DE10110750A1 - Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften - Google Patents

Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) DOLLAR F1 sowie deren Salze und Stereoisomere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, welche die lösliche Guanylatcyclase auch über einen neuartigen, ohne Beteiligung der Häm- Gruppe des Enzyms verlaufenden Wirkmechanismus stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Ver­ treter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriureti­ sche Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulier­ baren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Unter­ einheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivie­ rungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivi­ tät des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos­ phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, wel­ che auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophy­ siologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell­ proliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuf­ fizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al. J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium­ hexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).
Die bisher bekannten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase stimulieren das Enzym entweder direkt über die Häm-Gruppe (Kohlenmonoxid, Stickstoffmonoxid oder Diphenyliodoniumhexafluorophosphat) durch Interaktion mit dem Eisenzen­ trum der Häm-Gruppe und eine sich daraus ergebende, zur Erhöhung der Enzymaktivität führende Konformationsänderung (Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71), oder über einen Häm-abhängigen Mechanismus, der unabhängig von NO ist, aber zu einer Potenzierung der stimulierenden Wirkung von NO oder CO führt (z. B. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14; oder die in der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 beschriebenen Pyrazolderivate).
Die in der Literatur behauptete stimulierende Wirkung von Isoliquiritigenin und von Fettsäuren, wie z. B. Arachidonsäure, Prostaglandinendoperoxide und Fettsäure­ hydroperoxide auf die lösliche Guanylatcyclase konnte nicht bestätigt werden (vgl. z. B. Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14).
Entfernt man von der löslichen Guanylatcyclase die Häm-Gruppe, zeigt das Enzym immer noch eine nachweisbare katalytische Basalaktivität, d. h. es wird nach wie vor cGMP gebildet. Die verbleibende katalytische Basalaktivität des Häm-freien Enzyms ist durch keinen der vorstehend genannten bekannten Stimulatoren stimulierbar.
Es wurde eine Stimulation von Häm-freier löslicher Guanylatcyclase durch Protoporphyrin IX beschrieben (Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Allerdings kann Protoporphyrin IX als Mimik für das NO-Häm-Addukt angesehen werden, weshalb die Zugabe von Protoporphyrin IX zur löslichen Guanylatcyclase zur Bildung einer der durch NO stimulierten Häm-haltigen löslichen Guanylatcyclase entsprechenden Struktur des Enzyms führen dürfte. Dies wird auch durch die Tatsache belegt, dass die stimulierende Wirkung von Protoporphyrin IX durch den vorstehend beschriebenen NO-unabhängigen, aber Häm-abhängigen Stimulator YC-1 erhöht wird (Mülsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47).
Bislang wurden somit keine Verbindungen beschrieben, welche die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen oder anderen über eine Beeinflussung des cGMP- Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen zu entwickeln.
Die vorstehende Aufgabe wird durch die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln gelöst, welche in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von NO und von der im Enzym befindlichen Häm- Gruppe zu stimulieren.
Überraschend wurde gefunden, dass es Verbindungen gibt, welche die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können. Die biologische Aktivität dieser Stimulatoren beruht auf einem völlig neuen Mechanismus der Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase. Im Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen, aus dem Stand der Technik als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase bekannten Verbindungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage, sowohl die Häm-haltige als auch die Häm-freie Form der löslichen Guanylatcyclase zu stimulieren. Die Stimulierung des Enzyms verläuft bei diesen neuen Stimulatoren also über einen Häm-unabhängigen Weg, was auch dadurch belegt wird, dass die neuen Stimulatoren am Häm-haltigen Enzym einerseits keine synergistische Wirkung mit NO zeigen und andererseits sich die Wirkung dieser neuartigen Stimulatoren nicht durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, 1H-1,2,4-Oxadiazol-(4,3a)-chinoxalin-1-on (ODQ), blockieren lässt.
Dies stellt einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von Herz- Kreislauferkrankungen und anderen über eine Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen dar.
In der EP-A-0 345 068 ist unter anderem die Aminoalkancarbonsäure (I) als Zwischenprodukt bei der Synthese von GABA-Antagonisten beschrieben:
In der WO 93/00359 ist die Aminoalkancarbonsäure (2) als Intermediat in der Peptid-Synthese sowie dessen Verwendung als Wirkstoff zur Behandlung von Er­ krankungen des zentralen Nervensystems beschrieben:
In keiner dieser beiden Schriften ist jedoch beschrieben, dass derartige Aminoalkan­ carbonsäuren einen von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe unabhängigen stimulierenden Effekt auf die lösliche Guanylatcyclase ausüben können.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden zur von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe unabhängigen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase Aminoalkancarbonsäuren der Formel (I) eingesetzt:
worin
Z für einen Phenylring, der mit einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Carba- oder Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert ist, oder einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroato­ men aus der Reihe S, N und/oder O steht,
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)o bedeutet,
worin
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhande­ nen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 ent­ halten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wo­ bei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
worin
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffato­ men und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, gerad­ kettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 oder CONR11R12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cyclo­ alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weite­ ren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alk­ oxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogen­ alkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten Carbocyclus mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradket­ tigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweig­ tem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogen­ alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten, wobei der Arylrest seiner­ seits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi­ tuiert sein kann,
worin
R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehr­ fach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro­ matischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen be­ deutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät­ tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkoxy, NR19R20, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, tragen kann, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2, NR19R20, SR17, SO2R17, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlen­ stoffatomen, NHCOOR17, NHCOR17, NHSO2R17, NHCONH2, OCONR17R17, OSO2R17, C2-12-Alkenyl oder C1-12-Alkinyl bedeutet,
worin
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine Gruppe aus O, S(O)q, NR21, CO oder CONR21 enthalten können, oder CO, NHCO oder OCO bedeutet,
worin
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
R21 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
U geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen He­ terocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Halogenalkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR22R23 sub­ stituiert sein können,
worin
R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbonylalkyl oder Sulfonylalkyl bedeuten,
R2 Tetrazolyl, COOR24 oder CONR25R26 bedeutet,
worin
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ge­ radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R27 bedeuten, oder R25 und R26 zusammen ein fünf oder sechs­ gliedrigen Ring bilden, der N oder O enthalten kann,
worin
R27 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo­ genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus O, S(O)r, NR28, CO oder CONR29, Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten können, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halo­ genalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi­ tuiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vor­ stehenden Ketten durch eine Alkylkette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind,
worin
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R28 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 Tetrazolyl, COOR30 oder CONR31R32 bedeutet,
worin
R30 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ge­ radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R33 bedeuten,
worin
R33 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo­ genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
sowie deren Stereoisomere und Salze.
Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I),
worin
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)o bedeutet,
worin
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl­ alkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 ent­ halten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wo­ bei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
worin
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 oder CONR11R12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cyclo­ alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weite­ ren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halo­ genalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten He­ terocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradketti­ gem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweig­ tem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogen­ alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten,
worin
R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehr­ fach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro­ matischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen be­ deutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo­ genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät­ tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, gerad­ kettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlen­ stoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, substituiert sein können,
R2 COOR24 bedeutet,
worin
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR29 enthalten können,
worin
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR30 bedeutet,
worin
R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V fehlt, O, S oder NR4 bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlen­ stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder ge­ radkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
Y H, NR8R9, Cyclohexyl, Phenyl, Naphtyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONR11R12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweig­ tes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unter­ brochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR4, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradketti­ gem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweig­ tem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogen­ alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aroma­ tischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen be­ deutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät­ tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W CH2, -CH2CH2-, CH2CH2CH2 CH=CHCH2 bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet,
worin
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
worin
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
worin
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I),
worin
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V O bedeutet,
Q geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradket­ tiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be­ deutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
Y H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONR11R12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweig­ tes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unter­ brochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alken­ diyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sul­ fonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät­ tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2 oder -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet,
worin
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
worin
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
worin
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen R1 und R2 jeweils COOH bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen, bei denen
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V O bedeutet,
Q CH2 bedeutet,
Y Phenyl bedeutet, das mit einem Rest substituiert ist, der aus der Gruppe, bestehend aus 2-Phenylethyl, Cyclohexyl, 4-Chlorphenyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4- Chlorphenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 4- Cyanophenoxy, 4-Methylphenyl ausgewählt ist,
R3 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet,
R2 COOH bedeutet, wobei R2 in 4-Position zum Rest U angeordnet ist,
X (CH2)4 bedeutet,
R1 COOH bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan­ sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylam 53412 00070 552 001000280000000200012000285915330100040 0002010110750 00004 53293in, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem­ formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der cis- oder trans- Konfiguration (Z- oder E- Form) vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser­ stoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.
Alkylen steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser­ stoffbrücke mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylen, Ethylen, Propylen, α-Methylethylen, β-Methylethylen, α-Ethylethylen, β-Ethylethylen, Butylen, α-Methylpropylen, β-Methylpropylen, γ-Methylpropylen, α-Ethylpropylen, β-Ethylpropylen, γ-Ethylpropylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen, Decylen, Dodeylen und Eicosylen genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen­ wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Iso­ propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen­ wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.
Alkendiyl steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser­ stoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Ethen-1,2-diyl, Propen-1,3- diyl, Propen-1,2-diyl, 1-Buten-1,4-diyl, 1-Buten-1,3-diyl, 1-Buten-1,2-diyl, 2-Buten- 1,4-diyl, 2-Buten-1,3-diyl, 2-Buten-2,3-diyl genannt.
Alkindiyl steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser­ stoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethin-1,2-diyl, Propin-1,3- diyl, 1-Butin-1,4-diyl, 1-Butin-1,3-diyl, 2-Buten-1,4-diyl genannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl­ carbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen gerad­ kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Iso­ octoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh­ lenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgen­ den Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy­ carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlen­ wasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy. Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffato­ men. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedri­ gen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Bei den in der vorliegenden Anmeldung gezeigten Heterocyclenstrukturen ist jeweils nur eine Bindung zur benachbarten Gruppe angedeutet, z. B. bei den Heterocyclenstrukturen, die für Y in Frage kommen, die Bindung zur Einheit Q. Unabhängig davon können diese Heterocyclenstrukturen jedoch wie angegeben weitere Substituenten tragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Ver­ bindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
  • 1.  Verbindungen der Formel (II)
    mit Verbindungen der Formel (III)
    E-X-R1 (III)
    umsetzt,
    worin
    Z, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti­ vierte Hydroxyfunktion ist;
    oder
  • 2.  Verbindungen der Formel (IV)
    mit Verbindungen der Formel (V)
    umsetzt,
    worin
    Z, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti­ vierte Hydroxyfunktion ist;
    oder
  • 3.  Verbindungen der Formel (VI)
    mit Verbindungen der Formel (VII)
    E-U-A-R2 (VII)
    umsetzt,
    worin
    Z, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti­ vierte Hydroxyfunktion ist;
    oder
  • 4.  Verbindungen der Formel (VIII),
    worin
    Va für O oder S steht und
    Z, R1, R2, R3, Y, Q, W, U, A, X und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben
    mit Verbindungen der Formel (IX)
    umsetzt,
    worin
    Q, Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti­ vierte Hydroxyfunktion ist;
    oder
  • 5.  Verbindungen der Formel (X),
    worin
    Z, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    R1 b und R2 b jeweils unabhängig für CN oder COOAlk stehen, wobei Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
    mit wässrigen Lösungen starker Säuren oder starker Basen in die ent­ sprechenden freien Carbonsäuren überführt.
    oder
  • 6.  Verbindungen der Fomel (XI)
    worin
    Z, R1, R2, R3, V, Q, X, W, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    L für Br, I oder die Gruppe CF3SO2-O steht,
    mit Verbindungen der Formel (XII)
    M-Z' (XII)
    worin
    M für einen Aryl oder Heteroarylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder Cycloalkylrest oder für einen Arylalkyl, einen Aryl­ alkenyl- oder einen Arylalkinylrest steht,
    Z' für die Gruppierungen -B(OH)2, -CH∼CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3 steht
    in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Ge­ genwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt;
    oder
  • 7.  Verbindungen der Formel (XIII)
    worin
    Ar für einen Aryl oder Heteroarylrest steht,
    E eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird.
    nach Verfahren D mit Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt und die so er­ haltenen Verbindungen der Formel (XIV)
    mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend anhand beispielhafter, nicht einschränkender Ausführungsfor­ men veranschaulicht:
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren A/E
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/E
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren B/E
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren C/E
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/F/E
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/G/E
Alternativ kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) auch an einer festen Phase wie einem Polystyrolharz, insbesondere bevorzugt einem käuflich erhältlichen Wang-Polystyrolharz erfolgen. Das Harz wird hierbei zunächst in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) aufgequellt. Anschließend wird die als Ausgangsverbindung dienende entsprechende Carbonsäure durch Standardverfahren an das Harz gebunden. Beispielsweise kann die Bindung der Carbonsäure an das Harz in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und einem die Carboxyleinheit aktivierenden Reagens wie einem Säurehalogenid, beispielsweise Dichlorbenzoylchlorid, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) erfolgen. Es können aber auch andere herkömmlich für diesen Zweck verwendete Reagenzien eingesetzt werden. Man läßt das Reaktionsgemisch mindestens 2 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden, besonders bevorzugt etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck rühren, wobei die Carbonsäure bezüglich der Beladung der festen Phase im Überschuß, vorzugsweise im zwei- bis dreifachen Überschuß, eingesetzt wird.
Nach Entfernung gegebenenfalls nicht umgesetzter Reagenzien kann eine Derivatisierung der an das Harz gebundenen Carbonsäure erfolgen, ohne daß diese zuvor vom Harz abgetrennt zu werden braucht. So kann zum Beispiel ein entsprechendes 4-Aminobenzoesäure- oder 4-Formylbenzoesäurederivat an das Harz gebunden, anschließend über aufeinanderfolgende reduktive Aminierungsreaktionen, wie sie nachstehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II), (IV) und (VI) beschrieben sind, zu einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt werden, die dann analog zum Verfahren [D] an der festen Phase in die Zielverbindungen umgesetzt werden kann.
Die Abspaltung vom Harz erfolgt nach dem gewünschten Aufbau der Zielverbindung an der festen Phase auf herkömmliche Weise im sauren Milieu. Das vom Harz abgetrennte Produkt kann nach Entfernung gegebenenfalls anwesender Lösungsmittel durch bekannte Reinigungsverfahren wie beispielsweise chromatographische Verfahren gereinigt werden.
Die nachfolgenden Schemata veranschaulichen mögliche Festphasensynthesen von Verbindungen der Formel (I), wobei jedoch auch andere, dem Fachmann geläufige beziehungsweise literaturbekannte Synthesewege möglich sind:
Beispiel A für Festphasensynthese
Wang steht hierbei für ein Wang-Polystyrolharz.
Beispiel B für Festphasensynthese
Wang steht hierbei für ein Wang-Polystyrolharz.
Für die erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugte Lösungsmittel sind herkömmliche organische Lösungsmittel, welche sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verän­ dern, oder Wasser. Vorzugsweise können für das erfindungsgemäße Verfahren Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexameth­ ylphosphortriamid, oder 1,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on, 1,3-Dimethyl-tetrahydro­ pyrimidin-2-on, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden.
Die für die erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten Basen umfassen herkömm­ licherweise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Vorzugs­ weise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium­ hydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kali­ ummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Carbonate wie Natri­ umcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Organolithium-Verbindungen wie Phenyllithium, Butyllithium oder Methyllithium oder Natriumhexamethyldisilazan verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren A bis C können vorzugsweise in Acetonitril je­ weils durch Reaktion der Verbindungen (II) und (III), (IV) und (V) beziehungsweise (VI) und (VII) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH oder NaH durchgeführt werden. Die Reaktion kann im allge­ meinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +70°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren A bis C wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe E in einer der Verbindungen der Formel (III), (V) oder (VII) durch die Aminfunktion einer der Verbindungen der Formel (II), (IV) oder (VI) dargestellt. Als Abgangsgruppen E kommen hierbei bei­ spielsweise in Frage: Halogen, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion). Das erfindungsgemäße Verfahren D kann vorzugsweise in Acetonitril durch Reak­ tion der Verbindungen (VIII) und (IX) in Gegenwart einer Base wie Natrium­ carbonat, Kaliumcarbonat, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH oder NaH durchge­ führt werden. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -­ 20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (bei­ spielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren D wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe E in der Verbindung der Formel (IX) durch die Hydroxy- oder Thiolfunktion der Verbindung der Formel (VIII) dargestellt. Als Abgangsgruppen E kommen hierbei beispielsweise in Frage: Halogen, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion).
Beim erfindungsgemäßen Verfahren E wird eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 und R2 jeweils für eine freie Carboxylfunktion stehen, durch Überführung von Ester- und/oder Nitrilfunktionen der Verbindung (X) in die entsprechenden freien Carboxylfunktionen erhalten. Diese Reaktion kann beispielsweise durch Zugabe wässriger Lösungen starker Säuren wie z. B. HCl oder H2SO4, oder starker Basen wie z. B. NaOH, KOH oder LiOH erfolgen. Die Reaktion kann in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmitteln, in Wasser oder in Gemischen aus organi­ schen Lösungsmitteln oder in Gemischen aus organischen Lösungsmitteln mit Wasser durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist beispielsweise die Durchführung der Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und Methanol oder Dioxan. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren F wird eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI), welche eine substituierbare Gruppe L enthält, mit einer Verbindung der Gruppe (XII) in Gegenwart einer Palladiumverbin­ dung sowie gegebenenfalls eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe im basischen Medium dargestellt. Die Reaktion stellt formal eine reduktive Kupplung der Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) dar, wie sie z. B. in L. S. Hegedus, Or­ ganometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994, beschrieben ist.
Als substituierbare Gruppe L bei den Verbindungen der Formel (XI) kann beispiels­ weise ein Halogenrest wie Br oder I oder eine herkömmliche Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Triflatrest verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (XII) enthalten eine reaktive Gruppe Z, welche aus der Gruppe, bestehend aus -B(OH)2, -CH∼CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3, ausgewählt werden kann.
Als Palladiumverbindung kann eine Palladium(II)-Verbindung wie z. B. Cl2Pd(PPh3)2 oder Pd(OAc)2 oder eine Palladium(0)-Verbindung wie z. B. Pd(PPh3)4 oder Pd2(dba)3 verwendet werden. Falls erforderlich, können dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich ein Reduktionsmittel wie beispielsweise Triphenylphosphin oder andere Zusatzstoffe wie beispielsweise Cu(I)Br, NBu4NCl, LiCl oder Ag3PO4 zugesetzt werden (vgl. hierzu T Jeffery, Tetrahedron lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S. Bräse, A. deMejiere in "Metal-catalyzied cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998, 99-166).
Die Reaktion wird in Gegenwart einer herkömmlichen Base wie z. B. Na2CO3, NaOH oder Triethylamin durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die vorstehend genann­ ten organischen Lösungsmittel in Frage, wobei Ether wie beispielsweise Di­ methoxyethan besonders bevorzugt sind. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausge­ führt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren G werden Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, dass Verbindungen der Formel (XIII), welche eine Abgangsgruppe E ent­ halten, mit Verbindungen der Formel (VIII) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfah­ ren D umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XIV) anschließend hydriert.
Der erste Schritt des Verfahrens G verläuft somit analog zum Verfahren D, wobei anstatt der Verbindungen der Formel (IX) hier Verbindungen der Formel (XIII) mit den Alkoholen oder Thiolen der Formel (XIII) umgesetzt werden. Man erhält so die ungesättigten Verbindungen der Formel (XIV), die durch herkömmliche Hydrie­ rungsverfahren in die Verbindungen der Formel (I) überführt werden können.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Hydrierung der Verbindungen der Formel (XIV) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Pd-Kohle oder PtO.
Das Verfahren G kann in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmit­ tel durchgeführt werden. Bevorzugt ist hierbei Essigsäureethylester. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugs­ weise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Be­ reich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausge­ führt.
Die neuen Verbindungen der Formel II, IV und VI können in allgemein bekannter Weise nach folgenden Methoden erhalten werden:
  • a) durch Umsetzung von Aminen der Formeln (XV), (XVI) und (XVII)
    wobei die Reste R1, R2, R3, m, V, Q, U, W, X, Y und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
    mit Carbonylverbindungen der Formeln (XVIII), (XIX), (XX)
    wobei
    Ua, Wa und Xa die Bedeutung von U, W und X haben, jedoch um eine Kohlenstoffeinheit verkürzt sind, und
    T Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylfunktion darstellt, die auch mit Ua oder Xa zu einem Cyclus verbunden sein kann,
    und die anderen Reste wie vorstehend definiert sind,
    zunächst zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduk­ tionsmitteln, wie z. B. NaBH4, H2/Pd/C usw. reduziert oder direkt unter den Bedin­ gungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. H2/Pd/C, NaCNBH3, NaH(OAc)3 umsetzt (vgl. Patai, Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, S. 276-293 und die dort zitierte Literatur);
  • b) durch Umsetzung von Aminen der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) mit Verbin­ dungen der Formeln (III), (V), (VII) (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemi­ stry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 411 bzw. die dort zitierte Literatur).
Amine der Formel (IIa) bzw. Verbindungen der Formel (VIII),
wobei Va für O oder S steht,
können in allgemein bekannter Weise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
In obigem Schema steht PGo für eine gängige Phenol-, bzw. Thiophenolschutz­ gruppe, wie z. B. CH3, CH2Ph, CH2CH=CH2, CH2OCH3, CH2OCH2SiMe3, SiMe3, PGn für eine Aminschutzgruppe, wie z. B. tBuOCO, T für Wasserstoff oder eine C1- C4-Alkylfunktion, die auch mit Ua zu einem Cyclus verbunden sein kann, und Ua hat die Bedeutung von U, ist jedoch um eine CH2-Gruppe verkürzt. Die anderen Reste sind wie vorstehend definiert.
(IIb) erhält man beispielsweise, indem man zunächst (XVa) mit (XVIII) zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduktionsmitteln, wie z. B. NaBH4, H2/Pd/C usw. reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. H2/Pd/C, NaCNBH3 oder NaH(OAc)3 umsetzt. Die Verbindung (IIb) kann durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der Formel (XXI) überführt werden (vgl. Verfahren A).
Eine O- bzw. S-Schutzgruppe in (IIb) oder (XXI) kann mit einem geeigneten Rea­ genz abgespalten werden (vgl. hierzu T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Steht beispielsweise in For­ mel (IIb) oder (XXI) -Va-PGo für -O-CH3, so lässt sich die Methylgruppe unter Bil­ dung des Phenols durch Bortribromid in Methylenchlorid bei -70 bis 20°C, durch Trimethylsilyliodid in Chloroform bei 25-50°C oder durch Natriumethylthiolat in DMF bei 150°C abspalten.
Eine Verbindung der Formel (XXIII) lässt sich aus der so erhaltenen Verbindung der Formel (IIc) durch Schützen der Aminofunktion (vgl. hierzu T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991) und anschließende Umsetzung der so erhaltenen amingeschützten Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (IX) erhalten (vgl. Verfahren D).
Eine N-Schutzgruppe wie in (XXII) kann nach gängigen Methoden eingeführt und wieder entfernt werden (vgl. hierzu T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Steht in Formel (XXII) PGn beispielsweise für tBuOCO, so lässt sich die Schutzgruppe durch Reaktion des Amins mit Pyrrokohlensäure-tert. butylester in polaren oder unpolaren Lösungsmitteln bei 0°C bis 25°C einführen. Die Abspaltung der Schutzgruppe zu (IIa) kann mit zahlreichen Säuren, wie z. B. HCl, H2SO4 oder CF3COOH bei 0° bis 25°C durchgeführt werden (vgl. oben zitierte Literatur).
Substanzen der Formeln (III) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Chem. Soc. 1958, 3065).
Substanzen der Formeln (V) sind literaturbekannt, oder können in Analogie zu lite­ raturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Med. Chem. 1989, 32, 1757; Indian J. Chem. Sect. B 1985, 24, 1015; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92, 1281; Terahedron Lett. 1986, 37, 4327).
Substanzen der Formel (VII) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Org. Chem. 1959, 24, 1952; Collect Czech. Chem. Commun 1974, 39, 3527; Helv. Chim. Acta 1975, 58, 682; Liebigs Ann. Chem. 1981, 623).
Substanzen der Formel (IX) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. prakt. Chem. 1960, 341; Farmaco Ed. Sci. 1956, 378; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 205; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, 97. Liebigs Ann. Chem. 1954, 586, 52; EP-A-0 334 137). Insbesondere können 4-Chlormethylbiphenylverbindungen, die einen weiteren Substituenten in 4'-Position tragen, durch Kupplung von 4-(B(OH)2- Ph-CHO mit den entsprechenden in 4-Position substituierten Bromphenyl­ verbindungen in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren wie beispielsweise Pd(PPh3)4 oder PdCl2(PPh3)2 und Natriumcarbonat zu den entsprechenden Biphenylverbindungen und anschließende Reduktion zum Alkohol mit NaBH4 und Überführung in das entsprechende Chlorid mit z. B. SOCl2 hergestellt werden.
Steht in den Formeln (III), (V), (VII) und (IX) E für Halogen, können die Verbin­ dungen auch nach allgemein bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung eines Al­ kohols mit einem Chlorierungsreagenz, wie z. B. Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid hergestellt werden (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1274 bzw. die dort zitierte Literatur).
Amine der Formel (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. Tetrahe­ dron 1997, 53, 2075; J. Med. Chem. 1984, 27, 1321; WO 97/29079; J. Org. Chem. 1982, 47, 5396). Beispielsweise können diese Verbindungen aus den entsprechenden Halogenidverbindungen und insbesondere Chloridverbindungen, bei denen anstatt der Reste W-NH2 der Verbindungen der Formel (XV) eine Gruppe W'-Hal steht, wobei W' einen um ein C-Atom verkürzten Rest W darstellt, durch Substitution des Halogenidrestes durch eine Cyanogruppe unter Erhalt der entsprechenden Nitrilverbindungen und Reduktion der Nitrilgruppe oder durch Umsetzung entsprechender Aldehydverbindungen, bei denen anstatt der Reste W-NH2 der Verbindungen der Formel (XV) eine Gruppe W'-CHO steht, wobei W' einen um ein C-Atom verkürzten Rest W darstellt, mit Nitromethan und anschließender Reduktion erhalten werden. Nachstehend sind einige beispielhafte Synthesewege für die Amine der Formel (XV) aufgeführt, wobei die angegebenen Reagenzien in der Regel nur eine von mehreren Möglichkeiten darstellen. So können beispielsweise Reduktionsreaktion von Aldehyd- zu Alkoholgruppen, Substitutionen von Alkohol­ durch Halogengruppen, Substitutionen von Halogenfunktionen durch Nitrilgruppen, oder Reduktionen von Nitrilgruppen zu entsprechenden Aminogruppen mit allen herkömmlich für derartige Reaktionen eingesetzten Reaktionsmitteln durchgeführt werden (vgl. z. B. die entsprechenden Kaptiel in March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 3th ed., 1985).
Bei den nachstehend aufgeführten beispielhaften Synthesewegen haben die angegebenen Reste die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert.
Syntheseweg a)
Syntheseweg b)
Dieser Syntheseweg kann beispielsweise ausgehend von käuflichen oder literaturbekannten Hydroxycarbonsäuren angewendet werden:
Syntheseweg c)
Bei den Synthesewegen a) bis d) können anstatt den Hydroxyaldehyden auch die entsprechenden Hydroxycarbonsäuren oder Hydroxycarnonsäureester eingesetzt werden. Weiterhin kann bei diesen Synthesewegen die Überführung der primären Hydroxygruppe in die Nitrilgruppe statt über das entsprechende Halogenid auch über das entsprechende Bromid, Mesylat, Tosylat oder Acetat durchgeführt werden.
Syntheseweg d)
Dieses Verfahren kann beispielsweise ausgehend von 2-Hydroxynaphth-1-aldehyd, 1-Hydroxymethyl-2-methoxynaphthalin oder einem der folgenden käuflich erhältlichen oder literaturbekannten Hydroxyaldehyde angewendet werden:
Syntheseweg e)
Syntheseweg f)
Syntheseweg g)
Das 2-Cyanomethyl-3-hydroxypyridin ist auch gemäß Desideri et al. J. Heterocycl. Chem. 1988, 333-335 zugänglich.
Syntheseweg h)
Amine der Formel (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801; Chem. Lett. 1984, 1733; J. Med. Chem. 1998, 41, 5219; DE-20 59 922).
Amine der Formel (XVII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Org. Chem. 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507; Synth. Commun. 1989, 19, 1787). Amine der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) können auch nach allgemein bekannten Verfahren, z. B. durch die Reduktion eines entsprechenden Nitrils, die Umsetzung eines entsprechenden Halogenids mit Phtalimid und nachfolgender Umsetzung mit Hydrazin oder die Umlagerung von Acylaziden in Gegenwart von Wasser hergestellt werden (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1276 bzw. die dort zitierte Literatur).
Carbonylverbindungen der Formel (XVIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbe­ kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber. 1938, 71, 335; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679).
Carbonylverbindungen der Formel (XIX) sind kommerziell erhältlich, literaturbe­ kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden, (vgl. z. B. WO 96/11902; DE-22 09 128; Synthesis 1995, 1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2192).
Carbonylverbindungen der Formel (XX) sind kommerziell erhältlich, literaturbe­ kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. Synthesis 1983, 942; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158).
Carbonylverbindungen der Formeln (XVIII), (XIX) und (XX) können auch nach all­ gemein bekannten Verfahren, z. B. durch Oxidation von Alkoholen, die Reduktion von Säurechloriden, oder die Reduktion von Nitrilen hergestellt werden (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1270 bzw. die dort zitierte Literatur).
Verbindungen der Formel (XII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. für aromatische Boronsäuren: J. Chem. Soc. C 1966, 566. J. Org. Chem., 38, 1973, 4016; oder für Tributylzinnverbindungen: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347).
Verbindungen der Formel (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B J. Chem. Soc. Chem. Commun., 17, 1994, 1919).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I), zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozyten­ aggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran­ kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin­ suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß­ erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran­ kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels­ weise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz sowie zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt­ geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von Thiopental-Natrium narkotisiert bzw. getötet (ca. 50 mg/kg,) und entblutet. Die Arteria Saphena wird entnommen und in 3 mm breite Ringe geteilt. Die Ringe werden einzeln auf je einem triangelförmi­ gen, am Ende offenen Häkchenpaar aus 0,3 mm starkem Spezialdraht (Remanium®) montiert. Jeder Ring wird unter Vorspannung in 5 ml Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) ge­ bracht: NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl2 × 2H2O: 1; MgSO4 × 7H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; Glucose: 10; Rinderserumalbumin: 0,001%. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert, sowie parallel auf Linienschreibern registriert. Kontraktionen werden durch Zugabe von Phenylephrin induziert.
Nach mehreren (allgemein 4) Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der unter dem Einfluss der Testsubstanz erzielten Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die in der Vorkontrolle erreichte Kontraktion auf 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 µl. Der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1%.
Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro
Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) und die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne Natriumnitroprussid sowie mit und ohne den Häm-abhängigen sGC-Inhibitor 1H-1,2,4-Oxadiazol-(4,3a)- chinoxalin-1-on (ODQ) wurden nach der in folgender Literaturstelle im Detail be­ schriebenen Methode durchgeführt: M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999): 14-23.
Die Häm-freie Guanylatcyclase wurde durch Zugabe von Tween 20 zum Proben­ puffer (0,5% in der Endkonzentration) erhalten.
Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als n-fache Stimulation der Basalaktivität angegeben.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht­ toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Beispiele Abkürzungen
RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6 (50 : 9 : 25.15; org. Phase)
Laufmittel für die Dünnschichtchromatographie
T1 E1: Toluol - Essigsäureethylester (1 : 1)
T1 EtOH1: Toluol - Methanol (1 : 1)
C1 E1: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 : 1)
C1 E2: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 : 2)
Ausgangsverbindungen
Bsp. I: [4-(Chloromethyl)-2,5-dimethyl-3-thienyl)acetonitril
Eine Lösung von 2,98 g (14,24 mmol) 3,4-Bis-(chloromethyl)-2,5-dimethylthiophen (Gärtner et al., J. Amer. Chem. Soc., 73, 1951, 5872) in 30 ml trockenem Acetonitril wird mit 1,9 ml (14,24 mmol) Trimethylsilylcyanid und 12,96 ml (14,42 mmol) einer 1-N-Tetra-n-butylammoniumfluoridlösung in THF langsam zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der Ansatz bis zur Trockene einrotiert und das erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Cyclohexan/Essigester 10 : 1) aufgereinigt. Es werden 0,82 g (4,1 mmol, 28% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
Rf (Cyclohexan/Essigester 2 : 1): 0,39.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4,58 (2H, s), 3,64 (2H, s), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s).
MS (DCI, NH3): 234 (M + N2H7 +), 217 (M + NH4 +).
Bsp. II: {4[(4-Bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3-thienyl}acetonitril
Eine Lösung von 800 mg (4,33 mmol) [4-(Chloromethyl)-2,5-dimethyl-3- thienyl]acetonitril aus Bsp. I und 840 mg (4,83 mmol) 4-Bromphenol in 20 ml Acetonitril wird mit 830 mg (6,04 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und unter Argon 12 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt mittels Präparativer-HPLC gereinigt und man erhält 1,149 g (3,42 mmol, 85% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs.
Rf (Cyclohexan/Essigester 2 : 1): 0,45.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,48 (2H, d), 7,01 (2H, d), 4,98 (2H, s), 3,81 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s).
MS (DCI, NH3): 353,1 (M + NH4 +).
Bsp. III: 2-{4-[(4-Bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3-thienyl}ethylamin
557 mg (4,18 mmol) Aluminiumtrichlorid werden in 10 ml THF gelöst, unter Argon auf 0°C gekühlt und mit 2,81 ml einer Lithiumalumiumhydrid-Lösung (1 M in THF) langsam versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 937 mg (2,79 mmol) {4[(4- Bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3-thienyl}acetonitril aus Bsp. II in 10 ml THF langsam zu der Reaktionslösung zugetropft. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 0°C gekühlt und mit Eiswasser gequenscht, mit Natronlauge basisch gestellt, mit Essigester extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt mittels Präparativer-HPLC gereinigt und man erhält 693 mg (2,04 mmol, 73% Ausbeute) eines farblosen Öls.
Rf (Dichlormethan/Methanol 10 : 1): 0,26.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,48 (2H, d), 7,0 (2H, d), 4,86 (2H, s), 3,3 (2H, s breit), 2,65-2,52 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s).
MS (DCI, NH3): 680,9 [2M + H+], 340,1 (M + H+).
Bsp.IV: Methyl-4-{[(2-{4-[(4-bromophenoxy)methyll-2,5-dimethyl-3- thienyl}ethyl)amino]methyl}benzoat
Eine Lösung von 640 mg (1,88 mmol) 2-{4-[(4-Bromophenoxy)methyl]-2,5- dimethyl-3-thienyl}ethylamin aus Bsp. III und 308 g (1,88 mmol) 4-Formyl­ benzoesäure-methylester in 5 ml Ethanol wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abgezogen und der erhaltene Rückstand in 5 ml Methanol gelöst. Portionsweise werden insgesamt 142 mg (3,76 mmol) fester NaBH4 zugesetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Das organische Extrakt wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt mittels Präparativer-HPLC gereinigt. Es werden 897 mg (1,84 mmol, 97% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
Rf (Cyclohexan/Essigester, 1 : 1): 0,57.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,01 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,42 (2H, d), 6,88 (2H, d), 4,81 (2H, s), 4,23 (2H, pt, darunter 1H, breit), 3,89 (3H, s), 3,05-2,90 (2H, m), 2,89-2,77 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,31 (3H, s).
MS (DCI, NH3): 488,1 (M + H+).
Synthesebeispiele
Bsp. 1 Methyl-4-{[(2-{4-[(4-bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3- thienyl}ethyl)(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino] methyl} benzoat
Eine Lösung von 842 mg (1,72 mmol) Methyl-4-{[(2-{4-[(4-bromophenoxy)methyl]- 2,5-dimethyl-3-thienyl}ethyl)amino]methyl}benzoat aus Bsp. IV und 409 µl (2,59 mmol) 5-Bromvaleriansäure-methylester in 10 ml Acetonitril wird mit 365 mg (3,45 mmol) wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und 12 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Ansatz eingedampft, mit Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4, Filtration und Einengen wird das Produkt durch Präparative-HPLC gereinigt. Es werden 1,058 g (1,71 mmol, 93% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
Rf (Cyclohexan/Essigester 2 : 1): 0,44.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 5/ppm): 7,99 (2H, d), 7,67 (2H, d), 7,43 (2H, d), 6,91 (2H, d), 4,83 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,03 (2H, q), 3,89 (3H, s), 3,18-2,78 (6H, m), 2,34 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,16 (2H, t), 1,72-1,51 (2H, m), 1,49-1,29 (2H, m), 1,19 (3H, t).
MS (ESI): 616 (M + H+).
Bsp. 2 Methyl-4-{[[2-(4-{(2',4'-dichloro-1,1'-biphenyl-4-yl)oxy]methy}-2,5- dimethyl-3-thienyl)ethyl] (5-ethoxy-5-oxopentyl)amino] methyl}benzoat
120 mg (0,19 mmol) Methyl-4-{[(2-{4-[(4-bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3- thienyl}ethyl)(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoat aus Bsp. 1 werden in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst und unter Argon mit 44 mg (0,23 mmol) 2,4- Dichlorphenylboronsäure, 7 mg (0,01 mmol) Bis(triphenylphoshin)palladium(II)- chlorid und mit 215 µl einer 2-molaren Na2CO3-Lösung in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 12 h unter Rückfluß gerührt. Nachfolgend wird der Ansatz abgekühlt und über 1 g Extrelute filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und einrotiert. Das erhaltene Produkt wird durch Präparative-HPLC gereinigt. Es werden 73 mg (0,11 mmol, 53% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
Rf (Cyclohexan/Essigester 2 : 1): 0,51.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,01 (2H, d), 7,71 (1H, d), 7,64 (2H, d), 7,49 (1H, dd), 7,41 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,00 (2H, d), 4,89 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,00 (2H, q), 3,84 (3H, s), 3,21-2,71 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,14 (2H, t), 1,69- 1,51 (2H, m), 1,48-1,31 (2H, m), 1,13 (3H, t).
MS (ESI): 681,9 (M + H+).
Bsp. 3 4-({(4-carboxybutyl)[2-(4-{[(2',4'-dichloro-1,1'-biphenyl-4-yl)oxy]­ methyl)-2,5-dimethyl-3-thienyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
Eine Lösung von 68 mg (0,1 mmol) Methyl-4-{[[2-(4-{(2',4'-dichloro-1,1'-biphenyl- 4-yl)oxy]methy}-2,5-dimethyl-3-thienyl)ethyl](5-ethoxy-5-oxopentyl)amino] meth­ yl}benzoat aus Bsp. 2 in 4,0 ml Dioxan und 2 ml Wasser wird mit 500 µl einer 45%igen Lösung von NaOH in Wasser versetzt und 2 Stunden lang bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan abgezogen und die wässrige Phase wird mit 1-molarer Salzsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Dabei fällt das Produkt aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 47 mg (0,07 mmol, 72% Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten.
Rf (Essigester/Methanol, 7 : 3): 0,22.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,4 (2H, breit), 7,84 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,53-7,29 (6H, m), 7,03 (2H, d), 4,82 (2H, s), 3,61 (2H, s), 2,71-2,38 (6H, m, teilweise verdeckt von DMSO), 2,35 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,08 (2H, t)), 1,48-1,28 (4H, m).
MS (ESI): 639,9 (M + H+).
Auf analoge Weise wurden hergestellt:

Claims (13)

1. Verbindungen der Formel (I)
worin
Z für einen Phenylring, der mit einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Carba- oder Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert ist, oder einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroato­ men aus der Reihe S, N und/oder O steht,
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)o bedeutet,
worin
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhande­ nen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 ent­ halten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wo­ bei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
worin
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradketti­ ges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 oder CONR11R12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cyclo­ alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weite­ ren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann, worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halo­ genalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten Carbocyclus mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradketti­ gem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweig­ tem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogen­ alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten, wobei der Arylrest seiner­ seits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi­ tuiert sein kann,
worin
R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehr­ fach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromati­ schen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät­ tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkoxy, NR19R20, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, tragen kann, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2, NR19R20, SR17, SO2R17, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlen­ stoffatomen, NHCOOR17, NHCOR17, NHSO2R17, NHCONH2, OCONR17R17, OSO2R17, C2-12-Alkenyl oder C1-12-Alkinyl bedeutet,
worin
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine Gruppe aus O, S(O)q, NR21, CO oder CONR21 enthalten können, oder CO, NHCO oder OCO bedeutet,
worin
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
R21 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
U geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen He­ terocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Halogenalkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR22R23 sub­ stituiert sein können,
worin
R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbonylalkyl oder Sulfonylalkyl bedeuten,
R2 Tetrazolyl, COOR24 oder CONR25R26 bedeutet,
worin
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ge­ radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R27 bedeuten,
oder R25 und R26 zusammen ein fünf oder sechs­ gliedrigen Ring bilden, der N oder O enthalten kann,
worin
R27 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo­ genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus O, S(O)r, NR28, CO oder CONR29, Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Koh­ lenstoffatomen enthalten können, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Ketten durch eine Alkylkette unter Bildung eines drei- bis achtgliedri­ gen Rings miteinander verbunden sind,
worin
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R28 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 Tetrazolyl, COOR30 oder CONR31R32 bedeutet,
worin
R30 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ge­ radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R33 bedeuten,
worin
R33 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo­ genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
sowie deren Stereoisomere und Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)o bedeutet,
worin
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhande­ nen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 ent­ halten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wo­ bei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
worin
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 oder CONR11R12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cyclo­ alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weite­ ren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halo­ genalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradketti­ gem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweig­ tem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogen­ alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten,
worin
R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehr­ fach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromati­ schen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo­ genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät­ tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkoxy, NR19R20, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, tragen kann, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2, NR19R20, SR17, SO2R17, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlen­ stoffatomen, NHCOOR17, NHCOR17, NHSO2R17, NHCONH2, OCONR17R17, C2-12-Alkenyl oder C1-12-Alkinyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlen­ stoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, substituiert sein können,
R2 COOR24 bedeutet,
worin
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR29 enthalten können,
worin
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR30 bedeutet,
worin
R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V fehlt, O, S oder NR4 bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlen­ stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder ge­ radkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
Y H, NR8R9, Cyclohexyl, Phenyl, Naphtyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONR11R12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweig­ tes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acet­ ylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbro­ chen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR4, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alk­ yloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogen­ alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu β Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromati­ schen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät­ tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W CH2, -CH2CH2-, CH2CH2CH2 CH=CHCH2 bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet,
worin
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
worin
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
worin
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V O bedeutet,
Q geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradket­ tiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be­ deutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
Y H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONR11R12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweig­ tes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unter­ brochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alken­ diyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sul­ fonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät­ tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet,
worin
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
worin
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
worin
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V O bedeutet,
Q geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradket­ tiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be­ deutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
Y H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONR11R12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweig­ tes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket­ tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unter­ brochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alken­ diyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sul­ fonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hy­ droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät­ tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro­ matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff­ atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann,
R2 COOH bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
worin
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOH bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V O bedeutet,
Q CH2 bedeutet,
Y Phenyl bedeutet, das mit einem Rest substituiert ist, der aus der Gruppe, bestehend aus 2-Phenylethyl, Cyclohexyl, 4-Chlorphenyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4- Chlorphenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 4- Cyanophenoxy, 4-Methylphenyl ausgewählt ist,
R3 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet,
R2 COOH bedeutet, wobei R2 in 4-Position zum Rest U angeordnet ist,
X (CH2)4 bedeutet,
R1 COOH bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
  • 1. [A] Verbindungen der Formel (II)
    mit Verbindungen der Formel (III)
    E-X-R1 (III)
    umsetzt,
    worin
    Z, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti­ vierte Hydroxyfunktion ist;
    oder
  • 2. [B] Verbindungen der Formel (IV)
    mit Verbindungen der Formel (V)
    umsetzt,
    worin
    Z, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti­ vierte Hydroxyfunktion ist;
    oder
  • 3. [C] Verbindungen der Formel (VI)
    mit Verbindungen der Formel (VII)
    E-U-A-R2 (VII)
    umsetzt,
    worin
    Z, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti­ vierte Hydroxyfunktion ist;
    oder
  • 4. [D] Verbindungen der Formel (VIII),
    worin
    Va für O oder S steht und
    Z, R1, R2, R3, Y, Q, W, U, A, X und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben
    mit Verbindungen der Formel (IX)
    umsetzt,
    worin
    Q, Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti­ vierte Hydroxyfunktion ist;
    oder
  • 5. [E] Verbindungen der Formel (X),
    worin
    Z, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    R1 b und R2 b jeweils unabhängig für CN oder COOAlk stehen, wobei Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
    mit wässrigen Lösungen starker Säuren oder starker Basen in die ent­ sprechenden freien Carbonsäuren überführt.
    oder
  • 6. [F] Verbindungen der Formel (XI)
    worin
    Z, R1, R2, R3, V, Q, X, W, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
    L für Br, I oder die Gruppe CF3SO2-O steht,
    mit Verbindungen der Formel (XII)
    M-Z' (XII)
    worin
    M für einen Aryl oder Heteroarylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder Cycloalkylrest oder für einen Arylalkyl, einen Aryl­ alkenyl- oder einen Arylalkinylrest steht,
    Z' für die Gruppierungen -B(OH)2, -CH∼CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3 steht
    in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Ge­ genwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt;
    oder
  • 7. [G] Verbindungen der Formel (XIII)
    worin
    Ar für einen Aryl oder Heteroarylrest steht,
    E eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird.
    nach Verfahren D mit Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt und die so er­ haltenen Verbindungen der Formel (XIV)
    mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For­ mel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angina pectoris, Ischämien und Herzinsuffizienz.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen, Arteriosklerose und venösen Erkrankungen.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.
13. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die fibrotische Erkrankung Leberfibrose ist.
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