DK157550B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-xantinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-xantinderivater. Download PDF

Info

Publication number
DK157550B
DK157550B DK342883A DK342883A DK157550B DK 157550 B DK157550 B DK 157550B DK 342883 A DK342883 A DK 342883A DK 342883 A DK342883 A DK 342883A DK 157550 B DK157550 B DK 157550B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compounds
xanthine
ethyl
isobutyl
Prior art date
Application number
DK342883A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157550C (da
DK342883A (da
DK342883D0 (da
Inventor
Gilbert Regnier
Claude Guillonneau
Jacques Duhault
Michelle Boulanger
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of DK342883D0 publication Critical patent/DK342883D0/da
Publication of DK342883A publication Critical patent/DK342883A/da
Publication of DK157550B publication Critical patent/DK157550B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157550C publication Critical patent/DK157550C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i
DK 157550 B
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte xantinderivater med den i kravet angivne formel I, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
5 Den nærmest beslægtede kendte teknik fremgår af fransk patentskrift nr. 2.489.331, der beskriver forbindel ser, der er positionsisomere til de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. Disse kendte forbindelser er imidlertid betydeligt mindre aktive end de her omhandlede forbin-10 delser, hvilket er påvist ved farmakologiske undersøgelser.
Kondensationen af forbindelsen med formlen II med III udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel udvalgt mellem alkoholer indeholdende op til 5 carbonatomer, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller butanol. Det er fordelagtigt at arbej-15 de ved en temperatur mellem 64 og 130°C under tilstedeværelse af en acceptor for det hydracid der dannes under reaktionen. Denne acceptor kan vælges fra alkalicarbonater, såsom natriumeller kaliumcarbonater, tertiære aminer, såsom triethylamin, eller et overskud af aminoforbindelsen med formlen III, der er 20 anvendt ved reaktionen.
Udgangsmaterialerne med formlen II kan fremstilles efter det efterfølgende skema: 25 30 35 2
DK 157550 B
O o o R.1 ~ N*^·} (Na N02)^ R1 _ N ^NO R1 - N l· 2 X N (CB3ODCB jl-NH 7at./C2H.ce ^ O I O | i r2 r2 O 12 5 (XV) ' (V) π (VI) (100°C) NH-CO-Z-OCH,
(VI) + HOCC-2- O CH- —_^ R.1 - Ni- J
O o i2 !VII)
10 to) Nagi J R.1-N |l-NH
„AnAnAz- O CH (VIII) | Q * R'2 /V, ' (R? Hal med .R.3^ H) R.1 - N I N - R? (HBr 48¾) II med l-T...................> N N Z - O CH. R? φ H)
15 (K- ccytMF) 0 I
R2 (IX) (VIII)- 0 (HBr 48¾) 1 _ 20 ____ _ ^ R. - N ^
' X N \ N Z - Br O I
2 R; (II med R^ = H) 25
Udgangsmaterialer med formlen III er kendte forbindelser. Kondensationen af forbindelserne med formlen II' med III' udføres fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dime-30 methy1formamid, ved en temperatur mellem 80 og 120°C, under tilstedeværelse af en acceptor for det under reaktionen dannede hydracid. Denne acceptor kan bl.a. være et alkalicarbo-nat, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat.
35 3
DK 157550 B
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I kan omdannes til syreadditionssalte, der kan f.eks. anvendes følgende syrer: saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, forsforsyre og som organiske syrer: eddikesyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, vin-5 syre, citronsyre, oxalsyre, benzoesyre, methansulfonsyre og is-ethionsyre.
De efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan renses ved fysiske fremgangsmåder, såsom omkrystallisering ,kromatografi eller ved kemiske fremgangsmåder, så-10 som dannelse af additionssalte med syrer og dekomponering af dis se salte med alkaliske midler.
Forbindelserne med formlen I og deres fysiologisk tolerable salte er i besiddelse af farmakologiske og terapeutiske egenskaber, navnlig bronkodilaterende, antiallergiske og phosphodi-15 esterase forebyggende egenskaber. Deres toksicitet er ringe og deres LD^-q bestemt på mus er større end 100 mg/kg givet in-traperitonealt og større end 800 mg/kg givet oralt.
Den bronkodilaterende virkning er blevet undersøgt på marsvin efter fremgangsmåden angivet af H. Konzett og R. Rossier, 20 Arch. Exp. U. Pharm. 195, 71 (19^0). Det er også blevet iagttaget, at forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden i-følge opfindelsen givet intravenøst i doser, der varierer fra 1 til 5 mg/kg, fuldstændig foregriber bronkospasmer fremkaldt ved intravenøs administration enten af histamin eller serotonin 25 og delvist virkningen af acetylcholin og af Slow Reacting Sub stance.
30 35 i
DK 157550 B
Underkastes de prøven efter A. K. Årmitage, Erit.J. Pharmacol. 17» 196» (19^1), forebygger forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen givet oralt i doser mellem 0,5 og 10 mg/kg afhængig af forbindelsen, 50 % af g virkningen fremkaldt hos marsvin ved hjælp af en histaminaero sol på U %. For visse af forbindelserne er virkningen stadig meget stærk U8 timer efter den orale indgivning.
Endvidere besidder visse forbindelser fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen en specifik agonistisk virk-ning på de centrale og perifere purinergiske receptorer af typen A 1 og/eller A 2, hvilket kan føre til en specificitet af den terapeutiske virkning.
F.eks. forebygger en oral indgivning af 5 mg/kg af forbindelsen ifølge eksempel 1 i mere end timer en broncospasme [5 fremkaldt af en histaminaerosol på ij· %. Desuden iagttages en reduktion af den anaphylaktiske hudreaktion hos rotter efter en enkelt indgift af 20 mg/kg per os af denne forbindelse.
Forbindelsen, der fremstilles i eksempel 1, er mere agonistisk over for A 2 receptorer (IC 60=15 ^M) end over for A 1 ?ø receptorer (IC 50 > 100 /iM).
De foran beskrevne farmakologiske egenskaber så vel som den ringe toksicitet hos forbindelserne med formlen I eller deres fysiologiske tolerable salte muliggør disses anvendelse som terapeutika i behandlingen af alle de alvorlige sygdomme, hvor jg det er nødvendigt at forebygge de antigeniske-antistof reaktio ner, såsom de auto-immune, allergiske og inflammatoriske lidelser, og navnlig de, hvor en bronko-dilaterende virkning er velkommen, såsom astmatisk dyspnea og kronisk spærrende bronko-pneumophathi navnlig i spastisk form. Den i lang tid virkende virkning muliggør behandling af kriser såvel som en basal behandling af simple eller komplekse astmatiske lidelser. Desuden indicerer de spasmolytiske egenskaber, at de er egnede til behandling af nyre- og leverkolik.
Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge §§ opfindelsen kan gives oralt, rektalt eller parenteralt i doser på 25 til 250 mg en eller to gange om dagen.
Opfindelsen er nærmere beskrevet i de efterfølgende eksempler, hvor smeltepunkterne, med mindre andet er angivet, er 5
DK 157550 B
bestemt med Kofler-varmeplade.
Eksempel 1.
1-methyl-3"isobuty1-8-[2-(4-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethyl]-_ xantin.
O
H c-/v\ /“V xO
3 f i >- CH0-CH -I I -CH
2 2 w \ry 10 ch2-ch-(ch3)2 . ~
En suspension af 12,2 g 1-methyl-3-isobutyl-8-bromethyl-xantin og 23 g benzhydrylpiperazin i 200 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling. Man iagttager en fremadskridende opløsning, 15 og opvarmningen fortsættes i 20 til 24 timer. Derefter inddampes opløsningen til tørhed, og den tilbageblivende rest optages i en 10 %'s opløsning af natriumbicarbonat. Denne opløsning ekstraheres flere gange med CH2C12, tørres over Na2S0^ og koncentreres til tørhed. Den olieagtige rest renses ved flash-kro-2ø matografi på 1 kg silica 0,04-0,.063 mm, eluéring med ethylace-tat og derefter med en blanding af ethylacetat og methanol (95/ 5). Efter fraktionering og inddampning af eluatet fås 14 g af et rent produkt, der smelter ved 200-202°C.
Udgangsmaterialet 1-methyl-3-isobutyl-8-bromethylxantin, 2g der smelter ved 210°C, er blevet fremstillet ved bromering med 48 %'e HBr af det tilsvarende 8-methoxy-ethylderivat, der smelter ved 1β3°0, der selv er blevet fremstillet ved cyclisering med NaOH af 1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro- 5-(3-methoxypropionamid)-6-aminopyrimidin, der smelter ved 200°C, 30 der selv er blevet fremstillet ved kondensation af ,3-methoxypro- pionsyre med 5,6-diam ino-1 -isobutyl-3-methyl-2 ,4-dioxo-1 ,2 ,.3,4-tetrahydropyrimidin, der selv er blevet fremstillet ved reduktion under tilstedeværelse af raneynikkel som katalysator under et hydrogentryk på 6 atm. af det tilsvarende 5-nitrosoderivat, 35 der smelter ved 22.8°C, der selv er blevet fremstillet ved nito- sering med EaUTOg/CH^COOII af 1-isobutyl-3-methyl-2,4-dioxo-6-amino-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin.
6
DK 157550 B
Eksemplerne 2-30°
De i det efterfølgende anførte derivater er blevet fremstillet efter fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1: 2 ) 1 ,3~dimethyl-8- [ (^-diphenylmethyl-piperazinyl) -methyl ] - ^ santin, smeltepunkt:2k1°C (methanol).
3) 1,3-dimethyl-8-[2-(k-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethyl]- xantin, smeltepunkt (kapillarrør): 103“106CC (methylenchlorid).
k) 1,3-dimethyl-8-[3-(^-diphenylmethyl~piperazinyl)-propyl]- xantin, smeltepunkt (kapillarrør) af det tilsvarende dihydro-ehlorid-hemihydrat: 2^9-250°C (methanol).
10 5) 1-methyl-3_isobutyl-8-[3-(^-diphenyl-methylpierazinyl)pro-pyl]-xantin, smeltepunkt (kapillarrør) af det tilsvarende dihy-drochlorid-monohydrat: 217-220°C (ethanol).
6) 1,3,7-trimethyl-8-[3“(^-diphenylmethyl-piperazinyl)-propyl]- xantin, smeltepunkt af det tilsvarende fumarat: 198°C (ethanol).
15 7) 1^-dimethyl-S-isobutyl-S-fS-^-diphenyl-methylpiperazin-yl)-propyl]-xantin, smeltepunkt af det tilsvarende fumarat: 182°C (ethanol/ether).
8) 1 ,7-dimethyl-3-isobutyl-8-[2-(l*-diphenyl-methylpiperazin-yl)-ethyl]-xantin, smeltepunkt (kapillarrør) af det tilsvarende dihydrochlorid: 21^-218°C (n-propanol/ether).
9) 1,7-dimethyl-3-phenyl-8-[3-(^-diphenyl-methylpiperazinyl)-propyl]-xantin, smeltepunkt: 150°C (isopropano1).
10) 1-methyl-3-isobutyl-8-[2-(U-di[para-fluorphenyl]-methylpi- 2g perazinyl)-ethyl]-xantin, smeltepunkt: 18^°0 (ethylacetat).
11) 1,7-dimethyl-3-isobutyl-8-[2-(^-di [para-fluorphenyl]-me-thylpiperazinyl)-ethyl]-xantin, smeltepunkt af det tilsvarende dimaleat: 17^°C (n-propanol).
12) 1,7-dimethyl-3-isobuty1-8-[3-(^-di[para-fluorphenyl]-methyl-piperazinyl)-propyl]-xantin, smeltepunkt af det tilsvarende fumarat: 180°C (ethanol).
1 3 ) 1-methyl-3-isobutyl-8-[2-(II-[2-(I, -diphenylmethyl-N' -ethyl- amino)-ethyl]-H-ethylamino)-ethyl]-xantin, smeltepunkt (kapillar-rør) af det tilsvarende dihydrochlorid: 135~1^0°C (isopropanol/ 35 ether).
1*0 1 ,7_dimethyl-3-isobutyl-8-[2-(H-[2-(ir -diphenylmethyl-U* - ethylamino )-ethyl]-Ιί-ethylamino) -ethyl ] -xantin, smeltepunkt (kapillarrør) af det tilsvarende dihydrochlorid: 130-1t0JC (iso- 7
DK 157550 B
propanol/ether ).
15) 1 ,T_<3.i“e'thyl-3-iso'butyl-8-[3-(lί-[2-(]!I, -dipharrylmethyl-N' - ethylamino)ethy1]-N-ethylamino)-propyl]-xantin, smeltepunkt (kapillarrør) af det tilsvarende dihydrochlorid: 125.-135°C.
5 16) 1,7“<3.imethyl-3-n**propyl-8-[3-(^-diphenylmethylpiperazin- yl)-propyl]-xantin, smeltepunkt af det tilsvarende fumarat: 200°C ( ethanol).
17) 1-methyl-3-isobutyl-8-[2-(U-diphenylmethyloxypiperidino)-ethyl]-xantin, smeltepunkt (kapillarør) af .det' tilsvarende di- 10 hydrochlorid: 163-167°C (isopropanol/ether ) .
18) 1,7-dimethyl-3-isobutyl-8-[2-(U-diphenyl-methyloxypiperi-dino)-ethyl]-xantin, smeltepunkt (kapillarrør) af det tilsvarende fumarat: 173_177°C (n-propanol).
19) 1 , 7-&imethyl-3-isobutyl-8-[ 3_ ( diphenylmethy.loxy-pipe- 15 ridino)-propyl]-xantin, smeltepunkt af det tilsvarende fumarat: 1 9^-°C ( ethanol) .
20 ) 1-methyl-3“isobutyl-8-[(U-diphenylmethyl-piperazinyl)-methyl]-xantin, smeltepunkt 182°C.
21 ) 1-methyl-3-isobutyl-8-[2-(i*-di[para-fluorphenyl]-methyl- 20 piperazinyl)-ethyl]-xantin, smeltepunkt 200°C.
22) 1-methyl-3-isobutyl-8-[2-(U-cinnamyl-piperazinyl)-ethyl]- xantin, smeltepunkt: 1U0°C (methylenchlorid).
23 ) 1-ethyl-3-isobutyl-8-[3-(U-diphenylmethyl-piperazinyl)- propyl]-xantin, smeltepunkt (kapillarrør) af det tilsvarende 25 fumarat: 201-205°C (n-propanol).
2h ) 1-ethyl-3-isobutyl-7-methyl-8-[3-(^-diphenylmethyl-pi- perazinyl)-propyl]-xantin, smeltepunkt af det tilsvarende ma-leat: 193°C (n-propanol).
2 5 ) 3-isobutyl-8-[2-(U-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethyl]- 30 . xantin, smeltepunkt: 2i+0°C (ethylacetat) .
26 ) 3_henzyl-8 -[2- (if-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethyl]- xantin, smeltepunkt (kapillarrør): 232-235°C (ethylacetat).
27) 1-methyl-3-isobutyl-7-(2,3-dihydroxypropyl)-8-[2-(U-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethyl]-xantin, smeltepunkt (kapil-35 larrør) af det tilsvarende dihydrochlorid: 145“150°C (isopro panol/ether ) .
DK 157550 B
s 28 ) 1 -methyl-3-isobutyl-7- (2-hydroxy et hyl )-8-[2-(ii-diphen- ylmethylpiperazinyl)-ethyl]-xantin, smeltepunkt (kapillarrør) af det tilsvarende dihycrochlorid: 190-200°C (isopropanol/ ether).
5 29) 1-R,S methyl-3"isohutyl-8-[ 1 -hydroxy-2-(l*-diphenyl-methyl)-ethyl]-xantin, smeltepunkt 212°C (ether).
30) 3-isohutyl-8-[1-hydroxy-2-(k-diphenyl-methylpiperazi- nyl)-ethyl]-xantin, smeltepunkt 23^°C, dekomponering (ethyl- „ „ acetat).
10
Forbindelserne anførte i eksemplerne 2 - 30 er blevet fremstillet, idet man gik ud fra forbindelser med formlen II ,
Oil hvis karakteristika er anførte i tabel A. Disse forbindelser med formlen (II ) er selv blevet fremstillet efter den frem-a
gangsmåde, hvis operationsskemaer tidligere er anførte, idet X D
man gik ud fra forbindelser, hvis karakteristika er anførte i tabllerne B, C og D.
20 25 30 35 TABEL (A) 9
DK 157550 B
Forbindelser med formlen: 5
O
R1 - N η->K - r3 N Λ, N J- Z - Br (Hq) R2 ( 1 : o : 1 : : ) ( R : R : R : Z ·: : (Kofler) ) ( : : : : i . °C ) ( ; _; ; “ ; ~ ) 1 ( CH3 : CH3 : H (CH^ : 227 ) ( CH. : CH, : H : (CHj : 220 ) ( 3 : 3 : : 2 3 : ) ( ffl3 : CH3 ; æ3 ; (æ2> 3 ; 130 · > ( OL : -CH -CH- (CH,), : H i -CH, : 224 ) 20 ( 3 : 2 3 2 : : 2 : ) ( CH3 : -CH2~OMCH3)2 : H : (Gi^ 210 ) ( CH3 : -CH2-CH-(CH3) 2 : H : (ay : 182 ) ( CH3 : -CH2-CH-(CH3)2 : CH3 : (ay 2 : 114 ) 25 ( ch3 i -æ2-æ-(æ3)2. i ch3 1 (c^)3 i 100 j ( CH. : -CH -CH0-CH, : CH, : (CHJ, : 92 ) ^ o . 2 ^ J . j . 2 j .
( CH3 : -CH2-CH- (CH ) 2 : H : (CH ) 3 : 166 ) ( CH3 ; Q ; CK3 = <ay3 : ise > 30 ( C2H5 : -CH2-CH-(CH3)2 : H : (ay 3 : 172 ) ( H : -CH2 <Q> : H : (CK^ : 252 ) ( H : -CH2-OJ-(CH3)2 : H : (ay2 : 292-294 ) (^CH3 : -CH2-CH- (CH3) 2 : H : -CH-CH2 : 160 ) 35 J ; ; ; oh ; j (H : -CH,-CH- (CH,), : H : -CH-CH- : 250 ) i* . 2 3 2. . , 2 . \ _i_;_; «_;_> 10
DK 157550 B
Forbindelserne mærkede med * var fremstillen i analogi med G. Ehrbart og medarbejdere, Arch. der. Pharm. 289, A3~59 (1956) efter følgende skema: 5 0 R 1 - N (r"* = H, smeltepunkt - 288°G) 10 lul • ^ N ^ N P ” æ3 (R1 = CH , smeltepunkt =238°C)
0 j OH J
CH0 ~ CH k \ I “» 15 0
, A
I (r"* = H, smeltepunkt: 261+°C) Λ J-co - æ3 ^ ^ ^ (R** = CEL, smeltepunkt: 222°C) / 3
CH, - OA J
20 ^ \ CH
A
, X
R - N >-m (R1· = H, smeltepunkt = 192°C) ΑΛ A®-®! - Br 2 S ni CH_ (R = CH , smeltepunkt : 220°C) GL· - CH ^ 3 3 0 3° y p_1 _ -NH (R** “ H, smeltepunkt: 250°C) m P 2 (p =CH , smeltepunkt: 160°C) o , - ce 3
1 CH
CH, - CH ^ 3
Arc: 3 35 TABEL (B) 11
DK 157550 B
Forbindelser med formlen 5
10 O
Κ·Ί - (VI) 0 I 2 R.
15 1 : 2 : Smelte- ) ( R. : R. : punkt (Kofler) ) ( : : i °C ) 20 (----:-------------—:------------) ( : : ) ·( CH. : CH. : 210-214 ) ( : 3 ) ( CH3 : -CH2-CH-(CH3)2 : 174 ) ( CH : -CH -CB=CH : 116 ) 25 i 3 : 22; ) ( CH3 : -æ2-CH-(CH3)2 : 172 ) ( CH- : “V_V : 250-252 ) ( 3 : W : ) ( : -CH2-CH- (CK3) 2 : amor.f t ) ( H : -Οί.-ΖΛ : 243-244 ) 30 ( . 1 W . ) ( H : CH-(CH_) _ : ikke isoleret . )
( i 2 3 2.__J
35 TABEL ( C ) 12
DK 157550 B
Forbindelser med formlen: 5
O
b1_A. NK-CO-Z-OCH
i_ NH (VII) 10 o ^ N 2 R2 I «,1' *2 : * ' ! ( : : : * i’ °C ) (---:-------:---:---------) ( : : : ) ( CH3 s CH3 : (CH2)2 : 208 ) 20 [ æ3 ; æs ; · (æ2J3 ; 221 ] ( G33 r -CH2-CB-(CH3)2 : : amorft ) ( CH3 . : -CH2-CH-(CH3)2 : «31 ) 2 : 200 ) ( σ*3 : -CH2-CH-(CH3)2 : (dy 3 : 150 ) 25 ( CH3 : -CH2-CH=CH2 : (dy 3 : amorft ) ( C2H5 : CH2-CH-(CH3)2 t (CH^ : amorft ) ( : /'Ά : : ^ ( ®3 : ~\_/ : (CH2)3 : amorft ) ( h ; -æ2-0> i (æ2)2 ·· wo ) ΟΛ * * ( H r -CH2-CH-(CB3)2 : (CH2)2 : 158 ) 35 13
DK 157550 B
TABEL ( D )
Forbindelser med formlen:
O
1 3 R - N ^j—=N = R
(XX) N A N ^3 O ! 9 R? j u 1 | _ 2 ’ 3 ° : Smelte- ) I ^ : R : Z : punkt (Kofler) ) [__I ___: i· °C ) { ®3 : æ3 : H : (CH2)2 i 198 ) j «3 I ®3 : H : (oy ^ : 192 ) j ®3 ; <»3 : CH3 : (Oi2)2 i 156 ) 15 j ®3 J æ3 : CH3 : (Oy3 ; 96 ) f CHj i -CH2-CH-(CH3)2 : H : CH2 : 196 ) { æ3 ; -æ2-æ-<cH3)2 j η i (ch2) 2 ies ) i «3 ί -CH2-CH-(CH3)2 ; H (oy 3 144 ) 20 j ®3 ! -CH2-CH-.(CH3)2 : CH3 : (ay 2 : 82 ) ( æ3 s -OJ2-CH-(CH3)2 : CH3 : (ay3 : 76 ) ( <»3 s -æ2-£»<H2 : H : (Gy 3 ί 160 ) 25 ( *3 ; -^2-^2 ; ®3 : (aV3 : 44-45 > ( æ3 ·: -ch2-ch2-ch^ ; ch3 ; (æ2)3 ; 67 ) ( CjHg s -CH2_CH- (CH3) 2 : H : (Oy 3 t 137-139 ) ( C^ig ; -CH2-CH-(CH3)2 : : (Oy3 : 80 )
30 } ®3 i -O ; H ; '“2>3 : 216 I
{ ®3 : -O i “s : (α,2>3 ; 163 > { H : i H : (CH2) 2 : 190 ) ( Ή s -CH--CH-(CH J 0 ; H s (CHJ. : 250 ) ( —i— 2 3 ; : 2 2 : _) 35 * Disse 3-propylforbindelser blev fremstillet ved reduk tion af den tilsvarende 3-allylforbindelse under et hydrogen-
O
tryk på 606.10J Pa under tilstedeværelse af nikkel som katalysator .
14
DK 157550 B
N.B. Forbindelserne med formlen VI blev fremstillet efter følgende skema: 5
1) CH_ - CO OH
O 3
i II p (CH-j CO) 0 O
R -NB-C-NH-R. 4NC-CH2-C0 OH -5 ^_ 10 0 Na2 æ3
Λ H
1 jV- i analogi med fremgangsmåden ~ I l| NH ifølge John H. Speer og Albert -> N -A 2 L. Raymond, J.A.C.S. (1953) 0 1 J5 11 h- ' 2
15 R
o o ^1-ν'Λ]Γ H _Η”\ ΑνΛ-"0 R. ^ 20 R.2 i analogi med fremgangsmåden ifølge G. N. Krutovskikh og medarbejdere, Pharmaceutical Chemistry Journal ( 1977) J_1 (2), 22¼ 25
O O
, kk NO (H_/Ni) 1 ^Α_ΝΗ, Η - N > , _l_=, F.1-* (Γ 2 A N J- m2. ... æ2 O (eller Η ΒΓ-Η^/ΐι) 0 30 R,2 R2
Eksempel 31 1-methyl-3~isobutyl-7-(2-hydroxyethyl)-8-[2-(U-diphenylmethyl-piperazinyl)-ethyl]-xantin.
H3C“7'|r~WrCH2“CH2-°>—\ fj il J-QEn~CE0-E H-CH y , 2 2 \ / \JT\ ch2-ch^-ch3^2 35 J?
DK 157550 B
IS
! 10 g 1-methyl-3“isobutyl-8-[2-(U-diphenylmethylpiperazinyl)-ethyl]-xantin og 31,6 g kaliumcarbonat "blev omrørt i 200 ml dimethylformamid og derefter opvarmet til 100°C. 10 ml gly- eolchlorhydrin blev hurtigt tilsat, og blandingen blev om-® rør ved 110°C i en time. Derefter blev der tilsat ^0 g ka- liumcarbonat, og derefter 20 ml glycolchlorhydrin. Blandingen blev holdt på 110°C i 3 I time og derefter ved stuetemperatur i 72 timer. Blandingen blev derefter koncentreret til tørhed. Den tilbageblivende rest blev optaget i en blanding af 1 o methylenchlorid og vand. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og derefter koncentreret til tørhed. Der blev foretaget kromatografi på 750 g silica (0,0^-0,063 mm). Elueringen blev gennemført først med rent ethylacetat derefter med en blanding af ethylaeetat-methanol (95-5) og endelig 15 · / \ med en blanding af ethylaeetat-methanol (90-10).
Man fik 8,6 g base, der blev opløst i 50 ml isopropanol. Saltsur ether blev tilsat indtil mediet blev let surt. Hy-drochloratet af det ønskede produkt blev udfældet med et stort overskud af vandfri ether. Det blev suget fra og vasket med ether. Efter tørring ved 115°C under et tryk på 0,6 mm Hg fik man 8,7 g 1-methyl-3~isobutyl-7-(2-hydroxyethyl)-8-[2-(^-diphenylmethylpiperazinyl)-ethyl]-xantindihydrochlorid. Smeltepunkt (kapillarrør) 190-200°C (isopropanol/ether). Udbytte 71 %.
^ Eksempel 32.
Følgende forbindelse blev fremstillet efter samme fremgangsmåde : 1 -methyl-3-isobutyl-7 - ( 2,3-dihyroxypropyl) - 8-[ 2 - ( ^--diphenyl-methylpiperazinyl)-ethyl]-xantin, smeltepunkt (kapillarrør) af det tilsvarende dihydrochlorid: 1^5~155°0 (isopropanol/ ether).
35 16
DK 157550 B
Farmakologiske undersøgelser
Disse undersøgelser belyser den farmakologiske adfærd hos en repræsentant for de ved fremgangmsåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser: l-methyl-3-isobutyl-8.-[2-(4-diphe- 5 nylmethyl-piperazinyl)-ethyl]-xantin, i sammenligning med forbindelsen 1,3-dimethyl-X-[2-(4-diphenylmethyl-piperazi ny1)-ethyl]-xantin, der er kendt fra fransk patentskrift nr. 2.489. 331.
Bronchodilaterende aktivitet undersøgtes i overensstem-10 melse med prøven ifølge A. K. Armitage, J. Pharmacol. 17, 196 (1961). Den udtrykkes med den gennemsnitlige effektive dosis (ED50) dvs. den dosis i mg/kg, der inhiberer 50% af den fremkaldte effekt i marsvin med en aerosol af histamin på 4% 45 og 48 timer efter oral indgift af den under afprøvning værende 15 forbindelse.
Phosphodiesteraseinhiberende virkning undersøgtes in vitro under anvendelse af formalet rottehjernevæv som en kilde for enzymatisk aktivitet. Den udtrykkes ved den gennemsnitlige koncentration (IC50) dvs. den koncentration i mol, der inhibe-20 rer 50% af phosphodiesteraseaktiviteten.
De opnåede resultater er vist i følgende tabel:
Forbin- Bronchodi1aterende Phosphodiesterase- delse aktivitet ED50 inhiberende 25 _mg/kg p.o._ aktivitet __45 min.__48 timer__IC50_ A__0,60__6_£_6__6,2-10-6m_
B 2,5 inaktiv 8,5-10~5M
A: Forbindelse ifølge eksempel 1 med formlen 30
Η3ε“Ν"\~ /""λ /O
<A X n*J-ch2-c„2- cHn<Q
35 CH2-CH-(CH3)2 l-methyl-3-isobutyl-8,-[2-(4-diphenylmethyl - piperazinyl)ethyl ] -xanti n.

Claims (5)

  1. 25 Q Rl-f j|-![-R3 . JK i^-A-R4 (I)
  2. 0. R k* 30 hvor Ri er hydrogen eller en ligekssdet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, r2 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med op til S carbonatomer, phenyl eller benzyl, R3 er hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl eller dihydroxyal-35 kyl hver med fra 1 til 5 carbonatomer, R^ er DK 157550 B -CHK3); eller · -h2c-=h=ch^3 ; 5 Z er “(CH2)n-» hvor n = 1, 2 eller 3, der eventuelt er substitueret med hydroxyl, og A er en aminorest med formlen O- -Q-“- eller - N-(CH2)2 “ N - I \ R6 R6 15 hvor Rg er alkyl med fra 1 til 5 carbonatomer, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 2Q a) en halogenforbindelse med formlen II: , 3 R-r ji—K|-r^ ο^τ.Λ.^ζ-Ηλ1 (ii) l2 25 hvor Ri, r2, r3 og Z har de ovenfor angivne betydninger og Hal er chlor eller brom, kondenseres med en aminoforbindelse med formlen III:
  3. 30 H - A - R4 (III) hvor A og R4 har de ovenfor angivne betydninger, eller b) at man til fremstilling af forbindelser med formlen I': 35 DK 157550 B O R,1-l'^SjT-f~R * 3 h (I') I L Z-A-R a i.2 5 hvor R2, R4, Z og A har de ovenfor angivne betydninger, R'1 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 5 carbon-· atomer og R'3 er alkyl, hyroxyalkyl eller dihydroxylalkyl hver med 1-5 carbonatomer eller fysiologisk tolerable syreadditi-10 onssalte deraf kondenserer en forbindelse med formlen: 0 i JL R ' -IK'X.- IH (II,)
  4. 15 I2 hvor R'l, R2, R4, Z og A har de ovenfor angivne betydninger, med en halogenforbindelse med formlen:
  5. 20 R'3-x (III') hvor R'3 har den ovenfor angivne betydning, og X er chlor eller brom, 25 hvorefter man om ønsket behandler de således opnåede forbindelser med formel I eller I* med passende syrer til dannelse af de tilsvarende syreadditionssalte. 30 35
DK342883A 1982-07-28 1983-07-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-xantinderivater. DK157550C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213155 1982-07-28
FR8213155A FR2531085A1 (fr) 1982-07-28 1982-07-28 Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK342883D0 DK342883D0 (da) 1983-07-27
DK342883A DK342883A (da) 1984-01-29
DK157550B true DK157550B (da) 1990-01-22
DK157550C DK157550C (da) 1990-06-11

Family

ID=9276395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK342883A DK157550C (da) 1982-07-28 1983-07-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-xantinderivater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4548820A (da)
EP (1) EP0103497B1 (da)
JP (1) JPS5942383A (da)
KR (1) KR870001268B1 (da)
AT (1) ATE17728T1 (da)
AU (1) AU560809B2 (da)
CA (1) CA1207766A (da)
DD (1) DD216934A5 (da)
DE (1) DE3362022D1 (da)
DK (1) DK157550C (da)
ES (1) ES524532A0 (da)
FR (1) FR2531085A1 (da)
GR (1) GR78891B (da)
HU (1) HU188353B (da)
IE (1) IE55773B1 (da)
IL (1) IL69362A (da)
MA (1) MA19860A1 (da)
NO (1) NO159091C (da)
NZ (1) NZ205035A (da)
OA (1) OA07508A (da)
PH (1) PH19275A (da)
PT (1) PT77110B (da)
SU (2) SU1240361A3 (da)
ZA (1) ZA835496B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU197746B (en) * 1985-09-05 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4810706A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 Recherche Syntex Piperazine derivatives of theophylline and theobromine
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
US5298508A (en) * 1988-07-19 1994-03-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Irreversible inhibitors of adenosine receptors
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
FR2659656B1 (fr) * 1990-03-15 1994-09-09 Sanofi Sa Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant.
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
TW252044B (da) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
WO1994025462A1 (en) * 1993-05-03 1994-11-10 The United States Of America, Represented By The 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists
US5661153A (en) * 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
DE19702785A1 (de) * 1997-01-27 1998-07-30 Bayer Ag Neue cyclische Harnstoffderivate
CZ302882B6 (cs) 1999-08-21 2012-01-04 Nycomed Gmbh Farmaceutický prostredek
GB0008694D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
EP1620107A1 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Novacardia, Inc. Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
US20050239759A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor
MX2007004882A (es) * 2004-10-22 2007-05-09 Smithkline Beecham Corp Derivados de xantina con actividad de receptor de hm74a.
CA2653497A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
JP2008025761A (ja) * 2006-07-24 2008-02-07 Kanaflex Corporation 排水管更生用樹脂管
RU2373207C1 (ru) * 2008-03-17 2009-11-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами
RU2333212C3 (ru) * 2007-03-29 2019-08-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ω-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛКСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
PT2159226T (pt) * 2007-03-29 2016-12-16 Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company Agente anti-histamínico e antialérgico e um método para a produção do mesmo

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH409974A (de) * 1959-03-25 1966-03-31 Merckle Kg Chem Pharm L Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Coffeino-(8)-alkylendiamine
GB1133989A (en) * 1964-12-08 1968-11-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same
FR7828M (da) * 1967-11-13 1970-05-25
JPS55118488A (en) * 1979-03-05 1980-09-11 Eisai Co Ltd Theobromine derivative and its preparation
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
US4426383A (en) * 1980-09-04 1984-01-17 Eisai Co., Ltd. Theophylline and theobromine derivatives
DE3046927A1 (de) * 1980-12-11 1982-07-15 Josef Dipl.-Chem.Dr.rer.nat. 1000 Berlin Klosa 8-dialkylaminoalkylaether-coffein-platin-komplexe , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
ES8303412A1 (es) * 1981-10-06 1983-02-01 Invest Tecnica Aplicada Procedimiento de obtencion de nuevas xantinas con actividad farmacologica

Also Published As

Publication number Publication date
AU560809B2 (en) 1987-04-16
IE831762L (en) 1984-01-28
DD216934A5 (de) 1985-01-02
ES8500275A1 (es) 1984-10-01
GR78891B (da) 1984-10-02
US4548820A (en) 1985-10-22
SU1240361A3 (ru) 1986-06-23
DK157550C (da) 1990-06-11
KR840005445A (ko) 1984-11-12
DK342883A (da) 1984-01-29
JPS5942383A (ja) 1984-03-08
PT77110A (fr) 1983-08-01
EP0103497A1 (fr) 1984-03-21
ZA835496B (en) 1984-03-28
SU1245261A3 (ru) 1986-07-15
HU188353B (en) 1986-04-28
CA1207766A (fr) 1986-07-15
NO832742L (no) 1984-01-30
OA07508A (fr) 1985-03-31
IE55773B1 (en) 1991-01-16
JPH0359903B2 (da) 1991-09-12
PT77110B (fr) 1986-01-27
DE3362022D1 (en) 1986-03-13
FR2531085B1 (da) 1984-11-23
NZ205035A (en) 1986-04-11
NO159091B (no) 1988-08-22
ATE17728T1 (de) 1986-02-15
AU1736183A (en) 1984-02-02
FR2531085A1 (fr) 1984-02-03
IL69362A0 (en) 1983-11-30
EP0103497B1 (fr) 1986-01-29
NO159091C (no) 1988-11-30
MA19860A1 (fr) 1984-04-01
KR870001268B1 (ko) 1987-06-30
ES524532A0 (es) 1984-10-01
DK342883D0 (da) 1983-07-27
PH19275A (en) 1986-02-21
IL69362A (en) 1986-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157550B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-xantinderivater.
DK171990B1 (da) 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100219957B1 (ko) 피라졸로 피리딘 화합물 및 그 제조방법
KR100899297B1 (ko) 플리반세린의 안정한 다형체, 이의 기술적 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP3418405B2 (ja) カルボリン誘導体
JP2020516666A (ja) アポトーシス誘発剤
NL8500628A (nl) Antipsychotische 1-fluorfenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl) piperazinederivaten.
PL163045B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-di oksanoalkenowego PL PL PL
JP2002504549A (ja) ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用
NZ227739A (en) Substituted 1,4-benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions; processes for preparation
JP2852681B2 (ja) ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法
JPS6147466A (ja) アミン誘導体
US5258392A (en) 3-quinuclidine derivatives
RU2155766C2 (ru) Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция
JP2001515892A (ja) ベンゾキサジン−及びベンゾチアジン−誘導体、ならびにそれらの医薬への応用
US4100286A (en) 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids
WO2016155573A1 (zh) 一种杂环衍生物及其制备方法和在医药上的用途
JPH06510064A (ja) 置換イミダゾベンズオキサジン−１−オンの誘導体及び該誘導体の製造方法
JPH064637B2 (ja) 新規なインドール誘導体
CN118930553A (zh) 5,6,7,8-四氢呋喃[3,4-g]异喹啉-3(1H)-酮化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JPH0412272B2 (da)
WO2025245601A1 (en) Compounds, process for obtaining the compounds, intermediate compounds, reagent compounds, pharmaceutical compositions, pharmaceutical combinations, medicaments, uses and methods of treatment
IE64349B1 (en) New benzopyrrolidinone derivatives a process for the preparation therof and pharmaceutical compositions containing them
BE1003168A5 (fr) Derives d&#39;ethanediol-1,2 et leurs sels, leur procede de fabrication, et agents d&#39;amelioration de la fonction cerebrale les comprenant:

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed