DD216934A5 - Verfahren zur herstellung neuer derivate von xanthinen - Google Patents

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DD216934A5
DD216934A5 DD83253414A DD25341483A DD216934A5 DD 216934 A5 DD216934 A5 DD 216934A5 DD 83253414 A DD83253414 A DD 83253414A DD 25341483 A DD25341483 A DD 25341483A DD 216934 A5 DD216934 A5 DD 216934A5
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alkyl
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Gilbert Regnier
Claude Guillonneau
Jacques Duhault
Michelle Boulanger
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Xanthin-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antiallergischen und bronchodilatorischen Eigenschaften. Erfindungsgemaess werden neue Xanthin-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 Wasserstoffatom oder Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R2 gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen u. a.; R3 Wasserstoffatom oder Alkyl-Hydroxyalkyl, u. a.; Y ist Wasserstoff- oder Halogenatom, Alkyl- oder Alkoxy-Radikal u. a.; Z ein Methylenradikal u. a.; A ein Amin-Rest; X eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom u. a. Formel I

Description

Berlin, 30· 1. 1984
. - mo. Qi
Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthin-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthin-Derivaten mit wertvollen pharmakologiscnen Eigenschaften, insbesondere mit anti-allergischer und bronchodilatorischer Wirkung·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Erkrankungen, bei denen es notwendig ist, die Antigen-Antikörper-Reaktlon zu inhibieren, sowie von Erkrankungen, bei denen eine bronchodilatorisehe Wirkung erwünscht ist, wie asthmatische Atemnot und chronische bronchopneumatische Verstopfungen·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben bezüglich Verbindungen mit anti-allergischer und bronchodilatorischer Wirkung bekannt·
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Xanthin-Derivaten bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antiallergischen und bronchodilatorisehen Eigenschaften, geringer Toxizität und langer Wirkungsdauer·
-fiC:F:/ * i*% λ on
62 688 11
ι?
Der Erfindung liegt die. Aufgabe zugrunde, neue Xanthin» Derivate und Verfahren au ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Xanthin-Derivate der allgemeinen Formel I O
- N^'Nt—^H -
R3
„ i*— Z-A-R4
hergestellt, in der
R.J ein Wasserstoff atom oder ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt 9
R„ ein gerades oder verzweigtes Kohlenwasserstoff-Radikal mit Ms zu 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, ein Phenjlradikal oder ein Benayl· radikal bedeutet, ,
R-. ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl-, Hydroxylalkyl oder Dihydroxyalkyl-»Radikal mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
. ein®v Gruppe der Formel
-GH (—<' ^ j oder -OHg-CH * OH -
darstellt, in der Y ein Wasserstoff- oder Halogenatoms ein
62 688 11
Alkyl- oder Alkoxy-Radikal mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyl-Radikal bedeutet,
Z ein Methylenradikal oder ein gerades oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls substituiert durch ein Hydroxylradikal und
A einen Amin-Rest des Typs -IT K-
(GH2>P
darstellt, in dem ρ die Werte 2 oder 3 annimmt, oder
-N Rl-X-
in dem q die Werte 1 öder 2 annimmt und
X eine Einfach-Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe - 'S - bedeutet,
in der Rc ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl- oder Alkyl enradikal mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
oder
- 3jT - (CH2)m - f -R R
R6 R6
in dem m eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt und Rg ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet·
Die vorliegende Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Halogen-Derivat der allgemeinen Formel II
62 688 11 - 4 »
I
in der R^, R«, R« und % die wie oben definierten Bedeutungen aufweisen und Hai ein Chlor- oder Brom-Atom darstellt'» mit einem Amln-Derivat der allgemeinen Formel III
H-A -..E4 QIX)-
kondeneiert, in der A und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen»
Die Kondensation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter den Alkoholen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie 2·. B· Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, durchgeführt· Es ist vorteilhaft, bei einer Temperatur zwischen'64 0C und 130 0C und in Anwesenheit eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Wasserstoffsäure su arbeiten« Dieser Akzeptor kann ausgewählt werden unter den Alkalicarbo« naten wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, den tertiären Aminen wie Triethylamin, oder es kann auch ein Überschuß des Amin-Derivats der Formel III für die Reaktion verwendet werden·
Die Auegangeprodukte der allgemeinen Formel II wurden gemäß dem folgenden Arbeitsschema hergestellt:
/ 62 688 11
(NaNO2) ^ ^K.
