DE102008030207A1 - Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.
  • Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekretion fördert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefäßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht erschöpfend geklärt sind [R. E. Booth, J. P. Johnson, J. D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8–20 (2002)].
  • Aldosteron ist ein Steroidhormon, das in der Nebennierenrinde gebildet wird. Seine Produktion wird indirekt ganz wesentlich in Abhängigkeit von der Nierendurchblutung reguliert. Jede Abnahme der Nierendurchblutung führt in der Niere zu einer Ausschüttung des Enzyms Renin in den Blutkreislauf. Dieses wiederum aktiviert die Bildung von Angiotensin II. das einerseits verengend auf die arteriellen Blutgefäße wirkt, andererseits aber auch die Bildung von Aldosteron in der Nebennierenrinde stimuliert. Somit fungiert die Niere als Blutdruck- und damit indirekter Volumen-Sensor im Blutkreislauf und wirkt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System kritischen Volumenverlusten entgegen, indem einerseits der Blutdruck gesteigert wird (Angiotensin II-Wirkung), andererseits durch verstärkte Rückresorption von Natrium und Wasser in der Niere der Füllungszustand des Gefäßsystems wieder ausgeglichen wird (Aldosteron-Wirkung).
  • Dieses Regelsystem kann in vielfältiger Weise krankhaft gestört sein. So führt eine chronische Minderdurchblutung der Nieren (z. B. infolge einer Herzinsuffizienz und des hierdurch verursachten Blutrückstaus im Venensystem) zu einer chronisch überhöhten Ausschüttung von Aldosteron. Diese wiederum zieht eine Expansion des Blutvolumens nach sich und verstärkt hiermit die Herzschwäche durch ein Volumenüberangebot an das Herz. Eine Stauung von Blut in den Lungen mit Atemnot und Ödembildung in den Extremitäten sowie Aszites und Pleuraergüsse können die Folge sein; die Nierendurchblutung sinkt weiter ab. Überdies führt die übersteigerte Aldosteron-Wirkung zu einer Minderung der Kalium-Konzentration im Blut und in der Extrazellulärflüssigkeit. In ohnehin vorgeschädigten Herzmuskeln kann die Unterschreitung eines kritischen Mindestwertes tödlich endende Herzrhythmusstörungen auslösen. Hierin dürfte eine der Hauptursachen des häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz eintretenden plötzlichen Herztodes zu suchen sein.
  • Zusätzlich wird Aldosteron auch für eine Reihe der typischerweise bei Herzinsuffizienten zu beobachtenden Umbauprozesse des Herzmuskels verantwortlich gemacht. Somit ist der Hyperaldosteronismus eine entscheidende Komponente in der Pathogenese und Prognose der Herzinsuffizienz, die ursprünglich durch unterschiedliche Schädigungen, wie z. B. einen Herzinfarkt, eine Herzmuskelentzündung oder Bluthochdruck, ausgelöst werden kann. Diese Annahme wird durch die Tatsache erhärtet, dass in umfangreichen klinischen Studien in Patientenkollektiven mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. nach akutem Myokardinfarkt durch Anwendung von Aldosteron-Antagonisten die Gesamtmortalität deutlich gesenkt wurde [B. Pitt, F. Zannad, W. J. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709–717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309–1321 (2003)]. Dies konnte unter anderem durch eine Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes erreicht werden.
  • Neueren Studien zufolge findet man auch bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten, die unter einer essentiellen Hypertonie leiden, eine sogenannte normokaliämische Variante des primären Hyperaldosteronismus [Prävalenz bis 11% aller Hypertoniker: L. Seiler und M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundärer Hypertonie, Herz 28, 686–691 (2003)]. Als beste Diagnostikmethode dient beim normokaliämischen Hyperaldosteronismus der Aldosteron/Renin-Quotient der entsprechenden Plasmakonzentrationen, so dass auch relative Aldosteron-Erhöhungen in Bezug auf die Renin-Plasmakonzentrationen diagnostizierbar und letztlich therapierbar werden. Deshalb ist ein im Zusammenhang mit einer essentiellen Hypertonie diagnostizierter Hyperaldosteronismus ein Ansatzpunkt für eine kausale und prophylaktisch sinnvolle Therapie.
  • Weitaus seltener als die oben aufgeführten Formen des Hyperaldosteronismus sind solche Krankheitsbilder, bei denen die Störung entweder in den Hormon-produzierenden Zellen der Nebenniere selbst zu finden ist oder deren Anzahl oder Masse durch eine Hyperplasie oder Wucherung vermehrt ist. Adenome oder diffuse Hyperplasien der Nebennierenrinde sind die häufigste Ursache des auch als Conn-Syndrom bezeichneten primären Hyperaldosteronismus, dessen Leitsymptome Hypertonie und hypokaliämische Alkalose sind. Auch hier steht neben der chirurgischen Entfernung des krankhaften Gewebes die medikamentöse Therapie mit Aldosteron-Antagonisten im Vordergrund [H. A. Kühn und J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1982].
  • Ein anderes typischerweise mit Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma einhergehendes Krankheitsbild ist die fortgeschrittene Leberzirrhose. Die Ursache der Aldosteronerhöhung liegt hier vorwiegend im infolge der Leberfunktionsstörung eingeschränkten Abbau des Aldosterons. Volumenüberlastung, Ödeme und Hypokaliämie sind die typischen Folgen, die in der klinischen Praxis durch Aldosteron-Antagonisten erfolgreich gelindert werden können.
  • Die Wirkungen von Aldosteron werden über den in den Zielzellen intrazellulär lokalisierten Mineralokorticoid-Rezeptor vermittelt. Ein dem Mineralokorticoid-Rezeptor nahe verwandter Rezeptor ist der Glukocorticoid-Rezeptor, über den die Glukocorticoide (z. B. Cortison, Cortisol oder Corticosteron) ihre Wirksamkeit vermitteln. Der Mineralokorticoid-Rezeptor bindet außer Aldosteron ebenfalls körpereigene Glukocorticoide [Funder JW. Hypertension. 47, 634–635 (2006)]. Diese Interaktion des Mineralokorticoid-Rezeptors mit Glukocorticoiden scheint ebenfalls bei der Pathophysiolgie von Herzerkrankungen eine wichtige, aber größtenteils unverstandene Rolle zu spielen. Darüber hinaus wird eine Interaktion zwischen Mineralokorticoid- und Glukocorticoid-Rezeptoren, z. B. in Form von Heterodimerbildung, diskutiert, die an der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt sein könnten [Liu W, Wang J, Sauter NK, Pearce D. Proc Natl Acad Sci USA. 92 12480–12484 (1995)].
  • Die bislang verfügbaren Aldosteron-Antagonisten besitzen wie Aldosteron selbst eine Steroid-Grundstruktur. Begrenzt wird die Anwendbarkeit derartiger steroidaler Antagonisten durch ihre Wechselwirkungen mit den Rezeptoren anderer Steroidhormone, insbesondere von Testosteron und Progesteron, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und Impotenz und zum Abbrechen der Therapie führen [M. A. Zaman, S. Oparil, D. A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1, 621–636 (2002)].
  • Die Identifizierung wirkstarker, nicht-steroidaler Mineralokorticoid-Rezeptor Antagonisten, die insbesondere gegenüber dem Androgen-(Testosteron) und Progesteron-Rezeptor eine verbesserte Selektivität aufweisen, eröffnet die Möglichkeit, einen deutlichen Therapievorteil zu erzielen [vgl. M. J. Meyers und X. Hu, Expert Opin. Ther. Patents 17 (1), 17–23 (2007)].
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als potente und gegenüber dem Androgen-(Testosteron) und Progesteron-Rezeptor selektive Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten wirken, sowie ein verbessertes Nebenwirkungsprofil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, und so für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.
  • Indol-3-yl(phenyl)essigsäure-Derivate als Endothelin-Rezeptorantagonisten werden in WO 97/43260 und α-Amino(indol-3-yl)essigsäure-Derivate mit anti-diabetischer Wirkung werden in WO 90/05721 offenbart. In WO 2004/067529 , WO 2005/092854 und M. G. Bell, I Med. Chem. 2007, 50 (26), 6443–6445 werden verschiedene in 3-Position substituierte Indol-Derivate als Modulatoren von Steroidhormon-Rezeptoren beschrieben. In WO 2007/062994 und WO 2005/118539 werden 3-(3-Amino-1-arylpropyl)-Indole zur Behandlung von Depression und Angstzuständen beansprucht. WO 2007/040166 beansprucht annelierte Pyrrol-Derivate als Glucocorticoid-Rezeptor Modulatoren, die anti-inflammatorisch und anti-diabetisch wirken. In WO 2007/070892 und WO 2008/019357 werden substituierte Indole zur Behandlung von Angst, Schmerz, Entzündungserkrankungen und kognitiven Störungen beschrieben. 3-(Indol-3-yl)-3-phenylpropionitril-Derivate sind unter anderem in US 2 752 358 , US 2 765 320 und US 2 778 819 beschrieben. Die Herstellung von 2-unsubstituierten Indolen wird in WO 98/06725 und US 5,808,064 offenbart. Über die Herstellung von 2-(Indol-3-yl)-2-phenylethanol-Derivaten wird unter anderem in M. L. Kantam et al., Tetrahedron Lett. 2006, 47 (35), 6213–6216 berichtet.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    in welcher
    A für -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht,
    R1 für (C1-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
    R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00040002
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet, und
    D für -CH2-, -O-, -CH2-CH2- oder -CH2-O- steht,
    R6 für (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    worin (C1-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
    und
    worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
    R7 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht,
    R8 für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Trifluormethyl steht,
    R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können,
    oder
    worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden,
    R10 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
    worin (C1-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
    und
    worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
    und
    worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann,
    R11 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kalium salze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff ”Prodrugs” umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
  • Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl und Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl.
  • Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor.
  • In den Formeln der Gruppe, für die R5 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R5 gebunden ist.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für -S(=O)- oder -S(=O)2- steht,
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R4 für Wasserstoff steht,
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet,
    und
    R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
    worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    R10 für 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, 1-Cyanocycloprop-2-yl, 1-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,
    worin 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, 1-Cyanocycloprop-2-yl und 1-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
    und
    worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
    R11 für Wasserstoff steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für -S(=O)- oder -S(=O)2- steht,
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R4 für Wasserstoff steht,
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00100001
    steht, wobei
    die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet,
    und
    D für -CH2- oder -CH2-O- steht,
    R6 für (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    worin (C1-C4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
    und
    worin (C1-C4)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
    und
    worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
    R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
    R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
    R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
    worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    R10 für 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
    worin 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl und (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
    und
    worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
    und
    worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
    R11 für Methyl oder Ethyl steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für -S(=O)2- steht,
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R4 für Wasserstoff steht,
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00120001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet,
    und
    R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,
    worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    R10 für Cycloproyl steht,
    worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
    und
    worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann,
    R11 für Methyl steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für -S(=O)2– steht,
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R4 für Wasserstoff steht,
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00130001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet,
    und
    D für -CH2- steht,
    R6 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
    R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R8 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für -S(=O)2- steht,
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R4 für Wasserstoff steht,
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00140001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet,
    R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,
    worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    R10 für Phenyl steht,
    worin Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor substituiert sein kann,
    R11 für Wasserstoff steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für -S(=O)2- steht,
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R4 für Wasserstoff steht,
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00140002
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet,
    R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht,
    worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    R10 für 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl oder 1-Cyanoprop-3-yl, steht,
    R11 für Wasserstoff steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht.
  • Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -S(=O)2- steht.
  • Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00150001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet,
    R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können,
    R10 für 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl oder 1-Cyanoprop-3-yl, steht,
    R11 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00160001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet,
    und
    R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
    worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    R10 für 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, 1-Cyanocycloprop-2-yl, 1-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,
    worin 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3- yl, Cyclopropyl, 1-Cyanocycloprop-2-yl und 1-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
    und
    worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
    R11 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00170001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet,
    und
    R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht,
    worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    R10 für 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, 1-Cyanocycloprop-2-yl, 1-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht,
    worin 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, 1-Cyanocycloprop-2-yl und 1-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
    und
    worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann,
    R11 für Methyl steht.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
    • [A] ein Indol-Derivat der Formel (I-1)
      Figure 00180001
      in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (I-2)
      Figure 00190001
      in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
    • [B] ein Indol-Derivat der Formel (I-1)
      Figure 00190002
      in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (I-3)
      Figure 00190003
      in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben umsetzt, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-2) bzw. (I-3) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (I-1), (I-2) und (I-3) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
  • Als Lösungsmittel für die Reaktionen (I-1) → (I-2) bzw. (I-3) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und tert.-Butanol, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dichlormethan verwendet.
  • Als Oxidationsmittel für die Reaktionen (I-1) → (I-2) bzw. (I-3) eignen sich organische Oxidationsmittel wie tert.-Butylperoxid, meta-Chlorperbenzoesäure, sowie anorganische Oxiationsmittel wie Wasserstoffperoxid, OXONE (CAS-RN 37222-66-5) oder Tetrabutylammonium-perruthenat in Verbindung mit N-Methylmorpholinoxid (TPAP/NMO). Bevorzugt wird meta-Chlorperbenzoesäure verwendet.
  • Für die Umsetzung (I-1) → (I-2) kann das Oxidationsmittel in einer Menge von 1 bis 1.2 Mol, bevorzugt von 1 bis 1.05 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (I-1), eingesetzt werden.
  • Für die Umsetzung (I-1) → (I-3) kann das Oxidationsmittel in einer Menge von 2 bis 4 Mol, bevorzugt von 2 bis 2.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (I-1), eingesetzt werden.
  • Die Reaktionen (I-1) → (I-2) bzw. (I-3) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –78°C bis +50°C, bevorzugt im Bereich von –20°C bis +50°C, insbesondere bei 0°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Das beschriebene Verfahren wird anhand des folgenden Schemas verdeutlicht: Schema 1
    Figure 00210001
    [a): 1 eq. meta-Chlorperbenzoesäure, 0°C → RT, CH2Cl2; b): 2.2 eq. meta-Chlorperbenzoesäure, 0°C → RT, CH2Cl2].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-1), in welcher
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00210002
    steht,
    wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    R10 für 1-Hydroxyeth-2-yl steht
    und
    R11 für Wasserstoff steht,
    können hergestellt werden, indem man zunächst ein Indol-Derivat der Formel (II)
    Figure 00220001
    in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und/oder Base, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00220002
    in welcher R9 die oben angegebene Bedeutung hat,
    und einem Malonsäureester der Formel (IV)
    Figure 00220003
    in welcher
    T1 und T2 gleich oder verschieden sind und für (C1-C4)-Alkyl stehen oder beide gemeinsam eine > C(CH3)2-Brücke bilden,
    zu einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 00230001
    in welcher R1, R2, R3, R4, R9, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    kondensiert, anschließend den Diester unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00230002
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    T3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    spaltet und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-1A)
    Figure 00230003
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-1), in welcher
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00240001
    steht,
    wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    R10 für 1-Cyanoeth-2-yl steht
    und
    R11 für Wasserstoff steht,
    können ausgehend von einer Verbindung der Formel (I-1A) durch Umsetzung nach Standardmethoden zu einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00240002
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
    und anschließende Substitutionsreaktion mit einem Alkalicyanid zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-1B)
    Figure 00250001
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
  • Der Verfahrensschritt (II) + (III) + (IV) → (V) kann einstufig als 3-Komponenten-Reaktion durchgeführt werden oder auch zweistufig, indem man zunächst den Aldehyd der Formel (II) mit dem Malonsäureester der Formel (IV) nach Standardmethoden zu einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00250002
    in welcher R9, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    kondensiert und diese dann in einem separaten Reaktionsschritt mit einem Indol der Formel (II) umsetzt.
