C-N

cn

in der

R¹ R'

R'

R⁴

65 eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe,

X eine Alkylengruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und

R³ und R⁴, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit t bis 5 Kohlenstoffatomen, Triallylmethylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen odef

R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinring, einen Pyrrolidinring, einen Piperidinring, einen Haxamethylen-

iminring, einen Morpholinoring, einen Thiamorpholinring, einen Thiazolidinring, einen Pyrazolidinring oder einen Oxazolidinring
bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren und ihre optisch aktiven Isomeren.

Die Alkoxygruppe mit R³ mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Methoxygruppe, Äthoxygruppe, eine Butoxygruppe oder eine Isopropoxygruppe. Beispiele für die Gruppe X sind die n-Butylengruppen, die n-Pentylengruppe, die 2-Methylbutylengruppe und die 2,2-Diäthylbutylengruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische Verbindungen und können mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit therapeutisch verträglichen Säuren, Salze bilden. Die hierfür bevorzugten Säuren sind insbesondere anorganische Säuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure oder auch organische Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder Phosphorsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Isäthionsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Äthylphosphorsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in ihre optischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise mit Hilfe optisch aktiver Säuren, wie d-Weinsäure, Ascorbinsäure, N,N-Dimethyl-d-tartramsäure, Camphersulfonsäure oder einer optisch akvien Bis-naphthylphosphonsäure. Man kann die Bildung ujr optischen Isomeren auch dadurch bewirken, daß man bereits ei^n in die /ptischen Isomeren aufgespaltenes Ausgangsmate'ial einsetzt, beispielsweise eine in die optischen Isomeün aufgetrennte Benzylaminoalkancarbonsäure oder einen in die optischen Isomeren aufgetrennten Alkylester dieser Säure.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I das dadurch gekennzeichnet ist, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Benzylaminoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel II

CH₂-N-CH-X-COOH

R¹

(ID

R'

HN

(III)

säure der allgemeinen Formel II entweder als solche oder in Gegenwart eines die Carboxylgruppe aktivierenden Mittels, wie eines Dialkylcarbodiimids oder eine Dicycloalkylcarbodiimids oder eines Eniwässerungsmit-

■5 tels wie Äthoxyacetylen oder Carbonyldiimidazol, verwendet Das Verfahren kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß man Kupfer(II)-chlorid oder Eisen(III)-chlorid als Rekationsaktivator zusetzt.

Die Oberführung in das Amid kann somit dadurch

ίο bewerkstelligt werden, daß man zunächst in situ ein funktionelles Derivat der Benzylaminoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel II bildet, beispielsweise einen Alkylester oder ein Säurechlorid.

So ist es möglich, in situ einen Methylester zu bilden,

Η indem man eine Lösung von Diazomethan in Methy-Ienchlorid auf die Benzylaminoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel II einwirken läßt, worauf man nach dem Vertreiben des überschüssigen Reagens das Amin der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines basischen Mittels einwirken läßt.

Man kann auch in situ ein Säurechlorid bilden, indem man auf die in einem polaren, aprobatischen Lösungsmittel gelöste Benzylaminoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel II ein Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid einwirken läßt. In dieser Weise erhält man ein Säurechlorid, das nicht isoliert, sondern direkt mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.

Als funktionelles Derivat kann man auch einen Niedrigalkylester, wie einen Methylester, einen Äthylester, einen Isopropylester oder einen Arylester, wie einen Phenylester, einen Chlorphenylester oder einen Nitrophenylester einsetzen.
Die Umwandlung in das Amid wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man ein basisches Kondensationsmittel, wie Natriummethylat, Natriumamid, ein Lithiumdialkylamid oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat verwendet.

Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Benzylaminoalkancarbonsäuren der allgemeine;! Formel II und deren Salze erhält man nach dem Verfahren, das in der BE-PS 8 33 238 beschrieben ist.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

in der R¹, R^} und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein funklionelles Derivat dieser Carbonsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel III

in der R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Carboxamid gegebenenfalls in ein Salz oder in seine optischen Isomeren überführt.

Das Verfahren wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man die Benzylaminoalkancarbon-Herstellung der Ausgangsmaterialien
Herstellung I

7-(p-Fluorbenzy'amino)-8-methylnonansäure
(linksdrehendes Isomeres)

Stufe A

Ausgehend von 240 g dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure in 500 ml Äthanol und in Gegenwart von 5 ml Schwefelsäure erhält man 188,7 g dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäureäthylester, was einer Ausbeute von 6^7O/o entspricht. Der Siedepunkt des reinen Produktes liegt bei 142 bis 147°C/0,013 mbar.

Stufe B

Nach dem Auflösen von 125 g dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester in 550 ml Äthanol gibt man 8 g Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator zu und spült den Behälter durch Einleiten von Stickstoff. Dann hydriert man bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von etwa 60°C. Nach Ablauf einer Stunde ist die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert, worauf man den Katalysator abtrennt und

mehrfach mit Äthanol wäscht Man vereinigt die Äthanolfiltrate, entfärbt sie durch Behandeln mit Aktivkohle und filtriert Anschließend verdampft man das Lösungsmittel zur Trockne, Man erhält in dieser Weise 92 g dl^-Amino-e-methylnonansäureäthylester, dem man durch fraktionierte Destillation reinigt Man erhält den dI-7-Amino-8-methyl-nonansäureäthylester mit einer Ausbeute von 93% in Form einer Flüssigkeit, die bei 84 bis 87°C/0,013 mbar siedet

/7·: =14470

Protometrische Titration =102 + 2%.
Stufe C

Man löst 60,5 g dl^-Amino-S-methyl-nonansäureäthylester in 40OmI ÄthanoL Nach dem Auflösen gibt man 42 g d-( + )-Weinsäure unter heftigem Rühren zu. Dann bringt man die Kristallisation durch Kratzen in Gang und läßt die kristalline Masse über Nacht im Kühlschrank stehen. Die Kristalle werden abfiltriert, abgesaugt und dann durch erneute Umkristallisation aus Äthanol gereinigt In dieser Weise erhält man 26 g des rohen d-( + )-Tartrats,dasbei 100bis 103°Cschmilzt

Drehwert: [*]??»=+20,4° (r= 1%, Wasser)
[a] Il = +47,9° (c = 1 %, Wasser)

Die Bestimmung der optischen Reinheit erfolgt durch Dampfphasenchromatographie. Diese Reinheit liegt oberhalb 95%.

Kp. = 128 bis 134^QC/0,027 mbar Drehwerte: [a]"_t = -3,4° (r =- 1 %, Äthanol) [a]\l = -16,3° (C= 1%, Äthanol)

Stufe F

Man löst 6,2 g 7-(p-FIuorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester in 25 ml Äthanol. Zu der Lösung gibt man 100 ml einer 2-n-Natriumhydroxyd-Lösung in Äthanol und kühlt die Mischung während 2 Stunden ohne zu rühren auf 10°C. Anschließend säuert man schwach durch Zugabe von Essigsäure an und läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Man trennt die unlöslichen Anteile durch Filtration ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält in dieser Weise die 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure (linksdrehendes Isomeres) mit einer Ausbeute von 90%. Die Säure reinigt man durch Umkristallisation aus Acetonitril, worauf das Material bei 91 bis 100° C schmilzt

Drehwerte: [a]l²-_t

Stufe D

Man wandelt das (rechtsdrehende) d-( + )-Tartrat des 7-Amino-8-methyl-nonansäureäthylesters mit Hilfe einer wäßrigen-äthanolischen Natriumhydroxydlösung in die Base um. Dann verdampft man das Lösungsmittel und erhält 12,8 g 7-Amino-8-methyl-nonansäureäthyI-ester (rechtsdrehendes Isomeres).

Kp. = 85 bis 89°C/0,67 mbar
Drehwert: Ia]", = +14,7° (c = 1 %, Äthanol)
[ff] ;₆< = +41,3° (c = 1 %, Äthanol)

Stufe E

Man gibt 12 g p-Fluorbenzaldehyd zu einer Lösung von 10 g 7-Amino-8-methyl-nonansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres). Man erhitzt die Mischung während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß und läßt sie sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Man gibt dann 10 g Triethylamin und 0,5 g Platinoxyd zu. Man erhitzt die Mischung in einem Hydrierkolben und hydriert bei normalem Druck, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. D&nn trennt man den Katalysator ab, wäscht ihn mehrfach mit Äthanol und vereinigt die Äthanolfiltrate mit der beim Hydrieren erhaltenen Lösung« Dann destilliert man das Lösungs^ mittel bis zur Trockne ab und erhält einen farblosen kristallinen Rückstand. Nach der Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonärisäufeäthylester (linksdrehendes Isomeres) mit einer Ausbeute von 89%.

-5,1 ° (c = 1 %, Aiffer mit einem pH-Wert von 7)

[a] H = -16,5° (c = 1 %, Puffer mit einem pH-Wert von 7)

[a] I²-, = -8,2° (c = 1 %, Puffer mit einem pH-Wert von ¹O)

40

50

Γ5

60

65 \a] Ii, = -27,8° (c = 1 %, Puffer mit einem pH-Wert von 10)

Herstellung II

7-(p-Fluorbenzy'iamino)-8-methyl-nonansäure (rechtsdrehendes Isomeres)

Stufe A

Ausgehend von den Mutterlaugen der Stufe C der Herstellung I erhält man nach dem Einengen unter vermindertem Druck und nach der Umwandlung in die Base, nach der Zugabe der l-(-)-Weinsäure und nach dem Isolieren des ausgefällten und aus Äthanol umkristallisierten l-( —)-Tartrats 30.1 g des l-( —)-Tartrats des 7-Amino-8-metryl-nonansäureäthylesters. Die Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation bei 100 bis 130° C.

Drehwerte: [a]<-, = -20" (c = 1 %, Wasser) [a] ,„< = -46.6° (c = 1 %, Wasser)

Das l-(-)-Tartrat wird anschließend in die Base überführt (Ausbeute = 15,4 g).

Drehwerte: [ar],-» => -14.5° (c = 1%. Äthanol) [i.i,₆, =^: -40.6° (c= 1%, Äthanol)

Stufe B

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Stufe E des Herstellungsverfahrens I erhält man mit einer Ausbeute von 82% den 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonafisäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres).

Kp. = 140 bis 141⁰CVO,II mbar
Drehwcrle: [»]{?, = +3,6° (c = 1%, Äthanol)

[a] \l = +16,6° (c = 1 %, Äthanol) *

Stufe C

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Stufe F des Herstellungsverfahrens 1 erhält man die 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure mit einer Ausbeute von 90%.

F = 91 bis99°C

Drehwertc: [α]²²,, = +5° (c = 1 %, Puffer mil einem pH-Wert von 7)

[a]\l = +15,7° (c= 1%, Puffer mit sincrn oH-Wsrt von 7^

[σ]²², = +7,9° (c= 1 %, Puffer mit einem pH-Wert von 10)

[er] ji, = +26,9° (c = 1 %, PufTer mit einem pH-Wert von 10).

Herstellung III

6-(p-Fluorbenzylamino)-7-methyloctansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres)

Unter Anwendung der Verfahrensweise der Herstellung I erhält man nacheinander, ausgehend von dl-6-(p-Fluorbenzylamino)-7-methyloctansäure:

dl-o-Cp-FluorbenzylaminoH-methyl-octansäureäthylester

Kp. = 138 bis 142°C/0,027 mbar, h² _d ³ = 1,4905; dl-o-Amino^-methyl-octansäureäthylester Kp. = 84 bis 86°C/0,ll mbar h³ _d ² = 1,4423;

ö-Amino^-methyl-octansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres)

Kp. = 84 bis 86°C/0,ll mbar n³ _D ² = 1,4423;

6-(p-Fluorbenzylamino)-7-methyl-octansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres)

Kp. = 132 bis 135°C/0,007 mbar n% = 1,4788 Drehwerte: [a],„ = +34° (c= 1%, Äthanol)

[a] ^ = +15^5° (c= 1%, Äthanol) Beispiel 1

dl-N,N-DimethyI-6-(p-fluorbenzyIamino)-7-methyl-octansäureamid

Nach dem Auflösen von 14 g dl-6-(p-FIuorbenzyIamino-7-methyI-octansäure in380 ml Hexamethylphosphortriarnid kühlt man die Lösung auf S⁰C und gibt dann tropfenweise 3 ml frisch destilliertes Thionylchlorid zu.

Man rührt die Mischung während 4 Stunden und gibt dann 8 g Dimethylamin in 20 ml Hexamethylphosphortriamid zu. Diese Mischung rührt man während 12 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man mit Äther verdünnt. Das Hydrochlofid des N,N-Dim<ilhyl-6-(pfluorbenzylamino)-7-methyI-oclansäureamids beginnt auszufallen. Man läßt während 4 Stunden im Kühlschrank stehen, filtriert die Kristalle ab, saugt sie ab, und wäscht sie mit Äther und trocknet sie. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man das reine N,N-dimethyl-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyI-octansäureamid-hydrochlorid.

Durch Auflösen in Wasser und Alkalischstellen durch Zugabe von Natriumcarbonat wandelt man das Hydrochlorid in die Base um. Die in Wasser unlösliche freie Base wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert Das N.N-dimethyl-6-(p-fluorbenzyiamino)-7-methyl-octansäureamid destilliert bei 178 bis 182°C/0,13 mbar η ';= 1,5070.

Beispiel 2

dl-N-Methyl-6-(p-fluorbenzylamino-7-methyI-octansäureamid

Nach der Verfahrensweise von Beispiel I erhält man, ausgehend von der dl-6-(p-Fluorbenzylamino)-7-methyl-octansäure und Methylamin dl-N-methyl-6-(pfluorbenzylamino)-7-methyl-octansäureamid, das bei 180 bis 190°C/0,13 mbar siedet.

IS

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30

Beispiel 3

dl-7-(p-FluorbenzyIafnino)-8-meth>l-nonansäureamid

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man, ausgehend von derdl-7-(p-Fluorbenzy!amino)-8-methylnonansäure und Ammoniak das dl-7-(p-FluorbenzyIamino)-8-methyl-nonansäureamid in Form einer Flüssigkeit, die bei 198 bis 204°C/0,013 mbar siedet. '/=1,5098

B e i s ρ i e 1 4

dl-Morpholino-6-(p-fIuorbenzy!amino)-7-methyl-octansäureamid

Man löst 9 g dl-6-(p-Fluorbenzylamino)-7-methyl-octansäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran und gibt dann unter Rühren 0,5 g trockenes Natriummethylat zu. Nachdem man eine homogene Suspension erhalten hat, erhitzt man die Mischung auf etwa 50° C und gibt dann nach und nach eine Lösung von 5 ml Morpholin in 25 ml Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt während 4 Stunden zum Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß und destilliert dann das gebildete Äthanol ab. Man verdient die Mischung dann mit einem gleichgroßen Volumen 50%-iger Essigsäure. Die gebildete Suspension extrahiert man dreimal mit Isopropylälher. Dann trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und filtriert. Die Ätherlösung wird dann zur Trockne eingedampft wobei man das dl-Morpholino-6-(p-fluorbenzylamino)-7-methyl-octansäureamid erhält Farblose Flüssigkeit KP = 174-177°C 10,013 mbar.

