DE1695812C3 - Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents
Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische ZubereitungInfo
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- DE1695812C3 DE1695812C3 DE1695812A DES0113270A DE1695812C3 DE 1695812 C3 DE1695812 C3 DE 1695812C3 DE 1695812 A DE1695812 A DE 1695812A DE S0113270 A DES0113270 A DE S0113270A DE 1695812 C3 DE1695812 C3 DE 1695812C3
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Description
in der
—N N-R1
(H)
in der
Ri für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder einen Thioalkylaminorest der Formel III
CH3
25
JO
-S-CH2-CH2-N
(III)
CH3
35
oder ein Chloratom bedeuten,
in Form des Racemats oder der optischen Isomeren, sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren und
organischen Säuren.
2. dl-5-(4'-Methyl-l'-piperazinyl)'10-dioxo-l 1 -methyldibenzo[c,f]-1,2-thiazepin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise o-Carbomethoxybenzolsulfochlorid der Formel IV
SO2C!
COOCH3
(IV) i„
das Säurechlorid in einem organischen Lösungsmittelmedium mit Hilfe eines üblichen Cyclisienwgsmittels unter Bildung eines 10-Dioxo-ll-methyI-dibenzo[c,F|-t,2-thiazepin-5-ons der allgemeinen Formel
VI
(VI)
cyclisiert, worin X die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzt, das man mit einem üblichen Reduktionsmittel zu dem entsprechenden 10-Dioxo-1 l-methyl-dibenzc[c,f]-1.2-thiazepuv5-ol reduziert,
das man einem Chlorwasserstoffsäure-Gasstrom aussetzt, so daß man die Verbindungen der obigen
allgemeinen Formel I erhält, in der Y ein Chloratom bedeutet, die man gewünschtenfalls mit einem
monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel VII
H —N N-R1
(VlI)
worin Ri die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit einem Natriumderivat eines
Dialkylaminothiols der Formel VIII
CH3
Na-S-CH2-CH2-N
(VIII)
CH3
in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C
kondensiert
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff neben
üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
in wäßrig-alkalischem oder wäßrig-alkoholischem Medium oder in einer tertiären organischen Base,
mit einem N-Methylanilin der allgemeinen Formel V
Die Erfindung betrifft Derivate des Dibenzo[c,f]-1,2-thiazepins der allgemeinen Formel I
MI
(V)
in der X die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert, den erhaltenen
Melhylester zur Carbonsäure hydrolysiert, diese mit Chlorierungsmitteln in das Säurechlorid überführt,
-N N-I
(H)
in der
R1 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder einen Thioalkylaminorest der Formel III
CH3
-S-CH2-CH2-N
(III)
CH3
oder ein Chlorsüm bedeuten,
in Form des Racemats oder der optischen Isomeren,
sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren und organischen Säuren.
Die Erfindung umfaßt sowohl die dl-Formen der
Derivate der allgemeinen Formel I sowie ihre optischen d- und 1-Isomeren und die Additionssalze dieser
Derivate mit Mineralsäuren oder organisch Säuren.
Unter den brauchbaren Säuren lassen sich beispielsweise in der Mineralsäurereihe Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, und in der organischen Reihe Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure uik/ Methansulfonsäure
nennen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und ihre Additionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und können
infolgedessen als Arzneimittel verwendet werden, welche eine antihypertensive, vasouiiatatorische, cardiostimulierende, bronchodilatatorische, respirationsstimulierende, diuretische, spasmolytische und antihistaminische Wirkung besitzen.
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I, worin Y einen Piperazinylrest der allgemeinen Formel H
darstellt, können erhalten werden, indem man ein Derivat des 5-ChloM0-dioxo-ll-methyUdibenzo[c,f]-1,2-thiazepins der allgemeinen Formel IX
organischen Lösungsmittelmedium, beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff oder Äther, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100° C,
Eine Variante dieses Verfahrens besteht darin, daß
man das entsprechende Derivat, worin R| ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem halogetiierten Derivat der
' allgemeinen Formel
Ri -Hai
ίο worin Hai ein Halogenatom darstellt und R* die obige
Bedeutung zukommt, zur Umsetzung bringt.
Die so erhaltenen neuen Verbindungen sind Basen und fallen im allgemeinen in Form von weißen
Kristallen an, besitzen einen scharfen Schmelzpunkt und
reagieren gegenüber Perchlorsäure in Essigsäure
einbasisch oder zweibasisch. Die Verbindungen bilden wohldefinierte Salze mit organischen Säuren und
Mineralsäuren. In stark saurem, wäßrigem Medium wird daher eine gewisse Instabilität und eine allgemeine
Neigung zur Solvatation festgestellt, und zwar sowohl in
Form der Base als auch in Form der Salze,
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y einen Thioalkylaminorest der Formel III
darstellt, können erhalten werden, indem man ein
5-Chlor-10-dioxo-11 -methy Idibenzo[c,f]-1,2-thiazepin
der allgemeinen Formel IX mit einem Natnumderivat eines Dialkylaminotfetols der Formel VIII
(IX)
mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
HN N-R1
worin Ri die obige Bedeutung besitzt, kondensiert.
Diese Kondensation erfolgt in einem wasserfreien,
CH3
Na-S-CH2-CH2-N
(VIII)
CH3
kondensiert. Die Kondensation wird in wasserfreiem,
organischem Lösungsmittelmedium, wie beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff, durchgeführt
Die so erhaltenen neuen Verbindungen sind Basen,
welche im allgemeinen ölig sind, nicht kristallisieren und
in Mineralsäuren und wäßrigen, organischen Säuren löslich sind. Ihre organischen Salze sind dagegen gut
kristallisiert, jedoch schmelzen sie unter Zersetzung. Diese Salze sind mit Perchlorsäure in essigsaurem
Medium bestimmbar. Das 5-Chlor-10-dioxo- 11-methyldibenzo[c,f]-l,2-thiazepin, welches die Ausgangssubstanz der vorstehend beschriebenen Synthese darstellt,
gehört einem neuen heterocyclischen System an, dessen Grundgerüst das 3-H-l l-H-Dibenzo[c,f]-l,2-thiazepin
5Cr ist, Alle Derivate dieses neuen Grundgerüsts sind daher
neu. Das S-Chlor-lO-dioxo'll'methyl-dibenzofcfl-l,^
thiazepin wird folgendermaßen hergestellt:
o-Carbomethoxybenzolsulfochlorid der Formel IV
SO2CI
COOCH3
(IV)
welches nach dem Verfahren von H. Meerwein et al. (Berichte 90, 841-852, 1957) oder nach dem in der
US-Patentschrift 26 67 503 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wird in wäßrig-alkalischem oder
wäßrig-alkoholischem Medium oder in einer tertiären organischen Base mit einem substituierten N-Methyl-
anilin der allgemeinen Formel V
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäöeri neuen Verbindungen.
(V)
to
kondensiert unter Bildung eines Derivats der allgemeinen Formel
15
20
25
Der erhaltene Methylester wird zuerst durch Hydrolyse
in die Carbonsäure überführt, anschließend unter Verwendung von Chlorierungsmitteln, wie z. B. Thionylchlorid
in einem Kohlenwasserstoffmedium, in das Säurechlorid umgewandelt Das Säurechlorid cyclisiert
in einem organischen Lösungsmittelmedium, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid, Benzol mit Hilfe
eines Cyclisierungsmittels, wie Aluminiumchlorid, unter Bildung eines neuen Derivats des 10-Dioxo-ll-methyldibenzo[c,f)-l,2-thiazepin-5-ons
der allgemeinen Formel VI
(VI)
40
45
50
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden mit üblichen Reduktionsmitteln, wie Alkaliborhydriden,
in alkoholischem Medium reduziert, unter Bildung des entsprechenden Derivats des 10-Dioxo-llmethyl-dibenzo[c,f]-l,2-thiazepin"5-ols,
welches gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem chlorierten Lösungsmittel, einem Gasstrom
von Chlorwasserstoffsäure ausgesetzt wird und in das 5-Chlor-lO-dioxo-l l-methyi-dibenzo[c,f]-l,2-thiazepin
überführt wird.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und ihre Additionssalze können gegebenenfalls nach üblichen
physikalischen oder chemischen Methoden gereinigt wenden.
Die folgenden angegebenen Schmelzpunkte wurden auf dei'i erhitzten Koflerblock unter dem Mikroskop
(MK) o'ler auf der Koflerbank (BK) gemessen.
Ausgangsprodukte
a) 10-Dioxo-l-methy!-diben?o[cf]-1.2-thiazepin-5-on
CH3
SO2-N
SO2-N
1) 234,5 go-Carbomethoxybenzolsulfochlorid (F = 64
bis 65° C BK) werden alimählich einer Lösung von 115 g N-Methylanilin in 300 ml Pyridin zugesetzt Nach
Beginn der Zugabe entwickelt sich eine dunkelrote Färbung. Sobald die Zugabe beendet ist, wird das Ganze
45 Minuten auf 60° C erhitzt.
Das noch warme Produkt wird auf 2 kg Eis gegossen. Nach Abnutschen und Waschen mil Wasser erhält man
287 g eines Rohprodukts vom F = 80 bis 92" C (BK). Nach Umkristallisation aus 500 ml Äthanol erhält man
263 g eines reinen Produkts vom F = 90 bis 92° C (BK).
2) Der Suspension von 263 g des obigen Methylesters in 500 ml absolutem Äthanol wird nun eine Lösung von
59 g Pottasche in 200 ml Wasser zugesetzt Dann wird 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt Man kühlt ab, fügt 11
Wasser hinzu und extrahiert mit Äther nach Ansäuern auf pH 1.
Aus den Ätherlösungen erhält man nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Einengen 212 g rohe Säure von
etwa 80 bis 84°C (BK). Die Säure läßt sich aus Cyclohexan Umkristallisieren sie wird jedoch für die
ν,-eitere Synthese direkt verwendet
3) 15,75 g der obigen Säure werden in der Wärme in
60 ml Benzol gelöst Dann werden innerhalb von 15 Minuten 8,8 ml Thionylchlorid zugesetzt Die Mischung
wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt Die erhaltene klare Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluß zur
Trockne eingeengt Der Rückstand besteht aus rohem Säurechlorid. Er wird in 120 ml wasserfreiem Schwefelkohlenstoff
gelöst Unter gutem Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit werden dann portionsweise 20 g
pulverisiertes Aluminiumchlorid zugesetzt
Die Reaktion verläuft leicht exotherm und 15 Minuten nach Beendigung der AluminiiSmchlorid-Zugabe
erhitzt man eine Stunde lang zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel dekantiert und
der Rückstand mit 200 g Eis hydrolysiert Man extrahiert mit Chlorofoiiti, wäscht die organischen Schichten mit
verdünnter Salzsäure, mit Wasser, danach mit einer Sodaiösung und schließlich wieder mit Wasser. Dann
wird getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand kristallisiert aus 320 ml absolutem Äthanol in
Form von 9,5 g 10-Dioxo-ll-methyl-dibenzo[c,f]-l,2-thiazepin-5-on
vom F = 157 bis 158°C (MK) unter Sublimation.
Nach dem gleichen Verfahren wurde weiier hergestellt:
2-Chlor-10-dioxo-11 -methyl-dibenzofc.f]-1.2-thiazepin-5-on
vom F = 153 bis 1540C(MK).
dl-5-(4'-Methyl-1 '-piperazinyl)-10-dioxo-11
methyl-dibenzo[c.f]-l,2-thiazepin
methyl-dibenzo[c.f]-l,2-thiazepin
b) 10-Dioxo-l I-methyl-dibenzofcf]-1,2·
thiazepin-5-ol
cn,
SO2-N
SO, N
OH
300 mg Natriumborhydrid werden allmählich einer gerührten Suspension von 1,36 g IO-Dioxo-11-methyldibenzo[c,f]-l,2-thiazepin-5-on
in 5 ml Methanol zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird 45 Minuten weitergerührt, dann wird eine Stunde zum Rückfluß
erhitzt. Man verdünnt mit 20 ml Wasser, nutscht das Produkt ab, wäscht es mit Wasser, trocknet und
kristallisiert aus 8 ml n-Propanol um. Man erhält so 1,15
g 10-Dioxo-11 -methyl-dibenzofcf]-1,2-thiazepin-5-ol
vom F= 138 bis 1400C(MK).
Nach dem gleichen Verfahren wurde außerdem hergestellt:
2-Chlor-10-dioxo-11 -methyl-dibenzo[c,f]-1,2-1 hiazepin-5-ol
vom F = 140°C (scharf: BK).
Beispiel 1 5-Ciiioi - i ö-iilUAU- i i -iiiciiiyi-utucii^uLL'.ij- i ,2-
thiazepin
CH1
SO, —N
\ /X
\ Λ
CH
Cl
CH
-N''
I
CH,
I
CH,
Zu einer Suspension von 8,8 g 5-Chlor-IO-dioxo-i I-methyldibenzofc,f]-1.2-thiazepin
in 50 ml wasserfreiem Nitromethan wird unter Rühren eine Lösung von 4,95 g N-Methylpiperazin in 10 ml wasserfreiem Nitromethan
zugetropft. Die schwach exotherme Reaktion führt zu einem Temperaturanstieg auf 32° C. Nach Beendigung
der exothermen Reaktion wird 30 Minuten auf 50°C erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 25 ml Wasser und danach in 15
ml η-Salzsäure aufgenommen. Dann wird zum Sieden erhitzt, filtriert und das Filtrat abgekühlt. Nach
Abnutschen erhält man 9 g des Monochlorhydrats von dl-5-(4'-Methyl-l'-piperazinyl)-10-dioxo-11-methyi-dibenzofcf]-1,2-thiazepin
vom F = 250 bis 260°C unter Sublimation (BK). Die 9 g Monochlorhydrat können aus
50 ml Wasser mit einer Ausbeute von 70% umkristallisiert werden.
Eine Probe des Monochlorhydrats ergibt bei Behandlung mit Natronlauge die entsprechende Base in Form
von weiBen Kristallen, die nach Umkristallisieren aus
Benzol bei 215 bis 218°C schmelzen (BK).
Nach dem gleichen Verfahren wurden hergestellt:
a) dl-5-(4'-Äthyl-1 '-piperazinyl)-10-dioxo-11 -methyldibenzofcf]-
1,2-thiazepin, dessen Monochlorhydrat sich bei 231 °C zersetzt (BK).
b) dl-2-Chlor-5-(4'-methyl-1 '-piperazinyl)-10-dioxo-
11-methyl-dibenzofc.f]-1.2-thiazepin vom F = 238
bis 2400C(MK).
c) dl-5-(4'-Butyl-l'-piperazinyi)-10-dioxo-11-methyldibenzofcf]-1,2-thiazepin
vom F = 156 bis 157°C (BK).
d) dl-2-Chlor-5-(4'-äthyI l'-piperazinyl)-l0-dioxo-11-methyl-dibenzofcfj-1,2-thiazepin
vom F = 218 bis 2220C(BK).
Eine Lösung von 6 g 10-Dioxo-l 1-methyI-dibenzofc/]-l
^-thiazepin-5-ol in 30 ml Chloroform wird bei einer Temperatur von 15° C oder darunter mit
gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann läßt man die Lösung in Berührung mit HCl 15 Minuten lang
stehen und dampft das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus 80
mi I,2-D;chloräthan 4,7 g 5-Chlor-l0-dioxo-11 -methyldibenzo[c,f]-1,2-thiazepin
vom F = 242 bis 244°C (BK) unter Sublimation und Zersetzung.
dl-5-(DimethyIaminoäthyI-2'-thio)-lO-dioxo-11 methyl-dibenzofcf]-1,2-thiazepin
Man löst 1 g Natrium in Form von feinen Streifen in 60 ml Äthanol und versetzt diese Lösung portionsweise
mit J g Dimethylaminoäthanthiol-hydrochlorid. Man
erhält eine Suspension, die man unter Rühren mit einer Lösung von 5,85 g 5-Chlor-10-dioxo-11-methyl-dibenzofc,rj-l,2-thiis.zepin
in 25 ml Methylenchlorid progressiv im Verlauf von 10 Minuten versetzt, wobei man die
Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb +5°C hält. Anschließend erhitzt man die Mischung während
3Π Vlinuten zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Dann dampft man zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 70 ml einer 0,5 n-Chlorwasserstoffsäurelösung
auf. Man extrahiert die Chlorwa'>"erstoffsäurelösung
mit Äther, stellt die wäßrige Phase durch Zugabe einer 20%igen Natriurncarbonatlösung alkalisch und
extrahiert dreimal mit Äther. Man vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über
Magnesiumsulfat, filtriert und dampft sie zur Trockne ein. Man nimmt den kristallinen Rückstand mit 25 ml
Methanol in der Wärme auf und gibt nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur ein gleich
großes Volumen Cyclohexan zu. Man bringt die Kristallisation des Produkts mit Kratzen in Gang und
bewahrt die Mischung dann über Nacht im Kühlschrank auf.
Man reinigt das gebildete dl-5-(Dimethylaminoäthyl-2'-thio)-10-dioxo-11
-methyl-dibenzo[c,f]- 1,2-thiazepin erneut durch Umwandeln in das Maleat, das nach der
IJmkristüllisation aus Wasser bei 148 bis 152°C (BK)
schmilzt.
a) In der gleichen Weise bildet man dl-2-Chlor-5-(dimethylaminoäthyl-2'-thio)-l
0-dioxo-1 l-methyl-dibenzo[e,f]-1.2-thiiizepin,
das man in Form des Maleats isoliert. F = 147 bis 1480C(BK).
Die pharmakologische Untersuchung der neuen Verbindungen und ihrer physiologisch verträglichen
Salze zeigt folgende Ergebnisse:
A) Bronchospasmolytische Wirkung
Die bronchospasmolytische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach einer modifizierten
Methode nach M. Konzett und R. Rossler an Meerschweinchen untersucht, bei denen durch Verabreichung
von Histamin, Serotonin und Acetyl-^-mcthylcholin
Bronchospasmen hervorgerufen worden waren. Die Meerschweinchen wurden mit Äthylurethan narkotisiert,
künstlichei Beatmung unterworfen und und danach wurde ihnen ein Narkosehilfsmittel (Gallamintriethiodid
2 mg/kg i. v.) verabreicht. Der den Meerschweinchen verabreichte »overflow« wird registriert
und die Sensibilität der Tiere gegenüber den spasmogenen Verbindungen wird bestimmt. Nach
intravenöser Applikation der zu untersuchenden Verbindung wird jeweils der Prozentsatz der Inhibition der
Bronchospasmen gemessen. Als Vergleichsverbindung wurde Cholintheophyllinat verwendet. Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle I enthalten. Die angegebenen Zahlenwerte sind Schwellenwerte, die
jeweils die Dosis angeben, bei der 100% der Bronchospasmen inhibiert werden.
Tabelle I
Bronchospasmolytische Aktivität
Bronchospasmolytische Aktivität
| Verbindung | Histamin | 1 bis 2 | I | 2 bis 5 | 2 | Serotonin | Acetyl^methylcholin |
| ϊ)ι»;λ !.ν. | 1 bis 5 | I | ϊϊ,-,.ϊ;.'; i.v. | Dccis i.v. | |||
| (mg/kg) | (mg/kg) | (mg/kg) | |||||
| Cholin-theophyllinat | 25 | 50 | 50 | ||||
| (Vergleich) | |||||||
| Beispiel 2 | I | I | 2 | ||||
| Beispiel 2a | |||||||
| Beispiel 2b | |||||||
| Beispiel 2c | I | I | |||||
| Beispiel 2d | |||||||
| Beispiel 2e | 2 | 2 | |||||
| Beispiel 3 | I | I |
B) Verabreichung bronchenverengender Aerosole
Es wurde nach der Methode von Armitage jeweils der Prozentsatz der Inhibition von Bronchospasmen bestimmt,
die bei Meerschweinchen durch Histamin- bzw. Acetyl-0-methylcholin-Aerosole hervorgerufen worden
waren. Die in der folgenden Tabelle II enthaltenen Werte geben jeweils die für die erfindungsgemäße
tr» Verbindung bzw. die Vergleichsverbindung bei peroraler
bzw. intraperitoneaier Applikation bestimmte ED
wieder.
wieder.
Tabelle II - bronchodilalatorische Aktivität
| Verbindung | Histamin | Acctyl-jff-methyl- cholin Dosis, die den angege benen Prozentsatz inhibiert |
| Img/kgl | [mg/kg| | |
| Beispiel 2 | p.o. 11,5 i.p. 6 |
p.o. IO = 13% 25 - 28% |
| Cholin-theophyl- linat (Vergleich) |
i.p. 75 | i.p. 50 = 56% 100 = 65% |
am Tag zuvor jeweils 4 Minuten lang ausgesetzt wurden. Es wurden die Hust2nbewegungen während
der 4 Minuten, in denen Jie Tieie dem Aerosol
ausgesetzt waren, und in einem Zeitraum von ebenfalls 4 Minuten gemessen, währenddem der Käfig mit Druckluft
durchgespült wurde. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden subeutan verabreicht, und zwar
30 Minuten bevor die Tiere dem Aerosol ausgesetzt wurden. Die in der folgenden Tabelle III angegebenen
Werte geben jeweils die ED50 für die Verbindung gemäß Beispiel 2 und die Vergleichsverbindung Codein wieder.
Tabelle III
Anti-Husten-Aktivität
Anti-Husten-Aktivität
C) Verabreichung hustenerzeugender
Zitronensäure-Aerorole
Zitronensäure-Aerorole
Es wurde nach einer modifizierten Methode nach Gooswald gearbeitet. Dabei wurde als hustenerzeugendes
Mittel ein aus 40 Vol.-% Zitronensäure und destilliertem Wasser bestehendes Aerosol verwendet,
dem die Meerschweinchen am Tag der Behandlung und
Verbindung
Beispiel 2
Beispiel 2a
Codein
Beispiel 2a
Codein
ED50
(mg/kg) s.c.
(mg/kg) s.c.
10-20
| Tabelle IV | Applikationsweg | ULs,, |
| Toxizitäten | PO | 450 mg/kg |
| Verbindung | IP | zwischen 250 und 500 mg/kg |
| 2 | IP | zwischen 400 und 500 mg/kg |
| 2a | PO | 5 g/kg |
| 2b | IP | zwischen 1 und 3 g/kg |
| 2c | IP | zwischen 1 und 3 g/kg |
| 2d | PO | 2 g/kg |
| 3 | IV | 80 mg/kg + 3 |
| 2e | PO | 110 mg/kg |
| 3a | SC | 250 bis 300 mg/ks |
| Codein | IP | 260 mg/kg |
| PO | 365 mg/kg | |
| Cholin-theophyllinat | IV | 220 mg/kg |
Die neuen Verbindungen können in der Humantherapie und in der Tierheilkunde verwendet werden,
insbesondere zur Behandlung von Hypertonie, Hydroelektrolyt-Zurückhaltung und Bronchospasmen.
Sie können in Form von festen oder flüssigen pharmiizeutischen Zubereitungen verabreicht werden.
in Verbindung mit geeigneten pharmazeutischen Trägern, wie z. B. destilliertem Wasser, Lactose, Talkum,
Zucker, Gummi arabicum und Äthylcellulose.
Die angewandte Dosierung schwankt zwischen 50 und 500 mg bei oraler, rektaler oder parenteraler
Verabreichung.
Claims (1)
- Patentansprüche:I, Dibenzo[c,f]-l^-thiazepin-derivatc der allgemeinen Formel I(I)IO15
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB56720/66A GB1179108A (en) | 1966-12-19 | 1966-12-19 | New Derivatives of Dibenzo (c,f) Thiazepine (1,2) and processes for manufacturing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695812A1 DE1695812A1 (de) | 1971-04-29 |
| DE1695812B2 DE1695812B2 (de) | 1980-02-28 |
| DE1695812C3 true DE1695812C3 (de) | 1980-10-16 |
Family
ID=10477366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1695812A Expired DE1695812C3 (de) | 1966-12-19 | 1967-12-12 | Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
Country Status (7)
| Country | Link |
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| BE (1) | BE708149A (de) |
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| FR (2) | FR1566191A (de) |
| GB (1) | GB1179108A (de) |
Families Citing this family (7)
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