WO2002070462A1 - Substituierte aminodicarbonsäurederivate - Google Patents

Substituierte aminodicarbonsäurederivate Download PDF

Info

Publication number
WO2002070462A1
WO2002070462A1 PCT/EP2002/001941 EP0201941W WO02070462A1 WO 2002070462 A1 WO2002070462 A1 WO 2002070462A1 EP 0201941 W EP0201941 W EP 0201941W WO 02070462 A1 WO02070462 A1 WO 02070462A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
branched
substituted
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/001941
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Cristina Alonso-Alija
Michael Härter
Michael Hahn
Josef Pernerstorfer
Stefan Weigand
Johannes-Peter Stasch
Frank Wunder
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to CA002439759A priority Critical patent/CA2439759A1/en
Priority to JP2002569783A priority patent/JP2004525117A/ja
Priority to EP02703602A priority patent/EP1368300A1/de
Priority to US10/471,077 priority patent/US20040176446A1/en
Publication of WO2002070462A1 publication Critical patent/WO2002070462A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds which also stimulate soluble guanylate cyclase via a novel mode of action which does not involve the heme group of the enzyme, their production and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Cyclic guanosine monophosphate is one of the most important cellular transmission systems in mammalian cells. Together with nitrogen monoxide ( ⁇ O), which is released from the endothelium and transmits hormone-like and mechanical signals, it forms the ⁇ O / cGMP system.
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triposphate (GTP).
  • GTP guanosine triposphate
  • the previously known representatives of this family can be divided into two groups according to structural features and the type of ligands: the particulate guanylate cyclases that can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases that can be stimulated by ⁇ O.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism.
  • ⁇ O can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme.
  • Hem-free preparations cannot be stimulated by * ⁇ O.
  • CO is also able to attack the iron central atom of the heme, whereby the stimulation by CO is significantly less than that by ⁇ O.
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • the NO / cGMP system can be suppressed in biological conditions, which can lead, for example, to high blood pressure, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thromboses, stroke and myocardial infarction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases aimed at influencing the cGMP signal path in organisms is a promising approach due to the expected high efficiency and few side effects.
  • the previously known stimulators of soluble guanylate cyclase stimulate the enzyme either directly via the heme group (carbon monoxide, nitrogen monoxide or diphenyliodonium hexafluorophosphaf) through interaction with the iron center of the heme group and a resulting conformational change that leads to an increase in enzyme activity (Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71), or via a heme-dependent mechanism which is independent of NO but which potentiates the stimulating effect of NO or CO (e.g. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14; or the pyrazole derivatives described in WO 98/16223, WO 98/16507 and WO 98/23619).
  • NO or CO e.g. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14; or the pyrazole derivatives described in WO 98
  • the enzyme still shows a detectable catalytic basal activity, i.e. cGMP is still formed.
  • the remaining catalytic basal activity of the heme-free enzyme cannot be stimulated by any of the known stimulators mentioned above.
  • protoporphyrin IX A stimulation of heme-free soluble guanylate cyclase by protoporphyrin IX has been described (Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). However, protoporphyrin IX can be regarded as facial expressions for the NO-heme adduct, which is why the addition of protoporphyrin IX to the soluble guanylate cyclase should lead to the formation of a structure of the enzyme corresponding to the soluble guanylate cyclase stimulated by NO.
  • guanylate cyclase can also stimulate guanylate cyclase regardless of the heme group in the enzyme.
  • the biological activity of these stimulators is based on a completely new mechanism for stimulating soluble guanylate cyclase.
  • the compounds according to the invention are able to stimulate both the heme-containing and the heme-free form of the soluble guanylate cyclase.
  • the stimulation of the enzyme with these new stimulators is via a heme-independent path, which is also demonstrated by the fact that the new stimulators on the heme-containing enzyme on the one hand show no synergistic effect with NO and on the other hand the effect of these new stimulators is not affected by Hem-dependent inhibitor of soluble guanylate cyclase, lH-l, 2,4-oxadiazol- (4,3a) -quinoxalin-l-one (ODQ).
  • ODQ Hem-dependent inhibitor of soluble guanylate cyclase
  • EP-A-0 345 068 describes, inter alia, the ammoalkane carboxylic acid (1) as an intermediate in the synthesis of GABA antagonists:
  • WO 93/00359 describes the ammoalkane carboxylic acid (2) as an intermediate in peptide synthesis and its use as an active ingredient for treating diseases of the central nervous system:
  • aminoalkanecarboxylic acids of the formula (I) are used for stimulation of the soluble guanylate cyclase which is independent of the heme group present in the enzyme:
  • V is absent, O, NR 4 , NR 4 CONR 4 , NR 4 CO, NR 4 SO 2 , COO, CONR 4 or S (O) 0 ,
  • R 4 is independent of any further R 4 radical which may be present
  • Q is missing, straight chain or branched alkylene, straight chain or branched
  • alkenediyl or straight-chain or branched alkynediyl each having up to 12 carbon atoms, each of which has one or more groups from O,
  • S (O) p , NR 5 , CO, NR 5 SO 2 or CONR 5 can contain, and one or more times by halogen, hydroxy or alkoxy with up to 4 carbons Substitute atoms can be substituted, optionally any two atoms of the above chain can be connected to form a three- to eight-membered ring,
  • R 5 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which can be substituted by halogen or alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • p 0, 1 or 2
  • NR 7 CONR 7 R 10 or CONR ⁇ R 12 can be substituted
  • R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched haloalkyl having up to to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 7 independently of any further R 7 radical which may be present, is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8
  • R 8 , R 9 , R n and R 12 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl having up to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, arylalkyl having 8 to 18 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 13 , where the aryl radical in turn is used one or more times by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 7 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms can be substituted,
  • R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms can or two substituents from R 8 and R 9 or R 11 and R 12 can be bonded to one another to form a five- or six-membered ring which may contain O or N,
  • R 10 is hydrogen, straight chain or branched alkyl with up to
  • aryl with 6 to 10 carbon atoms, a saturated carbocycle with 6 to 10 carbon atoms, an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O can be substituted, which can also be bonded via N, which is direct or via a group of O, S, SO, SO 2 , NR 7 , SO 2 NR 7 , CONR 7 , straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched Alkenediyl, straight-chain or branched alkyloxy, straight-chain or branched oxyalkyloxy, straight-chain or branched sulfonylalkyl, straight-chain or branched thioalkyl, each with up to 8
  • Carbon atoms can be bonded and one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched alkoxyalkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy, carbonylalkyl or straight-chain or branched alkenyl, each with up to 6 Carbon atoms, halogen, SR 6 , CN, NO 2 , NR 8 R 9 , CONR 15 R 16 or NR 14 COR 17 can be substituted,
  • R 14 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 8
  • R 15 , R 16 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8
  • aryl having 6 to 10 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 18 are carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 18 , the aryl radical in turn being used one or more times by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 7 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy can be substituted with up to 6 carbon atoms,
  • R 18 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being used one or more times by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 7 , alkyl, alkoxy, Haloalkyl or haloalkoxy can be substituted with up to 6 carbon atoms,
  • R 17 independently of one another is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to 12 carbon atoms, aryl having 6 to 10 Carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which may also be halogen, hydroxyl, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 7 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms can be substituted;
  • Heteroatoms from the series S, N and / or O can be fused
  • SR 17 , SO 2 R 17 optionally substituted by one or two halogen atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or
  • NHCOR 17 NHSO 2 R 17 NR 17 SOR 17 , NHCONH 2 , NR 17 CONR 17 R 17 , OCONR 17 R 17 , OSO 2 R 17 , C 2 . ⁇ 2 -alkenyl or C 2 - ⁇ 2 -alkynyl, where in addition to one of the above radicals, a radical from the group consisting of hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched
  • R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • n an integer from 1 to 4,
  • W denotes straight-chain or branched alkylene with up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl with up to 6 carbon atoms, each of which can contain a group from O, S (O) q , NR 21 , CO or CONR 21 , or CO, NHCO or OCO means
  • q 0, 1 or 2
  • R 21 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 8
  • U denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • A is aryl with 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which may be one to three times by halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched Haloalkyl, straight-chain or branched alkoxy, haloalkoxy or alkoxycarbonyl with up to 4 carbon atoms, CN, NO 2 or NR 22 R 23 can be substituted,
  • R 22 and R 23 each independently represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, carbonylalkyl or sulfonylalkyl,
  • Tetrazolyl, COOR 24 or CONR 25 R 26 means
  • R 24 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms
  • R 25 and R 26 each independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 27 ,
  • R 27 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms can
  • R 25 and R 26 together form a five- or six-membered ring which may contain N or O
  • X denotes straight-chain or branched alkylene with up to 12 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl with up to 12 carbon atoms, each of one to three groups from O, S (O) r , NR 28 , CO or CONR 29
  • aryl or aryloxy with 6 can contain up to 10 carbon atoms, the aryl group in turn being substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms, optionally any two atoms of the above chains by an alkyl chain Formation of a three- to eight-membered ring are connected to one another,
  • r 0, 1 or 2
  • R 28 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms or cycloalkyl
  • R 29 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • n 1 or 2;
  • R 1 means tetrazolyl, COOR 30 or CONR 31 R 32 ,
  • R 30 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms
  • R 31 and R 32 each independently represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 33 ,
  • R 33 means straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being used one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms can be substituted
  • V missing, O, NR> 4 ", N ⁇ R> 4T-tO- -NMRr>4", N ⁇ RDTO, CO ⁇ O, / C- O-WN ⁇ R ⁇ > 4 4 or S (O) 0 means
  • R 4 independently of a further radical R 4 which may be present, denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or arylalkyl having 7 to 18 carbon atoms, the aryl radical in turn being a - or more- can be substituted by halogen, alkyl, alkoxy with up to 6 carbon atoms,
  • o 0, 1 or 2
  • Q is missing, straight chain or branched alkylene, straight chain or branched
  • R 5 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which can be substituted by halogen or alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • p 0, 1 or 2
  • Y is hydrogen, NR 8 R 9 , aryl with 6 to 10 carbon atoms, an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or straight-chain or branched cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, which can also be bonded via N, the cyclic radicals in each case one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight- chain or branched alkoxyalkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy each with up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, halogen, hydroxy, CN, SR 6 , NO 2 , NR 8 R 9 , NR 7 COR 10
  • R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched haloalkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 7 independently of any further R 7 radical which may be present, is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8
  • R 8 , R 9 , R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl having up to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, arylalkyl having 8 to 18 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 13 , where the aryl radical in turn is used one or more times by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 7 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms can be substituted, or two substituents from R 8 and R 9 or R u and R 12 can be bonded to one another to form a five- or six-membered ring which can contain O or
  • R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being repeated one or more times
  • Halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms can be substituted
  • R 10 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to 12 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which may optionally further be substituted by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 7 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms;
  • R 14 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 15 , R 16 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R,
  • R 18 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms can
  • R 17 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to 12 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which may optionally further be substituted by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms;
  • the cyclic radicals can be fused with an aromatic or saturated carbocycle with 1 to 10 carbon atoms or an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • SR 17 , SO 2 R 17 optionally substituted by one or two halogen atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms , Hydroxy, haloalkoxy with up to 6 carbon atoms, cycloalkoxy with up to 14 carbon atoms,
  • R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • n an integer from 1 to 4,
  • W denotes straight-chain or branched alkylene or straight-chain or branched alkenediyl each having up to 4 carbon atoms
  • A is phenyl or an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which may be one to three times by halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl or straight-chain or branched Alkoxy with up to 4 carbon atoms can be substituted,
  • R 24 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 6
  • X denotes straight-chain or branched alkylene with up to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl with up to 8 carbon atoms, each of which may contain one to three groups from phenyl, phenyloxy, O, CO or CONR 29 , embedded image in which
  • R 29 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms,
  • n 1 or 2;
  • R 1 means COOR 30 ,
  • R 30 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms.
  • V is absent, O, S or NR 4 means
  • R 4 represents hydrogen or methyl
  • Q is absent, means straight-chain or branched alkylene with up to 9 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl or straight-chain or branched alkynediyl with up to 4 carbon atoms, which can be simply substituted by halogen, H, NR 8 R 9 , cyclohexyl, phenyl, naphthyl or a heterocycle from the group
  • cyclic radicals are each one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched alkoxyalkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy, each with up to 4 carbonalkoxy straight-chain or branched cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, F, CI, Br, I, NO 2 , SR 6 , NR 8 R 9 , NR 7 COR 10 or CONR n R 12 can be substituted,
  • R 6 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or straight-chain or branched haloalkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 7 denotes hydrogen, or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 8 , R 9 , R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl,
  • Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO, CF 3 , OCF 3 or CN can be substituted
  • R 8 and R 9 or R 11 and R 12 can be bonded to one another to form a five- or six-membered ring which can be interrupted by O or N,
  • R 10 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl,
  • R 14 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms
  • R 17 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to 12 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to
  • cyclic radicals can be fused with an aromatic or saturated carbocycle with 1 to 10 carbon atoms or an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • SR 17 , SO 2 R 17 optionally substituted by one or two halogen atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms , Hydroxyl, haloalkoxy with up to 6 carbon atoms, cycloalkoxy with up to 14 carbon atoms, CONH 2 , CONR 17 R 17 , SO 2 NH 2 , SO 2 NR 17 R 17 , alkoxyalkoxy with up to 12 carbon atoms, alkoxyalkyl with up to 12 carbon atoms , Cycloalkylalkyl with up to 12 carbon atoms, NHCOOR 17 NR 17 COOR 17 , NHCOR 17 , NHSO 2 R 17 NR 17 SOR 17 , NHCONH 2 , NR 17 CONR 17 R 17 ,