Beispiel 5

dI-N-(Hexamethylen)-2,8-dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonansäureamid

Man löst 3,09 g di-2,8-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylarnino)-nonansäure (Mischung aus den cc- und /?-Isomeren)

N 4,23%;
N 4,21%.

Stufe B

dl-N-Methyl-7-(p-fluorbenzyIamino)-8-methylnonansäureäthylester

Man löst 331 g des Natriumsalzes der dl-N-Methyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure in 25 ml Wasser und 100 ml Äthanol. Dann versetzt man die Lösung vorsichtig mit 74 ml Schwefelsäure und erhitzt die Mischung dann während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab, neutralisiert die freie Säure durch langsame Zugabe von Natriumbicarbonat und destilliert dann den öligen Rückstand im Vakuum. Der dl-N-Methyl-7-(pfluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthyIester liegt in Form einer Flüssigkeit vor, die bei 151 bis 153°C/0,013 mbar siedet. Die Ausbeute der Veresterung beträgt 43%.

Stufe C

Man löst 3,70 g dl-N-MethyI-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methylnonansäureäthylester in 4OmI Tetrahydrofuran und gibt 0,5 g Natrium-tert-Buiyiat zu. Dann erhitzt man die Mischung zum Sieden am Rückfluß und versetzt die Suspension mit einer Lösung von 1,5 g /?-Methylphenyiäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran. Man hält die

in 50 ml Aceton. Dann gibt man eine Lösung von 7,9 g Triäthylamin in 20 ml Aceton zu und kühlt die Mischung auf 4-5°C. Anschließend gibt man in kleinen Portionen eine Lösung von 6.8 g Chlorameisensäureäthylester ih 25 ml Aceton zu, wobei man durch äußeres Kühlen die Temperatur des Reaktionsmediums bei etwa Isopropylätfvsr, läßt man die Mischung während 40 Minuten bei RäUriitemperälUf stehen und filtriert dann.

Man versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 9,5 g Hexamethylenimin in 25 ml Aceton und bewahrt Weise to Reaktionsmischung während 18 Stunden bei etwa + 10³C auf. Anschließend vertreibt man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und nimmt den schmilzt mit einer Mischung aus 100 ml Äther und 10 ml Wasser auf. Dann trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann bis zur Neutralität mit Wässer, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und bringt zur Trockne.

Das dl-N-(Hexamethylen)-2,8-dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino-nonansäureamid wird durch Umkristallisation aus einer Wasser/Aceton-Mischung gereinigt. Die Gesamtausbeute Isomeres)65%. F=44— 45⁰C.

Beispiele

dl-N-(J?-Methylphenyläthyl)-N-methyl-7-(p-fluorbenzy!amino)-8-methyl-nonansäureamid

Stufe A

Ausgehend von dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure und einer Formaldehydlösung bereitet man das n-Methylenderivat, das man anschließend durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platinoxyd in das N-Methylderivat umwandelt. Man isoliert die

dl-N-Methyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäure in Form des Natriumsalzes, das unter Zersetzung oberhalb 26O⁰C schmilzt.

Analyse: C₁₇H₂₇FN NaO₂ = 331,40

Berechnet: C 65,23. H 8,21,
gefunden: C 65,05, H 8,15,

Rückflußlemperatur während 2 Stunden aufrecht und läßt dann abkühlen, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand nimmt man rtiil 20 ml 50%-igef Essigsäure auf. Man extrahiert die Essigsäurelösung dreimal mit Isopropyläther, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit einer gesättigten Nalriumbicarbonatlösung und dann mil Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne. In dieser Weise erhält man dl-N-(j3-Methylphenyläthyl^N-methyl-7-(pfluorbenzylamino)*8-methyl-nonansäureamid. das man durch Umkristallisation aus Äthylacetat reinigt. Die gereinigte Verbindung schmilzt bei 74 bis 76°C.

Beispiel 7

N-(MorphoIino)-7-(m-trifluormethylbenzylamino-8-methyl-nonansäureamid (linksdrehendes Isomeres)

Stufe A

7-(m-Trifluormethylbenzylamino)-8-methylnonansäureäthylester(linksdrehendes Isomeres)

Ausgehend von 10 g 7-Amino-8-methyl-nonansäureäthylester (rechtsdrehendes Isomeres) und 17,5 g m-Trifluorbenzaldehyd erhält man nach der Verfahrensweise, die in der Herstellung I Stufe E beschrieben ist, den 7-(m-Trifluormethylbenzylamino)-8-methylnonansäureäthylester (linksdrehendes Isomers) mit einer Ausbeute von 74%.

Kp.= 141 bis 142°C/0,013 mbar

Stufe B

N-(Morpholino)-7-(m-trifluormethylbenzylamino)-8-methyI-nonansäureamid (linksdrehendes Isomeres)

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 erhält man, ausgehend von 3,70 g 7-(m-Trifluormethylbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester und 5 ml Morpholin in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, 2,85 g N-(MorphoIino)-7-(m-trifluormethylbenzylamino)-8-methyl-nonansäüreamid (linksdrehendes Isomeres) in Form einer farblosen Flüssigkeit

Das N-(Morpholino)-7-(m-trifluormethylbenzylamino)-8-methyl-nonansäureamid (linksdrehendes Isomeres) wird anschließind mit 40 ml Äthanol aufgenommen, worauf man nach dem vollständigen Auflösen eine Lösung von 2,9 g Apfelsäure in 20 ml Äthanol zusetzt. Man bringt die Kristallisation des Malats durch Kratzen in Gang, worauf man die kristalline Mischung während 12 Stunden im Kühlschrank stehen läßt. Man trennt die kristalle ab, saugt sie ab, spült sie mit einigen ml Äthanol und trocknet im Vakuum. Das Malat des N-(MorphoIino)-7-(m-trifluormethylbertzylamino)-8-metnylnonansäureamids schmilzt bei 240⁰C

Beispiel 8

N-Äthyl-7-(m-methoxybenzyIamino)-9-methyl-dekansäureamid

Stufe A
dl-7-(m-MethoxybenzyIamino)-9-methyl-dekansäure

Zu einer Lösung von 3 g 7-Oxo-9-mefhyI-dekansäure in 25 ml Äthanol gibt man 135 g m-Methoxybenzylamin und 1,6 g Diäihyiamin. Man erhitzt auf 40'C und hält diese Temperatur während 10 Stunden aufrecht. Dann gibt man 1 g Kaliumborhydrid in kleinen Portionen zu und rührt die Mischung während 1 Stunde, wobei man

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die Temperatur bei etwa 5°C hält. Anschließend zerstört man das überschüssige Reagens durch Zugabe einiger ml Essigsäure bis zur einsetzenden Azidität. Dann verdampft man das Lösungsmittel und erhält 4,45 g 7-(m-Methoxybenzylariiino)-9-methyl-dekansäure in Form eines öligen Produkts. Man nimmt es mit der minimalen Menge Isopropyläther auf. Die 7*(m-MethoxybenzylaminoJ-S^methyl-dekansaure kristallisiert beim Einengen aus. Man läßt sie über Nacht im Kühlschrank stehen, filtriert die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Isopropyläther und trocknet sie im Vakuum. In dieser Weise erhält man 2,74 g 7-(m-MethoxybenzyIamino)-9-methyl-dekansäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt »on 66 bis 67" C.

Stufe B

dl-7-(m-Methoxybenzylamino)-9-methyI-dekansäureäthylester

Man löst 1,62 g 7-(m-Methoxybenzylamino)-9-methyldekansäure in 15 ml Pyridin und 25 ml Benzol. Man gibt 1,42 g Kupfer(I)-oxid zu und dann unter heftigem Rühren 2,20 g Äthylbromid. Man erhitzt die Mischung während 7 Stunden auf 60°C, läßt dann abkühlen und gibt 20 ml Petroläther zu. Der Kupfer(l)-komplex fällt aus. Man filtriert ihn ab und engt das Filtrat durch Destillation im Vakuum zur Trockene ein.

Man erhält in dieser Weise 1,44 g dl-7-(m-Methoxybenzylamino)-9-methyl-dekansäureäthylester in Form eines farblosen flüssigen Produkts, das bei 156 bis 157°C/0,027 mbar destilliert.

Stufe C

Man löst die Gesamtmenge des in dieser Weise erhaltenen Äthylester in 50 ml Dimethylsulfoxid. Dann gibt man 0,5 g Natriumhydrid in Form einer 50°/oigen Dispersion in Paraffinöl und schließlich 0,25 g Äthyltmin zu. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und gießt sie dann unter Rühren in eine Eis/Wasser-Mischung.

Das ausgefallene Amid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet, erneut mit Pentan gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält N-Äthyl-7-(m-methoxybenzyIamino)-9-methyI-dekan-Säureamid in Form eines farblosen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C mit einer Ausbeute »on 84%.

Beispiel 9

N,N-Dimethyl-7-(o-cyanobenzylamino)-8-methyI-nonansäureamid

Man kondensiert 10 g 7-Amino-8-methyI-no_nansäureäthylester mit 7,2 g 2-CyanobenzaIdehyd in Äthanol und hydriert die Lösung der in dieser Weise gebildeten Schiff'schen Base in Gegenwart eines Katalysators auf der Grundlage von Palladhim-auf-Calciumcarbonat Nach dem Abtrennen des Katalysators verdampft man das Lösungsmittel und reinigt den 7-(G-cyanGbenzylanirno)-8-methyl-nonansäureäthylester durch fraktionierte Destillation im Vakuum bei 0,01 mm Hg. Die reine Verbindung destilliert bei 135 bis 137°C/0,013 mbar.

Man überführt den 7-(o-Cyanobenzylamino)-8-methyl-nonansäure-äthylester durch Erhitzen mit in Hexamethylphosphorlriamid gelöstem Dimethylamin in Gegenwart von 0,1 g Natriummethylat in das N₁N-Dimethyl-7-(o-cyanobenzylamino)-8-methyl-nonansäu-
reamid. Man säuert die Mischung anschließend vorsichtig mit Chlorwasserstoffsäurelösung an und verdünnt sie mit einem gleich großen Volumen Äthyläther. Man isoliert das N,N-Dimethyl-7-(o-cyanobenzylamino)-8-methylsäureamid in Form des Hydrochloride, das man zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 122°C erhält.

Beispiel 10

Pharmakologische Untersuchung der
erfindungsgemäßen Verbindungen

A. Bestimmung der akuten Toxizität

Die akute Toxizität der erfindungsgemäBen Verbindüngen wurde an Gruppen von Mäusen des Stammes CD mit einem Gewicht von etwa 20 g untersucht, denen die Verbindungen auf intraperitonalem Wege in posierungen von 25 bis 200 mg/kg verabreicht wurden.

Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, worauf

3ö die toten Tiere, falls solche vorhanden sind, gezählt wurden. Die mittlere letale Dosis wird berechnet. Die erste letale Dosis beträgt im allgemeinen 100 mg/kg, wobei bei dieser Dosis zwei Drittel der Tiere sterben.

Bei einer Dosis von 200 mg/kg sterben sämtliche Tiere.

Man kann daher davon ausgehen, daß der DLso-Wert bei intraperito'iealer Verabreichung etwa 75 mg/kg beträgt.

Bei oraler Verabreichung liegen die DLso-Werte im Bereich von 200 bis 300 mg/kg.

B. Neurologische Untersuchungen der
erfindungsgemäßen Verbindungen

Bei der Ratte (LE) führt die intraperitoneale Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer geringfügigen Verminderung der Atmung. Eine Dosis von 25 mg/kg verursacht eine Einschränkung der Motorik und eine Verminderung der Empfindlichkeit Die Atmung ist geringfügig eingeschränkt.

C. Reizwirkung auf die somästhetischen Wege

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an Gruppen von männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g (Stamm Long Evans) untersucht Jeder Gruppe von Tieren verabreicht man auf intraperitonealem Wege eine Dosis des Wirkstoffs, mit Ausnahme der Kontrollgruppe, die nur dem Lösungsmittel behandelt wird. Man zählt die Anzahl der durch den injzierten Wirkstoff verursachten Schüttelbewegungen im Verlaufe von 30 Minuten, wobei man jeweils während 5 Minuten zählt Die Addition der Zahl sämtlicher Schüttelbewegungen liefert einen Wert für <Se mittlere Wirkung einer jeden Gruppe. Die erhaltenen Ergebnisse sind proportional der injizierten Dosis. Die hierbei erhaltenen Zahlenwerte sici in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt

Tabelle

Verbindung von
Beispiel

Reizwirkung auf die somästhetischen Wege

Dosis

25 mg/kg i.p. 50 ,ng/kg i.p.

81	169
67	148
75	149
98	176
94	182
84	146
110	199
	164
	142

Aus der obigen Tabelle ist ohne weiteres zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine interesiartte neurologische Wirkung entfalten, die sie insbesondere zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung von Aggressionszuständen geeignet machen. Im Vergleich tu den aus der DE-OS 25 40 334 bekannten Verbindungen ist der technische Fortschritt darin zu sehen, daß sie bei vergleichbarer Wirkung eine wesentlich geringere Toxizität besitzen, indem ihr DL₅₀-Wert bei oraler Verabreichung im Bereich von 200 bis 300 mg/kg liegt, während die aus der genannten Druckschrift vorbekannten Verbindungen bei bukkaler Verabreichung DL₅O- Werte im Bereich von 50 bis 200 mg/kg besitzen.

Aufgrund der oben angegebenen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere ihrer antiaggressiven und angstlösenden Eigenschaften und aufgrund ihrer geringen Toxizität finden die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung in der Humanmedizin oder in der

^r> Veterinärmedizin, insbesondere zur vorbeugenden Behandlung oder zur Behandlung von Aggressionszuständen, die durch dlie An.gst, durch Spannungszustände oder durch den Streß verursacht sind. Sie führen weder zu einem übermäßigen Erregungszustand noch zu einer

ίο Depression. Sie sind weder Antidepressiva noch Neuroleptika.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens ein«; Verbindung der allgemeinen

IS Formel I oder ein Säureadditionssalz davon in Form einer Mischung mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitlei,Trägermaterial und/oder Hilfsiitoff enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen weiden in eine für die Verabreichung auf parenteralem, buccalem, perlingualem oder rektalem Wege geeignete Form gebracht und beispielsweise zu Tabletten, umhüllten Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Granulaten, Tropfen, in Ampullen, Mehrfachdosen-Fläschchen oder selbst-injizierbaren Ampullen vorliegenden injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder zu Sufelingualtabletten oder Sjppositorien verarbeitet.

Die Einzeldosis variiert mit dem Alter oder dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und der Schwere der therapeutischen Indikation. Im allgemeinen variiert diese Dosis zwischen 10 und 500 mg bei der Eirizelverabreichung und zwischen 50 und 2000 mg täglich beim Menschen.

Claims

Patentansprüche: 1. Benzylamino-alkancarboxamide der allgemeinen Formel I

CH₁-N-CH-X-C-N

R³

R¹

Ö R⁴

(D