DE2404050A1 - Neue heterocyclische vrbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue heterocyclische vrbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE2404050A1
DE2404050A1 DE2404050A DE2404050A DE2404050A1 DE 2404050 A1 DE2404050 A1 DE 2404050A1 DE 2404050 A DE2404050 A DE 2404050A DE 2404050 A DE2404050 A DE 2404050A DE 2404050 A1 DE2404050 A1 DE 2404050A1
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Dieter Sorg
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Wander AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Dipl.-i.-.π. Γ. Wi1-A' Dr V 1^ ■ - · * *-* 'L
Wander AG d:''. '"'.' ' - "^g Case 500-5293
Bern D-' · .-..-'-
.κγ Sir.
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu
deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue heterocyclische Verbindungen der Formel I,
"VJ""3 worin R für eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und R für eine Benzylgruppe, für eine Alkoxyalkyl- oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkanoyl- oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxyalkylgruppe gegebenenfalls zusätzlich noch acyliert sein.kann, stehen, sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
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In der Formel I steht R1 vorzugsweise für eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Aethyl oder einen geradekettigen oder verzweigten Rest von Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, insbesondere jedoch für tert. Butyl oder für einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, R für Wasserstoff oder eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl oder einen geradekettigen oder verzv/eigten Rest von Propyl oder Butyl und R für eine Benzylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe mit zusammen 3-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxyäthyl, Aethoxyäthyl, Propoxyäthyl, Aethoxypropyl, Methoxypropyl oder Propoxypropyl, eine Alkoxycarbonylgruppe mit zusammen 2-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Pentoxycarbonyl, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl oder geradekettiges oder verzweigtes Propyl oder Butyl, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Allyl oder Methallyl, eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetyl-, Propionyl- oder Butanoy!gruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxyäthyl, oder eine geradekettige oder verzweigte Hydroxypropyl- oder Hydroxybutylgruppe. Falls Acylderivate von Verbindungen der Formel I, worin R für eine Hydroxyälkylgruppe steht, hergestellt werden, so besitzen die Acylgruppen vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome und können ausgewählt sein unter den Acetyl·-, Propanoyl- oder Butanoy1-gruppen.
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Erfindungsgernäss kann man zu Verbindungen der Formel I und ihren Salzen gelangen, indem man entweder
a) reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel II,
R-C-CHR2-OH II
worin R1 und R_ die genannte Bedeutung besitzen mit Thioharnstoffen der Formel III,
NH2-C-N N-R3 III S
worin R die genannte Bedeutung besitzt, oder mit deren Säureadditionssalzen umsetzt, oder
b) reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel II mit Piperazin oder Piperazinderivaten der Formel IV,
HN N-R3 IV
worin R die genannte Bedeutung besitzt, reagieren lässt* wobei einer der Reaktionspartner vorgängig mit Rhodanwasserstoffsäure oder einem Rhodanid umgesetzt wurde, oder
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c) in Verbindungen, der Formel IX,
R, —τ N
-N NH
IX
worin R.. und R obige Eedeutung besitzen, den Rest R , der die obige Eedeutung besitzt, einführt,
und die nach einem der Verfahren a)-c) erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R für eine Hydroxyalkylgruppe steht, gegebenenfalls acyliert,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das im Abschnitt a) beschriebene erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise wie nachfolgend angegeben durchgeführt werden:
Reaktionsfähige Ester der Verbindungen der Formel II werden mit Verbindungen der Formel III, bzw. deren Salzen, beispielsweise den Hydrohalogeniden uswv vorzugsweise in einem iner-ten organischen Lösungsmittel, z.B. einem gegebenenfalls wässerigen Alkohol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol oder in Aceton, Dioxan, Benzol t Toluol, Xylol oder Dimethylformamid umgesetzt. Hierbei werden als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel II insbesondere die Halogenwasserstoff säureester , insbesondere Chlorwasserstoffsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester, verwendet. Die Umsetzung kann - durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur (20° C) oder durch Erhitzen- auf eine Temperatur bis 120° C,
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vorzugsweise jedoch durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 75 und 100° Cf erfolgen. Bei Verwendung von Halogenwasserstoffsäureestern von Verbindungen der Formel II gelangt man zu Halogenwasserstoffsäureadditionssalzen der Verbindung der Formel I. Falls man bei der erfindungsgemässen Umsetzung zu Verbindungen der Formel I in Form ihrer Basen gelangen will, ist es zweckmässig, die Umsetzung in Gegenwart von säurebindenden Basen z.B. Triäthylamin durchzuführen.
Das im Abschnitt b) beschriebene erfindungsgeraässe Verfahren kann beispielsweise, wie nachfolgend angegeben, durchgeführt werden:
Piperazin bzw. dessen Derivate der Formel IV oder die reaktionsfähigen Ester des Alkohols der Formel II (siehe Abschnitt a)) werden zunächst mit Rhodanwasserstoffsäure oder einem Rhodanid, insbesondere Kaliumrhodanid oder Ammoniumrhodanid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in gegebenenfalls wässerigem Aethanol oder in Dioxan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80° C, vorzugsweise bei 70° C umgesetzt. Die anschliessende Umsetzung des rhodanwasserstoffsauren Salzes des Piperazins bzw. dessen Derivates mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der Formel II oder des Piperazins bzw. dessen Derivates der Forme]. IV mit dem Rhodanwasserstoffsäureester des Alkohols der Formel II erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel z.B. in einem gegebenenfalls wäs-
serigen Alkohol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol oder ■ in Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bis auf 120° C, vorzugsweise je-
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doch durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 75 und 100° C. .Die interm. Bildung der für die Reaktion benötigten rhodanwasserstoffsauren Salze von Piperazin bzw. dessen Derivaten bzw. des Rhodanwasserstoffsäureesters des Alkohols der For-
Kiel IIr der die Formel R1-CO-CH-SCN besitzt, kann auch dadurch bewerkstelligt werden, dass die Umsetzung von Pipers.zin bzw. dessen Derivaten der Formel IV mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der Formel II in Gegenv/art von Rhodanwasserstoffsäure bzw. eines Rhodanids unter den letztgenannten Bedingungen durchgeführt wird.
Die im Abschnitt c ) beschriebenen erfindungsgeraässen Verfahren können wie nachfolgend angegeben, durchgeführt werden:
Die Einführung des Restes R in Verbindungen der Formel IX kann z. B. erfolgen, indem man die Verbindungen der Formel IX mit reaktionsfähigen Derivaten, insbesondere Kalogenwasserstoff säurees tern oder Schwefelsäureestern, von Hydroxyverbindungen der Formel R3 - OH umsetzt.
Die Umsetzung wird in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Alkohol, z.B. Aethanol, oder Benzol, Toluol, Dioxan, Pyridin, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 120° C, vorzugsweise zwischen 50° und 80° C, durchgeführt. Vorteilhafterweise ist bei dieser umsetzung auch ein säurebindendes Mittel, beispielsweise 1,8-Bis-(Dimethylamine)-naphthalin anwesend. Eine Alky!gruppe kann auch nach der Methode der reduktiven Alkylierung eingeführt v/erden, indem man die Verbindungen der Formel IX mit ent-
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sprechenden Aldehyden entweder unter gleichzeitiger Reduktion mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Platinoxid bei Zimmertemperatur, oder in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie.Ameisensäure, umsetzt» Die letztgenannte Umsetzung wird vorteilhafterweise so durchgeführt, dass man die unsubstituierte Verbindung in ■ 90 %iger Ameisensäure löst und ir.it dem entsprechenden Aldehyd während 5-20 Stunden auf eine Temperatur zwischen 50° und 150° C, vorzugsweise Siedetemperatur erhitzt. Zur Einführung einer Kydroxyalkylgruppe kann nan die Verbindungen der Formel IX auch mit einem Älkylenoxid umsetzen, was zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie Methanol, bei einer Temperatur von 0° bis Zimmertemperatur (25° C) erfolgt.
Die nach einem der obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R für eine Hydroxyalkylgruppe steht, können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenidsff wie beispielsweise eines Säurechlorids oder Säurebromids^ in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Pyridin, acyliert werden.
Die in den Verfahren der Abschnitte a) und b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Halogenwasserstoffsäureester der Alkohole der Formel II sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Verbindungen kann man erhalten, indem man Carbonsäurechloride der Formel VII,
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R1-C VII
worin R obige Bedeutung besitzt, mit einem entsprechenden Diazoalkan umsetzt und das entstandene Diazoketon mit Halogenwasserstoff säure behandelt. Kalogenwasserstof insäureester von Alkoholen der Formel II, in derion neben der Carbonylgruppe ein tert. Kohlenstoffatom vorhanden ist (R = tert. Alky!gruppe), können auch durch direkte Halogenierung
z.E, mit Halogen oder einem Halogenierungsndttel wie Sulfurylchlorid, der entsprechenden Alkylketone erhalten werden und brauchen vor der nachfolgenden Umsetzung mit dem ^O Thioharnstoffderivat der Formel III nicht unbedingt isoliert zu werden.
Andere Ester von Alkoholen der Formel II z.B. die Toluolsulfonsäureester kann man beispielsweise erhalten, Indern man die entsprechenden Halogenwasserstoffsäureester mit einem Salz, insbesondere mit dem
Natriumsalz, einer entsprechenden anderen Säure, beispielsweise der Toluolsulfonsäure, umsetzt.
Die im Verfahren des Abschnittes a) ferner als Ausgangsverbindungen verwendeten Thioharnstoffderivate der Formel III sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen von Piperazinderivaten der Formel IV, mit Ammoniumrhodanid in konzentrierter wässeriger Lösung. Die im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Piperazinderivate der Formel IV sind entweder ebenfalls bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
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Die im Verfahren des Abschnittes c) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IX sind teilweise aus der Schweiz. Patentschrift Nr. 462 176 bekannt. Sofern diese Verbindungen nicht bekannt sind, können sie analog zu den Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man beispielsweise im Verfahren des Abschnittes a) von Thioharnstoffderivaten des Piperazine ausgeht, bzw. im Verfahren b) von Piperazin anstelle von Verbindungen der Formel IV.
0 Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw. isoliert und anschliessend auf an sich bekannte V/eise z.B. durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die basischen Verbindungen der Formel I, welche sich in an sich bekannter V/eise aus erhaltenen Säureadditionssalzen freisetzen lassen, sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline, oder ölige Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Für diese Umsetzung haben sich als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. und als organische Säure die Toluolsolfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Aepfeisäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. als geeignet erwiesen.
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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Die Verbindungen der Formel I besitzen insbesondere eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Im Tierversuch zeigen die Verbindungen der Formel I eine stimulierende Wirkung auf die Vigilanz der Versuchstiere. Diese Wirkung zeigt sich insbesondere in einer gesteigerten spontanen Aktivität der Versuchstiere in einem von Caviezel und Baillod in Pharm. Acta HeIv. _33./ 465 (1958) beschriebenen Test. Die Verbindungen der Formel I bewirken überdies in einem von. Stille und Lauener in KeIv. physiol. Acta 22j c46-c47 (196 4) beschriebenen Test eine Verminderung der Fressaktivität der Versuchstiere.
Diei>eiden obigen Wirkungen zeigen sich bei Verwendung von Mäusen und Ratten als Versuchstiere in einer Dosis von 0,2-5mg/kg,
Aufgrund obiger Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I angezeigt zur Bekämpfung von Antriebshemmung sowie zur Bekämpfung von Depressionen und Verhaltensstörungen in der Geriatrie und zur Steigerung der Vigilanz. Ferner können die Verbindungen als Appetitzügler zur Behandlung der krankhaften Fettsucht verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I zeigen im bekannten Test am Rattenuterus in Dosen zwischen 0,001 und 0,1 /l/g sowie im bekannten Rattenpfotenödemtest bei der Ratte in Dosen zwi schen 1 und 30 mg/kg i,p. eine serotoninantagonistische
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Wirkung. Die Verbindungen können deshalb auch zur Bekämpfung der Migräne verwendet werden.
Für die obige Anwendung hängt die zu verstreichende Dosis von der verwendeten Verbind\ing und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate wie oben angegeben bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 0,1-30 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge von 5-2000 mg angezeigt« Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 1-5 mal täglich oder in RGtardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen
■^ 1 und 2000 ma des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten
pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen wie Lactose, . . Maisstärke, Talk, Magneslumstearat usw. enthalten.
Die Verbindungen' der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-• 20 salzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees oder paren- teral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
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Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus 20 mg 2-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4-tert.-butyl-thiazolhydrochlorid, 70 mg Maisstärke, 5 mg Talk und 0,1 mg Magnesiumstearat. Die auf an sich bekannte Weise hergestellte Tablette ist mit einer Doppelkerbe versehen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Zimmer- bzw. Raumtemperatur beträgt zwischen 20 und 30° C, falls nicht anders gesagt wird. Das üblicherweise angewendete Vakuum beträgt, falls nicht anders gesagt wird, zwischen 8 und 20 mm Hg.
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Beispiel 1; 2-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4-tert.butyl-· thiazol
' 1,54 g Chlorpinakolin werden in 15 ml absolutem Aethanol ■ gelöst. Nach Zugabe von 1,6 g 4-Methyl-l~piperazinylthiocarboxamid wird das Gemisch während 1 Stunde auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt und Diä-
thyläther bis zur bleibenden Trübung zugegeben. Die hierbei abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(4-Methyl~ l~piperazinyl)-4-tert.butyl-t>:±azol-hydrochlorid schmilzt bei 206° C. Die durch Behandlung mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf an sich bekannte Weise aus ihrem Hydrochlorid freigesetzte Base siedet bei 97-99° C/ - 0,2 Torr.
Beispiel 2; 2-(4~Methyl-l-piperazinyl ^-cyclohexyl-
thiazol
4,8 g Chlormethyl-cyclohexyl-keton werden in 25 ml absolutem Aethanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 4,8 g 4-Methyl-1-piperazinyl-thiocarboxamid versetzt. Danach erhitzt man das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden, versetzt danach mit aethanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion, filtriert und kühlt im Eis ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden unter Behandlung mit Aktivkohle aus absolutem Aethanol unter Zugabe von Isopropylather umkristallisiert. Das erhaltene 2-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4-cyclohexylthiazol~ hydrochlorid schmilzt zwischen 205 und 210° C. Durch Behandlung mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung erhält man aus dem Hydrochlorid auf an sich bekannte Weise die entsprechende freie Base.
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Beispiel ^: 2- rJl-(2-Hydroxyäthyl)-l~piperazinyl }-h tert.butyl-thiazol
5 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl-thiocarboxamid-rhodanid
in 70 ml Aethanol werden zu einer Lösung von 3,6 g Brompinakolin/gegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und zwischen Chloroform und einer konz. wässerigen Natriumhydroxidlösung verteilt. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene OeI wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, und die Lösung eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus wenig absolutem Aethanol/Diäthyläther erhält man das 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-4-tert.butyi-thiazoldihydrochlorid vom Schmelzpunkt 133-1^2° C. Aus dem Dihydro-'chlorid erhält man durch Behandlung mit einer wässrigen Natriurnhydroxidlösung auf an sich bekannte Weise die freie Base.
Beispiel 4: 2-.(2V-M e thy 1 -1 - pi peraz iny 1) - k - i s opropylthiazol
3,6 g l-Chlor-3"inethyl-butan-2-on werden in 25 ml absolutem Aethanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 4,8g 4-Methyl-lpiperazinyl-thiocarboxamid versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, danach heiss filtriert, mit äthanolischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und in Eisbad gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus absolutem Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4-isopropyl-thiazol-dihydrochlorid
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beginnt ab 140° C zu schmelzen« Aus dem Dihydrochlorid erhält man durch Behandlung mit wässeriger Natriumhydroxidlösung auf an sich bekannte Weise die freie Base,
Beispiel 5; ^-(^-MGthyl-l-piporazinyl^-^-tert.butyl-. thiazol
7,6 g Ammoniumrhcdanid v/erden zu einer Lösung von 10,5 S N-Methyl-piperazin in 50 rnl Aethanol gegeben« Nach viertelstündigem Erwärmen auf dem Wasserbad wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und die anfallenden Kristalle abgetrennt. . . . .
15j5<tdes so erhaltenen N-Methyi-piperazIn-rhodanids und 13, ^ g Chlorpinakolin v/erden zusammen in 50 ml Aethanol während 8 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches "und Zugabe von Esslgsäureäthylester vrerden die abge- schiedenen Kristalle abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(4-MethsO.-l-piperazinyl)-4-tert. butyl-thiazol-hydrochlorid schmilzt zwischen 205-und 206° C. Aus dem Hydrochlorid erhält man durch Behandlung mit wässeriger Natriumhydroxidlösung auf an sich bekannte Weise die freie Base.
Beispiel 6; 2-(4-Aethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-4-tert. buty1-thi azol
In eine Lösung von 9 -g Brompinakolin in 50 ml Aethanol werden 5,4 g Kaliumrhodanid eingetragen. Die erhaltene Mischung wird während 10 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt, danach mit 7,9 g N-Aethoxycarbonylpiperazin versetzt und das Gemisch während weiterer 4 Stunden erwärmt. Nach Ab-
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trennung des gebildeten Kaliumbromids wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Aether aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Hierbei erhält man das 2-(4-Aethoxycarbonyll-piperazinyl)~4-tert.-butyl-thiazol-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Essigester bei 145-150° C schmilzt. Durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung erhält man auf an sich bekannte Weise die freie Base.
Beispiel 7: 2- (4-Acetyl-l-~piperazinyl)-4-tert.~butyl~
thiazol
a) 2-Pigerazinyl-4"tert,buty_l-thiazol
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 4-Methyl-l-piperazinyl-thiocarboxamid durch äquivalente Anteile von 1-Piperazinyl-thiocarboxamid gelangt man zum 2-Piperazinyl-4-tert.butyl-thiazoldihydrochlorid vom Smp. 190-196°, woraus man durch Behandlung mit wässeriger Natriumhydroxidlösung die freie Base erhält.
b) S-j
lfl g 2-Piperazinyl-4-tert.butyl-thiazol werden in 15 ml absolutem Benzol gelöst, die erhaltene Lösung mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und das Gemisch während 1 Stunde umter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird zwischen Diäthyläther/Isopropanol (2:1) und einer 8N wässerigen Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird abgeschieden, und das Filtrat mit äthanolischer Salzsäure bis
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zur sauren Reaktion versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden aus Isopropy lather/Aethanol umkristallisiert, wobei man das 2-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-4-tert.butyl-thiazolhydrochlorid vom Smp. 140-152° C erhält. Aus dem Hydrochlorid gelangt man durch Behandlung mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung auf an sich bekannte Weise zur freien Base.
Beispiel B: 2-(4-Methyl-l~piperazinyl)-4-tert.butylthiazol
2,25 g 2-Piperazinyl-4-tert.butyl~thiazol werden in 15 ml absolutem Benzol unter Feuchtigkeitsauschluss mit 1,26 g Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch während 15 Stunden bei 80° C gehalten, dann abgekühlt und zwischen Diäthyläther und einer 8N wässerigen Natriumhydroxidlösung verteilt. Danach wird die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat mit äthanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Danach wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus absolutem Aethanol umkristallisiert, wobei man zum 2-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4-tert. butyl-thiazol-hydrochlorid vom Smp. 200-20 4° C gelangt. Aus dem Hydrochlorid gelangt man durch Behandlung mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung auf an sich bekannte Weise zur freien Base.
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Beispiel 9 t 2- Γ4- U-HydroxyäthylJ-l-piperazinyli^-tert. butyl-thiazol
Eine Lösung von 2,25 g 2-Piperazinyl-4-tert.butyl-thiazol in 20 ml 95 %igem Methanol wird auf 00C abgekühlt und mit 0#6 g Aethylenoxid versetzt. Nach langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur lässt man noch während 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen und engt das Reaktionsgemisch anschliessend zur Trockne ein. Der erhaltene ölige Rückstand wird in wenig absolutem Aethanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt, vom Lösungsmittel befreit und aus absolutem Aethanol/Diäthyläther kristallisiert. Hierbei erhält man das 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyI]-4-tert-butyl-thiazol-dihydro-Chlorid vom Smp. 142° C. Aus dem Dihydrochlorid erhält man nach Behandlung mit wässeriger Natriumhydroxidlösung auf an sich bekannte Weise die freie Base.
Beispiel _io.? 2-^-Benzyl-l-piDerazinyl·)-4-tert.butylthiazol
^*7 6 ^-Benzyl-l-piperazinyl-thiocarboxamid und 3,6 g Brompinakolin werden zusammen in 20 ml absolutem Aethanol während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch, abgekühlt, wobei kristallines 2-(4~Benzyl-l»piperazinyl)-4-tert.butyl-thiazol-hyarobromid ausfällt, welches zwischen 266 und 268° C (unter Zersetzung) schmilzt. Aus dem Hydrobromid erhält man durch Behandlung mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf an sich bekannte V/eise die freie Base.
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Beispiel 11; 2- [4- (2-Methoxyäthyl)-l-piperazinyl1-4-tert. buty 1-th.i azol
4,3 g 4-(2-Methoxyäthyl)-l-piperazinyl-thiocarboxamid und 3,1 g Brompinaliolin werden zusammen in 25 ml Aethanol während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird anschliessend im Vakuum eingedampft, und der Rückstand mit einer 8N wässerigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Danach wird mit Diäthylather extrahiert und die ätherische Lösung mit äthanolischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Hierbei kristallisiert das 2~[4-(2-Methoxyäthyl)~l~piperazinyl]-4-tert.butyl-thiazol-dihydrochlorid aus, welches nach Umkristallisation aus Aethanol/Essigester bei 181-191° C schmilzt. Aus dem Dihydrochlorid erhält man durch Behandlung mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung auf an sich bekannte Weise die freie Base.
Beispiel 12; 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l~piperazinvl]-4-cyclopentyl-thiazol
5 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl-thiocarboxamid und 4 g Chlormethyl-cyclopentyl-keton werden zusammen in 25 ml Aethanol während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach werden dem Gemisch ein wenig äthanolische Salzsäure und Isopropyläther zugefügt und abgekühlt, wobei das 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)~l-piperazinyl]-4-cyclopentyl-thiazol-dihydro-Chlorid auskristallisiert, welches nach Umkristallisation aus Aethanol einen Smp. von 175-197° besitzt. Aus dem Dihydrochlorid erhält man durch Behandlung mit wässeriger Natriuirihydroxidlösung auf an sich bekannte Weise die freie
Base· 409832/1120
500-5293
Unter Verwendung der in den Beispielen 1-12 beschriebenen Verfahren gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R die nachfolgende Bedeutung besitzt, R für Wasserstoff steht und R_ Methyl bedeutet:
Beispiel Rl
13 AethyI
14 sek. Butyl
15 Isobutyl
16 n-Butyl
17 Cyclopropyl
18 Cyclobutyl
19 Cyclopentyl
20 Cycloheptyl
21 n-Heptyl
Smp. des Dihydrochlorids der Verbindung der Formel I
215-218° C 162-166° C 162-166° C 170-174° C 160-168° C 244-246° C
160° C (Beginn des Schmelzens) 209-212° C 164-166° C
Aus en Dihydrochloriden erhält man durch Behandlung mit
wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf an sich bekannte
Weise die freien Basen.
AC9832/1120
- 21 - 500-5293
Beispiel 221 2- (4- (2-AcetoxYät:p butyl-thiazol·
3 g 2-(4-(2-Eydrcxyäthyl)"l-piperazinyl)-4-tert.butyl~thiazol und 1,2 g Acetanhydrid werden in 10 ml Benzol 10 Stunden auf 50-60° C erwärmt. Danach wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende OeI in Aether aufgenommen. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das 2-(4-(2-Äcetoxyäthyl)~l-piperazinyl)-4-tert.butyl-thiazol als Monohydrochlorid kristallin ausgefällt. Das Salz schmilzt nach UmIc ri st al Ii sation aus Essigsäureäthylester bei 184-185° C.
3,7 g 4-Allyl-l-piperazinyl-thiocarboxciraid werden zu einer Lösung von 3,6 g Brompinakolin in 40 ml Aethanol gegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wenig V7asser gelöst und zwischen Aether und einer konz. wässerigen Natriumhydroxid-Lösung verteilt. Die Aetherpha.se wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dabei kristallisiert das Mono-hydrochiorid des 2-(4~ Allyl-l-piperazinyl)-4-tert.butyl-thiazols aus. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Aethanol/Diisoprcpyläther 212-214° C.
409832/T120
- 22 - 500-5293
Beispiel 24: 2- (4-Hethyl-l-piperazinyl)-4-tert.butyl-5-methyl-thiazol
3,9 g 2-Brom~4~dimethyl- pentan-3-on werden in 10 ml absolutem Aethanol gelöst und nach Zugabe von 3,2 g 4-Methyl~lpiperazinyl-thiocarboxamid 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Mono-hydrobromid des 2-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4~tert.butyl~5-methyl-thiazols aus, das nach Umkristallisation aus absolutem Aethanol bei 205° C schmilzt. Schmelzpunkt des aus Aethanol umkristallisierten Dihydrochlorids: 200-202° C.
409832/1120

Claims (3)

  1. 23 - 500-5293
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    L τ N
    IL _J! O—N N-R, 1
    worin R für eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, R_ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R für eine Benzylgruppe, für eine Alkoxyalkyl- oder Alkoxy cairbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkanoyl- oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxyalkylgruppe gegebenenfalls zusätzlich noch acyliert sein kann, stehen, und ihren Salzen dadurch gekennzeichnet, dass man entv;eder
    a) reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel II,
    R-OCHR-OH II
    1 ,j 2
    v/orin R und R die genannte Bedeutung besitzen, mit Thioharnstoffen der Formel III,
    AC9832/1 120
    - 24 - 500-5293
    worin R_ die genannte Bedeutung besitzt, oder mit deren Säureadditionssalzen umsetzt, oder
    b) reaktionsfähige Ester von Alkoholen der 'Formel II mit Piperazin oder Piperazinderivaten der Formel IV,
    HN N-R IV
    worin R_ die genannte Bedeutung besitzt, reagieren lässtf wobei einer der Reaktionspartner vorgängig mit Rhodanwasserstoffsäure oder einem Rhodanid umgesetzt wurde, oder
    c) in Verbindunger, der Formel IX,
    R, —
    N NH IX
    worin R. und R obige Bedeutung beistzen, den Rest R_, der die obige Bedeutung besitzt, einführt,
    die nach einem der Verfahren a)-c) erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R für eine Hydroxyaiky!gruppe steht, gegebenenfalls acyliert,
    und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
    0 9832/1120
    - 25 - 500-5293
    Deutschland
  2. 2. Neue heterocyclische Verbindungen der Formel I,
    worin R für eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und R für eine Benzylgruppe, für eine Alkoxyalkyl- oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkanoyl- oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxyalkylgruppe gegebenenfalls zusätzlich noch acyliert sein kann, stehen.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    3700/ST/SE SANDOZ AG.
    A G 9 8 3 2 / 1 1 2 0
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