CN106458980A - 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物，该化合物能够抑制PI 3‑激酶γ亚型的活性，可用于治疗由PI 3‑激酶γ亚型的激活而介导的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及作为PI 3-激酶γ亚型选择性抑制剂的新的氨基吡啶衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和药物以及其在治疗由PI 3-激酶γ亚型的激活所介导的疾病和病症、特别是哮喘中的用途。
背景
磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶)是一个能够催化肌醇环的3’-OH磷酸化的酶家族，在调节广泛的细胞过程中起核心作用，包括细胞代谢、存活、运动和细胞激活(Vanhaesebroeck,B.等,Annu.Rev.Biochem.2001,70,535)。这些脂质激酶根据它们的结构和体外底物特异性分为I、II和III三个主要类别(Wymann,M.等；Biochem.Biophys.Acta,1998,1436,127)。最为广泛熟知的I类家族可以进一步细分为IA和IB亚类。IA类PI 3-激酶由85kDa的控制/衔接蛋白以及三个在酪氨酸激酶系统中被激活的110kDa的催化亚基(p110α、p110β和p110δ)组成，而IB类由单一的p110γ亚型(PI 3-激酶γ亚型)组成，其通过G蛋白-偶合受体被激活。II类PI 3-激酶的三个成员(C2α、C2β和C2γ)和III类PI 3激酶的单一成员(Vps34)了解的较少。此外，还有四个PI 4-激酶和数个PI 3-激酶相关的蛋白激酶(称为PIKK’s或IV类)，包括DNA-PK、mTOR、ATM和ATR，所有这些均具有相似的催化域(AbrahamR.T.等；DNA repair 2004,3(8-9),883)。
已经证实了PI 3-激酶γ亚型在例如白细胞激活、白细胞趋化性和肥大细胞脱颗粒过程中的关键作用，因而对于该靶点在自身免疫性和炎性病症的治疗中的作用产生了浓厚兴趣(Ghigo等,Bioessays,2010,32,p185-196；Reif等,J.Immunol.,2004,173,第2236-2240页；Laffargue等,Immunity,2002,16,第441-451页；Rommel等,NatureRev.Immunology,2007,7,第191页；Cushing等,J.Med.Chem.,2012,55,第8559页；Bergamini等,Nature Chem.Biol.,2012,8,第576页)。特别的是，很多出版物提出了PI3激酶γ亚型抑制剂对于哮喘治疗的潜在用途(例如Thomas等,Immunology,2008,126,第413页；Jiang等,J.Pharm.Exp.Ther.,2012,342,第305页；Takeda等,Int.Arch.AllergyImmunol.2010,152(suppl 1),第90–95页)。也有报告指出PI 3-激酶γ亚型在多种其它适应症中具有潜在的治疗价值，例如癌症(Beagle和Fruman,Cancer Cell,2011,19,第693页；Schmid等,Cancer Cell,2011,19,第715页；Xie等,Biochem.Pharm.,2013,85,第1454页；Subramaniam等,Cancer Cell,2012,21,第459页)、糖尿病(Kobayashi等,Proc.Nat.Acad.Sci,2011,108,第5753页；Azzi等,Diabetes,2012,61,第1509页)、心血管疾病(Fougerat等,Clin.Sci.,2009,116,第791页；Fougerat等,Circulation,2008,117,第1310页；Chang等,Proc.Nat.Acad.Sci.,2007,104,第8077页；Fougerat等,Br.J.Pharm.,2012,166,第1643页)、肥胖(Becattini等,Proc.Nat.Acad.Sci.,2011,108,第E854页)、阿尔茨海默病(Passos等,Brain,Behaviour and Immunity,2010,24,493)和胰腺炎(Lupia等,Am.J.Path,2004,165,第2003页)。PI 3-激酶亚型作为药物靶点的近期综述参见Blajecka等,Current Drug Targets,2011,12,第1056-1081页。
WO2009/115517(Novartis)公开了作为PI 3-激酶抑制剂的氨基吡嗪和吡啶衍生物。
WO2009/013348(Novartis)公开了作为PI 3-激酶抑制剂的氨基嘧啶衍生物。
WO2003/093297(Exelixis)公开了蛋白激酶调节剂和此类调节剂的使用方法。
Leahy等,J.Med.Chem.,2012,55(11),第5467-5482页公开了PI 3-激酶γ亚型抑制剂。
因此，需要有效的PI 3-激酶γ亚型的选择性抑制剂。
发明概述
第一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)-C3-7环烷基或-O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)-(C0-3烷基)-C3-7环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7环烷基或C3-7杂环基上，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；和
(viii)H；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，该C3-7杂环基任选地通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y是5-6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-(C0-3烷基)-NR’R”、-(C0-3烷基)-C3-7环烷基、-(C0-3烷基)-C3-7杂环基、-(C＝O)-C3-7杂环基、-(C＝O)-NR’R”、-(C0-3烷基)-苯基和-(C0-3烷基)-5-6元杂芳基；
R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。
另一方面，本发明涉及包含第一方面的化合物的药物组合物和组合产品，以及第一方面的此类化合物在治疗由PI 3-激酶γ亚型的激活而介导的病症或疾病中的用途。
实施方案的描述
在本发明的实施方案1中，提供了式(I)化合物或其可药用盐
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)-C3-7环烷基或-O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)-(C0-3烷基)-C3-7环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7环烷基或C3-7杂环基上，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；和
(viii)H；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，该C3-7杂环基任选地通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y是5-6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-(C0-3烷基)-NR’R”、-(C0-3烷基)-C3-7环烷基、-(C0-3烷基)-C3-7杂环基、-(C＝O)-C3-7杂环基、-(C＝O)-NR’R”、-(C0-3烷基)-苯基和-(C0-3烷基)-5-6元杂芳基；
R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案1.1中，提供了式(I)化合物或其可药用盐，
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-6环烷基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、-NR3aR3b和C3-6环烷基，并且其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、-NR3aR3b和C3-6环烷基，并且其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
(iii)-C3-6环烷基或-O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基或-(O-C0-3烷基)-C3-6环烷基，其通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6环烷基或C3-6杂环基上，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基或-(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基或-(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6杂环基或C3-6环烷基上，并且其中C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-6杂环基，该C3-6杂环基任选地通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6杂环基或C3-6环烷基上，并且该C3-6杂环基和C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
Y是5-6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基烷基、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、-(C0-3烷基)-C3-6环烷基和-(C0-3烷基)-C3-6杂环基。
定义
本文中使用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
本文中使用的“C1-4烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。如果指定了不同数目的碳原子，例如C6或C3，则该定义将进行相应的修改，例如“C1-C4烷基”表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。
本文中使用的“C1-4烷氧基”是指–O-C1-4烷基基团，其中C1-4烷基如本文所定义。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。对于烷基而言，除非规定了具体的结构，否则术语丙氧基、丁氧基等包括具有适当数目碳原子的所有直链和支链形式，例如丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基。
本文中使用的“C1-4卤代烷氧基”是指–O-C1-4烷基基团，其中C1-4烷基如本文所定义并且被一个或多个卤素基团取代，例如–O-CF3。
本文中使用的“C1-4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢被卤素取代。如果指定了不同数目的碳原子，例如C6或C3，则该定义将进行相应的修改，例如“C1-C4-卤代烷基”表示其中至少一个氢被卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基，例如其中卤素为氟时：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
本文中使用的“C3-7环烷基”是指3-7个碳原子的饱和的单环烃环。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如果指定了不同数目的碳原子，则该定义将进行相应的修改。
术语“羟基”是指–OH。
本文中使用的“C1-4羟基烷基”表示其中至少一个氢被羟基取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。如果指定了不同数目的碳原子，例如C6或C3，则该定义将进行相应的修改，例如“C1-C4羟基烷基”表示其中至少一个氢被羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。
“C3-7杂环基环”是指3-7元饱和的或部分不饱和的脂肪族环系，其含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子。此类环系的适当的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、噻吩基或唑啉基。
“5-6元杂芳基”是指5-6元芳族环系，其含有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子。在此情况下，5-元杂芳基环的实例包括呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、异噻唑基、异唑基、噻吩基或吡唑基。6-元杂芳基环的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
“氧代”是指＝O。
除非本文中另有所指或者上下文中有明显的矛盾，在本发明中(特别是权利要求中)术语“一个”、“一种”、“该”和类似的术语旨在涵盖单数和复数两种形式。
本文中使用的“治疗”是指对症治疗和预防性治疗，特别是对症治疗。
本文描述了本发明的各种实施方案。应当理解，在每个实施方案中具体指明的特征可以与其它具体指明的特征组合以提供其它的实施方案。
如本文中所用，当一个实施方案通过使用术语“根据其中任一项所述的”、例如“根据实施方案1-5中任一项所述的”表示多个其它实施方案时，则所述实施方案不仅是指通过整数例如1和2所指示的实施方案，并且是指通过小数部分的数字指示的实施方案，例如1.1、1.2或2.1、2.2、2.3。例如，“根据实施方案1-4中任一项所述的”是指根据实施方案1、1.1、2、2.1、3、3.1、4、4.1、4.2中的任一项。当涉及示例性化合物时，也同样如此。
在本发明的实施方案2中，提供了式(Ia)化合物或其可药用盐，
其中
R1独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羟基烷基和C3-6环烷基；
R2选自H、卤素、三氟甲基和甲基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)-C3-7环烷基或-O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)-(C0-3烷基)-C3-7环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7环烷基或C3-7杂环基上，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-(O-C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；和
(viii)H；
R3a和R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，该C3-7杂环基任选地通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y是5-6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基烷基、-(C0-3烷基)-NR’R”、-(C0-3烷基)-C3-6环烷基、-(C0-3烷基)-C3-6杂环基、-(C＝O)-C3-6杂环基、-(C＝O)-NR’R”、-(C0-3烷基)-苯基和-(C0-3烷基)-5-6元杂芳基；
R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案2.1中，提供了根据实施方案1或1.1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-6环烷基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、-NR3aR3b和C3-6环烷基，并且其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
(ii)C1-4烷氧基，其被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、C3-6环烷基、-NR3aR3b和C3-6环烷基，并且其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
(iii)-C3-6环烷基或-O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基或-(O-C0-3烷基)-C3-6环烷基，其通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6环烷基或C3-6杂环基上，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基或-(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基或-(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6杂环基或C3-6环烷基上，并且其中所述的C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-6杂环基，该杂环基任选地通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6杂环基或C3-6环烷基上，并且该C3-6杂环基和C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
Y是5-6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基烷基、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、-(C0-3烷基)-C3-6环烷基和-(C0-3烷基)-C3-6杂环基。
在本发明的实施方案3中，提供了根据实施方案1所述的化合物或其可药用盐，其中
R1独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
R2选自H、卤素、CF3和甲基；
E是CRE且RE是H；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)-C3-7环烷基或-O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)-(C0-3烷基)-C3-7环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7环烷基或C3-7杂环基上，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-(O-C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)H；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，该C3-7杂环基任选地通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y选自
-噻唑基、
-噻二唑基、
-异噻唑基、
-吡唑基、
-吡啶基、
-嘧啶基、
-三唑基、
-咪唑基、
-二唑基、
-异唑基、
-唑基、
-吡咯基、
-噻吩基和
-呋喃基；
它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-(C0-3烷基)-NR’R”、-(C0-3烷基)-C3-7环烷基、-(C0-3烷基)-C3-7杂环基、-(C＝O)-C3-7杂环基、-(C＝O)-NR’R”、-(C0-3烷基)-苯基和-(C0-3烷基)-5-6元杂芳基；
R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案3.1中，提供了根据实施方案1至2中任一项所述的化合物或盐，其中E是CRE且RE是H。
在本发明的实施方案4中，提供了根据实施方案1、2或3所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自H和C1-4烷基；
R2选自H、卤素、CF3和甲基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其被1个或多个取代基、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(iii)-(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(iv)-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(v)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基；
(vii)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6环烷基或C3-6杂环基上，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基；
(viii)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6杂环基或C3-6环烷基上，并且其中C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基；
(ix)H；
Y选自
-噻唑基、
-噻二唑基、
-异噻唑基、
-吡唑基、
-吡啶基、
-三唑基、
-咪唑基、
-二唑基、
-异唑基、
-唑基、
-吡咯基、
-噻吩基和
-呋喃基；
它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-(C0-3烷基)-NR’R”、-(C0-3烷基)-C3-7环烷基和-(C0-3烷基)-C3-7杂环基、-(C＝O)-C3-7杂环基、-(C＝O)-NR’R”、-(C0-3烷基)-苯基和-(C0-3烷基)-5-6元杂芳基；
R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案4.1中，提供了根据实施方案1至4中的任一项所述的化合物或盐，其中R1选自甲基和H，特别是甲基。
在本发明的实施方案4.2中，提供了根据实施方案1至4中的任一项所述的化合物或盐，其中R2选自H、氟、氯和甲基，特别是H和氟，更特别是H。
在本发明的实施方案5中，提供了根据实施方案1至4中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
Y选自
-唑-2-基、
-唑-5-基、
-唑-4-基、
-噻唑-5-基、
-噻唑-2-基、
-噻唑-4-基、
-1,3,4-噻二唑-2-基、
-异噻唑-5-基、
-吡唑-4-基、
-吡唑-3-基、
-吡唑-1-基、
-吡啶-4-基、
-吡啶-3-基、
-吡啶-2-基、
-1,2,4-三唑-1-基、
-1,2,3-三唑-4-基、
-咪唑-1-基、
-1,2,4-二唑-5-基、
-1,3,4-二唑-2-基、
-1,2,4-二唑-3-基、
-异唑-5-基、
-异唑-3-基、
-异唑-4-基、
-吡咯-3-基、
-噻吩-2-基、
-噻吩-3-基和
-呋喃-3-基,
它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-(C0-3烷基)-C3-7环烷基、-(C＝O)-C3-7杂环基、-(C0-3烷基)-NR’R”、-(C＝O)-NR’R”、-(C0-3烷基)-苯基和-(C0-3烷基)-吡啶基；
R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案5.1中，提供了根据实施方案1至4中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
Y选自
-唑-5-基、
-噻唑-5-基、
-噻唑-2-基、
-噻唑-4-基、
-异噻唑-5-基、
-吡唑-4-基、
-吡唑-1-基、
-吡啶-4-基、
-1,2,4-三唑-1-基、
-1,2,3-三唑-4-基、
-1,2,4-二唑-5-基、
-1,3,4-二唑-2-基、
-异唑-5-基、
-异唑-4-基和
-吡咯-3-基，
它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(C＝O)-C3-7杂环基、-(C0-3烷基)-NR’R”和-(C＝O)-NR’R”；R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案6中，提供了根据实施方案1至5中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
Y选自
在本发明的实施方案7中，提供了根据实施方案1至5中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
Y选自
在本发明的实施方案8中，提供了根据实施方案1至5中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
Y选自
在本发明的实施方案9中，提供了根据实施方案1至5中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
Y选自
在本发明的实施方案9.1中，提供了根据实施方案1至5中的任一项所述的化合物或盐，其中Y选自
-噻唑基、
-吡唑基、
-吡啶基、
-三唑基、
-咪唑基、
-二唑基、
-嘧啶基、
-异唑基、
-唑基和
-噻吩基；
它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基烷基、-NR3aR3b、-(C0-3烷基)-C3-6环烷基和-(C0-3烷基)-C3-6杂环基。
在本发明的实施方案9.2中，提供了根据实施方案1至5中的任一项所述的化合物或盐，其中Y选自
-唑-2-基、
-噻唑-5-基、
-吡唑-4-基、
-吡唑-5-基、
-吡唑-1-基、
-吡啶-4-基、
-吡啶-3-基、
-1,2,4-三唑-1-基、
-1,2,3-三唑-4-基、
-咪唑-1-基、
-1,2,4-二唑-5-基、
-1,3,4-二唑-2-基、
-唑-5-基、
-异唑-5-基、
-嘧啶-5-基、
-噻吩-3-基，
它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和-(C0-3烷基)-C3-6环烷基。
在本发明的实施方案9.3中，提供了根据实施方案1至5中的任一项所述的化合物或盐，其中Y选自
-唑-2-基、
-噻唑-5-基、
-吡唑-4-基、
-吡唑-5-基、
-吡唑-1-基、
-吡啶-4-基、
-吡啶-3-基、
-1,2,4-三唑-1-基、
-1,2,3-三唑-4-基、
-咪唑-1-基、
-1,2,4-二唑-5-基、
-唑-5-基、
-异唑-5-基、
-嘧啶-5-基、
-噻吩-3-基，
它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、CF3、CF3CH2-、羟基乙基、甲氧基乙基和甲氧基。
在本发明的实施方案9.4中，提供了根据实施方案1至5中的任一项所述的化合物或盐，其中Y选自
-5-甲基-唑-2-基、
-5-吗啉-4-基甲基-噻吩-3-基、
-3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基、
-2-环丙基-噻唑-5-基、
-2,5-二甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基、
-2-甲基噻唑-5-基、
-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、
-1,2,4-三唑-1-基、
-3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基、
-3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基、
-1-甲基-1H-吡唑-4-基、
-1H-吡唑-1-基、
-3-乙基-1,2,4-二唑-5-基、
-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基、
-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基
-1H-吡唑-4-基、
-3-甲基异唑-5-基、
-2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基、
-1H-1,2,4-三唑-1-基、
-3-丙基-1,2,4-二唑-5-基、
-2-甲基-唑-5-基、
-嘧啶-5-基、
-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基、
-5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、
-1-甲基-1H-吡唑-5-基、
-吡啶-3-基、
-吡啶-4-基、
-2-甲基-吡啶-4-基、
-3-甲基-1,2,4-二唑-5-基、
-2-甲基噻唑-4-基、
-4-甲基-1H-咪唑-1-基、
-1-乙基-1H-吡唑-4-基、
-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基、
-3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基、
-1-异丙基-1H-吡唑-4-基、
-1H-1,2,4-三唑-1-基、
-1-丙基-1H-吡唑-4-基、
-4-甲氧基吡啶-3-基、
-吡唑-3-基、
-3-甲基异唑-5-基和
-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基。
在本发明的实施方案9.5中，提供了根据实施方案1至5中的任一项所述的化合物或盐，其中Y选自
-唑基、
-噻唑基、
-二唑基、
-异唑基、
-吡唑基、
-吡啶基和
-三唑基,
它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-(C0-3烷基)-C3-6环烷基和-(C0-3烷基)-C3-6杂环基。
在本发明的实施方案9.6中，提供了根据实施方案1至5中的任一项所述的化合物或盐，其中Y选自
-唑-5-基、
-唑-2-基、
-噻唑-5-基、
-异唑-5-基、
-二唑-5-基、
-吡唑-4-基、
-吡唑-5-基、
-吡唑-1-基、
-吡啶-4-基、
-吡啶-3-基、
-1,2,4-三唑-1-基、
-1,2,3-三唑-4-基，
它们均是未取代的或被1或2个独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基的取代基所取代。
在本发明的实施方案10中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被1至3个独立地选自羟基、卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(iii)-O-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(iv)-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(v)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基；
(vii)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6环烷基或C3-6杂环基上，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基；
(viii)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基或-(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6杂环基或C3-6环烷基上，并且其中C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案10.1中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被1至3个独立地选自羟基、卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1至3个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(iii)-O-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的；
(iv)-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自羟基的取代基所取代；
(v)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自羟基和C1-4羟基烷基的取代基所取代；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基和氧代；
(vii)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6环烷基或C3-6杂环基上，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基被1至3个独立地选自羟基的取代基所取代。
在本发明的实施方案11中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被1至3个独立地选自羟基、卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(iii)-(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(iv)-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(v)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基；
(vii)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基或-(O-C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6环烷基或C3-6杂环基上，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案12中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被1至3个独立地选自羟基、卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(iii)-(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素和C1-4卤代烷基；
(iv)-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素和C1-4卤代烷基；
(v)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案13中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被1至3个独立地选自羟基、卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1至3个独立地选自羟基和C1-4烷基的取代基所取代；
(iii)-O-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素和C1-4卤代烷基；
(iv)-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案14中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被1至3个独立地选自羟基、卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1至3个独立地选自羟基和C1-4烷基的取代基所取代。
在本发明的实施方案15中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案16中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案17中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案18中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案19中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案20中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案21中，提供了根据实施方案1至7中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案22中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案22.1中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3是H。
在本发明的实施方案23中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的环
在本发明的实施方案23.1中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自
(i)C1-4烷基，其被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、卤素、氧代和-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(iii)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基被1至3个独立地选自羟基、C1-4羟基烷基和卤素的取代基所取代；
(iv)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6环烷基上，其中另一个C3-6环烷基被1至3个独立地选自羟基的取代基所取代和卤素；和
(v)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中C3-6杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6杂环基或C3-6环烷基上，并且其中所述的另一个C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基和C1-4羟基烷基；
R3a和R3b独立地选自H和C1-4烷基；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-6杂环基，该C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基和C1-4烷基。
在本发明的实施方案23.2中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是C1-4烷基，其是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、卤素、氧代和-NR3aR3b。
在本发明的实施方案23.3中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自丙基、丁基和戊基，其被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基、卤素、-NR3aR3b和氧代。
在本发明的实施方案23.4中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自
3-羟基丙基-；
3-羟基-2,2-二甲基丙基-；
3-羟基-3-甲基丁基-；
2-羟基-2-甲基丙基-；
4,4,4-三氟-3-羟基丁基-；
2,2-二氟乙基-；
3,3-二甲基-2-氧代-丁基；和
3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基-。
在本发明的实施方案23.5中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自
3-羟基丙基-；
3-羟基-2,2-二甲基丙基-；
2-羟基-2-甲基丙基；和
3-羟基-3-甲基丁基-。
在本发明的实施方案23.6中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是C1-4烷氧基，其是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、-NR3aR3b和C3-6环烷基，并且其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案23.7中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自丙氧基、丁氧基和戊氧基，其被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基和卤素。
在本发明的实施方案23.8中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是2-羟基-2-甲基丙氧基-。
在本发明的实施方案23.9中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是-(C0-3烷基)-C3-6环烷基或-(C0-3烷基)-O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b。
在本发明的实施方案23.10中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自-(C0-3烷基)-环己基、-(C0-3烷基)-环丁基和-(C0-3烷基)-环丙基，并且其中环己基、环丁基和环丙基被1或2个独立地选自羟基、C1-4羟基烷基和卤素的取代基所取代。
在本发明的实施方案23.11中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自
3-羟基环丁基-；
4-羟基环己基-；
3-羟基环丁基-甲基-；
1-羟基环丁基-甲基-；
1-(羟基甲基)环丙基；和
1-羟基环丙基-甲基-。
在本发明的实施方案23.12中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自
3-羟基环丁基-；和
4-羟基环己基-。
在本发明的实施方案23.13中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是-(C0-3烷基)-C3-6环烷基或-(O-C0-3烷基)-C3-6环烷基，其通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6环烷基或C3-6杂环基上，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b。
在本发明的实施方案23.14中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自螺[3.3]庚-2-基、螺[3.4]辛-6-基、螺[4.4]壬-2-基和螺[3.4]十一烷-3-基，其被1至3个独立地选自羟基和卤素的取代基所取代。
在本发明的实施方案23.15中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是6-羟基螺[3.3]庚-2-基。
在本发明的实施方案23.16中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基；
或-(C0-3烷基)-C3-6杂环基或-(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6杂环基或C3-6环烷基上，并且其中C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b。
在本发明的实施方案23.17中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自-(C0-3烷基)-四氢呋喃基、-(C0-3烷基)-氧杂环丁烷基、-(C0-3烷基)-吡咯烷基和-(C0-3烷基)-四氢吡喃基，它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基。
在本发明的实施方案23.18中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3选自
-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基、
-(四氢-2H-吡喃-4-基、
-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基、
-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基、
-(4-羟基-四氢吡喃)甲基、
-(3-羟基甲基-氧杂环丁烷-3-基)甲基和
-(四氢呋喃-3-基)甲基。
在本发明的实施方案23.19中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R4是H或甲基。
在本发明的实施方案23.20中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-6杂环基，该杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案23.21中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基、哌啶基或氮杂环丁基，其是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基和C1-4烷基。
在本发明的实施方案23.22中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成
-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基、
-3,3-二氟哌啶-1-基或
-1-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-基。
在本发明的实施方案23.23中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b。
在本发明的实施方案23.24中，提供了根据实施方案1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基，特别是C1-4烷基。
在本发明的一个特定的实施方案24中，提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
Y选自
R4是H且R3选自
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的C3-7杂环基
在本发明的另一个特定的实施方案25中，提供了式(Ib)化合物或其可药用盐
其中
R1是H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自
R3选自
在本发明的另一个特定的实施方案26中，提供了式(Ib)化合物或其可药用盐：
其中
R1是H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自
R3选自
在本发明的另一个特定的实施方案27中，提供了式(Ib)化合物或其可药用盐：
其中
R1是H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自
R3选自
在本发明的另一个特定的实施方案28中，提供了式(Ib)化合物或其可药用盐：
其中
R1是H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自
R3选自
在本发明的另一个特定的实施方案29中，提供了式(Ib)化合物或其可药用盐
其中
R1是H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自
R3选自
在本发明的实施方案30中，提供了根据实施方案1所述的选自下列的化合物或其可药用盐：
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-乙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基唑-2-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(2-氨基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-5-(2-甲基-5-(3-甲基吗啉代磺酰基)苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
(R)-5-(2-甲基-5-(3-甲基吗啉代磺酰基)苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-新戊基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-叔-丁基-4-甲基苯磺酰胺
5-(5-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(1-甲氧基-3-甲基丁-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(1-环丙基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
4-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)哌嗪-2-酮；
5-(5-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
5-(5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
(R)-5-(5-(3-(甲氧基甲基)吗啉代磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基氧基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基氧基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-乙氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-叔-丁基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-环丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-异丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-叔-丁基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-异丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-氨基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环己基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环己基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(羟基甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(吗啉-4-羰基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(2-氨基-5-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基异唑-3-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-丙氧基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-异丙氧基-4-甲基苯磺酰胺
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-叔-丁氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基异唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(三氟甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-((二甲基氨基)甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；和
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
反式-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
5-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺:三氟乙酸；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((反式)-2-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
反式-1-((3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)磺酰基)-4-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
(+/-)反式-3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-4甲基苯磺酰胺；
外消旋-3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(+/-)-顺式-3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺。
在本发明的实施方案31中，提供了根据实施方案1所述的选自下列的化合物或其可药用盐：
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-乙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基唑-2-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(2-氨基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-5-(2-甲基-5-(3-甲基吗啉代磺酰基)苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
(R)-5-(2-甲基-5-(3-甲基吗啉代磺酰基)苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-新戊基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-叔-丁基-4-甲基苯磺酰胺
5-(5-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(1-甲氧基-3-甲基丁-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(1-环丙基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
4-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)哌嗪-2-酮；
5-(5-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
5-(5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
(R)-5-(5-(3-(甲氧基甲基)吗啉代磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基氧基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基氧基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-乙氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-叔-丁基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-环丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-异丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-叔-丁基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-异丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-氨基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环己基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环己基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(羟基甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(吗啉-4-羰基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(2-氨基-5-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基异唑-3-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-丙氧基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-异丙氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-叔-丁氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基异唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(三氟甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-((二甲基氨基)甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；和
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺。
在本发明的实施方案32中，提供了根据实施方案1所述的选自下列的化合物或其可药用盐：
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-乙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基唑-2-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(2-氨基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-5-(2-甲基-5-(3-甲基吗啉代磺酰基)苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
(R)-5-(2-甲基-5-(3-甲基吗啉代磺酰基)苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-新戊基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-叔-丁基-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(1-甲氧基-3-甲基丁-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(1-环丙基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-(1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
4-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)哌嗪-2-酮；
5-(5-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
5-(5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
(R)-5-(5-(3-(甲氧基甲基)吗啉代磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基氧基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基氧基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-乙氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-叔-丁基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-环丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-异丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-叔-丁基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-异丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-氨基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环己基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环己基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(羟基甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(吗啉-4-羰基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(2-氨基-5-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基异唑-3-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-丙氧基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-异丙氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-叔-丁氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基异唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(三氟甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-((二甲基氨基)甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；和
3-(6-氨基-5-(唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺。
在本发明的实施方案33中，提供了根据实施方案1所述的选自下列的化合物或其可药用盐：
3-{6-氨基-5-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-4-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[6-氨基-5-(2-甲基-唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[6-氨基-5-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[6-氨基-5-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(3-羟基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-4-甲基-苯磺酰胺；
反式3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[6-氨基-5-(2-甲基-唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[6-氨基-5-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[6-氨基-5-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-[3,4']联吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[6-氨基-5-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-3-基]-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-(2-氨基-[3,4']联吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
反式3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(4-羟基甲基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
反式3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
反式3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
反式3-(2-氨基-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
反式3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-乙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
反式3-(6-氨基-5-(5-甲基唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
反式3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺的非对映体；
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；和
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺。
在本发明的实施方案34中，提供了根据实施方案1所述的选自下列的化合物或其可药用盐：
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-乙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(吗啉-4-羰基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(2-氨基-5-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基异唑-3-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(羟基甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；和
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺。
在本发明的实施方案35中，提供了根据实施方案1所述的选自下列的化合物或其可药用盐：
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(2-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(羟基甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；和
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺。
在本发明的实施方案35.1中，提供了根据实施方案1所述的选自下列的化合物或其可药用盐：
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(吗啉-4-羰基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-(羟基甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；和
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺。
在本发明的实施方案35.2中，提供了根据实施方案1所述的选自下列的化合物或其可药用盐：
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；和
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺。
在本发明的实施方案36中，提供了用于药物的根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或盐或其可药用盐。
在本发明的实施方案37中，提供了用于治疗由PI 3-激酶γ亚型(p110-γ)的激活所介导的病症或疾病的根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或盐。
在本发明的实施方案38中，提供了用于治疗炎性、阻塞性或过敏性状况的根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或盐。
在本发明的实施方案39中，提供了用于治疗呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、脓毒性休克、增殖性病症例如癌症、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物的排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄的根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或盐。
在本发明的实施方案40中，提供了用于治疗呼吸道疾病、特别是哮喘、COPD、COAD、COLD、慢性支气管炎、呼吸困难或肺气肿、更特别是哮喘的根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或盐。
在本发明的实施方案41中，提供了根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗由PI 3-激酶γ亚型(p110-γ)的激活所介导的病症或疾病的药物中的应用。
在本发明的实施方案42中，提供了根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、脓毒性休克、增殖性病症例如癌症、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物的排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄的药物中的用途。
在本发明的实施方案43中，提供了根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸道疾病、特别是哮喘、COPD、COAD、COLD、慢性支气管炎、呼吸困难或肺气肿、更特别是哮喘的药物中的用途。
在本发明的实施方案44中，提供了根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐用于治疗由PI 3-激酶γ亚型(p110-γ)的激活所介导的病症或疾病的用途。
在本发明的实施方案45中，提供了根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐用于治疗呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、脓毒性休克、增殖性病症例如癌症、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物的排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄的用途。
在本发明的实施方案46中，提供了根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐用于治疗呼吸道疾病、特别是哮喘、COPD、COAD、COLD、慢性支气管炎、呼吸困难或肺气肿、更特别是哮喘的用途。
在本发明的实施方案47中，提供了治疗由PI 3-激酶γ亚型(p110-γ)的激活所介导的病症或疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐。
在本发明的实施方案48中，提供了治疗呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、脓毒性休克、增殖性病症例如癌症、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物的排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐。
在本发明的实施方案49中，提供了治疗呼吸道疾病、特别是哮喘、COPD、COAD、COLD、慢性支气管炎、呼吸困难或肺气肿、更特别是哮喘的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐。
在本发明的实施方案50中，提供了包含治疗有效量的根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。
在本发明的实施方案51中，提供了药物组合产品，其包含治疗有效量的根据实施方案1-35中的任一项所述的化合物或其可药用盐和第二种活性剂。
在本发明的实施方案52中，提供了实施方案51所述的药物组合产品，其中第二种活性剂选自抗炎药、支气管扩张剂或抗组胺药物物质。
在另一个实施方案中，本发明的单独的化合物是以下实施例部分所列出的化合物。
术语“本发明化合物”或“本发明的化合物”是指根据实施方案1-35中的任一项所定义的化合物。
实施方案1-35所定义的化合物可通过下面的一般合成路线来合成，其具体的实例描述在实施例部分。
流程1
其中Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义，并且X是卤素例如I、Br或Cl。
如流程1所示的化合物II和硼酸或硼酸酯III之间以形成式I化合物的反应可利用适当的钯催化剂例如Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(dtbpf)、Pd(dppf)Cl2或其与二氯甲烷的加合物、在适当的溶剂或溶剂混合物例如DME、乙腈、1,4-二烷或甲苯/乙醇中进行。反应通常需要碱、例如碳酸钠水溶液或磷酸钾水溶液并且可在升高的温度下利用常规或微波加热进行。
式II化合物可从供应商处得到，或按照流程2a、2d、3a、6、6a、6b、6c、6d或6e的方法或通过本领域已知的其它方法制备。
式III化合物可从供应商处得到，或通过式IV的芳基溴与硼源例如双(频哪醇合)二硼(流程1)在升高的温度下利用常规或微波加热进行硼基化来制备。该反应通常通过催化剂例如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2催化，并且利用适当的碱例如乙酸钾在适当的溶剂例如DME或二烷中进行。
在流程1的一种变型中，将IV硼基化形成III之后，可在不分离III的条件下随后与化合物II在‘一锅’法中偶联以形成化合物I。
在流程1的另一种变型中，该‘一锅’法可通过将II硼基化并随后与IV偶联来进行。
式IV化合物可从供应商处得到，或者按照流程4所述的方法或通过本领域已知的其它方法制备。
流程2
其中Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义，并且X是卤素例如I、Br或Cl。
当Y通过碳-碳键连接到吡啶环上时，式I’化合物可按照流程2所示的方法通过化合物V和硼酸或酯VI的反应来制备，该反应利用适当的钯催化剂、例如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2或Pd(PPh3)2Cl2在适当的溶剂、例如DME或MeCN中进行。反应通常需要碱、例如碳酸钠水溶液并且可在升高的温度下利用常规或微波加热进行。
流程2a
其中Y如实施方案1所定义，并且X和X1是卤素例如I、Br或Cl。
可采用与流程2中所示相同的一般方法，通过式VII化合物例如5-溴-3-碘吡啶-2-胺和硼酸酯或酸VI之间的反应来制备式II化合物，其中Y通过碳-碳键连接到吡啶环上，如流程2a所示。
流程2b
其中R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义，并且X和X1是卤素例如I、Br或Cl。
可采用与流程2中所示相同的一般方法，通过式III化合物与式VII’化合物(其中X和X1是卤素、例如3-溴-5-碘吡啶-2-胺)之间的反应来制备式V化合物，如流程2b所示。
流程2c
其中Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义，并且X和X1是卤素例如I、Br或Cl。
可采用与流程2中所示相同的一般方法制备式V’化合物，如流程2c所示，然后通过卤化反应将其转化成式V化合物。卤化通常可利用卤化剂例如N-溴琥珀酰亚胺在适当的溶剂例如DCM中进行。
流程2d
其中Y如实施方案1所定义，X是卤素例如I、Br或Cl。
可采用相同的一般方法，通过杂芳基溴VI*与2-氨基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(可购买到或通过已知的方法制备)反应然后卤化来制备其中Y通过碳-碳键连接到吡啶环上的式II化合物，如流程2d所示。
式VI、VII、VII’和VII”的化合物是可购买到的或可按照已知的方法制备。
流程2e
其中Y如实施方案1所定义，并且X和X1是卤素例如I、Br或Cl。
式II化合物可通过羧酸XIX(得自供应商或通过已知的方法制得)与化合物VII的脱羧交叉偶联来制备。用于偶联的试剂是本领域已知的，并且包括适当的钯催化剂、例如Pd(PPh3)2Cl2和碱(优选银盐例如碳酸银)，反应在适当的溶剂例如NMP(N-甲基吡咯烷酮)中在升高的温度下进行。
流程3
其中Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义，并且其中Y可通过氮-碳键连接到吡啶环上，并且X是卤素例如I、Br或Cl。
式I”化合物可通过化合物V与适当的含NH基团的杂芳基、例如(任选取代的)1,2,4-三唑或吡唑的反应来制备。该反应通常在适当的碱例如碳酸铯的存在下在适当的溶剂例如二甲基乙酰胺(DMA)中、任选地在适当的催化剂体系例如CuI和N,N-二甲基甘氨酸的存在下在升高的温度下例如150-180℃利用例如微波加热进行。
流程3a
其中Y如实施方案1所定义，并且其中Y通过氮-碳键连接到吡啶环上，并且X和X1是卤素原子例如I、Br或Cl。
可采用与流程3相同的方法，通过式VII化合物、例如5-溴-3-碘吡啶-2-胺与适当的含NH基团的杂芳基、例如(任选取代的)1,2,4-三唑或吡唑的反应来制备式II化合物，如流程3a所示。
流程3b
在某些情况下，化合物(I”’)还可直接从氨基吡啶卤化物和杂环、例如唑(以得到其中的Y是唑-5-基的I”’)利用钯催化的C-H活化方法制得，如流程B所示。常用的条件利用乙酸钯和附加的配体例如二(金刚烷-1-基)-正-丁基膦与碱例如碳酸钾和添加剂例如新戊酸在溶剂例如二甲基乙酰胺中在例如110℃的温度下加热。
流程4
其中J是并且Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义。
式(I*)化合物可通过将VIII与胺IX在适当的碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下在适当的溶剂例如DCM、THF、吡啶或二甲基乙酰胺中反应来制备。
当J是溴时，可用相同的方法制备式IV化合物。
式IX化合物是可购买到的或可通过已知的方法制备。
式VIII化合物是可购买到的或可按照以下流程5所示的方法制备，其中J是溴或并且Y、R1、R2和E如实施方案1所定义，其通常利用氯磺酸在适当的溶剂例如氯仿中、在常温或在冷却下(例如冷却至0℃)通过氯磺酸化式X化合物来制备。
流程5
流程6
其中R是实施方案1中Y的定义中所列出的取代基之一，并且X和X1独立地是卤素例如Br、Cl或I。
式II’化合物(其中的Y是在3位上被取代的异唑-5-基的式II化合物)可按照流程6所示的路线、通过式XI化合物与式XII的炔烃反应来制备。通常用于该转化反应的条件使用硫酸铜(II)、抗坏血酸钠和碳酸氢钠在适当的溶剂混合物例如t-BuOH和水中、在氮气氛下在常温下进行。
式X和XII的化合物是可购买到的或可通过已知的方法制得。式XI化合物是可购买到的，或可通过已知的方法制得，或就地制得。例如，式XI化合物可通过醛肟的卤化来制得。
式II’化合物还可通过炔属肟的环异构化来形成，如流程6a所示。
流程6a
其中R和X如流程6所定义。
在通过已知方法利用羟基胺形成肟之后，步骤4中的环化通常通过酸(例如HCl水溶液在AcOH中)催化或通过金催化，如Synlett,2010,No.5,pp 0777-0781所描述的那样。
化合物II*还可从化合物XIII形成，例如通过用羟基胺-O-磺酸、碳酸氢钠和氢硫化钠在适当的溶剂混合物例如THF/水中处理。
化合物XIII还可从二卤代氨基吡啶例如3-碘-5-溴吡啶-2-胺利用已知的方法、例如与炔丙基醇XIV进行Sonagashira偶联、然后用氧化剂例如二氧化锰氧化来形成。
式XIV化合物是可购买到的或可通过已知的方法制得。
流程6b
流程6c
其中R和X如流程6所定义。
式II”化合物(其中的Y是在3位上被取代的[1,2,4]二唑-5-基的式II化合物)可通过偕胺肟XV和酸XVI的缩合和脱水来制备，如流程6b所示。用于缩合和脱水的适当试剂是本领域已知的，并且包括1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(Ghosez’试剂)、T3P、HATU在适当的溶剂例如DCM、THF或甲苯中、在适当的碱例如DIPEA的存在下。在流程6c所示的相关反应中，式II**化合物通过化合物XVI和XVII的缩合和脱水利用本领域已知的条件制备，通常利用磷酰氯。类似地，可通过化合物XVI和XVII的缩合(通常利用T3P)、然后将形成的N-酰基酰肼用Lawesson试剂处理来制备式II***化合物。
式XV、XVI和XVII的化合物是可购买到的或可通过已知的方法制得。
流程6d
其中X和R如流程6所定义。
式II”’化合物(其中的Y是在1或2位上任选取代的1,2,3-三唑-4-基的式II化合物)通过将炔烃XII与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应来制备，如流程6d所示。通常用于该转化反应的条件利用硫酸铜(II)、抗坏血酸钠和碳酸氢钠在适当的溶剂混合物例如t-BuOH和水中、在升高的温度例如90℃下进行。通过已知方法的烷基化(例如利用碘甲烷、TBAF、THF在0℃下进行)产生式II”’化合物，为N1和N2-烷基化产物的可分离的混合物。
流程6e
其中X是卤素例如Br、Cl和I。
式II#化合物可从化合物XVI通过利用已知条件形成炔丙基酰胺、然后环化、例如利用氯化金(III)在溶剂例如DCM中制备。
流程7
式IX’化合物可从醇XVIII通过用N-羟基邻苯二甲酰胺在本领域已知的Mitsunobu型条件下(例如利用PS-三苯基膦和偶氮二甲酸二叔丁酯在溶剂例如THF中)处理、然后利用本领域已知的条件进行邻苯二甲酰胺基团的脱保护(通常用肼处理)来制备。
本发明进一步包括该方法的任何变型，其中将在该方法的任何阶段可得到的中间体产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中在反应条件下就地形成原料，或者其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。
本发明的化合物和中间体还可按照本领域技术人员通常已知的方法彼此相互转化。
在上下文的范围内，仅将易于除去的不构成本发明化合物的特定所需终产物的组成部分的基团指定为“保护基”，除非上下文另有指示。在例如标准参考著作例如J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基”,Plenum Press,伦敦和纽约1973,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基”，第三版，Wiley,纽约1999、“肽类”；第3卷(编者:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,伦敦和纽约1981,“Methoden derorganischen Chemie"(有机化学的方法),Houben Weyl,第4版，第15/I卷,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“Peptide,Proteine"(氨基酸，肽，蛋白(Amino Acids,peptides,proteins)),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,和Basel 1982、和Jochen Lehmann,“Chemie derKohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物(Chemistry of carbohydrates:monosaccharides and derivatives)),Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974中对用该类保护基团对官能团进行保护、保护基团本身以及其除去反应进行了描述。保护基团的特征在于其本身容易被除去(即，在没有不希望的副反应的情况下被除去)，例如通过溶剂分解、还原、光解被除去，或者也可以在生理条件下除去(例如通过酶分解)。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可按照本领域技术人员已知的方式制备。例如具有酸性基团的本发明化合物的盐例如通过将该化合物用金属化合物例如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适宜有机胺处理来形成，优选使用化学计量或仅稍微过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐按照常规方式得到，例如通过将该化合物用酸或适当的阴离子交换剂处理来得到。含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐例如通过将盐例如酸加成盐中和至等电点、例如用弱碱中和或通过用离子交换剂处理来形成。
盐可按照本领域技术人员已知的方法转化成游离化合物。金属和铵盐可例如通过用适当的酸处理来转化，并且酸加成盐例如通过用适当的碱性剂处理来转化。
可通过本发明得到的异构体混合物可按照本领域技术人员已知的方式分离成单独的异构体；非对映异构体可例如通过在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离、例如通过硅胶或通过例如中压液相色谱经反相柱而分离，并且外消旋物可例如通过用光学纯成盐试剂形成盐并分离由此得到的非对映异构体混合物(例如通过分步重结晶或通过色谱法经旋光性柱材料进行分离)来分离。
中间体和终产物可按照标准方法进行后处理和/或纯化，例如利用色谱方法、分布方法、(重)结晶等。
以下内容总体上适用于上文和下文所述的所有方法。
所有的上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件、包括具体提到的那些条件下、在不存在或通常存在溶剂或稀释剂、包括例如对所用的试剂呈惰性并且可溶解它们的溶剂或稀释剂的条件下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂例如离子交换剂例如阳离子交换剂例如H+形式的阳离子交换剂的条件下，根据反应和/或反应物的性质在低温、常温或高温下例如在约-100℃至约190℃下、包括例如从约-80℃至约150℃、例如从-80至-60℃、在室温下、在-20至40℃或在回流温度下、在常压下或在密闭容器中、在适当的压力下和/或在惰性气氛下例如在氩气或氮气氛下进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映体，或分离成任何所需的异构体混合物、例如外消旋体或非对映异构体的混合物、例如按照类似于“另外的方法步骤”部分所述的方法来分离。
可从其中选择适用于任何特定反应的溶剂包括具体提到的那些溶剂，或者包括例如水、酯类例如低级烷基-低级链烷酸酯例如乙酸乙酯、醚类例如脂肪族醚类例如二乙醚或环状醚类例如四氢呋喃或二烷、液态芳烃、例如苯或甲苯、醇类、例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈类、例如乙腈、卤代烃、例如二氯甲烷或氯仿、酰胺、例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱类、例如杂环氮碱类、例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酐、例如低级链烷酸酐、例如乙酸酐、环状、直链或支链烃、例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物、例如水溶液，除非在该方法的描述中另有指示。该溶剂混合物还可用于后处理例如色谱或分配。
本发明化合物、包括其盐还可以水合物的形式得到，或者它们的结晶可以例如包含用于结晶的溶剂。可存在不同的结晶形式。
本发明还涉及该方法的以下形式：其中将在该方法的任何阶段以中间体形式得到的化合物用作原料并且进行剩余的工艺步骤的方法，或其中的原料在反应条件下形成或以衍生物的形式使用、例如以保护的形式或以盐的形式或通过本发明的方法得到的化合物在该工艺条件下制备并就地进一步加工处理的方法。
用于合成本发明化合物的所有原料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均是可购买到的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl第4版.1952,有机合成的方法,Thieme,第21卷)。
术语“光学异构体”或“立体异构体”指对于本发明的给定化合物而言，可能存在的各种立体异构构型中的任何一种，包括几何异构体。可以理解的是，取代基可连接至碳原子手性中心。术语“手性的”涉及与它们的镜像配对体不可重叠的分子，而术语“非手性的”涉及与它们的镜像配对体可重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”为一对互为不能重叠的镜像的立体异构体。一对以1:1混合的对映异构体混合物为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物为纯对映异构体时，各个手性碳上的立体化学可指定为R或S。绝对构型未知的拆分的化合物可指定为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物具有一个或多个不对称中心或轴，并且因此可能产生对映异构体、非对映异构体、以及其它立体异构的形式，可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。
根据原料和方法步骤的选择不同，该化合物以可能的异构体之一或以其混合物的形式存在，例如以纯的光学异构体的形式或以异构体混合物、例如外消旋物和非对映异构体混合物的形式存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明意指包括所有这些可能的立体异构体、包括外消旋混合物、非对映体混合物和光学纯形式。旋光性(R)-和(S)-异构体可利用手性合成子或手性试剂制备，或利用常规技术进行拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果该化合物含有二取代的环烷基，则该环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。所有的互变异构形式也有意包括在内。
任何所形成的异构体混合物可基于组分的物理化学差异而分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱和/或分步结晶。
任何所形成的终产物或中间体的外消旋物均可通过已知的方法拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光性酸或碱得到的其非对映体盐，然后释放旋光性酸性或碱性化合物。尤其是，碱性基团可由此用于将本发明化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分步结晶用旋光性酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸所形成的盐。外消旋产物还可通过手性色谱、例如高压液相色谱(HPLC)利用手性吸附剂进行拆分。
此外，本发明化合物、包括其盐还可以其水合物的形式得到，或者包含其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物可固有地或通过设计与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明意图包括溶剂化的和非溶剂化的形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。该溶剂分子是制药领域通常使用的那些溶剂，已知它们对接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中的溶剂分子是水的复合物。
本发明化合物、包括其盐、水合物和溶剂化物可固有地或通过设计形成多晶型。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”尤其包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指可保留本发明化合物的生物学效力和特性并且不是在生物学或其它方面不合需要的盐。在许多情况下，本发明化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用的碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以形成盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表中第I–XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜等，特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、甲葡胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规化学方法从碱性或酸性部分合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应进行制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。一般而言，如果可行的话，可以采用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适合的盐的名单可以参见例如“Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和使用)”,Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。
文中所给出的任何结构式还意图代表本发明化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替外，同位素标记的化合物具有本文所给的结构式所描述的结构。可以掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H和14C的那些或其中存在非放射性同位素如2H和13C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或显像技术、例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或者用于患者的放射性治疗。特别地，18F标记的本发明化合物可能特别适用于PET或SPECT研究。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备例中描述的那些方法类似的方法、用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的未标记的试剂来制备同位素标记的本发明化合物。
此外，被较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代还可以获得由更大的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。可以理解，本上下文中的氘可被看作是本发明化合物的取代基。这类较重同位素、特别是氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。如果本发明化合物中的取代基是氘，则该化合物对于每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定氘原子处具有52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明的可药用溶剂化物包括其中的结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物能够与适宜的共结晶形成剂形成共结晶。可以由本发明化合物通过已知的共结晶形成方法制备这些共结晶。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下在溶液中使本发明化合物与共结晶形成剂接触并分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的共结晶。
本发明化合物为有效的PI 3-激酶γ亚型抑制剂。如表4，试验E中所示。此外并且重要的是，本发明化合物对PI 3-激酶γ亚型的选择性超过了对其它1类PI 3-激酶亚型α、β和δ，这显示于表4，试验A、B和F中，超过了相关的脂质激酶Vps34和PI 4-激酶β，这显示于表4，试验C和D中，也超过了PI 3-激酶相关的蛋白激酶例如mTOR(表4，试验G)。优选对PI 3-激酶γ亚型的选择性以使其能够避免在治疗患者时可能存在的不希望的副作用。特别的是，优选对PI 3-激酶γ亚型的选择性超过PI 3-激酶α亚型，因为PI 3-激酶α亚型在体内广泛表达并且证实其对胰岛素受体信号传导非常重要。
本发明化合物的靶酶(即PI 3-激酶γ亚型)是细胞内靶点。因此，能够在细胞环境内保持其活性的本发明化合物是优选的。因此，对本发明化合物在细胞试验中进行了测试(参见表5，试验H1、H2、I1、I2、J1、J2、K1和K2)。在试验K1和K2中，在U937人细胞系中测试化合物抑制在PI 3-激酶γ亚型-依赖性过程中产生的磷酸化AKT(蛋白激酶B)产生的能力。特定化合物在细胞试验中的活性取决于各种不同的因素，例如化合物在靶点处的效能(参见表4)、化合物的溶解度、LogP和渗透性。因此，本发明化合物的良好细胞活性得益于能够表达分子特性的良好综合平衡的结构特征的组合。通常，优选的本发明化合物具有在靶点处的高效能(参见表4)并且在细胞试验中显示良好的活性(表5)。
为了有效地抑制体内系统中的PI 3-激酶γ亚型靶点(存在于白细胞中)，药物化合物优选需要在全血中具有足够的活性。因此，测试了本发明化合物在人全血中抑制响应于趋化因子白介素-8(IL-8)的嗜中性粒细胞形态变化的能力，这是PI 3-激酶γ亚型依赖性事件(表5，试验L)。在全血中的活性依赖于附加的因素，例如特定化合物的血浆蛋白结合和血浆稳定性。因此，优选的本发明化合物除了在PI 3-激酶γ亚型靶点具有效能(表4)并且具有足够的细胞效能(表5)之外，在人全血中也具有足够的活性，如试验L中的测试所示。更优选地，本发明化合物在该人全血试验中的IC50值<1μM。
除了对靶点的效能(表4，试验E)、选择性(表4，试验A、B、C、D、F和G)、细胞试验中的活性(表5，试验H1、H2、I1、I2、J1、J2、K1和K2)和人全血试验中的活性(表5，试验L)，还需要口服给药后在体内维持足够的药物浓度以抑制靶点。该药动学特性取决于多种因素，例如LogP、渗透性、水溶性和对抗氧化代谢的稳定性。采用体外微粒体稳定性试验测试了本发明化合物对抗氧化代谢的稳定性(表5，试验M)。优选的本发明化合物在该肝微粒体试验中显示足够的稳定性。此外，优选的本发明化合物也具有足够的水溶性。
因此，本发明化合物可以用于治疗由PI 3-激酶γ亚型的激活而介导的疾病，特别是炎性疾病或过敏性疾病。
本发明的化合物可用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，从而例如减轻组织损害、呼吸道炎症、支气管高反应性、重构或疾病发展。本发明适于治疗的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘疾病称作“喘鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩这类症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括：急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS),慢性阻塞性肺病、气管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿以及由于其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到本发明化合物的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明化合物还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的疾病。
本发明的化合物还可用于治疗炎症或过敏性皮肤病，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它炎症或过敏性皮肤病。
本发明的化合物还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、包括过敏性鼻炎在内的影响鼻部的疾病、和其中涉及自身免疫反应或者具有自身免疫性组分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和自发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬化病、韦格纳肉芽肿、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病、甲状腺机能亢进、肉样瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬变、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
可以用本发明的化合物治疗的其它疾病或病症包括血栓形成、高血压、心脏局部缺血和胰腺炎(Nature review Nov 2006Vol 5)、治疗贫血、包括溶血性贫血、再生障碍性贫血和单纯红细胞性贫血(WO 2006/040318)、脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病，如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病、以及特征为眼内压升高或眼睛的房水分泌的病症，如青光眼。
本发明的活性剂可以用于心脏衰竭的治疗或预防，例如(急性和慢性)充血性心脏衰竭、左心功能不全，包括心肌收缩障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病和其它类型的有害的心脏功能障碍和重构。
本发明化合物还可以用于治疗内脏疾病、炎性肠病、炎性肠紊乱、膀胱炎，例如用于治疗间质性膀胱炎和尿失禁，包括膀胱逼尿肌反射亢进和膀胱超敏反应。
本发明的活性剂抑制炎性病症，例如炎性气管疾病的效力可以在气管炎症或其它炎性病症的动物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到证明，例如可以用如Szarka等人,J.Immunol.Methods(1997)202:49-57；Renzi等人,Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148:932-939；Tsuyuki等人,J.Clin.Invest.(1995)96:2924-2931；和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20:1-8中所述的模型来证明。
本发明的化合物还可用作用于与其它药物如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药联用的共同治疗剂，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病时，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物混合成固定的药物组合物或可以在给予其它药物的同时、之前或之后单独给予。因此，本发明包括上文所述的本发明的活性剂与抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药的组合，其中所说的本发明的活性剂和所说的药物在相同或不同的药物组合物中。
本发明化合物也可以用作共同治疗剂与PI 3-激酶δ抑制剂组合使用，例如用于治疗过敏性哮喘或免疫介导的炎性疾病，例如类风湿性关节炎或多发性硬化。此类作用有可能由PI 3-激酶γ亚型选择性抑制剂与PI 3-激酶δ亚型选择性抑制剂的联合给药而获得。
PI 3-激酶抑制剂与抗炎药的有益的组合是那些与下列药物的组合：趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗剂，例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)；描述于下列中的CCR-5拮抗剂：USP6,166,037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
适当的抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松或在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物质)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO04/39827和WO 04/66920中所述的甾族化合物、非甾族糖皮质激素受体激动剂例如在DE10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中所述的物质；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis),AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis),T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及在WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中所公开的物质；腺苷A2B受体拮抗剂如在WO02/42298中所述的物质；和β-2肾上腺素受体激动剂如舒喘宁(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗、卡莫特罗以及其可药用的盐，和WO 00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)(该文件在这里被引入作为参考)，优选其实施例的化合物，尤其是下式的化合物以及其可药用的盐:
相应于茚达特罗及其可药用的盐，以及WO 04/16601的式(I)化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，以及EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、USP2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765和WO 04/108676中的化合物。
适当的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱药物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵和CHF 4226(Chiesi)以及格隆溴铵，还有那些描述于EP 424021、USP 3,714,357、USP 5,171,744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285中的药物。
适当的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在美国专利2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812中公开的那些。
适当的抗组胺药物包括西替利嗪盐酸盐、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和非索芬那定盐酸盐、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及在JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公开的那些。
PI3激酶抑制剂，例如本发明的那些化合物，可以与血管紧张素受体阻滞剂例如缬沙坦(一种血管紧张素受体阻滞剂)组合并且获得与缬沙坦单独给药相比更好的治疗效果。组合给药方案还可以令人惊奇地降低心脏、肾脏和脑等终末器官损伤的进展速度。该组合能够增强降压药的疗效(无论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期或其它继发类型的高血压)并且降低脉压差。该组合还可以有效地治疗室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动，心房扑动或有害的血管重构。还可进一步表明，该组合对心肌梗塞及其后遗症的治疗和预防是有益的，并且可用于治疗动脉粥样硬化、心绞痛(无论是稳定型或不稳定型的)、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、外周血管疾病、认知功能障碍和中风。此外，采用该组合疗法对血管内皮功能的改善在其中正常内皮功能被破坏的疾病中提供了益处，如心脏衰竭、心绞痛和糖尿病。此外，该组合可用于治疗或预防原发性和继发性肺动脉高血压、肾衰竭疾病，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，还包括对其它血管疾病的处理，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风。
本发明的化合物还可以用于治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或病症，例如在移植中的疾病，如细胞、组织或器官的同种-或异种移植物的急性或慢性排斥反应或者移植物功能恢复延迟、移植物抗宿主病；自身免疫性疾病例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病及其相关疾病、血管炎、恶性贫血、斯耶格伦综合征、葡萄膜炎、格雷夫斯眼病、斑秃等等；任选的伴有异常反应的炎性疾病，例如炎性肠疾病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎；免疫介导的疾病的皮肤临床表现，炎性眼病、心肌炎或肝炎、肠道缺血、外伤性休克；癌症，例如乳腺癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(如超级抗原诱导的)、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症；或病毒感染，例如艾滋病、病毒性肝炎、慢性细菌感染或老年性痴呆。细胞、组织或实体器官移植的实例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心肺联合、肾、肝、肠、胰腺、气管或食管。
本发明化合物可以例如作为辅助剂与其它药物组合给药，例如免疫抑制或免疫调节剂或其它抗炎药物，例如用于治疗或预防同种-或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性疾病。例如，式I化合物可以与下列药物组合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、Biolimus-7或Biolimus-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281或ASM981；糖皮质激素；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤(azathioprene)；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；霉酚酸酯；15-脱氧精瓜氨酸(deoxyspergualine)或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂,例如描述于WO 02/38561或WO 03/82859中的那些，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3,4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺-氰基-(3,4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、灵菌红素(prodigiosin)25-C(PNU156804)、[4-(4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3',5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，游离形式或可药用的盐形式，例如单-柠檬酸盐(也称为CP-690,550)，或公开于WO 04/052359或WO 05/066156的化合物；S1P受体激动剂或调节剂，例如任选磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯代苯基]乙基-1,3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其可药用的盐；免疫抑制单克隆抗体，例如下列白细胞受体的单克隆抗体：例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或它们的配体；其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4胞外域的重组体结合分子或其突变体，例如与非CTLA4蛋白序列结合的CTLA4的至少细胞外部分或其突变体，所述蛋白序列例如CTLA4Ig(例如指定的ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂。
本发明的化合物可以通过任意适宜的途径来施用，例如，经口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式施用；经胃肠道外施用，例如经静脉内施用；经吸入施用，例如用于治疗阻塞性或炎性气道疾病；经鼻内施用，例如用于治疗过敏性鼻炎；局部施用于皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；或经直肠施用，例如用于治疗炎性肠病。
因此，另一方面，提供了用于治疗的本发明化合物。在另一个实施方案中，所述治疗选自由PI 3-激酶γ亚型的激活而介导的疾病或病症。在另一个实施方案中，所述治疗选自可以通过抑制PI 3-激酶γ亚型而治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述治疗选自可以通过选择性抑制PI 3-激酶γ亚型超过PI 3-激酶δ亚型而治疗的疾病。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够激发个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如，降低或抑制酶或蛋白的活性，或者改善症状、缓解不适、阻碍或延缓疾病进展或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够在下列方面发挥作用的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或减轻(i)由PI 3-激酶特别是其γ亚型介导的，或(ii)与PI 3-激酶γ亚型活性相关的，或(iii)特征在于PI 3-激酶γ亚型活性(正常或异常)的不适或病症或疾病；或(2)减少或抑制PI 3-激酶γ亚型的活性。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时能够有效地至少部分降低或抑制PI 3-激酶γ亚型活性的本发明化合物的量。
本文中使用的术语“个体”是指动物。所述动物通常是指哺乳动物。个体也指例如灵长类(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类、鸟类等。在某些实施方案中，个体为灵长类。在另一些实施方案中，个体为人类。
本文中使用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定的不适、症状或病症或疾病，或者能够显著降低生物学活性或过程的基础活性。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止或终止或缓解疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种机体参数，包括那些患者不能察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体方面(例如可察觉症状的稳定)、生理学方面(例如机体参数的稳定)或以上两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
本文中使用的患者“需要”治疗是指通过此类治疗该患者能够获得生物学、医学或生活质量方面的益处。
除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾，本文中所描述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并非对其要求保护的本发明的范围加以限定。
本发明化合物可以用作药物，因此通常可以配制为药物组合物的形式。
因此，另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，它们是本领域技术人员公知的(参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学),第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体外，其他均可以用于治疗或药物组合物中。
此类药物组合物可以配制为用于特定给药途径的制剂，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。所述药物组合物可以采用常规制药工艺制备(例如灭菌)和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，所述药物组合物为片剂或明胶胶囊，它含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以含有：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的适当的组合物以下列形式包含有效量的本发明化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域中已知的用于生产药物组合物的任何方法制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分，从而可以提供美观和适口的药物制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂为：例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钾；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或者根据已知技术包衣从而使其在胃肠道中延缓崩解和吸收，从而在较长的期间提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者可以为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为等张水溶液或混悬液，栓剂最好用脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物以及适当的载体。适合于透皮传递的载体包括可吸收的、药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被衬、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的能够以受控和预定的速度在较长的时间内将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的部件。
局部应用(例如皮肤和眼睛应用)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或通过例如气雾剂传递的喷雾制剂等。此类局部传递系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适合于局部使用，包括本领域中众所周知的化妆品、制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增加剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中使用的局部应用还应当包括吸入剂或鼻腔内施用。它们可以便利地以下列形式传递：干粉吸入器中的干粉(作为混合物单独应用，例如与乳糖的干混合物，或者混合成分颗粒，例如与磷脂的混合颗粒)；或者压力容器、泵、喷雾器或雾化器中的气溶胶喷雾剂，可以不使用或者使用适当的抛射剂。
在活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物的情况中，吸入装置可以是具有适于传递定量剂量，例如10至100μl如25至50μl组合物的阀的气雾剂瓶，即被称为定量剂量吸入器的装置。适宜的这类气雾剂瓶和用于在其中包含处于压力下的气雾剂组合物的方法是吸入治疗领域技术人员众所周知的。例如，气雾剂组合物可以从例如如EP-A-0642992中描述的包被罐(coated can)中施用。在活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有机分散液的情况中，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或超声喷雾器，它们可以例如含有1至50mL、通常为1至10ml的分散液；或者是手提式喷雾器，有时被称为软雾或软喷雾吸入器，例如电子控制的装置如AERx(阿地格(Aradigm)公司,美国)或Aerodose(阿若基(Aerogen)公司)，或机械装置，例如喷雾体积比常规喷雾器小得多(例如10至100μl)的RESPIMAT(勃林殷格翰国际公司(Boehringer Ingelheim))喷雾器。在活性成分的可吸入形式是细分的颗粒形式的情况中，吸入装置可以例如是适于从含有干粉(包含剂量单位的(A)和/或(B))的胶囊或泡罩中传递干粉的干粉吸入装置，或者适于每一喷传递例如3-25mg干粉(包含剂量单位的(A)和/或(B))的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体如乳糖以及有助于防止由水分引起产品性能变坏的化合物如硬脂酸镁。适宜的这类干粉吸入装置包括在US 3991761(包括AEROLIZERTM装置)、WO05/113042、WO 97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO 97/30743(包括TWISTHALERTM装置)和WO 05/37353(包括GYROHALERTM装置)中公开的装置。
因此，本发明还包括(A)可吸入形式的本发明的活性剂或其可药用盐或溶剂化物；(B)包含该可吸入形式的本发明化合物以及可吸入形式的可药用载体的可吸入药物；(C)包含该可吸入形式的化合物以及吸入装置的药物产品；和(D)含有该可吸入形式的化合物的吸入装置。
在实施本发明时所用的本发明化合物的剂量当然将例如根据所治疗的具体情况、所需的作用和施用方式而改变。通常，通过吸入施用的适宜日剂量为0.0001至30mg/kg的级别，通常为0.01至10mg/患者，而对于口服施用，适宜的日剂量为0.01至100mg/kg的级别。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以在低水分或低湿度条件下采用无水材料或低水分材料制备。无水药物组合物可以以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物可以采用已知的能够防止暴露于水的材料包装，它们可以包含在适当的处方套盒中。适当的包装的实例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(如小瓶)、泡罩包装和条带包装(strip packs)。
本发明还提供了药物组合物和剂型，其含有能够降低作为活性成分的本发明化合物的降解速度的一种或多种成分。在本文中称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗药物同时给药或者在其给药之前或之后给药。本发明化合物与其它药物可以通过相同或不同的给药途径分别给药，或者在同一药物组合物中一起给药。
另一方面，本发明提供了药物组合产品，它包含本发明化合物和至少一种其它治疗药物，用于在治疗中同时、分别或按顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗为对由PI 3-激酶、特别是γ亚型的激活而介导的疾病或病症的治疗。作为药物组合产品提供的产品包括在同一药物组合物中包含本发明化合物和其它治疗药物的组合物，或者本发明化合物和其它治疗药物为单独分开的形式，例如套盒形式。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合产品，其包含本发明化合物和另一种治疗药物。任选所述药物组合物可以含有上述可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了套盒，它包含两种或多种不同的药物组合物，其中至少一种含有本发明化合物。在一个实施方案中，所述套盒包括分别盛放所述组合物的部件，例如容器、分开的瓶子或分开的铝箔袋。此类套盒的一个示例为泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
所述套盒可以用于给予不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔给予不同的组合物，或者用于不同组合物的相互滴定。为了有助于依从性，本发明的套盒通常包含给药说明书。
本发明的药物组合物或组合产品可以是单位剂量，对于约50-70kg的个体而言，其单位剂量为约1-1000mg的活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的活性成分。本发明化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、待治疗的病症或疾病或其严重程度。普通医师、临床医师或兽医师可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的各活性成分的有效量。
上述剂量特性可以方便地采用哺乳动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制品通过体外和体内试验进行证明。本发明化合物在体外可以以溶液的形式应用，例如水溶液；在体内可以以例如混悬液或水溶液的形式在肠内、胃肠外、静脉内应用。体外剂量的范围在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于给药途径，在约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg的范围内。
PI 3-激酶拮抗剂(例如本发明化合物)还可以用作共同治疗剂与第二种活性成分组合使用，所述第二种活性成分为例如有机硝酸盐/酯和NO-供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨醇酯、二硝酸异山梨醇酯、吗多明或SIN-1以及可吸入NO；能够抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，例如西地那非、伐地那非和他达拉非；鸟苷酸环化酶的NO-非依赖性、但依赖于血红素的兴奋剂，例如特别是在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；鸟苷酸环化酶的NO-和血红素-非依赖性活化剂，例如特别是在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；能够抑制人嗜中性弹性蛋白酶的化合物，例如西维来司或DX-890(Reltran)；能够抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，特别是伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼和舒尼替尼；能够影响心脏能量代谢的化合物，例如并优选乙莫克舍、二氯乙酸酯、雷诺嗪或曲美他嗪；抗血栓形成剂，例如并优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或纤溶酶物质；用于降低血压的活性物质，例如并优选选自钙拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、醛固酮合酶抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、Rho-激酶抑制剂和利尿剂；和/或能够改善脂质代谢的活性物质，例如并优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂，尤其是在PAH或例如上文中所述的疾病和病症的治疗中，例如作为此类药物的治疗活性的增效剂，或者作为降低此类药物的需要剂量或潜在副作用的手段。
在一个具体的实施方案中，提供了药物组合产品，其包含本发明化合物和第二种药物，其中第二种药物为PDE 5抑制剂或中性内肽酶抑制剂。
本发明化合物可以与第二种药物在固定的药物组合物中混合，或者其可以与其它药物分别给药，或者在其它药物给药之前、同时或之后给药。
具体地讲，本发明另一方面包括PI 3-激酶抑制剂(例如本发明化合物)与下列药物的组合：渗透剂(高渗盐水、葡聚糖、甘露醇、木糖醇)、EnaC阻断剂、抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、镇咳药、抗生素和/或DNase药物，其中TPH1拮抗剂和其它药物可以处在相同或不同的药物组合物中。
适当的抗生素包括大环内脂类抗生素，例如妥布霉素(TOBITM)。
适当的DNase药物包括链道酶α(PulmozymeTM)、高度纯化的重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)溶液，其能够选择性裂解DNA。链道酶α可以用于治疗囊性纤维化。
因此，本发明另一方面包括PI 3-激酶抑制剂(例如本发明化合物)与第二种药物的组合，所述第二种药物为IP受体激动剂，特别是WO2012/007539中公开的化合物。
因此，本发明另一方面包括PI 3-激酶抑制剂(例如本发明化合物)与第二种药物的组合，所述第二种药物为多激酶抑制剂，例如甲磺酸伊马替尼(Gleevec)。伊马替尼是多种酪氨酸激酶的特异性抑制剂。其可以占据TK活性位点，导致活性的降低。机体中的TK酶包括胰岛素受体。伊马替尼对Abelson原癌基因、c-kit和PDGF-R(血小板衍生的生长因子受体)的TK结构域具有特异性。
在一个具体的实施方案中，提供了包含本发明化合物和第二种活性成分的药物组合产品，所述第二种活性成分选自磷酸二酯酶V抑制剂、中性内肽酶1抑制剂、ALK-5抑制剂、rho-激酶抑制剂、TPH1抑制剂、多激酶抑制剂、内皮素拮抗剂、利尿剂、醛固酮受体阻断剂和内皮素受体阻断剂。
在另一个实施方案中，提供了包含本发明化合物和第二种活性成分的药物组合产品，所述第二种活性成分选自磷酸二酯酶V抑制剂、中性内肽酶1抑制剂、ALK-5抑制剂、rho-激酶抑制剂、TPH1抑制剂、多激酶抑制剂。
已经发现，其中R3和R4均为H的实施方案1-35中任一项的化合物是本发明化合物的代谢物。
实验
通过下列示例性化合物阐述本发明。
从上述内容应当理解，尽管在本文中为了说明的目的已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是可以对其进行各种修改而不背离本发明的精神和范围。因此，除了权利要求之外，本发明不受任何其他限制。
通用条件：
质谱在LCMS系统上进行，采用电喷雾离子化。它们是Agilent 1100HPLC/Micromass Platform质谱仪组合或者Waters Acquity UPLC与SQD质谱仪。[M+H]+是指单一同位素分子量。
NMR谱在Bruker AVANCE 400MHz或500MHz NMR光谱仪上进行，采用ICON-NMR。光谱于298K测定，采用溶剂峰作为参比。
本领域技术人员应当理解，当其中R1＝甲基的实施方案1-35任一项中的化合物在氘代的DMSO中进行1H NMR时，由于DMSO溶剂峰位于δ2.5ppm附近，所述甲基质子的信号经常被遮蔽。
下列实施例旨在阐述本发明，不应当视为是对其的限定。给出的温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，优选在约15mm Hg至30mm Hg之间(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析和光谱特征分析，例如MS、IR、NMR。使用的缩写为本领域中的常规缩写。如果没有定义，术语具有其公认的含义。
缩写：
AcOH 乙酸
aq. 水的
br 宽峰
BuOH 丁醇
硅藻土过滤材料
conc. 浓的
d 双峰
dd 双二重峰
DCM 二氯甲烷
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸
盐
HOBt.H2O 1-羟基苯并三唑水合物
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
KOAc 乙酸钾
KOtBu 叔丁醇钾
LCMS 液相色谱和质谱
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
MP 大孔的
MS 质谱
m 多重峰
min 分钟
ml 毫升
m/z 质荷比
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
NOESY 核极化效用波谱
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物[1,1-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲
烷加合物
Pd(PPh3)2Cl2 二(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd 118,PdCl2(dtbpf) [1,1'-二(二-叔-丁基膦)]二茂铁二氯化钯(II)
ppm 百万分之
PS 聚合物负载的
Rt 保留时间
RT 室温
s 单峰
sat. 饱和的
SCX-2 强阳离子交换(例如Biotage的SCX-2柱)
SFC 超临界流体色谱
Si-TMT Si-TMT是2,4,6-三巯基三嗪的硅胶键合等价
物(0.3mmol/g)
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化铵
TBME 甲基-叔-丁基醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
丙基膦酸酐
XPhos 2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯
参考下列实施例，优选的实施方案的化合物采用本文中所述的方法或者本领域中公知的其它方法合成。
如果适当的话，优选实施方案的各种原料、中间体和化合物可以采用常规技术分离和纯化，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱技术。除非另有规定，所有的原料均可以获自商业供应商，并且无需进一步纯化即可使用。盐可以通过已知的成盐方法从化合物制备。
应当理解，优选实施方案的有机化合物可能显示互变异构现象。由于本说明书中的化学结构式仅能代表可能的互变异构形式之一，因此应当理解，优选的实施方案涵盖所描绘的结构式的任何互变异构形式。
当使用微波加热时，其可以采用Biotage Initiator Sixty微波器在专用反应瓶中以指定的温度和时间进行。
如果没有另外说明，分析LCMS条件如下：
方法A
柱:Cynergi 2.5uMMax-RP100A(20x 4.0)mm
流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈
梯度：0.0-0.5min 20％B，2.5-4.5min 95％B，5.0min 20％B
方法2minLC_v003
柱：Waters BEH C18 50x 2.1mm，1.7W
柱温：50℃
洗脱剂：A:H2O，B:乙腈，均含0.1％TFA
流速：0.8ml/min
梯度：0.20min 5％B；5％～95％B 1.30min，0.25min 95％B
方法2min低pH
柱:Waters Acquity CSH 1.7μm，2.1x 50mm
温度:50℃
流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸
流速:1.0mL/min
梯度：0.0min 5％B，0.2-1.3min 5-98％B，1.3-1.55min 98％B，
1.55-1.6min 98-5％B
方法2min低pHv01
柱:Waters Acquity CSH 1.7μm，2.1x 50mm
温度:50℃
流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸
流速:1.0mL/min
梯度：0.0min 5％B，0.2-1.55min 5-98％B，1.55-1.75min 98％B，
1.75-1.8min 98-5％B
方法2min低pHv02
柱:Acquity CSH C18 50x2.1mm
温度:50℃
洗脱剂：A:水B:乙腈，均含0.1％TFA
流速:1.0mL/min
梯度：0.0min 5％B，0.2-1.55min 5-98％B，1.55-1.75min 98％B，
1.75-1.8min 98-5％B
方法2min低pHv03:
柱:Waters Acquity CSH 1.7μm，2.1x 50mm
温度:50℃
流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸
流速:1.0mL/min
梯度：0.0min 5％B，0.2-1.8min 5-98％B，1.8-2.1min 98％B，
2.1-2.3min 98％B
方法8min低pHv01:
柱:Waters Acquity CSH 1.7μm，2.1x 100mm
温度:50℃
流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸
流速:0.7mL/min
梯度：0.0min 2％B，0.3-6.5min 2-98％B，6.5-7.5min 98％B，
7.5-8.0min 5-98％B
方法10min低pH
柱:Waters Acquity CSH 1.7μm,2.1x 100mm
温度:50℃
流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸
流速:0.7mL/min
梯度：0.0min 2％B，0.5-8.0min 2-98％B，8.0-9.0min 98％B，
9.0-9.1min 98-2％B
方法10min高pH
柱:Waters Acquity CSH 1.7μm，2.1x 100mm
温度:50℃
流动相:A:水+0.1％氨B:乙腈+0.1％氨
流速:0.7mL/min
梯度：0.0min 2％B，0.5-8.0min 2-98％B，8.0-9.0min 98％B，
9.0-9.1min 98-2％B
除非另有说明，制备性HPLC采用适当的柱以及0.1％TFA的乙腈溶液和0.1％TFA水溶液作为流动相以适当的梯度进行。在指定了特定方法的情况下，各种条件(柱、流动相和梯度)如以下所列：
方法10-35％梯度低pH
柱:Waters Sunfire C18，150x 30mm，5mic
流动相:A＝0.1％TFA的水溶液，B＝0.1％TFA的MeCN溶液
梯度：0.0-0.5min 10％B 30mL/min，0.5-1.0min 10％B 30-50
mL/min，1.0-7.25min 10-35％B，7.25-7.3min 35-98％B，
7.3-8.3min 98％B，8.3-8.5min 98-100％B 50mL/min
实施例1
3-{6-氨基-5-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-3-基}-4-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺
将碳酸钠(1.0ml 2M溶液,2mmol)加入到4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B6)(0.266g,0.865mmol)、5-溴-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体C1)(0.20g,0.623mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.022g,0.031mmol)的DME(4ml)混合物中。将混合物在氮气下脱气数次，然后在85℃下加热5小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机萃取液分离出，用MgSO4干燥并除去溶剂以得到油。进行硅胶色谱，用30％EtOH的氯仿溶液洗脱得到产物，将其用MeOH结晶得到白色结晶固体；
LCMS:Rt 0.71min；MS m/z 503.5[M+H]+，方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.12(1H,s),7.91(1H,d),7.88(1H,s),7.81(1H,d),7.79(1H,s),7.60(1H,t),7.55(1H,s),7.45(1H,d),7.13(1H,d),6.68(1H,d),5.02(2H,q),2.35(3H,s),2.36(3H,s)。
实施例2
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物从5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体C2)和N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)在与实施例1所述的相类似的条件下制得。
LCMS:Rt 0.62min；MS m/z 430.3[M+H]+,方法2min低pH
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δH 7.96(1H,s),7.90(1H,d),7.78(1H,s),7.74(1H,dd),7.70(1H,d),7.56(1H,d),7.52(1H,d),3.98(3H,s),3.00(2H,m),2.41(3H,s),1.65(2H,m),1.15(6H,s)。
实施例3
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物在与实施例1所述的相类似的条件下利用N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-溴-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体C1)制得；
LCMS:Rt 0.73min；MS m/z 498.5[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(1H,s),7.98(1H,s),7.93(1H,d),7.65(1H,dd),7.62(1H,d),7.58(1H,d),7.52(1H,d),7.39(1H,t),5.88(2H,br s),5.15(2H,q),4.25(1H,s),2.82(2H,m),2.37(3H,s),1.50(2H,m),1.00(6H,s)。
实施例4
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
向位于配备有搅拌棒的2-5mL微波试管中的含有3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体E1)(85mg,0.198mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(67mg,0.298mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(16mg,0.02mmol)的DME(2mL)混合物中加入碳酸钠(63mg,0.595mmol)的水(0.4mL)溶液。将该试管封盖并将混合物在120℃下在Biotage Initiator微波中加热1小时。
将混合物用水稀释(5mL)并用EtOAc萃取(3x 5mL)。将EtOAc萃取液合并，用饱和盐水洗涤(5mL)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到橙色油。将该橙色油负载到Isolute SCX短柱上。丢弃MeOH洗脱物，收集2M氨的甲醇溶液洗脱物。未得到纯物质，因此将含产物的级分合并，干法上样到硅胶上并通过色谱法在Isco上利用24g预填装的硅胶柱纯化，用0-50％甲醇的TBME溶液作为洗脱剂。通过制备型反相HPLC进一步纯化得到标题化合物；
LCMS:RT 0.71min；MS m/z 447.6[M+H]+；方法2min低pH
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δH 8.01(1H,d),7.81(1H,s),7.75(1H,dd),7.70(1H,d),7.58(1H,d),7.52(1H,d),3.00(2H,m),2.76(3H,s),2.40(3H,s),1.65(2H,m),1.15(6H,s)。
下表中实施例的化合物按照类似于实施例4的方法从适当的原料化合物制备。在表示为盐酸盐的情况下，其通过标准条件制备，例如用4M HCl的二烷溶液处理游离碱化合物，然后在需要时例如用乙醇进行重结晶。
表1
实施例4.4:
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
将N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2,104mg,0.281mmol)、5-溴-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体C11,65mg,0.256mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(10.5mg,0.013mmol)和碳酸钠(0.32mL,0.64mmol)的DME(3ml)混合物在微波中在120℃下加热2小时，然后用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物负载到硅胶上并通过快速柱色谱纯化，用TBME:MeOH(0-10％)在12g硅胶短柱上洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂得到黄色残余物。向残余物中加入4M HCl的二烷溶液(5ml)并减压除去溶剂。将产物在冷却下用乙醇重结晶，通过过滤收集并在干燥炉中干燥得到黄色固体。
LCMS:Rt＝0.71min MS m/z 417.6[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(1H,s),8.56(1H,d),8.19(1H,d重叠在2H上，br),7.76(2H,mult),7.59(1H,d),7.53(1H,t),4.29(3H,s),2.63(2H,d),2.38(3H,s),1.07(6H,s)。
实施例5
3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物从N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-溴-3-[1,2,4]二唑-5-基-吡啶-2-基胺(中间体C3)在与实施例1相类似的条件下制备。向纯化的产物中加入4M HCl的二烷溶液(2ml)。5分钟后将挥发物蒸发并将残余物用热EtOH重结晶以得到固体；
LCMS:Rt 1.00min；MS m/z 432.4[M+H]+；方法2min低pH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(1H,s),8.24(1H,s),7.87-7.61(4H,br m),7.56(1H,br d),7.42(1H,br s),2.91-2.78(2H,br m),2.48(3H,s),2.38(3H,s),1.58-1.42(2H,br m),1.02(6H,s)。
实施例5.1
3-(6-氨基-5-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物按照与实施例5相类似的方法从5-溴-3-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C8)和N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)制备；
LCMS:Rt＝1.13min；MS m/z 444.3[M-H]-；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(1H,d),8.28(1H,d),7.78(1H,br s),7.71(2H,m),7.54(1H,m),7.48(1H,t),3.19(1H,m),2.63(2H,d),2.37(3H,s),1.35(6H,d),1.06(6H,s)。
下表中实施例的化合物按照与实施例5相类似的方法从适当的原料化合物制备。对于实施例5.6，未形成盐酸盐。
表2
实施例5.5a:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺、
将3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例5.5)(100mg,0.241mmol)通过手性SFC按照以下条件分离得到标题化合物，为第一洗脱峰:
SFC保留时间＝3.476min。NOESY实验证实正确的立体化学。
LCMS:Rt＝0.90min；MS m/z 416.6[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(1H,d),8.17(1H,d),7.82(1H,d),7.68(1H,d),7.65(1H,s),7.60(2H,s),7.53(1H,d),5.00(1H,d),3.66(1H,m),3.13(1H,m),2.47(3H,s),2.38(3H,s),2.24(2H,m),1.60(2H,s)。
方法细节:
柱:LUX A2,250x 10mm,5um@35℃；
流动相:50％异丙醇+0.1％v/v DEA/50％CO2；
流速:10ml/min；检测:UV@254nm；
仪器:Berger Minigram SFC2
实施例6
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向包含5-溴-3-(2-甲基-唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C4)(1.3g,5.12mmol)和N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(2.83g,7.67mmol)的DME(1,2-二甲氧基乙烷)(25.6ml)混合物中在氮气下依次加入催化剂二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.180g,0.256mmol)和2M Na2CO3(水溶液)(7.67mL,15.35mmol)。将形成的混合物在80℃下加热3小时。冷却至室温后，将混合物静置过夜。将混合物在EtOAc(75mL)和饱和NaHCO3之间进行分配，得到两相混合物。分离出有机层，用盐水洗涤(75mL)，用MgSO4干燥，真空过滤并减压浓缩得到粗品棕色油。将粗产物负载到已用TBME(叔丁基甲基醚)填装的120g硅胶柱上。将产物用TBME/MeOH(10-20％)梯度洗脱，UV收集触发器254nm。将产物级分合并并浓缩得到粘稠的黄色油/泡沫。将分离出的油/泡沫溶于MeOH并重新减压浓缩，将形成的油/胶状物在TBME(～80mL)中超声处理2小时得到黄色固体。将固体真空过滤并在40℃下干燥2小时得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.79min；MS m/z 417.3[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(1H,d),7.72(1H,d),7.66(1H,dd),7.64(1H,d),7.50(1H,d),7.49(1H,s),7.43(1H,t),6.29(2H,s),4.38(1H,s),2.61(2H,d),2.47(3H,s),2.34(3H,s),1.05(6H,s)。
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺的重结晶(实施例6):
将3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(可按照实施例6制得；16.5g)在EtOH(110ml)中形成浆液并在反应器中加热至50℃。将晶种浆液(A)(0.9g,39.6mmol)在乙醇(6ml)中的浆液加入到该溶液中并将反应混合物利用以下循环程序循环过夜:
-以5℃/min的速率从5℃加热至50℃，在50℃保持5min，以0.27℃/min的速率从50℃冷却至5℃，在5℃保持25min。总循环时间215min。搅拌速度1000rpm。
6个循环完成后，将形成的浆液过滤并将滤液用最少量乙醇洗涤。将滤液在40℃下真空干燥2.5小时(得到13.4g)。差示扫描量热法显示该物质的熔点是157℃。
晶种浆液(A)按照以下方法制备:
将3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(可按照实施例6的方法制得；0.9g)在EtOH(6ml)中形成浆液并在反应器中加热至50℃。在第一个循环中将晶种(B)(12mg)在50℃下加入到该浑浊溶液中并将反应混合物利用以下循环程序循环过夜:
-以5℃/min的速率从5℃加热至50℃，在50℃保持5min，以0.27℃/min的速率从50℃冷却至5℃，在5℃保持25min。总循环时间215min。搅拌速度1000rpm。
晶种(B)按照以下方法制备:
将3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(可按照实施例6所述的方法制得；150mg)在50℃下加入到1ml乙醇中得到浑浊溶液。将反应混合物利用以下循环程序循环6小时:
-以5℃/min的速率从5℃加热至50℃，在50℃保持1min，以0.5℃/min的速率从50℃冷却至5℃，在5℃保持25min。总循环时间125min。搅拌速度1000rpm。
将该加热/冷却循环改为较缓慢的冷却速率，从0.5℃降至0.27℃。
将反应混合物用以下循环程序循环65小时(25个循环):
-以5℃/min的速率从5℃加热至50℃，在50℃保持1min，以0.27℃/min的速率从50℃冷却至5℃，在5℃保持25min。总循环时间205min。搅拌速度1000rpm。
然后将反应混合物过滤并在40℃下真空干燥2小时(收率:80mg)。
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺的HCl盐的制备(实施例6):
将1ml含20μl 12N HCl的95％IPA在室温下加入到3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺的固体(实施例6；100mg)中，然后置于反应器中。将反应混合物利用以下循环程序循环(1个循环):
-在30min内从25℃加热至50℃，在50℃保持1小时，在2小时内从50℃冷却至5℃，在5℃保持1小时。搅拌速度:500rpm进行搅拌。
-通过离心分离收集沉淀物并真空干燥过夜得到白色固体。
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺的富马酸盐的制备(实施例6):
将500μl EtOAc在室温下加入到位于反应器中的50mg 3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例6)和14mg富马酸的固体混合物中。将反应混合物利用以下循环程序循环(6个循环):
-在30min内从25℃加热至50℃，在50℃保持1小时，在2小时内从50℃冷却至5℃，在5℃保持1小时
-通过离心分离收集沉淀物并真空干燥过夜得到白色固体。
实施例7
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
将包含5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C5)(1.5g,5.90mmol)的1,4-二烷(12mL)溶液、磷酸钾(2.506g,11.81mmol)、N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(2.180g,5.90mmol)和[1,1'-二(二-叔-丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.192g,0.295mmol)的水(3.00mL)溶液的混合物利用微波照射在100℃下加热25分钟。将形成的混合物倒入水中并用EtOAc萃取。分离出有机层，用水、盐水洗涤并用MgSO4干燥。加入Si-TMT树脂，然后搅拌1小时，将混合物过滤。减压除去溶剂并将粗产物悬浮在EtOH(50ml)中并加热回流。冷却至室温后，将混合物在室温下静置3天。将形成的固体通过过滤收集并在真空烘箱中在150℃下干燥7小时得到标题化合物；
LCMS:Rt 2.81min；MS m/z 417.5[M+H]+；方法8min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(1H,d),7.91(1H,d),7.71-7.64(2H,m),7.55-7.42(2H,m),6.90(1H,s),6.50(2H,s),4.40(1H,s),2.62(2H,d),2.37(3H,s),2.30(3H,s),1.06(6H,s)。
实施例8
3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺(外消旋物)
将搅拌着的外消旋3-溴-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A8)(353mg,0.980mmol)、KOAc(144mg,1.470mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(40.0mg,0.049mmol)和双(频哪醇合)二硼(274mg,1.078mmol)在DME(4901μL)中的混合物在N2下在90℃下加热18小时。加入5-溴-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C3)(250mg,0.980mmol)、2M Na2CO3水溶液(1470μL,2.94mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(40.0mg,0.049mmol)并将反应液在微波中在120℃下加热45分钟。将反应液加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 90ml)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并加入聚合物负载的三甲基硫醇以清除Pd。将该混合物不时地形成漩涡，持续1小时。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并真空浓缩。将粗产物通过ISCO Combiflash色谱纯化，用DCM上样，用0-10％梯度的(2M NH3的甲醇溶液)/DCM在24g Si-柱上洗脱得到外消旋的3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺(实施例8)；
LCMS:Rt＝0.99min；MS m/z 456.1[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例8.1:(R)或(S)-3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
实施例8的外消旋物的手性分离按以下条件进行:
柱:2x Chiralpak AD-H,250x 10mm 5um@35℃
流动相:35％异丙醇+0.1％v/v DEA/65％CO2
流速:10ml/min
检测:UV@220nm
仪器:Berger Minigram SFC1
将第一个洗脱的化合物溶于MeOH(0.5ml)并加入4.0M HCl的二烷溶液(0.5ml)。5分钟后将混合物浓缩至干并将形成的固体用EtOH(～2ml)重结晶得到标题化合物；(单一对映体，未知的立体化学)。
LCMS:Rt 0.98min；MS m/z 456.5[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(1H,s),8.28(1H,s),7.86(1H,d),7.72-7.62(2H,m),7.53(1H,d),3.91-3.80(1H,m),3.59-3.48(1H,m),2.48(3H,s),2.38(3H,s),2.27-2.18(1H,m),2.09-1.98(2H,m),1.97-1.85(1H,m),1.82-1.63(4H,m)。
实施例8.2:(R)或(S)-3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
将第二个洗脱的化合物溶于MeOH(0.5ml)并加入4.0M HCl的二烷溶液(0.5ml)。5分钟后将混合物浓缩至干并将形成的固体用EtOH(～2ml)重结晶得到标题化合物；(单一对映体，未知的立体化学)。
LCMS:Rt 1.05min；MS m/z 457.2[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(1H,s),8.28(1H,s),7.86(1H,d),7.72-7.62(2H,m),7.53(1H,d),3.91-3.80(1H,m),3.59-3.48(1H,m),2.48(3H,s),2.38(3H,s),2.27-2.18(1H,m),2.09-1.98(2H,m),1.97-1.85(1H,m),1.82-1.63(4H,m)。
实施例9
3-[6-氨基-5-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(3-羟基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺
将5-溴-3-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C6)(40mg,0.148mmol)、N-(3-羟基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B1)(65mg,0.183mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(11mg,0.016mmol)和碳酸钠2M水溶液(225μL,0.450mmol)在甲苯(0.6ml)和乙醇(300μL)中的混合物在微波中在120℃下加热1小时。加入DCM，利用相分离短柱分层。将有机层减压蒸发并通过快速柱色谱采用固体上样进行纯化(ISCO,4g硅胶,0-20％甲醇的TBME溶液)得到黄色-橙色油状产物。用乙醇结晶得到橙色固体(31mg)；
LCMS:Rt 0.66min；MS m/z 419.2[M+H]+；方法2min低pH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(1H,d)；7.83(1H,s)；7.64(1H)；7.60(1H)；7.53-7.48(2H,m)；7.45(1H,br)；6.13(2H,s)；4.40(1H,br)；3.36(2H,br m)；2.78(2H,br t)；2.69(3H,s)；2.36(3H,s)；1.52(2H,m)。
实施例10
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(2.82g,7.64mmol)的DME(25.5mL)溶液中加入5-溴-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C3)(1.3g,5.10mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.179g,0.255mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(7.64mL,15.29mmol)。将反应液在微波中在120℃下加热30分钟。补加1g N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.179g,0.255mmol)并将反应液在120℃下微波加热30分钟。
将反应液加入到水(400ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 200ml)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并加入聚合物负载的三甲基硫醇以清除Pd。将该混合物不时地形成漩涡，持续1小时。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并减压浓缩。将粗产物通过ISCOCombiflash色谱纯化，用DCM上样，用改性的0-10％梯度的(DCM_2M NH3的甲醇溶液)在80gsi-柱上洗脱。将形成的胶状物溶于TBME(～3ml)。将其加热并浓缩至～1ml。将溶液冷却过夜。将形成的固体通过过滤收集并干燥得到浅黄色固体。向纯化的产物中加入4M HCl的二烷溶液(2ml)。5分钟后将挥发物蒸发并将残余物用热EtOH重结晶得到固体；
LCMS:Rt 0.96min；MS m/z 418.3[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(1H,d),8.23(1H,d),7.85-7.50(2H,br s),7.69(2H,d),7.68(1H,dd),7.53(1H,d),7.45(1H,t),2.61(2H,d),2.46(3H,s),2.37(3H,s),1.05(6H,s)。
实施例11
3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-4-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
从N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B4)和5-溴-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C3)在与实施例1所述的相类似的条件下制得。向纯化的产物中加入4M HCl的二烷溶液(2ml)。5分钟后将挥发物蒸发并将残余物用热EtOH重结晶得到固体；
LCMS:Rt 0.90min；MS m/z 434.3[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(1H,s),8.40(1H,s),8.32(1H,d),7.78(1H,d),7.73(1H,s),7.61(1H,d),3.73(2H,s),2.49(3H,s),2.41(3H,s),1.06(6H,s)。
实施例12
反式3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
从反式N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯磺酰胺(中间体B5)和5-溴-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C3)在与实施例1所述的相类似的条件下制得。向纯化的产物中加入4M HCl的二烷溶液(2ml)。5分钟后将挥发物蒸发并将残余物用热EtOH重结晶得到固体；
LCMS:Rt 0.93min；MS m/z 442.3[M-H]-；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(1H,s),8.24(1H,s),7.80-7.65(3H,m),7.62-7.50(2H,m),7.61(1H,d),3.37-3.34(1H,m),3.00-2.87(1H,m),2.39(3H,s),1.79-1.55(4H,m),1.27-1.00(4H,m)。
实施例13
3-[6-氨基-5-(2-甲基-唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物从N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-溴-3-(2-甲基-唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C4)在与实施例1所述的相类似的条件下制得。向纯化的产物中加入4M HCl的二烷溶液(2ml)。5分钟后将挥发物蒸发并将残余物用热EtOH重结晶得到固体；
LCMS:Rt 0.78min；MS m/z 431.4[M+H]+；方法2min低pHv01
1H(400MHz,DMSO-d6)d 8.24(2H,s),8.15(1H,br),7.76(1H,dd),7.71(1H,d),7.69(1H,s),7.59(1H,d),7.50(1H,br t),5.20(2H,br),2.82(2H,m),2.50(3H,s,被DMSO部分遮盖),2.37(3H,s),1.50(2H,m),1.03(6H,s)。
实施例14
3-[6-氨基-5-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
从N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C5)在与实施例1所述的相类似的条件下制得。向纯化的产物中加入4M HCl的二烷溶液(2ml)。5分钟后将挥发物蒸发并将残余物用热EtOH重结晶得到固体；
LCMS:Rt 0.86min；MS m/z 431.6[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(1H,d),8.17(1H,s),7.71(1H,dd),7.67(1H,s),7.56(1H,d),7.44(1H,t),6.99(1H,s),2.83(2H,m),2.37(3H,s),2.32(3H,s),1.50(2H,m),1.02(6H,s)。
实施例15
3-[6-氨基-5-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺
将3-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A2)(48mg,0.149mmol)、乙酸钾(22mg,0.224mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6mg,7.35μmol)和双(频哪醇合)二硼(42mg,0.165mmol)在DME(0.7mL)中的混合物在90℃下微波加热3小时。加入5-溴-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C6)(40mg,0.148mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6mg,7.35μmol)和碳酸钠水溶液(2M,0.25mL,0.500mmol)并将反应液在微波中在120℃下加热45分钟。加入DCM并将混合物利用相分离器柱分配，负载到硅胶上并通过快速柱色谱纯化(ISCO,4g硅胶,0-12％甲醇的TBME溶液)得到棕色固体状产物；
LCMS:Rt 0.69min；MS m/z 433.2[M+H]+；方法2min低pH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(1H,d)；7.83(1H,s)；7.67-7.62(2H,m)；7.53-7.47(2H,m)；7.42(1H,t)；6.13(2H,s)；4.38(1H,s)；2.69(3H,s)；2.60(2H,d)；2.36(3H,s)；1.05(6H,s)。
实施例16
3-(2-氨基-2'-甲基-[3,4']联吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺
从N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-溴-2'-甲基-[3,4']联吡啶-2-基胺(中间体C7)在与实施例9所述的相类似的条件下制得。
LCMS:Rt 0.58min；MS m/z 441.2[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.52(1H,d),8.04(1H,d),7.75(1H,dd),7.71(1H,d),7.52(3H,m),7.43(1H,m),3.00(2H,m),2.62(3H,s),2.42(3H,s),1.65(2H,m),1.15(6H,s)。
实施例17
3-[6-氨基-5-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-3-基]-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物从4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-(4,4,5,5)四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯磺酰胺(中间体B7)和5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C5)在与实施例1所述的相类似的条件下制得。LCMS:Rt 0.85min；MSm/z 429.3.[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(2H,m),7.73(2H,m),7.59(2H,m),7.03(1H,s),3.52(2H,d),3.24(2H,d),2.71(2H,d),2.37(3H,s),2.33(3H,s),0.86(3H,s)。
实施例18
3-(2-氨基-[3,4']联吡啶-5-基)-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺
向配备有搅拌棒的2mL微波试管中加入碳酸钾(116mg,0.84mmol)、碘化亚铜(I)(16mg,0.084mmol)、6-甲基-2-(吡啶-4-基)-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(59mg,0.252mmol)、3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体E1)(72mg,0.168mmol)和XPhos(32mg,0.067mmol)。加入DMF(2mL)和IPA(0.4mL)，然后加入Pd2(dba)3(15mg,0.17mmol)。将混合物在Biotage微波中在100℃下加热1小时。加入吡啶-4-硼酸(31mg,0.252mmol)并将混合物在微波中继续加热1小时。加入2M碳酸钠(1mL)并将反应液继续加热2小时。将反应液用水(5mL)稀释并用EtOAc萃取(3x 5mL)。蒸发得到棕色油。用制备型HPLC系统纯化得到棕色油状产物；
LCMS:Rt 0.59min；MS m/z 427.2[M+H]+；方法2min低pH。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)d 8.54(2H,d),7.93(1H,d),7.63(1H,dd),7.60(1H,d),7.53(2H,d),7.43(1H,d),7.40(1H,d),2.88(2H,m),2.30(3H,s),1.53(2H,m),1.02(6H,s)。
实施例19
反式3-[6-氨基-5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-吡啶-3-基]-N-(4-羟基甲基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
向搅拌着的3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E2)(50mg,0.137mmol)的DMA(685μl)溶液中在N2下加入反式(4-氨基-环己基)-甲醇(26.6mg,0.206mmol)和DIPEA(59.8μL,0.343mmol)。将反应液在室温下搅拌4小时。将反应混合物加入到饱和NaHCO3水溶液(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 40ml)。合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将粗产物通过ISCO Combiflash色谱纯化，用0-10％梯度的(2.0M NH3的甲醇溶液)/DCM在4g Si-柱上洗脱，用DCM上样。将形成的油溶于少量MeOH(1ml)并加入HCl的二烷溶液(4M)(1ml)。将混合物浓缩至干并将固体用热EtOH重结晶得到结晶固体(65mg,96％)。向纯化的产物中加入4M HCl的二烷溶液(2ml)。5分钟后将挥发物蒸发并将残余物用热EtOH重结晶得到固体；
LCMS:Rt 1.01min；MS m/z 458.5[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.37(1H,d),8.26(1H,d),8.05-7.65(3H,m重叠在br上),7.60(1H,d),7.54(1H,d),3.14(2H,d),2.90(1H,br),2.48(3H,s),2.38(3H,s),1.66(4H,m),1.14(3H,m),0.82(2H,m)。
下述实施例19.1至19.20按照以下方法用适当的可购买到的胺作为原料制得。
将各胺(0.206mmol)用二异丙基乙基胺(0.048mL,0.275mmol)的DMA(0.5ml)溶液处理并超声处理以确保所有物质溶解。然后将各溶液用3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.137mmol)的DMA(1ml)溶液处理并将反应混合物振荡4小时。对于实施例19.3和19.4，使用单boc-保护的二胺以确保在正确的氮上反应，除去boc基团，然后通过用三氟乙酸(1ml)处理进行纯化并振荡过夜。然后将反应混合物蒸发至干，重新溶于DMA(1.5ml)并进行纯化。将反应混合物通过MS定向的反相制备型HPLC纯化[柱的细节:Waters XSelect CSH Prep C18,5um OBD,30x 100mm；柱温:室温；梯度：5～100％乙腈的水溶液(+0.1％TFA)，进行9.0分钟]，形成三氟乙酸盐。对于实施例19.3、19.4、19.19、19.22，利用PE-AX柱进行附加的纯化，形成乙酸盐。将各反应的溶液蒸发至干并利用LCMS方法2min低pHv02分析。实施例19.16所用的胺的制备记载于Brocklehurst等人,Org.Proc.Res.Dev,2011,15,294-300。
实施例20
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向搅拌着的吡啶(0.066mL,0.813mmol)和1-(氨基氧基)-2-甲基丙-2-醇(86mg,0.813mmol)的THF(6ml)溶液中加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(269mg,0.739mmol)得到黄色溶液。将反应液在0℃下搅拌30分钟并升温至室温过夜。将形成的混合物用DCM萃取并将有机部分用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
将粗产物利用快速柱色谱纯化，用TBME:MeOH(0-10％)在24g硅胶短柱上洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂得到黄色固体。将固体溶于4M HCl的二烷溶液并减压除去溶剂得到黄色残余物。将该黄色残余物溶于异己烷:乙醇(1:1)并重结晶数天得到米白色结晶状标题化合物；
LCMS:Rt 0.87min；MS m/z 433.5[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(1H,s),8.24(2H,mult),7.78(1H,d),7.75(1H,s),7.61(1H,d),7.02(1H,s),3.72(2H,s),2.40(3H,s),2.33(3H,s),1.05(6H,s)。
实施例21a:(R或S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯磺酰胺和
实施例21b:(R或S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯磺酰胺
步骤1:2-((四氢呋喃-3-基)氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮
参考文献:
Synlett(1998),(5),471-472,
Organic Preparations and Procedures International(1996),28(2),127-64(参见第144页)。
向搅拌着的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5g,30.7mmol)的THF(200ml)溶液中在0℃下加入PS-三苯基膦(负载量1.88mmol/g)(19.56g,36.8mmol)，然后加入四氢呋喃-3-醇(2.477mL,30.7mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(7.06g,30.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌21小时。将混合物过滤并减压除去溶剂。将形成的黄色固体用乙醚研制并将固体通过过滤收集，用更多乙醚洗涤得到浅黄色固体。将母液减压蒸发并再次用乙醚研制得到浅黄色固体；
LCMS:Rt 0.82min；MS m/z 234.4[M+H]+；方法:2min低pHv01。
步骤2:O-(四氢呋喃-3-基)羟基胺
向搅拌着的2-((四氢呋喃-3-基)氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮(步骤1)(3.07g,13.16mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入水合肼(1.097mL,14.48mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌16小时过夜，得到悬浮有白色固体的黄色溶液。将白色固体通过过滤除去并将滤液减压蒸发。将其用DCM研制并将固体再次通过过滤除去。将滤液减压蒸发得到黄色油，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯磺酰胺和(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯磺酰胺
向O-(四氢呋喃-3-基)羟基胺(步骤2)(75mg,0.727mmol)中加入吡啶(0.2mL,2.473mmol)，然后立即加入新制备的(3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3))(150mg,0.375mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物在二氯甲烷(9mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)之间进行分配，振荡并利用相分离器分离。将水溶液用乙酸乙酯(6mL)进一步萃取，将该有机相用硫酸镁干燥并过滤。合并有机萃取液并减压蒸发得到棕色油状残余物，将其通过快速柱色谱纯化(12g硅胶,2-7％甲醇的DCM溶液)。将3.5-4.5％洗脱的级分合并，减压蒸发并在真空烘箱中干燥过夜得到外消旋物。利用超临界流体色谱手性分离该外消旋物得到单独的对映体(实施例21a和21b)。
将收集的级分通过分析型手性SFC利用以下方法进行分析：
Chiralpak IC-3，150x 2.1mm 3um@40℃，0.4ml/min，UV@220nm和254nm
流动相:40％异丙醇+0.1％v/v DEA/60％CO2
实施例21a:第一洗脱峰:(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯磺酰胺或(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯磺酰胺
SFC Rt 8.18min；
LCMS:Rt 0.98min；MS m/z 431.2[M+H]+；方法:2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(1H,br.s.),8.16(1H,d,J＝2.3Hz),7.91(1H,d,J＝2.3Hz),7.72(1H,dd,J＝8.1,1.8Hz),7.66(1H,d,J＝1.8Hz),7.58(1H,d,J＝8.1Hz),6.90(1H,s),6.52(2H,s),4.67(1H,m),3.79(1H,m),3.71-3.61(3H,m),2.39(3H,s),2.30(3H,s),2.05-1.89(2H,m)。
实施例21b:第二洗脱峰:(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯磺酰胺或(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯磺酰胺
SFC Rt 10.73min；
LCMS:Rt 1.01min；MS m/z 429.2[M-H]-；方法:2min低pHv03
NMR与实施例21a相同
实施例22:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-乙氧基-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-乙氧基-4-甲基苯磺酰胺
向O-乙基羟基胺(15mg,0.246mmol)和吡啶(75μL,0.927mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(1mL)溶液中加入固体3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.125mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后在DCM(3mL)和饱和碳酸氢钠(2mL)之间进行分配并用相分离器进行分离。在常压下蒸发，然后进一步减压蒸发。将形成的棕色油状残余物通过快速柱色谱纯化(4g硅胶,3-7％甲醇的DCM溶液)。将3-4％甲醇洗脱的级分合并并减压蒸发，然后在真空烘箱中干燥过夜。将得到的浅黄色油用二乙醚研制得到米白色固体，将其通过过滤收集并在真空烘箱中干燥得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.96min；MS m/z 389.2[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(1H,br.s.),8.16(1H,d,J＝2Hz),7.91(1H,d,J＝2Hz),7.73(1H,d,J＝8Hz),7.67(1H,s),7.57(1H,d,J＝8Hz),6.90(1H,s),6.52(2H,s),3.91(2H,q,J＝7Hz),2.39(3H,s),2.30(3H,s),1.10(3H,t)。
实施例23a:(R或S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺和
实施例23b:(R或S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺
向DIPEA(125μL,0.716mmol)中加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(100mg,0.250mmol)，然后立即加入新制备的(四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(30mg,0.260mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌3天，然后在二氯甲烷(6mL)和1M碳酸钠水溶液(4mL)之间进行分配，振荡并利用相分离器分离。将有机相减压蒸发。将形成的棕色油状残余物通过快速柱色谱纯化(4g硅胶,2-6％(7M甲醇氨)的DCM溶液)。将在～4％甲醇氨洗脱的级分合并并减压蒸发，然后将得到的物质通过SFC利用以下条件进行手性分离:样品浓度:35mg的2ml THF溶液
柱:Chiralpak IA,250x 10mm,5um@35℃
流动相:40％甲醇+0.1％v/v DEA/60％CO2
流速:10ml/min
检测:UV@220nm
Berger Minigram SFC系统2
运行时间:18.00
注射体积:100.000
得到两种级分并通过分析型手性SFC利用以下条件进行分析:
运行时间:18.00
注射体积:200.000
柱:Chiralpak IA,250x 10mm,5um@35℃
流动相:40％甲醇+0.1％v/v DEA/60％CO2
流速:10ml/min
检测:UV@220nm
Berger Minigram SFC系统2
实施例23a:(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺或(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺
SFC保留时间＝Rt 11.1min；
LCMS:Rt 0.95min；MS m/z 443.2[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d,J＝2.3Hz),7.90(1H,d,J＝2.3Hz),7.67(1H,dd),7.62(1H,d),7.58(1H,t),7.53(1H,d,J＝8Hz),6.90(1H,s),6.50(2H,s),3.73(1H,m),3.67(1H,m),3.27(1H,m),3.03(1H,m),2.63(2H,m),2.36(3H,s),2.30(3H,s),1.70(1H,m),1.60(1H,brm.),1.49(1H,br m),1.39(1H,br m),1.17(1H,br m)。
实施例23b:(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺或(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺
SFC保留时间＝14.1min
LCMS:Rt 1.02min；MS m/z 443.2[M+H]+；方法:2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)实施例23a
实施例24:
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向(R)-1-氨基丙-2-醇(11μL,0.140mmol)和DIPEA(70μL,0.401mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入固体3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.125mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在DCM(3mL)和饱和碳酸氢钠(2mL)之间进行分配并利用相分离器分离。将有机相直接上样到已填装有甲醇的SCX-2 1g柱上。将该柱用二氯甲烷(～10mL)洗涤并用2M甲醇氨(～4mL)洗脱。将含氨的级分减压蒸发并进一步通过快速柱色谱纯化(4g硅胶,0-10％(7M甲醇氨)的DCM溶液)。将含产物的级分减压蒸发，然后在真空烘箱中干燥3天得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.79min；MS m/z 403.3[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.15(1H,d,J＝2.5Hz),7.90(1H,d,J＝2.5Hz),7.69-7.63(2H,m),7.52(2H,m),6.89(1H,s),6.49(2H,s),4.67(1H,d,J＝4.5Hz),3.60(1H,m),2.71-2.60(2H,m),2.36(3H,s),2.30(3H,s),1.00(3H,d)。
实施例25:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺
向氧杂环丁烷-3-基甲胺(11mg,0.126mmol)中加入DIPEA(70μL,0.401mmol)，然后立即加入新制备的3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.125mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌3天，然后在二氯甲烷(3mL)和1M碳酸钠水溶液(2mL)之间进行分配，振荡并利用相分离器分离。将有机相减压蒸发得到棕色油状残余物，将其通过快速柱色谱纯化(4g硅胶,3-6％(7M甲醇氨)的DCM溶液)。将含产物的级分合并并减压蒸发，然后在真空烘箱中干燥过夜得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.83min；MS m/z 415.4[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(1H,d,J＝2Hz),7.91(1H,d,J＝2Hz),7.74(1H,br.),7.69(1H,d),7.64(1H,s),7.55(1H,d,J＝8Hz),6.90(1H,s),6.50(2H,s),4.54(2H,t),4.20(2H,t),3.06-2.95(3H,m),2.37(3H,s),2.30(3H,s)。
实施例26:
3-(6-氨基-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺
向搅拌着的3-溴-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A8)(1.6g,4.44mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.241g,4.89mmol)和乙酸钾(0.654g,6.66mmol)在干燥DME(22mL)中的混合物中在室温下加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.181g,0.222mmol)。将混合物在90℃下加热过夜，然后冷却至室温，用水稀释(100mL)并用EtOAc萃取(3x 75mL)。将EtOAc萃取液合并，用饱和盐水洗涤(75mL)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到黄色油，将其通过硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱。将含产物的级分蒸发得到膨胀的泡沫状标题化合物；
LCMS:Rt＝1.17min；MS[M+H]+408.2；方法:2min低pHv01。
步骤2:5-溴-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
向微波小瓶中加入2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(200mg,0.669mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(150mg,0.676mmol)、2M Na2CO3水溶液(1004μL,2.007mmol)、[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的复合物(27.3mg,0.033mmol)和DME(2.0ml)得到橙色悬浮液。将反应混合物在微波中在120℃下加热2小时。将形成的标题化合物溶液直接用于下一步骤。
步骤3:3-(6-氨基-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺
向N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(步骤1)(0.210mmol)、[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的复合物(8.58mg,10.50μmol)、2M碳酸钠水溶液(0.315mL,0.630mmol)和0.5ml 5-溴-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(步骤2)的溶液中加入DME(0.5ml)并将形成的混合物利用微波反应器在150℃下加热3小时。将反应液利用反相色谱和低pH调节剂(TFA)进行纯化，根据质量收集级分。将含产物的级分减压蒸发，重新溶于甲醇(5ml)并通过MP-碳酸氢盐短柱过滤。将该短柱用10ml甲醇冲洗并将滤液减压蒸发得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.77min；MS m/z 468.3[M+H]+；方法2min低pHv02。
实施例27:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺
向2,2-二氟乙胺(11mg,0.136mmol)中加入DIPEA(70μL,0.401mmol)，然后立即加入新制备的3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.125mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌3天，然后在二氯甲烷(3mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)之间进行分配，振荡并利用相分离器分离。将有机相减压蒸发并将棕色油状残余物通过快速柱色谱纯化(4g硅胶,0-10％甲醇的DCM溶液)。将含产物的级分合并并蒸发，然后用二乙醚研制得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.91min；MS m/z 409.2[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(2H,d,J＝2.5Hz),7.91(1H,d,J＝2.5Hz),7.70(1H,m),7.66(1H,d,J＝2.0Hz),7.54(1H,d,J＝8Hz),6.90(1H,s),6.50(2H,s),6.00(1H,tt,J＝55,4Hz),3.22(2H,m),2.37(3H,s),2.30(3H,s)。
实施例28:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:5-溴-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-2-胺
将2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(350mg,1.171mmol)、2-甲基噻唑-5-硼酸频哪醇酯(266mg,1.183mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.756mL,3.51mmol)、1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的复合物(47.8mg,0.059mmol)和DME(3.0ml)的混合物在120℃下在微波反应器中加热90分钟。
将形成的标题化合物的反应混合物直接用于下一步骤。
步骤2:3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺
将N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(实施例26步骤1)(0.215mmol)、1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的复合物(7.96mg,9.75μmol)、2M碳酸钠(0.293mL,0.585mmol)和0.5ml 5-溴-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-2-胺(步骤1的反应混合物)的溶液在DME(0.5ml)中的混合物在微波反应器中在150℃下加热3小时。将反应液用反相色谱和低pH调节剂(TFA)进行纯化，根据质量收集级分。将含产物的级分通过MP-碳酸氢盐短柱过滤。将短柱用10ml甲醇冲洗并将合并滤液减压蒸发得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.77min；MS m/z 471.2[M+H]+；方法:2min低pHv02
实施例29:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺
将(四氢呋喃-3-基)甲胺(30μL,0.294mmol)和吡啶(70μL,0.865mmol)加入到搅拌着的3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E2)(60mg,0.150mmol)的THF(1mL)混合物中。将形成的混合物搅拌3天，然后用DCM稀释并加入饱和碳酸氢钠(1mL)。分相并将有机相减压蒸发，将残余物通过质量定向的HPLC纯化。将含产物的级分减压蒸发并将残余物在DCM和水之间进行分配，利用相分离器分离并减压蒸发。将粗产物用乙酸乙酯研制得到白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 1.01min；m/z 430.2[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(1H,d,J＝2Hz),8.18(1H,d,J＝2Hz),7.73-7.65(3H,m),7.63-7.53(3H,m),3.69-3.53(3H,m),3.36(1H,m),2.74(2H,m),2.47(3H,s),2.38(3H,s),2.31-2.24(1H,m),1.93-1.84(1H,m),1.54-1.46(1H,m)。
实施例30:
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺
步骤1:5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
将2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(350mg,1.171mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(246mg,1.183mmol)、2M Na2CO3水溶液(1756μL,3.51mmol)、[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的复合物(47.8mg,0.059mmol)和DME(3.0ml)的混合物在微波反应器中在130℃下加热2小时。将形成的溶液直接用于下一步骤。
LCMS:Rt 0.58min；MS m/z 255.2[M+H]+；方法:2min低pHv02。
步骤2:3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺
将4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B6)(0.198mmol)、1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的复合物(8.07mg,9.88μmol)、2M碳酸钠(0.296mL,0.593mmol)和0.5ml 5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺的溶液(步骤1)在DME中的混合物在微波反应器中在150℃下加热3小时。将反应液用反相色谱和低pH调节剂(TFA)进行纯化，根据质量收集分级。将含产物的级分减压蒸发，重新溶于甲醇(5ml)并通过MP-碳酸氢盐短柱过滤。将短柱用10ml甲醇冲洗并将滤液减压蒸发得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.74min；MS m/z 435.2[M+H]+；2min低pHv02。
实施例31:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺
向环丙胺(10μL,0.144mmol)和DIPEA(70μL,0.401mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入固体3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.125mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后在DCM(3mL)和饱和碳酸氢钠(2mL)之间进行分配并利用相分离器分离。将有机相直接负载到已用甲醇填装的1g SCX-2柱上。将该柱用二氯甲烷(～10mL)洗涤，用2M甲醇氨(～4mL)洗脱。将含氨级分减压蒸发并进一步通过快速柱色谱纯化(4g硅胶,0-10％(7M甲醇氨)/DCM)。将含产物的级分合并并减压蒸发得到黄色油，将其在真空烘箱中干燥。将形成的油用甲醇研制得到米白色固体，将其在真空烘箱中干燥得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.92min；m/z 385.3[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d,J＝2.5Hz),7.91(1H,d,J＝2.5Hz),7.85(1H,s),7.70(1H,dd,J＝8.0,2Hz),7.64(1H,d,J＝2Hz),7.55(1H,d,J＝8Hz),6.90(1H,s),6.50(2H,s),2.38(3H,s),2.30(3H,s),2.12(1H,m),0.44-0.57(2H,m),0.35-0.44(2H,m)。
实施例32:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(实施例74,步骤1)(110mg,0.370mmol)的乙腈(2.5mL)溶液中加入5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C5)(73mg,0.287mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)和碳酸钠(aq.2.0M)(0.43mL,0.860mmol)。将反应液在微波反应器中在120℃下加热30分钟。补加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(实施例74,步骤1)(50mg)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)并将混合物在微波中在120℃下再次加热30分钟。将反应混合物用10％甲醇的DCM溶液稀释，通过1g柱(过滤材料)过滤，然后减压蒸发并通过快速柱色谱纯化(12g硅胶,0-20％甲醇的DCM溶液)。将得到的产物用乙酸乙酯:乙醇(～1:4)结晶，然后用甲醇研制得到棕褐色固体，将其在真空烘箱中干燥。LCMS:Rt 0.71min；m/z 345.5[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d,J 2.3Hz)；7.89(1H,d,J2.3Hz)；7.71(1H,d)与7.69(1H,s)重叠；7.51(1H,d,J 7.6Hz)；7.31(2H,s)；6.90(1H,s)；6.49(2H,s)；2.36(3H,s)；2.30(3H,s)。
实施例33:
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(实施例74、步骤1)(85mg,0.286mmol)的1,4-二烷(2.5mL)溶液中加入5-溴-3-(2-甲基-唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C4)(70mg,0.276mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)和碳酸钠(水溶液2.0M)(0.43mL,0.860mmol)。将形成的混合物加热回流1小时，冷却，然后用10％甲醇的DCM溶液稀释并通过500mg Si-TMT柱，用更多的DCM洗涤。将合并的滤液和洗涤液减压蒸发，然后重新溶于～10％甲醇的DCM溶液并结合到硅胶上，用于通过快速柱色谱纯化(4g硅胶,0-10％7M甲醇氨/DCM，降低5％至6％之间的梯度斜度以分离洗脱速度相近的杂质)。将含产物的级分合并并减压蒸发，然后用二乙醚/乙酸乙酯混合物研制得到浅黄色固体状标题化合物，将其在真空烘箱中干燥；
LCMS:Rt 0.69min；m/z 345.4[M+H]+；方法:2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(1H,d,J＝2.3Hz),7.75-7.65(3H,m),7.53-7.48(2H,m),7.31(2H,s),6.30(2H,s),2.48(3H,s),2.34(3H,s)。
实施例34:
3-(6-氨基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
将碳酸钠(0.65ml 2M溶液,1.3mmol)加入到5-溴-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体C1)(140mg,0.436mmol)、N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺[中间体B4](168mg,0.436mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2.加合物(18mg,0.022mmol)的DME(5ml)混合物中。将混合物在氮气下脱气数次，然后在搅拌下在80℃下加热2小时直至LCMS显示完全反应。
将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并通过垫(过滤材料)过滤以除去NaHCO3水溶液。进行硅胶色谱，用EtOAc洗脱得到无色胶状产物。向纯化的产物中加入4MHCl的二烷溶液(2ml)。5分钟后将挥发物蒸发并将残余物用EtOAc-二乙醚研制得到白色无定形固体状盐酸盐；
LCMS:Rt 0.75min；MS m/z 500.3[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(1H,s),8.34(1H,s),8.09(1H,s),8.02(2H,m),7.78(4H,m),7.01(1H,d),5.20(2H,m),3.72(2H,s),2.40(3H,s),1.02(6H,s)。
实施例35:
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向5ml微波小瓶中加入N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(229mg,0.621mmol)、5-溴-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)异唑-5-基)吡啶-2-胺[按照与中间体C12相类似的方法通过将丙醛肟用3,3,3-三氟丙醛肟代替来制备](200mg,0.621mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(25.4mg,0.031mmol)和碳酸钠(0.776mL,1.552mmol)的DME(4ml)溶液。将混合物在BiotageInitiator微波反应器中在120℃下加热2小时。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物负载到硅胶上并通过快速柱色谱在12g硅胶短柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱。向纯化的产物中加入4M HCl的二烷溶液(2ml)。5分钟后将挥发物蒸发并将残余物用热EtOH重结晶得到固体；
LCMS:Rt＝1.01min MS m/z 485.1[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(1H,d),8.27(1H,mult),7.73(2H,mult),7.55(1H,d),7.49(1H,t),7.23(1H,s),3.98(2H,mult),2.62(2H,d),2.37(3H,s),1.06(6H,s)。
19F NMR(400MHz,d6-DMSO)δ-63.21。
实施例35.1
3-(6-氨基-5-(3-丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物按照与实施例35相类似的方法利用N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(3-丙基异唑-5-基)吡啶-2-胺[按照与中间体C12相类似的方法通过将丙醛肟用丁醛肟代替制得]来制备。
LCMS Rt＝1.02min MS m/z 445.2[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例35.2
反式-3-(6-氨基-5-(3-(叔-丁基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物按照与实施例35相类似的方法利用反式N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯磺酰胺(中间体B5)和5-溴-3-(3-(叔-丁基)异唑-5-基)吡啶-2-胺[按照与中间体C12相类似的方法通过将丙醛肟用新戊醛肟代替制得]来制备。
LCMS Rt＝1.02min MS m/z 485.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例35.3
3-(6-氨基-5-(3-环丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物按照与实施例35相类似的方法利用N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(3-环丙基异唑-5-基)吡啶-2-胺[按照与中间体C12相类似的方法通过将丙醛肟用环丙醛肟代替制得]来制备。将产物用乙醇重结晶得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(1H,d),8.16(1H,br),7.73(1H,dd),7.71(1H,d),7.55(1H,d),7.49(1H,t),6.86(1H,s),2.62(2H,d),2.36(3H,s),2.09(1H,mult),1.07(2H,mult),1.06(6H,s),0.86(2H,mult)。
实施例35.4
3-(6-氨基-5-(3-异丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例35相类似的方法利用N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-溴-3-(3-异丙基异唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C8)来制备。
将粗产物通过质量定向的制备型HPLC利用低pH梯度来纯化。将级分合并，用DCM萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物溶于乙醇(1ml)并在烧瓶中在室温下干燥过夜得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(1H,d),7.92(1H,d),7.67(1H,dd),7.62(1H,d),7.54(1H,d),7.40(1H,t),7.01(1H,s),6.52(2H,br),4.27(1H,s),3.05(1H,mult),2.83(2H,mult),2.36(3H,s),1.50(2H,mult),1.28(6H,d),1.02(6H,s)。
实施例35.5
3-(6-氨基-5-(3-(叔-丁基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物按照与实施例35相类似的方法利用N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(3-(叔-丁基)异唑-5-基)吡啶-2-胺[按照与中间体C12相类似的方法通过将丙醛肟用新戊醛肟代替制得]来制备。
LCMS Rt＝1.06min MS m/z 459.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例35.6
3-(6-氨基-5-(3-异丙基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例35相类似的方法利用N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(3-异丙基异唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C8)来制备；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d),7.92(1H,d),7.68(2H,mult),7.52(1H,d),7.44(1H,t),7.02(1H,s),6.52(2H,br),4.39(1H,s),3.05(1H,mult),2.61(2H,d),2.36(3H,s),1.28(6H,d),1.06(6H,s)。
实施例36a:顺式-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺和
实施例36b:反式-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
向DIPEA(0.144mL,0.825mmol)和3-氨基环丁醇(23.95mg,0.275mmol)的DMA(1ml)溶液中加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.137mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。将形成的混合物用DCM萃取，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过1gSCX-2短柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱得到3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺，为立体异构体的混合物；
LCMS:Rt 0.81min；MS m/z 415.2[M+H]+；方法2min低pHv01。
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺(步骤1)的立体异构混合物的手性分离在以下条件下进行:
方法细节:
柱:Chiralpak ID，250x 10mm，5um@35℃5um@35℃
流动相:40％异丙醇+0.1％DEA/60％CO2
流速:10ml/min
检测:UV@220nm
仪器:Berger Minigram SFC2
实施例36a:顺式-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
第一洗脱峰:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(1H,d),7.90(1H,d),7.81(1H,d),7.66(1H,dd),7.62(1H,mult),7.52(1H,d),6.90(1H,s),6.50(2H,br),5.00(1H,d),3.66(1H,mult),3.12(1H,mult),2.36(3H,s),2.31(3H,s),2.24(2H,mult),1.61(2H,mult)。
实施例36b:反式-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
第二洗脱峰:反式异构体:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(1H,d),7.90(1H,d),7.84(1H,d),7.64(1H,dd),7.60(1H,mult),7.53(1H,d),6.90(1H,s),6.51(2H,br),4.92(1H,d),4.14(1H,mult),3.75(1H,mult),2.36(3H,s),2.30(3H,s),1.96(2H,mult),1.89(2H,mult),
核极化效应波谱(NOESY)证实第一洗脱的化合物是顺式异构体，第二洗脱的化合物是反式异构体。
实施例37:
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向DIPEA(0.072mL,0.412mmol)和(S)-1-氨基丙-2-醇(可购买到；10.32mg,0.137mmol)的DMA(1ml)溶液中加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.137mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。将形成的混合物用DCM萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过1gSCX-2短柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱。将粗产物通过快速柱色谱在4g硅胶短柱上纯化，用0-10％甲醇的TBME溶液洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂。将形成的油在真空烘箱中在40℃下干燥过夜得到米白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 0.78min；MS m/z 403.2[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d),7.90(1H,d),7.66(2H,mult),7.52(2H,mult),6.89(1H,s),6.49(2H,br),4.67(1H,d),3.60(1H,mult),2.66(2H,mult),2.36(3H,s),2.30(3H,s),1.00(3H,d)。
实施例37.1至实施例37.38通过与实施例37的制备相类似的方法用适当的中间体E2或E3以及从供应商处得到的游离碱或盐酸盐形式的胺作为原料来制备。纯化通过本领域已知的方法进行，例如快速柱色谱、强阳离子交换、研制、结晶或以上方法的组合。
实施例37.1:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LC-MS:Rt 0.81min；MS m/z 473.4[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.2:
5-(5-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺
LCMS:Rt＝1.11min；MS m/z 430.2[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.3:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LC-MS:Rt 1.06min；MS m/z 471.3[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.4:
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺
LCMS:Rt＝0.77min；MS m/z 442.4[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.5:
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.25(1H,s)8.23(1H,s)7.76(1H,d)7.74(1H,s)7.52(1H,d)3.93(1H,m)3.79(1H,m)3.69(1H,m)2.69(2H,m)2.49(3H,s)2.41(3H,s)1.89(3H,m)1.65(1H,m)
实施例37.6:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt＝0.95min；MS m/z 443.3[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.7:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.86min；m/z 431.4[M+H]+；方法:2min低pHv01
实施例37.8:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
LC-MS:Rt 0.89min；MS m/z 429.2[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.9:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺:乙醚(1:1)
注意:将产物用DCM:Et2O混合物研制，在真空烘箱中干燥过夜后形成与乙醚的1:1复合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(1H,d),7.91(1H,d),7.66-7.71(2H,m),7.50-7.55(1H,m),7.36(1H,t),6.90(1H,s),6.50(2H,s),4.13(1H,s),3.39(2H,q)(乙醚溶剂化物),2.64(2H,d),2.37(3H,s),2.30(3H,s),1.29-1.58(9H,m),1.15(1H,m),1.10(3H,t)(乙醚溶剂化物)。
实施例37.10:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LC-MS:Rt 0.95min；MS m/z 474.4[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.11:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS-Rt＝1.07min；MS m/z 458.4[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.12:
(1-((3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
LCMS-Rt＝0.84min；MS m/z 415.2[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.13:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt＝1.09min；MS m/z 458.4[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.14:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.99min；MS m/z 441.1[M+H]+；方法2min低pHv01.
实施例37.15:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt＝1.00min；MS m/z 430.2[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.16:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS-Rt＝0.96min；MS m/z 457.4[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.17:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(1H,s)8.23(1H,s)7.79(1H,d)7.75(1H,s)7.49(1H,d)6.96(2H,s)5.13(1H,d)3.79(1H,m)2.89(2H,m)2.53(3H,s)2.48(2H,m)2.41(3H,s)
实施例37.18:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
LCMS:Rt＝1.05min；MS m/z 432.6[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.19:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.03min；m/z 416.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例37.20:
5-(5-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺
LCMS:Rt＝0.98min；MS m/z 429.4[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.21:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt＝1.02min；MS m/z 460.6[M+H]+；方法2min低pHv03。
实施例37.22:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(1H,d),7.92(1H,d),7.72-7.74(1H,m),7.61-7.65(2H,m),6.90(1H,s),6.52(2H,s),3.73(3H,s),2.78(3H,s),2.40(3H,s),2.30(3H,s)。
实施例37.23:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt＝1.00min；MS m/z 457.4[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.24:
(R)-1-((3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇
LCMS:Rt 0.83min；m/z 415.4[M+H]+；方法:2min低pHv01
实施例37.25:
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺
LCMS:Rt＝0.87min；MS m/z 443.2[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.26:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS-Rt＝1.04min；MS m/z 444.2[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.27:
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.63min；m/z 456.4[M+H]+；方法:2min低pHv01
实施例37.28:
1-((3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
LCMS Rt 0.82min；MS m/z 415.2[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例37.29:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-氨基乙基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS-Rt＝0.66min；MS m/z 389.3[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例37.30:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环己基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 3.95min；MS m/z 471.3、[M+H]+方法:10min低pH。
实施例37.31:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-羟基环己基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 4.72min；MS m/z 472.6[M+H]+方法:10min低pH。
实施例37.32:
(S)-1-((3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
LCMS-Rt＝1.04min；MS m/z 416.2[M+H]+；2min低pHv03。
实施例37.33:
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.66min；m/z 454.5[M-H]-；方法:2min低pHv01
实施例37.34:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-甲基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(2H,s)8.16(1H,s)7.71(1H,s)7.69(1H,s)7.64(1H,d)7.60(2H,s)7.53(1H,d)2.95(1H,m)2.64(2H,m)2.47(3H,s)2.38(3H,s)2.02(2H,m)1.57(2H,m)1.34(2H,m)0.90(6H,d)
实施例37.35:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS-Rt＝0.90min；MS m/z 429.3[M+H]+；2min低pHv01
实施例37.37a和37.37b:
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺和(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
利用以下条件通过SFC分离出对映体:
样品浓度:50mg在1ml乙醇+4ml THF中(10mg/ml)
柱:Chiralpak AD-H 250x 10mm，5um@35℃
流动相:50％异丙醇+0.1％v/v DEA/50％CO2
流速:10ml/min
检测:UV@220nm
仪器:Berger Minigram SFC1
运行时间:16min
实施例37.37a:(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺或(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
收集7.8-9.9min
实施例37.37b:(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺或(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
收集13-15.7min
利用以下方法进行分析型手性SFC:
Chiralpak AD-3，150x 2.1mm 3um@40℃，0.4ml/min，UV@220nm和254nm；50％异丙醇+0.1％v/v DEA在CO2中
实施例37.37a:Rt 6.40min
实施例37.37b:Rt 12.28min
实施例37.37a的其它分析数据:
LCMS:Rt 1.03min；m/z 443.3[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d,J＝2.5Hz),7.90(1H,d,J＝2.5Hz),7.69-7.63(3H,m),7.52(1H,d),6.90(1H,s),6.50(2H,s),3.79(1H,d),3.26-3.18(2H,m),2.76(2H,m),2.36(3H,s),2.30(3H,s),1.73(1H,br.s.),1.53(1H,m),1.44-1.33(3H,m),1.16-1.04(1H,m)。
实施例37.38:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟丙基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS-Rt＝1.19min；MS m/z 424.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例37.39:
(1-((3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
LCMS:Rt＝0.94min；MS m/z 416.1[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例38:
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺
向DIPEA(0.072mL,0.412mmol)和(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺盐酸盐(18.91mg,0.137mmol)的DMA(1ml)溶液中加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.137mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将形成的混合物用DCM萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过1gSCX-2短柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱。将洗脱物在Genevac中干燥过夜得到米白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 0.86min；MS m/z 429.2[M+H]+；方法2min低pHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d),7.90(1H,d),7.68(2H,mult),7.63(1H,d),7.53(1H,d),6.89(1H,s),6.50(2H,br),3.62(3H,mult),3.36(1H,mult),2.72(2H,mult),2.36(3H,s),2.30(3H,s),2.26(1H,mult),1.87(1H,mult),1.49(1H,mult)。
实施例39:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
向DIPEA(0.072mL,0.412mmol)和2,2,2-三氟乙胺(13.61mg,0.137mmol)的DMA(体积:1ml)溶液中加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.137mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过1gSCX-2短柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱。将洗脱物在Genevac中干燥过夜得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.95min；MS m/z 427.3[M+H]+；方法2min低pHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(1H,br),8.16(1H,d),7.90(1H,d),7.71(1H,dd),7.68(1H,d),7.54(1H,d),6.89(1H,s),6.50(2H,br),3.70(2H,mult),2.38(3H,s),2.30(3H,s)。
19F NMR(400MHz,d6-DMSO)δ-71.0。
实施例40:
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
向DIPEA(0.072mL,0.412mmol)和(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(13.90mg,0.137mmol)的DMA(1ml)溶液中加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.137mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过1gSCX-2短柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱并减压除去溶剂。将粗产物通过快速柱色谱在4g硅胶短柱上纯化，用TBME:MeOH(0-10％)洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂。将形成的油在真空烘箱中在40℃下干燥过夜得到米白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 0.89min；MS m/z 429.2[M+H]+；方法2min低pHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d),7.90(1H,d),7.66(3H,mult),7.52(1H,d),6.89(1H,s),6.49(2H,br),3.80(1H,mult),3.67(1H,mult),3.56(1H,mult),2.79(2H,mult),2.36(3H,s),2.30(3H,s),1.78(3H,mult),1.53(1H,mult)。
实施例41:
3-(6-氨基-5-(3-(羟基甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛肟
向2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(1.7g,9.75mmol)和NaHCO3(10.73mL,10.73mmol)的MeOH(30mL)混合物中缓慢加入羟基胺盐酸盐(745mg,10.73mmol)并将反应液在室温下搅拌2小时。到澄清溶液。将反应液用醚萃取，用水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到澄清油状标题化合物。其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。
步骤2:2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-羟基乙亚氨酰氯
向2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛肟(步骤1)(1.81g,9.56mmol)的DMF(30mL)溶液中在5分钟内缓慢加入N-氯琥珀酰亚胺(1.66g,12.43mmol)并将反应液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用醚萃取，用盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥并减压除去溶剂得到浅黄色油状标题化合物。该粗化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:5-溴-3-(3-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)异唑-5-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-乙炔基吡啶-2-胺(中间体C15)(500mg,2.54mmol)和抗坏血酸钠(0.254mL,0.254mmol)在t-BuOH(10ml)和水(10ml)中的悬浮液中在N2下加入五水合硫酸铜(II)(13mg,0.051mmol,2mol％)和NaHCO3(853mg,10.15mmol)，然后在15分钟内缓慢加入2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-羟基乙亚氨酰氯(步骤3)(1.7g,7.61mmol,3eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。将形成的混合物用DCM萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过快速柱色谱在24g硅胶短柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-30％)洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂得到标题化合物；
LCMS:Rt＝1.62min MS m/z 384.4[M+H]+；方法2min低pHv03。
步骤4:(5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)异唑-3-基)甲醇
将5-溴-3-(3-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基异唑-5-基)吡啶-2-胺(步骤3)(975mg,1.015mmol)和TBAF(1M的THF溶液)(1.015mL,1.015mmol)的THF(10ml)溶液在室温下搅拌15分钟，然后用DCM萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过快速柱色谱在24g硅胶短柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂得到黄色固体状标题化合物；
LCMS:Rt＝0.81min MS m/z 270.1[M+H]+；方法2min低pHv03。
步骤5:3-(6-氨基-5-(3-(羟基甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
将N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(115mg,0.311mmol)、(5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)异唑-3-基)甲醇(步骤5)(80mg,0.296mmol)、[1,1'-二(二-叔-丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[Pd-118](9.65mg,0.015mmol)和K3PO4(126mg,0.592mmol)在二烷(2ml)和水(1ml)中的混合物在100℃下加热1小时。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物负载到硅胶上并通过快速柱色谱在12g硅胶短柱上纯化，用TBME:MeOH(0-15％)洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂得到浅黄色残余物。将产物进一步通过质量定向的制备型HPLC在低pH下纯化。将所需的级分合并，用DCM萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将形成的残余物溶于DCM(1ml)并在室温下蒸发过夜得到米白色泡沫状标题化合物；
LCMS:Rt＝0.84min MS m/z 433.3[M+H]+；方法2min低pHv03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(1H,d),7.95(1H,d),7.67(2H,mult),7.51(1H,d),7.44(1H,mult),7.01(1H,s),6.51(2H,s),5.53(1H,t),4.56(2H,d),4.39(1H,s),2.61(2H,d),2.36(3H,s),1.05(6H,s)。
实施例42:
3-(6-氨基-5-(3-(吗啉-4-羰基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)异唑-3-甲酸乙酯
向5-溴-3-乙炔基吡啶-2-胺(中间体C15)(2.84g,14.41mmol)和抗坏血酸钠(1.441mL,1.441mmol)在t-BuOH(50ml)和水(50ml)中的悬浮液中在N2下加入五水合硫酸铜(II)(72mg,0.288mmol,2mol％)和NaHCO3(4.84g,57.7mmol)，然后在15分钟内缓慢加入(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(2.2g,14.4mmol,1eq)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中在15分钟内缓慢补加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(2.2g,14.4mmol,1eq)并继续搅拌1小时。在15分钟内补加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(2.2g,14.4mmol,1eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过快速柱色谱在80g硅胶短柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-40％)洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂。固体在浓缩时结晶。将固体通过过滤收集得到橙色结晶状标题化合物；
LCMS:Rt＝1.18min MS m/z 314.1[M+H]+；方法2min低pHv03。
步骤2:5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)异唑-3-甲酸
向100mL圆底烧瓶中加入5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)异唑-3-甲酸乙酯(步骤1)(1.4g,4.49mmol)和氢氧化锂(0.107g,4.49mmol)的THF(24ml)和水(8ml)溶液得到橙色悬浮液。将反应液在室温下搅拌30分钟，变成红色。将混合物用1M HCl酸化并将形成的悬浮液过滤，在真空烘箱中在50℃下干燥得到米色固体状标题化合物；
LCMS:Rt＝0.91min MS m/z 284.1[M+H]+；方法2min低pHv03。
步骤3:(5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)异唑-3-基)(吗啉代)甲酮
向50mL圆底烧瓶中加入5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)异唑-3-甲酸(步骤2)(150mg,0.528mmol)、吗啉(0.055mL,0.634mmol)和三乙胺(0.294mL,2.112mmol)的DMF(5mL)溶液得到白色悬浮液。向反应混合物中在5分钟内滴加(0.467mL,0.792mmol)。将反应混合物在30℃下在N2下搅拌1小时。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将形成的浅黄色固体用异己烷:EtOAc(5:1)研制并将悬浮液过滤得到黄色固体状标题化合物；
LCMS:Rt＝0.99min MS m/z 355.2[M+H]+；方法2min低pHv03。
步骤4:3-(6-氨基-5-(3-(吗啉-4-羰基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向5ml微波小瓶中加入N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(160mg,0.433mmol)、(5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)异唑-3-基)(吗啉代)甲酮(步骤3)(153mg,0.433mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2-加合物(17.69mg,0.022mmol)和碳酸钠(0.542mL,1.083mmol)的DME(4ml)溶液。将反应液在Biotage Initiator微波中在120℃下加热2小时。将反应液用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物负载到硅胶上并通过快速柱色谱在12g硅胶短柱上纯化，用TBME:MeOH(0-15％)洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂得到浅黄色残余物。将残余物在真空烘箱中在50℃下干燥过夜得到浅棕色固体状标题化合物；
LCMS:Rt＝0.92min MS m/z 516.7[M+H]+；方法2min低pHv03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(1H,d),7.99(1H,d),7.68(2H,mult),7.52(1H,d),7.45(1H,t),7.24(1H,s),6.63(2H,br),4.40(1H,s),3.65(8H,mult),2.62(2H,d),2.37(3H,s),1.06(6H,s)。
实施例43:
5-(2-氨基-5-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基异唑-3-甲酰胺
步骤1:5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基异唑-3-甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)异唑-3-甲酸(实施例42,步骤2)(150mg,0.528mmol)、二甲基胺(2M的THF溶液)(0.317mL,0.634mmol)和三乙胺(0.294mL,2.112mmol)的DMF(5mL)溶液得到白色悬浮液。向反应混合物中在5分钟内滴加(2.036mL,3.46mmol)。将混合物在30℃下在N2下搅拌1小时。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将形成的红色油在异己烷:EtOAc(5:1)中超声处理直至形成固体。过滤后分离得到粉红色固体状标题化合物；
LCMS:Rt＝0.98min MS m/z 311.4[M+H]+；方法2min低pHv03。
步骤2:5-(2-氨基-5-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基异唑-3-甲酰胺
向5ml微波小瓶中加入N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(138mg,0.373mmol)、5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基异唑-3-甲酰胺(步骤1)(116mg,0.373mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2-加合物(15.22mg,0.019mmol)和碳酸钠(0.466mL,0.932mmol)的DME(4ml)溶液。将反应混合物在Biotage Initiator微波中在120℃下加热2小时。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物负载到硅胶上并通过快速柱色谱在12g硅胶短柱上纯化，用TBME:MeOH(0-15％)洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂得到浅黄色残余物。将残余物在真空烘箱中在50℃下干燥过夜得到浅棕色固体状标题化合物；
LCMS:Rt＝0.88min MS m/z 474.5[M+H]+；方法2min低pHv03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(1H,d),8.00(1H,d),7.68(2H,mult),7.52(1H,d),7.44(1H,t),7.22(1H,s),6.62(2H,br),4.39(1H,s),3.13(3H,s),3.05(3H,s),2.62(2H,d),2.37(3H,s),1.06(6H,s)。
实施例44:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-丙氧基苯磺酰胺
向搅拌着的3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E2)(50mg,0.125mmol)的THF(1mL)溶液中加入O-丙基羟基胺(HCl盐)(30mg,0.269mmol)和吡啶(0.1mL,1.236mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(3mL)稀释并加入饱和碳酸氢钠(1mL)。测定pH值(7-8)并用相分离器分离出有机层，然后减压蒸发。将形成的黄色-橙色油溶于最小体积的DCM，通过加入己烷并超声处理形成沉淀。将固体收集并用9:1己烷:乙酸乙酯洗涤，过滤并进一步在真空烘箱中干燥得到奶油色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 1.15min；m/z 404.4[M+H]+；方法:2min低pHv01。
实施例45:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-异丙氧基-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物通过与实施例44的制备相类似的方法用O-异丙基羟基胺(HCl盐)作为原料制备；
LCMS:Rt 1.14min；m/z 404.2[M+H]+；方法:2min低pHv01。
实施例46:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E2)(50mg,0.125mmol)的THF(1mL)溶液中加入O-甲基羟基胺(HCl盐)(25mg,0.299mmol)和吡啶(0.1mL,1.236mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM(2mL)和饱和碳酸氢钠(1mL)之间进行分配。测定pH值(7-8)并利用相分离柱分离混合物。将有机相减压蒸发并通过快速柱色谱进行纯化(4g硅胶,0-10％甲醇的DCM溶液)。将含产物的级分合并并减压蒸发，用DCM/乙醚研制，过滤并将固体在真空烘箱中干燥得到标题化合物；
LCMS:Rt 1.03min；m/z 376.4[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(1H,s),8.36(1H,d,J＝2Hz),8.19(1H,d,J＝2Hz),7.75(1H,d,J＝8Hz),7.70(1H,s),7.64-7.57(3H,m),3.67(3H,s),2.47(3H,s),2.40(3H,s)。
实施例47:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(叔-丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物通过与实施例46的合成相类似的方法利用O-(叔-丁基)羟基胺(HCl盐)制备；
LCMS:Rt 1.19min；m/z 418.3[M+H]+；方法:2min低pHv01
实施例48:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯磺酰胺
将3,3,3-三氟丙-1-胺(34mg,0.301mmol)和吡啶(70μL,0.865mmol)加入到搅拌着的3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E2)的THF(1mL)混合物中并将形成的混合物搅拌3天。将混合物用DCM稀释并加入饱和碳酸氢钠(1mL)。分相并将有机相减压蒸发。将所形成的黄色粘性固体用热乙酸乙酯研制，然后冷却并收集白色固体，进一步用冷乙酸乙酯洗涤得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(1H,d,J＝2Hz),8.18(1H,d,J＝2Hz),7.84(1H,t,J＝6Hz),7.71(1H,dd,J＝8,2Hz),7.67(1H,d,J＝2Hz),7.62-7.55(3H,m),2.99(2H,q,J＝7Hz),2.47(3H,s)；与～2.5-2.4(2H,m)重叠；2.38(3H,s)
LCMS:Rt 1.13min；m/z 442.2[M+H]+；方法:2min低pHv01。
实施例49:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
向搅拌着的3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E2)(60mg,0.15mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(15.2mg,0.15mmol)的干燥THF(1mL)混合物中在室温下加入干燥吡啶(70μL,0.865mmol)。将混合物在室温下搅拌90分钟，然后用1M Na2CO3(2mL)稀释并用EtOAc萃取(3x 2mL)。将EtOAc萃取液合并，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到黄色油。将该黄色油在1gSCX-2柱上纯化，预先用MeOH洗涤。上样化合物后，将该柱用MeOH洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱以洗脱产物。将含产物的级分合并，然后蒸发得到标题化合物；
LC-MS:Rt 0.98min；MS m/z 430.2[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(1H,d),8.17(1H,d),7.73(3H,m),7.60(2H,brs),7.54(1H,d),3.73(2H,m),3.25(3H,m),2.47(3H,s),2.38(3H,s),1.55(2H,m),1.37(2H,m)。
实施例50:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的1-(氨基甲基)环戊醇(18mg,0.15mmol)和DIPEA(131μL,0.75mmol)的干燥DMA(1mL)混合物中室温下加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(60mg,0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM(2mL)稀释并用1M Na2CO3溶液(2mL)洗涤。将DCM层用相分离器回收并蒸发得到含有一些DMA的产物的浅棕色溶液。将混合物溶于最少量的MeOH并用事先用MeOH平衡的1gSCX-2柱纯化。用MeOH洗脱以除去DMA和任何副产物，然后将产物用2M氨的甲醇溶液洗脱。减压蒸发得到米白色固体，将其用EtOAc/异己烷研制并过滤得到无色固体状标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(1H,d),7.92(1H,d),7.70(2H,dd重叠在br s上),7.67(1H,d),7.55(1H,d),6.90(1H,s),6.50(2H,br s),4.84(1H,br t),4.27(4H,m),3.53(2H,d),2.95(2H,br s),2.37(3H,s),2.30(3H,s)。
LC-MS:Rt 0.75min；MS m/z 445.2[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例51:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(1H,d),8.19(1H,d),7.71(2H,m),7.60(2H,brs),7.54(1H,d),7.53(1H,br),4.45(1H,s),3.57(4H,m),2.69(2H,br s),2.47(3H,s),2.38(3H,s),1.55(2H,m),1.32(2H,m)。
LC-MS:Rt 0.93min；MS m/z 460.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例52:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LC-MS:Rt 0.90min；MS m/z 446.2[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(1H,d),8.20(1H,d),7.72(3H,m),7.60(2H,brs),7.56(1H,d),4.85(1H,br t),4.28(4H,m),3.53(2H,d),2.96(2H,br d),2.47(3H,s),2.39(3H,s)。
实施例53:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1-羟基环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的1-(氨基甲基)环戊醇(18mg,0.15mmol)和DIPEA(131μL,0.75mmol)的干燥DMA(1mL)混合物中在室温下加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(60mg,0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，此时LCMS显示完全转化成所需产物和约6％的磺酸副产物。将混合物用DCM(2mL)稀释并用1M Na2CO3溶液(2mL)洗涤。将DCM层用相分离器回收并蒸发得到含有一些DMA的产物的浅棕色溶液。将混合物溶于最少量的MeOH并用事先用MeOH平衡的1gSCX-2柱纯化。用MeOH洗脱以除去DMA和任何副产物，然后将产物用2M氨的甲醇溶液洗脱。减压蒸发得到米白色固体，将其用EtOAc/异己烷研制并过滤得到无色固体状标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(1H,d),7.90(1H,d),7.68(2H,m),7.52(1H,d),7.46(1H,br),6.89(1H,s),6.49(2H,br s),4.31(1H,s),2.75(2H,br s),2.36(3H,s),2.30(3H,s),1.70-1.40(8H,m)。含有3％EtOAc。LC-MS:Rt 0.91min；MS m/z 443.4[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例54:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(20mg,0.15mmol)和DIPEA(131μL,0.75mmol)的干燥DMA(1mL)溶液中在室温下加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(60mg,0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，此时LCMS显示完全转化成所需产物。将混合物用DCM(2mL)稀释并用1M Na2CO3溶液(2mL)洗涤。将DCM层用相分离器回收并蒸发得到含有一些DMA的产物的浅棕色溶液。将混合物溶于最少量的MeOH并用事先用MeOH平衡的1gSCX-2柱纯化。用MeOH洗脱以除去DMA和任何副产物，然后将产物用2M氨的甲醇溶液洗脱。蒸发得到米白色固体，将其用EtOAc/异己烷研制并过滤得到无色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(1H,d),7.91(1H,d),7.69(2H,m),7.53(2H,d与brs重叠),6.90(1H,s),6.50(2H,br s),4.44(1H,s),3.57(4H,m),2.68(2H,br s),2.37(3H,s),2.31(3H,s),1.55(2H,m),1.32(2H,m)。
LC-MS:Rt 0.79min；MS m/z 459.2[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例55:
反式-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:2-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮
向搅拌着的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.806g,4.94mmol)的THF(24.71ml)溶液中在0℃下加入3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁醇(1g,4.94mmol)，然后加入三苯基膦(1.555g,5.93mmol)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.138g,4.94mmol)并将反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物用EtOAc稀释(100ml)，用水(100ml)、盐水洗涤并用MgSO4干燥。将溶剂减压浓缩。通过加入Et2O(～10ml)得到溶液然后加入己烷至溶液变浑浊来除去三苯基膦氧化物副产物。在静置并冷却至0℃后结晶出固体，将固体通过过滤收集并用己烷洗涤。当再次冷却至0℃时，得到的母液进一步在其中结晶出固体，将该固体也通过过滤除去。将溶剂减压浓缩得到黄色油状标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(4H,s),4.83(1H,m),4.62(1H,m),2.48-2.41(2H,m),2.14-2.07(2H,m),0.82(9H,s),0.00(6H,s)。1H NMR显示存在三苯基膦氧化物，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:O-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)羟基胺
向搅拌着的2-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮(步骤1的不纯产物)(2g,5.76mmol)的MeOH(28.8ml)溶液中加入水合肼(0.480mL,6.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，形成沉淀物并将反应混合物过滤。将溶剂减压浓缩并将残余物用DCM研制，将形成的凝胶状固体过滤以除去任何残余的酞嗪副产物。将滤液用MgSO4干燥并将溶剂减压浓缩。将形成的油溶于Et2O并加入己烷。形成固体沉淀物，将混合物静置，将溶剂倾析掉并减压浓缩得到浅黄色油状标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.40(1H,m),4.10(1H,m),2.24(2H,m),1.94(2H,m),0.84(9H,s),0.00(6H,s)。未观察到NH2信号。1H NMR显示存在前一步骤的三苯基膦氧化物，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的O-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)羟基胺(步骤2的不纯产物)(238mg,1.096mmol)和DIPEA(239μL,1.371mmol)的DMA(2741μl)溶液中加入3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E2)(200mg,0.548mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入到水(50ml)中并用EtOAc萃取(50ml)。将有机相用盐水洗涤(50ml)并用MgSO4干燥。将固体通过过滤除去，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在4g硅胶柱上纯化，用DCM上样，用0-5％梯度的MeOH的DCM溶液洗脱。在真空烘箱中在50℃下干燥时，所得到的油结晶得到微细白色固体状标题化合物。
LCMS:Rt 1.69min；MS m/z 546.7[M+H]+；方法2min低pH。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(1H,d),8.22(1H,d),7.82(1H,dd),7.76(1H,d),7.18(1H,s),4.67(1H,m),4.56-4.34*(1H,m),2.49(3H,s),2.38(3H,s),2.36-2.31*(2H,m),2.20-2.08*(2H,m),0.82(9H,s),-0.03(6H,s)。未观察到NH2和NH信号。1H NMR显示存在前一步骤的三苯基膦氧化物和未反应的原料胺，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
*-产物的环丁烷部分的信号确信是在所述的波谱区域内，但被原料胺和其它可能的杂质的环丁烷信号所遮盖。
步骤4:反式-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺(步骤3的不纯产物)(15.8mg,0.029mmol)的无水THF(145μl)溶液中加入TBAF的1M的THF溶液(43.4μL,0.043mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中(20ml)并用EtOAc萃取(20ml)。将有机层用盐水洗涤(20ml)并用MgSO4干燥。将固体通过过滤除去，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在4g硅胶柱上纯化，用DCM上样，用0-5％梯度的MeOH的DCM溶液洗脱。将形成的油在真空烘箱中在50℃下干燥过夜得到无色油状标题化合物；
LCMS:Rt 1.07min；MS m/z 432.6[M+H]+；方法2min低pH。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(1H,d),8.10(1H,d),7.77(1H,dd),7.67(1H,d),7.58(1H,s),7.41(1H,d),4.69(1H,m),4.44(1H,m),2.43(3H,s),2.41-2.36(2H,m),2.34(3H,s),2.12(2H,m)。未观察到NH2和NH信号。NOESY NMR证实反式立体化学。
实施例56:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇(42.4mg,0.411mmol)和DIPEA(120μL,0.685mmol)的DMA(1371μl)溶液中加入3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E2)(100mg,0.274mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入到水(50ml)中并用EtOAc萃取(50ml)。将有机相用盐水洗涤(50ml)并用MgSO4干燥。将固体通过过滤除去，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在12g硅胶柱上纯化，用DCM上样，用0-5％梯度的(2M NH3的甲醇溶液)/DCM洗脱。将形成的油在真空烘箱中在50℃下干燥5小时。在干燥时，油结晶得到黄色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 0.98min；MS m/z 432.6[M+H]+；方法2min低pH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(1H,d),8.20(1H,d),7.77(1H,t),7.73(2H,m),7.60(2H,br s),7.55(1H,m),5.85(1H,s),4.37(4H,q),2.99(2H,d),2.47(3H,s),2.38(3H,s)。
实施例57:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.05min；m/z 430.2[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(1H,br.s.),8.18(1H,br.s.),7.68(3H,br.m),7.64-7.50(3H,m),3.81(1H,m),3.68(1H,m),3.57(1H,m),2.80(2H,br),2.47(3H,s与溶剂峰重叠),2.38(3H,s),1.85(1H,m),1.77(2H,m),1.55(1H,m)。
实施例58:
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物按照与实施例4相类似的方法利用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯和3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体EE1)制备。向残余物中加入4M HCl的二烷溶液，减压除去溶剂，加入乙醇(2ml)并将产物在冰箱中重结晶过夜。过滤后得到浅棕色固体，将其在干燥烘箱中干燥2小时；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(1H,d),7.91(1H,d),7.74(1H,dd),7.72(1H,mult),7.69(2H,br),7.56(1H,d),7.50(1H,t),7.26(1H,mult),6.92(1H,mult),6.43(1H,mult),3.68(3H,s),2.62(2H,d),2.37(3H,s),1.06(6H,s)。
Rt＝0.72min MS m/z 415.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例59:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例4相类似的方法利用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻唑和3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体EE1)制备；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(2H,mult),7.97(1H,d),7.66(2H,mult),7.51(1H,d),7.44(1H,t),7.07(2H,br),4.39(1H,s),2.77(3H,s),2.61(2H,d),2.37(3H,s),1.06(6H,s)。
实施例60:
3-(6-氨基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.89min；m/z 416.6[M+H]+；方法:2min低pHv01
实施例61:
3-(6-氨基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例4相类似的方法利用1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑和3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体EE1)制备；
LCMS:Rt 0.65min；m/z 430.5[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(1H,d,J～2.4Hz)；7.64-7.60(2H,m)；7.50-7.41(3H,m)；7.27(1H,d,J～2.4Hz)；5.74(2H,s)；4.40(1H,s)；3.78(3H,s)；2.59(2H,d)；2.37(3H,s)；2.20(3H,s)；1.04(6H,s)。
实施例62:
3-(6-氨基-5-(5-甲基异唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例4相类似的方法利用5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异唑和3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体EE1)制备；
LCMS Rt＝0.75min,MS m/z 417.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(1H,d),8.02(1H,d),7.64(2H,mult),7.50(1H,d),7.42(2H,mult),6.03(2H,br),4.39(1H,s),2.61(2H,d),2.40(3H,s),2.37(3H,s),1.05(6H,s)。
实施例63:
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物按照与实施例35相类似的方法利用N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体C11的制备中的较少的异构体)制备。
LCMS:Rt＝0.65min MS m/z 417.5[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(1H,s),8.45(1H,br),8.15(1H,s),7.77(1H,d),7.74(1H,s),7.59(1H,d),7.53(1H,t),4.17(3H,s),2.63(2H,d),2.38(3H,s),1.07(6H,s)。
实施例64:
3-(6-氨基-5-(异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向25mL圆底烧瓶中加入N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(397mg,1.076mmol)、5-溴-3-(异唑-5-基)吡啶-2-胺(按照类似于中间体C5的方法制得)(246mg,1.025mmol)、[1,1'-二(二-叔-丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[Pd-118](33.4mg,0.051mmol)和K3PO4(435mg,2.05mmol)的二烷(4ml)和水(1ml)溶液得到棕色溶液。将反应混合物在100℃下加热1小时。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物负载到硅胶上并通过快速柱色谱在12g硅胶短柱上纯化，用TBME:MeOH(0-15％)洗脱。将产物级分合并并减压除去溶剂得到浅黄色残余物。将产物进一步通过质量定向的制备型色谱利用低pH梯度纯化。将产物级分合并，用DCM萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到黄色固体状标题化合物。LCMS:Rt＝0.88min MSm/z 403.5[M+H]+；方法2min低pHv03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(1H,d),8.17(1H,d),7.97(1H,d),7.68(2H,mult),7.52(1H,d),7.44(1H,t),7.04(1H,d),6.55(2H,br),4.39(1H,s),2.61(2H,d),2.36(3H,s),1.06(6H,s)。
实施例65:
3-(6-氨基-5-(3-(三氟甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
步骤1:5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-碘吡啶-2-胺(4.98g,16.66mmol)、碘化亚铜(I)(635mg,3.33mmol)、三乙胺(23.22mL,167mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.169g,1.666mmol)的干燥THF(70mL)混合物中在氮气下于0℃下滴加乙炔基三甲基硅烷(1.8g,18.33mmol)的干燥THF(5mL)溶液。然后将混合物升温至室温并在室温下搅拌2小时，此时TLC(异己烷/EtOAc(2:1))显示原料氨基吡啶已完全消耗。将混合物用5％柠檬酸(100mL)稀释并用EtOAc萃取(3x 100mL)。将EtOAc萃取液合并，用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到深棕色油。将粗产物通过快速色谱在80g硅胶上纯化，用0-30％EtOAc的异己烷溶液在12分钟内洗脱。将纯级分合并得到标题化合物；
LCMS:Rt＝1.36min MS m/z 269.4[M+H]+；方法2min低pHv01。
步骤2:5-溴-3-乙炔基吡啶-2-胺
将5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(2.36g,8.77mmol)悬浮于MeOH(50mL)中并向该搅拌着的混合物中加入K2CO3(1.212g,8.77mmol)。将混合物在室温下搅拌25分钟。将反应混合物用水(100mL)稀释并用DCM萃取(3x 50mL)。将DCM层分离出，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到棕色固体状标题化合物；
LCMS:Rt＝0.89min MS m/z 197.2/199.2[M+H]+；方法2min低pHv01。
步骤3:2,2,2-三氟乙醛肟
向50mL圆底烧瓶中加入2,2,2-三氟-1-甲氧基乙醇(2g,15.38mmol)和羟基胺盐酸盐(1.122g,16.15mmol)的甲醇(3mL)和水(7ml)溶液得到无色溶液。在0℃下向其中缓慢加入NaOH(50％溶液,3.69g在3.69ml水中)。将反应液升温至室温并搅拌18小时。加入己烷并分层。将水层用2M HCl(10ml)酸化，用乙醚萃取(2x 100ml)，分离出有机层，合并，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到浅黄色油状标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(1H,s),7.53(1H,m)。
步骤4:2,2,2-三氟-N-羟基乙亚氨酰溴
向2,2,2-三氟乙醛肟(1.78g,6.81mmol)的DMF(5mL)溶液中在5分钟内加入溶于DMF(3ml)的N-溴琥珀酰亚胺(1.273g,7.15mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙醚萃取(2x 50ml)，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到黄色油状标题化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(1H,s)。
步骤5:5-溴-3-(3-(三氟甲基)异唑-5-基)吡啶-2-胺
向50mL圆底烧瓶中在N2下加入5-溴-3-乙炔基吡啶-2-胺(500mg,2.54mmol)和抗坏血酸钠(0.254mL,0.254mmol)的t-BuOH(10ml)和水(10ml)溶液得到棕色悬浮液。向混合物中加入五水合硫酸铜(II)(13mg,0.051mmol,2mol％)和NaHCO3(923mg,10.99mmol)，然后在15分钟内加入250μl 2,2,2-三氟-N-羟基乙亚氨酰溴(1.239g,2.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入2,2,2-三氟-N-羟基乙亚氨酰溴(700mg,1.433mmol)并在室温下继续搅拌过夜。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过快速柱色谱在12g硅胶短柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-20％)洗脱。将产物级分合并并减压除去溶剂得到黄色固体。将产物通过第二次快速色谱在12g硅胶短柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-20％)洗脱。将级分合并并减压除去溶剂得到黄色固体状标题化合物；
LCMS:Rt＝1.20min MS m/z 308.4[M+H]+；方法2min低pHv01。
步骤6:3-(6-氨基-5-(3-(三氟甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向5ml微波小瓶中加入N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(171mg,0.464mmol)、5-溴-3-(3-(三氟甲基)异唑-5-基)吡啶-2-胺(130mg,0.422mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(17.23mg,0.021mmol)和碳酸钠(0.528mL,1.055mmol)的DME(4ml)溶液。将反应混合物在BiotageInitiator微波中在120℃下加热2小时。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物负载到硅胶上并通过快速柱色谱在12g硅胶短柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱。向纯化的产物中加入4M HCl的二烷溶液(2ml)。5分钟后将挥发物蒸发并将残余物用热EtOH重结晶得到固体。
LCMS:Rt＝1.06min MS m/z 471.4[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(1H,d),8.15(1H,d),7.72(1H,mult),7.70(1H,s),7.67(1H,s),7.54(1H,d),7.47(1H,t),2.61(2H,d),2.37(3H,s),1.06(6H,s)。
19F NMR(400MHz,DMSO)δ-62.12。
实施例66:
3-(6-氨基-5-(3-((二甲基氨基)甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:(E)-2-氯乙醛肟、(Z)-2-氯乙醛肟
向150mL圆底烧瓶中加入2-氯乙醛(50％的水溶液)(4.93mL,38.2mmol)和乙酸钠(3.45g,42.0mmol)的水(50mL)溶液得到无色溶液。向混合物中缓慢加入羟基胺盐酸盐(2.92g,42mmol)并将反应液在室温下搅拌1小时。将形成的混合物用乙醚萃取(2x 100ml)，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到澄清油状标题化合物(为Z和E异构体的混合物)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(1H,s),7.43(1H,t),4.26(2H,d)。NMR显示E和Z异构体的2:1混合物。仅给出主要异构体的数据。
步骤2:5-溴-3-(3-(氯甲基)异唑-5-基)吡啶-2-胺
向100mL圆底烧瓶中在N2下加入5-溴-3-乙炔基吡啶-2-胺(中间体C15)(1.3g,6.60mmol)和2-氯乙醛肟(步骤1的异构体混合物)(1.424g,9.90mmol)的THF(15ml)溶液得到棕色溶液。然后向混合物中在0℃下在90分钟内滴加NaOCl(30ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将形成的混合物用DCM萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过快速柱色谱在40g硅胶短柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-50％)洗脱。将产物级分合并并减压除去溶剂得到棕色油状标题化合物；
LCMS:Rt＝1.21min MS m/z 290.1(Br同位素)[M+H]+；方法2min低pHv03。
步骤3:5-溴-3-(3-((二甲基氨基)甲基)异唑-5-基)吡啶-2-胺
向2-5ml微波小瓶中加入5-溴-3-(3-(氯甲基)异唑-5-基)吡啶-2-胺(来自步骤2)(290mg,1.005mmol)和二甲基胺(2M的THF溶液)(1.005mL,2.010mmol)的THF(3mL)溶液得到棕色溶液。将反应混合物在Biotage Initiator微波中在80℃下加热2小时。将粗混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到棕色油状标题化合物；
LCMS:Rt＝0.46min MS m/z 297.2(Br同位素)[M+H]+；方法2min低pHv03。
该物质以粗产物的形式使用。
步骤4:3-(6-氨基-5-(3-((二甲基氨基)甲基)异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向25mL圆底烧瓶中加入N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(320mg,0.866mmol)、5-溴-3-(3-((二甲基氨基)甲基)异唑-5-基)吡啶-2-胺(来自步骤3)(245mg,0.824mmol)、[1,1'-二(二-叔-丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[Pd-118](26.9mg,0.041mmol)和K3PO4(350mg,1.649mmol)的二烷(8ml)和水(2ml)溶液得到棕色溶液。将反应混合物在100℃下加热1小时。将形成的混合物用DCM萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过质量定向的制备型色谱纯化，采用低pH溶剂梯度。将产物级分合并，用DCM萃取、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到浅棕色固体状标题化合物；LCMS:Rt＝0.67min MS m/z 460.3[M+H]+；方法2min低pHv03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.16(1H,d),7.97(1H,d),7.68(2H,mult),7.52(1H,d),7.42(1H,t),7.00(1H,s),6.50(2H,br),4.37(1H,s),3.54(2H,s),2.63(2H,d),2.37(3H,s),2.23(6H,s),1.06(6H,s)。
实施例67:
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-溴-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
将3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(2.09、7.76mmol)的DMA(10ml)溶液在0℃下滴加到搅拌着的(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.0g,8.54mmol)和DIPEA(4.0mL,5.3mmol)的DMA(5ml)溶液中。将反应液升温至室温。15分钟后将反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取液分离，用MgSO4干燥并除去溶剂得到油状物，其固化成油状固体。用EtOAc和乙醚研制得到白色结晶状固体，将其通过过滤收集。将溶剂从滤液中除去得到油，将其通过硅胶色谱纯化，用EtOAc洗脱得到更多白色结晶状固体；
LCMS:Rt 1.01min；MS m/z 352.5[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(1H,s),7.85(1H,t),7.73(1H,d),7.61(1H,d),4.86(1H,t),4.27(4H,m),3.52(2H,d),2.93(2H,d),2.42(3H,s)。
步骤2:N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺
将双(频哪醇合)二硼(1.2g,4.71mmol)加入到搅拌着的3-溴-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺(步骤1)(1.5g,4.28mmol)、PdCl2(dppf).DCM加合物(0.175g,0.21mmol)和乙酸钾(0.63g,6.42mmol)的干燥DME(20ml)混合物中。将混合物在氮气下脱气数次，然后在搅拌下在氮气下于50℃下加热18小时，然后在90℃下加热3小时。将溶剂除去并将残余物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机萃取液分离，用MgSO4干燥并减压除去溶剂得到油状物。进行硅胶色谱，用EtOAc洗脱，然后将形成的油状物用乙醚研制得到白色结晶固体状产物；
LCMS:Rt 1.25min；MS m/z 398.6[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(1H,s),7.80(1H,d),7.35(1H,d),5.03(1H,br s),4.39(4H,m),4.00(2H,s),3.35(2H,d),2.62(3H,s),2.35(1H,br s),1.38(12H,s)。
步骤3:3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
向5-溴-3-(2-甲基-唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C4)(100mg,0.394mmol)的DME混合物中加入N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(步骤2)(156mg,0.394mmol)、Na2CO3(2.0M水溶液)(590μL,1.181mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(13.81mg,0.020mmol)。将反应液在120℃下微波加热1小时。将形成的混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc(50ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱在4g Si-柱上纯化，用0-10％梯度的MeOH的DCM溶液洗脱得到标题化合物；
LCMS:Rt＝0.75min；MS m/z 445.5[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(1H,d),7.74(1H,d),7.73(1H,br s),7.70(1H,dd),7.65(1H,d),7.54(1H,d),7.50(1H,s),6.30(2H,s),4.84(1H,br t),4.27(4H,q),3.52(2H,d),2.95(2H,br m),2.48(3H,s),2.36(3H,s)。
实施例68:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
向5-溴-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C6)(100mg,0.370mmol)的DME(1851μl)混合物中加入N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(实施例67,步骤2)(147mg,0.370mmol)、Na2CO3(aq.2.0M)(555μL,1.110mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(12.99mg,0.019mmol)。将反应混合物在120℃下微波加热1小时。将形成的混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc(50ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱在4g Si-柱上纯化，用0-10％梯度的MeOH的DCM溶液洗脱得到标题化合物；
LCMS:Rt＝0.75min；MS m/z 461.5[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(1H,d),7.83(1H,s),7.71(1H,br m),7.68(1H,dd),7.64(1H,d),7.52(2H,m),6.14(2H,s),4.84(1H,br t),4.27(4H,q),3.52(2H,d),2.94(2H,d),2.69(3H,s),2.37(3H,s)。
实施例69:
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺
向5-溴-3-(2-甲基-唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C4)(100mg,0.394mmol)的DME混合物中加入4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-(4,4,5,5)四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯磺酰胺(中间体B7)(150mg,0.394mmol)、Na2CO3(aq.2.0M)(590μL,1.181mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(13.81mg,0.020mmol)。将混合物在120℃下微波加热1小时。将形成的混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(50ml)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱在4g Si-柱上纯化，用0-10％梯度的MeOH的DCM溶液洗脱得到标题化合物；
LCMS:Rt＝0.85min；MS m/z 429.4[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(1H,d),7.78(1H,t),7.74(1H,d),7.70(1H,dd),7.65(1H,d),7.54(1H,d),7.50(1H,s),6.30(2H,s),4.31(2H,d),4.16(2H,d),2.92(2H,d),2.48(3H,s),2.36(3H,s),1.20(3H,s)。
实施例70:
3-(6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
步骤1:(Z)-2,2-二氟-N'-羟基乙脒
向搅拌着的2,2-二氟乙腈(1g,12.98mmol)的EtOH(2.5ml)溶液中在N2下于30分钟内滴加羟基胺(50％wt的水溶液)(1.029g,15.58mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。将形成的混合物减压浓缩并加入到水(70ml)中。将产物用EtOAc萃取(3x 60ml)并将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(1H,s),6.10(1H,t),5.89(1H,br s)。
步骤2:5-溴-3-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺
向搅拌着的2-氨基-5-溴烟酸(500mg,2.304mmol)的DCM(11.5ml)悬浮液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(Ghosez's试剂)(0.366mL,2.76mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。加入2,2-二氟-N'-羟基乙脒(步骤1)(507mg,4.61mmol)，然后加入DIPEA(0.805mL,4.61mmol)并将混合物搅拌过夜。加入(4.04mL,6.91mmol)并将混合物利用微波照射在100℃下加热135分钟。将混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x90ml)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱在24gSi-柱上纯化，用0-10％(2M NH3的甲醇溶液)/DCM梯度洗脱得到标题化合物；
LCMS:Rt＝1.11min；MS m/z 291.4[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(1H,d),8.39(1H,d),7.55(2H,br s),7.47(1H,t)。
步骤3:3-(6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向反式-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯磺酰胺(中间体B5)(163mg,0.412mmol)的DME(1718μl)溶液中加入5-溴-3-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(步骤2)(100mg,0.344mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(12.06mg,0.017mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(515μL,1.031mmol)。将混合物在120℃下微波加热90分钟。补加0.05当量二(三苯基膦)氯化钯(II)(12.06mg,0.017mmol)并将反应液在120℃下微波加热60分钟。将形成的混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 50ml)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4和Si-TMT树脂干燥以除去Pd。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱在12g Si-柱上纯化，用DCM上样，用0-10％梯度的(2M NH3的甲醇溶液)/DCM洗脱。将形成的油溶于MeOH(1ml)并加入4MHCl的二烷溶液(1ml)。将混合物浓缩至干并将形成的胶状物用热EtOH(～2ml)重结晶。在冷却时形成固体结晶，将其通过过滤收集并干燥得到标题化合物；
LCMS:Rt＝1.00min；MS m/z 480.4[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(1H,d),8.30(1H,d),7.80-7.67(2H,br m),7.59(1H,d),7.54(1H,d),7.49(1H,t),3.29(1H,m),2.93(1H,m),2.38(3H,s),1.67(4H,dd),1.13(4H,m)。
实施例71:
3-(6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(152mg,0.412mmol)的DME(1.7ml)溶液中加入5-溴-3-(3-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(实施例70，步骤2)(100mg,0.344mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(12.06mg,0.017mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(515μL,1.031mmol)。将混合物在120℃下微波加热90分钟。补加0.05当量二(三苯基膦)氯化钯(II)(12.06mg,0.017mmol)并将反应液在120℃下微波加热60分钟。将混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x50ml)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4和Si-TMT树脂干燥以除去Pd。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在12g Si-柱上纯化，用0-10％(2MNH3的甲醇溶液)/DCM梯度洗脱。将形成的油溶于MeOH(1ml)并加入4M HCl的二烷溶液(1ml)。将混合物浓缩至干并将形成的胶状物用热EtOAc:EtOH(2:1)(～4ml)重结晶。在冷却时形成固体结晶，将其通过过滤收集并干燥得到标题化合物；
LCMS:Rt＝1.04min；MS m/z 454.6[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(1H,d),8.31(1H,d),7.75-7.69(2H,br m),7.55(1H,d),7.49(1H,t),7.47(1H,d),6.29-5.29(3H,br s),2.63(2H,d),2.38(3H,s),1.07(6H,s)。
实施例72:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺
向4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B6)(152mg,0.392mmol)的DME(1960μl)溶液中加入5-溴-3-[1,2,4]二唑-5-基-吡啶-2-基胺(中间体C3)(100mg,0.392mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(13.76mg,0.020mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(588μL,1.176mmol)。将反应混合物在120℃下微波加热90分钟。将形成的混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 50ml)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4和Si-TMT树脂干燥以除去Pd。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱在12g Si-柱上纯化，用DCM上样，用0-10％(2MNH3的甲醇溶液)/DCM梯度洗脱。将形成的油溶于MeOH(1ml)并加入4M HCl的二烷溶液(1ml)。将混合物浓缩至干，然后用Et2O研制并干燥。将产物负载到10g SCX-2短柱上，用MeOH(50ml)冲洗，然后用2M NH3的甲醇溶液(50ml)洗脱。将含氨相浓缩至干得到标题化合物；
LCMS:Rt＝0.99min；MS m/z 437.6[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(1H,d),8.11(1H,d),7.74(1H,m),7.63(1H,t),7.58(2H,s),7.47(1H,d),7.07(1H,d),6.69(1H,d),2.47(3H,s),2.33(3H,s),2.31(3H,s)。
实施例73:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(50mg,0.125mmol)的DMA(625μl)溶液中在N2下加入2-氨基乙醇(11.28μL,0.187mmol)和DIPEA(87μL,0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将形成的混合物加入到水(10ml)中并将产物用EtOAc萃取(15ml)。将有机萃取液通过移液EtOAc到相分离器进行分离并浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱纯化，用0-10％梯度的(2.0M NH3的甲醇溶液)/DCM洗脱。将形成的固体用Et2O研制并干燥得到标题化合物。
LCMS:Rt＝0.79min；MS m/z 389.2[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(1H,d),7.91(1H,d),7.68(1H,d),7.65(1H,s),7.56(1H,s),7.53(1H,d),6.90(1H,s),6.50(2H,d),3.68(1H,t),3.38(2H,q),2.80(2H,t),2.37(3H,s),2.30(3H,s)。
实施例74:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺
将搅拌着的3-溴-4-甲基苯磺酰胺(5.7g,22.79mmol)、KOAc(3.35g,34.2mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.931g,1.139mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊环)(5.79g,22.79mmol)的DME(114ml)混合物在N2下在90℃下加热过夜。将混合物加入到水(200ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 200ml)。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液减压浓缩。将粗品黑色油用DCM(20ml)稀释并静置。将形成的沉淀物通过过滤收集并用最少量的DCM洗涤以除去任何的棕色以得到标题化合物。在冷却和静置时，从母液中形成更多的沉淀物。将其收集并用DCM洗涤得到第二批标题化合物；
LCMS:Rt＝1.22min；MS m/z 298.2[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,d),7.78(1H,d),7.39(1H,d),7.28(2H,s),2.53(3H,s),1.33(12H,s)。
步骤2:3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
向5-溴-3-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C6)(100mg,0.370mmol)的DME(3702μl)混合物中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(步骤1)(110mg,0.370mmol)、Na2CO3(2.0M水溶液)(555μL,1.110mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(12.99mg,0.019mmol)。将混合物在120℃下微波加热1小时。将形成的混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 80ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并加入Si-TMT树脂。通过过滤除去固体并将滤液减压浓缩。将粗产物通过加入MeOH(5ml)进行纯化，形成澄清的油。在加热时，该油溶解，将溶液冷却至室温并将形成的固体通过过滤收集，用MeOH洗涤并干燥得到标题化合物；
LCMS:Rt＝0.68min；MS m/z 361.4[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(1H,d),7.83(1H,d),7.68(1H,s),7.66(1H,s),7.48(2H,m),7.28(2H,s),6.13(2H,s),2.69(3H,s),2.35(3H,s)。
实施例75:
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(实施例74,步骤1)(140mg,0.470mmol)的DME(2ml)溶液中加入5-溴-3-[1,2,4]二唑-5-基-吡啶-2-基胺(中间体C3)(100mg,0.392mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(13.76mg,0.020mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(588μL,1.176mmol)。将反应混合物在120℃下微波加热30分钟。将混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 50ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4和Si-TMT树脂干燥以除去Pd。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在12g Si-柱上纯化，用DCM上样，用0-10％梯度的(2M NH3的甲醇溶液)/DCM洗脱得到标题化合物；
LCMS Rt＝0.92min；MS m/z 346.5[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(1H,d),8.17(1H,d),7.72(2H,m),7.60(2H,s),7.52(1H,d),7.32(2H,s),2.47(3H,s),2.37(3H,s)。
实施例76a:顺式-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺和
实施例76b:反式-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
顺式和反式-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺的混合物按照类似于实施例37的方法从3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E2)和(3-氨基环丁基)甲醇.HCl制备。将混合物利用SFC色谱分离成单独的异构体。
方法细节:
柱:Chiralcel AD-H 250x 10mm，5um@35℃；
流动相:40％异丙醇+0.1％v/v DEA/60％CO2；
流速:10ml/min；
检测:UV@220nm；
Berger Minigram SFC System 2
实施例76a:第一洗脱峰:SFC保留时间＝6.71min
顺式-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt＝1.05min；MS m/z 430.2[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.25(2H,s),7.77(1H,dd),7.73(1H,d),7.53(1H,d),3.68(1H,m),3.41(2H,d),2.50(3H,s),2.41(3H,s),2.16(2H,m),2.04(1H,m),1.56(2H,m)。
实施例76b:第二洗脱峰:SFC保留时间＝8.72min
反式-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-(羟基甲基)环丁基)-4-甲基苯磺酰胺为第二洗脱峰，Rt:8.72min
LCMS:Rt＝1.01min；MS m/z 430.2[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.25(2H,s),7.76(1H,dd),7.72(1H,d),7.53(1H,d),3.87(1H,m),3.51(2H,d),2.50(3H,s),2.41(3H,s),2.25(1H,m),1.97(4H,m)。
通过NOESY NMR确定顺式或反式的归属。
实施例77:
反式-3-(2-氨基-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-N-(4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
步骤1:5-溴-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-胺
向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(1.246g,5.69mmol)的DME(28.4ml)溶液中加入5-溴-3-碘吡啶-2-胺(1.7g,5.69mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.200g,0.284mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(8.53mL,17.06mmol)。将反应混合物在90℃下加热并搅拌24小时。将混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x100ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过超声在DCM(～2ml)中纯化。将形成的固体通过过滤收集，用DCM洗涤并干燥得到标题化合物；
LCMS:Rt＝0.69min；MS m/z 264.2[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(1H,d),8.07(1H,d),7.56(1H,d),7.35(1H,s),7.28(1H,d),6.08(2H,s)。预测甲基被DMSO掩盖。
步骤2:反式-3-溴-N-(4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的反式-(4-氨基环己基)甲醇(1.5g,11.61mmol)的DMF(58.0ml)溶液中在N2下加入3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(3.13g,11.61mmol)和DIPEA(4.46mL,25.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将混合物浓缩至干，加入到0.1M HCl(150ml)中并将产物用EtOAc萃取(200ml)。将有机萃取液用饱和Na2CO3(150ml)、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物；
LCMS:观察到两个峰Rt 1.08、0.95min；MS m/z 364.1[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(1H,s),7.71(2H,d),7.57(1H,d),4.33(1H,t),3.13(2H,t),2.87(1H,m),2.42(3H,s),1.63(4H,d),1.19(1H,m),1.11(2H,q),0.81(2H,q)。
步骤3:N-(反式-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺
将搅拌着的3-溴-N-(反式--4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺(步骤2)(4.1g,11.32mmol)、KOAc(1.666g,16.98mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.462g,0.566mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊环)(3.16g,12.45mmol)的DME(56.6ml)混合物在N2下在90℃下加热过夜。将混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(100ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在80g Si-柱上纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到标题化合物。
LCMS:Rt＝1.27min；MS m/z 410.4[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(1H,d),7.76(1H,dd),7.59(1H,d),7.39(1H,d),4.33(1H,t),3.12(2H,t),2.82(1H,m),2.54(3H,s),1.62(4H,d),1.33(12H,s),1.17(1H,m),1.10(2H,q),0.78(2H,q)。
步骤4:反式-3-(2-氨基-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向N-(反式-4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(步骤3)(280mg,0.683mmol)的DME(3414μl)溶液中加入5-溴-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-2-胺(步骤1)(150mg,0.683mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(23.96mg,0.034mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(1024μL,2.049mmol)。将反应混合物在120℃下微波加热30分钟。将混合物加入到水(60ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 60ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4和Si-TMT树脂干燥以除去Pd。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在12g Si-柱上纯化，用0-10％梯度的(2M NH3的甲醇溶液)/DCM洗脱。将形成的油溶于MeOH(1ml)并加入4.0M HCl的二烷溶液(1ml)。将混合物减压浓缩并将产物用i-PrOH(～10ml)结晶。将形成的固体通过过滤收集，用iPrOH洗涤并干燥得到标题化合物。
LCMS:Rt＝0.62min；MS m/z 467.7[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(1H,d),8.24(1H,s),8.03(1H,s),7.98-7.90(2H,br m),7.77-7.67(2H,br m),7.63(1H,s),7.55(3H,d在br驼峰之上),3.78(1H,t),3.13(2H,d),2.89(1H,m),2.75(3H,s),2.38(3H,s),1.65(4H,m),1.24-1.08(3H,m),0.79(2H,q)。
实施例78:
反式-3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:(Z)-3,3,3-三氟-N'-羟基丙脒
向搅拌着的3,3,3-三氟丙腈(2g,18.34mmol)的EtOH(3.67ml)溶液中在30分钟内在N2下滴加羟基胺(50％wt的水溶液)(1.454g,22.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将混合物浓缩并加入到水(70ml)中。将产物用EtOAc(100ml)萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并将滤液减压浓缩得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(1H,s),5.62(2H,s),3.01(2H,q)。
步骤2:5-溴-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺
向搅拌着的2-氨基-5-溴烟酸(2.3g,10.60mmol)的DCM(53.0ml)悬浮液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(Ghosez's试剂)(1.683mL,12.72mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。加入3,3,3-三氟-N'-羟基丙脒(步骤1)(1.656g,11.66mmol)，然后加入DIPEA(3.70mL,21.20mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将(18.56mL,31.8mmol)加入到混合物中并将其在100℃下微波加热3小时。将混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 90ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并将滤液减压浓缩。将粗产物通过加入MeOH(～10ml)纯化。将混合物超声处理并将形成的固体通过过滤收集，用MeOH洗涤并干燥得到标题化合物；
LCMS:Rt＝1.17min；MS m/z 325.0[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(1H,d),8.35(1H,d),7.59(2H,br s),4.21(2H,q)。
步骤3:反式-3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
向反式N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯磺酰胺(中间体B5)(147mg,0.371mmol)的DME(1548μl)溶液中加入5-溴-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(步骤2)(100mg,0.310mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(10.86mg,0.015mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(464μL,0.929mmol)。将反应混合物在120℃下微波加热90分钟。补加0.05当量二(三苯基膦)氯化钯(II)(10.86mg,0.015mmol)并将反应混合物在120℃下微波加热60分钟。将混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 50ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4和Si-TMT树脂干燥以除去Pd。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在12g Si-柱上纯化，用0-10％梯度的MeOH的DCM溶液洗脱得到标题化合物。
LCMS:Rt＝1.12min；MS m/z 512.3[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(1H,d),8.21(1H,d),7.75-7.67(2H,m),7.61(2H,br s),7.55(2H,q),4.48(1H,s),4.22(2H,q),3.28(1H,m),2.93(1H,m),2.38(3H,s),1.72(2H,m),1.62(2H,m),1.13(4H,m)。
实施例79:
3-(6-氨基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例78相类似的方法用N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-溴-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(实施例78，步骤2)作为原料制备；
LCMS:Rt＝1.18min；MS m/z 500.3[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(1H,d),8.22(1H,d),7.72-7.53(5H、m),7.41(1H,t),4.28(1H,s),4.22(2H,q),2.84(2H,m),2.38(3H,s),1.51(2H,m),1.03(6H,s)。
实施例80:
3-(6-氨基-5-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物按照与实施例78相类似的方法用N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(通过类似于中间体C3的方法制得)作为原料制备。将形成的油溶于MeOH(1ml)并加入4.0M HCl的二烷溶液(1ml)。将混合物减压浓缩并将固体用热EtOH/EtOAc(1:1)(～2ml)重结晶。在冷却时结晶出白色固体，将其通过过滤收集并干燥得到标题化合物；
LCMS:Rt＝1.09min；MS m/z 444.5[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(1H,s),8.26(1H,s),7.71(2H,s),7.54(1H,d),7.48(1H,t),2.63(2H,d),2.37(3H,s),2.24(1H,m),1.14(4H,m),1.06(6H,s)。
实施例81:
3-(6-氨基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
步骤1:5-溴-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-胺
将5-溴-3-碘吡啶-2-胺(1g,3.35mmol)、1H-1,2,4-三唑(0.254g,3.68mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(0.034g,0.335mmol)、Cs2CO3(3.27g,10.04mmol)和CuI(0.064g,0.335mmol)的DMA(16.73mL)混合物在150℃下微波加热2小时。将混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x90ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在40g Si-柱上纯化，用改性的0-10％梯度的(2M NH3的甲醇溶液)/DCM洗脱。将产物溶于MeOH(5ml)并负载到预平衡的SCX-2短柱(10g)上。将该柱用MeOH(50ml)冲洗并将产物用2.0M NH3的甲醇溶液(40ml)洗脱。减压除去氨/MeOH得到标题化合物；
LCMS:Rt＝0.67min；MS m/z 240.0[M+H]+；方法2minLCv003
将该物质以粗产物的形式直接用于下一步骤，纯度估计为～70％。
步骤2:3-(6-氨基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(154mg,0.417mmol)的DME(2083μL)溶液中加入5-溴-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-胺(步骤1)(100mg,0.417mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(14.62mg,0.021mmol)和Na2CO3(2.0M水溶液)(625μL,1.250mmol)。将反应混合物在120℃下微波加热30分钟。将混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(60ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4和Si-TMT树脂干燥以除去Pd，通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在12g Si-柱上纯化，用改性的0-10％梯度的(2M NH3的甲醇溶液)/DCM洗脱。将形成的油溶于DCM(1ml)并加入4.0M HCl的二烷溶液(1ml)，将混合物减压浓缩并将固体用热EtOH(～1ml)重结晶。在冷却时结晶出浅黄色固体，将其通过过滤收集，用EtOH洗涤并干燥得到标题化合物.
LCMS:Rt＝0.78min；MS m/z 403.7[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)加一滴D2Oδ9.04(1H,s),8.35(1H,s),8.18(1H,d),8.08(1H,d),7.72(1H,s),7.71(1H,s),7.54(1H,d),2.60(2H,s),2.37(3H,s),1.05(6H,s)。
实施例82a:顺式-3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺和
实施例82b:反式-3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
向5-溴-3-(2-甲基唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C4)(150mg,0.590mmol)的DME(3ml)混合物中加入N-(3-羟基环丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B9)(217mg,0.590mmol)、Na2CO3(aq.2.0M)(886μL,1.771mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(20.72mg,0.030mmol)。将反应混合物在120℃下微波加热1小时。将混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(50ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在12g Si-柱上纯化，用0-10％梯度的(2MNH3的甲醇溶液)/DCM洗脱得到标题化合物，为立体异构体的混合物；
LCMS:Rt＝0.72,0.74min；MS m/z 415.3[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤5:顺式-3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺和反式-3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
将混合物利用SFC色谱分离成单独的几何异构体。
方法细节:
柱:Chiralpak IC 250x 10mm,5um；
流动相:50％异丙醇+0.1％v/v DEA/50％CO2；
流速:10ml/min；
检测:UV@220nm；
系统:Berger Minigram SFC 2
实施例82a:第一洗脱峰:SFC保留时间＝1.44min
顺式-3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺为第一洗脱化合物
LCMS；Rt＝0.81min；MS m/z 415.3[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(1H,d),7.82(1H,d),7.72(1H,d),7.65(1H,d),7.60(1H,d),7.51(2H,m),6.32(2H,s),5.01(1H,d),3.66(1H,m),3.12(1H,m),2.49(3H,s),2.35(3H,s),2.23(2H,m),1.58(2H,m)。
实施例82b:第二洗脱峰:SFC保留时间＝15.81min
反式-3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS；Rt＝0.76min；MS m/z 415.3[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(1H,d),7.86(1H,d),7.72(1H,d),7.64(1H,dd),7.57(1H,d),7.52(1H,s),7.51(1H,s)6.32(2H,s),4.93(1H,d),4.13(1H,m),3.74(1H,m),2.49(3H,s),2.35(3H,s),1.98(2H,m),1.78(2H,m)。
利用NOESY NMR确定顺式或反式异构体形式的化合物归属。
实施例83:
顺式/反式-3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(邻-甲苯基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C6)(750mg,2.78mmol)的DME(13.900ml)混合物中加入邻-甲苯基硼酸(377mg,2.78mmol)、Na2CO3(aq.2.0M)(4.16mL,8.33mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(97mg,0.139mmol)。将反应混合物在120℃下微波加热1小时。加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(97mg,0.139mmol)和邻-甲苯基硼酸(150mg)并将反应混合物在120℃下微波加热1小时。将混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(100ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在24g Si-柱上纯化，用0-10％梯度的MeOH/DCM溶液洗脱得到标题化合物，其不经进一步纯化直接使用；
LCMS；Rt＝0.90min；MS m/z 282.2[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤2:3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
向冷却的(0℃)搅拌着的3-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(邻-甲苯基)吡啶-2-胺(步骤1)(550mg,1.955mmol)的CHCl3(9.77ml)溶液中在N2下滴加氯磺酸(3.142mL,46.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌16小时。通过将混合物滴加入搅拌着的冷却的(冰浴)饱和NaHCO3(80ml)和DCM(60ml)的混合物中而终止反应。将DCM萃取液通过相分离器收集，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。将4M HCl的二烷溶液(1.5ml)加入到DCM中并将溶液减压浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤；
步骤3:3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的3-(氨基甲基)环丁醇(48.6mg,0.480mmol)的DMA(1201μl)溶液中在N2下加入DIPEA(126μL,0.721mmol)和3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯.HCl(步骤2)(100mg,0.240mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将混合物加入到水(15ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 10ml)。将有机萃取液合并，用饱和NaHCO3、盐水洗涤并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在4g Si-柱上纯化，用0-10％梯度的(2MNH3的甲醇溶液)/DCM洗脱。将形成的油在Et2O中超声处理直至形成细沉淀物，从固体中倾析掉Et2O并干燥固体得到标题化合物；
LCMS:Rt＝0.77min；MS m/z 445.2[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(1H,d),7.83(1H,s),7.63(1H,dd),7.60(1H,s),7.51(3H,m),6.15(2H,s),4.92(1H,s),3.83(1H,q),5.07(2H,m),2.69(3H,s),2.36(3H,s),2.15(2H,m),1.72(1H,m),1.39(2H,m)。
实施例83a:顺式-3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺和
实施例83b:反式-3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
利用超临界流体色谱手性分离顺式-/反式-3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺的混合物(实施例83)得到单独的对映体:
方法细节:
柱:Phenomenex LUX-C2 250x 10mm，5um@35℃
流动相:45％甲醇+0.1％v/vDEA/55％CO2
流速:10ml/min
检测:UV@220nm
仪器:Berger Minigram SFC1
实施例83a:顺式-3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
SFC保留时间＝16.40min
LCMS:Rt＝0.79min；MS m/z 446.5[M+H]+；方法:2min低pHv03
实施例83b:反式-3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
SFC保留时间＝21.07min
LCMS:Rt＝0.81min；MS m/z 445.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例83.1:
(1-((3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
该标题化合物按照类似于实施例83的方法利用氮杂环丁烷-3-基甲醇制备。
LCMS:Rt＝0.79min；MS m/z 431.2[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(1H,d),7.84(1H,s),7.67(1H,dd),7.61(1H,d),7.51(2H,m),6.16(2H,s),4.68(1H,t),3.72(2H,t),3.46(2H,m),3.24(2H,t),2.69(3H,s),2.49(1H,m),2.40(3H,s)。
实施例83.2:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺
该标题化合物按照类似于实施例83的方法利用氧杂环丁烷-3-基甲胺制备。
LCMS:Rt＝0.83min；MS m/z 431.3[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(1H,d),7.84(1H,s),7.72(1H,br s),7.66(1H,dd),7.61(1H,d),7.52(2H,m),6.16(2H,s),4.52(2H,t),4.18(2H,t),3.06-2.91(3H,m),2.69(3H,s),2.36(3H,s)。
实施例83.3:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇(24.8mg,0.240mmol)的DMA(0.6mL)溶液中在氮气下加入DIPEA(62.9μL,0.360mmol)和3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(实施例83,步骤2)(50mg,0.120mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后加入到水中(15mL)并将产物用EtOAc萃取(2x 10mL)。将有机相合并，用饱和NaHCO3、盐水洗涤并浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱在4g硅胶柱上纯化，用DCM上样，用0-10％梯度的(2M NH3的甲醇溶液)/DCM洗脱。将形成的油在乙醚中超声处理直至形成细沉淀物。从固体上倾析掉乙醚，将固体真空干燥得到白色固体状标题化合物。
LCMS:Rt＝0.78min；MS m/z 447.2[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(1H,d),7.83(1H,s),7.76(1H,br s),7.68(2H,m),7.51(2H,m),6.15(2H,s),5.85(1H,br s),4.35(4H,q),2.96(2H,br s),2.69(3H,s),2.36(3H,s)。
实施例83.4:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例83相类似的方法用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇制备。
LCMS:Rt＝0.90min；MS m/z 447.3[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(1H,d),7.83(1H,s),7.64(2H,m),7.50(2H,m),7.34(1H,br s),6.15(2H,s),4.45(1H,br s),3.08(2H,d),2.69(3H,s),2.54(2H,br m),2.35(3H,s),0.76(6H,s)。
实施例83.5:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例83相类似的方法用2-氨基乙醇制备。
LCMS:Rt＝0.71min；MS m/z 405.1[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(1H,d),7.83(1H,s),7.65(1H,dd),7.62(1H,m),7.54(1H,t),7.51(2H,m),6.15(2H,s),4.69(1H,t),4.62(2H,m),2.78(2H,q),2.69(3H,s),2.36(3H,s)。
实施例84:
顺式-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的3-(氨基甲基)环丁醇(30.3mg,0.300mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.175mL,0.999mmol)，然后加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(100mg,0.250mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入DCM中并用1M Na2CO3洗涤。将有机相通过相分离器分离。减压除去溶剂。将形成的油溶于MeOH并通过1gSCX-2短柱。将该短柱用MeOH冲洗并将由该柱得到的溶液丢弃。将短柱用7M氨的甲醇溶液洗脱，将含氨级分浓缩至干得到标题化合物。通过NOESY NMR波谱证实该结构是顺式；
LCMS:Rt.2.56min；MS m/z 429.5[M+H]+；方法8min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d),7.90(1H,d),7.69-7.61(2H,m),7.53(2H,d),6.90(1H,s),6.50(2H,s),4.89(1H,d),3.89-3.80(1H,m),2.73(2H,br.s.),2.36(3H,s),2.30(3H,s),2.21-2.12(2H,m),1.79-1.69(1H,m),1.45-1.36(2H,m)。
实施例85:
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:5-溴-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的5-溴-2-氟-4-甲基苯-1-磺酰氯(1g,3.48mmol)的DCM(15mL)溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.341g,3.83mmol)和三乙胺(0.969mL,6.96mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释并用1M HCl洗涤。将形成的混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt.1.02min；MS m/z 341.0,[M+H]+；方法:2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(1H,d)7.84(1H,t)7.53(1H,d)2.79(2H,d)2.41(3H,s)1.05(6H,s)。
步骤2:5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向微波小瓶中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊环)(82mg,0.323mmol)、5-溴-3-[1,2,4]二唑-5-基-吡啶-2-基胺(中间体C3)(75.0mg,0.294mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(12.00mg,0.015mmol)、乙酸钾(43.3mg,0.441mmol)的DME(2mL)溶液。将小瓶置于微波中在120℃下加热1小时。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(12.00mg,0.015mmol)、5-溴-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(步骤1)(100mg,0.294mmol)和Na2CO3(0.441mL,0.882mmol)并将小瓶置于微波中在120℃下加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上除去溶剂得到棕色油。将粗产物溶于DMSO并通过制备型LCMS纯化得到标题化合物；
LCMS:Rt.3.93min；MS m/z 436.0，[M+H]+；方法:10min低pH。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.20(1H,s)8.18(1H,s)7.70(1H,d)7.29(1H,d)2.95(2H,s)2.48(3H,s)2.37(3H,s)1.20(6H,s)。
实施例86:
(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺
向(R)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B8)(75mg,0.197mmol)、5-溴-3-[1,2,4]二唑-5-基-吡啶-2-基胺(中间体C3)(50.2mg,0.197mmol)、磷酸钾(84mg,0.393mmol)和[1,1'-二(二-叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(6.41mg,9.83μmol)的1,4-二烷(2mL)溶液中加入水(0.500mL)。将反应混合物在110℃下在微波中搅拌15分钟。将反应混合物倒入水中并将产物用EtOAc萃取。分离出有机层并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。将Si-TMT树脂加入到滤液中，将其搅拌1小时并过滤。减压除去溶剂。将粗产物在4g硅胶短柱上进行ISCO柱色谱，用0％～5％TBME:MeOH梯度洗脱。将产物级分合并并除去溶剂得到澄清油。将Et2O加入到油中并沉淀析出产物。将产物过滤并干燥得到白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 3.41min；MS m/z 430.2[M+H]+；方法8min低pHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(2H,m),7.83-7.73(2H,m),7.47(1H,d),6.95(2H,宽s),4.85(1H,t),3.87(1H,m),3.80-3.68(2H,m),3.54-3.47(1H,m),3.01(2H,t),2.55(3H,s),2.45(1H,m),2.40(3H,s),2.05(1H,m),1.60(1H,m)。
实施例87:
(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺
向微波小瓶中加入(S)-3-溴-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺(按照与中间体B8的步骤1所述的(R)异构体相类似的方法通过用(S)-异构体代替(R)-(四氢呋喃-3-基)甲胺盐酸盐制得)(564mg,1.687mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊环)(471mg,1.856mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(276mg,0.337mmol)、乙酸钾(248mg,2.53mmol)的DME(2mL)溶液。将该小瓶置于微波中在120℃下加热1小时。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(276mg,0.337mmol)、5-溴-3-[1,2,4]二唑-5-基-吡啶-2-基胺(中间体C3)和2M碳酸钠(2.53mL,5.06mmol)并将该小瓶置于微波中在120℃下加热45分钟。将反应混合物倒入水中并将产物用EtOAc萃取。分离出有机层并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。将Si-TMT树脂加入到滤液中并将其搅拌1小时并过滤。减压除去溶剂。将粗产物在40g硅胶短柱上通过ISCO色谱纯化，用0％～5％TBME:MeOH梯度洗脱，粗产物干法上样到柱上。将产物级分合并并将溶剂除去得到澄清油。将Et2O加入到油中，产物沉淀析出。将产物过滤并干燥得到米白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 2.76min；MS m/z 430.5[M+H]+；方法8min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)-δ8.36(1H,d),8.18(1H,d),7.5-7.8(6H,m),3.53-3.70(3H,m),3.29-3.42(1H,m),2.73(2H,m),2.47(3H,s),2.38(3H,s),2.21-2.34(1H,m),1.88(1H,m),1.50(1H,m)。
实施例88:
5-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:5-溴-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向圆底烧瓶中加入1-溴-4-氯-2-甲基苯(2g,9.73mmol)的CHCl3(50mL)溶液。将反应混合物冷却至0℃并小心地加入氯磺酸(15.64mL,234mmol)。将反应混合物搅拌并缓慢升温至室温3小时。将反应混合物小心地加入到冰冷的水中并用DCM萃取。将有机层通过相分离器并将溶剂在旋转蒸发器上蒸发。将产物溶于DCM(～20ml)并向其中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.954g,10.71mmol)的三乙胺(2.71mL,19.47mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜20小时。将反应混合物用DCM稀释并用1M HCl和饱和盐水洗涤。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 1.19min；MS m/z 356.0[M+H]+；方法2min低pHv03。
步骤2:5-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向微波小瓶中加入5-溴-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(250mg,0.701mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊环)(196mg,0.771mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(28.6mg,0.035mmol)、乙酸钾(103mg,1.051mmol)的DME(4ml)溶液。将该小瓶置于微波中在120℃下加热1小时。向反应混合物中加入5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C5)(178mg,0.701mmol)、Na2CO3(1.051mL,2.103mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(28.6mg,0.035mmol)。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。收集有机层并加入Si-TMT树脂。将反应混合物搅拌15分钟。将固体过滤并减压除去溶剂得到棕色油。将粗产物用MeOH研制并将固体过滤。然后将固体负载到SCX-2柱上并将该柱用MeOH洗涤，然后将收集的级分丢弃。将该柱用MeOH/NH3洗脱，收集级分并减压除去溶剂得到白色固体。将收集的固体在干燥烘箱中干燥过夜得到标题化合物；
LCMS:Rt 3.07min；MS m/z 451.3[M+H]+；方法8min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)-δ8.15(1H,s)7.91(1H,s)7.74(1H,s)7.65(1H,s)6.90(1H,s)6.53(2H,s)6.52(1H,s)4.42(1H,s)2.79(2H,s)2.34(3H,s)2.30(3H,s)1.06(6H,s)
实施例89:
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例88相类似的方法用5-溴-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体C3)作为原料制备；
LCMS:Rt 3.53min；MS m/z 452.3[M+H]+；方法8min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)-δ8.35(1H,s)8.20(1H,s)7.77(1H,s)7.66(1H,s)7.62(2H,s)7.55(1H,s)4.42(1H,s)2.80(2H,s)2.47(3H,s)2.36(3H,s)1.06(6H,s)。
实施例90:
3-(6-氨基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺
将2-氨基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(200mg,0.909mmol)、2-溴-5-甲基噻唑(147mg,0.826mmol)和磷酸钾(351mg,1.652mmol)加入到2-5ml微波小瓶中。加入1,4-二烷(3305μl)、水(826μl)和Pd-118(25.4mg,0.041mmol)并将反应混合物在微波反应器中在‘非常高’的吸收水平下在120℃下加热90分钟。将反应混合物加入到水(50ml)中并用EtOAc萃取(50ml)。将有机相用盐水洗涤(50ml)并用MgSO4干燥。将固体滤出，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩。将粗品残余物通过快速柱色谱利用12g硅胶柱纯化，用DCM上样，用0-5％梯度的MeOH/DCM洗脱。将适当的级分减压浓缩得到浅棕色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 0.53min；MS m/z 191.7[M+H]+；方法2min低pHv03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(1H,dd),7.85(1H,dd),7.61(1H,d),7.52(2H,brs),6.65(1H,q)。芳族甲基信号据信在DMSO溶剂峰的下面。
步骤2:5-溴-3-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺
将3-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(来自步骤1)(80mg,0.418mmol)溶于干燥THF(5ml)。在0℃下在N2下加入NBS(82mg,0.460mmol)并将反应混合物升温至室温。将形成的混合物在室温下搅拌2小时。将EtOAc(25ml)加入到反应混合物中，将有机相用0.1M NaOH溶液(2x 25ml)、盐水(25ml)洗涤并用MgSO4干燥。将固体滤出，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩得到棕色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 1.27mins,MS m/z 272.3[M+H]+；2min低pHv03.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(1H,d),7.93(1H,d),7.51(1H,d),7.35(2H,br s),2.55(3H,d)。
步骤3:3-(6-氨基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
将5-溴-3-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(来自步骤2)(40mg,0.148mmol)、N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(60.1mg,0.163mmol)和磷酸钾(62.9mg,0.296mmol)加入到0.5-2ml微波小瓶中。加入1,4-二烷(592μl)、水(148μl)和Pd-118(4.56mg,7.40μmol)并将反应混合物在微波反应器中在‘非常高’的吸收水平下在120℃加热90分钟。将反应混合物加入到水(50ml)中并用EtOAc萃取(50ml)。将有机相用盐水洗涤(50ml)，用MgSO4干燥，将固体滤出，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩。将粗品残余物通过快速柱色谱利用4g硅胶柱纯化，用DCM上样，用0-5％梯度的MeOH/DCM洗脱。将形成的浅橙色油用Et2O:己烷(～2:1)研制，将形成的固体滤出并用Et2O洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥4小时得到浅棕色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 0.96min,MS m/z 433.8[M+H]+；方法2min低pHv03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(1H,d),7.85(1H,d),7.73(2H,br s),7.68-7.65(3H,m),7.52(1H,d),7.45(1H,t),4.39(1H,s),2.62(2H,d),2.37(3H,s),1.06(6H,s)。有一个3H-甲基信号未观察到–可能被DMSO溶剂峰所遮盖。
实施例91:
3-(6-氨基-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
将5-溴-3-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(实施例90，步骤2)(40mg,0.148mmol)、N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)(62.4mg,0.163mmol)和磷酸钾(62.9mg,0.296mmol)加入到0.5-2ml微波小瓶中。加入1,4-二烷(592μl)、水(148μl)和Pd-118(4.56mg,7.40μmol)并将反应混合物在微波反应器中在‘非常高’的吸收水平下在120℃加热90分钟。将反应混合物加入到水(50ml)中并用EtOAc萃取(50ml)。将有机相用盐水洗涤(50ml)并用MgSO4干燥。将固体滤出，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩。将粗品残余物通过快速柱色谱利用4g硅胶柱纯化，用DCM上样，用0-5％梯度的MeOH/DCM洗脱。将形成的橙色油用Et2O:己烷(～2:1)研制并将形成的固体滤出，用Et2O洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥4小时得到奶油色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 0.97min,MS m/z 447.3[M+H]+；2min低pHv03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(1H,d),7.85(1H,d),7.73(2H,br s),7.68-7.63(3H,m),7.54(1H,d),7.41(1H,t),4.27(1H,s),2.86-2.81(2H,m),2.38(3H,s),1.51(2H,t),1.02(6H,s)。与相关化合物实施例90一样，有一个3H-甲基信号未观察到–可能被DMSO溶剂峰所遮盖。
实施例92:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
将5-溴-3-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体C6)(100mg,0.370mmol)、反式N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯磺酰胺(中间体B5)(161mg,0.407mmol)和磷酸钾(157mg,0.740mmol)加入到0.5-2ml微波小瓶中。加入1,4-二烷(1481μl)、水(370μl)和Pd-118(11.40mg,0.019mmol)并将反应混合物在微波反应器中在‘非常高’的吸收水平下在120℃加热90分钟。将反应混合物加入到水(50ml)中并用EtOAc萃取(50ml)。将有机相用盐水洗涤(50ml)并用MgSO4干燥。将固体滤出，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩。将粗品残余物通过快速柱色谱用12g硅胶柱纯化，用DCM上样，用0-5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，并通过反相制备型HPLC纯化(方法‘低pH 10-35％梯度’)。将适当的制备小瓶的内含物加入到饱和NaHCO3溶液(20ml)中并将水相用DCM萃取(2x 20ml)。将有机相用相分离器分离并将溶剂减压浓缩。将形成的无色油用Et2O:己烷(～2:1)研制，将形成的固体滤出并用Et2O洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥过夜得到白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 0.78min，MS m/z 459.7[M+H]+；2min低pHv03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(1H,s),7.98(1H,d),7.96(1H,d),7.68(1H,s),7.65(1H,s),7.55(1H,d),7.50(1H,d),7.07(2H,s),4.46(1H,d),3.33-3.25(1H,m),2.95-2.87(1H,m),2.77(3H,s),2.47(3H,s),1.72-1.60(4H,m),1.21-1.03(4H,m)。
实施例93:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
将5-溴-3-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-2-胺(实施例92，步骤1)(100mg,0.370mmol)、N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)(156mg,0.407mmol)和磷酸钾(157mg,0.740mmol)加入到0.5-2ml微波小瓶中。加入1,4-二烷(1481μl)、水(370μl)和Pd-118(11.40mg,0.019mmol)并将反应混合物在微波反应器中在‘非常高’的吸收水平下在120℃加热90分钟。将反应混合物加入到水(50ml)中并用EtOAc萃取(50ml)。将有机相用盐水洗涤(50ml)，用MgSO4干燥。将固体滤出，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩。将粗品残余物通过快速柱色谱利用12g硅胶柱纯化，用DCM上样，用0-10％梯度的MeOH/DCM洗脱，并通过反相制备型HPLC纯化(方法‘低pH 10-35％梯度’)。将产物级分加入到饱和NaHCO3溶液(10ml)中并将水相用DCM萃取(2x 10ml)。将有机相用相分离器分离并将溶剂减压浓缩得到白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 0.82min,MS m/z 447.3[M+H]+；2min低pHv03。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(1H,d),7.86(1H,d),7.80(1H,dd),7.77(1H,d),7.48(1H,s)7.45(1H,d),7.24(2H,br s),5.69(1H,t),3.17(2H,q),2.82(3H,s),2.40(3H,s),1.68(2H,t),1.21(6H,s)。
实施例94a:
3-(6-氨基-5-(唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺和实施例94b:
3-(6-氨基-5-(唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向新戊酸(23μL,0.200mmol)、碳酸钾(207mg,1.500mmol)、Pd(OAc)2(5.6mg,0.025mmol)、二(金刚烷基-1-基)(丁基)膦(17.9mg,0.050mmol)和3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体EE1)(207mg,0.5mmol)的混合物中加入干燥DMA(2.3mL)和唑(66μL,1.003mmol)。将混合物用氮气流脱氧并在氮气下在110℃下加热16小时。将反应液冷却至室温并通过硅胶色谱纯化(80g,干法上样到硅胶上，用THF/异己烷30-65％洗脱)。得到两种产物，其均含有杂质。将不纯的3-(6-氨基-5-(唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例94a)通过离子交换纯化[SCX-2 10g,用MeOH洗涤并用氨的2M甲醇溶液洗脱]，通过用乙酸乙酯/乙醚研制进一步纯化得到米白色固体状的3-(6-氨基-5-(唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例94a)。
LCMS:Rt 2.24min；MS m/z 403.2[M+H]+；方法:8min低pHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(1H,d,J＝2.3Hz),8.03、(1H,s),7.79-7.72(3H,m),7.47-7.42(2H,m),5.35(2H,br s),4.99-4.96(1H,m),2.96-2.94(2H,m),2.40(3H,s),1.27(6H,s)。
将不纯的3-(6-氨基-5-(唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例94b)通过离子交换纯化[SCX-2 10g,用MeOH洗涤并用氨的2M甲醇溶液洗脱]，然后通过质量定向的HPLC进一步纯化得到白色固体状的3-(6-氨基-5-(唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例94b)。
LCMS:Rt 0.89min,m/z 403.3[M+H]+；方法名称:2min低pHv03
实施例95:
反式-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的O-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)羟基胺(来自实施例55，步骤2的不纯产物)(358mg,1.649mmol)和DIPEA(360μL,2.061mmol)的DMA(4.1mL)溶液中加入3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(300mg,0.825mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入到水(50mL)中并用EtOAc萃取(2x 50ml)。将有机相用饱和盐水洗涤(50mL)并用MgSO4干燥。将固体通过过滤除去，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在24g硅胶柱上纯化，用DCM上样，用0-5％梯度的MeOH/DCM洗脱。将得到的橙色油在真空烘箱中在50℃下干燥一个周末。
向所形成的产物的无水THF(2.77mL)溶液中加入TBAF的1M的THF溶液(832μL,0.832mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水(50ml)中并用EtOAc萃取(2x100ml)。将有机层用饱和盐水洗涤(50ml)并用MgSO4干燥。将固体通过过滤除去，用EtOAc洗涤并将溶剂减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在12g硅胶柱上纯化，用DCM上样，用0-5％梯度的MeOH/DCM洗脱。将形成的白色固体在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。通过手性超临界流体色谱进一步纯化(Chiralcel AS-H250x10mm，5μm；40％IPA+0.1％DEA/60％CO2)得到标题化合物(反式立体异构体)。
LCMS:Rt 0.93min；MS m/z 431.2[M+H]+；方法:2min低pHv03
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.30(1H,s),8.16(1H,s),7.92(1H,s),7.72(1H,d),7.66(1H,s),7.57(1H,d),6.90(1H,s),6.52(2H,s),5.07(1H,d),4.54(1H,m),4.20(1H,m),2.39(3H,s),2.30(3H,s),2.21(2H,m),2.00(2H,m)。
实施例96:
反式-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的反式-3-氨基环戊醇盐酸盐(68.8mg,0.500mmol)的DMA(1.25mL)溶液中在氮气下加入DIPEA(175μL,0.999mmol)和3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(100mg,0.250mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后加入到水(50ml)中并将产物用乙酸乙酯萃取(50ml)。将有机萃取液用盐水洗涤并减压浓缩，然后通过快速柱色谱在12gSi-柱上纯化，用DCM上样，用0-10％梯度的(2M NH3的甲醇溶液)/DCM洗脱。将形成的油在乙醚中超声处理至形成细沉淀物。从固体中倾析掉一些过量的乙醚并将固体减压干燥得到白色固体。
LCMS:Rt 0.89min；MS m/z 429.4[M+H]+；方法:2min低pHv03
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.14(1H,s),7.90(1H,s),7.68(1H,d),7.64(1H,s),7.59(1H,d),7.53(1H,d),6.90(1H,s),6.51(2H,s),4.44(1H,d),4.05(1H,br s),3.62(1H,q),3.37(3H,s),2.30(3H,s),1.79(2H,m),1.57(1H,m),1.43(1H,m),1.29(2H,m)。
实施例97:
3-(6-氨基-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
按照与实施例28相类似的方法用反式N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯磺酰胺(中间体B5)作为原料制备。
LCMS:Rt 0.74min；m/z 459.2[M+H]+；方法:2min低pHv02
实施例98:
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
按照与实施例69相类似的方法用反式N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯磺酰胺(中间体B5)作为原料制备。将形成的油溶于少量MeOH(1mL)并加入HCl的二烷溶液(1mL)。将混合物浓缩至干并将固体用热EtOH重结晶(～2mL)。加入EtOAc(～2mL)，冷却，用刮刀刮擦后结晶出白色固体，将其通过过滤收集并干燥。
LCMS:Rt 0.74min；MS m/z 443.5[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.18(2H,m),8.05-7.80(1H,br s),7.76(1H,d),7.72(1H,s),7.67(1H,s),7.63(1H,d),7.56(1H,s),4.03(1H,q),3.45(1H,q),3.30(1H,m),2.93(1H,m),2.36(3H,s),1.71(2H,m),1.64(2H,m),1.25-1.00(4H,m)。有一个甲基信号被DMSO峰遮盖。
实施例99:
5-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:5-溴-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺
向5-溴-2-氟-4-甲基苯-1-磺酰氯(200mg,0.696mmol)中加入1-(氨基氧基)-2-甲基丙-2-醇(1.46g,13.91mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌24小时，然后用EtOAc稀释并用1M氢氧化钠溶液萃取。将水层用HCl中和并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂得到黄色油，将其通过快速柱色谱纯在4g硅胶短柱上化，用0％-60％己烷:EtOAc梯度洗脱。将相关级分合并，然后蒸发得到白色固体。
LCMS:Rt 1.17min；m/z 356.4[M+H]+方法:2min低pHv03。
步骤2:5-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺
将5-溴-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺(步骤1)(80mg,0.225mmol)、双(频哪醇合)二硼(62.7mg,0.247mmol)、乙酸钾(33.1mg,0.337mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(9.2mg,0.011mmol)的DME(3ml)混合物在微波中在120℃下加热1小时。加入5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C5)(57.1mg,0.225mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(9.2mg,0.011mmol)和2M碳酸钠(0.337mL,0.674mmol)并将形成的混合物在微波中在120℃下加热1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。收集有机层并加入Si-TMT。将固体通过过滤除去并在旋转蒸发器上除去溶剂得到棕色油。将粗产物通过快速柱色谱在4g硅胶短柱上纯化，用0％-10％DCM:MeOH/NH3梯度洗脱。将相关的级分合并并将溶剂除去得到米白色固体。
LCMS:Rt 2.96min；m/z 451.2，[M+H]+。方法:8min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(1H,s),8.12(1H,s),7.88(1H,s),7.61(1H,d),7.49(1H,d),6.88(1H,s),6.52(2H,s),4.50(1H,s),3.71(2H,s),2.37(3H,s),2.31(3H,s),1.04(6H,s)。
实施例100:
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺
步骤1:5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺
向1-氨基-2-甲基丙-2-醇(123mg,1.375mmol)和DIPEA(0.240mL,1.375mmol)的THF(6mL)的冷却(冰浴)溶液中滴加5-溴-2,4-二甲基苯-1-磺酰氯(390mg,1.375mmol)的THF(6mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc稀释，用1M HCl、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并用MgSO4干燥。将溶剂减压蒸发得到标题化合物。
LCMS:Rt 1.08min；m/z 336.2[M-H]-；方法:2min低pHv01
步骤2:5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺
向5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺(79mg,0.235mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(9.6mg,0.012mmol)、乙酸钾(34.6mg,0.353mmol)的混合物中加入双(频哪醇合)二硼(65.7mg,0.259mmol)的DME(2ml)溶液。将形成的混合物在微波中在120℃下加热1小时。向反应混合物中加入5-溴-3-[1,2,4]二唑-5-基-吡啶-2-基胺(中间体C3)(60mg,0.235mmol)的DME(2ml)溶液、Na2CO3(0.353mL,0.706mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(9.6mg,0.012mmol)。将形成的混合物在微波中在120℃下加热1小时。将反应混合物用乙腈洗涤通过Si-TMT短柱。从粗产物中减压除去溶剂(Genevac)得到深棕色固体。将粗固体溶于1ml DMSO并通过制备型HPLC纯化。将含产物的级分蒸发(Genevac)并重新溶于MeOH，然后洗涤通过Si-CO3柱得到化合物的游离碱。然后蒸发溶剂(Genevac)得到标题化合物。
LCMS:Rt 3.42min；m/z 432.8[M+H]+；方法8min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(1H,s)8.15(1H,s)7.65(1H,s)7.55(2H,s)7.45(1H,s)7.35(1H,s)4.38(1H,s)2.71(2H,s)2.58(3H,s)2.45(3H,s)2.32(3H,s)1.03(6H,s)。
实施例101.1:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-4-甲基苯磺酰胺:三氟乙酸1:1
LCMS:Rt 0.73min；MS m/z 431.5[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例101.2:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((反式)-2-羟基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.8min；MS m/z 429.5[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例101.3:
反式-1-((3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)磺酰基)-4-甲基吡咯烷-3-醇
LCMS:Rt 0.82min；MS m/z 429.5[M+H]+；方法2min低pHv01。
实施例102:
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:N'-乙酰基-2-氨基-5-溴烟酰肼
向2-氨基-5-溴烟酸(2g,9.22mmol)、乙酰肼(0.819g,11.06mmol)和TEA(5.14mL,36.9mmol)的DMF(60ml)混合物中在N2下在5分钟内加入T3P(50％的DMF溶液)(8.23mL,27.6mmol)并将反应液在室温下搅拌3天。
将形成的混合物加入到1M HCl(10ml)中并用EtOAc萃取，用1M NaOH(10ml)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将酸性洗涤液通过加入NaOH中和并再次用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。不经进一步纯化直接使用。
LCMS:Rt＝0.38min MS m/z[M+H]+＝273.3(报告较小的Br同位素)方法:2min低pHv01
步骤2:5-溴-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-胺
向搅拌着的N'-乙酰基-2-氨基-5-溴烟酰肼(步骤1、100mg,0.366mmol)的THF(1.8mL)悬浮液中加入Lawesson's试剂(222mg,0.549mmol)。将反应液在70℃下加热3小时。向另一份N'-乙酰基-2-氨基-5-溴烟酰肼(步骤1,1g,3.66mmol)的THF(18.3mL)溶液中加入Lawesson's试剂(1.925g,4.76mmol)。将反应液在60℃下加热3小时。将合并的反应混合物过滤除去固体并将滤液减压浓缩，然后通过快速柱色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。将形成的胶状固体用饱和NaHCO3稀释并将产物用EtOAc萃取。将该混合物搅拌30分钟并将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到白色固体，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。
LCMS:Rt 1.03min；MS m/z 273.4[M+H]+，报告较大的Br同位素；方法:2min低pHv03。
步骤3:3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向5-溴-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-胺(步骤2,90mg,0.332mmol)的DME(1.6mL)混合物中加入N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(123mg,0.332mmol)、2M碳酸钠水溶液(498μL,0.996mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(11.65mg,0.017mmol)。将反应液在微波中在120℃下加热1小时。补加二(三苯基膦)氯化钯(II)(35mg,0.051mmol)并将反应液在微波中在140℃下加热4小时。将形成的混合物加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 50ml)。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，用含有Si-TMT的硫酸镁干燥以除去Pd并减压浓缩。将粗产物通过用5％MeOH的DCM溶液研制而纯化，得到22mg黄色固体。
LCMS:Rt＝0.94min；MS m/z 434.5[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.20(1H,s),7.91(1H,s),7.73(2H,s),7.69(2H,s),7.53(1H,d),7.45(1H,t),4.40(1H,s),2.78(3H,s),2.63(2H,d),2.37(3H,s),1.07(6H,s)。
实施例103a:(R或S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺和
实施例103b:(R或S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺
向搅拌着的2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇.HCl(83mg,0.500mmol)的DMA(1.25mL)溶液中在氮气下加入DIPEA(175μL,0.999mmol)和3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(100mg,0.250mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后加入到水(50ml)中并将产物用EtOAc萃取(50ml)。将有机萃取液用盐水洗涤并减压浓缩。将粗产物通过自动快速柱色谱在12g Si-柱上纯化，用DCM上样，用0-10％(2M NH3的甲醇溶液)/DCM梯度洗脱。将形成的油在乙醚中超声处理至形成细沉淀物。从固体中倾析出一些过量的乙醚并将固体真空干燥。将形成的外消旋物用超临界流体色谱(ChiralpakAS-H，250x 10mm，5um，流动相:40％IPA+0.1％DEA/60％CO2，流速:10ml/min，检测:UV@220nm)手性分离得到单独的对映体(实施例103a和103b)。将收集的级分通过分析型手性SFC(Chiralpak AS-H，250x 10mm，5um，流动相:40％IPA+0.1％DEA/60％CO2，流速:10ml/min，检测:UV@220nm)进行分析。
实施例103a:第一洗脱峰:(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺或(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺SFC(Chiralpak AS-H，250x 10mm，5um，流动相:40％IPA+0.1％DEA/60％CO2，流速:10ml/min，检测:UV@220nm):Rt2.40min
LCMS:Rt＝1.00min；MS m/z 457.3[M+H]+；2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(1H,s),8.14(1H,s),7.89(1H,m),7.73(1H,s),7.71(1H,s),7.52(1H,d),6.89(1H,s),6.50(2H,s),5.04(1H,t),4.02(1H,m),3.50(1H,t),3.41(1H,t),2.37(3H,s),2.31(3H,s)。
实施例103b:第二洗脱峰:(R)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺或(S)-3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)苯磺酰胺SFC(Chiralpak AS-H，250x 10mm，5um，流动相:40％IPA+0.1％DEA/60％CO2，流速:10ml/min，检测:UV@220nm):Rt2.95min
LCMS:Rt＝0.98min；MS m/z 457.2[M+H]+；2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)与其对映体实施例103a的相同。
下列实施例104.1至104.16按照与实施例19相类似的方法用适当的可购买到的胺和3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E4)作为原料制得。
质谱在LCMS系统Agilent 1100HPLC/利用电喷雾离子化的Micromass ZMD质谱仪和Waters XBridge C18柱上进行。
实施例105:
3-(6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例102相类似的方法利用N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)制备。
LCMS:Rt＝0.97min；MS m/z 448.3[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(1H,d),7.91(1H,d),7.73(2H,s),7.69(1H,d),7.65(1H,s),7.55(1H,d),7.41(1H,s),4.28(1H,s),2.84(2H,br.s),2.78(3H,s),2.37(3H,s),1.51、(2H,t),1.03(6H,s)。
实施例106:
3-(6-氨基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例4.4相类似的方法利用N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)制备。
LCMS:Rt＝0.72min；MS m/z 431.7[M+H]+；方法2min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(2H,mult),8.18(2H,br.s.),7.75(1H,d),7.72(1H,br.s.),7.60(1H,d),7.49(1H,t),4.29(3H,s),2.84(2H,mult),2.38(3H,s),1.52(2H,mult),1.03(6H,s)。
实施例107:
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
LCMS:Rt＝0.77min；MS m/z 433.3[M+H]+；2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(1H,s),8.17(1H,s),8.12(1H,s),7.80(1H,d),7.74(1H,s),7.63(2H,m),3.72(2H,s),2.39(3H,s),1.05(6H,s)。
一个CH3在DMSO下面并且无法看到NH2/NH3(盐)。宽的水峰。
实施例108:
外消旋-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的1-氨基丙-2-醇(20mg,0.266mmol)和3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E2)(50mg,0.125mmol)的THF(1mL)混合物中加入吡啶(50μL,0.618mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。收集有机相并通过相分离器干燥。减压蒸发并通过质量定向的HPLC纯化得到白色固体状标题化合物。
LCMS:Rt 0.91min；m/z 404.2[M+H]+；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(1H,d,J＝2.5Hz),8.19(1H,d,J＝2.5Hz),7.71-7.67(2H,m),7.63-7.5(4H,m),4.68(1H,d,J＝5Hz),3.61(1H,m),2.72-2.59(2H,m),2.47(3H,s),2.38(3H,s),1.01(3H,d)。
实施例109:
5-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例85相类似的方法利用5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C5)制备。
LCMS:Rt 2.86min；m/z 435.6[M+H]+。方法:8min低pHv01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(1H,s),7.89(1H,s)7.67(1H,s)7.58(1H,d)7.43(1H,d)6.89(1H,s)6.49(2H,s)4.42(1H,s)2.80(2H,m)2,34(3H,s)2.30(3H,s)1.07(6H,s)。
实施例110:
3-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 2.05min；m/z 416.6[M+H]+；方法8min低pHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(1H,s),7.79-7.67(3H,m),7.46-7.37(2H,m),6.66(2H,br.s.),6.58(1H,m),5.71(1H,t,J＝6.4Hz),3.98(3H,s),2.94(2H,d,J＝6.4Hz),2.38(3H,s),1.27(6H,s)。有一个质子未观察到–可能是被水峰所遮盖的OH。
实施例111:
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
将双(频哪醇合)二硼(0.152g,0.600mmol)、3-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺(通过类似于中间体A2的方法制得,0.154g,0.5mmol)和乙酸钾(0.074g,0.750mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.082g,0.100mmol)的混合物在微波中在120℃下加热1小时。将形成的混合物加入到5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C5,63.5mg,0.250mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.375mL,0.750mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(40.8mg,0.050mmol)的DME(6mL)溶液中得到黑色悬浮液。将反应混合物脱气并置于氮气氛下，在微波中在120℃下加热45分钟，然后与0.6g Si-TMT一起搅拌15分钟。加入硅胶并蒸发溶剂。将产物通过快速柱色谱用12g硅胶快速柱纯化，用0-10％梯度的MeOH/DCM洗脱。将级分合并然后浓缩。将形成的固体用乙酸乙酯研制并过滤得到3批产物。将3批产物合并，悬浮于乙醚中并蒸发得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(1H,d),8.22(1H,d),8.10(1H,m),7.89(1H,d),7.83(1H,d),7.66(1H,t),6.79(1H,s),2.82(2H,s),2.38(3H,s),1.19(6H,s)。
LC-MS:Rt 2.70min；MS m/z 403.4[M+H]+；8min低pHv01。
实施例112:
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
该标题化合物按照与实施例19相类似的方法用适当的胺(可按照Brocklehurst等人,Org.Proc.Res.Dev,2011,15,294-300所述的方法制得)和3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E4)作为原料制备。
LCMS:Rt＝0.81min；MS m/z 443.4[M+H]+；方法:2min低pHv03
实施例113:
5-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基苯磺酰胺
按照与实施例99步骤2相类似的方法利用5-溴-3-[1,2,4]二唑-5-基-吡啶-2-基胺(中间体C3)和5-溴-4-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基苯磺酰胺(其本身通过类似于中间体A2的方法用5-溴-4-氟-2-甲基苯-1-磺酰氯作为原料制得)制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.52(1H,m),8.35(1H,m),7.97(1H,d),7.68(2H,s),7.63(1H,s),7.43(1H,d),4.41(1H,s),2.76(2H,s),2.62(3H,s),2.47(3H,s),1.05(6H,s)。
LCMS:Rt＝3.49min；MS m/z 436.4[M+H]+；方法:8min低pHv01
以下实施例114.1至114.4通过与实施例19相类似的方法用适当的可购买到的胺和3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E4)作为原料制备。LCMS数据采用方法2min低pHv03。
实施例115
3-(6-氨基-5-(2-环丙基唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
将5-溴-3-(2-环丙基唑-5-基)吡啶-2-胺(中间体F,100mg,0.357mmol)、乙酸钾(52.6mg,0.535mmol)、2M碳酸钠(0.535mL,1.071mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(14.58mg,0.018mmol)加入到DME(4ml)中得到棕色/橙色溶液。将反应混合物在微波中在氮气氛下在120℃下加热45分钟。将反应混合物用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。将有机相用NaHCO3(20mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产物溶于DCM(10mL)并用Si-TMT树脂(2,4,6-三巯基三嗪硅胶,1g松散树脂)处理，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶快速柱色谱纯化，用50-100％梯度的EtOAc/己烷洗脱。将级分合并然后浓缩得到黄色油。
1H NMR(400MHz),CDCl3δ8.05(1H,s),7.78(1H,d),7.73(1H,s),7.69(1H,s),7.45(1H,d),7.24(1H,s),5.32(2H,s),5.17(1H,m),2.94(2H,d),2.39(3H,s),2.16(1H,m),2.5-1.5(1H,宽的可交换的),1.28(6H,s),1.15(4H,m)。
LC-MS:Rt 2.63min；MS m/z 443/444/445{M+H}+；方法8min低pHv01
中间体的制备:
溴化物(A)
中间体A1
3-溴-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(2g,7.42mmol)的THF(37mL)溶液中在N2下加入3-氨基-1-丙醇(0.568mL,7.42mmol)、DIPEA(1.56mL,8.9mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂并将粗产物加入到0.1M HCl(100ml)中。将混合物用EtOAc萃取(150ml)并将有机萃取液用饱和Na2CO3(60ml)、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.89min；MS m/z 310.1[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体A2
3-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的1-氨基-2-甲基丙-2-醇(17.86g,200mmol)的THF(500ml)溶液中加入DIPEA(42.0mL,240mmol)，然后加入3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(54g,200mmol)。加入磺酰氯后，反应放热，升至45℃。10分钟后，反应液恢复到20℃。将反应混合物在室温下继续搅拌30分钟，然后减压除去溶剂。将粗产物用EtOAc稀释并用0.1M HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将形成的固体置于真空烘箱中过夜得到61.31g黄色固体；
LCMS:Rt 0.99min；MS m/z 322.3[M-H]-；方法2min低pHv01
中间体A3
3-溴-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺
向搅拌着的3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(100g,371mmol)的THF(500ml)溶液中在氮气下加入4-氨基-2-甲基丁-2-醇(38.3g,371mmol)的THF(50mL)和DIPEA(78mL,445mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩并在乙酸乙酯(500mL)和0.1M HCl(450mL)之间进行分配。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到黄色油。该油在冷却时固化。加入DCM(100mL)，形成浓稠的沉淀物。将该沉淀物过滤并用DCM和乙醚洗涤得到白色滤饼，将其在真空烘箱中干燥得到90.18g标题化合物；LCMS:Rt 0.97min；MS m/z 334.1和336.0[M-H]-,Br同位素；方法:2min低pH。
将滤液减压浓缩并用乙醚处理。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤。将形成的白色固体在真空烘箱中在40℃下干燥得到另外11g标题化合物。
中间体A4
3-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺
向1-(氨基氧基)-2-甲基丙-2-醇(2g,19.02mmol)的THF(50ml)溶液中在0℃下在N2下加入吡啶(1.692mL,20.93mmol)。向该混合物中滴加3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(5.13g,19.02mmol)的THF(50.0ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌4小时，然后加热至室温过夜。真空除去溶剂并将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液、0.1M HCl和盐水洗涤。将有机萃取液用MgSO4干燥并减压除去溶剂得到标题化合物；
LCMS:Rt 1.09min；MS m/z 338.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(1H,s),7.98(1H,d),7.75(1H,dd),7.65(1H,d),3.70(2H,s),2.45(3H,s),1.05(6H,s)。
中间体A6
3-溴-4-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺
将3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(10g,37.1mmol)和6-甲基吡啶-2-胺(4.01g,37.1mmol)的吡啶(100ml)溶液在室温下搅拌3小时。将混合物溶于乙酸乙酯，用Na2CO3、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到棕色固体。将固体用乙酸乙酯研制并将形成的悬浮液超声处理5分钟。滤出米白色固体并重复该过程。分离得到米白色固体状所需产物(9.35g)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ～13.3(<1H,br),7.98(1H,br),7.73(1H,d),7.66(1H,dd),7.49(1H,d),7.03(1H,br),6.67(1H,br),2.37(3H,s),2.32(3H,s)。
下表中的中间体化合物按照与上述中间体相类似的方法从适当的起始化合物制备:
表A
硼酸酯(B)
中间体B1
N-(3-羟基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺
将包含3-溴-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A1)(2.25g,7.30mmol)、KOAc(1.075g,10.95mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.298g,0.365mmol)和双(频哪醇合)二硼(2.039g,8.03mmol)的DME(36.5mL)混合物在N2下在90℃下搅拌5小时。将形成的混合物加入到水(100ml)中并用EtOAc萃取(2x 100ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc的异-己烷溶液梯度洗脱得到标题化合物；
LCMS:Rt 1.03min；MS m/z 356.5[M+H]+；2minLC_v003
中间体B2:
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺
向1000ml烧瓶中加入3-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A2)(85g,264mmol)、双(频哪醇合)二硼(73.7g,290mmol)、乙酸钾(38.8g,396mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.77g,13.19mmol)的DME(400ml)溶液得到黄色悬浮液。将反应混合物在90℃下加热6小时，然后在室温下过夜。将形成的混合物通过(过滤材料)过滤并将滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过ISCO色谱在1.5kg硅胶短柱(干法上样)上纯化，用0％～80％异己烷:EtOAc梯度洗脱。将产物级分合并并减压除去溶剂得到浅棕色油。将该油用异己烷稀释形成白色沉淀。将悬浮液超声处理2小时并过滤得到白色固体。将固体在真空烘箱中在40℃下干燥1小时得到米白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt 1.20min；MS m/z 370.3[M+H]+；方法2min低pHv01
下表中的中间体化合物按照与中间体B1相类似的方法从适当的起始化合物制备:
表B
中间体B8
(R)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺,
步骤1:(R)-3-溴-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺
将(R)-(四氢呋喃-3-基)甲胺盐酸盐(2.72g,19.77mmol)的DMA(60ml)溶液在冰浴中在氮气下冷却并用DIPEA(6.90mL,39.5mmol)处理。向该混合物中用滴液漏斗滴加3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(4.8g,17.79mmol)的DMA(50ml)溶液。将形成的混合物升温至室温过夜，然后在EtOAc和水之间进行分配。分离出有机部分并用1M HCl、饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩得到标题化合物；
LCMS；Rt 1.09min；MS m/z 334.0[M+H]+方法2min低pHv01
步骤2:(R)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺
该标题化合物从(R)-3-溴-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺(步骤1)按照与中间体B1相类似的方法制备；
LCMS；Rt 1.24,85％,MS m/z 382.3[M+H]+方法2min低pHv01
中间体B9
N-(3-羟基环丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺
步骤1:3-氨基环丁醇
向冷却的(0℃)搅拌着的3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(1g,5.40mmol)的EtOH(27.0mL)溶液中在N2下分批加入NaBH4(0.204g,5.40mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后升温至室温。3小时后通过滴加水(100ml)终止反应并将产物用EtOAc萃取(2x 100ml)。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。向形成的混合物中加入2.0M HCl的甲醇溶液(27.0mL,54.0mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时并将混合物减压浓缩得到标题化合物，为立体异构体的混合物，其以粗产物的形式直接用于下一步骤。
步骤2:3-溴-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的3-氨基环丁醇(480mg,3.88mmol)的DMF(24.300ml)溶液中在N2下加入3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(1047mg,3.88mmol)和DIPEA(1.492mL,8.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将混合物减压浓缩并加入到0.1M HCl(150ml)中并将产物用EtOAc萃取(200ml)。将有机萃取液用饱和Na2CO3(150ml)、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物，为立体异构体的混合物；
LCMS:Rt 0.93,0.95min；MS m/z 320.2[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤3:N-(3-羟基环丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺
将搅拌着的3-溴-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺(1.2g,3.75mmol)、KOAc(0.552g,5.62mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.153g,0.187mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊环)(1.047g,4.12mmol)的DME(18.74mL)混合物在N2下在90℃下加热16小时。将混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(100ml)。将有机萃取液用盐水洗涤并用MgSO4干燥。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在40g Si-柱上纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到标题化合物，为立体异构体的混合物；
LCMS:Rt＝1.13min；MS m/z 368.2[M+H]+；方法2min低pHv01
中间体C1
5-溴-3-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
将碳酸钠(2.76ml 2M溶液、5.52mmol)加入到5-溴-3-碘吡啶-2-胺(0.55g,1.84mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(0.61g,2.21mmol)(中间体D1)和Pd(PPh3)2Cl2(0.065g,0.092mmol)的甲苯(7ml)和乙醇(3.5ml)混合物中。将混合物在90℃下加热。3小时后LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取液用MgSO4干燥并将粗产物吸附到硅胶上。进行硅胶色谱，用EtOAc洗脱得到灰色固体状产物(0.36g,58％)；
LCMS:Rt 1.00min；MS m/z 321.3[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.15(1H,br s),7.82(1H,s),7.78(1H,s),7.55(1H,s),4.7(2H,m)。
中间体C2
5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
该标题化合物从1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑和5-溴-3-碘吡啶-2-胺在类似于中间体C1所述的条件下制备。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.93(1H,d)7.92(1H,s),7.74(1H,s),7.64(1H,d),3.97(3H,s)。
中间体C3
5-溴-3-[1,2,4]二唑-5-基-吡啶-2-基胺
向搅拌着的2-氨基-5-溴烟酸(1g,4.61mmol)的THF(24mL)溶液中在N2下加入乙酰胺肟(0.410g,5.53mmol)和DIPEA(1.610mL,9.22mmol)，然后加入HATU。将反应液在室温下搅拌24小时。补加0.5当量HATU并继续反应过夜。将反应混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 100ml)。将有机相合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将残余物加入到甲苯(50ml)中并在90℃下加热过夜。将反应混合物浓缩并加入到水(100ml)中。将产物用EtOAc萃取(2x 100ml)。将有机相合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱在40g si-柱上纯化，通过干法上样，用改性的0-10％梯度的(2M NH3的甲醇溶液)/DCM洗脱得到500mg浅黄色固体；
LCMS:Rt 0.97min；MS m/z 256.6[M+H]+；方法2min低pH
中间体C4
5-溴-3-(2-甲基-唑-5-基)-吡啶-2-基胺
向配备有温度计和顶部搅拌器并用氮气冲洗的100mL Kolben烧瓶中加入5-溴-3-碘吡啶-2-胺(5.0g,16.73mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)唑(可购买到,Boropharm)(3.50g,16.73mmol)和PdCl2(dtbpf)(0.273g,0.418mmol)。将固体部分悬浮于DL-α-生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸盐溶液(2wt.％的H2O溶液,35ml)。将内含物剧烈搅拌15分钟得到精细悬浮的浆液，在10分钟内向其中滴加三乙胺(9.33mL,66.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在油浴中升温至30℃加热4小时并继续搅拌3小时。补加2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)唑(150mg)并将混合物搅拌过夜。补加2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)唑(250mg)并将反应混合物升温至30℃过夜。冷却至20℃后，将反应混合物用EtOAc(150mL)和水(100mL)稀释。将深棕色有机层萃取并将水相进一步用EtOAc/5％MeOH(100mL)洗涤。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，抽吸过滤并减压浓缩得到深棕色粗品固体。将粗产物溶于DCM(1％MeOH)并直接上样到用异-己烷/EtOAc(30％)平衡的220g硅胶柱上。将产物用30-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱。将产物级分合并并减压浓缩得到浅黄色固体状标题化合物，干燥一个周末。
LCMS:Rt＝0.94min；MS m/z 254.3[M+H]+；方法:2min低pHv03
中间体C5
5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺
步骤1:4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)丁-3-炔-2-醇
将5-溴-3-碘吡啶-2-胺(60g,201mmol)溶于2-MeTHF(700mL)和三乙胺(280mL,2007mmol)得到橙色溶液。将溶液用氮气冲洗，然后加入二(三苯基膦)氯化钯(7.04g,10.04mmol)和碘化亚铜(I)(3.82g,20.07mmol)。搅拌几分钟后，加入丁-3-炔-2-醇(17.31mL,221mmol)的2-MeTHF溶液。将反应液搅拌90分钟，然后通过(过滤材料)过滤。将用2-MeTHF(500mL)洗涤，然后悬浮于EtOAc(500mL)中，搅拌15分钟并过滤。将固体用EtOAc洗涤至溶剂无色(～500mL)，将滤液合并并减压浓缩得到粘稠的深棕色油，其在过夜后固化。尝试将其溶于DCM(250mL)，结果有许多不溶物；加入MeOH(50mL)和EtOAc(100mL)得到很细的沉淀物。减压除去DCM并将悬浮液进一步用250mL EtOAc稀释，然后过滤以除去固体。将硅胶(200mL)加入到深棕色溶液中并减压除去溶剂。将所形成的自由流动的固体通过柱色谱纯化(硅胶,1500g/梯度洗脱:EtOAc/己烷)。将产物级分合并，然后浓缩得到红色/橙色固体状标题化合物；
LC-MS:Rt＝2.59分钟；MS m/z 241.3/243.3Br同位素[M+H]+方法:8min低pHv01
步骤2:4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)丁-3-炔-2-酮
将4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)丁-3-炔-2-醇(步骤1)(40.0g,166mmol)的DCM(1L)溶液剧烈搅拌并一次性加入二氧化锰(144g,1659mmol)。补加DCM(250mL)并将形成的黑色悬浮液在室温下搅拌过夜，然后通过2级Whatman滤纸过滤(x 2)。将留下的固体用DCM(250mL)洗涤并过滤；将洗涤滤液和反应滤液合并并减压浓缩得到深棕色固体状标题化合物；
LC-MS:Rt＝1.03分钟；MS m/z 239.0/241.0[M+H]+Br同位素模式；方法2min低pHv03
步骤3:5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺
参考文献:Synlett,2010,No.5,pp 0777-0781。
将4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)丁-3-炔-2-酮(步骤2)(36.5g,153mmol)和羟基胺盐酸盐(11.67g,168mmol)在MeOH(750mL)中于搅拌下相混合得到深棕色/棕色溶液。一次性加入NaHCO3(1M；水溶液)(153mL,153mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后缓慢倒入2.5L剧烈搅拌的水中。30分钟后，将混合物过滤并减压蒸发。将形成的棕色固体(28.5g)在搅拌下溶于乙酸(500mL)。加入1M HCl(150mL,150mmol)并将深棕色溶液在70℃(放热温度)加热搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后通过倒入剧烈搅拌着的水(2L)和DCM(2L)的混合物中进行稀释。继续剧烈搅拌，同时将pH通过缓慢加入5M NaOH(水溶液)调节至～6，然后通过缓慢且小心地加入固体碳酸氢钠(120g)而调节pH～8。将混合物通过(过滤材料)过滤，然后分离。将水层进一步用2x 1L DCM萃取。将合并的有机液通过相分离器分离并减压浓缩得到棕色固体。将棕色固体溶于DCM(500mL)并通过减压浓缩至干而吸附到硅胶(60g)上。将该物质通过柱色谱纯化(硅胶750g/30％EtOAc的己烷溶液)。将产物级分合并并减压浓缩，然后用己烷:乙酸乙酯(4:1v/v)重结晶得到亮黄色固体状标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.17(1H,d),8.02(1H,d),6.90(1H,s),6.51(2H,br s),2.30(3H,s)。
中间体C6
5-溴-3-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基胺
将Pd(PPh3)2Cl2(0.12g,0.171mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(0.78g,3.46mmol)和5-溴-3-碘吡啶-2-胺(1g,3.35mmol)在碳酸钠2M水溶液(5mL,10.00mmol)、甲苯(13.00ml)和乙醇(6.5ml)中的混合物在70℃下加热过夜。将反应液用水和DCM稀释，分相(相分离器)并减压除去有机溶剂。将产物通过快速柱色谱纯化(ISCO,80g硅胶,0-10％甲醇的TBME溶液)得到230mg浅棕色固体。
LCMS:Rt 0.84min；MS m/z 270.1和272.1[M+H]+,Br同位素；方法2min低pHv01。
中间体C7
5-溴-2'-甲基-[3,4']联吡啶-2-基胺
该标题化合物从2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶和5-溴-3-碘吡啶-2-胺在与中间体C6相类似的条件下制得。
LCMS:Rt 0.52min；MS m/z 264和266.1[M+H]+,Br同位素；方法2min低pH。
中间体C8
5-溴-3-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺
该标题化合物按照与中间体C3相类似的方法从2-氨基-5-溴烟酸和(Z)-N'-羟基异丁脒制得；
LCMS:Rt 1.28min；MS m/z 283.4[M+H]+；方法2min低pH
中间体C9
5-溴-3-(5-甲基唑-2-基)吡啶-2-胺
步骤1:2-氨基-5-溴-N-(丙-2-炔-1-基)烟酰胺
向搅拌着的2-氨基-5-溴烟酸(1g,4.61mmol)的THF(23.0ml)溶液中在N2下加入HATU(3.15g,8.29mmol)和DIPEA(1.610mL,9.22mmol)，然后加入丙-2-炔-1-胺(0.354mL,5.53mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。将形成的混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc(100ml)萃取。将有机部分用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。向粗品残余物中加入DCM(～15ml)并将混合物超声处理。将形成的固体过滤，用DCM洗涤并干燥得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.75min；MS m/z 256.3[M+H]+；方法2min低pH
步骤2:5-溴-3-(5-甲基唑-2-基)吡啶-2-胺
向搅拌着的2-氨基-5-溴-N-(丙-2-炔-1-基)烟酰胺(步骤1)(500mg,1.968mmol)的DCM(19.7ml)悬浮液中在N2下加入氯化金(III)(59.7mg,0.197mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物加入到饱和NaHCO3(100ml)中并用DCM(100ml)萃取。将有机部分用相分离器收集并浓缩至干。向粗品残余物中加入DCM:MeOH的10:1混合物(～5ml)。将混合物超声处理并将任何固体通过(过滤材料)过滤除去。将有机部分真空浓缩并将粗品残余物通过硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc的异-己烷溶液洗脱得到标题化合物；
LCMS:Rt 1.15min；MS m/z 256.3[M+H]+；方法2min低pH
中间体C10
5-溴-3-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-胺
该标题化合物按照与中间体C3相类似的方法从2-氨基-5-溴烟酸和(Z)-N'-羟基丙脒制备；
LCMS:Rt 1.18min；MS m/z 271.4[M+H]+；方法2min低pH
中间体C11
5-溴-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺
步骤1:5-溴-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺
向150mL圆底烧瓶中在N2下加入5-溴-3-乙炔基-吡啶-2-基胺(中间体C15)(1.50g,7.61mmol)、抗坏血酸钠(0.761mL,0.761mmol)和五水合硫酸铜(II)(0.019g,0.076mmol)的叔-丁醇(20ml)和水(40ml)溶液得到棕色悬浮液。向其中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(3.58mL,27mmol)并将反应液在90℃下加热30小时然后冷却至室温过夜。将形成的混合物过滤得到第一批标题化合物；
LCMS；Rt 0.59min；MS m/z 240.1[M+H]+；方法2min低pHv01。
将滤液用乙酸乙酯萃取并用1M NaOH洗涤以将产物萃取进入水相中。将水层用1MHCl中和至pH 7并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机部分用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到橙色固体状标题化合物(第二批):
LCMS:Rt 0.63min；MS m/z 240.3[M+H]+；方法2min低pHv01.
步骤2:5-溴-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺
将包含5-溴-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(步骤1，第1批和第2批)(395mg,1.645mmol)和TBAF(1M的THF溶液)(4.94mL,4.94mmol)的THF(15ml)混合物在0℃下用碘甲烷(0.309mL,4.94mmol)处理得到黄色溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将形成的混合物用EtOAc萃取。将有机萃取液用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物负载到硅胶上并通过快速柱色谱在24g硅胶短柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-100％)洗脱得到主要异构体形式的标题化合物和作为次要异构体的5-溴-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺；
主要异构体:
5-溴-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺
LCMS:Rt＝0.84min MS m/z 256.4[M+H]+；方法2min低pHv01。
次要异构体:
5-溴-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺
LCMS:Rt＝0.60min MS m/z 256.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
中间体C12
5-溴-3-(3-乙基异唑-5-基)吡啶-2-胺
步骤1:(Z)-N-羟基丙亚氨酰氯
向冷却至(0℃)的(E)-丙醛肟(1g,13.68mmol)的DMF(20mL)溶液中分小批在5分钟内加入N-氯琥珀酰亚胺(2.375g,17.79mmol)，温度保持在10℃以下。加入完成后，将反应液升温至室温搅拌1小时，然后在冰箱中静置2天。将混合物用水(50ml)稀释并用乙醚萃取(2x50ml)。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到浅蓝色油状标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(1H,s),2.50(2H,q),1.12(3H,t)。(存在痕量DMF)
步骤2:5-溴-3-(3-乙基异唑-5-基)吡啶-2-胺
向50mL圆底烧瓶中在N2下加入5-溴-3-乙炔基吡啶-2-胺(中间体C15)(500mg,2.54mmol)和抗坏血酸钠(0.254mL,0.254mmol)的tBuOH(10ml)和水(10ml)溶液得到棕色悬浮液。然后向混合物中加入五水合硫酸铜(II)(13mg,0.051mmol,2mol％)和KHCO3(1.1g,10.99mmol)，然后以每份100mg的方式在1小时内加入(Z)-N-羟基丙亚氨酰氯(1.092g,10.15mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在24g硅胶短柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-30％)洗脱得到黄色固体状标题化合物；
LCMS:Rt＝1.06min MS m/z 268.4[M+H]+；方法2min低pHv01。
中间体C13
5-溴-3-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-胺
步骤1:4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)丁-3-炔-2-酮
向5-溴-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(中间体C15，步骤1)(8.95g,33.2mmol)的DCM(10mL)溶液中在-20℃(内部温度)下在氯仿/干冰浴中加入乙酰氯(2.364mL,33.2mmol)得到黄色溶液。将AlCl3(13.30g,100mmol)加入到反应液中，同时剧烈搅拌。30分钟后将反应液升温至室温并继续搅拌60分钟。将反应混合物用DCM稀释并依次用1M NaOH、水和盐水洗涤。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物负载到硅胶上并通过快速柱色谱在330g硅胶短柱上纯化，用乙酸乙酯的异己烷溶液(0-50％)洗脱。将产物级分合并并减压浓缩得到黄色固体状标题化合物；
步骤2:5-溴-3-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-胺
向搅拌着的4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)丁-3-炔-2-酮(步骤1)(100mg,0.356mmol)的水(2mL)悬浮液中在0℃下加入羟基胺-O-磺酸(40mg,0.356mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入THF(1ml)并将混合物在0℃下继续搅拌30分钟。加入固体碳酸氢钠(30mg,0.356mmol)，然后加入硫氢化钠(0.28mL 1.4M水溶液,0.39mmol)并将混合物升温至室温并在室温下搅拌3小时。补加NaSH(0.279mL 1.4M水溶液,0.39mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释(10mL)并加入DCM(10mL)。将DCM层用相分离器回收并浓缩得到黄色油。
将粗产物在12g硅胶上用Isco色谱纯化，用0-80％EtOAc的异己烷溶液在10分钟内洗脱得到标题化合物；
LC-MS:Rt 0.98min；MS m/z 270.1/272.1[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(1H,d),7.62(1H,d),7.1891H,s),4.88(2H,br s),2.55(3H,s)。
中间体C14
5-溴-3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-胺
将搅拌着的2-氨基-5-溴烟酸(200mg,0.922mmol)在POCl3(2ml)中的混合物用乙酰肼(68.3mg,0.922mmol)处理并在N2下在100℃下搅拌1小时。将形成的混合物在10分钟内滴加到碎冰上并放置5分钟。将混合物通过加入2M NaOH中和并用DCM萃取(3x30ml)。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品残余物通过硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱得到白色固体状标题化合物；
LCMS:Rt＝0.88min MS m/z 255.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
中间体C15
5-溴-3-乙炔基吡啶-2-胺
步骤1:5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺
向搅拌着的5-溴-3-碘吡啶-2-胺(10g,33.5mmol)和三乙胺(46.6mL,335mmol)的THF溶液中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(2.35g,3.35mmol)和碘化亚铜(I)(1.27g,6.69mmol)。同时温度保持在10℃以下，缓慢加入乙炔基三甲基硅烷(5.2mL,36.8mmol)，然后升温至室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，将有机液用柠檬酸、盐水洗涤，分出有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物负载到硅胶上并通过快速柱色谱在80g硅胶柱上纯化，用异己烷:乙酸乙酯(0-30％)洗脱。将所需的级分合并并减压除去溶剂得到棕色固体(8.4g)。
LCMS:Rt＝1.36min；MS m/z 269.3[M+H]+；方法2min低pHv01。
步骤2:5-溴-3-乙炔基吡啶-2-胺
将5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(来自步骤1)和碳酸钾(4.31g,31.2mmol)在甲醇(150mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将形成的混合物减压浓缩，用DCM萃取，用水、盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂得到棕色固体(5.15g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)8.02(1H,d),7.72(1H,d),6.42(2H,br s),4.56(1H,s)。
产物含有估计含量为15％重量的杂质(推测是来自步骤1的Pd催化剂的三苯基膦氧化物)，但其不经进一步纯化直接使用。
杂环硼酸酯(D)
中间体D1
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
将搅拌着的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.56g,2.89mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.633mL,4.39mmol)和碳酸铯(2.81g,8.62mmol)在乙腈(20ml)中的混合物在60℃下加热。2小时后减压除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间进行分配。将有机萃取液用MgSO4干燥并减压除去溶剂得到胶状标题化合物；
LCMS:Rt 1.00min；MS m/z 277.4[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,s),7.82(1H,s),4.73(2H,q),1.35(12H,s)。
中间体E1
3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
在配备有搅拌棒的5mL微波试管中，向5-溴吡啶-2-胺(200mg,1.16mmol)和N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)(487mg,1.27mmol)的DME(3.5mL)混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(94mg,0.12mmol)和碳酸钠(368mg,3.47mmol)的水(1mL)溶液。将试管封盖并将混合物在90℃下加热1小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3x 25mL)。将EtOAc萃取液合并，然后用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到棕色浆液。将粗产物溶于最少量的MeOH并上样到事先用甲醇平衡的10g Isolute SCX-2柱上。将该柱用MeOH洗脱至洗脱物已没有UV254活性含量。然后将洗脱剂改变为2M氨的甲醇溶液以洗脱标题化合物；
LCMS:Rt 0.57min；MS m/z 350.3[M+H]+；方法2min低pH
步骤2:3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌着的3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(步骤1)(168mg,0.48mmol)的干燥DCM(5mL)溶液中在室温下加入N-溴琥珀酰亚胺(94mg,0.53mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时。将混合物用50％碳酸氢钠稀释并将DCM层通过用相分离器过滤进行回收。将DCM蒸发得到棕色胶状物。将粗产物溶于最少量的MeOH并上样到预先用甲醇平衡的1g Isolute SCX-2柱上。将该柱用MeOH洗脱至洗脱物不具有UV254活性。然后将洗脱剂改变为2M氨的甲醇溶液以洗脱标题化合物；LCMS:Rt 0.85min；MS m/z 428/430[M+H]+；方法2min低pH。
中间体EE1:
3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
将N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(3.5g,9.48mmol)、3-溴-5-碘吡啶-2-胺(2.5g,8.36mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(0.25g,0.356mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(40ml)和2M碳酸钠(12mL,24.00mmol)中的混合物加热回流3小时。冷却至室温并用10％甲醇的DCM溶液稀释，将混合物通过10g 过滤，进一步用10％甲醇的DCM溶液洗涤(丢弃水溶液)。将合并的有机萃取液减压蒸发，结合到硅胶上并通过快速柱色谱纯化(220g硅胶,65-90％乙酸乙酯的异己烷溶液)。将适当的级分分两批减压浓缩。向每批得到的棕色粘稠泡沫中分别加入乙酸乙酯和甲醇并缓慢蒸发过夜。在每个溶液中均出现大的明显的结晶，收集该结晶，用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物；
LCMS:Rt 0.88min；m/z 416.1和414.1[M+H]+,Br同位素；方法:2min低pHv01。
中间体E2
3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
步骤1:3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-5-邻-甲苯基吡啶-2-胺
向邻-甲苯基硼酸(533mg,3.92mmol)的DME(9801μL)溶液中加入5-溴-3-[1,2,4]二唑-5-基-吡啶-2-基胺(中间体C3)(500mg,1.960mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(68.8mg,0.098mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(2940μL,5.88mmol)。将反应液在微波中在120℃下加热30分钟。将反应混合物加入到水(100ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 80ml)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥。通过过滤除去固体，用EtOAc洗涤并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在125g Si-柱上纯化，用0-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液梯度洗脱，然后用MeOH结晶得到白色固体(160mg,30.7％)
LCMS:Rt 1.16min；MS m/z 267.2[M+H]+；方法2min低pHv01。
步骤2:3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯。
将氯磺酸(966μL,14.42mmol)在N2下于0℃下滴加到冷却的搅拌着的3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-5-(邻-甲苯基)吡啶-2-胺(步骤1)(160mg,0.601mmol)的CHCl3(体积:3ml)溶液中。将反应液在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌过夜。通过将反应混合物滴加入搅拌着的饱和NaHCO3(50ml)和DCM(50ml)的混合物中终止反应。将DCM相通过相分离器收集。将1M HCl的二烷溶液(2ml)加入到DCM中并将溶液浓缩至干得到标题化合物(170mg,70.5％)；
LCMS:Rt 1.10min；MS m/z 365.0[M-H]-；方法2min低pHv01
中间体E3
3-(6-氨基-5-(3-甲基异唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
该标题化合物从5-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-吡啶-2-基胺(中间体C5)按照与中间体E2的步骤1和2相类似的方法制备。
LCMS:Rt 1.19min；MS m/z 364.3[M+H]+；方法2min低pHv01
中间体E4
3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
步骤1:3-(2-甲基唑-5-基)-5-(邻-甲苯基)吡啶-2-胺
向3-溴-5-碘吡啶-2-胺(1.430g,4.78mmol)的DME(24mL)溶液中加入2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)唑(1g,4.78mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.168g,0.239mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(9.57mL,19.13mmol)。将反应液在85℃下加热过夜。补加0.05当量二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.168g,0.239mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)唑(1g,4.78mmol)并将反应液在85℃下加热8小时。将反应液加入到水(150ml)中并将产物用EtOAc萃取(2x 120ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，将固体用EtOAc洗涤并将合并的有机液减压浓缩。将粗产物通过自动快速Si-色谱在40g Si-柱上纯化，用DCM上样，用0-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液梯度洗脱，得到550mg橙色固体状标题化合物。
LCMS:Rt 0.85min；未观察到一致的质量离子；方法:2min低pHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(1H,d),7.69(1H,d),7.49(1H,s),7.33-7.20(4H,m),6.18(2H,s),2.48(3H,s),2.27(3H,s)。
步骤2:3-(6-氨基-5-(2-甲基唑-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
向冷却的搅拌着的3-(2-甲基唑-5-基)-5-(邻-甲苯基)吡啶-2-胺(步骤1,530mg,1.998mmol)的CHCl3(10mL)溶液中在N2下在0℃下滴加氯磺酸(3.21mL,47.9mmol)。将反应液在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌过夜。将该两相溶液通过滴加入搅拌着的冷却的饱和NaHCO3(200ml)和DCM(200ml)的混合物中终止反应。将DCM萃取液通过相分离器收集并加入4M HCl的二烷溶液(8ml)，然后将溶液减压浓缩至干得到900mg黄色固体状标题化合物。
将磺酰氯的等分试样用吡咯烷终止反应，用MeOH稀释并通过LCMS分析得到>90％的相应的磺酰胺，这表示已形成了所需的磺酰氯。LCMS:Rt0.90min；MS m/z 399.3[M+H]+；方法:2min低pHv01
中间体F:5-溴-3-(2-环丙基
唑-5-基)吡啶-2-胺
在10mL圆底烧瓶中加入5-溴-3-碘吡啶-2-胺(2g,6.69mmol)、2-环丙基唑-4-甲酸(1.537g,10.04mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.470g,0.669mmol)和碳酸银(2.399g,8.70mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)溶液得到棕色悬浮液。将反应混合物在170℃下加热18小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。将两相溶液过滤以除去固体颗粒。将有机液用NaHCO3(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶快速柱色谱纯化，用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱。将级分合并，然后浓缩得到棕色油(154mg)。
LC-MS:Rt 1.10min；MS m/z 281/282/283{M+H}+；方法2min低pHv031H NMR(400MHz),CDCl3)δ8.11(1H,s),7.82(1H,s),7.21(1H,s),5.15(2H,s),2.16(1H,m),1.17(6H,m)。
药物用途和试验
本发明化合物及其可药用的盐可以用作药物。具体地讲，所述化合物为适当的PI3-激酶γ亚型选择性抑制剂，可以在下列试验中进行测试。
缩写：
ADP：二磷酸腺苷
ATP：三磷酸腺苷
BSA：牛血清白蛋白
DMEM：达尔伯克式改良伊戈尔培养基
DMSO：二甲基亚砜
DTT：二硫苏糖醇
CHAPS：3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基氨基]-1-丙烷磺酸盐
EDTA：乙二胺四乙酸
EGTA：乙二醇四乙酸
FACS：荧光激活的细胞分选术
FBS：胎牛血清
HBSS：Hank平衡盐溶液
HEPES：4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
HTRF：均相时间分辨荧光
MIP1α：巨嗜细胞炎性蛋白形式1α(也称为CCL3)
PBS：磷酸盐缓冲液
RPMI：Roswell Park Memorial Institute培养基
TR-FRET：时间分辨荧光共振能量转移
用于PI 3-激酶α(A)、PI 3-激酶β(B)、Vps34(C)、PI 4-激酶β(D)的激酶Glo荧光激酶试验(Kglo)
荧光ATP检测试剂KinaseGlo获自Catalys,Wallisellen,瑞士的Promega(目录号V6714,批号236161)。L-α-磷脂酰肌醇(PI,肝脏,牛)获自Avanti Polar Lipid(目录号840042C,Lot#LPI-274)，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP(4,5)2)也获自Avanti PolarLipid(目录号840046X)。L-α-磷脂酰丝氨酸(PS)获自Avanti Polar Lipid(目录号840032C)，正-辛基葡萄糖苷获自Avanti Polar Lipid(目录号10634425001)。荧光为充分确定的示值读数以测定ATP浓度，因此可以用于指示多种激酶的活性，无论其底物为何。KinaseGlo荧光激酶试验(Promega,Madison/WI,USA)为均匀的(homogeneous)HTS方法，通过定量测定激酶反应后溶液中剩余的ATP的量而测定激酶活性。
将50nL化合物稀释液分配到黑色384-孔低容量非结合苯乙烯(Non BindingStyrene)(NBS)板(Costar目录号NBS#3676)上。将以甲醇中的10mg/ml溶液提供的L-α-磷脂酰肌醇(PI)转移至玻璃管中，在氮气流下干燥。然后将其通过涡旋再悬浮于3％辛基葡萄糖苷(1-0-正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷)中，于4℃储存。加入5μL的PI/辛基葡萄糖苷混合物，该混合物中含有PI 3-激酶α和PI 3-激酶β亚型或Vps34或PI 4-激酶β。激酶反应于室温下通过加入5μl的ATP-混合物启动，该混合物含有终体积为10μL的10mM TRIS-HCl pH 7.5、3mM MgCl2、50mM NaCl、0.05％CHAPS、1mM DTT和1μM ATP。反应采用10μl的KinaseGlo终止，10mins后采用Synergy2读数仪读板，采用的积分时间为每孔0.1秒。将2.5μM的NVP-BGT226(1-(3-(三氟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮)加至试验板中以使得激酶反应100％抑制，通过溶剂载体(90％的DMSO水溶液)获得0％抑制。采用(1-(3-(三氟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮)作为参比化合物，其包含在所有试验板中，16个稀释点的形式，一式两份。
通过将S形剂量-响应曲线拟合为试验读数对所述抑制剂浓度的图而推导出8个浓度(10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)的每个化合物(n＝2)的抑制百分率的IC50值。所有的拟合均采用XLfit4(ID Business Solutions,Guildford,UK)程序进行。
PI 3-激酶γ(E)、PI 3-激酶δ(F)的TR-FRET Adapta试验
TR-FRET AdaptaTM Universal激酶试验试剂盒购买自Invitrogen Corporation(Carlsbad/CA,USA)(目录号PV5099)。该试剂盒包含下列试剂：Adapta Eu-anti-ADP抗体(在HEPES缓冲的生理盐水中的铕标记的抗-ADP抗体，目录号PV5097)，Alexa647–标记的ADP示踪物(在HEPES缓冲的生理盐水中的Alexa647–标记的ADP示踪物，目录号PV5098)，TR-FRET稀释缓冲液pH 7.5(目录号PV3574)。
PIK3CD底物磷脂酰肌醇(PI)获自Invitrogen(在50mM HEPES pH 7.5中的由2mM磷脂酰肌醇(PI)组成的囊泡；目录号PV5371)。PIK3CG底物磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP(4,5)2获自Invitrogen(PIP2：由1mM PIP2:19mM PS组成的PS大单层囊泡，在50mM HEPESpH7.5、3mM MgCl2、1mM EGTA中；目录号PV5100)。
时间分辨荧光能量共振转移(TR-FRET)为两种相邻染料之间能量转移的技术，一种染料(供体)的受激电子通过共振转移至相邻染料(受体)的电子，然后以光子释放。该能量转移可以通过受体的荧光发射的增加和供体的荧光发射的降低而测定。用于蛋白激酶的TR-FRET试验采用长寿命的镧系元素铽或铕螯合物作为供体种类，通过灯管激发源激发后引入的延迟，其能够克服化合物自体荧光的干扰或者沉淀的化合物的光散射。结果通常表示为受体和供体荧光团的强度的比率。该值的比率性质可以校正各个孔之间试验体积的差异，也可以校正着色化合物导致的淬灭效应(quenching effects)。AdaptaTM试验可以分为两个阶段：激酶反应阶段和ADP检测阶段。在激酶反应阶段，将所有激酶反应成分加至孔中，将反应物温育一段时间，每种激酶温育时间不同。反应后，将Eu-标记的抗-ADP抗体的检测溶液、Alexa647–标记的ADP示踪物和EDTA(用于终止激酶反应)加至试验孔中。通过激酶反应形成的ADP可以取代所述抗体的Alexa647–标记的ADP示踪物，导致TR-FRET信号的降低。在抑制剂的存在下，通过激酶反应形成的ADP的量降低，获得的完整的抗体-示踪物相互作用能够保持较高的TR-FRET信号。在AdaptaTM试验中，供体(铕-抗-ADP抗体)于340nm激发，将其能量转移至受体(Alexa647–标记的ADP示踪物)。源自Alexa647的发射可以采用集中于665nm的滤波器监测，因为其位于供体的发射峰之间，于615/620nm测定。
将50nL化合物稀释液分配到白色384-孔低容量聚苯乙烯板上。然后将5μL的PI 3-激酶γ或PI 3-激酶δ和脂质底物(PI或PIP2:PS)以及随后加入的5μL的ATP(最终的试验体积10μL)于室温下温育。AdaptaTM TR-FRET试验的标准反应缓冲液含有10mM Tris-HCl pH7.5、3mM MgCl2、50mM NaCl、1mM DTT、0.05％CHAPS((3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基氨基]-1-丙烷磺酸酯)。反应采用5μL的含有Eu-标记的抗-ADP抗体和Alexa647–标记的ADP示踪物的EDTA在TR-FRET稀释缓冲液中的混合物终止。15-60mins后在Synergy2读数仪中读板，积分时间为0.4秒，延迟0.05秒。通过标准反应缓冲液置换PI 3-激酶进行激酶反应100％抑制作为对照。采用该化合物的溶剂载体(90％的DMSO水溶液)作为0％抑制的对照。标准化合物1-(3-(三氟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(NVP-BGT226)用作参比化合物，以16个稀释点的形式包含在所有试验板中，一式两份。
采用Excel拟合软件或Graphpad Prism分析数据。通过将S形剂量-响应曲线拟合为试验读数对所述抑制剂浓度的图而推导出IC50值。所有的拟合均采用XLfit4(IDBusiness Solutions,Guildford,UK)程序进行。通过将S形剂量-响应曲线拟合为试验读数对所述抑制剂浓度的图而推导出8个浓度(通常为10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)的每个化合物的抑制百分率的IC50值的测定。所有的拟合均采用XLfit4(IDBusiness Solutions,Guildford,UK)程序进行。
mTOR(G)的LanthascreenTM激酶结合试验
结合试验基于Alexa647-标记的、ATP-竞争性激酶抑制剂与目标激酶的结合和置换进行。基于ATP-竞争性激酶抑制剂，Invitrogen的“激酶示踪物”已经研发出来以处理各种目标激酶，使得它们适合于检测能够与ATP位点结合或者与改变ATP位点结构的变构位点结合的任何化合物。
在LanthascreenTM激酶结合试验中，供体(Eu3+-抗-GST(谷胱甘肽S-转移酶)抗体)于340nm激发，将其能量转移至受体(Alexa647–标记的ATP-竞争性激酶抑制剂＝Tracer-314)。源自Tracer-314(Alexa647抑制剂)的发射可以采用集中于665nm的滤波器监测，因为其位于供体的发射峰之间，其可以于615/620nm测定。Tracer-314和Eu3+-抗-GST抗体两者与所述激酶的结合，导致自Eu3+-供体荧光团向Tracer-314的647-受体荧光团的高度的FRET。抑制剂与激酶的结合竞争了与示踪物的结合，导致FRET损失。
将50nL的化合物稀释液分配到白色384-孔低容量聚苯乙烯板上。然后加入5μL的GST-mTOR和铕-抗-GST抗体，随后加入5μL的示踪物-314(最终的试验体积10μL)，将其于室温下温育。用于LanthascreenTM激酶结合试验的标准反应缓冲液含有50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Pluronic F-127。60mins后在Synergy2读数仪中读板，积分时间为0.2微秒，延迟0.1微秒。
为了计算发射比，受体(Alexa647-标记的Tracer-314)于665nm处发射的信号除以供体(Eu3+抗-GST抗体)于620nm处发射的信号。
0％抑制的对照由化合物的溶剂载体(90％的DMSO水溶液)给出。相对100％抑制的对照通过加入10μM的含有GST-mTOR和铕-抗-GST抗体的混合物进行。绝对0％抑制的另一个对照由Eu3+抗-GST抗体(不含GST-mTOR)给出。对脂质激酶的标准化合物(standardcompounds for the lipid kinase panel profiling)可以用作参比，其以8个稀释点的形式包含在所有试验板中。
PI 3-激酶α(H1)、β(I1)和δ(J1)的细胞试验：Surefire模式
AlphaScreen(扩增发光邻近均匀性试验，ALPHA,Perkin Elmer)为非放射性珠类邻近试验技术，在均匀的微量板模式中研究生物分子相互作用。商品名SureFire表示适合于通过采用匹配的抗体对在细胞溶解产物中定量测定内源性细胞蛋白的磷酸化作用的AlphaScreen试验，所述抗体对由抗-磷酸-激酶和抗-激酶抗体组成。该试验能够表征细胞中激酶信号以及测定激酶抑制剂的作用。
于37℃/5％CO2/90％湿度，在潮湿的CO2保温箱中，将大鼠-1细胞系稳定过度表达的激活的PI 3-激酶I类亚型大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110δ克隆5(大鼠-1_PI3Kδ)和大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110α克隆6(大鼠-1_PI3Kα)以及大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110β(大鼠-1_PI3β)接种于完全生长培养基(DMEM高葡萄糖，10％(v/v)胎牛血清，1％(v/v)MEM NEAA，10mM HEPES，2mM L-谷氨酰胺，嘌呤霉素(大鼠-1_PI3Kδ和大鼠-1_PI3Kα采用10μg/mL，大鼠-1_PI3β采用4ug/mL)，1％(v/v)Pen/Strep)直到90％的汇合，将其每周分裂二次。
采用下列材料用于大鼠-1细胞溶解产物中p-AKT(S473)的检测：达尔伯克式改良伊格尔培养基(DMEM)，高葡萄糖(Gibco Invitrogen,Basel,瑞士,目录号41965)，合格的热灭活胎牛血清(HI FBS；Gibco Invitrogen,Basel,瑞士,批号16140)，MEM非必需氨基酸(NEAA；Gibco Invitrogen,Basel,瑞士,目录号11140)，HEPES(Gibco Invitrogen,Basel,瑞士,目录号15630)，青霉素/链霉素(Pen/Strep,100×；Gibco Invitrogen,Basel,瑞士,目录号15140-122)，L-谷氨酰胺(Gibco Invitrogen,Basel,瑞士,目录号25030)，嘌呤霉素(Sigma Aldrich,Buchs,瑞士,目录号P9620)，DMSO(MERCK,Dietikon,瑞士,目录号8.02912.2500)，H2O，MilliQ-H2O除非另有说明(MILLIPORE QGARDOOR1,Millipore,Zug,瑞士)，牛血清白蛋白(BSA；Sigma Aldrich,Buchs,瑞士,目录号A8412)，SureFire p-Akt 1/2(Ser473)试验试剂盒(PerkinElmer,Schwerzenbach,瑞士,目录号TGRAS50K)。
p-Akt(S473)SureFire试验能够在细胞溶解产物中测定内源性细胞Akt 1/2于Ser473的磷酸化作用。采用大鼠-1细胞稳定表达的人PI3Kδ、PI3Kα或PI3Kβ p110催化亚基亚型的myr-HA-标记版本，该试验开发作为384-孔模式中的两板方案。
为了测试化合物，将细胞以在20μl完全生长介质中的4000(Rat-1_PI3Kδ)、7500(Rat-1_PI3Kα)或6200(Rat-1_PI3Kβ)个细胞的密度接种到细胞培养基处理的384-孔的板上，于37℃/5％CO2/90％湿度生长24小时。在化合物转移前不久，移除完全培养基，加入30μl试验缓冲液(DMEM高葡萄糖，1×MEM NEAA，10mM HEPES，2mM L-谷氨酰胺，0.1％(w/v)BSA)，将10μl化合物预稀释液转移至细胞中。采用化合物处理1h后，细胞通过加入20μl补充有0.24％(w/v)BSA的细胞溶解缓冲液裂解。p-AKT(Ser473)的测定采用SureFire p-Akt 1/2(Ser473)分析试剂盒根据生产商说明书采用5ul细胞溶解产物进行，总测定体积为12μl。
通过将S形剂量-响应曲线拟合为试验读数对所述抑制剂浓度的图而推导出8个浓度(通常为10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)的每个化合物(n＝2)的抑制百分率的IC50值。所有的拟合均采用XLfit4(ID Business Solutions,Guildford,UK)程序进行。
PI 3-激酶α(H2)、β(I2)和δ(J2)的细胞试验：HTRF(均相时间分辨荧光)模式
下列材料用于大鼠-1细胞溶解产物中p-AKT(S473)的检测：
达尔伯克式改良伊格尔培养基(DMEM),高葡萄糖,GlutaMAXTM,丙酮酸盐(GibcoInvitrogen,Basel,瑞士,目录号31966)，透析的胎牛血清(FBS)US来源(GibcoInvitrogen,Basel,瑞士,目录号36400,批号776683)，MEM非基础氨基酸(NEAA；GibcoInvitrogen,Basel,瑞士,目录号11140)，HEPES(Gibco Invitrogen,Basel,瑞士,目录号15630)，青霉素/链霉素(Pen/Strep,100x；Gibco Invitrogen,Basel,瑞士,目录号15140-122)，嘌呤霉素(Sigma Aldrich,Buchs,瑞士,目录号P9620)，DMSO(MERCK,Dietikon,瑞士,目录号8.02912.2500)，H2O,MilliQ-H2O除非另有规定(MILLIPORE QGARDOOR1,Millipore,Zug,瑞士)，HTRF Phospho-AKT(Ser473)试剂盒(Cisbio,Codolet,France,目录号64AKSPEH)。
采用大鼠-1细胞系，其能够稳定地过度表达激活的PI3K I类亚型大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110δ克隆6(Rat-1_PI3Kδ)和大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110α克隆6(Rat-1_PI3Kα)以及大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110β克隆1-E8(Rat-1_PI3Kβ)。所有的细胞系均于37℃/5％CO2/90％湿度、在潮湿的CO2培养器中在完全生长培养基(DMEM高葡萄糖GlutaMAXTM丙酮酸盐，10％(v/v)胎牛血清，0.1mM MEM NEAA，25mM HEPES，嘌呤霉素10μg/mL，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素)中培养至90％融合，每周裂解二次。
细胞溶解产物的半自动化制备：对于低(被抑制的)对照而言，将90％(v/v)DMSO中的0.9mM NVP-BGT226-AF-1加至化合物主板。为了进行化合物的测试，将细胞以30μl完全生长培养基中4000(Rat-1_PI3Kδ)、8000(Rat-1_PI3Kα)或6500(Rat-1_PI3Kβ)个细胞的密度接种到细胞培养处理的384-孔板中，于37℃/5％CO2/90％湿度生长24小时。将10μl化合物预稀释液转移至该细胞中。采用化合物处理1h后，除去培养基，通过加入20μl溶解缓冲液(补充有封闭缓冲液)将细胞溶解。使用16μl细胞溶解产物，在20μl的总检测体积中，采用HTRF pAKT(Ser473)试剂盒根据生产商说明书进行p-AKT(Ser473)的测定。
PI 3-激酶γ(K1)的细胞U937AKT试验
将U937单核细胞系保持在RPMI 1640的基础培养基中，该培养基补充有10％热灭活的FBS、100U/ml青霉素、100ug/ml链霉素和2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen)。每3或4天，通过将细胞在新鲜的介质中以0.125×106个细胞/ml的密度接种以保持U937悬浮液培养物。将细胞于37℃、5％CO2温育。在试验之前的3或4天，将细胞以0.25×106个细胞/ml的密度在T162培养烧瓶中接种，总体积为40ml。
在开始下面所述的细胞处理之前，将MSD(Meso Scale Discovery)试验板通过加入150ul/孔封闭缓冲液封闭，该封闭液于室温下振摇最少1小时温育并供给。试验的所有步骤必须快速进行，根据说明准确的定时温育期和观察温度控制。
将试验之前3或4天以0.25×106/ml接种的细胞抽出，转移至50ml离心管，计数并于室温下以300g离心8分钟。
将上清液抽出，将细胞团块再悬浮，在HBSS(Hank平衡盐溶液)中通过于室温下以300g离心8分钟洗涤一次。将细胞团块再次悬浮于HBSS中使得浓度为4×106/ml，向平底96孔组织培养板的每个孔中加入100μL细胞悬浮液。将试验板于37℃、5％CO2中温育1.5小时使得背景AKT磷酸化作用降低，然后进行化合物刺激步骤。
在100％DMSO中制备5mM化合物的储备浓度；采用该浓度在HBSS中制备1:125的稀释液，获得最高化合物浓度为40μM，0.8％的DMSO溶液。
在新鲜的平底96孔板中通过在HBSS 0.8％DMSO中10-倍系列稀释的40uM制备化合物滴定液(titrations)；每次稀释后置换吸管端。在此阶段的化合物浓度是试验板中所需要的终浓度的4倍。通过自化合物稀释板直接转移50ul/孔，将细胞采用化合物或HBSS的0.8％DMSO溶液刺激。然后将含有化合物处理的细胞的试验板于37℃温育30分钟。标准板的排列用于所有试验。
除阳性对照孔(“最大MIP1α”)之外，将化合物处理的细胞采用50μL/孔的40ng/mlMIP1α(R&D Systems目录号270-LD，冷冻干燥的储备液采用PBS 0.1％BSA重构为50μg/ml)刺激。阴性对照孔(“最小HBSS”)采用50μl/孔的HBSS在MIP1α不存在下刺激。将化合物终浓度稀释4倍，获得最高浓度为10μM；加入后，MIP1α的终浓度为10ng/ml。将细胞与MIP1α一起于37℃、5％CO2中温育3分钟。刺激期3分钟后，试验板一直保持在冰冷的状态。将试验板于4℃以300g离心2分钟，通过轻轻倾倒移出上清液，然后用纸巾吸干板。然后将细胞通过缓慢加入150μL/孔的冰冷的HBSS洗涤，于4℃以300g离心5分钟。将上清液抽出，将板如上所述吸干。将板置于冰上，细胞立即采用35μL/孔冰冷的裂解缓冲液处理，所述缓冲液根据试剂盒说明书制备(每个实验板，向5ml的Tris裂解缓冲液加入100μl的50×蛋白酶抑制剂溶液和50μl的每种100×磷酸酶抑制剂溶液I和II)。将板在冰上温育20分钟，然后于4℃以841g离心5分钟。
自MSD板上抽出封闭缓冲液，将板采用300μl/孔的Tris洗涤缓冲液洗涤四次。然后将25μL的细胞溶解产物自试验板转移至洗涤的MSD板上，将其密封并于室温下振摇温育1小时。将板采用300μl/孔的Tris洗涤缓冲液洗涤四次，然后加入25μL/孔的硫-标记的抗-总AKT/pAKT检测抗体(在1ml封闭缓冲液和2ml洗涤缓冲液中稀释的60μl的50×抗体储备液)，室温下振摇温育1小时。将板采用300μl/孔的Tris洗涤缓冲液洗涤四次，加入150μl/孔的读板缓冲液，小心地避免引起泡沫。立即采用MSD SECTOR Imager 6000读板。将结果输入Excel中，磷酸化的AKT百分率采用下列方程计算：％磷蛋白＝((2*磷基信号)/(磷基信号+总信号))*100。化合物介导的AKT磷酸化作用的抑制可以采用Prizm V Graphpad软件分析。
PI 3-激酶γ(K2)的细胞U937AKT试验
使用的材料：Bio-Rad TC10TM自动细胞计数仪，Bio-RAD计数载玻片(#145-0011)，锥虫蓝溶液0.4％(#T8154 Sigma),在PBS中1:2稀释)，Bioconcept Multidrop combi,Versette自动液体处理器(Thermo scientific)，HTRF Phospho-AKT(Ser473)10’000试验试剂盒(cisbio#64AKSPEH)，ProxiPlate-384Plus,白色,TC处理的(Perkin Elmer#6008239)。
384-孔组织培养处理的板(BD Falcon#353289)，RPMI+GlutaMAX(LifeTechnologies#61870-010)，透析的FBS(Life Technologies#26400)，青霉素/链霉素(LifeTechnologies#15140)，HBSS 1X(Life Technologies#14025-050)，Wortmannin(Sigma-Aldrich#W1628)，在90％DMSO中的10mM储备液，重组人CCL3/MIP1α(R&D Systems#270-LD)(储备液10μg/ml),RUBYstar Microplate Reader(BMG Labtech#8)。
U937细胞每3-4天裂解一次：40ml中5×106个细胞/烧瓶(175cm2)，试验前3–4天，将细胞接种：在40ml中107个细胞接种于4-5个烧瓶中。
细胞溶解产物的半自动化制备：将细胞悬浮于HBSS中，接种(200’000细胞/孔/60μl到384-孔板，在潮湿的37℃、5％CO2培养器中培养1.5小时。化合物采用HBSS稀释，将其40μl加至饥饿的细胞中(24I–P孔除外)。将10μM Wortmanin加至阴性对照中(24I–P孔)。然后将细胞于37℃和5％CO2环境中培养30分钟。在培养器中3分钟期间通过加入20μl MIP1α(最终10ng/ml,在HBSS中稀释)产生刺激。24A–H孔仅采用HBSS刺激。
然后将细胞板置于冰上(充满冷水)中止刺激。然后将细胞以1200rpm于4℃离心3分钟。
移出80μl上清液。将细胞再次以1200rpm于4℃离心3分钟。然后通过将板翻转除去上清液，加入30μl溶解缓冲液。将板于室温下振摇温育30分钟。然后将16μl转移至ProxiPlate Plus 384-孔板。向每个孔中加入4μl主要混合物(master mix)(每种结合物均采用检测试剂以1:20稀释)，将板于室温下黑暗中放置4小时。采用RUBYstar Reader于665nm和620nm测定荧光。
全血嗜中性粒细胞形态变化试验(L)
采用流式细胞术方法测定人全血中IL-8(白介素-8)诱导的嗜中性粒细胞形态变化。
试剂、材料和设备
无菌蒸馏水，Baxter#UKF117
10×CellFIX溶液，BECTON DICKINSON Biosciences#340181
IL-8，R&D Systems#208-IL
DMSO，Hybri-Max,Sigma-Aldrich#D2650
Dulbecco磷酸盐缓冲的生理盐水1×[+]CaCl2,MgCl2,gibco，life technolgies#14040
白蛋白溶液，Bovine Serum(30％),Sigma Aldrich#A9576-50ml
氯化铵NH4Cl，Sigma Aldrich#A0171
碳酸氢钾KHCO3，Sigma Aldrich#P9144
K2 EDTA Vacutainers，Becton Dickinson#367525
96-孔聚丙烯深孔板，VWR#PORV219009
96孔板，V-底带盖，Costar#3894
96孔聚丙烯板，圆底，Greiner#650261(用于高通量采样器FACS)
120μl预灭菌的Biohit带过滤的枪头，Biohit#790101F
350μl预灭菌的Biohit枪头，Biohit#790350
1200μl预灭菌的Biohit枪头，Biohit#791202
Biohit e1200 8-通道电子移液管
Biohit e120 8-通道电子移液管
Eppendorf Research Plus 100-1000μl移液管
Eppendorf Research Plus 20-200μl移液管
Becton Dickinson Biosciences FACS Canto II流式细胞仪，带有高通量采样器
在0.1％牛血清白蛋白/PBS中制备至多2μM储备液的IL-8，于-80℃储存。在当天，将IL-8在PBS(磷酸盐缓冲的生理盐水)中稀释10分钟然后使用。IL-8使用的最终浓度为2nM，对于供体剂量响应曲线，浓度范围为0.003-200nM。
每天新鲜制备试验固定剂溶液，将10×浓度的CellFIXTM溶液以1:10在无菌蒸馏水中稀释，然后以1:4在PBS中稀释。试验固定剂溶液在使用前保存在冰上。
通过将20.75g NH4Cl和2.5g KHCO3溶于250ml无菌H2O中预先制备10×溶解缓冲液。将该10×溶解缓冲液在无菌条件下过滤，于4℃储存至多2周。在当天，采用无菌蒸馏水制备1×溶解溶液，使用前保存在冰上。
将试验化合物在100％DMSO中制备为10mM储备液，于4℃储存。当用于试验时，将10mM储备化合物融化，于室温下避光储存。在当天新鲜制备化合物稀释液。早上的第一件事是在100％DMSO中制备第一系列稀释液。只有当收集血液并到达实验室时，进行下一系列在PBS中的稀释(1:10PBS,10％DMSO)。这限制了稀释的混合物暴露于塑料制品的时间，保证了暴露时间在试验之间是恒定的。将化合物以10×最终需要的浓度加至深96孔板中(血液中最终[DMSO]＝1％)。
表3显示了在人全血嗜中性粒细胞形态变化试验中化合物系列稀释液
在进行试验的当天，制备试验固定剂缓冲液和1×溶解溶液，在冰上储存。如前所述在100％DMSO中制备化合物稀释液。在K2 EDTA Vacutainers中收集人全血。一旦血液送达实验室，如前述和表1中的描述进行化合物在PBS中的稀释。
将10μl的10×化合物终浓度加入深96-孔板的适当的孔中，但是其中加入10μl的10％DMSO代替化合物的对照除外，如表1中系列稀释液所示。深孔试验板的外圈孔加满1200μl的无菌蒸馏水以防止边缘效应(A1-H1、A1-A12、A12-H12行)。
测定每个待检测血液供体的IL-8剂量响应，监测供体对IL-8的响应。在试验的该步骤，制备IL-8剂量响应样品，将10μl的PBS加至指定的孔中。此外，每天还要评价没有DMSO的试验窗。对于试验制备中该步骤的此类样品而言，加入10μl的PBS代替10％DMSO。
将80μl的全血加至化合物/10％DMSO/PBS中，加入时轻轻地混合一次。在96孔板上加盖，将样品于37℃、水浴中温育15分钟。
化合物预温育后，将10×最终的IL-8加至适当的孔中(10μl的20nM IL-8工作储备液，血液中IL-8的终浓度＝2nM)，将10μl的PBS加至未刺激的对照中。将10×最终剂量响应范围的IL-8也加至指定的孔中(试验板上最终的浓度范围为200nM-0.0005nM，PBS中1:5的系列稀释液)。将IL-8和PBS加至横跨所有试验板的适当的孔中，顺序与化合物加入的血液的顺序相同。加入所有试验板后，将样品快速混合一次以保证IL-8均匀分布。将样品于37℃、水浴中温育5分钟。温育后，将样品板转移至冰上，同时快速向所有孔中加入250μl冷冻的试验固定剂缓冲液。
将样品在冰上温育7分钟(不要混合)。固定后，迅速地向每个孔中加入1.2ml的1×溶解溶液。加入后将样品混合一次，在冰上温育30分钟完成均匀的红细胞溶解。溶解后，将200μl样品转移至冰上的96孔微量板。采用HTS以高通量模式在Becton Dickinson FACSCanto II上获得样品。根据不同的侧向散射(SSC)和前向散射(FSC)特征鉴定粒细胞。采用藻红蛋白通道区分嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，因为后者具有较高的自体荧光。
嗜中性粒细胞群的平均FSC值可以用于测定细胞形态的变化(较大的FSC值表示形态变化的成度较高)。数据表示为IL-8剂量响应曲线基底和试验窗对照基底之上相应的形态变化％，也可以表示为化合物处理样品相应的形态变化的抑制％。
基底上的形态变化％
自激动剂FSC读数减去未刺激对照FSC读数，结果除以未刺激FSC值，再乘以100，获得基底上形态变化％。
抑制％
抑制％＝(X-Y)/X*100
X＝IL-8FSC响应减去未刺激对照(基底)FSC
Y＝化合物处理的样品中IL-8FSC响应减去未刺激对照(基底)FSC
对应于X-轴上的化合物浓度在Y-轴上绘制抑制％值，获得IC50值。
微粒体清除试验(M)
该试验于37℃在96-孔玻璃板上采用Tecan EVO平台进行。将在纯DMSO中浓度为10mM的试验化合物在水中以1:1000的比例稀释至10μM。将该溶液(30μL)加至悬浮于磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的120μL大鼠肝微粒体蛋白(1.25mg/mL)中。通过加入含有2mM NADPH的150μL辅因子溶液启动反应。在指定的反应时间点(0、5、20和30min)，移出等量溶液(50μL)，通过加入含有分析内标物(1μM阿普洛尔和1.6μM氯唑沙宗)的乙腈(100μL)终止反应，于-20℃储存至少1小时以使得蛋白质完全沉淀。然后将试样以5000g于4℃离心35分钟，通过LC-MS/MS分析20μL的上清液，用于定量测定剩余的试验物质。采用剩余的试验化合物的百分比(相对于时间为0分钟的培养物)评价体外消除速率常数(kmiC)，其可以用于计算体外代谢清除率。
实施例1-115的生物化学试验数据如下表4所示：
表4：生物化学试验数据
以下化合物在试验E中是无活性的:
-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基苯磺酰胺；
-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺；
-3-(6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。
表5:亚型特异性试验(试验H、I、J、K1、K2)中的细胞数据、全血嗜中性粒细胞形态变化数据(WBSC,试验L)和大鼠肝微粒体中内在清除率(RLM,试验M)
对于试验H、I和J而言，无星号的数据表示在这些试验的H1、I1、J1模式(Surefire模式)中获得的数据，带星号的数据表示在这些试验的H2、I2、J2模式(HTRF模式)中获得的数据。这两种密切相关的试验模式用于生成PI3Kγ亚型细胞活性(IC50)。该表包括源自这两种模式(试验K1和K2)的所有数据。
下表6和7给出了现有技术中公开的化合物在上述试验中获得的数据。
表6
化合物(i)-(ix)公开于WO09/115517，化合物(x)和(xi)公开于Leahy等人,J.Med.Chem.,2012,55(11),pp 5467-5482，化合物(xii)公开于WO09/013348。
表7
编号(i)-(xii)是指表6中的化合物。对于试验H、I和J而言，无星号的数据表示在这些试验的H1、I1、J1模式中获得的数据，带星号的数据表示在这些试验的H2、I2、J2模式中获得的数据。
Claims (15)
1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)-C3-7环烷基或-O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)-(C0-3烷基)-C3-7环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7环烷基或C3-7杂环基上，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；和
(viii)H；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，该C3-7杂环基任选地通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y是5-6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-(C0-3烷基)-NR’R”、-(C0-3烷基)-C3-7环烷基、-(C0-3烷基)-C3-7杂环基、-(C＝O)-C3-7杂环基、-(C＝O)-NR’R”、-(C0-3烷基)-苯基和-(C0-3烷基)-5-6元杂芳基；
R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R1独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
R2选自H、卤素、CF3和甲基；
E是CRE且RE是H；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)-C3-7环烷基或-O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)-(C0-3烷基)-C3-7环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7环烷基或C3-7杂环基上，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-(O-C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)H；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，该C3-7杂环基任选地通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y选自
-噻唑基、
-噻二唑基、
-异噻唑基、
-吡唑基、
-吡啶基、
-三唑基、
-咪唑基、
-二唑基、
-异唑基、
-唑基、
-吡咯基、
-噻吩基和
-呋喃基；
它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-(C0-3烷基)-NR’R”、-(C0-3烷基)-C3-7环烷基、-(C0-3烷基)-C3-7杂环基、-(C＝O)-C3-7杂环基、-(C＝O)-NR’R”、-(C0-3烷基)-苯基和-(C0-3烷基)-5-6元杂芳基；
R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中
Y选自
-唑-5-基、
-噻唑-5-基、
-噻唑-4-基、
-异噻唑-5-基、
-吡唑-4-基、
-吡唑-1-基、
-吡啶-4-基、
-1,2,4-三唑-1-基、
-1,2,3-三唑-4-基、
-1,2,4-二唑-5-基、
-1,3,4-二唑-2-基、
-异唑-5-基、
-异唑-4-基和
-吡咯-3-基，
它们均是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(C＝O)-C3-7杂环基、-(C0-3烷基)-NR’R”和-(C＝O)-NR’R”；R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中
Y选自
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被1至3个独立地选自羟基、卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1至3个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(iii)-O-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的；
(iv)-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自羟基的取代基所取代；
(v)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自羟基和C1-4羟基烷基的取代基所取代；
(vi)-(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，并且其中所述的C3-6杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基和氧代；
(vii)-(C0-3烷基)-C3-6环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-6环烷基或C3-6杂环基上，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基被1至3个独立地选自羟基的取代基所取代。
6.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3选自
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的环：
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
Y选自
R4是H且R3选自
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的C3-7杂环基：
8.根据权利要求1所述的式(Ib)化合物或其可药用盐，
其中
R1是H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自
R3选自
9.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或盐和一种或多种可药用载体。
10.药物组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或盐和第二种活性剂。
11.用于治疗由PI 3-激酶γ亚型的激活所介导的病症或疾病的根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或盐。
12.用于治疗以下疾病的根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或盐：呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、脓毒性休克、增殖性病症例如癌症、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物的排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄。
13.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或盐在制备用于治疗由PI 3-激酶γ亚型的激活所介导的病症或疾病的药物中的用途。
14.治疗由PI 3-激酶γ亚型的激活所介导的病症或疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或盐。
15.治疗呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、脓毒性休克、增殖性病症例如癌症、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物的排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170222 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |