DE69310186T2 - 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel - Google Patents

1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel

Info

Publication number
DE69310186T2
DE69310186T2 DE69310186T DE69310186T DE69310186T2 DE 69310186 T2 DE69310186 T2 DE 69310186T2 DE 69310186 T DE69310186 T DE 69310186T DE 69310186 T DE69310186 T DE 69310186T DE 69310186 T2 DE69310186 T2 DE 69310186T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
oxo
quinoxaline
amino
methylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69310186T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69310186D1 (de
Inventor
Jean-Marie Autin
Dennis Bigg
Jean-Francois Patoiseau
Jean-Pierre Tarayre
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Application granted granted Critical
Publication of DE69310186D1 publication Critical patent/DE69310186D1/de
Publication of DE69310186T2 publication Critical patent/DE69310186T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung, die im Forschungszentrum der Firma Pierre Fabre Medicament realisiert wurde, betrifft neue chemische Verbindungen, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Synthesen von 1,2-Dihydro-2-oxo-chinoxalinen mit verschiedenen Funktionen in der 3-Position sind in der Literatur bereits beschrieben. Unter diesen Verbindungen können genannt werden Ester (F.E. King und J.W. Clark-Lewis, "J. Chem. Soc.", 1953, 172-177), Amide (H. Bredereck und W. Pfleiderer, "Chem. Ber.", 87, 1119-1123 (1954) oder Amine. In dieser Kategorie beschreiben E. Schipper und A.R. Day die Synthese von 1,2-Dihydro-3- amino-2-oxo-chinoxalin ("J. Am. Chem. Soc.", 73, 5672-5675 (1951)) und J.W. Clark-Lewis beschreibt die Synthese von 1,2-Dihydro-3-aminomethyl-1-methyl- 2-oxo-chinoxalin ("J. Chem. Soc.", 1957, 422). Darüber hinaus verleiht die Anwesenheit einer Kohlenstoffkette in der 3-Position, die eine Funktion aufweist oder nicht, den Molekülen eine bronchodilatatorische Aktivität, wie sie in den folgenden Patenten beansprucht wird:
  • - US-Patent 4 181 724 vom 1.1.80, Patentanmeldung Nr. 940 815 vom 11.09.78 (UPJOHN, Co.),
  • - französische Patentanmeldung Nr. 89 13 961 vom 23.10.89 (Pierre Fabre Medicament).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • worin bedeuten:
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und
  • R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub6;-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Hydroxyalkyl- Gruppe.
  • Außerdem betrifft die Erfindung die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren für den Fall, daß die Verbindungen eine ausreichende Basizität aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R für Methyl oder Ethyl steht, können nach bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise denjenigen, wie sie von ABDULLA et al. in "J. Heterocyclic. Chem.", 13, 427 (1976), oder von SEN et al. in "J. Indian Chem. Soc.", Band 38, Nr. 4, 1961, S. 225-228, beschrieben sind. Der Hydroxyester II wird mit einem Reagens R&sub3;S behandelt, in dem R&sub3; die gleiche Bedeutung wie oben hat und X eine nucleophobe (aus dem Kern austretende) Gruppe aufweist, wie ein Iodatom, ein Chloratom oder ein Bromatom, oder eine Mesylat- oder Tosylat- Gruppe. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF durchgeführt werden. Sie kann auch in einem Medium wie K&sub2;CO&sub3;-Aceton durchgeführt werden. Nach der Verseifung mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydorxid in einem alkoholischen Medium wird die erhaltene Verbindung III, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol in Gegenwart einer Base wie Triethylamin behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50ºC und der Siede-Temperatur von tert-Butanol durchgeführt unter Bildung der Verbindung IV über das nicht isolierte Isocyanat-Zwischenprodukt.