  • Bei der einstufigen Reaktionsführung (II) + (II) + (IV) → (V) wird als Malonester-Komponente (IV) bevorzugt Meldrum-Säure (cycl.-Isopropylidenmalonat) verwendet. Das hierbei resultierende Produkt der Formel (Va)
    Figure 00250003
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    wird anschließend durch Solvolyse mit Methanol oder Ethanol in Gegenwart von Pyridin und Kupfer-Pulver in einen Ester der Formel (VI) [T3 = Methyl bzw. Ethyl] überführt [vgl. Y. Oikawa et al., Tetrahedron Lett., 1759–1762 (1978)].
  • Die einstufige Verfahrensvariante (II) + (III) + (IV) → (V) sowie – bei zweistufiger Reaktionsführung – die Kondensation (III) + (IV) → (VIII) werden bevorzugt in Gegenwart eines Säureaase-Katalysators, wie beispielsweise D,L-Prolin oder Piperidiniumacetat, durchgeführt. Die Umsetzung (VIII) + (II) → (V) kann gegebenenfalls vorteilhaft mit Hilfe einer Aminbase wie Triethylamin oder einer Lewis-Säure wie Kupfer(II)- oder Ytterbium-trifluormethansulfonat erfolgen.
  • Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III) + (IV) → (V) und (VIII) + (II) → (V) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Acetonitril verwendet.
  • Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Als Reduktionsmittel im Verfahrensschritt (VI) → (I-1A) ist insbesondere Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid geeignet. Im Falle der Carbonsäure (VI) [T3 = H] können alternativ auch Diboran oder Boran-Komplexe verwendet werden. Die Umsetzungen werden bevorzugt in einem Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran als inertem Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C durchgeführt.
  • Für die Verfahrensschritte (VII) → (I-1B) eignen sich insbesondere Ether, wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP) und Acetonitril, als inerte Lösungsmittel. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +40°C bis +100°C.
  • Die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Synthesesschema veranschaulicht: Schema 2
    Figure 00270001
    [a): cat. D,L-Prolin, Acetonitril, RT; b): cat. Cu-Pulver, EtOH/Pyridin, Rückfluss; c): LiAlH4, Et2O, 0°C → RT; d): MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; e): KCN, DMF, 80°C].
  • Die Indole der Formel (II) können hergestellt werden, indem man ein 6-Nitrobenzylbromid-Derivat der Formel (IX)
    Figure 00280001
    in welcher R2, R3 und R4 jeweils die oben angebenenen Bedeutungen haben,
    in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalialkylthiolat (X) R1-S– Ak+ (X),in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat
    und
    Ak+ für ein Alkaliion, vorzugweise Natrium, steht,
    zu einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00280002
    in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angebenenen Bedeutungen haben,
    umsetzt und diese anschliessend in einer Bartoli-Reaktion mit Vinylmagnesiumbromid in ein Indol der Fomel (II)
    Figure 00280003
    in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angebenenen Bedeutungen haben,
    überführt.
  • Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IX) + (X) → (XI) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran oder DMF verwendet.
  • Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Als Lösungsmittel für die Grignard-Reaktion (XI) → (II) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
  • Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –100°C bis +50°C, bevorzugt bei –78°C bis +25°C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die Verbindungen der Formeln (IX) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht: Schema 3
    Figure 00300001
    [a): NaSMe, THF, RT; b): Vinylmagnesiumbromid, –78°C].
  • Alternativ können Indole der Formel (II), in welcher R2, R3 und R4 für H stehen, ausgehend von 7-Methylindol, wie im nachfolgenden Syntheseschema beispielhaft verdeutlicht hergestellt werden: Schema 4
    Figure 00300002
    [a): NaH, THF, 0°C → RT; Di-tert.-butyldicarbonat, RT; b): N-Bromsuccinimid, CCl4, h·v, Rückfluss; c): NaSMe, DMF, RT; d): NaOMe, MeOH, RT].
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-1), in welcher
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00300003
    steht,
    wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    R10 für 1-Hydroxyprop-3-yl steht
    und
    R11 für Wasserstoff steht,
    können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I-1B) zu einer Verbindung der Formel (XII)
    Figure 00310001
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    T4 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    und anschließender Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-1C)
    Figure 00310002
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    hergestellt werden.
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-1), in welcher
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00320001
    steht,
    wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    R10 für 1-Cyanoprop-3-yl steht
    und
    R11 für Wasserstoff steht,
    können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I-1C) wiederum nach Standardmethoden über eine Verbindung der Formel (XIII)
    Figure 00320002
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
    und nachfolgende Substitutionsreaktion mit einem Alkalicyanid zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-1D)
    Figure 00320003
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt.
  • Die Hydrolyse der Nitrile (I-1B) zu den Carbonsäuren (XII) wird bevorzugt mit wässrigen Lösungen von Alkali- oder Erdalkali-Hydroxiden wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid durchgeführt. Als Kosolventien eignen sich Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Hydrolyse erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +60°C bis +100°C.
  • Für die Synthesesequenz (I-1C) → (XII) → (I-1D) werden unter den für die Sequenz (I-1A) → (VII) → (I-1B) genannten Reaktionsbedingungen durchgeführt.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 5
    Figure 00340001
    [a): wässr. KOH, EtOH, 80°C; b): LiAlH4, THF, 60°C; c): MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; d): KCN, DMF, 80°C].
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-1), in welcher
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00340002
    steht,
    wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    R10 für (C4-C6)-Alkyl steht,
    worin (C4-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert ist,
    und
    R11 für Wasserstoff steht,
    können ausgehend von einer Verbindung der Formel (I-1D) durch Wiederholung der Verfahrensschritte (I-1B) → (XII) → (I-1C) → (XIII) → (I-1D) hergestellt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), worin
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00350001
    steht, wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    und
    R10 für 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyleth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-,2-dimethyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl oder 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl steht,
    R11 für Wasserstoff steht,
    können nach dem Fachmann bekannten Methoden zur α-Methylierung bzw. α-Dimethylierung von Carbonylverbindungen ausgehend von den oben beschriebenen Verbindungen der Formeln (VI) bzw. (XII) hergestellt werden [vgl. z. B. Schema 6]. Schema 6
    Figure 00360001
    [a): Di-tert-butyldicarbonat, DMAP, THF, 50°C; b): LDA, THF, –78°C; dann MeI, –78°C → RT; c): TFA, CH2Cl2, RT; d): LiAlH4, THF, 60°C; e): MsCl, NEt3, DMAP, CH2Cl2, RT; f): KCN, (DMSO), 80°C; g): 2 eq. meta-Chlorperbenzoesäure, CH2Cl2, 0°C → RT].
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), worin
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00370001
    steht, wobei # und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    und
    R10 für 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl oder 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl steht,
    worin 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl und 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sind,
    R11 für Wasserstoff steht,
    können nach bekannten Methoden zur Fluorierung von Carbonylverbindungen ausgehend von den oben beschriebenen Verbindungen der Formeln (VI), (XII), (I-1B) oder (I-1D) hergestellt werden [vgl. z. B. Z. Xu et al., J. Fluorine Chem. 1992, 58(1), 71–79; W. H. Bunnelle, J. Org. Chem. 1990, 55, 768–770].
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-1), in welcher
    R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00380001
    steht,
    wobei #, D, R6, R7, R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    und
    R10 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
    worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann,
    und
    worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann,
    R11 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    können hergestellt werden, indem man ein Indol der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure bzw. Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XI) R5-OH (XI)in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt.
  • Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (XI) → (I-1) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, primäre Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol und n-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dichlormethan und Toluol verwendet.
  • Als Säuren für den Verfahrensschritt (II) + (XI) → (I-1) eignen sich Essigsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, para-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure oder Salzsäure. Vorzugsweise wird Trifluoressigsäure eingesetzt. Bei dieser Umsetzung kann die Säure in einer Menge von 0.9 bis 2.0 Mol, bevorzugt von 1 bis 1.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden.
  • Als Lewis-Säuren für den Verfahrensschritt (II) + (XI) → (I-1) eignen sich Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN), Zinn(II)chlorid, Lithiumperchlorat, Zink(II)chlorid, Indium(III)chlorid oder Indium(III)bromid. Bevorzugt wird Indium(III)chlorid verwendet. Bei dieser Umsetzung kann die Lewis-Säure in einer Menge von 0.2 bis 2.0 Mol, bevorzugt von 0.7 bis 1.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden.
  • Die Reaktion erfolgt beim Einsatz von Säuren im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –40°C bis +40°C, bevorzugt bei 0°C bis +30°C, und beim Einsatz von Lewis-Säuren im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +40°C bis +100°C.
  • Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch die Syntheseschema 7 und 8 beispielhaft erläutert: Schema 7
    Figure 00390001
    [a): Indium(III)chlorid, Toluol, 80°C] Schema 8
    Figure 00400001
    [a): Trifluoressigsäure, CH2Cl2, RT]
  • Die Verbindungen der Formeln (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, wie die folgenden Syntheseschemata beispielhaft verdeutlichen: Schema 9
    Figure 00400002
    [a): THF/Et2O, 0°C → RT]. Schema 10
    Figure 00400003
    [a): THF/Et2O, 0°C → RT]. Schema 11
    Figure 00410001
    [a): n-Butyllithium (1.6N in Hexan), THF, –78°C; dann p-Chlorbenzaldehyd, –78°C → RT].
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den zu A, R7, R8, R9, R10 und R11 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile, elektrophile oder Übergangsmetall-katalysierte Substitutionsreaktionen, Oxidation, Reduktion, Hydrierung, Alkylierung, Acylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden und Sulfonamiden, sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente und gegenüber dem Androgen-(Testosteron) und Progesteron-Rezeptor selektive Antagonisten des Mineralokorticoid-Rezeptors und zeichnen sich durch ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum sowie ein vorteilhaftes CYP-Inhibitionsprofil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aus. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von Erkrankungen, die entweder durch eine Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma oder durch eine Veränderung der Aldosteron-Plasmakonzentration relativ zur Renin-Plasmakonzentration gekennzeichnet sind oder mit diesen Veränderungen einhergehen. Beispielsweise seien genannt: idiopathischer primärer Hyperaldosteronismus, Hyperaldosteronismus bei Nebennierenhyperplasie, Nebermierenadenomen und/oder Nebennierencarzinomen, Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose, Hyperaldosteronismus bei Herzinsuffizienz sowie (relativer) Hyperaldosteronismus bei essentieller Hypertonie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihres Wirkmechanismus ferner geeignet für die Prophylaxe des plötzlichen Herztodes bei Patienten, die unter einem erhöhten Risiko stehen, an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Dies sind insbesondere Patienten, die z. B. an einer der folgenden Erkrankungen leiden: primäre und sekundäre Hypertonie, hypertensive Herzkrankheit mit oder ohne kongestive Herzinsuffizienz, therapieresistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyopathien, angeborene primäre Kardiomyopathien wie z. B. Brugada-Syndrom, durch die Chagas-Erkrankung hervorgerufene Kardiomyopathien, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle Verschlusskrankheiten wie Claudicatio intermittens, asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion, Myokarditis, hypertrophe Veränderungen des Herzens, pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen sowie Vaskulitis.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Ödembildung, wie zum Beispiel pulmonales Ödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, und von Restenosen, wie nach Thrombolysetherapien, percutantransluminalen Angioplastien (PTA) und Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen sowie Bypass-Operationen.
  • Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als kaliumsparendes Diuretikum und bei Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie, Hypernatriämie oder Hypokaliämie, einschliesslich genetisch bedingter Formen wie das Gitelman oder Barrter Syndrom.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ebenso zur Behandlung von Nierenerkrankungen, wie akutem und chronischem Nierenversagen, hypertensiver Nierenkrankheit, arteriosklerotischer Nephritis (chronisch und interstitiell), Nephrosklerose, chronischer Niereninsuffizienz und zystischen Nierenerkrankungen, zur Verhinderung von Nierenschäden, die zum Beispiel durch Immunsuppressiva wie Cyclosporin A bei Organtransplantationen hervorgerufen werden können, sowie bei Nierenkrebs.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen wie z. B. Neuropathie, Nephropathie und Cardiomyopathie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Mikroalbuminurie, zum Beispiel bedingt durch Diabetes mellitus oder Bluthochdruck, sowie der Proteinurie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die entweder mit einer Erhöhung der Glukokortikoid-Konzentration im Plasma oder mit einer lokalen Konzentrationserhöhung von Glukokortikoiden im Gewebe (z. B. des Herzens) einhergehen. Beispielsweise seien genannt: Funktionsstörungen der Nebenniere, die zur Überproduktion von Glukokortikoiden führen (Cushing-Syndrom), Nebennierenrindentumore mit resultierender Überproduktion von Glukokortikoiden sowie Hypophysentumore, die autonom ACTH (adrenokortikotropes Hormon) produzieren und dadurch zu Nebennierenhyperplasien mit resultierendem Morbus Cushing führen.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Obesitas, des metabolischen Syndroms und der obstruktiven Schlaf-Apnoe eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, die z. B. durch Viren, Spirochäten, Pilze, Bakterien oder Mykobakterien hervorgerufen werden, sowie von entzündlichen Erkrankungen unbekannter Ätiologie, wie der Polyarthritis, dem Lupus erythematodes, der Peri- oder Polyarteriitis, der Dermatomyositis, der Sklerodermie und der Sarkoidose.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Behandlung von zentralnervösen Erkrankungen wie Depressionen, Angstzuständen und chronischen Schmerzen, insbesondere Migräne, sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer'schen Krankheit und dem Parkinson-Syndrom.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von vaskulären Schäden, z. B. nach Interventionen wie percutan-transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA), Implantationen von Stents, koronarer Angioskopie, Reokklusion oder Restenose nach Bypass-Operationen, sowie bei endothelialer Dysfunktion, bei Morbus Raynaud, bei der Thrombangiitis obliterans (Buerger-Syndrom) und beim Tinnitus-Syndrom.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
    • • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker und Rho-Kinase-Inhibitoren;
    • • Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
    • • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
    • • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten;
    • • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
    • • positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), betaadrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;
    • • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;
    • • natriuretische Peptide, wie z. B. ”atrial natriuretic peptide” (ANP, Anaritide), ”B-type natriuretic peptide” oder ”brain natriuretic peptide” (BNP, Nesiritide), ”C-type natriuretic peptide” (CNP) sowie Urodilatin;
    • • Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
    • • NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
    • • NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
    • • Modulatoren der Adenosin Rezeptoren, inbesondere Adenosin A1 Antagonisten, wie KW-3902, SLV-320 oder BG-9928 (Adentri);
    • • Vasopressin Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise Conivaptan (Vaprisol), Tolvaptan, Satavaptan, Lixivaptan, Relcovaptan, RWJ-339489 oder RWJ-351647.
    • • Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
    • • die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
    • • den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
  • Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AR-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 oder SPP-1148, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.
  • Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln (Antithrombotika) werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausfürungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
  • Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen und Akronyme:
    • Ac
      Acetyl
      Bn
      Benzyl
      Bu
      Butyl
      cat.
      katalytisch
      CI
      chemische Ionisation (bei MS)
      DAST
      Diethylaminoschwefeltrifluorid
      dd
      Dublett vom Dublett (bei NMR)
      ddd
      Dublett vom Dublett vom Dublett (bei NMR)
      DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin
      DMF
      Dimethylformamid
      (DMSO)
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      EI
      Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      Et
      Ethyl
      EtOAc
      Ethylacetat
      ges.
      gesättigt
      h
      Stunde(n)
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentriert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      Me
      Methyl
      min
      Minute(n)
      Ms
      Methansulfonyl (Mesyl)
      MS
      Massenspektrometrie
      NMR
      Kernresonanzspektrometrie
      Ph
      Phenyl
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      THF
      Tetrahydrofuran
      UV
      Ultraviolett-Spektrometrie
      wässr.
      wässrig, wässrige Lösung
  • LC-MS- und HPLC-Methoden:
  • Methode 1 (HPLC):
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 2 (HPLC):
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3 (LC-MS):
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 4 (LC-MS):
  • Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 5 (LC-MS):
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 6 (LC-MS):
  • Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Flow 2.5 ml) → 5.0 min 100% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 7 (GC-MS):
  • Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min–310°C (3 min halten).
  • Methode 8 (LC-MS):
  • Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 3.0 min 10%A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% Fluss: 2.5 ml/min, Ofen: 55°C; Fluss 2 ml/ml; UV-Detektion: 210 nm.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate:
  • Beispiel 1A 2-(Brommethyl)-4-fluor-1-nitrobenzol
    Figure 00550001
  • 574 g (3.70 mol) 5-Fluor-2-nitrotoluol und 659 g (3.70 mol) N-Bromsuccinimid wurden in 3.7 l Chloroform vorgelegt, mit 30.0 g (183 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril versetzt und 18 h unter Bestrahlung mit einer UV-Lampe unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen sog man ab, engte das Filtrat ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf, sog ab und engte das Filtrat ein. Man löste den Rückstand in Dichlormethan und Petrolether und reinigte mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 92.0 g (10% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.83 (s, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H). Beispiel 2A 1-Fluor-2-[(methylsulfanyl)methyl]-3-nitrobenzol
    Figure 00550002
  • 16.36 g (69.9 mmol) 2-Fluor-6-nitrobenzylbromid wurden in 410 ml THF vorgelegt, portionsweise mit 5.88 g (83.9 mmol) Natriummethanthiolat versetzt und 24 h bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1) und man erhielt 11.43 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.02 (d, 3H), 3.40 (d, 2H), 7.56-7.72 (m, 2H), 7.89 (d, 1H).
    GC-MS (Methode 7): Rt = 5.14 min; MS (EIpos): m/z = 201 [M]+. Beispiel 3A 1-[(Ethylsulfanyl)methyl]-2-nitrobenzol
    Figure 00560001
  • 10.0 g (46.3 mmol) 2-Nitrobenzylbromid wurden in 100 ml DMF bei 0°C vorgelegt, portionsweise mit 3.89 g (46.3 mmol) Natriumethanthiolat versetzt und 4 h bei RT gerührt. Man verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 7.40 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 2.39 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.99 (dd, 1H). Beispiel 4A 4-Fluor-2-[(methylsulfanyl)methyl]-1-nitrobenzol
    Figure 00560002
  • 10.0 g (42.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 100 ml Tetrahydrofuran bei RT vorgelegt, mit 3.29 g (47.0 mmol) Natriummethanthiolat versetzt und 4 h bei RT gerührt. Man sog über Kieselgur ab, wusch mit Tetrahydrofuran, engte das Filtrat ein und erhielt 9.00 g (100% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 7.40 (ddd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H). Beispiel 5A 1-tert.-Butoxycarbonyl-7-methyl-1H-indol
    Figure 00570001
  • 22.8 g (174 mmol) 7-Methyl-1H-indol wurden in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon bei 0°C vorgelegt, mit 7.30 g (183 mmol) einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 15 min bei RT gerührt. Man gab 39.8 g (183 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat hinzu und rührte 1 h bei RT. Anschließend wurde Wasser hinzugesetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 27.0 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 6.66 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.63 (d, 1H). Beispiel 6A 7-(Brommethyl)-1-tert.-butoxycarbonyl-1H-indol
    Figure 00570002
  • 200 mg (865 μmol) der Verbindung aus Beispiel 5A wurden in 10 ml Tetrachlormethan vorgelegt, mit 169 mg (951 μmol) N-Bromsuccinimid versetzt und 4 h unter Bestrahlung mit einer Tageslichtlampe unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 168 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 (s, 9H), 5.28 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.73 (d, 1H). Beispiel 7A 1-tert.-Butoxycarbonyl-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 00580001
  • 160 mg (516 μmmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 36.2 mg (516 μmol) Natriummethanthiolat wurden in 5 ml Dimethylformamid drei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser hinzugesetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 64 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.66 (d, 1H).
    MS (EIpos): m/z = 277 [M]+. Beispiel 8A 7-[(Methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 00580002
  • 1.16 g (4.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in 23 ml Methanol vorgelegt, mit 26 ml (113 mmol) einer 25%igen methanolischen Natriummethanolat-Lösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde Eiswasser hinzugesetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 549 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 178 [M+H]+. Beispiel 9A 6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 00590001
  • 284 ml (283.7 mmol) einer 0.7N Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden unter Argon bei –78°C vorgelegt, eine Lösung aus 11.42 g (56.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 127 ml Tetrahydrofuran langsam hinzugetropft und die Lösung anschließend 2 h bei –78°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine eisgekühlte, gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, etwas Essigsäureethylester hinzugefügt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rückstandes mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Toluol/Dichlormethan 10/10/1) ergab 6.31 g (57% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.99 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.43-6.46 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 11.26 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 194 [M-H]–. Beispiel 10A 7-[(Ethylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 00590002
  • Man legte 134 ml (93.8 mmol) einer 0.7N Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran unter Argon bei –78°C vor, tropfte eine Lösung aus 7.40 g (37.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 195 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührte 2 h bei –78°C. Anschließend wurde die Reaktionsmischung langsam auf eine eisgekühlte, gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Man wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 4.98 g (69% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 192 [M+H]+. Beispiel 11A 5-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 00600001
  • Man legte eine Lösung aus 9.00 g (44.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A in 100 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei –40°C vor, tropfte 180 ml (180 mmol) einer 1N Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzu und rührte 3 h bei –40°C. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Man wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 9/1) und erhielt 5.00 g (57% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+. Beispiel 12A 2,2-Dimethyl-5-({7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl)-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00610001
  • Zu einer Lösung von 260 mg (1.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 12 ml Acetonitril wurden 268 mg (1.54 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd, 222 mg (1.54 mmol) Meldrum-Säure und 8.4 mg (0.07 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 504 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.90-4.01 (m, 2H), 5.38 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.91 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+. Beispiel 13A 5-[(4-Chlorphenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00610002
  • Zu einer Lösung von 420 mg (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 20 ml Acetonitril wurden 350 mg (2.49 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 359 mg (2.49 mmol) Meldrum-Säure und 13.6 mg (0.12 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 650 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.93-3.97 (m, 2H), 5.29 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 443 [M-H]–. Beispiel 14A 5-[(4-Chlorphenyl){7-[(ethylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00620001
  • Zu einer Lösung von 1.30 g (6.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 57 ml Acetonitril wurden 1.00 g (7.14 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 1.03 g (7.14 mmol) Meldrum-Säure und 39.1 mg (0.34 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, rührte das Rohprodukt in Diethylether, filtrierte, trocknete den Niederschlag im Hochvakuum und erhielt 1.38 g (44% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+. Beispiel 15A 5-[(4-Chlor-2-fluorphenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00630001
  • Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 70 ml Acetonitril wurden 1.48 g (9.31 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd, 1.34 g (9.31 mmol) Meldrum-Säure und 48.7 mg (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 3.60 g der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.43 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]–. Beispiel 16A 5-[(4-Chlor-2-fluorphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00630002
  • Zu einer Lösung von 1.00 g mit 82%iger Reinheit (4.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A in 35 ml Acetonitril wurden 0.70 g (4.41 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd, 0.64 g (4.41 mmol) Meldrum-Säure und 24 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit 1N Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.20 g mit 71%iger Reinheit (78% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.94 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+. Beispiel 17A 5-[(2,4-Dichlorphenyl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00640001
  • Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 70 ml Acetonitril wurden 1.63 g (9.31 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 1.34 g (9.31 mmol) Meldrum-Säure und 48.7 mg (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 3.99 g (98% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+. Beispiel 18A 5-[(2,4-Dichlorphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00650001
  • Zu einer Lösung von 0.95 g (4.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A in 36 ml Acetonitril wurden 0.81 g (4.60 mmol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 0.66 g (4.60 mmol) Meldrum-Säure und 25 mg (0.22 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und erhielt 3.10 g (97% d. Th.) der Titelverbindung mit 68%iger Reinheit, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+. Beispiel 19A 5-[(4-Chlorphenyl){5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00650002
  • Zu einer Lösung von 1.00 g (4.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A in 34 ml Acetonitril wurden 0.62 g (4.41 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 0.64 g (4.41 mmol) Meldrum-Säure und 24 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und erhielt 2.21 g (73% d. Th.) der Titelverbindung mit 64%iger Reinheit, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.87 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+. Beispiel 20A 2,2-Dimethyl-5-[{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}(naphthalen-2-yl)methyl]-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 35 ml Acetonitril wurden 694 mg (4.44 mmol) Naphthalin-2-carbaldehyd, 640 mg (4.44 mmol) Meldrum-Säure und 24 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend setzte man weitere 35 ml Acetonitril hinzu und rührte zwei Tage bei RT. Man engte ein, rührte den Rückstand in Wasser, sog den Niederschlag ab und trocknete 1 h im Vakuum bei 50°C. Man rührte das Rohprodukt in Acetonitril, sog den Niederschlag ab, trocknete im Hochvakuum und erhielt 882 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+. Beispiel 21A 5-[(4-Chlorphenyl){6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00670001
  • Zu einer Lösung von 2.00 g (10.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A in 15 ml Acetonitril wurden 1.44 g (10.24 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 1.48 g (10.24 mmol) Meldrum-Säure und 0.06 g (0.51 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.32 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.28-5.38 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.19-7.34 (m, 5H), 11.24 (s, 1H).
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.91 min; MS (ESIneg): m/z = 460 [M-H]–. Beispiel 22A 2,2-Dimethyl-5-({6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl)-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00670002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 2.00 g (10.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 1.78 g (10.24 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 21A. Man erhielt 3.83 g (75% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.37-5.47 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 11.28 (s, 1H).
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.96 min; MS (ESIneg): m/z = 494 [M-H]–. Beispiel 23A 5-[(1-Benzthiophen-5-yl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00680001
  • Zu einer Lösung von 1.00 g (5.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 8 ml Acetonitril wurden 1.02 g (5.66 mmol) 1-Benzthiophen-5-carbaldehyd, 0.82 g (5.66 mmol) Meldrum-Säure und 0.03 g (0.28 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 1.73 g (71% Reinheit, 47% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.96 (dd, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.53-5.56 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 11.08 (s, 1H).
