CZ302882B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents

Farmaceutický prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ302882B6
CZ302882B6 CZ20020641A CZ2002641A CZ302882B6 CZ 302882 B6 CZ302882 B6 CZ 302882B6 CZ 20020641 A CZ20020641 A CZ 20020641A CZ 2002641 A CZ2002641 A CZ 2002641A CZ 302882 B6 CZ302882 B6 CZ 302882B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
bronchitis
acceptable salt
salmeterol
combination
Prior art date
Application number
CZ20020641A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002641A3 (cs
Inventor
Kilian@Ulrich
Beume@Rolf
Bundschuh@Daniela
Hatzelman@Armin
Schudt@Christian
Weimar@Christian
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of CZ2002641A3 publication Critical patent/CZ2002641A3/cs
Publication of CZ302882B6 publication Critical patent/CZ302882B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Piezo-Electric Or Mechanical Vibrators, Or Delay Or Filter Circuits (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostredek pro lécení chorob dýchacího systému pro perorální podání, obsahující inhibitor PDE ze skupiny inhibitoru PDE4 spolu s agonistou .beta..sub.2.n. -adrenoceptoru v pevné nebo volné kombinaci. Prostredek jako inhibitor PDE obsahuje roflumilast, jeho farmakologicky prijatelnou sul nebo jeho N-oxid a jako agonistu .beta..sub.2.n.-adrenoceptoru obsahuje salmeterol nebo jeho farmakologicky prijatelnou sul.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku, obsahujícího kombinaci účinných látek. Použitými účinnými látkami jsou známé účinné látky ze skupiny inhibitorů PDE a agonistů β2 adrenoceptorů.
io
Dosavadní stav techniky
Jsou známy farmaceutické prostředky, které jsou určeny pro perorální podání a obsahující inhibitory PDE ze skupiny inhibitorů PDE4 nebo PDE3/PDE4 v kombinaci s agonistou β2 adrenois ceptorů v pevné nebo volné kombinaci.
Inhibitory PDE, které je možno použít k léčebným účelům při onemocněních dýchacích cest jsou takové látky, které zpomalují rozklad cyklického AMP (cAMP) nebo cyklického GMP (cGMP) inhibicí fosfodiesteráz, což může vést k relativnímu vzestupu nitrobuněčné koncentrace cAMP nebo cGMP.
Použitelné inhibitory PDE jsou především takové látky, které je možno zařadit do skupiny inhibitorů PDE4 a ty látky, které je možno označit jako smíšený typ inhibitorů PDE3/PDE4. Jako příklad je možno uvést inhibitory PDE, které jsou známy z následujících patentových spisů a přihlášek: EP 0 393 500, EP 0 510 562, EP 0 553 174, WO 0 501 337, WO 9 603 399, WO 9 636 625, WO 9 636 626, WO 9 735 854, WO 9 821 208, WO 9 831 674, WO 9 840 382, WO9 855 481, WO 9 905 111, WO 9 905 112, WO 9 905 113, WO 9 931 071 aWO9 931 090.
Výhodné jsou zejména látky s dobrou biologickou dostupností pri perorálním podání.
Vynález si klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek pro léčení poruch dýchacího ústrojí, který by splňoval následující požadavky:
- prostředek by měl dobrý protizánětlivý účinek,
- prostředek bude mít účinky na uvolnění a rozšíření průdušek,
- prostředek zajistí dobrou dostupnost pri perorálním podání, alespoň pokud jde o inhibitor PDE,
- prostředek bude mít jen malé vedlejší účinky,
- prostředek bude vhodný pro dlouhodobé léčení,
- prostředek bude mít příznivý vliv na hyperaktivitu průdušek.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že existuje velmi výhodná kombinace inhibitoru PDE4 a agonísty β—adrenoceptoru, která splňuje svrchu uvedené požadavky a má velmi výhodný farmakologický profil účinku.
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro perorální podání, obsahující inhibitor PDE ze skupiny inhibitorů PDE4 spolu s agonistou p2-adrenoceptoru v pevné nebo volné kombinaci, přičemž prostředek jako inhibitor PDE obsahuje roflumilast, jeho farmakologicky přijatelnou sůl nebo jeho N -oxid a jako agonistů β^αότοηοοερίοπι obsahuje salmeterol nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
V jednom z výhodných provedení jde o pevnou kombinaci pro perorální podání.
- 1 CZ 302882 B6
Poruchy dýchacího systému, které je uvedeným způsobem možno příznivě ovlivnit, jsou zvláště poruchy průdušek na alergickém nebo zánětlivém základu, jako jsou bronchitis, obstruktivní bronchitis, spastická bronchitis, alergická bronchitis, alergické astma, průduškové astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD), tyto poruchy je možné léčit kombinací látek podle vynálezu také dlouhodobě, v případě potřeby s příslušnou úpravou dávkování jednotlivých složek podle potřeby, například s úpravou v jednotlivých ročních obdobích.
Obě účinné látky, používané v kombinaci, se podávají obvykle perorálně. V případě, že se perorálně podává pouze roflumilast, může být salmeterol podáván zvláště místně nebo inhalací. K tomuto účelu se uvedená látka s výhodou podává inhalací ve formě aerosolu. Může jít o částice aerosolu v pevném, kapalném nebo smíšeném stavu při průměru částic 0,5 až 10, s výhodou 2 až 6 pm.
Aerosol je možno vytvořit například pomocí rozprašovače nebo ultrazvukového přístroje, s výhodou však běží o přípravu aerosolu z inhalačních kapslí s obsahem mikronizované účinné látky při použití hnacího prostředku nebo bez použití tohoto prostředku.
Dávky účinných látek jsou běžné jednotlivé dávky, v kombinaci se tyto dávky vzájemně kladně ovlivní a zesílí, takže je možno snížit celkovou dávku účinných látek při současném podání ve srovnání s běžnými dávkami. Látka typu agonisty β2 adrenoceptoru se v závislosti na účinnosti podává například inhalací v dávce 0,002 až 2,0 mg denně.
V závislosti na použitém inhalačním systému je možno spolu s účinnými látkami použít také nezbytné pomocné látky, například hnací prostředky jako Frigen v případě aerosolů, opatřených odměmým ventilem, dále je možno použít smáěedla, emulgátory, stabilizátory, konzervační prostředky, látky pro úpravu chuti, plniva, například laktózu v případě inhalačních přístrojů pro práškové materiály a popřípadě také další účinné látky.
Pro inhalační účely je k dispozici celá řada přístrojů, v nichž je možno vytvořit aerosoly s optimální velikostí částic a podávat je inhalačním způsobem, který je pro nemocného velmi pohodlný. Kromě použití běžných adaptorů a zásobníků hruškovitého tvaru, jako jsou Nebulator® nebo Volumatic® a také automatických zařízení pro odměmé aerosoly typu Autohaler®, zvláště v případě přístrojů pro inhalaci práškových materiálů je k dispozici ještě řada dalších technických řešení, jde například o přístroje Dikshaler®, Rotadisk®, Turbohaler® nebo o inhalační přístroj, popsaný v EP 505 321.
V případě perorálního podání látky typu agonisty β2 adrenoceptoru spolu s inhibitorem PDE, které představuje výhodnou formu podání, se agonista β2 adrenoceptoru podává například v denní dávce 0,05 až 60 mg. V případě roflumilastu jde o dávku v rozmezí 2 až 20 pg/kg tělesné hmotnosti.
Inhibitory PDE, určené pro perorální podání, se zpracovávají, popřípadě spolu s agonisty β2 adrenoceptoru na farmaceutické prostředky pomocí známých postupů. Farmakologicky účinné látky se používají s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosnými prostředími ve formě tablet, povlékaných tablet, kapslí, emulzí, suspenzí, nebo roztoků, přičemž obsah účinných látek ve farmaceutickém prostředku se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 95 % a při vhodné volbě pomocných látek a nosičů je tímto způsobem možno připravit farmaceutický prostředek, který přesně odpovídá nej výhodnějšímu podání účinné látky a/nebo požadovanému nástupu účinku, může tedy jít o formu s opožděným uvolněním účinné látky nebo o enterosolventní formu. Zvláště výhodné je společné perorální podání obou účinných látek ve formách, vhodných pro perorální podání, jako jsou tablety nebo kapsle, v nichž je část agonisty β2 adrenoceptoru a inhibitoru PDE přítomna ve formě pro okamžité uvolnění a další, s výhodou
-2CZ 302882 B6 větší část agonisty β2 adrenoceptoru je přítomna ve formě s prodlouženým uvolňováním účinné látky.
Odborník snadno určí vhodné pomocné látky nebo nosiče pro požadované farmaceutické pro5 středky. Kromě rozpouštědel, látek tvořících gel, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů pro účinné látky je možno použít ještě například antioxidační činidla, dispergační činidla, emulgátoiy, protipěnivé látky, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, barviva nebo látky, usnadňující vstřebávání a komplexotvomé látky, například cyklodextriny.
Farmakologické zkoušky
Opožděná zánětlivá reakce dýchacích cest u hnědých norských krys, sen zíti zovaných vaječným albuminem
Protizánětlivá účinnost prostředků roflumilast, pumafentrin (BYK-33043) a salmeterol, byla stanovena na hnědých norských krysách, senzitizovaných vaječným albuminem (OVA), po určité době byl těmto krysám znovu podán vaječný albumin. Senzitizace byla uskutečněna současným injekčním podáním suspenze mikroorganismu Bordetella pertussis intraperitoneálně a suspenze OVA/AHG podkožně ve dni 1, 14 a 21. Po 28 dnech po začátku senzitizace byl bdícím krysám podán inhalací roztok OVA ve formě aerosolu po dobu 1 hodiny v dávce přibližně 20 ml za hodinu. Kontrolní skupina byla tvořena senzttizovanými zvířaty, jímž nebyl OVA podán ve formě aerosolu. Účinné látky, důkladně promísené s laktózou nebo laktóza jako placebo byly podávány intratracheálně (i.t.) ve formě suchého prášku 1 hodinu před podáním OVA. Po 48 hodinách byla všechna zvířata anestetizována a průdušky a plicní sklípky byly promyty laváží (BAL) při použití 3x4 ml pufru BAL najedno zvíře. Pak byl v získané kapalině stanoven celkový počet buněk a eosínofilů a byla také stanovena koncentrace proteinů v bezbuněčné kapalině BAL. Změny, vyvolané účinnou látkou ve srovnání s kontrolní skupinou, byly statisticky vyhodnoceny testem podle Jonckheere Terpstra. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
Výsledky:
Sloučenina PDE3/4 ICso pmol Dávka pmol/kg Způsob podání N % inhibice infiltrace/akumulace median/průměr ± SEM
Počet buněk celkem EOS Protein
Roflumilast >10/0,0007 0,3 it S -25 -15 -8
-37,6±26,7 -22±25,7 -22,3+25,5
Pumafentrin 0,029/0,007 3 it 8 -19 39 17
-39,l±30,5 -29,5±30,l 23,5±10,6
Salmeterol 3 it S 19 39 44
6,3+17,9 31±14,8 37,5±16,2
Salmeterol/ Roflumilast 3/0,3 it 8 50 67** S9**
34,5±21,1 61,1±7,9** 50,8±13,6**
Salmeterol·/ Pumafentrin 3/3 it 8 56* 85** 75**
58,1±12,3* 83±3,7** 67,l+il,l**j
* p < 0,05, ** p < 0,01 ve srovnání s neošetřenou kontrolní skupinou po podání OVA
-3 CZ 302882 B6
Shrnutí
Inhibitory PDE roflumilast (inhibitor PDE4) a pumafentrin (inhibitor PDE3>4) při podání v dávkách 0,3 a 3 mikromol/kg i.t. nevyvolávaly žádné statisticky významné účinky na infiltraci buněk a na nahromadění proteinu. Dosažené negativní hodnoty (trend: rozšíření zánětu) spadají do oblasti biologické variability modelu a nemají tedy žádný zvláštní význam.
Na rozdíl od této skutečnosti má agonistická látka pro p2-adrenergní receptor s dlouhodobým působením, salmeterol v dávce 3 pmol/kg i.t. inhibiční účinek jak na celkový počet buněk, tak na počet eosinofilů v plicních sklípcích a také na koncentraci proteinu v kapalině BAL. Získané výsledky však nejsou statisticky významné.
V případě společného podání inhibitoru PDE roflumilast nebo pumafentrin se salmeterolem došlo k synergnímu účinku ve srovnání s podáním každé z uvedených látek jednotlivě, a to vtom smyslu, že oba inhibitory PDE v kombinaci s β2 agonistou způsobily statisticky významnou inhibici koncentrace proteinů a snížení počtu eosinofilů v kapalině BAL. Podle výsledků, uvedených v tabulce, je kombinace inhibitoru PDE3/PDE4 pumafentrinu a salmeterolu ve všech směrech účinnější (rozdíl nebyl statisticky významný) a mimo to bylo možno pozorovat i statisticky významný účinek na celkový počet buněk v plicních sklípcích.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, obsahující inhibitor PDE ze skupiny inhibitorů PDE4 spolu s agonistou Pr-adrenoceptoru v pevné nebo volné kombinaci, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje roflumilast, jeho farmakologicky přijatelnou sůl nebo jeho N-oxid a jako agonistu β^-adrenoceptoru obsahuje salmeterol nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jde o pevnou kombinaci pro perorální podání.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je určen pro léčení poruch dýchacího systému.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že je určen pro léčení bronchitidy, obstruktivní bronchitidy, alergické bronchitidy, alergického astmatu, bronchiálního astmatu nebo chronického obstruktivního plicního onemocnění.
  5. 5. Použití roflumilastu, jeho farmakologicky přijatelné soli nebo jeho N-oxidu v kombinaci se salmeterolem nebo jeho farmakologicky přijatelnou solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro perorální podání pro léčení chorob dýchacího systému.
  6. 6. Použití podle nároku 5, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení bronchitidy, obstruktivní bronchitidy, alergické bronchitidy, alergického astmatu, bronchiálního astmatu nebo chronického obstruktivního plicního onemocnění.
CZ20020641A 1999-08-21 2000-08-11 Farmaceutický prostredek CZ302882B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99116447 1999-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002641A3 CZ2002641A3 (cs) 2002-08-14
CZ302882B6 true CZ302882B6 (cs) 2012-01-04

Family

ID=8238828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020641A CZ302882B6 (cs) 1999-08-21 2000-08-11 Farmaceutický prostredek

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7056936B2 (cs)
EP (3) EP2193808A1 (cs)
JP (1) JP5038568B2 (cs)
KR (1) KR100701904B1 (cs)
CN (1) CN1202865C (cs)
AT (2) ATE447952T1 (cs)
AU (1) AU777012B2 (cs)
BR (1) BRPI0013478B8 (cs)
CA (2) CA2381802C (cs)
CZ (1) CZ302882B6 (cs)
DE (2) DE60026855T2 (cs)
DK (1) DK1212089T3 (cs)
EA (1) EA006685B1 (cs)
ES (1) ES2260043T3 (cs)
HK (1) HK1047244B (cs)
HR (1) HRP20020158B1 (cs)
HU (1) HU229439B1 (cs)
IL (2) IL147688A0 (cs)
MX (1) MXPA02001830A (cs)
NO (1) NO328340B1 (cs)
NZ (1) NZ517166A (cs)
PL (1) PL200923B1 (cs)
PT (1) PT1212089E (cs)
SI (1) SI1212089T1 (cs)
SK (1) SK287231B6 (cs)
TR (2) TR200201317T2 (cs)
WO (1) WO2001013953A2 (cs)
ZA (1) ZA200201389B (cs)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001090076A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002076933A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
CN1537018A (zh) * 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
EP1389468A4 (en) * 2001-05-23 2007-01-10 Tanabe Seiyaku Co COMPOSITIONS PROMOTING THE GUISON OF A BONE FRACTURE
DE60230425D1 (de) 2001-09-14 2009-01-29 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von erkrankungen der atemwege
JP4588998B2 (ja) 2001-09-19 2010-12-01 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用剤
SI1429843T1 (sl) * 2001-09-19 2007-06-30 Nycomed Gmbh Kombinacija PDE inhibitorja in levkotrienskega receptorskega antagonista
GB0123951D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Glaxo Group Ltd Therapies for treating respiratory diseases
GB0129395D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
IL162506A0 (en) * 2001-12-14 2005-11-20 Applied Research Systems Ovulation induction
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
AU2003222841A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
BR0315720A (pt) 2002-10-28 2005-09-06 Glaxo Group Ltd Composto, método para a profilaxia ou tratamento de uma condição clìnica em um mamìmefero, formulação farmacêutica, combinação, uso de um composto, processo para a preparação de um composto, e, intermediário
KR101071798B1 (ko) * 2002-11-27 2011-10-11 니코메드 게엠베하 로플루미래스트와 포르모테롤을 포함하는 신규한상승작용성 조합물
MXPA05005438A (es) * 2002-11-27 2005-08-03 Altana Pharma Ag Combinacion sinergica que comprende roflumilast y (r, r) -formoterol.
PL378247A1 (pl) * 2003-01-14 2006-03-20 Altana Pharma Ag Inhibitory PDE4 w terapii nowotworów komórek limfoidalnych
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
HRP20050399B1 (hr) 2003-03-10 2013-09-30 Takeda Gmbh Novi postupci za dobivanje roflumilasta
JPWO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
NZ543741A (en) * 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
PT2532679T (pt) 2005-10-21 2017-07-18 Novartis Ag Anticorpos humanos contra il13 e utilizações terapêuticas
KR101329112B1 (ko) * 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
MX2008013431A (es) 2006-04-21 2008-11-04 Novartis Ag Derivados de purina para utilizarse como agonistas del receptor de adenosina a2a.
WO2007137417A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
TWI436761B (zh) * 2006-06-19 2014-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd 使用噻唑衍生物之方法
EP2049102A4 (en) * 2006-07-14 2010-12-22 Ranbaxy Lab Ltd POLYMORPHIC FORMS OF AN HMG COA REDUCTASE HEATHER AND USE
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
BRPI0718266A2 (pt) 2006-10-30 2014-01-07 Novartis Ag Compostos heterocíclicos como agentes anti-inflamatórios.
PT2104535E (pt) 2007-01-10 2011-03-31 Irm Llc Compostos e composições como inibidores da protease de activação de canal
KR20100005730A (ko) 2007-05-07 2010-01-15 노파르티스 아게 유기 화합물
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
UA104997C2 (uk) 2007-12-10 2014-04-10 Новартіс Аг Аміди азотвмісних насичених гетероциклів та 3,5-діаміно-6-хлор-2-піразинкарбонової кислоти як лікарський засіб
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
ES2535736T3 (es) 2008-06-10 2015-05-14 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
EP2569285A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
WO2012022796A2 (de) * 2010-08-20 2012-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue kombinationen
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012098495A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition that includes revamilast and a beta-2 agonist
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2013009767A (es) 2011-02-25 2013-10-01 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de trk.
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013081565A1 (en) * 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
HK1203378A1 (en) 2011-11-23 2015-10-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013077830A1 (en) * 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
CN103830236A (zh) * 2012-11-21 2014-06-04 岳阳新华达制药有限公司 含有盐酸班布特罗和罗氟司特复方制剂及其制备方法
JP6426624B2 (ja) * 2013-01-28 2018-11-21 インコゼン・セラピューティクス・プライベート・リミテッド ロフルミラストｎ−酸化物の吸入によって自己免疫、呼吸器性および炎症性の障害を処置する方法
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
KR20160141855A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3134395B1 (en) 2014-04-24 2018-01-31 Novartis AG Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
JOP20190219A1 (ar) * 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية
CA3139634A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
BR112022002569A2 (pt) 2019-08-28 2022-07-19 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarila substituídos e seu uso no tratamento de doenças
US20250051277A1 (en) 2021-10-29 2025-02-13 Sensorium Therapeutics, Inc. Delivery of therapeutic alkaloid compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840537A (en) * 1971-11-19 1974-10-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazo(5,1-f)triazinones
US3941785A (en) * 1973-01-04 1976-03-02 Allen & Hanburys Limited Imidazo [5,1-f]-as-triazines
FR2390164A1 (fr) * 1977-05-13 1978-12-08 Blanie Paul Association a action anti-asthmatique

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545687B2 (de) 1964-09-05 1975-09-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin und Verfahren zu seiner Herstellung
CA924721A (en) 1969-06-16 1973-04-17 Chasin Mark Hydrazines and hydrazones of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters
GB1361441A (en) 1970-05-13 1974-07-24 Sandoz Ltd Benzonaphthyridine derivatives
JPS5229318B2 (cs) 1972-03-30 1977-08-01
DE2402908C2 (de) 1974-01-22 1982-12-02 Fa. Johann A. Wülfing, 4040 Neuss 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-(n-butyl)-xanthin und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
DE2847693A1 (de) 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
FR2531085A1 (fr) 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4552891A (en) 1983-09-13 1985-11-12 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives
GB8406906D0 (en) 1984-03-16 1984-04-18 Akzo Nv Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
GB8800397D0 (en) 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
US5142096A (en) 1988-03-31 1992-08-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2,4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzoic acid compounds
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
EP0393500A1 (de) 1989-04-17 1990-10-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue Arylpyridazine, ihre Herstellung, Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
GB9413975D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
HU220962B1 (hu) 1989-11-13 2002-07-29 Pfizer Inc. Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik
GB8929208D0 (en) 1989-12-27 1990-02-28 Almirall Lab New xanthine derivatives
MY105344A (en) 1990-05-16 1994-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik New sulphonyl compounds
DK0459505T3 (da) 1990-06-01 1996-11-18 Kyowa Hakko Kogyo Kk Imidazonaphthyridinderivater
FI930077A0 (fi) 1990-07-10 1993-01-08 Smithkline Beecham Corp Oxamider
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
CA2094127A1 (en) 1990-10-16 1992-04-17 Hermann Amschler Arylpyridazinones
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH04234389A (ja) 1990-12-28 1992-08-24 Sapporo Breweries Ltd ナフチリジン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
IE73235B1 (en) 1991-03-25 1997-05-21 Akzo Nv 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
US5795564A (en) 1991-04-05 1998-08-18 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol
AU1574892A (en) 1991-04-26 1992-12-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel pyridazines
US5191084A (en) 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
GB9116039D0 (en) 1991-07-25 1991-09-11 Ucb Sa Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
KR100263494B1 (ko) 1991-10-09 2000-08-01 헤르빅 폰 모르체 피리도피리다지논 및 피리다진티온 화합물
WO1993015045A1 (en) 1992-01-29 1993-08-05 Smithkline Beecham Corporation N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
WO1993015044A1 (en) 1992-01-29 1993-08-05 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as tnf and pde iv inhibitors
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
GB9204808D0 (en) 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
DE69331265T2 (de) 1992-04-02 2002-08-08 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
AU3738293A (en) 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
WO1993019720A2 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
ATE150447T1 (de) 1992-06-15 1997-04-15 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren
ATE282025T1 (de) 1992-07-28 2004-11-15 Aventis Pharma Ltd Inhibitoren von c-amp phosphodiesterase
WO1994012461A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors
TW263495B (cs) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
GB9309324D0 (en) 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
JPH0710875A (ja) 1993-06-21 1995-01-13 Green Cross Corp:The 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
AU687087B2 (en) * 1993-07-02 1998-02-19 Takeda Gmbh Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
EP0707585A1 (en) 1993-07-06 1996-04-24 Pfizer Inc. Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
IL110492A0 (en) 1993-07-28 1994-10-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd (di(ether or thioether) heteroaryl or fluoro substituted aryl) compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6300372B1 (en) 1993-07-30 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates
JPH09505209A (ja) 1993-08-19 1997-05-27 ブロツク メデイツインテヒニク ゲーエムベーハー フオロプター
WO1995005386A1 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Smithkline Beecham Corporation Phenethylamine compounds
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
AU7957794A (en) 1993-10-01 1995-05-01 Smithkline Beecham Corporation Anti-allergic, anti-inflammatory compounds, compositions and uses
DE69427485T2 (de) 1993-10-01 2002-04-25 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen, zubereitungen und behandlung von allergien und entzündungen
EP0722322B1 (en) 1993-10-01 2001-11-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation therewith
WO1995009836A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyanocyclohexane compounds, compositions, and uses thereof
GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
CA2177375A1 (en) 1993-11-26 1995-06-01 Edward F. Kleinman 3-aryl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
DE69404044T2 (de) 1993-11-26 1997-10-16 Pfizer Isoxazolinverbindungen als entzündungshemmende mittel
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
WO1995017399A1 (en) 1993-12-22 1995-06-29 Celltech Therapeutics Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
ATE178046T1 (de) 1994-02-17 1999-04-15 American Home Prod Substituierte biphenyl-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
CA2143143A1 (en) 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO1995027692A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
DE69507197T2 (de) 1994-05-31 1999-05-27 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
GB9410877D0 (en) 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
WO1996000218A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 Euro-Celtique, S.A. Compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase iv
DK0772610T3 (da) 1994-07-22 2001-01-29 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dihydrobenzofuraner
AU3265695A (en) 1994-08-29 1996-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel naphthyridine derivative and medicinal composition thereof
US5602110A (en) * 1994-08-31 1997-02-11 Case Western Reserve University Method and composition for treating cystic fibrosis
AU699489B2 (en) 1994-10-12 1998-12-03 Euro-Celtique S.A. Novel benzoxazoles
FR2725719B1 (fr) 1994-10-14 1996-12-06 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
CN1050129C (zh) 1994-10-20 2000-03-08 美国辉瑞有限公司 二环四氢吡唑并吡啶和其作为药物的应用
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
TW375612B (en) 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
TW424087B (en) 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
EP0829477A4 (en) 1995-05-09 1998-07-08 Nippon Kayaku Kk NOVEL PHYSIOLOGICALLY ACTIVE NA23063 ANALOGS AND THEIR PRODUCTION AND USE METHOD
ES2189871T3 (es) 1995-05-18 2003-07-16 Altana Pharma Ag Ciclohexil-dihidro-benzofuranos.
PT828728E (pt) 1995-05-18 2003-06-30 Altana Pharma Ag Di-hidrobenzofuranos de fenilo
AU5772296A (en) 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1996036596A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1996036611A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1996036638A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH10147585A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含酸素複素環化合物
AR004471A1 (es) 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
EP0837860B1 (en) 1995-06-06 2002-03-20 Pfizer Inc. TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO(3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO(4,3-ALPHA]PYRIDINES
WO1996040636A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Catechol diethers derivatives useful as pharmaceutical agents
IL118469A (en) 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof
AU6526896A (en) 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
DK0850215T3 (da) 1995-07-26 2000-11-20 Pfizer N-(aroyl)glycinhydroxamsyrederivater og beslægtede forbindelser
PT841929E (pt) 1995-08-02 2003-09-30 Darwin Discovery Ltd Quinolonas e sua utilizacao terapeutica
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
AU7154596A (en) 1995-09-08 1997-03-27 St. Jude Children's Research Hospital Virus protein purification from virosomes
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
WO1997012895A1 (fr) 1995-09-29 1997-04-10 Japan Science And Technology Corporation Nouveaux derives de composes d'anthracycline, et preparations medicamenteuses les contenant
GB9523267D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
NZ322197A (en) 1995-11-21 1999-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
AU697976B2 (en) 1995-12-05 1998-10-22 Darwin Discovery Limited Benzofuran carboxamides and sulphonamides
GB9603723D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
CA2238875C (en) 1995-12-15 2003-09-16 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526558D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterobicyclic derivatives
DE69728375T2 (de) 1996-01-02 2005-02-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen
DE19601938A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Schering Ag Neue Phosphodiesteraseinhibitoren
EA001205B1 (ru) 1996-01-31 2000-12-25 Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Новые фенантридины
WO1997031000A1 (en) 1996-02-21 1997-08-28 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
WO1997030999A1 (en) 1996-02-21 1997-08-28 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
PT889886E (pt) 1996-03-26 2003-02-28 Altana Pharma Ag Novas fenantridinas substituidas na posicao 6
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
FR2754260B1 (fr) 1996-10-04 1998-10-30 Adir Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PT912568E (pt) 1996-05-15 2003-04-30 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas
RU2170730C2 (ru) 1996-05-20 2001-07-20 Дарвин Дискавери Лимитед Хинолиновые карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе
CA2252501A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
JP4017214B2 (ja) 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
AU3102697A (en) 1996-06-19 1998-01-07 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JPH1072415A (ja) 1996-06-26 1998-03-17 Nikken Chem Co Ltd ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
EP0816357B1 (en) 1996-06-27 2002-01-09 Pfizer Inc. Substituted indazole derivatives
DE19628621A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 4-substituierte Benzofurane
DE19628622A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 5-substituierte [2H] Chromene
US6251897B1 (en) 1996-07-31 2001-06-26 Nikken Chemicals Co., Ltd 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivative and pharmaceutical composition containing the same
AU3899097A (en) 1996-08-05 1998-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted aromatic compounds
ES2315435T3 (es) 1996-08-12 2009-04-01 Celgene Corporation Nuevos agentes inmunoterapeuticos y su uso para la reduccion de los niveles de citoquinas.
DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
AU4454597A (en) 1996-08-19 1998-03-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel benzofuran-4-carboxamides
ES2208950T3 (es) 1996-08-26 2004-06-16 Altana Pharma Ag Nuevos derivados de tiazol con un efecto inhibidor de fosfodiesterasas.
WO1998008830A1 (de) 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
AU4298997A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv
WO1998008828A1 (fr) 1996-08-27 1998-03-05 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derives du 2-phenylmorpholin-5-one et composition pharmaceutique les comprenant
JP3554337B2 (ja) 1996-09-04 2004-08-18 ファイザー・インク インダゾール誘導体、およびホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）タイプ４と腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）産生の阻害剤としてのインダゾール誘導体の使用
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US5744473A (en) 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
FR2753969B1 (fr) 1996-09-27 1998-10-30 Adir Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6265577B1 (en) 1996-10-04 2001-07-24 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for the preparation thereof
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
BR9713338B1 (pt) * 1996-11-11 2009-12-01 benzonaftiridinas, medicamento, bem como seu uso como terapêuticos brÈnquicos.
DE69719358T2 (de) 1996-11-20 2003-12-24 Altana Pharma Ag Substituierte dihydrobenzofurane als pde-hemmstoffe
ID19155A (id) 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
ES2193508T3 (es) 1997-01-15 2003-11-01 Altana Pharma Ag Ftalizinonas.
ES2302350T3 (es) * 1997-02-28 2008-07-01 Nycomed Gmbh Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonistas de adenilatociclasa o agonistas de guanililciclasa.
DE69817548T2 (de) 1997-03-07 2004-06-17 Altana Pharma Ag Tetrazole derivate
HUP0001243A3 (en) 1997-04-04 2000-10-30 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SI0988302T1 (en) 1997-06-03 2003-08-31 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridines
KR19990001101A (ko) 1997-06-12 1999-01-15 손경식 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
PT998460E (pt) 1997-07-25 2004-07-30 Altana Pharma Ag Novos derivados de tetrazole
DE69808099T2 (de) 1997-07-25 2003-05-15 Altana Pharma Ag Substituierte 6-alkylphenanthridine
JP2001510827A (ja) 1997-07-25 2001-08-07 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 置換６−フェニルフェナントリジン
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
US6254882B1 (en) * 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
US6020339A (en) 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
JP2002516820A (ja) * 1997-11-13 2002-06-11 ヒスタテク・エルエルシー 低分子量ペプチド及び喘息及び炎症の治療方法
WO1999031071A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
HU225114B1 (en) 1997-12-15 2006-06-28 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofurans, pharmaceutical compositions containing them and use thereof
US6306869B1 (en) * 1998-05-05 2001-10-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Febrik Gmbh N-oxides
WO2000012078A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Therapies for treating pulmonary diseases
US6303145B2 (en) 1999-05-10 2001-10-16 Sepracor Inc. (S,R) formoterol methods and compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840537A (en) * 1971-11-19 1974-10-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazo(5,1-f)triazinones
US3941785A (en) * 1973-01-04 1976-03-02 Allen & Hanburys Limited Imidazo [5,1-f]-as-triazines
FR2390164A1 (fr) * 1977-05-13 1978-12-08 Blanie Paul Association a action anti-asthmatique

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLEASE K ET AL:"MODULATION OF CELL ADHESION MOLECULE EXPRESSION AND FUNCTION ON HUMAN LUNG MICROVASCULAR ENDOTHELIAL CELLS BY INHIBITION OF PHOSPHODIESTERASES 3 AND 4." BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, MAY 1998 VOL.124, NO 1, STR. 229 - 237 *
PLANQUOIS JM ET AL:"SALBUTABOL POTENTIATES THE RELAXANT EFFCTS OF SELECTIVE PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS ON GUINEA PIG ISOLATED TRACHEA." FUNDAM CLIN PHARMACOL 1996, 10(4), 356 - 367, 1996 *
RAEBURN D ET AL:"ANTI-INFLAMMATORY AND BRONCHODILATATOR PROPERTIES OF RP 73401, A NOVEL AND SELECTIVE PHOSPHODIESTERASE TYPE IV INHIBITOR." BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, 1994 VOL.113, NO 4, STR 1423-1431 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ517166A (en) 2004-01-30
PL200923B1 (pl) 2009-02-27
SK287231B6 (sk) 2010-04-07
TR200909479T2 (tr) 2012-02-21
JP2003507435A (ja) 2003-02-25
DE60043318D1 (de) 2010-01-14
IL147688A (en) 2007-09-20
CZ2002641A3 (cs) 2002-08-14
KR100701904B1 (ko) 2007-04-02
DE60026855T2 (de) 2006-12-07
HRP20020158B1 (en) 2007-08-31
WO2001013953A2 (en) 2001-03-01
DK1212089T3 (da) 2006-07-24
EP1671651A1 (en) 2006-06-21
US7056936B2 (en) 2006-06-06
BRPI0013478B1 (pt) 2016-12-06
BRPI0013478B8 (pt) 2016-12-27
DE60026855D1 (de) 2006-05-11
JP5038568B2 (ja) 2012-10-03
US20060205806A1 (en) 2006-09-14
PT1212089E (pt) 2006-08-31
MXPA02001830A (es) 2002-08-12
HUP0203098A3 (en) 2006-07-28
US20060079539A1 (en) 2006-04-13
US20040034087A1 (en) 2004-02-19
CA2381802A1 (en) 2001-03-01
ATE447952T1 (de) 2009-11-15
HK1047244B (en) 2006-10-27
EP2193808A1 (en) 2010-06-09
IL147688A0 (en) 2002-08-14
CA2381802C (en) 2010-12-07
ES2260043T3 (es) 2006-11-01
KR20020020275A (ko) 2002-03-14
WO2001013953A3 (en) 2001-09-20
EP1212089A2 (en) 2002-06-12
EP1212089B1 (en) 2006-03-22
BR0013478A (pt) 2002-04-30
SI1212089T1 (sl) 2006-08-31
NO20020815D0 (no) 2002-02-19
EA200200208A1 (ru) 2002-08-29
CN1202865C (zh) 2005-05-25
NO20020815L (no) 2002-02-19
AU6701600A (en) 2001-03-19
ATE320800T1 (de) 2006-04-15
CA2715683A1 (en) 2001-03-01
PL356252A1 (en) 2004-06-28
NO328340B1 (no) 2010-02-01
EA006685B1 (ru) 2006-02-24
HU229439B1 (hu) 2013-12-30
SK2552002A3 (en) 2002-06-04
EP1671651B1 (en) 2009-11-11
ZA200201389B (en) 2002-08-21
HRP20020158A2 (en) 2004-02-29
CN1370081A (zh) 2002-09-18
HUP0203098A2 (hu) 2003-01-28
HK1047244A1 (en) 2003-02-14
AU777012B2 (en) 2004-09-30
TR200201317T2 (tr) 2002-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302882B6 (cs) Farmaceutický prostredek
EP1482938B1 (en) Pharmaceutical composition of a pde4 or a pde3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist
WO2001012167A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising a 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolone and an anticholinergic muscarinic antagonist
KR101071798B1 (ko) 로플루미래스트와 포르모테롤을 포함하는 신규한상승작용성 조합물
WO2001011933A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising a 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolone and a pde4 inhibitor
PL214869B1 (pl) Synergistyczna kombinacja zawierajaca roflumilast i (R, R)-formoterol
CN117098557A (zh) 伊马替尼调配物、其制备和用途
HK1071308B (en) Pharmaceutical composition of a pde4 or a pde3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist
HK1081861B (en) New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180811