  • Die Verbindung IV wird behandelt
  • - entweder mit einer Verbindung R&sub1;Y, worin R&sub1; für eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und Y für eine labile Gruppe wie Halogen (Cl, Br, I), Mesylat oder Tosylat stehen,
  • - oder mit einem C&sub1;-C&sub2;-Dialkylsulfat, und dann einer sauren Hydrolyse unterworfen zur Herstellung der Verbindung I (R&sub1; ≠ H, R&sub2; = H).
  • Die Alkylierungs-Reaktion wird zweckmäßig unter Phasenumwandlungs-Bedingungen durchgeführt unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels wie THF und eines Phasenübergangs-Katalysators wie beispielsweise Benzyltriethylammoniumchlorid. Die saure Hydrolyse kann durchgeführt werden durch Behandlung mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Siede- Temperatur des Lösungsmittels oder mit Trifluoressigsäure bei Umgebungstemperatur. Die gleiche Verbindung IV wird direkt einer sauren Hydrolyse unterworfen unter Bildung der Verbindung I, worin R&sub1; = R&sub2; = H.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R&sub1; und/oder R&sub2; für Wasserstoff stehen, können nach klassischen Verfahren alkyliert werden, wie sie zum Alkylieren der primären oder sekundären Amine angewendet werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylhalogenid, wobei man die Verbindungen I erhält, in denen R&sub1; und R&sub2; ≠ H.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
    • Beispiel 1 1) 1-n-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-chinoxalin-3-ethylcarboxylat (1)
  • Zu einer Suspension von 18,25 g (0,084 mol) 2-Hydroxy-chinoxalin-3- ethyl-carboxylat in 300 ml Aceton gibt man 11,55 g (0,084 mol) Kaliumcarbonat und 22,8 ml n-Propylbromid zu und erwärmt das Ganze 7 h lang unter Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird die zurückbleibende Masse mit Ethylether extrahiert. Die Mineralsalze werden anschließend abfiltriert und das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene braune Öl wird an einer Siliciumdioxid-Kolonne gereinigt. Nach dem Eluieren mit einem Ethylacetat/Hexan (30/70)-Gemisch erhält man nach dem Eindampfen 14,6 g (Ausbeute 58 %) der Verbindung 1 in Form von gelben Kristallen (F = 65ºC).
  • CCM: Rf = 0,35 (Ethylacetat/Hexan (30-70)).
    • 2) 1-n-Propyl-1,2-dihydro-2,3-oxo-chinoxalin-3-carbonsäure (2)
  • Eine Lösung von 14,6 g des Esters 1 (0,056 mol) in 50 ml 95 %igem Ethanol und 56 ml 2N Natriumhydroxid (0,112 mol) wird 30 min lang bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen und Ansäuern durch Zugabe einer 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung wird die erhaltene Suspension 1 h lang mit Eis gekühlt. Die Kristalle werden dann abfiltriert, mit Wasser und 95 %-igem Ethanol gewaschen und dann unter Vakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhält so 12,24 g der Säure 2 in Form von gelben kleinen Kristallen (Ausbeute 94 %), F = 172ºC.
  • CCM = Rf: 0,65 (Methanol/Chloroform (50/50)).
    • 3) 1-n-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-tert-butoxycarbonyl-3-amino-chinoxalin (3)
  • Eine Lösung von 12,24 g (0,05227 mol) der Säure 2, 15,1 ml (0,11 mol) Triethylamin, 23,1 ml (0,105 mol) Diphenylphosphorylazid in 350 ml tert- Butanol wird 5 h lang unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl in einer Natriumbicarbonat-Lösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Phase wird mit Wasser und dann mit salzhaltigem Wasser gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in Ethylether verrieben, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 12 g weiße Nadeln der Verbindung 3 erhält (Ausbeute 75 %), F = 126-127ºC.
  • CCM = Rf: 0,61 (Ethylacetat/Hexan (30/70)).
    • 4) 1-n-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-amino-chinoxalin (4)
  • Eine Lösung von 7,12 g (0,0234 mol) des Carbamats 3 in 50 ml Methanol und 35 ml 6N Chlorwasserstoffsäure wird 4 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Man neutralisiert unter Kühlen durch Zugabe von 6N Natriumhydroxid. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50ºC getrocknet. Man erhält so 4,55 g (Ausbeute 95 %) der Verbindung 4 in Form eines weißen Pulvers, F = 191-192ºC.
  • CCM = Rf: 0,65 (Ethylacetat/Hexan (50/50)).
    • 5) 1-n-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-amino-chinoxalin-hydrochlorid (5)
  • Die oben erhaltenen Kristalle der Verbindung 4 werden in Ethanol suspendiert. Anschließend gibt man eine ethanolische Lösung von Chlorwasserstoffsäuregas zu; die Base löst sich, dann beginnt das Hydrochlorid auszufallen. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Ethylether werden die Kristalle abfiltriert, dann mit einem Ethanol/Ethylether (50/50)-Gemisch und danach mit Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen erhält 4,25 g (Ausbeute 80 %) der Verbindung 5 in Form von weißen Kristallen, F = 188ºC (Sublimation).
  • CCM = Rf: 0,65 (Ethylacetat/Hexan (50/50)).
    • Beispiel 2 1-n-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-methylamino-chinoxalin-hydrochlorid (6)
  • Eine Lösung von 9,32 g (0,03 mol) des Carbonats 3 in 100 ml Tetrahydrofuran wird 24 h lang bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von 3,4 ml Methylsulfat, 21 ml 6N Natriumhydroxid und 684 mg Benzyltriethylammoniumchlorid gerührt.
  • Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen unter Vakuum wird das erhaltene Öl (das N-Methylcarbamat-Zwischenprodukt) mit einer Lösung von 50 ml 6N Chlorwasserstoffsäure 2 h lang bei 60ºC behandelt. Diese Lösung wird anschließend auf Eis gegossen und durch Zugabe von 6N Natriumhydroxid neutralisiert. Der gebildete Feststoff wird mit Etyhlacetat extrahiert und das Hydrochlorid wird isoliert, indem man auf die gleiche Weise wie in dem vorhergehenden Beispiel verfährt.
  • Man erhält so 3,30 g (Ausbeute 65 %) der Verbindung 6 in Form von weißen Kristallen, F = 150-151ºC.
  • CCM = Rf: 0,50 (Ethylacetat/Hexan (30/70)).
    • Beispiel 3 1-n-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-dimethylamino-chinoxalin-hydrochlorid (7)
  • Man rührt 2 g (0,009 mol) der Verbindung 6 in 15 ml N,N-Dimethylacetamid in Gegenwart von 0,4 g 60 %-igem Natriumhydrid 1 h lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend gibt man 1,54 ml (0,025 mol) Methyliodid zu und erwärmt 1 h lang auf 60ºC.
  • Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man das Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in den vorhergehenden Beispielen.
  • Man isoliert 1,79 g weiße Kristalle der Verbindung 7 (Ausbeute = 75 %), F = 120-121ºC.
  • CCM = Rf: 0,30 (Ethylacetat/Hexan (10/90)).
    • Beispiel 4 1-Prenyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-amino-chinoxalin-hydrochlorid (14)
  • Eine Lösung von 4 g 1-Prenyl-1,2-dihydro-2-oxo-tert-carbonyl-3-amino- chinoxalin (0,012 mol) in Trifluoressigsäure läßt man 30 min lang unter Rühren stehen. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand in einer Natriumbicarbonat-Lösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Nach der Reinigung an Silicagel erhält man durch Elution mit einem Ethylacetat/CHCl&sub3; (30/70)-Gemisch und nach der anschließenden Hydrochlorierung auf die gleiche Weise wie in den vorhergehenden Beispielen 2,5 g der Verbindung 14 in Form von weißen Kristallen (Ausbeute 78 %), F = 191ºC.
  • CCM = Rf: 0,5 (Ethylacetat/Hexan (50/50().
    • Beispiel 5 (3-Methyl-3-hydroxy)-1-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-amino-chinoxalin- hydrochlorid (17)
  • Eine Lösung von 4 g 1-Prenyl-1,2-dihydro-2-oxo-tert-butoxycarbonyl-3- amino-chinoxalin (0,012 mol) in 30 ml 6N Chlorwasserstoffsäure wird 2 h lang unter Rühren auf 80ºC erwärmt.