  • OCONR 17 R 17 , OSO 2 R 17 , C 2 . 12 -Alkenyl or C 2 _ ⁇ 2 -alkynyl means, wherein in addition to one of the above radicals, a radical from the group consisting of hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched alkoxy, or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, CN, NO 2 or NR 19 R 20 , can be included;
  • R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • n an integer from 1 to 4,
  • A is phenyl, pyridyl, thienyl or thiazolyl, which is optionally one to three times by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-
  • R 2 means COOR 24
  • R 24 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • X straight-chain or branched alkylene with up to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl with up to 8 carbon atoms means, each of which can contain one to three groups of phenyl, phenyloxy, O, CO or CONR 30 ,
  • R 30 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms,
  • n 1 or 2;
  • R 1 means COOR 35 ,
  • R> 35 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms.
  • Q denotes straight-chain or branched alkylene with up to 9 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl or straight-chain or branched alkynediyl with up to 4 carbon atoms, which can be simply substituted by halogen, H, cyclohexyl, phenyl or a heterocycle from the group
  • cyclic radicals are each one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched alkoxyalkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy, each with up to 4 carbonalkoxy straight-chain or branched cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, F, CI, Br, I, NO 2 , SR 6 , NR 8 R 9 , NR 7 COR 10 or CONR ⁇ R 12 can be substituted,
  • Wonn R 6 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or straight-chain or branched haloalkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 7 is hydrogen, or straight-chain or branched alkyl with up to 4
  • R 8 , R 9 , R 1 'and R 12 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl, the phenyl radical being mono- to triple by F, CI Br, hydroxy, methyl, ethyl, n Propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN can be substituted,
  • R 8 and R 9 or R 11 and R 12 can be linked to form a five- or six-membered ring which can be interrupted by O or N,
  • R 10 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 4
  • R 14 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and
  • R 17 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to
  • the cyclic radicals can be fused with an aromatic or saturated carbocycle with 1 to 10 carbon atoms or an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, hydroxy, haloalkoxy with up to 6 carbon atoms, cycloalkoxy with up to 14 carbon atoms,
  • NHCOR 17 NHCOR 17 , NHSO 2 R 17 NR 17 SOR 17 , NHCONH 2 , NR 17 CONR 17 R 17 ,
  • OCONR 17 R 17 , OSO 2 R 17 , C 2 . 12 -Alkenyl or C 2 . ⁇ 2 -alkynyl means, in addition to one of the above radicals, a radical from the group consisting of hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched Alkoxy, or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, CN, NO 2 or NR 19 R 20 , may be included;
  • R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • n an integer from 1 to 2
  • W -CH 2 - or -CH 2 CH 2 - means
  • Phenyl means, optionally one to three times by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, CF 3 , methoxy, ethoxy, F, CI, Br can be substituted
  • R 2 means COOR 24
  • R 24 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • X denotes straight-chain or branched alkylene with up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl with up to 6 carbon atoms, each of which can contain one to three groups of phenyloxy, O, CO or CONR 30 , in which R 30 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms,
  • n 1 or 2;
  • R 1 means COOR 35 ,
  • R> 3 5 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 each represent COOH.
  • Y is phenyl which is substituted by a radical selected from the group consisting of 2-phenylethyl, cyclohexyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-cyanophenyl, 4-chlorophenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-trifluoromethylphenoxy, 4-cyanophenoxy, 4-methylphenyl, 4-methylthiophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3-mefhoxyphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 4-tert. -Butylphenyl,.
  • R 3 SR 17 , SO 2 R 17 optionally substituted by one or two fluorine aryl with 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, hydroxy, haloalkoxy with up to 6 carbon atoms, cycloalkoxy with up to 14 carbon atoms, CONH 2 , CONR 17 R 17 , SO 2 NH 2 , SO 2 NR 17 R 17 , alkoxyalkoxy with up to 12 carbon atoms, alkoxyalkyl with up to 12 carbon atoms, cyclo alkylalkyl having up to 12 carbon atoms, NHCOOR 17 NR 17 COOR 17, NHCOR 17, NHSO 2 R 17 NR l 7 SOR 17, NHCONH 2, NR 17 CONR 17 R 17, OCONR 17 R 17, OSO 2 R 17 , C 2 - ⁇ 2 -alkeny
  • R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • n an integer from 1 to 2
  • U -CH 2 - means A means phenyl
  • R 2 means COOH, where R 2 is in the 4-position to the rest U,
  • X means (CH 2 ) 4 ,
  • R 1 means COOH
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or
  • Be sulfonic acids For example, particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
  • the compounds of the invention can be in stereoisomeric forms, which are either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and
  • the invention relates to both Enantiomers or diastereomers as well as their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner, for example by racemate resolution or chromatographic separation.
  • Double bonds present in the compounds according to the invention can be in the eis or trans configuration (Z or E form).
  • Alkyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 20 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl and isooctyl, nonyl, decyl, dodeyl, eicosyl.
  • Alkylene generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 1 to 20 carbon atoms. Examples include methylene, ethylene, propylene, ⁇ -methylethylene, ⁇ -methylethylene, ⁇ -ethylethylene, ß-ethylethylene, butylene, ⁇ -methylpropylene, ß-methylpropylene, ⁇ -methylpropylene, ⁇ -ethylpropylene, ß-ethylpropylene, ⁇ -ethylpropylene, Pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene,
  • Decylene, dodeylene and eicosylene called.
  • Alkenyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two, double bonds. Examples include allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl, heptenyl, isoheptenyl, octenyl and isooctenyl.
  • Alkynyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds. Examples include ethynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl and 2-hexynyl.
  • Alkenediyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two, double bonds.
  • Alkenediyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two, double bonds.
  • Alkindiyl generally stands for a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds. Examples include ethyne-1,2-diyl, propyne-1,3-diyl, 1-butyne-1,4-diyl, 1-butyne-1,3-diyl, 2-butene-1,4-diyl.
  • Acyl generally represents straight-chain or branched lower alkyl with 1 to
  • Alkoxy generally stands for a straight-chain or branched hydrocarbon est having 1 to 14 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy or isooctoxy.
  • alkoxy and “alkyloxy” are used synonymously.
  • Alkoxyalkyl generally represents an alkyl radical with up to 8 carbon atoms which is substituted by an alkoxy radical with up to 8 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula
  • Alkyl here generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 13 carbon atoms. Examples include the following alkoxycarbonyl radicals: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Cycloalkoxy in the context of the invention is an alkoxy radical whose hydrocarbon radical is a cycloalkyl radical.
  • the cycloalkyl radical generally has up to 8 carbon atoms. Examples include: cyclopropyloxy and cyclohexyloxy.
  • the terms "cycloalkoxy” and “cycloalkyloxy” are used synonymously.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocycle generally represents a saturated, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered, for example 5- or 6-membered, heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms from the S, N and / or O series and which in the case of a nitrogen atom can also be bound via this.
  • Examples include: oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,2,3 triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, morpholinyl or piperidyl.
  • heteroaryl stands for an aromatic heterocyclic radical.
  • heterocycle structures shown in the present application only one bond to the adjacent group is indicated, e.g. in the case of the heterocycle structures which are suitable for Y, the bond to the unit Q. Irrespective of this, these heterocycle structures can, however, carry further substituents, as indicated.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), characterized in that
  • E either represents a leaving group which is substituted in the presence of a base or is an optionally activated hydroxy function
  • R 1 , R 2 , R 3 , V, Q, Y, W, X, U, A and m have the same meanings as defined above, E either represents a leaving group which is substituted in the presence of a base or is an optionally activated hydroxy function;
  • R 1 , R 2 , R 3 , V, Q, Y, W, X, U, A and m have the same meanings as defined above,
  • E either represents a leaving group which is substituted in the presence of a base or is an optionally activated hydroxy function
  • E either represents a leaving group which is substituted in the presence of a base or is an optionally activated hydroxy function
  • R 3 , V, Q, Y, W, X, U, A and m have the same meanings as defined above,
  • R ] b and R 2 b each independently represent CN or COOAlk, where Alk is a straight-chain or branched alkyl radical having up to 6
  • R 1 , R 2 , R 3 , V, Q, X, W, U, A and m have the same meanings as defined above,
  • L represents Br, I or the group CF 3 SO 2 -O
  • M represents an aryl or heteroaryl radical, a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl radical or cycloalkyl radical or an arylalkyl, an arylalkenyl or an arylalkynyl radical,
  • Ar represents an aryl or heteroaryl radical
  • R t-Bu
  • the compounds of the formula (I) can also be prepared on a solid phase, such as a polystyrene resin, particularly preferably a commercially available Wang polystyrene resin.
  • the resin is initially dissolved in a swollen like dimethylformamide (DMF).
  • the corresponding carboxylic acid serving as the starting compound is then bound to the resin by standard methods.
  • the carboxylic acid can be bound to the resin in the presence of a base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and a reagent which activates the carboxyl unit, such as an acid halide, for example dichlorobenzoyl chloride, in a solvent such as dimethylformamide (DMF).
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • a reagent which activates the carboxyl unit such as an acid halide, for example dichlorobenzoyl chloride
  • DMF dimethylformamide
  • other reagents conventionally used for this purpose can also be
  • Loading of the solid phase in excess preferably in a two to three-fold excess, is used.
  • the carboxylic acid bound to the resin can be derivatized without having to first separate it from the resin.
  • a corresponding 4-aminobenzoic acid or 4-formylbenzoic acid derivative can be attached to the resin, then via successive reductive amination reactions as described below for the preparation of the compounds of the formula (II), (IV) and (VI) a compound of formula (VIII) are reacted, which can then be converted into the target compounds on the solid phase analogously to process [D].
  • the resin is split off after the desired structure of the target compound on the solid phase in a conventional manner in an acidic environment.
  • the product separated from the resin can, after removal of any solvents which may be present, be purified by known cleaning processes, such as, for example, chromatographic processes.
  • cleaning processes such as, for example, chromatographic processes.
  • Preferred solvents for the processes according to the invention are conventional organic solvents which do not change under the reaction conditions or water.
  • ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or petroleum ether, or amides such as dimethylformamide or hexamethyl ylphosphorus triamide, or 1,3-dimethyl-imide -on, 1,3-dimethyl-tetrahydro- pyrimidin-2-one, acetonitrile, ethyl acetate or dimethyl sulfoxide can be used. It is of course also possible to use mixtures of the abovementioned solvents.
  • the bases preferred for the processes according to the invention comprise basic compounds conventionally used for basic reactions.
  • Alkali metal hydrides such as, for example, sodium hydride or potassium hydride, or alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium methoxide, potassium ethanolate or potassium t-butoxide, or carbonates such as sodium carbonate, cesium carbonate or potassium carbonate or amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide, or organolith such as phenyllithium, butyllithium or methyl lithium or sodium hexamethyldisilazane can be used.
  • the processes A to C according to the invention can preferably in acetonitrile in each case by reaction of the compounds (II) and (III), (IV) and (V) or (VI) and (VII) in the presence of a base such as sodium carbonate, Et N, DABCO, K 2 CO, KOH, NaOH or NaH can be carried out.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 70 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • a compound of the formula (I) is obtained by nucleophilic substitution of a leaving group E in one of the compounds of the formula (III), (V) or (VII) by the amine reaction of one of the compounds of the formula (II), (TV) or (VI) shown.
  • the following leaving groups E are, for example: halogen, tosylate, mesylate, or a hydroxyl function activated by reagents such as diisopropylazodicarboxylate / PPh 3 (Mitsonobu reaction).
  • Process D according to the invention can preferably be carried out in acetonitrile by reaction of the compounds (Vffl) and (IX) in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, Et 3 N, DABCO, K 2 CO 3 , KOH, NaOH or NaH.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • a compound of the formula (I) is prepared by nucleophilic substitution of a leaving group E in the compound of the formula (IX) by the hydroxyl or thiol function of the compound of the formula (VIII).
  • the following leaving groups E are, for example: halogen, tosylate, mesylate, or a hydroxyl function activated by reagents such as diisopropylazodicarboxylate / PPh 3 (Mitsonobu reaction).
  • a compound of the formula (I) in which R 1 and R 2 each represent a free carboxyl function is obtained by converting ester and / or nitrile functions of the compound (X) into the corresponding free carboxyl functions.
  • This reaction can be carried out, for example, by adding aqueous solutions of strong acids such as HC1 or H 2 SO 4 , or strong bases such as NaOH, KOH or LiOH.
  • the reaction can be carried out in one of the abovementioned organic solvents, in water or in mixtures of organic solvents or in mixtures of organic solvents with water. According to the invention, for example, is preferred
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the response is
  • a compound of the formula (I) is reacted by reacting a compound of the formula (XI) which contains a substitutable group L with a compound of the group (XII) in the presence of a palladium compound and, if appropriate, a reducing agent and other additives represented in basic medium.
  • the reaction formally represents a reductive coupling of the compounds of the formulas (XI) and (XII), as described, for example, in LS Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994.
  • substitutable group L in the compounds of the formula (XI) for example a halogen radical such as Br or I or a conventional leaving group such as a triflate radical can be used.
  • a palladium (II) compound such as Cl 2 Pd (PPh) 2 or Pd (OAc) 2 or a palladium (O) compound such as Pd (PPh 3 ) 4 or Pd (dba) 3 can be used as the palladium compound.
  • a reducing agent such as triphenylphosphine or other additives such as Cu (I) Br, NBu 4 NCl, LiCl or Ag 3 PO can also be added to the reaction mixture (cf. T Jeffery, Tetrahedron lett. 1985, 26, 2667 -2670; T. Jeffery, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S. Bräse, A. deMejiere in "Metal-catalyzed cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, PJ Stang, Wiley-VCH,
  • the reaction is carried out in the presence of a conventional base such as Na 2 CO, NaOH or triethylamine.
  • Suitable solvents are the organic solvents mentioned above, ethers such as dimethoxyethane being particularly preferred.
  • the reaction can generally be in a temperature range from -20 ° C to + 90 ° C, preferably from 0 ° C to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • the first step of process G thus proceeds analogously to process D, with compounds of formula (XIII) being reacted with the alcohols or thiols of formula (XIII) instead of the compounds of formula (IX).
  • the unsaturated compounds of the formula (XIV) are thus obtained, which can be converted into the compounds of the formula (I) by conventional hydrogenation processes.
  • Process G can be carried out in one of the above-mentioned organic solvents. Ethyl acetate is preferred.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • the amines of the formulas II, IV and VI are new and also a subject of the invention.
  • the new compounds of the formula II, IN and NI can be obtained in a generally known manner by the following methods:
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , m, V, Q, U, W, X, Y and A have the meanings given above;
  • Ua, Wa and Xa have the meaning of U, W and X, but are shortened by one carbon unit, and
  • T represents hydrogen or a C 1 -C 4 -alkyl function which can also be linked to Ua or Xa to form a cycle
  • Va O or S
  • the other residues are as defined above.
  • (Ilb) can be obtained, for example, by first reacting (XNa) with (XNr ⁇ ) to form a Schiff base and then reducing it with common reducing agents such as ⁇ aBH 4 , H 2 / Pd / C etc. or directly under the conditions of a reductive one Alkylation in the presence of a reducing agent, such as H 2 / Pd / C, NaCNBH 3 or NaH (OAc) 3 .
  • a reducing agent such as H 2 / Pd / C, NaCNBH 3 or NaH (OAc) 3 .
  • An O or S protective group in (Ilb) or (XXI) can be split off with a suitable reagent (cf. TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991).
  • a suitable reagent cf. TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991.
  • the methyl group can be formed with boron tribromide in methylene chloride at -70 to 20 ° C, with trimethylsilyl iodide in chloroform at 25- Split off at 50 ° C or by sodium ethyl thiolate in DMF at 150 ° C.
  • a compound of formula (XXIII) can be obtained from the compound of
  • N-protecting group as in (XXII) can be introduced and removed again using conventional methods (cf. TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991).
  • PGn stands for tBuOCO
  • the protective group can be removed by reaction of the amine with pyrrocarbonate-tert. Introduce butyl ester in polar or non-polar solvents at 0 ° C to 25 ° C.
  • the protecting group can be split off to (Ha) using numerous acids, such as, for example, HC1, H 2 SO 4 or CF 3 COOH, at from 0 ° C. to 25 ° C. (cf. literature cited above).
  • Substances of the formulas (III) are commercially available, known from the literature or can be synthesized by processes known from the literature (cf., for example, J. Chem. Soc. 1958, 3065).
  • palladium catalysts such as Pd (PPh 3 ) 4 or PdCl 2 (PPh 3 ) 2 and sodium carbonate
  • the compounds can also be prepared by generally known methods, e.g. by reacting an alcohol with a chlorination reagent, e.g. Thionyl chloride or sulfuryl chloride can be produced (see e.g. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth edition,
  • reduction reactions from aldehyde to alcohol groups, substitutions of alcohol groups by halogen groups, substitutions of halogen functions by nitrile groups, or reductions of nitrile groups to corresponding amino groups can be carried out with all the reactants conventionally used for such reactions (see, for example, the corresponding chapter in March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 3 th ed., 1985).
  • This synthetic route can be used, for example, starting from commercially available 2-bromomethyl-4-nitrophenol or commercially available 2-hydroxy-3-nitrobenzoic acid or from the following commercially available or literature-known hydroxycarboxylic acids: Synthesis route c):
  • the corresponding hydroxycarboxylic acids or hydroxycarboxylic acid esters can also be used instead of the hydroxyaldehydes.
  • the conversion of the primary hydroxy group into the nitrile group can also be carried out via the corresponding bromide, mesylate, tosylate or acetate instead of via the corresponding halide.
  • the starting compound can, for example, according to Kessler et. al., tetrahedron
  • the starting compound is commercially available.
  • the implementation can for example in Tetrahedron Lett. 1990, 1275.
  • Amines of the formula (XVI) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (cf., for example, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801; Chem. Lett. 1984, 1733; J. Med Chem. 1998, 41, 5219; DE-2059922).
  • Amines of the formula (XVII) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (see, for example, J. Org. Chem. 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968 ; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507; Synth. Coramun. 1989, 19, 1787).
  • Amines of the formulas (XV), (XNI) and (XVII) can also be according to generally known
  • Carbonyl compounds of the formula (XVIII) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (cf., for example, J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber. 1938, 71, 335; Bull. Soc Chim. Fr. 1996, 123, 679).
  • Carbonyl compounds of the formula (XIX) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (see, for example, WO96 / 11902; DE-2209128; Synthesis 1995, 1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58 , 2192).
  • Carbonyl compounds of the formula (XX) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (cf. e.g. Synthesis 1983, 942; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158).
  • Carbonyl compounds of the formulas (XVIII), (XIX) and (XX) can also be prepared by generally known processes, for example by oxidation of alcohols, the reduction of acid chlorides or the reduction of nitriles (see, for example, J. March, Advanced Organic Chemistry , fourth edition, Wiley, 1992, page 1270 or the literature cited there).
  • Compounds of the formula (XII) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (see, for example, for aromatic boronic acids: J.Chem.Soc.C 1966, 566. J.Org.Chem., 38, 1973 , 4016; or for tributyltin compounds: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347).
  • the compounds according to the invention in particular the compounds of the general formula (I), show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds according to the invention lead to vessel relaxation, inhibition of platelet aggregation and to a reduction in blood pressure and to an increase in the coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP.
  • cardiovascular diseases such as for the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transitory and ischemic attacks , peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis like after
  • Thrombolysis therapies percutaneously transluminal angioplasties (PTA), percutaneously transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass as well as for the treatment of arteriosclerosis, fibrotic diseases such as liver fibrosis or pulmonary fibrosis, asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate erectile dysfunction, female prostate dysfunction and dysfunctional dysfunction
  • PTA percutaneously transluminal angioplasties
  • PTCA percutaneously transluminal coronary angioplasties
  • bypass bypass as well as for the treatment of arteriosclerosis
  • fibrotic diseases such as liver fibrosis or pulmonary fibrosis
  • asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate erectile dysfunction, female prostate dysfunction and dysfunctional dysfunction
  • the compounds described in the present invention are also active compounds for combating diseases in the central nervous system which are characterized by disorders of the NO / cGMP system. In particular, they are suitable for eliminating cognitive deficits, for improving learning and memory and for treating Alzheimer's disease. They are also suitable for the treatment of diseases of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the regulation of pathological disorders in the intake of food, beverages and addictive substances.
  • the active ingredients are also suitable for regulating cerebral blood flow and are therefore effective means of combating migraines.
  • the compounds according to the invention in particular the compounds of the general formula (I), can likewise be used to combat painful conditions.
  • the compounds according to the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • Rabbits are anesthetized or killed by intravenous injection of thiopental sodium (approx. 50 mg / kg) and exsanguinated.
  • the saphenous artery is removed and divided into 3 mm wide rings.
  • the rings are individually mounted on a triangular pair of hooks made of 0.3 mm special wire (Remanium®) that is open at the end.
  • Each ring is warmed up in 5 ml organ baths at 37 ° C, brought carbogen-fumigated Krebs-Henseleit solution with the following composition (mM): NaCl: 119; KC1: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10; Bovine serum albumin: 0.001%.
  • the contraction force is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich), and recorded in parallel on line recorders. Contractions are induced by adding phenylephrine.
  • the substance to be examined is added in increasing doses in each further run and the level of the contraction achieved under the influence of the test substance with the level of the last one
  • Stasch Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus / Sf9 System: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999): 14-23.
  • the heme-free guanylate cyclase was obtained by adding Tween 20 to the sample buffer (0.5% in the final concentration).
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain the compounds according to the invention, in particular the compounds of the general formula (I), and processes for the preparation of these preparations.
  • the active ingredient can optionally also be present in microencapsulated form in one or more of the carriers mentioned above.
  • the therapeutically active compounds in particular the compounds of the general formula (I), should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture to be available.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg body weight.
  • trimefhylsilylcyanide 0.98 ml (7.3 mmol) trimefhylsilylcyanide are dissolved in 10 ml acetonitrile and with
  • reaction mixture is acidified with dilute hydrochloric acid and heated briefly (about 5 minutes) to reflux. After cooling, it is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration and spinning in, 1.65 g (98% yield) of a colorless oil are obtained.
  • the mixture is acidified to pH 1 with 1-N-HC1 and then adjusted to pH 11 with 1-N- ⁇ aOH solution. After adding 20 ml of water, the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic extract is washed with saturated sodium chloride solution and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent is removed in vacuo and the crude product obtained is purified by means of flash chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 10: 2). 690 mg (1.28 mmol, 60% yield) of a colorless oil are obtained.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze und Stereoisomere, deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, welche die lösliche Guanylatcyclase auch über einen neuartigen, ohne Beteiligung der Häm- Gruppe des Enzyms verlaufenden Wirkmechanismus stimulieren, ihre Herstellung und ihre Nerwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (ΝO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormoneile und mechanische Signale überträgt, bildet es das ΝO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriureti- sche Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch ΝO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivie- rungsmechanismus. ΝO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität dts Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch* ΝO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch ΝO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophy- siologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell- proliferation, endothelialer Dys unktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al.,
Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluoro- phosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).
Die bisher bekannten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase stimulieren das Enzym entweder direkt über die Häm-Gruppe (Kohlenmonoxid, Stickstoffmonoxid oder Diphenyliodoniumhexafluorophosphaf) durch Interaktion mit dem Eisenzen- trum der Häm-Gruppe und eine sich daraus ergebende, zur Erhöhung der Enzymaktivität fuhrende Konformationsänderung (Gerzer et al., FEBS Lett. 132(1981), 71), oder über einen Häm-abhängigen Mechanismus, der unabhängig von NO ist, aber zu einer Potenzierung der stimulierenden Wirkung von NO oder CO führt (z.B. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14; oder die in der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 beschriebenen Pyrazolderivate).
Die in der Literatur behauptete stimulierende Wirkung von Isoliquiritigenin und von Fettsäuren, wie z.B. Arachidonsäure, Prostaglandinendoperoxide und Fettsäurehydroperoxide auf die lösliche Guanylatcyclase konnte nicht bestätigt werden (vgl. z.B. Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14).
Entfernt man von der löslichen Guanylatcyclase die Häm-Gruppe, zeigt das Enzym immer noch eine nachweisbare katalytische Basalaktivität, d.h. es wird nach wie vor cGMP gebildet. Die verbleibende katalytische Basalaktivität des Häm-freien Enzyms ist durch keinen der vorstehend genannten bekannten Stimulatoren stimulierbar.
Es wurde eine Stimulation von Häm-freier löslicher Guanylatcyclase durch Protoporphyrin IX beschrieben (Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Allerdings kann Protoporphyrin IX als Mimik für das NO-Häm-Addukt angesehen werden, weshalb die Zugabe von Protoporphyrin IX zur löslichen Guanylatcyclase zur Bildung einer der durch NO stimulierten Häm-haltigen löslichen Guanylatcyclase entsprechenden Struktur des Enzyms führen dürfte. Dies wird auch durch die Tatsache belegt, dass die stimulierende Wirkung von Protoporphyrin IX durch den vorstehend beschriebenen NO-unabhängigen, aber Häm-abhängigen Stimulator YC-1 erhöht wird (Mülsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47 ).
Bislang wurden somit keine Verbindungen beschrieben, welche die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können. Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen oder anderen über eine Beeinflussung des cGMP- Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen zu entwickeln.
Die vorstehende Aufgabe wird durch die Verwendung von Verbindungen zur
Herstellung von Arzneimitteln gelöst, welche in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von NO und von der im Enzym befindlichen Häm- Gruppe zu stimulieren.
Überraschend wurde gefunden, dass es Verbindungen gibt, welche die lösliche
Guanylatcyclase auch unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können. Die biologische Aktivität dieser Stimulatoren beruht auf einem völlig neuen Mechanismus der Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase. Im Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen, aus dem Stand der Technik als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase bekannten Verbindungen sind die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in der Lage, sowohl die Häm-haltige als auch die Häm-freie Form der löslichen Guanylatcyclase zu stimulieren. Die Stimulierung des Enzyms verläuft bei diesen neuen Stimulatoren also über einen Häm-unabhängigen Weg, was auch dadurch belegt wird, dass die neuen Stimulatoren am Häm-haltigen Enzym einerseits keine synergistische Wirkung mit NO zeigen und andererseits sich die Wirkung dieser neuartigen Stimulatoren nicht durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, lH-l,2,4-Oxadiazol-(4,3a)-chinoxalin-l-on (ODQ), blockieren lässt.
Dies stellt einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von Ηerz-Kreislauf- erkrankungen und anderen über eine Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen dar. In der EP-A-0 345 068 ist unter anderem die Ammoalkancarbonsäure (1) als Zwischenprodukt bei der Synthese von GABA-Antagonisten beschrieben:
Figure imgf000007_0001
In der WO 93/00359 ist die Ammoalkancarbonsäure (2) als Intermediat in der Peptid-Synthese sowie dessen Verwendung als Wirkstoff zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems beschrieben:
Figure imgf000007_0002
In keiner dieser beiden Schriften ist jedoch beschrieben, dass derartige Aminoalkan- carbonsäuren einen von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe unabhängigen stimulierenden Effekt auf die lösliche Guanylatcyclase ausüben können.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähnliche Substanzen sind darüber hinaus aus WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780 und WO 01/19778 bekannt. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden zur von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe unabhängigen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase Amino- alkancarbonsäuren der Formel (I) eingesetzt:
Figure imgf000008_0001
woπn
V fehlt, O, NR4 , NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)0 bedeutet,
woπn
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes
Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O,
S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
woπn
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10,
NR7CONR7R10 oder CONRπR12 substituiert sein können,
woπn
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weiteren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, Rn und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
woπn
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten Carbocyclus mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8
Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
woπn
R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R17 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder
O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17,
NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17 , OCONR17R17, OSO2R17, C2.ι2-Alkenyl oder C2-ι2-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann;
woπn R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine Gruppe aus O, S(O)q, NR21, CO oder CONR21 enthalten können, oder CO, NHCO oder OCO bedeutet,
woπn
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
R21 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Halogenalkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR22R23 substituiert sein können,
woπn R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbonylalkyl oder Sulfonylalkyl bedeuten,
Tetrazolyl, COOR24 oder CONR25R26 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R27 bedeuten,
woπn
R27 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder R25 und R26 zusammen ein fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der N oder O enthalten kann, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus O, S(O)r, NR28, CO oder CONR29, Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten können, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Ketten durch eine Alkylkette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind,
woπn
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R28 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit
3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 Tetrazolyl, COOR30 oder CONR31R32 bedeutet,
worin
R30 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R33 bedeuten,
woπn
R33 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu- tet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
sowie deren Stereoisomere und Salze.
Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I),
worin
V fehlt, O, NR >4" , NττR>4T-tO- -NMRr>4", NΠRDTO,
Figure imgf000017_0001
C-O~ O, / C- O-WNΓRΓ>44 oder S(O)0 bedeutet,
worin
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehr- fach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes
Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
worin
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 oder CONRuR12 substituiert sein können,
woπn
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weiteren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder Ru und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
woπn
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch
Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, gerad- kettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R bedeuten,
worin
R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen,
CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17 , OCONR17R17, OSO2R17, C2-ι2-Alkenyl oder C2-ι2-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann; woπn
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können,
R COOR 2Z44 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR29 enthalten können, woπn
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR30 bedeutet,
woπn
R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
woπn
V fehlt, O, S oder NR4 bedeutet,
woπn
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können, H, NR8R9, Cyclohexyl, Phenyl, Naphtyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRnR12 substituiert sein können,
woπn R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy,
Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO , CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy,
Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann; und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR4, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17,
OCONR17R17, OSO2R17, C2.12-Alkenyl oder C2_ι2-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann;
worin
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W CH2, -CH2CH2-, CH2CH2CH2, CH=CHCH2 bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-
Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, CI, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet,
worin
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
woπn
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
woπn
R >35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I),
woπn
V O bedeutet,
Q geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können, H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRπR12 substituiert sein können,
wonn R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R1 ' und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO , geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn
R 14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO , CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9
Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder
O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen,
CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NRI7COOR17,
NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17,
OCONR17R17, OSO2R17, C2.12-Alkenyl oder C2.ι2-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann;
worin
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, CI, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können, worin R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
worin
R >35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 und R2 jeweils COOH bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen, bei denen
V O bedeutet,
Q CH2 bedeutet,
Y Phenyl bedeutet, das mit einem Rest substituiert ist, der aus der Gruppe, bestehend aus 2-Phenylethyl, Cyclohexyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Chlorphenoxy, 4-Methoxy- phenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 4-Cyanophenoxy, 4-Methylphenyl, 4- Methylthiophenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Mefhoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, ."3-, 5 -Dif luor- phenyl, 2,4-Difluo henyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 4- Chlor-2-methylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl ausgewählt ist,
R3 SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17, NHCOR17, NHSO2R17 NRl 7SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17, OCONR17R17, OSO2R17, C2-ι2-Alkenyl oder C2.ι2-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann;
worin
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet, A Phenyl bedeutet,
R2 COOH bedeutet, wobei R2 in 4-Position zum Rest U angeordnet ist,
X (CH2)4 bedeutet,
R1 COOH bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im Allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der eis- oder trans- Konfiguration (Z- oder E-Form) vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im Allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.
Alkylen steht im Allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylen, Ethylen, Propylen, α-Methylethylen, ß-Methylethylen, α-Ethylethylen, ß-Ethylethylen, Butylen, α-Methylpropylen, ß-Methylpropylen, γ-Methylpropylen, α-Ethylpropylen, ß-Ethylpropylen, γ-Ethylpropylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen,
Decylen, Dodeylen und Eicosylen genannt.
Alkenyl steht im Allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Iso- propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.
Alkinyl steht im Allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.
Alkendiyl steht im Allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser- stoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Ethen-l,2-diyl, Propen- 1,3- diyl, Propen- 1,2-diyl, 1 -Buten- 1,4-diyl, 1 -Buten- 1,3-diyl, 1 -Buten- 1,2-diyl, 2-Buten- 1,4-diyl, 2-Buten- 1,3-diyl, 2-Buten-2,3-diyl genannt.
Alkindiyl steht im Allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethin- 1,2-diyl, Propin- 1,3- diyl, 1-Butin- 1,4-diyl, 1-Butin- 1,3-diyl, 2 -Buten- 1,4-diyl genannt.
Acyl steht im Allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis
9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl- carbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im Allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff est mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxyalkyl steht im Allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
— C— OAlkyl
II O dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im Allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im Allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im Allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyl- oxy. Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.
Aryl steht im Allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedri- gen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Bei den in der vorliegenden Anmeldung gezeigten Heterocyclenstrukturen ist jeweils nur eine Bindung zur benachbarten Gruppe angedeutet, z.B. bei den Heterocyclenstrukturen, die für Y in Frage kommen, die Bindung zur Einheit Q. Unabhängig davon können diese Heterocyclenstrukturen jedoch wie angegeben weitere Substituenten tragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000042_0001
mit Verbindungen der Formel (III)
E-X-R1 (III)
umsetzt,
woπn R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder
[B] Verbindungen der Formel (IN)
Figure imgf000043_0001
mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000043_0002
umsetzt,
worin
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder
[C] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000044_0001
mit Verbindungen der Formel (VII)
E-U-A-R2 (VII) umsetzt,
worin
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder [D] Verbindungen der Formel (VIII),
Figure imgf000045_0001
woπn
Va für O oder S steht und
R1, R2, R3, Y,Q,W,U, A, X und
m die vorstehend angegebene Bedeutung haben
mit Verbindungen der Formel (IX)
,Q.
(IX)
umsetzt,
woπn
Q, Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder [E] Verbindungen der Formel (X),
Figure imgf000046_0001
woπn
R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
R] b und R2 b jeweils unabhängig für CN oder COOAlk stehen, wobei Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen steht,
mit wässrigen Lösungen starker Säuren oder starker Basen in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführt, oder
[F] Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000046_0002
woπn
R1, R2, R3, V, Q, X, W, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
L für Br, I oder die Gruppe CF3SO2-O steht,
mit Verbindungen der Formel (XII)
M-Z (XII)
worin
M für einen Aryl oder Heteroarylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder Cycloalkylrest oder für einen Arylalkyl, einen Arylalkenyl- oder einen Aryl- alkinylrest steht,
Z für die Gruppierungen -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 oder
-Sn(nBu)3 steht
in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt;
oder Verbindungen der Formel (XIII)
Figure imgf000048_0001
woπn
Ar für einen Aryl oder Heteroarylrest steht,
eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird.
nach Verfahren D mit Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000048_0002
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert. Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend anhand beispielhafter, nicht einschränkender Ausführungsfor- men veranschaulicht:
Beispiel für Reaktionsseαuenz nach Verfahren A /E:
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D E:
Figure imgf000051_0001
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren B/E:
Figure imgf000052_0001
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren C E:
Figure imgf000053_0001
Vorzugsweise ist R = t-Bu
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/F/E
Figure imgf000054_0001
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/G/E
Figure imgf000055_0001
Hydrierung
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
Alternativ kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) auch an einer festen Phase wie einem Polystyrolharz, insbesondere bevorzugt einem käuflich erhältlichen Wang-Polystyrolharz erfolgen. Das Harz wird hierbei zunächst in einem Lösungs- mittel wie Dimethylformamid (DMF) aufgequellt. Anschließend wird die als Ausgangsverbindung dienende entsprechende Carbonsäure durch Standardverfahren an das Harz gebunden. Beispielsweise kann die Bindung der Carbonsäure an das Harz in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und einem die Carboxyleinheit aktivierenden Reagens wie einem Säurehalogenid, beispielsweise Dichlorbenzoylchlorid, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) erfolgen. Es können aber auch andere herkömmlich für diesen Zweck verwendete Reagenzien eingesetzt werden. Man läßt das Reaktionsgemisch mindestens 2 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden, besonders bevorzugt etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck rühren, wobei die Carbonsäure bezüglich der
Beladung der festen Phase im Überschuss, vorzugsweise im zwei- bis dreifachen Überschuß, eingesetzt wird.
Nach Entfernung gegebenenfalls nicht umgesetzter Reagenzien kann eine Derivati- sierung der an das Harz gebundenen Carbonsäure erfolgen, ohne daß diese zuvor vom Harz abgetrennt zu werden braucht. So kann zum Beispiel ein entsprechendes 4- Aminobenzoesäure- oder 4-Formylbenzoesäurederivat an das Harz gebunden, anschließend über aufeinanderfolgende reduktive Aminierungsreaktionen, wie sie nachstehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II), (IV) und (VI) beschrieben sind, zu einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt werden, die dann analog zum Verfahren [D] an der festen Phase in die Zielverbindungen umgesetzt werden kann.
Die Abspaltung vom Harz erfolgt nach dem gewünschten Aufbau der Zielverbindung an der festen Phase auf herkömmliche Weise im sauren Milieu. Das vom Harz abgetrennte Produkt kann nach Entfernung gegebenenfalls anwesender Lösungsmittel durch bekannte Reingungsverfahren wie beispielsweise chromatographische Verfahren gereinigt werden. Die nachfolgenden Schemata veranschaulichen mögliche Festphasensynthesen von Verbindungen der Formel (I), wobei jedoch auch andere, dem Fachmann geläufige beziehungsweise litertaurbekannte Synthesewege möglich sind:
Beispiel A für Festphasensynthese:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Wang steht hierbei für ein Wang-Polystyrolharz. Beispiel B für Festphasensynthese:
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
Schntt 3 vgl Tetraherdon Lett , 1996, 37, 4819-4822
Figure imgf000058_0004
Wang steht hierbei für ein Wang-Polystyrolharz.
Für die erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugte Lösungsmittel sind herkömmliche organische Lösungsmittel, welche sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern, oder Wasser. Vorzugsweise können für das erfindungsgemäße Verfahren Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexameth- ylphosphortriamid, oder l,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on, 1,3-Dimethyl-tetrahydro- pyrimidin-2-on, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden.
Die für die erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten Basen umfassen herkömmlicherweise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Vorzugsweise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kali- ummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Carbonate wie Natri- umcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Organolithium- Verbindungen wie Phenyllithium, Butyllithium oder Methyllithium oder Natriumhexamethyldisilazan verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren A bis C können vorzugsweise in Acetonitril jeweils durch Reaktion der Verbindungen (II) und (III), (IV) und (V) beziehungsweise (VI) und (VII) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Et N, DABCO, K2CO , KOH, NaOH oder NaH durchgeführt werden. Die Reaktion kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +70°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren A bis C wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe E in einer der Verbindungen der Formel (III), (V) oder (VII) durch die Aminmnktion einer der Verbindungen der Formel (II), (TV) oder (VI) dargestellt. Als Abgangsgruppen E kommen hierbei beispielsweise in Frage: Halogen, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion). Das erfindungsgemäße Verfahren D kann vorzugsweise in Acetonitril durch Reaktion der Verbindungen (Vffl) und (IX) in Gegenwart einer Base wie Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH oder NaH durchgeführt werden. Die Reaktion kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren D wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe E in der Verbindung der Formel (IX) durch die Hydroxy- oder Thiolfunktion der Verbindung der Formel (VIII) dargestellt. Als Abgangsgruppen E kommen hierbei beispielsweise in Frage: Halogen, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion).
Beim erfindungsgemäßen Verfahren E wird eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 und R2 jeweils für eine freie Carboxylfunktion stehen, durch Überführung von Ester- und/oder Nitrilfunktionen der Verbindung (X) in die entsprechenden freien Carboxylfunktionen erhalten. Diese Reaktion kann beispielsweise durch Zugabe wässriger Lösungen starker Säuren wie z.B. HC1 oder H2SO4, oder starker Basen wie z.B. NaOH, KOH oder LiOH erfolgen. Die Reaktion kann in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmitteln, in Wasser oder in Gemischen aus organischen Lösungsmitteln oder in Gemischen aus organischen Lösungsmitteln mit Wasser durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist beispielsweise die
Durchführung der Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und Methanol oder Dioxan. Die Reaktion kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispiels- weise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen wird die Reaktion bei
Normaldruck ausgeführt. Beim erfindungsgemäßen Verfahren F wird eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI), welche eine substituierbare Gruppe L enthält, mit einer Verbindung der Gruppe (XII) in Gegenwart einer Palladiumverbin- düng sowie gegebenenfalls eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe im basischen Medium dargestellt. Die Reaktion stellt formal eine reduktive Kupplung der Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) dar, wie sie z.B. in L.S. Hegedus, Or- ganometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994, beschrieben ist.
Als substituierbare Gruppe L bei den Verbindungen der Formel (XI) kann beispielsweise ein Halogenrest wie Br oder I oder eine herkömmliche Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Triflatrest verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (XII) enthalten eine reaktive Gruppe Z, welche aus der Gruppe, bestehend aus -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3, ausgewählt werden kann.
Als Palladiumverbindung kann eine Palladium(II)- Verbindung wie z.B. Cl2Pd(PPh )2 oder Pd(OAc)2 oder eine Palladium(O)- Verbindung wie z.B. Pd(PPh3)4 oder Pd (dba)3 verwendet werden. Falls erforderlich, können dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich ein Reduktionsmittel wie beispielsweise Triphenylphosphin oder andere Zusatzstoffe wie beispielsweise Cu(I)Br, NBu4NCl, LiCl oder Ag3PO zugesetzt werden (vgl. hierzu T Jeffery, Tetrahedron lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S. Bräse, A. deMejiere in „Metal- catalyzied cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH,
Weinheim 1998, 99-166).
Die Reaktion wird in Gegenwart einer herkömmlichen Base wie z.B. Na2CO , NaOH oder Triethylamin durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die vorstehend genann- ten organischen Lösungsmittel in Frage, wobei Ether wie beispielsweise Di- methoxyethan besonders bevorzugt sind. Die Reaktion kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren G werden Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, dass Verbindungen der Formel (XIII), welche eine Abgangsgruppe E enthalten, mit Verbindungen der Formel (VIII) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren D umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XIV) anschließend hydriert.
Der erste Schritt des Verfahrens G verläuft somit analog zum Verfahren D, wobei anstatt der Verbindungen der Formel (IX) hier Verbindungen der Formel (XIII) mit den Alkoholen oder Thiolen der Formel (XIII) umgesetzt werden. Man erhält so die ungesättigten Verbindungen der Formel (XIV), die durch herkömmliche Hydrierungsverfahren in die Verbindungen der Formel (I) überführt werden können.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Hydrierung der Verbindungen der Formel (XIV) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Pd-Kohle oder PtO.
Das Verfahren G kann in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt ist hierbei Essigsäureethylester. Die Reaktion kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugs- weise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Die Amine der Formeln II, IV und VI sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die neuen Verbindungen der Formel II, IN und NI können in allgemein bekannter Weise nach folgenden Methoden erhalten werden:
a) durch Umsetzung von Aminen der Formeln (XN), (XNI) und (XNII)
Figure imgf000063_0001
NrL
(XVI)
U
^A-R2
NH, I 2 (XVII) X*.
wobei die Reste R1, R2, R3, m, V, Q, U, W, X, Y und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
mit Carbonylverbindungen der Formeln (XViπ), (XIX), (XX)
(XVIII)
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000064_0001
wobei
Ua, Wa und Xa die Bedeutung von U, W und X haben, jedoch um eine Kohlenstoffeinheit verkürzt sind, und
T Wasserstoff oder eine Cι-C4-Alkylfunktion darstellt, die auch mit Ua oder Xa zu einem Cyclus verbunden sein kann,
und die anderen Reste wie vorstehend definiert sind,
zunächst zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduk- tionsmitteln, wie z.B. NaBH4, H2/Pd/C usw. reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. H2/Pd/C, NaCNBH3, NaH(OAc)3 umsetzt (vgl. Patai, Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, S. 276-293 und die dort zitierte Literatur);
b) durch Umsetzung von Aminen der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) mit Verbindungen der Formeln (III), (V), (VII) (vgl. z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 411 bzw. die dort zitierte Literatur).
Amine der Formel (Ha) bzw. Verbindungen der Formel (VIII),
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
wobei Va für O oder S steht,
können in allgemein bekannter Weise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
Figure imgf000066_0001
(XXIII)
(Ha) f E-Q-Y(IX), Base
Alkylierung
Figure imgf000066_0002
(XXII) > Abspaltung
-PGo O, bzw. S- Schutzgruppe
Figure imgf000066_0003
(XVa) (XVIII)
E-X-R1 (III), Base Alkylierung
Figure imgf000066_0004
(VIII) (XXI)
In obigem Schema steht PGo für eine gängige Phenol-, bzw. Thiophenolschutz- gruppe, wie z.B. CH3, CH2Ph, CH2CH=CH2, CH2OCH3, CH2OCH2SiMe3, SiMe3, PGn für eine Aminschutzgruppe, wie z.B. tBuOCO, T für Wasserstoff oder eine Ci- C4-Alkylfunktion, die auch mit Ua zu einem Cyclus verbunden sein kann, und Ua hat die Bedeutung von U, ist jedoch um eine CH2-Gruppe verkürzt. Die anderen Reste sind wie vorstehend definiert. (Ilb) erhält man beispielsweise, indem man zunächst (XNa) mit (XNrπ) zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduktionsmitteln, wie z.B. ΝaBH4, H2/Pd/C usw. reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. H2/Pd/C, NaCNBH3 oder NaH(OAc)3 umsetzt. Die Verbindung (Ilb) kann durch Umsetzung mit einer
Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der Formel
(XXI) überführt werden (vgl. Verfahren A).
Eine O- bzw. S-Schutzgruppe in (Ilb) oder (XXI) kann mit einem geeigneten Rea- genz abgespalten werden (vgl. hierzu T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Steht beispielsweise in Formel (Ilb) oder (XXI) -Va-PGo für -O-CH3, so lässt sich die Methylgruppe unter Bildung des Phenols durch Bortribromid in Methylenchlorid bei -70 bis 20°C, durch Trimethylsilyliodid in Chloroform bei 25-50°C oder durch Natriumethylthiolat in DMF bei 150°C abspalten.
Eine Verbindung der Formel (XXIII) lässt sich aus der so erhaltenen Verbindung der
Formel (IIc) durch Schützen der Aminofünktion (vgl. hierzu T.W. Greene, P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991) und anschließende Umsetzung der so erhaltenen amingeschützten Verbindung der Formel
(XXII) mit einer Verbindung der Formel (IX) erhalten (vgl. Verfahren D).
Eine N-Schutzgruppe wie in (XXII) kann nach gängigen Methoden eingeführt und wieder entfernt werden (vgl. hierzu T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Steht in Formel (XXII) PGn beispielsweise für tBuOCO, so lässt sich die Schutzgruppe durch Reaktion des Amins mit Pyrrokohlensäure-tert. butylester in polaren oder unpolaren Lösungsmitteln bei 0°C bis 25 °C einführen. Die Abspaltung der Schutzgruppe zu (Ha) kann mit zahlreichen Säuren, wie z.B. HC1, H2SO4 oder CF3COOH bei 0°C bis 25°C durchgeführt werden (vgl. oben zitierte Literatur). Substanzen der Formeln (III) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Chem. Soc. 1958, 3065).
Substanzen der Formeln (V) sind literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Med. Chem. 1989, 32, 1757; Indian J. Chem. Sect. B 1985, 24, 1015; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92, 1281; Terahedron Lett. 1986, 37, 4327).
Substanzen der Formel (VII) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Org. Chem. 1959, 24, 1952; Collect Czech. Chem. Commun 1974, 39, 3527; Helv. Chim. Acta 1975, 58, 682; Liebigs Ann. Chem. 1981, 623).
Substanzen der Formel (IX) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. prakt. Chem. 1960, 341; Farmaco Ed. Sei. 1956, 378; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 205; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, 97. Liebigs Ann. Chem. 1954, 586, 52; EP-A-0 334 137). Insbesondere können 4-Chlormethylbiphenylverbindungen, die einen weiteren Substituenten in 4'-Position tragen, durch Kupplung von 4-(B(OH)2-
Ph-CHO mit den entsprechenden in 4-Position substituierten Bromphenyl- verbindungen in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren wie beispielsweise Pd(PPh3)4 oder PdCl2(PPh3)2 und Natriumcarbonat zu den entsprechenden Biphenyl- verbindungen und anschließende Reduktion zum Alkohol mit NaBH4 und Überfüh- rung in das entsprechende Chlorid mit z.B. SOCl2 hergestellt werden.
Steht in den Formeln (III), (V), (VII) und (IX) E für Halogen, können die Verbindungen auch nach allgemein bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung eines Alkohols mit einem Chlorierungsreagenz, wie z.B. Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid hergestellt werden (vgl. z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition,
Wiley, 1992, Seite 1274 bzw. die dort zitierte Literatur). Amine der Formel (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. Tetrahedron 1997, 53, 2075; J. Med. Chem. 1984, 27, 1321; WO97/29079; J. Org. Chem. 1982, 47, 5396). Beispielsweise können diese Verbindungen aus den entsprechenden
Halogenidverbindungen und insbesondere Chloridverbindungen, bei denen anstatt der Reste W-NH2 der Verbindungen der Formel (XV) eine Gruppe W'-Hal steht, wobei W' einen um ein C-Atom verkürzten Rest W darstellt, durch Substitution des Halogenidrestes durch eine Cyanogruppe unter Erhalt der entsprechenden Nitril- Verbindungen und Reduktion der Nitrilgruppe oder durch Umsetzung entsprechender
Aldehydverbindungen, bei denen anstatt der Reste W-NH2 der Verbindungen der Formel (XV) eine Gruppe W'-CHO steht, wobei W' einen um ein C-Atom verkürzten Rest W darstellt, mit Nitromethan und anschließender Reduktion erhalten werden. Nachstehend sind einige beispielhafte Synthesewege für die Amine der Formel (XV) aufgeführt, wobei die angegebenen Reagenzien in der Regel nur eine von mehreren Möglichkeiten darstellen. So können beispielsweise Reduktionsreaktion von Aldehyd- zu Alkoholgruppen, Substitutionen von Alkohol- durch Halogengruppen, Substitutionen von Halogenfunktionen durch Nitrilgruppen, oder Reduktionen von Nitrilgruppen zu entsprechenden Aminogruppen mit allen herkömmlich für derartige Reaktionen eingesetzten Reaktionsmitteln durchgeführt werden (vgl. z.B. die entsprechenden Kaptiel in March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 3th ed., 1985).
Bei den nachstehend aufgeführten beispielhaften Synthesewegen haben die angege- benen Reste die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert. Syntheseweg a):
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Syntheseweg b):
LiAIH4 oder BH3
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000070_0004
Figure imgf000070_0005
Dieser Syntheseweg kann beispielsweise ausgehend von käuflichem 2-Brommethyl- 4-nitrophenol oder käuflicher 2-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure oder den folgenden käuflichen oder literaturbekannten Hydroxycarbonsäuren angewendet werden: Syntheseweg c):
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0003
Bei den Synthesewegen a) bis d) können anstatt den Hydroxyaldehyden auch die entsprechenden Hydroxycarbonsäuren oder Hydroxycarbonsäureester eingesetzt werden. Weiterhin kann bei diesen Synthesewegen die Überführung der primären Hydroxygruppe in die Nitrilgruppe statt über das entsprechende Halogenid auch über das entsprechende Bromid, Mesylat, Tosylat oder Acetat durchgeführt werden.
Syntheseweg d):
LiAIH4 oder BH3 CH3COCI
Figure imgf000071_0004
Figure imgf000071_0005
Figure imgf000071_0006
Diese Reaktion kann analog mit folgenden Grundkörpern durchgeführt werden:
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000072_0004
Figure imgf000072_0002
Syntheseweg e):
Figure imgf000072_0005
Syntheseweg f):
Figure imgf000073_0001
Syntheseweg g):
Figure imgf000073_0002
Die Ausgangsverbindung kann beispielsweise gemäß Kessler et. al., Tetrahedron
Lett.1990, 31, 1275-1278, hergestellt werden. Syntheseweg h):
Figure imgf000074_0001
Syntheseweg i):
Figure imgf000074_0002
Die Ausgangsverbindung ist käuflich erhältlich. Die Umsetzung kann beispielsweise in Tetrahedron Lett. 1990, 1275 beschrieben durchgeführt werden.
Amine der Formel (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801; Chem. Lett. 1984, 1733; J. Med. Chem. 1998, 41, 5219; DE-2059922). Amine der Formel (XVII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Org. Chem. 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507; Synth. Coramun. 1989, 19, 1787). Amine der Formeln (XV), (XNI) und (XVII) können auch nach allgemein bekannten
Verfahren, z.B. durch die Reduktion eines entsprechenden Νitrils, die Umsetzung eines entsprechenden Halogenids mit Phtalimid und nachfolgender Umsetzung mit Hydrazin oder die Umlagerung von Acylaziden in Gegenwart von Wasser hergestellt werden (vgl. z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1276 bzw. die dort zitierte Literatur).
Carbonylverbindungen der Formel (XVIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber. 1938, 71, 335; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679).
Carbonylverbindungen der Formel (XIX) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden, (vgl. z.B. WO96/11902; DE-2209128; Synthesis 1995, 1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2192).
Carbonylverbindungen der Formel (XX) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. Synthesis 1983, 942; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158).
Carbonylverbindungen der Formeln (XVIII), (XIX) und (XX) können auch nach allgemein bekannten Verfahren, z.B. durch Oxidation von Alkoholen, die Reduktion von Säurechloriden, oder die Reduktion von Νitrilen hergestellt werden (vgl. z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1270 bzw. die dort zitierte Literatur). Verbindungen der Formel (XII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. für aromatische Boronsäuren: J.Chem.Soc.C 1966, 566. J.Org.Chem., 38, 1973, 4016; oder für Tributylzinnverbindungen: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347).
Verbindungen der Formel (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B J. Chem. Soc. Chem. Commun.,17, 1994, 1919).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allge- meinen Formel (I), führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregations- hemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach
Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels- weise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfünktion und
Inkontinenz sowie zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden. Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressions- zuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittel- aufhahme.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von Thiopental-Natrium narkotisiert bzw. getötet (ca. 50 mg/kg,) und entblutet. Die Arteria Saphena wird entnommen und in 3 mm breite Ringe geteilt. Die Ringe werden einzeln auf je einem triangelförmi- gen, am Ende offenen Häkchenpaar aus 0,3 mm starkem Spezialdraht (Remanium®) montiert. Jeder Ring wird unter Vorspannung in 5 ml Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; Glucose: 10; Rinderserumalbumin: 0,001%. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert, sowie parallel auf Linienschreibern registriert. Kontraktionen werden durch Zugabe von Phenylephrin induziert.
Nach mehreren (allgemein 4) Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der unter dem Einfluss der Testsubstanz erzielten Kontraktion mit der Höhe der im letzten
Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die in der Vorkontrolle erreichte Kontraktion auf 50 % zu reduzieren (IC5o)- Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl. Der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %.
Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro
Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) und die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne Natriumnitroprussid sowie mit und ohne den Häm-abhängigen sGC-Inhibitor lH-l,2,4-Oxadiazol-(4,3a)- chinoxalin-1-on (ODQ) wurden nach der in folgender Literaturstelle im Detail beschriebenen Methode durchgeführt: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 System: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999): 14-23.
Die Häm-freie Guanylatcyclase wurde durch Zugabe von Tween 20 zum Probenpuffer (0,5 % in der Endkonzentration) erhalten.
Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als n-fache Stimulation der
Basalaktivität angegeben. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Beispiele
Ausgangsverbinduπgen
Beispiel I
4'-(Trifluormethyl)- 1 , 1 '-biphenyl-4-carbaldehyd
Figure imgf000080_0001
1 g (4,45 mmol) l-Brom-4-(trifluormethyl)benzol und 0,73 g (4,9 mmol) 4-Formyl- phenylboronsäure werden in 30 ml Dimethoxyethan zusammengegeben und mit 15 ml IM Natriumcarbonatlösung versetzt. Nach Zugabe von 110 mg Tetrakis(tri- phenylphosphin)palladium-(O) wird 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, Dichlormethan und Wasser wird zugegeben, die
Mischung über Extrelut filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 87 % 1H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7,70 (m, 6H), 8,00 (d, 2H), 10,00 (s, 1H).
Beispiel II
[4'-(Trifluormethyl)- 1 , 1 '-bipheny 1-4-y l]methanol
Figure imgf000080_0002
970 mg (3,88 mmol) des Aldehyds I werden in Methanol gelöst und 150 mg (3,88 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden zugegeben, 2 Stunden bei Raumtem- peratur gerührt, eingeengt und Wasser zugegeben. Es wird 30 min gerührt und der
Feststoff abfiltriert.
Ausbeute: 90 %
1H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 1,75 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 7,40-7,90 (m, 8H).
Beispiel III
4-(Chlormethyl)-4'-(trifluoιmefhyl)- 1 , 1 '-biphenyl
Figure imgf000081_0001
883 mg (3,49 mmol) des Alkohols II werden in Dichlormethan gelöst, 2,5 mL (35 mmol) POCl3 werden zugegeben und die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 85 %.
Beispiel IV
4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-difluor- 1 , 1 '-biphenyl-3-carbonsäure-mefhylester
Figure imgf000082_0001
2 g (7,57 mmol) Diflunisalmethylester (CAS 55544-0-8) und 1,66 g (7,95 mmol) 4- Cyclohexylbenzylchlorid (CAS 4463-31-4) werden zusammen mit 1,26 g (9,08 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml Acetonitril zum Rückfluss erhitzt. Nach 10 Stunden wird der Ansatz eingedampft, mit Wasser und wenig Ether verrührt. Das
Ungelöste wird abfiltriert. Es werden 3,13 g (95 % Ausbeute) eines blass rosafarbenen Feststoffs erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 9:1): 0,27. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,18-1,47 (m, 5H), 1,68-1,80 (m, 5H), 2,47-2,53 (m, 1H, überdeckt vom DMSO-Signal), 3,82 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,13-
7,21 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,31-7,42 (m, 5H), 7,53-7,62 (m, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,81 (m, 1H). MS (DCI, NH3): 454 (M+MJ/). Beispiel V
{4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-difluor-l, -biphenyl-3-yl}methanol
Figure imgf000083_0001
4,8 ml (4,8 mmol) einer 1 -molaren Lösung von LiALH4 in Ether wird mit weiteren 20 ml Ether verdünnt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 3 g (6,87 mmol) 4- [(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-difluor- 1 , 1 '-biphenyl-3-carbonsäure-mefhylester in
20 ml Ether getropft. Dabei kommt das Reaktionsgemisch zum Sieden. Nach einer halben Stunde ohne externe Wärmezufuhr wird vorsichtig mit 40 ml einer 20 %igen Kalium-natrium-tartrat-Lösung versetzt. Es wird mit Ether verdünnt und nach kräftigem Schütteln die Etherphase abgetrennt. Nach Trocknen über Nätriumsulfat, Filtrieren und Einrotieren wird das Rohprodukt in heißem Cyclohexan suspendiert und anschließend abgesaugt. Es werden 2,44 g (87 % Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 9:l): 0,06. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,20-1,49 (m, 5H), 1,69-1,84 (m, 5H), 2,45-2,58 (m, IH, überdeckt vom DMSO-Signal), 4,59 (d, 2H), 5,11 (t, IH), 5,12 (s, 2H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,21-7,29 ( , 2H), 7,32-7,40 (m, 4H), 7,47-7,58 (m, 2H). MS (DCI, NH3): 426,1 (M+NH4 +).
Beispiel VI
3'-(Brommethyl)-4'-[(4-cyclohexylbenzyl)oxy]-2,4-difluor- 1 , 1 '-biphenyl
Figure imgf000084_0001
Eine Lösung von 2,4 g (5,88 mmol) {4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-difluor-l, - biphenyl-3-yl}methanol und 1,85 g (7,05 mmol) Triphenylphosphin in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,34 g (7,05 mmol) Tetrabrommethan versetzt. Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch, und mit der Zeit fällt ein feiner weißer Niederschlag aus. Nach 20 Stunden wird von dem Niederschlag abfiltriert, das Filtrat einrotiert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 200:1) gereinigt. Es werden 2,37 g (86 % Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf (Cyclohexan/Essigester 4:1): 0,63.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,28-1,49 (m, 5H), 1,68-1,87 (m, 5H),
2,47-2,60 (m, IH, überdeckt vom DMSO-Signal), 4,73 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,17-
7,63 (m, 10H).
MS (DCI, NH3): 488 und 490 (M+NH4 +).
Beispiel VII
{4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-difluor-l,r-biphenyl-3-yl} acetonitril
Figure imgf000085_0001
0,98 ml (7,3 mmol) Trimefhylsilylcyanid werden in 10 ml Acetonitril gelöst und mit
7,3 ml (7,3 mmol) einer 1 -molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach zwei Minuten wird eine Lösung von 2,3 g (4,88 mmol) 3,-(Brommethyl)-4'-[(4-cyclohexylbenzyl)oxy]-2,4-difluor-l,r-biphenyl in 10 ml Acetonitril hinzugefügt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand mit einem Gemisch aus Phosphatpufferlösung (pH 5,5) und Cyclohexan unter starkem Rühren suspendiert. Nach Absugen des Feststoffs werden 1,93 g (95 % Ausbeute) eines hell beigen Feststoffs erhalten.
Rf (Cyclohexan/Essigester 4:1): 0,34.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,27-1,49 (m, 5H), 1,68-1,83 (m, 5H), 2,45-2,59 (m, IH, überdeckt vom DMSO-Signal), 3,96 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,13- 7,61 (m, 10H). MS (DCI, NH3): 435,1 (M+NH4 +).
Beispiel VIII
2- {4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-difluor- 1 , 1 '-biphenyl-3-yl} ethylamin
Figure imgf000087_0001
Eine Lösung von 1,65 g (3,96 mmol) {4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-difluor- l,l'-biphenyl-3-yl} acetonitril in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) wird mit 4 ml (7,93 mmol) einer 2-molaren Boran-Dimethylsulfid-Komplex-Lösung in THF ver- setzt. Es wird 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten des
Reaktionsgemisches wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und nochmals kurz (ca. 5 Minuten) zum Rückfluss erhitzt.. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einrotieren werden 1,65 g (98 % Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,23-1,43 (m, 7H), 1,68-1,81 (m, 5H), 2,47-2,53 (m, IH, überdeckt vom DMSO-Signal), 2,70-2,81 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,24-7,39 (m, 7H), 7,49-7,57 (m, IH). Beispiel IX
4. {[(2- {4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-difluor- 1 , 1 '-biphenyl-3-yl} ethyl)amino]- methyl}benzoesäure-methylester
Figure imgf000088_0001
1,6 g (3,8 mmol) 2-{4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4,-difluor-l,l'-biphenyl-3-yl}- ethylamin und 0,56 g (3,42 mmol) 4-Formylbenzoesäure-methylester werden in
50 ml Toluol 30 Minuten am Wasserabscheider gekocht. Anschließend wird das Toluol am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgenommen unter Eiskühlung mit 0,22 g (5,69 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten wird mit Phosphatpuffer-Lösung neutralisiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einrotieren wird das Produkt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 3:1) isoliert. Es werden 1,58 g (73% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten. Rf (Cyclohexan Essigester 1 :1): 0,25.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,27-1,43 (m, 6H), 1,65-1,89 (m, 5H),
2,49-2,57 (m, IH, überdeckt vom DMSO-Signal), 2,70-2,83 (m, 4H), 3,75 (s, 2H),
3,82 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 7,06-7,57 (m, 12H), 7,84 (d, 2H).
MS (ESI): 570 (M+H+), 1139 (2M+H+).
Beispiel X
4-{[(2-{4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-difluor-l,l'-biphenyl-3-yl}ethyl)(5- methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäure-methylester
Figure imgf000089_0001
Ein Gemisch von 1,55 g (2,72 mmol) 4-{[(2-{4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'- difluor-l, -biphenyl-3-yl}ethyl)amino]methyl}benzoesäure-methylester, 0,64 g
(3,26 mmol) Bromvaleriansäure-methylester und 0,35 g (3,26 mmol) Natrium- carbonat wird in 20 ml Butyronitril zum Rückfluss erhitzt. Nach 30 Stunden wird der Ansatz eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration und Einrotieren wird das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel,
Cyclohexan(Essigester 10:1) gereinigt. Es werden 1,3 g (70 % Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
Rf (Cyclohexan/Essigester 1:1): 0,74.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,32-1,42 (m, 9H), 1,68-1,81 (m, 5H),
2,12-2,18 (m, 2H), 2,40-2,67 (m, 5H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2,72-
2,83 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 7,07-7,20 (m, 4H),
7,27-7,37 (m, 7H), 7,43-7,56 (m, IH), 7,81 (d, 2H).
MS (ESI): 684 (M+H+).
Beispiel XI
4- { [[2-(2',4'-Difluor-4- { [4'-(trifluormethyl)- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl]methoxy} -1,1 '-biphe- nyl-3-yl)ethyl](5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäure-methylester
Figure imgf000090_0001
Ausgehend von 4-(Chlormethyl)-4'-(trifluormethyl)-l, -biphenyl (Bsp. III) und Di- flunisalmethylester (CAS 55544-0-8) wird analog zu den in den Beispielen IN bis X beschriebenen Reaktionen 4- { [[2-(2',4'-Difluor-4- { [4,-(trifluormethyl)- 1 , 1 '-biphenyl- 4-yl]methoxy } -1,1 '-biphenyl-3-yl)ethyl](5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl} - benzoesäure-methylester hergestellt. Rf (Cyclohexan/Essigester 1:1): 0,73.
1H-ΝMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,40 (m, 4H), 2,12 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,61-2,70 (m, 2H), 2,78-2,87 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,71-7,91 (m, 8H).
MS (ESI): 746 (M+H+).
Beispiel XII
2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluormethoxy)benzoesäure-methylester
Figure imgf000091_0001
Eine Lösung von 128 g (542,04 mmol) Ethyl-2-hydroxy-5-trifluormethoxy-benzoat und 162 g (650,45 mmol) 4-Brombenzylbromid in 1792 ml Acetonitril wird mit
187 g (1355,11 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und unter Argon 12 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt mittels Flashsäulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan/- Essigester 10:1 zu 2:1) und man erhält 180 g (429,40 mmol, 79 % Ausbeute) eines farblosen Feststoffs.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,63-7,49 (4H, m), 7,42 (2H, d), 7,30 (IH, d), 5,19 (2H, s), 4,28 (2H, q), 1,24 (3H, t). MS (DCI, NH3): 436/438 (M+H+).
Beispiel XIII
2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluoromethoxy)benzoesäure
Figure imgf000092_0001
Eine Lösung von 8,4 g (20,04 mmol) 2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluoromethoxy)- benzoesäure-ethylester in 100 ml Dioxan und 45 ml Wasser wird mit 20 ml einer 45 %igen Lösung von NaOH in Wasser versetzt und 2 Stunden lang bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan abgezogen und die wässrige Phase wird mit 1 -molarer Salzsäure angesäuert. Dabei fällt das Produkt aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 6,75 g (17,26 mmol, 86 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten. Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,63-7,53 (3H, m), 7,52-7,41 (3H, m), 7,27
(IH, d), 5,21 (2H, s). MS (DCI, NH3): 408,1 (M+NH,*). Beispiel XIV
[2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluormethoxy)phenyl]methanol
Figure imgf000093_0001
In eine Lösung von 6,75 g (17,26 mmol) 2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluormeth- oxy)benzoesäure in 100 ml THF werden langsam bei RT 2,16 ml (21,57 mmol) einer Boran-Dimefhylsulfid-Komplex-Lösung (10 Molar) zugetropft und über Nacht nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit Methanol gequenscht, auf 1/3 des Volumens eingeengt und mit Diethylether verdünnt. Anschließend wird die organische Phase mit einer ges. NaHCO3-Lösung, ges. NH4C1-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Es werden 5,99 g (15,64 mmol, 90 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten. Η-NMR (200 MHz, CDC13, δ/ppm): 7,51 (2H, d), 7,37-7,19 (4H, m), 6,86 (IH, d), 5,04 (2H, s), 4,71 (2H, s).
MS (DCI, NH3): 394,1 (M+NH4*). Beispiel XV l-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(brommethyl)-4-(trifluormethoxy)benzol
Figure imgf000094_0001
Eine Lösung von 6,15 g (23,47 mmol) Triphenylphosphin und 7,78 g (23,47 mmol) Tetrabrommethan in 200 ml THF wird mit einer Lösung von 5,9 g (15,64 mmol) [2-
[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluormethoxy)phenyl]methanol in 100 ml THF versetzt. Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz zur Trockene eingedampft, in Essigester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Anschließend wird die organische Phase über MgSO4 getrocknet, bis zur Trockene eingedampft und das erhaltene Produkt durch Flashchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester:
1:1) isoliert. Es werden 3,8 g (8,63 mmol, 55% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
Η-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7,54 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,28-7,20 (IH, m, teilweise verdeckt von CDC13), 7,12 (IH, dd), 6,87 (IH, d), 5,10 (2H, s), 4,51 (2H, s).
MS (DCI, NH3): 458 (M+NH4*), 475 (M+N2H ). Beispiel XVI
[2- [(4-Bromobenzyl)oxy] -5 -(trifluoromethoxy)pheny 1] acetonitril
Figure imgf000095_0001
Zu einer Lösung von 3,80 g (8,64 mmol) l-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(brommethyl)-4- (trifluormethoxy)benzol in 40 ml trockenem Acetonitril werden 1,62 ml (12,95 mmol) Trimethylsilylcyanid und 12,95 ml (12,95 mmol) einer 1-N-Tetra-n- butylammoniumfluoridlösung in THF langsam zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz bis zur Trockene einrotiert und das erhaltene Rohprodukt mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester 10:1) aufgereinigt. Es werden 3,32 g (8,59 mmol, 99 % Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten. MS (CI, pos): 403,3 (M+NH4 +).
Beispiel XVII
2-[2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluormethoxy)phenyl]ethylamin
Figure imgf000096_0001
In eine Lösung von 1 g (2,59 mmol) [2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluormethoxy)- phenyl] acetonitril in 20 ml THF werden langsam bei RT 0,52 ml (5,18 mmol) einer Boran-Dimethylsulfϊd-komplex-Lösung (10 Molar) zugetropft und über Nacht nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit Methanol gequenscht, auf 1/3 des Volumens eingeengt und mit Diethylether verdünnt. Anschließend wird die organische Phase mit einer ges. NaHCO3-Lösung, ges. NH4C1-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Es werden 320 mg (0,82 mmol, 31% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDC13, δ/ppm): 7,52 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,03 (2H, d), 6,83 (IH, d), 5,01 (2H, s), 2,98 (2H, t), 2,79 (2H, t). MS (DCI, NH3): 407 (M+NH4 4), 389,8/391,7 (M+H+).
Beispiel XVIII
Methyl-4-[({2-[2-[(4-bromobenzyl)oxy]-5-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}- amino)methyl]benzoat
Figure imgf000097_0001
Nach Zugabe von 0,245 ml (4,27 mmol) Essigsäure bei Raumtemperatur zu einer
Lösung von 1 g (2,56 mmol) 2-[2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluormethoxy)phenyl]- ethylamin und 350 mg (2,14 mmol) 4-Formylbenzoesäure-methylester in 10 ml Methanol wird die Reaktionslösung 3 Stunden bei 65 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und mit 270 mg (4,27 mmol) Natrium- cyanoborhydrid und 0,245 ml (4,27 mmol) Essigsäure versetzt. Nach zwei Stunden
Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1-N-HC1 auf pH 1 angesäuert und anschließend mit 1-N-ΝaOH-Lösung auf pH 11 eingestellt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird mit Essigester extrahiert, das organische Extrakt wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester 10:2) gereinigt. Es werden 690 mg (1,28 mmol, 60 % Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,88 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,43-7,32 (4H, m), 7,21-7,11 (2H, m), 7,08 (IH, d), 5,09 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,78 (2H, s), 2,82- 2,67 (4H m).
MS (ESI): 538/540 (M+H+). Beispiel XIX
4-{[{2-[2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(tτifluormethoxy)phenyl]ethyl}(5-ethoxy-5-oxo- pentyl)amino]methyl}benzoesäure-methylester
Figure imgf000098_0001
Eine Lösung von 690 mg (1,28 mmol) 4-[({2-[2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluor- methoxy)phenyl]ethyl}amino)methyl]benzoesäure-methylester und 290 mg (1,41 mmol) 5-Bromvaleriansäure-methylester in 10 ml Acetonitril wird mit 160 mg (1,54 mmol) wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und 12 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird der Ansatz eingedampft, mit Essigester aufge- nommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na SO4, Filtration und
Einengen wird das Produkt durch Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester 10:1) gereinigt. Es werden 560 mg (0,84 mmol, 65 % Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten. Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,81 (2H, d), 7,54 (2H, d), 7,37-7,25 (4H, m), 7,21-7,11 (2H, m), 7,08-6,99 (IH, m), 5,01 (2H, s), 4,01 (2H, q), 3,82 (3H, s),
3,60 (2H, s), 2,82-2,69 (2H, m), 2,67-2,54 (2H, m), 2,39 (2H, t), 2,12 (2H, t), 1,46- 1,28 (4H, m), 1,19 (3H, t). MS (ESI): 666/668 (M+H+). Beispiel XX
4-{[{2-[2-[(4,-Chlor-l,l'-biphenyl-4-yl)methoxy]-5-(trifluormethoxy)phenyl]- ethyl}(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäure-methylester
Figure imgf000099_0001
100 mg (0,15 mmol) 4-{[{2-[2-[(4-Brombenzyl)oxy]-5-(trifluormethoxy)phenyl]- ethyl}(5-efhoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäure-methylester werden in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst und unter Argon mit 29 mg (0,18 mmol) 4-Chlorphenyl- boronsäure, 8 mg (0,01 mmol) Bis(triphenylphoshin)palladium(II)chlorid und mit 170 μl einer 2-molaren Na2CO3-Lösung in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 12 h unter Rückfluss gerührt. Nachfolgend wird der Ansatz abgekühlt und über 3g Extrelute filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und einrotiert. Das erhaltene Produkt wird durch Säulenchromatographie (Gradient: Cyclohexan zu Cyclohexan/Essigester 2:1) gereinigt. Es werden 71 mg (0,10 mmol, 67 % Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 2:1): 0,48.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,79 (2H, d), 7,68 (4H, t), 7,51 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,24-7,12 (3H, m), 5,10 (2H, s), 3,98 (2H, q), 3,80 (3H, s), 3,59 (2H, s), 2,89-2,71 (2H, m), 2,69-2,56 (2H, m), 2,39 (2H, t), 2,11 (2H, t), 1,47-1,29 (4H, m), 1,10 (3H, t). MS (ESI): 698 (M+H+). Svnthesebeispiele Beispiel 1
4- {[(4-Carboxybutyl)(2- {4-[(4-cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-difluor-l , 1 '-biphenyl-3- yl}ethyl)amino]methyl}benzoesäure
Figure imgf000100_0001
Eine Lösung von 1,2 g (1,75 mmol) 4-{[(2-{4-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]-2',4'-di- fluor-l,r-biphenyl-3-yl}ethyl)(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäure- methylester in einem Gemisch aus jeweils 5 ml Tetrahydrofuran und Methanol wird mit 20 ml 2-molarer Natronlauge versetzt und auf 60-70°C erwärmt. Nach acht
Stunden lässt man auf Raumtemperatur kommen. Es wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 angesäuert, etwas Essigester hinzugefügt und einige Minuten bei gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und nacheinander mit Wasser, wenig THF und Ether gewaschen. Es werden 0,95 g (83 % Ausbeute) eines weissen Fest- Stoffs erhalten.
Schmelzpunkt: > 240°C.
Rf (Essigester/Methanol 10:1): 0,18. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,19-1,43 (m, 9H), 1,68-1,78 (m, 5H), 2,09 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,48 (m, IH, überdeckt vom DMSO-Signal), 2,62 (dd, 2H), 2,78 (dd, 2H), 3,61 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,08-7,20 (m, 4H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,47- 7,52 (m, IH), 7,80 (d, 2H), 12,23 (breit, 2H). MS (ESI): 656,3 (M+H+).
Beispiel 2
4-( {(4-Carboxybutyl)[2-(2',4'-difluor-4- {[4'-(trifluormethyl)-l , 1 '-biphenyl-4-yl]- methoxy} -1,1 '-biphenyl-3-yl)ethyl]amino} methyl)benzoesäure
Figure imgf000101_0001
Analog wie für Bsp. 1 beschrieben werden aus 570 mg (0,76 mmol) 4-{[[2-(2',4'-Di- fluor-4- { [4l-(trifluormethyl)- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl]methoxy } -1,1 '-biphenyl-3-yl)ethyl]-
(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäure-methylester 360 mg (66 %
Ausbeute) Produkt als weisser Feststoff erhalten.
Schmelzpunkt: >240°C.
Rf (Essigester/Methanol 10:1): 0,18. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,42 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 5H), 7,48-7,53 (m, 3H), 7,70-7,90 (m, 8H), 12,36 (breit, 2H). MS (ESI): 718,5 (M+H+).
Beispiel 3
4-[((4-Carboxybutyl) {2-[2-[(4'-chlor- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl)methoxy]-5- (trifluormethoxy)phenyl]ethyl}amino)methyl]benzoesäure
Figure imgf000102_0001
Eine Lösung von 53 mg (0,08 mmol) 4-{[{2-[2-[(4'-Chlor-l,l'-biphenyl-4-yl)- methoxy]-5-(trifluormethoxy)phenyl]ethyl}(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}- benzoesäure-methylester in 2,0 ml Dioxan und 1 ml Wasser wird mit 22 μl einer 45 %igen Lösung von NaOH in Wasser versetzt und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan abgezogen und die wäs- srige Phase wird mit 1 -molarer Salzsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Dabei fällt das
Produkt aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 45 mg (0,07 mmol, 90 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,80 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,08 (IH, d), 5,11 (2H, s), 3,59- 3,43 (2H, s, breit), 2,86-2,70 (2H, m), 2,69-2,58 (2H, m), 2,41 (2H, t), 2,09 (2H, t), 1,49-1,31 (4H, m). MS (ESI): 656 (MH+).
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001

Claims

Patentansprtiehe
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000108_0001
woπn
fehlt, O, NR4 , NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)0 bedeutet,
woπn
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis
8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 ent- halten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
woπn
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
0, 1 oder 2 bedeutet,
Wasserstoff, NR R , Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradketti- ges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 oder CONRπR12 substituiert sein können,
worin R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weiteren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R1 x und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl,
Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
woπn
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halo- genalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl,
Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten Carbocyclus mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7,
SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder ver- zweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, worin
1 S
R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und
R17 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradket- tiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenen- falls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2,
NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät- tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2,
SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR,7R17, OCONR17R17, OSO2R17, C2.ι2-Alkenyl oder C2.12-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann;
woπn
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine Gruppe aus O, S(O)q, NR21, CO oder CONR21 enthalten können, oder CO, NHCO oder OCO bedeutet,
woπn
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy , Halogenalkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR22R23 substituiert sein können,
worin
R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbonylalkyl oder Sulfonylalkyl bedeuten,
R2 Tetrazolyl, COOR24 oder CONR25R26 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R27 bedeuten,
woπn R27 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder
Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder R und R zusammen ein fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der N oder O enthalten kann,
geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus O, S(O)r, NR28, CO oder CONR29, Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten können, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Ketten durch eine Alkylkette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind,
woπn
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R28 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 Tetrazolyl, COOR30 oder CONR31R32 bedeutet,
woπn
R30 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R33 bedeuten,
woπn
R33 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder
Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
sowie deren Stereoisomere und Salze. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
woπn
fehlt, O, NR >44 , - NNτRr>44C~ιO-γNvπR->44, CA
Figure imgf000118_0001
SO2,
Figure imgf000118_0002
oder S(O)0 bedeutet,
woπn
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch
Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 ent- halten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder
Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
woπn R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweig- tes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 oder CONRuR12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cyclo- alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weite- ren Rest R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl,
Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
wonn
1 *K
R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann, R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes
Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, gerad- kettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweig- tes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16oder NR14COR17 substituiert sein können, worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen bedeutet,
R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten,
woπn
R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes
Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät- tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2,
SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17 , OCONR17R17, OSO2R17, C2.12-Alkenyl oder C2.ι2-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann;
woπn R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können,
R2 COOR24 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR29 enthalten können, worin
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR30 bedeutet,
woπn
R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 1,
woπn
V fehlt, O, S oder NR4 bedeutet,
woπn
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können, H, NR8R9, Cyclohexyl, Phenyl, Naphtyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0002
bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRnR12 substituiert sein können,
woπn R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R1 x und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acet- ylamino, NO2, CF3, OCF oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2,
CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR4, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Koh- lenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9
Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF , OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17, OCONR17R17, OSO2R17, C2-ι2-Alkenyl oder C2.ι2-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann;
worin
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W CH2, -CH2CH2-, CH2CH2CH2> CH=CHCH2 bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, CI, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet,
woπn R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
worin
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
woπn
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 1,
woπn
V O bedeutet,
Q geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradket- tiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen, F, CI, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRπR12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R1 ' und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R und R oder R und R miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann; und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-
Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät- tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2,
SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17, OCONR17R17, OSO2R17, C2.ι -Alkenyl oder C2.12-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann;
woπn
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, CI, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet,
woπn R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
worin
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
woπn
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 1 ,
woπn
V O bedeutet,
Q geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradket- tiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRnR12 substituiert sein können,
worin
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann; und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können, worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch
F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17, OCONR17R17, OSO2R17, C2-ι -Alkenyl oder C2.12-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann;
worin
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3,
Methoxy, Ethoxy, F, CI, Br substituiert sein kann,
R2 COOH bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
worin
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOH bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
woπn
V O bedeutet,
Q CH2 bedeutet,
Y Phenyl bedeutet, das mit einem Rest substituiert ist, der aus der Gruppe, bestehend aus 2-Phenylethyl, Cyclohexyl, 4-Chlorphenyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Chlor- phenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 4-Cyano- phenoxy, 4-Methylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4- fluorphenyl, 4-tert.-Butylρhenyl, 3 ( 5-Difluoφhenyl, 2,4-Difluor- phenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlθφhenyl, 4-Chlor-2-methyl- phenyl, 2,3-Dichloφhenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl ausgewählt ist, R3 SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17Rπ OCONR17R17,
OSO2R17, C .ι2- Alkenyl oder C2-ι2-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR19R20, umfasst sein kann;
woπn
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet, R2 COOH bedeutet, wobei R2 in 4-Position zum Rest U angeordnet ist,
X (CH2)4 bedeutet,
R1 COOH bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000145_0001
mit Verbindungen der Formel (III)
E-X-R1 (πi)
umsetzt,
woπn
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 3 haben, E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder
[B] Verbindungen der Formel (IN)
Figure imgf000146_0001
mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000146_0002
umsetzt,
wonn
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 3 haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist; oder
[C] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000147_0001
mit Verbindungen der Formel (VII)
E-U-A-R2 (VII)
umsetzt,
worin
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 3 haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder
[D] Verbindungen der Formel (VIII),
Figure imgf000148_0001
woπn
Va für O oder S steht und
W, A, X, U, R .1 , τ R2 , R r»3 und m die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben
mit Verbindungen der Formel (IX)
E γ (IX)
umsetzt,
woπn
Q, Y die gleichen Bedeutungen wie in Ansprach 3 haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder [E] Verbindungen der Formel (X),
Figure imgf000149_0001
woπn
R , V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie in Ansprach 3 haben,
R*b und R2 b jeweils unabhängig für CN oder COO Alk stehen, wobei Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
mit wässrigen Lösungen starker Säuren oder starker Basen in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführt.
oder
[F] Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000149_0002
woπn
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 3 haben,
L für Br, I oder die Gruppe CF3SO2-O steht,
mit Verbindungen der Formel (XII)
M-Z (XII)
worin
M für einen Aryl oder Heteroarylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder Cycloalkylrest oder für einen Arylalkyl, einen Arylalkenyl- oder einen Arylalkinylrest steht,
Z für die Gruppierungen -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3 steht
in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt;
oder [G] Verbindungen der Formel (XIII)
Figure imgf000151_0001
woπn
Ar für einen Aryl oder Heteroarylrest steht,
eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird.
nach Verfahren D mit Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000151_0002
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der vorher- gehenden Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be- handlung von Angina pectoris, Ischämien und Herzinsuffizienz.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen, Arteriosklerose und venösen Erkrankungen.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die fibrotische Erkrankung Leberfibrose ist.
PCT/EP2002/001941 2001-03-07 2002-02-25 Substituierte aminodicarbonsäurederivate WO2002070462A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002439759A CA2439759A1 (en) 2001-03-07 2002-02-25 Substituted amino dicarboxylic acid derivatives
JP2002569783A JP2004525117A (ja) 2001-03-07 2002-02-25 置換アミノジカルボン酸誘導体
EP02703602A EP1368300A1 (de) 2001-03-07 2002-02-25 Substituierte aminodicarbonsäurederivate
US10/471,077 US20040176446A1 (en) 2001-03-07 2002-02-25 Substituted amino dicarboxylic acid derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10110749A DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2001-03-07 Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110749.8 2001-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002070462A1 true WO2002070462A1 (de) 2002-09-12

Family

ID=7676477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/001941 WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-02-25 Substituierte aminodicarbonsäurederivate

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20040176446A1 (de)
EP (1) EP1368300A1 (de)
JP (1) JP2004525117A (de)
CA (1) CA2439759A1 (de)
DE (1) DE10110749A1 (de)
WO (1) WO2002070462A1 (de)

Cited By (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
WO2007045366A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische verbindungen mit carboxyl-isosteren gruppen und ihre verwendung zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2007134862A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte arylimidaz0l0ne und -triaz0l0ne als inhibitoren der vasopressin-rezeptoren
US7399866B2 (en) 2003-01-14 2008-07-15 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
US7645881B2 (en) 2004-07-22 2010-01-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
US7718657B2 (en) 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
WO2010078953A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazolo- und tetrazolopyrimidin-derivate als hne-inhibitoren zur behandlung von copd
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
WO2010105770A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2011023703A1 (de) 2009-08-27 2011-03-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
US7989455B2 (en) 2005-12-19 2011-08-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2011141409A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-alkoxy-2-aminotetralin-derivate und ihre verwendung
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
WO2012000945A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
WO2012007539A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US8101617B2 (en) 2004-06-17 2012-01-24 Amgen, Inc. Disubstituted ureas and uses thereof in treating heart failure
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
US8168821B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclopropylacetic acid derivatives and use thereof
US8173704B2 (en) 2005-10-21 2012-05-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Difluorophenol derivatives and their use
US8183271B2 (en) 2005-10-21 2012-05-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Tetrazole derivatives and their use for the treatment of cardiovascular diseases
WO2013004607A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
WO2013030802A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US8404723B2 (en) 2006-09-22 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
US8445495B2 (en) 2005-12-15 2013-05-21 Cytokinetics, Inc. Certain Chemical entities, compositions and methods
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
WO2013167495A1 (de) 2012-05-09 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8609727B2 (en) 2005-10-21 2013-12-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Dicarboxylic acid derivatives and their use
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
US8809342B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2014132220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Solid forms of bicyclic heterocyclic derivatives as pdgf receptor mediators
US8859591B2 (en) 2011-02-08 2014-10-14 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
US9126944B2 (en) 2013-02-28 2015-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016150901A1 (de) 2015-03-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile als antagonisten des adenosin-a2b-rezeptors
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
WO2017032673A1 (de) 2015-08-21 2017-03-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US9624199B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives
US9624198B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
US9751843B2 (en) 2013-11-08 2017-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
US9765067B2 (en) 2014-07-02 2017-09-19 Novartis Ag Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US9771352B2 (en) 2014-11-03 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2018-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018050510A1 (de) 2016-09-14 2018-03-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
US9944621B2 (en) 2013-12-19 2018-04-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
WO2018069222A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
US9957254B2 (en) 2014-07-02 2018-05-01 Novartis Ag Cyclohexen-1-yl-pyridin-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114503A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114501A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018148419A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
US10059707B2 (en) 2014-08-01 2018-08-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
WO2018228909A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
US10208018B2 (en) 2014-07-02 2019-02-19 Novartis Ag Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081292A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019091847A1 (de) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
EP3498298A1 (de) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG Verwendung von sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren alleine oder in kombination mit pde5-inhibitoren zur behandlung von knochenerkrankungen einschliesslich osteogenesis imperfecta (oi)
EP3553079A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Mit natriuretischem peptid vom c-typ gepfropfte antikörper
EP3553081A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im vorhof
EP3553082A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im gehirn
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
WO2019223629A1 (zh) 2018-05-22 2019-11-28 广东东阳光药业有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
EP3574905A1 (de) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Verfahren zum identifizieren einer untergruppe von patienten mit dcssc, die von einer behandlung mit sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren in einem höheren grad als eine kontrollgruppe profitiert
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2020109109A1 (de) 2018-11-27 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
US10722501B2 (en) 2016-05-09 2020-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
WO2021078135A1 (zh) 2019-10-25 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其用途
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
DE10109859A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SI1864975T1 (sl) * 2002-02-12 2011-01-31 Glaxosmithkline Llc Nikotinamidni derivati, uporabni kot inhibitorji p38
DE10216145A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE10257356A1 (de) * 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Aromaten
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
US20070219192A1 (en) * 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
CA2726020C (en) * 2008-05-29 2016-08-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and use thereof
MA34249B1 (fr) 2010-05-26 2013-05-02 Bayer Ip Gmbh Utilisation de stimulateurs de la sgc, d'activateurs de la sgc, seuls et en association avec des inhibiteurs de la pde5 en vue du traitement de la sclérodermie systémique
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
WO2015011086A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
GB201314926D0 (en) 2013-08-20 2013-10-02 Takeda Pharmaceutical Novel Compounds
CN105658621B (zh) * 2013-10-15 2018-05-29 东亚荣养株式会社 4-氨甲基苯甲酸衍生物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997034893A1 (en) * 1996-03-20 1997-09-25 Astra Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutically useful compounds
WO1998023619A1 (de) * 1996-11-26 1998-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
WO2001019780A2 (de) * 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2132535T3 (es) * 1994-09-20 1999-08-16 Ono Pharmaceutical Co Derivados de amidinofenol como inhibidores de proteasa.
DE10109861A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109858A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997034893A1 (en) * 1996-03-20 1997-09-25 Astra Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutically useful compounds
WO1998023619A1 (de) * 1996-11-26 1998-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
WO2001019780A2 (de) * 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLEN, MICHAEL ET AL., J. MED. CHEM., vol. 35, no. 2, 1992, pages 368 - 74 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002199914, Database accession no. BRN 6788625, 3112602, 2908848, 2911983, 2954578 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002199915, Database accession no. BRN 4884330 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002199916, Database accession no. BRN 2175813 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002199917, Database accession no. BRN 2902141 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002199918, Database accession no. BRN 7882467 *
GRETHE, G. ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 33, no. 2, 1968, pages 494 - 503 *
HANNA ET AL., J. MED. CHEM., vol. 17, 1974, pages 1020 *
MCLEAN; PROCTER, J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1, 1973, pages 1084, 1088 *
NAKAYAMA, YOSHISUKE ET AL., BIOORG. MED. CHEM., vol. 5, no. 5, 1997, pages 971 - 986 *

Cited By (259)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399866B2 (en) 2003-01-14 2008-07-15 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7491826B2 (en) 2003-01-14 2009-02-17 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US8871769B2 (en) 2004-06-17 2014-10-28 Cytokinetics, Inc. Ureas and their use in the treatment of heart failure
US9150564B2 (en) 2004-06-17 2015-10-06 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US10975034B2 (en) 2004-06-17 2021-04-13 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US8101617B2 (en) 2004-06-17 2012-01-24 Amgen, Inc. Disubstituted ureas and uses thereof in treating heart failure
US9643925B2 (en) 2004-06-17 2017-05-09 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions and methods
US10385023B2 (en) 2004-06-17 2019-08-20 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US8110595B2 (en) 2004-06-17 2012-02-07 Cytokinetics, Inc. Ureas and their use in the treatment of heart failure
US8513257B2 (en) 2004-06-17 2013-08-20 Cytokinetics, Incorporated Ureas and their use in the treatment of heart failure
US10035770B2 (en) 2004-06-17 2018-07-31 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions and methods
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7973069B2 (en) 2004-07-14 2011-07-05 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7645881B2 (en) 2004-07-22 2010-01-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US8183271B2 (en) 2005-10-21 2012-05-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Tetrazole derivatives and their use for the treatment of cardiovascular diseases
US8609727B2 (en) 2005-10-21 2013-12-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Dicarboxylic acid derivatives and their use
US8173704B2 (en) 2005-10-21 2012-05-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Difluorophenol derivatives and their use
US8168821B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclopropylacetic acid derivatives and use thereof
WO2007045366A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische verbindungen mit carboxyl-isosteren gruppen und ihre verwendung zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
US7998988B2 (en) 2005-10-21 2011-08-16 Bayer Schering Pharma Aktiengellschaft Biphenyl compounds useful in the treatment or prevention of cardiovascular disorders
US8871768B2 (en) 2005-12-15 2014-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US8445495B2 (en) 2005-12-15 2013-05-21 Cytokinetics, Inc. Certain Chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US8653081B2 (en) 2005-12-16 2014-02-18 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US7718657B2 (en) 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
US8410108B2 (en) 2005-12-16 2013-04-02 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US7989455B2 (en) 2005-12-19 2011-08-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2007134862A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte arylimidaz0l0ne und -triaz0l0ne als inhibitoren der vasopressin-rezeptoren
US8404723B2 (en) 2006-09-22 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
US7985876B2 (en) 2007-03-29 2011-07-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted dibenzoic acid derivatives and use thereof
US8217063B2 (en) 2007-03-29 2012-07-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Lactam-substituted dicarboxylic acids and use thereof
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
EP2556831A1 (de) 2007-12-20 2013-02-13 Bayer Intellectual Property GmbH 3,4-Dihydro-4-oxo-5-aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitrile als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
EP2556856A1 (de) 2007-12-20 2013-02-13 Bayer Intellectual Property GmbH 6-Cyano-substituierte Pyrido[2,3-d]pyrimidine als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von Kardiovakulären Erkrankungen
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
US8063234B2 (en) 2008-06-25 2011-11-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 7-sulfanylmethyl-, 7-sulfinylmethyl- and 7-sulfonylmethylindoles and the use thereof
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
WO2010078953A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazolo- und tetrazolopyrimidin-derivate als hne-inhibitoren zur behandlung von copd
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
EP2743270A1 (de) 2009-01-29 2014-06-18 Bayer Intellectual Property GmbH Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
WO2010086101A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte dicyanopyridine und deren aminosäureester-prodrugs
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
WO2010105770A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
WO2010105750A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazol-derivate als vasopressin-rezeptor inhibitoren zur behandlung von herzinsufizienz
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2010115548A1 (de) 2009-04-06 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und sulfoximin-substituierte diaryldihydropyrimidinone und ihre verwendung
WO2011023703A1 (de) 2009-08-27 2011-03-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
US9687476B2 (en) 2010-02-27 2017-06-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
WO2011141409A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-alkoxy-2-aminotetralin-derivate und ihre verwendung
US8673903B2 (en) 2010-05-14 2014-03-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 8-alkoxy-2-aminotetralin derivatives, and use thereof
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
EP2687210A1 (de) 2010-06-25 2014-01-22 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
WO2012000945A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2012007539A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2012028644A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-phenethyl-triazolonacetamide und ihre verwendung
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
WO2012035075A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylacet- und phenylpropanamide und ihre verwendung
US9056834B2 (en) 2010-12-23 2015-06-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8933104B2 (en) 2010-12-23 2015-01-13 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8809342B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US9073871B2 (en) 2011-02-08 2015-07-07 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US9452999B2 (en) 2011-02-08 2016-09-27 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8859591B2 (en) 2011-02-08 2014-10-14 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
WO2013004607A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
US9139538B2 (en) 2011-07-22 2015-09-22 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
WO2013030802A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
US9481672B2 (en) 2012-05-09 2016-11-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
WO2013167495A1 (de) 2012-05-09 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
US10300062B2 (en) 2012-05-09 2019-05-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
EP3045456A1 (de) 2012-05-09 2016-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
US9949978B2 (en) 2012-05-09 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
US9949977B2 (en) 2012-05-09 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
US10053428B2 (en) 2012-07-20 2018-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
US9688636B2 (en) 2012-07-20 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
US9387203B2 (en) 2012-07-20 2016-07-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane- and aminotetralinecarboxylic acids and the use thereof
WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US9126944B2 (en) 2013-02-28 2015-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US9458110B2 (en) 2013-02-28 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
WO2014132220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Solid forms of bicyclic heterocyclic derivatives as pdgf receptor mediators
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
US9751843B2 (en) 2013-11-08 2017-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
US10323020B2 (en) 2013-12-19 2019-06-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
US10961221B2 (en) 2013-12-19 2021-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
US9624199B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives
US9624198B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
US9944621B2 (en) 2013-12-19 2018-04-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
EP3329920A2 (de) 2013-12-19 2018-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adrenorezeptor alpha2c rezeptor antagonisten
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10208018B2 (en) 2014-07-02 2019-02-19 Novartis Ag Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US9765067B2 (en) 2014-07-02 2017-09-19 Novartis Ag Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US10550102B2 (en) 2014-07-02 2020-02-04 Novartis Ag Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US9957254B2 (en) 2014-07-02 2018-05-01 Novartis Ag Cyclohexen-1-yl-pyridin-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
USRE49860E1 (en) 2014-08-01 2024-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide and purification thereof for use as pharmaceutical active ingredient
USRE49575E1 (en) 2014-08-01 2023-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
US10399977B2 (en) 2014-08-01 2019-09-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for preparing (4S)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide and purification thereof for use as a pharmaceutical active ingredient
US10059707B2 (en) 2014-08-01 2018-08-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
EP3660015A1 (de) 2014-08-01 2020-06-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
US10479765B2 (en) 2014-09-09 2019-11-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
US9771352B2 (en) 2014-11-03 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016150901A1 (de) 2015-03-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile als antagonisten des adenosin-a2b-rezeptors
US10428083B2 (en) 2015-03-26 2019-10-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile as antagonists of the adenosine-A2B-receptor
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US11166932B2 (en) 2015-07-23 2021-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sGC) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (NEP inhibitor) and/or an angiotensin AII antagonist and the use thereof
US10336749B2 (en) 2015-08-21 2019-07-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2017032673A1 (de) 2015-08-21 2017-03-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
USRE49826E1 (en) 2015-08-21 2024-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
US10414765B2 (en) 2015-12-10 2019-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
US10815205B2 (en) 2016-05-03 2020-10-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US11091463B2 (en) 2016-05-03 2021-08-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US10472348B2 (en) 2016-05-03 2019-11-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US10800746B2 (en) 2016-05-03 2020-10-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10526314B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
US10722501B2 (en) 2016-05-09 2020-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2018-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
WO2018050510A1 (de) 2016-09-14 2018-03-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018069222A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
US11208400B2 (en) 2016-10-14 2021-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114503A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114501A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018148419A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
US11098063B2 (en) 2017-06-14 2021-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders
WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
WO2018228909A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11230540B2 (en) 2017-10-24 2022-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11331314B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
US11298367B2 (en) 2017-10-24 2022-04-12 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081292A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11173151B2 (en) 2017-10-24 2021-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11149023B2 (en) 2017-10-24 2021-10-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019091847A1 (de) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
EP3498298A1 (de) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG Verwendung von sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren alleine oder in kombination mit pde5-inhibitoren zur behandlung von knochenerkrankungen einschliesslich osteogenesis imperfecta (oi)
WO2019197470A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019197475A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553081A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im vorhof
WO2019197477A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553082A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im gehirn
EP3553079A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Mit natriuretischem peptid vom c-typ gepfropfte antikörper
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
WO2019223629A1 (zh) 2018-05-22 2019-11-28 广东东阳光药业有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
EP3574905A1 (de) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Verfahren zum identifizieren einer untergruppe von patienten mit dcssc, die von einer behandlung mit sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren in einem höheren grad als eine kontrollgruppe profitiert
WO2020109109A1 (de) 2018-11-27 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2021078135A1 (zh) 2019-10-25 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其用途
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
WO2022122910A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2022122913A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Also Published As

Publication number Publication date
US20040176446A1 (en) 2004-09-09
JP2004525117A (ja) 2004-08-19
CA2439759A1 (en) 2002-09-12
EP1368300A1 (de) 2003-12-10
DE10110749A1 (de) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1368300A1 (de) Substituierte aminodicarbonsäurederivate
EP1216225B1 (de) Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
EP1368335A2 (de) Aminodikarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
EP1216223B1 (de) Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
EP1368302B1 (de) Neuartige aminodicarbonsäurederivate
WO2001019776A2 (de) Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
EP1368303B1 (de) Halogensubstituierte aminodicarbonsäurederivate als arzneimittel zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
EP1368301B1 (de) Seitenkettenhalogenierte aminodicarbonsaurederivate als arzneimittel zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002703602

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2439759

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002569783

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002703602

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10471077

Country of ref document: US

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2002703602

Country of ref document: EP