(CH3COOH) R-N ]"Η0
) R1-N _ ]" O^nV^
O Ο
R2 Η2 ^ R2
(IV) ' (V) (VI)
+ HOOG-Z-OCH3 (100 0C) R1-N -ν BH-CO-Z-OCH,
VI R2 (VII) «? NH9
C
(NaOH) (VII) —*
(VIII)
62 688
Si.
&
i!
1 u H
OJ
τ-
V ο
H H M
62 688 11
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II sind bekann te Produkte·
Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren sur Herstellung der Derivate der Formel I zum Gegenstand, die der allgemeinen Formel I entsprechen:
in der '
R2, Ra, Z und A die vorstehend definierten Bedeutungen auf· weisen,
RJ ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 .Kohlenstoffatomen darstellt und
RJL ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dihydroxyalkyl-Radikal
j -i
mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der allgemeinen Formel II·'
(IIO
Z-A-R,
62 688 11
in der
R.J, Hg, R*, Z und A die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen,
mit einem Halogen<*Derivat der allgemeinen Fomel III1
kondensiert, in der Rl die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und X ein Chlor·»» oder Brom-Atom darstellt·
Die Kondensation wird vorzugsweise in einem zweckmäßigen Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 80 0C und 120 °C in Anwesenheit eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Wasserstoffsäure durchgeführt· Dieser Akzeptor kann u» a· ein Alkalicarbonat wie z· B· Natrium- oder Kaliumcarbonat sein.
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I können in ihre Ädditionssalze mit Säuren umgewandelt werden, deren Herstellung ebenfalls einen Teil der Erfindung darstellt« Als für die Bildung dieser Salze verwendbare Säuren kann man z«. B« aus der Mineralgruppe nennen? Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und aus der organischen Gruppe Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzo©säure, Methansulfonsäure und Isethioneäure»
Diese neuen Derivate können nach physikalischen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie, sowie nach chemischen Methoden wie Bildung der Additionssalze mit Säuren und Zersetzung dieser Salze mit alkalischen Mitteln, gereinigt werden· \
62 688 11
Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch tolerierbaren Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere anti-allergische und bronchodilatorische Eigenschaften, sowie inhibitorische Wirkungen der Phosphodiesterase· Ihre Toxizität ist gering und ihre DL1-Q, bestimmt an der Maus, ist höher als 100 mg/kg.auf intraperitonealem Weg und höher als 800 mg/kg auf oralem Weg«
Die bronchodilatatorische Aktivität wurde am Meerschweinchen untersucht, nach der Methode von H. Konzett und R. Rossler, Arch. Exp. ü· Pharnu* 195, 71 (1940). Man hat auf diese Weise beobachtet, daß die Derivate der vorliegenden Erfindung, injiziert auf intravenösem Weg in variablen Do~ sen von 1 bis 5 mg/kg, je nach Derivat, vollständig die durch intravenöse Verabreichung entweder von Histamin oder von Serotonin hervorgerufenen Bronchospasmen inhibieren sowie teilweise die Wirlaing von Acetylcholin und der "Slow
ν Reacting Substance" aufheben.
Im Tost von A. K. Armitage, Brit. J. Pharma· col. 17, 196 (1961) inhibieren die Derivate der vorliegenden Erfindung, auf oralem Weg in variablen Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg verabreicht, je nach Verbindung, 50 % der am Meerschweinchen durch, ein 4 SSiges Histamin—Aerosol hervorgerufenen Wirkung. Bei einigen dieser Verbindungen ist die Wirkung nach 48 Stunden nach der oralen Verabreichung sehr beträchtlich·
Außerdem besitzen einige Verbindungen der Erfindung eine spezifische agonistische Wirkung gegenüber den zentralen und peripheren purinergischen Rezeptoren des Typs A1 und/oder A2, die zu einer spezifischen therapeutischen Wirkung führen kann·
, 62 688 11
» 10 »
Als nicht einschränkendes Beispiel kann angegeben werden, daß die orale Verabreichung von 5 mg/kg der Verbindung von Beispiel 1, 48 Stunden lang den durch ein Histamin-Aeroeol (4 %ig) hervorgerufenen Bronchospasmus inhibiert» Außerdem wurde eine Verringerung der anaphylaktisehen Hautreaktion bei der Ratte nach einmaliger Verabreichung von 20 mg/kg per os dieser Verbindung beobachtete
Diese Verbindung des Beispiels 1 ist bei den Rezeptoren A2 (IO 60 « 15/uM) stärker agonistisch als bei den Rezeptoren Af (10.50 >100/uM). -
Die oben beschriebenen pharmakologisehen Eigenschaften sowie die geringe Toxizität der Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch tolerierbaren Salze ermöglichen ihre Verwendung in der Therapeutik, insbesondere zur Behandlung aller Erkrankungen, bei denen es notwendig ist, die Antigen-Antikörper-Reaktion zu inhibieren, wie antoimmune9 allergische und inflammatorische Erkrankungen und insbesondere diejenigen, bei denen eine bronchodilatatorische Wirkung erwünscht ist» wie asthmatische Atemnot und chronische bronchopneumatische Verstopfungen, insbesondere in spastischer Form» Die lange Wirkungsdauer gestattet eine Krisenbehandlung auch dann, wenn die Grundbehandlung der asthmatischen Erkrankung einfach oder kompliziert ist*
Außerdem sind die spasmolytischen Eigenschaften eine Indikation zur Behandlung von nephretischen oder hepatitischen Koliken·
Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als Wirkstoff ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner physiologisch tolerierbaren
62 688 11
· - .' ' .
Salze, gemischt oder verbunden mit einem pharmazeutisch geeigneten Grundstoff enthalten· Sie betrifft insbesondere die Herstellung der Dosierungsformen, die 25 bis 250 mg Wirkstoff enthalten.
Die auf diese Weise erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in verschiedenen Dosierungsformen dargeboten, wie z. B· Tabletten, Dragees, Gele, Glosetten oder für eine sublinguale Verabreichung geeignete galenisehe Präparationen, Suppositorien, injizierbare oder trinkbare Lösungen sowie für eine Verabreichung als Aerosol angepaßte Formen· Sie können auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg in Dosen von 25 bis 250 mg Wirkstoff, einbis zweimal pro Tag angewendet werden·
Ausführungsbeispiel
Die im folgenden gegebenen, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung·
Die Schmelzpunkte wurden, außer wenn anders erwähnt, auf der KOFLSR-Heizplatte bestimmt· ,
Bei&piel 1 ' ' " ' ' .· ; . ... ·;
1-Me thyl-3-isobutyl-8-£*2-(4-diphenylmethyl-piperazinyl)-ettol 7-3canthin ' ;
CH2-CH2-N N-CH
\_y
CH2-CH-(CH3
.(. 62 688 11 - 12 -
Bine Suspension von 12,2 g 1-Methyl-3-isobutyl«»8<-broiaethylxanthin undS523 g 1-Bens3hydryl»pip@raz±n in 200 ml Ethanol wird unter Rückfluß erhitzt« Man beobachtet eine fortschreitende Auflösung und erhitzt daher 20 bis 24 Stunden lang» Man dampft dann bis zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in einer 10 %igen Hatriumbicarbonat-Lösung auf· Man extrahiert mehrere Male mit Methylenchlorids trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bis zur Srockne* Der ölige Rückstand wird durch Flash-Chromatographie über 1 kg Silicagel 0,04 - 0,063 mm gereinigt, indem mit Ethylacetat und anschließend mit einer .Ethylacetat-Methanol-Mischung (95/5) " eluiert wird·, Nach Fraktionierung Und Eindampfen des Eluats erhält man 14 g des reinen Produkts, das bei 200 bis 202 0C schmilzt.
Das 1-Methyl-3-isobutyl~8-bromethyl-xanthin als Ausgangsprodukt, das bei 210 0G schmilzt, wurde durch Bromierung mittels 48 %iger HBr des entsprechenden Methoxy-8-ethyl-Deriva.ts, das bei 1630C schmilzt, hergestellt, während dieses wiederum durch Cyclisierung von 1-Isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-(3t-niethoxy-»propionamido)-6-aminopyrimidin (S1P = 200 °C) erhalten wurde« Dieses vorgenannte Produkt wurde durch Kondensation von 3 Methoxy-propionsäure mit 5,6-Diamino-1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3*4-tetrahydropyrimidin hergestellt und dieses durch Reduktion des entsprechenden 5-Nitroso-Derivats (Fp = 228 0C) in Anwesenheit von Raney-Nickel als Katalysator unter einem Wasserstoff druck von 6 Atmosphären erhalten* Das letztgenannte Produkt schließlich wurde durch litrosierung von 1-Isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-6-amino-1,293?4-tetrahydro-pyrimidin mit HaNO2/CH3COOH hergestellt.
62 688 11
Beispiel 2 bis 30
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem in Beispiel 1 be-^ schriebenen Verfahren hergestellt:
2· 1,3-Dimethyl-8-(4-diphenylmethyl-piperazinylmethyl)-xanthin, PP : 241 0C (Methanol)
3» 1,3-Dimethyl-8-/f"2-( 4-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethyl7 xanthin, Pp (Kapillare) : 103 - 106 0O (Methylenchlorid)
4· 1,3-Dimethyl-8-/["3-(4-diphenylmethyl-piperazinyl)-propyl_7**xanthin, Pp (Kapillare) des entsprechenden Bihydrochlorid-Hemihydrats: 249 - 250'0C (Methanol)
5# 1~Methyl~3-isobutyl-8-ZI 3-(4-diphenylmethyl-piperazinyl) propyl^Z-xanthin, Pp (Kapillare) des entsprechenden Di- N hjdrochlorid-Monohydrats: 217 - 220 0C (Ethanol)
6. 1,3,7-Trimethyl-8-/"3-(4-diphenylmethyl-piperäzinyl)-propyl J7-xanthin, Pp des entsprechenden Pumarats: 198 0C (Sthanol)
7· 1,7-Dimethyl-3-isobutyl-8-£"3-(4-diphenylmethyl-piperazinyl )-propylJ7-xahthin9 Pp des entsprechenden Pumarats: 132 0C (Ethanol/Ether)
8· 1,7-Dime1;hyl-3-isobutyl-8-^" 2-( 4-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethyl J-xanthin, Pp (Kapillare) des entsprechen- - den Dihydrochloride: 214 - 218 0C (n-Propanol/Ether)
62 688 11
'. - 14 - .
9· 1,7-Dimethyl-3-phenyl-8».^"3~(4<-diphenylmethyl-piperazinyl)-propyl_7-xanthin, PP : 150 0C (Isopropanol)
1Oe 1-Methyl-3-isobutyl-8-/~2-(4-diparafluorphenyl-methylpiperazinyl)-ethyl J-xanthin, Pp g 184 0C (Ethylacetat)
11, 1,7-Dimethyl-3~isobutyl-8-Z~2-(4-diparafluorphenylmethyl-piperazinyl)-ethyl^-xanthin, Pp des entsprechenden Dimaleats: 174 0G (n«Propanol)
12. 1,7-Dimethyl-3-isobtuyl-8 [ 3-^" 4«(diparafluorphenylmethyD-piperaziinyl J7-pr6pyli -xanthin, Pp des entsprechenden Pumarats: 180 0C (Ethanol)
13. 1-Methyl-3-isobutyl-8-
dipheny!methyl-Πf-ethylamino)-ethyl_/]-xanthin, Pp (Kapillare) des entsprechenden Dihydrochloride; 135 140 0C (Isopropanol/Ether)
14. 1,7-Dimethyl-3-isobutyl-8-{ 2-N-ethylaminoethyl (N'-diphenylmethyl-N'-ethylamino)-ethylJ ^-xanthin, Pp (Kapillare) des entsprechenden DihydroChlorids: 130-140 0C (Isopropanol/Ether)
15. 1,7-Dimethyl-3~xsobutyl-8- f3-N-ethylaminopropyl~ /fr-2 (N'-diphenylmethyl-H'-e thylamino)-e thylJ\-xanthin,Pp (Kapillare) des entsprechenden DihydroChlorids: 125 135 0C
16· 1,7-Dimethyl-3-n-propyl"-8-Z73"'( 4-diphenylmethyl-piperazinyl)-propylJ-xanthin, Pp des entsprechenden Pumarats: 200 0C (Ethanol)
' 62 688 .- 15,- · ^ '. ' ' ':'
dino)-e thyl _7-xan thin, Pp (Kapillare) des entsprechenden Dihydrochloride: 163 - 167 0G (Isopropanol/Ether)
18. 1»7-Dime thyl-3-i sobutyl-8-£"2-(4-diphenylme thyloxypiperidino)-ethylJ7-xanthin, Pp (Kapillare)des entspre chenden Pumarats: 173 - 177 0O (n-Propanol)
19· 1,7-Dimethyl-3-isobutyl-8f^~3-(4-diphenylmethyloxypiperadino)-propyl„^-xanthin, Pp des entsprechenden Pumarats: 194 0C (Ethanol)
2Oi, 1-Methyl-3-isobutyl-8-(4-diphenylmethyl-piperazinylmethyl)-xanthin. Pp : 182 °0
· 1 -Methyl-3-isob< t.yl-8-/~2-( 4-diparafluorphenyl-methylpiperazinyl)-etiyl-7-xanthin, Pp: 200 0C
22. 1-Methyl-3-isobi uyl-8-.^"2-(4-cinnamyl-piperazinyl)-ethyl^-xanthin, Pp: 140 0C (Methylenchlorid)
23. 1-Bthyl-3-isobutyl-8-£" 3-(4-diphenylme thyl-piperazinyl) propyl_7-xanthin, Pp (Kapillare) des entsprechenden Pumarats: 201 - 205 °C (n-Propanol)
24. 1-Ethyl-3-isobutyl-7-methyl-8-Z73-(4-diphenyl-methylpiperazinyl)-propyl_7-xanthin, Pp des entsprechenden Maleats: 193 0C (n-Propanol)
25· 3-Isobutyl-8-£" 2-(4-diphenylmethyl-piperazinyl)-e thylJ-xanthin, Pp: 240 0C (Ethylacetat)
62 688 11 - 16 -
26. 3-Benzyl-8-/"2-(4-diphenylmethyl~piperazinyl)«>ethyl_7-xanthin, Pp (Kapillare): 232 - 235 0O (Ethylacetat)
27. 1-Methyl-3-isobutyl-7-(2,3~dihydroxy«-propyl)-8-^"2-(4-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethylJ7-xanthin, Fp (Kapillare) des entsprechenden Dihydrochloride: 145 - 155 0G (Isopropanol/Ether)
28. 1-Methyl-3-isbbutyl-7-(2-hydroxy-ethyl)-8-£°2-(4-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethyl_7-xanthin, Fp (Kapillare) des entsprechenden Dihydrochloride: 190 - 200 0G (Isopropanol/Ether)
29· R,S-1-Methyl-3-Uobutyl-1-hydroxy-8-ZT2-(4-dlphenylmethyl-piperaaiityl)-ethyl_7-xanthin, Fp: 212 0G (Ethylether)
30. 3-Isobutyl-/~ 1«-l^droxy-2-(4-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethylj'-xanthin,, Fp? 234 0C (Zers.) (Ethylacetat)
Die Produkte der Beispiele 2 bis 30 wurden ausgehend von Verbindungen der Formel Ha, deren charakteristische Daten in der nachfolgenden Tabelle A zusammengefaßt sind, hergestellt· Diese Produkte der Formel Ha wurden selbst nach dem Verfahren des vorstehend angegebenen Arbeitsschemas hergestellt, ausgehend von Verbindungen, deren charakteristische Daten In den nachfolgenden Tabellen B, C und D zusammengefaßt sind«
62 688 11
Tabelle A
- 17 O
Derivate der Formel: R«-N
N-R
(Ila)
R1 R2 CH3 R3 Z Pp.ft(Kofler) in 0C
CH3 CH3 H (CH2)2 227
CH3 CH3 H (CHg)3 220
CH3 -CH2-CH(CH3)2 CH3 (CHg)3 130
CH3 - /tTT _... /^ItT, . f F^U ι *™^yXjL--. *™^jjJl"1^ \ \JJx *\ j j—ν H -CH2 224
CH3 ^CTT .. /*tTT f /^l TET i ***^^J]- j~ ^*v/ Jl ^^ ν VyJX f\ J t~\ H (CHg)2 210
CH3 -CHg-CH-(CH3)? H (CH2)3 182
CH3 -CHg-CH-(CH3I2 CH3 (CHg)2 114 ' N
CH3 -CH2-CHgCH3 CH3 (CH2>3/ 100
CH3 -CH2-CH-(CH3)2 CH3 (CH2)3 92
CH3 Ö H (CH2)3 166
CH3 -CH2-GH-(CH3)g CH3 (CH2)3 156
' C2H5 ak'f~S H (CHg)3 172
H -CHg-CH-(CH3)g H (CH2)2 252
H -CHg-CH-(CH3)2 H (CH2), 292-294
CH3* -CH2-CH-(CH3V2 H -CH-CHg OH 160
Η* H -CH-CHg OH . 250
62 688 11
Die Derivate ή wurden analog nach G· Ehrhar et Coll*, Arch· der Pharm. 282, 453 - 459 (1956) gemäß dem folgenden Schema
hergestellt: 0
- CH-
- CH;
NH
R11 H L-
CJH2 -Br
OH
OH« ""
CHC (R1 β H, Pp: 288 0C) (R1 = CH3, Pp: 238 0C)
(R1 « H, Pp: 264 0C) (R1 * CH3, Pp: 222 0C)
(R1 = (R1 =
H, Pp: 192 0C) CH-, Pp: 220 0C)
(R1 = H, Pp: 250 0C) (R1 m CH3, Pp: 160 0C)
62 688 11
Tabelle B
Derivat der Formel
(VI)
Ρρ·Λ(Kofier) in 0C
CH, CH, CH,
CH
CH3
-CH2-CH-(CH3),
-CH2-CH=CH2
CH3 -CH2-CH-(CH3)
~CH2-CH-
210 174 116 172
250 amorph
243 -
nicht isoliert
Tabelle C
Derivat der Formel
62 688
- 20 -
R1-: ο
.MH-CO-Z-OCH.
(VII)
R1 R2 CH3 , Z Fp* (Kofler)
CH3 in 0C
CH3 -CH9-CH-(CH,) ρ (CHg)2 208
CH3 -CH2-CH-(CH3)^ (CHg)3 221
CH3 -CHg-CH-(CH3)g CH2 amorph
CH3 -CHg-CHeCHg (CHg)2 , 200
CH3 CH2-CH-(CH3)2 (CH2)3 150
CH3 -Ο V V^XXm. J *\ amorph
C2H5 -CH2"O (CH2)3 amorph
CH3 -CH2-CH-(CH3) 2 (CH2)3 amorph
H (CH2)2 190
H (CH2)2 158
- 21 - &2 688
Tabelle D Formel I O N - Xv *\
Derivat der ./ Z-o
I R2
R1 Ro Ro Z Fp. (Kofier)
1 * ·* in 0C
CH-- CH3 H (CH2)2 198
^yX* ** CH3 H (CH2)3 192
CH3 GH3 CH3 (CH2)2 156
GH- CH3 CH, (CH2)3 96
CH3 -CH2-CH-(CH3)2 -GH2-CH-(CH3)2 tu tu CH2 (CH2)2 196 165
GH3 CH3 -CH2-CH-(CH3)2 H Jf ^ITT ι . 144 82
GH3 CH3 -CH2-CH(GH3)2 -GH2-CH=GH2 ' CH3 H (CH2)3 (CH2J3 76 160
CH3 CH- -CH2-CH=CH2 -CH2-CH2-CH3 * CH3 CH3 (CH2)3 44 - 45 67
ir -CH2-CH-(CH3)2 H V vllp J ο 137 -139
C2H5 _.-CH2-CH-(GH3)2- CH3 (CH2)3 80
^l XiT H (CH2J3 216
CH3 -6 : (CH2)3 163
H H f /^tTT Λ 190
H -CH2-0H-(CH3)2 H (GHg)2 250
Dieses 3-Propyl-Derivat wurde durch Reduktion des entsprechenden 3-Allyl-Derivats unter einem Wasserstoffdruck von 6 Atmosphären und in Anwesenheit von Nickel als Katalysator hergestellt·
62 688 11
Die Derivate der Formel ¥1 wurden gemäß dem folgenden Arbeitsschema hergestellt:
1) CH3COOH (CH3CO)2O
Na2CO3
R1-NH-C-HH-R2 + HC-CH2-COOH
analog der Methode von John H* Speer und Albert L· Raymond J. A, C· S· (1953) 21*
HNO,
R4-N
In Analogie zur Methode von G· H» Krutovskikh et col«, Pharmaceutical Chemistry Journal (1977) IJ, (2), 224
R1-N-^pNO JL · „ L NH
^y l2
(Ho/Ni)
2 (oder H2N-NH2ZNi)
62 688 11
Beispiel 31
1-Methyl-3-isobutyl-7-(2-hydroxy-ethyl)-8-/Γ 2-(4-diphenyl' methyl-piperazinyl)-ethyl 7-xanthin .
H3C-N
N-CH2-CH2-OH
CH2-CH2-N
N -
CH2-CH(CH3)2
10 S 1-Methyl-3-isobutyl-8-^2-(4-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethylJ7-xanthin und 37,6 g Kaliumcarbonat werden unter Rühren in 200 ml Dimethylformamid auf 100 0C gehalten· Man fügt schnell 10 ml Glycol-chlorhydrin hinzu und rührt 1 Stunde lang bei 110 0C* Dann setzt man schnell weitere 20 ml Glykolchlorhydrin hinzu, hält die Mischung 1 Stunde lang unter Rühren bei 110 0C und gibt dann 40 g Kaliumcarbonat, sowie noch 20 ml Glykolchlorhydrin zu. Die gesamte Mischung wird 3 Stunden 30 Minuten lang bei 110 0C und anschließend 72 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gehalten· Anschließend wird die Mischung bis zur Trockne konzentriert und der Rückstand in einem Methylenchlorid-Wasser-Gemisch aufgenommen· Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne eingedampft· Anschließend wird eine Chromatographie über 750 g Silicagel (0,04 0,063 mm) durchgeführt. Man eluiert zuerst mit Methylenchlorid, dann mit reinem Ethylacetat, dann mit einer Ethylacetat-Methanol-Mischung (95/5) und schließlich mit einer Ethylacetat-Methanol-Mischung ($0/10).
62 688 11
Man erhält 8,6 g der Base, die man in 50 ml Isopropanol löst* Dann gibt man ausreichend Chlorwasserstoff/Ether hinzu, um ein leicht saures Milieu zu erhalten· Man fällt das Hydrochlorid des gesuchten Produkts mit einem großen Überschuß an wasserfreiem Ether· Dann zentrifugiert man und wäscht mit Ether· Nach Trocknung bei 115 0C unter einem Druck von 0,6 mm Hg erhält man 8,7 g 1-Methyl-3-isobutyl-7-(2-hydroxy«-ethyl)- 8-£ 2-( 4-diphenylmethyi-piperazinyl )-ethyl .7-xanthin-Dihydrochlorid, Pp (Kapillare): 190 - 200 0G (Isopropanol/Ether), Ausbeute 71 %·
Beispiel 32
Auf die gleiche Art ind Weise wurde hergestellt:
1 -Me thyi-3-isobutyl- /-( 2,3-dihydroxy-propyl) -8-^" 2-( 4-di·» phenylmethyl-piperaiinyl)-ethyl^7-xanthin, dessen Dihydro» Chlorid bei 145 - V.:.'5 0C in der Kapillare schmilzt (Isopro panol/Ether)·

Claims (1)

  1. 62 688 11 - 25 Brfindungsanspruch
    1· Verfahren zur Herstellung von Xanthin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    - R-
    γη ^i—η "3
    -R.
    ι 4
    in der
    R.J ein Wasserstoff a torn oder ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    Rp ein gerades oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, ein Phenylradikal oder ein Benzylradikal bedeutet,
    R- ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl-, Hydroxyalkyl oder Dihydroxyalkylradikal mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
    R ' '
    eine Gruppe der Formel
    -CH (—/~~VYl oder -CH2-CH=CH
    darstellt, in der Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxy-Radikal mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyl-Radikal bedeutet,
    62 688 11 - 26 -
    Z ein Methylenradikai oder ein gerades oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls substituiert durch ein Hydroxyradikal und
    A einen Amin-Rest des Typs
    -N V
    darstellt, in dem ρ die Werte 2 oder 3 annimmt, oder
    -N N-X-(OB)
    in dem q die Werte 1 oder 2 annimmt und
    X eine Einfach-Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe - N - bedeutet, in der Rc ein Wasserstoff-
    atom oder ein Alkyl- oder Alkylenradikal mit -jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
    oder - F- (CH2)m - N R6 H
    in dem m eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt und Rg ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    sowie ihren Additionssalzen mit geeigneten Säuren, ge-
    kenrizeichnet dadurch,, daß man
    a) entweder ein Halogen-Derivat der allgemeinen Formel II
    N-R-
    (ID
    in der R1, R , R~ und Z die wie oben definierten Bedeutungen aufweisen und Hai ein Chlor« oder Brom-Atom dar·» stellt, mit einem Amin-Derivat der allgemeinen Formel III
    H- A- R4 (III) ' '
    kondensiert, in der A und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen-aufweisen, und man, wenn gewünscht, die auf diese Weiße erhaltenen Derivate der Formel I mit geeig« neten Säuren behandelt, um die entsprechenden Additionssalze zu erhalten, oder daß man '
    b) zur Herstellung von Xanthin-Derivaten der allgemeinen Formel IV -
    . · '.'. 0 . . . .. · .
    in der
    -28- 09·08Λ1984
    62 688/11
    R2, R., Z und A die vorgenannten Bedeutungen aufweisen,
    R! ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und
    IU ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Mhydroxyalky !-Radikal mit Jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihren Additionssalzen mit geeigneten Säuren, ein Derivat der allgemeinen Formel II'
    (3EIt)
    in der
    R^J, R2, R., Z und A wie vorstehend definiert sind, mit einem Halogen-Derivat der allgemeinen Formel III·
    ,X (III·)
    kondensiert, in der Rl die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und X ein Chlor- oder Brom-Atom darstellt und man, wenn gewünscht, die auf diese Weise erhaltenen Derivate der Formel I« mit geeigneten Säuren behandelt,, um die entsprechenden Additionssalze zu erhalten,»;
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