  • Nach dem Abkühlen wird die Lösung auf Eis gegossen und mit 6N Natriumhydroxid neutralisiert. Der gebildete Feststoff wird nach dem Filtrieren und Waschen mit Wasser in Aceton aufgenommen, dann wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach der Hydrochlorierung erhält man 3 g der Verbindung 17 (Ausbeute 93 %) in Form von weißen Kristallen, F = 190ºC.
  • CCM = Rf: 0,25 (Ethylacetat/Hexan (50/50)).
  • In der nachstehenden Tabelle I sind die synthetisierten Hauptprodukte zusammengefaßt. Tabelle I
    • Biologische Versuche 1. - Pharmakologische Untersuchung
  • Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, die ihre vorteilhaften Eigenschaften als broncholytische Agentien gezeigt haben.
  • Zu diesem Zweck wurden die Verbindungen im Hinblick auf ihren antagonistischen Effekt zu Kontraktionen, die durch verschiedene Produkte nach dem nachstehend beschriebenen Versuchsprotokoll hervorgerufen worden waren, untersucht.
  • Es wurde ein spiralförmiges Stück einer Luftröhre eines männlichen dreifarbigen Kaninchens mit einem durchschnittlichen Gewicht von 400 g abgeschnitten und in einen isolierten, thermostatisch bei 37ºC gehaltenen Organ-Behälter, der mit Sauerstoff-haltiger Tyrode-Lösung gefüllt war, eingeführt. Es wurden die durch die verschiedenen Vermittler hervorgerufenen isometrischen Kontraktionen mit einem Meßfühler UC2 Gould Statham (der Firma Gould Inc., Oxanard, Californien, USA) oder UF1 Palmer Bioscience, der mit einer potentiometrischen Registrier-Einrichtung verbunden war (Linseiss, Selb, Deutschland) aufgezeichnet.
  • Zu Beginn des Versuchs wird das Luftröhren-Stück einer Belastung von 1 g unterworfen und 1 h lang ruhen gelassen.
  • Es werden die folgenden Vermittler-Konzentrationen (die im allgemeinen eine maximale Kontraktion hervorrufen) verwendet: Histamindihydrochlorid 10 µg/ml; Kaliumchlorid 1850 µg/ml. Die angewendeten Agens-Konzentrationen führen zu Kontraktionen, die nach 5 bis 15 min, je nach den Agentien, maximal werden und anschließend sich auf einer Ebene halten. Eine Konzentration des untersuchten Produkts wird für jede Kontraktion verabreicht und das Produkt wird 5 min lang mit der Luftröhre im Kontakt belassen. Man mißt die gegebenenfalls erhaltene Inhibierung am Ende dieses Zeitraums (Prozentsatz der Änderung der Amplitude der Kontraktion). Die Luftröhre wird anschließend 15 s lang gewaschen und etwa 10 min lang ruhen gelassen (die für die Rückkehr des Grund-Tonus erforderliche Zeit), bevor eine neue Kontraktion hervorgerufen wird.
  • Die in Wasser unlöslichen Produkte werden in einer Konzentration von 0,178 Vol./Vol.% (End-Konzentration in dem Bad) Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt. Diese DMSO-Konzentration bringt keinerlei Effekt gegenüber den Kontraktionen der verschiedenen untersuchten Agentien mit sich.
  • Die zu 50 % inhibierenden Konzentrationen (IC&sub5;&sub0;) werden errechnet unter Anwendung eines SAS-Programmes (statistisches Analysensystem), das von Bliss und Cattel vorgeschlagen wurde (C.I. BLISS und McK. CATTEL in "Biological Assay Ann. Rev. Physiol.", 5, 479, 1943).
  • Die mit bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind beispielhaft in den folgenden Tabellen II und III angegeben. Tabelle II Antagonismus zum Effekt von Kaliumchlorid Tabelle III Antagonismus zum Effekt von Histamin
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden außerdem unter Anwendung des Pleuritis (Rippenfellentzündungs)-Modells mit Zymosan bei einer Ratte (Tarayre et al., "Pharmacol. Res.", 21, 385, 1989) nach dem folgenden Versuchsprotokoll getestet:
    • Verfahren:
  • In den Pleural-Hohlraum von männlichen Sprague Dawley-Ratten, die mit Ether leicht anästhesiert werden, werden 10 mg Zymosan in einem Volumen von 0,15 ml mit 0,9 %igem sterilem NaCl injiziert. Die Tiere werden 1 h später getötet und das Pleural-Exsudat wird entnommen und bestimmt.
    • Behandlung:
  • Die Tiere werden seit dem Vorabend fasten gelassen. Die Produkte werden 1 h vor der Injektion des pathogenen Agens in einer Dosis von 100 mg/kg peroral verabreicht.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben. Tabelle IV
    • 2 - Therapeutische Anwendungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Bronchodilatatoren dar, die für die Behandlung von Erkrankungen, beispielsweise obstruktiven chronischen Bronchopneumopathien, Atmungsinsuffizienz und Emphysem, verwendet werden können.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer für die Verabreichung auf oralem, rectalem, parenteralem oder lokalem Wege geeigneten Form, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Dragees oder trinkbaren Lösungen, Sirupen oder Suspensionen, Aerosolen oder puverisierbaren Lösungen, die geeignete Exzipienten enthalten, formuliert werden. Die tägliche Dosierung kann 50 bis 1000 mg betragen.

Claims (9)

1. 1,2-Dihydro-2-oxo-3-amino-chinoxalin-Derivate der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und
R&sub3; eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub6;-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Hydroxyalkyl- Gruppe,
und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
2. Derivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden aus der Gruppe:
- 1-n-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-amino-chinoxalin
- 1-n-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-methylamino-chinoxalin
- 1-n-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-dimethylamino-chinoxalin
- 1-n-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-amino-chinoxalin
- 1-n-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-methylamino-chinoxalin
- 1-n-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-dimethylamino-chinoxalin
- 1-Allyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-amino-chinoxalin
- 1-Allyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-methylamino-chinoxalin
- 1-Allyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-dimethylamino-chinoxalin
- 1-Prenyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-methylamino-chinoxalin
- 1-Prenyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-dimethylamino-chinoxalin
- (3-Methyl-3-hydroxy)-1-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-amino-chinoxalin
- (3-Methyl-3-hydroxy)-1-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-methylamino- chinoxalin
in Form ihrer Base oder ihrer therapeutisch akzeptablen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der 1,2-Dihydro-2-oxo- chinoxalin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel
worin R für ein Wasserstoffatom steht und R&sub3; wie oben definiert ist, mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol behandelt, das gebildete Derivat gegebenenfalls alkyliert, es in einem sauren Medium hydrolysiert und dann das nach der Hydrolyse erhaltene Derivat gegebenenfalls alkyliert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol zwischen 50ºC und der Siedetemperatur des tert-Butanols durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierungsreaktion unter Verwendung eines Reagens R&sub1;Y, worin bedeuten:
- R&sub1; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und
- Y eine labile Gruppe wie Cl, Br, I, Mesylat, Tosylat, oder eines C&sub1;-C&sub2;-Dialkyl-sulfats durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung unter Phasenumwandlungsbedingungen durchgeführt wird unter Verwendung eines biphasischen Mediums, das besteht aus einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, einer wäßrigen Phase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und einem Katalysator wie Benzyltriethylammoniumchlorid.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe der sauren Hydrolyse in einer Säure wie alkoholischer Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder in Trifluoressigsäure bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird.
8. Die Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 2 als neue Arzneimittel, die beispielsweise für die Behandlung von Erkrankungen, wie chronischen Obstruktions-Bronchopneumopathien, Atmungsinsuffizienz und Emphysem verwendbar sind.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff (aktives Prinzip) mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, assoziiert mit einem pharmazeutisch inerten Träger, enthalten.
DE69310186T 1992-10-07 1993-10-07 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel Expired - Fee Related DE69310186T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211878A FR2696456B1 (fr) 1992-10-07 1992-10-07 Dérivés de dihydro-1,2 oxo amino-3 quinoxalines, leur préparation et leur application en thérapeutique.
PCT/FR1993/000991 WO1994007870A1 (fr) 1992-10-07 1993-10-07 Derives de dihydro-1,2 oxo-2 amino-3 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69310186D1 DE69310186D1 (de) 1997-05-28
DE69310186T2 true DE69310186T2 (de) 1997-11-27

Family

ID=9434221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69310186T Expired - Fee Related DE69310186T2 (de) 1992-10-07 1993-10-07 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5633255A (de)
EP (1) EP0663903B1 (de)
JP (1) JPH08501793A (de)
AT (1) ATE152104T1 (de)
AU (1) AU677607B2 (de)
CA (1) CA2146462A1 (de)
DE (1) DE69310186T2 (de)
DK (1) DK0663903T3 (de)
ES (1) ES2103087T3 (de)
FR (1) FR2696456B1 (de)
GR (1) GR3024124T3 (de)
WO (1) WO1994007870A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2731221B1 (fr) * 1995-03-01 1997-05-30 Pf Medicament Nouveaux derives de l'ethyl-1 dihydro-1, 2 oxo-2 methylamino-3 quinoxaline, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6888497B2 (en) * 2002-12-27 2005-05-03 Motorola, Inc. Method and mobile station for determining a code phase

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3446809A (en) * 1966-01-19 1969-05-27 Eastman Kodak Co Process for the preparation of 2-amino-3-hydroxyquinoxalines
EP0008864A1 (de) * 1978-08-15 1980-03-19 FISONS plc Pyridopyrazin- und Chinoxalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4181724A (en) * 1978-09-11 1980-01-01 The Upjohn Company Quinoxalinone compounds useful for expanding the lumina or air passages in mammals
FR2653430B1 (fr) * 1989-10-23 1991-12-20 Pf Medicament Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
AU677607B2 (en) 1997-05-01
AU5116293A (en) 1994-04-26
GR3024124T3 (en) 1997-10-31
DK0663903T3 (da) 1997-10-27
US5633255A (en) 1997-05-27
FR2696456A1 (fr) 1994-04-08
ATE152104T1 (de) 1997-05-15
WO1994007870A1 (fr) 1994-04-14
EP0663903A1 (de) 1995-07-26
DE69310186D1 (de) 1997-05-28
EP0663903B1 (de) 1997-04-23
CA2146462A1 (fr) 1994-04-14
FR2696456B1 (fr) 1995-01-06
ES2103087T3 (es) 1997-08-16
JPH08501793A (ja) 1996-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0726899B1 (de) Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE69013607T2 (de) Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
DE69120100T2 (de) Annelierte Thiophen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DD246995A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen 5-substituierten benzimidazol-derivaten
DE1695556B2 (de) 3Alkyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridinderivate
DE69023928T2 (de) DIAMINVERBINDUNGEN UND ARZNEIMITTEL GEGEN CEREBRALE STöRUNGEN DIE DIESE ENTHALTEN.
EP1678165A2 (de) Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen
DE2824064A1 (de) Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
DD216934A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von xanthinen
DE60102473T2 (de) Indolochinazolinone
EP0000220B1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0089028B1 (de) Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69720021T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
CH649995A5 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten.
DE68910211T2 (de) Estramustin-ester.
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
DE2724434A1 (de) Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0116360A1 (de) 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3813531A1 (de) Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate
EP0093252B1 (de) Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2724501A1 (de) Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
DD282457A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer derivate
DE69310186T2 (de) 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel
DD219642A5 (de) Verfahren zur herstellung von bis-(piperazinyl- bzw. homopiperazinyl)alkanen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee