DE1151509B

DE1151509B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1151509B
Application number: DESC21331A
Authority: DE
Inventors: Margarete H Sherlock
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1955-03-19
Filing date: 1956-12-31
Publication date: 1963-07-18
Also published as: BE553467A; NL95713C; GB833473A; CH341268A; CY258A; US2899431A; MY6300023A

Description

HX

INTERNAT. KL. C 07 I

Sch 21331 IVd/12p

A N M E LiD E T A G : 31. DEZEMBER 1956

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 18. JULI 1963

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten, welche der allgemeinen Formel I (vgl. Formelschema I) entsprechen, in der A ein Schwefelatom oder die SO- oder SO₂-Gruppe, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigmolekularen Alkoxy- oder Alkylrest, Y einen niedrigmolekularen Alkylrest, Z ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R einen niedrigmolekularen ungesättigten Alkylrest oder einen mit Hydroxy-, Alkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppen substituierten niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Hydroxycyclohexylrest bedeutet, sowie von deren Salzen mit nichttoxischen Säuren. Der Rest R kann beispielsweise den Allyl-, Propargyl- oder Butenyl- oder einen Hydroxyalkylrest, z. B. den 2-Hydroxyäthylrest und dessen Äther, wie Methyl-, Äthyl- oder Hydroxyäthyläther, bedeuten.

Die Verbindungen werden entsprechend der Nomenklatur nach Beilstein bezeichnet (vgl. die Formeln II und III im Formelschema I). Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden dadurch hergestellt, daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Anmelder: Scherico Limited, Luzern (Schweiz)

Vertreter: Dr.-Ing. A. v. Kreisler,

Dr.-Ing. K. Schönwald und Dr.-Ing. Th. Mayer, Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 3. Januar und 18. September 1956 (Nr. 556 789 und Nr. 610 659)

Margarete H. Sherlock, Bloomfield, N. J. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt worden

baren Rest R₂ bedeutet, umsetzt, oder ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel IV

II -i-X

IV

Y₁-W

in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen in der A und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y₁ den niedrigmolekularen Alkylenrest Y oder 35 haben, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen eine durch Reduktion in diesen überführbare Gruppe Formel V

,Z

W-Y₁-NH( H

in der Y₂ einen Alkylenrest, der ein Kohlenstoffatom weniger als Y enthält, und W einen durch eine Aminogruppe substituierbaren Rest bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III

40

45

ην;

HQn

III

in der Z die oben angegebene Bedeutung hat und R₁ R oder einen nach üblichen Methoden in R überführin der W, Y₁, Z und R₁ die obige Bedeutung haben, umsetzt und falls die nach einem der obigen Verfahren erhältlichen Verbindungen einen Rest R₂ enthalten, diesen nach üblichen Methoden in den Rest R umwandelt und falls die nach einem der obigen Verfahren erhältlichen Verbindungen einen Rest —-Y₂ — CO — enthalten, diesen nach üblichen Reduktionsmethoden in Y überführt sowie gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise in die Salze überführt.

Ein Verfahren gemäß dem Reaktionsschema A (Formelschema I) ist das bevorzugte, nach welchem

309 647/272

ein substituiertes Phenthiazin (IV) mit einem α-Brom- hergestellt werden, daß zunächst ein Phenthiazincü-chloralkan (V) alkyliert wird, wobei ein 10-Chlor- 10-alkanol (XIV) in seinen Toluolsulfosäureester (XV) alkyl-phenthiazin (VI) anfällt. Obgleich der Ausgangs- mit p-Toluolsulfosäurechlorid umgewandelt wird. Die stoif (VI) durch Erhitzen einer Mischung der beiden Reaktion der Ausgangssubstanz XV mit einem Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, 5 substituierten Piperazin wie VII ergibt VIIIb. wie Benzol oder Toluol, hergestellt werden kann, wird Die Verfahren gemäß den Reaktionsschemata A vorzugsweise ein basisches Kondensationsmittel ver- bis D beziehen sich alle auf die bevorzugte Herstellung wendet und die Reaktion in flüssigem Ammoniak als der Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem Lösungsmittel durchgeführt. Als Kondensationsmittel ein Piperazin mit einem Phenthiazin- 10-alkylhalogenid können beispielsweise die Amide von Natrium, io oder dessen Äquivalenten umgesetzt wird. Das umKalium und Lithium verwendet werden. Der Ausgangs- gekehrte Verfahren, bei dem ein Phenthiazin mit stoff (VI) wird mit einem substituierten Piperazin (VII) einemPiperazinoalkylhalogenid oder dessenÄquivalent umgesetzt, wobei das Phenthiazinderivat (VIII) anfällt, umgesetzt wird, ergibt ebenfalls Verbindungen der das unter die allgemeine Formel I fällt. Obgleich die allgemeinen Formel I entsprechend dem Reaktions-Umsetzung von VII mit VI wie vorstehend beschrieben, 15 schema E (Formelschema III), wobei Ausbeuten von d. h. in flüssigem Ammoniak mit Natriumamid als 50 bis 60 % erzielt werden. Hier wird ein Phenthiazin Kondensationsmittel, durchgeführt werden kann, wird (XVI) mit einem halogenierten Alkylpiperazin (XVII), bevorzugt hier ein Überschuß der Piperazinbase ver- vorzugsweise in flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel wendet, um den bei der Umsetzung entstehenden in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, Chlorwasserstoff aufzunehmen. Die entstehenden 20 wie Natriumamid, umgesetzt, wobei Verbindungen Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel VIII der allgemeinen Formel VIII anfallen. Obgleich die sind im allgemeinen hochsiedende, zähflüssige Öle, Reaktion ohne Katalysator durchgeführt werden kann, die leicht durch Umwandlung in ihre Salze, z. B. wird vorzugsweise unter Anwendung der angegebenen Dihydrochloride oder dimaleinsaure Salze, gereinigt Reaktionsbedingungen gearbeitet, um eine schnellere werden. 25 Umsetzung und eine größere Ausbeute zu erlangen.

Das Verfahren A ergibt Ausbeuten von 80 bis 85 %· So bewirkt der Zusatz von 1 Mol Phenthiazin oder

Die Reaktionsfolge B (vgl. Formelschema II) zeigt substituiertem Phenthiazin zu einem Äquivalent eine mit gleichen Ausbeuten durchführbare Ausfüh- Natriumamid in flüssigem Ammoniak die Bildung von rungsform des beanspruchten Verfahrens, in der der N-Natriumphenthiazin. Die Umsetzung des Natrium-Substituent R als letzte Stufe eingeführt wird. Diese 30 derivats auf übliche Weise mit einem Piperazinoalkylist besonders geeignet, wenn R den 2-Hydroxyäthylrest halogenid, z. B. l-Allyl-4-(3'-chlorpropyl)-piperazin, bedeutet. Hier wird das 10-(Chloralkyl)-3-chlor- ergibt bei der vorstehend beschriebenen Behandlung phenthiazin mit einem N-Carbäthoxypiperazin kon- 10- [γ- (4'- Altylpiperazino) - η - propyl] - phenthiazin. densiert und das dabei anfallende 10-(4"-Carbäthoxy- Obgleich auch Äquivalente des Chlorids, wie Bromide piperazinoalky^-ß-chlorphenthiazin (IX) mit wäßriger 35 oder Toluolsulfosäureester, verwendet werden können, Säure hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt (X), das werden wegen der leichteren Herstellung und Handeine sekundäre Aminogruppe besitzt, wird mit Brom- habung vorzugsweise die Chloride verwendet, äthanol oder Äthylenoxyd alkyliert und ergibt Villa. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R

Bei dem Verfahren gemäß Reaktionsschema C einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, der

(Formelschema II), das ebenfalls Ausbeuten von 80 40 selbst mit Hydroxylgruppen substituiert ist, z. B.

bis 85% zeigt, wird eine Phenthiazin-10-alkylcarbon- 2-Hydroxyäthyl, können auf verhältnismäßig einfache

säure (XI) durch ein übliches Chlorierungsmittel, wie Weise in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I

Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, in das als umgewandelt werden. Das Reaktionsschema F (For-

Ausgangssubstanz dienende Säurechlorid (XII) um- melschema III) erläutert eine Arbeitsweise für die

gewandelt. Kondensation von XII mit einem substi- 45 Umwandlung einer Verbindung Villa, die eine

tuierten Piperazin (VII) ergibt als Zwischenprodukt 2-Hydroxyäthylgruppe enthält. Diese wird in ein

ein Amid (XIII), das leicht mit Lithiumaluminium- Ätherderivat, hier in eine die 2-Äthoxyäthylgruppe

hydrid auf übliche Weise zu VIIIb mit einer Ausbeute enthaltende Verbindung, übergeführt. Die Hydroxyl-

von 85 bis 90% reduziert werden kann. gruppe in Villa wird durch ein Halogenatom in der

Ein Beispiel einer gemäß vorstehender Definition 50 üblichen Weise unter Verwendung von Thionylchlorid in den niedrigmolekularen Alkylenrest Y überführ- oder Phosphorpentachlorid ersetzt, wobei das baren Gruppe —Y₂ — CO- ist die Gruppe 10-(4'-Chloräthylpiperazinopropyl)-3-chlorphenthiazin -CH₂ — CH₂-CO-. In Übereinstimmung mit (XVIII) anfällt. Durch Umsetzen von XVIII mit dem Ergebnis einer Arbeit in Acta Chemica Scandi- einem Metallalkoholate hier Natriumäthylat, wird navica, 5, S. 102 bis 114 (1951), wurde jedoch fest- 55 das 3-Chlor-10-{y-[4'-(/S'-äthoxyäthyl)-piperazino]-gestellt, daß die Reduktion dieser Gruppe dann nicht n-propyl}-phenthiazin (XIX) erhalten. Durch Ersetzen zu dem gewünschten Ergebnis (Endprodukt gemäß des Natriumalkoholats durch Metallderivate eines Formel I) führt, wenn ihre Ketofunktion sich in mehrwertigen Alkohols, z. B. durch das Monounmittelbarer Nachbarschaft zu dem Stickstoffatom natriumsalz von Äthylenglykol oder Propylenglykol, des Phenthiazinkernes befindet. Demgemäß ist die 60 werden bei dieser Umsetzung die entsprechenden Gruppe — Y₂ — CO — erfindungsgemäß so gebunden, Derivate XX und XXI erhalten, daß die CO-Gruppe an das Stickstoffatom des Piper- Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen azinringes bzw. bei Ausgangssubstanzen der allge- Formel I, die ein oder mehrere Sauerstoffatome an meinen Formel II im Anspruch an den Rest W dem Schwefelatom des Phenthiazinrings enthalten, gebunden ist. 65 wird vorzugsweise der Sauerstoff in einem frühen Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Stadium der Synthese eingeführt und nicht eine gemäß dem Reaktionsschema D (vgl. Formelschema Oxydation des fertigen Produkts versucht. Beispiels-III) mit einer Ausbeute von 80 bis 85 % dadurch weise ergibt in Gleichung G (Formelschema IV) eine

geeignete Substanz, wie VI, beim Behandeln mit Wasserstoffperoxyd in Äthanol die entsprechende Sulfoxydgruppierung (XXII) mit einer Ausbeute von 80 bis 90 ⁰I₀. Kondensation der Ausgangssubstanz XXII mit einem geeignet substituierten Piperazin ergibt die der Verbindung unter VIII analoge Sulfoxydverbindung (XXIII).

Wenn ein Sulfonderivat gewünscht wird, oxydiert man das Sulfoxydphenthiazin (XXII) mit einem Oxydationsmittel wie Chromoxyd in Essigsäure weiter, wobei das SuIfon anfällt. Das als Ausgangssubstanz dienende Sulfon wird den gleichen Umsetzungsstufen wie das Sulfoxyd und die anderen Phenthiazine unterworfen. Dabei werden die analogen Verbindungen mit der 9-Sulfongruppe erhalten.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind durch ihre therapeutische Wirkung auf das Zentralnervensystem gekennzeichnet. Sie üben hier einen beruhigenden Einfluß aus. Durch ihre beruhigende Wirkung auf nervenkranke Patienten wird deren Ruhelosigkeit und Überaktivität gemildert und so ihr Appetit und Schlaf gebessert. Außerdem eignen sich diese Verbindungen auch zur Behebung von Spannungen und Beklemmungen, die durch die verschiedensten Ursachen, wie Frauenleiden, Hautkrankheiten, Belastungen durch Umwelteinflüsse, Spannungen vor der Menstruation, Menstrualkoliken und Erscheinungen der Wechseljahre, hervorgerufen werden.

Zusätzlich zu ihrer Verwendung bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen haben einige dieser Verbindungen antihistaminische Eigenschaften, durch welche allergische Störungen lokaler oder systematischer Art behoben werden. Andere Verbindungen wiederum eignen sich zur Behandlung eines weiten Bereiches von Wucherungserscheinungen.

Es wurde gefunden, daß im Gegensatz zu den meisten klinisch verwendeten neuropsychiatrischen Arzneimitteln die bevorzugten erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen nur wenig unerwünschte Nebenwirkungen haben. Zu diesen Nebenwirkungen, die bei Verwendung der Verfahrensprodukte sehr beschränkt werden, gehören trockener Mund, Pupillenerweiterung, Abfallen des Blutdrucks und Tachykardie. Infolgedessen können die neuen Verbindungen verhältnismäßig sicher in Verbindung mit Barbituraten vor Operationen zur Beruhigung verwendet werden.

Obgleich alle der Formel I entsprechenden Verbindungen die vorstehend erwähnten Eigenschaften besitzen, hängt deren Wirksamkeit selbstverständlich von der Struktur der Verbindungen ab. In den für die chemopsychotherapeutische Anwendung bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeutet X ein Chloratom, A ein Schwefelatom, Y einen Alkylenrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und R einen ^-Hydroxyäthylrest oder einen ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie den Allyl-, Propargyl- oder Butenylrest. Durch Erhöhung der Zahl der Kohlenstoffatome in Y auf 5 bis 6 wird die beruhigende Wirkung verringert, während die antimikrobischen Eigenschaften erhöht werden.

Da die Verfahrensprodukte größtenteils in wäßrigen Medien unlöslich sind, werden sie vorzugsweise in Form löslicher nichttoxischer Salze, wie Hydrochloride, Maleinate, Tartrate und Citrate, verwendet.

Zum Nachweis der besseren chemotherapeutischen Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wurde das 3-Chlor-10-[3'-(4"-/S-oxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin mit dem aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten 3-Chlor-10- [3'-dimethylaminopropyl-(l ')]-phenthiazin verglichen. Vergleichsversuche wurden durchgeführt einmal in bezug auf die Inhibierung des durch Apomorphingaben hervorgerufenen Brechreizes bei Hunden und zum zweiten in bezug auf die Beruhigungswirkung bei Affen.

Zur Bestimmung der Antibrechreizwirkung wurde 30 Minuten nach der intravenösen Gabe der Testsubstanz eine ED₈₅-emetische Gabe von Apomorphin verabreicht. Die Wirkung wurde dann durch das Eintreten oder das Nichteintreten des Erbrechens bestimmt. Mit jeder Testsubstanz wurden vier in ihrer Höhe logarithmisch verschiedene Gaben bei jeweils drei Tieren angewendet. Zur Durchführung des Versuches wurden sechs Bastardhunde eingesetzt und die einzelnen Behandlungen in zufälliger Abwechslung bei wöchentlichen Intervallen durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 ersichtlich. In dieser Tabelle ist das erfindungsgemäß herstellbare Produkt mit Sch 3940 bezeichnet und die aus der schweizerischen Patentschrift bekannte Vergleichssubstanz mit Sch 3050. Es ist ersichtlich, daß die neue Verbindung in ihrer antiemetischen Wirksamkeit 24,2mal wirksamer als die bekannte Verbindung ist. Die ED₅₀ für Sch 3940 beträgt 3,2 mg/kg bei einer 90°/_oigen Schwankungsbreite von 1,6 bis 5,5 mg/kg. Die Zähmungs- (Beruhigungs-) Wirkung an Affen (MACACA MULATTA) wurde in der Weise durchgeführt, daß die Testsubstanzen oral oder intravenös verabreicht und die hierdurch hervorgerufene Beruhigungswirkung beobachtet wurde. Es wurde eine achtgradige Beruhigungsskala verwendet, wobei jeder Grad durch seine Wirkung definiert war. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben. Eine orale Gabe von 1 g/kg der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung ruft die Beruhigung hervor. Ein sehr leichter bzw. ein mäßiger Beruhigungseffekt wird durch die intravenöse Gabe von 3 und 5 mg/kg hervorgerufen. Bei der intravenösen Gabe von 30 mg/kg der bekannten Verbindung (Sch 3050) wird keinerlei Wirkung hervorgerufen.

Tabelle

Blockierung der apomorphininduzierten Emesis (Hunde) (intravenöse Verabreichung)

Sch Nr.	Nr. Tiere	ED₅₀ mg/kg	90°/₀ige Schwankungsbreite	Relative Wirksamkeit	Schwankungsbreite
3940 3050	12 12	3,2 78,1	(1,6 bis 5,5) (39,1 bis 132,0)	24,2 1,0	(10,7 bis 55,5)

Tabelle 2
Beruhigungswirkung an Affen (MACACA MULATTA)

Präparat Nr.	Gabe mg/kg	Verab reichungsform	Affe Nr.	Beruhigung	Durchschnittliche Wirkung
3940 3940	1000 1000	p. o. p. o.	4 . 5	mäßig mäßig bis ausgeprägt	mäßig
3940 3940	3 3	i. v. i. v.	1 7	sehr schwach keine	I sehr schwach
3940 3940	Ui Ui	i. v. i. v.	5 7	mäßig bis ausgeprägt schwach bis mäßig	} mäßig
3940 3940 3940	10 10 10	i. v. i. v. i. v.	4 5 7	stark stark stark	> stark
3940	20	i. v.	4	stark	stark
3050 3050	30 30	i. v. i. v.	4 5	keine keine	keine

Die Eifindung wird in folgenden Beispielen erläutert:

Beispiel 1

3-Chlor-10-{y-[4'-(/3'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Zu einer Suspension von Natriumamid (aus 3 g Natrium) in 300 ecm flüssigem Ammoniak werden 30 g 3-Chlorphenthiazin gegeben. Nach 1 stündigem Rühren werden 19 g l-Brom-3-chlorpropan zugegeben. Der Ammoniak wird verdampft und zum Rückstand 200 ecm Wasser gegeben. Die sich abtrennende Ölschicht wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Dabei wird das als Ausgangsstoff dienende 3-Chlor-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin in Form eines rohen Öls erhalten.

15 g dieses rohen 3-Chlor-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazins werden mit 25 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin vermischt und 18 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Diese Mischung wird mit 200 ecm Wasser zersetzt und die wäßrige Mischung mehrmals mit Äther extrahiert. Danach wird die Ätherschicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure Schicht wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das dabei erhaltene Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet, aufkonzentriert und der Rückstand destilliert, wobei ein Öl mit einem Siedepunkt von 278 bis 281⁰C bei einem Druck von 1 Torr anfällt. Das destillierte Öl kristallisiert in der Vorlage und hat nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester einen Schmelzpunkt von 100 bis 101 ° C.

Nach dem vorstehenden Verfahren und unter Verwendung von 2-Chlorphenthiazin oder 1-Chlorphenthiazin als Ausgangsverbindung werden die entsprechenden Isomeren erhalten und nach dem Verfahren des Beispiels 2 als Dihydrochloride isoliert. Jedes dieser Salze kristallisiert aus Alkohol mit V₂ Mol Kristallwasser. Das Dihydrochlorid des 2-Chlorisomeren hat einen Schmelzpunkt von 189 bis 191⁰C und das Salz des 1-Chlorisomeren einen Schmelzpunkt von 180°C.

. Beispiel 2

3-Chlor-10-{y-[4'-(^'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazindihydrochlorid

Eine Lösung von 10 g der freien Base aus Beispiel 1 in 100 ecm absolutem Äthanol wird mit einer gesättigten Lösung von HCl in wasserfreiem Äthanol behandelt. Nach Zusatz von 100 ecm wasserfreiem Äther wird das Dihydrochlorid erhalten und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt, wobei es in Form von weißen Kristallen anfällt, die einen Schmelzpunkt von 222 bis 223 ⁰C haben.

Das dimaleinsaure Salz wird durch Zusatz von überschüssiger Maleinsäure in Essigsäureisopropylester zu einer Lösung von 3-Chlor-10-y-[4'-(#'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl-phenthiazin in Essigsäureisopropylester erhalten, Schmelzpunkt 179 bis 18O⁰C.

Beispiel 3

10-{y-[4'-(j5'-Hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyI}-phenthiazin

Die Verbindung wird durch Kondensation von 8 g 10-(y-Chlor-n-propyl)-phenthiazin mit 9 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt; sie wird in Form einer weißen Substanz in einer Ausbeute von 8 g erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Hexan einen Schmelzpunkt von 98 bis 99°C hat.

Das Dihydrochlorid dieser Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt, sein Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 223 bis 225⁰C. Das Salz enthält 1 MoI Kristallwasser.

