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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 9- [3- (3, 5-cis-Dimethyl- piperazino)-propyl]-carbazol, dessen Salzen und Solvaten der Salze, die zur Behandlung von Aggression und/oder Psychosen bei Menschen und auch zur Behandlung von Aggression bei Tieren, wie Hunden, Schweinen, Pferden und Rindern, verwendbar sind. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden auch Zwischenprodukte erhalten, die zur Herstellung des Carbazols, der Salze und der Solvate wertvoll sind.
In der AU-PS Nr. 201630 und in der FR-PS Nr. 1. 167. 510 sind Carbazole der allgemeinen Formel
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mit antiepileptischen Eigenschaften beschrieben, in welcher Formel A einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer geraden oder verzweigten Kette mit 2 bis 6 C-Atomen und R 1 Wasserstoff, nied. Alkyl, Aryl oder eine araliphatische Gruppe bedeuten und Y bzw.
Y, Wasserstoff, Halogen, nied. Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aryloxy darstellt, wobei der Y oder Y enthaltende Ring ausser Y und Y, zusätzliche Substituenten aufweisen kann und eines oder mehrere der C-Atome des Piperazinringes einen Substituenten in Form einer Methylgruppe tragen können.
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(3, 5-cis-Dimethyl-- propylj-carbazol genannt) der Formel
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im folgenden "Carbazol" genannt, und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze und pharmazeutisch annehmbare Solvate derselben unerwarteterweise wertvolle antiaggressive und antipsychotische Eigenschaften zeigen, die sie für die Behandlung von Aggression und Psychosen bei Menschen wertvoll machen. Die Verbindungen zeigen unerwarteterweise nicht die toxischen Nebenwirkungen, z. B.
Dyslexie oder sedative Wirkung, die mit Antipsychotika, wie Chlorpromazin u. dgl., verbunden sind.
Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezieht sich auf die prophylaktische Verabreichung des"Carbazols"an einen Patienten (Menschen), von dem bereits bekannt ist, dass er einmal aggressive oder psychotische Symptome gezeigt hat, sowie auf die therapeutische Verabreichung des"Carbazols"an einen Patienten (Menschen), der aggressive oder psychotische Symptome zeigt. Das zum Demonstrieren der antiaggressiven und antipsychotischen Eigenschaften des "Carbazols"verwendete pharmakologische Testverfahren wurde von G. M. McKenzie in Brain Research 34, 323 [1971], beschrieben.
Bei diesem Test wirkte das"Carbazol"der apomorphin-induzierten Aggression bei Ratten entgegen, und als weitere Indikation seiner antipsychotischen und antiaggressi-
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ven Eigenschaften wurde gefunden, dass es das instinktive Verhalten von Ratten in bezug auf das Töten von Mäusen unterdrückt (s. Leaf et al., Aggressive Behaviour, herausgegeben von S. Garattini und E. B. Sigg, S. 120 bis 131, John Wiley and Sons, Inc., New York, [1969]).
Es wurde gefunden, dass die Stärke der antiaggressiven und antipsychotischen Eigenschaften des"Carbazols"von der besonderen Stellung der Methylsubstituenten abhängig ist. Beispielsweise wurde gefunden, dass "Carbazol" stärker ist als die entsprechende nichtmethylierte Verbin-
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praktisch frei von unerwünschten Nebeneffekten, wie Sedation, Katalepsie und extrapyramidaler Funktionsstörung ist, die mit den derzeit verwendeten Antipsychotika, wie den Phenothiazinen, verbunden sind. Ein Zeichen, dass das"Carbazol"die extrapyramidale Funktion nicht beeinträchtigt, ist, dass es dem apomorphin-induzierten stereotypen Verhalten bei Ratten nicht entgegenwirkt (s. N. E. Andien, J. Psychiat.
Res. 1. !, 97, [1974 j). Mit der Wirkung des"Carbazols"ist auch eine signifikant geringere anticholinergische und Antihistaminwirksamkeit verbunden als mit den Phenothiazinen.
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unter den Rahmen der Erfindung. Für therapeutische Zwecke ist der Säureteil derartiger Salze für den geplanten Empfänger vorzugsweise pharmazeutisch annehmbar.
Als Beispiele derartiger pharmazeutisch annehmbarer Salze können jene erwähnt werden, a) die mit anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise das Sulfat und die Halogenwasserstoffe, wie das Hydrochlorid, und b) die mit organischen Säuren gebildet werden, wie das Acetat, Citrat, Fumarat, Lactat (beispielsweise das DL-Lactat), Malat (beispielsweise das L-Malat), Maleat, Succinat und Tartrat (beispielsweise das L-Tartrat) sowie Alkansulfonate, wie das Methansulfonat, und Arylsulfonate, wie das p-Toluolsulfonat. Die "Carbazol"-Base kann in Salze und die Salze können in die Base oder in Salze anderer Säuren übergeführt werden, u. zw. in an sich bekannter Weise. So sind Salze, die pharmazeutisch nicht annehmbar sind, bei der Herstellung von pharmazeutisch annehm-
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fällt ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin die beiden Wasserstoffatome an einem oder mehreren der mit 1 bis 5 numerierten Kohlenstoffatome durch eine Oxogruppe ersetzt sind, selektiv reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in die Carbazolbase, ein Salz hievon oder ein Salzsolvat überführt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren handelt es sich somit um die Reduktion einer Verbindung (II), a) worin die beiden Wasserstoffatome an einem oder mehreren der mit 1 bis 4 bezeichneten Kohlenstoffatome durch eine Oxogruppe ersetzt sind (die meisten Reagentien, die eine Amidcarbonylgruppe reduzieren können, können verwendet werden, beispielsweise Hydrierung bei erhöhter Temperatur und Druck unter Verwendung von Nickel, Platin, Palladium oder Kupferchromit als Kataly- sator ; konz. Jodwasserstoff mit rotem Phosphor, besonders geeignet sind Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und Natrium-bis- (2-methoxy thoxy) -aluminiumhydrid (Vitrid) ; auch elektrolytische Reduktion kann angewendet werden), oder b) worin die beiden Wasserstoffatome an dem mit 5 bezeichneten Kohlenstoffatom durch eine Oxogruppe ersetzt sind.
(Es können die meisten Reagentien, die eine Ketongruppe reduzieren kön-
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nen, angewendet werden, beispielsweise Hydrierung unter Verwendung von Nickel, Platin, Palladium oder Kupferchromit als Katalysator bei erhöhter Temperatur und Druck ; Zink und Salzsäure (Clemmensen) ; Hydrazin in Anwesenheit einer Base (Wolff-Kishner)).
Die Verbindungen der Formel (II), worin die Oxogruppe sich an einem der 3 oder 4 bezeichneten Kohlenstoffatome befindet, können ausgehend von substituierten Piperazinen der Formel
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hergestellt werden.
Eine zweckmässige Herstellung der Verbindung der Formel (III) besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
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worin W ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet, wie Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder Alkylthio, mit einem grossen Überschuss an 1, 2-Diaminopropan der Formel
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Die Reaktion kann durch einfaches Erhitzen der Reaktanten durchgeführt werden, obwohl es bevorzugt wird, ein inertes Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dioxan. zu verwenden ; insbe- sondere ist es vorteilhaft, einen nied. Alkanol, wie Äthanol, als Lösungsmittel einzusetzen.
Anderseits können Verbindungen der Formel (II) dadurch hergestellt werden, dass man ein Piperazin oder Carbazol oder ein reaktives Derivat hievon, wie sie oben beschrieben wurden, mit einem Acrylylhalogenid, wie Acrylylchlorid oder Alkylacrylat, unter Bildung einer Verbindung der Formel C/P. CO. CH : CH2, worin C/P 3, 5-cis-Dimethylpiperazinyl bzw. Carbazolyl bedeutet, umsetzt und dann, wie geeignet, mit Carbazol oder 3, 5-cis-Dimethylpiperazin umsetzt.
Die Verbindung der Formel (II), worin die Oxogruppe sich an dem mit 5 bezeichneten Kohlenstoffatom befindet, kann beispielsweise durch Umsetzen von a, a'-Dichloraceton mit 3, 5-cis-Dimethylpiperazin in Äthanol unter Bildung von 4- (3-Chlor-2-oxopropyl)-3, 5-cis-dimethylpiperazin, welches dann mit Carbazol in Dimethylformamid in Anwesenheit einer starken Base, wie Natriumhydrid, umgesetzt wird, hergestellt werden.
Das "Carbazol", dessen pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate dieser pharmazeutisch annehmbaren Salze werden zur Bekämpfung bzw. Kontrolle von psychotischen und aggressiven Zuständen bei Menschen verwendet. Beispielsweise sind sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schizophrenie, Manie oder senilen, Involutions- oder organischen Psychosen sowie von depressiver Psychose verwendbar.
Das"Carbazol"kann auch zur Prophylaxe und Behandlung von aggressivem Verhalten angewendet werden. Ein derartiges Verhalten kann mit andern Störungen, wie psychotischen Störungen und Persönlichkeitsstörungen sowie bei Kindern, Autismus und Hyperkinetik verbunden sein.
Das "Carbazol", seine pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate verstärken die lokomotorische Wirksamkeit von d-Amphetamin, eine Eigenschaft, die von den meisten tricyclischen An-
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tidepressionsmitteln gezeigt wird. Diese Verstärkung von d-Amphetamin legt nahe, dass das "Carbazol" bei Menschen Antidepressionswirksamkeit aufweisen kann.
Eine weitere Verwendung des"Carbazols, dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten dieser Salze besteht in der Bekämpfung bzw. Kontrolle von aggressiven Symptomen, die bei geistig zurückgebliebenen und/oder verhaltensgestörten Patienten miteinhergehen können, oder von Aggression in Verbindung mit epileptischen Krankheiten, akuten oder chronischen organischen Gehirnsyndromen, Alkoholismus, narkotischer Süchtigkeit u. a. Formen der Aggression von entweder bekannter oder unbekannter Ätiologie.
Die"Carbazol"-Verbindung, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate dieser pharmazeutisch annehmbaren Salze werden Lebewesen, beispielsweise Menschen, vorzugsweise oral in einer Dosis von 1 bis 30 mg/kg (berechnet als Base) Körpermasse des zu behandelnden Patienten entweder wegen Aggression oder Psychose verabreicht, wobei am meisten bevorzugt 2 bis 5 mg/kg oral in dieser Dosis verabreicht werden. Die"Carbazol"-Verbindung, ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Solvate werden vorzugsweise dreimal täglich in der oberwähnten Dosis für diese Zustände verabreicht. Für intramuskuläre Injektion beträgt die Dosis im allgemeinen die Hälfte der oralen Dosis. Beispielsweise ist bei Schizophrenie eine geeignete Dosis 1 bis 15, insbesondere 2 bis 5 mg/kg, z. B. als Einheitsdosis von 60 bis 900 mg.
Zweckmässigerweise wird die Einheitsdosis ein- oder mehrmals täglich verabreicht, beispielsweise als eine oder mehrere
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tisch annehmbarer Salze oder der Solvate enthalten, dreimal am Tag genommen.
Obwohl zur Verwendung in der Medizin das"Carbazol"oder ein Salz hievon als Rohchemikalie verabreicht werden kann, werden sie vorzugsweise mit einem verwendbaren Träger hiefür als phar- mazeutische Zusammensetzung gegeben. Der Träger muss selbstverständlich "annehmbar" in dem
Sinne sein, dass er mit den andern Bestandteilen der Zusammensetzung verträglich und für den
Empfänger derselben nicht schädlich ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung von festen und flüssigen Substanzen sein, und wird vorzugsweise mit dem Carbazol oder einem Salz hievon als Einheitsdosiszusammensetzung formuliert, beispielsweise als Tablet- te, Kapsel oder Cachet für orale Verabreichung oder als Suppositorium für rektale Verabreichung.
Andere pharmazeutisch wirksame Substanzen können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen ebenfalls vorhanden sein. Die Zusammensetzungen können auf jede in der Pharmazie bekannte Weise formuliert werden, die grundsätzlich in der Mischung der Bestandteile besteht. Beispielsweise können Tabletten durch Granulieren, Mahlen, Rühren, Überziehen, Schleudern, Komprimieren oder Formen hergestellt werden.
Einheitsdosiszusammensetzungen für rektale oder parenterale Verabreichung enthalten zweckmässigerweise 5 bis 75 mg der"Carbazol"-Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hievon, berechnet als Base.
Für die orale Verabreichung können feine Pulver oder ein Granulat der Verbindungen Verdünnungs-, Dispergier- und oberflächenaktive Mittel enthalten, und sie können in Tropfen in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Cachets in trockenem Zustand oder in einer wässerigen oder nichtwässerigen Suspension, wobei auch ein Suspendiermittel vorhanden sein kann ; in Tabletten, vorzugsweise hergestellt aus einem Granulat des Wirkstoffes mit einem Verdünnungsmittel durch Komprimieren mit Binde- und Schmiermitteln ; oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem Öl oder in einer Wasser/Öl-Emulsion, wo auch Aroma-, Konservierungs-, Suspendier-, Verdickung-un Emulgiermittel vorhanden sein können, dargereicht werden. Das Granulat oder die Tabletten können überzogen werden und die Tabletten können gekerbt werden.
Für die. parenterale Verabreichung (durch intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale oder subkutane Injektion) wird das"Carbazol"vorzugsweise als pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat in Einheitsdosis oder Mehrfachdosisbehältern in wässerigen oder nichtwässerigen Injektionslösungen, die Antioxydantien, Puffer, Bakteriostatika und löslich gemachte Stoffe, welche die Verbindungen mit dem Blut isoton machen ;
oder in wässerigen oder nichtwässerigen Suspensionen, wo Suspendiermittel und Verdickungsmittel ebenfalls vorhanden sein können ; extemporierten Injektionslösungen und Suspensionen, hergestellt aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tablet-
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ten, die Verdünnungs-, Dispergier- und oberflächenaktive Mittel, Binde- und Schmiermittel enthalten können, dargereicht.
Das "Carbazol", dessen pharmazeutisch annehmbare Salze und pharmazeutisch annehmbare Solvate derartiger Salze können auch als Depotzusammensetzungen bekannter Art formuliert werden, aus welchen der aktive Bestandteil (Medikament) während eines längeren Zeitraumes freigesetzt wird, wenn sich die Zusammensetzung einmal im Körper des Empfängers befindet. Derartige Zusammensetzungen in Form von beispielsweise langwirkenden Injektionen sind in der Humanmedizin bei der Behandlung von beispielsweise psychotischen Zuständen, wie Schizophrenie, vorteilhaft, wo die Patienten unannehmbar oft versäumen die vorgeschriebenen Medikamente einzunehmen, wenn diese in Form von Tabletten u. dgl. sind.
Auf dem Gebiet der Veterinärmedizin finden das "Carbazol", dessen pharmazeutisch annehmbare Salze und pharmazeutisch annehmbare Solvate derartiger Salze besondere Verwendung und sind wertvoll bei der Behandlung von Aggression bei Säugetieren, die aggressive Symptome zeigen, wie Hunde, Schweine, Pferde und Rinder ; sie können für diesen Zweck auf die oben beschriebene Art und Weise verabreicht werden. Besonders vorteilhafte Zusammensetzungen für veterinäre Verwendung sind Depotzusammensetzungen, wie sie oben beschrieben wurden, zur Anwendung in Situationen, wo es erwünscht oder praktisch sein kann, das "Carbazol", ein Salz hievon oder ein Solvat nur in längeren Intervallen zu verabreichen.
Das "Carbazol", die pharmazeutisch annehmbaren Salze und die pharmazeutisch annehmbaren Solvate weisen in den gleichen Dosierungen, wie oben angegeben, antidepressive Wirksamkeit auf.
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[3- (3, 5-cis-Di-9- [3- (3, 5-cis-Cimethylpiperazino)-propyl]-carbazoldihydrochlorid-hemihydrat, die zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hiefür als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden. Sie dienen zur Behandlung von Aggressionen bei Menschen und Tieren und zur Behandlung von Psychose bei Menschen, wobei jeweils eine wirksame nichttoxische antiaggressive Menge bzw. eine wirksame nichttoxische antipsychotische Menge des Wirkstoffes verabreicht wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. In diesen Beispielen wurde die Vakuumdestillisation unter Anwendung eines Druckes von etwa 2660 Pa auf einem Dampfbad durchgeführt, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Beispiel 1 : Herstellung von 9- [3- (cis-3, 5-Dimethyl-l-piperazinyl)-propyl]-carbazol a) 3- (9-Carbazolyl) -1- (3, 5-cis-dimethylpiperazino} -I-propanon
Eine Suspension von 25 g (0, 10 Mol) 3- (9-Carbazolyl)-propansäure in 250 ml 1, 2-Dichlor- äthan und 10 ml (0, 14 Mol) Thionylchlorid wurde am Rückfluss erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet werden konnte. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein grünlichgelbes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde in 250 ml 1, 2-Dichloräthan gelöst und
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und in 500 ml Wasser gegossen. Die Schichten wurden getrennt und der PH der wässerigen Phase mit festem Kaliumcarbonat auf 10 eingestellt.
Die Mischung wurde mit 300 ml Methylenchlorid separiert und der wässerige Teil mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende Öl wurde in 500 ml Äther gelöst, durch ein 8 x 6 cm Bett aus Magnesiumsilikatgel (Florisil) filtriert und mit zwei 100 ml-Portionen 10%iger Essigsäure extrahiert. Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt, mit 100 ml Äther gewaschen und mit 28%igem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Die wässerige Mischung wurde mit zwei 250 ml-Ätherportionen extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Trocknen bei 50 C während 18 h bei 13, 3 Pa ergab 3- (9-Carbazolyl} -1- (3, 5- - cis-dimethylpiperazino)-l-propanon als gelbes Glas.
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b) 9- [3- (cis-3, 5-Dimethyl-l-piperazinyl)-propyl]-carbazol
Eine Lösung von 27 g (80 mMol) 3-(9-Carbazolyl)-1-(3,5-cis-dimethylpiperazino)-1-propanon in 250 ml Toluol wurde mit 3, 5 M Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Toluol (30 ml, 105 mMol) ("Red-AI") behandelt, das während 45 min bei Raumtemperatur zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 2 h gerührt und 24 ml Wasser wurden portionsweise zugegeben. Die Toluolschicht wurde abdekantiert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein weisser Feststoff zurückblieb, der mit 50 ml Hexan zerrieben und filtriert wurde, wobei 17, 2 g (66%) 9- [3- (cis-3, 5-Dimethyl-l-piperazinyl)-propyl]-carbazol erhalten wurden, Fp. 103 bis 105 C.
Elementaranalyse für C21 21 H27 N 3 :
Berechnet : C 78, 46, H 8, 47, N 13, 07% gefunden : C 78, 43, H 8, 54 N 12, 95%.
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wasserfreies Äthanol mit einem Gehalt von etwa 5% Methanol, 275 ml Wasser und 76 ml lOn Natriumhydroxyd wurden zusammengegeben und erhitzt, um Lösung zu bewirken. 500 ml Wasser wurden langsam zu der heissen Lösung zugesetzt, die dann langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Die Mischung wurde 1 h weiter auf 0 C gekühlt und dann filtriert. Das Produkt wurde
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Analyse für C2, H : 7 N9 :
Berechnet : C 78, 46, H 8, 47, N 13, 07% gefunden : C 78, 43, H 8, 46, N 13, 05%.
Beispiel 3 : Herstellung von 9- [3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol-monohydrochlorid
5 g 9- [3- (3, 5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazolidhydrochlorid-hemihydrat wurden in 250 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 5n Natriumhydroxyd auf PH 7 neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 3, 7 g 9- [3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol-monohydrochlorid erhalten wurden, Fp. 309 bis 311 C (Zers.).
Analyse für GHNsCl :
Berechnet : C 70, 47, H 7, 89, N 11, 74, Cl 9, 91% gefunden : C 70, 53, H 7, 93, N 11, 69, Cl 9, 83%.
Beispiel 4 : Herstellung von 9- [3- (3, 5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazolmaleat
10 g 9- [3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol von Beispiel 2 wurden in 71 ml warmem Aceton gelöst. 3, 7 g Maleinsäure wurden langsam zugesetzt, was die Bildung eines Niederschlages bewirkte. Die erhaltene Aufschlämmung wurde gerührt, während sie 10 min am Rückfluss erhitzt wurde. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Niederschlag wurde mit Aceton gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert, wobei 10, 5 g 9-[ [3- (3, 5- - cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazolmaleat erhalten wurden, Fp. 162 bis 163 C (Zers. ).
Analyse für C, H N, 0 :
Berechnet : C 68, 63, H 7, 14, N 9, 60% gefunden : C 68, 91, H 7, 25, N 9, 74%.
Beispiel 5 : Herstellung von 9- [3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol-3/4-succinat
10 g des 9-[3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazols von Beispiel 2 wurden in 50 ml warmem SD3A (Äthanol mit einem Gehalt von etwa 5% Methanol) gelöst und 3, 8 g Bernsteinsäure wurden langsam zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 10 min am Rückfluss erhitzt, worauf auf 5 C abgekühlt wurde.
Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und aus SD3A/Wasser
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(95/5 V/V) kristallisiert, wobei 10, 4 g 9- [3- (3, 5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol-3/4-succi- nat erhalten wurden, Fp. 175, 5 bis 176, 5 C (Stöchiometrie durch NMR bestätigt).
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HBerechnet : C 70,30, H 7,74, N 10, 24% gefunden : C 70, 21, H 7, 71, N 10, 20%.
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heissem Toluol, wurden 2, 0 ml Essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf 2 C gekühlt.
Das erhaltene Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 35 ml Cyclohexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 10, 4 g cis-9- [3- (3, 5-Dimethylpiperazinyl)- - propylj-carbazolacetat-1/4-hydrat erhalten wurden, Fp. 144 bis 146 C.
Analyse für C H N O : 23 31,5 3 2,25
Berechnet : C 71, 56, H 8, 22, N 10, 88% gefunden : C 71, 57, H 8, 08, N 10, 84%.
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warmem Aceton gelöst, wurde langsam unter Rühren eine Lösung von 3, 05 g Schwefelsäure in 5 ml Wasser zugesetzt, was sofortige Ausfällung bewirkte. Die Aufschlämmung wurde 10 min am Rückfluss gerührt und dann auf 20 C abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 20 ml Aceton gewaschen. Es wurde in 70 ml Wasser wieder aufgeschlämmt, filtriert, mit 40 ml Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 12, 9 g cis-9-[ 3-(3,5-Dimethyl- piperazinyl)-propyl]-carbazolsulfat-monohydrat erhalten wurden, Fp.243 bis 246 C (Zers. ).
Analyse für CH N OsS :
Berechnet : C 57, 46, H 7, 14, N 9, 60% gefunden : C 57,75, H 7, 10, N 9, 47%.
Beispiel 8 : Gemäss dem Verfahren von Beispiel 4 wurde 9-[3-(3,5-Dimethylpiperazino)-propyl]- - carbazol mit einem äquimolaren Anteil der geeigneten Säure reagieren gelassen, wobei die folgenden Salze erhalten wurden :
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(3, 5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazolfumarat,9- [3- (3, 5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol-L-malat,
9- [3- (3, 5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol-L-tartrat, 9 [3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazolmethansulfonat,
9-[3-(3,5-cis-Dimethylpiperazino)-propyl]-carbazol-DL-lactat. Fp.194. 5 bis 197 C.
Die gemäss Beispiel 1 hergestellte Verbindung wurde intraperitoneal Ratten verabreicht, um ihre Hemmung des Instinktes, Mäuse zu töten (muricide Aktivität), und der apomorphin-induzierten Aggression zu bestimmen. Es wurde gefunden, dass sie ED s,-Werte von 15 mg/kg (antimuricid) und 12, 5 mg/kg (antiaggressiv) aufweist.
Weiterhin wurde die gemäss Beispiel 1 hergestellte Verbindung männlichen Mäusen oral verabreicht, um die oralen und intravenösen LD s,-Werte zu bestimmen, die wie folgt waren : oral : 977 mg/kg intravenös : 31 mg/kg.
Im folgenden werden Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen angegeben. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Wirkstoff" das "Carbazol" oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hievon. Die angegebene Dosis stellt jene dar, die für die Base geeignet ist ; wenn ein Salz verwendet wird, soll die Dosis selbstverständlich entsprechend erhöht werden.
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<tb>
<tb>
Tablette <SEP> : <SEP>
<tb> Bestandteil <SEP> Anteil <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> Wirkstoff <SEP> (Verbindung <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 3) <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> 125, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Maisstärke <SEP> 50,0
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 3,0
<tb> Stearinsäure <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,0
<tb> Kapsel <SEP> : <SEP>
<tb> Bestandteil <SEP> Anteil <SEP> pro <SEP> Kapsel <SEP> (mg)
<tb> Wirkstoff <SEP> (Verbindung <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 4) <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> 174,0
<tb> Maisstärke <SEP> 174,0
<tb> Stearinsäure <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Ampulle <SEP> :
<SEP>
<tb> Bestandteil <SEP> Anteil <SEP> pro <SEP> Ampulle
<tb> Wirkstoff <SEP> (als <SEP> Dihydrochloridsalz <SEP> der
<tb> Verbindung <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 2) <SEP> 60,0 <SEP> mg
<tb> Wasser <SEP> für <SEP> Injektion, <SEP> q. <SEP> s <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> Suppositorium <SEP> : <SEP>
<tb> Bestandteil <SEP> Anteil <SEP> pro <SEP> Suppositorium
<tb> Wirkstoff <SEP> (Verbindung <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> l) <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Theobromaöl <SEP> (Kakaobutter) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Tablette <SEP> :
<SEP>
<tb> Bestandteil <SEP> Anteil <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> Wirkstoff <SEP> (Verbindung <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 2) <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> 125,0
<tb> Maisstärke <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Stearinsäure <SEP> 1,0
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,0
<tb>
Die Tabelle I zeigt den signifikanten therapeutischen Vorteil des"Carbazols", als Dihydrochlorid-hemihydrat von Beispiel 1 (Verbindung A) verabreicht, gegenüber einem bekannten Carba-
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Antiaggressive <SEP> Wirksamkeit
<tb> LDj <SEP> ;
. <SEP> (mg/kg) <SEP> EDs <SEP> (mg/kg) <SEP> therapeutisches <SEP> Verhältnis
<tb> Ratte, <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Ratte, <SEP> p. <SEP> o. <SEP> LD50 <SEP> / <SEP> ED50
<tb> A <SEP> 957 <SEP> 48 <SEP> 20
<tb> B <SEP> 830 <SEP> 75 <SEP> 11
<tb>
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welcher der Verlust des Aufrichtreflexes auftritt (ED min), ist etwa dreimal so hoch wie jene der Verbindung B. Ähnlich wird Muskeltonusabnahme (bei der Ratte) bei der Verbindung B in
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2, 5mal aktiver als die Verbindung B und 5mal so aktiv wie das "Carbazol" (Verbindung A).
Das Ausmass der antikonvulsiven Wirksamkeit der Verbindung B ist zur Berücksichtigung bei dieser Verwendung marginal. Das"Carbazol"mit weniger als der halben antikonvulsiven Wirksamkeit der Verbindung B würde als einen unzureichenden potentiellen Wert als Antikonvulsivum habend angesehen werden, um eine weitere Berücksichtigung für diese Verwendung zu rechtfertigen.
Tabelle II
Vergleich einiger Eigenschaften der Verbindung A, der Verbindung B und von Phenytoin
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Verlust <SEP> des <SEP> Aufrichtreflexes <SEP> ED <SEP> min <SEP> Muskeltonusabnahme <SEP> ED <SEP> min <SEP> antikonvulsive <SEP> Wirksam-
<tb> (mg/kg) <SEP> Maus <SEP> i. <SEP> p. <SEP> (mg/kg) <SEP> Ratte, <SEP> i. <SEP> p. <SEP> keit <SEP> (MES) <SEP> a) <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> Maus, <SEP> i. <SEP> p. <SEP>
<tb>
A <SEP> 160 <SEP> 125 <SEP> 43
<tb> B <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 20
<tb> Phenytoin <SEP> > <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 8,5
<tb>
a) Maximaler Elektroschocktest (Woodbury und Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92, 97 bis
107 [1952]).
Das bekannte Carbazolderivat, 9- [3- (4-Methylpiperazino)-propyl]-carbazol, als Verbindung B in den vorhergehenden Tabellen I und II identifiziert, ist in Beispiel 7 der obgenannten AU- und FR-PS erläutert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.