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.84 min; MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]–. Beispiel 24A 5-[(2-Brom-1,3-thiazol-5-yl){7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
    Figure 00690001
  • Zu einer Lösung von 1.30 g (6.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 50 ml Acetonitril wurden nacheinander 1.02 g (7.08 mmol) Meldrum-Säure, 0.04 g (0.34 mmol) D,L-Prolin und 1.36 g (7.08 mmol) 2-Brom-5-formylthiazol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rückstandes mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) erhielt man 3.58 g (81% Reinheit, 87% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.01 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+. Beispiel 25A 3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester
    Figure 00690002
  • Zu 504 mg (1.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 8 ml Pyridin und 2 ml Ethanol wurden 0.7 mg (0.01 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 241 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.73 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.57-7.63 (m, 4H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+. Beispiel 26A tert.-Butyl-3-{3-ethoxy-3-oxo-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-carboxylat
    Figure 00700001
  • 3.20 g (7.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A, 1.99 g (9.11 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat sowie 0.09 g (0.76 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 3.91 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (t, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.14-3.31 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.73 (t, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.61-7.68 (m, 4H), 7.75 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+. Beispiel 27A tert.-Butyl-3-{3-ethoxy-2-methyl-3-oxo-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-carboxylat
    Figure 00710001
  • Bei 78°C wurden 1.60 g (3.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A in Tetrahydrofuran gelöst und langsam 3.2 ml (6.44 mmol) einer 2N Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/n-Heptan hinzu getropft. Nach 5 min erfolgte die Zugabe von 0.40 ml (6.44 mmol) Iodmethan und es wurde für 2 h bei 78°C gerührt und anschließend innerhalb weiterer 2 h auf RT aufgewärmt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril- Wasser Gradient) und man erhielt 1.20 g (73% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82-1.08 (m, 4H), 1.10-1.22 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 12H), 3.40-4.04 (m, 3H), 4.12-4.20 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.48-7.79 (m, 6H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.26 min. Beispiel 28A 2-Methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester
    Figure 00720001
  • 2.52 g (4.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A wurden in 70 ml Dichlormethan gelöst und mit 14.5 ml (188.56 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rohproduktes mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) und präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) erhielt man 1.01 g (48% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82-1.20 (m, 6H), 1.90-1.95 (m, 3H), 3.39-3.58 (m, 1H), 3.77-3.95 (m, 4H), 4.35-4.47 (m, 1H), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.37-7.70 (m, 6H), 10.95-11.10 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+. Beispiel 29A 3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00730001
  • Zu 12.2 g (27.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A in 200 ml Pyridin und 55 ml Ethanol wurden 18 mg (0.28 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch mit Wasser, 1N Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 6.68 g (56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 3H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+. Beispiel 30A tert.-Butyl-3-[1-(4-chlorphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-carboxylat
    Figure 00740001
  • 3.13 g (8.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A, 2.11 g (9.68 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat sowie 0.10 g (0.81 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 4.10 g (91% Reinheit, 95% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.70 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+. Beispiel 31A tert.-Butyl-3-[1-(4-chlorphenyl)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-carboxylat
    Figure 00740002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.62 g (91% Reinheit, 3.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 27A. Es wurden 0.89 g (59% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89-1.19 (m, 6H), 1.59-1.69 (m, 12H), 3.33-3.62 (m, 1H), 3.81-4.37 (m, 5H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.43-7.60 (m, 2H), 7.71-7.90 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.31 min. Beispiel 32A 3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00750001
  • 0.85 g (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 2.61 ml (33.86 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung eingeengt und der Rückstand zweimal mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient). Es wurden 0.42 g (61% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87-1.18 (m, 6H), 1.90-1.95 (m, 3H), 3.31-3.51 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 4H), 4.25-4.36 (m, 1H), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.27-7.52 (m, 6H), 10.90-11.05 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.77/2.82 min; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]–. Beispiel 33A 3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00750002
  • Zu 1.38 g (3.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A in 15 ml Pyridin und 5 ml Ethanol wurden 2 mg (0.03 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit 1N Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Es wurden 1.13 g mit 84%iger Reinheit (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 3.05 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.62 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 3H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. Beispiel 34A 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00760001
  • Zu 3.60 g (7.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A in 56 ml Pyridin und 14 ml Ethanol wurden 5.0 mg (0.08 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit 1N Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.23 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.89 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule mit chiralen Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid), 10 μm, 250 mm × 30 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 82:18; Fluss: 45 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):
  • Enantiomer 34A-1:
  • Rt = 4.37 min [Säule mit chiralen Selektor Poly (N-methacryloyl-L-leucindicyclopropylmethylamid), 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 4:1; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 260 nm];
  • Enantiomer 34A-2:
  • Rt = 5.62 min [Säule mit chiralen Selektor Poly (N-methacryloyl-L-leucindicyclopropylmethylamid), 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Essigsäureethylester 4:1; Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 260 nm]. Beispiel 35A tert.-Butyl-3-[1-(4-chlor-2-fluorphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-carboxylat
    Figure 00770001
  • 5.00 g (12.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon bei 0°C vorgelegt, mit 0.52 g (12.9 mmol) einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 15 min bei RT gerührt. Man gab 2.82 g (12.9 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat hinzu und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde Wasser hinzugesetzt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 6.1 g (98% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.85 (t, 1H), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.33 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.69 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.26 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+. Beispiel 36A tert.-Butyl-3-[1-(4-chlor-2-fluorphenyl)-3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-1-carboxylat
    Figure 00780001
  • 3.55 ml (7.10 mmol) einer 2N Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran wurden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran bei –78°C vorgelegt, mit einer Lösung aus 3.00 g (5.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und 1 h gerührt. Man gab bei –78°C 1.01 g (7.11 mmol) Methyliodid hinzu und erwärmte das Reaktionsgemisch auf RT. Anschließend verdünnte man mit Dichlormethan, trennte die Phasen, wusch die organische Phase mit 1N Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.45 g (80% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (t, 1.5H), 0.97-1.04 (m, 3H), 1.18 (d, 1.5H), 1.63 (s, 9H), 1.67 (s, 1.5H), 1.67 (s, 1.5H), 3.41-3.51 (m, 0.5H), 3.63-3.73 (m, 0.5H), 3.88 (q, 1H), 3.92-4.06 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.56 (d, 0.5H), 4.60 (d, 0.5H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 0.5H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.63 (t, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.80 und 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+. Beispiel 37A 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00790001
  • Zu 2.20 g mit 71%iger Reinheit (3.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A in 25 ml Pyridin und 6.7 ml Ethanol wurden 1.9 mg (0.03 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 1.22 g (88% d. Th.) der Zielverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.83 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+. Beispiel 38A 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00800001
  • Zu 3.99 g (8.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A in 59 ml Pyridin und 15 ml Ethanol wurden 5.3 mg (0.08 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit 1N Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.34 g (67% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 5.09 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+. Beispiel 39A 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00800002
  • Zu 3.10 g mit 68%iger Reinheit (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A in 34 ml Pyridin und 8 ml Ethanol wurden 2.8 mg (0.05 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.52 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 5.02 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+. Beispiel 40A 3-(4-Chlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00810001
  • Zu 2.21 g (3.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A mit 64%iger Reinheit in 23 ml Pyridin und 6 ml Ethanol wurden 2.0 mg (0.03 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 1.29 g (82% d. Th.) der Titelverbindung mit 79%iger Reinheit.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. Beispiel 41A 3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung von 1.00 g (5.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 44 ml Acetonitril wurden 849 mg (5.49 mmol) 4-Chlor-2-methylbenzaldehyd, 791 mg (5.49 mmol) Meldrum-Säure und 30.1 mg (0.26 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf, trennte einen Niederschlag ab und verwarf diesen. Man engte ein und erhielt 2.70 g eines Rohprodukts, von dem man 2.40 g in 9.5 ml Pyridin und 2.5 ml Ethanol vorlegte und mit 0.9 mg (14 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit 1N Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man erhielt 950 mg eines Rohprodukts, das man in 14.2 ml Pyridin und 3.7 ml Ethanol vorlegte und mit 1.3 mg (21 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit 1N Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 620 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.91-3.99 (m, 4H), 4.81 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+. Beispiel 42A 3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00830001
  • Zu einer Lösung von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 70 ml Acetonitril wurden 1.44 g (9.31 mmol) 4-Chlor-2-methylbenzaldehyd, 1.34 g (9.31 mmol) Meldrum-Säure und 48.7 mg (0.42 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 3.43 g eines Rohprodukts, das man in 53 ml Pyridin und 14 ml Ethanol vorlegte und mit 4.8 mg (75 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit IN Salzsäure, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.68 g (49% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.87-4.00 (m, 4H), 4.81 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. Beispiel 43A 3-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00830002
  • Zu einer Lösung von 750 mg (4.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 35 ml Acetonitril wurden 614 mg (4.44 mmol) 4-Fluor-2-methylbenzaldehyd, 640 mg (4.44 mmol) Meldrum-Säure und 24.4 mg (0.21 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man setzte weitere 35 ml Acetonitril hinzu und rührte bei RT für zwei Tage. Man engte ein und reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril(Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Man erhielt 860 mg eines Produkts, das man in 15 ml Pyridin und 5.2 ml Ethanol vorlegte und mit 1.2 mg (19 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 607 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.81 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): R = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+. Beispiel 44A 3-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00840001
  • Zu einer Lösung von 1.50 g (7.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 62 ml Acetonitril wurden 1.54 g (8.00 mmol) 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd, 1.15 g (8.00 mmol) Meldrum-Säure und 44 mg (0.38 mmol) D,L-Prolin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und erhielt 4.47 g eines Rohprodukts, das man in 48 ml Pyridin und 12 ml Ethanol vorlegte und mit 4 mg (63 μmol) Kupferpulver versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.74 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.99 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+. Beispiel 45A 3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-(naphthalen-2-yl)propansäureethylester
    Figure 00850001
  • Zu 882 mg (1.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A in 15 ml Pyridin und 5 ml Ethanol wurden 1.2 mg (0.02 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte ein, reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und präparative HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 635 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.88-3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.75-7.87 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+. Beispiel 46A 4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butansäureethylester
    Figure 00860001
  • Zu 1.00 g (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 in 25 ml Ethanol wurden 1.75 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 0.45 g (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.17-2.44 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.13-4.19 (m, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. Beispiel 47A 3-(4-Chlorphenyl)-3-{6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00870001
  • Zu 3.31 g (7.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A in 13 ml Pyridin und 3 ml Ethanol wurden 23 mg (0.36 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Kieselgel versetzt und das Gemisch eingeengt. Das Rohprodukt-Kieselgelgemisch wurde zunächst mittels Flash-Chromatographie vorgereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäueethylester 5/1 → 3/1) und das Produkt erneut mittels präparativer HPLC nachgereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 2.38 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.92-4.00 (m, 4H), 4.62 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 11.13 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.06 min; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]–. Beispiel 48A 3-{6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester
    Figure 00870002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 3.82 g (7.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 47A. Man erhielt 3.05 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 4.72 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 4H), 11.17 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.11 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]–. Beispiel 49A 3-(1-Benzthiophen-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00880001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.73 g (71% Reinheit, 3.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 47A. Man erhielt 1.23 g (81% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 10.96 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.02 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+. Beispiel 50A 3-(2-Brom-1,3-thiazol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propansäureethylester
    Figure 00890001
  • Zu 3.57 g (81% Reinheit, 5.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A in 15 ml Pyridin und 8 ml Ethanol wurden 19 mg (0.29 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend das Kupfer über Kieselgur abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand mit Diethylether/Dichlormethan verrührt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.24 g (46% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.97 (t, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. Beispiel 51A 3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propylmethansulfonat
    Figure 00890002
  • Zu 101 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 5.5 ml Dichlormethan wurden 0.06 ml (0.45 mmol) Triethylamin und 3.3 mg (0.03 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.03 ml (0.40 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 101 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.44 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.58-7.66 (m, 4H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+. Beispiel 52A 3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00900001
  • Zu 5.93 g (17.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 345 ml Dichlormethan wurden 4.06 ml (29.1 mmol) Triethylamin und 209 mg (1.71 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 2.0 ml (25.7 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit 1N Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 6.90 g (95% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.08-4.19 (m, 2H), 4.33 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+. Beispiel 53A 3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00910001
  • Zu 415 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 23 ml Dichlormethan wurden 0.27 ml (1.96 mmol) Triethylamin und 14.1 mg (0.12 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.13 ml (1.73 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 520 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+. Beispiel 54A 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00920001
  • Zu 1.66 g (4.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 93 ml Dichlormethan wurden 1.1 ml (7.77 mmol) Triethylamin und 55.8 mg (0.46 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.5 ml (6.85 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.94 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+.
  • Enantiomer 54A-1:
  • 1.48 g (4.07 mmol) des Enantiomers 4-1 wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 54A umgesetzt. Man erhielt 1.88 g (100% d. Th.) des entsprechenden Enantiomers der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne Hufreinigung umgesetzt wurde. Beispiel 55A 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00920002
  • Zu 60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 4 ml Dichlormethan wurden 0.04 ml (0.27 mmol) Triethylamin und 1.9 mg (0.02 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.02 ml (0.24 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 70 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.73 und 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+. Beispiel 56A 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00930001
  • Zu 570 mg (1.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 40 ml Dichlormethan wurden 0.35 ml (2.54 mmol) Triethylamin und 18.2 mg (0.15 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.17 ml (2.24 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 670 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+. Beispiel 57A 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00940001
  • Zu 1.77 g (4.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 95 ml Dichlormethan wurden 1.1 ml (7.93 mmol) Triethylamin und 57.0 mg (0.47 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.5 ml (7.00 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.98 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+. Beispiel 58A 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00940002
  • Zu 1.05 g (2.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 53 ml Dichlormethan wurden 0.6 ml (4.48 mmol) Triethylamin und 32.2 mg (0.26 mmol) 4 N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.3 ml (3.95 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.36 g (97% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+. Beispiel 59A 3-(4-Chlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00950001
  • Zu 488 mg (1.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in 27 ml Dichlormethan wurden 0.3 ml (2.28 mmol) Triethylamin und 16.4 mg (0.13 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.16 ml (2.01 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 445 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+. Beispiel 60A 3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00960001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 250 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 54A. Man erhielt 308 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.10-4.24 (m, 2H), 4.51 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+. Beispiel 61A 3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00960002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.24 g (3.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 54A. Man erhielt 1.41 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+. Beispiel 62A 3-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00970001
  • Zu 250 mg (0.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 in 15 ml Dichlormethan wurden 0.17 ml (1.24 mmol) Triethylamin und 8.9 mg (0.07 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.09 ml (1.09 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit 1N Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 294 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+. Beispiel 63A 3-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00980001
  • Zu 2.20 g (5.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 in 112 ml Dichlormethan wurden 1.3 ml (9.41 mmol) Triethylamin und 67.6 mg (0.55 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.64 ml (8.30 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 2.66 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+. Beispiel 64A 3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-(naphthalen-2-yl)propylmethansulfonat
    Figure 00980002
  • Zu 250 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 in 15 ml Dichlormethan wurden 0.16 ml (1.18 mmol) Triethylamin und 8.5 mg (0.07 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.08 ml (1.04 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit 1N Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 302 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+. Beispiel 65A 4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butylmethansulfonat
    Figure 00990001
  • Zu 212 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 in 12 ml Dichlormethan wurden 0.14 ml (1.00 mmol) Triethylamin und 7.2 mg (0.06 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man ließ 15 min bei RT rühren und gab dann 0.07 ml (0.88 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 255 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+. Beispiel 66A 3-(4-Chlorphenyl)-3-{6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 00990002
  • Zu 1.27 g (3.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 in 43 ml Dichlormethan wurden 0.63 ml (4.53 mmol) Triethylamin, 0.04 g (0.35 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.3 ml (3.83 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 1N Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.55 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+. Beispiel 67A 3-{6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propylmethansulfonat
    Figure 01000001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.81 g (4.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 66A. Es wurden 2.20 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+. Beispiel 68A 3-(1-Benzthiophen-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 01010001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 640 mg (1.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 66A. Es wurden 768 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+. Beispiel 69A 3-(2-Brom-1,3-thiazol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 01010002
  • Zu 470 mg (1.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 in 20 ml Dichlormethan wurden 0.25 ml (1.77 mmol) Triethylamin, 15 mg (0.12 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0.1 ml (1.30 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 512 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.44-2.64 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.13-4.23 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+. Beispiel 70A 2-Methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propylmethansulfonat
    Figure 01020001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 566 mg (1.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 69A. Es wurden 622 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.64/2.69 min; MS (ESIneg): m/z = 470 [M–H]–. Beispiel 71A 3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propylmethansulfonat
    Figure 01020002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 202 mg (0.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 69A. Es wurden 221 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.37/2.43 min; MS (ESIneg): m/z = 436 [M–H]–. Beispiel 72A trans-2-Cyancyclopropancarbonsäureethylester
    Figure 01030001
  • 40.2 g (291 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 89 ml DMF bei RT vorgelegt, mit 9.6 ml (146 mmol) Acrylsäurenitril, 15.5 ml (146 mmol) Chloressigsäureethylester und 1.96 g (8.61 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Man gab Wasser hinzu, extrahierte mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand durch Vakuumdestillation. Man erhielt 6.50 g (30% d. Th.) der Titelverbindung (Siedebereich: 63–66°C/0.9 mbar) und 1.41 g (7%) des entsprechenden cis-Isomers (Siedebereich: 85–89°C/0.9 mbar).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.39 (ddd, 1H), 1.57 (ddd, 1H), 2.20 (ddd, 1H), 2.41 (ddd, 1H), 4.11 (q, 2H).
    GC-MS (Methode 7): Rt = 3.00 min; MS (EIpos): m/z = 139 [M]+. Beispiel 73A trans-2-Cyan-N-methoxy-N-methylcyclopropancarboxamid
    Figure 01030002
  • 6.50 g (46.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A wurden in 20 ml Methanol bei RT vorgelegt, mit 46.7 ml (46.7 mmol) einer 1N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend gab man konzentrierte Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 hinzu, extrahierte mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde in 8.5 ml (117 mmol) Thionylchlorid aufgenommen und 4 h bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen engte man ein, nahm den Rückstand zweimal in Diethylether auf und engte jeweils erneut ein. Man legte den Rückstand in 17 ml Dichlormethan vor, gab 3.43 g (35.1 mmol) N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 9.8 ml (70.3 mmol) Triethylamin hinzu und rührte über Nacht bei RT. Man versetzte mit Wasser, trennte die Phasen, extrahierte zweimal mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1) und erhielt 1.72 g (24% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (ddd, 1H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.93 (ddd, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 4.78 (s, 2H). Beispiel 74A trans-2-[(4-Chlorphenyl)carbonyl]cyclopropancarbonitril
    Figure 01040001
  • 3.5 ml (3.50 mmol) einer 1N Lösung von Chlorphenylmagnesiumbromid in Diethylether wurden in 5 ml THF bei RT unter Argon vorgelegt, mit einer Lösung aus 490 mg (3.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung hinzu, extrahierte zweimal mit Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 714 mg mit 54%iger Reinheit (59% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52 (ddd, 1H), 1.68 (ddd, 1H), 2.34 (ddd, 1H), 3.71 (ddd, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H).
    GC-MS (Methode 7): Rt = 6.16 min; MS (EIpos): m/z = 205 [M]+. Beispiel 75A trans-2-[1-(4-Chlorphenyl)-1-hydroxyethyl]cyclopropancarbonitril
    Figure 01050001
  • 714 mg mit 54%iger Reinheit (1.89 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A wurden in 7 ml Diethylether bei RT vorgelegt, mit 0.94 ml (2.83 mmol) einer 3N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule: Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und erhielt 257 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.07 (m, 1H), 1.13-1.20 (m, 0.4H), 1.21-1.27 (m, 0.6H), 1.44 (s, 1.2H), 1.50-1.56 (m, 0.4H), 1.52 (s, 1.8H), 1.67-1.73 (m, 0.6H), 1.97-2.04 (ddd, 1H), 5.21 (s, 0.6H), 5.23 (s, 0.4H), 7.35-7.43 (m, 2.4H), 7.49-7.55 (m, 1.6H). Beispiel 76A 1-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
    Figure 01050002
  • 2.00 g (13.3 mmol) 5-Fluor-1-indanon wurden in 50 ml Diethylether bei RT vorgelegt, mit 40 ml (20.0 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab das reaktionsgemisch auf eine gesättigte, eisgekühlte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und erhielt 2.22 g (87% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.24-0.36 (m, 4H), 1.00-1.09 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 175 [M-OH]+. Beispiel 77A 1-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)ethanol
    Figure 01060001
  • Bei 0°C wurden 0.50 g (5.94 mmol) Acetylcyclopropan in 5 ml Diethylether gelöst und langsam 8.9 ml (8.91 mmol) einer 1N Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzu getropft. Nach 1 h Rühren bei 0°C wurde auf RT aufgewärmt und die Reaktionslösung mit Wasser sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1) und man erhielt 0.99 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.15-0.25 (m, 1H), 0.27-0.38 (m, 2H), 0.39-0.47 (m, 1H), 1.10-1.18 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H).
    GC-MS (Methode 7): Rt = 3.96 min. Beispiel 78A 1-Cyclopropyl-1-(2,4-difluorphenyl)ethanol
    Figure 01070001
  • Bei 0°C wurden 1.50 g (9.61 mmol) 2',4'-Difluoracetophenon in 8 ml Diethylether gelöst und langsam 38.4 ml (19.21 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzu getropft. Nach 1 h Rühren bei 0°C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Wasser sowie Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 0.63 g (33% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.10-0.19 (m, 1H), 0.22-0.34 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 4.93 (s, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.05-7.17 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H).
    GC-MS (Methode 7): Rt = 3.61 min. Beispiel 79A 1-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-1-cyclopropylethanol
    Figure 01070002
  • Bei 0°C wurden 114.6 ml (57.31 mmol) einer 0.5N Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in 23 ml Diethylether aufgenommen und langsam mit 4.95 g (28.65 mmol) 4'- Chlor-2'-fluoracetophenon gelöst in 5 ml Diethylether hinzu getropft. Nach 1 h Rühren bei 0°C wurde auf RT aufgewärmt, die Reaktionslösung mit Acetonitril, Wasser sowie etwas Kieselgur versetzt und das Gemisch über Kieselgur filtriert. Vom Filtrat wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und man erhielt 4.30 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.10-0.19 (m, 1H), 0.21-0.37 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 4.97 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 197 [M-OH]+. Beispiel 80A (4-Fluorphenyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methanol
    Figure 01080001
  • 1.00 g (5.71 mmol) 4-Bromfluorbenzol wurden bei 78°C in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 2.2 ml (6.86 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 1.26 g (6.86 mmol) Trifluor p-tolualdehyd gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde 1 h bei 78°C und anschließend 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient). Man erhielt 1.02 g (66% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.82 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+. Beispiel 81A (4-Chlorphenyl)(4-fluorphenyl)methanol
    Figure 01090001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 6.00 g (34.29 mmol) 4-Bromfluorbenzol und 5.78 g (41.14 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 80A. Es wurden 7.14 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.72 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 6H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 219 [M-OH]+. Beispiel 82A (4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl]methanol
    Figure 01090002
  • 1.00 g (5.29 mmol) 2-Brom-5-fluortoluol wurden bei 78°C in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 4.0 ml (6.35 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde 15 min gerührt und dann 0.79 g (6.35 mmol) p-Fluorbenzaldehyd gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde auf RT aufgewärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient). Man erhielt 0.56 g (43% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.19 (s, 3H), 5.81 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 217 [M-OH]+. Beispiel 83A (4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl]methanol
    Figure 01100001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (4.87 mmol) 2-Brom-5-chlortoluol und 0.72 g (5.84 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 80A. Es wurden 0.64 g (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 5.81 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.46 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 233 [M-OH]+. Beispiel 84A (2,4-Difluorphenyl)(4-fluorphenyl]methanol
    Figure 01100002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (5.71 mmol) 4-Bromfluorbenzol und 0.97 g (6.86 mmol) 2,4-Difluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 80A. Es wurden 0.53 g (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.90 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 7.05-7.19 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 221 [M-OH]+. Beispiel 85A (4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluorphenyl]methanol
    Figure 01100003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 4.60 g (26.28 mmol) 4-Bromfluorbenzol und 5.00 g (31.53 mmol) 4-Chlor-2-fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 80A. Es wurden 4.45 g (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.90 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.57 (t, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M-OH]+.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1 3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-1-ol
    Figure 01120001
  • Zu 1.8 ml (1.80 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 215 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A hinzugetropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) und erhielt 169 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. Beispiel 2 3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01120002
  • Zu 60 ml (60 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 300 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 6.68 g (17.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 5.93 g (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.31 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 10.9 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+. Beispiel 3 3-(4-Chlorphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01130001
  • Zu 9.1 ml (9.1 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 1.05 g mit 84%iger Reinheit (2.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 0.95 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.38 (q, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.31 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.23-7.36 (m, 6H), 10.9 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+. Beispiel 4 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01140001
  • Zu 19.2 ml (19.2 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.23 g (5.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.89 g (95% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.61 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+.
  • Enantiomer 4-1:
  • 2.20 g mit 90%iger Reinheit (4.88 mmol) des Enantiomers 34A-2 wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 1.50 g (85% d. Th.) des Enantiomers der Titelverbindung.
    [α]D 20 = +53.0°, c = 0.204, Chloroform Beispiel 5 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01150001
  • Zu 1.2 ml (1.2 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 2 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 200 mg mit 90%iger Reinheit (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 4 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 66 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerenmischung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (d, 1.8H), 0.97 (d, 1.2H), 1.94 (s, 3H), 2.46-2.60 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 0.4H), 3.22-3.28 (m, 0.6H), 3.28-3.35 (m, 0.4H), 3.45-3.51 (m, 0.6H), 3.86-3.95 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 6.85-6.94 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.46 (t, 0.6H), 7.52 (t, 0.4H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.21 und 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+. Beispiel 6 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01160001
  • Zu 9.0 ml (9.0 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.1 g (2.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 715 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.55 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+. Beispiel 7 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01160002
  • Zu 19.4 ml (19.4 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.34 g (5.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 2.00 g (95% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 1H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. Beispiel 8 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl)propan-1-ol
    Figure 01170001
  • Zu 11.8 ml (11.8 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.48 g (3.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 1.32 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.71 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+. Beispiel 9 3-(4-Chlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01180001
  • Zu 11.1 ml (11.1 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 70 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 1.29 g mit 79%iger Reinheit (2.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A in 30 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 0.68 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.27 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+. Beispiel 10 3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01190001
  • Zu 5.7 ml (5.7 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.23 g (5.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 458 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.48-4.54 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.15-7.22 (m, 4H), 10.9 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+. Beispiel 11 3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01190002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.62 g (4.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4. Man erhielt 1.4 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.30-3.46 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.48-4.55 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.15-7.22 (m, 4H), 10.9 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+. Beispiel 12 3-(4-Fluor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01200001
  • Zu 5.3 ml (5.31 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 585 mg (1.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A in 15 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 369 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.29-3.46 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 10.9 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+. Beispiel 13 3-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01210001
  • Zu 21.5 ml (21.5 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 2.74 g (6.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT, versetzte anschließend mit 1N Salzsäure, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.47 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4.72 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+. Beispiel 14 3-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-(naphthalen-2-yl)propan-1-ol
    Figure 01210002
  • Zu 5.2 ml (5.2 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT unter Argon eine Lösung aus 600 mg (1.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A in 15 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT, versetzte anschließend unter Eiskühlung mit 1N Salzsäure, extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 486 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.92 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 2H), 6.79 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.75-7.87 (m, 4H), 10.9 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+. Beispiel 15 4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butan-1-ol
    Figure 01220001
  • Zu 3.7 ml (3.7 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 420 mg (1.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Man rührte 15 min bei RT und versetzte anschließend unter Eiskühlung mit 1N Salzsäure. Man extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 243 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.12 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 2H), 10.9 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+. Beispiel 16 3-(4-Chlorphenyl)-3-{6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01230001
  • Zu 20.1 ml (60.1 mmol) einer 1N Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran und 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 2.33 g (5.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A in 18 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde 1 h bei 60°C gerührt, Acetonitril hinzugegeben und die Lösung unter Eiskühlung mit Wasser versetzte. Von der Suspension wurde der Feststoff abgesog, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 1.72 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 11.09 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+. Beispiel 17 3-{6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-1-ol
    Figure 01240001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2.98 g (6.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 16. Man erhielt 2.47 g (92% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.13 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+. Beispiel 18 3-(1-Benzthiophen-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01240002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.17 g (2.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 16. Man erhielt 0.93 g (88% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.93 (s, 3H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.39-4.49 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 10.91 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+. Beispiel 19 3-(2-Brom-1,3-thiazol-5-yl)-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01250001
  • Zu 8.13 ml (8.13 mmol) einer 1N Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Heptan/Tetrahydrofuran und 25 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT eine Lösung aus 1.19 g (2.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in 25 ml Tetrahydrofuran hinzu getropft. Es wurde 1 h bei RT gerührt und die Lösung mit Essigsäureethylester, Wasser und 1N Salzsäure versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum vom Rohprodukt entfernt. Nach der Reinigung des Rückstandes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 0.73 g (68% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.12-2.35 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+. Beispiel 20 2-Methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-1-ol
    Figure 01260001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 0.97 g (2.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 19. Man erhielt 0.66 g (75% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76-1.01 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 1H), 3.01-3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.40-4.49 (m, 1H), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 4H), 10.97 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.37/1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+. Beispiel 21 3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01260002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 395 mg (0.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 19. Man erhielt 222 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76-0.99 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.40-3.48 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 6H), 10.93 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.40/2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+. Beispiel 22 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01270001
  • 60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 2 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 79.4 mg (0.32 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 27 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10-2.20 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.70-4.78 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+. Beispiel 23 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01270002
  • 100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 130 mg (0.53 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 50 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05-2.15 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 4.78 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+. Beispiel 24 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01280001
  • 100 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 124 mg (0.50 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 51 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05-2.16 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.69-4.79 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+. Beispiel 25 3-(4-Chlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01290001
  • 75.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 102 mg (0.41 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 42 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04-2.14 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.28-3.41 (m, 2H), 4.29 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+. Beispiel 26 3-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01300001
  • 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 137 mg (0.56 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 40 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96-2.06 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.28-3.46 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.66-4.76 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+. Beispiel 27 4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butan-1-ol
    Figure 01310001
  • 40 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 wurden in 7 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 54.8 mg (0.22 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 20 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.66-4.75 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 4H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 8): Rt = 2.09 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]–. Beispiel 28 3-(1-Benzthiophen-5-yl)-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01310002
  • 100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 wurden in 19 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 134 mg (0.54 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und anschließend die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels dreimaliger präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und ergab 23 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13-2.24 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.69 (d, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 11.01 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.16 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+. Beispiel 29 3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-3-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01320001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 57 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 28. Man erhielt 46 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76-0.99 (m, 3H), 2.40-3.46 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.33-7.54 (m, 4H), 11.02 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.10/1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+. Beispiel 30 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01330001
  • 60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 2 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 40.7 mg (0.17 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 29 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09-2.20 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.56 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+. Beispiel 31 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01330002
  • 75.9 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden in 11 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 49.2 mg (0.20 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 50 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04-2.15 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.33-3.46 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.77 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.27-7.39 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+. Beispiel 32 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01340001
  • 100 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 61.9 mg (0.25 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 91 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung als Diasteromerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05-2.15 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+. Beispiel 33 3-(4-Chlorphenyl)-3-{5-fluor-7-[(methylsulfmyl)methyl]-1H-indol-3-yl}propan-1-ol
    Figure 01350001
  • 75.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 50.8 mg (0.21 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 25 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung, die mit meta-Chlorbenzoesäure verunreinigt sind. Man nahm in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte, engte ein und erhielt 23 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03-2.14 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.52-2.53 (m, 3H), 3.28-3.40 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. Beispiel 34 4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butan-1-ol
    Figure 01360001
  • 40 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 wurden in 7 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 27.4 mg (0.11 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 33 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28-1.50 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.97 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+. Beispiel 35 4-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
    Figure 01370001
  • Zu 100 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in 5 ml DMF wurden 28.5 g (0.44 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80°C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 77 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.35 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+. Beispiel 36 4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01370002
  • Zu 6.90 g (16.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A in 345 ml DMF wurden 2.12 g (32.5 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80°C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 5.05 g (87% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+. Beispiel 37 4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01380001
  • Zu 510 mg (1.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A in 7 ml DMF wurden 152 mg (2.33 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80°C, setzte nach dem Abkühlen Wasser hinzu, extrahierte mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 222 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 5H), 3.96 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+. Beispiel 38 4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01390001
  • Zu 1.94 g (4.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A in 26 ml DMF wurden 572 mg (8.78 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80°C, engte anschließend ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.30 g (79% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.24-2.38 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.51-4.57 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
  • Enantiomer 38-1:
  • Zu 1.88 g (4.25 mmol) des Enantiomers 54A-1 in 95 ml DMF wurden 554 mg (8.51 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80°C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 727 mg (46% d. Th.) des entsprechenden Enantiomers der Titelverbindung erhalten. Beispiel 39 4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-methyl-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01400001
  • Zu 70 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A in 3 ml (DMSO) wurden 16.2 mg (0.25 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80°C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Man erhielt 33.4 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (d, 1.8H), 1.09 (d, 1.2H), 1.93-1.95 (m, 3H), 2.31 (dd, 0.4H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.65 (dd, 0.6H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1.4H), 7.50-7.63 (m, 1.6H), 11.0 (s, 0.4H), 11.0 (s, 0.6H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.46 und 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
    [α]D 20 = +48.0°, c = 0.196, Chloroform Beispiel 40 4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01410001
  • Zu 670 mg (1.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A in 40 ml (DMSO) wurden 190 mg (2.91 mmol) Kaliumcyanid und 8.9 mg (0.07 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Man rührte 2 h bei 80°C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 522 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+. Beispiel 41 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01410002
  • Zu 1.98 g (4.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A in 26 ml DMF wurden 563 mg (8.64 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80°C, engte anschließend ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 1.42 g (84% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+. Beispiel 42 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01420001
  • 1.36 g (2.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A und 372 mg (5.71 mmol) Kaliumcyanid wurden in 65 ml (DMSO) gelöst und über Nacht bei 120°C gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 790 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 2.20-2.33 (m, 1H), 2.41-2.53 (m, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.66 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.87 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+. Beispiel 43 4-(4-Chlorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01430001
  • 445 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A und 131 mg (2.01 mmol) Kaliumcyanid wurden in 23 ml DMF gelöst und drei Tage bei 80°C gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 102 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung. Daneben erhielt man 180 mg (0.47 mmol) 3-[3-Chlor-1-(4-chlorphenyl)propyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
  • 180 mg (0.47 mmol) 3-[3-Chlor-1-(4-chlorphenyl)propyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol und 61.3 mg (0.94 mmol) Kaliumcyanid wurden in 11 ml (DMSO) gelöst und über Nacht bei 120°C gerührt. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure), erhielt weitere 140 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung und damit eine Gesamtausbeute der Titelverbindung von 242 mg (64% d. Th.).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.19 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+. Beispiel 44 4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(ethylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01440001
  • Zu 300 mg (0.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A in 4 ml DMF wurden 86.4 mg (1.33 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80°C, gab anschließend Wasser hinzu, extrahierte mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 207 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 3H), 2.14-2.27 (m, 1H), 2.39 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.52 (m, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.44 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.20-7.29 (m, 4H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+. Beispiel 45 4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01440002
  • Zu 1.41 g (3.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A in 20 ml DMF wurden 419 mg (6.44 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80°C, engte anschließend ein, reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 987 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.14-2.27 (m, 1H), 2.36-2.52 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.44 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+. Beispiel 46 4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01450001
  • Zu 294 mg (0.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A in 15 ml DMF wurden 90.8 mg (1.40 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80°C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 188 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.41-4.46 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+. Beispiel 47 4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01460001
  • Zu 2.65 g (5.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A in 128 ml DMF wurden 726 mg (11.1 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80°C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 1.46 g mit 85%iger Reinheit (55% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.43-2.60 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+. Beispiel 48 4-{7-[(Methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-(naphthalen-2-yl)butanonitril
    Figure 01460002
  • Zu 329 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A in 15 ml DMF wurden 97.5 mg (1.50 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 4 h bei 80°C, engte anschließend ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 181 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.92 (s, 3H), 2.39-2.59 (m, 4H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+. Beispiel 49 5-(4-Chlorphenyl)-5-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}pentanonitril
    Figure 01470001
  • Zu 309 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A in 5 ml DMF wurden 91.9 mg (1.41 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 2 h bei 80°C, engte anschließend ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Zur Entfernung von DMF nahm man das Rohprodukt in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Es wurden 134 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.50-2.56 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.20 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+. Beispiel 50 4-(4-Chlorphenyl)-4-{6-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01480001
  • Zu 1.55 g (3.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A in 32 ml DMF wurden 0.46 g (7.01 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 3 h bei 80°C, versetzt die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 1.00 g (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.21-2.49 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.19-4.25 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 11.19 (s, 1H).
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.03 min; MS (ESIneg): m/z = 371 [M-H]–. Beispiel 51 4-{6-Fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
    Figure 01490001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2.20 g (4.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 50. Es wurden 1.66 g (88% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3H), 2.28-2.48 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 11.23 (s, 1H).
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.06 min; MS (ESIneg): m/z = 405 [M-H]–. Beispiel 52 4-(1-Benzthiophen-5-yl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01490002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 768 mg (1.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 50. Es wurden 494 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.93 (s, 3H), 2.32-2.56 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.34 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.28-7.44 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 11.02 (s, 1H).
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.97 min; MS (ESIneg): m/z = 375 [M-H]–. Beispiel 53 4-(2-Brom-1,3-thiazol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01500001
  • Zu 50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A in 1 ml DMF wurden 14 mg (0.21 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Man rührte 5 h bei 80°C, versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, der Feststoff abfiltriert und die Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 38 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 2.32-2.53 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.60 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. Beispiel 54 3-Methyl-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
    Figure 01500002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 620 mg (1.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 53, jedoch mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel. Es wurden 492 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.17-2.70 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.06-4.12 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.44-7.70 (m, 6H), 11.04-11.11 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+. Beispiel 55 4-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-4-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01510001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 215 mg (0.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 53, jedoch mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel. Es wurden 177 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91-1.11 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.16-2.69 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.95-4.01 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 4H), 11.00-11.07 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.44/1.46 min; MS (ESIneg): m/z = 367 [M-H]–. Beispiel 56 4-{7-[(Methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]butanonitril
    Figure 01520001
  • 100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 159 mg (0.64 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 51 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29-2.48 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 4.36 (t, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+. Beispiel 57 4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01520002
  • 3.00 g (8.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 wurden in 600 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 2.08 g (8.45 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 20 ml Methanol hinzu, extrahierte mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 205 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25-2.35 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:7; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 26°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):
  • Enantiomer 57-1:
  • Rt = 6.93 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm];
  • Enantiomer 57-2:
  • Rt = 7.82 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 58 4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(ethylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01540001
  • 83.0 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37 wurden in 13 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 111 mg (0.45 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 43.5 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.66-4.75 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+. Beispiel 59 4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01540002
  • 660 mg (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38 wurden in 99 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 873 mg (3.54 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 20 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 620 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25-2.39 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.
  • Enantiomer 59-1:
  • 600 mg (1.61 mmol) des Enantiomers 38-1 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 813 mg (3.30 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 450 mg (69% d. Th.) des entsprechenden Enantiomers der Titelverbindung.
    [α]D 20 = +45.9°, c = 0.505, Chloroform Beispiel 60 4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-3-methyl-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01550001
  • 30.0 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39 wurden in 2 ml Dichlormethan bei RT vorgelegt, mit 39.2 mg (0.16 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 1 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 9 mg (28% d. Th.) von Diastereomer 60-1 und 16.1 mg (50% d. Th.) von Diastereomer 60-2 der Titelverbindung.
  • Diastereomer 60-1:
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H), 2.32 (dd, 1H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.86-2.98 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 11.2 (s, 1H).
    • LC-MS (Methode 3): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
  • Diastereomer 60-2:
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (d, 3H), 2.45-2.54 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.84-2.95 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 11.2 (s, 1H).
    • LC-MS (Methode 3): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
  • Beispiel 61 4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01560001
  • 80.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 103 mg (0.42 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 46 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26-2.38 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 11.3 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+. Beispiel 62 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01570001
  • 200 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 253 mg (1.03 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf und trennte die Phasen. Man wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 136 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20-2.32 (m, 1H), 2.41-2.56 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.68-4.77 (m, 3H), 6.98 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 7:3; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):
  • Enantiomer 62-1:
  • Rt = 18.55 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm];
  • Enantiomer 62-2:
  • Rt = 20.07 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 63 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01580001
  • 590 mg (1.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 wurden in 85 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 714 mg (2.90 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 520 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22-2.35 (m, 1H), 2.40-2.53 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.67 (t, 1H), 4.71-4.80 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 11.3 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. Beispiel 64 4-(4-Chlorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01590001
  • 140 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 wurden in 22 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 185 mg (0.75 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 122 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24-2.35 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.21 (t, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 11.3 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+. Beispiel 65 4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(ethylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01590002
  • 73.0 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 wurden in 11 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 94.0 mg (0.38 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 38.0 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+. Beispiel 66 4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01600001
  • 200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 267 mg (1.08 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 87 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15-2.28 (m, 1H), 2.39-2.54 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.45 (t, 1H), 4.68-4.77 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4:1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):
  • Enantiomer 66-1:
  • Rt = 6.92 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm];
  • Enantiomer 66-2:
  • Rt = 7.52 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 67 4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01610001
  • 50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 69.9 mg (0.28 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf und trennte die Phasen. Man wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24.6 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.16-2.28 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+. Beispiel 68 4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01620001
  • 100 mg mit 85%iger Reinheit (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 118 mg (0.48 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 65 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 2.32-2.42 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. Beispiel 69 4-{7-[(Methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-(naphthalen-2-yl)butanonitril
    Figure 01630001
  • 50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 66.5 mg (0.27 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 30 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40-2.60 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.67-4.75 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.42-7.54 (m, 5H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+. Beispiel 70 5-(4-Chlorphenyl)-5-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}pentanonitril
    Figure 01640001
  • 50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49 wurden in 9 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 66.8 mg (0.27 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT und anschließend 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 30 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 4.22 (t, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 4H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): R1 = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+. Beispiel 71 4-(4-Chlorphenyl)-4-{6-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01650001
  • 0.66 g (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50 wurden in 120 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 1.09 g (4.43 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 3 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum vom Rückstand entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte zunächst mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash-Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3/2). Man erhielt 317 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.21-2.49 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 4.21-4.28 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.31-42 (m, 5H), 7.41 (m, 1H), 11.24 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.52 min; MS (ESIneg): m/z = 422 [M-H]–. Beispiel 72 4-{6-Fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
    Figure 01660001
  • 0.95 g (2.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 wurden in 160 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 1.45 g (5.88 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 3 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und von der organischen Phase die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte zunächst mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash-Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1/1). Man erhielt 483 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29-2.48 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 4.36 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 11.29 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.58 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. Beispiel 73 4-(1-Benzthiophen-5-yl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01660002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 284 mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 72. Es wurden 409 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.23-2.52 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 4.36 (t, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 11.11 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.46 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+. Beispiel 74 4-(2-Brom-1,3-thiazol-5-yl)-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01670001
  • 125 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 152 mg (0.62 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash-Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1/1) gereinigt. Man erhielt 119 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31-2.53 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 4.74 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.61 min; MS (ESIneg): m/z = 436 [M-H]–. Beispiel 75 3-Methyl-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
    Figure 01680001
  • 335 mg (0.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 410 mg (1.67 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in etwas Acetonitril aufgenommen. Der produkthaltige Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat über präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Abfiltrieren des Feststoffes und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 336 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 2.18-2.69 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.57-7.70 (m, 6H), 11.14-11.20 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): R = 1.26/1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+. Beispiel 76 4-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-4-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01690001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 160 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 74. Es wurden 160 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91-1.11 (m, 3H), 2.17-2.68 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 4H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H), 11.10-11.16 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.33/2.40 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]–. Beispiel 77 4-{7-[(Methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
    Figure 01690002
  • 25 mg (64 μmol) der Verbindung aus Beispiel 35 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 16 mg (64 μmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30-2.40 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+. Beispiel 78 4-(4-Chlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01700001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 85.0 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 77. Man reinigte mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 86 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25-2.35 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm] wurden die Diastereomere getrennt:
  • Diastereomer 78-1:
  • Rt = 14.17 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm];
  • Diastereomer 78-2:
  • Rt = 15.40 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm];
  • Diastereomer 78-3:
  • Rt = 16.85 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm];
  • Diastereomer 78-4:
  • Rt = 20.10 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 1:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm]. Beispiel 79 4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{7-[(methylsulfmyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01710001
  • 200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 132 mg (0.54 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 107 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25-2.37 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+. Beispiel 80 4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01720001
  • 80.0 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 wurden in 5 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 53.0 mg (0.22 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 58.8 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25-2.39 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 3H), 2.52-2.54 (m, 3H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 11.3 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+. Beispiel 81 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01720002
  • 200 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 wurden in 30 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 127 mg (0.51 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 99 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20-2.32 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+. Beispiel 82 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01730001
  • 100 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 60.5 mg (0.25 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 80 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.21-2.34 (m, 1H), 2.42-2.55 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.66 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 11.3 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+. Beispiel 83 4-(4-Chlorphenyl)-4-{5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01740001
  • 64.0 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 42.3 mg (0.17 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 54 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24-2.34 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.52-2.53 (m, 3H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 11.3 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+. Beispiel 84 4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01750001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 79. Man erhielt 146 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15-2.27 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+. Beispiel 85 4-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01750002
  • 50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46 wurden in 10 ml Dichlormethan bei RT vorgelegt, mit 35.0 mg (0.14 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 4 h bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 24.6 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15-2.25 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.44 (t, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): R1 = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+. Beispiel 86 4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01760001
  • 100 mg mit 85%iger Reinheit (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 59.1 mg (0.24 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 62 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32-2.42 (m, 1H), 2.43-2.60 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+. Beispiel 87 5-(4-Chlorphenyl)-5-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}pentanonitril
    Figure 01770001
  • 50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49 wurden in 9 ml Dichlormethan unter Eiskühlung vorgelegt, mit 33.4 mg (0.14 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, nahm den Rückstand in Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf, trennte die Phasen, wusch die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 33 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41-1.63 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 4H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+. Beispiel 88 4-(4-Chlorphenyl)-4-{6-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01780001
  • 300 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50 wurden in 55 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 198 mg (0.80 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und von der organischen Phase die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte zunächst mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und anschließend durch Flash-Chromatographie des erhaltenen, leicht verunreinigten Produktes an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester). Man erhielt 197 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.21-2.48 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 4.20-4.36 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.52 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+. Beispiel 89 4-{6-Fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
    Figure 01790001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 557 mg (1.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 88. Es wurden 412 mg (71% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28-2.49 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 4.27-4.38 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 11.32 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.47 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+. Beispiel 90 4-(1-Benzthiophen-5-yl)-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}butanonitril
    Figure 01790002
  • 157 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52 wurden in 28 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 102 mg (0.42 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol und etwas Essigsäureethylester hinzu gegeben und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und von der organischen Phase die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und ergab 141 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31-2.53 (m, 7H), 4.19-4.26 (dd, 1H), 4.30-4.39 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 11.14 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.32 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+. Beispiel 91 3-Methyl-4-{7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanonitril
    Figure 01800001
  • 150 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 92 mg (0.37 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 150 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91-1.13 (m, 3H), 2.18-2.70 (m, 5H), 2.86-2.98 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.18-4.38 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.53-7.69 (m, 6H), 11.16-11.23 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21/1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+. Beispiel 92 trans-2-[1-(4-Chlorphenyl)-1-{7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol-3-yl}ethyl]cyclopropancarbonitril
    Figure 01810001
  • 150 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A und 120 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 4 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 157 mg (0.71 mmol) Indium(III)chlorid versetzt und 1 h bei RT und 0.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen gab man 0.05 ml (0.68 mmol) Trifluoressigsäure hinzu und rührte 5 min unter Rückfluss. Man verdünnte mit Dichlormethan, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 117 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.84 (ddd, 0.6H), 0.97 (ddd, 0.4H), 1.26-1.36 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 0.4H), 1.49-1.56 (m, 0.6H), 1.54 (s, 1.2H), 1.55 (s, 1.8H), 1.97 (s, 1.8H), 1.98 (s, 1.2H), 2.28-2.36 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 2H), 6.53 (d, 0.6H), 6.60 (d, 0.4H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.52 min; MS (ESIneg): m/z = 379 [M-H]–. Beispiel 93 3-(1-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01820001
  • 200 mg (0.78 mmol) mit 75%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 76A und 152 mg (0.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 3.8 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 0.07 ml (0.94 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h bei 0°C gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, gab auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 175 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = –0.26-–0.19 (m, 1H), –0.01-0.09 (m, 1H), 0.41-0.52 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.14 (ddd, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.87-3.04 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 6.67-6.74 (m, 3H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 10.9 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 350 [M-H]–. Beispiel 94 3-(1-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01830001
  • 633 mg (2.47 mmol) mit 75%iger Reinheit der Verbindung aus Beispiel 76A und 530 mg (2.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 0.23 ml (2.96 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h bei 0°C gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan, gab auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 570 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = –0.26-–0.19 (m, 1H), 0.00-0.06 (m, 1H), 0.41-0.52 (m, 2H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 6.30 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.76 min; MS (ESIneg): m/z = 368 [M-H]–. Beispiel 95 3-[1-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01830002
  • Zu 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 12 ml Dichlormethan wurden 559 mg (3.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77A sowie 0.26 ml (3.39 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 361 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.04-0.13 (m, 1H), 0.15-0.26 (m, 1H), 0.36-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 2H), 6.56-6.68 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 10.93 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.68 min; MS (ESIneg): m/z = 338 [M-H]–. Beispiel 96 3-[1-Cyclopropyl-1-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01840001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 615 mg (3.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 95. Es wurden 227 mg (94% Reinheit, 21% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.12-0.19 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 10.91 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.31 min; MS (ESIneg): m/z = 356 [M-H]–. Beispiel 97 3-[1-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-1-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01850001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 3.00 g (16.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 4.00 g (18.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 95. Abweichend wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 0°C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 1.54 g (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14-0.19 (m, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.78 (t, 1H), 10.93 (s, 1H).
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.59 min; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]–. Beispiel 98 3-[1-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-1-cyclopropylethyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01850002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 605 mg (2.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 95. Abweichend wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 0°C gerührt und anschließend auf RT aufgewärmt. Es wurden 67 mg (7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.09-0.20 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.17 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 11.08 (s, 1H).
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.48 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-H]–. Beispiel 99 3-{(4-Fluorphenyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01860001
  • Zu 300 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 15 ml Toluol wurden 503 mg (1.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 80A sowie 75 mg (0.34 mmol) Indium(III)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80°C gerührt, weitere 187 mg (0.85 mmol) Indium(III)chlorid hinzu gegeben und nochmal 5 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 107 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 11.04 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.11 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+. Beispiel 100 3-[(4-Chlorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01870001
  • Zu 2.00 g (11.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 100 ml Toluol wurden 2.94 g (12.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A sowie 2.50 g (11.28 mmol) Indium(III)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 0.83 g (19% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.33-7.38 (m, 2H), 11.00 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.65 min; MS (ESIneg): m/z = 394 [M-H]–. Beispiel 101 3-[(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01880001
  • Zu 350 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 15 ml Toluol wurden 509 mg (2.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A sowie 437 mg (1.97 mmol) Indium(III)chlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach der Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) erhielt man 174 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.80-6.93 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.09-7.22 (m, 4H), 10.96 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.06 min; MS (ESIneg): m/z = 392 [M-H]–. Beispiel 102 3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01880002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 380 mg (2.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 591 mg (2.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Es wurden 307 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 10.98 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.89 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]–. Beispiel 103 3-[(2,4-Difluorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01890001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 350 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 470 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Es wurden 191 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.94-7.17 (m, 6H), 7.19-7.28 (m, 3H), 11.04 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.00 min; MS (ESIneg): m/z = 396 [M-H]–. Beispiel 104 3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01900001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 2.15 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Abweichend wurde jedoch 3h bei 80°C gerührt. Es wurden 0.66 g (19% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 11.04 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.99 min; MS (ESIneg): m/z = 412 [M-H]–. Beispiel 105 3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfanyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01900002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 500 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 und 652 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 101. Es wurden 197 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 11.19 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.85 min; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]–. Beispiel 106 trans-2-[1-(4-Chlorphenyl)-1-{7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl}ethyl]cyclopropancarbonitril
    Figure 01910001
  • 112 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 145 mg (0.59 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 62 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.85 (ddd, 0.6H), 0.97 (ddd, 0.4H), 1.27-1.42 (m, 1.4H), 1.52-1.58 (m, 0.6H), 1.55 (s, 1.8H), 1.56 (s, 1.2H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 4.68-4.78 (m, 2H), 6.65 (d, 0.6H), 6.71 (d, 0.4H), 6.75-6.83 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 0.8H), 7.30-7.37 (m, 3.2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 11.2 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 411 [M-H]–. Beispiel 107 3-(1-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01920001
  • 240 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93 wurden in 40 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 354 mg (1.43 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 92 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = –0.27-–0.19 (m, 1H), 0.00-0.07 (m, 1H), 0.42-0.52 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 2.16 (ddd, 1H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.87-3.07 (m, 2H), 4.68-4.77 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.77-6.86 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 11.0 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.41 min; MS (ESIneg): m/z = 382 [M-H]–.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4:1; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure):
  • Enantiomer 107-1:
  • Rt = 4.63 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm];
  • Enantiomer 107-2:
  • Rt = 4.95 min [Säule: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:2; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 108 3-(1-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01930001
  • 80.0 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 109 mg (0.44 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 36.1 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = –0.26-–0.19 (m, 1H), –0.01-0.06 (m, 1H), 0.42-0.53 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.36 min; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]–. Beispiel 109 3-[1-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01940001
  • 107 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95 wurden in 21 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 155 mg (0.63 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 106 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.04-0.25 (m, 2H), 0.36-0.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.52-1.63 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.66-6.79 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 3H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 11.02 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.81 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 7:3; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
  • Enantiomer 109-1:
  • Rt = 4.42 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
  • Enantiomer 109-2:
  • Rt = 4.96 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 110 3-[1-Cyclopropyl-1-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01940002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 91 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 109. Es wurden 71 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.12-0.21 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.12 (dt, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 11.01 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.31 min; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-H]–. Beispiel 111 3-[1-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-1-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01950001
  • 1.42 g (3.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97 wurden in 260 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 1.87 g (7.60 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 10 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und es wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und man erhielt 1.23 g (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.13-0.21 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 11.03 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.99 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]–.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 7:3; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
  • Enantiomer 111-1:
  • Rt = 5.42 min [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
  • Enantiomer 111-2:
  • Rt = 5.90 min [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 1:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 112 3-[1-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-1-cyclopropylethyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01960001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 58 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 111. Es wurden 57 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.10-0.20 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.58-1.67 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 11.18 (s, 1H).
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.00 min; MS (ESIneg): m/z = 422 [M-H]–. Beispiel 113 3-{(4-Fluorphenyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01970001
  • 52 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 60 mg (0.24 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 38 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 11.13 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+. Beispiel 114 3-[(4-Chlorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01970002
  • 0.83 g (2.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100 wurden in 150 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 1.03 g (4.19 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 0.70 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.09 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.39 min; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]–.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 7:3; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
  • Enantiomer 114-1:
  • Rt = 12.89 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 7:3; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
  • Enantiomer 114-2 :
  • Rt = 13.91 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 7:3; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 115 3-[(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01980001
  • 65 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101 wurden in 8 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 81 mg (0.33 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 63 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.05 (dd, 1H), 7.09-7.22 (m, 6H), 11.05 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.37 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]–.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
  • Enantiomer 115-1:
  • Rt = 5.09 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
  • Enantiomer 115-2:
  • Rt = 5.62 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 116 3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 01990001
  • 130 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 102 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 156 mg (0.63 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 106 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.10-7.22 (m, 7H), 7.28 (d, 1H), 11.07 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.50 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]–.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
  • Enantiomer 116-1:
  • Rt = 5.38 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
  • Enantiomer 116-2:
  • Rt = 6.15 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 117 3-[(2,4-Difluorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02000001
  • 75 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 93 mg (0.34 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 49 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 3H), 11.13 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.31 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]–. Beispiel 118 3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02010001
  • 335 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 wurden in 25 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 93 mg (0.34 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, der verbleibende Feststoff abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 286 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 11.14 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.46 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]–.
  • Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 6:4; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
  • Enantiomer 118-1:
  • Rt = 6.20 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm];
  • Enantiomer 118-2:
  • Rt = 6.96 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 5:5; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 119 3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02020001
  • 110 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105 wurden in 12 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 126 mg (0.51 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 96 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.93 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 11.27 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.82 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]–. Beispiel 120 3-(1-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02030001
  • 62.0 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 43.5 mg (0.18 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab 2 ml Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 48 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = –0.26-–0.20 (m, 1H), –0.01-0.06 (m, 1H), 0.42-0.52 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 3H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.88-3.05 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 11.0-11.1 (m, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.35 min; MS (ESIneg): m/z = 366 [M-H]–. Beispiel 121 3-(1-Cyclopropyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02030002
  • 80.0 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 56.1 mg (0.23 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man gab Methanol hinzu, engte ein, reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 43.6 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = –0.26-–0.19 (m, 1H), –0.01-0.06 (m, 1H), 0.42-0.53 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.54-2.56 (m, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 11.1 (d, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]–. Beispiel 122 3-[1-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02040001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 273 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 91. Es wurden 213 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung erhalten als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.04-0.13 (m, 1H), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.36-0.56 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.21 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 11.05 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.67 min; MS (ESIneg): m/z = 354 [M-H]–.
  • Durch präparative HPLC an chiralen Phasen [1. Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 um, 250 mm × 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 93:7; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nml. 2. Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm × 20 mm; Eluent: Milli-Q-Wasser/Ethanol 93:7; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Diastereomere und Enantiomere getrennt. Man reinigte die getrennten Enantiomere nochmals mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient):
  • Isomer 122-1:
  • Rt = 9.84 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.03-0.13 (m, 1H), 0.15-0.25 (m, 1H), 0.36-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d, 1H), 11.05 (s, 1H).
  • Isomer 122-2:
  • Rt = 8.31 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.04-0.13 (m, 1H), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.37-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 11.04 (s, 1H).
  • Isomer 122-3:
  • Rt = 8.86 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.03-0.13 (m, 1H), 0.15-0.25 (m, 1H), 0.36-0.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.53-1.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 6.61-6.75 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d, 1H), 11.05 (s, 1H).
  • Isomer 122-4:
  • Rt = 10.30 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 9:1; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.04-0.13 (m, 1H), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.37-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 11.04 (s, 1H). Beispiel 123 3-[1-Cyclopropyl-1-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02060001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 217 mg (94% Reinheit, 0.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 91. Es wurden 212 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.12-0.20 (m, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 4.20 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 7.10 (dt, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.76-7.85 (m, 1H), 11.04 (s, 1H).
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.64 min; DCI-MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+. Beispiel 124 3-[1-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-1-cyclopropylethyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02060002
  • 100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97 wurden in 18 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 66 mg (0.27 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und es wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und man erhielt 86 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.13-0.20 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.20 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.78 (dt, 1H), 11.05 (s, 1H).
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.85 min; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-H]–. Beispiel 125 3-{(4-Fluorphenyl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02070001
  • 75 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99 wurden in 25 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 43 mg (0.18 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 65 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 11.15 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]–. Beispiel 126 3-[(4-Chlorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02080001
  • 110 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100 wurden in 20 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 68 mg (0.28 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 93 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.23 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 11.11 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.28 min; MS (ESIneg): m/z = 410 [M-H]–. Beispiel 127 3-[(4-Fluor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02090001
  • 65 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101 wurden in 8 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 41 mg (0.17 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 67 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.82-6.94 (m, 3H), 6.98-7.23 (m, 7H), 11.07 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIneg): m/z = 408 [M-H]–. Beispiel 128 3-[(4-Chlor-2-methylphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02090002
  • 130 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 102 wurden in 15 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 78 mg (0.32 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 129 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.10-7.22 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 11.09 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.38 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]–. Beispiel 129 3-[(2,4-Difluorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02100001
  • 75 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103 wurden in 14 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 47 mg (0.19 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 74 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.97-7.17 (m, 6H), 7.20-7.27 (m, 3H), 11.15 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.17 min; MS (ESIneg): m/z = 412 [M-H]–. Beispiel 130 3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02110001
  • 70 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104 wurden in 10 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 42 mg (0.17 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 76 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.19-7.20 (m, 5H), 7.42 (dd, 1H), 11.14 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.31 min; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]–. Beispiel 131 3-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)(4-fluorphenyl)methyl]-5-fluor-7-[(methylsulfinyl)methyl]-1H-indol
    Figure 02110002
  • 50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105 wurden in 6 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 29 mg (0.12 mmol) 70%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und die Mischung 2 h bei RT gerührt. Es wurden 2 ml Methanol hinzu gegeben und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Man erhielt 45 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.81-6.95 (m, 3H), 7.04 (dt, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 11.28 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.70 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]–. B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit Abkürzungen:
    DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
    DNA Desoxyribo Nucleic Acid
    FCS Fetal Calf Serum
    HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazin-ethansulfonsäure
    PCR Polymerase Chain Reaction
    Tris Tris-(hydroxymethyl)-methylamin
  • Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgenden Assays gezeigt werden:
  • 1. Zellulärer in vitro-Test zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR- Selektivität gegenüber anderen Steroidhormon-Rezeptoren
  • Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Mineralokorticoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters ab (Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA).
  • In dieser CHO K1-Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden-Bindungsdomänen humaner Steroidhormon-Rezeptoren an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
  • Klonierungen:
  • Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1-147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Fa. Stratagene) mit den PCR-amplifizierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralokorticoid-Rezeptors (MR, Aminosäuren 734-985), des Progesteron-Rezeptors (PR, Aminosäuren 680-933) und des Androgen-Rezeptors (AR, Aminosäuren 667-919) in den Vektor pIRES2 (Fa. Clontech) kloniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promotor enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonister. Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) und Dihydrotestosteron (AR).
  • Testablauf:
  • Die MR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, mM Glutamin, 10 mM HEPES) in 96-(oder 384- bzw. 1536-)Loch-Mikrotiterplatten ausplattier und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweiligen spezifischen Agonisten der Steroidhormon-Rezeptoren hinzugesetzt. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
  • Tabelle A zeigt die IC50-Werte repräsentativer Beispielverbindungen: Tabelle A
    Beispiel-Nr. MR IC50 [μM] AR IC50 [μM] PR IC50 [μM]
    26 0.05 2.23 2.32
    62 0.06 7.09 12.8
    63 0.04 3.76 4.81
    68 0.19 5.07 3.91
    69 0.42 5.22 6.59
    70 0.28 9.32 5.49
    71 0.32 3.99 4.47
    73 0.09 5.22 6.44
    94 0.16 1.60 3.14
    100 0.46 5.24 10
    106 0.04 5.31 11.7
    107 0.02 3.33 4.83
    107-1 0.02 1.47 8.31
    111-1 0.03 2.52 4.5
    113 0.13 3.22 7.24
    114-2 0.22 1.23 6.55
    120 0.15 10 5.51
  • 2. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen
  • Wistar-Ratten (250–350 g Körpergesicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des normalen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natriumchlorid (ssniff R/M-H, 10 mm mit 0.02% Na, S0602-E081, Fa. ssniff Spezialdiäten GmbH, D-59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0.5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanz-Dosisgruppen bestehen aus jeweils 3 bis 6 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Aus den Messwerten wird der Natrium/Kalium-Quotient als ein Maß für die Substanzwirkung berechnet. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall). In einer abgewandelten Versuchsanordnung wird der Urin während des Tagintervalls im Abstand von zwei Stunden gesammelt und gemessen. Um eine hierfür ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn und dann im Abstand von zwei Stunden per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt.
  • 3. DOCA/Salz-Modell
  • Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Rennspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCH ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCH-Konzentration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z. B. der Niere, die u. a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
  • Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Isofluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flankenschutt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.
  • Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s. c.; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s. c.).
  • Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4–8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten.
  • Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Biomarke, (z. B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
  • Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
  • 4. In vivo-Test zum Nachweis von anti-mineralokortikoider Wirksamkeit an wachen Hunden
  • Primäres Versuchsziel ist die Untersuchung des Einflusses von Testverbindungen mit antimineralokortikoider Rezeptorwirksamkeit auf die Aldosteron-induzierte Natrium-Retention. Hierbei wird analog einer publizierten Methode vorgegangen (Rosenthale, M. E., Schneider, F., Kassarich, J. & Datko, L. (1965). Determination of antialdosterone activity in normal dogs. Proc Soc Exp Biol Med, 118, 806–809. et al., 1965).
  • Männliche oder weibliche Beagle mit einem Gewicht zwischen 8 und 20 Kilogramm erhalten eine Standarddiät und haben freien Zugang zu Trinkwasser. An den Versuchstagen sind die Hunde nüchtern. Mit Propofol (4–6 mg/kg intravenös; Propofol 1% Parke-Davis®, Gödecke, Deutschland) wird eine Kurzzeitnarkose induziert, um mit einem Blasenkatheter wird ein Aliquot an Urin (als Ausgangswert Tag 1) zu gewinnen.
  • Am Tag 2 erhalten alle Hunde um 16 Uhr 0.3 mg Astonin, ein metabolisch stabiles Aldosteronderivat (Astonin H, Merck, Deutschland).
  • Am folgenden Morgen (Tag 3) wird den Hunden die Testsubstanz oral in einer Gelatine-Kapsel verabreicht. 5 Stunden später wird den Hunden Blut zur Bestimmung der Plasmakonzentration der Substanz entnommen. Anschliessend wird erneut in einer Kurzzeitnarkose über einen Blasenkatheter Urin gewonnen.
  • Die Behandlung mit den Testsubstanzen führt nach 5 Stunden zu einer Zunahme des Natrium-Kalium-Verhältnisses im Urin (die Natrium- und Kalium-Bestimmung erfolgt flammenphotometrisch). Als Positivkontrolle dient Spironolakton, das ebenso das Natrium/Kalium-Verhältnis im Urin dosisabhängig erhöht, als Negativkontrolle dient die Behandlung mit einer Leerkapsel.
  • Die Auswertung erfolgt über den Vergleich des Natrium/Kaliumverhältnisses im Urin zwischen Tag 1 und 3. Alternativ kann auch das Natrium/Kaliumverhältnisses zwischen Plazebo und Substanz an Tag 3 verglichen werden.
  • 5. Chronisches Myokardinfarkt-Modell der wachen Ratte
  • Männliche Wistar-Ratten (280–300 g Körpergewicht; Harlan-Winkelmann) werden mit 5% Isofluran im Narkosekäfig narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent, 50 Hübe/min, 7 ml) angeschlossen und mit 2% Isofluran/N2O/O2 beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37–38°C gehalten. Ms Schmerzmittel werden 0.05 mg/kg Temgesic subkutan gegeben. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okldusionsfaden (Prolene 1 metric 5-0 Ethicon1H) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Das Auftreten eines Myokardinfarkts wird durch eine EKG-Messung (Cardioline, Remco, Italien) überwacht. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten mit Ethibond excel 1 metric 5/0 6951H und die Oberhaut mit Ethibond excel 3/0 6558H zugenäht. Die OP-Naht wird mit Sprühpflaster benetzt (z. B. Nebacetin®N Sprühverband, Wirkstoff: Neomycinsulfat) und anschließend die Narkose beendet.
  • Eine Woche nach der Okklusion der LAD wird die Größe des Myokardinfarkts durch Echokardiographie (Sequoia 512, Acuson) abgeschätzt. Die Tiere werden randomisiert und in einzelne Behandlungsgruppen sowie eine Kontrollgruppe ohne Substanzbehandlung aufgeteilt. Als weitere Kontrolle wird eine ”sham”-Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD-Okklusion durchgeführt wurde, mitgeführt.
  • Die Substanzbehandlung erfolgt über 8 Wochen per Gavage oder durch Zusatz der Testverbindung zum Futter oder Trinkwasser. Die Tiere werden wöchentlich gewogen und der Wasser- bzw. Futterverbrauch alle 14 Tage bestimmt.
  • Nach 8 Wochen Behandlung werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isofluran/N2O/Luft) und ein Druckkatheter (Millar SPR-320 2F) über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (τ) mit Hilfe des Powerlab-Systems (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) und der Chart 5-Software (SN 425-0586) erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel und Plasmabiomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Herz (Herzkammern, linker Ventrikel mit Septum, rechter Ventrikel), Leber, Lunge und Niere werden entnommen und gewogen.
  • 6. Modell der stroke-prone spontan-hypertensiven Ratte
  • Die Verabreichung von Kochsalz bei der sogenannten stroke-prone spontan-hypertensiven Ratte (SP-SHR) führt in diesem Modell paradoxerweise nach wenigen Tagen zu einer Aufhebung der physiologischen salzinduzierten Repression der Renin- und Angiotensin-Freisetzung. Somit ist der Hypertonus in den SP-SHR-Tieren charakterisiert durch einen relativ hohen Rennspiegel. Als Folge des sich entwickelnden Hypertonus kommt es zu ausgeprägten Endorganschäden des Herzens und der Niere, die u. a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind, sowie zu allgemeinen vaskulären Veränderungen. So können sich vor allem durch cerebrovaskuläre Läsionen im weiteren Verlauf Schlaganfälle bilden (”stroke-prone”), die zu einer hohen Mortalität der unbehandelten Tiere führen. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf Blutdruck-senkende und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
  • Etwa 10 Wochen alte, männliche SP-SH-Ratten (Körpergewicht zwischen 190 und 220 g) werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 12–14, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren kochsalzhaltiges Trinkwasser (2% NaCl) und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 6–8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht (Ssniff, Germany). Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten. Im Rahmen einer Mortalitätsstudie wird der Versuch beendet, wenn ca. 50% der Plazebo-behandelten Tiere verstorben sind.
  • Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Verlaufsmessungen des systolischen Blutdrucks (über eine Schwanzmanschette) sowie der Proteinausscheidung im Urin verfolgt. Post mortem erfolgen Gewichtsbestimmungen von Herz, Niere und Lunge, sowie histopathologische Analysen von Herz, Niere und Gehirn mit semi-quantitativem Scoring der histologischen Veränderungen. Verschiedene Biomarker (z. B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide, KIM-1, kidney induced molecule 1, Osteopontin-1) werden mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus Herz- und Nierengewebe bzw. Serum oder Plasma bestimmt.
  • Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
  • 7. CYP-Inhibitionstest
  • Inhibitorische Eigenschaften eines Wirkstoffes auf die Cytochrome P450 (CYP) des menschlichen Organismus können massive klinische Auswirkungen (Arzneimittel-Wechselwirkungen) nach sich ziehen, da ein Hauptteil der verschriebenen Medikamente durch diese Enzyme abgebaut (verstoffwechselt) werden. Daran beteiligt sind dabei vor allem die CYP-Isoenzyme der 1A- und 2C-Familie, CYP2D6 sowie mit einem Anteil von fast 50% CYP3A4. Um diese möglichen Arzneimittel-Wechselwirkungen (Drug-Drug Interactions, DDI) auszuschließen bzw. zu minimieren, wird die Fähigkeit von Substanzen, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 im Menschen inhibieren zu können, mit Humanlebermikrosomen (Pool aus verschiedenen Individuen) untersucht. Dies geschieht durch Messung von CYP-isoformspezifischen Metaboliten, die sich aus Standardsubstraten, wie zum Beispiel Phenacetin, Amodiaquin, Diclofenac, Dextromethorphan, Midazolam und Testosteron, bilden. Die Inhibitionseffekte werden bei sechs verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen untersucht (1.5, 3.1, 6.3, 12.5, 25 sowie 50 μM als Höchstkonzentration oder 0.6, 1.3, 2.5, 5, 10 sowie 20 μM als Höchstkonzentration), mit dem Ausmaß der CYP-isoformspezifischen Metabolitenbildung der Standardsubstrate in Abwesenheit der Testverbindungen verglichen und die entsprechenden IC50-Werte berechnet. CYP-isoformspezifische Standard-Inhibitoren wie zum Beispiel Fluvoxamin, Quercetin, Sulfaphenazol, Fluoxetin und Ketoconazol dienen als Kontrolle der erhaltenen Ergebnisse. Um Hinweise auf mögliche mechanism-based Inhibitioren (MBI) auf CYP3A4 zu erhalten, werden vor der Zugabe von Midazolam oder Testosteron als Standardsubstrate für CYP3A4 die Humanlebermikrosomen 30 Minuten in Gegenwart des zu untersuchenden Inhibitors inkubiert. Eine Verringerung des erhaltenen IC50-Wertes im Vergleich zum Ansatz ohne Vorinkubation dient als Hinweis für eine mechanism-based Inhibition. Als Positivkontrolle dient Mibefradil.
  • Durchführung:
  • Die Inkubationen der Standardsubstrate mit Humanlebermikrosomen (23–233 μg/mL) in Gegenwart der Testverbindung (als potentiellem Inhibitor) werden bei 37°C in 96-Lochplatten auf einer Workstation (Tecan, Genesis, Crailsheim, Deutschland) durchgeführt. Die Inkubationszeiten betragen 15–20 Minuten. Die Testverbindungen werden bevorzugt in Acetonitril gelöst (1.0 bzw. 2.5 mM Stammlösung). Die 96-Lochplatten werden hergestellt durch sequentielle Zugabe einer Stammlösung von NADP+, EDTA, Glukose-6-phosphat und Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase in Phosphat-Puffer (pH 7.4), der Testverbindung, sowie einer Lösung von Standardsubstrat und Humanlebermikrosomen in Phosphat-Puffer (pH 7.4). Das Gesamtvolumen beträgt 200 μl. Auf der 96-Lochplatte befinden sich außerdem die entsprechenden Kontrollinkubationen mit und ohne Standardinhibitor. Die Inkubationen werden nach der jeweiligen Inkubationszeit durch Zugabe von 100 μl Acetonitril abgestoppt, worin sich ein geeigneter interner Standard befindet. Gefällte Proteine werden durch Zentrifugation abgetrennt (3000 rpm, 10 Minuten, 10°C). Die erhaltenen Überstände der jeweiligen Platten werden auf einer Platte vereinigt und mittels LC-MS/MS analysiert. Aus den erhaltenen Messdaten werden die IC50-Werte generiert und zur Bewertung des inhibitorischen Potenzials der Testverbindung herangezogen.
  • 8. Assay zur Bewertung der irreversiblen CYP3A4-Inhibition
  • Cytochrom P450 Enzyminhibition, insbesondere irreversible Enzyminhibition, auch als mechanism-based Inhibition (MBI) bezeichnet, ist eine unerwünschte metabolische Eigenschaft einer Substanz, welche bei der gleichzeitigen Gabe von anderen Medikamenten zu erheblichen Arzneimittelinteraktionen führen kann. Kriterien für das Vorliegen einer irreversiblen Inhibition sind eine zeit-, konzentrations- und Cofaktor (Nicotinsäureamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat, NADPH)-abhängige Inhibition. Dazu werden die neuen Wirkstoffe in vitro mit Humanlebermikrosomen inkubiert, der Einfluß auf die CYP3A4 Aktivität und der metabolische Abbau des neuen Wirkstoffs bestimmt, und daraus die prototypischen Parameter kinact, Ki und die Partition Ratio r ermittelt.
  • Durchführung:
  • Die neuen Wirkstoffe werden mit Konzentration von 2–20 μM inkubiert. Dazu werden Stammlösungen der Wirkstoffe mit einer Konzentration von 0.2–2 mM in Acetonitril hergestellt und dann mit einer 1:100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen werden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer (pH 7.4) mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 5 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Nach bestimmten Vorinkubationszeiten von 0–50 min werden aus diesen Ansätzen Aliquots entnommen, in eine neue Inkubation 1:25 verdünnt, und in Anwesenheit von Testosteron und neuem NADPH-generierendem System nochmals 20 min inkubiert. Diese Inkubationsansätze werden mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30% v/v) und das Protein bei ca. 15000 × g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben werden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei –20°C gelagert.
  • Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit massenspektrometrischer Detektion (LC-MS). Es wird die Bildung von 6β-Hydroxytestosteron, als Maß für die CYP3A4 Aktivität, und die noch verbleibende Testsubstanz quantifiziert. Die daraus bestimmten Parameter kinact, Ki und die Partition Ratio r dienen zur Bewertung der neuen Wirkstoffe bezüglich MBI.
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i. v.-Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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    • - WO 2007/062994 [0013]
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Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 02240001
    in welcher A für -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht, R1 für (C1-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 02240002
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet, und D für -CH2-, -O-, -CH2-CH2- oder -CH2-O- steht, R6 für (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, worin (C1-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, und worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy steht, R8 für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Trifluormethyl steht, R9 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, worin Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein können, oder worin zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden, R10 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, worin (C1-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, und worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylthio substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für -S(=O)- oder -S(=O)2- steht, R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 02260001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet, und D für -CH2- oder -CH2-O- steht, R6 für (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, worin (C1-C4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, und worin (C1-C4)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, und worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht, worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, R10 für 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, worin 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl und (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, und worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Cyano substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann, R11 für Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für -S(=O)- oder -S(=O)2- steht, R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 02280001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet, und R9 für Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl steht, worin Phenyl, Naphthyl und Benzothienyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, R10 für 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3- yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, 1-Cyanocycloprop-2-yl, 1-Hydroxycycloprop-2-yl oder Phenyl steht, worin 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-1-methyleth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl, 1-Cyano-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyano-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Cyanoprop-3-yl, 1-Cyano-1-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2-methylprop-3-yl, 1-Cyano-3-methylprop-3-yl, 1-Cyano-2,3-dimethylprop-3-yl, 1-Hydroxyeth-2-yl, 1-Hydroxy-1-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-2-methyleth-2-yl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxy-2,2-dimethyl-eth-2-yl, 1-Hydroxyprop-3-yl, 1-Hydroxy-1-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-3-methylprop-3-yl, 1-Hydroxy-2,3-dimethylprop-3-yl, Cyclopropyl, 1-Cyanocycloprop-2-yl und 1-Hydroxycycloprop-2-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, und worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano und Methyl substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für -S(=O)2- steht, R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 02300001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet, und R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht, worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, R10 für Cycloproyl steht, worin Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin Cyclopropyl mit einem Substituenten Cyano substituiert sein kann, R11 für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für -S(=O)2- steht, R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 02310001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet, und D für -CH2- steht, R6 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R8 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 3, in welcher A für -S(=O)2- steht, R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 02310002
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet, R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht, worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, R10 für Phenyl steht, worin Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 3, in welcher A für -S(=O)2- steht, R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel
    Figure 02320001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Indol bedeutet, R9 für Phenyl oder Benzothienyl steht, worin Phenyl und Benzothienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, R10 für 1-Cyanoeth-2-yl, 1-Cyano-2-methyleth-2-yl oder 1-Cyanoprop-3-yl, steht, R11 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man [A] ein Indol-Derivat der Formel (I-1)
    Figure 02330001
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (I-2)
    Figure 02330002
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [B] ein Indol-Derivat der Formel (I-1)
    Figure 02340001
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise meta-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der Formel (I-3)
    Figure 02340002
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-2) bzw. (I-3) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
  9. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  10. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
  11. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
  12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  13. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Vasopressin Antagonisten, Adenosin A1 Antagonisten, Calcium-Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika.
  14. Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 13 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
  15. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 12 bis 14 definiert.
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