Beispiel 4

10-{y-[4'-(/3'-<2"-Hydroxyäthoxy>-äthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Zu einer Lösung von 19 g 10-{y-[4'-(/T-Hydroxyäthyl)-piperazinoj-n-propyl}-phenthiazin in 250 ecm wasserfreiem Benzol werden 9 g gereinigtes Thionylchlorid in 25 ecm Benzol unter Kühlen im Eisbad zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung bei einer Temperatur unter 5°C basisch gemacht. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert, danach die Benzol- und Ätherschichten vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Die Substanz ist hinreichend rein, um bei der folgenden Reaktion verwendet zu werden.

Eine Lösung des rohen 10-{y-[4'-(<ß'-Chloräthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazins in 50 ecm wasserfreiem Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung

9 10

von 1,15 g Natrium in 80 g Äthylenglykol gegeben. Natrium) und 16 g von l-Chlor-3-brompropan herge-Die Reaktionsmischung wird auf dem Dampfbad stellt. Das anfallende rohe Öl wird wie im Beispiel 1

2 Stunden erhitzt, wobei das Benzol abdestilliert, und mit 26 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin kondensiert,

danach 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. wobei die Verbindung mit einem Siedepunkt von

Danach wird mit 100 ecm Wasser behandelt, mit 5 268 bis 274°C bei einem Druck von 1,5 Torr anfällt.

Benzol extrahiert und die Benzolschicht mit verdünn- Das wie in den vorhergehenden Beispielen herge-

ter Salzsäure extrahiert. Die Säureschicht wird mit stellte Dihydrochlorid hat nach dem Umkristallisieren

verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht, das aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 246 bis 248 ⁰C.

dabei anfallende Öl mitÄther und Benzol extrahiert Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels

und die vereinigten Äther- und Benzolschichten io auch folgendermaßen hergestellt werden: Eine Suspen-

getrocknet und auf konzentriert. Das rohe öl wird in sion von 115 g von 3-Methylphenthiazin in 200 ecm

Essigsäureäthylester gelöst und ein Überschuß von Acrylnitril wird auf—50 ⁰C in einem Bad aus Aceton—

Maleinsäure in Essigsäureäthylester zugegeben. Trockeneis gekühlt. 5 ecm einer 40%igen alkoholischen

Das dimaleinsaure Salz des 10-{y-[4'-(|ß'-<2"-Hydr- Lösung von Cholin werden dazugegeben und das

oxyäthyoxy>-äthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazins 15 Ganze auf Zimmertemperatur gebracht. Die Mischung

kristallisiert als weiße Substanz, die nach dem wird auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und in 51

Umkristallisieren aus Äthanol—Äther einen Schmelz- Aceton gegossen, wobei das Nitril kristallisiert. Das

punktvon 152 bis 154⁰C hat. Nitril wird durch Kochen am Rückflußkühler mit

10%igem wäßrigem alkoholischem Natriumhydroxyd

Beispiel 5 20 hydrolysiert und anschließend angesäuert, wobei das

,. , _T.,,_O,_TTJ _1λ . . , 3-Methyl-10-(S-carboxyäthyl)-phenthiazin anfällt.

10-{y-[4<^-Hydroxy-n-propyl)-piperazmo]- _{Dkse Säure} ^ _{in dner Ä}^_{rlösung durch Be}_

n-propyl}-phenthiazm handlung mit Thionylchlorid und Pyridin in das

Die Verbindung wird durch Kondensation von als Ausgangssubstanz dienende Säurechlorid um-

25 g 10-(y-Chlor-n-propyl)-phenthiazin und 27,5 g 25 gewandelt, das durch Umkristallisieren aus Petrol-

N-(2-Hydroxy-n-propyl)-piperazin nach dem Ver- äther gereinigt wird.

fahren des Beispiels 1 hergestellt. Es fallen 28 g der Eine Mischung von 10 g 3-Methyl-10-(ß-chlor-

vorstehend genannten Base als farblose Substanz an, formyläthyl)-phenthiazin und 30 g N-(2-Hydroxy-

die nach dem Umkristallisieren aus Hexan einen äthyl)-piperazin wird gerührt und auf dem Dampfbad

Schmelzpunkt von 92 bis 93⁰C hat. 30 16 Stunden erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser

Das Dihydrochlorid dieser Verbindung wird nach behandelt, das Öl mit Chloroform extrahiert und die

dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt und hat Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure extra-

nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthanol hiert. Die sauren Extrakte werden mit verdünntem

einen Schmelzpunkt von 254 bis 255°C. Natriümhydroxyd basisch gemacht und das Öl mit

Durch Verwendung von 3-Chlor-10-(y-chlor-n-pro- 35 Chloroform extrahiert. Bei Konzentration der Chloro-

pyl)-phenthiazin wird auf die gleiche Weise die analoge formschicht wird ein zähflüssiges Öl erhalten, das

3-Chlorverbindung erhalten, Siedepunkt 270 bis 275° C beim Verreiben mit Petroläther erstarrt, wobei 3-Me-

bei einem Druck von 1 Torr, Schmelzpunkt 90 bis 92°C thyl-10-{^-<t4'-((S'-hydroxyäthyl)-piperazino]-formyl>-

nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester, äthyl}-pnenthiazin anfällt.

Schmelzpunkt des Dihydrochloride 253 bis 254° C 40 Die Reduktion des derart hergestellten Zwischen-

nach Umkristallisation aus Äthanol. Produktes wird wie folgt durchgeführt:

Zu einer Lösung von 2 g Lithiumaluminiumhydrid

. . in 100 ecm wasserfreiem Äther wird während eines

Beispiel 6 Zeitraumes von einer Stunde eine Lösung von 12 g

,„ ₍ .., ,„, .„„ „ j __Λ . _1N . 45 3-Methyl-10-{^-<[4'-(jS'-hydroxyäthyl)-piperazino]-

10-{_y-[4^0r-<2''.Hydioxyatho_Xy>_:n-_propyl).piper- formyl>-äthyl}-phenthiazin in 65ecm wasserfreiem

azmo]-n-propyl}-pnenthiazm Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung

Das erforderliche Zwischenprodukt 10-{y-[4'-/S'- wird 8 Stunden am Rückflußkühler gekocht und mit Chlor-n-propyl)-piperazino]-n-propyl}-phentniazin einer möglichst geringen Menge Wasser, das wenig wird aus 15 g 10-{y-[4'-((8'-Hydroxy-n-propyl)-pipera- 50 Natriumhydroxyd enthält, zersetzt. Die Mischung zino]-n-propyl}-phenthiazin und 8 g Thionylchlorid wird filtriert, das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt. Die und im Vakuum aufkonzentriert und kristallisiert.
Kondensation dieses rohen Zwischenprodukts mit Die Zwischenstoffe, deren Herstellung hier beeiner Lösung von 0,92 g Natrium in 75 g Äthylenglykol schrieben wurde, wurden weiterverwendet ohne sorgwird wie im Beispiel 4 durchgeführt. Die basische 55 fältige Prüfung und Identifizierung. Daß ihre Struktur Verbindung wird als Dihydrochlorid unter Anwendung der angenommenen entspricht, geht daraus hervor, des Verfahrens aus Beispiel 2 isoliert, das nach dem daß die Endprodukte dieses wahlweisen Verfahrens Umkristallisieren aus Äthanol—Äther einen Schmelz- denen des im Beispiel 7, Abs. 1, beschriebenen gleich punkt von 242 bis 243 ⁰C hat. sind, wie es sich aus dem Mischschmelzpunkt der

60 beiden Dihydrochloride ergibt.
Beispiel 7

3-Methyl-10-{y-[4'-(/?'-hydroxyäthyl)-piperazmo]-

n-propyl}-phenthiazin 3-Chlor-10-{y-[4'-(/?'-äthoxyäthyl)-piperazino]-

Die erforderliche Ausgangssubstanz 3-Methyl- 65 n-propyl}-phenthiazin

10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin wird nach dem Ver- Das erforderliche Zwischenprodukt 3-Chlorfahren des Beispiels 1 durch Umsetzen von 21,3 g 10-{y-[4'-03'-chloräthyl)-piperazino]-n-propyl}-phen-3-Methylphenthiazin mit Natriumamid (aus 2,5 g thiazin wird wie im Beispiel 4 hergestellt und mit einer

11 12

Natriumäthylatlösung (aus 1,15 g Natrium und 100 ecm sieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 270 bis

absolutem Äthanol) umgesetzt. Die so hergestellte 271⁰C hat.

Verbindung fällt als ein gelbes, zähflüssiges Öl an, Beispiel 10

Siedepunkt 265 bis 270 ⁰C bei einem Druck von 1 Torr. _{( r}.,,_o, , .. , _1λ . . _Ί

Das Dihydrochlorid hat nach dem Umkristallisieren 5 3-Methoxy-10-{y-[4 -0?-hydroxyathyl)-piperazmo]-

aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 221 bis 223⁰C. n-propyl}-phenthiazm

Bei Verwendung von Natriummethylatlösung an Der Ausgangsstoff 3-Methoxy-10-(y-chlor-n-propyl)-

Stelle der Natriumäthylatlösung fällt 3-Chlor-10-{y- phenthiazin wird wie im Beispiel 1 durch Umsetzen [4'-((ö'-methoxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phen- von 22,9 g 3-Methoxyphenthiazin mit 16 g 1-Chlorthiazin an, Siedepunkt 260 bis 265°C bei einem io 3-brompropan und Natriumamid (aus 2,5 g Natrium) Druck von 1 Torr. Das Dihydrochlorid hat nach dem in flüssigem Ammoniak hergestellt. Das anfallende Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt rohe öl wird mit 26 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin von 239 bis 240° C. wie im Beispiel 1 kondensiert. Die so erhaltene Ver-

Die Verbindung kann auch nach folgendem Ver- bindung ist ein glasiges Öl, Siedepunkt 280 bis 282⁰C fahren hergestellt werden: 15 bei einem Druck von 0,5 Torr.

Das N-(/S-Äthoxyäthyl)-N'-(3-hydroxy-n-propyl)-

piperazin wird durch Erhitzen einer Mischung aus -in

33 g N-(2-Äthoxyäthyl)-piperazin und 10 g 3-Chlor- Beispiel 11

propanol auf dem Dampfbad während 8 Stunden ₍ . .

unter Rühren hergestellt. Die Reaktionsmischung so 3-Chlor-10-{y-[4 -(<5 -hydroxy-n-butyl)-piperazmo]-wird mit Wasser behandelt, mit Kaliumcarbonat ge- n-propylj-phenthiazm

sättigt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte Diese Verbindung wird durch Kondensation von

werden getrocknet, aufkonzentriert und der Rück- 15,5 g rohem 3-Chlor-10-(y-chlor-n-propyl)-phenstand fraktioniert, Siedepunkt 132 bis 136^UC bei thiazinund 20 g N-(4-Hydroxy-n-butyl)-piperazin nach einem Druck von 4 Torr. 25 dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Das Roh-

21,6 g dieser Piperazinverbindung werden in 200 ecm produkt wird als das Dihydrochlorid durch Behandeln wasserfreiem Benzol gelöst. Dazu werden 15 g Thionyl- mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung nach dem chlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 10⁰C Verfahren des Beispiels 2 isoliert und hat nach dem gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt unter Rückfluß gekocht, gekühlt und das hygrosko- 30 von 217 bis 218°C. pische Hydrochlorid schnell abfiltriert und mit Benzol

gewaschen. Das rohe Salz wird in 150 ecm wasser- Beispiel 12

freiem Toluol suspendiert und Ammoniakgas während _tn , _.., .., _)C„ _TT , . .., „ . . ,

des Abkühlens durch die Mischung geblasen. Die ¹MH* <ß -<5 -Hydroxypentoxy>-athyl)-piperazuio]-anorganischen Salze werden abfiltriert und die Toluol- 35 n-propyl}-phentniazm

lösung des als Ausgangssubstanz dienenden Eine Mischung aus 27,5 g von 10-(y-Chlor-n-propyl)-

N-(y-Chlor-n-propyl)-N'-(2-äthoxyäthyl)-piperazins phenthiazin und 22 g N-[/3-(5-Hydroxypentoxy)-äthyl]-bei der nächsten Verfahrensstufe verwendet. piperazin wird auf dem Dampfbad 18 Stunden erhitzt

21 g 3-Chlorphenthiazin werden zu einer Suspension und wie im Beispiel 1 behandelt. Die gemäß diesem von Natriumamid (aus 2,5 g Natrium) in 200 ecm 40 Beispiel hergestellte Verbindung fällt als glasiges öl an, wasserfreiem Toluol gegeben. Nach 1 stündigem Siedepunkt 265 bis 270⁰C bei einem Druck von Kochen unter Rückfluß wird die Mischung gekühlt 1 Torr,
und die Toluollösung von N-(y-Chlor-n-propyl)-

N'-(2-äthoxyäthyl)-piperazin tropfenweise zugegeben. Beispiel 13

Danach wird die Reaktionsmischung unter Rückfluß 45 _1Λ _{(a r}., ,_D, _TT j -*. i\ · · τ -*. ιΐ und Rühren 8 Stunden gekocht, mit Wasser zersetzt 10-{^[4'-(^'-HydroxyaÄyl)_:piperazino]-athyl}-

und die organische Schicht mit 200 ecm von 48%iger phenthiazin

Bromwasserstoffsäure extrahiert. Die Säureschicht Eine Mischung von 27 g 10-(/?-Chloräthyl)-phen-

wird abgetrennt, während einer Zeit von 6 Stunden thiazin und 26 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin wird unter Rückfluß gekocht, gekühlt und mit verdünnter 50 nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Öl gesetzt. Die so hergestellte Verbindung fällt als gelbwird mit Äther extrahiert, aufkonzentriert und der liches, viskoses Öl an. Siedepunkt 240 bis 244° C bei ölige Rückstand destilliert. einem Druck von 2 Torr.

Unter Verwendung von 3-Chlor-10-Q3-chloräthyl)-

_p . . _{1 0} 55 phenthiazin wird auf entsprechende Weise die analoge

Beispiel^ Chlorverbindung erhalten. Das Dihydrochlorid hat

-. ™ 1 ir. <- rr>, ,/ j. ^ t Λ? ,01 j ..^i ^ nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen

3-Chlor-10-{_y-[2',5'-dimethyl-4'-(Wroxyathyl)- Schmelzpunkt _{von 2}01°C.

piperazmo]-n-propyl}-phenthiazin

30 g l-(2'-Hydroxyäthy])-2,5-dimethylpiperazin, das 60 Beispiel 14

aus 2,5-Dimethylpiperazin und Äthylenoxyd herge- „ „, „ , _r,, .„„, , , , ,. . . ,

stellt wird (Siedepunkt 132 bis 136°C bei einem Druck 3-Chlor-10-{_y-[4'-(2"-hydroxycyclohexyl)-pipera_Z1no]-

von 10 Torr), wird mit 15 g rohem 3-Chlor-10-(_y-chlor- n-propyl}-phenthiazm

n-propyl)-phenthiazin wie im Beispiel 1 kondensiert. EineMischungvonlSjSgrohemS-Chlor-lO-iy-chlor-

Es fällt eine glasige Substanz, vom Siedepunkt 275 bis 65 n-propyl)-phenthiazin und 20 g N-(2-Hydroxycyclo-

279⁰C bei einem Druck von 0,5 Torr an. Das wie im hexyl)-piperazin wird wie im Beispiel 1 umgesetzt.

Beispiel 2 hergestellte Dihydrochlorid fällt als weiße Die so hergestellte Verbindung fällt als glasiges Öl an,

kristalline Substanz an, die nach dem Umkristalli- das beim Abkühlen kristallisiert und nach dem Um-

kristallisieren aus Essigsäureäthylester einen Schmelzpunkt von 135 bis 136° C hat, Schmelzpunkt des Dihydrochloride 265 bis 266° C.

Beispiel 15

10-{γ- [4'-(/?'-Hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin-9,9-dioxyd

Die benötigte Ausgangssubstanz, das 10-(y-Chlorn-propyl)-phenthiazin-9,9-dioxyd, wird durch Umsetzen von 23 g Phenthiazin-9,9-dioxyd mit Natriumamid (aus 2,5 g Natrium) und 16 g l-Chlor-3-brompropan nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt.

Das auf diese Weise erhaltene rohe Chlorid wird mit 26 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin wie im Beispiel 1 kondensiert. Das erhaltene Produkt gibt ein kristallines, dimaleinsaures Salz, wenn es in Essigsäureäthylesterlösung nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren zur Bildung von dimaleinsauren Salzen behandelt wird. Schmelzpunkt des Dimaleinats 163 bis 168⁰C.

Beispiel 16

3-Chlor-10-{γ- [4'-(/3'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin-9-oxyd

Die Ausgangssubstanz, das 3-Chlor-10-(y-chlorn-propyl)-phenthiazin-9-oxyd, wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 34 g 3-Chlor-10-(y-chlorn-propyl)-phenthiazin in 1300 ecm Alkohol wird gerührt und erwärmt, während 125 ecm eines 25%igen wäßrigen Wasserstoffperoxyds tropfenweise zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird 2 Tage stehengelassen und der Alkohol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 3 - Chlor -10 - (y - chlor - η - pr opyl) - phenthiazin 9-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 107⁰C.

Eine Mischung von 9,5 g des erhaltenen Oxyds mit 25 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin wird erhitzt und nach dem Verfahren des Beispiels 1 behandelt.

Die Base wird als kristalline Masse erhalten und durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester gereinigt. Schmelzpunkt 144 bis 145 ⁰C.

Das dimaleinsaure Salz der Verbindung hat nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 174 bis 175°C.

Beispiel 17

3-Chlor-10-(y-[4'-allylpiperazino]-n-propyl)-phenthiazin

Eine Mischung von 20 g 3-Chlor-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin und 18 g N-allylpiperazin wird gerührt und auf dem Dampfbad 18 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und das sich abtrennende Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige saure Lösung wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die erhaltene Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und durch Verdampfen des Äthers zu einem Rückstand aufkonzentriert, der die basische Verbindung darstellt.

Die vorstehend erhaltene freie Base wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 in ihr Dihydrochlorid umgewandelt. Das Dihydrochlorid trennt sich in Form weißer Kristalle ab und wird nach dem Filtrieren durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt, Schmelzpunkt 248 bis 248,5°C.

Beispiel 18

3-Chlor-10-(y-[4'-propargylpiperazino]-n-propyl)-

phenthiazin

Die benötigte Ausgangssubstanz, das N-Propargylpiperazin, wird auf folgende Weise hergestellt: Eine Lösung von 86 g wasserfreiem Piperazin, 60 g Pro-

pargylbromid und 60 ecm absolutem Äthanol wird unter Rückfluß 20 Stunden gekocht.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 20 ecm Wasser gelöst und diese Lösung mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Die erhaltene Mischung wird mit Äther extrahiert, die Extrakte getrocknet und unter Auffangen der Fraktion im Siedebereich 82 bis 9O⁰C bei einem Druck von 7 Torr destilliert. Das so erhaltene substituierte Piperazin kristallisiert in der Vorlage, F. = 53 bis 54° C.

Eine Mischung von 17,5 g N-Propargylpiperazin, 33 g 3-Chlor-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin und 14 g wasserfreiem Natriumcarbonat wird gerührt und auf dem Dampfbad 20 Stunden erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und das sich abtrennende Öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die erhaltene Lösung mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet, konzentriert und der Rückstand wie im Beispiel 2 in das Dihydrochloridsalz umgewandelt, Schmelzpunkt 211 bis 212⁰C. Wie die Analyse zeigt, kristallisiert das Salz mit 0,5 Mol Kristallwasser.

Beispiel 19

3-Chlor-10-{y-t4'-(2"-n-butenyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Das benötigte Zwischenprodukt 3-Chlor-10-(y- ^'-crotonylpiperazinoj-n-propyty-phenthiazin wird auf folgende Weise hergestellt:

Zu einer Lösung von 36 g 3-Chlor-10-(y-piperazinon-propyl)-phenthiazin, Siedepunkt 262 bis 264° C bei einem Druck von 1 Torr, die auf übliche Weise aus S-Chlor-lO-fy-chlor-n-propyrj-phenthiazin, überschüssigem wasserfreiem Piperazin und 300 ecm wasserfreiem Benzol hergestellt wird, werden 11g Crotonsäurechlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird gerührt, 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Benzolschicht wird getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird destilliert und ergibt das Crotonylderivat, Siedepunkt 280 bis 285°C bei einem Druck von 1 Torr.

Eine Lösung von 40 g des so erhaltenen Crotonylderivats in 200 ecm wasserfreiem Äther wird zu einer Suspension von 8 g Litliiumaluminiumhydrid in 600 ecm wasserfreiem Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird gerührt, 10 Stunden unter Rückfluß gekocht und das überschüssige Hydrid durch Zugabe von wenig Wasser zerstört. Die so erhaltenen Lithium- und Aluminiumhydroxyde werden abfiltriert und die Ätherlösung zu einem Rückstand aufkonzentriert, der durch Destillation gereinigt wird. Das erhaltene 3-Chlor-10-{y-[4'-(2"-n-butenyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin siedet bei 272 bis 276° C bei einem Druck von 1,5 Torr. Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 234 bis 235⁰C.

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Methylpiperazin oder 2,5-Dimethylpiperazin wird schließlich 3-Chlor-10-{y-[2'-(oder 3')-methyl-4'-(2"-n-butenyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin, Siedepunkt 275 bis 280° C bei einem Druck von I Torr, oder 3-Chlor-10-{y-[2',5'-dimethyl-4'-(2"-n-butenyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin, Siedepunkt 285 bis 290° C bei einem Druck von 1 Torr, erhalten. Die Stellung der Methylgruppe im Monomethylderivat ist noch nicht bestimmt worden.

Verfahren des Beispiels 1 wird die freie Base dieses Beispiels als zähflüssiges Öl erhalten. Zwecks Reinigung der basischen Verbindung wird durch Lösen der öligen freien Base in Essigsäureisopropylester und Zugabe von 2 Äquivalenten Maleinsäure das kristalline dimaleinsaure Salz hergestellt, das durch Umkristallisieren aus Essigsäureisopropylester gereinigt wird. Schmelzpunkt des Dimaleinats 162 bis 165° C.

Beispiel 23 Beispiel 20

3-Chlor-10-{y-[4'-(2"-methylallyl)-piperazino]-

n-propyl}*phenthiazin

Die benötigte Ausgangssubstanz, das N-(2-Methylallyl)-piperazin, wird auf folgende Weise hergestellt: Zu einer Mischung von 1 Mol N-Carbäthoxypiperazin, 3 MoI₁ Natriumhydrogencarbonat und 300 ecm 95%-igem Äthanol werden 1,2 Mol 3-Chlor-2-methylpropen gegeben und diese Mischung gerührt und 5 Stunden auf 40 bis 50° C erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert und 11 Wasser zugegeben. Die Mischung wird mit Natriumcarbonat gesättigt und mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte getrocknet und aufkonzentriert. Der

aus der Ätherlösung erhaltene Rückstand wird mit 25 siedet bei Kp₁₁ 280 bis 285⁰C. 50 ecm konzentrierter Schwefelsäure 40 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt und gründlich mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden getrocknet und aufkonzentriert und der daraus erhaltene Rückstand destilliert, wobei N-(2-Methyiallyl)-piperazin anfällt, Siedepunkt 115 bis 118°C bei einem Druck von 6,5 Torr.

3-Methyl-10-{e-[4'-propargyI-piperazmo]-n-pentyl}-phenthiazin

Die benötigte Ausgangssubstanz, das 3-Methyl-10-(s-chlor-n-pentyl)-phenthiazin, wird durch die Reaktion von 3-Methylphenthiazin und l-Brom-5-chlorpentan nach dem im Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.

Die freie Base wird durch Reaktion von 17,5 g N-Propargylpiperazin und 35 g 3-Methyl-10-(e-chlorn-pentyl)-phenthiazin nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten und durch Umwandlung in ihr hygroskopisches Dihydrochlorid gereinigt. Die freie Base

Beispiel 24

3-Brom-10-[y-(4'-allylpiperazino)-n-propyl]-phenthiazin

Die Ausgangssubstanz wird hergestellt durch Umsetzung einer äquivalenten Menge 3-Bromphenthiazin mit l'Brom-3-cnlorpropan gemäß Beispiel 1. Das so

Eine Mischung von 31 g 3-Chlor-10-(y-chlor-n-pro- 35 erhaltene 3-Brom-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin pyl)-phenthiazin und 28 g N-(2-Methylallyl)-piperazin wird mit N-Allylpiperazin nach dem Verfahren des wird gerührt und auf dem Dampfbad 18 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach dem analogen Verfahren des Beispiels 1 behandelt, wobei die freie Base anfällt, Siedepunkt 261 bis 264° C bei einem 40 Druck von 0,5 Torr. Diese wird mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung in ihr Dihydrochlorid umge-

Beispiels 17 umgesetzt. Die freie Base siedet bei 275 bis 280°C.

Beispiel 25

y g

wandelt, Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 234 bis 235"C.

Beispiel 21

3-Chlor-10-{y-[4'-(3"-methyl-2"-butenyl)-piperazmo]-n-propyl}-phenthiazin

Die benötigte Ausgangssubstanz, das N-(3-Methyl-2-butenyl>piperazin, wird nach dem analogen Verfahren des Beispiels 20 hergestellt, indem N-Carbäthoxypiperazin mit l-Chlor-3-methylbuten-(2) in Gegenwart von Natriumhydrogencarbooat alkyliert wird. Die Hydrolyse der Carbäthoxygruppe erfolgt dabei durch Salzsäure; Siedepunkt 110 bis 112°C bei einem Druck von 5 Torr.

Durch Umsetzung von 31 g 3»Chlor-10-(y-chlorn-propyl)-phenthiazin und 31 g N-(3-Methyl-2-butenyl)-piperazin nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird die freie Base als ein zähflüssiges öl erhalten; Siedepunkt 267 bis 270° C bei einem Druck von 1 Torr.

3-Chlor-10-[y-(4'-aIlylpiperazino)-n-propyl]-phenthiazin-9,9-dioxyd

Das als Ausgangsstoff dienende 3-Chlor-10-(y-chlorn-propyl)-phenthiazin-9,9-dioxyd wird durch Umsetzen von 25 g 3-Chlor-phenthiazin-9;,9-dioxyd mit Natiumamid und 16 g l-Chlor-3-brompropan hergestellt und mit N-Allylpiperazin kondensiert. Das erhaltene Produkt siedet bei Kp._x 284 bis 289°C.

Beispiel 26

3-Chlor-10-[y-(4'-allylpiperazino)-n-propyl]-phenthiazin-9-oxyd

20 g S-Chlor-lO-Cy-chlor-n-propyO-phenthiazin-9-oxyd (s. Beispiel 16) werden mit 17 g N-Allylpiperazin erhitzt und ergeben die freie Base (Kp.j 281 bis 286° C).

Beispiel 27

3-Fluor-10-{y-[4'-(2"-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Beispiel 22 3-Chlor-10-(^-[4'-allylpiperazino]-äthyl)-phenthiazin

Aus der Umsetzung von 20 g 3-Chlor-10-(/?-chloräthyl)-phenthiazin und 18 g N-Allylpiperazin nach dem Durch Verwendung von 3-Fluorphenthiazin in dem Verfahren des Beispiels 1 wird die vorstehend genannte Verbindung erhalten, Siedepunkt 272 bis 275° C bei einem Druck von 1 Torr; Schmelzpunkt 52 bis 55°C nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester—

Hexan; Dihydrochlorid Schmelzpunkt 237 bis 238⁰C nach Umkristallisieren aus Methanol.

Beispiel 28

3-Brom-10-{y- [4'-(2"-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Durch Verwendung einer äquivalenten Menge 3-Bromphenthiazin in dem Verfahren des Beispiels 1 wird diese Verbindung erhalten, Siedepunkt 282 bis 284°C bei einem Druck von 1 Torr; Dihydrochlorid Schmelzpunkt 224 bis 225,5° C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 29

10-{y-[4'-(y'-Hydroxy-n-propyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Der als Ausgangssubstanz dienende p-Toluolsulfonsäureester von 10-(y-Hydroxy-n-propyl)-phenthiazin wird zuerst hergestellt, indem 26 g des Alkohols in 200 ecm Chloroform und 8 g Pyridin mit 20 g p-Toluolsulfochlorid bei Temperaturen unter 20° C behandelt werden. Das Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat zu einem Rückstand im Vakuum aufkonzentriert. Eine Mischung von 41 g des rohen p-Toluolsulfonsäureesters und 30 g N-(3-Hydroxyn-propyl)-piperazin wird gerührt und 16 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser zersetzt, das öl mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure Schicht wird abgetrennt, mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das Öl mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet, aufkonzentriert und der Ölrückstand destilliert, wobei die Base vom Siedepunkt 241 bis 246 ⁰C bei einem Druck von 0,5 Torr anfällt.

Beispiel 30

3-Methoxy-10-{y-[4'-(/-hydroxy-n-propyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

40

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden zu einer Suspension von Natriumamid (aus 2,5 g Natrium) in 300 ecm flüssigem Ammoniak 22,9 g 3-Methoxyphenthiazin gegeben. Nach Rühren für 10 Minuten werden 18 g l-Brom-3-chlorpropan tropfenweise zugegeben und der Ammoniak verdampft. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser zersetzt, das Öl mit Äther extrahiert, getrocknet und aufkonzentriert. Das so erhaltene rohe S-Methoxy-lO-iy-chlor-n-propyty-phenthiazin wird mit 35 g N-Carbäthoxypiperazin auf dem Dampfbad 16 Stunden erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser zersetzt, das Öl mit Äther extrahiert, getrocknet und aufkonzentriert. Das so erhaltene rohe 3-Methoxy-10-(yl/t'-carbäthoxypiperazinoj-n-propyij-phenthiazin wird in 600 ecm absolutem 30 g Kaliumhydroxyd enthaltenden Alkohol gelöst und unter Rückfluß 16 Stunden gekocht. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt und das Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet, aufkonzentriert und der Rückstand destilliert, Siedepunkt 264 bis 268⁰C bei einem Druck von 1 Torr. Eine Lösung von 35,5 g des so erhaltenen 3-Methoxy-10-(y-piperazino-n-propyi)-phenthiazins in 200 ecm Methanol wird mit 20 g Propylenoxyd unter Kühlen behandelt. Nach Kochen unter Rückfluß für 6 Stunden wird das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt, das Öl mit Äther extrahiert und getrocknet. Durch Konzentration des ätherischen Extrakts wird die Verbindung mit einem Siedepunkt von 278 bis 282° C bei einem Druck von 0,5 Torr erhalten.

Beispiel 31

3-Chlor-10-{y-[4'-(^'-<2"-hydroxyäthoxy>-äthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Die Verbindung wird erhalten durch Verwendung von 3-Chlor- 10-(y-[4'-<jS'-hydroxyäthyl>-piperazino]-n-propyl)-phenthiazin des Beispiels 1 in dem Verfahren des Beispiels 4; Schmelzpunkt des Dihydrochlorids nach Umkristallisieren aus Äthanol 206 bis 207° C.

Unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1. 10-{y- [4'-(jS'-Hydroxypropoxy)-äthylpiperazino]-n-propyl}-phenthiazin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids nach Umkristallisieren aus Äthanol 202 bis 203° C.

2. 3-Chlor-10-{y-[4'-(/-hydroxy-n-propyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin, Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 104 bis 105° C, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids nach Umkristallisieren aus Äthanol 233 bis 234° C.

3. 3-Chlor-10-{y-[2'-(oder 3')-methyl-4'-0S'-hydroxyäthyl) - piperazino] - η - propyl} - phenthiazin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 227 bis 228° C.

4. 3-Chlor-10-{«-methyl-^- [4'-(j8"-hydroxyäthyl)-piperazino]-äthyl}-phenthiazin, Schmelzpunkt des Dimaleinats. V₂HsO, 139 bis 140°C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

5. 3-Chlor-10-{y-[4'-(2",3"-dihydroxy-n-propyl> piperazino]-n-propyl}-phenthiazin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids nach dem Umkristallisieren aus Methanol 225 bis 226° C.

6. 3-Chlor-10-{y-[4'-(2"-hydroxy-3"-isopropoxyn - propyl) - piperazino] - η - propyl} - phenthiazin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids. ¹I₂, H₂O, nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 222 bis 223° C.

7. 3-Chlor-10-{o-[4'-(2"-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-butyl}-phenthiazin, Siedepunkt 280 bis 290⁰C bei einem Druck von 1 Torr, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids nach dem Umkristallisieren aus Methanol 227 bis 228⁰C.

8. 3-Chlor- 10-{ε-[4'-(2"-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-pentyl}-phenthiazin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 212 bis 213°C.

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I

A-X

γ—n;

0 x

in der A ein Schwefelatom oder die SO- oder die

309 647/272

SO₂-Gruppe, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigmolekularen Alkoxy- oder Alkylrest, Y einen niedrigmolekularen Alkylenrest, Z ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R einen ungesättigten niedrigmolekularen Alkylrest oder einen mit Hydroxy-, Alkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppen substituierten niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Hydroxycyclohexylrest bedeutet, sowie von deren Salzen mit nichttoxischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II

-μ χ

II

V" Ν' V

Y₁-W

20

in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, Y₁ den niedrigmolekularen Alkylenrest Y oder eine durch Reduktion in diesen überführbare Gruppe — Y₂ — CO ■—, in der Y₂ einen Alkylenrest, der ein Kohlenstoffatom weniger als Y enthält, und W einen durch eine Aminogruppe substituierbaren Rest bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III

30

HN

III

in der Z die oben angegebene Bedeutung hat und R₁ R oder einen nach üblichen Methoden in R überführbaren Rest R₂ bedeutet, umsetzt, oder ein

35

Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel IV

in der A und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel V

W-Y₁-N

—R₁

in der W, Y₁, Z und R₁ die obige Bedeutung haben, umsetzt und, falls die nach einem der obigen Verfahren erhältlichen Verbindungen einen Rest R₂ enthalten, diesen nach üblichen Methoden in den Rest R umwandelt und, falls die nach einem der obigen Verfahren erhältlichen Verbindungen einen Rest — Y₂ — CO — enthalten, diesen nach üblichen Reduktionsmethoden in Y überführt sowie gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise in die Salze überführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsstoffe der Formeln II bis V gewählt werden, in denen A ein Schwefelatom, X ein Chloratom in 3-Stellung, Y einen Propylenrest, Z Wasserstoffatome und R₁ einen jS-Hydroxyäthylrest oder einen nach üblichen Methoden in diesen überführbaren Rest bedeutet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschrift Nr. 298 685;
britische Patentschrift Nr. 666 457;
USA.-Patentschrift Nr. 2 694 705;
Acta Chemica Scandinavica, 5 (1951), S. 102 bis 114.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind zwei Prioritätsbelege und eine Übertragungserklärung ausgelegt

worden.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen