WO2018189012A1 - Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung - Google Patents

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Definitions

  • the present application relates to novel substituted / V-arylethyl-2-aminoquinoline-4-carboxamide derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for Treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of fibrotic and inflammatory diseases.
  • Prostaglandin F2alpha belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid. After release from membrane phospholipids by A2 phospholipases, the arachidonic acid is oxidized by cyclooxygenases to the prostaglandin H2 (PGH2), which is further converted to PGF2a by PGF synthase. To a much lesser extent, PGF2a can also be formed enzymatically from other prostaglandins such as PGE2 or PGD2 [Watanabe et al., J. Biol. Chem. 1985, 260, 7035-7041]. PGF2a is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally.
  • PGF2a is an unstable molecule (1/2 ⁇ 1 minute) which rapidly rearranges enzymatically into the lung, liver and kidney to an inactive metabolite, 15-ketodihydro PGF2a [Basu et al., Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-1 10]. 15-Ketodihydro- PGF2a is detectable in large amounts in plasma and later in urine both under physiological and pathophysiological conditions.
  • the biological effects of PGF2a come about through the binding and activation of a membrane-bound receptor, the PGF2a receptor or the so-called FP receptor.
  • the FP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • the mouse and rat FP receptors could also be cloned [Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al., Prostaglandins 1994, 48, 31-41].
  • the FP receptor In humans, there are two isoforms of the FP receptor, FPA and FPB. Of the prostanoid receptors, the FP receptor is the least selective, as PGD2a binds PGD2 and PGE2 with nanomolar affinities [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. Stimulation of the FP receptor leads primarily to Gq-dependent activation of phospholipase C, resulting in release of calcium and activation of diacylglycerol-dependent protein kinase C (PKC). The elevated intracellular calcium level leads to calmodulin-mediated stimulation of myosin-linked chain kinase (MLCK).
  • MLCK myosin-linked chain kinase
  • the FP receptor can also activate the Rho / Rhokinase signaling cascade via G12 / G13 and alternatively stimulate the Raf / MEK / MAP signaling pathway via Gi coupling [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538].
  • PGF2a is involved in the regulation of numerous physiological functions, e.g. Ovarian functions, embryonic development, changes in the lining of the uterus, uterine contraction, luteolysis and in the induction of labor pains and childbirth. PGF2a is also synthesized in the endometrium in epithelial cells where it stimulates cellular proliferation [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. In addition, PGF2a is a potent stimulator of smooth muscle, vascular and bronchoconstriction and is involved in both acute and chronic inflammatory processes [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391].
  • PGF2a also plays an important role in bone metabolism: prostaglandin stimulates the sodium-dependent transport of inorganic phosphate into osteoblasts and increases the release of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF) into osteoblasts;
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • PGF2a is a potent metabolite and survival factor for osteoblasts [Agas et al., J. Cell Pysiol. 2013, 228, 25-29].
  • PGF2a / FP receptor activity also led to upregulation of tumorigenic and angiogenic genes such as COX-2 [Sales et al., 2007, Endocrinology 148: 3635-44], FGF-2 and VEGF [Sales et al., 2010 Am J Pathol 176: 431], indicating that the FP receptor stimulates endometrial tumor growth by regulating vascular functions.
  • the FP receptor is involved in the regulation of endometrial epithelial cell proliferation and may affect its adhesion to the extracellular matrix and motility.
  • PGF2a / FP receptor plays a multifactorial role in endometrial adenocarcinomas [Yang et al., 2013 J Recept Signal Transduct, 33 (1): 14-27 /
  • Increased expression of the FP receptor in precursor cells of oligodendrocytes may be a marker for damage to oligodendrocytes and active myelin [Soldan et al., Neurology 2015, 84].
  • OPCs oligodendrocytes
  • MS multiple sclerosis
  • PGF2a FP receptor activation is involved in various cardiovascular dysfunctions, e.g. Myocardial fibrosis, myocardial infarction and hyper- tension [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1-7; Ding et al., Int. J. Biochem. Cell. Bio!., 2012, 44, 1031-1039; Ding et al., J. Mol. Med., 2014, 6, 629-640].
  • the major metabolite of PGF2a, 15-keto-dihydro-PGF2a in humans is living conditions at elevated cardiovascular risk [Helmersson-Karlquist et al., Eur Heart J 2015, 36, 238-243], e.g. also in smokers [Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181, 201-207), obesity [Sinaiko et al., 2005 Circulation 1 1 1, 1985-1991], Type I diabetes [Basu et al., 2005, 28, 1371 -1375] and Type II diabetes [Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734]. [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol 2010, 1: 1-7].
  • PGF2a receptor participates in joint inflammation and the regulation of the bone morphogenetic protein (BMP) signaling cascade and promotes chondrocyte differentiation [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. More stable analogues of PGF2a have been developed for estrus synchronization and for influencing human reproductive functions, as well as for reducing intraocular pressure for the treatment of glaucoma [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. In the latter application, the side effect was the stimulation of hair growth, e.g. that of eyelashes, by the chemically more stable PGF2a analogs such as e.g. Latanoprost observed.
  • BMP bone morphogenetic protein
  • the genes of the FP receptor are expressed in human hair follicles of the scalp [Khidhir et al., J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607]. These findings suggest that the FP receptor is involved in the regulation of hair growth, and also in diseases such as, e.g. Hirsutism may be involved.
  • dysmenorrhoeic pain correlates best with the rate of PGF release during menstruation (see Powell et al., Prostaglandins 1985, 29, 273-290, Dawood and Khan-Dawood, Am J. Obstet, Gynecol. 196, 35.e1-35.e5; Hsia et al., Endocrinology 2011, 152, 2090-2099).
  • An association of the FP receptor signaling pathway in peripherally mediated inflammatory pain has not previously been described. The data presented here show this surprising relationship for the first time.
  • FP - / - mice bleomycin administration showed a significant reduction in hydroxyproline content as well as decreased induction of profibrotic genes in lung tissue.
  • the function of the lung in FP - / - mice was significantly improved compared to the wild-type mice.
  • PGF2a stimulates proliferation and collagen production via the FP receptor. Since this occurs independently of the profibrotic mediator TGF ⁇ , the PGF2a / FP receptor signaling cascade represents an independent pathway in the development of pulmonary fibrosis [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430].
  • the FP receptor plays an important role in many diseases, injuries and pathological changes whose genesis and / or progression is associated with inflammatory events and / or proliferative and fibroproliferative tissue and vascular remodeling. These may be, in particular, diseases and / or damage to the lung, the cardiovascular system or the kidney, or it may be a blood disorder, a cancerous disease or other inflammatory diseases.
  • inflammatory and fibrotic diseases and lung injuries are idiopathic pulmonary fibrosis, interstitial lung diseases associated with rheumatoid arthritis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and cystic fibrosis.
  • Diseases and damages of the cardiovascular system in which the FP receptor is involved are, for example, tissue changes after a myocardial - - and in heart failure. Kidney diseases include kidney failure and kidney failure.
  • a disease of the blood is, for example, sickle cell anemia.
  • tissue destruction in cancer processes are the invasion of cancer cells into the healthy tissue (metastasis) and the rebuilding of supplying blood vessels (neoangiogenesis).
  • Other inflammatory diseases in which the FP receptor plays a role are, for example, osteoarthritis and multiple sclerosis.
  • Idiopathic pulmonary fibrosis or idiopathic pulmonary fibrosis is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to an average death within 2.5 to 3.5 years after diagnosis. Patients are usually older than 60 years of age at the time of diagnosis, and men are more likely to be affected than women. The onset of the disease is gradual and characterized by an increased shortness of breath and dry, irritating cough. IPF belongs to the group of idiopathic interstitial pneumonias (IIP), a heterogeneous group of lung diseases characterized by varying degrees of fibrosis and inflammation, which are distinguished by clinical, imaging and histologic criteria.
  • IIP idiopathic interstitial pneumonias
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • idiopathic pulmonary fibrosis is of particular importance due to its frequency and its aggressive nature [Ley et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 183, 431-440].
  • IPF can be either sporadic or familial. The causes are currently not clear. In recent years, however, much evidence has been found that chronic damage to the alveolar epithelium results in the release of pro-fibrotic cytokines / mediators, followed by increased fibroblast proliferation and increased collagen fiber formation, resulting in patchy fibrosis and the typical honeycomb structure of the Lung comes [Strieter et al., Chest 2009, 136, 1364-1370].
  • fibrosis The clinical consequences of fibrosis are a decrease in the elasticity of the lung tissue, a reduction in the diffusion capacity and the development of severe hypoxia. Pulmonary functionally a deterioration of the forced vital capacity (FVC) and the diffusion capacity (DLCO) can be detected.
  • FVC forced vital capacity
  • DLCO diffusion capacity
  • Significant and prognostically significant comorbidities of IPF are acute exacerbation and pulmonary hypertension [Beck et al., The Pneumologist 2013, 10 (2), 105-11 1].
  • the prevalence of pulmonary hypertension in interstitial lung disease is 10-40% [Lettieri et al, Chest 2006, 129, 746-752; Behr et al., Eur. Respir. J. 2008, 31, 1357-1367].
  • Rheumatoid arthritis is a progressive systemic autoimmune disease characterized by chronic erosive synovitis.
  • Interstitial lung disease is one of the most common extra-articular manifestations of RA [Wells et al. Nat Rev Rheumatol 2014, 10, 728-739].
  • About 10% of patients with RA have clinically proven interstitial lung disease (RA-ILD), and another third have subclinical ILD in breast CT.
  • the mortality rate for patients with RA-ILD is - three times as high as in patients with RA without ILD, with an average life expectancy of only 2.6 years after ILD diagnosis [Olson et al. At J Respir Crit Care Med 2011 183, 372-378; Doyle et al. Chest 2014, 145 (3), 454-463].
  • Pulmonary hypertension is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to death on average within 2.8 years of diagnosis.
  • chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value ⁇ 20 mmHg).
  • mPAP pulmonary arterial mean pressure
  • the pathophysiology of pulmonary hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels.
  • chronic PH there is a neomuscularization of primarily non-muscularized pulmonary vessels, and the vascular musculature of the already muscularized vessels increases in size.
  • idiopathic (or primary) pulmonary arterial hypertension is a very rare disease
  • secondary pulmonary hypertension is widespread and it is currently believed that PH is the third most common cardiovascular disease group after coronary artery disease and systemic hypertension [Naeije, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation.
  • New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary hypertension.
  • the exploration of new pharmacological mechanisms for the treatment of PH is of particular interest [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opinion. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733].
  • new therapeutic approaches which can be combined with the therapy concepts already on the market, could be founders of a more efficient treatment and thus bring a great advantage for the patients.
  • pulmonary hypertension includes both primary and secondary subforms (NPAHPH) as defined by the Dana Point classification according to their respective etiology [D. Montana and G. Simonneau, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and Their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ, 201 1, 197-206. Hoeper et al., J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85-S96].
  • group 1 includes pulmonary arterial hypertension (PAH), which includes idiopathic and familial forms (IPAH and FPAH, respectively).
  • PAH also includes persistent pulmonary hypertension in neonates and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medications (eg Appetite suppressants), with diseases with a significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, or with other diseases such as thyroid diseases, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders and splenectomy.
  • APAH pulmonary arterial hypertension
  • Group 2 of the Dana Point classification summarizes PH patients with causative left ventricular disease, such as ventricular, atrial or valvular disease.
  • Group 3 includes forms of pulmonary hypertension associated with a lung disease such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (ILD), pulmonary fibrosis (IPF), and / or hypoxemia (eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness , plant-related malformations) are associated.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ILD interstitial lung disease
  • IPF pulmonary fibrosis
  • hypoxemia eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness , plant-related malformations
  • Group 4 includes PH patients with chronic thrombotic and / or embolic diseases, eg thromboembolic obstruction of proximal and distal wounds.
  • CTEPH - - genarterien
  • non-thrombotic embolization eg due to tumors, parasites, foreign bodies.
  • Rarer forms of pulmonary hypertension such as in patients with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangiomatosis, are grouped together in group 5.
  • Bronchiolitis obliterans syndrome is a chronic rejection reaction after lung transplantation. Within the first five years after lung transplantation, approximately 50-60% of all patients are affected and over 90% of patients within the first nine years [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 766, 440-444]. The cause of the disease is not clear. Despite many advances in the treatment of transplant patients, BOS case numbers have barely changed in recent years. BOS is the most important long-term complication of lung transplantation and is considered the main reason that survival rates are still significantly lower than those of other organ transplants. BOS is an inflammatory event associated with changes in the lung tissue, especially those affecting the small airways.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • pulmonary emphysema and / or chronic bronchitis The first symptoms of the disease usually appear from the fourth to fifth decade of life. In the following years of life frequently the shortness of breath is aggravated and coughing, associated with an extensive and in some cases purulent sputum and a stenosis breathing to a shortness of breath (dyspnea).
  • COPD is primarily a disease of smokers: smoking is responsible for 90% of all COPD cases and 80-90% of all COPD deaths. COPD is a major medical problem and is the sixth most common cause of death worldwide. About 4-6% of over 45's are affected.
  • the object of the present invention is to identify and to provide new substances which are potent, chemically and metabolically stable, non-prostanoid antagonists of the FP receptor and are suitable as such for the treatment and / or prevention, in particular of fibrotic and inflammatory diseases ,
  • WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1, WO 97/19926-A1 and WO 2000/031038-A1 disclose 2-arylquinoline-4-carboxamides as IMK3 or dual NK2 / NK3 antagonists, which are suitable for the treatment of diseases of the lung and the central nervous system.
  • WO 2016/004035 discloses 2-arylquinoline-4-carboxamides as TSH receptor agonists which can be used to treat dysfunctions and malignant thyroid changes.
  • WO 2000/064877 claims quinoline-4-carboxamide derivatives which can be used as IMK3 antagonists for the treatment of various diseases, including the lungs and the central nervous system.
  • WO 2004/045614-A1 describes certain quinolinecarboxamides as glucokinase ligands for the treatment of diabetes.
  • quinoline derivatives are disclosed as sirtuin modulators, which can be used for the treatment of various diseases.
  • WO 2011/153553-A2 various bicyclic heteroaryl compounds are claimed as kinase inhibitors for the treatment of, in particular, cancers.
  • EP 2 415 755 A1 are described, inter alia, which are suitable for the treatment of diseases associated with the activity of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1).
  • PAI-1 plasminogen activator inhibitor-1
  • WO 2013/074059 A2 lists various quinoline-4-carboxamide derivatives which can serve as inhibitors of cytosine deaminases for enhancing a DNA transfection of cells.
  • WO 2013/164326-A1 discloses / V, 3-diphenylnaphthalene-1-carboxamides as agonists of the EP2 prostaglandin receptor for the treatment of respiratory diseases.
  • WO 2014/1 17090 A1 describes various 2-arylquinoline derivatives as inhibitors of metalloenzymes.
  • WO 2012/122370-A2 discloses quinoline-4-carboxamide derivatives which can be used for the treatment of autoimmune and cancer diseases.
  • Substituted / V, 2-diphenylquinoline-4-carboxamide derivatives which are suitable as antagonists of the prostaglandin EP4 receptor for the treatment of arthritis and associated pain conditions are disclosed, inter alia, in WO 2015/094912-A1.
  • WO 2016/061280 discloses protein tyrosine phosphatase modulators with a 4-amine-2-aryl quinoline basic body, which can be used inter alia for the treatment of lipid metabolism disorders, diabetes and cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • Ar is phenyl or pyridyl
  • phenyl is up to four times and pyridyl up to twice, each same or different, with fluorine, chlorine, with up to three times fluorine-substituted (Ci-C4) alkyl, with up to four times fluorine-substituted (C3-C4) -cycloalkyl , with up to three times fluorine-substituted (C 1 -C 2) -alkoxy, or with up to three times fluorine-substituted (C 1 -C 2) -alkylsulfanyl, or where two substituents of the phenyl or pyridyl group, if adjacent thereto Ring atoms are bonded, optionally together so that they together form a methylenedioxy or ethylenedioxy group, or
  • phenyl may be substituted up to five times with fluorine
  • Y is a bond or a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to the carbon atom
  • # 2 represents the point of attachment to the carboxy group
  • n 0, 1 or 2
  • R 11 is hydrogen or methyl
  • R 10A and R 10B independently of one another represent hydrogen, fluorine or methyl, or R 10A and R 10B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group,
  • k 1, 2, 3 or 4,
  • R 1 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl, cyclopropyl, or cyclobutyl,
  • R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, halogen or up to three times fluorine-substituted methyl
  • R 5 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, hydroxyl, methylsulfanyl, (trifluoromethyl) sulfanyl, cyano, ethenyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • R 6 is -NR 12 R 13 ,
  • R 12 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • (C3-C7) -cycloalkyl may be substituted up to fourfold with fluorine and (C1-C4) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine or simply by (C3-C6) -cycloalkyl, methoxy, trifluoromethoxy or phenyl .
  • phenyl may be substituted up to three times by fluorine, or
  • the 4- to 8-membered monocyclic and the 6- to 10-membered bicyclic heterocycle each having 1 to 3 substituents independently selected from the group (Ci-C4) alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-C3) alkoxy , Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyano, amino, monomethylamino, dimethylamino, aminocarbonyl, monomethylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl and furthermore up to fourfold with fluorine, may be substituted, wherein (C 1 -C 4) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine or simply by hydroxy or methoxy,
  • R 7A and R 7B independently of one another represent hydrogen or methyl
  • R 7A and R 7B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group
  • R 8 is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl, ethyl or hydroxy
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the following compounds are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds of the invention are also / V-oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include, in particular, the salts derived from customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts), zinc salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, such as by way of example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, DI PEA, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, choline (2-hydroxy- / V, / V, / V-trimethylethanamine) , Procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, / V-methylmorpholine, / V-methylpiperidine, arginine, lysine and 1,2-ethylenediamine.
  • physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid.
  • acid formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, benzoic acid and embonic acid.
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral separation phases.
  • separation may also be via diastereomeric salts using chiral amine bases.
  • enantiomerically pure in the context of the present invention is understood to mean that the relevant compound is present in an absolute configuration of the chiral centers in an enantiomeric excess of more than 95%, preferably more than 98%.
  • the enantiomeric excess (ene, English: enantiomeric excess, ee value) is calculated here by evaluating the chromatogram of a HPLC analysis on chiral phase according to the following formula:
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, ⁇ S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 CI, 82 Br, 123 L, 124 L, 129 L and 131 L.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, ⁇ S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 CI, 82 Br, 123 L, 124 L, 129 L and 131 L.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention.
  • the present invention comprises, as prodrugs, hydrolyzable ester derivatives of the carboxylic acids of the formula (I) according to the invention. These are understood to mean esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological assays described below, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the main biologically active compounds.
  • esters (C 1 -C 4) -alkyl esters of the formula (IV) in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred. Particularly preferred are methyl, ethyl or he / f-butyl esters.
  • halogen or halogen atom denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • C 1 -C 4 -alkyl denotes a straight-chain or branched saturated monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, se / Butyl, isobutyl or he / f-butyl group or an isomer thereof.
  • C3-C7 cycloalkyl refers to a saturated monovalent mono- or bicyclic hydrocarbon ring having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms (“C3-C7 cycloalkyl”).
  • C3-C7 cycloalkyl group it is, for example, a monocyclic hydrocarbon ring, for example a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.
  • C 1 -C 3 -alkoxy denotes a straight-chain or branched saturated monovalent group of the formula (C 1 -C 3 -alkyl) -O- in which the term “C 1 -C 3 -alkyl” is as defined above, for example A methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy group, or an isomer thereof.
  • 4- to 8-membered monocyclic heterocycle in the context of the invention represents a monocyclic saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 4 to 8 ring atoms, which may contain a further ring heteroatoms from the group N, O, S, SO or SO 2 and which is bonded via a ring nitrogen atom.
  • Preference is given to 5- to 7-membered heterocycloalkyl having one ring nitrogen atom and optionally one further ring heteroatom from the group consisting of N, O and S.
  • Particular preference is given to 5-, 6- or 7-membered heterocycloalkyl having one ring nitrogen atom.
  • azetidinyl pyrrolidinyl, imidazolidinyl, 1, 2-oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 1, 2-oxazinanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl, 3,6-dihydropyridine-1 (2H) -yl and 3,6-dihydro-2H-1,2-oxazin-2-yl.
  • Particularly preferred are pyrrolidinyl, piperidinyl and azepanyl.
  • 6- to 10-membered bicyclic heterocycle is in the context of the invention for a bicyclic saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 6 to 10 ring atoms, which may contain a further ring heteroatoms from the group N, O, S, SO or SO2 and which is bonded via a ring nitrogen atom.
  • Bicyclic spirocyclic heterocyclyl radicals are to be encompassed within the meaning of the present invention by the definition of bicyclic heterocycle.
  • azabicyclo [3.1.1] hept-3-yl 3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -yl, Octahydro-2H-isoindol-2-yl and 5-azaspiro [2.5] oct-5-yl.
  • C 1 -C 2 -alkylsulfanyl denotes a straight-chain or branched saturated monovalent group of the formula (C 1 -C 2 -alkyl) -S-, in which the term “C 1 -C 2 -alkyl” is as defined above, e.g. A methylsulfanyl or ethylsulfanyl group.
  • An oxo substituent in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. be. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
  • Ar is phenyl
  • phenyl may be substituted up to four times by fluorine or up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • Y is a bond or a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to the carbon atom
  • # 2 represents the point of attachment to the carboxy group
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 is bromine or ethynyl
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen
  • R 5 is chlorine or methyl
  • R 6 is -NR 12 R 13 ,
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 13 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted up to three times by fluorine or simply by phenyl,
  • R 7A , R 7B , R 8 and R 9 are each hydrogen
  • Ar is phenyl
  • phenyl can be substituted up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • # 1 represents the point of attachment to the carbon atom
  • # 2 represents the point of attachment to the carboxy group
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 , R 4 are each hydrogen
  • R 5 is methyl
  • R 6 is a group of the formula
  • # 3 represents the point of attachment to the rest of the molecule
  • R 14 is fluorine or methyl
  • R 15 is fluorine, methyl or ethyl
  • R 7A , R 7B , R 8 and R 9 are each hydrogen
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 5 is methyl
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 6 is a group of the formula
  • # 3 represents the point of attachment to the rest of the molecule
  • R 14 is fluorine or methyl
  • R 15 is fluorine, methyl or ethyl
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 6 is pyrrolidine
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • # 1 represents the point of attachment to the carbon atom
  • # 2 represents the point of attachment to the carboxy group
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • # 1 represents the point of attachment to the carbon atom
  • # 2 represents the point of attachment to the carboxy group
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar is phenyl
  • phenyl can be substituted up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 , R 4 are each hydrogen
  • R 5 is methyl
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 7A , R 7B , R 8 and R 9 are each hydrogen
  • radicals which are mentioned as being preferred, particularly preferred and very particularly preferred apply both to the compounds of the formula (I) and, correspondingly, to all intermediates.
  • the invention further provides a process for preparing the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7A , R 7B , R 8 , R 9 and Ar have the meanings given above, and
  • T is an ester protective group, in particular (C 1 -C 4) -alkyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7A , R 7B , R 8 , R 9 and Ar have the meanings given above,
  • T is an ester protective group, in particular (C 1 -C 4) -alkyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7A , R 7B , R 8 , R 9 and Ar have the meanings given above,
  • step [A]: (II) + (III) - ⁇ - (IV) can take place via a nucleophilic substitution reaction.
  • the nucleophilic substitution reaction is preferably carried out with an excess of the Armin compound and optionally in the presence of a base.
  • Suitable bases are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as lithium, sodium or potassium he / f-butylate, alkali metal hydrides such Sodium or potassium hydride, or organic amines such as - -
  • DIPEA 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • ⁇ /, / V-diisopropylethylamine DIPEA
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 30 ° C to + 130 ° C, preferably at + 90 ° C to +1 10 ° C.
  • Inert solvents for process step [A] are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropyl alcohol and isobutanol, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane , Cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, / V, / V-dimethylformamide (DMF), / V, / V-
  • the cleavage of the ester protecting group T in process step [B]: (IV) - ⁇ - (I) is carried out by customary methods, by treating the ester in an inert solvent with an acid or base, wherein in the latter variant, the initially resulting Salt of the carboxylic acid is converted by subsequent treatment with acid in the free carboxylic acid.
  • the ester cleavage is preferably carried out with an acid.
  • Methyl and ethyl esters are preferably cleaved by means of a base.
  • Benzyl esters can alternatively also be removed by hydrogenation (hydrogenolysis) in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon.
  • Silyl esters may be obtained by treatment with acids or fluorides, e.g. Tetrabutylammonium fluoride are cleaved.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water and the organic solvents customary for ester cleavage. These include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or ief-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane or 1, 2-dimethoxyethane, or other solvents such as dichloromethane, acetonitrile, N , N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is also possible to use mixtures of these solvents.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or ief-butanol
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane or 1, 2-dimethoxyethane, or
  • Suitable bases are the inorganic bases customary for a hydrolysis reaction. These include, in particular, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using aqueous lithium hydroxide solution or sodium hydroxide solution (sodium hydroxide solution).
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferably used.
  • the ester cleavage is usually carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 80 ° C.
  • Acid salts can be converted into their corresponding salts derived from both bases and acids.
  • Acid salts can be converted into the corresponding acid addition salts, for example, by adding strong acids, such as the mineral acids hydrochloric acid or sulfuric acid, to compounds of the formula (I).
  • Preferred acid salts are the salts of hydrochloric acid. Preference is given to using solutions of hydrochloric acid in dioxane.
  • the acidic salts in question can also be prepared by addition of strong acids, such as the hydrochloric or hydrochloric acid hydrochloric acid ester compounds of formula (IV) by first cleavage of the ester group T takes place, and the relevant salt in situ, i. is formed directly without isolation of the free carboxylic acid.
  • Preferred ester group T with respect to the elimination by acids is the ie / f-butyl group.
  • Salts derived from customary bases of compounds of the formula (I) can be prepared, for example, by adding bases, such as alkali metal hydroxide and alkaline earth metal hydroxide solutions, to give compounds of the formula (I).
  • bases such as alkali metal hydroxide and alkaline earth metal hydroxide solutions
  • aqueous hydroxide solutions e.g., sodium hydroxide solution
  • the aqueous hydroxide solutions can also be generated in situ by mixing an organometallic compound (e.g., potassium heptafluorate solution in THF) dissolved in an organic solvent with water or an aqueous solution.
  • the subject base-derived salts can also be prepared by adding bases, such as alkali and alkaline earth metal hydroxide solutions, to ester compounds of formula (IV) by first cleaving the ester group T and subjecting the salt in situ, i. is formed directly without isolation of the free carboxylic acid.
  • bases such as alkali and alkaline earth metal hydroxide solutions
  • ester compounds of formula (IV) by first cleaving the ester group T and subjecting the salt in situ, i. is formed directly without isolation of the free carboxylic acid.
  • Preferred ester groups T with respect to the cleavage by bases are the methyl and the ethyl group.
  • the compounds of the formula (II) can be prepared by reacting a carboxylic acid chloride of the formula (V)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above,
  • T is an ester protective group, in particular (C 1 -C 4) -alkyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7A , R 7B , R 8 , R 9 and Ar have the meanings given above, and
  • T is an ester protective group, in particular (C 1 -C 4) -alkyl
  • the reaction (V) + (VI) - ⁇ - (II) is preferably carried out in the presence of a customary auxiliary base, such as, for example, sodium or potassium carbonate, sodium or potassium bicarbonate, triethylamine, DIPEA, / V-methylmorpholine (NMM), / V-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4- / V, / V-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide, sodium or potassium he / f-butylate, sodium or potassium hydride, or sodium or potassium bicarbonate.
  • DIPEA is preferably used as the base.
  • inert solvents for the stated coupling reactions are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methylhexyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ethers, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine , Dimethylsulfoxide (DMSO),
  • DMSO Di
  • the couplings are generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 130 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C.
  • Suitable ester protecting group T are generally all protective groups known to those skilled in the art, for example suitably substituted methyl, such as methylthiomethyl (MTM), tetrahydropyranyl (THP), 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM), benzyloxymethyl (BOM), phenacyl and / V-phthalimidomethyl, suitable 2-substituted ethyl, such as 4-Methylphenylsulfonylethyl (TSE), 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl and 2- (2 '-pyridyl) ethyl (PET), allyl, benzyl suitably substituted benzyl such as diphenylmethyl (DPM), bis (o / f /?
  • MTM methylthiomethyl
  • THP tetrahydropyranyl
  • SEM 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS ie / f-butyldimethylsilyl
  • DTBMS di-ie / f-butylmethylsilyl
  • the compounds of the formula (V) can be prepared by reacting an isatin derivative of the formula (VII ) in an acylation reaction with an acid anhydride (VIII) to the compound of formula (IX) and then reacted in a rearrangement reaction with sodium hydroxide solution to the carboxylic acid of formula (X).
  • the isatin derivative of formula (VII) may also be converted directly into the carboxylic acid of formula (X) by reaction with the acid anhydride (VIII) without isolation of intermediate (IX).
  • the acid chlorides of the formula (XI) can then be obtained by methods known to the person skilled in the art, for example by reaction with phosphorus oxychloride or thionyl chloride, from the carboxylic acids of the formula (X) (Scheme 1). - -
  • the compounds of the formula (VI) can be prepared, for example, according to the synthesis routes described in the following Schemes 2 to 8 and in the experimental section in the respective examples and in analogy to synthesis methods known from the literature:
  • a separation of the compounds according to the invention into the corresponding enantiomers and / or diastereomers can, if appropriate, also be carried out, already at the stage of the intermediates (II), (IV) or (VI), which then take place in separated form according to the previously described Reaction sequence can be further implemented. It may be convenient to provide the amine functionality of intermediates (III-A) and (III-B) prior to such separation with a protecting group, e.g. Boc, and then to deprotect after separation. For such a separation of the stereoisomers of intermediates, it is likewise preferred to use chromatographic methods on achiral or chiral separation phases.
  • transformations are carried out by customary methods known to the person skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation, halogenation (eg fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, the formation of carboxylic acid esters, carboxylic acid amides and sulfonamides, the ester cleavage and hydrolysis and the introduction and removal of temporary protective groups.
  • organometallic compounds eg Grignard compounds or lithium organyls
  • oxidation and reduction reactions hydrogenation
  • halogenation eg fluorination, bromination
  • dehalogenation eg fluorination, amination
  • alkylation and acylation the formation of carboxylic acid esters, carboxylic acid amides and sulfonamides
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent, chemically and metabolically stable antagonists of the FP receptor ("FP antagonists") and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those in which an inflammatory process and / or or a tissue or vascular remodeling, the FP receptor is involved.
  • FP antagonists potent, chemically and metabolically stable antagonists of the FP receptor
  • these include, in particular, diseases such as the group of interstitial idiopathic pneumonia, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), acute interstitial pneumonia, non-specific interstitial pneumonia, lymphoid interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease, cryptogenic organizing pneumonia Pneumonia, desquamative interstitial pneumonia, and non-classifiable idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary arterial hypertension (PAH), and other forms of pulmonary disease include granulomatous interstitial lung disease, rheumatoid arthritis with interstitial lung disease, interstitial lung disease of known cause, and other interstitial lung diseases of unknown cause Hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), lung sarcoidosis, acute respiratory syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary idiopathic pneumonia, including
  • cystic fibrosis CF
  • inflammatory and fibrotic kidney diseases chronic enteritis (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis), peritonitis, peritoneal fibrosis, rheumatoid diseases, multiple sclerosis, inflammatory and fibrotic skin diseases, sickle cell anemia, and inflammatory and fibrotic eye diseases.
  • the compounds of the present invention may further be used for the treatment and / or prevention of asthmatic disorders of varying severity with intermittent or persistent history (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma) of various types Forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiectasis, pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and colds (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal congestion (including drug rhinitis, vasomotor rhinitis and seasonal, allergic rhinitis, eg hay fever) and of polyps.
  • intermittent or persistent history refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchit
  • the compounds according to the invention can furthermore be employed for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, such as, for example, hypertension, cardiac insufficiency, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, renal hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, arrhythmias Atria and ventricles as well as conduction disorders such as grade I-III atrio-ventricular blockages, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV node reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortiti
  • cardiac failure encompasses both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency as well as specific or related forms of the disease, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, - -
  • ischemic cardiomyopathy Left ventricular failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined heart valve defects, heart muscle inflammation (myocarditis), chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, and diastolic and systolic heart failure.
  • myocarditis heart muscle inflammation
  • chronic myocarditis chronic myocarditis
  • acute myocarditis acute my
  • kidney diseases in particular renal insufficiency and kidney failure.
  • renal insufficiency and renal failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as kidney graft rejection and immune complex-induced kidney disease, toxicology-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis, and nephrotic syndrome.
  • kidney cancer which diagnostically, for example, by abnormally reduced creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood concentrate ions of urea, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes, e.g. Glutamylsynthetase, altered urinosmolarity or urine level, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia, and / or the need for dialysis.
  • renal enzymes e.g. Glutamylsynthetase, altered urinosmolarity or urine level, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia, and / or the need for dialysis.
  • the present invention also encompasses the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency, such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg hypercalemia, hyponatremia) and disorders in the bone and carbohydrate. Metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg hypercalemia, hyponatremia) and disorders in the bone and carbohydrate. Metabolism.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the urogenital system, such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostate hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS).
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostate hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorders
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • MUI neurogenic overactive bladder
  • UUI UUI
  • SUI stress or overflow incontinence
  • pelvic pain as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of diseases of the female reproductive system such as uterine fibroids, endometriosis, dysmenorrhea and - - Early labor pains, as well as peripherally mediated inflammatory pain (eg in symptomatic endometriosis) can be used. Furthermore, they are suitable for the prophylaxis or treatment of hirsutism and hypertrichosis.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis ), Pancreatitis, peritonitis, cystitis, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis, salpingitis, vulvovaginitis, rheumatoid diseases, arthrosis, inflammatory diseases of the central nervous system, multiple sclerosis, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • Crohn's disease chronic intestinal inflammation
  • ulcerative colitis ulcerative colitis
  • Pancreatitis peritonitis
  • cystitis cystitis
  • urethritis prostatitis
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrous disorders of the internal organs, such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, Keloids, hypertrophic scarring, nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue diseases (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat postoperative scarring, e.g. after glaucoma surgery, and for cosmetic purposes on aging or keratinizing skin.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prevention of anemias, such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • anemias such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of cancers, such as skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and the Genital tract as well as malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • cancers such as skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and the Genital tract as well as malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders and dyslipidemias (hypolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolemia), xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (Adi - - - positas), obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycaemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy ), disorders of the gastrointestinal tract and abortion (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celi
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of interstitial lung diseases, especially idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
  • interstitial lung diseases especially idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibrotic skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the development, progression or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases. - -
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients for this purpose are by way of example and preferably mentioned:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • Phosphodiesterases 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil, tadalafil, uddenafil, dasantafil, avanafil, mirodenafil or lodenafil;
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, by way of example, and preferably loprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol or selexipag;
  • Endothelin receptor antagonists such as by way of example and preferably bosentan, darusantan, ambrisentan or sitaxsentan;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds by way of example and preferably from the group of the kinase inhibitors, in particular from the group of the tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors, such as, by way of example and by way of preference, nedtanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, Sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitini
  • Exemplary and preferably inhibitors of the matrix metalloproteases (MMPs), in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (here in particular of MMP-1, MMP-3, MMP-8), inhibit the degradation and remodeling of the extracellular matrix , MMP-9, MMP-10, MMP-1 1 and MMP-13) as well as the metallo-elastase (MMP-12);
  • Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines by way of example and preferably antagonists of TGF- ⁇ , CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins; the Rho kinase inhibiting compounds, such as exemplified and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049;
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
  • anti-obstructive agents e.g. used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma, by way of example and preferably from the group of inhaled or systemically applied ⁇ -adrenergic receptor agonists ( ⁇ -mimetics) and the inhaled anti-muscarcinogenic substances;
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma by way of example and preferably from the group of inhaled or systemically applied ⁇ -adrenergic receptor agonists ( ⁇ -mimetics) and the inhaled anti-muscarcinogenic substances;
  • anti-inflammatory, immunomodulatory, immunosuppressive and / or cytotoxic agents by way of example and preferably from the group of systemic or inhaled corticosteroids, and acetylcysteine, montelukast, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, pirfenidone or etanercept;
  • antifibrotic agents such as, by way of example and by way of preference, the multikinase inhibitor nintedanib, adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (S1 P3) antagonists, autotaxine inhibitors, lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA-1) and Lysophosphatidic Acid Receptor 2 (LPA-2) Antagonists, Lysyl Oxidase (LOX) Inhibitors, Lysyl Oxidase Like-2 Inhibitors, CTGF Inhibitors, IL-4 Antagonists, IL-13 Antagonists, - avß6 integrin antagonists, TGF- ⁇ antagonists, Wnt signaling inhibitors or CCR2 antagonists;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances;
  • the active substances lowering the blood pressure by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blockers, ⁇ -receptors Blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics;
  • Lipid metabolism-modifying agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a, PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists; and or
  • Chemotherapeutic agents as e.g. used for the treatment of neoplasms of the lungs or other organs.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a ⁇ -adrenergic receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • a ⁇ -adrenergic receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an anti-muscarinergic substance, such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • an anti-muscarinergic substance such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • a corticosteroid such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, by way of example and with preference tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blockers, ⁇ -receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ⁇ receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a ⁇ -receptor blocker, such as by way of example propropanol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a ⁇ -receptor blocker such as by way of example propropanol, atenolol, timolol, pindolo
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a- , PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • cholesterol absorption inhibitors polymeric bile acid adsorbents
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • T3 3,5,3'-triiodothyronine
  • CGS 23425 CGS 23425
  • axitirome CGS 26214
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastat
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-.gamma.-agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-.gamma.-agonist such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-8 agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • AS BT IBAT
  • AS BT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, intravitreally, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, intravitreally, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, eye drops, eye ointments, eye baths, ocular inserts, ear drops, sprays, powders, rinses, tampons, vaginal capsules, aqueous - -
  • Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, emulsions, microemulsions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • oral and parenteral administration in particular oral, intravenous and intrapulmonary (inhalative) administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others.
  • Fillers and carriers for example cellulose, microcrystalline cellulose such as Avicel®, lactose, mannitol, starch, calcium phosphates such as Di-Cafos®),
  • Ointment bases for example vaseline, paraffins, triglycerides, waxes, wool wax, wool wax alcohols, lanolin, hydrophilic ointment, polyethylene glycols
  • vaseline paraffins, triglycerides, waxes, wool wax, wool wax alcohols, lanolin, hydrophilic ointment, polyethylene glycols
  • Suppository bases for example polyethylene glycols, cocoa butter, hard fat
  • Solvents e.g., water, ethanol, isopropanol, glycerol, propylene glycol, medium chain triglycerides, fatty oils, liquid polyethylene glycols, paraffins
  • solvents e.g., water, ethanol, isopropanol, glycerol, propylene glycol, medium chain triglycerides, fatty oils, liquid polyethylene glycols, paraffins
  • Surfactants, emulsifiers, dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, lecithin, phospholipids, fatty alcohols such as Lanette®, sorbitan fatty acid esters such as Span®, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as Tween®, polyoxyethylene fatty acid glycerides such as Cremophor®, polyoxethylene fatty acid esters , Polyoxyethylene fatty alcohol ethers, glycerol fatty acid esters, poloxamers such as Pluronic®),
  • dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, lecithin, phospholipids, fatty alcohols such as Lanette®, sorbitan fatty acid esters such as Span®, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as Tween®, polyoxyethylene fatty acid glycerides such as Cremophor®, polyoxethylene fatty acid esters , Poly
  • Buffer substances and also acids and bases for example phosphates, carbonates, citronenic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide solution, ammonium carbonate, trometamol, triethanolamine
  • acids and bases for example phosphates, carbonates, citronenic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide solution, ammonium carbonate, trometamol, triethanolamine
  • Isotonizing agents for example, glucose, sodium chloride
  • Adsorbents for example fumed silicas
  • Viscosity-increasing agents for example polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, starch, carbomers, polyacrylic acids such as Carbopol®, alginates, gelatin),
  • binders for example polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, starch, carbomers, polyacrylic acids such as Carbopol®, alginates, gelatin
  • Disintegrants e.g., modified starch, carboxymethylcellulose sodium, sodium starch glycolate such as Explotab®, cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmelse sodium such as AcDiSol®
  • modified starch carboxymethylcellulose sodium, sodium starch glycolate such as Explotab®, cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmelse sodium such as AcDiSol®
  • Flow regulators, lubricants, lubricants and mold release agents for example magnesium stearate, stearic acid, talc, highly dispersed silicas such as Aerosil®
  • lubricants for example magnesium stearate, stearic acid, talc, highly dispersed silicas such as Aerosil®
  • Coating agents for example sugar, Schellac
  • film-forming agents for rapidly or modified dissolving films or diffusion membranes for example polyvinylpyrrolidone
  • - lidones such as Kollidon®, polyvinyl alcohol, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, polyacrylates, polymethacrylates such as Eudragit®),
  • Capsule materials e.g., gelatin, hydroxypropyl methylcellulose
  • Synthetic polymers for example polylactides, polyglycolides, polyacrylates, polymethacrylates such as Eudragit®, polyvinylpyrrolidones such as Kollidon®, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetates, polyethylene oxides, polyethylene glycols and their copolymers and block copolymers),
  • Plasticizers for example, polyethylene glycols, propylene glycol, glycerol, triacetin, triacetyl citrate, dibutyl phthalate
  • Stabilizers e.g., antioxidants such as ascorbic acid, ascorbyl palmitate, sodium ascorbate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propyl gallate
  • antioxidants such as ascorbic acid, ascorbyl palmitate, sodium ascorbate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propyl gallate
  • Preservatives for example parabens, sorbic acid, thiomersal, benzalkonium chloride, chlorhexidine acetate, sodium benzoate
  • Dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides, titanium dioxide
  • Flavors, sweeteners, flavor and / or smell remedies • Flavors, sweeteners, flavor and / or smell remedies.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more pharmaceutically suitable excipients, and their use according to the present invention.
  • Device type MS Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18, 1.8 ⁇ ; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 L acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B -> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the compounds according to the invention contain sufficiently basic or acid functionalities.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the aid of the 1 H-NMR spectrum. Compounds may still contain residual solvents, which was not necessarily taken into account in the indication of purity. If no purity is is either a 100% purity according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram or the purity was not explicitly determined.
  • the 1 H NMR data of selected examples are noted in part in the form of 1 H NMR peaks.
  • For each signal peak first the ⁇ value in ppm and then the signal intensity in round brackets are listed.
  • the ⁇ value signal intensity number pairs of different signal peaks are listed separated by commas.
  • the peak list of an example therefore has the form: ⁇ (intensity), 62 (intensity.2), ..., ⁇ , (intensity), ..., ⁇ ⁇ (intensity).
  • the intensity of sharp signals correlates with the height of the signals in a printed example of an NMR spectrum in cm and shows the true ratios of the signal intensities compared to other signals. For broad signals, multiple peaks or the center of the signal and their relative intensity can be shown compared to the most intense signal in the spectrum.
  • the lists of the 1 H NMR peaks are similar to the classical 1 H NMR prints and thus usually contain all the peaks listed in a classical NMR interpretation. Moreover, like classical 1 H NMR prints, they can show solvent signals, signals from stereoisomers of the target compounds, which are also the subject of the invention, and / or peaks of impurities.
  • the peaks of stereoisomers of the target compounds and / or peaks of impurities usually have on average a lower intensity than the peaks of the target compounds (for example with a purity of> 90%). Such stereoisomers - - and / or impurities may be typical of the particular manufacturing process. Their peaks can thus help to detect the reproduction of our manufacturing process by "by-product fingerprints.”
  • An expert calculating the peaks of the target compounds by known methods can isolate the peaks of the target compounds as needed, using additional intensity filters if necessary. This isolation would be similar to peak-picking in the classical 1 H NMR interpretation.
  • the MinumumHeight parameter can be set between 1% and 4%. Depending on the type of chemical structure and / or depending on the concentration of the compound to be measured, it may be useful to set the parameter "MinimumHeight" to values ⁇ 1%.
  • the mixture was further stirred overnight, with the cold bath (dry ice / acetone) slowly allowed to come to RT. Subsequently, the mixture was slowly added at about 0 ° C with water and ethyl acetate (100 ml each) and shaken. After phase separation, the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate (100 ml).
  • the mixture was further stirred overnight, with the cold bath (dry ice / acetone) slowly rising to RT. Then, the mixture was slowly added at about 0 ° C with water (50 ml) and ethyl acetate (100 ml) and shaken. After phase separation, the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate (50 ml).
  • the mixture was further stirred overnight, with the cold bath (dry ice / acetone) slowly allowed to come to RT. Subsequently, the mixture was slowly added at approx. 0 ° C. with water and ethyl acetate (100 ml each time) and shaken. After phase separation, the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate (100 ml).
  • the filtrate was concentrated and the residue taken up in ethyl acetate (300 ml) and extracted twice with 1 M hydrochloric acid (250 ml each). Subsequently, the aqueous phase was adjusted to pH 8-9 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted twice with ethyl acetate (200 ml each time). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was dried in vacuo. 20.1 g (99% pure, 57% of theory) of the title compound were obtained.
  • the catalyst was then filtered through kieselguhr, washed three times with methanol (30 ml each time) and the filtrate was concentrated in vacuo.
  • the residue was taken up in 200 ml of ethyl acetate.
  • This organic phase was extracted twice with 200 ml of 1 M hydrochloric acid.
  • the combined aqueous phases were brought to pH 8-9 by the slow addition of sodium bicarbonate, then extracted twice with 200 ml of ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried in vacuo. There was obtained 3.32 g (92% purity, 67% of theory) of the title compound.
  • the catalyst was then filtered through kieselguhr, washed three times with methanol (30 ml in each case) and the filtrate was concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate (400 ml). This organic phase was extracted twice with 1 M hydrochloric acid (300 ml). The combined aqueous phases were brought to pH 8-9 by the slow addition of sodium bicarbonate and then extracted twice with ethyl acetate (300 ml each time). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. After drying in vacuo, 2.54 g (89% purity, 23% of theory) of the title compound were obtained.
  • the second product fraction of the chromatography was taken up again in dichloromethane and purified by flash column chromatography (100 g silica gel Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, cyclohexane / ethyl acetate gradient 97: 3-> 7: 3, Isolera One). 1.35 g (88% purity, 11% of theory) of a second batch of the title compound were obtained.
  • the aqueous phase was extracted once with dichloromethane (200 ml).
  • the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was purified by flash column chromatography (100 g of silica gel Biotage Snap Cartridge Ultra, cyclohexane / ethyl acetate gradient 97: 3. > 75:25, Isolera One).
  • the combined target fractions were concentrated and the residue was dried in vacuo. There were obtained 1.7 g (100% purity, 76% of theory) of the title compound.
  • the title compound (7.0 g) was dissolved in isopropanol (140 ml) and separated into the enantiomers by preparative SFC on a chiral phase (see Examples 39A and 40A) [column: Daicel Chiralcel OD-H, 5 ⁇ , 250 mm x 50 mm; Flow: 175 ml / min; Injection: 1.2 ml; Eluent: 17% isopropanol / 83% carbon dioxide; Running time 15 min, isocratic, UV detection 210 nm, temperature 38 ° C]. The combined target fractions were each concentrated and the respective residue was lyophilized.
  • Example 38A The enantiomeric separation described in Example 38A gave 3.37 g (100% purity, ee> 99%) of the title compound as an earlier eluting enantiomer.
  • Example 38A The enantiomeric separation described in Example 38A gave 3.32 g (100% purity, ee value 99%) of the title compound as a later-eluting enantiomer.
  • Example 41A The enantiomer separation described in Example 41A gave 2.37 g (100% purity, ee 100%) of the title compound as an earlier eluting enantiomer.
  • Example 47A The enantiomeric separation described in Example 47A gave 1.52 g (81% purity, ee value 100%) of the title compound as an earlier eluting enantiomer.
  • the aqueous phase was extracted again with dichloromethane (200 ml). The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (200 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in a little cyclohexane and ethyl acetate and purified by column chromatography (Biotage, 100 g silica gel, Snap-Cartridge Ultra, eluent cyclohexane / ethyl acetate 8: 2). The resulting product fraction was concentrated in vacuo and the residue was dried in vacuo. 2.20 g (97% purity, 70% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 55A The enantiomeric separation described in Example 55A gave 237 mg (98% purity, ee value 99%) of the title compound as an earlier eluting enantiomer.
  • Example 55A The enantiomeric separation described in Example 55A gave 207 mg (98% purity, ee value 99%) of the title compound as a later eluting enantiomer.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte N-Arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen.

Description

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SUBSTITUIERTE N -ARYLETH YL-2 -AM INOCHINOLIN -4-C ARBOXAM I D E
UND IHRE VERWENDUNG
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte /V-Arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamid- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Be- handlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen.
Prostaglandin F2alpha (PGF2a) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidonsäure darstellen. Nach Freisetzung aus Membranphospholipiden durch A2- Phospholipasen wird die Arachidonsäure durch Cyclooxygenasen zu dem Prostaglandin H2 (PGH2) oxidiert, welches durch die PGF-Synthase weiter zu PGF2a umgewandelt wird. Zu einem wesentlich geringeren Anteil kann PGF2a auch aus anderen Prostaglandinen wie PGE2 oder PGD2 enzymatisch gebildet werden [Watanabe et al., J. Biol. Chem. 1985, 260, 7035- 7041]. PGF2a wird nicht gespeichert, sondern nach der Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGF2a ist ein instabiles Molekül ( /2 < 1 Minute), welches schnell enzymatisch in Lunge, Leber und Niere zu einem inaktiven Metaboliten, 15-Ketodihydro- PGF2a, umgelagert wird [Basu et al., Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-1 10]. 15-Ketodihydro- PGF2a ist in größeren Mengen im Plasma und später auch im Urin sowohl unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen detektierbar.
Die biologischen Effekte von PGF2a kommen durch die Bindung und Aktivierung eines membranständigen Rezeptors, des PGF2a-Rezeptors oder auch so genannten FP-Rezeptors, zustande. Der FP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen FP-Rezeptor konnten auch die FP-Rezeptoren von Maus und Ratte kloniert werden [Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al., Prostaglandins 1994, 48, 31-41]. Im Menschen existieren zwei Isoformen des FP-Rezeptors, FPA und FPB. Von den Prostanoid-Rezeptoren ist der FP-Rezeptor am wenigsten selektiv, da an ihn neben PGF2a noch PGD2 und PGE2 mit nanomolaren Affinitäten binden [Woodward et al., Phar- macol. Rev. 2011 , 63, 471-538]. Stimulation des FP-Rezeptors führt primär zur Gq-abhängigen Aktivierung der Phospholipase C, was in Freisetzung von Calcium und einer Aktivierung der Di- acylglycerol-abhängigen Proteinkinase C (PKC) resultiert. Der erhöhte intrazelluläre Calcium- spiegel führt zur Calmodulin-vermittelten Stimulation der Myosin-Ieichte Ketten-Kinase (MLCK). Neben der Kopplung an das G-Protein Gq kann der FP-Rezeptor über G12/G13 auch die Rho/Rhokinase-Signaltransduktionskaskade aktivieren sowie über Gi-Kopplung alternativ den Raf/MEK/MAP-Signalweg stimulieren [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011 , 63, 471-538]. - -
PGF2a ist an der Regulation zahlreicher physiologischer Funktionen, wie z.B. Ovarialfunktionen, Embryonalentwicklung, Veränderungen in der Gebärmutterschleimhaut, Gebärmutterkontraktion, Luteolyse und in der Induktion von Geburtswehen und der Entbindung, beteiligt. PGF2a wird auch im Endometrium in Epithelialzellen synthetisiert, wo es die zelluläre Proliferation stimuliert [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011 , 63, 471-538]. Außerdem ist PGF2a ein potenter Sti- mulator der Glattmuskel-, Gefäß- und Bronchokonstriktion und ist in akuten und chronischen inflammatorischen Prozessen involviert [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. So konnte gezeigt werden, dass 15-keto-dihydro-PGF2a, ein stabiler Metabolit von PGF2a, systemisch in Patienten mit rheumathoider Arthrose, psoriatischer Arthrose und Osteoarthrose, detektiert werden konnte. In der Niere ist PGF2a an der Wasserabsorption, Natriurese und Diurese beteiligt. In den Augen reguliert PGF2a den intraokularen Druck. PGF2a spielt auch eine wichtige Rolle im Knochenmetabolismus: Das Prostaglandin stimuliert den Natrium-abhängigen Transport von anorganischem Phosphat in Osteoblasten und es steigert die Freisetzung von lnterleukin-6 und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in Osteoblasten; außerdem ist PGF2a ein starkes Mi- togen und ein Überlebensfaktor für Osteoblasten [Agas et al., J. Cell P ysiol. 2013, 228, 25-29].
Erhöhte PGF2a / FP Rezeptor Aktivität führte auch zur Hochregulation von tumorigenen und an- giogenen Genen wie COX-2 [Sales et al., 2007, Endocrinology 148:3635-44], FGF-2 und VEGF [Sales et al., 2010 Am J Pathol 176:431] was darauf hinweist, dass der FP Rezeptor endometria- les Tumorwachstum durch Regulation von vaskulären Funktionen stimuliert. Darüber hinaus ist der FP Rezeptor an der Regulation der Proliferation endometrialer Epithelialzellen beteiligt und kann deren Adhäsion an die extrazelluläre Matrix und Motilität beeinflussen. Die Befunde deuten darauf hin, dass PGF2a / FP Receptor eine multifaktorielle Rolle in endometrialen Adenokarzinomen spielt [Yang et al., 2013 J Recept Signal Transduct, 33(1 ): 14-27/
Erhöhte Expression des FP Rezeptors in Vorläuferzellen von Oligodendrozyten (OPCs) könnte ein Marker für Schädigung von Oligodendrozyten und aktivem Myelin sein [Soldan et al., Neuro- logy 2015, 84]. Nach Autopsie konnte in Geweben von Patienten mit multipler Sklerose (MS) die Expression des FP Rezeptors auf OPCs in der Nähe der Ränder von MS Plaques beobachtet werden. Keine FP Rezeptorexpression wurde in Kontrollproben weißer Gehirnsubstanz gefunden. Dies deutet darauf hin, dass der FP Rezeptor eine Rolle in der Entstehung von multipler Sklerose spielt [Carlson et al., 2015, Mult. Sclerosis. 23 (1 1 ) 467-468].
Verletzungen des Gehirns führen zur Hochregulation von Prostaglandinen, vor allem des proinflammatorischen PGF2a und zur Überaktivierung des FP Rezeptors. So konnte mit FP Rezeptor defizienten Mäusen und Behandlung mit dem FP-Antagonisten AL-8810 signifikante neuropro- tektive Effekte nach Okklusion der Zerebralarterie gezeigt werden [Kim et al., 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65]. - -
Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die PGF2a-FP-Rezeptoraktivierung in verschiedenen kardiovaskulären Dysfunktionen, wie z.B. Myokardialer Fibrose, Myokardinfarkt und Hyper- tension, involviert ist [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1-7; Ding et al., Int. J. Bio- chem. Cell. Bio!., 2012, 44, 1031-1039; Ding et al., J. Mol. Med., 2014, 6, 629-640].
So ist der Hauptmetabolit von PGF2a, 15-keto-dihydro-PGF2a bei Menschen mit Lebensbedingungen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko [Helmersson-Karlquist et al., Eur Heart J 2015, 36, 238-243], wie z.B. auch bei Rauchern [Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181 , 201- 207), Fettleibigkeit [Sinaiko et al., 2005 Circulation 1 1 1 , 1985-1991], Diabetes Typ I [Basu et al., 2005, 28, 1371 -1375] und Diabetes Typ II [Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734] erhöht. [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol 2010, 1 :1-7]. Auch konnte gezeigt werden, dass ein genetischer Polymorphismus in einer chinesischen Subpopulation zu erhöhter Transkription des FP Genes und erhöhter Vasokontraktilität führt [Xiao et al., 2015, Arterioscler Thromb Vase Biol. 35:1687-1695].
Außerdem ist der PGF2a-Rezeptor (FP) bei Gelenksentzündungen und der Regulation der Sig- nalkaskade des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP) beteiligt und fördert die Differenzierung von Chondrozyten [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. Stabilere Analoga von PGF2a wurden zur Östrussynchronisierung und zur Beeinflussung humaner Reproduktionsfunktionen entwickelt sowie zur Reduktion des intraokularen Drucks für die Behandlung des Glaukoms eingesetzt [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. Bei letzterer Anwendung wurde als Nebenwirkung die Stimulation von Haarwachstum, z.B. das von Wimpern, durch die chemisch stabileren PGF2a Analoga wie z.B. Latanoprost beobachtet. [Johnston et al., Am J Ophthalmol 1997, 124-544-547]. Auch werden die Gene des FP Rezeptors in menschlichen Haarfollikeln der Kopfhaut exprimiert [Khidhir et al., J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607]. Diese Befunde legen die Vermutung nahe, dass der FP Rezeptor an der Regulation des Haarwachstums beteiligt ist und auch bei Erkrankungen wie z.B. Hirsutismus beteiligt sein kann.
Auch ist die Rolle des FP-Rezeptors in der Signalkaskade bei der Entstehung von viszeralem Schmerz (Dysmenorrhöe) gut beschrieben. So korreliert die dysmenorrhoischer Schmerz am besten mit der Rate der PGF-Freisetzung während der Menstruation (vgl. Powell et al., Prostaglandins 1985, 29, 273-290; Dawood and Khan-Dawood, Am. J. Obstet. Gynecol. 2007, 196, 35.e1-35.e5; Hsia et al., Endocrinology 2011 , 152, 2090-2099). Ein Zusammenhang des FP-Rezeptor-Signalwegs in periphär vermitteltem inflammatorischen Schmerz wurde bislang nicht beschrieben. Die hiermit vorgelegten Daten zeigen diesen überraschenden Zusammenhang erstmals.
In Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) konnte gezeigt werden, dass der stabile PGF2a-Metabolit 15-ketodihydro-PGF2a im Plasma signifikant erhöht ist und dass die Spiegel von 15-ketodihydro-PGF2a mit funktionalen Parametern, wie z.B. der forcierten Vitalkapazität (FVC), der Diffusionsstrecke von Kohlenmonoxid in der Lunge (DLCO) und dem 6-Minuten- Gehtest, korrelieren. Außerdem konnte ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Plasma-15- ketodihydro-PGF2a und der Mortalität der Patienten festgestellt werden [Aihara et al., PLoS One 2013, 8, 1-6]. In Übereinstimmung damit wurde auch gezeigt, dass die Stimulation von humanen Lungenfibroblasten mit natürlich vorkommenden Silikastäuben, die im Menschen bei chronischer Inhalation zu Silikose und als Folge Lungenfibrose führen können, eine starke Hochregulation der PGF2a-Synthese bewirkt [O'Reilly et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288, L1010-L1016]. In der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose in Mäusen führte das Ausschalten des FP-Rezeptors durch Knock-down (FP-/-) zu deutlich reduzierter pulmonaler Fibrose im Ver- gleich zu Wildtyp-Mäusen [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. In FP-/- Mäusen war nach Bleomycin-Gabe eine signifikante Reduktion des Hydroxyprolingehalts sowie ein verminderte Induktion von profibrotischen Genen im Lungengewebe zu sehen. Außerdem war die Funktion der Lunge in FP-/- Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen deutlich verbessert. In humanen Lungenfibroblasten stimuliert PGF2a die Proliferation und die Kollagenproduktion über den FP-Rezeptor. Da dies unabhängig von dem profibrotischen Mediator TGFß erfolgt, stellt die PGF2a/ FP-Rezeptor-Signalkaskade einen eigenständigen Weg bei der Entstehung der Lungenfibrose dar [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. Diese Befunde zeigen, dass der FP- Rezeptor ein therapeutisches Zielprotein zur Behandlung von IPF ist [Olman, Nat. Med. 2009, 15, 1360-1361]. Die Beteiligung von PGF2a bei der Induktion von fibrotischen Veränderungen konnte auch an kardialen Maus-Fibroblasten [Ding et al., Int. J. Biochem. & Cell Biol. 2012, 44, 1031-1039], in einem Tiermodell der Sklerodermie [Kanno et al., Arthritis Rheum. 2013, 65, 492- 502] sowie an Synoviozyten aus Patienten mit Kniegelenksarthrose [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2070-2080] gezeigt werden.
Es wird daher angenommen, dass der FP-Rezeptor bei vielen Erkrankungen, Verletzungen und pathologischen Veränderungen, deren Entstehung und/oder Progression mit einem entzündlichen Geschehen und/oder einem proliferativen und fibroproliferativen Gewebe- und Gefäßumbau in Zusammenhang steht, eine wichtige Rolle spielt. Dies können insbesondere Erkrankungen und/ oder Schädigungen der Lunge, des Herz-Kreislauf-Systems oder der Niere sein, oder es kann sich hierbei um eine Erkrankung des Blutes, eine Krebs-Erkrankung oder um andere entzündliche Erkrankungen handeln.
In diesem Zusammenhang zu nennende inflammatorische und fibrotische Erkrankungen und Schädigungen der Lunge sind insbesondere die idiopathische Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankungen assoziert mit rheumatoider Arthrose, die pulmonale Hypertonie, das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma und zystische Fibrose. Erkrankungen und Schädigungen des Herz-Kreislauf-Systems, in denen der FP-Rezeptor involviert ist, sind zum Beispiel Gewebeveränderungen nach einem Myokardin- - - farkt und bei der Herzinsuffizienz. Erkrankungen der Niere sind zum Beispiel Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Eine Erkrankung des Blutes ist zum Beispiel die Sichelzellanämie. Beispiele für einen Gewebeab- und -umbau bei Krebsprozessen sind das Einwandern von Krebszellen in das gesunde Gewebe (Metastasenbildung) und die Neuausbildung von versorgenden Blut- gefäßen (Neo-Angiogenese). Andere entzündliche Krankheiten, bei denen der FP-Rezeptor eine Rolle spielt, sind zum Beispiel Arthrose und Multiple Sklerose.
Die idiopathische Lungenfibrose oder idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.5 bis 3.5 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meist älter als 60 Jahre, und Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Der Krankheitsbeginn der IPF ist schleichend und durch eine zunehmende Atemnot und trockenen Reizhusten gekennzeichnet. IPF gehört zur Gruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP), einer heterogenen Gruppe von Lungenerkrankungen, die durch Fibrose und Inflammation unterschiedlichen Grades charakterisiert sind und die mit Hilfe klinischer, bildgebender und feingeweblicher Kriterien unter- schieden werden. Innerhalb dieser Gruppe hat die idiopathische pulmonale Fibrose aufgrund ihrer Häufigkeit und des aggressiven Verlaufs eine besondere Bedeutung [Ley et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011 , 183, 431-440]. Die IPF kann entweder sporadisch oder familiär gehäuft auftreten. Die Ursachen sind derzeit nicht geklärt. In den letzten Jahren wurden jedoch zahlreiche Hinweise dafür gefunden, dass eine chronische Schädigung des Alveolarepithels zur Freisetzung von pro- fibrotischen Zytokinen/Mediatoren führt, gefolgt von einer gesteigerten Fibroblastenproliferation und einer vermehrten Kollagenfaserbildung, wodurch es zu einer fleckenförmigen Fibrose und der typischen honigwabenartigen Struktur der Lunge kommt [Strieter et al.,Chest 2009, 136, 1364- 1370]. Die klinischen Folgen der Fibrosierung sind eine Abnahme der Elastizität des Lungengewebes, eine Verminderung der Diffusionskapazität sowie die Entwicklung einer schweren Hypoxie. Lungenfunktionell kann entsprechend eine Verschlechterung der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der Diffusionskapazität (DLCO) festgestellt werden. Wesentliche und prognostisch bedeutende Komorbiditäten der IPF sind die akute Exazerbation und die pulmonale Hypertonie [von der Beck et al., Der Pneumologe 2013, 10(2), 105-11 1]. Die Prävalenz der pulmonalen Hypertonie bei interstitiellen Lungenerkrankungen liegt bei 10-40% [Lettieri et al, Chest 2006, 129, 746-752; Behr et al., Eur. Respir. J. 2008, 31, 1357-1367]. Es gibt gegenwärtig keine kurative Behandlung für die IPF - mit Ausnahme der Lungentransplantation.
Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine fortschreitende, systemische Autoimmunerkrankung, welche durch eine chronische erosive Synovitis charakterisiert wird. Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) ist eine der häufigsten extraartikulären Manifestationen von RA [Wells et al. Nat Rev Rheumatol 2014, 10, 728-739]. Ungefähr 10% der Patienten mit RA haben eine klinisch nachgewiesene interstitielle Lungenerkrankung (RA-ILD), ein weiteres Drittel zeigt eine subklinische ILD bei CT-Aufnahmen der Brust. Die Sterblichkeitsrate für Patienten mit RA-ILD ist - - dreimal so hoch wie für Patienten mit RA ohne ILD, mit einer durchschnittlichen Lebenserwartung von nur 2,6 Jahren nach ILD Diagnose [Olson et al. Am J Respir Crit Care Med 2011 183, 372-378; Doyle et al. Chest 2014, 145(3), 454-463].
Die inflammatorischen und autoimmunen Veränderungen der Lunge zusammen mit verschie- denen umweltbezogenen Auslösern (e.g. Rauchen, Feinstaub, chemische Reizmittel) und einer genetischen Disposition, spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung und Progression der RA- ILD [Catrina et al. Nat Rev Rheumatol 2014, 10(1 1 ), 645-653].
Die Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von > 25 mmHg in Ruhe oder > 30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Patho- physiologie der pulmonalen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und ein Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [M. Humbert et al., J. Am. Coli. Cardio!. 2004, 43, 13S-24S]. Wenn auch die idiopathische (oder primäre) pul- monal-arterielle Hypertonie (IPAH) eine sehr seltene Erkrankung ist, so ist die sekundäre pulmo- nale Hypertonie (non-PAH PH, NPAHPH) weit verbreitet, und es wird zur Zeit angenommen, dass PH die dritthäufigste kardiovaskuläre Krankheitsgruppe nach koronarer Herzkrankheit und systemischem Bluthochdruck ist [Naeije, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011 , 3]. Die Einteilung der pulmonalen Hypertonie in verschiedene Gruppen gemäß der jeweiligen Ätiologie erfolgt seit 2008 nach der Dana Point-Klassifikation [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011 , 197-206].
Trotz aller Fortschritte in der Therapie der PH gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Therapien (z.B. Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebens- qualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Hierbei handelt es sich um systemisch applizierte, primär hämodynamisch wirkende Therapieprinzipien, die den Gefäßtonus beeinflussen. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist durch die z.T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten stabi- lisiert oder verbessert werden kann, ist begrenzt (z.B. aufgrund einer Toleranzentwicklung). Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen. Zur Zeit sind diese Standardtherapeutika - - nur zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen. Bei sekundären Formen der PH, wie z.B. PH-COPD, scheiterten diese Therapieprinzipien (z.B. Sildenafil, Bosentan) in klinischen Studien, da sie infolge einer unselektiven Vasodilatation zu einer Absenkung (Ent- sättigung) des arteriellen Sauerstoffgehalts bei den Patienten führten. Ursache hierfür ist wahr- scheinlich eine ungünstige Beeinflussung der Ventilations-Perfusions-Anpassung innerhalb der Lunge bei heterogenen Lungenerkrankungen aufgrund der systemischen Gabe unselektiver Va- sodilatatoren [I. Blanco et at., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et at., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].
Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PH von besonderem Interesse [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Vor allem solche neuen Therapieansätze, die mit den bereits auf dem Markt befindlichen Therapiekonzepten kombinierbar sind, könnten Gründläge einer effizienteren Behandlung sein und somit einen großen Vorteil für die Patienten bringen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff pulmonale Hypertonie sowohl primäre als auch sekundäre Unterformen (NPAHPH) ein, wie sie nach der Dana Point-Klassifikation gemäß ihrer jeweiligen Ätiologie definiert worden sind [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 201 1 , 197-206; Hoeper et al., J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85-S96]. Hierzu gehört insbesondere in Gruppe 1 die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), zu der unter anderem die idiopathischen und die familiären Formen zählen (IPAH bzw. FPAH). Des weiteren umfasst PAH auch die persistierende pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen sowie die assoziierte pulmonal- arterielle Hypertonie (APAH), welche assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch- pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente (z.B. von Appetitzüglern), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/ka- pillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, oder mit anderen Erkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen, Glykogen- speicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditärer Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myelo- proliferativen Erkrankungen und Splenektomie. In Gruppe 2 der Dana Point-Klassifikation werden PH-Patienten mit einer ursächlichen Linksherzerkrankung, wie ventrikulären, atrialen oder valvulären Erkrankungen, zusammengefasst. Gruppe 3 umfasst Formen der pulmonalen Hypertonie, die mit einer Lungenerkrankung, wie z.B. chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), interstitieller Lungenkrankheit (ILD), Lungenfibrose (IPF), und/oder einer Hypoxämie (z.B. Schlafapnoe- Syndrom, alveoläre Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit, anlagebedingte Fehlbildungen) assoziiert sind. Zur Gruppe 4 zählen PH-Patienten mit chronisch-thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen, z.B. bei thromboembolischer Obstruktion von proximalen und distalen Lun- - - genarterien (CTEPH) oder bei nicht-thrombotischen Embolisierungen (z.B. infolge von Tumorerkrankungen, Parasiten, Fremdkörpern). Seltenere Formen der pulmonalen Hypertonie, wie z.B. bei Patienten mit Sarkoidose, Histiozytose X oder Lymphangiomatose, sind in der Gruppe 5 zu- sammengefasst.
Beim Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS) handelt es sich um eine chronische Abstoßungsreaktion nach erfolgter Lungentransplantation. Innerhalb der ersten fünf Jahre nach Lungentransplantation sind ca. 50-60% aller Patienten, innerhalb der ersten neun Jahre über 90% der Patienten betroffen [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 766, 440-444]. Die Ursache der Erkrankung ist nicht geklärt. Trotz vieler Fortschritte bei der Behandlung von Transplantations- patienten haben sich die BOS-Fallzahlen in den vergangenen Jahren kaum verändert. Das BOS ist die wichtigste langfristige Komplikation bei Lungentransplantationen und gilt als Hauptgrund dafür, dass die Überlebensraten nach wie vor deutlich unter denen anderer Organtransplantationen liegen. Beim BOS handelt es sich um ein entzündliches Geschehen, das mit Veränderungen des Lungengewebes einhergeht, die vor allem die kleinen Atemwege betreffen. Die Schädigung und entzündlichen Veränderungen der Epithelzellen sowie der subepithelialen Strukturen der kleineren Atemwege führen aufgrund einer nicht effektiven Regeneration des Epithels und einer aberrierenden Gewebereparation zu einer exzessiven Fibroproliferation. Es kommt zur Vernarbung und schließlich Zerstörung der Bronchiolen sowie zu Pfropfen von Granulationsgewebe in den kleinen Atemwegen und Alveolen, gelegentlich auch mit vaskulärer Beteiligung. Die Diagnose wird auf- grund der Lungenfunktion gestellt. Beim BOS kommt es zu einer Verschlechterung des FEV1 im Vergleich zum Durchschnitt der zwei besten postoperativ gemessenen Werte. Gegenwärtig gibt es keine kurative Behandlung für BOS. Ein Teil der Patienten verbessert sich unter intensivierter Immunsuppression, bei den nicht darauf ansprechenden Patienten kommt es zu einer anhaltenden Verschlechterung, so dass eine erneute Transplantation (Retransplantation) indiziert ist.
Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine langsam fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine Behinderung der Atemströmung charakterisiert ist, welche durch ein Lungenemphysem und/oder eine chronische Bronchitis hervorgerufen wird. Die ersten Symptome der Erkrankung zeigen sich in der Regel ab dem vierten bis fünften Lebensjahrzehnt. In den darauffolgenden Lebensjahren verschlimmert sich häufig die Kurzatmigkeit und es manifestiert sich Husten, verbunden mit einem ausgiebigen und stellenweise eitrigen Auswurf und einer Stenose- Atmung bis hin zu einer Atemnot (Dyspnoe). COPD ist in erster Linie eine Krankheit von Rauchern: Rauchen ist verantwortlich für 90% aller COPD-Fälle und 80-90% aller COPD-Todesfälle. COPD ist ein großes medizinisches Problem und stellt weltweit die sechsthäufigste Todesursache dar. Von den über 45-jährigen Menschen sind ca. 4-6% betroffen. Obwohl die Behinderung der Atemströmung nur partiell und zeitlich befristet sein kann, ist COPD nicht heilbar. Behandlungsziel ist folglich eine Verbesserung der Lebensqualität, die Linderung der Symptome, die Verhinderung akuter Verschlechterungen und die Verlangsamung der fortschreitenden Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Bestehende Pharmakotherapien, die sich seit den letzten zwei bis drei Jahrzehnten kaum geändert haben, sind das Verwenden von Bronchodilatoren, um blockierte Atemwege zu öffnen, und in bestimmten Situationen Kortikosteroide, um die Entzündung der Lunge einzudämmen [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 269-280]. Die chronische Entzündung der Lunge, hervorgerufen durch Zigarettenrauch oder andere Reizstoffe, ist die treibende Kraft der Krankheitsentwicklung. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet Immunzellen, die im Zuge der inflammatorischen Reaktion der Lunge Proteasen und verschiedene Zytokine ausschütten, die zu einem Lungenemphysem und Remodeling der Bronchien führen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Identifizierung und Bereitstellung neuer Sub- stanzen, die potente, chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Antagonisten des FP- Rezeptors darstellen und sich als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen eignen.
Unter anderem aus WO 95/32948-A1 , WO 96/02509-A1 , WO 97/19926-A1 und WO 2000/031038- A1 sind 2-Arylchinolin-4-carboxamide als IMK3- oder duale NK2/NK3-Antagonisten bekannt, welche sich zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge und des Zentralnervensystems eignen. WO 2016/004035 offenbart 2-Arylchinolin-4-carboxamide als TSH-Rezeptor-Agonisten, welche zur Behandlung von Funktionsstörungen und malignen Veränderungen der Schilddrüse dienen können. In WO 2000/064877 werden Chinolin-4-carboxamid-Derivate beansprucht, welche als IMK3- Antagonisten zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen, u.a. der Lunge und des Zentral- nervensystems, eingesetzt werden können. In WO 2004/045614-A1 werden bestimmte Chinolin- carboxamide als Glucokinase-Liganden für die Behandlung von Diabetes beschrieben. In WO 2006/094237-A2 werden Chinolin-Derivate als Sirtuin-Modulatoren offenbart, die zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2011/153553-A2 werden verschiedene bicyclische Heteroaryl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung ins- besondere von Krebserkrankungen beansprucht. In EP 2 415 755-A1 sind unter anderem Chinolin-Derivate beschrieben, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, welche mit der Aktivität des Plasminogen-Aktivator-lnhibitor-1 (PAI-1 ) assoziiert sind. In WO 2013/074059-A2 werden verschiedene Chinolin-4-carboxamid-Derivate aufgeführt, die als Inhibitoren von Cytosin- Deaminasen zur Verstärkung einer DNA-Transfektion von Zellen dienen können. In WO 2013/164326-A1 werden /V,3-Diphenylnaphthalin-1-carboxamide als Agonisten des EP2-Prosta- glandin-Rezeptors zur Behandlung von Atemwegserkrankungen offenbart. In WO 2014/1 17090- A1 werden verschiedene 2-Arylchinolin-Derivate als Inhibitoren von Metalloenzymen beschrieben. In WO 2012/122370-A2 sind Chinolin-4-carboxamid-Derivate offenbart, die zur Behandlung von Autoimmun- und Krebserkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2015/094912-A1 werden unter anderem substituierte /V,2-Diphenylchinolin-4-carboxamid-Derivate offenbart, die sich als Antagonisten des Prostaglandin EP4-Rezeptors zur Behandlung von Arthritis und damit verbundenen Schmerzzuständen eignen. WO 2016/061280 offenbart Protein-Tyrosin-Phosphatase Modulatoren mit einem 4-Amin-2-arylchinolin-Grundkörper, welche unter anderem zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, Diabetes und Herz-Kreislauferkrankungen eingesetzt werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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in welcher
Ar für Phenyl oder für Pyridyl steht,
wobei Phenyl bis zu vierfach und Pyridyl bis zu zweifach, jeweils gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, mit bis zu dreifach mit Fluor substituiertem (Ci-C4)-Alkyl, mit bis zu vierfach mit Fluor substituiertem (C3-C4)-Cycloalkyl, mit bis zu dreifach mit Fluor substituiertem (Ci-C2)-Alkoxy, oder mit bis zu dreifach mit Fluor substituiertem (Ci-C2)-Alkylsulfanyl, substituiert sein können, oder wobei zwei Substituenten der Phenyl- oder Pyridylgruppe, falls sie an benachbarte Ringatome gebunden sind, gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden, oder
wobei Phenyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
Y für eine Bindung oder für eine Gruppe der Formel
#1-X-(CR10AR10B)k-#2
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an die Carboxygruppe steht,
X für eine Bindung, -CH2-, -O-, -S(=0)m- oder -N(R11)- steht, worin
m 0, 1 oder 2 bedeutet, und
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R10A und R10B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Methyl stehen, oder R10A und R10B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe,
k für 1 , 2, 3 oder 4 steht,
R1 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methyl stehen,
R5 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, Cyano, Ethenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, R6 für -NR12R13 steht,
worin
R12 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl bedeutet, und
>13 (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann und (C1-C4)- Alkyl bis zu fünffach mit Fluor oder einfach mit (C3-C6)-Cycloalkyl, Methoxy, Trifluor- methoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
worin Phenyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder
für einen über ein Stickstoffatom angebundenen gesättigten oder partiell ungesättigten, 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen oder 6- bis 10-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus steht, der ein weiteres, gleiches oder verschiedenes Heteroatom aus der Reihe N, O, S, SO oder SO2 als Ringglied enthalten kann,
wobei der 4- bis 8-gliedrige monocyclische und der 6- bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclus jeweils mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C3)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Amino, Monomethylamino, Dimethylamino, Aminocarbonyl, Monomethylaminocarbonyl, Dimethyla- minocarbonyl und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor, substituiert sein können, worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor oder einfach mit Hydroxy oder Methoxy substituiert sein kann,
R7A und R7B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
oder
R7A und R7B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyc- lopropylgruppe,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre /V-Oxide, Salze, Solvate, Salze der /V-Oxide und Solvate der /V-Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend ge- nannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso /V-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeuti- sehe Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen insbesondere die von üblichen Basen abgeleiteten Salze, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Zinksalze sowie Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, DI PEA, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Cholin (2-Hydroxy-/V,/V,/V-trimethylethanaminium), Procain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, /V-Methylmorpholin, /V-Methylpiperidin, Arginin, Lysin und 1 ,2-Ethylendiamin.
Darüber hinaus umfassen physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen auch Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me- thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfon- säure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- düngen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere sowie ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren angewandt, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiralen bzw. chiralen Trennphasen. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin-Basen erfolgen.
Der Begriff "enantiomerenrein" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung dahingehend verstan- den, dass die betreffende Verbindung hinsichtlich der Absolutkonfiguration der chiralen Zentren in einem Enantiomerenüberschuss von mehr als 95%, bevorzugt von mehr als 98% vorliegt. Der Enantiomerenüberschuss (engl, enantiomeric excess, ee-Wert) wird hierbei durch Auswertung des Chromatogramms einer HPLC-Analyse an chiraler Phase nach der folgenden Formel berechnet:
Enantiomer 1 (Flächenprozent)— Enantiomer 2 (Flächenprozent)
Enantiomer 1 (Flächenprozent) + Enantiomer 2 (Flächenprozent)
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, um- fasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, ^S, 35S, 36S, 18F, 36CI, 82Br, 123l, 124l, 129l und 131l. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Her- stell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-lsotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung als Prodrugs hydrolysierbare Ester-Derivate der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (Ci-C4)-Alkylester der Formel (IV), in welchen die Alkylgruppe geradkettig o- der verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl-, Ethyl- oder ie/f-Butylester.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Der Begriff "Halogen oder„Halogenatom" bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Der Begriff „Ci-C4-Alkyl" bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Pro- pyl-, Isopropyl-, Butyl-, se/ -Butyl-, Isobutyl- oder ie/f-Butylgruppe oder ein Isomer davon.
Der Begriff „C3-C7-Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten einwertigen mono- oder bicycli- schen Kohlenwasserstoffring mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen ("C3-C7-Cycloalkyl"). Bei der C3-C7-Cycloalkylgruppe handelt es sich zum Beispiel um einen monocyclischen Kohlenwasserstoffring, z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe. - -
Der Begriff„Ci-C3-Alkoxy" bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte einwertige Gruppe der Formel (Ci-C3-Alkyl)-0-, in welcher der Begriff„Ci-C3-Alkyl" wie oben definiert ist, z. B. eine Methoxy-, Ethoxy-, n Propoxy- oder Isopropoxygruppe, oder ein Isomer davon.
Der Begriff "4- bis 8-gliedriger monocyclischer Heterocyclus" steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 8 Ringatomen, der ein weiteres Ringheteroatome aus der Gruppe N, O, S, SO oder SO2 enthalten kann und der über ein Ringstickstoffatom gebunden ist. Bevorzugt ist 5- bis 7-gliedriges Heterocyc- loalkyl mit einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom aus der Gruppe N, O und S. Besonders bevorzugt ist 5-, 6- oder 7-gliedriges Heterocycloalkyl mit einem Ringstickstoffatom. Beispielsweise können die Folgenden erwähnt werden: Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, 1 ,1-Dioxidothio- lanyl, 1 ,2-Oxazolidinyl, 1 ,3-Oxazolidinyl, 1 ,3-Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydro- pyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1 ,3-Dioxanyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,2-Oxazinanyl, Morpholinyl, Thiomor- pholinyl, 1 ,1-Dioxidothiomorpholinyl, Azepanyl, 1 ,4-Diazepanyl, 1 ,4-Oxazepanyl, 2,5-Dihydro-1 H- pyrrol-1-yl , 3,6-Dihydropyridin-1 (2H)-yl und 3,6-Dihydro-2H-1 ,2-oxazin-2-yl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, 1 ,2-Oxazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 1 ,2-Oxazinanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1-yl , 3,6-Dihydropyridin-1 (2H)-yl und 3,6-Dihydro-2H- 1 ,2-oxazin-2-yl. Besonders bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Azepanyl.
Der Begriff "6- bis 10-gliedriger bicyclischer Heterocyclus" steht im Rahmen der Erfindung für einen bicyclischen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 6 bis 10 Ringatomen, der ein weiteres Ringheteroatome aus der Gruppe N, O, S, SO oder SO2 enthalten kann und der über ein Ringstickstoffatom gebunden ist. Bevorzugt ist 7- bis 10-gliedriges Heterocycloalkyl mit einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom aus der Gruppe N, O und S. Bicyclische spirocyclische Heterocyclyl-Reste sollen im Sinne der vorliegenden Erfindung durch die Definition bicyclischer Heterocyclus umfasst sein. Beispielhaft und vorzugsweise können die Folgenden erwähnt werden: Azabicyclo[3.1.1]hept-3-yl, 3-Azabicyclo[3.2.1]- oct-3-yl, 3,4-Dihydroisochinolin-2(1 H)-yl, Octahydro-2H-isoindol-2-yl und 5-Azaspiro[2.5]oct-5-yl.
Der Begriff„Ci-C2-Alkylsulfanyl" bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte einwertige Gruppe der Formel (Ci-C2-Alkyl)-S-, in welcher der Begriff„Ci-C2-Alkyl" wie oben definiert ist, z. B. eine Methylsulfanyl- oder Ethylsulfanylgruppe.
Ein Oxosubstituent steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substitu- iert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar für Phenyl steht,
wobei Phenyl bis zu vierfach mit Fluor oder bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluor- methoxy substituiert sein kann,
Y für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel
#1-(CH2)n-#2
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an die Carboxygruppe steht,
n für 1 , 2 oder 3 steht,
R1 für Brom oder Ethinyl steht,
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
R5 für Chlor oder Methyl steht,
und
R6 für -NR12R13 steht,
worin
R12 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
R13 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor oder einfach mit Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen über ein Stickstoffatom angebundenen gesättigten oder partiell ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus steht, der ein weiteres, gleiches oder verschiedenes Heteroatom aus der Reihe N, O oder S als Ringglied enthalten kann,
wobei der 5- bis 7-gliedrige monocyclische und der 7- bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclus jeweils mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der - -
Gruppe Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorethyl, Isopropyl, und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor, substituiert sein können,
R7A, R7B, R8 und R9 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar für Phenyl steht,
wobei Phenyl bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy, substituiert sein kann,
Y für eine Gruppe der Formel
#1-CH2CH2-#2
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an die Carboxygruppe steht,
R1 für Brom steht,
R2, R3, R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
R5 für Methyl steht,
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Rest des Moleküls steht,
R14 für Fluor oder Methyl steht,
R15 für Fluor, Methyl oder Ethyl steht,
R7A, R7B, R8 und R9 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Brom steht, und
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Methyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Rest des Moleküls steht,
R14 für Fluor oder Methyl steht,
R15 für Fluor, Methyl oder Ethyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R6 für Pyrrolidin steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Y für eine Gruppe der Formel #1-CH2-#2
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an die Carboxygruppe steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Y für eine Gruppe der Formel
#1-CH2CH2-#2
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an die Carboxygruppe steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar für Phenyl steht,
wobei Phenyl bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluorme- thyl, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy, substituiert sein kann,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Brom steht,
R2, R3, R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
R5 für Methyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R7A, R7B, R8 und R9 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die als bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt genannten Restedefinitionen gelten sowohl für die Verbindungen der Formel (I) als auch in entsprechender Weise für alle Zwischenprodukte.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000021_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R7A, R7B, R8, R9 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, steht,
in einem ersten Schritt
[A] mit einer Amin-Verbindung der Formel (III) r6— H (IN),
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
und in einem nachfolgenden Schritt
[B] den Ester-Rest T einer aus Schritt [A] nach Umsetzung mit einer Amin-Verbindung (III) erhaltenen Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000022_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, steht,
abspaltet,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000022_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Umsetzung in Schritt [A]: (II) + (III) -^- (IV) kann über eine nukleophile Substitutionsreaktion erfolgen.
Die nukleophile Substitutionsreaktion wird vorzugsweise mit einem Überschuss der Armin- Verbindung und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Lithium-, Natrium- oder Kalium-ie/f-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder organische Amine wie - -
/V,/V-Diisopropylethylamin (DIPEA), 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU). Bevorzugt wird Λ/,/V-Diisopropylethylamin (DIPEA) verwendet. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 30°C bis +130°C, bevorzugt bei +90°C bis +1 10°C.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt [A] sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Di- oxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropylalkohol und ie f-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlor- benzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, /V,/V-Dimethylformamid (DMF), /V,/V-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt wird Butanol oder N-Methylpyrrolidon (NMP) verwendet.
Die Abspaltung der Ester-Schutzgruppe T im Verfahrensschritt [B]: (IV) -^- (I) wird nach üblichen Methoden durchgeführt, indem man den Ester in einem inerten Lösungsmittel mit einer Säure oder Base behandelt, wobei bei letzterer Variante das zunächst entstehende Salz der Carbonsäure durch nachfolgende Behandlung mit Säure in die freie Carbonsäure überführt wird. Im Falle der ie/f-Butylester erfolgt die Esterspaltung vorzugsweise mit einer Säure. Methyl- und Ethyl- ester werden bevorzugt mittels einer Base gespalten. Benzylester können alternativ auch durch Hydrierung (Hydrogenolyse) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, abgespalten werden. Silylester können durch Behandlung mit Säuren oder Fluoriden, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid gespalten werden .
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser und die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu zählen insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder ief-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4- Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril, N,N- Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Methanol und/oder Ethanol verwendet. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt 1 ,4-Dioxan, jeweils unter wasserfreien Bedingungen, verwendet.
Als Basen sind die für eine Hydrolyse-Reaktion üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Cal- ciumcarbonat. Bevorzugt werden wässrige Lithiumhydroxid-Lösung oder Natriumhydroxid- Lösung (Natronlauge) eingesetzt. Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluo- ressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt werden Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure verwendet.
Die Esterspaltung wird in der Regel in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +80°C durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach üblichen Methoden in ihre korrespondierenden, sowohl von Basen, als auch von Säuren abgeleiteten Salze überführen. Saure Salze (Säuread- ditionssalze) lassen sich zum Beispiel durch Zugabe starker Säuren, wie den Mineralsäuren Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure zu Verbindungen der Formel (I) in die entsprechenden Säureadditionssalze überführen. Bevorzugte saure Salze sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure. Bevorzugt werden Lösungen von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan eingesetzt. Die betreffenden sauren Salze lassen sich auch durch Zugabe von starken Säuren, wie den Mine- raisäuren Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure zu Esterverbindungen der Formel (IV) darstellen, indem zunächst die Abspaltung der Estergruppe T erfolgt, und das betreffende Salz in situ, d.h. ohne Isolierung der freien Carbonsäure direkt gebildet wird. Bevorzugte Estergruppe T hinsichtlich der Abspaltung durch Säuren ist die ie/f-Butylgruppe.
Von üblichen Basen abgeleitete Salze von Verbindungen der Formel (I) lassen sich zum Beispiel durch Zugabe von Basen, wie Alkali- und Erdalkalihydroxid-Lösungen zu Verbindungen der Formel (I) darstellen. Bevorzugt werden wässrige Hydroxidlösungen (z.B. Natriumhydroxid- Lösung) verwendet. Die wässrigen Hydroxidlösungen (z.B. Kaliumhydroxid-Lösung) können auch in situ generiert werden, indem eine in einem organischen Lösungsmittel gelöste metallorganische Verbindung (z.B. Kalium-ie/f-butylat-Lösung in THF) mit Wasser oder einer wässrigen Lösung vermischt wird. Die betreffenden, von Basen abgeleiteten Salze lassen sich auch durch Zugabe von Basen, wie Alkali- und Erdalkalihydroxid-Lösungen, zu Esterverbindungen der Formel (IV) darstellen, indem zunächst die Abspaltung der Estergruppe T erfolgt, und das betreffende Salz in situ, d.h. ohne Isolierung der freien Carbonsäure direkt gebildet wird. Bevorzugte Estergruppen T hinsichtlich der Abspaltung durch Basen sind die Methyl- und die Ethylgruppe. Die Verbindungen der Formel (II) können dadurch hergestellt werden, dass ein Carbonsäurechlorid der Formel (V)
Figure imgf000024_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Amin-Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000025_0001
in welcher R7A, R7B, R8, R9 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, steht,
und gegebenenfalls unter Verwendung einer Hilfsbase, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000025_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R7A, R7B, R8, R9 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, steht,
umgesetzt wird.
Die Umsetzung (V) + (VI) -^- (II) wird vorzugsweise in Gegenwart einer üblichen Hilfsbase durchgeführt, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Triethylamin, DIPEA, /V-Methylmorpholin (NMM), /V-Methylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat, Natrium- oder Kalium-ie/f-butylat, Natrium- oder Kaliumhydrid oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat. Bevorzugt wird DIPEA als Base eingesetzt. - -
Inerte Lösungsmittel für die genannten Kupplungsreaktionen sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-ie/f-butylether, Tetra- hydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), Λ/,/V-Dimethylformamid (DMF), Λ/,Λ/'-Dimethylpro- pylenharnstoff (DMPU) oder /V-Methylpyrrolidinon (NMP) oder Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol. Auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt wird Dichlormethan verwendet. Die Kupplungen werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +130°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C durchgeführt.
Als Ester-Schutzgruppe T eignen sich im Allgemeinen alle dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, beispielsweise geeignet substituiertes Methyl, wie Methylthiomethyl (MTM), Tetrahyd- ropyranyl (THP), 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), Benzyloxymethyl (BOM), Phenacyl und /V-Phthalimidomethyl, geeignet 2-substituiertes Ethyl, wie 4-Methylphenylsulfonylethyl (TSE), 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl und 2-(2'-Pyridyl)ethyl (PET), Allyl, Benzyl, geeignet substituiertes Benzyl, wie Diphenylmethyl (DPM), Bis(o/f/?o-nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Methoxybenzyl (PMB), Piperonyl und geeignet substituiertes Silyl, wie Triethylsilyl (TES), ie/f-Butyldimethylsilyl (TBDMS) und Di-ie/f-butylmethylsilyl (DTBMS), insbesondere und bevorzugt wird im erfindungsgemäßen Verfahren (d-C4)-Alkyl als Ester-Schutzgruppe T verwendet.
Die Verbindungen der Formel (V) können in Abhängigkeit vom jeweiligen Substitutionsmuster dadurch hergestellt werden, dass man in Analogie zu literaturbekannten Verfahren (J. Med. Chem. 2005, 48 (10), 3564-3575) ein Isatin-Derivat der Formel (VII) in einer Acylierungsreaktion mit einem Säureanhydrid (VIII) zur Verbindung der Formel (IX) umsetzt und diese anschließend in einer Umlagerungsreaktion mit Natronlauge zur Carbonsäure der Formel (X) umsetzt. Alternativ kann das Isatin-Derivat der Formel (VII) auch ohne Isolierung der Zwischenstufe (IX) durch Reaktion mit dem Säureanhydrid (VIII) direkt in die Carbonsäure der Formel (X) überführt werden. Die Säurechloride der Formel (XI) können anschließend durch dem Fachmann bekannte Methoden, z.B. durch Reaktion mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, aus den Carbonsäuren der Formel (X) erhalten werden (Schema 1 ). - -
Schema 1 :
Figure imgf000027_0001
[R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben angegeben; a) ΔΤ, z.B. über Nacht; b) ΔΤ, z.B. 1-3 h; c) NaOH, ΔΤ; d) POCIs oder SOCI2, ΔΤ].
Die Verbindungen der Formel (VI) können in Abhängigkeit vom jeweiligen Substitutionsmuster beispielweise gemäß den in den nachfolgenden Schemata 2 bis 8 und im Experimentalteil bei den jeweiligen Beispielen beschriebenen Syntheserouten und in Analogie zu literaturbekannten Syntheseverfahren hergestellt werden:
Schema 2 (für Y = # -(CH2)n-#2 mit n = 0, 1 , 2, 3 (VI-1 )).
Figure imgf000027_0002
(XIII) (XIV) -B-11
[Alkyl = Methyl, Ethyl; Ar = subst. Phenyl, subst. Pyridyl; T = Ester-Schutzgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, ie/f-Butyl; n = 0, 1 , 2, 3; a): für n=0: Di-ie/f-butyldicarbonat, LDA, -78 °C; für n=1 : ferf-Butyl- bromacetat, LDA oder LiHMDS, -78 °C; für n=2: ie/f-Butyl-3-brompropanoat, LDA oder LiHMDS, -78 °C; oder ie f-Butyl-acrylat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid; für n=3: ie f-Butyl-4-brom- butanoat, LDA, -78 °C b): H2, Raney-Nickel oder Pt02. LDA = Lithiumdiisopropylamid; LiHMDS = Lithium-bis(trimethylsilyl)amid]. - -
Schema 3 für R8 = Fluor (VI-2), Hydroxy (VI-3)).
Figure imgf000028_0001
ll-B-3)
[Ar = subst. Phenyl, subst. Pyridyl; T = Ester-Schutzgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, ief-Butyl; n = 0, 1 , 2, 3; a): z.B. KCN oder TMSCN; b) DAST; c): H2, Katalysator, z.B. Raney-Nickel oder Pt02. DAST = Diethylaminoschwefeltrifluorid].
Schema 4 (für R7A/R7B = H, Me (VI-4)).
Figure imgf000028_0002
[Ar = subst. Phenyl, subst. Pyridyl; T = Ester-Schutzgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, ief-Butyl;
roethan, Base, z.B. 2-ie/f-Butyl-1 ,1 ,3,3-tetramethylguanidin; b) Zinkstaub, Salzsäure]. Schema 5 (für R™A/RIÜB _ ΜΘ] Me (V!_5) oder Fj F (vi-6)).
Figure imgf000028_0003
(XXII) (VI-6)
[Ar = subst. Phenyl, subst. Pyridyl; T = Ester-Schutzgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, ie/f-Butyl; a): LDA, - 78 °C; b) Zink; c) H2, Raney-Nickel; d) H2, Pt02. LDA = Lithiumdiisopropylamid]. - -
Schema 6 (für X = NH (VI-7) oder NMe (VI-8)).
Figure imgf000029_0001
(XXIII) (XXIV) (XXV) (VI-7/8)
[Ar = subst. Phenyl, subst. Pyridyl; T = Ester-Schutzgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, ie/f-Butyl; a): TMS-CN; b) H2, Raney-Nickel].
Schema 7 (für X = S (VI-9) oder SO2 (VI-10)).
Figure imgf000029_0002
[Ar = subst. Phenyl, subst. Pyridyl; T = Ester-Schutzgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, ie f-Butyl; a) z.B. in DCM; b) SnC ; c) Schützung Amino-Funktionalität, z.B. als NH-Boc: Di-ie/f-butyldicarbonat, Triethylamin; d) mCPBA; e) Entschützung Amino-Funktionalität, z.B. HCI/Dioxan. Boc = tert- Butyloxycarbonyl; DCM = Dichlormethan].
Schema 8 (für X = O (VI-1 1 )).
Figure imgf000029_0003
(XVII) (XXVIII) (VI-11 )
[Ar = subst. Phenyl, subst. Pyridyl; T = Ester-Schutzgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, ie/f-Butyl; PG = Schutzgruppe, z.B. Boc; a) Rh2(OAc)4; b) Entschützung Amino-Funktionalität, z.B. HCI/Dioxan. Boc = ie/f-Butyloxycarbonyl].
Eine Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere und/oder Diastereomere kann gegebenenfalls, je nach Zweckmäßigkeit, auch bereits auf der Stufe der Intermediate (II), (IV) oder (VI), erfolgen, welche dann in separierter Form gemäß der zuvor beschriebenen Reaktionssequenz weiter umgesetzt werden. Es kann zweckmäßig sein, die Amin-Funktionalität der Intermediate (lll-A) und (III-B) vor einer solchen Trennung mit einer Schutzgruppe, z.B. Boc, zu versehen und nach der Trennung anschließend wieder zu ent- schützen. Für eine solche Auftrennung der Stereoisomere von Intermediaten werden gleichfalls bevorzugt chromatographische Verfahren an achiralen bzw. chiralen Trennphasen angewandt.
Die Verbindungen der Formeln (VII), (VIII), (XII), (XIV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXVI), (XVII) und (XXVIII) sind gleichfalls kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur - - beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, auf einfache Weise in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können, falls zweckmäßig, auch durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, insbesondere den unter R1 und R5 aufgeführten, hergestellt werden, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangsmetall-vermittelte Kupplungsreaktionen, Herstellungs- und Additionsreaktionen von Metallorganylen (z.B. Grignard-Verbindungen oder Lithiumorganylen), Oxidations- und Reduktionsreaktionen, Hydrierung, Halogenierung (z.B. Fluorierung, Bromierung), Dehalogenierung, Aminierung, Alkylierung und Acylierung, die Bildung von Carbonsäureestern, Carbonsäureami- den und Sulfonamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente, chemisch und metabolisch stabile Antagonisten des FP-Rezeptors („FP-Antagonisten") dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, bei denen im Zuge eines Entzündungsgeschehens und/oder eines Gewebe- oder Gefäßumbaus der FP- Rezeptor involviert ist.
Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen wie die Gruppe der interstitiellen idiopathischen Pneumonien, zu denen die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), die akute interstitielle Pneumonie, nicht-spezifische interstitielle Pneumonien, lymphoide interstitielle Pneumonien, respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung, kryptogene organisierende Pneumonien, desquamative interstitielle Pneumonien und nicht-klassifizierbare idiopa- thische interstitielle Pneumonien gehören, ferner granulomatöse interstitielle Lungenerkrankungen, rheumatoide Arthritis mit interstitieller Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankungen bekannter Ursache und andere interstitielle Lungenerkrankungen unbekannter Ursache, die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Lun- gensarkoidose, das akute Atemwegssyndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), alpha-1- Antitrypsin-Defizienz (AATD), Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungen- - - emphysem), zystische Fibrose (CF), entzündliche und fibrotische Erkrankungen der Niere, chronische Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Peritonitis, Peritonealfibrose, rheumatoide Erkrankungen, multiple Sklerose, entzündliche und fibrotische Hauterkrankungen, Sichelzellanämie sowie entzündliche und fibrotische Augenerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bron- chitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiektasien, Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Präven- tion von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, renale Hypertonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden des Grades l-lll, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentry-Tachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner zur Behandlung und/oder Prävention von thrombo- embolischen Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-trans- luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, - -
Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, diabetische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitral- klappenstenose, Mitral klappen Insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizi- enz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatä- mie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalä- mie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Erkrankungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Uterusmyome, Endometriose, Dysmenorrhöe und vor- - - zeitige Geburtswehen, sowie periphär vermitteltem inflammatorischen Schmerz (z.B. bei symptomatischer Endometriose) verwendet werden. Weiterhin eignen sie sich zur Prophylaxe oder Behandlung von Hirsutismus und Hypertrichose.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis, Vulvovaginitis, rheumatoiden Erkrankungen, Arthrose, entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems, multipler Sklerose, entzünd- liehen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fib- rotischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibrotischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung um- fasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyokardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Er- krankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.
Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Anämien verwendet werden, wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Sichelzellanämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplastischen Anämien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Hirntumoren, Brustkrebs, Knochenmarktumoren, Leu- kämien, Liposarcomen, Karzinomen des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie von bösartigen Tumoren des lymphoproliferativen Systems, wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dyslipidämien (Hypolipo- proteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyperlipidämien, Hypercholesterol- ämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fettsucht (Adi- - - positas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyper- glykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und des Ab- dornen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), Immunerkrankungen, Schilddrüsen- erkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis wie z.B. Dermatitis abacribus, Dermatitis actinica, Dermatitis allergica, Dermatitis ammoniacalis, Dermatitis artefacta, Dermatitis autogenica, Dermatitis atrophicans, Dermatitis calorica, Dermatitis combustionis, Dermatitis congelationis, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis gangraenose, Dermatitis haemostatica, Der- matitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Dermatitis maligna, Dermatitis medimencatosa, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis seborrhoica, Dermatitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, infektiöse Dermatitis, pyogene Dermatitis und Ro- sazea-artige Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythe- matodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthalmitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HCMV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis wie z.B. Arthritis alcaptonurica, Arthritis ankylosans, Arthritis dysenterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fun- gosa, Arthritis gonorrhoica, Arthritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa, Arthritis urica, Arthritis villonodula- ris pigmentosa, atypische Arthritis, hämophile Arthritis, juvenile chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis und metastatische Arthritis, des weiteren das Still-Syndrom, Felty-Syndrom, Sjörgen- Syndrom, Clutton-Syndrom, Poncet-Syndrom, Pott-Syndrom und Reiter-Syndrom, vielfältige Formen der Arthropathien wie z.B. Arthropathie deformans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovaripriva, Arthropathie psoriatica und Arthropathie tabica, systemische Sklerosen, vielfältige Formen der entzündlichen Myopathien wie z.B. Myopathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myopathie ossificans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans pro- gressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica und Myopathie typhosa, sowie das Günther-Syndrom und das Münchmeyer-Syndrom), von entzündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mesar- teritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteri- tis cranialis, Arteritis gigantocellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi- Krankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstossungsre- aktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden.
Aufgrund ihres biochemischen und pharmakologischen Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von interstiti- eilen Lungenerkrankungen, vor allem der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), sowie von pulmonaler Hypertonie (PH), Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindun- gen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fort- schreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungs- gemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. - -
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1 , sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der
Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-lnhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 , WO 03/095451 , WO 201 1/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen;
· Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise I- loprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag;
• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusen- tan, Ambrisentan oder Sitaxsentan;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran); - - die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Nin- tedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib;
Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1 , MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-1 1 und MMP-13) sowie der Metallo- Elastase (MMP-12);
Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2B-Rezeptors wie PRX-08066;
Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten von TGF-ß, CTGF, IL-1 , IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 und Integrinen; die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851 , BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049;
Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise Ν,Ν'- Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1-yl-ureido)-dodecansäure oder 1 -Adamantan-1-yl- 3-{5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff;
den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin;
anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten ß-adrenergen Re- zeptor-Agonisten (ß-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti-muscarinergen Substanzen;
entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der systemisch oder inhalativ angewendeten Corticosteroide sowie Acetylcystein, Montelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxycarbamid, Azithromycin, Pirfenidon oder Etanercept;
antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise der Multikinase Inhibitor Nintedanib, Adenosin-A2b-Rezeptor-Antagonisten, Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 3 (S1 P3)-Antagonisten, Autotaxin-Inhibitoren, Lysophosphatidsäure-Rezeptor 1 (LPA-1 )- und Lysophosphatidsäure-Rezeptor 2 (LPA-2)-Antagonisten, Lysyloxidase (LOX)-lnhibitoren, Lysyloxidase-like-2-lnhibitoren, CTGF-Inhibitoren, IL-4-Antagonisten, IL-13-Antagonisten, - - avß6-lntegrin-Antagonisten, TGF-ß-Antagonisten, Inhibitoren des Wnt-Signalwegs oder CCR2-Antagonisten;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; · den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibito- ren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren- Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika;
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Grup- pe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Chole- sterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder
· Chemotherapeutika, wie sie z.B. zur Therapie von Neubildungen (Neoplasien) der Lunge oder anderer Organe eingesetzt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Repro- terol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Sub- stanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem GPIIb/llla-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem αι-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Pro- pranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid o- der Triamteren, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, poly- meren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-y-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-8-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-lnhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC-435 oder SC-635, verabreicht. - -
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5-lnhibitoren, sGC-Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin- Antagonisten, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, intravitreal oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Augentropfen, Augensalben, Augenbäder, okulare Inserte, Ohrentropfen, -sprays, -pulver, -Spülungen, -tampons, , Vaginalkapseln, wässrige - -
Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Emulsionen, Mikroemulsio- nen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale und die parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die intrapulmonale (inhalative) Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a.
• Füll- und Trägerstoffe (beispielsweise Cellulose, mikrokristalline Cellulose wie z.B. Avi- cel®, Laktose, Mannitol, Stärke, Calciumphosphate wie z.B. Di-Cafos®),
• Salbengrundlagen (beispielsweise Vaselin, Paraffine, Triglyceride, Wachse, Wollwachs, Wollwachsalkohole, Lanolin, hydrophile Salbe, Polyethylenglycole),
• Suppositoriengrundlagen (zum Beispiel Polyethylenglycole, Kakaobutter, Hartfett),
• Lösungsmittel (z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Glycerol, Propylenglycol, mittelkettige Triglyceride fette Öle, flüssige Polyethylenglycole, Paraffine),
• Tenside, Emulgatoren, Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Lecithin, Phospholipide, Fettalkohole wie z.B. Lanette®, Sorbitanfettsäureester wie z.B. Span®, Polyoxy-ethylen-Sorbitanfettsäureester wie z.B. Tween®, Polyoxyethylen- Fettsäureglyceride wie z.B. Cremophor®, Polyoxethlyen-Fettsäureester, Polyoxethlyen- Fettalkoholether, Glycerolfettsäureester, Poloxamere wie z.B. Pluronic®),
• Puffersubstanzen sowie Säuren und Basen (beispielsweise Phosphate, Carbonate, Cit- ronensäure, Essigsäure, Salzsäure, Natronlauge, Ammoniumcarbonat, Trometamol, Triethanolamin),
• Isotonisierungsmittel (beispielsweise Glucose, Natriumchlorid),
· Adsorptionsmittel (beispielsweise hochdisperse Siliciumdioxide),
• Viskositätserhöhende Mittel, Gelbildner, Verdickungs- bzw. Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyl- cellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Stärke, Carbomere, Polyacrylsäuren wie z.B. Carbopol®, Alginate, Gelatine),
· Sprengmittel (beispielsweise modifizierte Stärke, Carboxymethylcellulose-Natrium, Natri- umstärkeglycolat wie z.B. Explotab®, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Croscarmello- se-Natrium wie z.B. AcDiSol®),
• Fließregulier-, Schmier-, Gleit- und Formtrenn mittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, hochdisperse Siliciumdioxide wie z.B. Aerosil®),
· Überzugsmittel (beispielsweise Zucker, Schellac) sowie Filmbildemittel für sich schnell oder modifiziert auflösende Filme bzw. Diffusionsmembranen (beispielsweise Polyvinylpyrro- - - lidone wie z.B. Kollidon®, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyl- cellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetat, Cellulose- acetatphthtalat, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B. Eudragit®),
• Kapselmaterialien (z.B. Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose),
• Synthetische Polymere (beispielsweise Polylactide, Polyglycolide, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B Eudragit®, Polyvinylpyrrolidone wie z.B. Kollidon®, Polyvinylalcohole, Polyvinylacetate, Polyethylenoxide, Polyethylenglycole und deren Copolymere und Blockcopolymere),
• Weichmacher (beispielsweise Polyethylenglycole, Propylenglykol, Glycerol, Triacetin, Triacetylcitrat, Dibutylphthalat),
• Penetrationsenhancer,
• Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Natriumascorbat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Propylgallat),
• Konservierungsmittel (beispielsweise Parabene, Sorbinsäure, Thiomersal, Benzalkoni- umchlorid, Chlorhexidinacetat, Natriumbenzoat),
• Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide, Titandioxid),
• Aromen, Süßungsmittel, Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. - -
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
[α]ϋ20 spezifischer Drehwinkel (bei Polarometrie)
atm Atmosphäre; Druckeinheit
br. breit (bei NMR)
c Konzentration
ca. circa
d Dublett (bei NMR)
DAD Diodenarray-Detektor (bei HPLC)
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DIPEA Λ/,/V-Diisopropylethylamin
DMF Λ/,/V-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
ΔΤ Erwärmung, Temperaturerhöhung (in Reaktionsschemata) d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
ee Enantiomerenüberschuss
El Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
Gew.-% Gewichtsprozent
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
IPr Isopropyl
LC Flüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LDA Lithiumdiisopropylamid
m Multiplett (bei NMR)
M Molar
Me Methyl
Min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
MWD Multiple Wavelength Detector (bei HPLC, UV-Detektor)
NMP /V-Methyl-2-pyrrolidon
NMR Kernresonanzspektrometrie
MTB-Ether ie/f-Butyl-methylether - -
MTP Multititerplatte
q Quartett (bei NMR)
qd Quartett von Dublett (bei NMR)
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS)
s Singulett (bei NMR)
SFC superkritische Flüssigkeitschromatographie (supercritical fluid chromatography) t Triplett (bei NMR)
td Triplett von Dublett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
tert tertiär
THF Tetrahydrofuran
ULC Ultra Liquid Chromatography
UPLC Ultra Performance Liquid Chromatography
UV Ultraviolett-Spektrometrie
Vol.-% Volumenprozent
Andere Abkürzungen haben ihre dem Fachmann an sich geläufigen Bedeutungen.
HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18, 1.8 μηι; Eluent A: 1 I Wasser + 0.01 % Ameisensäure; Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.01 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210- 300 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 μηι 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1 .2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Waters Single Quad MS System; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18, 1 .7 m, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 1 .0 mL (25%ig Ammoniak)/L, Eluent B: 1 I Acetonitril; Gradient: 0.0 min 92% A -> 0.1 min 92% A -> 1 .8 min 5% A -> 3.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.45 mL/min; UV-Detektion: 210 nm (208-400 nm). Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1 .8 μηη, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1 .7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1 ,20 ml/min; UV-Detektion: 205 - 305 nm.
Methode 5 (GC-MS):
Instrument: Thermo Scientific DSQII , Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX- 35MS, 15 m x 200 m x 0.33 [Jim ; konstanter Fluss mit Helium: 1 .20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3.33 min halten).
Methode 6 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μηη, 250 x 40 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 30% B -> 6.0 min 30% B -> 27 min 95% B -> 38 min 95% B -> 39 min 30% B -> 40.2 min 30% B; Fluss: 50 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μηη, 125 x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 30% B -> 5.5 min 30% B -> 17.65 min 95% B -> 19.48 min 95% B -> 19.66 min 30% B -> 20.51 min 30% B; Fluss: 75 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μηη, 250 x 40 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 6.0 min 10% B -> 27 min 95% B -> 38 min 95% B -> 39 min 10% B -> 40.2 min 10% B; Fluss: 50 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μηι, 250 x 40 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % TFA, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 6.0 min 10% B -> 27 min 95% B -> 38 min 95% B -> 39 min 10% B -> 40.2 min 10% B; Fluss: 50 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μηι, 125 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % TFA, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 5.5 min 10% B -> 17.65 min 95% B -> 19.48 min 95% B -> 19.66 min 10% B -> 20.51 min 10% B; Fluss: 75 ml/min. UV-Detektion: 210 nm. Methode 1 1 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μηη, 125 x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 5.5 min 10% B -> 17.65 min 95% B -> 19.48 min 95% B -> 19.66 min 10% B -> 20.51 min 10% B; Fluss: 75 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μηι, 250 x 40 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % TFA, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 30% B -> 6.0 min 30% B -> 27 min 95% B -> 38 min 95% B -> 39 min 30% B -> 40.2 min 30% B; Fluss: 50 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.
Methode 13 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μηη, 125 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B— > 6.0 min 10% B -> 27 min 95% B -> 38 min 95% B -> 39 min 10% B -> 40 min 10% B; Fluss: 75 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 14 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μηη, 250 mm x 40 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 6.0 min 10% B -> 27 min 95% B -> 38 min 95% B -> 39 min 10% B -> 40 min 10% B; Fluss: 75 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 15 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μιτι, 250 mm x 40 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Methanol + Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 20% B -> 6.2 min 20% B -> 6.5 min 40% B -> 15.5 min 60% B -> 16 min 100% B -> 23 min 100% B -> 23.6 min 20% B -> 25.8 min 20% B; Fluss: 75 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 16 (präparative HPLC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μηι; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.9 min 25% A -> 1.0 min 5% A -> 1.4 min 5% A -> 1.41 min 98% A -> 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.
Methode 17 (präparative HPLC-MS):
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex, Luna, δμηη, C18(2) 100Ä, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm), Eluent A: Wasser + 0.0375% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.0375% Ameisensäure mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm. Methode 18 (präparative HPLC):
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: Phenomenex Kinetex, C18, 5 μηη, 100 x 30 mm; At-Column Injektion (Komplettinjektion); Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 2% Ameisensäure in Wasser; Fluss für Eluent (A + B): 65 ml/min, Fluss für Eluent C: konstant 5 ml/min; Gradient (A / B): 0.0 min 20% B -> 2 min 20% B -> 7 min 92% B -> 9 min 92% B -> 20% B; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 19 (präparative HPLC):
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: Phenomenex Kinetex, C18, 5 μηη, 100 x 30 mm; At-Column Injektion (Komplettinjektion); Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 2% Ameisensäure in Wasser; Fluss für Eluent (A + B): 65 ml/min, Fluss für Eluent C: konstant 5 ml/min; Gradient (A / B): 0.0 min 30% B -> 2 min 30% B -> 2.2 min 50% B -> 7 min 90% B -> 7.5 min 92% B -> 9 min 92% B -> 30% B; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 20 (präparative HPLC):
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: Phenomenex Kinetex, C18, 5 μηη, 100 x 30 mm; At-Column Injektion (Komplettinjektion); Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 2% Ameisensäure in Wasser; Fluss für Eluent (A + B): 65 ml/min, Fluss für Eluent C: konstant 5 ml/min; Gradient (A / B): 0.0 min 10% B -> 2 min 10% B -> 2.2 min 30% B -> 7 min 70% B -> 7.5 min 92% B -> 9 min 92% B -> 10% B; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 21 (präparative HPLC):
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: Phenomenex Kinetex, C18, 5 μιτι, 100 x 30 mm; At-Column Injektion (Komplettinjektion); Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 2% Ameisensäure in Wasser; Fluss für Eluent (A + B): 65 ml/min, Fluss für Eluent C: konstant 5 ml/min; Gradient (A / B): 0.0 min 10% B -> 2 min 10% B -> 2.2 min 20% B -> 7 min 60% B -> 7.5 min 92% B -> 9 min 92% B -> 10% B; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 22 (präparative HPLC):
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: Phenomenex Kinetex, C18, 5 μηη, 100 x 30 mm; At-Column Injektion (Komplettinjektion); Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 2% Ameisensäure in Wasser; Fluss für Eluent (A + B): 65 ml/min, Fluss für Eluent C: konstant 5 ml/min; Gradient (A / B): 0.0 min 7.5% B -> 2 min 7.5% B -> 7 min 35% B -> 7.5 min 92% B -> 9 min 92% B -> 10% B; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 23 (präparative HPLC):
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: Phenomenex Kinetex, C18, 5 μηη, 100 x 30 mm; At-Column Injektion (Komplettinjektion); Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 2% Ameisensäure in Wasser; Fluss für Eluent (A + B): 65 ml/min, Fluss für Eluent C: konstant 5 ml/min; Gradient (A / B): 0.0 min 50% B -> 2 min 50% B -> 2.2 min 70% B -> 7 min 92% B -> 9 min 92% B -> 10% B; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 24 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex, C18, 10 μηη, 125 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 6 min 10% B -> 27 min 95% B -> 38 min 95% B -> 39 min 10% B -> 40 min 10% B; Fluss: 75 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 25 (LC-MS):
Instrument: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μηι, 50 x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 Vol.-% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 26 (LC-MS):
Instrument: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μηι, 50 x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2 Vol.-% wässriger Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 27 (präparative HPLC):
Instrument: Waters Autopurification MS SingleQuad; Säule: Waters XBrigde C18 5 μηη 100 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2 Vol.-% wässriger Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-5.5 min 5-100% B; flow 70 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD scan: 210-400 nm. Methode 28 (präparative HPLC):
Waters XBrigde C18 5 μηη 100 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 5% B -> 5.5 min 100% B; Fluss 70 ml/min; DAD Detektion: 210- 400 nm.
Methode 29 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil C18 10 μηι; 250 mm x 40 mm, Fluss: 75 ml/min, Detektion bei 210 nm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; 0 - 6 min 10% B; 6 - 27 min: Gradient bis 95% B; 27 - 38 min 95% B; 38-39 min Gradient bis 10% B; 39 - 40 min 10% B.
Methode 30 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil C18 10 μιτι, 250 mm x 40 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure; 0 - 6 min 10% B; 6 - 27 min: Gradient bis 95% B; 27 - 38 min 95% B; 38-39 min Gradient bis 10% B; 39 - 40 min 10% B; Fluss: 75 ml/min, UV-Detektion: 210 nm. - -
Methode 31 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18 10 μηη; 125 mm x 30 mm, Fluss: 75 ml/min, Detektion bei 210 nm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Methanol + Ameisensäure; 0 - 7.2 min 5% B; 7.2 - 7.45 min: Gradient bis 20% B; 7.45 - 14.5 min Gradient bis 40% B; 14.5 - 15 min Gradient bis 100% B; 15 - 24.3 min 100% B; 24.2 - 24.5 min Gradient bis 5% B; 24.5 - 27.3 min 5% B.
Methode 32 (präparative HPLC):
Reprosil C18, 10 μηη, 205 x 50 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 30% B -> 5.5 min 30% B -> 17.65 min 95% B -> 20.79 min 95% B -> 20.97 min 30% B -> 22.65 min 30% B; Fluss: 150 ml/min. UV-Detektion: 210 nm
Methode 33 (präparative HPLC):
Reprosil C18, 10 μηη, 205 x 50 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B -> 5.5 min 10% B -> 17.65 min 95% B -> 20.79 min 95% B -> 20.97 min 10% B -> 22.65 min 10% B; Fluss: 150 ml/min. UV-Detektion: 210 nm
Methode 34 (quantitative lonenchromatographie):
Bestimmung von Ionen mit externen Standards; Instrument: Thermo Scientific ICS 5000+; Kapillar IC Säulen: lonPac AS1 1 -HC und lonPac CS16; Eluent: Gradient Eluent [H]+ [OH]" ; Detektor: Leitfähigkeit-Detektion
Weitere Angaben:
Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht an- ders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressig- säure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. säure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS- Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des 1H-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Verbindungen können noch Lösungsmittelreste enthalten, welche bei der Angabe der Reinheit nicht notwendigerweise berücksichtigt wurde. Wenn keine Reinheit ange- geben ist, handelt es sich entweder um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.
Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit < 100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeu- te formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 1H-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) oder ACD/Spectrus Processor 2014 (File Version S20S41 , Build 72444, 21 Aug 2014) oder ACD/Spektrus Processor 2015 Pack 2 (File Version S40S41 , Build 79720, 30 Jul 2015) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte oder teilweise verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Mul- tiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.
Die 1H-NMR-Daten ausgewählter Beispiele werden teilweise in Form von 1H-NMR-Peaklisten notiert. Zu jedem Signalpeak wird erst der δ-Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die δ-Wert-Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet. Die Peakliste eines Beispieles hat da- her die Form: δι (Intensität), 62 (lntensität.2), ... , δ, (Intensität), ... , δη (Intensität).
Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums in cm und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Verhältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals und ihre relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum gezeigt werden. Die Listen der 1H-NMR-Peaks sind ähnlich den klassischen 1H-NMR-Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR-Interpretation aufgeführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische 1H-NMR-Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der Zielverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und/oder Peaks von Verunreinigungen zeigen. Die Peaks von Stereoisomeren der Targetverbindungen und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Zielverbindungen (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere - - und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können somit dabei helfen, die Reproduktion unseres Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt-Fingerabdrucken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks der Zielverbindungen mit bekannten Verfahren (MestreC, ACD-Simulation, oder unter Verwendung von empirisch aus- gewerteten Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindungen isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen 1H-NMR-lnterpretation.
Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" entnommen werden (vgl. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1. August 2014 oder http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). In der Peak Picking Routine, die in der Research Disclosure Database Number 605005 beschrieben ist, kann der Parameter "Mini- mumHeight" zwischen 1 % und 4% eingestellt werden. Abhängig von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbindung kann es sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" auf werte <1 % einzustellen.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht be- schrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
5-Brom-1 -propionyl-1 /-/-indol-2,3-dion
Figure imgf000053_0001
Ein Gemisch aus 5-Brom-1 /-/-indol-2,3-dion (35.0 g, 155 mmol) und Propansäureanhydrid (150 ml, 1.2 mol) wurde 3 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde der vorhandene Feststoff abfiltriert, mit ie/f-Butylmethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 16.20 g (60% Reinheit laut Ή-NMR, 22% d. Th.) der Titelverbindung im - -
Produktgemisch erhalten. Laut 1H-NMR des Produktgemisches war ein Teil der Titelverbindung bereits zum Folgeprodukt 6-Brom-2-hydroxy-3-methylchinolin-4-carbonsäure umgelagert.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.23 (d, 1 H), 8.03-7.86 (m, 2H), 3.01 (q, 2H), 1.14 (t, 3H). Beispiel 2A
6-Brom-2-hydroxy-3-methylchinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000054_0001
Methode A:
Zu einem Gemisch aus 5-Brom-1-propionyl-1 /-/-indol-2,3-dion (16.2 g, 57.4 mmol, nicht reinheits- korrigiert, Beispiel 1A) in Wasser (100 ml) wurde bei RT Natriumhydroxid (13.8 g, 345 mmol) ge- geben, und das Gemisch wurde 2 h unter Ruckfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 3 M Salzsäure sauer gestellt und der gebildete Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in 1 M Natronlauge (400 ml) gelöst, und die Lösung wurde fünfmal mit Ethylacetat (jeweils 200 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Lösung mit konzentrierter Salzäure sauer gestellt, und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum ge- trocknet. Es wurden 8.30 g (95% Reinheit, 49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 282/284 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.28 (br. s, 1 H), 12.13 (br. s, 1 H), 7.85-7.07 (m, 3H), 2.09 (br. s, 3H).
Reinigung mittels präparativer HPLC:
Aus einem ähnlich durchgeführten Vorversuch wurde eine mittels präparativer HPLC aufgereinigte Charge wie folgt erhalten: Das Rohprodukt (4.4 g, 9% Reinheit laut LC-MS) wurde in 50 ml eines Gemisches aus Methanol, DMSO und THF in der Wärme gelöst und mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex Spring Column, C18, 10 μηι, 290 mm x 100 mm; Fluss: 250 ml/min; Detektion: 210 nm; Temperatur: 22 °C; Injektion: 30 ml; Aceton itril/Wasser-Gradient 0:100 -> 9:1 ; Laufzeit 41 min] gereinigt. Es wurden 248 mg (Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.26 (br. s, 1 H), 12.13 (s, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 2.09 (s, 3H). - -
Methode B:
Ein Gemisch aus 5-Brom-1-propionyl-1 /-/-indol-2,3-dion (99.3 g, 352 mmol, Beispiel 1A), Wasser (615 ml) und Natriumhydroxid (84.5 g, 2.1 1 mol) wurde 2 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (1400 ml) versetzt und mit Ethylacetat (1400 ml) gewa- sehen. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und der gebildete Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 74.4 g (100% Reinheit laut LC-MS, 75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 282/284 [M+H]+.
Methode C:
Ein Gemisch aus 5-Brom-1 /-/-indol-2,3-dion (58.8 g, 260.2 mmol) und Propansäureanhydrid (250 ml, 1.95 mol) unter Argon wurde über Nacht unter Rühren zum Rückfluss erhitzt (160 °C Innentemperatur). Anschließend wurde das Gemisch auf 0 °C gekühlt, mit MTB-Ether (500 ml) versetzt und 1 h bei 0 °C gerührt. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert, mit MTB-Ether nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 43.0 g (100% Reinheit, 59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 282/284 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.26 (br. s, 1 H), 12.13 (s, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 2.09 (s, 3H).
Beispiel 3A
6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid
Figure imgf000055_0001
Methode A:
Ein Gemisch aus 6-Brom-2-hydroxy-3-methylchinolin-4-carbonsäure (8.30 g, 29.4 mmol, Beispiel 2A) und Phosphoroxychlorid (60 ml, 641 mmol) unter Argon wurde 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch langsam auf Eiswasser (600 ml) gegossen. Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit Dichlormethan (jeweils 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (320 g Kieselgel, erst Cyclohexan, dann Cyclohe- xan/Ethylacetat 98:2, dann Cyclohexan/Ethylacetat 96:4, Isolera) gereinigt. Die vereinigten Ziel- fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.74 g (83% - -
Reinheit, 33% d. Th.) einer ersten Charge der Titelverbindung und 1.90 g (88% Reinheit, 18% d. Th., siehe Analytik) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
Methode B:
Zu einem Gemisch aus 6-Brom-2-hydroxy-3-methylchinolin-4-carbonsäure (20.0 g, 70.9 mmol) in Acetonitril (400 ml) unter Argon wurden bei RT Thionylchlorid (52 ml, 710 mmol) und DMF (1 1 ml, 140 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde langsam unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, wobei Gasentwicklung beobachtet wurde. Nach ca. 1 Stunde Rühren unter Rückfluss wurde das Gemisch auf RT abkühlen gelassen, und flüchtige Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (200 g Kieselgel, Dichlormethan) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 16.4 g (97% Reinheit, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
Beispiel 4A
(6-Chlor-2,3-difluorphenyl)methanol
Figure imgf000056_0001
Eine Lösung aus 6-Chlor-2,3-difluorbenzaldehyd (5.00 g, 28.3 mmol) in THF (20 ml) wurde bei RT portionsweise mit Natriumborhydrid (1.39 g, 36.8 mmol) versetzt (Gasentwicklung). Anschließend wurden weitere 20 ml THF hinzugegeben, und das Gemisch wurde 45 min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml) versetzt und geschüttelt. Die wässrige Phase wurde zwischendurch mit konzentrierter Essigsäure angesäuert. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde kurz im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.35 g (100% Reinheit,„>106% d. Th.", nicht ganz trocken) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 5): Rt = 3.23 min, MS (Elpos): m/z = 178 [M]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.45 (dd, 1 H), 7.36 (ddd, 1 H), 5.36 (t, 1 H), 4.59 (dd, 3H).
Beispiel 5A
2-(Brommethyl)-1-chlor-3,4-difluorbenzol - -
Figure imgf000057_0001
Zu einer Lösung aus (6-Chlor-2,3-difluorphenyl)methanol (5.34 g, 29.9 mmol, Beispiel 4A) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei -15 °C Phosphortribromid (1.6 ml, 16 mmol) unter Rühren tropfenweise gegeben. Anschließend wurde das Kältebad entfernt, und das Gemisch wurde weitere 2 h gerührt. Danach wurde das Gemisch langsam mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung, Wasser und Dichlormethan (jeweils 50 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde kurz im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.88 g (94% Reinheit laut GC-MS, 51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 5): Rt = 3.57 min, MS (Elpos): m/z = 240 [M]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55 (dd, 1 H), 7.45 (ddd, 1 H), 4.71 (d, 3H).
Beispiel 6A
2-(Brommethyl)-1-(difluormethoxy)-3-fluorbenzol
Figure imgf000057_0002
Zu einer Lösung aus [2-(Difluormethoxy)-6-fluorphenyl]methanol (9.90 g, 51.5 mmol, darstellbar gemäß WO 2016/168633 A1 , S. 71 ) in Dichlormethan (60 ml) wurde bei -15 °C eine Lösung aus Phosphortribromid (1.6 ml, 16 mmol) in Dichlormethan (20 ml) unter Rühren tropfenweise gegeben. Anschließend wurde das Kältebad entfernt, und das Gemisch wurde weitere 2 h gerührt. Da- nach wurde das Gemisch langsam mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und Dichlormethan (jeweils 100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde kurz im Vakuum getrocknet. Es wurden 9.60 g (95% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 5): Rt = 3.38 min, MS (Elpos): m/z = 254/256 [M]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.238 (0.57), 1.255 (1.12), 1.273 (0.58), 4.610 (15.58), 4.614 (16.00), 7.105 (3.32), 7.126 (3.80), 7.161 (2.02), 7.184 (8.39), 7.205 (2.57), 7.366 (8.46), 7.470 (2.03), 7.487 (2.27), 7.491 (3.74), 7.508 (3.68), 7.512 (2.00), 7.529 (1.66), 7.549 (4.14). - -
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.60-7.03 (m, 4H), 4.61 (d, 2H).
Beispiel 7A
(2-Chlor-3-fluorphenyl)acetonitril
Figure imgf000058_0001
Zu einer Lösung aus 1 -(Brommethyl)-2-chlor-3-fluorbenzol (6.96 g, 31.1 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurden unter Rühren Wasser (60 ml) und Tetrabutylammoniumbromid (1.00 g, 3.1 1 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Lösung aus Kaliumcyanid (6.08 g, 93.4 mmol) in Wasser (60 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde dreimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde kurz im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.98 g (100% Reinheit, 94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 5): Rt = 4.03 min, MS (Elpos): m/z = 169 [M]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.175 (16.00), 7.400 (0.90), 7.408 (1.10), 7.414 (1.15), 7.417 (1.13), 7.424 (2.60), 7.440 (2.84), 7.443 (2.99), 7.459 (5.37), 7.468 (1.52), 7.474 (1.39).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.50-7.37 (m, 3H), 4.18 (s, 2H).
Beispiel 8A
(6-Chlor-2,3-difluorphenyl)acetonitril
Figure imgf000058_0002
Zu einer Lösung aus 2-(Brommethyl)-1-chlor-3,4-difluorbenzol (3.87 g, 16.0 mmol, Beispiel 5A) in Acetonitril (48 ml) wurden unter Rühren Trimethylsilylcyanid (2.5 ml, 18 mmol) und eine 1 M Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in THF (19 ml, 19 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei 80 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (80 ml) aufgenommen, und die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (jeweils 80 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan - - aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap- Cartridge KP-Sil, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.24 g (71% Reinheit laut GC-MS, 96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 5): Rt = 3.92 min, MS (Elpos): m/z = 187 [M]+
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.57 min; MS (ESIneg): m/z = 186 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (dd, 1 H), 7.49 (ddd, 1 H), 4.16 (d, 2H).
Beispiel 9A
(2-Chlor-3,6-difluorphenyl)acetonitril
Figure imgf000059_0001
Zu einer Lösung aus 2-(Brommethyl)-3-chlor-1 ,4-difluorbenzol (4.80 g, 19.9 mmol, CAS-RN 90292-67-4, kommerziell verfügbar) in Dichlormethan (40 ml) wurden unter Rühren Wasser (40 ml) und Tetrabutylammoniumbromid (641 mg, 1.99 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Lösung aus Kaliumcyanid (3.88 g, 59.6 mmol) in Wasser (40 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde dreimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde kurz im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.80 g (94% Reinheit, 96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.59 min; MS (ESIneg): m/z = 186 [M-H]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.57 (td, 1 H), 7.44 (td, 1 H), 4.15 (d, 2H).
Beispiel 10A
[2-(Difluormethoxy)-6-fluorphenyl]acetonitril
Figure imgf000059_0002
Zu einer Lösung aus 2-(Brommethyl)-1-(difluormethoxy)-3-fluorbenzol (9.60 g, 37.6 mmol, Bei- spiel 6A) in Dichlormethan (60 ml) wurden unter Rühren Wasser (60 ml) und Tetrabutylammoni- umbromid (1.21 g, 3.76 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Lösung aus Kaliumcyanid (7.35 g, 1 13 mmol) in Wasser (120 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (jeweils 100 ml) gewaschen, über Natri- umsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde kurz im Vakuum getrocknet. Es wurden 7.26 g (98% Reinheit, 94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 5): Rt = 3.70 min, MS (Elpos): m/z = 201 [M]+
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.56 min
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.68), 3.164 (0.78), 3.177 (0.77), 3.952 (16.00), 7.152 (3.20), 7.171 (6.16), 7.215 (2.00), 7.237 (3.89), 7.259 (2.35), 7.353 (6.55), 7.489 (1.60), 7.509 (2.98), 7.526 (3.04), 7.531 (1.93), 7.535 (3.48), 7.547 (1.32).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58-7.43 (m, 1 H), 7.39-7.05 (m, 3H), 3.95 (s, 2H).
Beispiel 11 A
(+/-)-ie/f-Butyl-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-3-cyanpropanoat (Racemat)
Figure imgf000060_0001
Zu einer Lösung aus (2-Chlor-5-fluorphenyl)acetonitril (25.0 g, 147 mmol) in THF (200 ml) unter Argon wurde bei -78 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (1 10 ml, 220 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf - 78 °C abgekühlt. Anschließend wurde tert- Butyl-bromacetat (33 ml, 220 mmol) langsam unter Rühren bei -78 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde innerhalb von 3 h auf RT kommen gelassen und danach mit Wasser (100 ml) versetzt und 10 min bei RT gerührt. Es wurde erneut Wasser (200 ml), gefolgt von Ethylacetat (200 ml) hinzugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (1 kg Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 15.2 g (64% Reinheit, 23% d. Th.) einer ersten Charge der Titel- - -
Verbindung und 28.6 g (87% Reinheit, 59% d. Th., siehe Analytik) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.934 (1.18), 0.947 (1.27), 1.343 (16.00), 1.392 (1.87), 1.401 (1.18), 2.976 (0.49), 2.991 (0.48), 3.081 (0.60), 3.316 (0.94), 4.854 (0.42), 7.452 (0.69), 7.500 (0.48), 7.512 (0.47).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55-7.47 (m, 1 H), 7.47-7.42 (m, 1 H), 7.40-7.33 (m, 1 H), 4.85 (td, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 1.34 (s, 9H).
Beispiel 12A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)-4-cyanbutanoat (Racemat)
Figure imgf000061_0001
Zu einer Lösung aus (2-Chlor-5-fluorphenyl)acetonitril (10.0 g, 59.0 mmol) in THF (75 ml) unter Argon wurde bei -78 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (44 ml, 88 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wurde ie f-Butyl-3-brompropanoat (1 1 ml, 71 mmol) langsam unter Rühren bei -78 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trockeneis/Aceton) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch langsam mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (340 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, Cyclohe- xan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 3:7, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 14.8 g (93% Reinheit, 78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+
Beispiel 13A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-(2-chlorphenyl)-4-cyanbutanoat (Racemat) - -
Figure imgf000062_0001
Zu einer Lösung aus (2-Chlorphenyl)acetonitril (5.00 g, 33.0 mmol) in THF (46 ml) unter Argon wurde bei -78 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (25 ml, 49 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C abge- kühlt. Anschließend wurde ief-Butyl-3-brompropanoat (8.28 g, 39.6 mmol) langsam unter Rühren bei -78 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trockeneis/Aceton) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch langsam mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natri- umsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.20 g (75% Reinheit, 42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+ Beispiel 14A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]butanoat (Racemat)
Figure imgf000062_0002
Zu einer Lösung aus [2-(Trifluormethyl)phenyl]acetonitril (14.8 g, 79.8 mmol, CAS-RN 3038-47- 9, kommerziell verfügbar) in THF (100 ml) unter Argon wurde langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (48 ml, 96 mmol) gegeben, wobei die Innentemperatur zwischen -70 °C und -60 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -70 °C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus ie f-Butyl-3-brompropanoat (15 ml, 96 mmol) in THF (70 ml) langsam unter Rühren bei -70 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trockeneis/Aceton) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch bei ca. 0 °C langsam mit Wasser (200 ml) und Ethylacetat (250 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (250 ml) gewaschen, über Natri- - - umsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (400 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 18.7 g (100% Reinheit, 75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.26 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.91-7.75 (m, 3H), 7.62 (t, 1 H), 4.35 (dd, 1 H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 1 H), 2.18-2.06 (m, 1 H), 1.39 (s, 9H).
Beispiel 15A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]butanoat (Racemat)
Figure imgf000063_0001
Zu einer Lösung aus [2-(Trifluormethoxy)phenyl]acetonitril (5.00 g, 24.9 mmol) in THF (65 ml) unter Argon wurde bei -78 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (15 ml, 30 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus ie f-Butyl-3-brompropanoat (4.7 ml, 30 mmol) in THF (45 ml) langsam unter Rühren bei -78 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trockeneis/Aceton) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch bei ca. 0 °C langsam mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohe- xan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.13 g (80% Reinheit, 31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
Beispiel 16A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-(2-chlor-3-fluorphenyl)-4-cyanbutanoat (Racemat) - -
Figure imgf000064_0001
Zu einer Lösung aus (2-Chlor-3-fluorphenyl)acetonitril (4.00 g, 23.6 mmol, Beispiel 7A) in THF (30 ml) unter Argon wurde bei -78 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (14 ml, 28 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus ie f-Butyl-3-brompropanoat (4.5 ml, 28 mmol) in THF (20 ml) langsam unter Rühren bei -78 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trockeneis/Aceton) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch bei ca. 0 °C langsam mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfrak- tionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.36 g (95% Reinheit, 59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.14), 1.174 (0.02), 1.222 (0.06), 1.342 (0.84), 1.346 (0.35), 1.382 (16.00), 1.429 (0.05), 1.539 (0.06), 1.987 (0.03), 2.071 (0.04), 2.090 (0.09), 2.106 (0.20), 2.125 (0.45), 2.142 (0.53), 2.162 (0.44), 2.182 (0.23), 2.196 (0.08), 2.217 (0.06), 2.252 (0.02), 2.302 (0.07), 2.317 (0.08), 2.343 (0.38), 2.358 (0.60), 2.362 (0.45), 2.376 (0.75), 2.395 (0.29), 2.417 (0.12), 2.436 (0.04), 2.669 (0.03), 2.709 (0.02), 3.730 (0.02), 4.174 (0.10), 4.566 (0.34), 4.586 (0.43), 4.603 (0.33), 7.426 (0.24), 7.431 (0.29), 7.444 (0.48), 7.449 (0.60), 7.460 (0.54), 7.466 (0.30), 7.476 (0.47), 7.482 (0.52), 7.491 (0.55), 7.508 (0.28), 7.529 (0.09). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55-7.40 (m, 3H), 4.59 (dd, 1 H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 17A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-(6-chlor-2,3-difluorphenyl)-4-cyanbutanoat (Racemat) - -
Figure imgf000065_0001
Zu einer Lösung aus (6-Chlor-2,3-difluorphenyl)acetonitril (2.23 g, 1 1.9 mmol, nicht reinheitskor- rigiert, Beispiel 8A) in THF (15 ml) unter Argon wurde bei -78 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (7.1 ml, 14 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen ge- lassen und nach 15 min wieder auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus tert- Butyl-3-brompropanoat (4.5 ml, 28 mmol) in THF (10 ml) langsam unter Rühren bei -78 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trocken- eis/Aceton) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch bei ca. 0 °C langsam mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Pha- sentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (80 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.29 g (83% Reinheit, 51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.73-7.53 (m, 1 H), 7.52-7.41 (m, 1 H), 4.68 (t, 1 H), 2.43- 2.32 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1 H), 2.18-2.04 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H). Beispiel 18A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-(5-fluor-2-methylphenyl)butanoat (Racemat)
Figure imgf000065_0002
Zu einer Lösung aus (5-Fluor-2-methylphenyl)acetonitril (4.00 g, 26.8 mmol) in THF (30 ml) unter Argon wurde bei -78 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (16 ml, 32 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus ie f-Butyl-3-brompropanoat (5.1 ml, 32 mmol) in - -
THF (20 ml) langsam unter Rühren bei -78 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trockeneis/Aceton) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch bei ca. 0 °C langsam mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethyl- acetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rück- stand im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.94 g (100% Reinheit, 66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.29 (dd, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.1 1 (td, 1 H), 4.34 (dd, 1 H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). Beispiel 19A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)-4-cyanbutanoat (Racemat)
Figure imgf000066_0001
Zu einer Lösung aus (2-Chlor-3,6-difluorphenyl)acetonitril (3.84 g, 20.5 mmol, Beispiel 9A) in THF (15 ml) unter Argon wurde bei -78 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (12 ml, 25 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus ie/f-Butyl-3- brompropanoat (2.6 ml, 16 mmol) in THF (10 ml) langsam unter Rühren bei -78 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trockeneis/Aceton) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch bei ca. 0 °C lang- sam mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.14 g (95% Reinheit, 61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+Na]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (td, 1 H), 7.45 (td, 1 H), 4.68 (t, 1 H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 2.17-2.05 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 20A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]butanoat (Racemat)
Figure imgf000067_0001
Die Reaktion wurde unter Argon durchgeführt. Zur Herstellung einer LDA-Lösung wurde eine Lösung von Diisopropylamin (6.2 ml, 44 mmol) in THF (27 ml) bei -15 °C langsam mit Butyllithi- um (Lösung 1.6 M in Hexan, 27 ml, 43 mmol) versetzt und das Gemisch 10 min bei 0 °C nachgerührt. Diese Lösung wurde langsam zu einer auf -78 °C gekühlten Lösung von [2-Fluor-6- (trifluormethyl)phenyl]acetonitril (8.01 g, 98% Reinheit, 38.7 mmol, CAS-RN 179946-34-0, kommerziell verfügbar) in 74 ml THF hinzugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kältebad entfernt, das Gemisch auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C gekühlt. Anschließend wurde langsam eine Lösung von ie f-Butyl-3-brompropanoat (8.0 ml, 97% Reinheit, 46 mmol) in 27 ml THF hinzugetropft und das Gemisch 1 h bei -78°C nachgerührt. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde eine Ammoniumchlorid Lösung (10% in Wasser, 300 ml) hinzugefügt, das Gemisch 5 min kräftig verrührt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander je zweimal mit 1 M Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natri- umhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Cyclohexan, wenig Ethylacetat und Dichlormethan gelöst und mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradient Cyclohexan / Ethylacetat 100:0 bis 70:30). Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 24) nachgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.52 g (100% Reinheit, 35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.219 (0.06), 1.379 (16.00), 1.536 (0.07), 2.073 (0.16), 2.091 (0.22), 2.107 (0.28), 2.125 (0.26), 2.144 (0.10), 2.213 (0.07), 2.231 (0.19), 2.250 (0.22), 2.267 (0.18), 2.285 (0.13), 2.302 (0.08), 2.327 (0.07), 2.365 (0.07), 2.384 (0.36), 2.393 (0.38), 2.402 (0.59), 2.410 (0.56), 2.420 (0.29), 2.428 (0.27), 2.452 (0.06), 2.669 (0.06), 4.373 (0.20), 4.390 (0.39), 4.407 (0.19), 7.698 (0.31 ), 7.71 1 (1.11 ), 7.722 (0.54), 7.748 (0.35), 7.766 (0.1 1 ).
Beispiel 21A
(+/-)-fe/f-Butyl-4-cyan-4-(2,3,6-trichlorphenyl)butanoat (Racemat)
Figure imgf000068_0001
Die Reaktion wurde unter Argon durchgeführt. Zur Herstellung einer LDA-Lösung wurde eine Lösung von Diisopropylamin (7.1 ml, 51 mmol) in THF (30 ml) bei -15 °C langsam mit Butyllithi- um (Lösung 1.6 M in Hexan, 30 ml, 48 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 10 min bei 0 °C nachgerührt. Diese Lösung wurde langsam zu einer auf -78 °C gekühlten Lösung von (2,3,6- Trichlorphenyl)acetonitril (10.0 g, 97% Reinheit, 44.0 mmol, CAS-RN 3215-65-4, kommerziell verfügbar) in THF (84 ml) hinzugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kältebad entfernt, das Gemisch auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C gekühlt. Anschließend wurde langsam eine Lösung von ie f-Butyl-3-brompropanoat (9.1 ml, 97% Reinheit, 53 mmol) in THF (30 ml) hinzugetropft und das Gemisch 1 h bei -78 °C nachgerührt. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde eine Ammoniumchlorid-Lösung (10% in 300 ml Wasser) hinzugefügt, das Gemisch 5 min kräftig verrührt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander je zweimal mit 1 M Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 24) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 10.2 g (95% Reinheit, 63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.382 (16.00), 1.997 (0.45), 2.316 (0.42), 2.367 (0.45), 2.381 (0.71 ), 2.403 (0.63), 3.322 (0.80), 5.002 (0.48), 7.620 (0.69), 7.637 (0.90), 7.746 (0.92), 7.763 (0.70). Beispiel 22A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-[2-(difluormethoxy)-6-fluorphenyl]butanoat (Racemat)
Figure imgf000069_0001
Zu einer Lösung aus [2-(Difluormethoxy)-6-fluorphenyl]acetonitril (7.24 g, 36.0 mmol, Bei- spiel 10A) in THF (30 ml) unter Argon wurde bei ca. -70 bis -60 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (22 ml, 43 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -70 °C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus ie f-Butyl-3-brompropanoat (6.8 ml, 43 mmol) in THF (15 ml) langsam unter Rühren bei ca. -70 bis -60 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trockeneis/Isopropanol) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch bei ca. 0 °C langsam mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (400 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 10:1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 7.1 1 g (74% Reinheit, 45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+ Beispiel 23A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-amino-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)butanoat (Racemat)
Figure imgf000069_0002
- -
Eine Lösung aus (+/-)-fe/f-Butyl-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-3-cyanpropanoat (43.9 g, 79% Reinheit, 122 mmol, Beispiel 1 1A) in fe/f-Butanol (500 ml) wurde mit Raney-Nickel (7.15 g, 122 mmol) versetzt und vier Tage bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde das Gemisch erneut mit Raney-Nickel (7.15 g, 122 mmol) versetzt und weitere 24 h bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Danach wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und zweimal mit ie f- Butanol (jeweils 15 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen und zweimal mit 1 M Salzsäure (jeweils 250 ml) extrahiert. Anschließend wurde die wässrige Phase mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf pH 8-9 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 200 ml) extrahiert. Die verei- nigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 20.1 1 g (99% Reinheit, 57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
Beispiel 24A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000070_0001
Eine Lösung aus (+/-)-fe/f-Butyl-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)-4-cyanbutanoat (14.0 g, 93% Reinheit, 43.7 mmol, Beispiel 12A) in ie/f-Butanol (260 ml) wurde mit Raney-Nickel (2.57 g, 43.7 mmol) versetzt und über Nacht bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde das Gemisch er- neut mit Raney-Nickel (2.57 g, 43.7 mmol) versetzt und weitere 24 h bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde das Gemisch ein weiteres Mal mit Raney-Nickel (2.57 g, 43.7 mmol) versetzt und weitere 24 h bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Danach wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und die Mutterlauge eingeengt. Es wurden 14.4 g (60% Reinheit, 65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
Beispiel 25A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000071_0001
Eine Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-(2-chlorphenyl)-4-cyanbutanoat (4.50 g, 16.1 mmol, Beispiel 13A) in ie/f-Butanol (90 ml) wurde mit Raney-Nickel (944 mg, 16.1 mmol) versetzt und über Nacht bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde das Gemisch erneut mit Raney- Nickel (944 mg, 16.1 mmol) versetzt und weitere 24 h bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Danach wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und die Mutterlauge eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum ge- trocknet. Es wurden 1.62 g (91 % Reinheit, 32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+ Beispiel 26A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Racemat)
Figure imgf000071_0002
Eine Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]butanoat (18.6 g, 59.5 mmol, Beispiel 14A) in ie f-Butanol (200 ml) wurde mit Raney-Nickel (3.49 g, 59.5 mmol) versetzt und 24 h bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Danach wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und zweimal mit ie f-Butanol (jeweils 50 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 17.8 g (82% Reinheit, 77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
Beispiel 27A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000072_0001
Eine Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]butanoat (3.13 g, 80% Reinheit, 7.59 mmol, Beispiel 15A) in ie/f-Butanol (45 ml) wurde mit Raney-Nickel (446 mg, 7.59 mmol) versetzt und über Nacht bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde erneut Raney-Nickel (446 mg, 7.59 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Danach wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.00 g (83% Reinheit, 98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+ Beispiel 28A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlor-3-fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000072_0002
Eine Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-(2-chlor-3-fluorphenyl)-4-cyanbutanoat (4.32 g, 14.5 mmol, Beispiel 16A) in ie f-Butanol (85 ml) wurde mit Raney-Nickel (852 mg, 14.5 mmol) versetzt und über Nacht bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert, zweimal mit ierf-Butanol (15 ml) nachgewaschen und die Mutterlauge eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (80 ml) aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure und Wasser (jeweils 80 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8-9 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.43 g (85% Reinheit, 47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
Beispiel 29A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(6-chlor-2,3-difluorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000073_0001
Eine Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-(6-chlor-2,3-difluorphenyl)-4-cyanbutanoat (2.26 g, 83% Reinheit, 5.95 mmol, Beispiel 17A) in fe/f-Butanol (35 ml) wurde mit Raney-Nickel (349 mg, 5.95 mmol) versetzt und über Nacht bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde der Kata- lysator über Kieselgur abfiltriert, zweimal mit ie f-Butanol (10 ml) nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure und Wasser (jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8-9 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.05 g (97% Reinheit, 53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+ Beispiel 30A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(5-fluor-2-methylphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000073_0002
Eine Lösung aus (+/-)-fe/f-Butyl-4-cyan-4-(5-fluor-2-methylphenyl)butanoat (4.92 g, 17.7 mmol, Beispiel 18A) in ie f-Butanol (100 ml) wurde mit Raney-Nickel (1.04 g, 17.7 mmol) versetzt und 24 h bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert, zweimal mit ie/f-Butanol (15 ml) nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (80 ml) aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure und Wasser (jeweils 80 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8-9 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.04 g (92% Reinheit, 38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.34), 1.197 (0.07), 1.293 (0.03), 1.357 (16.00), 1.394 (0.15), 1.513 (0.24), 1.609 (0.1 1 ), 1.621 (0.1 1 ), 1.638 (0.25), 1.648 (0.17), 1.663 (0.22), 1.681 (0.14), 1.709 (0.06), 1.927 (0.05), 1.943 (0.10), 1.950 (0.13), 1.964 (0.28), 1.986 (1.50), 1.995 (1.06), 2.01 1 (0.26), 2.018 (0.20), 2.072 (0.03), 2.232 (3.57), 2.303 (0.20), 2.366 (0.03), 2.641 (0.07), 2.659 (0.1 1 ), 2.672 (0.57), 2.681 (0.59), 2.690 (0.75), 2.696 (0.71 ), 2.71 1 (0.09), 2.728 (0.08), 2.851 (0.21 ), 2.863 (0.20), 3.172 (0.05), 3.312 (0.65), 6.866 (0.17), 6.873 (0.21 ), 6.887 (0.37), 6.894 (0.43), 6.909 (0.20), 6.916 (0.23), 6.968 (0.43), 6.974 (0.37), 6.994 (0.42), 7.001 (0.36), 7.105 (0.03), 7.150 (0.35), 7.166 (0.40), 7.187 (0.30).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.17 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.89 (td, 1 H), 2.93-2.80 (m, 1 H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06-1.87 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1 H), 1.50 (br. s, 2H), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 31A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000074_0001
Eine Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)-4-cyanbutanoat (4.10 g, 13.0 mmol, Beispiel 19A) in ie f-Butanol (75 ml) wurde mit Raney-Nickel (762 mg, 13.0 mmol) versetzt und 24 h bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert, zweimal mit ie f-Butanol (15 ml) nachgewaschen und die Mutterlauge eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (80 ml) aufgenommen und die Lösung nacheinander mit 1 M Salzsäure und Wasser (jeweils 80 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8-9 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.76 g (100% Reinheit, 42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
Beispiel 32A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000075_0001
Eine Lösung von (+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]butanoat (4.52 g, 13.6 mmol, Beispiel 20A) in ie/f-Butanol (100 ml) und Methanol (15 ml) wurde mit Raney-Nickel (801 mg, 13.6 mmol) versetzt und das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Das Raktionsgemisch wurde noch einmal mit Raney-Nickel (2 g, 34.0 mmol) versetzt und 40 h unter Normaldruck (1 atm) mit Wasserstoff stark gerührt. Anschließend wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert, dreimal mit Methanol (je 30 ml) nachgewaschen und das Filt- rat in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat aufgenommen. Diese organische Phase wurde zweimal mit 200 ml 1 M Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden durch langsame Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf pH 8-9 gebracht, dann zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.32 g (92% Reinheit, 67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.25), 1.156 (0.06), 1.167 (0.07), 1.174 (0.12), 1.191 (0.06), 1.327 (16.00), 1.390 (0.40), 1.484 (0.07), 1.882 (0.09), 1.905 (0.14), 1.930 (0.25), 1.946 (0.23), 1.965 (0.29), 1.979 (0.15), 1.987 (0.45), 2.006 (0.19), 2.034 (0.10), 2.055 (0.30), 2.074 (0.35), 2.093 (0.31 ), 2.118 (0.16), 2.129 (0.1 1 ), 2.150 (0.04), 2.310 (0.07), 2.365 (0.02), 2.669 (0.02), 2.782 (0.10), 2.799 (0.17), 2.812 (0.24), 2.828 (0.25), 2.872 (0.18), 2.876 (0.18), 2.890 (0.29), 2.895 (0.30), 2.920 (0.37), 3.494 (0.02), 3.522 (0.03), 4.019 (0.05), 4.037 (0.05), 7.476 (0.66), 7.485 (0.49), 7.489 (0.49), 7.501 (0.31 ), 7.509 (0.87), 7.521 (0.09), 7.550 (0.51 ), 7.557 (0.32), 7.564 (0.37), 7.573 (0.26), 7.614 (0.04), 7.637 (0.04).
Beispiel 33A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000075_0002
- -
Eine Lösung von (+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-(2,3,6-trichlorphenyl)butanoat (10.2 g, 95% Reinheit, 27.9 mmol, Beispiel 21A) in fe/f-Butanol (210 ml) und Methanol (9.1 ml) wurde mit Raney-Nickel (1.64 g, 27.9 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Eine zusätzliche Menge Raney-Nickel (2.0 g, 34.0 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde drei weitere Tage unter Rühren bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert, dreimal mit Methanol (jeweils 30 ml) nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (400 ml) aufgenommen. Diese organische Phase wurde zweimal mit 1 M Salzsäure (300 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden durch langsame Zugabe von Natnumhydrogencarbonat auf pH 8-9 gebracht und dann zweimal mit Ethylacetat (jeweils 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 2.54 g (89% Reinheit, 23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.336 (16.00), 1.352 (1.85), 1.492 (0.42), 2.013 (0.65), 2.022 (0.61 ), 2.030 (0.63), 2.042 (0.89), 2.055 (0.81 ), 2.070 (0.42), 2.082 (0.42), 2.097 (0.43), 3.049 (0.54), 3.069 (0.57), 7.426 (0.52), 7.506 (0.64), 7.532 (0.56), 7.544 (0.61 ), 7.553 (0.41 ).
Beispiel 34A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-[2-(difluormethoxy)-6-fluorphenyl]pentanoat (Racemat)
Figure imgf000076_0001
Eine Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-[2-(difluormethoxy)-6-fluorphenyl]butanoat (7.07 g, 74% Reinheit, 16.0 mmol, Beispiel 22A) in ie/f-Butanol (97 ml) wurde mit Raney-Nickel (937 mg, 16.0 mmol) versetzt und drei Tage bei Normaldruck (1 atm) hydriert. Anschließend wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und zweimal mit ie f-Butanol (jeweils 30 ml) nachgewa- sehen. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 6.21 g (65% Reinheit, 76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+ Beispiel 35A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-(2-chlor-6-fluor- phenyl)butanoat (Racemat) - -
Figure imgf000077_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-amino-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)butanoat (541 mg, 1.88 mmol, Beispiel 23A) in Dichlormethan (10 ml) bei RT wurde DIPEA (820 μΙ, 4.7 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Suspension aus 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (500 mg, 1.57 mmol, Beispiel 3A) in Dichlormethan (5 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Dichlormethan und Wasser (jeweils 30 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennnung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufge- nommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP- Sil, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 804 mg (96% Reinheit, 86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.241 (16.00), 1.397 (0.24), 2.250 (0.33), 2.755 (0.40), 2.770 (0.37), 3.730 (0.13), 4.051 (0.16), 7.206 (0.19), 7.219 (0.23), 7.246 (0.21 ), 7.340 (0.65), 7.882 (0.19), 7.905 (1.60), 7.934 (0.13), 8.968 (0.22), 8.983 (0.44), 8.998 (0.22).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (t, 1 H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.86-7.43 (br., 1 H), 7.38- 7.31 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 1 H), 4.16-3.92 (m, 1 H), 3.91 -3.55 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.25 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H).
Beispiel 36A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlor-5-fluor- phenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000078_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (2.73 g, 9.03 mmol, Beispiel 24A) in Dichlormethan (50 ml) bei RT wurde DIPEA (3.9 ml, 23 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Suspension aus 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (2.45 g, 98% Reinheit, 7.53 mmol, Beispiel 3A) in Dichlormethan (35 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch weitere 20 h bei 50 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlormethan und Wasser (jeweils 50 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennnung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natri- umsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 6:4, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.49 g (98% Reinheit, 33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1 H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.65 (br. m, 1 H, teilweise verdeckt), 7.51 (dd, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.19-7.1 1 (m, 1 H), 3.73 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1 H), 2.23 (br. s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1 H), 1.88-1.73 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 37A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)- pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000079_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (8.00 g, 80% Reinheit, 22.6 mmol, Beispiel 25A) in Dichlormethan (200 ml) bei RT wurde DIPEA (9.8 ml, 56 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Suspension aus 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4- carbonylchlorid (5.99 g, 18.8 mmol, Beispiel 3A) in Dichlormethan (30 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Dichlormethan und Wasser (jeweils 50 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennnung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (340 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 97:3 — > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden unter Erhalt von zwei Produkt-Fraktionen eingeengt, und die Rückstände wurden im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.52 g (92% Reinheit, 22% d. Th., siehe Analytik) einer ersten Charge der Titelverbindung erhalten. Die zweite Produkt-Fraktion der Chromatographie wurde erneut in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, Cyclohexan/Ethylacetat- Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) nachgereinigt. Es wurden 1.35 g (88% Reinheit, 1 1 % d. Th.) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+ Beispiel 38A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2-(trifluormethyl)- phenyl]pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000080_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-amino-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (12.0 g, 82% Reinheit, 30.9 mmol, Beispiel 26A) in Dichlormethan (250 ml) bei RT wurde DIPEA (13 ml, 77 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Suspension aus 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin- 4-carbonylchlorid (8.22 g, 25.8 mmol, Beispiel 3A) in Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser (400 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennnung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässri- ger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap- Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 97:3— > 75:25, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurden im Vakuum getrocknet. Es wurden 1 1.7 g (100% Reinheit, 76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.188 (0.07), 1.318 (0.14), 1.349 (16.00), 1.398 (0.94), 1.505 (0.07), 1.871 (0.13), 1.894 (0.17), 1.909 (0.20), 2.004 (0.25), 2.024 (0.50), 2.039 (0.49), 2.058 (0.33), 2.087 (0.27), 2.240 (0.18), 2.366 (0.1 1 ), 2.670 (0.06), 3.670 (0.14), 3.752 (0.17), 5.754 (0.1 1 ), 7.487 (0.36), 7.505 (0.24), 7.692 (0.19), 7.712 (0.44), 7.728 (0.81 ), 7.747 (0.98), 7.765 (0.28), 7.904 (2.33), 7.930 (0.08), 8.907 (0.34).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (7.0 g) wurde in Isopropanol (140 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 39A und 40A) [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μηη, 250 mm x 50 mm; Fluss: 175 ml/min; Injektion: 1.2 ml; Eluent: 17% Isopropanol / 83% Kohlendioxid; Laufzeit 15 min, isokratisch, UV-Detektion 210 nm, Temperatur 38 °C]. Die ver- einigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 39A
(-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2-(trifluormethyl)- phenyljpentanoat (Enantiomer 1) - -
Bei der in Beispiel 38A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 3.37 g (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -19.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.17), 0.007 (0.15), 1.029 (2.07), 1.044 (2.09), 1.187 (0.07), 1.310 (0.10), 1.317 (0.13), 1.348 (16.00), 1.503 (0.06), 1.871 (0.1 1 ), 1.894 (0.15), 1.908 (0.18), 1.918 (0.15), 1.941 (0.10), 1.963 (0.05), 1.984 (0.07), 2.003 (0.23), 2.023 (0.46), 2.038 (0.45), 2.057 (0.31 ), 2.080 (0.22), 2.087 (0.25), 2.100 (0.18), 2.1 17 (0.18), 2.130 (0.14), 2.151 (0.1 1 ), 2.239 (0.15), 2.365 (0.07), 2.669 (0.04), 3.669 (0.12), 3.751 (0.22), 3.762 (0.20), 3.766 (0.22), 3.777 (0.19), 3.782 (0.16), 3.792 (0.14), 4.323 (0.26), 4.334 (0.26), 7.467 (0.17), 7.485 (0.32), 7.503 (0.21 ), 7.691 (0.18), 7.710 (0.40), 7.727 (0.74), 7.745 (0.90), 7.764 (0.24), 7.881 (0.08), 7.902 (2.20), 7.929 (0.06), 8.907 (0.31 ).
Beispiel 40A
(+)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2-(trifluormethyl)- phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 38A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 3.32 g (100% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +18.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (2.26), 1.044 (2.27), 1.187 (0.07), 1.317 (0.13), 1.347 (16.00), 1.503 (0.06), 1.870 (0.12), 1.894 (0.16), 1.908 (0.19), 1.941 (0.10), 2.003 (0.24), 2.023 (0.48), 2.038 (0.47), 2.057 (0.32), 2.086 (0.26), 2.1 17 (0.18), 2.222 (0.16), 2.365 (0.08), 2.669 (0.05), 3.669 (0.13), 3.751 (0.24), 3.762 (0.22), 3.766 (0.24), 3.777 (0.21 ), 3.792 (0.15), 4.323 (0.32), 4.333 (0.31 ), 7.466 (0.17), 7.484 (0.34), 7.503 (0.23), 7.691 (0.18), 7.710 (0.42), 7.727 (0.77), 7.745 (0.94), 7.764 (0.25), 7.881 (0.08), 7.902 (2.28), 7.929 (0.07), 8.906 (0.32).
Beispiel 41A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2-(trifluormethoxy)- phenyl]pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000082_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (10.0 g, 78% Reinheit, 23.4 mmol, Beispiel 27A) in Dichlormethan (250 ml) bei RT wurde DIPEA (10 ml, 58 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Suspension aus 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin- 4-carbonylchlorid (6.21 g, 19.5 mmol, Beispiel 3A) in Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser (400 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennnung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässri- ger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap- Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 97:3— > 75:25, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurden im Vakuum getrocknet. Es wurden 9.91 g (92% Reinheit, 76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.202 (0.07), 1.300 (0.34), 1.361 (16.00), 1.787 (0.09), 1.807 (0.20), 1.830 (0.19), 2.038 (0.28), 2.062 (0.92), 2.069 (1.14), 2.096 (0.23), 2.219 (0.18), 2.308 (0.23), 2.365 (0.08), 3.385 (0.19), 3.632 (0.13), 3.650 (0.24), 3.665 (0.31 ), 3.683 (0.28), 3.702 (0.29), 3.720 (0.24), 7.370 (0.40), 7.405 (0.64), 7.428 (0.48), 7.554 (0.40), 7.567 (0.37), 7.578 (0.29), 7.879 (0.1 1 ), 7.901 (1.98), 8.882 (0.34).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (5.26 g) wurde in Isopropanol (120 ml) aufgenommen. Anschließend wurde filtriert, der Filterrückstand mit 12 ml Isopropanol nachgewaschen, und die Lösung wurde mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 42A und 43A) [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μηη, 250 mm x 50 mm; Fluss: 175 ml/min; Injektion: 0.8 ml; Eluent: 15% Isopropanol / 85% Kohlendioxid; Laufzeit 14.5 min, isokratisch, UV-Detektion 210 nm, Temperatur 40 °C]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert. - -
Beispiel 42A
(+)-ie f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2-(trifluorm
phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 41 A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 2.37 g (100% Reinheit, ee-Wert 100%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +16.3°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.18), 1.044 (0.18), 1.201 (0.07), 1.300 (0.06), 1.317 (0.07), 1.325 (0.09), 1.361 (16.00), 1.517 (0.07), 1.788 (0.10), 1.807 (0.21 ), 1.830 (0.21 ), 1.877 (0.06), 2.038 (0.31 ), 2.063 (1.04), 2.069 (1.28), 2.096 (0.25), 2.223 (0.20), 2.365 (0.06), 2.669 (0.05), 3.384 (0.22), 3.617 (0.08), 3.632 (0.14), 3.650 (0.27), 3.665 (0.35), 3.683 (0.32), 3.702 (0.31 ), 3.720 (0.26), 3.735 (0.13), 3.754 (0.08), 7.370 (0.43), 7.405 (0.68), 7.422 (0.54), 7.428 (0.52), 7.554 (0.44), 7.567 (0.41 ), 7.577 (0.32), 7.879 (0.1 1 ), 7.901 (2.03), 7.928 (0.08), 8.882 (0.39). Beispiel 43A
(-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2-(trifluormethoxy)- phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 41 A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 2.40 g (100% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten. [a]D 20 = -15.9°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.50), 1.044 (0.50), 1.201 (0.07), 1.316 (0.07), 1.325 (0.09), 1.361 (16.00), 1.517 (0.06), 1.788 (0.09), 1.807 (0.20), 1.830 (0.20), 2.038 (0.28), 2.063 (0.96), 2.069 (1.20), 2.096 (0.22), 2.222 (0.17), 2.308 (0.19), 2.365 (0.06), 2.669 (0.05), 3.384 (0.20), 3.617 (0.08), 3.632 (0.13), 3.650 (0.25), 3.666 (0.32), 3.683 (0.29), 3.702 (0.29), 3.720 (0.24), 3.736 (0.12), 3.754 (0.08), 4.323 (0.07), 4.333 (0.07), 7.369 (0.40), 7.405 (0.64), 7.421 (0.50), 7.428 (0.50), 7.554 (0.40), 7.567 (0.37), 7.577 (0.31 ), 7.879 (0.1 1 ), 7.901 (1.97), 8.882 (0.36). - -
Beispiel 44A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-m
phenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000084_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlor-3-fluorphenyl)pentanoat (1.40 g, 85% Reinheit, 3.94 mmol, Beispiel 28A) in Dichlormethan (45 ml) bei RT wurde DIPEA (1.7 ml, 9.9 mmol) gegeben. Anschließend wurde 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (1.07 g, 98% Reinheit, 3.29 mmol, Beispiel 3A) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser und Dichlormethan (jeweils 150 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurden im Vakuum getrocknet. Es wurden 206 mg (100% Reinheit, 1 1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.210 (0.08), 1.370 (16.00), 1.397 (2.57), 1.828 (0.24), 2.035 (0.25), 2.052 (0.26), 2.071 (0.32), 2.090 (1.00), 2.106 (1.01 ), 2.126 (0.40), 2.218 (0.37), 3.603 (0.25), 3.733 (0.32), 7.313 (0.33), 7.335 (0.25), 7.355 (0.33), 7.374 (0.52), 7.419 (0.29), 7.896 (2.22), 7.923 (0.14), 8.855 (0.29), 8.870 (0.52). - -
Beispiel 45A
(+/-)-ie f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]am
phenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000085_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(6-chlor-2,3-difluorphenyl)pentanoat (400 mg, 96% Reinheit, 1.20 mmol, Beispiel 29A) in Dichlormethan (12 ml) bei RT wurde DIPEA (520 μΙ, 3.0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (326 mg, 98% Reinheit, 1.00 mmol, Beispiel 3A) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser und Dichlormethan (jeweils 10 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (25 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurden im Vakuum getrocknet. Es wurden 156 mg (87% Reinheit, 23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.31 ), 1.203 (0.08), 1.260 (0.09), 1.309 (0.1 1 ), 1.363 (16.00), 1.397 (2.44), 1.970 (0.12), 2.056 (0.23), 2.075 (0.22), 2.159 (0.48), 2.176 (0.70), 2.242 (1.02), 2.351 (0.88), 2.365 (0.1 1 ), 2.669 (0.08), 2.709 (0.08), 3.097 (0.10), 3.702 (0.26), 3.804 (0.30), 7.402 (0.45), 7.737 (0.19), 7.878 (0.19), 7.901 (1.91 ), 7.908 (1.10), 7.929 (0.48), 8.965 (0.37). - -
Beispiel 46A
(+/-)-ie f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- phenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000086_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(5-fluor-2-methylphenyl)pentanoat (1.40 g, 92% Reinheit, 4.58 mmol, Beispiel 30A) in Dichlormethan (45 ml) bei RT wurde DIPEA (2.0 ml, 1 1 mmol) gegeben. Anschließend wurde 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (1.25 g, 97 % Reinheit, 3.81 mmol, Beispiel 3A) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser und Dichlormethan (jeweils 150 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurden im Vakuum getrocknet. Es wurden 538 mg (100% Reinheit, 25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 563/565 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.21 ), 1.21 1 (0.07), 1.300 (0.1 1 ), 1.332 (0.1 1 ), 1.372 (16.00), 1.397 (2.79), 1.755 (0.12), 1.789 (0.19), 1.812 (0.17), 1.969 (0.16), 1.982 (0.20), 1.999 (0.20), 2.019 (0.15), 2.032 (0.13), 2.067 (0.69), 2.084 (0.98), 2.103 (0.46), 2.283 (1.44), 3.504 (0.12), 3.517 (0.18), 3.537 (0.20), 3.551 (0.24), 3.565 (0.15), 3.706 (0.13), 3.724 (0.19), 3.744 (0.16), 3.758 (0.14), 6.957 (0.24), 7.156 (0.31 ), 7.162 (0.31 ), 7.183 (0.32), 7.206 (0.36), 7.221 (0.40), 7.242 (0.31 ), 7.876 (0.1 1 ), 7.898 (2.22), 7.925 (0.09), 8.851 (0.31 ).
Beispiel 47A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlor-3,6-difluor- phenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000087_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (9.53 g, 81 % Reinheit, 24.0 mmol, Beispiel 31A) in Dichlormethan (200 ml) bei RT wurde DIPEA (10 ml, 60 mmol) gegeben. Anschließend wurde 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (6.38 g, 20.0 mmol, Beispiel 3A) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser und Dichlormethan (jeweils 150 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulen- Chromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat- Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurden im Vakuum getrocknet. Es wurden 8.40 g (90% Reinheit, 63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.23), 1.175 (0.45), 1.193 (0.24), 1.202 (0.08), 1.268 (0.07), 1.31 1 (0.35), 1.321 (0.40), 1.363 (16.00), 1.380 (0.76), 1.407 (0.25), 1.519 (0.07), 1.989 (0.95), 2.046 (0.21 ), 2.060 (0.26), 2.077 (0.24), 2.097 (0.18), 2.143 (0.58), 2.161 (0.76), 2.237 (0.60), 2.351 (0.07), 2.366 (0.05), 2.670 (0.04), 2.71 1 (0.03), 3.697 (0.24), 3.800 (0.28), 4.003 (0.08), 4.021 (0.21 ), 4.039 (0.21 ), 4.057 (0.08), 7.312 (0.25), 7.327 (0.19), 7.417 (0.21 ), 7.750 (0.05), 7.882 (0.18), 7.905 (2.10), 7.934 (0.14), 8.950 (0.24), 8.964 (0.43).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (4.8 g) wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 48A und 49A) [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 30 °C; Injektion: 30 ml; Eluent: 20% Isopropanol / 80% Heptan; Laufzeit 18 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. - -
Beispiel 48A
(+)-fe/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-m
phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 47A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 1.52 g (81 % Reinheit, ee-Wert 100%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +31.9°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.03), 1.009 (0.23), 1.029 (3.00), 1.044 (3.00), 1.105 (0.49), 1.108 (0.83), 1.120 (0.35), 1.139 (0.06), 1.201 (0.08), 1.267 (0.07), 1.309 (0.32), 1.362 (16.00), 1.406 (0.23), 1.518 (0.07), 1.595 (0.04), 1.681 (0.12), 1.979 (0.14), 2.045 (0.23), 2.059 (0.28), 2.075 (0.27), 2.096 (0.21 ), 2.142 (0.65), 2.160 (0.82), 2.236 (0.67), 2.350 (0.12), 2.417 (0.04), 2.669 (0.04), 3.533 (0.53), 3.696 (0.29), 3.741 (0.21 ), 3.756 (0.35), 3.772 (0.47), 3.787 (0.49), 3.802 (0.40), 7.31 1 (0.29), 7.326 (0.21 ), 7.417 (0.25), 7.748 (0.07), 7.881 (0.20), 7.904 (2.30), 7.928 (0.16), 8.963 (0.48). Beispiel 49A
(-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlor-3,6-difluor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 47A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 1.46 g (82% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten. [a]D 20 = -32.3°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.850 (0.05), 1.009 (0.34), 1.029 (2.07), 1.044 (2.03), 1.104 (0.77), 1.108 (1.13), 1.120 (0.64), 1.139 (0.1 1 ), 1.155 (0.06), 1.201 (0.08), 1.267 (0.10), 1.309 (0.37), 1.320 (0.47), 1.362 (16.00), 1.378 (0.57), 1.406 (0.24), 1.518 (0.07), 1.681 (0.09), 1.974 (0.16), 2.044 (0.25), 2.061 (0.32), 2.075 (0.30), 2.095 (0.24), 2.142 (0.72), 2.159 (0.86), 2.236 (0.75), 2.669 (0.05), 3.533 (0.56), 3.567 (0.54), 3.697 (0.34), 3.756 (0.32), 3.771 (0.43), 3.787 (0.47), 3.802 (0.41 ), 4.270 (0.05), 7.31 1 (0.32), 7.326 (0.22), 7.417 (0.28), 7.763 (0.07), 7.881 (0.28), 7.904 (2.52), 7.932 (0.15), 8.963 (0.51 ).
Beispiel 50A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2-fluor-6-(trifluor- methyl)phenyl]pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000089_0001
Zu einer Lösung von (+/-)-ierf-Butyl-5-amino-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (2.15 g, 92% Reinheit, 5.91 mmol, Beispiel 32A) und DIPEA (2.6 ml, 15 mmol) in Dichlormethan (57 ml) bei RT wurde eine Lösung von 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (1.57 g, 4.92 mmol, Beispiel 3A) in wenig Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden Wasser und Dichlormethan (jeweils 200 ml) hinzugefügt. Die Phase wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde nochmal mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Cyclohexan und Ethylacetat gelöst und mittels Säulenchromatographie (Biotage, 100 g Kieselgel, Snap-Cartridge Ultra, Eluent Cyclohexan / Ethylacetat 8:2) gereinigt. Die erhaltene Produktfraktion wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.20 g (97% Reinheit, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (t, 1 H), 7.94-7.86 (m, 2H) 7.87-7.25 (m, 4H), 3.93 (br. s, 1 H), 3.73 (br. s, 1 H), 3.34-3.24 (1 H, verdeckt), 2.45-1.99 (m, 7H), 1.34 (s, 9H).
Beispiel 51A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,3,6-trichlorphenyl)- pentanoat (Racemat)
Figure imgf000089_0002
- -
Zu einer Lösung von (+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (1.84 g, 89% Reinheit, 4.64 mmol, Beispiel 33A) und DIPEA (2.0 ml, 12 mmol) in Dichlormethan (45 ml) bei RT wurde eine Lösung von 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (1.23 g, 3.87 mmol, Beispiel 3A) in wenig Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei RT ge- rührt. Zur Aufarbeitung wurden Wasser und Dichlormethan (jeweils 200 ml) hinzugefügt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde nochmal mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 13) gerei- nigt. Die erhaltene Produktfraktion wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.03 g (93% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.75 min; Ionisierung ohne Detektion der Zielmasse
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.98-8.88 (m, 1 H), 7.97-7.34 (m, 5H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.95-3.79 (m, 1 H), 2.35-1.99 (m, 7H), 1.37-1.34 (m, 9H).
Beispiel 52A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2-(difluormethoxy)-6- fluorphenyl]pentanoat (Racemat)
Figure imgf000090_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-[2-(difluormethoxy)-6-fluorphenyl]pentanoat (5.51 g, 65% Reinheit, 10.7 mmol, Beispiel 34A) in Dichlormethan (100 ml) bei RT wurde DIPEA (4.7 ml, 27 mmol) gegeben. Anschließend wurde 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (2.85 g, 8.94 mmol, Beispiel 3A) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser und Dichlormethan (jeweils 150 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash- Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat- Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, - - und der Rückstand wurden im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.78 g (91 % Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.49 min; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.158 (0.05), 1.175 (0.1 1 ), 1.199 (0.07), 1.292 (0.08), 1.308 (0.28), 1.320 (0.37), 1.337 (1.76), 1.360 (16.00), 1.372 (0.72), 1.394 (0.28), 1.516 (0.07), 1.957 (0.22), 1.989 (0.32), 1.998 (0.30), 2.01 1 (0.25), 2.031 (0.28), 2.047 (0.23), 2.067 (0.18), 2.086 (0.80), 2.103 (0.80), 2.120 (0.32), 2.224 (0.28), 2.343 (0.12), 2.635 (0.07), 2.672 (0.09), 2.848 (0.04), 3.522 (0.22), 3.741 (0.20), 3.797 (0.16), 4.021 (0.05), 4.039 (0.05), 6.965 (0.07), 6.985 (0.12), 7.028 (0.46), 7.048 (0.53), 7.069 (0.41 ), 7.097 (0.32), 7.120 (0.46), 7.144 (0.34), 7.161 (0.08), 7.179 (0.10), 7.253 (0.70), 7.288 (0.09), 7.305 (0.1 1 ), 7.323 (0.07), 7.364 (0.17), 7.385 (0.25), 7.402 (0.24), 7.436 (0.37), 7.751 (0.07), 7.878 (0.17), 7.901 (1.98), 7.930 (0.15), 8.918 (0.25), 8.933 (0.50), 8.948 (0.26).
Beispiel 53A
(+/-)-ie f-Butyl-4-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-(2-ch fluorphenyl)butanoat (Racemat)
Figure imgf000091_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-4-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 3-(2-chlor-6-fluorphenyl)butanoat (300 mg, 526 μηηοΙ, Beispiel 35A) in 1-Butanol (3.8 ml) wurde Piperidin (160 μΙ, 1.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei 100 °C gerührt. Nach Ab- kühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 50 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (25 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 6:4, Isolera One) vorgereinigt. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 9) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 184 mg (98% Reinheit, 55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (16.00), 1.613 (0.55), 1.678 (1.07), 2.169 (1.96), 2.758 (0.44), 2.772 (0.40), 3.161 (1.37), 3.704 (0.19), 4.052 (0.23), 7.213 (0.31 ), 7.239 (0.27), 7.326 (1.03), 7.333 (0.91 ), 7.354 (0.27), 7.647 (0.36), 7.669 (1.51 ), 7.678 (0.99), 7.683 (0.88), 7.705 (0.21 ), 8.825 (0.26), 8.840 (0.53), 8.855 (0.26).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1 H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.50 (br. s, 1 H), 7.39- 7.30 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1 H), 4.13-3.96 (m, 1 H), 3.87-3.57 (m, 2H), 3.16 (br. s, 4H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.55 (m, 6H), 1.24 (s, 9H).
Beispiel 54A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-[({6-brom-3-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-3-(2- chlor-6-fluorphenyl)butanoat (Racemat)
Figure imgf000092_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-4-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 3-(2-chlor-6-fluorphenyl)butanoat (300 mg, 526 mol, Beispiel 35A) in 1-Butanol (3.8 ml) wurde 2- Phenylethanamin (200 μΙ, 1.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 100 °C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch weitere 24 h bei 130 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 50 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (25 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 93:7— > 6:4, Isolera One) vorgereinigt. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 9) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 162 mg (98% Reinheit, 46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 654/656 [M+H]+ - -
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (br. s, 1 H), 7.68 (br. s, 1 H), 7.41-7.15 (m, 11 H), 4.04 (br. s, 1 H), 3.90-3.62 (m, 4H), 2.97 (br. t, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.24 (s, 9H).
Beispiel 55A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyL
fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000093_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (1.10 g, 1.88 mmol, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (14 ml) wurde Piperidin (560 μΙ, 5.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde drei Tage bei 100 °C ge- rührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 50 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, Cyclohe- xan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 6:4, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 676 mg (98% Reinheit, 56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.47 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1 H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.17-1.94 (m, 6H), 1.86-1.74 (m, 1 H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (675 mg) wurde in Ethanol (7 ml) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 56A und 57A) [Säule: Daicel Chiral- cel OX-H, 5 μη-ι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 40 ml/min; Injektion: 0.1 ml; Eluent: 20% Ethanol / 80% Heptan; Laufzeit 10 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand lyophilisiert.
Beispiel 56A
(-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-^ fluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 55A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 237 mg (98% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -12.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.47 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1 H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.16-1.97 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1 H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 57A
(+)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5- fluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 55A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 207 mg (98% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +13.1 °, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.47 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1 H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.16-1.96 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1 H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 58A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000095_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (135 mg, 231 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.7 ml) wurde 4,4-Difluorpiperidin (84 mg, 693 μmol) gegeben, und das Gemisch wurde vier Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethyl- acetat (jeweils 20 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (25 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP- Sil, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 5:5, Isolera One) vorgereinigt. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 9) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 19 mg (72% Reinheit, 9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 668/670 [M+H]+
Beispiel 59A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(morpholin-4-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5- fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000095_0002
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (135 mg, 231 μηιοΙ, Beispiel 36A) in 1-Butanol (1.7 ml) wurde - -
Morpholin (60 μΙ, 690 μηιοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde vier Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 20 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ein- geengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (25 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 6:4, Isolera One) vorgereinigt. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 9) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 61 mg (98% Reinheit, 41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.21 ), 0.007 (0.19), 1.211 (0.06), 1.296 (0.07), 1.328 (0.09), 1.371 (16.00), 1.527 (0.06), 1.773 (0.12), 1.790 (0.14), 1.808 (0.16), 1.829 (0.13), 1.999 (0.14), 2.01 1 (0.18), 2.029 (0.18), 2.050 (0.15), 2.063 (0.12), 2.085 (0.65), 2.102 (0.88), 2.122 (0.35), 2.147 (1.79), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.669 (0.04), 2.709 (0.04), 3.172 (1.20), 3.177 (1.21 ), 3.185 (0.93), 3.587 (0.21 ), 3.692 (0.46), 3.753 (1.33), 3.764 (1.83), 3.775 (1.35), 3.838 (0.55), 7.1 15 (0.13), 7.123 (0.15), 7.137 (0.24), 7.143 (0.26), 7.157 (0.15), 7.165 (0.15), 7.395 (0.34), 7.402 (0.35), 7.420 (0.36), 7.428 (0.34), 7.483 (0.48), 7.496 (0.50), 7.505 (0.47), 7.518 (0.43), 7.661 (0.18), 7.683 (1.46), 7.691 (0.90), 7.708 (0.1 1 ), 7.713 (0.13), 8.731 (0.20), 8.746 (0.40), 8.760 (0.19).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1 H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.80-3.65 (m, 6H, teilweise verdeckt), 3.59 (br. s, 1 H), 3.25-3.12 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 60A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,6-dihydropyridin-1 (2H)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}ami 4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000096_0001
- -
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin (43 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde drei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 50 mg (98% Reinheit, 45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.009 (0.56), 0.007 (0.62), 0.146 (0.07), 1.213 (0.06), 1.297 (0.06), 1.331 (0.09), 1.373 (16.00), 1.529 (0.07), 1.780 (0.12), 1.814 (0.18), 1.836 (0.14), 2.007 (0.15), 2.019 (0.18), 2.037 (0.18), 2.057 (0.17), 2.070 (0.16), 2.086 (0.71 ), 2.103 (0.93), 2.124 (0.46), 2.140 (2.18), 2.302 (0.44), 2.365 (0.07), 2.669 (0.07), 2.709 (0.06), 3.274 (0.31 ), 3.587 (0.19), 3.689 (0.35), 3.795 (0.79), 5.817 (0.15), 5.843 (0.49), 5.863 (0.45), 5.888 (0.14), 7.123 (0.16), 7.144 (0.28), 7.158 (0.16), 7.165 (0.16), 7.397 (0.35), 7.404 (0.37), 7.422 (0.38), 7.429 (0.37), 7.482 (0.48), 7.496 (0.48), 7.504 (0.45), 7.517 (0.41 ), 7.619 (0.38), 7.641 (1.32), 7.654 (0.81 ), 7.659 (0.75), 7.677 (0.22), 7.682 (0.24), 8.720 (0.21 ), 8.734 (0.41 ), 8.748 (0.20).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.47 (br. s, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 5.91 -5.79 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.69 (br. s, 2H), 3.59 (br. s, 1 H), 3.27 (br. s, 2H, teilweise verdeckt), 2.30 (br. s, 2H), 2.18-1.97 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 61A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(thiomorpholin-4-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2- chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000097_0001
- -
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde Thiomorpholin (53 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurde erneut Thiomorpholin (53 mg, 513 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere vier Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 55 mg (98% Reinheit, 48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.009 (0.65), 0.007 (0.57), 0.145 (0.08), 1.212 (0.06), 1.298 (0.07), 1.329 (0.09), 1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.775 (0.12), 1.809 (0.18), 1.830 (0.15), 2.000 (0.15), 2.013 (0.19), 2.030 (0.19), 2.051 (0.16), 2.064 (0.14), 2.084 (0.71 ), 2.101 (0.99), 2.128 (2.24), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.669 (0.07), 2.709 (0.06), 2.785 (1.20), 2.797 (1.13), 3.424 (1.18), 3.583 (0.20), 3.687 (0.35), 7.124 (0.16), 7.144 (0.28), 7.165 (0.17), 7.395 (0.35), 7.402 (0.36), 7.420 (0.37), 7.427 (0.36), 7.482 (0.49), 7.495 (0.51 ), 7.504 (0.48), 7.517 (0.44), 7.656 (0.22), 7.678 (1.47), 7.683 (1.07), 7.688 (0.88), 7.706 (0.15), 7.710 (0.17), 8.714 (0.22), 8.728 (0.43), 8.742 (0.21 ).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1 H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.69 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1 H), 3.46- 3.39 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.17-1.97 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 62A
(+/-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[c/s-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000098_0001
- -
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde c/s-2,6-Dimethylmorpholin (59 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde drei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 70 mg (98% Reinheit, 60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.06), 0.007 (0.42), 0.146 (0.06), 1.133 (3.52), 1.148 (3.54), 1.212 (0.07), 1.299 (0.08), 1.330 (0.09), 1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.813 (0.18), 2.017 (0.18), 2.035 (0.17), 2.055 (0.15), 2.067 (0.15), 2.085 (0.69), 2.101 (0.90), 2.121 (0.34), 2.156 (2.32), 2.327 (0.08), 2.366 (0.07), 2.669 (0.09), 2.709 (0.08), 3.431 (0.58), 3.461 (0.54), 3.581 (0.19), 3.685 (0.31 ), 3.777 (0.41 ), 7.124 (0.16), 7.145 (0.28), 7.159 (0.16), 7.393 (0.35), 7.400 (0.35), 7.418 (0.36), 7.425 (0.35), 7.483 (0.49), 7.496 (0.50), 7.505 (0.46), 7.518 (0.42), 7.655 (0.08), 7.676 (2.30), 8.707 (0.22), 8.721 (0.42).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.69 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1 H), 3.45 (br. d, 2H), 2.54-2.48 (verdeckt, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.87- 1.75 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). Beispiel 63A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5- fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000099_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde Pyrrolidin (43 μΙ, 510 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde drei Tage bei - -
100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 20) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 63 mg (98% Reinheit, 58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.06), -0.008 (0.54), 0.007 (0.50), 0.146 (0.06), 1.21 1 (0.06), 1.299 (0.08), 1.332 (0.1 1 ), 1.343 (0.12), 1.371 (16.00), 1.527 (0.07), 1.775 (0.13), 1.791 (0.16), 1.809 (0.20), 1.831 (0.21 ), 1.870 (1.32), 1.999 (0.16), 2.012 (0.20), 2.030 (0.20), 2.050 (0.18), 2.083 (0.71 ), 2.100 (0.91 ), 2.120 (0.36), 2.155 (1.44), 2.327 (0.05), 2.366 (0.05), 2.669 (0.06), 2.709 (0.06), 3.567 (1.08), 3.670 (0.36), 7.1 18 (0.15), 7.138 (0.27), 7.152 (0.16), 7.385 (0.41 ), 7.392 (0.43), 7.410 (0.41 ), 7.418 (0.40), 7.466 (0.74), 7.474 (0.45), 7.488 (1.61 ), 7.496 (0.45), 7.510 (0.39), 7.544 (0.66), 7.549 (0.62), 7.566 (0.39), 7.572 (0.38), 8.674 (0.39).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.67 (t, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, 1 H), 7.37 (br. s, 1 H, verdeckt), 7.14 (td, 1 H), 3.67 (br. s, 2H), 3.57 (br. s, 5H), 2.20-1.96 (m, 6H), 1.91-1.74 (m, 5H).
Beispiel 64A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazolidin-2-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2- chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000100_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde 1 ,2-Oxazolidin (37.5 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde drei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 23) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 35 mg (98% Reinheit, 32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.04), -0.009 (0.31 ), 0.145 (0.04), 1.212 (0.06), 1.288 (0.06), 1.324 (0.09), 1.373 (16.00), 1.529 (0.07), 1.757 (0.05), 1.775 (0.13), 1.792 (0.16), 1.810 (0.19), 1.831 (0.15), 2.000 (0.16), 2.013 (0.20), 2.031 (0.20), 2.051 (0.18), 2.062 (0.13), 2.087 (0.71 ), 2.104 (0.92), 2.122 (0.32), 2.210 (1.47), 2.239 (0.64), 2.257 (0.85), 2.275 (0.62), 2.293 (0.19), 2.331 (0.05), 2.365 (0.04), 2.669 (0.04), 2.709 (0.04), 3.590 (0.20), 3.686 (0.39), 3.700 (0.53), 3.773 (0.37), 3.819 (0.64), 3.837 (1.08), 3.856 (0.58), 7.124 (0.15), 7.145 (0.27), 7.159 (0.16), 7.394 (0.36), 7.401 (0.36), 7.419 (0.36), 7.426 (0.35), 7.486 (0.43), 7.499 (0.46), 7.508 (0.45), 7.521 (0.43), 7.709 (0.1 1 ), 7.731 (2.33), 7.757 (0.09), 8.772 (0.22), 8.787 (0.42), 8.800 (0.21 ).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.79 (t, 1 H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.53 (br. s, 1 H, verdeckt), 7.50 (dd, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.84 (t, 2H), 3.77 (br. s, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1 H), 2.31-2.17 (m, 5H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1 H), 1.88-1.73 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 65A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000101_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde 2,5-Dihydro-1 /-/-pyrrol (36 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde drei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 23) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 32 mg (81 % Reinheit, 25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+ - -
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, 1 H), 7.36 (breit, verdeckt, 1 H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 5.96 (s, 2H), 4.53 (br. s, 4H), 3.77-3.52 (m, 3H), 2.25 (br. s, 3H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 66A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl^
chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000102_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde (+/-)-Pyrrolidin-3-ol (45 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde drei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 20) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 60 mg (98% Reinheit, 54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.82), 0.008 (0.78), 1.371 (16.00), 1.832 (0.42), 2.084 (0.90), 2.101 (1 .17), 2.122 (0.54), 2.146 (1.73), 3.669 (0.41 ), 4.331 (0.42), 4.897 (0.43), 4.905 (0.74), 4.912 (0.46), 7.390 (0.51 ), 7.416 (0.50), 7.466 (0.85), 7.478 (0.44), 7.488 (1.75), 7.497 (0.43), 7.500 (0.41 ), 7.545 (0.70), 7.548 (0.65), 7.567 (0.41 ), 8.696 (0.44).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.70 (br. t, 1 H), 7.59-7.53 (m, 1 H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1 H), 7.36 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 7.18-7.09 (m, 1 H), 4.90 (t, 1 H), 4.33 (br. s, 1 H), 3.90-3.46 (m, 7H), 2.19-1.72 (m, 9H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 67A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- 5-fluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000103_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde (+/-)-3-Methylpiperidin (51 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 78 mg (98% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.63), 0.919 (1.45), 0.936 (1.34), 1.373 (16.00), 1.794 (0.50), 2.084 (0.80), 2.101 (1.03), 2.132 (2.37), 3.459 (0.49), 3.678 (0.42), 7.483 (0.57), 7.496 (0.55), 7.505 (0.51 ), 7.518 (0.42), 7.648 (1.52), 7.656 (0.95), 8.717 (0.41 ).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 3.78-3.39 (m, 5H), 2.69 (br. d, 1 H), 2.45-2.41 (verdeckt, 1 H), 2.18-1.94 (m, 6H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.17-1.01 (m, 1 H), 0.93 (d, 3H).
Beispiel 68A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2- chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000104_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde 4-Methylpiperidin (51 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Ta- ge bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 72 mg (98% Reinheit, 64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.88 min; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.32), 0.007 (0.30), 0.865 (0.06), 0.964 (1.71 ), 0.980 (1.80), 1.212 (0.06), 1.285 (0.31 ), 1.314 (0.35), 1.372 (16.00), 1.562 (0.16), 1.717 (0.43), 1.747 (0.39), 1.774 (0.14), 1.809 (0.17), 1.829 (0.14), 2.001 (0.14), 2.014 (0.18), 2.031 (0.18),
2.051 (0.17), 2.065 (0.15), 2.084 (0.69), 2.100 (0.98), 2.1 19 (2.48), 2.327 (0.06), 2.365 (0.07), 2.669 (0.07), 2.709 (0.10), 2.756 (0.29), 2.777 (0.32), 2.805 (0.16), 3.508 (0.47), 3.540 (0.46), 3.580 (0.20), 3.683 (0.41 ), 7.123 (0.16), 7.144 (0.28), 7.157 (0.17), 7.165 (0.17), 7.391 (0.36), 7.398 (0.37), 7.416 (0.38), 7.424 (0.36), 7.481 (0.49), 7.495 (0.48), 7.503 (0.44), 7.517 (0.40), 7.618 (0.33), 7.640 (1.38), 7.650 (0.88), 7.655 (0.78), 7.673 (0.19), 7.678 (0.21 ), 8.704 (0.21 ), 8.719 (0.42), 8.733 (0.21 ).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.47 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1 H),
3.52 (br. d, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 6H), 1.86-1.76 (m, 1 H), 1.73 (br. d, 2H), 1.62- 1.50 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H), 1.36-1.22 (m, 2H), 0.97 (d, 3H).
Beispiel 69A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-methoxypiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2- chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000105_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde (+/-)-3-Methoxypiperidin (59.1 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 68 mg (98% Reinheit, 58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.53), 1.233 (0.14), 1.373 (16.00), 1.573 (0.15), 1.794 (0.35), 2.035 (0.36), 2.085 (0.75), 2.102 (0.96), 2.133 (2.46), 2.731 (0.18), 2.840 (0.18), 3.301 (6.14), 3.425 (0.25), 3.585 (0.45), 3.614 (0.33), 3.687 (0.47), 7.122 (0.18), 7.143 (0.30), 7.156 (0.18), 7.395 (0.37), 7.402 (0.37), 7.420 (0.38), 7.428 (0.36), 7.479 (0.54), 7.493 (0.55), 7.502 (0.49), 7.515 (0.43), 7.635 (0.30), 7.657 (1.46), 7.664 (1.01 ), 7.669 (0.84), 7.691 (0.18), 8.721 (0.43).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1 H), 3.30 (s, teilweise verdeckt, 3H), 2.92-2.79 (m, 1 H), 2.78-2.67 (m, 1 H), 2.18- 1.95 (m, 7H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 1 H), 1.46-1.32 (m, teilweise verdeckt, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 70A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]- 4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000106_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde (+/-)-Morpholin-2-ylmethanol (60 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wur- de zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 23) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 35 mg (98% Reinheit, 30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.40), 0.007 (0.40), 1.213 (0.06), 1.329 (0.08), 1.372 (16.00), 1.529 (0.06), 1.776 (0.12), 1.810 (0.17), 1.832 (0.14), 2.000 (0.14), 2.013 (0.18), 2.031 (0.17), 2.051 (0.15), 2.086 (0.66), 2.103 (0.89), 2.123 (0.35), 2.153 (1.90), 2.327 (0.08), 2.366 (0.07), 2.669 (0.23), 2.692 (0.17), 2.710 (0.12), 2.898 (0.16), 3.380 (0.32), 3.417 (0.42), 3.481 (0.21 ), 3.494 (0.42), 3.508 (0.51 ), 3.522 (0.45), 3.535 (0.25), 3.549 (0.29), 3.618 (0.29), 3.680 (0.41 ), 3.708 (0.52), 3.737 (0.22), 3.908 (0.32), 3.935 (0.26), 4.748 (0.34), 4.762 (0.68), 4.776 (0.32), 7.123 (0.15), 7.144 (0.27), 7.158 (0.15), 7.396 (0.30), 7.403 (0.31 ), 7.421 (0.32), 7.428 (0.30), 7.482 (0.48), 7.496 (0.50), 7.504 (0.47), 7.517 (0.43), 7.661 (0.14), 7.683 (1.97), 7.689 (0.99), 7.71 1 (0.12), 8.749 (0.37).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1 H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.47 (br s, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 4.76 (t, 1 H), 3.92 (br d, 1 H), 3.77-3.47 (m, 7H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 1 H), 2.74-2.60 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1 H), 1.88-1.73 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 71A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]- 4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000107_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (100 mg, 171 μηηοΙ, Beispiel 36A) in 1 -Butanol (1.2 ml) wurde (+/-)-Piperidin-3-ylmethanol (59 mg, 513 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde drei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 23) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 63 mg (98% Reinheit, 54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.154 (0.04), 0.142 (0.04), 1.1 18 (0.19), 1.141 (0.21 ), 1.209 (0.07), 1.295 (0.07), 1.326 (0.10), 1.369 (16.00), 1.525 (0.07), 1.640 (0.17), 1.747 (0.56), 1.773 (0.71 ), 1.807 (0.34), 1.999 (0.16), 2.01 1 (0.20), 2.029 (0.20), 2.049 (0.18), 2.062 (0.16), 2.081 (0.76), 2.098 (1.02), 2.128 (2.35), 2.323 (0.05), 2.362 (0.04), 2.665 (0.06), 2.721 (0.17), 2.741 (0.19), 3.356 (0.20), 3.368 (0.37), 3.381 (0.33), 3.394 (0.23), 3.407 (0.13), 3.438 (0.24), 3.468 (0.21 ), 3.585 (0.48), 3.613 (0.36), 3.680 (0.34), 4.505 (0.34), 4.517 (0.69), 4.530 (0.33), 7.1 18 (0.17), 7.139 (0.31 ), 7.153 (0.18), 7.160 (0.18), 7.388 (0.36), 7.395 (0.37), 7.413 (0.38), 7.421 (0.37), 7.477 (0.50), 7.490 (0.50), 7.499 (0.45), 7.513 (0.41 ), 7.623 (0.21 ), 7.645 (1.52), 7.654 (0.92), 7.676 (0.15), 8.728 (0.41 ).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1 H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.47 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 4.52 (t, 1 H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.46 (br. d, 1 H), 3.42-3.35 (m, 1 H), 3.33-3.26 (m, verdeckt, 2H), 2.81-2.64 (m, 1 H), 2.18-1.96 (m, 6H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.69-1.57 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H), 1.21-1.05 (m, 1 H).
Beispiel 72A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000108_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (1.10 g, 1.94 mmol, Beispiel 37A) in 1-Butanol (14 ml) wurde Piperidin (580 μΙ, 5.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde drei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abküh- len auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 50 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7 -> 6:4, Iso- lera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 557 mg (84% Reinheit, 39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.49 (br., 1 H), 7.40-7.34 (m, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 3.73-3.53 (m, 3H), 3.13 (br s, 4H), 2.17-2.00 (m, 6H), 1.87-1.75 (m, 1 H), 1.71 -1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (550 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 73A und 74A) [Säule: Daicel Chiral- pak OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 210 nm; Temperatur: 40 °C; In- jektion: 0.3 ml; Eluent: 15% Isopropanol / 85% Heptan; Laufzeit 16 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Beispiel 73A
(-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 72A beschriebenen Enantiomerentrennung wurde die vorgereinigte Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer (ee-Wert 99%) erhalten. Anschließend wurde mittels - - präparativer HPLC (Methode 6) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 150 mg (95% Reinheit) der nachgereinigten Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -8.4°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.312 (0.09), 1.333 (0.12), 1.368 (16.00), 1.525 (0.08), 1.604 (0.60), 1.668 (1.18), 1.814 (0.26), 2.045 (0.27), 2.074 (1.54), 2.085 (0.84), 2.108 (0.38), 2.131 (1.97), 3.132 (1.52), 3.584 (0.27), 3.671 (0.49), 7.251 (0.23), 7.270 (0.53), 7.289 (0.37), 7.351 (0.32), 7.370 (0.57), 7.388 (0.30), 7.438 (0.79), 7.458 (0.67), 7.479 (0.73), 7.497 (0.64), 7.623 (0.30), 7.645 (1.58), 7.652 (1.07), 7.675 (0.20), 8.705 (0.28), 8.720 (0.54), 8.733 (0.26).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.49 (br., verdeckt, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.17-1.98 (m, 6H), 1.89-1.74 (m, 1 H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H). Beispiel 74A
(+)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-ch phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 72A beschriebenen Enantiomerentrennung wurde die vorgereinigte Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer (ee-Wert 98%) erhalten. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 141 mg (98% Reinheit) der nachgereinigten Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +8.0°, 589 nm, c = 0.26 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.368 (16.00), 1.604 (0.61 ), 1.669 (1.21 ), 1.814 (0.27), 2.073 (1.61 ), 2.085 (0.85), 2.107 (0.39), 2.131 (2.06), 3.132 (1.57), 3.584 (0.28), 3.672 (0.51 ), 7.251 (0.24), 7.270 (0.55), 7.289 (0.39), 7.351 (0.33), 7.370 (0.60), 7.388 (0.31 ), 7.438 (0.83), 7.458 (0.71 ), 7.479 (0.78), 7.498 (0.66), 7.622 (0.31 ), 7.645 (1.57), 7.653 (1.05), 7.675 (0.20), 8.720 (0.56).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.49 (br., 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.18-1.99 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1 H), 1.72-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H). - -
Beispiel 75A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(thiomorpholin-4-yl)chinoH
chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000110_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (250 mg, 91 % Reinheit, 402 μηιοΙ, Beispiel 37A) in 1 -Butanol (2.9 ml) wurde Thiomorpholin (124 mg, 1.21 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 77 mg (98% Reinheit, 30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.51 ), 0.008 (0.46), 1.369 (16.00), 2.073 (1.08), 2.086 (0.66), 2.132 (1.34), 2.774 (0.88), 2.786 (1.01 ), 2.798 (0.95), 3.413 (0.94), 3.419 (0.94), 3.426 (0.99), 3.437 (0.86), 7.372 (0.41 ), 7.438 (0.61 ), 7.441 (0.57), 7.458 (0.51 ), 7.461 (0.48), 7.479 (0.49), 7.482 (0.49), 7.499 (0.41 ), 7.678 (1.34), 7.684 (0.99), 7.688 (0.81 ).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 3.67 (br. s, 2H), 3.62-3.53 (m, 1 H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.19-1.97 (m, 6H), 1.88-1.73 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 76A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000111_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (100 mg, 88% Reinheit, 155 μηιοΙ, Beispiel 37A) in 1-Butanol (1.1 ml) wurde 4,4-Difluorpiperidin (94 mg, 777 μmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 28 mg (98% Reinheit, 27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.67), 1.369 (16.00), 2.075 (1.36), 2.088 (0.85), 2.1 1 1 (0.57), 2.167 (1.98), 2.523 (0.67), 7.272 (0.44), 7.373 (0.48), 7.439 (0.66), 7.459 (0.57), 7.486 (0.59), 7.503 (0.48), 7.682 (1.32), 7.691 (0.87), 7.695 (0.76), 8.738 (0.45).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74 (t, 1 H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 3.68 (br. s, 2H), 3.62-3.53 (m, 1 H), 2.23-1.94 (m, 1 1 H), 1.89-1.70 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H). Beispiel 77A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,6-dihydropyridin-1 (2H)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000111_0002
- -
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (250 mg, 91 % Reinheit, 402 μηιοΙ, Beispiel 37A) in 1 -Butanol (2.9 ml) wurde 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin (100 mg, 1.21 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weite- re Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 158 mg (98% Reinheit, 63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.370 (16.00), 2.077 (1.26), 2.089 (0.70), 2.144 (1.50), 2.303 (0.46), 3.797 (0.80), 5.844 (0.51 ), 5.864 (0.46), 7.273 (0.41 ), 7.374 (0.45), 7.439 (0.61 ), 7.441 (0.64), 7.458 (0.53), 7.461 (0.54), 7.485 (0.60), 7.502 (0.47), 7.642 (1.32), 7.655 (0.81 ), 7.660 (0.74), 8.732 (0.44).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 5.95-5.77 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.68 (br. s, 2H), 3.63-3.53 (m, 1 H), 3.28 (br. s, 2H), 2.30 (br. s, 2H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 78A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazinan-2-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}ami
chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000112_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (100 mg, 88% Reinheit, 155 μηηοΙ, Beispiel 37A) in 1 -Butanol (1.1 ml) wurden 1 ,2-Oxazinan (67.7 mg, 777 μηιοΙ) und DIPEA (140 μΙ, 780 μηιοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden einge- engt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 24 mg (98% Reinheit, 25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (16.00), 1.697 (0.63), 1.870 (0.56), 1.884 (0.67), 1.898 (0.45), 2.075 (1.56), 2.086 (0.82), 2.145 (1.44), 3.573 (0.69), 3.680 (0.54), 4.041 (0.59), 4.053 (0.94), 4.065 (0.59), 7.274 (0.52), 7.371 (0.56), 7.444 (0.75), 7.464 (0.65), 7.479 (0.65), 7.498 (0.50), 7.731 (2.67), 8.805 (0.54).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.81 (t, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.55 (br. s, 1 H), 7.47 (dd, 2H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.24 (m, 1 H), 4.05 (t, 2H), 3.77-3.48 (m, 5H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 79A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2- phenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000113_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (500 mg, 91 % Reinheit, 803 μηηοΙ, Beispiel 37A) in 1 -Butanol (5.8 ml) wurde Pyrrolidin (200 μΙ, 2.4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 450 mg (96% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.67 (t, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 3.76-3.47 (m, 7H), 2.23-1.98 (m, 6H), 1.92-1.73 (m, 5H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 80A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000114_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (100 mg, 88% Reinheit, 155 mol, Beispiel 37A) in 1-Butanol (1.1 ml) wurden (+/-)-3-Methylpyrrolidin-Hydrochlorid (95 mg, 777 mol) und DIPEA (140 μΙ, 780 mol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 19) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 27 mg (98% Reinheit laut LC-MS, 28% d. Th.) der Titelverbindung im Gemisch mit dem korrespondierenden n-Butylester erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+ Beispiel 81A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000114_0002
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (100 mg, 88% Reinheit, 155 Mmol, Beispiel 37A) in 1 -Butanol (1.1 ml) wurden Difluorpyrrolidin-Hydrochlorid (112 mg, 777 Mmol) und DIPEA (140 μΙ, 780 Mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 18) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen - - wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 32 mg (98% Reinheit laut LC-MS, 32% d. Th.) der Titelverbindung im Gemisch mit dem korrespondierenden n-Butylester erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+ Beispiel 82A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazolidin-2-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000115_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (250 mg, 91 % Reinheit, 402 μηηοΙ, Beispiel 37A) in 1 -Butanol (2.9 ml) wurde 1 ,2-Oxazolidin (88 mg, 1.21 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 137 mg (98% Reinheit, 55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.326 (0.1 1 ), 1.345 (0.22), 1.368 (16.00), 1.812 (0.20), 2.051 (0.20), 2.073 (1.19), 2.085 (0.63), 2.102 (0.25), 2.212 (0.90), 2.239 (0.67), 2.257 (0.83), 2.275 (0.61 ), 2.293 (0.19), 3.594 (0.21 ), 3.681 (0.40), 3.773 (0.40), 3.819 (0.60), 3.838 (1.03), 3.856 (0.56), 7.253 (0.18), 7.272 (0.41 ), 7.291 (0.29), 7.352 (0.24), 7.371 (0.44), 7.390 (0.23), 7.443 (0.65), 7.461 (0.53), 7.483 (0.54), 7.501 (0.42), 7.708 (0.1 1 ), 7.730 (2.34), 8.783 (0.42), 8.797 (0.22).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.78 (t, 1 H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.55 (br. s, 1 H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (t, 1 H), 7.31 -7.23 (m, 1 H), 3.84 (t, 2H), 3.80-3.52 (m, 5H), 2.31-2.15 (m, 5H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H). - -
Beispiel 83A
Butyl-5-({[6-brom-2-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-^
phenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000116_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (100 mg, 88% Reinheit, 155 μηηοΙ, Beispiel 37A) in 1 -Butanol (1.1 ml) wurden (+/-)-3-Methoxypyrrolidin-Hydrochlorid (107 mg, 777 μηιοΙ) und DIPEA (140 μΙ, 780 μmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 19) gereinigt. Die vereinigten Ziel- fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 36 mg (98% Reinheit, 36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.841 (6.92), 0.859 (16.00), 0.878 (8.20), 1.242 (0.62), 1.260 (2.27), 1.279 (3.99), 1.297 (4.01 ), 1.316 (2.45), 1.335 (0.68), 1.472 (1.34), 1.488 (3.43), 1.508 (4.15), 1.525 (3.19), 1.542 (0.92), 1.836 (0.66), 1.849 (0.86), 1.870 (1.04), 1.884 (0.78), 1.904 (0.42), 2.050 (0.40), 2.070 (1.08), 2.082 (1.26), 2.101 (1.32), 2.123 (1.34), 2.132 (1.26), 2.170 (7.46), 2.190 (4.09), 2.209 (1.68), 2.229 (0.50), 2.327 (0.46), 2.422 (0.74), 2.440 (1.52), 2.458 (2.17), 2.476 (3.21 ), 2.669 (0.40), 3.585 (1.18), 3.675 (1.62), 3.783 (2.51 ), 3.910 (0.72), 3.926 (1.48), 3.937 (3.09), 3.944 (3.49), 3.953 (5.65), 3.961 (5.89), 3.970 (3.85), 3.978 (3.23), 3.988 (1.62), 4.004 (1.04), 7.252 (0.96), 7.271 (2.27), 7.289 (1.70), 7.351 (1.40), 7.369 (2.51 ), 7.388 (1.38), 7.436 (4.09), 7.455 (3.47), 7.480 (3.31 ), 7.500 (2.49), 7.570 (3.37), 7.592 (6.68), 7.630 (3.79), 7.636 (3.45), 7.653 (1.86), 7.658 (1.76), 8.693 (1.22), 8.706 (2.39), 8.720 (1.20). - -
Beispiel 84A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-3-methylch
(2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000117_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (500 mg, 883 μmol, Beispiel 37A) in 1-Butanol (6.4 ml) wurde 3,3-Dimethylpiperidin (370 μΙ, 2.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Anschließend wurde erneut 3,3-Dimethylpiperidin (370 μΙ, 2.6 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere drei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wur- de das Gemisch eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohe- xan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 420 mg (94% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1 H), 3.05 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 1 H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H, teilweise verdeckt), 1 ,37 (s, 9H), 1.00 (s, 6H). Beispiel 85A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000118_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (1.10 g, 1.94 mmol, Beispiel 37A) in 1 -Butanol (14 ml) wurde (+/-)-3-Methylpiperidin (680 μΙ, 5.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 982 mg (96% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1 H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 3.67 (br. s, 2H), 3.62-3.54 (m, 1 H), 3.46 (br. t, 2H), 2.78-2.64 (m, 1 H), 2.48- 2.39 (m, 1 H), 2.19-2.00 (m, 6H), 1.89-1.57 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.15-1.02 (m, 1 H), 0.93 (d, 3H).
Trennung der Diastereomere/Enantiomere:
Die Titelverbindung (850 mg) wurde in einem Gemisch aus Isopropanol (5 ml) und Heptan (6 ml) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase zunächst vorgetrennt [Säule: Daicel Chiral- cel OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Injektion: 0.13 ml; Eluent: 20% Isopropanol / 80% Heptan; Laufzeit 16 min, isokratisch]. Es wurden eine ausreichend saubere Fraktion (Peak 1 , siehe Beispiel 86A) und zwei Mischfraktionen erhalten. Die erste Mischfraktion (Peak 2 und Peak 3) wurde mittels präparativer HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Eluent: 15% Isopropanol / 85% Heptan] aufgereinigt (siehe Beispiele 87A und 88A). Die zweite Mischfraktion (überwiegend Peak 4) wurde ebenfalls mittels präparativer HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Eluent: 10% Isopropanol / 90% Heptan] aufgereinigt (siehe Beispiel 89A). Die vereinig- ten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der Rückstand wurde jeweils lyophilisiert. - -
Beispiel 86A
(-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinoli
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 1)
Bei der in Beispiel 85A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 194 mg (96% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als zuerst eluierendes Diastereomer (Peak 1 ) erhalten.
[a]D 20 = -16.2°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.945 (1.66), 0.961 (1.68), 1.103 (0.18), 1.131 (0.20), 1.159 (0.16), 1.177 (0.21 ), 1.195 (0.10), 1.235 (0.07), 1.340 (0.34), 1.359 (0.12), 1.395 (16.00), 1.420 (0.31 ), 1.551 (0.07), 1.645 (0.16), 1.676 (0.19), 1.755 (0.33), 1.790 (0.37), 1.817 (0.52), 1.846 (0.44), 2.056 (0.20), 2.073 (0.25), 2.082 (0.22), 2.100 (1.31 ), 2.1 1 1 (0.75), 2.127 (0.30), 2.134 (0.28), 2.162 (1.64), 2.353 (0.03), 2.392 (0.03), 2.443 (0.15), 2.472 (0.24), 2.71 1 (0.14), 2.737 (0.26), 2.768 (0.14), 2.928 (0.08), 2.947 (0.08), 3.463 (0.27), 3.486 (0.45), 3.514 (0.24), 3.610 (0.23), 3.698 (0.40), 7.280 (0.20), 7.296 (0.45), 7.314 (0.35), 7.351 (0.07), 7.379 (0.28), 7.397 (0.47), 7.415 (0.24), 7.464 (0.64), 7.466 (0.61 ), 7.483 (0.54), 7.507 (0.60), 7.523 (0.51 ), 7.652 (0.18), 7.674 (1.58), 7.682 (0.94), 7.699 (0.12), 7.704 (0.14), 8.727 (0.22), 8.741 (0.43), 8.755 (0.20).
Beispiel 87A
(+)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 2)
Bei der in Beispiel 85A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 157 mg (100% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als an zweiter Position eluierendes Diastereomer (Peak 2) erhalten.
[a]D 20 = +15.5°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.919 (1.60), 0.935 (1.63), 1.077 (0.18), 1.101 (0.19), 1.139 (0.1 1 ), 1.157 (0.10), 1.176 (0.05), 1.208 (0.07), 1.31 1 (0.08), 1.333 (0.1 1 ), 1.368 (16.00), 1.525 (0.07), 1.619 (0.15), 1.649 (0.18), 1.729 (0.31 ), 1.764 (0.36), 1.791 (0.51 ), 1.820 (0.43), 2.046 (0.24), 2.056 (0.21 ), 2.074 (1.34), 2.085 (0.75), 2.101 (0.29), 2.107 (0.27), 2.136 (1.68), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.417 (0.15), 2.446 (0.24), 2.475 (0.18), 2.685 (0.14), 2.710 (0.26), 2.741 (0.13), 3.437 (0.27), 3.461 (0.45), 3.488 (0.24), 3.584 (0.23), 3.672 (0.40), 7.253 (0.19), 7.271 (0.44), 7.288 (0.31 ), 7.353 (0.27), 7.371 (0.48), 7.389 (0.25), 7.440 (0.63), 7.457 (0.54), 7.480 (0.62), 7.497 (0.52), 7.625 (0.20), 7.648 (1.58), 7.655 (0.94), 7.673 (0.12), 7.678 (0.14), 8.701 (0.23), 8.715 (0.44), 8.729 (0.21 ). - -
Beispiel 88A
(+)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinoli
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 3)
Bei der in Beispiel 85A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 169 mg (100% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als an dritter Position eluierendes Diastereomer (Peak 3) erhalten.
[a]D 20 = +9.6°, 436 nm, c = 0.42 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.91 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (1.65), 0.936 (1.68), 1.078 (0.18), 1.101 (0.19), 1.139 (0.15), 1.157 (0.18), 1.176 (0.09), 1.208 (0.07), 1.314 (0.08), 1.331 (0.10), 1.369 (16.00), 1.525 (0.07), 1.626 (0.16), 1.656 (0.19), 1.728 (0.33), 1.760 (0.36), 1.794 (0.49), 1.820 (0.43), 2.047 (0.23), 2.056 (0.21 ), 2.074 (1.37), 2.085 (0.79), 2.102 (0.29), 2.137 (1.81 ), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.431 (0.17), 2.459 (0.27), 2.669 (0.16), 2.699 (0.24), 2.728 (0.13), 2.923 (0.03), 3.434 (0.28), 3.462 (0.49), 3.492 (0.23), 3.583 (0.23), 3.668 (0.37), 7.253 (0.19), 7.272 (0.44), 7.292 (0.31 ), 7.353 (0.27), 7.372 (0.49), 7.390 (0.26), 7.440 (0.66), 7.460 (0.56), 7.481 (0.65), 7.498 (0.52), 7.626 (0.18), 7.649 (1.66), 7.655 (0.96), 7.677 (0.14), 8.702 (0.25), 8.716 (0.49), 8.730 (0.24).
Beispiel 89A
(-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 4)
Bei der in Beispiel 85A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 158 mg (96% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als zuletzt eluierendes Diastereomer (Peak 4) erhalten.
[a]D 20 = -10.4°, 436 nm, c = 0.44 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (1.61 ), 0.936 (1.63), 1.077 (0.17), 1.100 (0.18), 1.139 (0.09), 1.157 (0.06), 1.208 (0.06), 1.314 (0.10), 1.331 (0.09), 1.369 (16.00), 1.525 (0.06), 1.626 (0.15), 1.657 (0.18), 1.728 (0.32), 1.761 (0.34), 1.794 (0.46), 1.820 (0.40), 2.047 (0.22), 2.056 (0.20), 2.074 (1.27), 2.086 (0.74), 2.102 (0.28), 2.137 (1.67), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.431 (0.16), 2.460 (0.25), 2.669 (0.16), 2.699 (0.22), 2.728 (0.12), 3.433 (0.26), 3.462 (0.46), 3.493 (0.21 ), 3.583 (0.21 ), 3.667 (0.34), 7.254 (0.18), 7.272 (0.43), 7.288 (0.33), 7.325 (0.05), 7.353 (0.26), 7.372 (0.46), 7.390 (0.24), 7.437 (0.63), 7.440 (0.64), 7.457 (0.54), 7.460 (0.54), 7.481 (0.60), 7.498 (0.48), 7.626 (0.18), 7.649 (1.60), 7.655 (0.94), 7.678 (0.14), 8.702 (0.23), 8.716 (0.45), 8.730 (0.22). - -
Beispiel 90A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinoN
(2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000121_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (1.50 g, 98% Reinheit, 2.60 mmol, Beispiel 37A) in NMP (24 ml) wurden 3,3-Difluorpiperidin-Hydrochlorid (3.27 g, 20.8 mmol) und DIPEA (5.42 ml, 31.15 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (200 ml) und Ethylacetat (100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mehrmals mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 97:3— > 9:1 , Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrock- net. Es wurden 933 mg (96% Reinheit, 53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.04), 0.146 (0.04), 1.210 (0.08), 1.234 (0.04), 1.31 1 (0.07), 1.333 (0.09), 1.370 (16.00), 1.398 (3.71 ), 1.526 (0.08), 1.764 (0.07), 1.797 (0.17), 1.817 (0.23), 1.880 (0.52), 2.046 (0.34), 2.056 (0.38), 2.076 (1.68), 2.088 (1.06), 2.1 10 (0.55), 2.152 (1.68), 2.327 (0.05), 2.366 (0.05), 2.670 (0.04), 2.710 (0.04), 3.167 (0.60), 3.447 (0.40), 3.476 (0.76), 3.505 (0.38), 3.587 (0.24), 3.683 (0.40), 7.254 (0.20), 7.273 (0.48), 7.291 (0.35), 7.355 (0.28), 7.374 (0.51 ), 7.392 (0.26), 7.441 (0.69), 7.461 (0.57), 7.485 (0.60), 7.504 (0.47), 7.674 (0.26), 7.696 (1.50), 7.703 (0.97), 7.707 (0.83), 7.729 (0.17), 8.718 (0.24), 8.732 (0.49), 8.746 (0.24).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (1.51 g) wurde in Methanol (40 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 91A und 92A) [Säule: Daicel Chiral- cel OZ-H, 5 μηι, 250 mm x 30 mm; Fluss: 1 14 ml/min; Injektion: 0.40 ml; Eluent: 22% Methanol / 78% Kohlendioxid; Laufzeit 9 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde im Vakuum getrocknet.
Beispiel 91A
ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1 -yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(^^ chlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 90A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 672 mg (97% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 2.35 min (chirale analytische SFC; Agilent Säule Phenyl Cellulose-2, 3 pm, 50 mm x 4.6 mm, Eluent Kohlendioxid / Methanol 95:5 -> 4:6; Fluss 3 ml/min; Temperatur 40 °C; Detekti- on 220 nM)
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.28), 0.007 (0.29), 1 .038 (0.05), 1.055 (0.10), 1 .073 (0.05), 1 .209 (0.06), 1 .310 (0.07), 1 .332 (0.10), 1 .369 (16.00), 1 .525 (0.06), 1 .795 (0.14), 1 .816 (0.18), 1 .879 (0.44), 2.045 (0.28), 2.075 (1 .41 ), 2.087 (0.90), 2.109 (0.46), 2.151 (1 .41 ), 2.327 (0.05), 2.669 (0.06), 2.709 (0.04), 3.162 (0.52), 3.446 (0.34), 3.475 (0.65), 3.504 (0.32), 3.586 (0.20), 3.681 (0.34), 7.255 (0.17), 7.273 (0.40), 7.290 (0.30), 7.355 (0.24), 7.373 (0.43), 7.391 (0.22), 7.439 (0.60), 7.442 (0.58), 7.459 (0.50), 7.462 (0.48), 7.486 (0.50), 7.502 (0.40), 7.674 (0.24), 7.696 (1 .37), 7.702 (0.97), 7.707 (0.83), 7.724 (0.15), 7.729 (0.17), 8.716 (0.21 ), 8.731 (0.43), 8.745 (0.21 ).
Beispiel 92A
ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1 -yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 90A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 634 mg (98% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 2.67 min (chirale analytische SFC; Agilent Säule Phenyl Cellulose-2, 3 pm, 50 mm x 4.6 mm, Eluent Kohlendioxid / Methanol 95:5— > 4:6; Fluss 3 ml/min; Temperatur 40 °C; Detekti- on 220 nM)
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .038 (0.09), 1 .055 (0.18), 1 .073 (0.09), 1 .208 (0.06), 1 .310 (0.06), 1 .332 (0.09), 1 .369 (16.00), 1 .525 (0.07), 1 .796 (0.15), 1 .816 (0.20), 1.878 (0.45), 2.045 (0.28), 2.075 (1 .47), 2.087 (0.94), 2.1 10 (0.47), 2.151 (1 .50), 2.327 (0.05), 2.669 (0.06), 3.162 (0.54), 3.446 (0.36), 3.475 (0.67), 3.504 (0.33), 3.587 (0.21 ), 3.681 (0.36), 4.335 (0.06), - -
7.254 (0.17), 7.273 (0.41 ), 7.290 (0.29), 7.355 (0.24), 7.373 (0.45), 7.391 (0.23), 7.439 (0.64), 7.459 (0.53), 7.483 (0.52), 7.502 (0.42), 7.674 (0.24), 7.696 (1.40), 7.702 (0.97), 7.707 (0.82), 7.724 (0.15), 7.729 (0.17), 8.717 (0.22), 8.731 (0.45), 8.745 (0.22).
Beispiel 93A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-(trifluormethyl)piperidin-1-yl]ch
(2-chlorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000123_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (250 mg, 98% Reinheit, 433 mol, Beispiel 37A) in NMP (4 ml) wurden (+/-)-3-(Trifluormethyl)piperidin (530 mg, 3.46 mmol) und DIPEA (602 μΙ, 3.46 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 156 mg (98% Reinheit, 52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.85 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (3.05), 1.181 (2.46), 1.268 (0.43), 1.284 (0.44), 1.308 (0.41 ), 1.370 (16.00), 1.504 (0.40), 1.521 (0.50), 2.076 (1.13), 2.089 (0.66), 2.144 (1.1 1 ), 7.271 (0.44), 7.373 (0.43), 7.436 (0.60), 7.456 (0.49), 7.484 (0.58), 7.488 (0.55), 7.503 (0.47), 7.689 (2.18). - -
Beispiel 94A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)chinoli
chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000124_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 98% Reinheit, 346 mol, Beispiel 37A) in NMP (4 ml) wurden 1-Methylpiperazin (277 mg, 2.77 mmol) und DIPEA (482 μΙ, 2.77 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 135 mg (98% Reinheit, 61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 629/631 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.08), -0.008 (0.22), 0.008 (0.24), 1.027 (0.04), 1.208 (0.06), 1.234 (0.21 ), 1.312 (0.07), 1.333 (0.09), 1.368 (16.00), 1.525 (0.06), 1.793 (0.13), 1.813 (0.17), 2.052 (0.17), 2.073 (1.1 1 ), 2.085 (0.60), 2.102 (0.29), 2.108 (0.28), 2.132 (1.31 ), 2.242 (3.22), 2.327 (0.06), 2.366 (0.06), 2.670 (0.06), 2.710 (0.06), 3.178 (1.02), 3.584 (0.19), 3.672 (0.32), 7.253 (0.17), 7.272 (0.37), 7.289 (0.27), 7.353 (0.23), 7.371 (0.42), 7.388 (0.21 ), 7.438 (0.59), 7.441 (0.57), 7.458 (0.50), 7.461 (0.48), 7.481 (0.52), 7.497 (0.44), 7.640 (0.20), 7.662 (1.35), 7.666 (1.05), 7.671 (0.81 ), 7.688 (0.12), 7.693 (0.14), 8.712 (0.20), 8.727 (0.40), 8.741 (0.19). - -
Beispiel 95A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-hydroxypiperidin-1-yl]-3-methylchinolin
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000125_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 98 % Reinheit, 346 mol, Beispiel 37A) in NMP (3 ml) wurden (+/-)-Piperidin-3-ol (280 mg, 2.77 mmol) und DIPEA (482 μΙ, 2.77 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 154 mg (98% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.24), 0.008 (0.23), 1.209 (0.06), 1.313 (0.17), 1.369 (16.00), 1.526 (0.07), 1.603 (0.13), 1.783 (0.25), 1.813 (0.28), 1.922 (0.18), 1.943 (0.17), 2.052 (0.18), 2.074 (1.10), 2.087 (0.64), 2.1 10 (0.30), 2.132 (1.38), 2.327 (0.05), 2.366 (0.06), 2.635 (0.16), 2.665 (0.13), 2.710 (0.07), 2.778 (0.17), 3.356 (0.21 ), 3.387 (0.19), 3.512 (0.22), 3.543 (0.22), 3.589 (0.19), 3.677 (0.47), 4.852 (0.66), 4.864 (0.65), 7.254 (0.16), 7.272 (0.37), 7.291 (0.27), 7.353 (0.22), 7.372 (0.41 ), 7.391 (0.21 ), 7.439 (0.62), 7.442 (0.63), 7.458 (0.53), 7.462 (0.52), 7.482 (0.55), 7.501 (0.44), 7.621 (0.36), 7.643 (1.27), 7.656 (0.83), 7.661 (0.76), 7.678 (0.23), 7.684 (0.24), 8.713 (0.19), 8.727 (0.39), 8.741 (0.19). - -
Beispiel 96A
ie f-Butyl-5-{[(6-brom-2-{3-[(ierf-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-3-m
carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Diasteomerengemisch)
Figure imgf000126_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 98% Reinheit, 346 mol, Beispiel 37A) in NMP (3 ml) wurden (+/-)-ie/f-Butyl-piperidin-3-ylcarbamat (555 mg, 2.77 mmol) und DIPEA (482 μΙ, 2.77 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in Acetonitril gelöst und mittels präparati- ver HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 162 mg (98% Reinheit, 63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 729/731 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.235 (0.09), 1.369 (16.00), 1.395 (10.53), 1.525 (0.08), 1.551 (0.07), 1.643 (0.13), 1.797 (0.32), 1.831 (0.36), 2.073 (1.14), 2.086 (0.69), 2.103 (0.26), 2.155 (0.93), 2.328 (0.06), 2.615 (0.10), 2.670 (0.10), 2.752 (0.19), 3.369 (0.20), 3.401 (0.18), 3.473 (0.18), 3.501 (0.18), 3.581 (0.33), 3.679 (0.35), 6.961 (0.19), 7.251 (0.16), 7.269 (0.39), 7.289 (0.27), 7.352 (0.22), 7.371 (0.41 ), 7.389 (0.22), 7.436 (0.57), 7.455 (0.49), 7.482 (0.55), 7.499 (0.46), 7.631 (0.31 ), 7.653 (1.19), 7.665 (0.76), 7.670 (0.69), 7.687 (0.20), 7.692 (0.21 ), 8.730 (0.34).
Beispiel 97A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000127_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (2.50 g, 98% Reinheit, 4.33 mmol, Beispiel 37A) in NMP (37 ml) wurden (+/-)-3-Ethylpiperidin (3.92 g, 34.6 mmol) und DIPEA (6.0 ml, 34.6 mmol) gege- ben, und das Gemisch wurde 4 h bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurden die vereinigten wässrigen Phasen zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde im Va- kuum getrocknet. Es wurden 2.40 g (98% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.078 (0.08), 0.218 (0.08), 0.962 (0.85), 0.980 (2.01 ), 0.999 (1.05), 1.135 (0.19), 1.158 (0.20), 1.187 (0.09), 1.228 (0.15), 1.246 (0.30), 1.264 (0.15), 1.281 (0.08), 1.329 (0.39), 1.347 (0.51 ), 1.364 (0.36), 1.403 (0.1 1 ), 1.440 (16.00), 1.636 (0.22), 1.817 (0.28), 1.849 (0.27), 1.889 (0.24), 1.917 (0.27), 1.948 (0.22), 2.059 (0.56), 2.1 18 (0.24), 2.146 (1.40), 2.157 (0.81 ), 2.201 (1.34), 2.816 (0.18), 3.566 (0.40), 3.591 (0.36), 3.658 (0.24), 3.744 (0.46), 4.092 (0.14), 4.110 (0.13), 5.825 (0.10), 7.322 (0.20), 7.341 (0.49), 7.359 (0.36), 7.423 (0.27), 7.442 (0.51 ), 7.460 (0.26), 7.506 (0.65), 7.526 (0.55), 7.554 (0.67), 7.571 (0.54), 7.697 (0.19), 7.720 (1.78), 7.749 (0.15), 8.772 (0.24), 8.787 (0.50), 8.801 (0.24).
Trennung der Diastereomere/Enantiomere:
Die Titelverbindung (2.4 g) wurde in Methanol (60 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Diastereomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μηη, 250 mm x 30 mm, Fluss: 80 ml/min, Detektion: 210 nm; Temperatur: 40 °C, Injektion: 0.40 ml; Eluent: 22% Methanol / 78% Kohlendioxid, isokratisch]. Es wurden eine Mischfraktion (Peak 1 und Peak 2) und zwei jeweils ausreichend reine Fraktionen (Peak 3, siehe Beispiel 100A, bzw. Peak 4, siehe Beispiel 101A) erhalten. Die Mischfraktion wurde ein weiteres Mal mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Diastereomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 - - mm, Fluss: 80 ml/min, Detektion: 210 nm; Temperatur: 40 °C, Injektion: 2.20 ml; Eluent: 15% Isopropanol / 85% Kohlendioxid, isokratisch]. Es wurden zwei jeweils ausreichend reine Fraktionen (Peak 1 , siehe Beispiel 98A, bzw. Peak 2, siehe Beispiel 99A) erhalten. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert. Beispiel 98A
(+)-fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperi^^
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 1)
Bei der in Beispiel 97A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 200 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als zuerst eluierendes Diastereomer (Peak 1 ) erhalten. [a]D 20 = +7.7°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.976 (0.88), 0.995 (2.21 ), 1.014 (1.10), 1.121 (0.06), 1.149 (0.17), 1.179 (0.17), 1.200 (0.08), 1.294 (0.07), 1.325 (0.13), 1.342 (0.35), 1.360 (0.47), 1.377 (0.32), 1.397 (0.17), 1.415 (0.1 1 ), 1.454 (16.00), 1.61 1 (0.12), 1.649 (0.22), 1.682 (0.20), 1.713 (0.17), 1.831 (0.24), 1.872 (0.23), 1.902 (0.21 ), 1.930 (0.23), 1.961 (0.19), 2.131 (0.24), 2.140 (0.20), 2.158 (1.28), 2.169 (0.75), 2.203 (1.17), 2.413 (0.04), 2.755 (0.04), 2.804 (0.13), 2.832 (0.23), 2.861 (0.13), 3.584 (0.38), 3.607 (0.28), 3.671 (0.21 ), 3.757 (0.39), 7.336 (0.18), 7.354 (0.42), 7.371 (0.30), 7.436 (0.25), 7.455 (0.46), 7.473 (0.23), 7.519 (0.57), 7.537 (0.47), 7.568 (0.57), 7.584 (0.48), 7.71 1 (0.19), 7.733 (1.47), 7.741 (0.89), 7.759 (0.12), 7.764 (0.14), 8.786 (0.21 ), 8.801 (0.43), 8.815 (0.21 ).
Beispiel 99A
(-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 2)
Bei der in Beispiel 97A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 219 mg (100% Reinheit, ee-Wert 95%) der Titelverbindung als an zweiter Position eluierendes Diastereomer (Peak 2) erhalten.
[a]D 20 = -23.1 °, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.961 (0.87), 0.979 (2.07), 0.998 (1.02), 1.107 (0.07), 1.135 (0.17), 1.157 (0.17), 1.187 (0.08), 1.280 (0.08), 1.31 1 (0.15), 1.329 (0.34), 1.346 (0.45), 1.364 (0.31 ), 1.385 (0.18), 1.440 (16.00), 1.597 (0.15), 1.629 (0.19), 1.675 (0.18), 1.706 (0.16), 1.816 (0.25), 1.849 (0.24), 1.888 (0.21 ), 1.917 (0.23), 1.948 (0.19), 2.1 18 (0.22), 2.128 (0.23), 2.147 (1.23), 2.158 (0.74), 2.180 (0.37), 2.201 (1.75), 2.239 (0.09), 2.399 (0.04), 2.473 (0.12), - -
2.776 (0.1 1 ), 2.803 (0.20), 2.831 (0.1 1 ), 3.559 (0.38), 3.588 (0.35), 3.658 (0.21 ), 3.744 (0.41 ), 3.791 (0.10), 3.896 (0.07), 4.109 (0.04), 7.324 (0.19), 7.342 (0.41 ), 7.362 (0.30), 7.425 (0.25), 7.443 (0.44), 7.461 (0.23), 7.507 (0.62), 7.509 (0.57), 7.526 (0.53), 7.529 (0.49), 7.554 (0.60), 7.570 (0.47), 7.697 (0.19), 7.720 (1.51 ), 7.727 (0.87), 7.744 (0.12), 7.749 (0.14), 7.960 (0.1 1 ), 8.773 (0.23), 8.787 (0.45), 8.801 (0.21 ).
Beispiel 100A
(-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 3)
Bei der in Beispiel 97A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 462 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als an dritter Position eluierendes Diastereomer (Peak 3) erhalten.
[a]D 20 = -6.9°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.077 (0.1 1 ), 0.093 (0.12), 0.976 (0.84), 0.995 (2.12), 1.014 (1.04), 1.121 (0.06), 1.150 (0.16), 1.179 (0.16), 1.201 (0.08), 1.294 (0.07), 1.325 (0.13), 1.342 (0.33), 1.359 (0.45), 1.377 (0.31 ), 1.397 (0.16), 1.416 (0.1 1 ), 1.454 (16.00), 1.61 1 (0.12), 1.649 (0.20), 1.682 (0.19), 1.713 (0.15), 1.831 (0.23), 1.863 (0.22), 1.901 (0.20), 1.930 (0.22), 1.961 (0.18), 2.131 (0.22), 2.140 (0.19), 2.158 (1.19), 2.169 (0.70), 2.203 (1.05), 2.413 (0.04), 2.755 (0.04), 2.805 (0.12), 2.832 (0.21 ), 2.861 (0.1 1 ), 3.584 (0.35), 3.605 (0.26), 3.671 (0.19), 3.757 (0.36), 7.336 (0.17), 7.354 (0.39), 7.371 (0.29), 7.437 (0.24), 7.455 (0.43), 7.474 (0.22), 7.517 (0.53), 7.520 (0.55), 7.537 (0.44), 7.539 (0.45), 7.565 (0.52), 7.568 (0.53), 7.584 (0.45), 7.71 1 (0.18), 7.734 (1.41 ), 7.736 (1.18), 7.741 (0.85), 7.759 (0.12), 7.764 (0.14), 8.786 (0.20), 8.801 (0.40), 8.815 (0.20).
Beispiel 101A
(+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(^^ chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 4)
Bei der in Beispiel 97A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 483 mg (100% Reinheit, ee-Wert 93%) der Titelverbindung als zuletzt eluierendes Diastereomer (Peak 4) erhalten.
[a]D 20 = +23.3°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.931 (0.89), 0.950 (2.16), 0.968 (1.10), 1.077 (0.07), 1.106 (0.18), 1.136 (0.19), 1.156 (0.08), 1.251 (0.08), 1.282 (0.15), 1.299 (0.35), 1.317 (0.48), 1.334 (0.34), 1.356 (0.18), 1.374 (0.13), 1.41 1 (16.00), 1.599 (0.20), 1.646 (0.19), 1.677 (0.19), - -
1.787 (0.27), 1.819 (0.26), 1.858 (0.23), 1.886 (0.26), 1.919 (0.21 ), 2.089 (0.21 ), 2.099 (0.21 ),
2.1 17 (1.38), 2.129 (0.83), 2.151 (0.35), 2.172 (2.06), 2.370 (0.04), 2.445 (0.13), 2.472 (0.21 ),
2.746 (0.12), 2.775 (0.23), 2.804 (0.13), 3.530 (0.42), 3.559 (0.40), 3.628 (0.24), 3.715 (0.46),
7.294 (0.20), 7.312 (0.47), 7.330 (0.33), 7.395 (0.28), 7.414 (0.51 ), 7.432 (0.27), 7.478 (0.68), 7.498 (0.58), 7.524 (0.68), 7.541 (0.54), 7.668 (0.17), 7.691 (1.78), 7.697 (0.99), 7.719 (0.14), 8.743 (0.25), 8.758 (0.50), 8.772 (0.24).
Beispiel 102A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl]-3-methylch
4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000130_0001
Zu einer Suspension aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 98% Reinheit, 346 mol, Beispiel 37A) in NMP (3.0 ml) wurden (+/-)-3-Methylpiperidin-3-ol-Hydrochlorid (420 mg, 2.77 mmol) und DIPEA (482 μΙ, 2.77 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 148 mg (98% Reinheit, 65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.024 (0.28), 1.190 (2.69), 1.333 (0.13), 1.356 (0.61 ), 1.370 (16.00), 1.558 (0.67), 1.571 (0.73), 1.612 (0.18), 1.819 (0.32), 2.047 (0.21 ), 2.075 (1.34), 2.087 (0.74), 2.103 (0.26), 2.167 (1.65), 2.327 (0.05), 2.393 (0.05), 2.41 1 (0.05), 3.022 (1.29), 3.076 (0.57), 3.587 (0.22), 3.672 (0.40), 4.100 (0.08), 4.603 (0.40), 4.617 (0.43), 7.254 (0.20), 7.273 (0.46), 7.290 (0.32), 7.354 (0.28), 7.372 (0.50), 7.391 (0.26), 7.439 (0.70), 7.459 (0.60), 7.483 (0.66), 7.500 (0.53), 7.616 (0.38), 7.638 (1.32), 7.651 (0.85), 7.656 (0.75), 7.674 (0.23), 7.678 (0.23), 8.709 (0.24), 8.723 (0.48), 8.737 (0.23). - -
Beispiel 103A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3,5-dimethylpiperidin-1-yl]-3-methylchin
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000131_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 353 μmol, Beispiel 37A) in NMP (2.5 ml) wurden (+/-)-(cis- irans)-3,5-Dimethylpiperidin (80 mg, 706 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, CAS-RN 35794-1 1-7) und DIPEA (140 μΙ, 780 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurden erneut (+/-)-('c/s-irans)-3,5-Dimethylpiperidin (40 mg, 353 μηηοΙ, Diastereome- rengemisch, CAS-RN 35794-1 1-7) und DIPEA (76 μΙ, 425 μιτιοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weiter bei 100 °C gerührt. Nach insgesamt 42 h wurde das Gemisch auf RT abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 91 mg (100% Reinheit, 40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.63), 0.719 (0.19), 0.749 (0.22), 0.897 (2.28), 0.913 (2.32), 1.007 (0.49), 1.020 (0.49), 1.234 (0.32), 1.369 (16.00), 1.438 (0.18), 1.807 (0.53), 1.988 (0.18), 2.074 (1.32), 2.085 (0.78), 2.137 (1.33), 2.170 (0.39), 2.327 (0.25), 3.490 (0.35), 3.518 (0.33), 3.583 (0.21 ), 3.669 (0.33), 5.754 (1.78), 7.255 (0.17), 7.272 (0.41 ), 7.290 (0.29), 7.354 (0.24), 7.373 (0.45), 7.391 (0.25), 7.440 (0.61 ), 7.458 (0.53), 7.481 (0.59), 7.498 (0.47), 7.649 (2.04), 8.708 (0.37). - -
Beispiel 104A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-(difluormethyl)piperidin-1 -yl]-3-methylch
(2-chlorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000132_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 353 mol, Beispiel 37A) in NMP (2.5 ml) wurden (+/-)- 3-(Difluormethyl)piperidin-Hydrochlorid (121 mg, 706 mol) und DIPEA (140 μΙ, 780 mol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurden erneut (+/-)-3-(Difluormethyl)piperidin-Hydrochlorid (60 mg, 353 mol) und DIPEA (70 μΙ, 390 mol) hin- zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei 100 °C gerührt. Danach wurde das Gemisch 15 min in einem geschlossenen Glasgefäß in einem Mikrowellengerät (Biotage) bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 95:5— > 20:80, Isolera One) gereinigt. Die zwei vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 98 mg (41 % Reinheit, 17% d. Th.) einer ersten Charge der Titelverbindung und 18 g (54% Reinheit, 4% d. Th., siehe Analytik) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten, welche anschließend vereinigt wurden.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+ - -
Beispiel 105A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin
chlorphenyl)pentanoat (Epimerengemisch)
Figure imgf000133_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 353 mol, Beispiel 37A) in NMP (2.5 ml) wurden (3S)-3- Fluorpyrrolidin-Hydrochlorid (89 mg, 706 mol) und DIPEA (140 μΙ, 780 mol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurden erneut (3S)-3-Fluorpyrrolidin- Hydrochlorid (45 mg, 353 mol) und DIPEA (76 μΙ, 425 mol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 141 mg (89% Reinheit, 57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.32), -0.008 (3.09), 0.007 (3.00), 0.146 (0.31 ), 1.156 (0.38), 1.175 (0.78), 1.192 (0.41 ), 1.366 (15.46), 1.370 (16.00), 1.818 (0.30), 1.988 (1.44), 2.074 (1.85), 2.175 (1.40), 2.327 (0.23), 2.366 (0.27), 2.523 (0.66), 2.669 (0.21 ), 2.709 (0.24), 3.598 (0.58), 3.867 (0.24), 4.020 (0.45), 4.038 (0.40), 5.330 (0.35), 5.464 (0.34), 7.260 (0.44), 7.277 (0.49), 7.362 (0.56), 7.380 (0.52), 7.435 (0.94), 7.454 (0.79), 7.476 (0.57), 7.504 (0.83), 7.526 (1.00), 7.531 (1.04), 7.575 (0.54), 7.581 (0.97), 7.587 (0.53), 7.603 (0.55), 7.895 (0.27), 8.688 (0.52). - -
Beispiel 106A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[ 3R 3-fluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchin
chlorphenyl)pentanoat (Epimerengemisch)
Figure imgf000134_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 353 mol, Beispiel 37A) in NMP (2.6 ml) wurden {3R)-3- Fluorpyrrolidin-Hydrochlorid (89 mg, 706 mol) und DIPEA (140 μΙ, 780 mol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurden erneut (3R)-3-Fluorpyrrolidin- Hydrochlorid (45 mg, 353 mol) und DIPEA (76 μΙ, 425 mol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat- Gradient 97:3— > 4:6, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 98 mg (41 % Reinheit, 17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.50 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.50), 0.008 (0.91 ), 1.157 (0.46), 1.175 (0.91 ), 1.192 (0.46), 1.366 (16.00), 1.370 (14.31 ), 1.817 (0.28), 1.988 (1.65), 2.074 (1.82), 2.085 (1.02), 2.174 (1.43), 2.327 (0.20), 2.366 (0.24), 2.669 (0.21 ), 2.709 (0.24), 3.595 (0.63), 3.867 (0.27), 4.020 (0.51 ), 4.038 (0.47), 5.330 (0.36), 5.465 (0.36), 7.261 (0.44), 7.278 (0.48), 7.344 (0.31 ), 7.363 (0.56), 7.379 (0.49), 7.435 (0.95), 7.455 (0.80), 7.476 (0.59), 7.504 (0.86), 7.508 (0.77), 7.526 (1.06), 7.530 (1.06), 7.575 (0.58), 7.581 (1.00), 7.587 (0.55), 7.598 (0.33), 7.603 (0.57), 7.609 (0.32), 8.689 (0.55). - -
Beispiel 107A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[irans-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchi
(2-chlorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000135_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 353 mol, Beispiel 37A) in NMP (2.5 ml) wurden (+/-)- irans-3,4-Difluorpyrrolidin-Hydrochlorid (101 mg, 706 mol) und DIPEA (140 μΙ, 780 mol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurden erneut (+/-)-trans- 3,4-Difluorpyrrolidin-Hydrochlorid (50 mg, 353 mol) und DIPEA (70 μΙ, 390 mol) hinzugege- ben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei 100 °C gerührt. Danach wurde das Gemisch 15 min in einem geschlossenen Glasgefäß in einem Mikrowellengerät (Biotage) bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 169 mg (77% Reinheit, 58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.49), 1.157 (2.03), 1.175 (4.09), 1.193 (2.07), 1.333 (0.19), 1.367 (13.18), 1.371 (16.00), 1.820 (0.30), 1.988 (7.63), 2.076 (1.81 ), 2.089 (1.06), 2.106 (0.39), 2.192 (1.13), 2.327 (0.1 1 ), 2.366 (0.09), 3.596 (0.32), 3.714 (0.37), 4.003 (0.63), 4.021 (1.85), 4.039 (1.84), 4.056 (0.69), 4.185 (0.19), 5.360 (0.41 ), 5.494 (0.41 ), 7.261 (0.39), 7.280 (0.47), 7.345 (0.22), 7.364 (0.49), 7.382 (0.47), 7.437 (0.79), 7.457 (0.66), 7.480 (0.48), 7.490 (0.55), 7.508 (0.39), 7.549 (0.48), 7.568 (0.84), 7.571 (0.84), 7.617 (0.73), 7.639 (0.40), 7.895 (0.86), 8.696 (0.43), 8.859 (0.16).
Beispiel 108A
(+/-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[c/s-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)ami 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000136_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 353 μmol, Beispiel 37A) in NMP (2.5 ml) wurden c/s-3,4- Difluorpyrrolidin-Hydrochlorid (101 mg, 706 μηιοΙ) und DIPEA (140 μΙ, 780 μmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurden erneut cis-3,4- Difluorpyrrolidin-Hydrochlorid (50 mg, 353 μηηοΙ) und DIPEA (70 μΙ, 390 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 60 mg (97% Reinheit, 26% d. Th.) einer ersten Charge der Titelverbindung und 100 mg (88% Reinheit, 39% d. Th.) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten, welche für die Folgereaktion vereinigt wurden.
Analytik der ersten Charge:
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (1.14), 1.175 (2.31 ), 1.192 (1.17), 1.308 (0.09), 1.335 (0.15), 1.368 (16.00), 1.818 (0.20), 1.988 (4.34), 2.074 (1.23), 2.086 (0.67), 2.103 (0.28), 2.159 (0.85), 3.581 (0.22), 3.670 (0.24), 3.782 (0.23), 4.002 (0.52), 4.020 (1.17), 4.038 (1.12), 4.056 (0.38), 5.298 (0.23), 5.426 (0.20), 5.435 (0.20), 5.461 (0.22), 7.251 (0.17), 7.269 (0.39), 7.289 (0.28), 7.353 (0.25), 7.371 (0.44), 7.389 (0.25), 7.435 (0.70), 7.455 (0.58), 7.481 (0.56), 7.498 (0.41 ), 7.542 (0.67), 7.564 (1.21 ), 7.610 (0.68), 7.616 (0.62), 7.633 (0.36), 7.638 (0.35), 8.690 (0.40).
Analytik der zweiten Charge:
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.47), 0.007 (0.35), 1.156 (1.58), 1.174 (3.21 ), 1.192 (1.61 ), 1.208 (0.07), 1.308 (0.10), 1.335 (0.15), 1.368 (16.00), 1.524 (0.06), 1.817 (0.19), 1.988 (5.93), 2.046 (0.19), 2.074 (1.20), 2.086 (0.64), 2.103 (0.26), 2.158 (0.75), 2.327 (0.06), - -
2.365 (0.06), 3.582 (0.21 ), 3.670 (0.22), 3.779 (0.20), 4.002 (0.61 ), 4.020 (1.51 ), 4.038 (1.48), 4.056 (0.49), 5.298 (0.20), 5.324 (0.16), 5.426 (0.17), 5.435 (0.18), 5.460 (0.20), 7.251 (0.15), 7.269 (0.34), 7.288 (0.25), 7.353 (0.22), 7.371 (0.40), 7.390 (0.23), 7.434 (0.64), 7.437 (0.62), 7.454 (0.55), 7.481 (0.51 ), 7.497 (0.39), 7.542 (0.63), 7.564 (1.13), 7.610 (0.63), 7.616 (0.57), 7.632 (0.34), 7.638 (0.33), 7.894 (0.26), 8.690 (0.36).
Beispiel 109A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluor-3-methylpyrrolidin-1-yl]-3-methylchi
(2-chlorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000137_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 353 mol, Beispiel 37A) in NMP (2.5 ml) wurden (+/-)-3- Fluor-3-methylpyrrolidin-Hydrochlorid (99 mg, 706 mol) und DIPEA (140 μΙ, 780 mol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurden erneut (+/-)-3- Fluor-3-methylpyrrolidin-Hydrochlorid (50 mg, 353 mol) und DIPEA (76 μΙ, 425 mol) hinzuge- geben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohe- xan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 4:6, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 98 mg (41 % Reinheit, 17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.89), 0.007 (0.80), 1.366 (1 1.66), 1.370 (10.65), 1.398 (16.00), 1.539 (2.15), 1.591 (2.13), 1.815 (0.21 ), 2.073 (1 .38), 2.084 (0.84), 2.100 (0.38), 2.169 (1.12), 2.327 (0.17), 2.365 (0.21 ), 2.669 (0.18), 2.709 (0.21 ), 3.608 (0.44), 3.798 (0.16), 3.920 (0.28), 7.259 (0.33), 7.278 (0.37), 7.343 (0.23), 7.362 (0.42), 7.378 (0.36), 7.434 (0.71 ), - -
7.454 (0.59), 7.473 (0.40), 7.494 (0.66), 7.499 (0.63), 7.517 (0.80), 7.521 (0.79), 7.567 (0.41 ), 7.573 (0.72), 7.579 (0.39), 7.595 (0.43), 8.688 (0.37).
Beispiel 110A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(3,3,4,4-tetrafluorpyrrolidin-1-yl)ch
amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000138_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 353 mol, Beispiel 37A) in NMP (2.5 ml) wurden (+/-)- 3,3,4,4-Tetrafluorpyrrolidin-Hydrochlorid (127 mg, 706 mol) und DIPEA (140 μΙ, 780 mol) ge- geben, und das Gemisch wurde 18 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurden erneut (+/-)- 3,3,4,4-Tetrafluorpyrrolidin-Hydrochlorid (64 mg, 353 mol) und DIPEA (76 μΙ, 425 mol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei 100 °C gerührt. Danach wurde das Gemisch 15 min in einem geschlossenen Glasgefäß in einem Mikrowellengerät (Biotage) bei 100 °C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch 1 h in einem geschlossenen Glasgefäß in einem Mik- rowellengerät (Biotage) bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash- Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethyl- acetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 71 mg (9% Reinheit, 3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 672/674 [M+H]+ Beispiel 111 A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-[({2-[3-azabicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-6-brom-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000139_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 353 μηηοΙ, Beispiel 37A) in NMP (1.9 ml) wurden 3-Azabicyclo[3.1.1]heptan-Hydrochlorid (92 mg, 689 mol) und DIPEA (150 μΙ, 860 mol) gege- ben, und das Gemisch wurde vier Tage bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 66 mg (100% Reinheit, 31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.16), 1.330 (0.12), 1.367 (16.00), 1.438 (0.73), 1.444 (0.67), 1.454 (0.69), 1.460 (0.77), 1.816 (0.21 ), 2.045 (0.25), 2.074 (1.55), 2.086 (1.09), 2.102 (0.76), 2.192 (1.21 ), 3.584 (0.24), 3.663 (0.33), 3.868 (0.34), 7.249 (0.19), 7.269 (0.44), 7.287 (0.32), 7.351 (0.28), 7.370 (0.51 ), 7.388 (0.29), 7.436 (0.77), 7.456 (0.61 ), 7.480 (0.59), 7.497 (0.43), 7.524 (0.63), 7.546 (1.26), 7.583 (0.68), 7.588 (0.63), 7.605 (0.33), 7.610 (0.32), 8.713 (0.45).
Beispiel 112A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-[({2-[3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-6-brom-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000139_0002
- -
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (108 mg, 98% Reinheit, 185 mol, Beispiel 37A) in NMP (1.0 ml) wurden 3-Azabicyclo[3.2.1]octan-Hydrochlorid (219 mg, 1.48 mmol) und DIPEA (390 μΙ, 2.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 48 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 50 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 80 mg (100% Reinheit, 67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.01 min; MS (ESIpos): m/z = 640/642 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.028 (0.90), -0.013 (0.70), 0.848 (0.17), 1.229 (2.08), 1.254 (0.24), 1.364 (16.00), 1.547 (0.92), 1.659 (0.41 ), 1.742 (0.48), 1.761 (0.50), 1.810 (0.21 ), 2.040 (0.21 ), 2.068 (1.18), 2.079 (0.59), 2.095 (0.22), 2.178 (1.29), 2.292 (0.63), 2.361 (0.15), 2.664 (0.12), 2.705 (0.16), 2.906 (0.35), 2.932 (0.29), 3.577 (0.20), 3.662 (0.35), 7.251 (0.17), 7.270 (0.38), 7.286 (0.28), 7.349 (0.24), 7.368 (0.43), 7.386 (0.22), 7.440 (0.60), 7.460 (0.54), 7.475 (0.59), 7.491 (0.44), 7.602 (0.41 ), 7.624 (1.25), 7.642 (0.77), 7.647 (0.69), 7.664 (0.25), 7.669 (0.25), 8.728 (0.42).
Beispiel 113A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorazetid^
chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000140_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 353 mol, Beispiel 37A) in NMP (2.5 ml) wurden 3,3- Difluorazetidin-Hydrochlorid (92 mg, 706 mol) und DIPEA (140 μΙ, 780 mol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurden erneut 3,3-Difluorazetidin- - -
Hydrochlorid (46 mg, 353 μηηοΙ) und DIPEA (76 μΙ, 425 μmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei 100 °C gerührt. Danach wurde das Gemisch 15 min in einem geschlossenen Glasgefäß in einem Mikrowellengerät (Biotage) bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohe- xan/ Ethylacetat-Gradient 95:5— > 5:5, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 32 mg (96% Reinheit, 14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.16), 0.008 (4.20), 0.146 (0.48), 1.367 (16.00), 1.398 (1.97), 2.070 (1.48), 2.084 (0.81 ), 2.327 (0.52), 2.366 (0.69), 2.523 (1.89), 2.670 (0.58), 2.710 (0.67), 4.581 (0.48), 4.613 (0.89), 4.645 (0.44), 7.435 (0.60), 7.455 (0.50), 7.475 (0.50), 7.492 (0.40), 7.589 (0.60), 7.61 1 (1.20), 7.648 (0.64), 7.654 (0.60).
Beispiel 114A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-cyanpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000141_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (250 mg, 441 μηιοΙ, Beispiel 37A) in NMP (2.0 ml) wurden (+/-)- Piperidin-3-carbonitril (389 mg, 3.53 mmol) und DIPEA (620 μΙ, 3.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 42 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden einge- engt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 197 mg (91 % Reinheit, 63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.309 (0.05), 1.333 (0.10), 1.369 (16.00), 1.526 (0.08), 1.714 (0.17), 1.819 (0.35), 1.876 (0.37), 1.889 (0.55), 1.902 (0.46), 2.046 (0.19), 2.075 (1.26), 2.088 (0.72), 2.104 (0.25), 2.183 (1.43), 2.327 (0.05), 2.365 (0.05), 2.669 (0.05), 2.709 (0.05), 3.020 (0.16), 3.268 (0.30), 3.293 (0.34), 3.444 (0.22), 3.458 (0.22), 3.475 (0.18), 3.490 (0.14), 3.588 (0.21 ), 3.683 (0.36), 7.254 (0.18), 7.272 (0.41 ), 7.292 (0.29), 7.354 (0.25), 7.373 (0.45), 7.391 (0.23), 7.441 (0.59), 7.461 (0.49), 7.486 (0.54), 7.505 (0.42), 7.671 (0.21 ), 7.693 (1.42), 7.697 (1.08), 7.702 (0.83), 7.724 (0.14), 7.894 (0.21 ), 8.723 (0.21 ), 8.737 (0.42), 8.751 (0.20). Beispiel 115A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,6-dihydro-2H-1 ,2-oxazin-2-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbony amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000142_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (300 mg, 530 mol, Beispiel 37A) in NMP (3.0 ml) wurden 3,6- Dihydro-2H-1 ,2-oxazin-Hydrochlorid (515 mg, 4.24 mmol) und DIPEA (920 μΙ, 5.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 44 h bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 70 mg (100% Reinheit, 21 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.08), -0.023 (0.15), 0.007 (0.69), 0.146 (0.08), 1.233 (0.28), 1.312 (0.08), 1.330 (0.1 1 ), 1.370 (16.00), 1.826 (0.20), 2.051 (0.24), 2.079 (1.25), 2.090 (0.67), 2.106 (0.25), 2.188 (0.96), 2.327 (0.08), 2.669 (0.08), 3.596 (0.21 ), 3.691 (0.36), 4.069 (0.88), 4.503 (0.49), 5.991 (0.19), 6.017 (0.46), 6.050 (0.40), 6.075 (0.17), 7.259 (0.21 ), - -
7.275 (0.39), 7.294 (0.27), 7.356 (0.23), 7.375 (0.42), 7.393 (0.22), 7.445 (0.61 ), 7.465 (0.51 ), 7.486 (0.48), 7.502 (0.37), 7.749 (2.16), 7.752 (2.17), 8.830 (0.21 ), 8.844 (0.42).
Beispiel 116A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-y^
phenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000143_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (3.00 g, 98% Reinheit, 5.19 mmol, Beispiel 37A) in NMP (48 ml) wurden (+/-)-3-Fluorpiperidin-Hydrochlorid (3.99 g, 28.6 mmol) und DIPEA (5.0 ml, 29 mmol) ge- geben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (200 ml) und Ethylacetat (100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mehrmals mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap- Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 95:5— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.61 g (98% Reinheit, 78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.333 (0.09), 1.369 (16.00), 1.398 (5.31 ), 1.526 (0.07), 1.644 (0.17), 1.813 (0.31 ), 1.898 (0.28), 2.054 (0.19), 2.074 (1.20), 2.087 (0.67), 2.103 (0.27), 2.144 (1.42), 2.327 (0.06), 2.670 (0.06), 3.093 (0.19), 3.160 (0.20), 3.376 (0.18), 3.406 (0.10), 3.433 (0.17), 3.466 (0.1 1 ), 3.586 (0.20), 3.677 (0.36), 4.815 (0.13), 4.938 (0.13), 7.254 (0.17), 7.272 (0.41 ), 7.290 (0.30), 7.354 (0.24), 7.373 (0.45), 7.391 (0.23), 7.439 (0.61 ), 7.458 (0.52), 7.484 (0.54), 7.500 (0.45), 7.647 (0.26), 7.669 (1.41 ), 7.676 (0.96), 7.681 (0.83), 7.699 (0.17), 7.704 (0.18), 8.712 (0.21 ), 8.726 (0.43), 8.740 (0.20). - -
Beispiel 117A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2S)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chin
chlorphenyl)pentanoat (Epimerengemisch)
Figure imgf000144_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (450 mg, 795 mol, Beispiel 37A) in NMP (4.0 ml) wurden (2S)-2- Methylpyrrolidin (650 μΙ, 6.4 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 7.9 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 391 mg (100% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.37), 1.142 (2.75), 1.157 (2.75), 1.208 (0.09), 1.234 (0.15), 1.301 (0.1 1 ), 1.330 (0.16), 1.366 (16.00), 1.369 (14.87), 1.541 (0.23), 1.557 (0.27), 1.579 (0.27), 1.607 (0.18), 1.687 (0.22), 1.812 (0.28), 1.897 (0.31 ), 2.045 (0.38), 2.072 (1.98), 2.084 (1.41 ), 2.103 (1.71 ), 2.327 (0.10), 2.366 (0.10), 2.669 (0.09), 2.710 (0.09), 3.610 (0.34), 3.694 (0.29), 3.716 (0.45), 3.736 (0.45), 4.361 (0.23), 4.376 (0.38), 4.398 (0.35), 4.414 (0.21 ), 7.241 (0.17), 7.259 (0.47), 7.278 (0.52), 7.296 (0.22), 7.341 (0.28), 7.360 (0.62), 7.379 (0.55), 7.398 (0.22), 7.434 (0.98), 7.454 (0.83), 7.474 (0.62), 7.499 (0.87), 7.503 (0.82), 7.521 (1.03), 7.526 (1.04), 7.569 (0.53), 7.575 (0.94), 7.580 (0.52), 7.591 (0.30), 7.597 (0.51 ), 7.603 (0.30), 8.698 (0.57).
Trennung des Epimerengemisches:
Die Titelverbindung (376 mg) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere/Epimere getrennt (siehe Beispiele 1 18A und 1 19A) [Säule: Daicel Chiraicel OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 1.0 ml; Eluent: 17% Ethanol/83% Kohlendioxid; Laufzeit 11 min, isokratisch, UV-Detektion 210 nm, Temperatur 40 °C]. - -
Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 118A
(-)-fe/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyL^
(2-chlorphenyl)pentanoat (Epimer 1)
Bei der in Beispiel 1 17A beschriebenen Epimerentrennung wurden 150 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Epimer/Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -29.3°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.67 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.140 (1.67), 1.155 (1.68), 1.205 (0.07), 1.300 (0.10), 1.333 (0.09), 1.365 (16.00), 1.540 (0.14), 1.556 (0.16), 1.562 (0.16), 1.578 (0.16), 1.606 (0.10), 1.662 (0.14), 1.688 (0.14), 1.708 (0.09), 1.794 (0.13), 1.812 (0.18), 1.895 (0.18), 2.050 (0.22), 2.072 (1.24), 2.085 (1.14), 2.124 (0.28), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.285 (0.15), 3.580 (0.24), 3.625 (0.16), 3.691 (0.14), 3.715 (0.33), 3.732 (0.36), 3.755 (0.21 ), 4.360 (0.14), 4.375 (0.23), 4.390 (0.19), 4.397 (0.22), 4.413 (0.14), 7.259 (0.15), 7.277 (0.35), 7.295 (0.25), 7.360 (0.26), 7.379 (0.43), 7.397 (0.25), 7.434 (0.62), 7.436 (0.60), 7.454 (0.50), 7.456 (0.48), 7.481 (0.42), 7.499 (0.90), 7.521 (1.12), 7.568 (0.59), 7.573 (0.55), 7.590 (0.32), 7.596 (0.32), 8.683 (0.19), 8.697 (0.32).
Beispiel 119A
(-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2S)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4- (2-chlorphenyl)pentanoat (Epimer 2)
Bei der in Beispiel 1 17A beschriebenen Epimerentrennung wurden 147 mg (100% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als später eluierendes Epimer/Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -10.3°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (2.01 ), 1.157 (2.03), 1.209 (0.07), 1.318 (0.08), 1.329 (0.15), 1.369 (16.00), 1.512 (0.06), 1.527 (0.12), 1.540 (0.15), 1.556 (0.18), 1.563 (0.17), 1.579 (0.17), 1.591 (0.13), 1.607 (0.12), 1.659 (0.14), 1.684 (0.14), 1.793 (0.15), 1.813 (0.19), 1.896 (0.20), 1.910 (0.19), 2.045 (0.28), 2.073 (1.27), 2.105 (1.49), 2.156 (0.20), 2.202 (0.04), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.605 (0.29), 3.695 (0.27), 3.712 (0.27), 3.720 (0.35), 3.736 (0.31 ), 3.744 (0.19), 3.760 (0.13), 4.362 (0.15), 4.377 (0.24), 4.392 (0.20), 4.399 (0.23), 4.414 (0.14), 7.240 (0.20), 7.259 (0.44), 7.275 (0.32), 7.278 (0.32), 7.340 (0.29), 7.359 (0.53), 7.376 (0.28), 7.432 (0.65), 7.435 (0.65), 7.452 (0.59), 7.470 (0.64), 7.474 (0.65), 7.490 (0.49), 7.504 (0.76), 7.526 (1.26), 7.575 (0.72), 7.580 (0.63), 7.597 (0.39), 7.602 (0.36), 8.685 (0.22), 8.699 (0.41 ). - -
Beispiel 120A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chi
chlorphenyl)pentanoat (Epimerengemisch)
Figure imgf000146_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (450 mg, 795 mol, Beispiel 37A) in NMP (4.0 ml) wurden {2R)-2- Methylpyrrolidin (650 μΙ, 6.4 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 7.9 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 391 mg (100% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (2.84), 1.156 (2.86), 1.207 (0.09), 1.234 (0.15), 1.300 (0.09), 1.329 (0.14), 1.365 (16.00), 1.369 (15.64), 1.540 (0.25), 1.557 (0.29), 1.579 (0.29), 1.607 (0.20), 1.662 (0.25), 1.812 (0.31 ), 1.896 (0.33), 2.044 (0.39), 2.072 (2.12), 2.084 (1.52), 2.103 (1.85), 2.327 (0.07), 2.365 (0.06), 2.669 (0.08), 2.709 (0.06), 3.610 (0.37), 3.694 (0.31 ), 3.718 (0.49), 3.735 (0.50), 4.361 (0.23), 4.376 (0.39), 4.398 (0.37), 4.413 (0.23), 7.240 (0.18), 7.259 (0.50), 7.278 (0.56), 7.295 (0.24), 7.340 (0.30), 7.359 (0.66), 7.378 (0.59), 7.397 (0.23), 7.434 (1.03), 7.454 (0.88), 7.474 (0.66), 7.499 (0.93), 7.503 (0.87), 7.521 (1.07), 7.525 (1.10), 7.568 (0.54), 7.574 (0.96), 7.580 (0.54), 7.591 (0.31 ), 7.596 (0.54), 7.602 (0.31 ), 8.698 (0.61 ).
Trennung des Epimerengemisches:
Die Titelverbindung (376 mg) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril (5 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere/Epimere getrennt (siehe Beispiele 121 A und 122A) [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 0.3 ml; Eluent: 17% Isopropanol / 83% Kohlendioxid; Laufzeit 15 min, isokratisch, UV- - -
Detektion 210 nm, Temperatur 40 °C]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 121A
(+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/?)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin-4-y
4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Epimer 1)
Bei der in Beispiel 120A beschriebenen Epimerentrennung wurden 144 mg (95% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Epimer/Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +7.9°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (2.00), 1.157 (2.00), 1.209 (0.08), 1.231 (0.05), 1.317 (0.09), 1.329 (0.16), 1.369 (16.00), 1.51 1 (0.06), 1.526 (0.13), 1.540 (0.16), 1.556 (0.19), 1.562 (0.19), 1.578 (0.18), 1.606 (0.12), 1.658 (0.15), 1.684 (0.16), 1.702 (0.10), 1.794 (0.17), 1.812 (0.21 ), 1.895 (0.22), 1.909 (0.21 ), 2.033 (0.19), 2.045 (0.32), 2.073 (1.39), 2.105 (1.59), 2.156 (0.22), 2.202 (0.04), 2.327 (0.03), 2.365 (0.03), 2.669 (0.02), 2.709 (0.02), 3.605 (0.32), 3.694 (0.29), 3.71 1 (0.29), 3.719 (0.36), 3.735 (0.32), 3.760 (0.13), 4.361 (0.15), 4.377 (0.25), 4.392 (0.21 ), 4.399 (0.24), 4.414 (0.14), 7.240 (0.21 ), 7.258 (0.47), 7.275 (0.35), 7.340 (0.31 ), 7.357 (0.55), 7.376 (0.30), 7.432 (0.68), 7.452 (0.62), 7.470 (0.69), 7.490 (0.53), 7.504 (0.73), 7.526 (1.19), 7.575 (0.69), 7.580 (0.61 ), 7.597 (0.38), 7.602 (0.35), 7.845 (0.02), 8.685 (0.23), 8.699 (0.42). Beispiel 122A
(+)-fe/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/?)-2-m
4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Epimer 2)
Bei der in Beispiel 120A beschriebenen Epimerentrennung wurden 142 mg (100% Reinheit, ee-Wert 96%) der Titelverbindung als später eluierendes Epimer/Enantiomer erhalten. [a]D 20 = +25.9°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (1.99), 1.155 (1.99), 1.205 (0.10), 1.232 (0.06), 1.301 (0.1 1 ), 1.334 (0.13), 1.365 (16.00), 1.540 (0.17), 1.556 (0.22), 1.579 (0.21 ), 1.606 (0.13), 1.663 (0.20), 1.687 (0.20), 1.794 (0.20), 1.812 (0.27), 1.896 (0.26), 2.072 (1.75), 2.085 (1.56), 2.327 (0.04), 3.285 (0.22), 3.581 (0.34), 3.625 (0.25), 3.690 (0.20), 3.715 (0.43), 3.732 (0.47), 3.755 (0.28), 4.360 (0.18), 4.376 (0.31 ), 4.397 (0.29), 4.413 (0.17), 7.258 (0.24), 7.277 (0.49), 7.295 (0.35), 7.360 (0.39), 7.378 (0.60), 7.397 (0.35), 7.435 (0.82), 7.454 (0.66), 7.481 (0.59), 7.499 (1.04), 7.521 (1.19), 7.569 (0.66), 7.591 (0.36), 8.697 (0.45). - -
Beispiel 123A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbony^
phenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000148_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (1.50 g, 2.65 mmol, Beispiel 37A) in NMP (15 ml) wurden Azepan (2.4 ml, 21 mmol) und DIPEA (4.6 ml, 26 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.40 g (97% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.16), 1.368 (16.00), 1.602 (1.61 ), 1.779 (1.14), 2.046 (0.30), 2.073 (1.46), 2.085 (0.83), 2.126 (1.55), 2.731 (2.95), 2.890 (3.44), 3.489 (1.34), 3.503 (1.82), 3.518 (1.20), 3.582 (0.26), 3.662 (0.35), 7.251 (0.21 ), 7.270 (0.46), 7.289 (0.33), 7.352 (0.30), 7.371 (0.51 ), 7.389 (0.29), 7.436 (0.80), 7.456 (0.65), 7.479 (0.61 ), 7.498 (0.44), 7.526 (0.69), 7.548 (1.23), 7.593 (0.70), 7.598 (0.62), 7.615 (0.37), 7.621 (0.34), 7.952 (0.45), 8.696 (0.47).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (1.4 g) wurde in einem Methanol-Acetonitril-Gemisch (70 ml) gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 124A und 125A) [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 1.50 ml; UV-Detektion: 210 nm, Temperatur: 40 °C; Eluent: 17% Ethanol / 83% Kohlendioxid; Laufzeit 14 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. - -
Beispiel 124A
(-)-fe/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom
phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 123A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 496 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -7.2°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.309 (0.09), 1.330 (0.12), 1.368 (16.00), 1.524 (0.07), 1.602 (1.44), 1.779 (0.99), 1.838 (0.14), 2.046 (0.23), 2.055 (0.20), 2.074 (1.33), 2.085 (0.74), 2.107 (0.35), 2.127 (1.42), 3.489 (1.18), 3.503 (1.67), 3.517 (1.15), 3.583 (0.22), 3.661 (0.30), 7.252 (0.18), 7.270 (0.42), 7.288 (0.31 ), 7.352 (0.26), 7.371 (0.47), 7.389 (0.26), 7.437 (0.73), 7.455 (0.58), 7.480 (0.56), 7.497 (0.40), 7.526 (0.66), 7.548 (1.22), 7.592 (0.66), 7.598 (0.62), 7.615 (0.35), 7.620 (0.34), 8.682 (0.22), 8.696 (0.43), 8.710 (0.21 ).
Beispiel 125A
(+)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 123A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 490 mg (100% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +8.6°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.309 (0.09), 1.331 (0.14), 1.368 (16.00), 1.524 (0.08), 1.601 (1.71 ), 1.779 (1.22), 1.838 (0.16), 2.046 (0.29), 2.074 (1.56), 2.085 (0.86), 2.108 (0.48), 2.127 (1.68), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.488 (1.38), 3.503 (1.93), 3.517 (1.26), 3.584 (0.28), 3.661 (0.37), 7.251 (0.22), 7.270 (0.48), 7.288 (0.33), 7.351 (0.31 ), 7.370 (0.54), 7.388 (0.30), 7.436 (0.82), 7.456 (0.67), 7.479 (0.65), 7.498 (0.47), 7.526 (0.69), 7.548 (1.24), 7.593 (0.69), 7.597 (0.62), 7.615 (0.36), 7.620 (0.34), 8.682 (0.28), 8.696 (0.50), 8.710 (0.25).
Beispiel 126A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperi
methyl)phenyl]pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000150_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (1.00 g, 1.67 mmol, Beispiel 38A) in NMP (6 ml) wurden Piperidin (1.3 ml, 13 mmol) und DIPEA (2.3 ml, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat- Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 648 mg (100% Reinheit, 60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.84 min; MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.31 ), 0.008 (0.32), 0.924 (0.26), 0.939 (1.95), 0.955 (1.87), 1.186 (0.07), 1.346 (16.00), 1.398 (0.63), 1.503 (0.09), 1.613 (0.43), 1.679 (0.81 ), 1.919 (0.14), 1.949 (0.10), 1.971 (0.09), 1.989 (0.24), 2.012 (0.34), 2.024 (0.27), 2.033 (0.32), 2.054 (0.25), 2.074 (0.09), 2.094 (0.21 ), 2.166 (1.19), 2.328 (0.07), 2.366 (0.07), 2.417 (0.1 1 ), 2.435 (0.1 1 ), 2.670 (0.07), 2.968 (0.10), 3.151 (1.04), 3.225 (0.08), 3.680 (0.18), 7.462 (0.25), 7.481 (0.41 ), 7.500 (0.24), 7.636 (0.22), 7.658 (1.37), 7.663 (1.06), 7.668 (0.86), 7.685 (0.27), 7.706 (0.42), 7.722 (0.85), 7.733 (0.64), 8.761 (0.20), 8.776 (0.41 ), 8.791 (0.19).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (560 mg) wurde in einem Gemisch aus Isopropanol und Heptan (jeweils 4 ml) gelöst und mittels praparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 127A und 128A) [Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Injektion: 0.14 ml; UV-Detektion: 220 nm, Temperatur: 40 °C; Eluent: 15% Isopropanol / 85% Heptan; Laufzeit 1 1 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert. - -
Beispiel 127A
(-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}am
methyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 126A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 241 mg (100% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -14.5°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.187 (0.07), 1.243 (0.06), 1.258 (0.07), 1.273 (0.05), 1.312 (0.1 1 ), 1.324 (0.17), 1.347 (16.00), 1.503 (0.08), 1.613 (0.49), 1.679 (0.96), 1.888 (0.16), 1.897 (0.16), 1.909 (0.16), 1.920 (0.16), 1.949 (0.12), 1.972 (0.10), 1.990 (0.27), 2.003 (0.20), 2.013 (0.39), 2.025 (0.32), 2.034 (0.36), 2.056 (0.28), 2.075 (0.1 1 ), 2.096 (0.24), 2.1 10 (0.18), 2.128 (0.24), 2.167 (1.40), 2.328 (0.03), 2.671 (0.02), 3.151 (1.24), 3.640 (0.20), 3.662 (0.18), 3.680 (0.22), 3.696 (0.17), 7.462 (0.30), 7.481 (0.47), 7.499 (0.29), 7.636 (0.21 ), 7.658 (1.49), 7.663 (1.15), 7.668 (0.90), 7.686 (0.29), 7.706 (0.48), 7.721 (0.97), 7.734 (0.78), 7.751 (0.24), 8.763 (0.23), 8.778 (0.46), 8.792 (0.22).
Beispiel 128A
(+)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trffl methyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 126A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 249 mg (100% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +14.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.187 (0.07), 1.243 (0.08), 1.258 (0.09), 1.273 (0.06), 1.312 (0.09), 1.324 (0.16), 1.347 (16.00), 1.503 (0.08), 1.612 (0.48), 1.679 (0.94), 1.897 (0.15), 1.908 (0.16), 1.920 (0.16), 1.949 (0.12), 1.971 (0.09), 1.990 (0.26), 2.012 (0.38), 2.025 (0.31 ), 2.034 (0.36), 2.055 (0.28), 2.074 (0.10), 2.095 (0.24), 2.109 (0.17), 2.128 (0.23), 2.167 (1.39), 2.328 (0.04), 2.670 (0.03), 3.151 (1.22), 3.639 (0.20), 3.662 (0.18), 3.680 (0.21 ), 3.696 (0.17), 7.462 (0.30), 7.481 (0.47), 7.499 (0.29), 7.636 (0.21 ), 7.658 (1.47), 7.663 (1.14), 7.667 (0.91 ), 7.685 (0.29), 7.706 (0.48), 7.721 (0.97), 7.734 (0.76), 7.750 (0.24), 8.762 (0.23), 8.777 (0.46), 8.792 (0.22).
Beispiel 129A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trffl methyl)phenyl]pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000152_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (600 mg, 1.00 mmol, Beispiel 38A) in NMP (4 ml) wurden Pyrrolidin (670 μΙ, 8.0 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat- Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 551 mg (100% Reinheit, 87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.008 (0.56), 0.923 (0.30), 0.938 (2.40), 0.955 (2.28), 1.344 (16.00), 1.398 (1.68), 1.879 (1.44), 1.942 (0.15), 1.965 (0.1 1 ), 1.983 (0.24), 2.006 (0.30), 2.018 (0.37), 2.034 (0.32), 2.056 (0.27), 2.074 (0.12), 2.093 (0.27), 2.182 (0.53), 2.327 (0.08), 2.416 (0.14), 2.434 (0.14), 2.967 (0.12), 3.584 (1.09), 3.689 (0.17), 7.457 (0.19), 7.478 (0.97), 7.501 (1.24), 7.553 (0.65), 7.558 (0.60), 7.575 (0.36), 7.580 (0.35), 7.684 (0.16), 7.703 (0.47), 7.713 (0.66), 7.731 (1.08), 7.747 (0.20), 8.719 (0.37).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (463 mg) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 130A und 131A) [Säule: Daicel Chi- ralcel OD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 1.0 ml; UV-Detektion: 210 nm, Temperatur: 40 °C; Eluent: 15% Ethanol / 85% Kohlendioxid; Laufzeit 10 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert.
Beispiel 130A
(+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluor^ methyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1) - -
Bei der in Beispiel 129A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 177 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +13.9°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.26 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.184 (0.07), 1.312 (0.12), 1.323 (0.19), 1.344 (16.00),
1.501 (0.07), 1.880 (1.62), 1.944 (0.17), 1.967 (0.12), 1.985 (0.28), 1.998 (0.19), 2.007 (0.35), 2.019 (0.42), 2.035 (0.37), 2.057 (0.31 ), 2.076 (0.14), 2.094 (0.31 ), 2.122 (0.25), 2.138 (0.26), 2.183 (0.61 ), 2.281 (0.04), 2.327 (0.04), 2.670 (0.03), 3.585 (1.24), 3.689 (0.20), 7.344 (0.07), 7.457 (0.21 ), 7.480 (0.76), 7.503 (0.95), 7.554 (0.56), 7.559 (0.55), 7.577 (0.32), 7.582 (0.32), 7.684 (0.18), 7.704 (0.52), 7.714 (0.75), 7.731 (1.21 ), 7.748 (0.24), 8.707 (0.21 ), 8.721 (0.41 ), 8.736 (0.21 ).
Beispiel 131A
(-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin^
methyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 129A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 183 mg (100% Reinheit, ee-Wert 96%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -1 1.9°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.183 (0.07), 1.31 1 (0.28), 1.343 (16.00), 1.499 (0.07), 1.878 (1.68), 1.942 (0.18), 1.966 (0.13), 1.984 (0.29), 2.006 (0.37), 2.018 (0.44), 2.034 (0.38), 2.056 (0.32), 2.075 (0.15), 2.093 (0.32), 2.121 (0.27), 2.137 (0.30), 2.180 (0.64), 2.279 (0.05), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.583 (1.31 ), 3.688 (0.21 ), 7.347 (0.07), 7.456 (0.24), 7.479 (0.86),
7.502 (1.07), 7.553 (0.64), 7.558 (0.57), 7.575 (0.36), 7.580 (0.33), 7.683 (0.21 ), 7.703 (0.58), 7.712 (0.81 ), 7.730 (1.20), 7.746 (0.24), 8.705 (0.24), 8.720 (0.43), 8.734 (0.21 ). Beispiel 132A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperi^^
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Racemat)
Figure imgf000154_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (600 mg, 1.00 mmol, Beispiel 38A) in NMP (4 ml) wurden 3,3-Difluorpiperidin-Hydrochlorid (1.26 g, 8.00 mmol) und DIPEA (1.7 ml, 10 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyc- lohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 415 mg (98% Reinheit, 59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.79), 0.919 (0.53), 0.934 (4.45), 0.950 (4.42), 1.345 (16.00), 1.397 (0.88), 1.889 (0.53), 1.992 (0.25), 2.014 (0.44), 2.033 (0.37), 2.054 (0.35), 2.093 (0.42), 2.187 (1.12), 2.327 (0.16), 2.391 (0.18), 2.408 (0.52), 2.426 (0.52), 2.444 (0.19), 2.944 (0.28), 2.960 (0.37), 2.976 (0.28), 3.183 (0.51 ), 3.462 (0.31 ), 3.491 (0.60), 3.519 (0.29), 3.689 (0.17), 5.753 (1.38), 7.483 (0.46), 7.502 (0.29), 7.686 (0.32), 7.708 (1.77), 7.716 (1.09), 7.738 (1.04), 8.785 (0.41 ).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (327 mg) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 133A und 134A) [Säule: Daicel Chi- ralcel OX-H, 5 μηη, 250 mm x 30 mm; Fluss: 100 ml/min; Injektion: 3.0 ml; UV-Detektion: 210 nm, Temperatur: 40 °C; Eluent: 15% Methanol / 85% Kohlendioxid; Laufzeit 15 min, isokra- tisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert. - -
Beispiel 133A
(-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluor^
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 132A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 104 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -12.1 °, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.06), 1.305 (0.17), 1.311 (0.1 1 ), 1.322 (0.16), 1.345 (16.00), 1.502 (0.06), 1.889 (0.64), 1.946 (0.12), 1.974 (0.09), 1.993 (0.27), 2.016 (0.49), 2.034 (0.42), 2.055 (0.40), 2.095 (0.51 ), 2.1 19 (0.41 ), 2.141 (0.36), 2.188 (1.32), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.183 (0.62), 3.463 (0.37), 3.492 (0.71 ), 3.520 (0.36), 3.648 (0.19), 3.689 (0.20), 7.463 (0.27), 7.482 (0.52), 7.500 (0.33), 7.686 (0.34), 7.708 (2.09), 7.715 (1.26), 7.721 (0.97), 7.738 (1.17), 7.755 (0.24), 8.772 (0.24), 8.787 (0.48), 8.801 (0.23).
Beispiel 134A
(+)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorp
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 132A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 75 mg (100% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +13.5°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.18), 1.185 (0.06), 1.311 (0.08), 1.322 (0.14), 1.345 (16.00), 1.502 (0.06), 1.889 (0.54), 1.945 (0.10), 1.974 (0.08), 1.993 (0.24), 2.016 (0.43), 2.034 (0.37), 2.055 (0.35), 2.095 (0.44), 2.1 19 (0.35), 2.188 (1.15), 2.327 (0.04), 3.184 (0.52), 3.463 (0.33), 3.492 (0.63), 3.520 (0.31 ), 3.648 (0.16), 3.689 (0.17), 7.463 (0.24), 7.482 (0.47), 7.501 (0.30), 7.686 (0.32), 7.708 (1.90), 7.715 (1.12), 7.721 (0.84), 7.738 (1.08), 7.755 (0.22), 8.772 (0.21 ), 8.787 (0.43), 8.802 (0.20).
Beispiel 135A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Racemat)
Figure imgf000156_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (600 mg, 1.00 mmol, Beispiel 38A) in NMP (4 ml) wurden Azepan (900 μΙ, 8.0 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat- Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 303 mg (100% Reinheit, 46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.91 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.09), -0.009 (0.77), 0.007 (0.77), 0.146 (0.09), 0.926 (0.28), 0.941 (2.02), 0.957 (1.89), 1.184 (0.07), 1.345 (16.00), 1.501 (0.07), 1.609 (1.32), 1.789 (0.86), 1.905 (0.16), 1.946 (0.13), 1.987 (0.25), 2.009 (0.38), 2.029 (0.34), 2.051 (0.26), 2.070 (0.10), 2.092 (0.19), 2.153 (0.93), 2.327 (0.10), 2.366 (0.1 1 ), 2.440 (0.12), 2.669 (0.08), 2.709 (0.10), 2.973 (0.08), 3.505 (1.1 1 ), 3.519 (1.48), 3.534 (1.07), 3.623 (0.14), 3.680 (0.16), 7.389 (0.08), 7.461 (0.19), 7.479 (0.39), 7.498 (0.24), 7.538 (0.60), 7.560 (1.16), 7.601 (0.65), 7.607 (0.60), 7.624 (0.33), 7.629 (0.33), 7.686 (0.16), 7.705 (0.45), 7.717 (0.69), 7.735 (1.02), 7.751 (0.20), 8.734 (0.20), 8.749 (0.41 ), 8.764 (0.19).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (215 mg) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 136A und 137A) [Säule: Daicel Chi- ralcel OX-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 1.0 ml; UV-Detektion: 210 nm, Temperatur: 40 °C; Eluent: 17% Methanol / 83% Kohlendioxid; Laufzeit 9 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophili- siert. - -
Beispiel 136A
(-)-fe/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom
methyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 135A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 86 mg (99% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -12.1 °, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.07), 1.31 1 (0.12), 1.346 (16.00), 1.502 (0.08), 1.610 (1.59), 1.790 (1.05), 1.908 (0.19), 1.947 (0.16), 1.970 (0.1 1 ), 1.988 (0.30), 2.01 1 (0.46), 2.023 (0.36), 2.031 (0.42), 2.052 (0.32), 2.072 (0.13), 2.094 (0.24), 2.109 (0.24), 2.154 (1.14), 2.327 (0.05), 2.670 (0.05), 3.505 (1.26), 3.520 (1.78), 3.534 (1.23), 3.625 (0.18), 3.682 (0.20), 7.393 (0.10), 7.461 (0.23), 7.480 (0.47), 7.498 (0.30), 7.539 (0.64), 7.561 (1.22), 7.602 (0.67), 7.607 (0.62), 7.625 (0.34), 7.630 (0.33), 7.686 (0.19), 7.706 (0.54), 7.718 (0.85), 7.736 (1.20), 7.751 (0.26), 8.735 (0.24), 8.751 (0.48), 8.765 (0.24). Beispiel 137A
(+)-ie f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(triflu methyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 135A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 83 mg (100% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten. [a]D 20 = +12.6°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.06), 1.310 (0.09), 1.322 (0.15), 1.344 (16.00), 1.501 (0.07), 1.609 (1.35), 1.789 (0.88), 1.907 (0.16), 1.946 (0.14), 1.969 (0.09), 1.987 (0.26), 2.010 (0.38), 2.023 (0.30), 2.030 (0.36), 2.052 (0.28), 2.071 (0.1 1 ), 2.094 (0.20), 2.154 (0.96), 3.504 (1.1 1 ), 3.519 (1.52), 3.533 (1 .10), 3.623 (0.15), 3.681 (0.17), 7.390 (0.09), 7.460 (0.20), 7.479 (0.41 ), 7.497 (0.26), 7.538 (0.62), 7.560 (1.18), 7.601 (0.65), 7.606 (0.63), 7.623 (0.33), 7.629 (0.33), 7.686 (0.17), 7.705 (0.47), 7.717 (0.73), 7.734 (1.07), 7.751 (0.22), 8.735 (0.20), 8.750 (0.41 ), 8.765 (0.20). - -
Beispiel 138A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-y^
methyl)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000158_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (600 mg, 1.00 mmol, Beispiel 38A) in NMP (4.0 ml) wurden (+/-)-3-Fluorpiperidin-Hydrochlorid (1.12 g, 8.00 mmol) und DIPEA (1.7 ml, 10 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 452 mg (100% Reinheit, 68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.52), 0.923 (0.29), 0.939 (2.28), 0.955 (2.16), 1.345 (16.00), 1.397 (1.13), 1.652 (0.17), 1.906 (0.40), 1.990 (0.32), 2.013 (0.41 ), 2.033 (0.34), 2.054 (0.26), 2.093 (0.24), 2.178 (1.15), 2.435 (0.12), 2.669 (0.12), 3.1 15 (0.19), 3.173 (0.19), 3.393 (0.19), 3.451 (0.17), 3.684 (0.18), 4.823 (0.14), 4.942 (0.14), 7.463 (0.27), 7.482 (0.45), 7.500 (0.27), 7.659 (0.19), 7.681 (1.39), 7.685 (1.19), 7.690 (0.93), 7.707 (0.53), 7.721 (0.80), 7.738 (0.86), 8.780 (0.39). - -
Beispiel 139A
(+/-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinoli
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000159_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (600 mg, 1.00 mmol, Beispiel 38A) in NMP (4.0 ml) wurden (+/-)-3-Ethylpiperidin (906 mg, 8.00 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 546 mg (100% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.88), 0.913 (2.18), 0.934 (3.62), 0.950 (2.84), 1.072 (0.17), 1.102 (0.18), 1.185 (0.09), 1.263 (0.33), 1.281 (0.44), 1.346 (16.00), 1.397 (2.53), 1.569 (0.21 ), 1.641 (0.17), 1.753 (0.24), 1.884 (0.32), 1.990 (0.26), 2.012 (0.49), 2.027 (0.45), 2.051 (0.24), 2.140 (0.56), 2.166 (0.81 ), 2.327 (0.08), 2.390 (0.14), 2.408 (0.42), 2.426 (0.43), 2.443 (0.27), 2.669 (0.08), 2.727 (0.13), 2.755 (0.23), 2.784 (0.13), 2.927 (0.08), 2.943 (0.19), 2.960 (0.24), 2.976 (0.18), 2.993 (0.07), 3.514 (0.34), 3.536 (0.31 ), 3.635 (0.20), 3.696 (0.21 ), 5.753 (0.93), 7.461 (0.28), 7.479 (0.46), 7.497 (0.27), 7.637 (0.13), 7.659 (1.99), 7.686 (0.26), 7.706 (0.49), 7.720 (0.60), 7.735 (1.01 ), 7.753 (0.22), 8.753 (0.22), 8.768 (0.44), 8.782 (0.21 ). Beispiel 140A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinoli
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000160_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (600 mg, 1.00 mmol, Beispiel 38A) in NMP (4.0 ml) wurden (+/-)-3-Methylpiperidin (940 μΙ, 8.0 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohe- xan/Ethylacetat-Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 543 mg (100% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.26), 0.927 (1.58), 0.936 (2.24), 0.942 (1.80), 0.953 (1.81 ), 1.086 (0.16), 1.109 (0.17), 1.186 (0.07), 1.305 (0.09), 1.322 (0.14), 1.346 (16.00), 1.397 (0.61 ), 1.502 (0.07), 1.633 (0.14), 1.662 (0.17), 1.737 (0.28), 1.797 (0.34), 1.828 (0.22), 1.908 (0.15), 1.948 (0.1 1 ), 1.970 (0.08), 1.989 (0.25), 2.01 1 (0.46), 2.029 (0.38), 2.051 (0.26), 2.070 (0.09), 2.096 (0.14), 2.110 (0.17), 2.169 (1.03), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.413 (0.12), 2.431 (0.18), 2.466 (0.24), 2.694 (0.12), 2.722 (0.23), 2.750 (0.12), 2.948 (0.07), 2.964 (0.08), 2.980 (0.06), 3.453 (0.24), 3.480 (0.44), 3.510 (0.21 ), 3.679 (0.18), 7.461 (0.26), 7.481 (0.42), 7.500 (0.25), 7.638 (0.13), 7.660 (2.06), 7.665 (1.00), 7.687 (0.26), 7.706 (0.45), 7.721 (0.82), 7.737 (0.80), 7.751 (0.21 ), 8.757 (0.21 ), 8.771 (0.42), 8.786 (0.20). - -
Beispiel 141A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl^
methoxy)phenyl]pentanoat (Racemat)
Figure imgf000161_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (1.00 g, 1.62 mmol, Beispiel 41 A) in NMP (6 ml) wurden Piperidin (1.3 ml, 13 mmol) und DIPEA (2.3 ml, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat- Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 351 mg (92% Reinheit, 30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.86 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.40), 0.007 (0.37), 0.922 (0.14), 0.937 (1.10), 0.953 (1.05), 1.200 (0.07), 1.301 (0.27), 1.325 (0.1 1 ), 1.360 (16.00), 1.373 (0.47), 1.381 (0.28), 1.397 (0.20), 1.516 (0.08), 1.610 (0.44), 1.674 (0.84), 1.805 (0.19), 1.829 (0.19), 1.855 (0.1 1 ), 2.033 (0.24), 2.066 (1.13), 2.088 (0.27), 2.142 (0.91 ), 2.208 (0.15), 2.327 (0.08), 2.366 (0.07), 2.430 (0.08), 2.669 (0.08), 2.709 (0.07), 2.965 (0.07), 3.143 (1.07), 3.386 (0.18), 3.612 (0.21 ), 3.628 (0.40), 3.643 (0.37), 3.661 (0.20), 7.362 (0.35), 7.386 (0.19), 7.398 (0.69), 7.403 (0.52), 7.410 (0.51 ), 7.416 (0.48), 7.422 (0.61 ), 7.472 (0.12), 7.544 (0.44), 7.557 (0.35), 7.568 (0.30), 7.631 (0.24), 7.653 (1.28), 7.661 (0.88), 7.665 (0.76), 7.683 (0.18), 7.688 (0.17), 8.729 (0.19), 8.744 (0.39), 8.758 (0.19).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (262 mg) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (3 ml) und Acetonitril (2 ml) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 142A und 143A) [Säule: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Injektion: 0.04 ml; UV-Detektion: 220 nm, Temperatur: 40 °C; Eluent: 20% Ethanol / 80% Hep- - - tan; Laufzeit 7 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 142A
(-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trffl methoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 141 A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 104 mg (89% Reinheit, ee-Wert 100%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -1 1.9°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.86 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.857 (0.03), 1.038 (0.14), 1.055 (0.28), 1.073 (0.15), 1.199 (0.09), 1.210 (0.06), 1.242 (0.24), 1.257 (0.25), 1.272 (0.18), 1.301 (0.54), 1.316 (0.1 1 ), 1.325 (0.13), 1.360 (16.00), 1.381 (0.51 ), 1.516 (0.09), 1.609 (0.55), 1.673 (1 .07), 1.787 (0.10), 1.805 (0.23), 1.830 (0.22), 1.855 (0.13), 2.015 (0.07), 2.034 (0.27), 2.045 (0.33), 2.066 (1.36), 2.089 (0.32), 2.142 (1.1 1 ), 2.208 (0.29), 2.327 (0.04), 2.669 (0.04), 2.974 (0.07), 3.143 (1.36), 3.369 (0.25), 3.386 (0.24), 3.431 (0.10), 3.449 (0.09), 3.466 (0.04), 3.612 (0.26), 3.628 (0.49), 3.644 (0.46), 3.661 (0.25), 7.362 (0.41 ), 7.378 (0.22), 7.385 (0.25), 7.398 (0.84), 7.410 (0.60), 7.416 (0.56), 7.421 (0.67), 7.434 (0.15), 7.474 (0.15), 7.544 (0.52), 7.557 (0.40), 7.568 (0.33), 7.631 (0.26), 7.653 (1.42), 7.661 (0.97), 7.665 (0.83), 7.683 (0.20), 7.687 (0.17), 8.730 (0.23), 8.744 (0.46), 8.758 (0.23). Beispiel 143A
(+)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trffl methoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 141A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 95 mg (97% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten. [a]D 20 = +13.8°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.86 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.857 (0.06), 1.101 (0.05), 1.1 19 (0.05), 1.199 (0.08), 1.242 (0.43), 1.257 (0.43), 1.272 (0.28), 1.325 (0.1 1 ), 1.359 (16.00), 1.373 (0.55), 1.516 (0.08), 1.609 (0.49), 1.673 (0.95), 1.805 (0.22), 1.830 (0.22), 1.856 (0.12), 2.034 (0.28), 2.066 (1.32), 2.089 (0.30), 2.143 (1.07), 3.144 (1.24), 3.369 (0.27), 3.613 (0.26), 3.628 (0.48), 3.644 (0.43), 3.662 (0.21 ), 7.362 (0.40), 7.385 (0.18), 7.398 (0.76), 7.410 (0.57), 7.416 (0.55), 7.421 (0.67), 7.474 (0.16), 7.544 (0.45), 7.557 (0.38), 7.568 (0.32), 7.631 (0.26), 7.653 (1.39), 7.660 (0.96), 7.665 (0.82), 7.683 (0.16), 7.687 (0.17), 8.730 (0.22), 8.744 (0.44), 8.759 (0.21 ). - -
Beispiel 144A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4^
methoxy)phenyl]pentanoat (Racemat)
Figure imgf000163_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (600 mg, 974 μmol, Beispiel 41A) in NMP (4 ml) wurden Pyrrolidin (650 μΙ, 7.8 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat- Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 564 mg (95% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (0.21 ), 0.935 (1.75), 0.951 (1.69), 1.198 (0.08), 1.301 (0.37), 1.314 (0.09), 1.326 (0.12), 1.358 (16.00), 1.380 (0.40), 1.397 (0.73), 1.514 (0.07), 1.805 (0.23), 1.827 (0.26), 1.875 (1.57), 2.033 (0.27), 2.043 (0.32), 2.064 (1.48), 2.085 (0.30), 2.160 (0.54), 2.239 (0.17), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.391 (0.06), 2.409 (0.17), 2.427 (0.17), 2.444 (0.07), 2.669 (0.05), 2.944 (0.10), 2.961 (0.13), 2.977 (0.10), 3.367 (0.22), 3.384 (0.23), 3.575 (1.25), 3.627 (0.32), 3.645 (0.31 ), 3.663 (0.24), 7.355 (0.49), 7.379 (0.30), 7.394 (0.81 ), 7.405 (0.62), 7.417 (0.64), 7.475 (0.67), 7.497 (1.15), 7.541 (0.49), 7.552 (0.93), 7.557 (0.88), 7.564 (0.41 ), 7.574 (0.40), 7.579 (0.37), 8.679 (0.21 ), 8.693 (0.40), 8.707 (0.21 ).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (475 mg) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 145A und 146A) [Säule: Daicel Chi- ralcel OH-X, 5 μιτι, 250 mm x 30 mm; Fluss: 100 ml/min; Injektion: 1.00 ml; UV-Detektion: 210 nm, Temperatur: 40 °C; Eluent: 20% Methanol / 80% Kohlendioxid; Laufzeit 9 min, isokra- tisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 145A
(-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(p^
methoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 144A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 159 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -13.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.145 (0.03), 1.198 (0.07), 1.301 (0.28), 1.314 (0.08), 1.327 (0.12), 1.358 (16.00), 1.380 (0.29), 1.514 (0.07), 1.786 (0.10), 1.805 (0.22), 1.828 (0.25), 1.875 (1.49), 2.034 (0.25), 2.043 (0.31 ), 2.065 (1.44), 2.085 (0.29), 2.161 (0.52), 2.240 (0.07), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.31 1 (6.84), 3.367 (0.22), 3.384 (0.23), 3.627 (0.31 ), 3.646 (0.28), 3.663 (0.22), 7.355 (0.47), 7.379 (0.27), 7.394 (0.78), 7.405 (0.61 ), 7.417 (0.63), 7.429 (0.15), 7.475 (0.66), 7.497 (1.12), 7.541 (0.48), 7.552 (0.91 ), 7.557 (0.87), 7.564 (0.39), 7.574 (0.38), 7.579 (0.36), 8.680 (0.20), 8.694 (0.39), 8.708 (0.20).
Beispiel 146A
(+)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluor^ methoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 144A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 146 mg (100% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +14.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.198 (0.07), 1.315 (0.08), 1.327 (0.12), 1.358 (16.00), 1.515 (0.07), 1.806 (0.24), 1.828 (0.28), 1.876 (1.60), 2.034 (0.28), 2.044 (0.34), 2.065 (1.61 ), 2.086 (0.32), 2.161 (0.57), 2.327 (0.04), 3.31 1 (7.94), 3.367 (0.24), 3.385 (0.25), 3.628 (0.33), 3.646 (0.31 ), 3.663 (0.23), 7.356 (0.52), 7.380 (0.27), 7.394 (0.84), 7.405 (0.66), 7.417 (0.71 ), 7.430 (0.17), 7.475 (0.70), 7.498 (1.19), 7.541 (0.51 ), 7.553 (1.00), 7.557 (0.92), 7.564 (0.44), 7.574 (0.41 ), 7.579 (0.38), 8.680 (0.23), 8.694 (0.43), 8.708 (0.23). Beispiel 147A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluor^
(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Racemat)
Figure imgf000165_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (600 mg, 974 μηιοΙ, Beispiel 41A) in NMP (4 ml) wurden 3,3-Difluorpiperidin-Hydrochlorid (1.23 g, 7.79 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyc- lohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 493 mg (92% Reinheit, 66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.80), 0.953 (0.74), 1.301 (0.37), 1.360 (16.00), 1.398 (0.44), 1.808 (0.24), 1.831 (0.25), 1.884 (0.57), 2.067 (1.68), 2.098 (0.61 ), 2.161 (1.10), 2.227 (0.16), 2.327 (0.12), 2.366 (0.1 1 ), 3.176 (0.67), 3.370 (0.24), 3.455 (0.39), 3.484 (0.73), 3.512 (0.38), 3.638 (0.46), 3.654 (0.43), 7.363 (0.43), 7.401 (0.82), 7.413 (0.62), 7.424 (0.67), 7.549 (0.49), 7.561 (0.43), 7.572 (0.35), 7.683 (0.24), 7.704 (1.40), 7.710 (1.04), 7.732 (0.18), 8.755 (0.46).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (405 mg) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 148A und 149A) [Säule: Daicel Chi- ralcel OX-H, 5 μηη, 250 mm x 30 mm; Fluss: 100 ml/min; Injektion: 0.7 ml; UV-Detektion: 210 nm, Temperatur: 40 °C; Eluent: 12% Methanol / 88% Kohlendioxid; Laufzeit 1 1 min, isokra- tisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert. - -
Beispiel 148A
(-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluor^
(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 147A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 134 mg (98% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -12.4°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (0.07), 1.269 (0.03), 1.301 (0.37), 1.314 (0.07), 1.325 (0.09), 1.360 (16.00), 1.380 (0.42), 1.516 (0.07), 1.789 (0.09), 1.808 (0.23), 1.832 (0.24), 1.885 (0.53), 2.017 (0.08), 2.036 (0.30), 2.067 (1.63), 2.098 (0.58), 2.162 (1.09), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.177 (0.64), 3.371 (0.23), 3.388 (0.23), 3.455 (0.39), 3.484 (0.74), 3.513 (0.37), 3.623 (0.25), 3.639 (0.46), 3.654 (0.42), 3.673 (0.21 ), 7.363 (0.41 ), 7.387 (0.19), 7.400 (0.78), 7.412 (0.60), 7.418 (0.56), 7.424 (0.67), 7.436 (0.13), 7.51 1 (0.14), 7.549 (0.50), 7.561 (0.43), 7.572 (0.36), 7.682 (0.23), 7.704 (1.46), 7.709 (1.06), 7.714 (0.88), 7.732 (0.14), 7.736 (0.16), 8.740 (0.24), 8.755 (0.48), 8.769 (0.24).
Beispiel 149A
(+)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidm^
(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 147A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 122 mg (100% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +13.3°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (0.07), 1.315 (0.08), 1.325 (0.1 1 ), 1.360 (16.00), 1.516 (0.07), 1.790 (0.09), 1.809 (0.23), 1.833 (0.24), 1.885 (0.51 ), 2.018 (0.08), 2.037 (0.30), 2.068 (1.61 ), 2.099 (0.56), 2.162 (1.07), 2.326 (0.04), 3.177 (0.62), 3.371 (0.22), 3.388 (0.22), 3.456 (0.38), 3.485 (0.72), 3.513 (0.36), 3.624 (0.24), 3.639 (0.45), 3.655 (0.41 ), 3.673 (0.20), 7.363 (0.42), 7.387 (0.18), 7.400 (0.78), 7.412 (0.59), 7.418 (0.56), 7.424 (0.67), 7.436 (0.13), 7.509 (0.14), 7.549 (0.49), 7.561 (0.42), 7.572 (0.35), 7.682 (0.24), 7.704 (1.48), 7.709 (1.07), 7.714 (0.88), 7.736 (0.16), 8.741 (0.24), 8.755 (0.48), 8.770 (0.24). Beispiel 150A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluor- methoxy)phenyl]pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000167_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (600 mg, 974 μηιοΙ, Beispiel 41A) in NMP (4 ml) wurden Azepan (880 μΙ, 7.8 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 30 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlormethan (150 ml) versetzt und einmal mit Wasser (120 ml) und einmal mit einem Gemisch aus 1 M Salzsäure (20 ml) in Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethyl- acetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 557 mg (100% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.94 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.15), 0.007 (0.15), 1.199 (0.06), 1.234 (0.05), 1.301 (0.35), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359 (16.00), 1.373 (0.45), 1.382 (0.35), 1.397 (1.92), 1.515 (0.07), 1.606 (1.33), 1.786 (0.91 ), 1.829 (0.22), 1.856 (0.12), 2.014 (0.06), 2.033 (0.25), 2.044 (0.27), 2.065 (1.16), 2.089 (0.32), 2.097 (0.28), 2.128 (0.68), 2.201 (0.10), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.369 (0.18), 3.387 (0.19), 3.496 (1.06), 3.51 1 (1.44), 3.525 (1.04), 3.602 (0.18), 3.618 (0.24), 3.631 (0.24), 3.646 (0.24), 3.663 (0.18), 7.358 (0.37), 7.362 (0.34), 7.384 (0.23), 7.397 (0.75), 7.401 (0.60), 7.408 (0.60), 7.414 (0.57), 7.420 (0.68), 7.432 (0.18), 7.534 (0.65), 7.545 (0.46), 7.557 (1.42), 7.569 (0.32), 7.600 (0.64), 7.606 (0.60), 7.623 (0.34), 7.628 (0.33), 8.704 (0.19), 8.718 (0.37), 8.733 (0.19).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (450 mg) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 151A und 152A) [Säule: Daicel Chi- ralcel OH-X, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 0.40 ml; UV-Detektion: 210 nm, Temperatur: 40 °C; Eluent: 20% Methanol / 80% Kohlendioxid; Laufzeit 5 min, isokra- - - tisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 151A
(-)-fe/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom^
methoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 150A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 154 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -12.0°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (0.08), 1.301 (0.35), 1.313 (0.09), 1.324 (0.1 1 ), 1.359 (16.00), 1.381 (0.38), 1.515 (0.08), 1.606 (1.70), 1.786 (1.21 ), 1.856 (0.15), 2.033 (0.31 ), 2.066 (1.56), 2.089 (0.40), 2.129 (0.92), 2.201 (0.09), 3.369 (0.24), 3.387 (0.25), 3.496 (1.27), 3.51 1 (1.87), 3.525 (1.28), 3.602 (0.24), 3.618 (0.33), 3.631 (0.32), 3.646 (0.31 ), 3.663 (0.23), 7.358 (0.47), 7.397 (0.94), 7.408 (0.75), 7.420 (0.83), 7.534 (0.71 ), 7.546 (0.53), 7.557 (1.60), 7.569 (0.39), 7.601 (0.64), 7.605 (0.67), 7.623 (0.35), 7.627 (0.36), 8.704 (0.25), 8.718 (0.49), 8.733 (0.25).
Beispiel 152A
(+)-fe/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-m
methoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 150A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 149 mg (100% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +13.3°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.145 (0.03), 1.199 (0.06), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359 (16.00), 1.515 (0.07), 1.606 (1.36), 1.786 (0.95), 1.829 (0.23), 1.856 (0.12), 2.014 (0.07), 2.033 (0.27), 2.044 (0.29), 2.065 (1.27), 2.089 (0.32), 2.096 (0.28), 2.128 (0.72), 2.327 (0.04), 2.669 (0.04), 3.369 (0.20), 3.386 (0.20), 3.496 (1.10), 3.51 1 (1.53), 3.525 (1.08), 3.602 (0.20), 3.618 (0.27), 3.630 (0.26), 3.645 (0.24), 3.663 (0.18), 7.358 (0.39), 7.384 (0.20), 7.397 (0.78), 7.408 (0.64), 7.414 (0.61 ), 7.420 (0.72), 7.432 (0.19), 7.534 (0.65), 7.546 (0.46), 7.556 (1.45), 7.569 (0.34), 7.600 (0.62), 7.606 (0.59), 7.623 (0.33), 7.628 (0.32), 8.703 (0.21 ), 8.718 (0.40), 8.732 (0.20). - -
Beispiel 153A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-y^
methoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000169_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (600 mg, 974 μmol, Beispiel 41A) in NMP (3.9 ml) wurden (+/-)-3-Fluorpiperidin-Hydrochlorid (1.09 g, 7.79 mmol) und DIPEA (1.7 ml, 9.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 30 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlormethan (150 ml) versetzt und einmal mit Wasser (120 ml) und einmal mit einem Gemisch aus 1 M Salzsäure (25 ml) in Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 463 mg (92% Reinheit, 64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (0.07), 1.233 (0.05), 1.301 (0.32), 1.314 (0.07), 1.325 (0.09), 1.360 (16.00), 1.381 (0.37), 1.397 (3.74), 1.516 (0.07), 1.646 (0.18), 1.807 (0.33), 1.831 (0.31 ), 1.855 (0.18), 1.902 (0.27), 1.952 (0.17), 2.036 (0.24), 2.067 (1.20), 2.089 (0.27), 2.156 (0.93), 2.222 (0.14), 2.327 (0.04), 3.104 (0.18), 3.181 (0.18), 3.333 (0.26), 3.353 (0.21 ), 3.387 (0.36), 3.412 (0.15), 3.444 (0.16), 3.472 (0.10), 3.618 (0.21 ), 3.634 (0.38), 3.650 (0.35), 4.818 (0.14), 4.938 (0.14), 7.362 (0.37), 7.386 (0.19), 7.399 (0.69), 7.410 (0.52), 7.417 (0.49), 7.422 (0.59), 7.434 (0.12), 7.491 (0.13), 7.546 (0.43), 7.559 (0.38), 7.570 (0.30), 7.656 (0.23), 7.677 (1.30), 7.683 (0.96), 7.688 (0.80), 7.706 (0.17), 7.71 1 (0.16), 7.901 (0.04), 8.735 (0.20), 8.750 (0.39), 8.765 (0.19). - -
Beispiel 154A
fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpi
methoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000170_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (600 mg, 974 μηηοΙ, Beispiel 41A) in NMP (4.0 ml) wurden (+/-)-3-Ethylpiperidin (882 mg, 7.79 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohe- xan/Ethylacetat-Gradient 97:3— > 8:2, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 501 mg (98% Reinheit, 73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.07 min; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (0.91 ), 0.983 (2.24), 1.002 (1.37), 1.023 (0.48), 1.141 (0.18), 1.170 (0.19), 1.271 (0.09), 1.333 (0.37), 1.350 (0.49), 1.372 (0.61 ), 1.432 (16.00), 1.452 (0.35), 1.469 (0.15), 1.636 (0.22), 1.822 (0.26), 1.855 (0.25), 1.873 (0.25), 1.898 (0.22), 1.924 (0.31 ), 1.952 (0.22), 2.103 (0.27), 2.137 (1.26), 2.188 (0.46), 2.215 (0.65), 2.272 (0.1 1 ), 2.398 (0.08), 2.437 (0.09), 2.741 (0.08), 2.823 (0.23), 2.852 (0.13), 3.458 (0.21 ), 3.569 (0.37), 3.598 (0.35), 3.701 (0.31 ), 3.716 (0.34), 3.733 (0.27), 3.750 (0.17), 7.430 (0.34), 7.468 (0.71 ), 7.480 (0.54), 7.492 (0.61 ), 7.549 (0.12), 7.620 (0.40), 7.632 (0.34), 7.643 (0.28), 7.705 (0.17), 7.727 (1.51 ), 7.757 (0.1 1 ), 8.795 (0.22), 8.810 (0.42), 8.825 (0.21 ).
Beispiel 155A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(tri- fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000171_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (600 mg, 974 μmol, Beispiel 41A) in NMP (3.9 ml) wurden (+/-)-3-Methylpiperidin (910 μΙ, 7.8 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol) gegeben, und das Ge- misch wurde 30 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlorme- than (150 ml) versetzt und einmal mit Wasser (120 ml) und einmal mit einem Gemisch aus 1 M Salzsäure (20 ml) in Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ult- ra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 646 mg (100% Reinheit, 98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.97 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.04), 0.849 (0.05), 0.922 (1.43), 0.938 (1.46), 1.082 (0.16), 1.1 1 1 (0.18), 1.200 (0.08), 1.233 (0.08), 1.301 (0.35), 1.324 (0.10), 1.360 (16.00), 1.381 (0.36), 1.397 (3.29), 1.516 (0.07), 1.628 (0.15), 1.657 (0.17), 1.733 (0.30), 1.765 (0.31 ), 1.804 (0.43), 1.830 (0.37), 2.014 (0.07), 2.033 (0.25), 2.066 (1.17), 2.092 (0.29), 2.146 (0.69), 2.210 (0.14), 2.327 (0.03), 2.435 (0.12), 2.461 (0.19), 2.687 (0.12), 2.717 (0.21 ), 2.747 (0.12), 3.369 (0.19), 3.386 (0.20), 3.442 (0.24), 3.471 (0.44), 3.502 (0.21 ), 3.61 1 (0.21 ), 3.629 (0.35), 3.647 (0.31 ), 3.666 (0.20), 7.361 (0.38), 7.378 (0.15), 7.385 (0.20), 7.398 (0.74), 7.403 (0.56), 7.410 (0.55), 7.416 (0.51 ), 7.421 (0.63), 7.434 (0.15), 7.472 (0.14), 7.546 (0.43), 7.558 (0.35), 7.570 (0.29), 7.634 (0.17), 7.657 (1.59), 7.663 (0.95), 7.681 (0.13), 7.685 (0.12), 8.725 (0.20), 8.739 (0.40), 8.754 (0.20).
Beispiel 156A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3- fluorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000172_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlor-3-fluorphenyl)pentanoat (204 mg, 349 μηηοΙ, Beispiel 44A) in NMP (3.4 ml) wurden Piperidin (280 μΙ, 2.8 mmol) und DIPEA (490 μΙ, 2.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 175 mg (100% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.06), -0.023 (0.27), 0.007 (0.41 ), 0.145 (0.05), 1.208 (0.07), 1.233 (0.57), 1.303 (0.08), 1.327 (0.10), 1.368 (16.00), 1.525 (0.07), 1.606 (0.45), 1.670 (0.88), 1.808 (0.14), 1.826 (0.19), 2.048 (0.17), 2.061 (0.18), 2.086 (1.12), 2.100 (0.81 ), 2.130 (1.45), 2.327 (0.06), 2.365 (0.06), 2.669 (0.06), 2.709 (0.06), 3.134 (1.16), 3.604 (0.21 ), 3.692 (0.32), 7.286 (0.18), 7.306 (0.40), 7.329 (0.27), 7.345 (0.30), 7.363 (0.54), 7.394 (0.26), 7.413 (0.35), 7.427 (0.36), 7.447 (0.19), 7.624 (0.26), 7.646 (1.35), 7.653 (0.89), 7.658 (0.80), 7.675 (0.17), 7.680 (0.19), 8.716 (0.21 ), 8.730 (0.45), 8.744 (0.22).
Beispiel 157A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(6-chlor-2,3- difluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000172_0002
- -
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(6-chlor-2,3-difluorphenyl)pentanoat (154 mg, 87 % Reinheit, 222 μηιοΙ, Beispiel 45A) in NMP (2 ml) wurden Piperidin (180 μΙ, 1.8 mmol) und DIPEA (310 μΙ, 1.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch fil- triert und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 126 mg (100% Reinheit, 87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.023 (0.47), 1.202 (0.10), 1.233 (0.72), 1.362 (16.00), 1.518 (0.09), 1.606 (0.59), 1.670 (1.09), 1.981 (0.14), 2.064 (0.26), 2.143 (3.28), 2.169 (0.73), 2.327 (0.09), 2.365 (0.09), 2.670 (0.08), 2.709 (0.07), 3.134 (1.42), 3.689 (0.24), 3.766 (0.34), 7.377 (0.42), 7.389 (0.49), 7.412 (0.33), 7.433 (0.29), 7.627 (0.40), 7.649 (1.50), 7.659 (0.92), 7.664 (0.81 ), 7.681 (0.21 ), 7.686 (0.21 ), 8.81 1 (0.45).
Beispiel 158A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(5-fluor-2- methylphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000173_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(5-fluor-2-methylphenyl)pentanoat (200 mg, 355 μηηοΙ, Beispiel 46A) in NMP (2 ml) wurden Piperidin (280 μΙ, 2.8 mmol) und DIPEA (620 μΙ, 3.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 190 mg (100% Reinheit, 87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.35), 0.852 (0.06), 1.211 (0.08), 1.233 (0.83), 1.317 (0.07), 1.337 (0.10), 1.371 (16.00), 1.528 (0.08), 1.606 (0.47), 1.669 (0.92), 1.754 (0.13), 1.787 (0.20), 1.81 1 (0.16), 2.000 (0.19), 2.016 (0.18), 2.036 (0.20), 2.061 (0.78), 2.077 (0.97), 2.099 (1.51 ), 2.291 (2.74), 2.365 (0.06), 2.669 (0.07), 2.709 (0.06), 3.135 (1.22), 3.478 (0.17), 3.497 (0.20), 3.512 (0.23), 3.635 (0.15), 3.653 (0.23), 3.671 (0.21 ), 3.686 (0.17), 3.706 (0.10), 6.928 (0.17), 6.943 (0.33), 6.949 (0.37), 6.971 (0.20), 7.136 (0.36), 7.142 (0.37), 7.163 (0.37), 7.169 (0.36), 7.198 (0.35), 7.213 (0.40), 7.234 (0.31 ), 7.455 (0.20), 7.628 (0.26), 7.650 (1.44), 7.657 (0.95), 7.662 (0.83), 7.679 (0.16), 7.684 (0.18), 8.702 (0.23), 8.717 (0.39), 8.730 (0.23).
Beispiel 159A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin
(5-fluor-2-methylphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000174_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(5-fluor-2-methylphenyl)pentanoat (336 mg, 596 μηηοΙ, Beispiel 46A) in NMP (4.0 ml) wurden 3,3-Difluorpiperidin-Hydrochlorid (751 mg, 4.77 mmol) und DIPEA (1.0 ml, 6.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 44 h bei 100 °C gerührt. Anschließend wurde die Temperatur auf 120 °C erhöht, und das Gemisch wurde weitere 24 h gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 265 mg (100% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.212 (0.07), 1.316 (0.06), 1.337 (0.10), 1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.757 (0.13), 1.790 (0.21 ), 1.814 (0.18), 1.829 (0.12), 1.878 (0.50), 1.988 (0.16), 2.002 (0.21 ), 2.018 (0.21 ), 2.064 (0.98), 2.080 (1.25), 2.099 (0.84), 2.1 19 (1.49), 2.291 (2.79), 3.166 (0.61 ), 3.449 (0.39), 3.478 (0.84), 3.507 (0.56), 3.523 (0.27), 3.646 (0.16), 3.664 (0.25), 3.681 (0.22), 3.698 (0.18), 3.717 (0.10), 6.930 (0.19), 6.945 (0.35), 6.951 (0.38), 6.972 (0.20), 7.142 (0.38), 7.148 (0.38), 7.169 (0.39), 7.175 (0.37), 7.199 (0.37), 7.215 (0.43), 7.236 (0.33), - -
7.492 (0.19), 7.679 (0.24), 7.701 (1.55), 7.706 (1.07), 7.71 1 (0.88), 7.734 (0.16), 8.716 (0.25), 8.730 (0.42), 8.744 (0.25).
Beispiel 160A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidm^
difluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000175_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (314 mg, 521 μηηοΙ, Beispiel 47A) in NMP (3.1 ml) wurden Piperidin (410 μΙ, 4.2 mmol) und DIPEA (730 μΙ, 4.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 272 mg (100% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.18), -0.008 (0.77), 0.008 (0.66), 1.234 (0.33), 1.361 (16.00), 1.608 (0.43), 1.673 (0.83), 2.142 (2.24), 2.366 (0.22), 2.710 (0.22), 3.138 (1.09), 3.759 (0.22), 7.303 (0.24), 7.317 (0.19), 7.421 (0.24), 7.630 (0.32), 7.652 (1.33), 7.662 (0.94), 7.667 (0.81 ), 7.684 (0.21 ), 7.690 (0.22), 8.814 (0.34).
Beispiel 161A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- 3,6-difluorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000176_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (600 mg, 996 μηιοΙ, Beispiel 47A) in NMP (4.0 ml) wurden Pyrrolidin (670 μΙ, 8.0 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 5 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlormethan (150 ml) versetzt und nacheinander mit Wasser und 1 M Salzsäure (jeweils 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) ge- reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 90 mg (100% Reinheit, 14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.21 ), 1.21 1 (0.07), 1.300 (0.1 1 ), 1.332 (0.1 1 ), 1.372 (16.00), 1.397 (2.79), 1.755 (0.12), 1.789 (0.19), 1.812 (0.17), 1.969 (0.16), 1.982 (0.20), 1.999 (0.20), 2.019 (0.15), 2.032 (0.13), 2.067 (0.69), 2.084 (0.98), 2.103 (0.46), 2.283 (1.44), 3.504 (0.12), 3.517 (0.18), 3.537 (0.20), 3.551 (0.24), 3.565 (0.15), 3.706 (0.13), 3.724 (0.19), 3.744 (0.16), 3.758 (0.14), 6.957 (0.24), 7.156 (0.31 ), 7.162 (0.31 ), 7.183 (0.32), 7.206 (0.36), 7.221 (0.40), 7.242 (0.31 ), 7.876 (0.1 1 ), 7.898 (2.22), 7.925 (0.09), 8.851 (0.31 ).
Beispiel 162A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000177_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (536 mg, 890 μηιοΙ, Beispiel 47A) in NMP (3.6 ml) wurden 3,3-Difluorpiperidin-Hydrochlorid (1.12 g, 7.12 mmol) und DIPEA (1.6 ml, 8.9 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde drei Tage bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlormethan (150 ml) versetzt und einmal mit Wasser (120 ml) und einmal mit einem Gemisch aus 1 M Salzsäure (25 ml) in Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap- Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 204 mg (100% Reinheit, 33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.67 min; MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.156 (0.07), 1.174 (0.12), 1.200 (0.08), 1.233 (0.12), 1.269 (0.09), 1.315 (0.44), 1.360 (16.00), 1.377 (0.68), 1.406 (0.22), 1.517 (0.07), 1.883 (0.55), 1.987 (0.32), 2.082 (0.53), 2.097 (0.54), 2.136 (0.81 ), 2.163 (2.62), 2.327 (0.07), 2.669 (0.05), 3.171 (0.66), 3.450 (0.40), 3.479 (0.77), 3.508 (0.39), 3.696 (0.24), 3.771 (0.26), 4.020 (0.06), 4.038 (0.05), 7.270 (0.14), 7.281 (0.16), 7.294 (0.28), 7.305 (0.29), 7.319 (0.22), 7.330 (0.20), 7.410 (0.28), 7.421 (0.27), 7.681 (0.32), 7.703 (1.51 ), 7.71 1 (1.02), 7.716 (0.87), 7.734 (0.20), 7.738 (0.21 ), 8.828 (0.41 ).
Beispiel 163A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- 3,6-difluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000178_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (600 mg, 996 μηιοΙ, Beispiel 47A) in NMP (4.0 ml) wurden (+/-)-3-Fluorpiperidin-Hydrochlorid (1.1 1 g, 7.97 mmol) und DIPEA (1.7 ml, 10 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 30 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlormethan (150 ml) versetzt und einmal mit Wasser (120 ml) und einmal mit einem Gemisch aus 1 M Salzsäure (25 ml) in Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 463 mg (100% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 668/670 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.17), 1.157 (0.10), 1.175 (0.20), 1.193 (0.1 1 ), 1.201 (0.08), 1.235 (0.07), 1.268 (0.07), 1.316 (0.43), 1.361 (16.00), 1.378 (0.68), 1.398 (2.22), 1.518 (0.07), 1.646 (0.20), 1.808 (0.18), 1.901 (0.32), 1.920 (0.30), 1.952 (0.27), 1.989 (0.53), 2.067 (0.21 ), 2.084 (0.21 ), 2.103 (0.18), 2.137 (0.65), 2.157 (2.66), 2.260 (0.06), 2.670 (0.04), 3.099 (0.21 ), 3.168 (0.22), 3.349 (0.16), 3.380 (0.21 ), 3.410 (0.1 1 ), 3.437 (0.19), 3.468 (0.12), 3.698 (0.22), 3.767 (0.25), 4.003 (0.04), 4.021 (0.09), 4.039 (0.09), 4.057 (0.04), 4.820 (0.15), 4.940 (0.15), 7.269 (0.13), 7.280 (0.15), 7.293 (0.26), 7.304 (0.28), 7.318 (0.21 ), 7.329 (0.19), 7.410 (0.26), 7.421 (0.26), 7.499 (0.08), 7.655 (0.32), 7.677 (1.46), 7.686 (0.97), 7.691 (0.89), 7.709 (0.21 ), 7.713 (0.23), 7.906 (0.04), 8.823 (0.37).
Beispiel 164A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- 3,6-difluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000179_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (600 mg, 996 μηιοΙ, Beispiel 47A) in NMP (4.0 ml) wurden (+/-)-3-Methylpiperidin (940 μΙ, 8.0 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol) gegeben, und das Ge- misch wurde 30 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlorme- than (150 ml) versetzt und einmal mit Wasser (120 ml) und einmal mit einem Gemisch aus 1 M Salzsäure (20 ml) in Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ult- ra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 550 mg (100% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.867 (0.06), 0.884 (0.06), 0.954 (1.62), 0.970 (1.65), 1.1 14 (0.19), 1.142 (0.20), 1.165 (0.08), 1.235 (0.08), 1.267 (0.1 1 ), 1.303 (0.07), 1.348 (0.51 ), 1.395 (16.00), 1.41 1 (0.72), 1.431 (5.54), 1.551 (0.07), 1.663 (0.17), 1.686 (0.19), 1.765 (0.35), 1.796 (0.33), 1.826 (0.41 ), 1.857 (0.26), 2.017 (0.12), 2.102 (0.22), 2.1 18 (0.22), 2.138 (0.22), 2.181 (2.31 ), 2.280 (0.06), 2.361 (0.04), 2.478 (0.17), 2.752 (0.17), 3.470 (0.28), 3.498 (0.51 ), 3.528 (0.24), 3.730 (0.23), 3.795 (0.26), 7.301 (0.14), 7.312 (0.16), 7.325 (0.27), 7.336 (0.28), 7.351 (0.22), 7.362 (0.20), 7.421 (0.18), 7.432 (0.21 ), 7.443 (0.28), 7.454 (0.28), 7.465 (0.18), 7.476 (0.15), 7.667 (0.24), 7.689 (1.52), 7.694 (1.18), 7.698 (0.95), 7.716 (0.16), 7.721 (0.18), 8.828 (0.22), 8.842 (0.38), 1 1.235 (0.02).
Beispiel 165A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- 3,6-difluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000180_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (600 mg, 996 μηιοΙ, Beispiel 47A) in NMP (4.0 ml) wurden (+/-)-3-Ethylpiperidin (1.1 ml, 8.0 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol) gegeben, und das Ge- misch wurde 30 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlorme- than (150 ml) versetzt und einmal mit Wasser (150 ml) und einmal mit einem Gemisch aus 1 M Salzsäure (20 ml) in Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ult- ra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 558 mg (100% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.00 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.96), 0.909 (2.20), 0.927 (1.16), 1.065 (0.24), 1.095 (0.25), 1.200 (0.09), 1.259 (0.54), 1.276 (0.70), 1.294 (0.48), 1.313 (0.75), 1.360 (16.00), 1.377 (0.79), 1.396 (1.93), 1.566 (0.29), 1.747 (0.34), 1.779 (0.23), 1.847 (0.29), 1.877 (0.29), 1.973 (0.15), 2.066 (0.28), 2.082 (0.29), 2.139 (2.33), 2.241 (0.08), 2.424 (0.20), 2.695 (0.12), 2.752 (0.22), 3.490 (0.54), 3.519 (0.51 ), 3.694 (0.28), 3.763 (0.32), 7.276 (0.19), 7.290 (0.33), 7.300 (0.34), 7.314 (0.25), 7.325 (0.22), 7.404 (0.35), 7.415 (0.35), 7.632 (0.27), 7.654 (1.72), 7.686 (0.19), 8.809 (0.48).
Beispiel 166A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6- difluorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000181_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (600 mg, 996 μηιοΙ, Beispiel 47A) in NMP (4.0 ml) wurden Azepan (900 μΙ, 8.0 mmol) und DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 5 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlormethan (150 ml) versetzt und einmal mit einem Gemisch aus 1 M Salzsäure (20 ml) in Wasser (100 ml) und einmal mit Wasser (150 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethyl- acetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 599 mg (100% Reinheit, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.85 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.05), 1.200 (0.08), 1.234 (0.20), 1.267 (0.10), 1.312 (0.62), 1.360 (16.00), 1.377 (0.75), 1.397 (4.30), 1.517 (0.09), 1.602 (1.91 ), 1.780 (1.21 ), 1.882 (0.08), 1.901 (0.1 1 ), 1.920 (0.13), 1.972 (0.15), 2.065 (0.25), 2.082 (0.27), 2.133 (2.63), 2.150 (1.06), 2.195 (0.12), 2.236 (0.07), 2.328 (0.05), 2.670 (0.04), 2.695 (0.40), 3.285 (0.13), 3.492 (1.43), 3.506 (2.16), 3.520 (1.38), 3.708 (0.30), 7.266 (0.15), 7.277 (0.18), 7.290 (0.31 ), 7.301 (0.33), 7.315 (0.24), 7.326 (0.22), 7.407 (0.35), 7.418 (0.34), 7.532 (0.71 ), 7.554 (1.27), 7.602 (0.76), 7.607 (0.67), 7.624 (0.42), 7.629 (0.39), 8.789 (0.43).
Beispiel 167A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-fluor-6- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000182_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- [2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (300 mg, 97% Reinheit, 471 μηιοΙ, Beispiel 50A) in NMP (4.0 ml) wurden in einem dickwandigen Glasgefäß (Mikrowellen-Gefäß) Piperidin (230 μΙ, 2.4 mmol) und DIPEA (410 μΙ, 2.4 mmol) gegeben. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, verschlossen und über Nacht mittels Heizschüttler bei 100 °C geschüttelt. Anschließend wurde weitere 24 h bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 258 mg (100% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.80 min; Ionisierung ohne Detektion der Zielmasse
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.10), -0.008 (0.85), 0.008 (0.95), 0.146 (0.10), 1.307 (0.15), 1.340 (16.00), 1.613 (0.43), 1.678 (0.85), 2.042 (0.25), 2.073 (0.48), 2.093 (0.35), 2.1 14 (0.48), 2.141 (0.39), 2.168 (1.23), 2.328 (0.1 1 ), 2.670 (0.1 1 ), 3.151 (1.1 1 ), 3.700 (0.12), 3.849 (0.1 1 ), 5.754 (0.33), 7.561 (0.48), 7.571 (0.44), 7.594 (0.69), 7.622 (0.44), 7.634 (0.51 ), 7.656 (1.32), 7.661 (0.97), 7.666 (0.84), 7.688 (0.17), 8.803 (0.21 ), 8.818 (0.42), 8.833 (0.21 ).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (188 mg) wurde mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 168A und 169A) [Säule: Daicel Chiraicel OZ-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 60 ml/min; UV-Detektion: 260 nm, Temperatur: 25 °C; Eluent: 10% Methanol / 90% Kohlendioxid; Ausgangsdruck 150 bar, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde im Vakuum getrocknet.
Beispiel 168A
ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-fluor-6-(trffl methyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1) - -
Bei der in Beispiel 167A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 85 mg (100% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 1 1 .5 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IE, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Hep- tan / Isopropanol / Diethylamin 80:20:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 225 nm) LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .48 min; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .348 (16.00), 1 .621 (0.41 ), 1 .687 (0.81 ), 2.080 (0.44), 2.122 (0.46), 2.177 (1 .18), 3.158 (1 .06), 7.569 (0.47), 7.579 (0.44), 7.603 (0.69), 7.631 (0.44), 7.642 (0.51 ), 7.664 (1 .33), 7.669 (1 .00), 7.674 (0.86), 8.826 (0.40).
Beispiel 169A
fe/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1 ^
methyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 167A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 93 mg (100% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 10.3 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IE, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Hep- tan / Isopropanol / Diethylamin 80:20:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 225 nm)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .48 min; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.46), 0.007 (0.43), 1 .029 (0.54), 1 .044 (0.55), 1 .235 (0.26), 1 .307 (0.15), 1 .340 (16.00), 1 .613 (0.42), 1 .678 (0.83), 2.041 (0.24), 2.072 (0.47), 2.092 (0.34), 2.1 14 (0.47), 2.140 (0.39), 2.167 (1 .21 ), 2.327 (0.1 1 ), 2.669 (0.1 1 ), 3.154 (1 .12), 3.714 (0.12), 3.847 (0.1 1 ), 7.561 (0.47), 7.570 (0.43), 7.594 (0.69), 7.622 (0.44), 7.633 (0.49), 7.655 (1 .31 ), 7.661 (0.93), 7.666 (0.80), 7.688 (0.16), 8.802 (0.20), 8.817 (0.41 ), 8.832 (0.20).
Beispiel 170A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-fluor-6^ (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Racemat)
Figure imgf000183_0001
- -
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (300 mg, 97% Reinheit, 471 μηηοΙ, Beispiel 50A) in NMP (4.0 ml) wurden in einem dickwandigen Glasgefäß (Mikrowellen-Gefäß) Pyrrolidin (200 μΙ, 2.4 mmol) und DI PEA (410 μΙ, 2.4 mmol) gegeben. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, ver- schlössen und über Nacht mittels Heizschüttler bei 100 °C geschüttelt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlor- methan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 239 mg (100% Reinheit, 78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1 .46 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.10), -0.008 (0.85), 0.008 (0.95), 0.146 (0.10), 1 .290 (0.07), 1 .308 (0.14), 1 .337 (16.00), 1 .879 (1 .23), 2.038 (0.27), 2.067 (0.53), 2.093 (0.41 ), 2.1 15 (0.61 ), 2.144 (0.39), 2.178 (0.48), 2.328 (0.1 1 ), 2.669 (0.10), 3.581 (0.86), 3.867 (0.1 1 ), 5.754 (0.65), 7.476 (0.63), 7.499 (1 .10), 7.552 (0.74), 7.557 (0.95), 7.574 (0.65), 7.580 (0.59), 7.590 (0.62), 7.613 (0.41 ), 8.745 (0.19), 8.760 (0.38), 8.775 (0.20).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (163 mg) wurde mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 171A und 172A) [Säule: Daicel Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 60 ml/min; UV-Detektion: 230 nm, Temperatur: 25 °C; Eluent: 20% (Methanol + 1 % Diethylamin) / 80% Kohlendioxid; Ausgangsdruck 150 bar, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde im Vakuum getrocknet.
Beispiel 171A
fe/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidi
fluormethyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 170A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 75 mg (98% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 10.8 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IC, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Heptan / Isopropanol / Diethylamin 70:30:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 260 nm)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .029 (0.47), 1 .045 (0.47), 1 .337 (16.00), 1 .879 (1 .24), 2.038 (0.29), 2.067 (0.55), 2.092 (0.43), 2.1 15 (0.62), 2.144 (0.40), 2.179 (0.49), 2.327 (0.16), 2.669 (0.15), 3.581 (0.87), 7.476 (0.64), 7.498 (1 .12), 7.552 (0.76), 7.557 (0.98), 7.574 (0.67), 7.580 (0.60), 7.590 (0.64), 7.613 (0.42), 8.760 (0.38). - -
Beispiel 172A
ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbon
fluormethyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 170A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 79 mg (97% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 13.4 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IC, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Heptan / Isopropanol / Diethylamin 70:30:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 260 nm)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .030 (1 .27), 1 .045 (1 .26), 1 .235 (0.1 1 ), 1 .308 (0.16), 1 .337 (16.00), 1 .879 (1 .30), 1 .960 (0.1 1 ), 2.037 (0.29), 2.067 (0.56), 2.093 (0.44), 2.1 15 (0.64), 2.144 (0.41 ), 2.178 (0.52), 2.327 (0.12), 3.580 (0.92), 3.864 (0.12), 7.476 (0.67), 7.498 (1 .16), 7.552 (0.83), 7.557 (1 .01 ), 7.574 (0.69), 7.580 (0.63), 7.589 (0.66), 7.613 (0.43), 8.760 (0.40).
Beispiel 173A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1 -yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}ami fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Racemat)
Figure imgf000185_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- [2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (300 mg, 98% Reinheit, 476 mol, Beispiel 50A) in NMP (4.0 ml) wurden in einem dickwandigen Glasgefäß (Mikrowellen-Gefäß) 3,3-Difluorpiperidin-Hydro- chlorid (387 mg, 97% Reinheit, 2.38 mmol) und DI PEA (410 μΙ, 2.4 mmol) gegeben. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, verschlossen und über Nacht mittels Heizschüttler bei 100 °C geschüttelt. Anschließend wurde weitere 24 h bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufge- nommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 248 mg (100% Reinheit, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.05), -0.008 (0.42), 0.008 (0.38), 0.146 (0.05), 1 .180 (0.06), 1 .290 (0.07), 1 .307 (0.14), 1 .340 (16.00), 1 .497 (0.06), 1 .889 (0.41 ), 2.049 (0.30), 2.078 (0.59), 2.100 (0.65), 2.1 17 (0.70), 2.141 (0.44), 2.189 (1 .10), 2.328 (0.07), 2.670 (0.07), 3.181 (0.46), 3.462 (0.32), 3.491 (0.63), 3.520 (0.31 ), 3.717 (0.1 1 ), 3.864 (0.10), 5.754 (0.18), 7.565 (0.44), 7.574 (0.43), 7.598 (0.65), 7.625 (0.43), 7.634 (0.28), 7.648 (0.20), 7.684 (0.20), 7.706 (1 .32), 7.710 (1 .02), 7.715 (0.83), 7.733 (0.12), 7.737 (0.15), 8.815 (0.20), 8.831 (0.42), 8.846 (0.20).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (179 mg) wurde mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 174A und 175A) [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηη, 250 mm x 30 mm; Fluss: 120 ml/min; UV-Detektion: 260 nm, Temperatur: 25 °C; Eluent: 10% Isopropanol / 90% Kohlendioxid; Ausgangsdruck 150 bar, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde im Vakuum getrocknet.
Beispiel 174A
fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin^
fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 173A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 91 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 18.1 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IC, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Heptan / Isopropanol / Diethylamin 90: 10:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 225 nm)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .43 min; MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91 ), 0.008 (0.87), 1 .030 (1 .67), 1 .045 (1 .69), 1 .237 (0.39), 1 .340 (16.00), 1 .888 (0.40), 2.100 (0.64), 2.1 17 (0.68), 2.141 (0.43), 2.189 (1 .08), 2.328 (0.16), 2.670 (0.17), 3.187 (0.45), 3.462 (0.32), 3.491 (0.62), 3.520 (0.31 ), 4.323 (0.21 ), 4.334 (0.21 ), 7.565 (0.44), 7.575 (0.42), 7.598 (0.64), 7.625 (0.42), 7.684 (0.20), 7.706 (1 .29), 7.710 (1 .00), 7.715 (0.82), 7.737 (0.15), 8.830 (0.40).
Beispiel 175A
ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1 -yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2- fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2) - -
Bei der in Beispiel 173A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 93 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 21 .4 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IC, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Heptan / Isopropanol / Diethylamin 90: 10:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 225 nm)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .43 min; MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.93), 1 .029 (1 .51 ), 1 .044 (1 .53), 1 .236 (0.47), 1 .340 (16.00), 1 .889 (0.45), 2.100 (0.71 ), 2.1 15 (0.76), 2.140 (0.47), 2.188 (1 .18), 2.327 (0.16), 2.669 (0.17), 3.183 (0.50), 3.462 (0.34), 3.490 (0.67), 3.519 (0.33), 4.322 (0.21 ), 4.333 (0.20), 7.564 (0.46), 7.574 (0.46), 7.597 (0.67), 7.624 (0.45), 7.683 (0.20), 7.705 (1 .37), 7.709 (1 .07), 7.714 (0.86), 7.737 (0.15), 8.830 (0.43).
Beispiel 176A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1 -yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-fluor^ (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000187_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (400 mg, 98% Reinheit, 634 μηιοΙ, Beispiel 50A) in NMP (4.0 ml) wurden in einem dickwandigen Glasgefäß (Mikrowellen-Gefäß) (+/-)-3- Fluorpiperidin-Hydrochlorid (457 mg, 97% Reinheit, 3.17 mmol) und DIPEA (550 μΙ, 3.2 mmol) gegeben. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, verschlossen und über Nacht mittels Heizschüttler bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 351 mg (100% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung er- halten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.45), 1.307 (0.13), 1.340 (16.00), 1.654 (0.14), 1.813 (0.14), 1.906 (0.24), 2.075 (0.45), 2.097 (0.36), 2.1 16 (0.48), 2.142 (0.31 ), 2.181 (1.06), 2.328 (0.1 1 ), 2.670 (0.12), 3.1 13 (0.17), 3.179 (0.17), 3.391 (0.18), 3.449 (0.16), 3.482 (0.10), 3.705 (0.1 1 ), 3.861 (0.1 1 ), 4.825 (0.12), 4.945 (0.12), 5.754 (0.82), 7.562 (0.45), 7.573 (0.42), 7.595 (0.65), 7.623 (0.43), 7.636 (0.28), 7.657 (0.21 ), 7.679 (1.15), 7.712 (0.12), 8.824 (0.35).
Beispiel 177A
fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpi
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000188_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (400 mg, 98% Reinheit, 634 μηιοΙ, Beispiel 50A) in NMP (4.0 ml) wurden in einem dickwandigen Glasgefäß (Mikrowellen-Gefäß) (+/-)-3- Ethylpiperidin (378 mg, 95% Reinheit, 3.17 mmol) und DIPEA (550 μΙ, 3.2 mmol) gegeben. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, verschlossen und über Nacht mittels Heizschüttler bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 383 mg (100% Reinheit, 87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.01 min; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.42), 0.007 (0.45), 1.306 (0.13), 1.339 (16.00), 1.653 (0.14), 1.812 (0.14), 1.905 (0.24), 2.075 (0.45), 2.096 (0.36), 2.1 16 (0.48), 2.141 (0.31 ), 2.180 (1.06), 2.327 (0.1 1 ), 2.669 (0.12), 3.1 12 (0.17), 3.178 (0.17), 3.390 (0.18), 3.448 (0.16), 3.482 (0.10), 3.704 (0.1 1 ), 3.860 (0.1 1 ), 4.825 (0.12), 4.944 (0.12), 5.753 (0.82), 7.562 (0.45), 7.572 (0.42), 7.595 (0.65), 7.622 (0.43), 7.635 (0.28), 7.656 (0.21 ), 7.679 (1.15), 7.71 1 (0.12), 8.823 (0.35). - -
Beispiel 178A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl^
chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000189_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (300 mg, 472 μmol! Beispiel 51A) in NMP (4.0 ml) wurden in einem dickwandigen Glasgefäß (Mikrowellen-Gefäß) Piperidin (230 μΙ, 2.4 mmol) und DIPEA (410 μΙ, 2.4 mmol) gegeben. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, verschlossen und über Nacht mittels Heizschüttler bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 242 mg (100% Reinheit, 75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.87 min; Ionisierung ohne Detektion der Zielmasse
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.20), 0.008 (1.31 ), 1.351 (14.79), 1.355 (16.00), 1.610 (0.78), 1.674 (1.51 ), 2.073 (3.1 1 ), 2.138 (2.16), 2.156 (0.92), 2.169 (3.50), 2.327 (0.31 ), 2.670 (0.18), 3.141 (1.94), 3.819 (0.29), 4.033 (0.51 ), 7.473 (0.58), 7.495 (0.81 ), 7.532 (0.71 ), 7.554 (1.23), 7.593 (0.84), 7.614 (0.57), 7.631 (0.37), 7.637 (0.35), 7.653 (1.38), 7.659 (1.35), 7.669 (1.22), 7.674 (0.69), 7.691 (0.30), 8.806 (0.51 ).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (194 mg) wurde mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 179A und 180A) [Säule: Daicel Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 60 ml/min; UV-Detektion: 260 nm, Temperatur: 25 °C; Eluent: 35% (Isopropanol + 1 % Diethylamin) / 65% Kohlendioxid; Ausgangsdruck 150 bar, isokratisch]. Die vereinigten Ziel- fraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Peak 2 wurde mittels chiraler HPLC nachgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 260 nm, Temperatur: 25 °C; Eluent: 20% Ethylacetat / 80% Heptan, isokratisch]
Beispiel 179A
ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,3,6-W phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 178A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 92 mg (100% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 8.3 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Heptan / Isopropanol / Diethylamin 70:30:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 225 nm) LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .58 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.66), 1 .029 (4.38), 1 .045 (4.40),
1 .236 (0.62), 1 .351 (15.34), 1 .355 (16.00), 1 .609 (0.80), 1 .673 (1 .53), 2.083 (0.46), 2.098 (0.48), 2.1 12 (0.60), 2.137 (2.18), 2.156 (0.97), 2.169 (3.55), 2.523 (0.44), 3.141 (1 .98), 4.032 (0.52), 4.323 (0.54), 4.334 (0.53), 7.473 (0.56), 7.495 (0.78), 7.532 (0.67), 7.554 (1 .18), 7.593 (0.80), 7.599 (0.70), 7.615 (0.56), 7.653 (1 .35), 7.659 (1 .31 ), 7.662 (1 .07), 7.669 (1 .19), 7.674 (0.67), 8.792 (0.44), 8.806 (0.51 ).
Beispiel 180A
ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,3,6-trichlor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 178A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 96 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 1 1 .0 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Heptan / Isopropanol / Diethylamin 70:30:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 225 nm)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .58 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.63), 0.854 (0.49), 0.858 (0.46),
1 .237 (2.83), 1 .249 (1 .1 1 ), 1 .258 (0.60), 1 .336 (0.75), 1 .351 (15.06), 1 .355 (16.00), 1.610 (0.78), 1 .673 (1 .51 ), 2.083 (0.45), 2.098 (0.47), 2.1 1 1 (0.58), 2.137 (2.17), 2.156 (0.95), 2.169 (3.50), 3.141 (1 .96), 4.032 (0.52), 7.473 (0.54), 7.495 (0.77), 7.532 (0.67), 7.554 (1 .15), 7.593 (0.79), 7.599 (0.69), 7.615 (0.55), 7.653 (1 .32), 7.658 (1 .27), 7.662 (1 .06), 7.668 (1 .15), 7.674 (0.65), 8.791 (0.43), 8.806 (0.50). - -
Beispiel 181A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrro^^
chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000191_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (300 mg, 472 μmol, Beispiel 51A) in NMP (4.0 ml) wurden in einem dickwandigen Glasgefäß (Mikrowellen-Gefäß) Pyrrolidin (200 μΙ, 2.4 mmol) und DIPEA (410 μΙ, 2.4 mmol) gegeben. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, verschlossen und über Nacht mittels Heizschüttler bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 261 mg (100% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (5.80), 0.008 (5.56), 0.146 (0.67), 1.349 (16.00), 1.353 (15.98), 1.875 (2.13), 2.073 (0.92), 2.095 (0.52), 2.121 (0.82), 2.134 (1.09), 2.158 (1.22), 2.174 (0.95), 2.193 (2.16), 2.327 (0.75), 2.669 (0.62), 3.575 (1.49), 4.035 (0.47), 7.473 (1.07), 7.480 (0.77), 7.495 (1.59), 7.502 (1.19), 7.522 (0.70), 7.544 (1.21 ), 7.553 (0.77), 7.560 (0.99), 7.566 (0.60), 7.576 (0.52), 7.587 (0.94), 7.608 (0.50), 8.754 (0.54).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (199 mg) wurde mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 182A und 183A) [Säule: Daicel Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 60 ml/min; UV-Detektion: 230 nm, Temperatur: 25 °C; Eluent: 40% (Isopropanol + 1 % Diethylamin) / 60% Kohlendioxid; Ausgangsdruck 150 bar, isokratisch]. Die vereinigten Ziel- fraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Beispiel 182A
ief-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}am
phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 181A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 92 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 12.0 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Heptan/Isopropanol/Diethylamin 70:30:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 225 nm)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.88), 0.008 (0.72), 1.030 (1.55), 1.045 (1.56), 1.236 (1.18), 1.349 (15.95), 1.353 (16.00), 1.875 (2.18), 2.080 (0.50), 2.095 (0.55), 2.108 (0.59), 2.121 (0.86), 2.135 (1.11), 2.158 (1.23), 2.174 (0.99), 2.193 (2.17), 2.327 (0.41), 3.574 (1.54), 4.037 (0.49), 7.473 (1.01), 7.480 (0.76), 7.495 (1.53), 7.502 (1.18), 7.522 (0.66), 7.544 (1.14), 7.554 (0.74), 7.560 (0.96), 7.566 (0.59), 7.576 (0.51), 7.588 (0.95), 7.609 (0.51), 8.755 (0.50).
Beispiel 183A
ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,3,6-trichlor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 181A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 98 mg (100% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 16.7 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Heptan/Isopropanol/Diethylamin 70:30:0.1 ; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 225 nm)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.59), 0.854 (0.51), 1.030 (1.60), 1.045 (1.59), 1.092 (0.52), 1.236 (2.83), 1.259 (0.57), 1.331 (0.85), 1.349 (16.00), 1.353 (15.73), 1.875 (2.07), 1.961 (0.65), 2.081 (0.48), 2.095 (0.54), 2.108 (0.58), 2.120 (0.84), 2.134 (1.06), 2.158 (1.19), 2.174 (0.97), 2.193 (2.12), 2.327 (0.40), 3.574 (1.44), 4.037 (0.47), 7.473 (1.00), 7.480 (0.76), 7.495 (1.52), 7.502 (1.18), 7.522 (0.67), 7.544 (1.15), 7.554 (0.74), 7.560 (0.97), 7.567 (0.59), 7.576 (0.49), 7.588 (0.93), 7.609 (0.51), 8.756 (0.50).
Beispiel 184A
(+/-)-ief-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000193_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- (2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (300 mg, 472 μηιοΙ, Beispiel 51A) in NMP (4.0 ml) wurden in einem dickwandigen Glasgefäß (Mikrowellen-Gefäß) 3,3-Difluorpiperidin-Hydrochlorid (372 mg, 2.36 mmol) und DIPEA (410 μΙ, 2.4 mmol) gegeben. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, verschlossen und über Nacht mittels Heizschüttler bei 130 °C geschüttelt. Anschließend wurde 24 h bei 140 °C geschüttelt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrock- net. Es wurden 241 mg (100% Reinheit, 71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.55), 0.008 (2.50), 1.331 (0.53), 1.351 (14.99), 1.355 (16.00), 1.883 (0.79), 2.100 (0.98), 2.1 15 (0.97), 2.128 (1.23), 2.159 (1.91 ), 2.189 (3.51 ), 2.328 (0.53), 3.177 (0.91 ), 3.453 (0.61 ), 3.483 (1.16), 3.51 1 (0.61 ), 4.035 (0.51 ), 7.476 (0.52), 7.498 (0.75), 7.534 (0.65), 7.556 (1.20), 7.595 (0.89), 7.617 (0.61 ), 7.704 (1.44), 7.71 1 (1.65), 7.718 (1.30), 7.724 (0.76), 8.819 (0.53).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (172 mg) wurde mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 185A und 186A) [Säule: Daicel Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 60 ml/min; UV-Detektion: 260 nm, Temperatur: 25 °C; Eluent: 25% Isopropanol / 75% Kohlendioxid; Ausgangsdruck 150 bar, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Peak 2 wurde mittels chiraler HPLC nachgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; UV- Detektion: 260 nm, Temperatur: 25 °C; Eluent: 20% Ethylacetat / 80% Heptan, isokratisch] Beispiel 185A
fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorp^
trichlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 184A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 79 mg (100% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 7.9 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Hep- tan / Isopropanol / Diethylamin 70:30:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 225 nm)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.18), 0.008 (1.05), 1.029 (2.87), 1.045 (2.90), 1.236 (1.65), 1.330 (0.53), 1.351 (15.41), 1.355 (16.00), 1.884 (0.77), 2.085 (0.83), 2.100 (0.95), 2.115 (0.96), 2.128 (1.21), 2.159 (1.89), 2.173 (0.76), 2.189 (3.45), 3.176 (0.89), 3.453 (0.59), 3.482 (1.14), 3.511 (0.60), 4.036 (0.49), 7.476 (0.50), 7.498 (0.72), 7.534 (0.62), 7.556 (1.17), 7.595 (0.80), 7.617 (0.56), 7.704 (1.34), 7.711 (1.51), 7.718 (1.22), 7.724 (0.71), 8.805 (0.43), 8.819(0.52). Beispiel 186A
ief-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,3,6- trichlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 184A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 100 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Rt = 10.1 min (chirale analytische HPLC; Säule Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm, Eluent Heptan/Isopropanol/Diethylamin 70:30:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur 25 °C; Detektion 225 nm)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.56), 0.008 (1.36), 0.836 (0.55), 0.854 (1.20), 0.858 (0.83), 0.870 (0.53), 1.237 (6.54), 1.249 (2.69), 1.259 (1.82), 1.298 (1.07), 1.335 (1.81), 1.351 (15.42), 1.355 (16.00), 1.883 (0.75), 2.085 (0.81), 2.100 (0.95), 2.115 (0.92), 2.128 (1.16), 2.159 (1.85), 2.189 (3.47), 2.322 (0.42), 2.327 (0.45), 3.176 (0.87), 3.453 (0.60), 3.482 (1.12), 3.511 (0.57), 4.036 (0.49), 7.476 (0.51), 7.498 (0.72), 7.534 (0.62), 7.556 (1.16), 7.595 (0.80), 7.617 (0.57), 7.704 (1.36), 7.711 (1.52), 7.718 (1.22), 7.724 (0.72), 8.806 (0.41), 8.819 (0.51).
Beispiel 187A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,3,6-tri- chlorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000195_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (400 mg, 630 μηηοΙ, Beispiel 51A) in NMP (4.0 ml) wurden in einem dickwandigen Glasgefäß (Mikrowellen-Gefäß) (+/-)-3-Fluorpiperidin-Hydrochlorid (440 mg, 3.15 mmol) und DIPEA (550 μΙ, 3.1 mmol) gegeben. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, verschlossen und über Nacht mittels Heizschüttler bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 355 mg (100% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.80 min; Ionisierung ohne Detektion der Zielmasse
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.330 (0.83), 1.351 (14.93), 1.354 (16.00), 1.899 (0.53), 2.085 (0.47), 2.099 (0.52), 2.126 (0.99), 2.139 (1.04), 2.155 (2.15), 2.182 (3.06), 2.327 (0.43), 4.036 (0.55), 5.754 (0.98), 7.475 (0.50), 7.496 (0.70), 7.533 (0.63), 7.554 (1.12), 7.593 (0.76), 7.615 (0.53), 7.677 (1.36), 7.683 (1.42), 7.692 (1.25), 8.800 (0.49), 8.814 (0.55).
- -
Beispiel 188A
fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylp^
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000196_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (400 mg, 630 μmol, Beispiel 51A) in NMP (4.0 ml) wurden in einem dickwandigen Glasgefäß (Mikrowellen-Gefäß) (+/-)-3-Ethylpiperidin (356 mg, 3.15 mmol) und DIPEA (550 μΙ, 3.1 mmol) gegeben. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, verschlossen und über Nacht mittels Heizschüttler bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Ge- misch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 383 mg (100% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.80 min; Ionisierung ohne Detektion der Zielmasse
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.50), 0.893 (1.23), 0.912 (2.91 ), 0.930 (1.51 ), 1.263 (0.60), 1.281 (0.76), 1.303 (0.62), 1.352 (15.56), 1.356 (16.00), 2.086 (0.46), 2.099 (0.52), 2.133 (1.62), 2.158 (2.77), 2.163 (1.99), 3.494 (0.64), 3.525 (0.59), 4.025 (0.41 ), 4.037 (0.41 ), 5.754 (1.33), 7.473 (0.59), 7.495 (0.85), 7.527 (0.71 ), 7.549 (1.21 ), 7.588 (0.74), 7.596 (0.78), 7.610 (0.51 ), 7.617 (0.44), 7.656 (1.49), 7.660 (2.02), 7.665 (1.35), 8.790 (0.44). Beispiel 189A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(difluor- methoxy)-6-fluorphenyl]pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000197_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-[2-(difluormethoxy)-6-fluorphenyl]pentanoat (1.00 g, 1.62 mmol, Beispiel 52A) in NMP (5.8 ml) wurden Piperidin (1.3 ml, 13 mmol) und DIPEA (2.3 ml, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 5 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Dichlormethan (150 ml) versetzt und einmal mit Wasser (150 ml) und einmal mit einem Gemisch aus 1 M Salzsäure (40 ml) in Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclo- hexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 933 mg (96% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.05), 0.850 (0.06), 1.196 (0.08), 1.234 (0.17), 1.289 (0.08), 1.307 (0.33), 1.31 1 (0.43), 1.356 (16.00), 1.369 (0.64), 1.397 (5.74), 1.512 (0.08), 1.607 (0.50), 1.672 (0.95), 1.881 (0.06), 1.901 (0.09), 1.920 (0.12), 1.937 (0.14), 1.954 (0.18), 2.027 (0.16), 2.042 (0.21 ), 2.056 (0.20), 2.079 (1.01 ), 2.093 (0.71 ), 2.1 14 (0.39), 2.133 (1.36), 2.175 (0.13), 2.195 (0.07), 2.240 (0.10), 2.294 (0.03), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 2.694 (0.32), 3.137 (1.23), 3.284 (0.10), 3.516 (0.18), 3.661 (0.08), 3.676 (0.13), 3.693 (0.24), 3.709 (0.30), 3.727 (0.24), 3.746 (0.21 ), 3.765 (0.17), 3.799 (0.06), 7.019 (0.42), 7.039 (0.45), 7.060 (0.33), 7.089 (0.29), 7.1 1 1 (0.42), 7.135 (0.31 ), 7.244 (0.63), 7.357 (0.17), 7.378 (0.33), 7.395 (0.31 ), 7.415 (0.15), 7.428 (0.34), 7.485 (0.1 1 ), 7.627 (0.32), 7.650 (1.43), 7.659 (0.90), 7.664 (0.80), 7.682 (0.20), 7.686 (0.21 ), 8.772 (0.23), 8.787 (0.45), 8.801 (0.22).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (810 mg) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 190A und 191A) [Säule: Daicel Chi- ralcel OX-H, 5 μηι, 250 mm x 30 mm; Fluss: 90 ml/min; Injektion: 0.3 ml; UV-Detektion: 210 nm, - -
Temperatur: 40 °C; Eluent: 15% Methanol / 85% Kohlendioxid; Laufzeit 6 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 190A
(-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(dffl methoxy)-6-fluorphenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 189A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 810 mg (96% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -23.0°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (5.96), 0.908 (13.53), 0.926 (6.80), 1.034 (0.52), 1.062 (1.29), 1.085 (1.31 ), 1.114 (0.57), 1.240 (1.1 1 ), 1.256 (2.40), 1.274 (3.14), 1.283 (2.64), 1.291 (2.25), 1.301 (1.76), 1.558 (1.43), 1.604 (1.33), 1.635 (1.24), 1.665 (0.54), 1.745 (1.84), 1.779 (1.51 ), 1.813 (1.49), 1.835 (2.39), 1.854 (2.18), 1.877 (1.62), 2.033 (1.16), 2.048 (3.43), 2.077 (3.31 ), 2.085 (3.74), 2.093 (4.43), 2.124 (16.00), 2.138 (2.92), 2.162 (0.92), 2.402 (0.93), 2.429 (1.47), 2.701 (0.89), 2.730 (1.56), 2.757 (0.85), 3.484 (2.87), 3.515 (2.61 ), 3.596 (1.53), 3.661 (1.81 ), 3.675 (2.56), 7.254 (1.40), 7.271 (3.10), 7.289 (2.16), 7.355 (1.92), 7.374 (3.34), 7.392 (1.74), 7.438 (4.62), 7.458 (4.18), 7.481 (4.49), 7.500 (3.1 1 ), 7.624 (1.31 ), 7.647 (1 1.41 ), 7.671 (0.73), 7.675 (0.82), 8.697 (1.73), 8.712 (3.17), 8.726 (1.55), 12.043 (3.31 ). Beispiel 191A
(+)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(difluor^ methoxy)-6-fluorphenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 189A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 159 mg (100% Reinheit, ee-Wert 94%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten. [a]D 20 = +24.9°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.47 min; MS (ESIneg): m/z = 664/666 [M+H]"
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.197 (0.07), 1.290 (0.06), 1.31 1 (0.12), 1.356 (16.00), 1.513 (0.08), 1.608 (0.51 ), 1.672 (0.99), 1.955 (0.20), 2.043 (0.23), 2.056 (0.21 ), 2.079 (1.09), 2.093 (0.76), 2.134 (1.45), 3.138 (1.29), 3.518 (0.20), 3.676 (0.14), 3.694 (0.25), 3.709 (0.31 ), 3.727 (0.26), 3.747 (0.24), 3.765 (0.19), 7.019 (0.44), 7.040 (0.49), 7.061 (0.33), 7.089 (0.29), 7.1 12 (0.45), 7.136 (0.33), 7.245 (0.65), 7.358 (0.17), 7.378 (0.34), 7.395 (0.32), 7.416 (0.16), 7.429 (0.36), 7.489 (0.12), 7.628 (0.33), 7.650 (1.42), 7.659 (0.88), 7.664 (0.86), 7.682 (0.19), 7.686 (0.22), 8.772 (0.24), 8.787 (0.47), 8.802 (0.24). Beispiel 192A
(-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin^
phenyl)pentanoat (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 1 16A (Diastereomerengemisch)]
Trennung der Diastereomere/Enantiomere aus Beispiel 1 16A:
ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch, 2.53 g, Beispiel 1 16A) wurde in Ethanol (60 ml) aufgenommen, filtriert, und mittels praparativer SFC an chiraler Phase zunächst vorgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μηη, 250 mm x 30 mm; Fluss: 125 ml/min; Injektion: 0.6 ml; Temperatur 38 °C, UV-Detektion 210 nm, Eluent: 80% Kohlendioxid / 20% Ethanol; Laufzeit 19 min, isokratisch]. Es wurde eine Mischfraktion (Peak 1 ) und zwei ausreichend saubere Fraktionen (Peak 2 und Peak 3, siehe Beispiele 194A und 195A) erhalten. Die Mischfraktion (Peak 1 ) wurde mittels präparativer SFC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 0.35 ml; Temperatur 40 °C, UV-Detektion 210 nm, Eluent: 76% Kohlendioxid / 24% Ethanol; Laufzeit 10.5 min, isokratisch] aufgereinigt (siehe Beispiele 192A und 193A). Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der Rückstand wurde jeweils lyophilisiert.
(-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Diastereomer 1)
Bei der beschriebenen Diastereomerentrennung der Mischfraktion (Peak 1 , s.o.) wurden 485 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als zuerst eluierendes Diastereomer (Peak 1-1 ) erhalten.
[a]D 20 = -6.3°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .370 (16.00), 1 .639 (0.22), 1.795 (0.34), 1 .815 (0.41 ), 1 .837 (0.27), 1 .898 (0.35), 1.917 (0.31 ), 1 .948 (0.22), 2.027 (0.17), 2.047 (0.24), 2.055 (0.24), 2.075 (1.54), 2.087 (0.82), 2.104 (0.33), 2.1 10 (0.30), 2.145 (1.93), 3.092 (0.24), 3.160 (0.26), 3.177 (0.25), 3.292 (0.20), 3.341 (0.17), 3.380 (0.23), 3.437 (0.22), 3.589 (0.26), 3.678 (0.51 ), 4.817 (0.18), 4.937 (0.18), 7.252 (0.21 ), 7.271 (0.50), 7.289 (0.36), 7.352 (0.30), 7.371 (0.55), 7.389 (0.29), 7.439 (0.71 ), 7.459 (0.59), 7.482 (0.67), 7.501 (0.56), 7.648 (0.27), 7.670 (1.50), 7.677 (1 .05), 7.681 (0.86), 7.699 (0.17), 7.704 (0.18), 8.712 (0.27), 8.727 (0.54), 8.741 (0.26).
Beispiel 193A
(-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Diastereomer 2) - -
Bei der unter Beispiel 192A beschriebenen Diastereomerentrennung der Mischfraktion (Peak 1 , s.o.) wurden 437 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als an zweiter Position eluierendes Diastereomer (Peak 1-2) erhalten.
[a]D 20 = -1 1.5°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .369 (16.00), 1 .644 (0.19), 1.802 (0.30), 1 .814 (0.35), 1 .837 (0.23), 1 .900 (0.32), 1 .921 (0.26), 1.947 (0.16), 2.046 (0.20), 2.055 (0.21 ), 2.075 (1.37), 2.087 (0.76), 2.104 (0.30), 2.1 10 (0.28), 2.144 (1 .53), 3.102 (0.22), 3.148 (0.23), 3.164 (0.22), 3.295 (0.18), 3.324 (0.30), 3.377 (0.21 ), 3.434 (0.19), 3.586 (0.23), 3.676 (0.39), 7.254 (0.19), 7.273 (0.44), 7.292 (0.31 ), 7.354 (0.27), 7.373 (0.49), 7.391 (0.25), 7.439 (0.64), 7.441 (0.64), 7.459 (0.54), 7.484 (0.60), 7.503 (0.51 ), 7.648 (0.25), 7.670 (1.41 ), 7.676 (0.97), 7.681 (0.83), 7.703 (0.17), 8.712 (0.24), 8.726 (0.46), 8.740 (0.23).
Beispiel 194A
(+)-fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperi^^
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 3)
Bei der unter Beispiel 192A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 593 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an dritter Position eluierendes Diastereomer (Peak 3) erhalten.
[a]D 20 = +7.2°, 436 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.40), 0.008 (0.38), 1.369 (16.00), 1.640 (0.16), 1.795 (0.24), 1.813 (0.29), 1.836 (0.19), 1 .897 (0.25), 1 .918 (0.22), 2.047 (0.17), 2.053 (0.17), 2.074 (1.13), 2.086 (0.61 ), 2.103 (0.24), 2.109 (0.23), 2.144 (1.45), 2.523 (0.16), 3.092 (0.17), 3.161 (0.19), 3.178 (0.18), 3.380 (0.18), 3.438 (0.16), 3.589 (0.19), 3.677 (0.36), 7.254 (0.17), 7.272 (0.38), 7.289 (0.27), 7.292 (0.27), 7.354 (0.24), 7.372 (0.43), 7.391 (0.22), 7.439 (0.59), 7.441 (0.58), 7.458 (0.50), 7.462 (0.48), 7.480 (0.51 ), 7.484 (0.52), 7.500 (0.43), 7.503 (0.42), 7.648 (0.26), 7.670 (1.32), 7.677 (0.92), 7.682 (0.81 ), 7.704 (0.18), 8.712 (0.21 ), 8.726 (0.42), 8.741 (0.20).
Beispiel 195A
(+)-fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperi^^
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 4)
Bei der unter Beispiel 192A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 621 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an vierter Position eluierendes Diastereomer (Peak 4) erhalten.
[a]D 20 = +20.8°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, DMSO - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .038 (0.20), 1 .056 (0.41 ), 1.073 (0.21 ), 1 .369 (16.00), 1 .644 (0.19), 1 .795 (0.28), 1.814 (0.34), 1 .837 (0.22), 1.900 (0.32), 1 .921 (0.26), 1.948 (0.16), 2.045 (0.19), 2.054 (0.21 ), 2.075 (1.31 ), 2.087 (0.75), 2.103 (0.29), 2.109 (0.28), 2.143 (1.52), 3.101 (0.22), 3.147 (0.23), 3.162 (0.33), 3.175 (0.25), 3.376 (0.21 ), 3.426 (0.26), 3.438 (0.22), 3.456 (0.17), 3.585 (0.22), 3.675 (0.39), 7.255 (0.19), 7.273 (0.43), 7.291 (0.30), 7.354 (0.26), 7.373 (0.48), 7.392 (0.25), 7.441 (0.63), 7.459 (0.52), 7.484 (0.59), 7.501 (0.50), 7.648 (0.26), 7.670 (1.41 ), 7.676 (0.95), 7.681 (0.82), 7.699 (0.16), 7.703 (0.17), 8.71 1 (0.24), 8.726 (0.47), 8.740 (0.23). Beispiel 196A
(+)-fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-flu^^
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 138A (Diastereomerengemisch)]
Trennung der Diastereomere/Enantiomere aus Beispiel 138A:
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(t^ methyl)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch, 364 mg, Beispiel 138A) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril (5 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase gereinigt [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 0.35 ml; Temperatur 40 °C, UV-Detektion 210 nm, Eluent: 86% Kohlendioxid / 14% Ethanol; Laufzeit 15 min, isokratisch]. Es wurde eine Mischfraktion (Peak 1 ) und zwei ausreichend saubere Fraktionen (Peak 2 und Peak 3, siehe Beispiele 196A und 197A) erhalten. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der Rückstand wurde jeweils lyophilisiert. Die Mischfraktion (Peak 1 ) wurde direkt in die in Beispiel 191 beschriebene Reaktion eingesetzt.
(+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
Bei der beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 72 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als Peak 2 erhalten.
[a]D 20 = +10.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .323 (0.17), 1 .347 (16.00), 1 .650 (0.21 ), 1.813 (0.20), 1 .875 (0.22), 1 .907 (0.50), 1.921 (0.44), 1 .953 (0.29), 1.973 (0.18), 1 .992 (0.39), 2.005 (0.26), 2.015 (0.49), 2.027 (0.37), 2.035 (0.42), 2.057 (0.32), 2.095 (0.29), 2.108 (0.18), 2.126 (0.24), 2.143 (0.25), 2.180 (1 .55), 3.1 14 (0.24), 3.174 (0.25), 3.190 (0.24), 3.340 (0.48), 3.359 (0.23), 3.395 (0.23), 3.452 (0.21 ), 3.631 (0.18), 3.646 (0.22), 3.667 (0.23), 3.684 (0.25), 3.700 (0.19), - -
4.824 (0.17), 4.943 (0.17), 7.462 (0.34), 7.481 (0.58), 7.500 (0.35), 7.661 (0.24), 7.683 (1.73),
7.707 (0.62), 7.722 (1.07), 7.738 (0.99), 7.753 (0.27), 8.768 (0.26), 8.783 (0.53), 8.797 (0.25).
Beispiel 197A
(+)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomer 2)
Bei der unter Beispiel 196A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 72 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als Peak 3 erhalten.
[a]D 20 = +16.2°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .324 (0.18), 1 .347 (16.00), 1 .652 (0.22), 1.812 (0.20), 1 .830 (0.18), 1 .907 (0.53), 1.920 (0.46), 1 .944 (0.28), 1.953 (0.30), 1 .974 (0.19), 1.992 (0.41 ), 2.016 (0.56), 2.027 (0.39), 2.034 (0.45), 2.056 (0.33), 2.095 (0.29), 2.108 (0.20), 2.126 (0.25), 2.143 (0.27), 2.179 (1 .49), 3.1 17 (0.25), 3.172 (0.25), 3.187 (0.24), 3.341 (0.50), 3.359 (0.23), 3.394 (0.24), 3.452 (0.22), 3.628 (0.19), 3.644 (0.23), 3.671 (0.18), 3.688 (0.24), 3.704 (0.20), 4.823 (0.18), 4.942 (0.18), 7.463 (0.34), 7.482 (0.56), 7.500 (0.35), 7.660 (0.21 ), 7.682 (1.69),
7.708 (0.67), 7.722 (0.98), 7.738 (1.19), 7.754 (0.28), 8.766 (0.26), 8.780 (0.52), 8.795 (0.26).
Beispiel 198A
(+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 139A (Diastereomerengemisch)]
Trennung der Diastereomere/Enantiomere aus Beispiel 139A:
ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch, 548 mg, 677 mol, Beispiel 139A) wurde in einem Gemisch aus Methanol (20 ml) und Acetonitril (20 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Diastereomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 m, 250 mm x 30 mm; Fluss: 100 ml/min; Injektion: 0.3 ml; Temperatur 40 °C, UV-Detektion 210 nm, Eluent: 80% Kohlendioxid / 20% Methanol; Laufzeit 9.8 min, isokratisch]. Es wurden vier Fraktionen (Peak 1 bis Peak 4, siehe Beispiele 198A und 201 A) erhalten. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der Rückstand wurde jeweils lyophilisiert.
(+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
Bei der beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 63 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an erster Position eluierendes Diastereomer (Peak 1 ) erhalten. - -
[a]D 20 = +19.1 °, 436 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.93), 0.914 (2.23), 0.932 (1.13), 1 .070 (0.18),
1 .101 (0.20), 1 .264 (0.37), 1.281 (0.50), 1.299 (0.36), 1.321 (0.27), 1.347 (16.00), 1.570 (0.23), 1 .608 (0.22), 1 .639 (0.18), 1.754 (0.27), 1 .786 (0.18), 1.884 (0.36), 1 .991 (0.29), 2.014 (0.51 ),
2.031 (0.44), 2.053 (0.32), 2.094 (0.28), 2.140 (1 .02), 2.431 (0.21 ), 2.758 (0.27), 3.514 (0.39), 3.536 (0.35), 3.619 (0.19), 3.637 (0.21 ), 3.680 (0.17), 3.697 (0.29), 3.713 (0.24), 7.461 (0.35), 7.480 (0.56), 7.498 (0.33), 7.661 (2.27), 7.687 (0.30), 7.706 (0.58), 7.714 (0.73), 7.724 (0.54), 7.735 (1 .21 ), 7.755 (0.27), 8.755 (0.24), 8.770 (0.47), 8.785 (0.24). Beispiel 199A
(-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomer 2)
Bei der unter Beispiel 198A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 57 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an zweiter Position eluierendes Diastereomer (Peak 2) erhalten. [a]D 20 = -25.0°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.88), 0.914 (2.18), 0.932 (1.09), 1 .073 (0.17),
1 .102 (0.18), 1 .263 (0.32), 1.281 (0.45), 1.293 (0.39), 1.310 (0.31 ), 1.346 (16.00), 1.570 (0.20), 1 .612 (0.19), 1 .643 (0.17), 1.753 (0.24), 1 .786 (0.16), 1.853 (0.24), 1 .886 (0.33), 1.917 (0.16), 1 .993 (0.27), 2.014 (0.51 ), 2.029 (0.56), 2.050 (0.27), 2.1 13 (0.18), 2.133 (0.26), 2.168 (1.42), 2.444 (0.23), 2.473 (0.16), 2.753 (0.22), 3.508 (0.36), 3.540 (0.33), 3.621 (0.18), 3.637 (0.21 ), 3.684 (0.21 ), 3.699 (0.18), 7.461 (0.27), 7.480 (0.46), 7.499 (0.28), 7.660 (2.23), 7.687 (0.27), 7.707 (0.49), 7.720 (0.80), 7.737 (1.06), 7.754 (0.23), 8.754 (0.23), 8.769 (0.47), 8.784 (0.22).
Beispiel 200A
ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomer 3)
Bei der unter Beispiel 198A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 72 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an dritter Position eluierendes Diastereomer (Peak 3) erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.90), 0.913 (2.13), 0.932 (1.03), 1 .071 (0.16), 1 .093 (0.17), 1 .246 (0.17), 1.263 (0.36), 1 .281 (0.46), 1.287 (0.39), 1 .298 (0.36), 1.306 (0.38), 1 .312 (0.35), 1 .322 (0.43), 1.347 (16.00), 1.570 (0.21 ), 1.596 (0.19), 1.606 (0.19), 1 .753 (0.23), 1 .850 (0.24), 1 .884 (0.32), 1.991 (0.27), 2.014 (0.46), 2.032 (0.37), 2.053 (0.27), 2.094 (0.27), - -
2.139 (0.86), 2.432 (0.18), 2.755 (0.23), 3.505 (0.34), 3.515 (0.35), 3.535 (0.30), 3.619 (0.18), 3.636 (0.19), 3.697 (0.25), 3.713 (0.21 ), 7.461 (0.32), 7.479 (0.48), 7.497 (0.28), 7.639 (0.19), 7.661 (2.09), 7.666 (1 .01 ), 7.688 (0.28), 7.706 (0.54), 7.714 (0.66), 7.724 (0.49), 7.735 (1.00), 7.755 (0.22), 8.755 (0.22), 8.770 (0.40), 8.785 (0.19). Beispiel 201 A
(+)-ief-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-y^
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomer 4)
Bei der unter Beispiel 198A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 62 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an vierter Position eluierendes Diastereomer (Peak 4) erhalten. [a]D 20 = +27.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.96), 0.914 (2.24), 0.932 (1.16), 1 .072 (0.21 ), 1 .101 (0.22), 1 .246 (0.17), 1.263 (0.37), 1.280 (0.53), 1.292 (0.48), 1.310 (0.38), 1 .346 (16.00), 1 .569 (0.24), 1 .612 (0.23), 1.643 (0.21 ), 1 .753 (0.29), 1.784 (0.20), 1 .862 (0.29), 1.884 (0.41 ), 1 .992 (0.32), 2.013 (0.61 ), 2.028 (0.66), 2.049 (0.32), 2.098 (0.17), 2.1 12 (0.22), 2.132 (0.29), 2.167 (1.77), 2.415 (0.18), 2.443 (0.29), 2.501 (6.18), 2.754 (0.27), 3.508 (0.44), 3.538 (0.40), 3.619 (0.22), 3.637 (0.25), 3.652 (0.17), 3.666 (0.18), 3.682 (0.27), 3.699 (0.21 ), 7.461 (0.32), 7.480 (0.54), 7.499 (0.33), 7.659 (2.38), 7.686 (0.30), 7.706 (0.57), 7.720 (0.97), 7.736 (1.22), 7.753 (0.27), 8.754 (0.27), 8.768 (0.55), 8.783 (0.27). Beispiel 202A
(+)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 140A (Diastereomerengemisch)]
Trennung der Diastereomere/Enantiomere aus Beispiel 140A:
ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(trifluor- methyl)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch, 455 mg, Beispiel 140A) wurde in einem Gemisch (6 ml) aus Methanol und Acetonitril gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase gereinigt [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 0.25 ml; Temperatur 40 °C, UV-Detektion 210 nm, Eluent: 89% Kohlendioxid / 11 % Ethanol; Laufzeit 19 min, isokratisch]. Es wurde eine Mischfraktion (Peak 1 ) und zwei ausreichend saubere Fraktionen (Peak 2 und Peak 3, siehe Beispiele 202A und 203A) erhalten. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der Rückstand wurde jeweils lyophilisiert. Die Mischfraktion (Peak 1 ) wurde direkt in die in Beispiel 199 beschriebene Reaktion eingesetzt. - -
(+)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinoli
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
Bei der beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 80 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als Peak 2 erhalten.
[a]D 20 = +17.0°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.927 (1 .56), 0.943 (1.58), 1.085 (0.17), 1 .1 16 (0.17), 1 .324 (0.18), 1 .347 (16.00), 1 .662 (0.17), 1.737 (0.30), 1 .772 (0.30), 1.798 (0.37), 1 .828 (0.23), 1 .908 (0.16), 1 .990 (0.27), 2.013 (0.47), 2.031 (0.39), 2.052 (0.28), 2.097 (0.16), 2.1 1 1 (0.18), 2.130 (0.24), 2.166 (1 .28), 2.465 (0.25), 2.723 (0.25), 3.454 (0.25), 3.480 (0.47), 3.510 (0.23), 3.640 (0.19), 3.659 (0.21 ), 3.677 (0.22), 3.694 (0.17), 7.462 (0.29), 7.481 (0.47), 7.500 (0.29), 7.661 (2.16), 7.688 (0.27), 7.707 (0.48), 7.721 (0.89), 7.737 (0.91 ), 7.752 (0.24), 8.757 (0.21 ), 8.772 (0.44), 8.787 (0.21 ).
Beispiel 203A
(+)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat {Diastereomer 2)
Bei der unter Beispiel 202A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 82 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als Peak 3 erhalten.
[a]D 20 = +7.3°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.928 (1 .80), 0.944 (1.86), 1.087 (0.22), 1 .1 15 (0.23), 1 .324 (0.21 ), 1 .347 (16.00), 1 .635 (0.20), 1.665 (0.23), 1 .738 (0.39), 1.771 (0.38), 1 .798 (0.48), 1 .829 (0.30), 1.889 (0.20), 1.898 (0.20), 1.909 (0.22), 1.920 (0.21 ), 1.990 (0.33), 2.013 (0.63), 2.030 (0.55), 2.052 (0.35), 2.099 (0.18), 2.1 14 (0.23), 2.133 (0.28), 2.174 (1 .76), 2.440 (0.22), 2.469 (0.35), 2.694 (0.17), 2.722 (0.30), 2.751 (0.16), 3.455 (0.35), 3.482 (0.62), 3.513 (0.29), 3.619 (0.21 ), 3.634 (0.24), 3.683 (0.26), 3.698 (0.21 ), 7.463 (0.34), 7.482 (0.56), 7.501 (0.34), 7.661 (2.34), 7.688 (0.31 ), 7.707 (0.59), 7.722 (1 .10), 7.737 (1.07), 7.752 (0.29), 8.759 (0.29), 8.774 (0.57), 8.788 (0.28).
Beispiel 204A
(-)-fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidi
fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 153A (Diastereomerengemisch)] Trennung der Diastereomere/Enantiomere aus Beispiel 153A:
fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin- methoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch, 359 mg, 486 μηηοΙ, Beispiel 153A) wurde mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Diastereomere getrennt [Methode 1 : Säule: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 25 °C, Eluent: 90% Heptan / 10% Ethanol; UV-Detektion 255 nm, isokratisch; Methode 2: Säule: Daicel Chiralcel OZ-
H, 5 m, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 25 °C, Eluent: 90% Heptan / 10% Isopropanol, UV-Detektion 255 nm, isokratisch]. Es wurden vier Fraktionen (Peak 1 bis Peak 4, siehe Beispiele 204A und 207A) erhalten. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt (Bedingungen: 25 °C, 40 mbar).
(-)-fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiper
fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
Bei der beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 85 mg (90% Reinheit, ee-Wert >98%) der Titelverbindung als an erster Position eluierendes Diastereomer (Peak 1 ) erhalten. [a]D 20 = -9.4°, 436 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .234 (0.80), 1 .258 (0.70), 1.301 (0.94), 1 .336 (0.21 ),
I .360 (16.00), 1 .381 (0.64), 1 .646 (0.25), 1.808 (0.42), 1 .831 (0.39), 1.855 (0.23), 1 .903 (0.37), 1 .922 (0.32), 1 .954 (0.23), 2.036 (0.29), 2.068 (1 .52), 2.089 (0.32), 2.156 (1 .22), 2.222 (0.27), 3.106 (0.24), 3.168 (0.25), 3.186 (0.25), 3.333 (0.33), 3.352 (0.27), 3.388 (0.45), 3.413 (0.20), 3.445 (0.21 ), 3.619 (0.28), 3.634 (0.50), 3.650 (0.49), 3.666 (0.27), 4.820 (0.18), 4.940 (0.19), 7.363 (0.48), 7.379 (0.23), 7.386 (0.26), 7.399 (0.90), 7.41 1 (0.64), 7.417 (0.60), 7.422 (0.70), 7.495 (0.17), 7.547 (0.52), 7.559 (0.48), 7.570 (0.36), 7.656 (0.27), 7.678 (1 .54), 7.685 (1.05), 7.689 (0.93), 7.707 (0.21 ), 8.736 (0.25), 8.751 (0.50), 8.765 (0.25). Beispiel 205A
(-)-fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiper
fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 2)
Bei der unter Beispiel 204A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 85 mg (100% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als an zweiter Position eluierendes Diastereomer (Peak 2) erhalten.
[a]D 20 = -14.3°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.853 (0.18), 1 .234 (1.31 ), 1.249 (0.44), 1 .259 (1.44), 1 .299 (1.16), 1 .326 (0.17), 1.336 (0.40), 1.360 (16.00), 1 .381 (0.22), 1.646 (0.21 ), 1 .808 (0.39), 1 .831 (0.36), 1 .856 (0.20), 1.903 (0.32), 1 .924 (0.27), 1.951 (0.18), 2.036 (0.27), 2.067 (1.41 ), 2.090 (0.29), 2.156 (1 .05), 3.109 (0.21 ), 3.164 (0.22), 3.179 (0.21 ), 3.337 (0.29), 3.356 (0.26), 3.387 (0.42), 3.412 (0.16), 3.444 (0.19), 3.618 (0.24), 3.635 (0.44), 3.651 (0.38), 3.671 (0.21 ),
4.938 (0.16), 7.363 (0.45), 7.388 (0.19), 7.400 (0.79), 7.412 (0.61 ), 7.418 (0.58), 7.424 (0.68), 7.548 (0.45), 7.560 (0.40), 7.571 (0.33), 7.656 (0.24), 7.678 (1.42), 7.684 (1 .00), 7.689 (0.87), 7.707 (0.18), 7.71 1 (0.19), 8.736 (0.22), 8.751 (0.44), 8.765 (0.23).
Beispiel 206A
(+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin
fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 3)
Bei der unter Beispiel 204A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 79 mg (98% Reinheit, ee-Wert >98%) der Titelverbindung als an dritter Position eluierendes Diastereomer (Peak 3) erhalten. [a]D 20 = +14.1 °, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .360 (16.00), 1 .644 (0.23), 1.808 (0.45), 1 .830 (0.42), 1 .854 (0.24), 1 .901 (0.38), 1.922 (0.32), 1 .953 (0.23), 2.036 (0.38), 2.067 (1 .64), 2.089 (0.34), 2.156 (1.32), 3.100 (0.25), 3.168 (0.28), 3.185 (0.26), 3.332 (0.40), 3.353 (0.30), 3.388 (0.49), 3.413 (0.21 ), 3.445 (0.23), 3.620 (0.33), 3.634 (0.56), 3.649 (0.52), 3.666 (0.26), 4.820 (0.18),
4.939 (0.19), 7.363 (0.47), 7.386 (0.25), 7.399 (0.89), 7.410 (0.66), 7.417 (0.62), 7.422 (0.72), 7.495 (0.17), 7.547 (0.53), 7.559 (0.45), 7.570 (0.37), 7.656 (0.31 ), 7.678 (1 .54), 7.684 (0.98), 7.688 (0.86), 7.71 1 (0.16), 8.737 (0.29), 8.751 (0.53), 8.765 (0.25).
Beispiel 207A
(+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(^ fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 4)
Bei der unter Beispiel 204A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 79 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als an vierter Position eluierendes Diastereomer (Peak 4) erhalten. [a]D 20 = +55.1 °, 436 nm, c = 0.081 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .234 (0.20), 1 .258 (0.18), 1.360 (16.00), 1.646 (0.22), 1 .789 (0.23), 1 .808 (0.43), 1.831 (0.41 ), 1 .855 (0.23), 1.903 (0.36), 1 .923 (0.30), 1.953 (0.20), - -
2.036 (0.30), 2.068 (1 .63), 2.090 (0.33), 2.156 (1 .21 ), 3.1 10 (0.24), 3.169 (0.27), 3.335 (0.42), 3.356 (0.32), 3.387 (0.49), 3.412 (0.20), 3.443 (0.22), 3.618 (0.28), 3.635 (0.50), 3.652 (0.43), 3.670 (0.24), 4.819 (0.17), 4.938 (0.17), 7.363 (0.46), 7.388 (0.20), 7.400 (0.86), 7.412 (0.65), 7.418 (0.63), 7.423 (0.73), 7.435 (0.16), 7.486 (0.17), 7.548 (0.49), 7.560 (0.44), 7.571 (0.36), 7.656 (0.26), 7.678 (1 .51 ), 7.684 (1.05), 7.688 (0.92), 7.71 1 (0.17), 8.737 (0.26), 8.752 (0.50), 8.766 (0.25).
Beispiel 208A
(+)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinoli
(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 154A (Diastereomerengemisch)]
Trennung der Diastereomere/Enantiomere aus Beispiel 154A:
fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-^
methoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch, 458 mg, 648 μηηοΙ, Beispiel 154A) wurde in einem Gemisch aus Methanol (12 ml) und Acetonitril (5 ml) gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Diastereomere getrennt [Säule: Daicel Chiraicel OZ-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 0.3 ml; Temperatur 40 °C, UV-Detektion 210 nm, Eluent: 88% Kohlendioxid / 12% Methanol; Laufzeit 9.5 min, isokratisch]. Es wurden vier Fraktionen (Peak 1 bis Peak 4, siehe Beispiele 208A und 21 1A) erhalten. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der Rückstand wurde jeweils lyophilisiert.
(+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
Bei der beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 64 mg (99% Reinheit, ee-Wert >95%) der Titelverbindung als an erster Position eluierendes Diastereomer (Peak 1 ) erhalten.
[a]D 20 = +17.0°, 436 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.87), 0.912 (2.16), 0.930 (1.06), 1 .069 (0.16), 1 .098 (0.17), 1 .260 (0.35), 1.278 (0.46), 1.301 (0.60), 1.315 (0.18), 1.360 (16.00), 1 .382 (0.29), 1 .565 (0.20), 1 .600 (0.18), 1.751 (0.23), 1 .784 (0.23), 1.802 (0.23), 1 .827 (0.20), 1.854 (0.28), 1 .881 (0.19), 2.033 (0.24), 2.065 (1.20), 2.089 (0.38), 2.1 18 (0.69), 2.422 (0.17), 2.755 (0.23), 3.370 (0.19), 3.388 (0.19), 3.497 (0.33), 3.525 (0.32), 3.609 (0.23), 3.625 (0.27), 3.644 (0.26), 3.661 (0.28), 3.679 (0.23), 7.356 (0.37), 7.383 (0.18), 7.396 (0.70), 7.408 (0.57), 7.414 (0.51 ), 7.420 (0.62), 7.549 (0.44), 7.555 (0.28), 7.562 (0.37), 7.573 (0.32), 7.635 (0.19), 7.657 (1.45), 7.664 (0.92), 8.725 (0.20), 8.740 (0.38), 8.754 (0.20). - -
Beispiel 209A
(-)-fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-et^
(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 2)
Bei der unter Beispiel 208A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 48 mg (100% Reinheit, ee-Wert >95%) der Titelverbindung als an zweiter Position eluierendes Diastereomer (Peak 2) erhalten.
[a]D 20 = -25.7°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.84), 0.912 (2.08), 0.930 (1.04), 1 .070 (0.16), 1 .101 (0.17), 1 .261 (0.31 ), 1.270 (0.28), 1 .279 (0.42), 1.287 (0.37), 1 .297 (0.32), 1.325 (0.18), 1 .361 (16.00), 1 .564 (0.19), 1 .607 (0.18), 1.640 (0.17), 1 .749 (0.23), 1.784 (0.22), 1 .803 (0.23), 1 .828 (0.21 ), 1 .854 (0.28), 1.883 (0.20), 2.033 (0.26), 2.047 (0.31 ), 2.067 (1 .23), 2.092 (0.29), 2.144 (1.08), 2.437 (0.20), 2.749 (0.20), 3.370 (0.20), 3.388 (0.20), 3.499 (0.35), 3.530 (0.33), 3.617 (0.27), 3.632 (0.46), 3.647 (0.43), 3.663 (0.22), 7.359 (0.37), 7.385 (0.17), 7.398 (0.72), 7.410 (0.57), 7.416 (0.53), 7.421 (0.65), 7.547 (0.42), 7.560 (0.36), 7.571 (0.30), 7.634 (0.16), 7.657 (1 .61 ), 7.663 (0.91 ), 8.725 (0.22), 8.739 (0.44), 8.754 (0.22).
Beispiel 210A
(-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 3)
Bei der unter Beispiel 208A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 59 mg (98% Reinheit, ee-Wert >93%) der Titelverbindung als an dritter Position eluierendes Diastereomer (Peak 3) erhalten.
[a]D 20 = -17.5°, 436 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.89), 0.912 (2.18), 0.930 (1.08), 1 .069 (0.17), 1 .091 (0.17), 1 .261 (0.36), 1.278 (0.48), 1.296 (0.34), 1.315 (0.18), 1.361 (16.00), 1.565 (0.21 ), 1 .601 (0.20), 1 .633 (0.16), 1.750 (0.23), 1 .784 (0.23), 1.802 (0.24), 1 .828 (0.22), 1.853 (0.30), 1 .880 (0.20), 2.033 (0.26), 2.065 (1.28), 2.090 (0.38), 2.1 19 (0.72), 2.422 (0.18), 2.754 (0.24), 3.371 (0.20), 3.388 (0.20), 3.495 (0.35), 3.526 (0.33), 3.610 (0.24), 3.625 (0.29), 3.643 (0.28), 3.662 (0.28), 3.679 (0.24), 7.356 (0.38), 7.396 (0.72), 7.408 (0.57), 7.414 (0.52), 7.420 (0.65), 7.550 (0.45), 7.555 (0.29), 7.562 (0.38), 7.573 (0.33), 7.635 (0.19), 7.657 (1 .52), 7.665 (0.91 ), 8.726 (0.20), 8.740 (0.41 ), 8.754 (0.20). - -
Beispiel 211A
(+)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin
(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 4)
Bei der unter Beispiel 208A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 65 mg (100% Reinheit, ee-Wert >95%) der Titelverbindung als an vierter Position eluierendes Diastereomer (Peak 4) erhalten.
[a]D 20 = +26.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.99), 0.912 (2.18), 0.930 (1.09), 1 .071 (0.20), 1 .092 (0.21 ), 1 .261 (0.41 ), 1.269 (0.39), 1 .279 (0.52), 1.287 (0.46), 1 .297 (0.39), 1.305 (0.36), 1 .325 (0.40), 1 .361 (16.00), 1 .565 (0.24), 1.607 (0.22), 1 .639 (0.20), 1.749 (0.29), 1 .784 (0.27), 1 .803 (0.29), 1 .828 (0.28), 1.854 (0.36), 1 .884 (0.23), 2.033 (0.35), 2.048 (0.45), 2.066 (1.46), 2.092 (0.36), 2.144 (1 .32), 2.408 (0.17), 2.436 (0.27), 2.747 (0.25), 3.369 (0.25), 3.387 (0.25), 3.498 (0.46), 3.529 (0.40), 3.618 (0.36), 3.632 (0.57), 3.648 (0.52), 3.663 (0.26), 7.359 (0.46), 7.385 (0.25), 7.398 (0.86), 7.410 (0.67), 7.416 (0.62), 7.421 (0.72), 7.434 (0.20), 7.466 (0.19), 7.547 (0.50), 7.560 (0.42), 7.571 (0.34), 7.633 (0.22), 7.656 (1.87), 8.725 (0.29), 8.740 (0.51 ), 8.754 (0.24).
Beispiel 212A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(tri- fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 155A (Diastereomerengemisch)]
Trennung der Diastereomere/Enantiomere aus Beispiel 155A:
fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-^
methoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomerengemisch, 539 mg, 781 μηηοΙ, Beispiel 155A) wurde mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Diastereomere getrennt [Säule: Daicel Chiraicel AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 7 ml/min; Temperatur 25 °C, UV-Detektion 240 nm, Eluent: 95% Heptan / 5% Isopropanol; isokratisch]. Es wurden vier Fraktionen (Peak 1 bis Peak 4, siehe Beispiele 212A und 215A) erhalten. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und jeweils ein- bis dreimal mit derselben Methode nachgereinigt, anschließend wieder eingeengt (Rotationsverdampfer bei 40 °C) und im Vakuum getrocknet.
ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(tri- fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 1) Bei der beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 55 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an erster Position eluierendes Diastereomer (Peak 1 ) erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+ Beispiel 213A
fe/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpipe^
fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 2)
Bei der unter Beispiel 212A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 54 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an zweiter Position eluierendes Diastereomer (Peak 2) erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+ Beispiel 214A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(tri- fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 3)
Bei der unter Beispiel 212A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 43 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an dritter Position eluierendes Diastereomer (Peak 3) erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+ Beispiel 215A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(tri- fluormethoxy)phenyl]pentanoat (Diastereomer 4)
Bei der unter Beispiel 212A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 53 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an vierter Position eluierendes Diastereomer (Peak 4) erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+ Beispiel 216A
(+)-fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidm^
chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 162A (Racemat)]
Trennung der Enantiomere aus Beispiel 162A:
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (Racemat, 185 mg, 269 μιτιοΙ, Beispiel 162A) wurde mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 30 mm; Fluss: 120 ml/min; Temperatur 25 °C, UV-Detektion 230 nm, Eluent: 85% Heptan / 15% Isopropanol; isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils bei 30 °C / 30 mbar eingeengt.
(+)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]^
chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 85 mg (98% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +32.2°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .235 (0.22), 1 .31 1 (0.16), 1.362 (16.00), 1.884 (0.53), 2.066 (0.38), 2.083 (0.51 ), 2.099 (0.52), 2.1 15 (0.43), 2.137 (0.79), 2.165 (2.62), 3.172 (0.64), 3.451 (0.40), 3.480 (0.76), 3.509 (0.38), 3.699 (0.23), 3.774 (0.26), 7.295 (0.27), 7.306 (0.28), 7.321 (0.21 ), 7.332 (0.19), 7.390 (0.16), 7.402 (0.20), 7.412 (0.27), 7.423 (0.26), 7.682 (0.31 ), 7.704 (1.50), 7.712 (0.98), 7.717 (0.88), 7.735 (0.19), 7.739 (0.20), 8.815 (0.22), 8.830 (0.41 ), 8.844 (0.21 ). Beispiel 217A
(-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2- chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der unter Beispiel 216A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 85 mg (100% Reinheit, ee-Wert >98%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten. [a]D 20 = -28.0°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .235 (0.31 ), 1 .361 (16.00), 1 .884 (0.70), 1.975 (0.18), 2.082 (0.68), 2.098 (0.69), 2.1 15 (0.58), 2.137 (1 .03), 2.164 (3.20), 3.172 (0.85), 3.451 (0.49), 3.480 (0.92), 3.508 (0.47), 3.699 (0.31 ), 3.773 (0.36), 7.271 (0.16), 7.282 (0.19), 7.295 (0.34), 7.305 (0.35), 7.320 (0.26), 7.331 (0.23), 7.391 (0.21 ), 7.412 (0.34), 7.422 (0.33), 7.444 (0.17), 7.681 (0.34), 7.704 (1.55), 7.712 (1.1 1 ), 7.716 (0.97), 7.735 (0.21 ), 7.739 (0.22), 8.829 (0.52).
Beispiel 218A
ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6- difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 166A (Racemat)] - -
Trennung der Enantiomere aus Beispiel 166A:
(+/-)-ierf-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6- difluorphenyl)pentanoat (Racemat, 489 mg, 735 μηηοΙ, Beispiel 166A) wurde mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 0.3 ml; Temperatur 40 °C, UV-Detektion 210 nm, Eluent: 85% Heptan / 15% Isopropanol; Laufzeit 13 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert. ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6- difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 39 mg (93% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .360 (16.00), 1 .371 (1 .06), 1.603 (1.40), 1 .780 (0.84), 2.080 (0.23), 2.133 (1 .95), 2.150 (0.79), 3.492 (1 .08), 3.506 (1.58), 3.521 (1 .04), 3.706 (0.25), 7.278 (0.16), 7.290 (0.27), 7.302 (0.27), 7.316 (0.21 ), 7.327 (0.19), 7.408 (0.31 ), 7.420 (0.29), 7.532 (0.64), 7.554 (1.12), 7.602 (0.66), 7.607 (0.60), 7.624 (0.35), 7.629 (0.34), 8.788 (0.31 ).
Beispiel 219A
ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6- difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der unter Beispiel 218A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 32 mg (93% Reinheit, ee-Wert 89%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .309 (0.17), 1 .361 (16.00), 1 .603 (1 .35), 1.780 (0.81 ), 2.066 (0.24), 2.082 (0.22), 2.103 (0.22), 2.134 (1 .94), 2.151 (0.80), 3.492 (1 .06), 3.507 (1.53), 3.521 (1.01 ), 3.71 1 (0.25), 7.278 (0.16), 7.290 (0.27), 7.301 (0.27), 7.316 (0.22), 7.327 (0.19), 7.386 (0.20), 7.398 (0.24), 7.408 (0.31 ), 7.419 (0.29), 7.532 (0.60), 7.555 (1 .06), 7.602 (0.61 ), 7.607 (0.55), 7.624 (0.34), 7.630 (0.32), 8.775 (0.18), 8.789 (0.32).
Beispiel 220A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trh chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 187A (Diastereomerengemisch)]
Trennung der Diastereomere/Enantiomere aus Beispiel 187A: ferf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-m
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch, 294 mg, 419 μηηοΙ, Beispiel 187A) wurde mittels praparativer HPLC unter Verwendung drei verschiedener praparativer Trennmethoden an chiraler Phase in die Diastereomere getrennt [Methode 1 : Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 14 ml/min; Temperatur 25 °C, UV-Detektion 240 nm, Eluent: 90% Heptan / 10% Isopropanol; isokratisch; Methode 2: Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 9 ml/min; Temperatur 25 °C, UV-Detektion 240 nm, Eluent: 100% Ethanol; Methode 3: Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 9 ml/min; Temperatur 25 °C, UV- Detektion 240 nm, Eluent: 90% Heptan / 10% Isopropanol; isokratisch]. Es wurden vier Fraktionen (siehe Beispiele 219A und 222A) erhalten, wobei die Reihenfolge der Peaks teilweise von der verwendeten präparativen Trennmethode abhängig war. Die Reihenfolge der Beispiele 219A-222A korreliert mit der Elutionsreihenfolge der Peaks 1-4 bei der folgenden analytischen HPLC- Methode: Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 0.3 ml/min; Temperatur 25 °C, UV-Detektion 240 nm, Eluent: 90% Heptan / 10% Isopropanol; isokratisch. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt (Rotationsverdampfer bei 40 °C) und anschließend im Vakuum getrocknet.
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trh chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 1)
Bei der beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 14 mg (100% Reinheit) der Titelverbin- dung erhalten (Peak 1 der analytischen HPLC, s.o.).
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+ Beispiel 221A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trh chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 2)
Bei der unter Beispiel 220A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 17 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten (Peak 2 der analytischen HPLC, siehe Beispiel 220A).
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.84 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+ Beispiel 222A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trh chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 3)
Bei der unter Beispiel 220A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 32 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten (Peak 3 der analytischen HPLC, siehe Beispiel 220A).
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+ - -
Beispiel 223A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-y^
chlorphenyl)pentanoat (Diastereomer 4)
Bei der unter Beispiel 220A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 27 mg (94% Rein- heit) der Titelverbindung erhalten (Peak 4 der analytischen HPLC, siehe Beispiel 220A).
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+ Beispiel 224A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-(2,5-difluorphenyl)butanoate (Racemat)
Figure imgf000215_0001
Unter Argonatmosphäre wurde zur Herstellung einer LDA-Lösung Diisopropylamin (10 ml, 74 mmol) in THF (44 ml) bei -78 °C vorgelegt und langsam mit einer n-Butyllithium Lösung (1.6 M in Hexan, 44 ml, 70 mmol) versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde die Lösung 10 min bei 0 °C nachgerührt. Diese LDA-Lösung wurde langsam zu einer auf -78 °C gekühlten Lösung von (2,5- Difluorphenyl)acetonitril (8.1 ml, 98% Reinheit, 64 mmol) in THF (120 ml) getropft. Nach vollständi- ger Zugabe wurde das Kältebad entfernt, das Reaktionsgemisch auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C gekühlt. Dann wurde langsam eine Lösung von ierf-Butyl-3- brompropanoat (13 ml, 97% Reinheit, 77 mmol) in 44 ml THF zugetropft und das Gemisch 1 h bei -78 °C nachgerührt, dann auf RT erwärmen gelassen und über Nacht bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde Ammoniumchlorid-Lösung (300 ml, 10% in Wasser) hinzugefügt. Das Ge- misch wurde 5 Minuten kräftig verrührt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit je zweimal 1 M Salzsäure, einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig DMSO gelöst und in 4 Portionen mittels präparativer HPLC (Me- thode 29) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und am Rotationverdampfer eingeengt. Es wurden 8.05 g (100% Reinheit, 45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (16.00), 2.313 (0.86), 2.332 (1 .28), 2.350 (0.44), 4.414 (0.63), 7.353 (0.40), 7.366 (0.62), 7.374 (0.51 ), 7.377 (0.49). Beispiel 225A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-amino-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000216_0001
Das in Beispiel 224A erhaltene (+/-)-fe/t-Butyl-4-cyan-4-(2,5-difluorphenyl)butanoat (Racemat, 8.05 g, 100% Reinheit, 28.6 mmol) wurde in iert-Butanol (210 ml, 2.2 mol) und Methanol (9.3 ml) vorgelegt und mit Raney-Nickel (1.68 g, 28.6 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 9 Tage unter Normaldruck Wasserstoff gerührt. Trotz unvollständiger Umsetzung wurde die Reaktion abgebrochen. Der Katalysator wurde über Kieselgur abfiltriert und dreimal mit Methanol (jeweils 30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde einrotiert und der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit 1 M Salzsäure (jeweils 200 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden durch langsame Zugabe von Natri- umbicarbonat auf pH 8 gebracht und zweimal mit Dichlormethan (jeweils 200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 3.84 g (100% Reinheit, 47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.29-7.04 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 1 H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 1 H), 1 .35 (s, 9H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.1 1 1 (0.42), 1.354 (16.00), 2.012 (1 .26), 2.025 (0.85), 2.728 (0.47), 2.736 (0.51 ), 2.747 (0.69), 2.751 (0.69).
Beispiel 226A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,5-difluorphenyl)- pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000217_0001
Das in Beispiel 225A erhaltene (+/-)-ferf-Butyl-5-amino-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (Racemat, 3.00 g, 10.5 mmol) wurde in Dichlormethan (80 ml) vorgelegt und bei RT mit DIPEA (4.6 ml, 26 mmol), dann mit einer Lösung von 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (2.79 g, 8.76 mmol, Beispiel 3A) in Dichlormethan (20 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden gerührt, dann mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und zweimal mit 1 M Salzsäure, dann zweimal mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.92 g (99% Reinheit, 98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.48 min; MS (ESIneg): m/z = 565/567 [M-H]"
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.89 (t, 1 H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.82-7.40 (br. m, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.24 (td, 1 H), 7.19-7.07 (m, 1 H), 3.81 -3.62 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1 H), 2.30- 2.15 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1 H), 1 .88-1.73 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 227A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5- difluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000217_0002
ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (400 mg, 704 μιτιοΙ, Beispiel 226A) wurde in einem dickwandigen Mikrowellen-Gefäß in NMP (4.5 ml) vorgelegt und nacheinander mit 3-Ethylpiperidin (399 mg, 3.52 mmol) und DIPEA (610 μΙ, 3.5 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde verschlossen und über Nacht bei 130 °C geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde auf RT abkühlen gelassen und direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präpa- rativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde in wenig Dichlormethan gelöst und im Vakuum aufgeschäumt. Es wurden 375 mg (100% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.73 (br t, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.44 (br s, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.26-7.19 (m, 1 H), 7.16-7.09 (m, 1 H), 3.74-3.59 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 2.80-2.69 (m, 1 H), 2.48-2.37 (m, 1 H), 2.16-1.98 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 3H), 1 .68-1.51 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 1 H), 0.91 (t, 3H).
Trennung der Diastereomere/Enantiomere:
Die Titelverbindung (316 mg, 490 μηηοΙ) wurde in Methanol (12 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase versucht in die Diastereomere zu trennen [Säule: Daicel Chiraicel OX-H, 5 m, 250 mm x 20 mm; Injektion: 0.30 ml; Eluent: 82% Kohlendioxid / 18% Methanol; Fluss: 80 ml/min; Temperatur 40 °C, UV-Detektion 210 nm, Laufzeit 6.1 min, isokratisch]. Es wurden drei Fraktionen (Peak 1-3) erhalten, von denen Peak 1 als Gemisch zweier Diastereomere/Enantiomere erhalten wurde (siehe Beispiel 228A) und Peak 2 und Peak 3 jeweils als separates Diastereomer (siehe Beispiele 229A und 230A). Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils ein- geengt, und der Rückstand wurde jeweils lyophilisiert.
Beispiel 228A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5- difluorphenyl)pentanoat (Gemisch zweier Diastereomere)
Bei der unter Beispiel 227A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 125 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als Fraktion 1 (Gemisch zweier Diastereomere) erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.86), 0.908 (1.93), 0.923 (0.96), 1 .084 (0.16), 1 .090 (0.16), 1 .244 (0.19), 1.258 (0.30), 1 .272 (0.40), 1.281 (0.30), 1 .286 (0.31 ), 1.294 (0.24), 1 .372 (16.00), 1 .560 (0.17), 1 .748 (0.23), 1.754 (0.20), 1 .774 (0.26), 1.799 (0.17), 1 .848 (0.19), 1 .873 (0.18), 2.010 (0.19), 2.025 (0.20), 2.085 (0.63), 2.099 (1.07), 2.104 (0.83), 2.1 13 (1.02), 2.741 (0.18), 3.340 (1 .17), 3.358 (0.24), 3.360 (0.22), 3.494 (0.35), 3.512 (0.29), 3.642 (0.21 ), 3.651 (0.22), 7.122 (0.24), 7.203 (0.20), 7.212 (0.21 ), 7.222 (0.33), 7.231 (0.32), 7.240 (0.17), 7.289 (0.20), 7.296 (0.27), 7.304 (0.20), 7.632 (0.23), 7.649 (1.27), 7.655 (0.79), 7.658 (0.68), 8.725 (0.21 ), 8.736 (0.36), 8.747 (0.20). - -
Beispiel 229A
fe/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperi
difluorphenyl)pentanoat (Diastereomer 1)
Bei der unter Beispiel 227A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 43 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als Peak 2 erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.894 (0.95), 0.909 (2.24), 0.924 (1.09), 1 .084 (0.16), 1 .090 (0.16), 1 .244 (0.20), 1.258 (0.30), 1.272 (0.42), 1.286 (0.35), 1.294 (0.23), 1 .372 (16.00), 1 .560 (0.18), 1 .567 (0.16), 1.748 (0.23), 1 .754 (0.20), 1.773 (0.27), 1 .786 (0.20), 1.792 (0.16), 1 .800 (0.18), 1 .806 (0.16), 1.849 (0.19), 1 .873 (0.18), 2.010 (0.20), 2.024 (0.21 ), 2.051 (0.17), 2.085 (0.68), 2.098 (1 .17), 2.1 1 1 (0.81 ), 2.743 (0.21 ), 3.494 (0.35), 3.51 1 (0.26), 3.631 (0.20), 3.642 (0.27), 3.689 (0.16), 7.122 (0.23), 7.203 (0.19), 7.212 (0.21 ), 7.221 (0.32), 7.231 (0.31 ),
7.240 (0.16), 7.277 (0.17), 7.283 (0.21 ), 7.288 (0.21 ), 7.295 (0.29), 7.302 (0.21 ), 7.306 (0.20), 7.313 (0.16), 7.632 (0.26), 7.650 (1.35), 7.655 (0.95), 7.659 (0.81 ), 7.673 (0.16), 7.677 (0.17), 8.723 (0.23), 8.734 (0.39), 8.746 (0.22).
Beispiel 230A
ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5- difluorphenyl)pentanoat (Diastereomer 2)
Bei der unter Beispiel 227A beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 48 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als Peak 3 erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (1 .06), 0.907 (2.36), 0.922 (1.19), 1 .066 (0.21 ), 1 .084 (0.22), 1 .245 (0.24), 1.260 (0.41 ), 1 .274 (0.54), 1.287 (0.40), 1.372 (16.00), 1 .558 (0.23), 1 .580 (0.20), 1 .606 (0.21 ), 1.631 (0.22), 1 .748 (0.31 ), 1.773 (0.34), 1 .783 (0.30), 1.797 (0.25), 1 .804 (0.22), 1 .817 (0.20), 1.848 (0.26), 1 .872 (0.25), 1.999 (0.20), 2.010 (0.25), 2.024 (0.25), 2.041 (0.18), 2.050 (0.19), 2.085 (0.75), 2.099 (1 .24), 2.1 14 (1.70), 2.421 (0.19), 2.737 (0.25), 3.490 (0.48), 3.512 (0.43), 3.624 (0.19), 3.639 (0.29), 3.651 (0.40), 3.662 (0.30), 3.682 (0.23), 7.105 (0.16), 7.122 (0.32), 7.138 (0.21 ), 7.203 (0.24), 7.213 (0.27), 7.222 (0.40), 7.231 (0.39),
7.241 (0.20), 7.250 (0.18), 7.279 (0.22), 7.285 (0.27), 7.290 (0.28), 7.297 (0.37), 7.304 (0.28), 7.315 (0.20), 7.631 (0.27), 7.649 (1.49), 7.653 (1 .13), 7.657 (0.93), 7.671 (0.18), 7.675 (0.18),
8.725 (0.30), 8.737 (0.53), 8.748 (0.28).
Beispiel 231A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-(2-methylphenyl)butanoat (Racemat) - -
Figure imgf000220_0001
(2-Methylphenyl)acetonitril (7.08 g, 54.0 mmol) wurde in DMF gelöst, langsam mit Natriumhydrid versetzt und 10 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurde ierf-Butyl-3-brompropanoat (9.0 ml, 54 mmol) langsam hinzugetropft, wobei eine leichte Schaumbildung und Erwärmung auf ca. 35 °C auftrat. Das Reaktionsgefäß wurde während der weiteren Zugabe im Wasserbad gekühlt. Dann wurde das Wasserbad entfernt und 2.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Isolera, KP-Sil, Laufmittel: Hexan/Essigester, Gradient: 1-30% Ethylacetat) gereinigt. Es wurden 8.32 g (74% Reinheit, 44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .494 (16.00), 2.146 (0.44), 2.148 (0.40), 2.382 (0.77), 2.41 1 (3.67), 2.491 (0.43), 2.522 (0.58), 3.702 (0.51 ), 7.241 (0.45), 7.279 (0.68), 7.288 (0.62). Beispiel 232A
(+/-)-tert-Butyl-5-amino-4-(2-methylphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000220_0002
(+/-)-ferf-Butyl-4-cyan-4-(2-methylphenyl)butanoat {Racemat, 8.32 g, 74% Reinheit, 23.8 mmol, Beispiel 231 A) wurde in ierf-Butanol (200 ml) vorlegt und mit Raney-Nickel (1.88 g, 32.1 mmol) versetzt. Bei Normaldruck wurde 6 h mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wurde erneut Raney- Nickel (1.88 g, 32.1 mmol) hinzugegeben und weitere 8 h hydriert. Danach wurde noch einmal die gleiche Menge Katalysator hinzugegeben und weitere 5 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch (Isolera, RP18, Laufmittel: Wasser +0.1 Vol.-% Ameisensäu- re/Acetonitril, Gradient: 5-95% Acetonitril) gereinigt. Es wurden 5.74 g (98% Reinheit, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 25): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .517 (16.00), 2.171 (1 .18), 2.178 (0.59), 2.432 (3.54), 3.574 (2.02), 7.250 (0.67), 7.254 (0.75), 7.256 (0.51 ), 7.400 (1 .05), 8.286 (0.70).
Beispiel 233A
(+/-)-tert-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methylphenyl)- pentanoat (Racemat)
Figure imgf000221_0001
(+/-)-tert-Butyl-5-amino-4-(2-methylphenyl)pentanoat (5.74 g, 98% Reinheit, 21.4 mmol, Beispiel 232A) und 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (6.32 g, 19.8 mmol, Beispiel 3A) wurden in Dichlormethan gelöst, mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (240 ml, 1.0 M, 240 mmol) versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1.5 h bei RT kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit 1 M Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromato- graphisch (Isolera, KP-Sil, Laufmittel: Hexan/Ethylacetat, Gradient: 0-100% Ethylacetat) gereinigt. Es wurden 7.72 g (84% Reinheit, 61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 26): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 545/547 [M+H]+ Beispiel 234A
(+/-)-5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methylphenyl)pentansäure (Racemat) - -
Figure imgf000222_0001
(+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]ami
tanoat (Racemat, 7.72 g, 84% Reinheit, 1 1.9 mmol, Beispiel 233A) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst. Anschließend wurde TFA (22 ml, 280 mmol) hinzugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand saulenchromatographisch gereinigt (Isolera, LiChroprep RP-18 (40-63 μιτι), Laufmittel: Wasser +0,1 Vol.-% Ammoniak Acetonitril, Gradient: 10-90 % Acetonitril). Es wurden 6.71 g (86% Reinheit, 99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 26): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 487/489 [M-H]- Beispiel 235A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-(2-methoxyphenyl)butanoat (Racemat)
Figure imgf000222_0002
Methode A:
Zu einer Lösung aus (2-Methoxyphenyl)acetonitril (2.00 g, 13.6 mmol) in THF (17 ml) unter Argon wurde bei -78 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (10 ml, 20 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wurde ierf-Butyl-3-brompropanoat (2.6 ml, 16 mmol) langsam unter Rühren bei -78 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trockeneis/Aceton) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch langsam mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge KP-Sil, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7 -> 6:4, Iso- - - lera One) vorgereinigt. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 12) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 495 mg (98% Reinheit, 13% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
Methode B:
(2-Methoxyphenyl)acetonitril (7.98 g, 54.2 mmol) wurde in DMF (200 ml) gelöst, langsam mit Natriumhydrid versetzt, und das Gemisch wurde 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde unter Kühlung (Wasserbad) ie f-Butyl-3-brompropanoat (1 1 .3 g, 54.2 mmol) langsam hinzugetropft, wobei sich die Reaktionslösung auf ca. 35 °C erwärmte. Nach 3 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient 1 -30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Es wurden 9.79 g (62% Reinheit, 40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.32-1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+ Beispiel 236A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-methoxyphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000223_0001
Methode A:
Eine Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-(2-methoxyphenyl)butanoat (495 mg, 1 .80 mmol, Beispiel 235A, Methode A) in ie/f-Butanol (1 1 ml) wurde mit Raney-Nickel (106 mg, 1.80 mmol) versetzt und über Nacht bei Normaldruck hydriert. Anschließend wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und die Mutterlauge eingeengt. Es wurden 269 mg (85% Reinheit, 46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
Methode B:
Eine Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-(2-methoxyphenyl)butanoat (9.79 g, 62% Reinheit 22.4 mmol, Beispiel 235A, Methode B) in fe/t-Butanol (350 ml) wurde mit Raney-Nickel (2.09 g, 35.6 mmol) versetzt und 6 h bei Normaldruck hydriert. Anschließend wurde das Gemisch erneut mit Raney-Nickel (2.09 g, 35.6 mmol) versetzt und weitere 8 h hydriert. Nach er- neuter Zugabe von Raney Nickel (2.09 g, 35.6 mmol) wurde noch einmal für 5 h hydriert. Die Feststoffe wurden über Kieselgur abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (LiChroprep RP-18 40-63 μηη; Gradient: 5-95 % Acetonitril in 0.1 % wässriger Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 2.69 g (99% Reinheit, 42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 25): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (2.69 g, 99% Reinheit, aus Methode B) wurde mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Cellulose SC 10μ 250 x 50mm; Fluss: 120 ml/min; Eluent: 20% Isopropanol / (80% Hexan + 0.1 % Diethylamin), isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und die Rückstände wurden im Vakuum getrocknet.
Beispiel 237A
ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-methoxyphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 236A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 1 .16 g (45% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten (Verunreinigung wurde bei der Trennung erhalten).
LC-MS (Methode 25): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+ Beispiel 238A
ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-methoxyphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 236A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 1 .19 g (33% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten (Verunreinigung wurde bei der Trennung erhalten).
LC-MS (Methode 25): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
Beispiel 239A
ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methoxyphenyl)- pentanoat (Enantiomer 1) - -
Figure imgf000225_0001
Zu einem Gemisch aus 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (1.21 g, 3.78 mmol, Beispiel 3A) und ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-methoxyphenyl)pentanoat (1.16 g, 45% Reinheit, 1 .87 mmol, Enantiomer 1, Beispiel 237A) in Dichlormethan (25 ml) wurde 1 M wässrige Natri- umhydrogencarbonatlösung (25 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h kräftig bei RT geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (LiChroprep RP-18 40-63 m; Gradient: 50-100% Acetonitril in Wasser) gereinigt. Es wurden 1.27 g (73% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 561/563 [M+H]+ Beispiel 240A
ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methoxyphenyl)- pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einem Gemisch aus 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (1.24 g, 3.90 mmol, Beispiel 3A) und ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-methoxyphenyl)pentanoat (1.19 g, 33% Reinheit, 1 .41 mmol, Enantiomer 2, Beispiel 238A) in Dichlormethan (25 ml) wurde 1 M wässrige Natri- umhydrogencarbonat-Lösung (25 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h kräftig bei RT geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (LiChro- prep RP-18 40-63 m; Gradient: 50-100% Acetonitril in Wasser) gereinigt. Es wurden 693 mg (97% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 561/563 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .390 (0.43), 1 .428 (16.00), 2.160 (0.41 ), 2.190 (0.50), 2.280 (1 .48), 3.751 (5.16), 6.858 (0.50), 6.878 (0.54), 6.994 (0.51 ), 7.218 (0.55), 7.237 (0.47), 7.243 (0.46), 7.720 (0.49), 7.725 (0.70), 7.761 (1.42), 7.783 (0.51 ). - -
Beispiel 241A
5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-meth
(Enantiomer 1)
Figure imgf000226_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2- methoxyphenyl)pentanoat (1 .27 g, 73% Reinheit, 1.65 mmol, Enantiomer 1, Beispiel 239A) in Dichlormethan (15 ml) wurde TFA (3.5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (LiChroprep RP-18 40-63 μηη; Gradient: 20-90% Aceto- nitril in Wasser) gereinigt. Es wurden 800 mg (85% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]+ Beispiel 242A
5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methoxyphenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2- methoxyphenyl)pentanoat (690 mg, 97% Reinheit, 1.19 mmol, Enantiomer 2, Beispiel 240A) in Dichlormethan (7 ml) wurde TFA (1.9 ml) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (LiChroprep RP-18 40-63 μηι; Gradient: 20-80% Acetonitril in Wasser) gereinigt. Es wurden 482 mg (87% Reinheit, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .262 (0.78), 2.044 (0.43), 2.049 (0.43), 2.132 (0.59), 2.144 (0.71 ), 2.152 (0.41 ), 2.165 (0.59), 2.279 (4.28), 2.291 (1 .50), 2.301 (1.46), 2.306 (1.22), 2.31 1 (1.15), 2.320 (1.60), 2.340 (0.70), 2.472 (0.42), 3.480 (0.50), 3.492 (0.62), 3.504 (0.52), 3.713 (0.42), 3.760 (16.00), 3.861 (0.44), 3.875 (0.40), 3.943 (0.42), 3.957 (0.72), 3.972 (0.45), 3.991 (0.41 ), 5.945 (0.48), 5.959 (0.94), 5.972 (0.47), 6.867 (1 .49), 6.887 (1.60), 6.977 - -
(0.69), 6.980 (0.68), 6.996 (1.56), 6.998 (1.55), 7.015 (0.94), 7.017 (0.87), 7.218 (1.09), 7.221 (1.57), 7.233 (1.33), 7.237 (1.62), 7.240 (1.40), 7.254 (1.31 ), 7.693 (0.80), 7.698 (0.88), 7.715 (1.75), 7.720 (2.24), 7.750 (3.37), 7.761 (1 .28), 7.772 (1.63).
Beispiel 243A
(+/-)-fe/f-Butyl-4-cyan-4-(2,6-dichlorphenyl)butanoat (Racemat)
Figure imgf000227_0001
(2,6-Dichlorphenyl)acetonitril (10.0 g, 54.0 mmol) wurde in DMF (200 ml, 2.6 mol) gelöst, langsam mit NaH (2.59 g, 60% Reinheit, 64.8 mmol) versetzt und 10 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurde ie f-Butyl-3-brompropanoat (9.0 ml, 54 mmol) langsam hinzugetropft, dabei wurde eine leichte Schaumbildung und Erwärmung auf ca. 35 °C beobachtet. Das Reaktionsgefäß wurde während der weiteren Zugabe im Wasserbad gekühlt, dann wurde das Wasserbad entfernt und 2.5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Isolera, KP-Sil, Laufmit- tel: Hexan/Essigester, Gradient: 1 -30% Ethylacetat) gereinigt. Es wurden 13.2 g (75% Reinheit, 59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .170 (0.43), 1 .369 (16.00), 1 .957 (0.77), 2.323 (0.44), 2.343 (0.91 ), 2.354 (0.40), 4.770 (0.57), 7.128 (0.41 ), 7.147 (0.55), 7.150 (0.58), 7.169 (0.69).
Beispiel 244A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2,6-dichlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000227_0002
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-(2,6-dichlorphenyl)butanoat [Racemat, 2.00 g, 75% Reinheit, 4.78 mmol, Beispiel 243A) wurde in ie f-Butanol (3.9 ml, 67 mmol) vorlegt und mit Raney-Nickel - - versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Normaldruck mit Wasserstoff 6 h hydriert. Anschließend wurde erneut Katalysator zugegeben und für weitere 8 h hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Isolera, LiChroprep RP-18, Laufmittel: Wasser +0,1 Vol.-% Ameisensäure/Acetonitril, Gradient: 5-95% Acetonitril) gereinigt. Es wurden 660 mg (99% Reinheit, 44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 25): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .403 (16.00), 7.1 15 (0.42), 7.135 (1.08), 7.155 (0.65), 7.287 (0.47), 7.290 (0.46), 7.321 (0.70), 7.324 (0.62), 7.341 (0.67), 7.344 (0.61 ). Beispiel 245A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,6-dichlorphenyl)- pentanoat (Racemat)
Figure imgf000228_0001
6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (4.31 g, 13.5 mmol, Beispiel 3A) und (+/-)- ie/f-Butyl-5-amino-4-(2,6-dichlorphenyl)pentanoat (Racemat, 4.74 g, 14.9 mmol, Beispiel 244A) wurden in Dichlormethan (25 ml, 390 mmol) gelöst, und die Lösung wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml, 1.0 M, 25 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 .5 h bei RT kräftig geschüttelt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit 1 M Salzsäure und gesättig- ter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Isolera, LiChroprep RP-18, Laufmittel: Wasser/Acetonitril, Gradient: 40-100% Acetonitril) gereinigt. Es wurden 2.33 g Titelverbindung (verunreinigt) erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.60 min; MS (ESIneg): m/z = 597/599 [M-H] - - -
Beispiel 246A
(+/-)-5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,6-^
säure (Racemat)
Figure imgf000229_0001
(+/-)-fe/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchino
pentanoat (Racemat, 2.33 g, Beispiel 245A) wurde in Dichlormethan (29 ml, 460 mmol) gelöst. Bei RT wurde TFA (6.0 ml, 77 mmol) hinzugeben und 16 h bei RT gerührt. Anschließent wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und mehrmals wieder in Dichlormethan aufgenommen und erneut eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Isolera, LiChroprep RP-18, Laufmittel: Wasser +0,1 Vol.-% Ammoniak/Acetonitril, Gradient: 5- 40% Acetonitril, anschließend wurde mit Methanol nachgespült, um das Produkt vollständig herunterzuspülen) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 950 mg (72% Reinheit, 26% d. Th. über zwei Stufen) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 26): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 543/545 [M+H]+
Beispiel 247A
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-(2,6-difluorphenyl)butanoat (Racemat)
Figure imgf000229_0002
Methode A:
Zu einer Lösung aus (2,6-Difluorphenyl)acetonitril (5.00 g, 32.7 mmol) in THF (30 ml) unter Argon wurde bei -78 °C langsam unter Rühren eine 2 M Lösung aus LDA in THF (20 ml, 39 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus ie f-Butyl-3-brompropanoat (6.2 ml, 39 mmol) in THF (10 ml) langsam unter Rühren bei -78 °C hinzu getropft. Das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt, wobei das Kältebad (Trockeneis/Aceton) langsam auf RT kommen gelassen wurde. Anschließend wurde das Gemisch bei ca. 0 °C langsam mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.87 g (76% Reinheit, 40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
Methode B:
Unter Argon wurde zur Herstellung einer LDA-Lösung Diisopropylamin (10 ml, 71 mmol) bei -15 °C in THF (43 ml) vorgelegt und langsam mit einer n-Butyllithium-Lösung (1 .6 M in Hexan, 43 ml, 68 mmol) versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde die Lösung 10 min bei 0 °C nachgerührt. Diese LDA Lösung wurde langsam zu einer auf -78 °C gekühlten Lösung von (2,6- Difluorphenyl)acetonitril (9.90 g, 96% Reinheit, 62.1 mmol) in THF (1 19 ml) getropft. Nach voll- ständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C kommen gelassen und nach 15 min wieder auf -78 °C gekühlt. Dann wurde langsam eine Lösung von ie f-Butyl-3-brompropanoat (13 ml, 97% Reinheit, 74 mmol) in 45 ml THF zugetropft. Das Gemisch wurde 1 h bei -78 °C gerührt und dann über Nacht bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde Ammoniumchlorid- Lösung (400 ml, 10% in Wasser) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten kräftig verrührt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit je zweimal 1 M Salzsäure, einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Kieselgur versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der aufgezogene Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Isolera, 100 g Ultra Snap Kartuschen; Gradient Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 bis 70:30) in mehreren Durchgängen gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden zusammen eingeengt. Es wurden 12.9 g (100% Reinheit, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.374 (16.00), 2.313 (0.89), 2.331 (1 .31 ), 2.349 (0.45), 4.499 (0.52), 7.197 (0.60), 7.219 (1.24), 7.240 (0.68), 7.519 (0.45). - -
Beispiel 248A
(+/-)-fe/f-Butyl-5-amino-4-(2,6-difluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000231_0001
Methode A:
Eine Lösung aus (+/-)-fe/f-Butyl-4-cyan-4-(2,6-difluorphenyl)butanoat (4.80 g, 17.1 mmol, Beispiel 247A, Methode A) in iert-Butanol (100 ml) wurde mit Raney-Nickel (1 .00 g, 17.1 mmol) versetzt und über Nacht bei Normaldruck hydriert. Anschließend wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und die Mutterlauge eingeengt. Es wurden 4.06 g (81 % Reinheit, 67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+
Methode B:
(+/-)-ie/f-Butyl-4-cyan-4-(2,6-difluorphenyl)butanoat (12.9 g, 100% Reinheit, 46.0 mmol, Beispiel 247A, Methode B) wurde in einem Gemisch aus ie/f-Butanol (340 ml) und Methanol (15 ml) vorgelegt und mit Raney-Nickel (2.00 g, 34.1 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wur- de eine Nacht unter Normaldruck Wasserstoff gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden danach weitere 2 g Raney-Nickel hinzugefügt, und die Reaktion wurde weitere zwei Nächte unter Normaldruck Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde über Kieselgur abfiltriert und dreimal mit Methanol (jeweils 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 400 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 1 M Salzsäure (jeweils 400 ml) ex- trahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden auf drei Erlenmeyerkolben aufgeteilt. Eine der drei Portionen wurde mit Natriumbicarbonat (Pulver) auf pH 8-9 gebracht und zweimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Aufgrund der großen Menge benötigten Natriumbicarbonats wurden die nächsten zwei wässrigen Portionen mit Lithiumhydroxid auf pH 8-10 gebracht und jeweils zweimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser behandelt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 7.76 g (76% Reinheit, 45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.35-7.24 (m, 1 H), 7.08-6.98 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.91-2.73 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1 .85-1.70 (m, 1 H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
Beispiel 249A
(+/-)-ie f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amin
pentanoat (Racemat)
Figure imgf000232_0001
(+/-)-ierf-Butyl-5-amino-4-(2,6-difluorphenyl)pentanoat {Racemat, 3.12 g, 76% Reinheit, 8.31 mmol, Beispiel 248A, Methode B) wurde in Dichlormethan (65 ml) bei RT vorgelegt. DIPEA (3.6 ml, 21 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung von 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4- carbonylchlorid (2.21 g, 6.93 mmol, Beispiel 3A) in Dichloromethan (15 ml). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann mit Wasser und Dichlormethan (jeweils 200 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig DMSO gelöst und in zwei Portionen mittels präparativer HPLC (Methode 30) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.77 g (98% Reinheit, 94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.30 min; MS (ESIneg): m/z = 565/567 [M-H]-
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (t, 1 H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.84-7.46 (very broad m, 1 H), 7.43-7.29 (m, 1 H), 7.09 (t, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.57-3.41 (m, 1 H), 2.35-1.99 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 250A
(+/-)-tert-Butyl-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-di- fluorphenyl)pentanoat (Racemat) - -
Figure imgf000233_0001
(+/-)-fe/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinoN^
pentanoat (300 mg, 98% Reinheit, 518 μηηοΙ, Beispiel 249A) wurde in einem dickwandigen Mikrowellen-Gefäß in NMP (4.4 ml) vorgelegt und nacheinander mit Piperidin (260 μΙ, 2.6 mmol) und DIPEA (450 μΙ, 2.6 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde verschlossen und via Kanüle mit Argon gefüllt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei 100°C und dann weitere 20 h bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und im Vakuum aufgeschäumt. Es wurden 252 mg (100 % Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81 (t, 1 H), 7.71 -7.61 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 1 H), 7.42-7.30 (m, 1 H), 7.08 (t, 2H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 1 H), 3.13 (br. d, 4H), 2.22- 2.00 (m, 6H), 1 .97-1 .84 (m, 1 H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1 .36 (s, 9H)
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (169 mg) wurde mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 251A und 252A) [Säule: Daicel Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Eluent n-Heptan / Isopropanol 90:10; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 225 nm, Temperatur: 25°C]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt (22 °C, 40 mbar). Beispiel 251A
ie/f-Butyl-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der unter Beispiel 250A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 88 mg (99% Reinheit, ee-Wert >95%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm; Eluens n-Heptan / Isopropanol 90:10; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 225 nm, Temperatur: 25°C]: Rt = 28.9 min. - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.76), 1.259 (0.48), 1 .364 (16.00), 1.607 (0.49), 1 .671 (0.94), 2.096 (0.45), 2.1 13 (0.86), 2.135 (1 .82), 3.134 (1.22), 3.707 (0.42), 7.057 (0.50), 7.079 (0.89), 7.102 (0.58), 7.647 (1.36), 7.658 (0.88), 7.663 (0.81 ), 8.81 1 (0.46). Beispiel 252A
ie/f-Butyl-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der unter Beispiel 250A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 66 mg (95% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IG, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent n-Heptan / Isopropanol 90:10; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 225 nm, Temperatur: 25°C]: Rt = 34.9 min.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.63), 1.259 (0.47), 1.364 (16.00), 1.606 (0.44), 1 .670 (0.85), 2.095 (0.41 ), 2.1 12 (0.81 ), 2.135 (1 .69), 3.133 (1.12), 7.057 (0.47), 7.079 (0.84), 7.101 (0.55), 7.647 (1.32), 7.658 (0.86), 7.663 (0.75), 8.81 1 (0.44).
Beispiel 253A
(+/-)-ie/f-Butyl-(5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-di- fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000234_0001
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,6-difluorphenyl)- pentanoat (300 mg, 98% Reinheit, 518 μηηοΙ, Beispiel 249A) wurde in einem Mikrowellen- Gefäß in NMP (4.4 ml) vorgelegt und nacheinander mit Pyrrolidin (220 μΙ, 2.6 mmol) und DIPEA (450 μΙ, 2.6 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde verschlossen und via Kanüle mit Argon gefüllt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei 100°C geschüttelt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die produkthal- tigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in wenig Dichloromethan gelöst und im Vakuum aufgeschäumt. Es wurden 193 mg (100% Reinheit, 62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1 .37 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.76 (t, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.57 (br s, 4H), 3.52-3.40 (m, 1 H), 2.22-2.01 (m, 6H), 1 .95-1 .82 (m, 5H), 1 .36 (s, 9H).
Trennung der Enantiomere:
1 19 mg der Titelverbindung wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enanti- omere getrennt (siehe Beispiele 254A und 255A) [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μηη, 250 mm x 30 mm; Eluent n-Heptan / Isopropanol 80:20; Fluss: 42.5 ml/min; UV-Detektion: 225 nm, Temperatur: 25°C]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt (22°C, 40 mbar).
Beispiel 254A
ie/f-Butyl-(5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der unter Beispiel 253A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 57 mg (95% Reinheit, ee-Wert 96%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent n-Heptan / Isopropanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 260 nm, Temperatur: 25° C]: Rt = 23.1 min. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .235 (0.87), 1 .258 (0.56), 1 .298 (0.40), 1 .362 (16.00), 1 .871 (1 .37), 2.095 (0.48), 2.1 1 1 (0.81 ), 2.129 (0.63), 2.160 (0.80), 3.566 (0.86), 7.050 (0.50), 7.072 (0.90), 7.094 (0.57), 7.467 (0.69), 7.489 (1 .13), 7.549 (0.60), 7.554 (0.55), 8.763 (0.47).
Beispiel 255A
ie/f-Butyl-(5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der unter Beispiel 253A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 50 mg (95% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent n-Heptan / Isopropanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 260 nm, Temperatur: 25°C]: Rt = 28.2 min.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .15), 0.008 (0.74), 0.859 (0.62), 1.245 (0.48), 1 .362 (16.00), 1 .872 (1.21 ), 2.096 (0.42), 2.1 1 1 (0.72), 2.129 (0.57), 2.160 (0.70), 2.523 (0.69), 3.566 (0.77), 7.050 (0.45), 7.072 (0.79), 7.095 (0.51 ), 7.468 (0.69), 7.490 (1 .1 1 ), 7.549 (0.62), 7.555 (0.57), 8.763 (0.41 ). Beispiel 256A
(+/-)-tert-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluor^
(2,6-difluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000236_0001
(+/-)-ie f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amin
pentanoat (Racemat, 300 mg, 98% Reinheit, 518 μηηοΙ, Beispiel 249A) wurde in einem dickwandigen Mikrowellen-Gefäß in NMP (4.4 ml) vorgelegt und nacheinander mit 3,3-Difluorpiperidin- Hydrochlorid (421 mg, 97% Reinheit, 2.59 mmol) und DIPEA (450 μΙ, 2.6 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde verschlossen und via Kanüle mit Argon gefüllt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei 100°C, und dann weitere 20 h bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und im Vakuum aufgeschäumt. Es wurden 234 mg (100% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.83 (t, 1 H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.61 -7.43 (m, 1 H), 7.42-7.30 (m, 1 H), 7.08 (t, 2H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.22-3.1 1 (m, 2H), 2.22- 1 .99 (m, 8H), 1 .97-1 .82 (m, 3H), 1.36 (s, 9H).
Trennung der Enantiomere:
170 mg der Titelverbindung wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiome- re getrennt (siehe Beispiele 257A und 258A) [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μηι, 250 mm x 20 - - mm; Eluent n-Heptan / Isopropanol 82:18; Fluss: 30 ml/min; UV-Detektion: 220 nm, Temperatur: RT]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils am Rotationsverdampfer eingeengt.
Beispiel 257A
fe/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperid^
difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der unter Beispiel 256A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 82 mg (98% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent n-Heptan / Isopropanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm, Temperatur: 30°C]: Rt = 2.13 min. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.49), 0.008 (0.47), 1.105 (0.66), 1 .120 (0.67), 1 .364 (16.00), 1 .887 (0.54), 2.071 (0.51 ), 2.097 (0.69), 2.1 14 (0.87), 2.135 (0.66), 2.154 (1 .54), 3.166 (0.53), 3.448 (0.62), 3.478 (1.91 ), 7.059 (0.45), 7.081 (0.83), 7.104 (0.53), 7.698 (1.28), 7.707 (0.88), 7.712 (0.77), 8.825 (0.44). Beispiel 258A
ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6- difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der unter Beispiel 256A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 73 mg (98% Reinheit, ee-Wert 95%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent n-Heptan / Isopropanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm, Temperatur: 30°C]: Rt = 3.23 min.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.50), 0.008 (0.51 ), 1.105 (0.61 ), 1.120 (0.60), 1 .364 (16.00), 1 .888 (0.54), 2.072 (0.50), 2.097 (0.68), 2.1 14 (0.86), 2.136 (0.64), 2.154 (1 .50), 3.166 (0.52), 3.475 (1 .28), 3.504 (0.56), 7.059 (0.46), 7.081 (0.80), 7.104 (0.52), 7.698 (1.25), 7.707 (0.84), 7.712 (0.75), 8.825 (0.43).
Beispiel 259A
ie/f-Butyl-5-[({6-Brom-2-(3-fluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,6-di- fluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000238_0001
(+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino
pentanoat (Racemat, 400 mg, 98% Reinheit, 690 μηηοΙ, Beispiel 249A) wurde in einem dickwandigen Mikrowellen-Gefäß in NMP (4.0 ml) vorgelegt und nacheinander mit 3-Fluorpiperidin- Hydrochlorid (497 mg, 97% Reinheit, 3.45 mmol) und DIPEA (600 μΙ, 3.5 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde verschlossen und über Nacht bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in wenig Dichloromethan gelöst und im Vakuum aufgeschäumt. Es wurden 343 mg (100% Reinheit, 78% d. Th.) der Titelver- bindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.82 (t, 1 H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61 -7.43 (m, 1 H), 7.41 -7.30 (m, 1 H), 7.08 (d, 2H), 4.98-4.76 (m, 1 H), 3.82-3.63 (m, 2H), 3.56-3.30 (m, 3H), 3.24- 3.02 (m, 2H), 2.23-1 .72 (m, 10H), 1.70-1.57 (m, 1 H), 1.36 (s, 9H). Beispiel 260A
ie/f-Butyl-5-[({6-Brom-2-(3-ethylpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,6-di- fluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000238_0002
- -
(+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino
pentanoat (Racemat, 400 mg, 98% Reinheit, 690 μηηοΙ, Beispiel 249A) wurde in einem dickwandigen Mikrowellen-Gefäß in NMP (4.0 ml) vorgelegt und nacheinander mit 3-Ethylpiperidin (411 mg, 95% Reinheit, 3.45 mmol) und DIPEA (600 μΙ, 3.5 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde verschlossen und über Nacht bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in wenig Dichloromethan gelöst und im Vakuum aufgeschäumt. Es wurden 365 mg (100% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81 (t, 1 H), 7.71 -7.59 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 1 H), 7.42-7.29 (m, 1 H), 7.08 (t, 2H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 3H), 2.83-2.69 (m, 1 H), 2.48- 2.36 (m, 1 H), 2.24-1.99 (m, 6H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.81 -1.70 (m, 1 H), 1 .68-1 .48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.16-1.00 (m, 1 H), 0.97-0.83 (m, 3H).
Beispiel 261A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5-di- fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000239_0001
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,5-difluorphenyl)- pentanoat (Racemat, 300 mg, 528 μηηοΙ, Beispiel 226A) wurde in einem dickwandigen Mikrowellen-Gefäß in NMP (4.0 ml) vorgelegt und nacheinander mit Piperidin (260 μΙ, 2.6 mmol) und DIPEA (460 μΙ, 2.6 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde verschlossen und über Nacht bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Methode 14) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in wenig Dichloromethan gelöst und im Vakuum aufgeschäumt. Es wurden 265 mg (100% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81-8.67 (m, 1 H), 7.73-7.58 (m, 2H), 7.55-7.36 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.27-7.19 (m, 1 H), 7.18-7.06 (m, 1 H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1 H), 3.19-3.07 (m, 4H), 2.16-2.07 (m, 5H), 2.06-1.96 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 1 H), 1.73 - 1 .55 (m, 6H), 1 .37 (s, 9H).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (268 mg) wurde mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Intermediate 262 und 263) [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Eluent n-Heptan / Ethanol 80:20; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm, Temperatur: 23°C]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils am Rotationsverdampfer eingeengt. Die jewei- ligen Rückstände wurden mit 2 ml Acetonitril und 15 ml Wasser versetzt und lyophilisiert.
Beispiel 262A
ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5-difluor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der unter Beispiel 261A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 82 mg (99% Rein- heit, ee-Wert 100%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μηη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent isoHexan / Ethanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm, Temperatur: 25°C]: Rt = 2.24 min.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 0.008 (0.40), 1.371 (16.00), 1.607 (0.40), 1.670 (0.79), 2.079 (0.65), 2.096 (0.94), 2.1 15 (1.18), 3.132 (1 .05), 7.646 (1.28), 7.655 (0.84), 7.660 (0.76).
Beispiel 263A
ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5-difluor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der unter Beispiel 261A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 90 mg (98% Reinheit, ee-Wert 97%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μηη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent isoHexan / Ethanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm, Temperatur: 25°C]: Rt = 2.60 min.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 1 .372 (16.00), 1 .605 (0.43), 1.670 (0.83), 2.080 (0.67), 2.096 (0.97), 2.1 15 (1.24), 3.133 (1.10), 7.646 (1 .31 ), 7.655 (0.88), 7.660 (0.81 ), 8.740 (0.40). - -
Beispiel 264A
(+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbon
fluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000241_0001
(+/-)-fe/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-m
pentanoat (Racemat, 300 mg, 528 μηηοΙ, Beispiel 226A) wurde in einem dickwandigen Mikrowellen-Gefäß in NMP (4.0 ml) vorgelegt und nacheinander mit Pyrrolidin (220 μΙ, 2.6 mmol) und DIPEA (460 μΙ, 2.6 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde verschlossen und über Nacht bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 245 mg (100% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.44-7.18 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 1 H), 3.73-3.50 (m, 6H), 3.39-3.33 (m, 1 H), 2.20-1 .97 (m, 6H), 1 .91 -1 .84 (m, 4H), 1 .85-1 .73 (m, 1 H), 1. 37 (s, 9H).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (173 mg) wurde mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 265A und 266A) [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μηη, 250 mm x 30 mm; Eluent n-Heptan / Isopropanol 80:20; Fluss: 42.5 ml/min; UV-Detektion: 260 nm, Temperatur: 25°C]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt (25°C, 40 mbar).
Beispiel 265A
ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5-difluor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der unter Beispiel 264A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 83 mg (90% Reinheit, lösungsmittelhaltig, ee-Wert 96%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten. - -
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μηι, 250 mm x 4.6 mm; Eluent n-Heptan / Isopropanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 260 nm, Temperatur: 25° C]: Rt = 19.2 min.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.81 ), 0.008 (0.79), 1 .236 (0.96), 1 .259 (0.72), 1 .298 (0.54), 1 .370 (16.00), 1 .871 (1 .18), 2.078 (0.65), 2.095 (0.85), 2.1 15 (0.44), 2.142 (0.50), 2.523 (0.56), 3.565 (0.80), 7.466 (0.63), 7.488 (1 .07), 7.545 (0.55), 7.551 (0.50).
Beispiel 266A
ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5-difluor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der unter Beispiel 264A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 86 mg (90% Reinheit lösungsmittelhaltig, ee-Wert 96%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IC, 5 μηη, 250 mm x 4.6 mm; Eluens n-Heptan / Isopropanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 260 nm, Temperatur: 25° C]: Rt = 23.1 min.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.66), 0.008 (0.62), 0.839 (0.47), 1 .235 (1 .44), 1 .259 (1 .15), 1 .298 (0.84), 1 .352 (0.50), 1 .370 (16.00), 1 .871 (1 .21 ), 2.078 (0.67), 2.095 (0.87), 2.1 15 (0.46), 2.141 (0.51 ), 2.523 (0.47), 3.567 (0.83), 7.466 (0.64), 7.488 (1 .07), 7.545 (0.55), 7.551 (0.51 ).
Beispiel 267A
(+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1 -yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,5-difluorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000242_0001
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,5-difluorphenyl)- pentanoat (Racemat, 300 mg, 528 μηηοΙ, Beispiel 226A) wurde in einem dickwandigen Mikro- wellen-Gefäß in NMP (4.0 ml) vorgelegt und nacheinander mit 3,3-Difluorpiperidin- Hydrochlorid (416 mg, 2.64 mmol) und DI PEA (460 μΙ, 2.6 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde verschlossen und über Nacht bei 130 °C und weitere 20 h bei 140 °C geschüttelt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Methode 14) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in wenig Dichloromethan gelöst und im Vakuum aufgeschäumt. Es wurden 253 mg (100% Reinheit, 73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.75 (t, 1 H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.48 (br s, 1 H), 7.39- 7.20 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1 H), 3.78-3.56 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.40-3.29 (m, 1 H), 3.17 (br s, 2H), 2.20-1 .97 (m, 8H), 1 .92-1 .75 (m, 3H), 1 .39-1 .29 (m, 9H).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (202 mg) wurde mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Intermediate 268A und 269A) [Säule: Daicel Chiralpak OX-H, 5 μηη, 250 mm x 30 mm; Eluent n-Heptan / Ethanol 85: 15; Fluss: 42.5 ml/min; UV-Detektion: 220 nm, Temperatur: 20°C]. Die vereinigten Zielverbindungen wurden jeweils eingeengt und der Rückstand jeweils im Vakuum getrocknet.
Beispiel 268A
ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1 -yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5- difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der unter Beispiel 267A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 71 mg (99% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μηη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent i-Hexan / Ethanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm, Temperatur: 25°C]: Rt = 1.10 min.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.94), 1 .358 (0.70), 1 .371 (16.00), 1 .880 (0.44), 2.081 (0.90), 2.098 (1 .18), 2.120 (0.74), 2.134 (1 .1 1 ), 3.164 (0.56), 3.475 (0.68), 7.697 (1 .31 ), 7.704 (0.89), 7.709 (0.81 ), 8.752 (0.43).
Beispiel 269A
ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1 -yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5- difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der unter Beispiel 267A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 71 mg (95% Reinheit, ee-Wert 93%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten. - -
Chirale analytische HPLC [Säule: Daicel Chiralpak OX-3, 3 μηη, 50 mm x 4.6 mm; Eluent i-Hexan / Ethanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm, Temperatur: 25°C]: Rt = 1.10 min.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .68), 0.008 (1.48), 1.372 (16.00), 1.879 (0.41 ), 2.081 (0.84), 2.098 (1.10), 2.1 19 (0.69), 2.134 (1.02), 3.165 (0.52), 3.475 (0.62), 7.697 (1.27), 7.704 (0.89), 7.709 (0.79), 8.752 (0.41 ).
Beispiel 270A
ie/f-Butyl-5-[({6-Brom-2-(3-fluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-di- fluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000244_0001
(+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,5-difluorphenyl)- pentanoat (Racemat, 400 mg, 704 μηηοΙ, Beispiel 226A) wurde in einem dickwandigen Mikrowellen-Gefäß in NMP (4.5 ml) vorgelegt und nacheinander mit 3-Fluorpiperidin-Hydrochlorid (492 mg, 3.52 mmol) und DIPEA (610 μΙ, 3.5 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde verschlossen und über Nacht bei 130 °C geschüttelt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 293 mg (100% Reinheit, 66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.75 (t, 1 H), 7.71 -7.64 (m, 2H), 7.60-7.36 (m, 1 H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 1 H), 4.98-4.76 (m, 1 H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1 H), 3.13-3.03 (m, 1 H), 2.16-1.87 (m, 8H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 1 H), 1 .37 (s, 9H), 1 H verdeckt. - -
Beispiel 271A
(+/-)-ie f-Butyl-5-[(ie f-butoxycarbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Racemat)
Figure imgf000245_0001
Zu einem Gemisch aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (6.57 g, 83% Reinheit, 19.2 mmol, Beispiel 25A) in Dichlormethan (40 ml) wurden bei RT Triethylamin (3.0 ml, 21.5 mmol) und Di-ie/f-butyldicarbonat (4.70 g, 21.5 mmol) gegeben (Gasentwicklung), und das Gemisch wurde bei RT zunächst gerührt und dann fünf Tage stehengelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit Dichlormethan (60 ml) versetzt und einmal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Nat- riumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/ Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden am Rotationsverdampfer bei 20°C eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden zwei Fraktionen der Titelverbindung mit leicht unterschiedlicher Reinheit erhalten: Fraktion 1 : 4.33 g (100% Reinheit, 59% d. Th., siehe Analytik) und Fraktion 2: 1.66 g (94% Reinheit, 21% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .333 (9.46), 1 .353 (16.00), 1 .398 (0.17), 1.692 (0.21 ), 1 .708 (0.24), 1 .716 (0.21 ), 1.731 (0.18), 1 .933 (0.16), 1.947 (0.27), 1 .957 (0.23), 1.976 (0.92), 1 .999 (0.31 ), 2.012 (0.23), 3.038 (0.18), 3.055 (0.25), 3.072 (0.28), 3.087 (0.19), 3.183 (0.25), 3.200 (0.23), 3.335 (0.25), 3.352 (0.23), 3.363 (0.16), 6.843 (0.18), 6.857 (0.33), 6.871 (0.17), 7.220 (0.26), 7.227 (0.32), 7.238 (0.32), 7.248 (0.27), 7.31 1 (0.94), 7.320 (1 .08), 7.395 (0.60), 7.415 (0.50).
Trennung der Enantiomere:
Die beiden vereinigten Fraktionen der Titelverbindung (5.9 g) wurden in Ethanol (100 ml) aufge- nommen, filtriert und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 272A und 273A) [Säule: Daicel Chiralcel OX, 20 μηι, 380 mm x 50 mm; Fluss: 300 ml/min; Injektion: 1.2 ml; UV-Detektion: 210 nm, Temperatur: 40 °C; Eluent: 90% Kohlendioxid / 10% Ethanol; Laufzeit 10 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt und im Vakuum getrocknet. - -
Beispiel 272A
(+)-ie f-Butyl-5-[(ie f-butoxycarbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 271A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 2.59 g (99% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten. [a]D 20 = +8.5°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .332 (9.45), 1 .352 (16.00), 1 .691 (0.22), 1.706 (0.24), 1 .715 (0.21 ), 1 .730 (0.18), 1.946 (0.27), 1 .955 (0.24), 1.975 (0.91 ), 2.01 1 (0.23), 3.037 (0.17), 3.054 (0.24), 3.071 (0.28), 3.086 (0.19), 3.182 (0.25), 3.198 (0.23), 3.334 (0.28), 3.351 (0.24), 6.843 (0.19), 6.857 (0.33), 6.871 (0.18), 7.219 (0.26), 7.227 (0.33), 7.238 (0.32), 7.247 (0.27), 7.31 1 (0.98), 7.320 (1.08), 7.395 (0.60), 7.415 (0.51 ).
Beispiel 273A
(-)-ie/f-Butyl-5-[(ie/f-butoxycarbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 271 A beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 2.47 g (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -8.2°, 589 nm, c = 0.65 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.33), 0.008 (0.34), 1 .332 (8.75), 1 .352 (16.00), 1 .691 (0.19), 1.706 (0.22), 1.715 (0.19), 1.730 (0.16), 1.946 (0.22), 1.955 (0.20), 1.975 (0.81 ), 2.012 (0.21 ), 3.053 (0.22), 3.071 (0.25), 3.086 (0.17), 3.162 (0.18), 3.175 (0.18), 3.181 (0.23), 3.198 (0.20), 3.333 (0.28), 3.351 (0.22), 6.858 (0.30), 7.219 (0.23), 7.227 (0.30), 7.238 (0.30), 7.248 (0.25), 7.31 1 (0.89), 7.320 (0.99), 7.396 (0.57), 7.415 (0.48).
Beispiel 274A
(-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlorphenyl)pentanoat-Hydrochlorid (Enantiomer 1 )
Figure imgf000246_0001
Zu einem Gemisch aus (+)-ie/f-Butyl-5-[(ie/f-butoxycarbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)penta- noat (2.55 g, 6.64 mmol, Beispiel 272A) in Dioxan (13 ml) wurde bei RT langsam eine 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (3.3 ml, 13.28 mmol) zugetropft, und das Gemisch wurde 22 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut eine 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (830 μΙ, 3.32 mmol) zugetropft, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut eine 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (830 μΙ, 3.32 mmol) zugetropft, und das Gemisch wurde weitere zwei Stunden bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.29 g (67% Reinheit, 72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -4.4°, 589 nm, c = 0.72 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+ Beispiel 275A
(+)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlorphenyl)pentanoat-Hydrochlorid (Enantiomer 2)
Zu einem Gemisch aus (-)-ierf-Butyl-5-[(ie/f-butoxycarbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (2.42 g, 6.30 mmol, Beispiel 273A) in Dioxan (12 ml) wurde bei RT langsam eine 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (3.2 ml, 12.61 mmol) zugetropft, und das Gemisch wurde 22 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut eine 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (790 μΙ, 3.16 mmol) zugetropft, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut eine 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (790 μΙ, 3.16 mmol) zugetropft, und das Gemisch wurde weitere zwei Stunden bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum ge- trocknet. Es wurden 2.15 g (68% Reinheit, 73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +5.9°, 589 nm, c = 0.66 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
Beispiel 276A
(+)-iert-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)- pentanoat (Enantiomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 37A (Racemat)]
Zu einer Suspension aus (-)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlorphenyl)pentanoat-Hydrochlorid (2.25 g, 67% Reinheit, 5.29 mmol, Beispiel 274A) in Dichlormethan (50 ml) bei RT wurde DIPEA (2.3 ml, 13.22 mmol) gegeben. Anschließend wurde 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (1.41 g, 4.41 mmol, Beispiel 3A) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrenn- nung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rück- - - stand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.26 g (100% Reinheit, 91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +12.8°, 589 nm, c = 0.59 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 565/567/569 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .157 (0.24), 1 .175 (0.47), 1.193 (0.24), 1 .371 (16.00), 1 .816 (0.18), 1 .820 (0.18), 1.989 (0.88), 2.028 (0.18), 2.033 (0.17), 2.045 (0.19), 2.051 (0.17), 2.065 (0.28), 2.077 (0.96), 2.093 (0.81 ), 2.1 10 (0.29), 2.1 14 (0.28), 2.213 (0.28), 3.569 (0.16), 3.589 (0.19), 3.713 (0.29), 4.021 (0.20), 4.039 (0.20), 7.279 (0.27), 7.297 (0.20), 7.360 (0.17), 7.378 (0.29), 7.396 (0.16), 7.448 (0.58), 7.451 (0.58), 7.468 (0.48), 7.471 (0.48), 7.491 (0.44), 7.509 (0.33), 7.894 (2.14), 7.899 (1.08), 8.847 (0.21 ), 8.861 (0.40), 8.874 (0.20).
Beispiel 277A
(-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)- pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einer Suspension aus (+)-ie/f-Butyl-5-amino-4-(2-chlorphenyl)pentanoat-Hydrochlorid (2.12 g, 68% Reinheit, 5.08 mmol, Beispiel 275A) in Dichlormethan (50 ml) bei RT wurde DIPEA (2.2 ml, 12.70 mmol) gegeben. Anschließend wurde 6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-carbonylchlorid (1.35 g, 4.23 mmol, Beispiel 3A) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. An- schließend wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrenn- nung wurde die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 97:3— > 7:3, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.21 g (99% Reinheit, 91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -12.2°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 565/567/569 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.24), 0.008 (0.21 ), 1 .157 (0.30), 1.175 (0.59), 1 .193 (0.30), 1 .371 (16.00), 1 .815 (0.17), 1.989 (1.13), 2.027 (0.17), 2.045 (0.18), 2.050 (0.16), 2.064 (0.27), 2.076 (0.96), 2.092 (0.80), 2.109 (0.28), 2.210 (0.28), 3.588 (0.19), 3.712 (0.28), 4.021 (0.26), 4.039 (0.26), 7.279 (0.27), 7.298 (0.19), 7.359 (0.17), 7.377 (0.29), 7.396 (0.16), 7.448 (0.59), 7.451 (0.63), 7.468 (0.50), 7.470 (0.52), 7.491 (0.44), 7.509 (0.33), 7.894 (2.22), 8.846 (0.20), 8.860 (0.39), 8.874 (0.20). - -
Beispiel 278A
(+)-iert-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2Hio)piperidin-1 -yl]chinolin-4-yl^
chlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Figure imgf000249_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- (2-chlorphenyl)pentanoat (283 mg, 0.5 mmol, Beispiel 276A) in NMP (2 ml) wurde Piperidin-D1 1 (148 μΙ, 1.50 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 284 mg (92% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +9.2°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.79 min; MS (ESIpos): m/z = 624/626 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .087 (1.47), 1 .369 (16.00), 1 .814 (0.16), 2.055 (0.21 ), 2.075 (1.01 ), 2.085 (0.55), 2.099 (0.27), 2.104 (0.27), 2.129 (1.02), 2.695 (0.24), 3.585 (0.18), 3.671 (0.28), 7.255 (0.18), 7.271 (0.36), 7.285 (0.23), 7.356 (0.22), 7.371 (0.39), 7.385 (0.20), 7.440 (0.61 ), 7.442 (0.58), 7.456 (0.53), 7.458 (0.48), 7.479 (0.49), 7.482 (0.50), 7.495 (0.41 ), 7.624 (0.34), 7.641 (1 .25), 7.651 (0.85), 7.655 (0.79), 7.669 (0.21 ), 7.673 (0.23), 8.709 (0.23), 8.720 (0.41 ), 8.732 (0.19).
Beispiel 279A
(-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- (2-chlorphenyl)pentanoat (283 mg, 0.5 mmol, Beispiel 277A) in NMP (2 ml) wurde Piperidin-D1 1 (148 μΙ, 1.50 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 4 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Feststoff abfiltriert und - - zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 276 mg (100% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -9.3°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 624/626 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .087 (0.22), 1 .369 (16.00), 1 .807 (0.17), 2.041 (0.18), 2.045 (0.16), 2.053 (0.21 ), 2.056 (0.23), 2.073 (1 .08), 2.083 (0.72), 2.095 (0.33), 2.098 (0.34), 2.126 (0.65), 2.695 (0.20), 3.585 (0.20), 3.670 (0.22), 7.262 (0.16), 7.274 (0.33), 7.286 (0.21 ), 7.361 (0.21 ), 7.373 (0.37), 7.385 (0.20), 7.444 (0.62), 7.446 (0.64), 7.458 (0.55), 7.459 (0.55), 7.487 (0.49), 7.499 (0.40), 7.628 (0.47), 7.643 (1 .32), 7.656 (0.76), 7.660 (0.72), 7.671 (0.26), 7.674 (0.27), 8.734 (0.24), 8.744 (0.45), 8.753 (0.23).
Beispiel 280A
(-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Figure imgf000250_0001
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- [2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (234 mg, 391 μηιοΙ, Beispiel 39A) in NMP (1.6 ml) wurde Piperidin-D1 1 (1 16 μΙ, 1.17 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 4 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 228 mg (86% Reinheit, 97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -14.0°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+ - -
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .346 (16.00), 1 .889 (0.17), 1.903 (0.18), 1 .913 (0.17), 1 .991 (0.23), 2.001 (0.18), 2.006 (0.26), 2.015 (0.21 ), 2.022 (0.23), 2.034 (0.30), 2.049 (0.29), 2.1 16 (0.17), 2.128 (0.26), 2.140 (0.30), 2.163 (0.54), 2.696 (0.21 ), 3.303 (0.21 ), 3.315 (0.26), 7.470 (0.21 ), 7.483 (0.41 ), 7.495 (0.24), 7.640 (0.39), 7.655 (1.29), 7.665 (0.77), 7.669 (0.70), 7.680 (0.22), 7.684 (0.24), 7.697 (0.18), 7.709 (0.43), 7.726 (0.60), 7.739 (0.99), 7.752 (0.27), 8.790 (0.23), 8.800 (0.46), 8.809 (0.23).
Beispiel 281A
(+)-ferf-Butyl-5-[({6-brom-3-meth^
(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- [2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (234 mg, 391 μηιοΙ, Beispiel 40A) in NMP (1.6 ml) wurde Pi- peridin-D1 1 (116 μΙ, 1.17 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 4 h bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 221 mg (100% Reinheit, 86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +13.9°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .346 (16.00), 1 .890 (0.18), 1.898 (0.18), 1 .905 (0.19), 1 .913 (0.18), 1 .991 (0.24), 2.001 (0.19), 2.006 (0.28), 2.016 (0.22), 2.023 (0.25), 2.034 (0.32), 2.049 (0.31 ), 2.1 16 (0.19), 2.129 (0.28), 2.140 (0.33), 2.163 (0.58), 3.303 (0.19), 3.314 (0.26), 3.322 (0.25), 7.470 (0.23), 7.482 (0.45), 7.495 (0.27), 7.641 (0.40), 7.655 (1 .33), 7.665 (0.80), 7.669 (0.72), 7.680 (0.23), 7.683 (0.24), 7.696 (0.20), 7.709 (0.47), 7.726 (0.64), 7.739 (1.05), 7.752 (0.29), 8.790 (0.25), 8.800 (0.49), 8.810 (0.24).
- -
Beispiel 282A
(+)-iert-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2Hio)piperidin-1 -yl]chinolin-4-yl^
(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Figure imgf000252_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (241 mg, 391 pmol, Beispiel 42A) in NMP (1.6 ml) wurde Pipe- ridin-D1 1 (1 16 μΙ, 1.17 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 4 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 211 mg (100% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +12.4°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, DMSO
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 674/676 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .360 (16.00), 1 .374 (0.22), 1.809 (0.20), 1 .824 (0.21 ), 2.038 (0.29), 2.052 (0.31 ), 2.055 (0.30), 2.065 (1 .21 ), 2.085 (0.35), 2.089 (0.32), 2.097 (0.18), 2.138 (0.38), 3.383 (0.27), 3.615 (0.18), 3.626 (0.22), 3.636 (0.22), 3.648 (0.20), 3.659 (0.16), 7.352 (0.25), 7.364 (0.40), 7.394 (0.18), 7.407 (0.67), 7.413 (0.58), 7.419 (0.65), 7.554 (0.41 ), 7.564 (0.31 ), 7.569 (0.31 ), 7.637 (0.43), 7.652 (1 .21 ), 7.665 (0.69), 7.668 (0.64), 7.679 (0.23), 7.683 (0.23), 8.758 (0.21 ), 8.767 (0.40), 8.777 (0.21 ).
Beispiel 283A
(-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (241 mg, 391 μηιοΙ, Beispiel 43A) in NMP (1.6 ml) wurde Pipe- ridin-D1 1 (1 16 μΙ, 1.17 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 4 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Ab- kühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Feststoff abfil- - - triert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 196 mg (94% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -1 1.9°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, DMSO
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 674/676 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .360 (16.00), 1 .817 (1 .14), 2.064 (3.81 ), 2.137 (2.64), 2.694 (0.27), 3.635 (1.64), 7.362 (1.83), 7.410 (3.01 ), 7.562 (1.69), 7.657 (2.27), 8.767 (1 .34).
Beispiel 284A
(+)-iert-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2H8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Figure imgf000253_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- (2-chlorphenyl)pentanoat (283 mg, 0.5 mmol, Beispiel 276A) in NMP (2 ml) wurde Pyrrolidin- 2,2,3,3,4,4,5,5-08 (150 μΙ, 1.50 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Fest- stoff abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 254 mg (93% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +9.0°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .085 (1.40), 1 .334 (0.21 ), 1.367 (16.00), 1.798 (0.21 ), 1 .815 (0.28), 2.028 (0.20), 2.038 (0.23), 2.044 (0.23), 2.052 (0.34), 2.073 (1 .32), 2.083 (0.78), 2.097 (0.37), 2.103 (0.32), 2.156 (0.92), 2.694 (0.20), 3.578 (0.30), 3.655 (0.31 ), 7.250 (0.26), 7.266 (0.49), 7.281 (0.32), 7.352 (0.34), 7.367 (0.56), 7.381 (0.34), 7.434 (0.82), 7.449 (0.69), 7.468 (0.97), 7.474 (0.78), 7.486 (1.43), 7.545 (0.71 ), 7.549 (0.68), 7.562 (0.47), 7.567 (0.44), 8.658 (0.31 ), 8.669 (0.50), 8.680 (0.26). - -
Beispiel 285A
(-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2H8)pyrrolidin-1 -yl]chinolin-4-yl}^^
chlorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- (2-chlorphenyl)pentanoat (283 mg, 0.5 mmol, Beispiel 277A) in NMP (2 ml) wurde Pyrrolidin- 2,2,3,3,4,4,5,5-08 (150 μΙ, 1.50 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 274 mg (100% Reinheit, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = -9.2°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .085 (0.23), 1 .367 (16.00), 1 .809 (0.17), 2.039 (0.17), 2.051 (0.20), 2.055 (0.24), 2.072 (0.92), 2.081 (0.59), 2.093 (0.27), 2.098 (0.25), 2.152 (0.30), 2.162 (0.29), 2.175 (0.22), 2.694 (0.25), 3.580 (0.19), 7.268 (0.25), 7.280 (0.18), 7.357 (0.18), 7.369 (0.29), 7.381 (0.17), 7.437 (0.60), 7.439 (0.60), 7.451 (0.53), 7.452 (0.51 ), 7.471 (0.89), 7.482 (0.51 ), 7.486 (1 .32), 7.493 (0.39), 7.550 (0.57), 7.553 (0.53), 7.564 (0.40), 7.568 (0.38), 8.686 (0.18), 8.695 (0.32), 8.703 (0.18).
Beispiel 286A
(-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1)
Figure imgf000254_0001
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (234 mg, 391 pmol, Beispiel 39A) in NMP (1.6 ml) wurde Pyrroli- din-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 μΙ, 1.17 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene - -
Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 218 mg (100% Reinheit, 87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -13.1 °, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .324 (0.18), 1 .345 (16.00), 1 .890 (0.20), 1.898 (0.21 ), 1 .904 (0.21 ), 1 .913 (0.21 ), 1.987 (0.25), 1 .997 (0.20), 2.002 (0.28), 2.012 (0.21 ), 2.027 (0.24), 2.038 (0.33), 2.053 (0.33), 2.065 (0.17), 2.103 (0.18), 2.1 13 (0.24), 2.125 (0.32), 2.136 (0.33), 2.148 (0.28), 2.163 (0.25), 2.177 (0.27), 2.190 (0.23), 2.696 (0.25), 3.302 (0.24), 3.313 (0.29), 7.465 (0.22), 7.478 (0.42), 7.484 (0.92), 7.499 (1 .13), 7.559 (0.59), 7.562 (0.58), 7.574 (0.41 ), 7.577 (0.41 ), 7.694 (0.20), 7.706 (0.48), 7.719 (0.84), 7.736 (0.81 ), 7.750 (0.34), 8.746 (0.35).
Beispiel 287A
(+)-iert-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2H8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentanoat (234 mg, 391 μηηοΙ, Beispiel 40A) in NMP (1.6 ml) wurde Pyrroli- din-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 μΙ, 1.17 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 239 mg (100% Reinheit, 95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +14.1 °, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .345 (16.00), 1 .890 (0.16), 1.897 (0.17), 1 .904 (0.17), 1 .913 (0.17), 1 .987 (0.22), 1.997 (0.17), 2.002 (0.24), 2.012 (0.18), 2.027 (0.21 ), 2.038 (0.30), 2.053 (0.30), 2.1 12 (0.19), 2.125 (0.27), 2.136 (0.27), 2.144 (0.22), 2.148 (0.22), 2.159 (0.20), 2.176 (0.21 ), 2.186 (0.18), 2.696 (0.17), 3.302 (0.19), 3.313 (0.23), 7.465 (0.18), 7.477 (0.35), 7.484 (0.89), 7.499 (1 .12), 7.559 (0.56), 7.562 (0.52), 7.573 (0.39), 7.577 (0.37), 7.694 (0.17), 7.706 (0.41 ), 7.719 (0.73), 7.736 (0.68), 7.750 (0.28), 8.736 (0.17), 8.745 (0.30).
Beispiel 288A
(+)-ie/ -Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 1) - -
Figure imgf000256_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ie f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (241 mg, 391 μηιοΙ, Beispiel 42A) in NMP (1.6 ml) wurde Pyrro- lidin-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 μΙ, 1.17 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 1 10 °C ge- rührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 241 mg (98% Reinheit, 91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +13.9°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .358 (16.00), 1 .372 (0.17), 1.806 (0.22), 1 .823 (0.20), 2.039 (0.27), 2.049 (0.34), 2.062 (1.24), 2.080 (0.32), 2.084 (0.26), 2.16 (0.14), 3.369 (0.20), 3.381 (0.20), 3.61 (0.14), 3.65 (0.15), 7.345 (0.26), 7.357 (0.41 ), 7.402 (0.47), 7.407 (0.47), 7.414 (0.50), 7.478 (0.71 ), 7.493 (0.98), 7.550 (0.42), 7.557 (0.64), 7.561 (0.73), 7.565 (0.37), 7.572 (0.36), 7.575 (0.33), 8.715 (0.25). Beispiel 289A
(-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (241 mg, 391 μηιοΙ, Beispiel 43A) in NMP (1.6 ml) wurde Pyrrol- idin-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 μΙ, 1.17 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (75 ml) versetzt und der vorhandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit Wasser (jeweils 4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 225 mg (100% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -13.7°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+ - -
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .359 (16.00), 1 .807 (0.21 ), 1.824 (0.20), 2.040 (0.26), 2.050 (0.33), 2.064 (1.21 ), 2.081 (0.31 ), 2.086 (0.25), 2.16 (0.14), 3.383 (0.24), 3.61 (0.13), 3.65 (0.13), 7.345 (0.25), 7.355 (0.33), 7.358 (0.41 ), 7.402 (0.47), 7.408 (0.47), 7.414 (0.49), 7.480 (0.71 ), 7.495 (0.99), 7.550 (0.40), 7.553 (0.33), 7.558 (0.60), 7.562 (0.71 ), 7.565 (0.38), 7.573 (0.35), 7.576 (0.33), 8.718 (0.24).
Beispiel 290A
fe/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-^
3,6-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Figure imgf000257_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2- chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (241 mg, 400 μηηοΙ, Beispiel 48A) in NMP (1.6 ml) wurde Pyrroli- din-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (100 μΙ, 1.20 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetet (jeweils 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natri- umsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 32) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden zwei Fraktionen erhalten: Als Fraktion 1 wurden 34 mg (100% Reinheit) (+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2H8)pyrrolidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]- 4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentansäure erhalten (siehe Beispiel 281 , Methode B). Als Fraktion 2 wurden 42 mg (93% Reinheit, 15% d. Th., siehe Analytik) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .231 (0.25), 1 .359 (16.00), 2.053 (0.22), 2.061 (0.26), 2.074 (0.26), 2.084 (0.19), 2.139 (0.80), 2.151 (1 .21 ), 2.162 (0.89), 3.689 (0.28), 7.302 (0.28), 7.413 (0.24), 7.475 (1 .03), 7.490 (1.40), 7.558 (0.72), 7.562 (0.66), 7.573 (0.51 ), 7.576 (0.48), 8.786 (0.36). - -
Beispiel 291A
ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2H8)pyrrolidin-1 -yl]chinolin-4-yl}car^
3,6-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2- chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (241 mg, 400 μηηοΙ, Beispiel 49A) in NMP (1.6 ml) wurde Pyrroli- din-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (100 μΙ, 1.20 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetet (jeweils 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 32) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden zwei Fraktionen erhalten: Als Fraktion 1 wurden 55 mg (100% Reinheit) der in Beispiel 282 beschriebenen (-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2H8)pyrrolidin- 1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentansäure erhalten. Als Fraktion 2 wurden 24 mg (100% Reinheit, 9% d. Th., siehe Analytik) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .231 (0.36), 1 .359 (16.00), 1 .962 (0.21 ), 2.054 (0.30), 2.063 (0.36), 2.075 (0.36), 2.086 (0.28), 2.097 (0.23), 2.141 (1.07), 2.152 (1 .57), 3.692 (0.39), 3.751 (0.22), 7.301 (0.37), 7.412 (0.33), 7.476 (0.97), 7.491 (1.32), 7.558 (0.76), 7.573 (0.56), 8.786 (0.47). Beispiel 292A
ie/f-Butyl-(4R)-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 79A (Racemat)]
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (2.30 g, 4.06 mmol, Beispiel 276A) in NMP (34 ml) wurde Pyrrolidin (1.0 ml, 12.18 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 17 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlo- rid-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 6:4, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.19 g (100% Reinheit, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
[a]D 20 = +6.3°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .175 (0.27), 1 .367 (16.00), 1 .794 (0.16), 1.814 (0.23), 1 .870 (1.42), 1 .988 (0.49), 2.034 (0.17), 2.044 (0.23), 2.051 (0.21 ), 2.072 (1 .29), 2.083 (0.65), 2.100 (0.28), 2.107 (0.25), 2.158 (0.97), 3.567 (1 .19), 3.657 (0.32), 7.248 (0.18), 7.266 (0.42),
7.285 (0.31 ), 7.349 (0.28), 7.368 (0.50), 7.386 (0.30), 7.432 (0.66), 7.434 (0.67), 7.452 (0.54), 7.454 (0.54), 7.467 (0.78), 7.473 (0.61 ), 7.490 (1 .36), 7.544 (0.64), 7.550 (0.60), 7.567 (0.38), 7.572 (0.37), 8.657 (0.22), 8.671 (0.42), 8.685 (0.22).
Die Absolutkonfiguration der Verbindung wurde mittels VCD-Spektroskopie bestimmt (vgl. Kuppens et al.„Determination of absolute configuration via vibrational circular dichroism", Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 269-275; Stephens, P. J.,„Vibrational circular dichroism spectroscopy: A new tool for the stereochemical characterization of chiral molecules", Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery 2004, 699-725).
Die Titelverbindung hat daher R-Konfiguration. Beispiel 293A
(-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (2.25 g, 3.97 mmol, Beispiel 277A) in NMP (34 ml) wurde Pyrrolidin (1.0 ml, 1 1.92 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 17 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Säulenchromatographie (50 g Kieselgel Biotage Snap-Cartridge Ultra, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 93:7— > 6:4, Isolera One) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.14 g (98% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -10.4°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .157 (0.18), 1 .175 (0.36), 1.192 (0.18), 1 .367 (16.00), 1 .814 (0.20), 1 .870 (1 .24), 1.988 (0.67), 2.044 (0.20), 2.051 (0.18), 2.072 (1 .15), 2.083 (0.57), 2.100 (0.24), 2.108 (0.22), 2.158 (0.85), 3.31 1 (8.02), 3.657 (0.27), 7.248 (0.16), 7.266 (0.37),
7.286 (0.27), 7.349 (0.25), 7.368 (0.45), 7.386 (0.27), 7.432 (0.64), 7.434 (0.64), 7.451 (0.53), - -
7.454 (0.52), 7.467 (0.78), 7.473 (0.55), 7.476 (0.54), 7.490 (1.36), 7.544 (0.64), 7.550 (0.59), 7.567 (0.37), 7.572 (0.36), 8.657 (0.20), 8.671 (0.38), 8.686 (0.19).
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
(+/-)-4-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}am
phenyl)butansäure (Racemat)
Figure imgf000260_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-4-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)butanoat (150 mg, 242 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 53A) in Dichlor- methan (2.3 ml) wurde TFA (370 μΙ, 4.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 125 mg (98% Reinheit, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.57), 0.008 (2.96), 0.146 (0.41 ), 1.61 1 (4.57), 1.676 (8.94), 2.072 (0.69), 2.150 (16.00), 2.327 (0.68), 2.366 (0.48), 2.670 (0.79), 2.709 (0.98), 2.774 (1.22), 2.796 (3.04), 2.812 (3.09), 2.835 (1.38), 2.851 (1.09), 3.153 (1 1.54), 3.711 (1.62), 3.816 (1.22), 4.070 (2.46), 4.089 (3.00), 4.106 (2.39), 7.176 (1.51 ), 7.186 (1.95), 7.200 (2.59), 7.208 (2.12), 7.227 (2.29), 7.303 (2.07), 7.315 (8.43), 7.323 (9.04), 7.341 (2.19), 7.362 (0.73), 7.481 (0.59), 7.637 (3.03), 7.659 (13.06), 7.669 (8.47), 7.673 (7.54), 7.691 (1.75), 7.695 (1.86), 8.799 (2.25), 8.815 (4.44), 8.829 (2.18).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.21 (s, 1 H), 8.81 (t, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.48 (br. s, 1 H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 4.14-4.06 (m, 1 H), 3.82 (br. s, 1 H), 3.71 (br. s, 1 H), 3.19-3.12 (m, 4H), 2.89-2.62 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 6H). - -
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (100 mg) wurde in Isopropanol (2.5 ml) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 2 und 3) [Säule: Daicel Chiralpak ID, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Injektion: 0.06 ml; Eluent: 30% Isopropanol / 70% Heptan; Laufzeit 15 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand lyophilisiert. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC an achiraler Phase (Ace- tonitril/Wasser-Gradient) nachgereinigt. Der Rückstand wurde erneut lyophilisiert.
Beispiel 2
(-)-4-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)- butansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 1 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 29 mg (ee-Wert 99%) der vorgereinigten Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 9) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natri- umhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 13 mg (98% Reinheit, 13% d. Th.) der nachgereinigten Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -16.9°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.61 ), -0.008 (16.00), 0.008 (13.21 ), 0.146 (1.69), 0.959 (0.44), 1.040 (0.73), 1.235 (2.64), 1.374 (0.95), 1.607 (3.23), 1.673 (6.17), 2.150 (9.39), 2.327 (2.50), 2.366 (2.57), 2.518 (10.06), 2.523 (8.00), 2.670 (3.23), 2.674 (2.50), 2.710 (3.38), 2.777 (1.25), 3.140 (7.93), 3.510 (1.54), 3.689 (1.03), 3.819 (0.81 ), 4.076 (1.39), 7.193 (1.47), 7.216 (1.17), 7.317 (5.06), 7.624 (1.91 ), 7.646 (8.22), 7.657 (5.28), 7.661 (4.70), 7.684 (1.25), 8.900 (0.73).
Beispiel 3
(+)-4-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)- butansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 1 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 26 mg (ee-Wert 96%) der vorgereinigten Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 9) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natri- umhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat ge- - - trocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 12 mg (98% Reinheit, 12% d. Th.) der nachgereinigten Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +15.6°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.51 ), -0.008 (16.00), 0.008 (12.20), 0.146 (1.58), 1.234 (2.73), 1.372 (1.87), 1.610 (1.72), 1.669 (3.23), 2.149 (5.60), 2.327 (3.01 ), 2.366 (2.65), 2.523 (10.48), 2.669 (3.23), 2.709 (3.30), 2.799 (1.00), 3.139 (4.23), 3.509 (0.93), 3.707 (0.86), 4.084 (0.86), 7.198 (1.08), 7.321 (3.01 ), 7.625 (1.22), 7.647 (4.74), 7.658 (3.09), 7.663 (2.58), 7.680 (1.00), 8.842 (0.57). Beispiel 4
(+/-)-4-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-3-(2-chlor-6- fluorphenyl)butansäure (Racemat)
Figure imgf000262_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ierf-Butyl-4-[({6-brom-3-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)butanoat (150 mg, 229 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 54A) in Dichlormethan (2.2 ml) wurde TFA (350 μΙ, 4.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparati- ver HPLC (Methode 9) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rück- stand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 55 mg (98% Reinheit, 39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 598/600 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.23 (br. s, 1 H), 8.88 (br. s, 1 H), 8.02-7.06 (m, 1 1 H), 4.07 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 3.93-3.63 (m, teilweise verdeckt, 4H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.1 1-1.83 (m, 3H). - -
Beispiel 5
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}a
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000263_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (90 mg, 98% Reinheit, 139 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 55A) in Dichlormethan (990 μΙ) wurde TFA (210 μΙ, 2.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (jeweils 20 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat (jeweils 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 45 mg (98% Reinheit, 55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (2.02), 1.605 (3.36), 1.670 (6.76), 1.768 (0.41 ), 1.782 (0.67), 1.804 (1.37), 1.824 (1.54), 1.835 (1.07), 1.865 (0.45), 1.899 (0.47), 2.020 (1.25), 2.041 (2.87), 2.068 (2.26), 2.080 (2.13), 2.090 (2.63), 2.101 (1.69), 2.128 (16.00), 2.160 (1.18), 2.176 (0.61 ), 2.689 (0.94), 2.731 (0.90), 2.890 (1.03), 3.132 (8.80), 3.585 (1.45), 3.689 (3.38), 7.124 (1.14), 7.144 (2.04), 7.159 (1.20), 7.165 (1.14), 7.385 (2.26), 7.392 (2.36), 7.410 (2.44), 7.417 (2.40), 7.484 (2.83), 7.497 (2.85), 7.506 (2.61 ), 7.519 (2.32), 7.622 (1.58), 7.644 (8.32), 7.651 (5.86), 7.655 (5.07), 7.674 (1.01 ), 7.678 (1.08), 8.719 (1.55), 8.734 (2.96), 8.747 (1.48).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.40 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.78-3.51 (m, 3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.20-1.96 (m, 6H), 1.91 -1.75 (m, 1 H), 1.72-1.52 (m, 6H). - -
Beispiel 6
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}am
pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (230 mg, 98% Reinheit, 356 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 56A) in Dichlormethan (2.5 ml) wurde TFA (550 μΙ, 7.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (270 μΙ, 3.6 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 165 mg (98% Reinheit, ee-Wert 99%, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -18.7°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.97), 0.008 (1.54), 1.604 (2.79), 1.670 (5.48), 1.786 (0.53), 1.808 (1.09), 1.829 (1.31 ), 1.850 (0.77), 2.012 (0.76), 2.023 (1.05), 2.041 (1.18), 2.055 (2.69), 2.082 (2.31 ), 2.095 (2.27), 2.102 (2.81 ), 2.128 (16.00), 2.149 (2.04), 2.172 (0.75), 3.132 (7.19), 3.590 (1.09), 3.692 (2.69), 7.1 19 (0.93), 7.126 (1.05), 7.140 (1.72), 7.147 (1.83), 7.160 (1.06), 7.168 (1.05), 7.390 (2.22), 7.397 (2.22), 7.415 (2.32), 7.422 (2.27), 7.457 (0.69), 7.485 (3.00), 7.499 (2.98), 7.508 (2.75), 7.521 (2.53), 7.622 (1.66), 7.644 (8.81 ), 7.652 (5.93), 7.657 (5.03), 7.674 (1.03), 7.679 (1.13), 8.71 1 (1.34), 8.726 (2.72), 8.740 (1.29), 12.066 (0.66).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1 H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1 H), 1.72-1.55 (m, 6H). Beispiel 7
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (200 mg, 98% Reinheit, 310 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 57 A) in Dichlormethan (2.2 ml) wurde TFA (480 μΙ, 6.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (240 μΙ, 3.1 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen - - wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 150 mg (98% Reinheit, ee-Wert 99%, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +17.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.88), 0.008 (1.49), 1.605 (2.71 ), 1.670 (5.29), 1.786 (0.50), 1.809 (1.07), 1.830 (1.30), 1.850 (0.76), 2.01 1 (0.75), 2.024 (0.98), 2.042 (1.13), 2.056 (2.63), 2.083 (2.20), 2.097 (2.19), 2.103 (2.78), 2.128 (16.00), 2.150 (2.00), 2.173 (0.74), 3.134 (6.98), 3.591 (1.1 1 ), 3.692 (2.69), 7.1 19 (0.86), 7.127 (1.00), 7.141 (1.66), 7.147 (1.80), 7.161 (1.03), 7.168 (1.04), 7.390 (2.13), 7.398 (2.20), 7.416 (2.28), 7.423 (2.26), 7.486 (2.99), 7.499 (2.96), 7.508 (2.77), 7.521 (2.58), 7.624 (1.61 ), 7.646 (8.66), 7.654 (5.91 ), 7.658 (5.1 1 ), 7.676 (1.01 ), 7.681 (1.1 1 ), 8.712 (1.32), 8.727 (2.75), 8.741 (1.30).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1 H), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1 H), 1.72-1.52 (m, 6H). Beispiel 8
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-ch fluorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000265_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (19 mg, 72% Reinheit, 20.4 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 58A) in Dichlormethan (140 μΙ) wurde TFA (32 μΙ, 410 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (32 μΙ, 410 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rück- stand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen - - wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 8 mg (98% Reinheit, 61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.242 (0.50), 1.789 (0.50), 1.81 1 (1.1 1 ), 1.832 (1.34), 1.854 (0.80), 2.012 (0.86), 2.025 (1.09), 2.044 (1.23), 2.058 (2.67), 2.085 (2.29), 2.105 (3.75), 2.1 19 (3.73), 2.134 (4.47), 2.167 (16.00), 3.302 (5.23), 3.315 (7.55), 3.598 (1.20), 3.702 (2.68), 4.410 (1.45), 6.962 (0.45), 7.090 (0.51 ), 7.121 (0.84), 7.128 (0.99), 7.148 (1.77), 7.163 (1.04), 7.169 (1.00), 7.218 (0.48), 7.398 (2.06), 7.405 (2.18), 7.423 (2.18), 7.430 (2.1 1 ), 7.486 (2.77), 7.499 (2.87), 7.508 (2.68), 7.521 (2.39), 7.661 (1.50), 7.684 (7.74), 7.691 (5.10), 7.696 (4.49), 7.714 (0.99), 7.718 (1.05), 8.736 (1.40), 8.750 (2.79), 8.764 (1.38).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1 H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.15 (td, 1 H), 3.70 (br. s, 2H), 3.60 (br. s, 1 H), 3.38-3.24 (m, 4H), 2.24-1.97 (m, 10H), 1.89-1.74 (m, 1 H).
Beispiel 9
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(morpholin-4-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5-fluor- phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000266_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(morpholin-4-yl)chinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (55 mg, 98% Reinheit, 84.9 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 59A) in Dichlormethan (600 μΙ) wurde TFA (130 μΙ, 1.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC (Methode 9) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (jeweils 20 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat (jeweils 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natri- - - umsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 37 mg (98% Reinheit, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.65), 0.854 (0.64), 1.175 (0.42), 1.235 (4.42), 1.769 (0.44), 1.783 (0.75), 1.805 (1.56), 1.826 (1.77), 1.837 (1.1 1 ), 1.847 (0.98), 1.866 (0.49), 1.988 (0.93), 2.005 (1.13), 2.019 (1.47), 2.045 (3.35), 2.072 (2.85), 2.084 (2.55), 2.093 (3.17), 2.105 (1.88), 2.123 (3.22), 2.151 (16.00), 2.690 (0.60), 2.890 (0.46), 3.175 (1 1.00), 3.184 (8.56), 3.510 (0.50), 3.586 (1.72), 3.696 (3.93), 3.755 (9.55), 3.766 (12.93), 3.777 (8.58), 7.1 19 (1.16), 7.125 (1.35), 7.140 (2.19), 7.146 (2.28), 7.160 (1.31 ), 7.167 (1.25), 7.390 (2.73), 7.397 (2.79), 7.415 (2.82), 7.423 (2.73), 7.485 (3.89), 7.499 (3.92), 7.507 (3.56), 7.521 (3.08), 7.659 (1.54), 7.682 (12.34), 7.688 (7.12), 7.706 (0.79), 7.71 1 (0.94), 8.743 (1.86), 8.757 (3.48), 8.771 (1.67).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.03 (br. s, 1 H), 8.76 (t, 1 H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.82-3.64 (m, 6H), 3.59 (br. s, 1 H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.21 -1.95 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1 H). Beispiel 10
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,6-dihydropyridin-1 (2H)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}aminoH^ chlor-5-fluorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000267_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ierf-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,6-dihydropyridin-1 (2/-/)-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (50 mg, 79.2 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 60A) in Dichlormethan (580 μΙ) wurde TFA (61 μΙ, 790 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präpara- tiver HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rück- stand lyophilisiert. Es wurden 25 mg (98% Reinheit, 53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (0.42), 1.787 (0.60), 1.809 (1.26), 1.829 (1.41 ), 1.841 (0.94), 1.870 (0.43), 1.989 (0.41 ), 2.010 (0.86), 2.027 (1.19), 2.046 (2.98), 2.073 (2.55), 2.085 (2.25), 2.093 (2.89), 2.106 (1.49), 2.124 (2.93), 2.141 (16.00), 2.163 (1.30), 2.180 (0.59), 2.304 (2.87), 3.275 (3.32), 3.309 (3.34), 3.590 (1.31 ), 3.795 (5.16), 5.817 (0.94), 5.843 (3.17), 5.863 (2.80), 5.889 (0.85), 7.117 (0.97), 7.124 (1.1 1 ), 7.139 (1.80), 7.145 (1.90), 7.159 (1.09), 7.166 (1.06), 7.390 (2.34), 7.398 (2.37), 7.416 (2.44), 7.423 (2.38), 7.484 (3.06), 7.497 (3.07), 7.506 (2.86), 7.519 (2.63), 7.617 (2.21 ), 7.639 (8.00), 7.653 (5.10), 7.658 (4.43), 7.675 (1.38), 7.680 (1.36), 8.731 (1.43), 8.745 (2.71 ), 8.759 (1.30).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1 H), 8.75 (t, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 5.92-5.79 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.59 (br. s, 1 H), 3.35-3.22 (verdeckt, 2H), 2.30 (br. s, 2H), 2.22- 1.96 (m, 6H), 1.90-1.73 (m, 1 H).
Beispiel 11
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(thiomorpholin-4-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amin
fluorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000268_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ierf-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(thiomorpholin-4-yl)chinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (55 mg, 84.5 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 61A) in Dichlormethan (620 μΙ) wurde TFA (65 μΙ, 840 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand lyophilisiert. Es wurden 41 mg (98% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (0.98), 1.788 (0.49), 1.810 (1.08), 1.820 (0.71 ), 1.831 (1.32), 1.852 (0.79), 2.01 1 (0.78), 2.024 (1.04), 2.042 (1.18), 2.056 (2.70), - -
2.074 (0.77), 2.083 (2.28), 2.097 (2.36), 2.103 (2.82), 2.131 (16.00), 2.149 (2.40), 2.172 (0.86), 2.189 (0.44), 2.523 (0.52), 2.775 (6.19), 2.787 (7.27), 2.798 (6.78), 3.413 (6.57), 3.419 (6.69), 3.426 (7.12), 3.436 (6.16), 3.590 (1.20), 3.695 (2.52), 7.120 (0.86), 7.127 (1.01 ), 7.141 (1.67), 7.147 (1.76), 7.161 (1.04), 7.169 (1.00), 7.393 (2.19), 7.401 (2.24), 7.418 (2.29), 7.426 (2.20), 7.485 (3.17), 7.499 (3.20), 7.507 (2.93), 7.521 (2.65), 7.656 (1.27), 7.678 (9.12), 7.683 (6.85), 7.687 (5.30), 7.705 (0.85), 7.709 (0.91 ), 8.720 (1.43), 8.734 (2.85), 8.748 (1.36), 12.055 (0.73).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.69 (br. s, 2H), 3.59 (br. s, 1 H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.21-1.97 (m, 6H), 1.89-1.75 (m, 1 H). Beispiel 12
(+/-)-5-[({6-Brom-2-[c/s-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-3-methylchinoli
chlor-5-fluorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000269_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[c/s-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-3-methylchino- lin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (70 mg, 106 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 62A) in Dichlormethan (780 μΙ) wurde TFA (81 μΙ, 1.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand lyophilisiert. Es wurden 47 mg (98% Reinheit, 71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.134 (16.00), 1.149 (15.70), 1.793 (0.43), 1.814 (0.86), 1.835 (1.00), 1.856 (0.57), 2.013 (0.68), 2.026 (0.87), 2.045 (1.01 ), 2.057 (2.01 ), 2.084 (1.82), 2.098 (1.82), 2.104 (2.14), 2.1 19 (1.55), 2.132 (2.14), 2.157 (1 1.42), 2.190 (0.41 ), 2.469 (1.68), 3.431 (2.87), 3.462 (2.59), 3.589 (0.93), 3.693 (1.77), 3.756 (1.66), 3.776 (2.04), 7.120 (0.71 ), - -
7.127 (0.80), 7.142 (1.27), 7.148 (1.30), 7.162 (0.75), 7.169 (0.70), 7.391 (1.65), 7.398 (1.65), 7.416 (1.69), 7.423 (1.58), 7.486 (2.10), 7.499 (2.07), 7.508 (1.83), 7.521 (1.63), 7.655 (0.55), 7.676 (9.58), 8.710 (1.15), 8.725 (2.08), 8.739 (0.98), 12.063 (4.18).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (s, 1 H), 8.72 (t, 1 H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.47 (br. s, 1 H, teilweise verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.84-3.53 (m, 5H), 3.45 (br. d, 2H), 2.53-2.45 (verdeckt, 2H), 2.21 -1.97 (m, 6H), 1.91-1.75 (m, 1 H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
Beispiel 13
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}am
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000270_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (63 mg, 102 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 63A) in Dichlormethan (750 μΙ) wurde TFA (78 μΙ, 1.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 36 mg (98% Reinheit, 62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1 H), 8.68 (t, 1 H), 7.59-7.53 (m, 1 H), 7.50 (dd, 2H), 7.40 (dd, 1 H), 7.35 (br. s, teilweise verdeckt), 7.14 (td, 1 H), 3.68 (br. s, 2H), 3.57 (br. s, 5H), 2.26-1.97 (m, 6H), 1.94-1.74 (m, 5H). - -
Beispiel 14
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazolidin-2-yl)chinolin-4-yl]carbony
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000271_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazolidin-2-yl)chinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (35 mg, 56.4 μmol, Racemat, Beispiel 64A) in Dichlormethan (410 μΙ) wurde TFA (43 μΙ, 560 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 24 mg (95% Reinheit, 72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 564/566 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.04), 0.008 (0.83), 1.134 (1.33), 1.150 (1.34), 1.788 (0.58), 1.810 (1.36), 1.820 (0.87), 1.831 (1.64), 1.853 (1.06), 1.873 (0.44), 1.989 (0.45), 2.010 (0.97), 2.023 (1.32), 2.041 (1.43), 2.057 (3.36), 2.073 (2.58), 2.085 (2.55), 2.098 (2.36), 2.106 (2.63), 2.120 (1.78), 2.134 (2.29), 2.138 (2.23), 2.156 (2.79), 2.179 (1.33), 2.209 (10.75), 2.242 (4.23), 2.260 (5.79), 2.278 (4.24), 2.296 (1.31 ), 2.523 (0.63), 3.432 (0.53), 3.463 (0.64), 3.658 (0.84), 3.693 (2.87), 3.706 (3.75), 3.777 (2.81 ), 3.825 (4.26), 3.844 (7.14), 3.862 (3.86), 7.121 (0.95), 7.128 (1.1 1 ), 7.142 (1.89), 7.149 (1.96), 7.163 (1.16), 7.170 (1.12), 7.394 (2.57), 7.401 (2.60), 7.419 (2.65), 7.426 (2.51 ), 7.489 (3.30), 7.502 (3.52), 7.51 1 (3.35), 7.525 (3.1 1 ), 7.677 (0.86), 7.712 (0.64), 7.733 (16.00), 7.759 (0.50), 8.775 (1.61 ), 8.790 (3.19), 8.804 (1.53).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.79 (t, 1 H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.51 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, 1 H, verdeckt), 7.41 (dd, 1 H), 7.15 (td, 1 H), 3.84 (t, 2H), 3.78 (br. s, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1 H), 2.32-1.95 (m, 8H), 1.90-1.74 (m, 1 H). - -
Beispiel 15
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1-yl)-3-m
5-fluorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000272_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(2,5-dihydro-1 /-/-pyrrol-1-yl)-3-methylchinolin- 4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (32 mg, 51.9 μmol, Racemat, Beispiel 65A) in Dichlormethan (380 μΙ) wurde TFA (40 μΙ, 520 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 20 mg (90% Reinheit, 61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.773 (0.50), 1.787 (0.88), 1.808 (1.83), 1.819 (1.42), 1.829 (2.14), 1.840 (1.55), 1.851 (1.30), 1.870 (0.65), 2.026 (1.76), 2.048 (4.09), 2.075 (3.34), 2.087 (3.15), 2.097 (3.64), 2.108 (2.21 ), 2.128 (2.86), 2.145 (2.35), 2.169 (1.45), 2.188 (2.40), 2.247 (7.74), 2.324 (0.57), 3.586 (1.76), 3.677 (2.88), 4.527 (3.34), 5.964 (16.00), 6.305 (1.64), 6.31 1 (2.40), 6.316 (1.56), 7.141 (2.44), 7.256 (1.95), 7.262 (2.79), 7.267 (1.88), 7.384 (3.1 1 ), 7.391 (3.20), 7.409 (3.34), 7.416 (3.32), 7.439 (0.90), 7.446 (0.82), 7.474 (5.90), 7.479 (3.94), 7.496 (10.52), 7.501 (4.70), 7.515 (3.18), 7.525 (0.90), 7.553 (4.95), 7.558 (4.50), 7.575 (2.94), 7.580 (2.80), 7.880 (3.13), 8.688 (1.91 ), 8.702 (3.51 ), 8.716 (1.74), 8.886 (0.68).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1 H), 8.70 (t, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.46 (breit, verdeckt, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.18-7.10 (m, 1 H), 5.96 (s, 2H), 4.53 (br. s, 4H), 3.78-3.53 (m, 3H), 2.29-1.97 (m, 6H), 1.88-1.72 (m, 1 H). - -
Beispiel 16
5-[({6-Brom-2-[3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbon
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000273_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (60 mg, 94.5 μmol, Diastereomerengemisch, Beispiel 66A) in Dichlormethan (690 μΙ) wurde TFA (73 μΙ, 940 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mit- tels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 50 mg (98% Reinheit, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.27), 0.008 (1.10), 1.772 (0.54), 1.786 (0.97), 1.808 (2.80), 1.830 (3.88), 1.850 (3.12), 1.920 (1.78), 1.938 (1.54), 1.988 (0.75), 2.023 (1.72), 2.040 (1.99), 2.053 (4.47), 2.081 (3.66), 2.094 (3.39), 2.102 (4.12), 2.1 15 (3.02), 2.147 (16.00), 2.171 (1.97), 2.189 (1.08), 2.327 (0.57), 2.523 (1.83), 2.669 (0.59), 2.710 (0.40), 3.356 (2.29), 3.569 (2.21 ), 3.667 (3.45), 3.678 (3.50), 3.782 (2.75), 4.331 (3.12), 4.898 (3.56), 4.905 (5.60), 4.912 (3.39), 7.130 (2.10), 7.138 (2.24), 7.149 (2.13), 7.262 (0.51 ), 7.381 (2.88), 7.388 (3.99), 7.406 (2.94), 7.414 (3.80), 7.466 (5.93), 7.480 (3.91 ), 7.488 (1 1.07), 7.500 (3.34), 7.514 (3.02), 7.544 (5.14), 7.566 (2.99), 8.699 (3.26), 12.057 (4.53).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1 H), 8.70 (br. t, 1 H), 7.58-7.53 (m, 1 H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.40 (br. dt, 1 H), 7.34 (br. s, teiweise verdeckt, 1 H), 7.19-7.09 (m, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.33 (br. s, 1 H), 3.88-3.47 (m, 7H), 2.19-1.78 (m, 9H). - -
Beispiel 17
5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperi
fluorphenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000274_0001
Zu einer Lösung aus ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (75 mg, 1 16 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 67A) in Dichlormethan (850 μΙ) wurde TFA (89 μΙ, 1.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung (jeweils 10 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat (jeweils 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 57 mg (98% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.66), -0.008 (1.50), 0.008 (1.14), 0.920 (8.53), 0.936 (8.61 ), 0.963 (0.41 ), 1.077 (0.96), 1.099 (1.00), 1.127 (0.40), 1.233 (1.61 ), 1.627 (0.77), 1.650 (0.89), 1.729 (1.77), 1.767 (1.86), 1.783 (2.28), 1.791 (2.42), 1.801 (2.33), 1.823 (2.39), 2.001 (0.74), 2.015 (1.13), 2.034 (2.73), 2.048 (0.97), 2.060 (2.13), 2.072 (1.97), 2.083 (2.19), 2.093 (1.23), 2.1 15 (2.53), 2.131 (16.00), 2.153 (1.13), 2.169 (0.45), 2.417 (0.53), 2.458 (0.99), 2.523 (0.79), 2.670 (0.67), 2.696 (0.88), 2.710 (1.15), 3.432 (1.94), 3.459 (2.87), 3.487 (1.47), 3.579 (1.20), 3.686 (2.45), 7.116 (0.84), 7.123 (0.97), 7.137 (1.62), 7.144 (1.72), 7.158 (0.99), 7.165 (0.98), 7.381 (2.07), 7.389 (2.10), 7.407 (2.19), 7.414 (2.1 1 ), 7.456 (0.62), 7.482 (2.69), 7.495 (2.67), 7.504 (2.47), 7.517 (2.35), 7.624 (0.93), 7.647 (9.27), 7.654 (5.14), 7.672 (0.63), 7.676 (0.73), 8.719 (1.20), 8.733 (2.27), 8.746 (1.13). - -
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.26 (br. s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.76-3.40 (m, 5H), 2.80-2.61 (m, 1 H), 2.48-2.34 (m, 1 H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.88-1.55 (m, 5H), 1.17-1.01 (m, 1 H), 0.93 (d, 3H). Beispiel 18
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbon
fluorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000275_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)chinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (70 mg, 108 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 68A) in Dichlormethan (790 μΙ) wurde TFA (83 μΙ, 1.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präpa- rativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (jeweils 10 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat (jeweils 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 35 mg (98% Reinheit, 53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (10.37), 0.980 (10.93), 1.233 (0.56), 1.256 (0.68), 1.286 (1.96), 1.315 (2.22), 1.345 (0.95), 1.552 (0.89), 1.562 (1.05), 1.578 (0.95), 1.588 (0.80), 1.718 (2.85), 1.746 (2.59), 1.780 (0.68), 1.802 (1.29), 1.821 (1.41 ), 1.833 (0.90), 1.844 (0.79), 1.863 (0.41 ), 2.001 (0.79), 2.017 (1.16), 2.036 (3.01 ), 2.063 (2.22), 2.075 (2.05), 2.086 (2.34), 2.097 (1.62), 2.1 19 (16.00), 2.156 (0.97), 2.173 (0.46), 2.730 (1.03), 2.759 (2.00), 2.774 (2.10), 2.802 (1.10), 3.302 (2.59), 3.314 (2.67), 3.508 (3.25), 3.540 (3.16), 3.580 (1.37), 3.688 (2.97), - -
7.1 16 (0.92), 7.123 (1.05), 7.137 (1.77), 7.144 (1.90), 7.157 (1.08), 7.165 (1.08), 7.383 (2.21 ),
7.390 (2.26), 7.408 (2.34), 7.415 (2.30), 7.457 (0.72), 7.482 (2.87), 7.495 (2.84), 7.504 (2.61 ),
7.517 (2.39), 7.617 (1.88), 7.639 (8.36), 7.648 (5.27), 7.653 (4.59), 7.671 (1.10), 7.676 (1.17), 8.719 (1.41 ), 8.734 (2.79), 8.748 (1.35).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.16 (br. s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.74-3.48 (m, 5H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.19-1.96 (m, 6H), 1.88-1.67 (m, 3H), 1.63-1.50 (m, 1 H), 1.38-1.19 (m, 2H), 0.97 (d, 3H).
Beispiel 19
5-[({6-Brom-2-[3-methoxypiperidin-1-yl]-3- fluorphenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000276_0001
Zu einer Lösung aus ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-methoxypiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (65 mg, 98.0 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 69A) in Dichlormethan (720 μΙ) wurde TFA (76 μΙ, 980 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung (jeweils 10 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat (jeweils 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 35 mg (98% Reinheit, 57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.04 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.400 (0.45), 1.806 (0.89), 1.817 (0.65), 1.828 (0.90), 2.020 (0.80), 2.048 (1.24), 2.076 (0.89), 2.089 (0.77), 2.097 (1.04), 2.131 (6.49), 2.732 (0.44), - -
2.845 (0.41 ), 2.861 (0.42), 3.301 (16.00), 3.313 (7.33), 3.425 (0.66), 3.434 (0.65), 3.588 (1.07), 3.616 (0.82), 3.694 (1.18), 7.123 (0.42), 7.138 (0.70), 7.144 (0.75), 7.158 (0.43), 7.165 (0.42), 7.390 (0.84), 7.398 (0.87), 7.416 (0.89), 7.423 (0.87), 7.481 (1.16), 7.495 (1.15), 7.503 (1.03), 7.517 (0.93), 7.633 (0.58), 7.656 (3.28), 7.662 (2.19), 7.667 (1.89), 8.714 (0.52), 8.727 (1.00), 8.741 (0.50).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.46 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1 H), 3.30 (s, teilweise verdeckt, 3H), 2.93-2.80 (m, 1 H), 2.78- 2.65 (m, 1 H), 2.18-1.96 (m, 7H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 1 H), 1.46-1.32 (m, 1 H). Beispiel 20
5-[({6-Brom-2-[2-(hydroxymethyl)morpholin^^
chlor-5-fluorphenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000277_0001
Zu einer Lösung aus ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]-3-methylchinolin- 4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (35 mg, 52.6 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 70A) in Dichlormethan (390 μΙ) wurde TFA (41 μΙ, 530 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wur- den eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung (jeweils 10 ml) versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat (jeweils 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 26 mg (98% Reinheit, 78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.788 (0.65), 1.810 (1.36), 1.831 (1.64), 1.852 (0.96), 1.871 (0.44), 1.991 (0.46), 2.01 1 (0.97), 2.024 (1.28), 2.042 (1.48), 2.055 (3.21 ), 2.082 (2.67), 2.095 (2.49), 2.102 (3.16), 2.1 16 (1.97), 2.131 (3.02), 2.157 (16.00), 2.189 (0.75), 2.643 (0.63), 2.670 (1.36), 2.691 (1.24), 2.710 (0.74), 2.717 (0.78), 2.891 (1.17), 2.921 (0.67), 3.385 (3.18), 3.415 (3.71 ), 3.428 (2.50), 3.490 (2.32), 3.502 (3.16), 3.517 (3.57), 3.529 (2.32), 3.551 (2.26), 3.605 (2.21 ), 3.619 (2.39), 3.644 (1.89), 3.659 (1.32), 3.688 (3.34), 3.710 (4.45), 3.739 (1.84), 3.909 (2.58), 3.936 (2.02), 4.762 (0.56), 7.120 (1.03), 7.126 (1.19), 7.141 (2.03), 7.147 (2.14), 7.161 (1.24), 7.168 (1.20), 7.394 (2.43), 7.401 (2.44), 7.419 (2.54), 7.426 (2.41 ), 7.486 (3.59), 7.499 (3.61 ), 7.508 (3.33), 7.521 (2.98), 7.661 (0.94), 7.683 (14.87), 7.706 (0.58), 7.710 (0.70), 8.743 (1.59), 8.756 (2.91 ), 8.770 (1.45).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1 H), 8.76 (t, 1 H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.47 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 4.76 (br. s, 1 H), 3.92 (br. d, 1 H), 3.78-3.36 (m, 9H), 2.97-2.80 (m, 1 H), 2.77-2.60 (m, 1 H), 2.21-1.95 (m, 6H), 1.90-1.71 (m, 1 H).
Beispiel 21
5-[({6-Brom-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-3-m
5-fluorphenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000278_0001
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-3-methylchinolin- 4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)pentanoat (63 mg, 95.0 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 71A) in Dichlormethan (700 μΙ) wurde TFA (73 μΙ, 950 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 12) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wur- den eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 20 mg (98% Reinheit, 34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+ - -
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.089 (0.50), 1.1 17 (1.29), 1.140 (1.38), 1.622 (1.10), 1.648 (1.20), 1.676 (0.84), 1.746 (5.89), 1.773 (5.29), 1.812 (1.66), 1.833 (1.70), 1.857 (2.04), 1.871 (1.27), 1.885 (1.70), 1.904 (1.40), 1.917 (1.31 ), 1.924 (1.32), 1.959 (0.47), 2.151 (16.00), 2.566 (0.62), 2.723 (1.19), 2.747 (1.22), 2.776 (0.57), 3.336 (1 1.62), 3.450 (2.50), 3.481 (3.01 ), 7.083 (1.12), 7.090 (1.27), 7.105 (2.10), 7.1 1 1 (2.23), 7.125 (1.26), 7.132 (1.23), 7.298 (2.44), 7.305 (2.40), 7.323 (2.44), 7.330 (2.25), 7.458 (3.55), 7.471 (3.44), 7.479 (3.00), 7.493 (2.57), 7.621 (1.06), 7.643 (1 1.76), 7.672 (0.74), 8.997 (1.74).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (br. s, 1 H), 7.69-7.60 (m, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.43 (br. s, teilweise verdeckt, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.1 1 (td, 1 H), 4.63 (br. s, 1 H), 3.74-3.18 (m, teilweise verdeckt, 8H), 2.82-2.62 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 1.99-1.55 (m, 8H), 1.21-1.04 (m, 1 H).
Beispiel 22
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl^
pentansäure (Racemat)
Figure imgf000279_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (100 mg, 163 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 72A) in Dichlormethan (2.9 ml) wurde TFA (130 μΙ, 1.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 66 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Me- thode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals in Dichlormethan aufgenommen und wieder eingeengt und anschließend im Vakuum getrocknet. Es wurden 62 mg (100% Reinheit, 68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), -0.008 (7.08), 0.008 (4.63), 0.146 (0.60), 1.235 (0.47), 1.370 (2.53), 1.605 (4.27), 1.670 (8.18), 1.793 (0.89), 1.81 1 (1.74), 1.834 (2.19), 1.857 (1.16), 2.045 (4.22), 2.081 (5.18), 2.089 (5.36), 2.103 (3.13), 2.130 (16.00), 2.159 (1.61 ), - -
2.327 (0.92), 2.366 (0.92), 2.518 (4.78), 2.523 (4.22), 2.669 (1.05), 2.710 (0.87), 3.1 19 (8.34), 3.132 (10.53), 3.591 (1.94), 3.674 (3.53), 5.754 (4.60), 7.257 (1.83), 7.275 (3.80), 7.291 (2.79), 7.295 (2.66), 7.356 (2.55), 7.373 (4.60), 7.391 (2.66), 7.441 (6.50), 7.444 (6.06), 7.461 (5.90), 7.464 (5.52), 7.479 (5.92), 7.482 (5.83), 7.498 (4.36), 7.622 (2.73), 7.643 (12.72), 7.651 (9.12), 7.656 (7.69), 7.673 (1.72), 7.678 (1.77), 8.707 (2.17), 8.722 (4.09), 8.736 (1.92), 12.039 (6.06).
Beispiel 23
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}am
säure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (70 mg, 1 14 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 73A) in Dichlor- methan (2.0 ml) wurde TFA (88 μΙ, 1.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rück- stand wurde lyophilisiert. Es wurden 48 mg (98% Reinheit, ee-Wert 99%, 73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -17.0°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.060 (0.99), -0.008 (2.24), 0.008 (1.64), 0.084 (0.74), 1.607 (4.12), 1.672 (7.98), 1.782 (0.53), 1.793 (0.79), 1.812 (1.62), 1.835 (2.14), 1.858 (1.17), 2.014 (0.51 ), 2.035 (1.18), 2.046 (4.07), 2.073 (4.15), 2.082 (4.75), 2.089 (5.01 ), 2.103 (2.60), 2.132 (16.00), 2.159 (1.48), 2.327 (0.44), 2.366 (0.43), 2.523 (1.22), 2.670 (0.41 ), 3.143 (10.38), 3.595 (3.12), 3.620 (2.84), 3.676 (7.44), 3.690 (7.13), 7.257 (1.62), 7.275 (3.74), 7.292 (2.72), 7.295 (2.61 ), 7.356 (2.25), 7.374 (4.12), 7.392 (2.14), 7.441 (5.77), 7.444 (5.50), 7.461 (5.08), 7.464 (4.86), 7.480 (5.49), 7.482 (5.54), 7.499 (4.21 ), 7.630 (2.09), 7.652 (1 1.83), 7.658 (8.30), 7.663 (7.08), 7.680 (1.37), 7.685 (1.52), 8.712 (2.04), 8.726 (4.16), 8.740 (2.01 ).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.02 (br. s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.54- 7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.24 (m, 1 H), 3.95-3.45 (m, 3H, teilweise verdeckt), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.20-2.01 (m, 6H), 1.95-1.73 (m, 1 H), 1.72-1.49 (m, 6H). Beispiel 24
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (70 mg, 1 14 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 74A) in Dichlor- - - methan (2.0 ml) wurde TFA (88 μΙ, 1.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rück- stand wurde lyophilisiert. Es wurden 43 mg (98% Reinheit, ee-Wert 96%, 66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +8.1 °, 589 nm, c = 0.26 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (3.94), 0.008 (4.07), 0.146 (0.50), 1.606 (3.77), 1.671 (7.49), 1.793 (0.66), 1 .810 (1.47), 1.834 (2.05), 1.857 (1.10), 2.024 (0.78), 2.044 (3.30), 2.077 (4.23), 2.086 (4.55), 2.094 (2.58), 2.131 (16.00), 2.155 (1.53), 2.327 (0.52), 2.366 (0.40), 2.523 (1.73), 2.670 (0.61 ), 2.710 (0.46), 3.133 (9.79), 3.591 (1.72), 3.674 (3.17), 3.687 (2.47), 7.256 (1.53), 7.274 (3.55), 7.291 (2.47), 7.294 (2.51 ), 7.355 (2.17), 7.374 (3.95), 7.392 (2.04), 7.441 (5.56), 7.444 (5.59), 7.461 (4.94), 7.464 (4.94), 7.481 (5.29), 7.497 (3.95), 7.622 (2.32), 7.644 (12.05), 7.651 (8.27), 7.656 (7.28), 7.673 (1.50), 7.678 (1.62), 8.712 (1.84), 8.726 (3.79), 8.740 (1.84).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.53- 7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1 H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.90-1.75 (m, 1 H), 1.72-1.50 (m, 6H). Beispiel 25
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(thiomorpholin-4-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Racemat)
Figure imgf000281_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ierf-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(thiomorpholin-4-yl)chinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (70 mg, 1 11 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 75A) in Dichlormethan (810 μΙ) wurde TFA (85 μΙ, 1.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei - -
RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 58 mg (98% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.68), 1.004 (2.17), 1.234 (1.54), 1.394 (0.86), 1.809 (1.65), 1.831 (2.44), 1.854 (1.44), 2.037 (3.90), 2.064 (5.65), 2.072 (5.19), 2.085 (3.39), 2.095 (2.40), 2.134 (16.00), 2.196 (0.47), 2.327 (0.57), 2.670 (0.65), 2.710 (0.50), 2.787 (1 1.08), 2.798 (10.38), 2.864 (0.71 ), 3.045 (0.42), 3.414 (1 1.05), 3.425 (1 1.71 ), 3.584 (2.28), 3.676 (3.53), 7.255 (1.81 ), 7.273 (4.16), 7.293 (2.93), 7.353 (2.45), 7.372 (4.50), 7.391 (2.36), 7.442 (6.27), 7.462 (5.42), 7.478 (5.58), 7.495 (4.58), 7.655 (2.31 ), 7.677 (13.29), 7.681 (10.73), 7.686 (8.04), 7.704 (1.13), 7.708 (1.41 ), 8.732 (2.04), 8.745 (3.71 ), 8.759 (1.92).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (br. s, 1 H), 8.75 (t, 1 H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.58- 7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1 H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.22-1.98 (m, 6H), 1.92-1.74 (m, 1 H).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (50 mg) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 26 und 27) [Säule: Daicel Chiralpak ID, 5 m, 250 mm x 20 mm; Fluss: 70 ml/min; Injektion: 0.40 ml; Eluent: 30% Methanol / 70% Kohlendioxid; Laufzeit 7 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand lyophilisiert.
Beispiel 26
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(thiomorpholin-4-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 25 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 8 mg (98% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +8.9°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.02), 0.068 (1.62), 0.146 (1.00), 0.940 (0.50), 0.955 (0.52), 1.139 (0.50), 1.157 (0.52), 1.81 1 (1.54), 1.835 (2.04), 1.857 (1.14), 2.042 (3.63), 2.076 (4.73), 2.083 (5.00), 2.133 (16.00), 2.327 (1.22), 2.366 (1.12), 2.402 (0.95), 2.669 (1 .42), 2.710 (1.29), 2.788 (10.55), 3.425 (10.48), 3.587 (1.94), 3.677 (3.31 ), 7.256 (1.72), 7.275 (3.73), 7.294 (2.66), 7.355 (2.26), 7.374 (4.08), 7.391 (2.24), 7.443 (5.60), 7.463 (4.80), 7.481 (5.08), 7.499 (4.23), 7.655 (1.74), 7.677 (1 1.84), 7.686 (7.42), 7.709 (1.39), 8.720 (1.84), 8.735 (3.66), 8.749 (1.97), 12.054 (0.80).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1 H), 8.74 (t, 1 H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.58- 7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1 H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.19-1.99 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1 H).
Beispiel 27
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(thiomorpholin-4-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}ami
pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 25 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 8 mg (98% Reinheit, ee-Wert 93%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -6.4°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.15), 0.008 (8.73), 0.069 (2.56), 0.146 (1.10), 1.812 (1.58), 1.834 (2.06), 1.859 (1.15), 2.043 (3.66), 2.083 (5.02), 2.133 (16.00), 2.328 (1.39), 2.366 (0.98), 2.523 (6.60), 2.670 (1.39), 2.709 (1.15), 2.786 (10.64), 3.425 (10.43), 3.588 (2.08), 3.677 (3.35), 7.256 (1.77), 7.274 (3.85), 7.292 (2.63), 7.354 (2.37), 7.374 (4.14), 7.391 (2.20), 7.441 (6.07), 7.461 (5.33), 7.481 (5.14), 7.498 (4.21 ), 7.655 (2.20), 7.677 (13.30), 7.686 (7.49), 7.709 (1.43), 8.734 (3.56), 12.050 (0.84).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.59- 7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.22 (m, 1 H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1 H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.83-2.73 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.89-1.74 (m, 1 H).
- -
Beispiel 28
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-3-m
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000284_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (28 mg, 43.0 μmol, Racemat, Beispiel 76A) in Di- chlormethan (320 μΙ) wurde TFA (33 μΙ, 430 μmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlor- methan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 6 mg (98% Reinheit, 23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (8.43), 0.008 (4.79), 0.146 (0.52), 1.234 (0.75), 1.810 (1.45), 1.831 (1.86), 1.854 (1.14), 2.034 (3.35), 2.062 (5.16), 2.093 (2.83), 2.1 18 (5.33), 2.170 (16.00), 2.327 (1.03), 2.366 (0.89), 2.523 (6.12), 2.669 (0.98), 2.710 (0.58), 3.586 (1.93), 3.681 (3.12), 7.255 (1.54), 7.272 (3.22), 7.290 (2.24), 7.355 (2.13), 7.373 (3.61 ), 7.391 (1.95), 7.440 (5.04), 7.459 (4.37), 7.481 (4.37), 7.499 (3.62), 7.658 (2.37), 7.680 (10.19), 7.688 (6.97), 7.693 (5.96), 7.710 (1.28), 7.715 (1.33), 8.771 (2.79).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.14 (br. s, 1 H), 8.77 (t, 1 H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.59- 7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1 H), 2.24-1.97 (m, 1 1 H), 1.89-1.75 (m, 1 H).
Beispiel 29
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,6-dihydropyridin-1 (2/-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}ami
chlorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000285_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,6-dihydropyridin-1 (2H)-yl)-3-methylchino^ 4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (80 mg, 131 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 77A) in Dichlormethan (960 μΙ) wurde TFA (100 μΙ, 1.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 65 mg (98% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.195 (1.62), 1.21 1 (1.64), 1.233 (0.51 ), 1.242 (0.74), 1.257 (0.81 ), 1.272 (0.44), 1.800 (0.79), 1.819 (1.67), 1.842 (2.17), 1.865 (1.23), 2.052 (3.96), 2.086 (5.33), 2.093 (5.55), 2.143 (16.00), 2.303 (4.60), 3.271 (3.84), 3.596 (2.12), 3.680 (3.38), 3.796 (7.68), 5.818 (1.47), 5.844 (4.74), 5.863 (4.13), 5.889 (1.26), 7.256 (1.75), 7.274 (3.79), 7.293 (2.71 ), 7.357 (2.33), 7.376 (4.04), 7.394 (2.21 ), 7.442 (5.66), 7.462 (5.13), 7.484 (5.68), 7.502 (4.18), 7.618 (2.71 ), 7.640 (9.36), 7.653 (6.42), 7.657 (5.51 ), 7.675 (1.77), 7.680 (1.64), 8.721 (2.17), 8.735 (3.91 ), 8.748 (1.96), 12.047 (4.68).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 5.93-5.79 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.63- 3.54 (m, 1 H), 3.27 (br. s, 2H, teilweise verdeckt), 2.30 (br. s, 2H), 2.19-1.99 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 1 H).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (60 mg) wurde in einem Gemisch aus Isopropanol (3 ml), Heptan (2 ml) und Acetonitril (1 ml) im Ultraschallbad überwiegend gelöst, filtriert und mittels praparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 30 und 31 ) [Säule: Daicel Chiraicel OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 35 °C; Injektion: 0.40 ml; Eluent: 80% Heptan / 20% Isopropanol; Laufzeit 16 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser lyophilisiert.
Beispiel 30
5-({[6-Brom-2-(3,6-dihydropyridin-1 (2H)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 29 beschriebenen Enantiomerentrennung wurde die vorgereinigte Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer (ee-Wert 99%) erhalten. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 22 mg (98% Reinheit, 37% d. Th.) der nachgereinigten Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.15), 0.145 (1.01 ), 1.234 (0.91 ), 1.836 (2.69), 1.859 (1.58), 2.044 (4.28), 2.072 (6.37), 2.143 (16.00), 2.302 (4.72), 2.366 (1.79), 2.669 (1.95), 2.709 (1.62), 3.589 (2.46), 3.677 (3.54), 3.796 (7.65), 5.844 (4.82), 5.863 (4.28), 7.253 (2.12), 7.273 (4.35), 7.291 (3.03), 7.356 (2.86), 7.374 (4.65), 7.392 (2.49), 7.441 (6.91 ), 7.461 (6.23), 7.481 (6.16), 7.498 (4.58), 7.617 (3.40), 7.639 (1 1.59), 7.652 (7.07), 7.657 (6.27), 7.674 (2.19), 8.750 (3.57).
Beispiel 31
5-({[6-Brom-2-(3,6-dihydropyridin-1 (2H)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 29 beschriebenen Enantiomerentrennung wurde die vorgereinigte Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer (ee-Wert 99%) erhalten. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 1 1 mg (98% Reinheit, 18% d. Th.) der nachgereinigten Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (2.35), 0.146 (2.13), 0.936 (2.03), 0.952 (2.03), 1.234 (6.29), 1.795 (2.13), 1.996 (4.48), 2.154 (16.00), 2.327 (8.96), 2.366 (4.59), 2.670 (6.72), 2.709 (5.01 ), 3.545 (3.09), 3.661 (4.16), 3.801 (10.77), 5.844 (6.61 ), 7.260 (4.05), 7.362 (4.27), 7.429 (6.08), 7.450 (6.93), 7.615 (3.84), 7.637 (14.83), 7.650 (10.03), 8.925 (1.71 ). - -
Beispiel 32
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazina
pentansäure (Racemat)
Figure imgf000287_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ierf-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazinan-2-yl)chinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (24 mg, 38.9 μmol, Racemat, Beispiel 78A) in Dich- lormethan (1.0 ml) wurde TFA (30 μΙ, 390 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 12 mg (98% Reinheit, 56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.62), 1.172 (0.42), 1.189 (0.42), 1.696 (3.60), 1.708 (2.94), 1.784 (0.42), 1.795 (0.61 ), 1.813 (1.31 ), 1.836 (1.81 ), 1.868 (3.31 ), 1.883 (3.96), 1.897 (2.58), 2.046 (3.08), 2.081 (3.58), 2.089 (3.69), 2.141 (10.12), 3.575 (3.73), 3.647 (0.92), 3.667 (1.81 ), 3.681 (2.72), 3.695 (1.97), 3.723 (1.12), 4.041 (3.52), 4.054 (5.58), 4.066 (3.45), 7.255 (1.27), 7.274 (2.96), 7.293 (2.1 1 ), 7.354 (1.73), 7.373 (3.18), 7.391 (1.68), 7.445 (4.44), 7.465 (3.92), 7.478 (3.64), 7.497 (2.80), 7.533 (0.87), 7.727 (16.00), 8.789 (1.61 ), 8.804 (3.12), 8.818 (1.54), 12.028 (0.59).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.03 (br. s, 1 H), 8.80 (t, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.53 (br. s, 1 H), 7.47 (dd, 2H), 7.37 (t, 1 H), 7.31 -7.24 (m, 1 H), 4.05 (t, 2H), 3.80-3.47 (m, 5H), 2.21 -1.98 (m, 6H), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H).
Beispiel 33
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Racemat) - -
Figure imgf000288_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (380 mg, 632 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 79A) in Dichlormethan (4.6 ml) wurde TFA (490 μΙ, 6.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT ge- rührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 256 mg (98% Reinheit, 73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.19), 0.008 (1.14), 1.241 (0.73), 1.256 (0.78), 1.271 (0.46), 1.785 (0.59), 1.796 (0.85), 1.814 (1.80), 1.838 (3.17), 1.871 (12.01 ), 2.026 (1.00), 2.047 (3.97), 2.080 (4.63), 2.090 (4.73), 2.1 1 1 (1.81 ), 2.1 19 (1.82), 2.138 (3.86), 2.161 (9.89), 3.322 (16.00), 3.659 (2.60), 7.251 (1.67), 7.268 (3.84), 7.286 (2.77), 7.352 (2.63), 7.370 (4.65), 7.389 (2.83), 7.435 (6.55), 7.437 (6.28), 7.455 (5.45), 7.457 (5.19), 7.474 (6.87), 7.494 (8.62), 7.547 (4.32), 7.551 (4.10), 7.569 (2.55), 7.573 (2.43), 8.662 (1.99), 8.677 (3.85), 8.690 (1.92), 12.041 (3.75).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.68 (t, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 3.78-3.48 (m, 7H), 2.22-1.98 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 5H).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (220 mg) wurde in Methanol (15 ml) aufgenommen, filtriert und mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 34 und 35) [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 210 nm; Temperatur: 40 °C; Injektion: 0.15 ml; Eluent: 35% Methanol / 65% Kohlendioxid; Laufzeit 5 min, isokra- tisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand lyophilisiert. Beispiel 34
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}a
säure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 33 beschriebenen Enantiomerentrennung wurde die vorgereinigte Titelverbin- dung als früher eluierendes Enantiomer (ee-Wert 99%) erhalten. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 35 mg (98% Reinheit) der nachgereinigten Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -1 1.4°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.81 1 (2.39), 1.835 (4.10), 1.871 (16.00), 2.043 (5.13), 2.076 (6.19), 2.086 (6.23), 2.134 (4.98), 2.158 (13.15), 2.286 (0.46), 2.328 (1.03), 2.366 (0.61 ), 2.670 (1.10), 2.710 (0.68), 3.567 (13.61 ), 3.656 (3.65), 7.251 (2.39), 7.268 (5.05), 7.287 (3.69), 7.352 (3.53), 7.370 (6.08), 7.388 (3.80), 7.435 (8.06), 7.455 (6.95), 7.466 (9.27), 7.474 (6.88), 7.488 (14.78), 7.543 (7.22), 7.548 (6.31 ), 7.565 (4.14), 7.570 (3.76), 8.661 (2.89), 8.676 (5.21 ), 8.690 (2.58), 12.038 (0.57).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1 H), 8.68 (t, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 3.77-3.48 (m, 7H), 2.24-1.97 (m, 6H), 1.95-1.75 (m, 5H).
Methode B:
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (2.1 1 g, 3.51 mmol, Enantiomer 2, Beispiel 293A) in Dichlorme- than (27 ml) wurde TFA (6.0 ml, 77.24 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gerei- nigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 1.44 g (100% Reinheit, 75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -13.1 °, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .795 (0.23), 1.814 (0.53), 1.837 (0.93), 1 .871 (3.68), 2.026 (0.28), 2.046 (1 .18), 2.079 (1.39), 2.089 (1 .41 ), 2.1 10 (0.55), 2.1 18 (0.54), 2.137 (1.15), 2.160 (3.09), 3.316 (16.00), 3.658 (0.81 ), 7.251 (0.50), 7.269 (1.13), 7.289 (0.82), 7.352 (0.77), 7.371 (1.38), 7.389 (0.85), 7.437 (1.84), 7.457 (1 .53), 7.469 (1.47), 7.477 (1 .68), 7.491 (2.55), 7.545 (1.30), 7.549 (1 .32), 7.567 (0.78), 7.571 (0.80), 8.661 (0.60), 8.675 (1 .17), 8.689 (0.60), 12.039 (1.84). Beispiel 35
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolid^
pentansäure (Enantiomer 2)
Methode A:
Bei der in Beispiel 33 beschriebenen Enantiomerentrennung wurde die vorgereinigte Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer (ee-Wert 93%) erhalten. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 37 mg (98% Reinheit) der nachgereinigten Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +1 1.4°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.794 (1.17), 1.81 1 (2.44), 1.836 (4.1 1 ), 1.872 (16.00), 2.045 (5.39), 2.078 (6.39), 2.088 (6.44), 2.1 17 (2.50), 2.136 (5.1 1 ), 2.159 (13.1 1 ), 2.241 (0.50), 2.288 (0.50), 2.327 (0.83), 2.366 (0.67), 2.670 (0.83), 2.710 (0.67), 3.570 (13.00), 3.656 (3.56), 7.251 (2.33), 7.269 (5.06), 7.287 (3.61 ), 7.352 (3.56), 7.371 (6.17), 7.389 (3.78), 7.435 (8.33), 7.437 (8.00), 7.455 (6.94), 7.457 (6.67), 7.473 (8.39), 7.493 (1 1.33), 7.546 (5.61 ), 7.551 (5.22), 7.568 (3.33), 7.573 (3.17), 8.661 (2.72), 8.676 (5.11 ), 8.689 (2.56), 12.040 (3.78).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1 H), 8.68 (t, 1 H), 7.59-7.53 (m, 1 H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 3.79-3.48 (m, 7H), 2.21-2.00 (m, 6H), 1.92-1.77 (m, 5H). Methode B:
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-(4R)-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (2.16 g, 3.59 mmol, Enantiomer 1, Beispiel 292A) in Dichlorme- than (28 ml) wurde TFA (6.1 ml, 79.07 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan ver- setzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 1.37 g (100% Reinheit, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Für die Ausgangsverbindung wurde die R-Konfiguration über VCD-Spektroskopie bestimmt (siehe Beispiel 292A), weshalb die Titelverbindung ebenfalls R-Konfiguration besitzt. [a]D 20 = +1 1.3°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .784 (0.16), 1 .795 (0.23), 1.813 (0.53), 1 .837 (0.95), 1 .870 (3.74), 2.026 (0.28), 2.046 (1.18), 2.079 (1 .40), 2.089 (1.42), 2.1 10 (0.56), 2.1 18 (0.55), 2.137 (1.18), 2.159 (3.13), 3.315 (16.00), 3.658 (0.81 ), 7.249 (0.49), 7.268 (1.13), 7.287 (0.82), - -
7.352 (0.77), 7.370 (1 .38), 7.388 (0.85), 7.435 (1 .80), 7.455 (1.49), 7.467 (1 .84), 7.475 (1.60), 7.489 (3.1 1 ), 7.543 (1 .54), 7.548 (1.45), 7.565 (0.91 ), 7.570 (0.88), 8.660 (0.62), 8.674 (1.23), 8.688 (0.62), 12.038 (2.54).
Beispiel 36
5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpyro
pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000291_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (25 mg, 40.6 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Bei- spiel 80A) in Dichlormethan (1.0 ml) wurde TFA (31 μΙ, 410 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (31 μΙ, 410 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (31 μΙ, 410 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 6 h bei 60 °C gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (31 μΙ, 410 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 8 h bei 60 °C gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 7 mg (98% Reinheit, 31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.99), -0.008 (14.17), 0.008 (8.09), 0.062 (1.26), 0.146 (1.04), 1.059 (16.00), 1.075 (15.93), 1.235 (1.80), 1.367 (2.66), 1.472 (1.69), 1.494 (2.37), 1.522 (1.83), 1.806 (2.03), 1.827 (2.59), 1.851 (1.76), 2.029 (6.85), 2.057 (7.53), 2.1 14 (3.25), 2.159 (12.03), 2.237 (2.23), 2.327 (1.40), 2.366 (0.95), 2.670 (1.78), 2.689 (10.39), 2.709 (1.31 ), 2.731 (5.54), 2.890 (6.63), 3.209 (2.70), 3.230 (4.30), 3.592 (4.55), 3.653 (6.72), 7.264 (3.47), 7.283 (2.64), 7.363 (4.26), 7.372 (3.74), 7.433 (8.1 1 ), 7.460 (8.29), 7.482 (12.53), 7.539 (6.04), 7.561 (3.58), 7.951 (0.86), 8.699 (3.61 ). - -
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74-8.65 (m, 1 H), 7.59-7.51 (m, 1 H), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1 H), 7.31 -7.22 (m, 1 H), 3.76-3.52 (m, 6H), 3.28-3.17 (m, 1 H, teilweise verdeckt), 2.29-1.97 (m, 8H), 1.90-1.76 (m, 1 H), 1.58-1.42 (m, 1 H), 1.07 (d, 3H).
Beispiel 37
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpyrrolidin-1^
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000292_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (30 mg, 47.1 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 81A) in Dichlormethan (1.0 ml) wurde TFA (36 μΙ, 470 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (31 μΙ, 410 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (31 μΙ, 410 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 6 h bei 60 °C gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (31 μΙ, 410 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 8 h bei 60 °C ge- rührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 12 mg (98% Reinheit, 44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.00), -0.008 (8.49), 0.008 (8.89), 0.049 (0.70), 0.063 (1.25), 0.146 (1.05), 0.943 (1.12), 0.960 (1.05), 1.235 (0.75), 1.813 (2.12), 1.836 (3.07), 1.860 (1.72), 2.041 (5.02), 2.071 (6.34), 2.082 (6.27), 2.104 (2.65), 2.130 (4.19), 2.165 (12.61 ), 2.327 (1.40), 2.366 (0.92), 2.421 (1.70), 2.440 (3.49), 2.457 (4.82), 2.475 (7.21 ), 2.523 (5.14), 2.669 (1.50), 2.689 (10.68), 2.709 (1.05), 2.731 (5.17), 2.890 (6.34), 3.584 (2.77), 3.671 (3.42), 3.781 (5.62), 3.965 (3.17), 7.253 (2.12), 7.271 (4.89), 7.290 (3.59), 7.354 (3.10), 7.372 (5.57), 7.391 (3.17), 7.437 (8.89), 7.440 (8.96), 7.457 (7.54), 7.460 (7.51 ), 7.480 (6.99), 7.497 (5.12), - -
7.568 (8.01 ), 7.590 (16.00), 7.628 (8.79), 7.633 (8.1 1 ), 7.650 (4.27), 7.655 (4.19), 7.952 (0.85), 8.699 (2.67), 8.712 (5.19), 8.726 (2.70).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1 H), 8.71 (t, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 4.1 1-3.87 (m, 2H), 3.85-3.50 (m, 5H), 2.51-2.40 (m, 2H, verdeckt), 2.23-1.96 (m, 6H), 1.90-1.74 (m, 1 H).
Beispiel 38
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazolidin-2-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}am
pentansäure (Racemat)
Figure imgf000293_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazolidin-2-yl)chinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (110 mg, 182 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 82A) in Dichlormethan (1.3 ml) wurde TFA (140 μΙ, 1.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 80 mg (98% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.94), 0.008 (1.90), 1.782 (0.41 ), 1.793 (0.66), 1.814 (1.34), 1.835 (1.71 ), 1.858 (0.99), 2.033 (0.92), 2.045 (3.57), 2.073 (2.81 ), 2.081 (3.16), 2.093 (3.30), 2.121 (1.33), 2.129 (1.23), 2.141 (2.1 1 ), 2.164 (1.10), 2.210 (7.16), 2.240 (4.55), 2.257 (5.85), 2.276 (4.31 ), 2.294 (1.35), 3.604 (1.49), 3.651 (0.90), 3.670 (1.66), 3.684 (2.28), 3.698 (2.02), 3.714 (1.56), 3.771 (3.06), 3.822 (4.25), 3.840 (7.28), 3.859 (3.97), 7.257 (1.29), 7.275 (2.94), 7.293 (2.07), 7.356 (1.72), 7.375 (3.14), 7.393 (1.64), 7.445 (4.53), 7.447 (4.50), 7.465 (3.83), 7.467 (3.73), 7.486 (3.85), 7.502 (3.01 ), 7.707 (0.71 ), 7.729 (16.00), 7.756 (0.60), 8.767 (1.66), 8.782 (3.27), 8.796 (1.64), 12.043 (3.12). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (s, 1 H), 8.78 (t, 1 H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.53 (br. s, 1 H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.24 (m, 1 H), 3.84 (t, 2H), 3.81 -3.52 (m, 5H), 2.31-1.99 (m, 8H), 1.90-1.74 (m, 1 H).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (70 mg) wurde in einem Gemisch aus Isopropanol (2 ml) und Heptan (2 ml) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 39 und 40) [Säule: Daicel Chiralpak ID, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Injektion: 0.4 ml; Eluent: 50% Isopropanol / 50% (Heptan + 0.2% TFA); Laufzeit 13 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Beispiel 39
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazolidin-2-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 38 beschriebenen Enantiomerentrennung wurde die vorgereinigte Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer (ee-Wert 99%) erhalten. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 39 mg (98% Reinheit) der nachgereinigten Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -8.0°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.87), -0.008 (7.75), 0.008 (6.54), 0.146 (0.84), 1.809 (1.24), 1.832 (1.61 ), 1.856 (0.90), 2.039 (2.88), 2.073 (3.07), 2.084 (2.79), 2.133 (1.83), 2.209 (6.54), 2.240 (4.16), 2.257 (5.49), 2.276 (4.09), 2.294 (1.27), 2.327 (1.27), 2.366 (1.27), 2.523 (3.57), 2.669 (1.36), 2.710 (1.27), 3.600 (1.43), 3.667 (1.55), 3.682 (2.14), 3.697 (1.86), 3.771 (2.82), 3.822 (4.09), 3.840 (6.98), 3.859 (3.88), 7.256 (1.27), 7.274 (2.79), 7.292 (1.98), 7.355 (1.58), 7.374 (2.95), 7.392 (1.55), 7.444 (4.43), 7.464 (3.78), 7.484 (3.53), 7.501 (2.79), 7.707 (0.68), 7.729 (16.00), 8.777 (1.33), 8.791 (2.73), 8.805 (1.43).
Beispiel 40
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(1 ,2-oxazolidin-2-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 38 beschriebenen Enantiomerentrennung wurde die vorgereinigte Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer (ee-Wert 97%) erhalten. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, - - und der Rückstand wurde in Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 30 mg (98% Reinheit) der nachgereinigten Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +14.0°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), 0.146 (0.52), 1.790 (0.55), 1.808 (1.29), 1.831 (1.85), 1.854 (0.98), 2.014 (0.69), 2.036 (2.96), 2.067 (3.48), 2.078 (3.21 ), 2.088 (2.20), 2.102 (1.35), 2.128 (2.06), 2.152 (0.94), 2.21 1 (7.24), 2.240 (4.66), 2.258 (6.01 ), 2.276 (4.41 ), 2.294 (1.36), 2.327 (0.74), 2.366 (0.66), 2.670 (0.77), 2.710 (0.69), 3.595 (1.54), 3.648 (0.94), 3.667 (1.68), 3.681 (2.27), 3.695 (2.04), 3.712 (1.60), 3.732 (1.47), 3.772 (3.13), 3.822 (4.34), 3.841 (7.47), 3.859 (4.08), 7.256 (1.29), 7.274 (2.92), 7.294 (2.04), 7.355 (1.74), 7.373 (3.20), 7.392 (1.67), 7.446 (4.48), 7.466 (3.78), 7.483 (3.92), 7.502 (3.00), 7.707 (0.67), 7.729 (16.00), 7.756 (0.66), 8.784 (1.45), 8.799 (2.85), 8.812 (1.52).
Beispiel 41
5-[({6-Brom-2-[3-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000295_0001
Zu einer Lösung aus Butyl-5-({[6-brom-2-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (30 mg, 47.5 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 83A) in Dichlormethan (1.0 ml) wurde TFA (37 μΙ, 480 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 10 mg (98% Reinheit, 37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.41 ), 0.008 (1.36), 1.812 (0.64), 1.834 (0.89), 1.858 (0.55), 1.954 (0.60), 2.018 (1.00), 2.040 (1.85), 2.068 (2.03), 2.079 (1.86), 2.103 (0.85), 2.129 (1.23), 2.158 (3.82), 2.523 (0.81 ), 3.199 (0.60), 3.245 (16.00), 3.417 (0.42), 3.51 1 (1.14), 3.551 (0.87), 3.572 (0.89), 3.591 (0.88), 3.659 (0.88), 3.714 (0.98), 3.778 (0.79), 3.807 (0.63), 4.017 (1.34), 7.245 (0.44), 7.263 (0.96), 7.275 (0.93), 7.293 (0.63), 7.346 (0.69), 7.364 (1.23), 7.378 (1.10), 7.395 (0.66), 7.435 (2.45), 7.437 (2.36), 7.455 (2.05), 7.457 (1.93), 7.478 (2.83), 7.500 (3.63), 7.556 (1.97), 7.561 (1.29), 7.579 (1.19), 8.694 (1.08).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1 H), 8.69 (br. s, 1 H), 7.62-7.53 (m, 1 H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1 H), 7.31-7.22 (m, 1 H), 4.02 (br. s, 1 H), 3.84-3.46 (m, 7H), 3.24 (s, 3H), 2.22-1.77 (m, 9H).
Beispiel 42
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbony
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000296_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (80 mg, 124 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 84A) in Di- chlormethan (910 μΙ) wurde TFA (96 μΙ, 1.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 65 mg (98% Reinheit, 87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.007 (16.00), 1.377 (1.50), 1.386 (2.45), 1.392 (2.05), 1.723 (2.48), 1.731 (2.30), 1.740 (1.95), 1.753 (1.20), 1.762 (0.78), 1.818 (0.64), 1.829 (0.83), 1.839 (0.50), 1.919 (0.68), 1.929 (0.67), 2.182 (3.52), 2.386 (0.52), 2.614 (0.58), 2.868 (3.61 ), 3.043 (1.14), 3.476 (0.92), 3.635 (0.64), 7.232 (0.61 ), 7.244 (1.47), 7.256 (1.05), 7.339 (0.71 ), - -
7.351 (1.38), 7.364 (0.79), 7.420 (2.16), 7.433 (2.83), 7.442 (1.31 ), 7.632 (0.62), 7.646 (4.36), 7.668 (0.51 ), 9.138 (0.94).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.14 (br. s, 1 H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.48 (br. s, 1 H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 3.64 (br. s, 2H), 3.52-3.44 (m, 1 H), 3.04 (br. s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.18 (br. s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1 H), 1.87-1.78 (m, 1 H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.41- 1.34 (m, 2H), 1.01 (s, 6H).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (50 mg) wurde in Methanol (25 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 43 und 44) [Säule: Daicel Chiralpak AD, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 3 ml; Eluent: 25% Isopropanol / 75% Kohlendioxid; Laufzeit 9 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 43
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlo phenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 42 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 10 mg (98% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -12.0°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.83), 0.008 (3.24), 1.004 (16.00), 1.373 (1.13), 1.387 (1.81 ), 1.402 (1.39), 1.721 (1.36), 1.805 (0.50), 1.827 (0.66), 1.850 (0.42), 2.024 (1.09), 2.054 (1.93), 2.070 (1.15), 2.106 (0.65), 2.165 (5.23), 2.710 (0.41 ), 2.864 (4.18), 3.044 (1.53), 3.576 (0.67), 3.669 (0.97), 7.253 (0.55), 7.272 (1.28), 7.289 (0.91 ), 7.353 (0.75), 7.371 (1.38), 7.389 (0.74), 7.438 (1.91 ), 7.440 (1.92), 7.458 (1.75), 7.461 (1.78), 7.475 (1.85), 7.491 (1.37), 7.628 (0.41 ), 7.650 (5.99), 7.655 (2.96), 8.762 (0.98).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1 H), 8.76 (t, 1 H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58- 7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.61 -3.54 (m, 1 H), 3.04 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.90-1.77 (m, 1 H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.45- 1.32 (m, 2H), 1.00 (s, 6H). Beispiel 44
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 2) - -
Bei der in Beispiel 42 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 10 mg (98% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +9.3°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.58), 0.008 (3.59), 0.146 (0.41 ), 1.004 (16.00),
1.372 (1.15), 1.386 (1.87), 1.401 (1.40), 1.720 (1.37), 1.810 (0.50), 1.833 (0.71 ), 1.857 (0.42), 2.039 (1.14), 2.067 (1.73), 2.122 (0.84), 2.163 (5.31 ), 2.327 (0.42), 2.669 (0.46), 2.863 (4.18), 3.044 (1.59), 3.583 (0.66), 3.673 (1.01 ), 7.256 (0.55), 7.274 (1.29), 7.291 (0.94), 7.355 (0.79),
7.373 (1.42), 7.393 (0.73), 7.440 (2.01 ), 7.442 (2.03), 7.460 (1.83), 7.478 (1.90), 7.495 (1.41 ), 7.628 (0.41 ), 7.650 (6.13), 7.655 (3.12), 7.678 (0.41 ), 8.737 (1.17).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.1 (br. s, 1 H), 8.74 (t, 1 H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.58- 7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31 -7.23 (m, 1 H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1 H), 3.04 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 3H), 1.90-1.76 (m, 1 H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.43- 1.34 (m, 2H), 1.00 (s, 6H). Beispiel 45
5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000298_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (100 mg, 159 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 85A) in Dichlormethan (1.2 ml) wurde TFA (120 μΙ, 1.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden einge- engt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 82 mg (98% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (4.93), 0.936 (4.95), 1.077 (0.56), 1.107 (0.57), 1.625 (0.46), 1.654 (0.54), 1.730 (1.03), 1.761 (1.00), 1.793 (1.35), 1.821 (1.21 ), 1.837 (1.07), 1.860 (0.44), 2.049 (1.51 ), 2.083 (1.79), 2.091 (1.94), 2.135 (6.39), 2.160 (0.58), 2.431 (0.42), 2.501 (16.00), 2.675 (0.41 ), 2.709 (0.64), 3.489 (3.1 1 ), 3.574 (1.10), 3.591 (1.05), 3.677 (1.20),
7.255 (0.62), 7.274 (1.47), 7.292 (1.12), 7.355 (0.86), 7.374 (1.53), 7.392 (0.80), 7.441 (2.18), 7.461 (1.95), 7.480 (2.10), 7.499 (1.51 ), 7.626 (0.50), 7.648 (5.52), 8.704 (0.73), 8.719 (1.40), 8.732 (0.68).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1 H), 8.72 (t, 1 H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58- 7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.32-7.23 (m, 1 H), 3.82-3.26 (m, 5H, teilweise verdeckt), 2.78-2.62 (m, 1 H), 2.48-2.38 (m, 1 H, teilweise verdeckt), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.90-1.54 (m, 5H), 1.17-1.01 (m, 1 H), 0.93 (d, 3H).
Beispiel 46
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Diastereomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (185 mg, 294 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 86A) in Dichlormethan (2.2 ml) wurde TFA (230 μΙ, 2.9 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dich- lormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 1 17 mg (98% Reinheit, ee-Wert >99%, 68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -20.6°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.52), 0.920 (13.64), 0.936 (13.90), 1.048 (0.47), 1.077 (1.44), 1.106 (1.50), 1.128 (0.61 ), 1.234 (0.50), 1.589 (0.44), 1.621 (1.24), 1.651 (1.47), 1.679 (0.69), 1.729 (2.53), 1.765 (2.53), 1.791 (3.56), 1.821 (3.15), 1.837 (2.76), 1.861 (1.16), 2.016 (0.54), 2.029 (0.87), 2.049 (3.74), 2.082 (4.70), 2.090 (5.03), 2.134 (16.00), 2.160 (1.56), 2.186 (0.52), 2.419 (1.30), 2.447 (2.04), 2.476 (1.42), 2.523 (0.75), 2.682 (1.18), 2.710 (2.27), 2.738 (1.14), 3.439 (2.24), 3.460 (3.55), 3.486 (1.99), 3.577 (1.53), 3.593 (1.74), 3.680 (3.29),
7.256 (1.62), 7.274 (3.82), 7.291 (2.89), 7.355 (2.22), 7.374 (4.05), 7.392 (2.09), 7.441 (5.61 ), 7.443 (5.48), 7.461 (4.98), 7.463 (4.84), 7.482 (5.43), 7.498 (4.02), 7.624 (1.48), 7.647 (14.26), 7.654 (7.96), 7.672 (0.97), 7.676 (1.18), 8.700 (1.90), 8.715 (3.84), 8.729 (1.85), 12.043 (2.06). - -
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1 H), 8.71 (t, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.53- 7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1 H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.71 (t, 1 H), 2.45 (t, 1 H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.91 -1.55 (m, 5H), 1.17-1.02 (m, 1 H), 0.93 (d, 3H). Beispiel 47
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-met^
phenyl)pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (185 mg, 294 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 87A) in Dichlormethan (1.6 ml) wurde TFA (170 μΙ, 2.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 1 17 mg (98% Reinheit, ee-Wert >99%, 68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +24.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.59), 0.008 (2.07), 0.921 (13.42), 0.937 (13.48), 1.055 (0.46), 1.081 (1.40), 1.105 (1.43), 1.134 (0.56), 1.623 (1.22), 1.653 (1.43), 1.682 (0.67), 1.732 (2.48), 1.766 (2.50), 1.793 (3.54), 1.814 (2.99), 1.823 (3.07), 1.837 (2.80), 1.861 (1.12), 2.048 (3.60), 2.083 (4.54), 2.091 (4.85), 2.136 (16.00), 2.160 (1.50), 2.432 (1.28), 2.461 (2.09), 2.524 (0.99), 2.670 (0.41 ), 2.695 (1.08), 2.724 (1.92), 2.752 (1.03), 3.448 (2.22), 3.471 (3.55), 3.497 (1.95), 3.577 (1.64), 3.593 (1.85), 3.681 (3.38), 3.973 (1.31 ), 7.257 (1 .61 ), 7.275 (3.65), 7.292 (2.61 ), 7.295 (2.61 ), 7.357 (2.19), 7.375 (4.01 ), 7.394 (2.04), 7.441 (5.78), 7.444 (5.83), 7.461 (5.09), 7.464 (5.09), 7.483 (5.41 ), 7.499 (3.99), 7.634 (1.40), 7.657 (14.87), 7.663 (8.60), 7.680 (0.93), 7.685 (1.10), 8.706 (1.85), 8.720 (3.73), 8.734 (1.82).
Beispiel 48
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Diastereomer 3)
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (150 mg, 238 μηηοΙ, Diastereomer 3, Beispiel 88A) in Dichlormethan (1.8 ml) wurde TFA (180 μΙ, 2.4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels - - praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 102 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +7.5°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (1 1.56), 0.937 (1 1.71 ), 1.050 (0.44), 1.077 (1.30), 1.106 (1.33), 1.128 (0.54), 1.234 (0.56), 1.626 (1.13), 1.657 (1.35), 1.686 (0.66), 1.729 (2.37), 1.760 (2.30), 1.794 (2.97), 1.821 (2.75), 1.836 (2.48), 1.860 (1.04), 2.048 (3.26), 2.083 (4.03), 2.090 (4.31 ), 2.104 (2.16), 2.135 (16.00), 2.159 (1.29), 2.429 (1.25), 2.458 (1.97), 2.669 (1.1 1 ), 2.697 (1.76), 2.726 (0.96), 3.434 (2.04), 3.461 (3.58), 3.492 (1.67), 3.592 (1.60), 3.670 (2.24), 7.256 (1.35), 7.274 (3.19), 7.292 (2.26), 7.356 (1.92), 7.374 (3.51 ), 7.392 (1.85), 7.441 (4.84), 7.461 (4.35), 7.480 (4.74), 7.499 (3.41 ), 7.625 (1.1 1 ), 7.648 (12.30), 7.654 (6.45), 7.672 (0.76), 7.676 (0.88), 8.703 (1.72), 8.717 (3.36), 8.731 (1.65), 12.052 (0.67).
Beispiel 49
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Diastereomer 4)
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (140 mg, 223 μηηοΙ, Diastereomer 4, Beispiel 89A) in Dichlormethan (1.6 ml) wurde TFA (170 μΙ, 2.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 30 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 78 mg (97% Reinheit, ee-Wert >99%, 59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = -17.3°, 436 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (6.01 ), 0.936 (6.18), 1.077 (0.69), 1.106 (0.70), 1.626 (0.59), 1.657 (0.70), 1.729 (1.24), 1.760 (1.21 ), 1.792 (1.61 ), 1.812 (1.34), 1.820 (1.42), 1.834 (1.41 ), 1.858 (0.57), 2.045 (1.68), 2.078 (2.14), 2.086 (2.32), 2.134 (8.43), 2.155 (0.82), 2.429 (0.64), 2.500 (16.00), 2.669 (0.63), 2.698 (0.92), 2.726 (0.50), 3.433 (1.14), 3.461 (1.93), 3.491 (0.91 ), 3.574 (0.74), 3.590 (0.85), 3.669 (1.16), 7.255 (0.73), 7.273 (1.75), 7.292 (1.28), 7.355 (1.03), 7.374 (1.87), 7.392 (0.98), 7.441 (2.63), 7.461 (2.35), 7.480 (2.52), 7.498 (1.77), 7.624 (0.61 ), 7.647 (6.71 ), 7.675 (0.51 ), 8.705 (0.85), 8.719 (1.68), 8.733 (0.85).
Beispiel 50 - -
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-m
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000302_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (100 mg, 154 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 90A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (120 μΙ, 1.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 70 mg (98% Reinheit, 75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.73), 0.008 (2.65), 1.795 (0.82), 1.814 (1.76), 1.838 (2.35), 1.881 (4.53), 2.047 (5.28), 2.082 (7.13), 2.091 (7.78), 2.150 (16.00), 2.225 (0.40), 2.327 (0.75), 2.366 (0.66), 2.670 (0.74), 2.709 (0.63), 3.164 (5.24), 3.447 (3.36), 3.476 (6.42), 3.505 (3.20), 3.593 (1.89), 3.686 (3.35), 7.256 (1.75), 7.275 (4.05), 7.293 (2.86), 7.358 (2.48), 7.375 (4.44), 7.394 (2.29), 7.443 (6.36), 7.462 (5.35), 7.486 (5.22), 7.502 (4.30), 7.673 (2.44), 7.695 (13.97), 7.700 (9.61 ), 7.705 (8.12), 7.723 (1.34), 7.728 (1.56), 8.720 (2.31 ), 8.734 (4.37), 8.748 (2.09), 12.047 (1.44).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1 H), 8.73 (t, 1 H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.59- 7.42 (m, 3H), 7.38 (t, 1 H), 7.32-7.22 (m, 1 H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1 H), 3.48 (t, 2H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.94-1.74 (m, 3H).
Beispiel 51
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 1) - -
Zu einer Lösung aus ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (660 mg, 1.01 mmol, Enantiomer 1, Beispiel 91 A) in Dichlormethan (8.0 ml) wurde TFA (1.6 ml, 20 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlorme- than versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 479 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -17.6°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, DMSO
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (6.12), 0.008 (4.60), 0.146 (0.48), 1.797 (0.95), 1.815 (1.92), 1.838 (2.60), 1.881 (4.78), 2.048 (5.58), 2.083 (7.57), 2.092 (8.27), 2.150 (16.00), 2.327 (0.76), 2.366 (0.59), 2.669 (0.62), 2.710 (0.52), 3.162 (5.51 ), 3.447 (3.52), 3.476 (6.45), 3.504 (3.21 ), 3.596 (2.04), 3.686 (3.52), 7.258 (1.92), 7.276 (4.03), 7.296 (2.81 ), 7.358 (2.54), 7.377 (4.41 ), 7.395 (2.25), 7.442 (6.36), 7.445 (6.48), 7.462 (5.42), 7.465 (5.37), 7.486 (5.36), 7.503 (4.30), 7.673 (2.60), 7.695 (13.64), 7.700 (10.23), 7.705 (8.55), 7.723 (1.42), 7.728 (1.67), 8.719 (2.31 ), 8.734 (4.43), 8.748 (2.10), 12.048 (3.00).
Beispiel 52
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (620 mg, 952 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 92A) in Dichlormethan (8.0 ml) wurde TFA (1.5 ml, 19 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlorme- than versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 397 mg (100% Reinheit, ee-Wert 98%, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +12.1 °, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, DMSO
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.83), 0.008 (3.53), 0.146 (0.41 ), 1.784 (0.53), 1.795 (0.82), 1.814 (1.73), 1.837 (2.38), 1.881 (4.61 ), 2.013 (0.53), 2.047 (5.23), 2.082 (7.24), 2.090 (7.79), 2.1 10 (4.09), 2.150 (16.00), 2.327 (0.51 ), 2.366 (0.50), 2.670 (0.53), 2.709 (0.51 ), 3.163 (5.34), 3.447 (3.40), 3.476 (6.48), 3.504 (3.25), 3.594 (1.94), 3.685 (3.39), 7.258 (1.69), - -
7.275 (3.92), 7.293 (2.77), 7.358 (2.34), 7.376 (4.30), 7.393 (2.26), 7.442 (6.13), 7.445 (5.76), 7.462 (5.14), 7.465 (4.75), 7.486 (5.18), 7.503 (4.26), 7.673 (2.10), 7.695 (13.05), 7.700 (9.57), 7.705 (8.01 ), 7.723 (1.37), 7.728 (1.62), 8.720 (2.18), 8.734 (4.42), 8.748 (2.14), 12.051 (1.27).
Beispiel 53
5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-(trifluor^
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000304_0001
Zu einer Lösung aus ief-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-(trifluormethyl)piperidin-1-yl]chinolin-4- yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (156 mg, 228 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Bei- spiel 93A) in Dichlormethan (1.7 ml) wurde TFA (180 μΙ, 2.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 89 mg (98% Reinheit, 61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.367 (0.99), 1.466 (0.45), 1.487 (1.20), 1.496 (1.31 ), 1.517 (1.47), 1.525 (1.47), 1.547 (0.69), 1.555 (0.65), 1.656 (1.14), 1.680 (1.14), 1.815 (3.30), 1.838 (2.92), 2.004 (1.84), 2.034 (2.50), 2.048 (3.94), 2.083 (3.91 ), 2.092 (4.19), 2.140 (13.1 1 ), 2.753 (1.91 ), 2.871 (1.12), 2.900 (1.56), 2.926 (0.80), 3.482 (1.80), 3.513 (1.67), 3.599 (1.70), 3.686 (2.90), 3.713 (3.39), 3.742 (2.39), 7.255 (1.45), 7.274 (3.31 ), 7.292 (2.33), 7.356 (2.00), 7.375 (3.62), 7.393 (1.90), 7.440 (4.78), 7.459 (4.01 ), 7.487 (4.49), 7.506 (3.81 ), 7.668 (0.50), 7.689 (16.00), 8.714 (1.66), 8.727 (3.04), 8.741 (1.61 ), 12.057 (0.83). - -
Beispiel 54
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(4-methy^
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000305_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)chinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (135 mg, 214 μmol, Racemat, Beispiel 94A) in Dichlormethan (1.6 ml) wurde TFA (170 μΙ, 2.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) ge- reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 1 15 mg (98% Reinheit, 92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 573/575 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.30), 0.008 (2.32), 1.784 (0.56), 1.795 (0.95), 1.815 (1.86), 1.837 (2.38), 1.861 (1.34), 2.034 (1.33), 2.046 (5.04), 2.082 (4.92), 2.092 (5.43), 2.104 (2.68), 2.143 (16.00), 2.236 (0.40), 2.328 (0.48), 2.366 (0.50), 2.524 (3.16), 2.670 (0.68), 2.710 (0.66), 2.923 (3.22), 3.599 (2.22), 3.650 (1.13), 3.670 (2.61 ), 3.684 (4.10), 3.699 (3.14), 7.254 (1.94), 7.274 (4.49), 7.293 (3.29), 7.356 (2.73), 7.374 (4.99), 7.392 (2.56), 7.441 (7.40), 7.444 (6.82), 7.461 (6.18), 7.464 (5.59), 7.484 (5.88), 7.487 (5.82), 7.503 (4.97), 7.664 (2.93), 7.686 (13.99), 7.694 (9.19), 7.699 (7.80), 7.717 (1.75), 7.721 (1.89), 8.719 (2.52), 8.734 (5.03), 8.748 (2.36). - -
Beispiel 55
5-[({6-Brom-2-[3-hydroxypiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbon
pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000306_0001
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-hydroxypiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (154 mg, 244 μmol, Diastereomerengemisch, Beispiel 95A) in Dichlormethan (1.8 ml) wurde TFA (190 μΙ, 2.4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 55 mg (98% Reinheit, 38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.27), 0.008 (3.32), 0.146 (0.42), 1.284 (0.43), 1.295 (0.55), 1.315 (1.31 ), 1.347 (1.48), 1.368 (0.70), 1.378 (0.62), 1.576 (1.16), 1.604 (1.23), 1.775 (1.85), 1.783 (1.97), 1.795 (1.76), 1.810 (2.61 ), 1.835 (2.19), 1.857 (1.20), 1.882 (0.40), 1.913 (1.55), 1.922 (1.62), 1.944 (1.55), 2.044 (3.61 ), 2.078 (4.46), 2.086 (4.74), 2.133 (16.00), 2.156 (1.71 ), 2.327 (0.48), 2.366 (0.49), 2.523 (1.40), 2.631 (1.40), 2.664 (1.04), 2.710 (0.51 ), 2.745 (0.93), 2.775 (1.64), 2.804 (0.95), 3.357 (2.61 ), 3.388 (1.92), 3.512 (2.02), 3.543 (1.94), 3.593 (1.70), 3.682 (4.41 ), 4.864 (1.31 ), 7.256 (1.56), 7.274 (3.58), 7.294 (2.49), 7.355 (2.13), 7.374 (3.85), 7.393 (2.01 ), 7.441 (5.79), 7.444 (5.77), 7.461 (5.1 1 ), 7.464 (5.07), 7.481 (5.24), 7.501 (3.83), 7.619 (3.18), 7.642 (1 1.39), 7.654 (7.20), 7.659 (6.40), 7.676 (1.90), 7.682 (1.95), 8.721 (1.91 ), 8.735 (3.83), 8.749 (1.84). - -
Beispiel 56
5-[({2-[3-Aminopiperidin-1 -yl]-6-bro
pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000307_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-{3-[(ie/f-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-3- methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (162 mg, 222 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 96A) in Dichlormethan (1.6 ml) wurde TFA (170 μΙ, 2.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mit- tels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 38 mg (98% Reinheit, 29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 573/575 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.19), 0.008 (4.66), 0.146 (0.47), 1.442 (1.31 ), 1.469 (1.48), 1.676 (1.39), 1.836 (4.04), 1.859 (2.54), 1.961 (1.72), 1.985 (1.67), 2.043 (3.81 ), 2.074 (5.01 ), 2.081 (5.07), 2.129 (2.81 ), 2.164 (16.00), 2.327 (0.88), 2.366 (0.73), 2.670 (0.84), 2.710 (0.82), 2.875 (1.93), 3.228 (2.34), 3.303 (2.21 ), 3.578 (3.96), 3.671 (3.59), 3.685 (3.79), 7.257 (1.85), 7.276 (4.22), 7.295 (2.95), 7.356 (2.51 ), 7.375 (4.55), 7.393 (2.37), 7.444 (6.60), 7.463 (5.53), 7.484 (5.50), 7.504 (4.53), 7.647 (4.15), 7.669 (12.29), 7.686 (7.15), 7.691 (6.32), 7.709 (2.23), 7.713 (2.15), 8.751 (1.26), 8.765 (2.72), 8.782 (2.10).
Beispiel 57
(+/-)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000308_0001
Zu einer Lösung aus ief-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (157 mg, 244 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 97A) in Dichlormethan (1.8 ml) wurde TFA (190 μΙ, 2.4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 93 mg (98% Reinheit, 64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (7.22), 0.909 (15.43), 0.927 (7.98), 1.033 (0.70), 1.062 (1.77), 1.085 (1.79), 1.114 (0.79), 1.239 (1.58), 1.256 (3.34), 1.274 (4.29), 1.291 (3.01 ), 1.563 (2.10), 1.598 (1.87), 1.631 (1.58), 1.745 (2.50), 1.780 (2.02), 1.814 (2.13), 1.837 (3.69), 1.876 (2.18), 2.049 (4.75), 2.080 (5.39), 2.093 (6.18), 2.124 (14.79), 2.163 (1.56), 2.367 (0.47), 2.426 (1.73), 2.710 (1.27), 2.738 (1.77), 3.493 (3.77), 3.516 (3.09), 3.596 (2.29), 3.678 (3.79), 7.252 (1.99), 7.271 (4.31 ), 7.290 (2.97), 7.354 (2.63), 7.373 (4.57), 7.392 (2.44), 7.437 (6.02), 7.457 (5.32), 7.483 (6.32), 7.502 (4.67), 7.624 (1.86), 7.647 (16.00), 7.676 (1.20), 8.699 (2.34), 8.713 (4.23), 8.727 (2.09).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 1.86 (br. s, 1 H), 8.71 (t, 1 H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.56- 7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 3.78-3.43 (m, 5H), 2.82-2.61 (m, 1 H), 2.48-2.34 (m, 1 H), 2.21-1.97 (m, 6H), 1.94-1.69 (m, 3H), 1.68-1.46 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 2H), 1.16-0.98 (m, 1 H), 0.91 (t, 3H).
Beispiel 58
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Diastereomer 1)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (180 mg, 280 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 98A) - - in Dichlormethan (2.4 ml) wurde TFA (470 μΙ, 6.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 139 mg (100% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +4.8°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (6.73), 0.910 (16.00), 0.929 (8.30), 1.034 (0.54), 1.064 (1.47), 1.093 (1.52), 1.115 (0.67), 1.240 (1.18), 1.257 (2.88), 1.275 (3.82), 1.292 (2.63), 1.563 (1.82), 1.598 (1.77), 1.629 (1.43), 1.658 (0.62), 1.746 (2.07), 1.780 (1.69), 1.812 (1.62), 1.837 (2.98), 1.855 (2.28), 1.876 (1.78), 2.025 (0.94), 2.046 (3.88), 2.080 (4.53), 2.091 (5.07), 2.1 14 (1 1.74), 2.138 (3.29), 2.162 (1.21 ), 2.390 (0.94), 2.418 (1.59), 2.445 (0.97), 2.713 (1.14), 2.742 (2.05), 2.772 (1.1 1 ), 3.475 (2.07), 3.498 (3.51 ), 3.520 (2.33), 3.596 (1.74), 3.678 (3.39), 3.693 (2.66), 7.252 (1.52), 7.271 (3.65), 7.289 (2.67), 7.353 (2.16), 7.372 (3.99), 7.390 (2.07), 7.436 (5.20), 7.456 (4.37), 7.484 (5.31 ), 7.502 (4.33), 7.624 (1.33), 7.647 (13.21 ), 7.676 (1.03), 8.697 (1.87), 8.71 1 (3.78), 8.725 (1.91 ), 12.043 (4.25).
Beispiel 59
(-)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (200 mg, 31 1 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 99A) in Dichlormethan (2.6 ml) wurde TFA (530 μΙ, 6.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dich- lormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 143 mg (100% Reinheit, 78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -26.0°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (5.96), 0.908 (13.53), 0.926 (6.80), 1.034 (0.52), 1.062 (1.29), 1.085 (1.31 ), 1.1 14 (0.57), 1.240 (1.1 1 ), 1.256 (2.40), 1.274 (3.14), 1.283 (2.64), 1.291 (2.25), 1.301 (1.76), 1.558 (1.43), 1.604 (1.33), 1.635 (1.24), 1.665 (0.54), 1.745 (1.84), 1.779 (1.51 ), 1.813 (1.49), 1.835 (2.39), 1.854 (2.18), 1.877 (1.62), 2.033 (1.16), 2.048 (3.43), - -
2.077 (3.31 ), 2.085 (3.74), 2.093 (4.43), 2.124 (16.00), 2.138 (2.92), 2.162 (0.92), 2.402 (0.93), 2.429 (1.47), 2.701 (0.89), 2.730 (1.56), 2.757 (0.85), 3.484 (2.87), 3.515 (2.61 ), 3.596 (1.53), 3.661 (1.81 ), 3.675 (2.56), 7.254 (1.40), 7.271 (3.10), 7.289 (2.16), 7.355 (1.92), 7.374 (3.34), 7.392 (1.74), 7.438 (4.62), 7.458 (4.18), 7.481 (4.49), 7.500 (3.1 1 ), 7.624 (1.31 ), 7.647 (1 1.41 ), 7.671 (0.73), 7.675 (0.82), 8.697 (1.73), 8.712 (3.17), 8.726 (1.55), 12.043 (3.31 ).
Beispiel 60
(-)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl^
pentansäure (Diastereomer 3)
Zu einer Lösung aus (-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}car- bonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (420 mg, 650 μηηοΙ, Diastereomer 3, Beispiel 100A) in Dichlormethan (5.5 ml) wurde TFA (1.1 ml, 14 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 348 mg (100% Reinheit, 91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -5.1 °, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.891 (6.76), 0.910 (16.00), 0.928 (8.20), 1.034 (0.55), 1.063 (1.49), 1.085 (1.52), 1.093 (1.51 ), 1.1 14 (0.67), 1.239 (1.17), 1.257 (2.87), 1.274 (3.81 ), 1.292 (2.60), 1.563 (1.83), 1.597 (1.73), 1.629 (1.44), 1.660 (0.62), 1.745 (2.09), 1.779 (1.67), 1.812 (1.63), 1.836 (3.03), 1.853 (2.24), 1.876 (1.77), 2.013 (0.54), 2.025 (0.97), 2.046 (3.88), 2.080 (4.59), 2.090 (5.07), 2.1 14 (1 1.27), 2.138 (3.27), 2.162 (1.16), 2.390 (0.94), 2.418 (1.57), 2.713 (1.09), 2.742 (1.95), 2.771 (1.06), 3.474 (2.09), 3.498 (3.43), 3.520 (2.33), 3.596 (1.71 ), 3.678 (3.31 ), 3.693 (2.57), 7.252 (1.56), 7.271 (3.74), 7.289 (2.72), 7.353 (2.19), 7.372 (4.02), 7.390 (2.08), 7.436 (5.26), 7.456 (4.43), 7.484 (5.27), 7.502 (4.30), 7.624 (1.39), 7.647 (13.75), 7.676 (1.02), 8.697 (1.88), 8.712 (3.76), 8.726 (1.87), 12.047 (1.45).
Beispiel 61
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Diastereomer 4)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (463 mg, 720 μηηοΙ, Diastereomer 4, Beispiel 101 A) in Dichlormethan (6.1 ml) wurde TFA (1.2 ml, 16 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dich- - - lormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 360 mg (100% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +27.7°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.888 (5.59), 0.907 (13.71 ), 0.925 (6.95), 1.033 (0.43), 1.062 (1.18), 1.084 (1.19), 1.092 (1.20), 1.1 13 (0.54), 1.123 (0.48), 1.238 (0.87), 1.256 (2.08), 1.265 (1.91 ), 1.273 (2.87), 1.282 (2.43), 1.290 (2.12), 1.300 (1.70), 1.317 (0.67), 1.557 (1.25), 1.565 (1.23), 1.573 (1.20), 1.603 (1.20), 1.635 (1.16), 1.665 (0.50), 1.744 (1.64), 1.778 (1.28), 1.793 (0.94), 1.814 (1.27), 1.836 (2.25), 1.854 (1.87), 1.876 (1.47), 2.033 (0.90), 2.049 (3.07), 2.078 (2.80), 2.085 (3.19), 2.094 (3.73), 2.125 (16.00), 2.139 (2.89), 2.163 (0.88), 2.402 (0.81 ), 2.430 (1.33), 2.458 (0.81 ), 2.701 (0.82), 2.731 (1.48), 2.759 (0.82), 3.485 (2.59), 3.515 (2.44), 3.599 (1.42), 3.624 (0.88), 3.642 (0.73), 3.662 (1.56), 3.676 (2.32), 7.253 (1.31 ), 7.272 (3.02), 7.292 (2.12), 7.355 (1.80), 7.374 (3.28), 7.392 (1.70), 7.440 (4.50), 7.460 (3.99), 7.483 (4.32), 7.501 (2.96), 7.624 (1.00), 7.647 (12.31 ), 7.652 (6.71 ), 7.670 (0.66), 7.675 (0.81 ), 8.699 (1.53), 8.713 (3.02), 8.727 (1.49), 12.053 (0.70).
Beispiel 62
5-[({6-Brom-2-[3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2- chlorphenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000311_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin- 4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (148 mg, 229 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 102A) in Dichlormethan (1.7 ml) wurde TFA (180 μΙ, 2.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels prä- - - parativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 106 mg (98% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 588/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.69), 1.190 (16.00), 1.557 (3.93), 1.570 (4.21 ), 1.613 (1.10), 1.627 (1.00), 1.796 (0.66), 1.814 (1.72), 1.836 (2.49), 1.859 (1.71 ), 2.045 (2.66), 2.061 (1.71 ), 2.079 (3.37), 2.086 (4.47), 2.134 (2.03), 2.165 (10.97), 2.855 (0.60), 3.021 (7.70), 3.075 (3.50), 3.592 (1.35), 3.676 (2.23), 4.614 (1.55), 7.254 (1.18), 7.274 (2.80), 7.292 (1.97), 7.356 (1.67), 7.374 (3.07), 7.392 (1.61 ), 7.441 (4.38), 7.461 (3.98), 7.481 (4.14), 7.499 (2.92), 7.614 (2.20), 7.636 (7.81 ), 7.649 (5.05), 7.654 (4.49), 7.671 (1.34), 7.676 (1.37), 8.712 (1.50), 8.727 (2.91 ), 8.741 (1.39).
Beispiel 63
5-[({6-Brom-2-[3,5-dimethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000312_0001
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3,5-dimethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (91 mg, 142 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 103A) in Dichlormethan (4.8 ml) wurde TFA (1 10 μΙ, 1.4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 42 h bei RT gerührt. Anschließend wurden erneut TFA (105 μΙ, 0.7 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 66 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präpa- rativer HPLC (Methode 6) zunächst vorgereinigt und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 7) nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 47 mg (100% Reinheit, 57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.42 & 2.44 min; MS (ESIpos): m/z = 586/586 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.718 (1.40), 0.748 (1.54), 0.778 (0.50), 0.898 (15.75), 0.913 (16.00), 1.005 (3.11 ), 1.021 (3.17), 1.234 (0.86), 1.424 (0.56), 1.437 (1.00), 1.451 (0.61 ), 1.808 (3.64), 1.839 (3.30), 1.861 (1.10), 2.049 (3.42), 2.083 (3.96), 2.090 (4.17), 2.134 (1 1.83), 2.164 (3.04), 2.266 (1.30), 2.294 (2.05), 2.323 (1.27), 2.848 (0.48), 3.1 16 (0.65), 3.146 (0.56), 3.488 (2.66), 3.517 (2.54), 3.592 (1.54), 3.674 (2.27), 7.256 (1.27), 7.274 (2.92), 7.292 (2.07), 7.356 (1.74), 7.375 (3.20), 7.393 (1.71 ), 7.440 (4.43), 7.460 (4.05), 7.480 (4.37), 7.499 (3.07), 7.625 (0.76), 7.647 (13.38), 7.673 (0.59), 8.692 (1.42), 8.705 (2.74), 12.049 (1.42).
Beispiel 64
5-[({6-Brom-2-[3-(difluormethyl)piperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-y
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000313_0001
Zu einer Lösung aus ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-(difluormethyl)piperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (1 16 mg, 48% Reinheit, 83.0 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 104A) in Dichlormethan (2.9 ml) wurde TFA (64 μΙ, 830 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (64 μΙ, 830 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (64 μΙ, 830 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde wiederum 24 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinig- ten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 34 mg (93% Reinheit, 63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.13), -0.008 (16.00), 0.008 (9.90), 0.146 (1.18), 1.235 (0.65), 1.397 (0.96), 1.427 (1.09), 1.664 (0.92), 1.812 (2.31 ), 1.853 (2.49), 2.044 (2.96), 2.088 (3.57), 2.139 (9.68), 2.327 (1.57), 2.366 (1.57), 2.523 (9.59), 2.669 (1.96), 2.710 (2.40), 2.838 (1.48), 3.413 (1.57), 3.553 (2.18), 3.581 (2.75), 3.681 (2.44), 5.754 (0.70), 5.941 (0.70), 6.083 (1.40), 6.096 (1.31 ), 6.237 (0.74), 7.257 (1.26), 7.274 (2.57), 7.293 (1.87), 7.356 (1.61 ), - -
7.375 (2.92), 7.392 (1.66), 7.439 (4.40), 7.459 (3.75), 7.485 (3.79), 7.502 (3.10), 7.677 (13.34), 8.734 (2.31 ), 12.043 (1.13).
Beispiel 65
5-[({6-Brom-2-[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbon
phenyl)pentansäure (Epimerengemisch)
Figure imgf000314_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (141 mg, 89% Reinheit, 203 μηηοΙ, Epimerengemisch, Beispiel 105A) in Dichlormethan (2.2 ml) wurde TFA (160 μΙ, 2.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 42 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (80 μΙ, 1.0 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 44 mg (94% Reinheit, 36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (4.85), 0.008 (4.45), 0.146 (0.45), 1.235 (0.77), 1.797 (1.23), 1.818 (2.56), 1.838 (3.44), 1.862 (1.98), 1.988 (0.79), 2.047 (7.30), 2.076 (7.77), 2.088 (7.95), 2.138 (4.97), 2.176 (16.00), 2.327 (0.92), 2.366 (0.79), 2.669 (0.79), 2.709 (0.74), 3.600 (6.02), 3.866 (2.36), 3.884 (2.32), 3.91 1 (2.23), 3.944 (1.37), 4.013 (1.48), 4.046 (1.24), 5.330 (3.51 ), 5.464 (3.44), 5.754 (5.44), 7.245 (1.57), 7.261 (4.38), 7.280 (5.05), 7.297 (2.40), 7.346 (2.58), 7.364 (5.51 ), 7.382 (5.14), 7.401 (2.31 ), 7.437 (10.14), 7.440 (9.69), 7.457 (8.61 ), 7.459 (8.00), 7.473 (5.24), 7.476 (5.21 ), 7.491 (5.14), 7.504 (8.41 ), 7.508 (7.91 ), 7.526 (10.05), 7.530 (9.68), 7.574 (5.17), 7.579 (8.88), 7.585 (4.72), 7.596 (2.97), 7.602 (5.05), 7.607 (2.72), 7.893 (1.57), 8.694 (4.86), 12.050 (1.46). - -
Beispiel 66
5-[({6-Brom-2-[(3R)-3-fluorpyrrolidm^
ph en y I ) pen ta n sä u re ( Epimerengemisch )
Figure imgf000315_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[(3R)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (120 mg, 96% Reinheit, 187 μηηοΙ, Epimerengemisch, Beispiel 106A) in Dichlormethan (2.4 ml) wurde TFA (140 μΙ, 1.9 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 42 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (80 μΙ, 1.0 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (80 μΙ, 1.0 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 86 mg (97% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), 0.146 (0.51 ), 1.798 (1.12), 1.817 (2.38), 1.839 (3.22), 1.862 (1.84), 2.049 (7.23), 2.078 (7.50), 2.089 (7.59), 2.121 (3.46), 2.139 (4.86), 2.176 (16.00), 2.327 (0.85), 2.366 (0.67), 2.670 (0.79), 2.710 (0.70), 3.600 (5.99), 3.626 (4.79), 3.657 (4.00), 3.867 (2.42), 3.883 (2.41 ), 3.912 (2.32), 3.945 (1.44), 4.012 (1.54), 4.046 (1.33), 5.331 (3.59), 5.465 (3.56), 5.754 (6.66), 7.245 (1.53), 7.263 (4.27), 7.280 (4.74), 7.297 (2.23), 7.326 (0.79), 7.346 (2.69), 7.364 (5.42), 7.383 (4.83), 7.400 (2.08), 7.437 (9.28), 7.440 (9.14), 7.457 (7.78), 7.477 (5.10), 7.492 (4.88), 7.504 (7.74), 7.508 (7.57), 7.526 (9.34), 7.530 (9.61 ), 7.574 (4.77), 7.580 (8.37), 7.585 (4.71 ), 7.596 (2.81 ), 7.602 (4.80), 7.607 (2.77), 8.693 (4.97), 12.045 (3.38).
Trennung des Epimerengemisches:
Die Titelverbindung (72 mg) wurde in Methanol (12 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chi- raler Phase in die Enantiomere/Epimere getrennt (siehe Beispiele 67 und 68) [Säule: Daicel Chi- - - raicel OX-H, 5 μηι, 250 mm x 30 mm; Fluss: 100 ml/min; Injektion: 1.0 ml; Eluent: 20% Methanol / 80% Kohlendioxid; Laufzeit 21 min, isokratisch, UV-Detektion 210 nm, Temperatur 40 °C]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 67
(+)-5-[({6-Brom-2-[(3R)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2^ phenyl)pentansäure (Epimer 1)
Bei der in Beispiel 66 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 16 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Epimer/Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +22.1 °, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (5.27), 0.008 (5.32), 0.070 (0.55), 0.146 (0.62), 1.236 (0.44), 1.359 (1.61 ), 1.754 (0.54), 1.819 (2.40), 1.840 (3.08), 1.865 (1.93), 2.025 (2.41 ), 2.051 (6.86), 2.078 (7.50), 2.092 (6.21 ), 2.100 (4.56), 2.1 15 (3.52), 2.141 (5.17), 2.177 (16.00), 2.295 (0.60), 2.327 (0.93), 2.670 (0.75), 2.994 (0.93), 3.207 (0.79), 3.601 (5.46), 3.672 (4.92), 3.840 (1.34), 3.867 (2.43), 3.884 (2.44), 3.913 (2.25), 3.946 (1.30), 4.023 (1.47), 4.047 (1.26), 5.331 (3.06), 5.466 (3.06), 6.31 1 (0.64), 7.246 (2.55), 7.264 (5.98), 7.283 (4.16), 7.347 (3.88), 7.366 (6.57), 7.384 (3.70), 7.437 (8.61 ), 7.440 (9.05), 7.457 (7.58), 7.460 (7.75), 7.477 (7.69), 7.493 (5.77), 7.496 (5.99), 7.508 (8.92), 7.530 (14.54), 7.580 (8.24), 7.585 (7.42), 7.602 (4.52), 7.608 (4.33), 7.879 (0.83), 8.680 (2.80), 8.695 (5.16), 8.708 (2.51 ), 12.041 (3.60). Beispiel 68
(+)-5-[({6-Brom-2-[(3R)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Epimer 2)
Bei der in Beispiel 66 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 14 mg (100% Reinheit, ee-Wert 82%) der Titelverbindung als später eluierendes Epimer/Enantiomer erhalten. [a]D 20 = +40.7°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), -0.008 (9.27), 0.008 (8.56), 0.069 (2.49), 0.146 (1.09), 1.235 (0.52), 1.359 (1.59), 1.754 (0.45), 1.798 (1.61 ), 1.819 (2.89), 1.839 (3.82), 1.861 (2.49), 2.048 (7.89), 2.089 (9.53), 2.136 (6.02), 2.174 (14.55), 2.327 (1.47), 2.366 (0.43), 2.670 (1.33), 2.994 (0.52), 3.207 (1.14), 3.462 (0.47), 3.578 (4.81 ), 3.602 (6.35), 3.627 (5.43), 3.640 (5.24), 3.703 (2.56), 3.857 (2.49), 3.876 (2.44), 3.903 (2.23), 3.944 (1.37), 4.01 1 (1.49), 4.044 (1.23), 5.330 (3.56), 5.464 (3.51 ), 6.305 (0.71 ), 6.310 (1.02), 6.316 (0.69), 7.260 (4.27), 7.280 (5.78), 7.298 (3.93), 7.365 (4.76), 7.383 (6.42), 7.400 (3.96), 7.421 (1.75), 7.437 (10.38), - -
7.440 (10.05), 7.457 (8.53), 7.460 (8.18), 7.486 (6.83), 7.504 (13.27), 7.525 (16.00), 7.574 (8.23), 7.579 (8.63), 7.596 (4.62), 7.601 (5.03), 7.879 (1.37), 8.675 (3.25), 8.689 (5.67), 8.703 (3.18), 9.688 (0.50), 12.040 (7.44).
Beispiel 69
5-[({6-Brom-2-[irans-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbon
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000317_0001
Zu einer Lösung aus ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[irans-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (169 mg, 77% Reinheit, 204 μηιοΙ, Diastereo- merengemisch, Beispiel 107A) in Dichlormethan (2.3 ml) wurde TFA (160 μΙ, 2.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 42 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweile Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 8 mg (100% Reinheit, 7% d. Th.) einer ersten Charge der Titelverbindung und 57 mg (98% Reinheit, 47% d. Th.) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten.
Analytik der ersten Charge:
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (1.28), 1.258 (0.52), 1.372 (6.58), 1.822 (1.87), 1.836 (3.94), 1.851 (4.34), 1.866 (2.51 ), 1.986 (0.72), 2.065 (8.57), 2.083 (9.10), 2.108 (4.07), 2.130 (4.83), 2.141 (4.69), 2.162 (3.43), 2.198 (16.00), 2.308 (0.51 ), 3.613 (3.36), 3.645 (3.02), 3.758 (4.47), 4.101 (3.01 ), 4.175 (3.15), 5.378 (6.46), 5.468 (6.57), 5.743 (0.97), 7.252 (2.23), 7.264 (4.72), 7.278 (4.83), 7.352 (2.93), 7.365 (5.53), 7.377 (4.90), 7.441 (9.98), 7.454 (9.21 ), 7.477 (6.06), 7.490 (8.21 ), 7.501 (4.48), 7.555 (5.84), 7.570 (8.53), 7.616 (6.75), 7.630 (4.65), 7.888 (1.25), 8.680 (7.05), 12.012 (1.02). - -
Analytik der zweiten Charge:
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (6.04), 0.008 (5.65), 0.146 (0.64), 1.157 (0.68), 1.175 (1.34), 1.192 (0.75), 1.234 (0.57), 1.367 (1.36), 1.801 (1.23), 1.819 (2.68), 1.842 (3.65), 1.865 (2.07), 1.988 (2.50), 2.049 (6.83), 2.077 (7.97), 2.089 (8.19), 2.1 14 (3.09), 2.139 (3.90), 2.192 (16.00), 2.304 (0.43), 2.327 (1.16), 2.366 (0.91 ), 2.523 (3.13), 2.670 (1.02), 2.710 (1.00), 3.600 (3.25), 3.647 (2.77), 3.741 (3.54), 4.020 (0.79), 4.038 (0.93), 4.074 (2.36), 4.100 (2.22), 4.183 (2.45), 5.354 (5.1 1 ), 5.360 (5.45), 5.494 (5.49), 5.500 (5.36), 5.754 (2.75), 7.246 (1.66), 7.264 (4.63), 7.282 (5.06), 7.301 (2.25), 7.348 (2.63), 7.366 (5.81 ), 7.385 (5.15), 7.403 (2.16), 7.439 (10.44), 7.458 (8.76), 7.476 (5.56), 7.479 (5.83), 7.494 (6.33), 7.509 (3.43), 7.544 (5.83), 7.548 (6.45), 7.566 (10.80), 7.571 (1 1.57), 7.609 (5.56), 7.615 (9.74), 7.621 (5.65), 7.631 (3.13), 7.637 (5.38), 7.643 (3.27), 7.893 (0.68), 8.688 (3.29), 8.702 (6.42), 8.716 (3.43), 12.035 (0.98).
Beispiel 70
(+/-)-5-[({6-Brom-2-[c/s-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)ami
chlorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000318_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[c/s-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin- 4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (160 mg, 93% Reinheit, 233 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 108A) in Dichlormethan (2.3 ml) wurde TFA (180 μΙ, 2.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 66 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 68 mg (93% Reinheit, 47% d. Th.) der Titelverbindung er- halten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (12.03), 0.008 (1 1.85), 0.146 (1.32), 1.157 (0.60), 1.174 (1.32), 1.192 (0.60), 1.236 (0.54), 1.368 (0.42), 1.797 (1.08), 1.816 (2.41 ), 1.839 (3.25), 1.862 (1.80), 1.988 (2.47), 2.046 (5.95), 2.080 (7.04), 2.090 (7.22), 2.137 (6.02), 2.160 (14.20), 2.297 (0.42), 2.327 (1.80), 2.366 (1.86), 2.523 (6.44), 2.669 (2.1 1 ), 2.710 (2.05), 3.586 (2.89), 3.671 (3.55), 3.782 (3.19), 3.994 (2.53), 4.021 (2.47), 5.298 (3.07), 5.31 1 (2.29), 5.324 (2.41 ), 5.333 (2.47), 5.426 (2.65), 5.435 (2.77), 5.448 (2.41 ), 5.460 (3.07), 5.754 (7.10), 7.254 (2.35), 7.271 (5.17), 7.290 (3.73), 7.356 (3.25), 7.374 (5.95), 7.392 (3.43), 7.438 (9.32), 7.440 (9.44), 7.458 (7.70), 7.460 (7.58), 7.482 (7.46), 7.499 (5.53), 7.541 (8.78), 7.563 (16.00), 7.609 (8.54), 7.614 (8.18), 7.631 (4.63), 7.636 (4.69), 8.678 (3.13), 8.693 (6.38), 8.707 (3.13), 12.043 (7.52).
Beispiel 71
5-[({6-Brom-2-[3-fluor-3-methylpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-y
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000319_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluor-3-methylpyrrolidin-1-yl]-3-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (120 mg, 96% Reinheit, 181 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 109A) in Dichlormethan (2.4 ml) wurde TFA (140 μΙ, 1.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 42 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (70 μΙ, 0.9 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 83 mg (100% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.03), 1.157 (4.22), 1.175 (8.34), 1.192 (4.18), 1.541 (8.21 ), 1.593 (8.22), 1.817 (0.84), 1.839 (1.06), 1.862 (0.58), 1.988 (16.00), 2.018 (0.92), 2.048 (2.34), 2.078 (2.77), 2.088 (2.72), 2.1 14 (1.68), 2.134 (2.41 ), 2.170 (5.51 ), 2.327 (0.45), - -
2.523 (1.92), 2.670 (0.43), 3.616 (1.97), 3.798 (0.72), 3.829 (0.51 ), 3.890 (0.85), 3.921 (1.25), 3.947 (0.84), 4.003 (1.38), 4.021 (3.82), 4.038 (3.71 ), 4.056 (1.22), 7.246 (0.61 ), 7.262 (1.49), 7.281 (1.62), 7.298 (0.74), 7.346 (1.01 ), 7.365 (1.86), 7.382 (1.59), 7.401 (0.70), 7.437 (3.28), 7.457 (2.76), 7.474 (1.73), 7.494 (3.00), 7.499 (2.45), 7.516 (3.28), 7.521 (3.10), 7.566 (1.68), 7.572 (2.81 ), 7.578 (1.55), 7.589 (0.99), 7.594 (1.61 ), 7.600 (0.88), 8.692 (1.46), 12.038 (3.86).
Beispiel 72
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(3,3,4,4-tetrafluorpyrrolidin-1-yl)chinolin-4^
chlorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000320_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(3,3,4,4-tetrafluorpyrrolidin-1-yl)- chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (69 mg, 9% Reinheit, 9.49 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 1 10A) in Dichlormethan (910 μΙ) wurde TFA (7.3 μΙ, 95 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (7.3 μΙ, 95 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 48 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 4 mg (100% Reinheit, 68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.052 (0.83), 0.854 (0.54), 0.901 (1.54), 0.91 1 (1.52), 1.236 (2.63), 1.262 (1.41 ), 1.300 (0.66), 1.338 (0.74), 1.369 (1.41 ), 1.820 (1.99), 1.834 (4.21 ), 1.848 (4.54), 1.864 (2.58), 2.047 (3.16), 2.060 (9.95), 2.078 (9.12), 2.083 (7.22), 2.092 (4.10), 2.099 (3.52), 2.107 (3.71 ), 2.125 (4.63), 2.132 (5.17), 2.139 (6.68), 2.156 (4.33), 2.184 (16.00), 2.256 (0.78), 2.313 (0.61 ), 2.383 (0.51 ), 2.61 1 (0.63), 3.512 (0.66), 3.589 (4.04), 3.689 (4.56), 4.258 (10.47), 7.261 (3.41 ), 7.274 (6.97), 7.286 (4.66), 7.360 (4.30), 7.373 (7.46), 7.385 (4.17), 7.443 (1 1.50), 7.457 (10.28), 7.482 (9.64), 7.495 (8.17), 7.648 (9.39), 7.662 (15.42), 7.697 - -
(9.84), 7.712 (5.70), 7.888 (0.93), 8.680 (4.82), 8.689 (8.49), 8.698 (4.46), 12.010 (4.14). Beispiel 73
(+/-)-5-[({2-[3-Azabicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-6-brom-3-methylchinolin
chlorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000321_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-[({2-[3-azabicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-6-brom-3-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (63 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 1 1 1A) in Di- chlormethan (2.5 ml) wurde TFA (120 μΙ, 1.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (7.3 μΙ, 95 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 48 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlorme- than versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 38 mg (100% Reinheit, 66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z = 570/572 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.04), -0.008 (9.81 ), 0.008 (9.81 ), 0.146 (1.07), 1.235 (0.70), 1.369 (1.83), 1.426 (1.48), 1.439 (9.09), 1.445 (8.32), 1.455 (8.53), 1.461 (9.55), 1.474 (1.76), 1.796 (1.00), 1.814 (2.18), 1.838 (3.04), 1.861 (1.76), 1.885 (0.56), 2.046 (5.15), 2.076 (9.00), 2.087 (12.29), 2.102 (8.74), 2.108 (8.81 ), 2.124 (4.50), 2.134 (4.24), 2.158 (2.02), 2.195 (16.00), 2.274 (0.46), 2.300 (0.56), 2.327 (0.86), 2.366 (0.93), 2.670 (0.83), 2.710 (0.93), 3.591 (2.83), 3.666 (3.99), 3.867 (3.83), 7.253 (2.32), 7.272 (5.24), 7.291 (3.69), 7.354 (3.39), 7.373 (6.14), 7.391 (3.73), 7.438 (8.74), 7.441 (8.70), 7.458 (7.05), 7.461 (6.91 ), 7.480 (6.61 ), 7.498 (4.78), 7.524 (7.63), 7.546 (15.61 ), 7.581 (8.77), 7.587 (8.16), 7.603 (4.20), 7.609 (4.20), 8.705 (2.81 ), 8.720 (5.43), 8.734 (2.81 ), 1 1.983 (0.42). - -
Beispiel 74
(+/-)-5-[({2-[3-Azabicyclo[3.2.1]oc^
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000322_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ierf-Butyl-5-[({2-[3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-6-brom-3-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (77 mg, 120 μmol, Racemat, Beispiel 1 12A) in Dichlormethan (2.0 ml) wurde TFA (140 μΙ, 1.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (140 μΙ, 1.8 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 18 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 38 mg (100% Reinheit, 54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 584/586 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (3.49), 0.008 (3.22), 0.147 (0.42), 1.236 (0.97), 1.325 (1.08), 1.349 (4.20), 1.552 (10.36), 1.652 (4.29), 1.664 (4.68), 1.702 (1.24), 1.749 (5.47), 1.768 (5.29), 1.808 (2.02), 1.830 (2.75), 1.853 (1.69), 2.039 (4.17), 2.067 (6.22), 2.074 (5.47), 2.088 (3.49), 2.097 (2.29), 2.123 (3.05), 2.146 (1.53), 2.182 (16.00), 2.226 (0.73), 2.299 (7.19), 2.366 (0.81 ), 2.670 (0.80), 2.710 (0.78), 2.890 (2.64), 2.907 (3.61 ), 2.934 (3.27), 3.133 (0.41 ), 3.583 (2.22), 3.668 (3.76), 7.256 (2.02), 7.274 (4.53), 7.292 (3.24), 7.354 (2.83), 7.373 (5.00), 7.391 (2.71 ), 7.443 (7.29), 7.445 (7.37), 7.466 (7.25), 7.475 (6.63), 7.494 (4.54), 7.605 (4.66), 7.627 (14.17), 7.643 (8.36), 7.648 (7.56), 7.666 (2.56), 7.671 (2.59), 8.734 (2.17), 8.748 (4.20), 8.762 (2.05). - -
Beispiel 75
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorazetidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]ca
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000323_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorazetidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (30 mg, 96% Reinheit, 46.2 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 1 13A) in Dichlormethan (1.9 ml) wurde TFA (36 μΙ, 460 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (36 μΙ, 460 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (18 μΙ, 230 μηηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 18 mg (100% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.00 min; MS (ESIpos): m/z = 566/568 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), 0.008 (14.73), 0.146 (1.67), 1.236 (1.47), 1.367 (1.27), 1.793 (1.20), 1.813 (2.47), 1.835 (3.20), 1.858 (1.80), 2.041 (9.47), 2.066 (14.00), 2.085 (9.27), 2.1 13 (3.20), 2.133 (3.93), 2.156 (1.80), 2.327 (2.40), 2.366 (2.07), 2.523 (8.00), 2.669 (2.73), 2.710 (2.13), 3.585 (2.80), 3.673 (3.73), 4.581 (6.73), 4.613 (12.67), 4.644 (6.60), 5.754 (9.53), 7.254 (2.20), 7.271 (5.00), 7.290 (3.53), 7.352 (3.00), 7.371 (5.47), 7.389 (3.00), 7.438 (9.33), 7.458 (8.07), 7.476 (7.53), 7.493 (5.67), 7.588 (7.87), 7.610 (16.00), 7.647 (8.87), 7.652 (7.80), 7.669 (4.27), 7.674 (4.07), 8.693 (3.07), 8.707 (5.87), 8.722 (2.93), 12.045 (3.13). - -
Beispiel 76
5-[({6-Brom-2-[3-cyanpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbony^
pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000324_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-cyanpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (197 mg, 308 μmol, Diastereomerengemisch, Beispiel 1 14A) in Dichlormethan (4.0 ml) wurde TFA (360 μΙ, 4.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 8) zunächst vorgereinigt und anschließend noch zweimal mit der gleichen Methode nachgereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 55 mg (95% Reinheit, 29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.97 min; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.1 1 ), 0.008 (3.20), 0.938 (0.76), 0.955 (0.75), 1.488 (9.73), 1.656 (0.56), 1.667 (0.80), 1.719 (1.80), 1.802 (2.69), 1.825 (3.97), 1.846 (2.65), 1.876 (4.02), 1.888 (5.87), 1.901 (4.88), 2.003 (1.54), 2.015 (3.69), 2.041 (6.06), 2.063 (3.89), 2.073 (3.24), 2.100 (2.40), 2.122 (1.26), 2.181 (16.00), 2.239 (0.56), 2.327 (0.59), 2.366 (0.58), 2.523 (1.43), 2.665 (0.46), 2.670 (0.55), 2.710 (0.66), 2.756 (4.54), 3.020 (2.08), 3.212 (2.91 ), 3.268 (4.82), 3.276 (4.72), 3.295 (4.84), 3.328 (5.24), 3.441 (3.75), 3.456 (3.51 ), 3.473 (2.89), 3.487 (2.47), 3.580 (2.53), 3.681 (3.48), 7.252 (1.84), 7.270 (4.21 ), 7.287 (2.95), 7.352 (2.53), 7.371 (4.60), 7.389 (2.37), 7.436 (6.16), 7.440 (5.96), 7.456 (5.23), 7.459 (4.98), 7.478 (5.40), 7.495 (4.41 ), 7.669 (1.98), 7.691 (14.43), 7.694 (12.09), 7.699 (8.72), 7.717 (1.14), 7.721 (1.37), 7.891 (0.91 ), 8.753 (2.20), 8.767 (4.21 ), 8.781 (2.02). - -
Beispiel 77
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,6-dihydro-2H-1 ,2-oxazin-2-yl)-3-methylchinolin
chlorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000325_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,6-dihydro-2/-/-1 ,2-oxazin-2-yl)-3-methyl- chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (65 mg, 106 μmol, Racemat, Beispiel 1 15A) in Dichlormethan (2.0 ml) wurde TFA (160 μΙ, 2.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 51 mg (97% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.935 (1.33), 0.952 (1.27), 1.066 (1.35), 1.082 (1.38), 1.531 (8.69), 1.809 (1.67), 1.830 (1.32), 1.945 (1.75), 1.972 (2.68), 1.992 (3.01 ), 2.006 (3.92), 2.033 (2.92), 2.187 (8.46), 2.327 (0.72), 2.365 (0.70), 2.669 (0.84), 2.730 (4.10), 3.334 (2.23), 3.556 (1.91 ), 3.673 (2.35), 4.069 (6.50), 4.505 (4.29), 5.990 (1.44), 6.015 (3.42), 6.049 (2.99), 6.074 (1.24), 7.246 (1.38), 7.264 (3.21 ), 7.282 (2.18), 7.346 (1.76), 7.365 (3.36), 7.384 (1.70), 7.436 (4.65), 7.459 (5.68), 7.481 (2.65), 7.548 (0.84), 7.743 (15.75), 7.745 (16.00), 8.955 (2.23).
- -
Beispiel 78
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbony^
pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000326_0001
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (75 mg, 1 18 μmol, Diastereomerengemisch, Beispiel 1 16A) in Dichlormethan (870 μΙ) wurde TFA (91 μΙ, 1.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 56 mg (98% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.24), 0.008 (2.48), 1.642 (1.63), 1.765 (0.52), 1.793 (1.91 ), 1.810 (3.01 ), 1.819 (2.66), 1.834 (3.26), 1.858 (1.97), 1.900 (2.78), 1.920 (2.26), 1.950 (1.57), 1.982 (0.97), 2.01 1 (0.73), 2.034 (1.27), 2.045 (4.21 ), 2.079 (5.00), 2.088 (5.22), 2.143 (16.00), 2.217 (0.40), 2.327 (0.45), 2.366 (0.51 ), 2.523 (1.47), 2.669 (0.48), 2.710 (0.56), 3.094 (1.88), 3.159 (2.00), 3.377 (2.00), 3.410 (1.07), 3.434 (1.75), 3.465 (1.09), 3.593 (1.93), 3.679 (3.48), 4.816 (1.35), 4.936 (1.31 ), 7.256 (1.72), 7.274 (4.01 ), 7.294 (2.80), 7.356 (2.44), 7.374 (4.45), 7.393 (2.29), 7.441 (6.25), 7.444 (6.25), 7.461 (5.34), 7.464 (5.25), 7.484 (5.69), 7.500 (4.68), 7.647 (2.48), 7.669 (13.43), 7.675 (9.66), 7.680 (8.33), 7.697 (1.60), 7.702 (1.84), 8.715 (2.20), 8.730 (4.40), 8.744 (2.14), 12.062 (0.87).
Beispiel 79
5-[({6-Brom-3-methyl-2-[2-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Diastereomerengemisch) - -
Figure imgf000327_0001
(+/-)-2-Methylpyrrolidin (9 mg, 100 μmol) wurde in einem Well einer 96-Well MTP vorgelegt und mit einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- (2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηιοΙ, Racemat, Beispiel 37A) in NMP (800 μΙ), und da- nach mit DIPEA (50 μΙ, 287 μηηοΙ) versetzt. Die MTP wurde mit einer Klebefolie verschlossen und über Nacht bei 120 °C geschüttelt. Anschließend wurde das Lösungsmittel in einem Zentrifugaltrockner entfernt und der Rückstand mit TFA (800 μΙ, 10.4 mmol) versetzt. Die MTP wurde wieder mit einer Klebefolie verschlossen und über Nacht bei RT geschüttelt. Anschließend wurde das TFA in einem Zentrifugaltrockner entfernt und der Rückstand in DMF (600 μΙ) gelöst. Die Lösung wurde mittels Filterplatte filtriert, und das Filtrat wurde mittels praparativer HPLC-MS (Methode 17) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum wurden 6 mg (100% Reinheit, 1 1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+ Beispiel 80
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2S)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Epimer 1)
Figure imgf000327_0002
- -
Zu einer Lösung aus (-)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2S)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin-4- yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (135 mg, 220 μηηοΙ, Epimer 1, Beispiel 1 18A) in Dichlormethan (1.7 ml) wurde TFA (370 μΙ, 4.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dich- lormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 56 mg (100% Reinheit, 46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -33.3°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (15.77), 1.156 (16.00), 1.370 (0.82), 1.512 (0.44),
1.539 (1.29), 1.557 (1.57), 1.579 (1.54), 1.606 (0.94), 1.663 (1.38), 1.689 (1.45), 1.709 (0.94), 1.792 (0.79), 1.810 (1.53), 1.832 (1.99), 1.854 (1.21 ), 1.896 (1.94), 2.041 (4.08), 2.097 (10.55), 2.127 (4.78), 2.327 (0.46), 2.669 (0.44), 3.587 (2.86), 3.610 (1.84), 3.623 (2.08), 3.691 (1.33), 3.716 (2.88), 3.732 (3.30), 3.756 (2.27), 4.360 (1.38), 4.375 (2.28), 4.397 (2.15), 4.413 (1.32), 7.260 (1.69), 7.278 (3.73), 7.297 (2.73), 7.362 (2.89), 7.381 (4.34), 7.398 (2.39), 7.436 (6.24), 7.455 (5.02), 7.481 (4.21 ), 7.498 (8.03), 7.520 (9.92), 7.566 (5.37), 7.571 (4.99), 7.588 (2.85), 7.594 (2.78), 8.688 (2.06), 8.702 (3.28).
Beispiel 81
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2S)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Epimer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2S)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin-4- yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (130 mg, 21 1 μηηοΙ, Epimer 2, Beispiel 1 19A) in Dichlormethan (1.6 ml) wurde TFA (360 μΙ, 4.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dich- lormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 71 mg (100% Reinheit, 60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -9.2°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (15.85), 1.157 (16.00), 1.346 (0.61 ), 1.511 (0.44),
1.540 (1.31 ), 1.556 (1.56), 1.563 (1.55), 1.579 (1.52), 1.607 (0.99), 1.660 (1.32), 1.684 (1.35), 1.705 (0.86), 1.793 (0.68), 1.813 (1.62), 1.835 (2.04), 1.859 (1.20), 1.897 (1.92), 1.912 (1.82), 2.021 (0.92), 2.047 (4.1 1 ), 2.075 (5.50), 2.104 (14.49), 2.142 (4.74), 2.164 (2.34), 2.201 (0.49), 3.61 1 (2.35), 3.661 (2.85), 3.678 (2.70), 3.695 (2.70), 3.712 (2.42), 3.720 (2.96), 3.737 (2.63), - -
3.761 (1.12), 4.362 (1.27), 4.377 (2.15), 4.392 (1.83), 4.399 (2.04), 4.414 (1.23), 7.242 (1.76), 7.260 (4.06), 7.279 (2.87), 7.343 (2.51 ), 7.362 (4.68), 7.380 (2.49), 7.438 (6.32), 7.458 (5.90), 7.472 (5.71 ), 7.491 (4.08), 7.503 (5.93), 7.525 (9.65), 7.573 (5.51 ), 7.579 (5.04), 7.596 (2.97), 7.601 (2.83), 8.689 (2.01 ), 8.703 (3.73), 1 1.998 (0.66). Beispiel 82
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin
phenyl)pentansäure (Epimer 1)
Figure imgf000329_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/?)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin- 4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (135 mg, 220 μηηοΙ, Epimer 1, Beispiel 121A) in Dichlormethan (1.6 ml) wurde TFA (360 μΙ, 4.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 66 mg (100% Reinheit, 56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +10.3°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.99), 0.008 (1.83), 0.069 (0.74), 1.142 (15.94),
1.157 (16.00), 1.512 (0.42), 1.540 (1.20), 1.556 (1.41 ), 1.563 (1.38), 1.579 (1.40), 1.591 (1.01 ), 1.607 (0.94), 1.659 (1.18), 1.684 (1.19), 1.703 (0.76), 1.813 (1.41 ), 1 .832 (1.75), 1.857 (1.04),
1.897 (1.67), 1.91 1 (1.60), 2.014 (0.79), 2.041 (3.65), 2.068 (4.96), 2.103 (12.77), 2.135 (4.21 ),
2.158 (2.42), 2.200 (0.41 ), 2.327 (0.42), 2.669 (0.40), 3.616 (1.97), 3.661 (2.55), 3.676 (2.39), 3.695 (2.33), 3.712 (2.1 1 ), 3.720 (2.73), 3.736 (2.47), 3.745 (1.54), 3.761 (1.03), 4.361 (1.20), 4.377 (2.01 ), 4.392 (1.64), 4.399 (1.83), 4.414 (1.14), 7.242 (1.70), 7.260 (3.70), 7.277 (2.72), 7.280 (2.68), 7.342 (2.47), 7.361 (4.37), 7.377 (2.29), 7.435 (5.99), 7.438 (5.94), 7.455 (5.61 ), - -
7.458 (5.42), 7.469 (5.23), 7.473 (5.18), 7.489 (3.79), 7.502 (6.1 1 ), 7.524 (10.25), 7.573 (6.05), 7.578 (5.39), 7.595 (3.25), 7.601 (3.05), 8.693 (1.77), 8.708 (3.30).
Beispiel 83
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2R)-2-m
phenyl)pentansäure (Epimer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/?)-2-methylpyrrolidin-1-yl]chinolin- 4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (130 mg, 21 1 μηηοΙ, Epimer 2, Beispiel 122A) in Dichlormethan (1.6 ml) wurde TFA (360 μΙ, 4.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Diehlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 67 mg (100% Reinheit, 57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +32.3°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.45), 0.008 (1.37), 0.070 (1.15), 1.141 (15.90), 1.156 (16.00), 1.234 (0.48), 1.51 1 (0.49), 1.540 (1.33), 1.556 (1.56), 1.563 (1.54), 1.578 (1.53), 1.591 (1.12), 1.607 (1.00), 1.618 (0.48), 1.646 (0.89), 1.663 (1.38), 1.688 (1.40), 1.708 (0.86), 1.792 (0.76), 1.810 (1.48), 1.832 (1.92), 1.854 (1.17), 1.879 (1.22), 1.895 (1.83), 1.910 (1.71 ), 1.924 (1.44), 2.040 (3.92), 2.082 (7.77), 2.097 (9.79), 2.127 (4.49), 2.149 (2.42), 3.551 (1.52), 3.586 (2.61 ), 3.609 (1.77), 3.623 (1.97), 3.636 (1.06), 3.691 (1.34), 3.708 (1.88), 3.715 (2.78), 3.732 (3.09), 3.740 (2.44), 3.756 (2.09), 4.360 (1.33), 4.375 (2.20), 4.382 (1.74), 4.391 (1 .81 ), 4.397 (2.08), 4.413 (1.27), 7.260 (1.62), 7.278 (3.41 ), 7.297 (2.41 ), 7.362 (2.67), 7.381 (3.92), 7.399 (2.14), 7.435 (5.68), 7.438 (5.69), 7.455 (4.64), 7.458 (4.55), 7.481 (3.87), 7.498 (7.60), 7.520 (9.64), 7.566 (5.08), 7.572 (4.98), 7.588 (2.76), 7.594 (2.84), 8.688 (1.91 ), 8.703 (3.1 1 ), 8.715 (1.87).
Beispiel 84
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2- chlorphenyl)pentansäure (Racemat) - -
Figure imgf000331_0001
1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (13 mg, 100 μmol) wurde in einem Well einer 96-Well MTP vorgelegt und mit einer Lösung aus (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]- amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) in NMP (800 μΙ), und danach mit DIPEA (50 μΙ, 287 μηηοΙ) versetzt. Die MTP wurde mit einer Klebefolie verschlossen und über Nacht bei 120 °C geschüttelt. Anschließend wurde das Lösungsmittel in einem Zentrifugaltrockner entfernt und der Rückstand mit TFA (800 μΙ, 10.4 mmol) versetzt. Die MTP wurde wieder mit einer Klebefolie verschlossen und über Nacht bei RT geschüttelt. Anschließend wurde das TFA in einem Zentrifugaltrockner entfernt und der Rückstand in DMF (600 μΙ) gelöst. Die Lösung wurde mittels Filterplatte filtriert, und das Filtrat wurde mittels praparativer HPLC-MS (Methode 17) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum wurden 12 mg (96% Reinheit, 19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
Beispiel 85
5-[({6-Brom-2-[3-carbamoylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000331_0002
- -
Ausgehend von (+/-)-Piperidin-3-carboxamid (13 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom- 2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4- dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 1 1 mg (95% Reinheit, 18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+ Beispiel 86
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(octahydro-2/-/-isoindol-2-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Racemat oder Diastereomerengemisch)
Figure imgf000332_0001
Ausgehend von Octahydro-1 H-isoindol-Hydrochlorid (13 mg, 100 μηηοΙ, Stoffmenge bezogen auf das freie Amin, Stereochemie unbekannt) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin- 4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, ΙΟΟ μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methyl- chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 8 mg (100% Reinheit, 13% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 598/600 [M+H]+ Beispiel 87
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(1 ,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2- chlorphenyl)pentansäure (Racemat) - -
Figure imgf000333_0001
Ausgehend von Thiomorpholin-1 ,1-dioxid (14 mg, 100 pmol) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2- chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 pmol, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4- dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 1 mg (100% Reinheit, 2% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+ Beispiel 88
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(4-oxoimidazolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000333_0002
Ausgehend von lmidazolidin-4-on-Hydrochlorid (9 mg, 100 pmol, Stoffmenge bezogen auf das freie Amin) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (57 mg, l OO pmol, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 1.7 mg (100% Reinheit, 3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 559/561 [M+H]+ Beispiel 89
5-[({6-Brom-3-methyl-2-[2-methylmorpholin-4-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000334_0001
Ausgehend von (+/-)-2-Methylmorpholin (10 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ferf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor- 3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, Ι ΟΟ μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1/-/)- yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 1.7 mg (100% Reinheit, 3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+ Beispiel 90
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(1 ,4-oxazepan-4-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Racemat)
Figure imgf000334_0002
- -
Ausgehend von 1 ,4-Oxazepan-Hydrochlorid (10 mg, 100 μηηοΙ, Stoffmenge bezogen auf das freie Amin) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphe- nyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)- 5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Beispiel 84) 3.4 mg (100% Reinheit, 6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+ Beispiel 91
5-[({6-Brom-2-[3-isopropylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000335_0001
Ausgehend von (+/-)-3-lsopropylpiperidin (13 mg, 100 μηιοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2- chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, ΙΟΟ μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin- 2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 10 mg (99% Reinheit, 16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+ Beispiel 92
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3-methoxyazetidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Racemat) - -
Figure imgf000336_0001
Ausgehend von 3-Methoxyazetidin-Hydrochlorid (9 mg, 100 μηηοΙ, Stoffmenge bezogen auf das freie Amin) und (+/-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2- chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μmol, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 3.2 mg (100% Reinheit, 7% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+ Beispiel 93
5-[({6-Brom-2-[3-(methoxymethyl)piperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000336_0002
Ausgehend von (+/-)-3-(Methoxymethyl)piperidin (13 mg, 100 μηιοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6- brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydro- - - isochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}ami (Beispiel 84) 10 mg (100% Reinheit, 16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+ Beispiel 94
(+/-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000337_0001
Ausgehend von 2-Phenylethanamin (12 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3- methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin- 2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 8.5 mg (97% Reinheit, 14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+ Beispiel 95
(+/-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[methyl(2-phenylethyl)amino]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2- chlorphenyl)pentansäure (Racemat)
- -
Figure imgf000338_0001
Ausgehend von /V-Methyl-2-phenylethanamin (14 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom- 2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydro- isochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 8 mg (98% Reinheit, 12% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+ Beispiel 96
(+/-)-5-({[2-(Benzylamino)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Racemat)
Figure imgf000338_0002
Ausgehend von 1 -Phenylmethanamin (1 1 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor- 3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, Ι ΟΟ μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin- 2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 4 mg (94% Reinheit, 6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+ - -
Beispiel 97
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(cyclobutylamino)-3-methylcN
pentansäure (Racemat)
Figure imgf000339_0001
Ausgehend von Cyclobutanamin-Hydrochlorid (7 mg, 100 μηηοΙ, Stoffmenge bezogen auf das freie Amin) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphe- nyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)- 5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Beispiel 84) 2 mg (100% Reinheit, 4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
Beispiel 98
(+/-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)amino]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000339_0002
Ausgehend von 3,3,3-Trifluorpropan-1-amin (1 1 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2- chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydro- - - isochinolin-2(1 H)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-ch (Beispiel 84) 1.5 mg (98% Reinheit, 2% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+ Beispiel 99
(+/-)-5-[({6-Brom-2-[(cyclohexylmethyl)amino]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000340_0001
Ausgehend von 1-Cyclohexylmethanamin (1 1 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2- chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4- dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 5 mg (98% Reinheit, 9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+ Beispiel 100
(+/-)-5-[({6-Brom-2-[(cyclopropylmethyl)amino]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Racemat)
- -
Figure imgf000341_0001
Ausgehend von 1-Cyclopropylmethanamin-Hydrochlorid (7 mg, 100 μηηοΙ, Stoffmenge bezogen auf das freie Amin) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}- 4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1 H)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbo- nyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 1.7 mg (100% Reinheit, 3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+ Beispiel 101
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(butylamino)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Racemat)
Figure imgf000341_0002
Ausgehend von Butan-1-amin (7.31 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3- methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin- 2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 1.7 mg (100% Reinheit, 3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+ - -
Beispiel 102
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(isobutylamino)-3-m
pentansäure (Racemat)
Figure imgf000342_0001
Ausgehend von 2-Methylpropan-1-amin (7 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2- chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4- dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 1.6 mg (100% Reinheit, 3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+ Beispiel 103
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(cyclopentylamino)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Racemat)
Figure imgf000342_0002
Ausgehend von Cyclopentanamin (8.5 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3- methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin- - -
2(1 H)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pent^ (Beispiel 84) 6 mg
(98% Reinheit, 10% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+ Beispiel 104
(+/-)-5-[({6-Brom-2-[(2-methoxyethyl)amino]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000343_0001
Ausgehend von 2-Methoxyethanamin (7.5 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor- 3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, Ι ΟΟ μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin- 2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 5 mg (100% Reinheit, 10% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 548/550 [M+H]+ Beispiel 105
(+/-)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentan- säure (Racemat)
O H
Figure imgf000343_0002
- -
Ausgehend von Azepan (10 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methyl- chinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, Ι ΟΟ μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3- methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 9 mg (100% Reinheit, 15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+ Beispiel 106
(-)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentan- säure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (460 mg, 731 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 124A) in Dichlor- methan (5.6 ml) wurde TFA (1.2 ml, 16 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) ge- reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 353 mg (100% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -1 1.0°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.92), 1.602 (13.71 ), 1.781 (9.13), 1.838 (2.48), 1.861 (1.35), 1.885 (0.41 ), 2.015 (0.52), 2.027 (0.93), 2.047 (3.94), 2.080 (5.20), 2.088 (5.61 ), 2.097 (3.42), 2.126 (16.00), 2.158 (1.47), 2.188 (0.52), 3.488 (10.68), 3.503 (15.64), 3.517 (10.53), 3.575 (1.79), 3.591 (2.07), 3.666 (2.69), 7.254 (1.70), 7.273 (4.00), 7.292 (2.84), 7.355 (2.46), 7.374 (4.52), 7.392 (2.65), 7.440 (6.52), 7.460 (5.09), 7.481 (5.13), 7.500 (3.64), 7.525 (5.49), 7.547 (10.22), 7.591 (5.50), 7.596 (5.36), 7.613 (2.93), 7.618 (2.95), 8.684 (2.1 1 ), 8.698 (4.20), 8.712 (2.10), 12.061 (0.74).
Beispiel 107
(+)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentan- säure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (460 mg, 731 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 125A) in Dichlormethan (5.6 ml) wurde TFA (1.2 ml, 16 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) ge- - - reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 312 mg (100% Reinheit, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +12.5°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (13.76), 1.780 (9.07), 1.839 (2.47), 1.861 (1.35), 1.884 (0.43), 2.048 (3.93), 2.082 (5.18), 2.089 (5.61 ), 2.126 (16.00), 2.159 (1.44), 2.188 (0.56), 3.488 (10.85), 3.503 (15.65), 3.517 (10.64), 3.592 (2.07), 3.666 (2.71 ), 7.255 (1.73), 7.273 (4.04), 7.293 (2.84), 7.355 (2.51 ), 7.374 (4.61 ), 7.392 (2.69), 7.438 (6.62), 7.441 (6.85), 7.458 (5.22), 7.461 (5.35), 7.482 (5.16), 7.499 (3.67), 7.525 (5.79), 7.547 (10.73), 7.591 (5.94), 7.596 (5.65), 7.613 (3.13), 7.618 (3.13), 8.684 (2.16), 8.698 (4.31 ), 8.712 (2.14), 12.058 (0.92).
Beispiel 108
5-[({6-Brom-3-methyl-2-[2-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000345_0001
Ausgehend von (+/-)-2-Methylpiperidin (10 mg, 100 μηηοΙ) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2- chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4- dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 2 mg (94% Reinheit, 3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+ Beispiel 109
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(ethylamino)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentan- säure (Racemat) - -
Figure imgf000346_0001
Ausgehend von Ethanamin-Hydrochlorid (5 mg, 100 μηηοΙ, Stoffmenge bezogen auf das freie A- min) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlorphe- nyl)pentanoat (57 mg, 100 μmol, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)- 5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Beispiel 84) 1.8 mg (100% Reinheit, 3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.8 min; MS (ESIpos): m/z = 518/520 [M+H]+
Beispiel 110
(+/-)-5-({[2-(5-Azaspiro[2.5]oct-5-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000346_0002
Ausgehend von 5-Azaspiro[2.5]octan-Hydrochlorid (1 1 mg, 100 μηηοΙ, Stoffmenge bezogen auf das freie Amin) und (+/-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- (2-chlorphenyl)pentanoat (57 mg, 100 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 37A) wurden analog der Darstellung von (+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,4-dihydroisochinolin-2(1 /-/)-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Beispiel 84) 2.6 mg (100% Reinheit, 4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 584/586 [M+H]+ Beispiel 111
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluor^ phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000347_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (85 mg, 131 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 126A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (200 μΙ, 2.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 52 mg (100% Reinheit, 67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.61 1 (5.32), 1.679 (10.54), 1.897 (1.82), 1.907 (1.73), 1.928 (2.08), 1.942 (1.97), 1.962 (1.64), 1.979 (2.69), 1.992 (1.70), 2.003 (3.05), 2.023 (0.92), 2.040 (1.68), 2.055 (3.02), 2.078 (3.08), 2.096 (1.81 ), 2.1 14 (3.33), 2.165 (16.00), 3.150 (13.69), 3.606 (1.32), 3.623 (2.06), 3.639 (2.27), 3.684 (1.45), 3.700 (2.32), 3.716 (1.96), 3.733 (1.31 ), 7.435 (1.23), 7.463 (2.79), 7.482 (4.90), 7.501 (3.01 ), 7.634 (2.00), 7.656 (15.77), 7.664 (9.55), 7.687 (3.06), 7.707 (5.08), 7.724 (1 1.45), 7.733 (8.28), 7.742 (6.88), 8.767 (2.49), 8.782 (4.97), 8.796 (2.45), 12.044 (0.78).
Beispiel 112
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethyl)- phenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (225 mg, 347 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 127A) in - -
Dichlormethan (2.6 ml) wurde TFA (590 μΙ, 7.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 142 mg (100% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -20.5°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.163 (1.22), 1.181 (2.62), 1.199 (1.29), 1.614 (4.47), 1.681 (8.91 ), 1.897 (1.55), 1.907 (1.43), 1.928 (1.72), 1.942 (1.72), 1.964 (1.35), 1.981 (2.37), 1.993 (1.47), 2.005 (2.77), 2.024 (0.81 ), 2.041 (1.51 ), 2.055 (2.72), 2.078 (2.75), 2.096 (1.57), 2.1 14 (2.87), 2.166 (13.61 ), 2.328 (0.45), 3.077 (0.70), 3.089 (0.80), 3.095 (0.79), 3.107 (0.82), 3.160 (1 1.47), 3.324 (2.20), 3.345 (2.07), 3.589 (2.39), 3.605 (2.50), 3.622 (2.85), 3.638 (2.83), 3.685 (1.74), 3.700 (2.38), 3.716 (2.02), 3.733 (1.42), 7.432 (0.97), 7.464 (2.39), 7.483 (4.25), 7.501 (2.59), 7.643 (1.56), 7.665 (16.00), 7.672 (8.78), 7.689 (2.46), 7.708 (4.46), 7.724 (9.86), 7.734 (6.97), 7.742 (5.94), 8.769 (2.26), 8.784 (4.59), 8.799 (2.17).
Beispiel 113
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethyl)- phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (230 mg, 355 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 128A) in Dichlormethan (2.7 ml) wurde TFA (600 μΙ, 7.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 158 mg (100% Reinheit, 75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +22.7°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.614 (4.61 ), 1.681 (9.03), 1.896 (1.62), 1.907 (1.52), 1.928 (1.80), 1.942 (1.79), 1.963 (1.45), 1.980 (2.43), 1.993 (1.57), 2.004 (2.84), 2.025 (0.92), 2.040 (1.60), 2.055 (2.81 ), 2.078 (2.82), 2.096 (1.75), 2.1 13 (3.02), 2.165 (13.52), 2.328 (0.42), 3.160 (1 1.56), 3.324 (2.39), 3.492 (2.62), 3.589 (1.71 ), 3.606 (1.97), 3.622 (2.44), 3.639 (2.48), 3.684 (1.64), 3.699 (2.30), 3.716 (1.91 ), 3.732 (1.31 ), 7.463 (2.54), 7.483 (4.26), 7.501 (2.53), 7.643 (1.92), 7.666 (16.00), 7.672 (8.62), 7.689 (2.69), 7.694 (2.06), 7.708 (4.85), 7.724 (10.06), 7.734 (7.01 ), 7.742 (5.89), 8.769 (2.40), 8.784 (4.53), 8.799 (2.10). - -
Beispiel 114
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrroN
phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000349_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbo- nyl}amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (85 mg, 134 μmol, Racemat, Beispiel 129A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (210 μΙ, 2.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) ge- reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 40 mg (100% Reinheit, 52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.879 (16.00), 1.924 (3.02), 1.951 (2.34), 1.968 (2.79), 1.980 (1.68), 1.992 (2.98), 2.01 1 (1.08), 2.037 (1.55), 2.053 (3.01 ), 2.076 (3.20), 2.093 (2.1 1 ), 2.1 13 (3.51 ), 2.181 (6.81 ), 2.281 (0.57), 2.327 (0.41 ), 3.318 (6.26), 3.709 (2.16), 3.725 (1.96), 3.741 (1.48), 7.341 (0.65), 7.434 (0.44), 7.457 (2.26), 7.477 (1 1.20), 7.500 (13.68), 7.550 (6.77), 7.555 (6.41 ), 7.572 (3.79), 7.578 (3.74), 7.685 (1.86), 7.705 (5.30), 7.716 (8.48), 7.733 (10.38), 7.747 (2.43), 8.715 (2.47), 8.729 (4.76), 8.744 (2.37).
Beispiel 115
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethy phenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (160 mg, 252 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 130A) in Dichlormethan (1.9 ml) wurde TFA (430 μΙ, 5.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Me- - - thode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 73 mg (100% Reinheit, 50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +18.9°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.879 (16.00), 1.925 (2.74), 1.954 (2.21 ), 1.971 (2.77), 1.984 (1.69), 1.996 (3.01 ), 2.014 (1.13), 2.041 (1.58), 2.055 (3.04), 2.079 (3.17), 2.096 (2.13), 2.1 15 (3.52), 2.138 (2.71 ), 2.181 (6.83), 2.281 (0.59), 2.328 (0.43), 3.583 (12.90), 3.693 (1.38), 3.709 (2.16), 3.725 (1.92), 3.742 (1.48), 7.335 (0.61 ), 7.459 (2.16), 7.477 (10.75), 7.500 (13.45), 7.551 (6.29), 7.556 (6.19), 7.573 (3.60), 7.578 (3.64), 7.686 (1.82), 7.706 (5.20), 7.717 (8.1 1 ), 7.734 (10.70), 7.749 (2.41 ), 8.71 1 (2.44), 8.726 (4.79), 8.741 (2.38), 12.044 (0.69).
Beispiel 116
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethyl)- phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (170 mg, 268 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 131A) in Dichlormethan (2.1 ml) wurde TFA (450 μΙ, 5.9 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 81 mg (100% Reinheit, 52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -17.5°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.42), 1.885 (16.00), 1.935 (2.55), 1.957 (2.22), 1.974 (2.98), 1.986 (1.84), 1.998 (3.37), 2.016 (1.29), 2.041 (1.73), 2.056 (3.35), 2.080 (3.42), 2.097 (2.31 ), 2.1 15 (3.73), 2.137 (2.74), 2.186 (6.71 ), 2.328 (0.54), 2.670 (0.46), 3.597 (1 1.63), 3.71 1 (2.35), 3.727 (2.10), 3.744 (1.60), 7.246 (0.44), 7.334 (0.66), 7.459 (2.46), 7.478 (5.04), 7.497 (4.57), 7.519 (2.99), 7.567 (3.96), 7.588 (2.35), 7.687 (1.96), 7.706 (5.62), 7.717 (8.55), 7.734 (12.13), 7.750 (2.51 ), 8.719 (2.21 ), 8.734 (4.05), 8.748 (2.14), 12.028 (1.34).
Beispiel 117
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-m
methyl)phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000351_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (85 mg, 124 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 132A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (190 μΙ, 2.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 46 mg (100% Reinheit, 59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.896 (6.19), 1.980 (2.25), 2.004 (2.45), 2.055 (3.73), 2.078 (4.51 ), 2.1 14 (5.44), 2.136 (4.06), 2.185 (12.02), 2.670 (0.22), 3.180 (6.09), 3.463 (3.22), 3.492 (5.91 ), 3.520 (3.16), 3.648 (1.96), 3.710 (1.91 ), 7.465 (2.61 ), 7.483 (4.20), 7.501 (2.79), 7.707 (16.00), 7.725 (9.34), 7.738 (8.33), 8.793 (3.72), 12.049 (0.53).
Beispiel 118
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trffl methyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (85 mg, 124 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 133A) in Dichlormethan (960 μΙ) wurde TFA (210 μΙ, 2.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 65 mg (100% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -18.2°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.899 (4.56), 1.946 (1.50), 1.953 (1.22), 1.967 (1.16), 1.984 (1.98), 1.997 (1.22), 2.008 (2.30), 2.028 (0.88), 2.043 (1.59), 2.057 (3.1 1 ), 2.065 (2.55), 2.081 (3.82), 2.099 (3.51 ), 2.1 18 (4.18), 2.137 (2.87), 2.152 (2.34), 2.186 (10.54), 2.227 (0.62), 3.182 (4.64), 3.464 (2.89), 3.493 (5.52), 3.522 (2.77), 3.617 (0.87), 3.634 (1 .31 ), 3.649 (1.45), 3.712 (1.41 ), 3.727 (1.22), 7.467 (2.12), 7.486 (3.75), 7.504 (2.35), 7.685 (1.58), 7.692 (1.59), 7.708 (16.00), 7.713 (10.69), 7.727 (7.64), 7.743 (7.02), 7.758 (1.87), 8.777 (1.83), 8.792 (3.78), 8.807 (1.84), 12.035 (1.20).
Beispiel 119
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbo
methyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (60 mg, 87.6 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 134A) in Dichlormethan (670 μΙ) wurde TFA (150 μΙ, 1.9 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 38 mg (100% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +18.9°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.898 (4.75), 1.944 (1.51 ), 1.965 (1.18), 1.982 (1.96), 1.995 (1.22), 2.006 (2.25), 2.026 (0.88), 2.041 (1.53), 2.055 (3.13), 2.063 (2.55), 2.079 (3.69), 2.097 (3.46), 2.1 16 (4.22), 2.136 (2.97), 2.150 (2.39), 2.185 (10.76), 2.225 (0.69), 3.180 (4.82), 3.463 (2.94), 3.492 (5.61 ), 3.520 (2.84), 3.632 (1.38), 3.648 (1.51 ), 3.710 (1.47), 3.726 (1.28), 7.466 (2.20), 7.485 (3.79), 7.503 (2.39), 7.684 (1.67), 7.691 (1.73), 7.707 (16.00), 7.726 (7.79), 7.742 (6.86), 7.757 (1.83), 8.777 (1.83), 8.791 (3.69), 8.806 (1.78), 12.037 (0.82).
Beispiel 120
(+/-)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethyl)- phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000353_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (85 mg, 128 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 135A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (200 μΙ, 2.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 60 mg (100% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.610 (14.32), 1.791 (9.69), 1.899 (1.71 ), 1.908 (1.60), 1.930 (2.04), 1.945 (1.85), 1.961 (1.78), 1.978 (2.56), 1.990 (1.59), 2.002 (2.80), 2.01 1 (1.67), 2.041 (1.48), 2.056 (2.80), 2.079 (3.00), 2.097 (1.87), 2.1 16 (3.51 ), 2.152 (1 1.34), 3.505 (10.82), 3.519 (16.00), 3.533 (10.80), 3.609 (1.63), 3.624 (1.73), 3.705 (1.75), 3.720 (1.56), 7.371 (0.83), 7.463 (2.07), 7.482 (4.24), 7.501 (2.63), 7.537 (5.32), 7.559 (10.25), 7.599 (5.62), 7.604 (5.69), 7.622 (2.80), 7.626 (2.98), 7.689 (1.75), 7.709 (4.73), 7.722 (8.25), 7.739 (9.99), 7.754 (2.31 ), 8.739 (2.25), 8.754 (4.52), 8.769 (2.24), 12.037 (1.01 ).
Beispiel 121
(-)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]- pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (70 mg, 106 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 136A) in Dichlormethan (810 μΙ) wurde TFA (180 μΙ, 2.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Me- thode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 44 mg (100% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
[a]D 20 = -17.2°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (14.30), 1.790 (9.46), 1.896 (1.66), 1.905 (1.58), 1.927 (2.05), 1.942 (1.89), 1.957 (1.86), 1.973 (2.51 ), 1.986 (1.54), 1.997 (2.79), 2.007 (1.65), 2.037 (1.43), 2.052 (2.75), 2.075 (2.90), 2.093 (1.79), 2.1 12 (3.33), 2.150 (1 1.02), 2.328 (0.44), 2.670 (0.42), 3.504 (1 1.33), 3.518 (16.00), 3.533 (1 1.13), 3.607 (1.63), 3.621 (1.70), 3.704 (1.72), 7.369 (0.84), 7.462 (2.12), 7.481 (4.20), 7.500 (2.62), 7.536 (5.72), 7.558 (10.90), 7.599 (6.17), 7.604 (5.82), 7.621 (3.10), 7.626 (3.06), 7.688 (1.73), 7.707 (4.75), 7.721 (8.19), 7.737 (9.36), 7.752 (2.20), 8.740 (2.23), 8.755 (4.40), 8.770 (2.18), 12.042 (0.47). Beispiel 122
(+)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethyl)- phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (65 mg, 98.1 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 137A) in Dichlormethan (750 μΙ) wurde TFA (170 μΙ, 2.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 44 mg (100% Reinheit, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +16.9°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.46), 1.341 (0.42), 1.353 (0.63), 1.371 (2.44), 1.609 (14.42), 1.790 (9.61 ), 1.896 (1.69), 1.906 (1.59), 1.927 (2.08), 1.942 (1.89), 1.957 (1.81 ), 1.974 (2.47), 1.987 (1.58), 1.998 (2.65), 2.038 (1.46), 2.053 (2.67), 2.076 (2.81 ), 2.094 (1.80), 2.1 14 (3.37), 2.151 (1 1.17), 3.504 (1 1.21 ), 3.518 (16.00), 3.533 (1 1.08), 3.608 (1.66), 3.622 (1.72), 3.704 (1.75), 3.720 (1.56), 7.367 (0.82), 7.462 (2.06), 7.481 (4.17), 7.499 (2.61 ), 7.536 (5.40), 7.558 (10.42), 7.599 (5.89), 7.604 (5.66), 7.621 (2.99), 7.626 (2.99), 7.688 (1.66), 7.707 (4.67), 7.721 (8.20), 7.737 (9.48), 7.752 (2.35), 8.740 (2.22), 8.755 (4.42), 8.770 (2.21 ). - -
Beispiel 123
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl^
phenyl]pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000355_0001
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (85 mg, 128 μmol, Diastereomerengemisch, Beispiel 138A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (200 μΙ, 2.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Me- thode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 55 mg (100% Reinheit, 71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.652 (1.93), 1.773 (0.54), 1.812 (1.78), 1.829 (1.51 ), 1.908 (4.68), 1.928 (4.50), 1.943 (3.34), 1.952 (3.13), 1.982 (3.45), 1.994 (2.44), 2.006 (3.39), 2.041 (1.73), 2.057 (2.96), 2.080 (3.00), 2.097 (1.82), 2.1 16 (3.20), 2.140 (2.39), 2.178 (14.18), 3.084 (1.27), 3.1 14 (2.24), 3.170 (2.37), 3.186 (2.31 ), 3.214 (1.29), 3.317 (12.17), 3.395 (2.33), 3.428 (1.26), 3.452 (2.01 ), 3.480 (1.30), 3.613 (1.25), 3.628 (1.89), 3.644 (2.09), 3.707 (1.99), 4.824 (1.57), 4.945 (1.58), 7.465 (2.95), 7.484 (4.87), 7.502 (3.00), 7.658 (2.05), 7.681 (16.00), 7.688 (10.91 ), 7.710 (6.16), 7.725 (10.19), 7.741 (8.20), 7.755 (2.49), 8.772 (2.36), 8.787 (4.50), 8.801 (2.20), 12.043 (0.89). - -
Beispiel 124
5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbon
phenyl]pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000356_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (85 mg, 126 μmol, Diastereomerengemisch, Beispiel 139A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (190 μΙ, 2.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Me- thode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 45 mg (100% Reinheit, 58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (6.54), 0.913 (16.00), 0.932 (8.08), 1.042 (0.48), 1.070 (1.30), 1.092 (1.32), 1.099 (1.35), 1.121 (0.59), 1.131 (0.54), 1.245 (1.03), 1.262 (2.36), 1.279 (3.38), 1.296 (2.77), 1.310 (1.63), 1.570 (1.54), 1.578 (1.49), 1.596 (1.25), 1.61 1 (1.37), 1.642 (1.23), 1.752 (1.86), 1.785 (1.25), 1.853 (1.69), 1.892 (2.33), 1.926 (1.42), 1.939 (1.34), 1.948 (1.17), 1.961 (1.05), 1.978 (1.80), 1.991 (1.10), 2.002 (2.03), 2.019 (0.80), 2.041 (1.16), 2.056 (2.01 ), 2.079 (2.14), 2.097 (1.54), 2.1 15 (3.36), 2.133 (4.50), 2.159 (7.40), 2.417 (0.90), 2.443 (1.33), 2.474 (0.85), 2.721 (1.01 ), 2.749 (1.83), 2.778 (1.01 ), 3.513 (2.86), 3.534 (2.38), 3.614 (1.1 1 ), 3.628 (1.30), 3.701 (0.98), 3.717 (1.62), 3.734 (1 .43), 3.751 (0.99), 3.767 (0.53), 7.462 (1.95), 7.481 (3.47), 7.499 (2.1 1 ), 7.635 (0.82), 7.657 (15.46), 7.686 (1.56), 7.707 (3.81 ), 7.723 (5.27), 7.738 (7.56), 7.756 (1.73), 8.753 (1.67), 8.768 (3.28), 8.782 (1.65), 12.055 (0.48). - -
Beispiel 125
5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpipe
phenyl]pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000357_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (85 mg, 128 μmol, Diastereomerengemisch, Beispiel 140A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (200 μΙ, 2.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 66 mg (100% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.961 (1 1.43), 0.977 (1 1.69), 1.1 19 (1.33), 1.142 (1.37), 1.170 (0.55), 1.668 (1.15), 1.698 (1.36), 1.772 (2.38), 1.805 (2.36), 1.831 (3.01 ), 1.861 (1.82), 1.931 (1.31 ), 1.942 (1.22), 1.963 (1.52), 1.977 (1.40), 1.995 (1.27), 2.012 (1.97), 2.025 (1.20), 2.036 (2.22), 2.045 (1.32), 2.073 (1.16), 2.088 (2.19), 2.1 12 (2.28), 2.129 (1.30), 2.148 (2.41 ), 2.202 (9.83), 2.362 (0.23), 2.401 (0.17), 2.472 (1.26), 2.724 (1.08), 2.753 (1.97), 2.781 (1.07), 3.488 (2.15), 3.514 (3.81 ), 3.543 (1.91 ), 3.647 (1.13), 3.663 (1.43), 3.678 (1.25), 3.745 (1.32), 7.468 (0.77), 7.498 (1.91 ), 7.517 (3.49), 7.535 (2.12), 7.670 (0.83), 7.692 (16.00), 7.721 (1.57), 7.742 (3.68), 7.758 (7.71 ), 7.770 (5.90), 8.795 (1.69), 8.809 (3.31 ), 8.824 (1.65), 12.057 (0.39). - -
Beispiel 126
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}a
phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000358_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (85 mg, 128 μmol, Racemat, Beispiel 141A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (200 μΙ, 2.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) ge- reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 58 mg (100% Reinheit, 75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.45), 1.674 (10.79), 1.802 (1.40), 1.816 (1.97), 1.826 (1.94), 1.836 (2.70), 1.860 (2.03), 1.888 (0.49), 2.034 (0.85), 2.048 (3.13), 2.062 (3.86), 2.074 (15.09), 2.105 (2.80), 2.141 (13.35), 2.223 (0.46), 3.142 (14.21 ), 3.358 (1.72), 3.378 (2.31 ), 3.389 (2.71 ), 3.405 (2.55), 3.585 (0.80), 3.600 (1.32), 3.618 (2.89), 3.634 (3.97), 3.644 (3.21 ), 3.659 (3.20), 3.677 (2.34), 3.693 (1.16), 3.71 1 (0.65), 7.362 (4.71 ), 7.366 (4.18), 7.380 (1.52), 7.386 (2.1 1 ), 7.401 (8.29), 7.411 (6.88), 7.418 (6.54), 7.423 (7.52), 7.436 (2.09), 7.462 (1.58), 7.548 (5.03), 7.554 (3.43), 7.561 (4.22), 7.572 (3.66), 7.630 (2.79), 7.652 (16.00), 7.658 (11.38), 7.663 (9.59), 7.680 (1.69), 7.685 (1.88), 8.732 (2.66), 8.746 (5.24), 8.761 (2.61 ), 12.069 (0.60).
Beispiel 127
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethoxy)- phenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (90 mg, 135 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 142A) in Dichlormethan (1.0 ml) wurde TFA (230 μΙ, 3.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h - - bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dich- lormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 50 mg (100% Reinheit, 61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = -18.0°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.83), 1.674 (1 1.45), 1.803 (1.47), 1.817 (2.13), 1.826 (2.21 ), 1.837 (2.80), 1.861 (2.09), 1.888 (0.51 ), 2.051 (3.70), 2.077 (16.00), 2.107 (3.39), 2.140 (13.75), 2.222 (0.47), 3.142 (14.84), 3.390 (2.52), 3.405 (2.42), 3.585 (0.89), 3.600 (1.48), 3.618 (3.15), 3.634 (4.30), 3.648 (3.40), 3.659 (3.41 ), 3.677 (2.42), 3.693 (1.19), 3.71 1 (0.64), 7.358 (3.80), 7.362 (4.85), 7.366 (4.34), 7.381 (1.93), 7.387 (2.65), 7.401 (8.69), 7.412 (7.29), 7.418 (6.79), 7.424 (7.60), 7.436 (2.21 ), 7.443 (1.73), 7.458 (1.58), 7.549 (5.35), 7.554 (3.69), 7.561 (4.42), 7.572 (3.74), 7.630 (3.18), 7.651 (15.85), 7.658 (1 1.08), 7.663 (9.30), 7.680 (1.75), 7.685 (1.89), 8.729 (2.97), 8.744 (5.43), 8.758 (2.65), 12.048 (9.94). Beispiel 128
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethoxy)- phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (80 mg, 120 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 143A) in Dichlormethan (930 μΙ) wurde TFA (200 μΙ, 2.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 45 mg (100% Reinheit, 62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +18.6°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.47), 1.674 (10.78), 1.802 (1.28), 1.815 (1.94), 1.825 (1.99), 1.836 (2.69), 1.860 (2.04), 1.887 (0.50), 2.049 (3.08), 2.075 (15.31 ), 2.105 (2.79), 2.140 (13.35), 2.222 (0.46), 2.327 (0.57), 2.670 (0.58), 3.142 (14.18), 3.390 (2.48), 3.403 (2.39), 3.585 (0.80), 3.599 (1.32), 3.617 (2.90), 3.633 (3.99), 3.659 (3.26), 3.676 (2.36), 3.693 (1.16), 3.709 (0.65), 7.362 (4.65), 7.380 (1.46), 7.387 (2.06), 7.401 (8.36), 7.412 (6.83), 7.418 (6.44), 7.424 (7.64), 7.436 (2.15), 7.460 (1.59), 7.548 (5.00), 7.561 (4.22), 7.572 (3.68), 7.629 (2.93), 7.651 (16.00), 7.658 (10.68), 7.662 (9.54), 7.680 (1.74), 7.685 (1.95), 8.729 (2.66), 8.744 (5.30), 8.758 (2.62), 12.050 (3.04). - -
Beispiel 129
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)cN
phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000360_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (85 mg, 131 μmol, Racemat, Beispiel 144A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (200 μΙ, 2.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 53 mg (100% Reinheit, 68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.22), 0.008 (1.27), 1.803 (0.93), 1.816 (1.30), 1.825 (1.46), 1.837 (2.26), 1.875 (10.81 ), 2.032 (0.74), 2.046 (2.32), 2.056 (1 .86), 2.073 (10.27), 2.081 (6.67), 2.103 (1.93), 2.1 15 (1.46), 2.125 (1.55), 2.161 (4.17), 3.315 (16.00), 3.356 (0.63), 3.386 (1.60), 3.401 (1.57), 3.613 (2.82), 3.628 (1.60), 3.643 (1.41 ), 3.660 (1.95), 3.677 (1.62), 3.694 (0.98), 3.712 (0.55), 7.337 (1.93), 7.341 (2.10), 7.346 (2.33), 7.351 (2.89), 7.356 (3.69), 7.360 (3.24), 7.375 (1.47), 7.381 (1.74), 7.398 (5.84), 7.407 (4.63), 7.415 (4.68), 7.432 (1.15), 7.473 (5.13), 7.495 (8.79), 7.549 (6.82), 7.555 (6.12), 7.571 (4.26), 7.577 (2.97), 8.680 (1.74), 8.695 (3.33), 8.709 (1.70), 12.049 (1.68).
Beispiel 130
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethoxy)- phenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (140 mg, 215 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 145A) in Dichlormethan (1.7 ml) wurde TFA (360 μΙ, 4.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h - - bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dich- lormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 97 mg (100% Reinheit, 76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = -16.7°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.825 (0.44), 1.836 (0.68), 1.875 (3.31 ), 2.046 (0.70), 2.074 (2.84), 2.103 (0.59), 2.1 16 (0.44), 2.125 (0.47), 2.162 (1.28), 3.313 (16.00), 3.386 (0.48), 3.401 (0.47), 3.612 (0.87), 3.628 (0.48), 3.643 (0.43), 3.660 (0.59), 3.677 (0.50), 7.346 (0.74), 7.355 (1.15), 7.359 (1.03), 7.375 (0.46), 7.381 (0.54), 7.398 (1.81 ), 7.407 (1.42), 7.415 (1.45), 7.473 (1.56), 7.495 (2.67), 7.549 (2.09), 7.555 (1.90), 7.571 (1.31 ), 7.577 (0.92), 8.679 (0.54), 8.694 (1.03), 8.709 (0.52), 12.043 (2.77).
Beispiel 131
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethoxy)- phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (130 mg, 200 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 146A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (340 μΙ, 4.4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dich- lormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 94 mg (100% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +48.5°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.65), 1.815 (2.03), 1.825 (2.29), 1.836 (3.45), 1.879 (16.00), 2.007 (0.46), 2.032 (1.10), 2.046 (3.63), 2.055 (2.83), 2.074 (14.77), 2.102 (2.92), 2.124 (2.33), 2.163 (6.20), 2.327 (0.57), 2.669 (0.50), 3.385 (2.83), 3.401 (2.67), 3.581 (1 1.94), 3.612 (5.50), 3.628 (2.90), 3.644 (2.39), 3.661 (3.14), 3.678 (2.59), 3.694 (1.61 ), 3.712 (0.91 ), 7.346 (3.62), 7.356 (5.66), 7.375 (2.23), 7.381 (2.65), 7.398 (9.07), 7.407 (7.10), 7.416 (7.30), 7.433 (1.86), 7.482 (2.36), 7.504 (3.73), 7.546 (6.03), 7.559 (7.96), 7.569 (5.48), 7.578 (3.09), 8.685 (2.29), 8.699 (4.21 ), 8.713 (2.32), 12.044 (3.05). - -
Beispiel 132
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-m
methoxy)phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000362_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (85 mg, 121 μmol, Racemat, Beispiel 147A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (190 μΙ, 2.4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 56 mg (100% Reinheit, 72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.805 (1.1 1 ), 1.818 (1.77), 1.828 (1.91 ), 1.839 (2.54), 1.887 (5.28), 2.050 (4.05), 2.077 (16.00), 2.1 15 (4.22), 2.159 (1 1.45), 2.245 (0.46), 3.174 (6.42), 3.360 (1.50), 3.391 (2.46), 3.406 (2.34), 3.456 (3.91 ), 3.485 (7.30), 3.513 (3.66), 3.595 (0.77), 3.610 (1.24), 3.628 (2.53), 3.644 (3.42), 3.657 (3.10), 3.672 (2.69), 3.689 (1.99), 3.705 (1.05), 3.722 (0.56), 7.363 (4.21 ), 7.382 (1.32), 7.388 (1.84), 7.403 (7.29), 7.414 (6.03), 7.421 (5.78), 7.425 (6.39), 7.438 (1.46), 7.495 (1.18), 7.553 (4.60), 7.566 (3.87), 7.576 (3.35), 7.680 (2.13), 7.702 (14.18), 7.707 (10.77), 7.712 (8.50), 7.729 (1.33), 7.734 (1.48), 8.743 (2.48), 8.758 (4.81 ), 8.772 (2.40), 12.069 (0.56).
Beispiel 133
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trffl methoxy)phenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (1 15 mg, 164 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 148A) in Dichlormethan (1.3 ml) wurde TFA (280 μΙ, 3.6 mmol) gegeben, und das Ge- - - misch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 92 mg (100% Reinheit, 86% d. Th.) der Titelverbin- dung erhalten.
[a]D 20 = -15.9°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.806 (0.97), 1.818 (1.67), 1.829 (1.78), 1.840 (2.38), 1.887 (4.81 ), 2.054 (3.60), 2.080 (16.00), 2.093 (6.95), 2.1 15 (3.93), 2.159 (10.72), 2.245 (0.45), 3.174 (5.85), 3.362 (0.96), 3.392 (2.07), 3.407 (2.04), 3.456 (3.60), 3.485 (6.81 ), 3.513 (3.40), 3.595 (0.68), 3.61 1 (1.12), 3.628 (2.37), 3.644 (3.21 ), 3.658 (2.83), 3.671 (2.52), 3.689 (1.85), 3.704 (0.96), 3.722 (0.52), 7.364 (4.04), 7.368 (3.55), 7.383 (1.21 ), 7.389 (1 .74), 7.404 (6.92), 7.414 (5.86), 7.421 (5.49), 7.426 (6.17), 7.439 (1.40), 7.494 (1.13), 7.554 (4.44), 7.559 (3.07), 7.566 (3.66), 7.577 (3.23), 7.680 (2.15), 7.702 (14.00), 7.707 (10.50), 7.712 (8.41 ), 7.730 (1.33), 7.734 (1.49), 8.741 (2.35), 8.755 (4.60), 8.770 (2.27), 12.052 (2.47).
Beispiel 134
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(t^ methoxy)phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (105 mg, 150 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 149A) in Dichlormethan (1.2 ml) wurde TFA (250 μΙ, 3.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 81 mg (99% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +17.2°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.53), 0.008 (1.48), 1.806 (1.02), 1.819 (1.71 ), 1.829 (1.81 ), 1.840 (2.41 ), 1.887 (4.81 ), 2.053 (3.70), 2.079 (16.00), 2.093 (6.81 ), 2.1 16 (3.90), 2.159 (10.73), 2.245 (0.44), 3.174 (5.91 ), 3.392 (2.02), 3.406 (1.98), 3.456 (3.65), 3.485 (6.90), 3.513 (3.41 ), 3.595 (0.67), 3.610 (1.1 1 ), 3.628 (2.38), 3.644 (3.22), 3.658 (2.82), 3.672 (2.49), 3.689 (1.85), 3.704 (0.95), 3.722 (0.52), 7.354 (2.52), 7.359 (3.13), 7.364 (4.16), 7.368 (3.61 ), 7.382 (1.24), 7.389 (1.78), 7.404 (7.08), 7.414 (6.10), 7.421 (5.65), 7.426 (6.34), 7.439 (1.47), - -
7.496 (1.14), 7.554 (4.57), 7.559 (3.07), 7.566 (3.74), 7.577 (3.32), 7.680 (2.29), 7.702 (14.75), 7.707 (10.95), 7.712 (8.88), 7.729 (1.44), 7.734 (1.59), 8.741 (2.36), 8.756 (4.69), 8.770 (2.33), 12.055 (2.70).
Beispiel 135
(+/-)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-meth^
phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000364_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (85 mg, 125 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 150A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (210 μΙ, 2.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 52 mg (100% Reinheit, 67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.73), 1.605 (14.46), 1.784 (9.83), 1.835 (2.54), 1.859 (1.84), 1.886 (0.52), 2.032 (0.83), 2.046 (2.81 ), 2.073 (13.10), 2.124 (8.68), 2.215 (0.46), 2.327 (0.46), 2.669 (0.49), 3.357 (1.19), 3.387 (2.23), 3.402 (2.13), 3.494 (1 1.26), 3.509 (16.00), 3.523 (10.92), 3.571 (0.90), 3.586 (1.30), 3.604 (2.18), 3.618 (2.63), 3.635 (1.81 ), 3.662 (2.15), 3.679 (1.80), 7.358 (4.37), 7.385 (2.48), 7.399 (7.73), 7.410 (6.56), 7.417 (6.14), 7.421 (6.49), 7.434 (1.57), 7.531 (6.00), 7.553 (13.64), 7.562 (4.00), 7.573 (3.14), 7.597 (6.1 1 ), 7.602 (5.59), 7.619 (3.18), 7.625 (3.00), 8.702 (2.26), 8.717 (4.27), 8.731 (2.14), 12.058 (0.97).
Beispiel 136
(-)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethoxy)- phenyl]pentansäure (Enantiomer 1) - -
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (145 mg, 214 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 151A) in Dichlormethan (1.6 ml) wurde TFA (360 μΙ, 4.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dich- lormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 75 mg (100% Reinheit, 56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -16.5°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.64), 0.008 (2.00), 1.371 (0.52), 1.605 (14.32), 1.613 (12.24), 1.784 (9.58), 1.824 (2.16), 1.836 (2.49), 1.860 (1.82), 1.887 (0.48), 2.032 (0.82), 2.046 (2.82), 2.061 (3.46), 2.073 (12.90), 2.079 (9.89), 2.124 (8.41 ), 2.215 (0.43), 3.388 (2.27), 3.404 (2.15), 3.495 (1 1.59), 3.509 (16.00), 3.524 (1 1.30), 3.571 (0.87), 3.586 (1.27), 3.604 (2.17), 3.619 (2.60), 3.635 (1.74), 3.645 (1.58), 3.663 (2.15), 3.679 (1.76), 3.694 (1.07), 3.714 (0.57), 7.353 (3.36), 7.358 (4.32), 7.362 (3.85), 7.378 (1.75), 7.385 (2.43), 7.399 (7.64), 7.410 (6.64), 7.417 (6.07), 7.421 (6.62), 7.435 (1.61 ), 7.532 (6.31 ), 7.554 (14.24), 7.562 (4.07), 7.573 (3.33), 7.597 (6.38), 7.603 (5.95), 7.620 (3.35), 7.625 (3.23), 8.704 (2.31 ), 8.718 (4.42), 8.732 (2.22), 12.060 (0.53).
Beispiel 137
(+)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(trifluormethoxy)- phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (140 mg, 206 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 152A) in Dichlormethan (1.6 ml) wurde TFA (350 μΙ, 4.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 88 mg (100% Reinheit, 68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +16.9°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.606 (14.31 ), 1.784 (9.86), 1.837 (2.55), 1.861 (1.79), 1.888 (0.53), 2.049 (2.72), 2.076 (13.15), 2.125 (8.84), 2.215 (0.47), 2.328 (0.42), 2.670 (0.44), 3.390 (2.07), 3.403 (2.07), 3.495 (10.87), 3.510 (16.00), 3.524 (10.86), 3.572 (0.92), 3.587 (1.31 ), 3.605 (2.21 ), 3.620 (2.66), 3.637 (1.81 ), 3.664 (2.19), 3.680 (1.85), 7.359 (4.31 ), 7.385 - -
(2.45), 7.400 (7.84), 7.410 (6.35), 7.422 (6.61 ), 7.435 (1.62), 7.532 (5.57), 7.554 (13.16), 7.563 (3.91 ), 7.574 (3.13), 7.598 (5.67), 7.603 (5.52), 7.620 (2.99), 7.625 (3.00), 8.701 (2.25), 8.716 (4.35), 8.730 (2.19), 12.046 (2.47).
Beispiel 138
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl^
phenyl]pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000366_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (85 mg, 125 μηηοΙ, Diastereomeren- gemisch, Beispiel 153A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (210 μΙ, 2.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 55 mg (100% Reinheit, 71 % d. Th.) der Titelver- bindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.06), 0.008 (2.52), 1.236 (0.83), 1.646 (1.98), 1.768 (0.68), 1.815 (3.36), 1.826 (3.43), 1.837 (3.81 ), 1.861 (2.67), 1.902 (3.30), 1.922 (2.78), 1.953 (1.96), 1.987 (1.15), 2.010 (0.72), 2.050 (2.99), 2.077 (14.97), 2.104 (2.52), 2.153 (12.67), 2.328 (0.48), 2.670 (0.45), 3.074 (1.28), 3.104 (2.25), 3.163 (2.42), 3.176 (2.36), 3.208 (1.25), 3.350 (2.24), 3.387 (4.28), 3.41 1 (3.01 ), 3.438 (2.24), 3.472 (1.37), 3.590 (0.69), 3.605 (1.17), 3.622 (2.52), 3.639 (3.61 ), 3.652 (3.10), 3.680 (1.90), 4.820 (1.66), 4.939 (1.69), 7.362 (4.58), 7.366 (4.02), 7.381 (1.37), 7.387 (1.93), 7.402 (7.98), 7.412 (6.54), 7.419 (6.20), 7.424 (7.1 1 ), 7.437 (1.74), 7.474 (1.39), 7.551 (4.96), 7.563 (4.09), 7.574 (3.61 ), 7.654 (2.68), 7.675 (16.00), 7.681 (1 1.09), 7.686 (9.41 ), 7.704 (1.75), 7.708 (1.85), 8.736 (2.62), 8.750 (5.19), 8.765 (2.57), 12.057 (1.66). - -
Beispiel 139
5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbon
phenyl]pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000367_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (85 mg, 123 μmol, Diastereomerengemisch, Beispiel 154A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (190 μΙ, 2.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 60 mg (100% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (6.52), 0.91 1 (16.00), 0.930 (8.01 ), 1.039 (0.62), 1.059 (1.34), 1.067 (1.35), 1.090 (1.31 ), 1.097 (1.32), 1.1 19 (0.60), 1.128 (0.53), 1.242 (1.02), 1.260 (2.47), 1.277 (3.35), 1.295 (2.40), 1.564 (1.51 ), 1.573 (1.45), 1.590 (1.24), 1.601 (1.32), 1.635 (1.16), 1.749 (1.81 ), 1.782 (1.45), 1.801 (0.96), 1.814 (1.34), 1.825 (1.40), 1.837 (2.34), 1.858 (2.39), 1.884 (1.66), 2.051 (2.07), 2.078 (10.33), 2.109 (4.06), 2.135 (5.81 ), 2.409 (0.86), 2.435 (1.21 ), 2.464 (0.70), 2.715 (0.95), 2.745 (1.75), 2.775 (0.94), 3.363 (0.67), 3.393 (1.53), 3.406 (1.51 ), 3.495 (2.71 ), 3.525 (2.53), 3.585 (0.64), 3.600 (1.01 ), 3.618 (1.79), 3.633 (2.24), 3.649 (1.67), 3.660 (1.23), 3.677 (1.52), 3.695 (1.19), 7.357 (2.77), 7.385 (1.24), 7.400 (5.23), 7.410 (4.34), 7.421 (4.73), 7.435 (1.32), 7.456 (0.83), 7.554 (2.88), 7.566 (2.50), 7.576 (2.07), 7.631 (1.14), 7.654 (12.66), 7.682 (0.77), 8.718 (1.71 ), 8.733 (3.25), 8.747 (1.66), 12.046 (0.84). - -
Beispiel 140
5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpipe
methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000368_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (85 mg, 125 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 155A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (210 μΙ, 2.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 56 mg (100% Reinheit, 71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.923 (14.04), 0.939 (14.42), 1.054 (0.58), 1.080 (1.68), 1.109 (1.75), 1.132 (0.71 ), 1.235 (0.89), 1.628 (1.42), 1.658 (1.67), 1.685 (0.79), 1.733 (3.00), 1.766 (3.19), 1.800 (3.96), 1.816 (3.37), 1.825 (3.80), 1.835 (3.76), 1.860 (1.79), 1.888 (0.45), 2.050 (2.61 ), 2.076 (13.15), 2.106 (2.82), 2.140 (8.43), 2.433 (1.30), 2.458 (2.15), 2.684 (1.32), 2.713 (2.46), 2.742 (1.32), 3.358 (0.97), 3.389 (2.1 1 ), 3.404 (2.09), 3.440 (2.69), 3.469 (4.76), 3.500 (2.26), 3.598 (1.01 ), 3.617 (1.92), 3.631 (2.43), 3.647 (2.54), 3.665 (2.40), 3.682 (1.87), 3.698 (1.04), 3.716 (0.56), 7.361 (3.79), 7.387 (1.64), 7.400 (6.96), 7.412 (5.56), 7.423 (6.36), 7.436 (1.82), 7.550 (4.02), 7.563 (3.50), 7.573 (2.95), 7.631 (1.47), 7.654 (16.00), 7.682 (1.06), 8.720 (2.23), 8.735 (4.29), 8.749 (2.17), 12.048 (3.54). Beispiel 141
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}^
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000369_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlor-3-fluorphenyl)pentanoat (172 mg, 272 μmol, Racemat, Beispiel 156A) in Dich- lormethan (4.0 ml) wurde TFA (310 μΙ, 4.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (155 μΙ, 2.05 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 26 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlorme- than versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 143 mg (100% Reinheit, 91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.606 (4.25), 1.672 (8.45), 1.790 (0.50), 1.806 (0.96), 1.824 (1.50), 1.845 (1.97), 1.867 (1.12), 1.883 (0.52), 2.020 (0.49), 2.039 (1.16), 2.063 (3.60), 2.075 (1.70), 2.090 (4.80), 2.100 (8.16), 2.130 (16.00), 2.165 (1.21 ), 2.328 (0.48), 2.366 (0.44), 2.669 (0.52), 2.709 (0.44), 3.135 (1 1.08), 3.616 (1.87), 3.697 (3.00), 7.288 (1.68), 7.309 (3.78), 7.331 (2.61 ), 7.344 (2.90), 7.363 (4.95), 7.396 (2.49), 7.41 1 (2.98), 7.416 (3.42), 7.430 (3.39), 7.450 (1.62), 7.624 (2.09), 7.646 (1 1.69), 7.653 (7.79), 7.658 (6.74), 7.675 (1.30), 7.680 (1.47), 8.718 (2.07), 8.732 (4.17), 8.746 (2.03), 12.059 (0.63).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (125 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 142 und 143) [Säule: Daicel Chiral- cel OX-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 210 nm; Temperatur: 40 °C; In- jektion: 1.0 ml; Eluent: 17% Ethanol / 83% Kohlendioxid; Laufzeit 13 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert. - -
Beispiel 142
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolm^
pentansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 141 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 43 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -13.8°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.03), 0.008 (2.00), 1.596 (3.88), 1.605 (4.29), 1.671 (8.19), 1.792 (0.54), 1.807 (1.05), 1.826 (1.62), 1.833 (1.58), 1.846 (2.10), 1.868 (1.23), 1.884 (0.62), 2.021 (0.60), 2.040 (1.29), 2.064 (3.77), 2.077 (1.88), 2.091 (4.95), 2.101 (8.41 ), 2.131 (16.00), 2.166 (1.27), 2.182 (0.56), 3.121 (7.95), 3.134 (10.68), 3.617 (1.89), 3.644 (1.14), 3.699 (2.96), 7.289 (1.83), 7.309 (3.92), 7.332 (2.80), 7.346 (2.97), 7.364 (5.02), 7.397 (2.62), 7.41 1 (3.07), 7.416 (3.55), 7.430 (3.51 ), 7.450 (1.68), 7.624 (2.18), 7.645 (1 1.92), 7.652 (7.95), 7.657 (7.09), 7.674 (1.32), 7.679 (1.53), 8.719 (2.03), 8.733 (4.07), 8.747 (2.01 ), 12.066 (5.30). Beispiel 143
(+)_5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3-fluorph pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 141 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 37 mg (100% Reinheit, ee-Wert 95%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten. [a]D 20 = +13.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (4.31 ), 1.671 (8.37), 1.793 (0.53), 1.808 (1.01 ), 1.827 (1.61 ), 1.834 (1.61 ), 1.847 (2.06), 1.869 (1.22), 1.885 (0.62), 2.023 (0.56), 2.041 (1.26), 2.065 (3.63), 2.077 (1.87), 2.092 (4.86), 2.102 (8.13), 2.131 (16.00), 2.167 (1.31 ), 2.183 (0.60), 3.134 (10.81 ), 3.618 (1.95), 3.644 (1.18), 3.699 (3.03), 7.288 (1.74), 7.309 (3.75), 7.331 (2.65), 7.346 (2.89), 7.364 (4.84), 7.397 (2.46), 7.41 1 (3.00), 7.416 (3.41 ), 7.430 (3.37), 7.450 (1.67), 7.624 (1.92), 7.646 (10.90), 7.652 (7.58), 7.657 (6.58), 7.675 (1.19), 7.679 (1.36), 8.719 (1.99), 8.734 (3.94), 8.748 (1.97), 12.068 (3.84). - -
Beispiel 144
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}^
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000371_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(6-chlor-2,3-difluorphenyl)pentanoat (123 mg, 189 μmol, Racemat, Beispiel 157A) in Dichlormethan (3 ml) wurde TFA (220 μΙ, 2.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (1 10 μΙ, 1.4 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 26 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehr- mals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 124 mg (94% Reinheit, 103% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.44), -0.008 (2.46), 0.008 (2.14), 1.234 (0.89), 1.367 (4.68), 1.606 (2.38), 1.656 (4.36), 1.671 (4.64), 1.979 (0.61 ), 2.073 (2.70), 2.101 (1.76), 2.128 (2.50), 2.144 (16.00), 2.187 (0.81 ), 2.327 (0.46), 2.332 (0.40), 2.347 (0.61 ), 2.366 (0.85), 2.670 (0.52), 2.710 (0.85), 3.135 (6.17), 3.734 (0.97), 3.770 (1.43), 7.376 (1.80), 7.389 (2.16), 7.412 (1.47), 7.433 (1.39), 7.456 (0.69), 7.626 (1.67), 7.648 (6.98), 7.658 (4.62), 7.663 (4.00), 7.680 (1.01 ), 7.685 (1.05), 8.807 (1.03), 8.822 (2.00), 8.835 (0.99).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (1 10 mg) wurde in Methanol (15 ml) gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 145 und 146) [Säule: Daicel Chiral- pak AD, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 210 nm; Temperatur: 40 °C; Injek- tion: 2.0 ml; Eluent: 30% Isopropanol / 70% Kohlendioxid; Laufzeit 7 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert. - -
Beispiel 145
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolm^
phenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 144 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 43 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -31.8°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.50), 1.367 (3.93), 1.606 (2.74), 1.671 (5.29), 1.983 (0.77), 2.065 (1.26), 2.076 (1.30), 2.095 (1.33), 2.1 10 (1.94), 2.144 (16.00), 2.172 (2.18), 2.195 (0.93), 2.434 (0.58), 3.135 (6.96), 3.738 (1.19), 3.771 (1.70), 7.377 (2.00), 7.389 (2.43), 7.412 (1.72), 7.434 (1.70), 7.456 (1.02), 7.486 (0.51 ), 7.626 (1.66), 7.648 (6.84), 7.658 (4.26), 7.663 (4.01 ), 7.681 (0.93), 7.685 (1.02), 8.803 (1.17), 8.817 (2.27), 8.831 (1.13).
Beispiel 146
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(6-chlor-2,3-difluor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 144 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 31 mg (98% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +34.1 °, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.37), 0.008 (0.74), 1.368 (0.77), 1.596 (2.49), 1.606 (2.69), 1.671 (5.00), 1.982 (0.72), 2.067 (1.07), 2.079 (1.22), 2.097 (1.31 ), 2.1 16 (2.21 ), 2.145 (16.00), 2.178 (2.09), 2.200 (0.82), 3.122 (5.17), 3.135 (6.49), 3.739 (1.21 ), 3.771 (1.63), 7.355 (0.86), 7.378 (2.03), 7.390 (2.38), 7.413 (1.64), 7.435 (1.43), 7.457 (0.74), 7.627 (1.88), 7.649 (7.16), 7.659 (4.59), 7.664 (4.01 ), 7.681 (1.00), 7.686 (1.02), 8.802 (1.22), 8.816 (2.19), 8.830 (1.05).
Beispiel 147
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(5-fluor-2-methyl- phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000373_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(5-fluor-2-methylphenyl)pentanoat (185 mg, 302 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 158A) in Dichlormethan (4 ml) wurde TFA (350 μΙ, 4.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 149 mg (100% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.37), 0.008 (2.26), 1.606 (3.10), 1.670 (6.1 1 ),
1.739 (0.41 ), 1.756 (0.83), 1.772 (0.96), 1.797 (1.23), 1.828 (0.55), 1.993 (0.96), 2.006 (1.24), 2.023 (1.21 ), 2.043 (1.30), 2.063 (4.89), 2.079 (5.98), 2.100 (10.78), 2.293 (16.00), 2.327 (0.60), 2.669 (0.46), 3.135 (8.13), 3.460 (1.02), 3.473 (1.34), 3.493 (1.53), 3.507 (1.68), 3.521 (1.03), 3.653 (1.00), 3.672 (1.51 ), 3.690 (1.34), 3.705 (1.15), 3.725 (0.70), 6.921 (1.05), 6.928 (1.22), 6.942 (2.27), 6.949 (2.54), 6.963 (1.30), 6.970 (1.35), 7.132 (2.32), 7.139 (2.36), 7.159 (2.39), 7.166 (2.29), 7.197 (2.30), 7.213 (2.66), 7.218 (2.51 ), 7.234 (2.07), 7.439 (1.06), 7.626 (1.65), 7.648 (9.38), 7.654 (6.97), 7.659 (5.99), 7.676 (1.07), 7.681 (1.21 ), 8.71 1 (1.47), 8.726 (2.38),
8.740 (1.48).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (135 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 148 und 149) [Säule: Daicel Chiral- cel OX-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 210 nm; Temperatur: 40 °C; Injektion: 2.0 ml; Eluent: 30% Ethanol / 70% Kohlendioxid; Laufzeit 8 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert. - -
Beispiel 148
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolm^
phenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 147 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 57 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -13.8°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M-H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (3.14), 1.673 (6.1 1 ), 1.746 (0.41 ), 1.764 (0.84), 1.780 (1.02), 1.788 (1.06), 1.798 (1.19), 1.803 (1.18), 1.818 (1.00), 1.836 (0.56), 1.980 (0.44), 1.999 (1.06), 2.012 (1.31 ), 2.030 (1.30), 2.049 (1.40), 2.062 (1.59), 2.075 (5.10), 2.091 (7.94), 2.103 (10.32), 2.294 (16.00), 3.147 (7.87), 3.320 (1.45), 3.432 (0.41 ), 3.450 (0.52), 3.463 (1.20), 3.476 (1.60), 3.496 (1.88), 3.510 (2.09), 3.524 (1.47), 3.656 (1.37), 3.674 (1.84), 3.693 (1.62), 3.708 (1.41 ), 3.727 (0.90), 6.924 (1.07), 6.930 (1.25), 6.945 (2.28), 6.951 (2.50), 6.966 (1.28), 6.972 (1.33), 7.137 (2.34), 7.144 (2.41 ), 7.164 (2.39), 7.171 (2.32), 7.200 (2.34), 7.215 (2.65), 7.220 (2.47), 7.236 (2.02), 7.444 (1.01 ), 7.638 (1.21 ), 7.660 (9.17), 7.664 (7.93), 7.669 (5.88), 7.686 (0.75), 7.691 (0.88), 8.714 (1.52), 8.729 (2.41 ), 8.743 (1.46).
Beispiel 149
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(5-fluor-2-methyl- phenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 147 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 51 mg (100% Reinheit, ee-Wert 96%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +13.4°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.34), 0.008 (1.21 ), 1.030 (0.40), 1.046 (0.41 ), 1.609 (3.05), 1.673 (5.95), 1.745 (0.41 ), 1.763 (0.85), 1.779 (1.01 ), 1.787 (1.04), 1.797 (1.17), 1.803 (1.15), 1.820 (1.02), 1.835 (0.58), 1.979 (0.43), 1.999 (1.03), 2.012 (1.29), 2.030 (1.29), 2.049 (1.38), 2.062 (1.54), 2.075 (5.05), 2.091 (7.75), 2.103 (10.14), 2.294 (16.00), 3.149 (7.64), 3.319 (1.39), 3.450 (0.41 ), 3.463 (1.08), 3.476 (1.46), 3.496 (1.72), 3.510 (1.90), 3.524 (1.28), 3.656 (1.43), 3.674 (1.91 ), 3.693 (1.69), 3.708 (1.48), 3.727 (0.98), 6.923 (1.08), 6.930 (1.25), 6.944 (2.29), 6.951 (2.50), 6.965 (1.28), 6.972 (1.31 ), 7.137 (2.34), 7.143 (2.38), 7.164 (2.38), 7.170 (2.30), 7.199 (2.38), 7.215 (2.66), 7.220 (2.45), 7.236 (2.05), 7.443 (0.99), 7.640 (1.1 1 ), 7.662 (9.23), 7.669 (5.86), 7.687 (0.70), 7.692 (0.82), 8.715 (1.52), 8.730 (2.36), 8.744 (1.44). - -
Beispiel 150
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-m
methylphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000375_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(5-fluor-2-methylphenyl)pentanoat (263 mg, 406 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 159A) in Dichlormethan (4 ml) wurde TFA (620 μΙ, 8.1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 21 1 mg (100% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (1.52), 1.763 (0.87), 1.779 (1.10), 1.787 (1.1 1 ), 1.796 (1.27), 1.802 (1.23), 1.820 (1.00), 1.835 (0.72), 1.880 (3.31 ), 1.976 (0.53), 1.996 (1.1 1 ), 2.009 (1.35), 2.027 (1.46), 2.046 (2.40), 2.071 (6.38), 2.087 (8.1 1 ), 2.1 17 (10.60), 2.292 (16.00), 2.322 (0.52), 2.327 (0.56), 2.524 (1.64), 3.164 (4.06), 3.449 (2.71 ), 3.479 (5.41 ), 3.505 (3.74), 3.518 (2.18), 3.533 (1.13), 3.665 (1.08), 3.683 (1.64), 3.702 (1.40), 3.716 (1.20), 3.736 (0.71 ), 6.924 (1.18), 6.931 (1.33), 6.945 (2.41 ), 6.952 (2.57), 6.966 (1.34), 6.973 (1.35), 7.141 (2.55), 7.147 (2.54), 7.167 (2.57), 7.174 (2.42), 7.200 (2.58), 7.215 (2.84), 7.221 (2.58), 7.237 (2.16), 7.476 (0.90), 7.678 (1.75), 7.699 (10.07), 7.704 (7.52), 7.709 (6.08), 7.727 (0.97), 7.731 (1.10), 8.722 (1.71 ), 8.736 (2.53), 8.751 (1.53).
Beispiel 151
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6-difluor- phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000376_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (269 mg, 413 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 160A) in Dichlormethan (5 ml) wurde TFA (480 μΙ, 6.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut TFA (240 μΙ, 3.1 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 221 mg (100% Reinheit, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.84), 0.008 (2.84), 1.606 (3.28), 1.673 (6.38), 1.980 (0.76), 2.073 (2.12), 2.095 (2.56), 2.122 (4.17), 2.143 (16.00), 2.172 (1.53), 2.194 (0.58), 2.327 (0.55), 2.366 (0.54), 2.669 (0.59), 2.710 (0.57), 3.137 (8.46), 3.722 (1.94), 7.267 (0.88), 7.278 (1.02), 7.290 (1.81 ), 7.301 (1.87), 7.316 (1.43), 7.327 (1.33), 7.389 (1.13), 7.400 (1.34), 7.410 (1.91 ), 7.421 (1.92), 7.433 (1.20), 7.444 (1.12), 7.629 (2.29), 7.650 (9.72), 7.660 (6.52), 7.665 (5.84), 7.683 (1.37), 7.687 (1.47), 8.821 (2.50).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (200 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 152 und 153) [Säule: Daicel Chiral- cel OJ-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 210 nm; Temperatur: 40 °C; Injektion: 0.5 ml; Eluent: 17% Methanol / 83% Kohlendioxid; Laufzeit 5 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert. - -
Beispiel 152
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolm^
phenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 151 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 70 mg (99% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -35.9°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.78), 0.008 (0.73), 1.597 (2.64), 1.607 (2.93), 1.673 (5.58), 1.980 (0.71 ), 2.073 (1.02), 2.082 (1.14), 2.089 (1.23), 2.103 (2.10), 2.144 (16.00), 2.161 (3.72), 2.179 (1.26), 2.201 (0.46), 3.125 (5.49), 3.137 (7.35), 3.726 (1.72), 7.268 (0.79), 7.279 (0.89), 7.291 (1.58), 7.302 (1.63), 7.317 (1.24), 7.328 (1.14), 7.390 (1.02), 7.401 (1.20), 7.41 1 (1.67), 7.422 (1.65), 7.433 (1.05), 7.445 (0.95), 7.629 (1.92), 7.651 (8.28), 7.661 (5.32), 7.665 (4.77), 7.683 (1.12), 7.688 (1.20), 8.804 (1.22), 8.819 (2.19), 12.101 (1.08).
Beispiel 153
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6-difluor^ phenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 151 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 67 mg (98% Reinheit, ee-Wert 99%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +36.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.16), 0.008 (1.02), 1.607 (2.99), 1.673 (5.69), 1.980 (0.73), 2.102 (2.13), 2.144 (16.00), 2.159 (3.78), 2.178 (1.27), 2.201 (0.47), 3.125 (5.63), 3.137 (7.50), 3.725 (1.78), 7.268 (0.83), 7.279 (0.95), 7.291 (1.66), 7.302 (1.69), 7.317 (1.28), 7.328 (1.17), 7.390 (1.09), 7.401 (1.28), 7.41 1 (1.75), 7.422 (1.72), 7.433 (1.10), 7.445 (0.99), 7.629 (2.00), 7.651 (8.50), 7.661 (5.45), 7.666 (4.83), 7.683 (1.13), 7.688 (1 .20), 8.804 (1.26), 8.818 (2.23), 12.101 (0.71 ). - -
Beispiel 154
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)cN
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000378_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (84 mg, 131 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 161A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (220 μΙ, 2.9 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) ge- reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 24 mg (100% Reinheit, 32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.854 (0.47), 1.236 (2.28), 1.271 (0.43), 1.873 (16.00), 1.969 (1.55), 2.091 (4.87), 2.1 18 (6.28), 2.131 (8.95), 2.169 (15.24), 2.327 (0.58), 2.342 (0.50), 2.670 (0.47), 3.317 (4.55), 3.713 (4.24), 7.261 (1.77), 7.273 (2.08), 7.285 (3.43), 7.296 (3.55), 7.31 1 (2.67), 7.322 (2.43), 7.382 (2.28), 7.392 (2.69), 7.403 (3.45), 7.413 (3.29), 7.436 (1.69), 7.471 (8.63), 7.493 (14.06), 7.551 (7.71 ), 7.556 (7.15), 7.573 (4.50), 7.579 (4.32), 8.756 (2.66), 8.770 (4.44).
- -
Beispiel 155
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-m
3,6-difluorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000379_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ierf-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (68 mg, 83% Reinheit, 82.2 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 162A) in Dichlormethan (690 μΙ) wurde TFA (140 μΙ, 1.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präpa- rativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 35 mg (100% Reinheit, 67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.30), 0.008 (1.39), 1.236 (0.67), 1.885 (2.91 ), 1.980 (0.64), 2.082 (2.77), 2.100 (3.27), 2.106 (3.21 ), 2.134 (4.76), 2.147 (4.55), 2.165 (16.00), 3.170 (3.69), 3.451 (2.24), 3.480 (4.31 ), 3.509 (2.17), 3.736 (1.60), 7.271 (0.76), 7.282 (0.86), 7.295 (1.56), 7.305 (1.62), 7.320 (1.22), 7.331 (1.1 1 ), 7.392 (0.94), 7.403 (1.13), 7.414 (1.56), 7.425 (1.52), 7.436 (0.92), 7.447 (0.78), 7.680 (1.80), 7.702 (8.65), 7.710 (5.87), 7.715 (5.09), 7.733 (1.08), 7.738 (1.16), 8.818 (1.29), 8.833 (2.32), 12.100 (1.60). - -
Beispiel 156
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbony^
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000380_0001
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (85 mg, 127 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 163A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (220 μΙ, 2.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 51 mg (100% Reinheit, 65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.33), 1.235 (0.52), 1.647 (1.14), 1.808 (1.08), 1.901 (1.96), 1.921 (1.82), 1.953 (1.67), 1.984 (1.23), 2.099 (2.21 ), 2.127 (3.58), 2.139 (4.40), 2.157 (16.00), 2.198 (0.59), 3.100 (1.31 ), 3.166 (1.35), 3.174 (1.35), 3.381 (1.62), 3.413 (0.83), 3.438 (1.26), 3.467 (0.80), 3.728 (1.77), 4.820 (0.94), 4.938 (0.95), 7.268 (0.78), 7.279 (0.90), 7.292 (1.63), 7.303 (1.69), 7.318 (1.28), 7.329 (1.18), 7.390 (0.96), 7.41 1 (1.63), 7.422 (1.63), 7.445 (0.87), 7.653 (1.94), 7.676 (8.85), 7.684 (5.74), 7.689 (5.25), 7.706 (1.15), 7.71 1 (1.24), 8.814 (1.27), 8.828 (2.28). - -
Beispiel 157
5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpipe
fluorphenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000381_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (85 mg, 128 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 164A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (220 μΙ, 2.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 53 mg (100% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.922 (10.55), 0.938 (10.81 ), 1.051 (0.41 ), 1.080 (1.22), 1.108 (1.27), 1.131 (0.52), 1.235 (0.49), 1.630 (0.96), 1.657 (1.13), 1.732 (2.16), 1.765 (2.08), 1.793 (2.57), 1.824 (1.63), 1.983 (0.80), 2.104 (2.45), 2.145 (16.00), 2.161 (4.62), 2.179 (1.52), 2.203 (0.55), 2.461 (1.21 ), 2.679 (0.77), 2.71 1 (1.36), 2.741 (0.72), 3.436 (1.83), 3.464 (3.30), 3.493 (1.55), 3.725 (1.98), 7.268 (0.89), 7.279 (1.01 ), 7.292 (1.83), 7.303 (1.89), 7.317 (1.40), 7.329 (1.28), 7.390 (1.15), 7.401 (1.39), 7.412 (1.93), 7.423 (1.91 ), 7.433 (1.23), 7.445 (1.09), 7.632 (1.57), 7.654 (9.91 ), 7.658 (7.43), 7.663 (5.90), 7.681 (0.88), 7.685 (1.00), 8.796 (1.39), 8.81 1 (2.45), 12.100 (2.08). Beispiel 158
5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbon
fluorphenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000382_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (85 mg, 125 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 165A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (210 μΙ, 2.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 59 mg (100% Reinheit, 76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.44 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.12), 0.891 (5.97), 0.910 (13.55), 0.928 (7.25), 1.038 (0.57), 1.066 (1.50), 1.088 (1.54), 1.096 (1.54), 1.1 17 (0.72), 1.241 (1.46), 1.259 (3.18), 1.277 (4.17), 1.294 (2.81 ), 1.566 (1.70), 1.600 (1.55), 1.633 (1.32), 1.748 (2.1 1 ), 1.781 (1.43), 1.847 (1.75), 1.878 (1.71 ), 1.972 (0.97), 2.067 (1.41 ), 2.104 (3.81 ), 2.136 (16.00), 2.162 (4.53), 2.181 (1.63), 2.203 (0.64), 2.327 (0.43), 2.423 (1.35), 2.670 (0.43), 2.745 (1.52), 3.488 (3.26), 3.518 (3.03), 3.725 (2.52), 7.266 (1.04), 7.277 (1.19), 7.290 (2.16), 7.300 (2.21 ), 7.315 (1.62), 7.326 (1.46), 7.386 (1.42), 7.397 (1.68), 7.408 (2.33), 7.419 (2.32), 7.429 (1.44), 7.441 (1.30), 7.631 (1.77), 7.653 (1 1.15), 7.684 (1.03), 8.794 (1.74), 8.809 (3.01 ), 12.096 (8.21 ). - -
Beispiel 159
(+/-)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}ami
phenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000383_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (85 mg, 128 μmol, Racemat, Beispiel 166A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (210 μΙ, 2.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 3.5 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Me- thode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 54 mg (100% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.603 (1 1.39), 1.781 (7.18), 1.972 (0.89), 2.104 (2.93), 2.134 (16.00), 2.161 (4.26), 2.179 (1.62), 2.202 (0.64), 3.492 (8.81 ), 3.506 (13.30), 3.521 (8.69), 3.722 (2.42), 7.267 (1.00), 7.278 (1.15), 7.291 (2.00), 7.301 (2.10), 7.316 (1.57), 7.327 (1.47), 7.388 (1.42), 7.400 (1.68), 7.410 (2.19), 7.421 (2.12), 7.444 (1.08), 7.531 (4.68), 7.553 (8.36), 7.600 (4.67), 7.606 (4.40), 7.622 (2.52), 7.628 (2.47), 8.792 (2.66), 12.101 (1.23).
- -
Beispiel 160
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}a
methyl)phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000384_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (55 mg, 82.5 μmol, Racemat, Beispiel 167A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (610 μΙ, 8.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktio- nen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 45 mg (100% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.21 ), -0.008 (15.78), 0.008 (1 1.37), 0.146 (1.24), 1.234 (1.30), 1.340 (0.44), 1.61 1 (5.24), 1.677 (10.32), 2.017 (1.79), 2.030 (3.50), 2.060 (4.14), 2.092 (2.65), 2.121 (5.79), 2.136 (5.10), 2.167 (15.23), 2.268 (0.63), 2.327 (1.41 ), 2.366 (0.44), 2.670 (1.41 ), 3.148 (13.24), 3.703 (1.54), 3.873 (1.46), 7.383 (0.58), 7.562 (5.88), 7.571 (5.05), 7.577 (4.94), 7.587 (4.08), 7.595 (8.17), 7.626 (5.79), 7.652 (16.00), 7.658 (1 1.67), 7.663 (9.57), 7.680 (1.57), 7.685 (1.77), 8.808 (2.37), 8.824 (4.50), 8.839 (2.21 ), 12.075 (1.49).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1 H), 8.82 (t, 1 H), 7.74-7.51 (m, 5H), 7.38 (br. s, 1 H), 3.87 (br. s, 1 H), 3.70 (br. s, 1 H), 3.33-3.27 (1 H, verdeckt, tentative), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.25-1.95 (m, 7H), 1.70-1.55 (m, 6H).
Beispiel 161
(■)_5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-fluor-6-(triflu methyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (85 mg, 128 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 168A) in Di- - - chlormethan (1.7 ml) wurde TFA (950 μΙ, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 20) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und die betreffenden Rückstände wurden lyophilisiert. Anschließend wurden die Lyophilisate in Methanol aufgenommen, vereinigt, und das Gemisch wurde unter Umgebungsbedingungen trocknen gelassen. Nach anschließendem Trocknen des Rückstandes im Vakuum wurden 63 mg (98% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -40.1 °, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), 0.146 (0.81 ), 1.612 (5.48), 1.678 (10.55), 2.019 (1.74), 2.031 (3.64), 2.062 (4.46), 2.084 (2.72), 2.122 (6.02), 2.137 (5.09), 2.167 (16.00), 2.268 (0.57), 2.327 (1.29), 2.366 (0.72), 2.670 (1.38), 2.710 (0.81 ), 3.149 (13.62), 3.162 (14.23), 3.174 (7.58), 3.51 1 (0.50), 3.694 (1.67), 3.877 (1.54), 4.076 (1.83), 4.089 (1.77), 7.370 (0.63), 7.563 (5.36), 7.577 (5.14), 7.595 (7.85), 7.627 (5.54), 7.652 (14.78), 7.684 (1.70), 8.806 (2.22), 8.821 (4.53), 8.836 (2.38), 12.061 (1.47).
Beispiel 162
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)cN
methyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (93 mg, 140 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 169A) in Di- chlormethan (1.9 ml) wurde TFA (1.0 ml, 14 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 20) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und die betreffenden Rückstände wurden lyophilisiert. Anschließend wurden die Lyophilisate in Methanol aufgenommen, vereinigt, und das Gemisch wurde unter Umgebungsbedingungen trocknen gelassen. Nach anschließendem Trocknen des Rückstandes im Vakuum wurden 68 mg (98% Reinheit, 78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +45.9°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.70), -0.008 (5.63), 0.008 (5.76), 0.146 (0.70), 1.613 (4.93), 1.679 (9.47), 2.019 (1.64), 2.032 (3.34), 2.062 (4.01 ), 2.093 (2.39), 2.122 (5.44), 2.137 (4.54), 2.167 (14.53), 2.268 (0.52), 2.327 (1.02), 2.366 (0.57), 2.670 (1.02), 2.710 (0.56), 3.149 (12.27), 3.162 (10.30), 3.174 (4.19), 3.707 (1.42), 3.876 (1.33), 4.075 (0.66), 4.089 (0.66), 7.370 (0.56), 7.563 (5.67), 7.572 (4.77), 7.578 (4.68), 7.587 (3.90), 7.596 (8.06), 7.626 (5.40), - -
7.653 (16.00), 7.658 (1 1.01 ), 7.663 (9.24), 7.681 (1.51 ), 7.685 (1.70), 8.807 (2.26), 8.822 (4.55), 8.837 (2.29), 12.062 (1.62).
Beispiel 163
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)cN
methyl)phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000386_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (55 mg, 84.3 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 170A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (630 μΙ, 8.4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels praparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 41 mg (100% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.17), -0.008 (10.78), 0.008 (13.42), 0.146 (1.33), 1.879 (16.00), 2.012 (2.39), 2.026 (3.42), 2.056 (4.94), 2.085 (2.81 ), 2.1 18 (5.81 ), 2.125 (5.56), 2.154 (6.67), 2.171 (6.97), 2.328 (2.1 1 ), 2.366 (0.53), 2.669 (1.75), 3.581 (1 1.19), 3.895 (1.53), 7.474 (8.50), 7.496 (14.53), 7.549 (8.83), 7.555 (10.1 1 ), 7.571 (10.28), 7.577 (8.56), 7.592 (8.33), 7.617 (5.47), 7.629 (3.89), 7.640 (2.44), 8.139 (1.83), 8.748 (2.86), 8.763 (5.56), 8.778 (2.81 ), 12.088 (1.00).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1 H), 8.76 (t, 1 H), 7.72-7.52 (m, 4H), 7.51- 7.39 (m, 1 H), 7.28 (br. s, 1 H), 3.90 (br. s, 1 H), 3.73-3.49 (m, 5H), 3.33-2.26 (1 H, verdeckt, tenta- tive), 2.27-1.95 (m, 7H), 1.82-1.83 (m, 4H).
Beispiel 164
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chino
methyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 1) - -
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (75 mg, 1 15 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 171A) in Dichlormethan (1.5 ml) wurde TFA (850 μΙ, 1 1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 22) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und die betreffenden Rückstände wurden lyophilisiert. Anschließend wurden die Lyophilisate in Methanol aufgenommen, vereinigt, und das Gemisch wurde unter Umgebungsbedingungen trocknen gelassen. Nach anschließendem Trocknen des Rückstandes im Vakuum wurden 55 mg (99% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +38.1 °, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.69), -0.008 (13.12), 0.146 (1.65), 1.880 (16.00), 2.012 (2.46), 2.027 (3.61 ), 2.056 (5.18), 2.089 (2.95), 2.118 (5.99), 2.125 (5.83), 2.154 (6.79), 2.176 (6.98), 2.328 (2.53), 2.366 (1.42), 2.670 (2.30), 2.710 (1.50), 2.998 (0.42), 3.071 (2.07), 3.169 (2.76), 3.581 (11.20), 3.926 (2.19), 4.072 (0.42), 4.154 (3.65), 7.431 (0.58), 7.474 (7.60), 7.497 (13.47), 7.549 (8.02), 7.555 (9.63), 7.571 (10.24), 7.577 (8.75), 7.592 (8.71 ), 7.617 (5.83), 7.629 (4.34), 7.676 (1.96), 8.136 (1.23), 8.748 (2.95), 8.763 (5.76), 8.779 (2.88), 12.062 (1.73).
Beispiel 165
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-fluor-6-(trifluo methyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (79 mg, 121 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 172A) in Dichlormethan (1.6 ml) wurde TFA (900 μΙ, 12 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 21 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und die betreffenden Rückstände wurden lyophilisiert. Anschließend wurden die Lyophilisate in Methanol aufgenommen, vereinigt, und das Gemisch wurde unter Umgebungsbedingungen trocknen gelassen. Nach anschließendem Trocknen des Rückstandes im Vakuum wurden 49 mg (97% Reinheit, 66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = -41.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.29), -0.008 (10.93), 0.008 (10.93), 0.146 (1.33), 1.879 (16.00), 2.012 (2.80), 2.026 (3.87), 2.056 (5.56), 2.092 (3.20), 2.1 18 (6.40), 2.124 (6.22), 2.153 (6.98), 2.171 (7.07), 2.293 (0.58), 2.327 (2.18), 2.366 (0.98), 2.669 (2.22), 2.709 - -
(1.29), 3.162 (0.62), 3.174 (0.71 ), 3.210 (0.58), 3.472 (0.93), 3.580 (1 1.02), 3.897 (1.87), 7.393 (0.58), 7.409 (0.62), 7.432 (0.89), 7.474 (6.98), 7.496 (12.49), 7.549 (7.78), 7.555 (9.56), 7.571 (10.22), 7.592 (8.93), 7.617 (5.91 ), 7.628 (4.44), 7.640 (2.89), 8.748 (3.1 1 ), 8.763 (5.69), 8.778 (2.89), 9.693 (0.44), 12.054 (6.53). Beispiel 166
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidi^
(trifluormethyl)phenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000388_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (55 mg, 78.3 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 173A) in Dichlormethan (1.0 ml) wurde TFA (580 μΙ, 7.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 50 mg (100% Reinheit, 99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (8.90), 0.008 (6.39), 0.146 (0.64), 1.890 (5.53), 2.037 (4.19), 2.067 (7.01 ), 2.087 (6.21 ), 2.099 (6.24), 2.122 (8.03), 2.137 (6.44), 2.155 (5.81 ), 2.188 (14.73), 2.293 (0.54), 2.327 (0.78), 2.670 (0.80), 3.175 (6.37), 3.186 (5.71 ), 3.462 (4.30), 3.491 (7.92), 3.520 (3.94), 3.699 (1.55), 3.891 (1.37), 7.420 (0.55), 7.566 (5.81 ), 7.575 (5.24), 7.581 (5.08), 7.591 (4.30), 7.599 (7.83), 7.628 (5.37), 7.638 (3.85), 7.652 (2.57), 7.681 (2.59), 7.704 (16.00), 7.707 (13.15), 7.712 (9.58), 7.730 (1.41 ), 7.734 (1.57), 8.820 (2.64), 8.835 (4.85), 8.850 (2.43), 12.072 (2.23).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1 H), 8.84 (t, 1 H), 7.77-7.52 (m, 5H), 7.52- 7.17 (m, 1 H), 4.01-3.81 (m, 1 H), 3.81-3.61 (m, 1 H), 3.49 (t, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.30-1.99 (m, 10H), 1.89 (br. s, 2H). - -
Beispiel 167
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]ca
fluormethyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (91 mg, 130 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 174A) in Dichlormethan (1.7 ml) wurde TFA (960 μΙ, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 19) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und die betreffenden Rückstände wurden lyophilisiert. Anschlie- ßend wurden die Lyophilisate in Methanol aufgenommen, vereinigt, und das Gemisch wurde unter Umgebungsbedingungen trocknen gelassen. Nach anschließendem Trocknen des Rückstandes im Vakuum wurden 61 mg (97% Reinheit, 71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -40.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), 0.146 (0.47), 1.891 (5.64), 2.038 (4.28), 2.068 (7.20), 2.088 (6.27), 2.099 (6.42), 2.123 (8.16), 2.137 (6.54), 2.155 (5.94), 2.189 (15.09), 2.293 (0.57), 2.328 (0.70), 2.366 (0.41 ), 2.670 (0.67), 2.710 (0.41 ), 3.163 (1 1.92), 3.175 (14.69), 3.462 (4.32), 3.491 (8.03), 3.520 (4.01 ), 3.703 (1.56), 3.895 (1.38), 4.063 (1.08), 4.076 (2.53), 4.089 (2.43), 4.102 (0.90), 7.422 (0.55), 7.566 (5.90), 7.575 (5.37), 7.581 (5.29), 7.591 (4.40), 7.599 (7.94), 7.628 (5.40), 7.638 (3.92), 7.651 (2.59), 7.681 (2.56), 7.703 (16.00), 7.712 (9.63), 7.730 (1.32), 7.734 (1.55), 8.819 (2.73), 8.834 (5.02), 8.849 (2.47), 12.066 (3.48).
Beispiel 168
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3- fluormethyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (93 mg, 132 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 175A) in Dichlormethan (1.8 ml) wurde TFA (980 μΙ, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 19) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und die betreffenden Rückstände wurden lyophilisiert. Anschließend wurden die Lyophilisate in Methanol aufgenommen, vereinigt, und das Gemisch wurde unter Umgebungsbedingungen trocknen gelassen. Nach anschließendem Trocknen des Rückstandes im Vakuum wurden 61 mg (98% Reinheit, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -40.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.31 ), 0.146 (1.38), 1.890 (5.50), 2.034 (3.86), 2.067 (6.68), 2.086 (6.14), 2.097 (5.80), 2.121 (8.32), 2.136 (6.41 ), 2.153 (5.43), 2.188 (15.23), 2.292 (0.50), 2.327 (1.78), 2.366 (1.1 1 ), 2.670 (2.05), 2.710 (1.21 ), 3.162 (12.1 1 ), 3.175 (15.19), 3.462 (4.33), 3.491 (8.18), 3.519 (4.13), 3.708 (1.54), 3.894 (1.44), 4.063 (0.97), 4.074 (2.62), 4.088 (2.65), 4.100 (1.01 ), 7.424 (0.57), 7.566 (5.47), 7.575 (5.03), 7.599 (8.02), 7.628 (5.27), 7.638 (3.89), 7.651 (2.58), 7.680 (2.1 1 ), 7.703 (16.00), 7.734 (1.61 ), 8.821 (2.28), 8.837 (4.46), 8.851 (2.38), 12.068 (1.31 ).
Beispiel 169
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-m
methyl)phenyl]pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000390_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (55 mg, 80.3 μηηοΙ, Diastereo- merengemisch, Beispiel 176A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (600 μΙ, 8.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 43 mg (100% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.05), -0.008 (8.09), 0.008 (9.08), 0.146 (1.02), 1.654 (2.10), 1.81 1 (1.98), 1.907 (3.49), 1.927 (3.06), 1.957 (2.29), 2.002 (1.61 ), 2.021 (2.10), 2.035 (4.08), 2.065 (5.07), 2.087 (3.12), 2.123 (6.15), 2.137 (4.76), 2.156 (5.44), 2.181 (16.00), 2.286 (0.59), 2.328 (1.33), 2.670 (1.36), 3.1 18 (2.38), 3.178 (2.53), 3.356 (2.47), 3.392 (2.47), 3.424 (1.42), 3.449 (2.29), 3.482 (1.45), 3.705 (1.67), 3.888 (1.51 ), 4.827 (1.70), 4.939 (1.76), - -
7.417 (0.65), 7.565 (6.15), 7.573 (5.50), 7.589 (4.36), 7.597 (8.93), 7.627 (5.93), 7.636 (4.26), 7.652 (3.37), 7.677 (15.14), 7.708 (1.64), 8.815 (2.44), 8.829 (4.76), 8.844 (2.44), 12.073 (2.35).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1 H), 8.83 (t, 1 H), 7.73-7.54 (m, 5H), 7.52- 7.26 (m, 1 H), 4.88 (br. d, 1 H), 4.00-3.80 (m, 1 H), 3.77-3.60 (m, 1 H), 3.52-3.33 (m, 3H, teilweise verdeckt, tentativ), 3.25-3.03 (m, 2H), 2.26-1.72 (m, 10H), 1.70-1.57 (m, 1 H).
Beispiel 170
5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-m
methyl)phenyl]pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000391_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (57 mg, 82 μηιοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 177A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (610 μΙ, 8.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) ge- reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 51 mg (100% Reinheit, 97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (16.00), 0.008 (10.04), 0.146 (1.32), 0.896 (5.78), 0.914 (13.57), 0.933 (6.59), 1.071 (1.05), 1.092 (1.14), 1.263 (2.01 ), 1.280 (2.73), 1.290 (2.22), 1.308 (1.53), 1.574 (1.32), 1.640 (1.02), 1.753 (1.53), 1.853 (1.32), 1.882 (1.20), 2.031 (1.92), 2.062 (2.58), 2.086 (1.74), 2.122 (3.69), 2.137 (4.58), 2.162 (6.14), 2.327 (1.44), 2.669 (1.38), 2.710 (0.81 ), 2.739 (1.05), 3.512 (2.52), 3.688 (0.84), 3.900 (0.84), 7.563
(3.09) , 7.573 (2.85), 7.595 (4.28), 7.626 (2.67), 7.654 (9.32), 7.657 (9.41 ), 7.680 (0.60), 8.813
(2.10) , 12.069 (1.14).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1 H), 8.81 (t, 1 H), 7.70-7.52 (m, 5H), 7.51- 7.19 (br. m, 1 H), 3.99-3.82 (m, 1 H), 3.76-3.62 (m, 1 H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.84-2.69 (m, 1 H), - -
2.50-2.37 (m, 1 H, teilweise verdeckt), 2.24-1.99 (m, 8H), 1.93-1.82 (m, 1 H), 1.82-1.71 (m, 1 H), 1.70-1.49 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.08 (br. q, 1 H), 0.91 (t, 3H).
Beispiel 171
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}ami
pentansäure (Racemat)
Figure imgf000392_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (55 mg, 80.4 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 178A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (600 μΙ, 8.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 49 mg (100% Reinheit, 97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.91 ), -0.008 (16.00), 0.008 (14.22), 0.146 (1.95), 1.234 (0.51 ), 1.610 (3.52), 1.675 (6.66), 2.071 (1.40), 2.085 (1.95), 2.099 (2.63), 2.120 (3.18), 2.136 (7.09), 2.155 (3.52), 2.169 (14.39), 2.180 (3.35), 2.203 (1.49), 2.282 (1.40), 2.327 (2.55), 2.366 (0.42), 2.670 (2.04), 2.710 (0.55), 3.140 (8.79), 3.807 (1.23), 4.065 (1.99), 7.476 (2.50), 7.498 (3.56), 7.533 (3.18), 7.555 (5.43), 7.596 (3.78), 7.617 (2.59), 7.630 (1.74), 7.635 (1.61 ), 7.652 (6.24), 7.657 (5.90), 7.661 (4.63), 7.667 (5.94), 7.672 (3.01 ), 7.689 (1.57), 8.813 (2.25), 12.108 (1.10).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (br. s, 1 H), 8.92-8.69 (m, 1 H), 7.77-7.39 (m, 5H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1 H), 3.14 (br. s, 4H), 2.32-2.22 (m, 1 H), 2.21-2.01 (m, 6H), 1.67 (br. s, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H). - -
Beispiel 172
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}am
pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (92 mg, 95% Reinheit, 128 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 179A) in Dichlormethan (1.1 ml) unter Argon wurde TFA (960 μΙ, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 68 mg (100% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +31.4°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.92), -0.008 (15.84), 0.146 (1.96), 1.609 (3.95), 1.676 (7.70), 2.075 (1.68), 2.101 (3.23), 2.122 (4.27), 2.136 (8.34), 2.169 (16.00), 2.183 (3.27), 2.206 (1.56), 2.230 (0.76), 2.282 (1.56), 2.327 (2.91 ), 2.366 (1.52), 2.669 (2.31 ), 2.710 (1.52), 3.143 (10.13), 3.808 (1.44), 4.057 (2.19), 7.477 (2.67), 7.498 (3.91 ), 7.533 (3.47), 7.555 (5.79), 7.597 (4.27), 7.618 (2.99), 7.631 (1.76), 7.654 (6.46), 7.658 (6.34), 7.668 (6.30), 7.691 (1.52), 8.808 (2.79), 12.101 (0.48).
Beispiel 173
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (96 mg, 95% Reinheit, 133 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 180A) in Dichlormethan (1.1 ml) unter Argon wurde TFA (1.0 ml, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 62 mg (100% Reinheit, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -28.8°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.14), 0.147 (1.14), 1.607 (4.08), 1.675 (8.1 1 ), 2.072 (1.61 ), 2.086 (2.39), 2.099 (3.19), 2.120 (4.1 1 ), 2.136 (8.64), 2.156 (4.33), 2.169 (16.00), 2.181 (3.50), 2.203 (1.67), 2.282 (1.64), 2.327 (2.25), 2.367 (1.03), 2.669 (1.69), 2.710 (1.14), 3.141 (10.56), 3.807 (1.42), 4.054 (2.42), 7.476 (2.58), 7.497 (3.81 ), 7.533 (3.39), 7.555 (5.50), - -
7.598 (4.42), 7.618 (3.1 1 ), 7.629 (2.06), 7.651 (6.64), 7.656 (6.81 ), 7.666 (6.50), 7.688 (1.56), 8.810 (2.67), 12.1 1 1 (1.14).
Beispiel 174
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrroN
pentansäure (Racemat)
Figure imgf000394_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (55 mg, 82.1 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 181A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (610 μΙ, 8.2 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 41 mg (100% Reinheit, 81 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.74), -0.008 (16.00), 0.146 (1.82), 1.875 (15.55), 2.070 (2.64), 2.097 (4.97), 2.1 18 (5.12), 2.158 (8.72), 2.194 (15.1 1 ), 2.277 (2.23), 2.327 (2.78), 2.669 (2.04), 3.573 (1 1.14), 3.784 (2.12), 4.068 (3.34), 7.472 (8.09), 7.494 (13.07), 7.499 (8.76), 7.522 (4.64), 7.544 (8.24), 7.552 (5.31 ), 7.558 (7.39), 7.580 (5.16), 7.590 (5.79), 7.61 1 (3.56), 8.146 (2.26), 8.757 (4.08).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1 H), 8.76 (br. s, 1 H), 7.73-7.15 (m, 5H), 4.23-3.92 (m, 2H), 3.92-3.69 (m, 1 H), 3.57 (br. s, 4H), 2.39-2.02 (m, 7H), 1.88 (br. s, 4H).
Beispiel 175
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1) - -
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (92 mg, 97% Reinheit, 133 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 182A) in Dichlormethan (1.1 ml) unter Argon wurde TFA (990 μΙ, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 48 mg (100% Reinheit, 59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +31.4°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), -0.008 (15.65), 0.008 (16.00), 0.147 (1.97), 1.875 (15.71 ), 2.067 (2.90), 2.096 (4.93), 2.108 (5.22), 2.157 (8.64), 2.194 (15.19), 2.276 (2.38), 2.327 (4.81 ), 2.366 (1.62), 2.669 (3.59), 2.710 (1.39), 3.576 (1 1.13), 3.785 (2.09), 4.057 (3.36), 7.472 (9.10), 7.494 (14.03), 7.500 (8.93), 7.523 (5.28), 7.544 (9.28), 7.552 (5.74), 7.558 (7.71 ), 7.580 (5.22), 7.590 (5.97), 7.61 1 (3.59), 8.206 (1.74), 8.759 (4.00), 12.141 (0.93).
Beispiel 176
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)- pentansäure-Formiat (Enantiomer 2)
Figure imgf000395_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (98 mg, 94% Reinheit, 138 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 183A) in Dichlormethan (1.2 ml) unter Argon wurde TFA (1.0 ml, 14 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 51 mg (100% Reinheit, 56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -29.4°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (6.08), 0.008 (5.30), 0.146 (0.67), 1.876 (7.64), 2.070 (1.42), 2.085 (1.86), 2.097 (2.48), 2.1 10 (2.55), 2.1 18 (2.55), 2.131 (2.05), 2.159 (4.35), 2.194 (7.61 ), 2.231 (0.86), 2.281 (1.1 1 ), 2.305 (1.13), 2.327 (1.39), 2.366 (0.65), 2.670 (0.99), 2.674 (0.75), 2.710 (0.62), 3.143 (0.56), 3.574 (5.49), 3.769 (0.86), 3.785 (1.00), 3.800 (1.07), 4.034 (1.42), 4.069 (1.66), 4.085 (0.92), 4.102 (0.67), 7.472 (4.33), 7.477 (2.93), 7.495 (7.02), 7.500 (4.41 ), 7.523 (2.67), 7.544 (4.63), 7.552 (2.80), 7.558 (3.90), 7.564 (1.99), 7.574 (1.77), 7.580 (2.63), 7.590 (2.85), 7.612 (1.83), 8.145 (16.00), 8.757 (2.02).
Beispiel 177
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,3,6^ chlorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000396_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (56 mg, 77.8 μηηοΙ, Racemat, Bei- spiel 184A) in Dichlormethan (1.0 ml) wurde TFA (580 μΙ, 7.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 48 mg (100% Reinheit, 93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.885 (3.71 ), 2.103 (4.93), 2.1 16 (5.04), 2.135 (3.96), 2.159 (9.28), 2.188 (16.00), 2.307 (1.63), 2.328 (1.61 ), 2.670 (1.01 ), 3.174 (4.63), 3.453 (2.74), 3.483 (5.27), 3.51 1 (2.65), 3.819 (1.27), 4.071 (2.16), 7.479 (2.26), 7.501 (3.20), 7.535 (3.02), 7.556 (5.36), 7.599 (4.05), 7.620 (2.74), 7.681 (1.38), 7.703 (6.38), 7.709 (6.79), 7.716 (6.35), 7.739 (1.34), 8.822 (2.49), 12.109 (1.24). - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1 H), 8.95-8.67 (m, 1 H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.65-7.47 (m, 3H), 4.17-3.96 (m, 2H), 3.92-3.76 (m, 1 H), 3.48 (br. t, 2H), 3.17 (br. s, 2H), 2.19 (s, 9H), 1.94-1.82 (m, 2H).
Beispiel 178
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-m
chlorphenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (79 mg, 95% Reinheit, 104 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 185A) in Dichlormethan (890 μΙ) wurde TFA (780 μΙ, 10 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 19) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und die betreffenden Rückstände wurden lyophilisiert. Anschließend wurden die Lyophilisate in Methanol aufgenommen, vereinigt, und das Gemisch wurde unter Umgebungsbedingungen trocknen gelassen. Nach anschließendem Trocknen des Rückstandes im Vakuum wurden 49 mg (98% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +30.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.91 ), 0.146 (0.82), 1.886 (3.76), 2.102 (4.96), 2.1 17 (5.16), 2.136 (4.03), 2.158 (9.41 ), 2.188 (16.00), 2.229 (0.82), 2.307 (1.69), 2.328 (1.71 ), 2.366 (0.74), 2.669 (1.07), 2.710 (0.60), 3.162 (13.82), 3.175 (14.53), 3.453 (2.72), 3.483 (5.34), 3.512 (2.63), 3.819 (1.31 ), 3.833 (1.23), 4.062 (2.91 ), 4.076 (4.18), 4.088 (3.40), 7.479 (2.31 ), 7.500 (3.29), 7.534 (2.87), 7.556 (5.16), 7.598 (4.34), 7.620 (2.89), 7.685 (1.49), 7.703 (6.67), 7.709 (7.06), 7.716 (6.21 ), 7.738 (1.33), 8.822 (2.47), 12.100 (1.47).
Beispiel 179
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-m
phenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (100mg, 97% Reinheit, 134 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 186A) in Dichlormethan (1.2 ml) wurde TFA (1.0 ml, 13 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 19) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und die betreffenden Rückstände wurden lyophilisiert. Anschließend wurden die Lyophilisate in Methanol aufgenommen, vereinigt, und das Gemisch wurde unter - -
Umgebungsbedingungen trocknen gelassen. Nach anschließendem Trocknen des Rückstandes im Vakuum wurden 49 mg (98% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -26.7°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -0.008 (5.21 ), 0.008 (3.92), 0.146 (0.56), 1.884 (3.63), 2.065 (2.12), 2.078 (3.31 ), 2.103 (4.75), 2.1 17 (4.92), 2.136 (3.88), 2.158 (9.19), 2.188 (16.00), 2.206 (1.67), 2.229 (0.81 ), 2.279 (1.29), 2.307 (1.58), 2.327 (1.60), 2.366 (0.65), 2.670 (1.04), 2.710 (0.56), 3.162 (6.10), 3.175 (6.79), 3.453 (2.73), 3.482 (5.23), 3.51 1 (2.58), 3.802 (0.90), 3.817 (1.25), 3.833 (1.21 ), 4.048 (1.81 ), 4.074 (2.58), 4.106 (0.85), 7.479 (2.23), 7.500 (3.19), 7.535 (2.83), 7.556 (5.19), 7.598 (4.19), 7.620 (2.79), 7.680 (1.40), 7.685 (1.35), 7.703 (6.46), 7.709 (6.79), 7.716 (6.08), 7.738 (1.33), 8.821 (2.46), 12.100 (2.10).
Beispiel 180
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trichlor- phenyl)pentansäure (Diastereomengemisch)
Figure imgf000398_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (55 mg, 78.4 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 187A) in Dichlormethan (1.0 ml) wurde TFA (580 μΙ, 7.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rück- stand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 46 mg (100% Reinheit, 91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.84), -0.008 (16.00), 0.008 (15.66), 0.146 (1.80), 1.234 (0.68), 1.641 (1.24), 1.81 1 (1.24), 1.903 (1.88), 2.072 (1.33), 2.100 (2.40), 2.1 12 (2.70), 2.153 (7.06), 2.182 (12.62), 2.306 (1.37), 2.327 (2.52), 2.366 (0.81 ), 2.669 (1.84), 2.709 - -
(0.64), 3.105 (1.33), 3.171 (1.45), 3.385 (1.37), 3.441 (1.16), 3.472 (0.68), 3.832 (0.98), 4.060
(1.71 ), 4.819 (0.98), 4.940 (0.94), 7.477 (2.05), 7.499 (2.82), 7.533 (2.87), 7.555 (4.96), 7.597
(3.17), 7.617 (2.10), 7.654 (1.33), 7.676 (5.48), 7.680 (5.18), 7.690 (5.39), 7.712 (1.28), 8.819 (1.97), 12.102 (0.98). Beispiel 181
5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl^
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000399_0001
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (55 mg, 77.3 μηηοΙ, Diastereomerengemisch, Beispiel 188A) in Dichlormethan (1.0 ml) wurde TFA (570 μΙ, 7.7 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde in DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 45 mg (100% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 654/656/658 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.89), -0.008 (16.00), 0.008 (15.48), 0.146 (1.85), 0.893 (5.12), 0.912 (12.22), 0.930 (6.41 ), 1.068 (1.29), 1.092 (1.25), 1.261 (2.41 ), 1.279 (3.14), 1.571 (1.42), 1.640 (1.20), 1.751 (1.76), 1.850 (1.42), 1.880 (1.46), 2.073 (1.46), 2.127 (5.85), 2.154 (1 1.44), 2.159 (9.81 ), 2.184 (2.37), 2.206 (1.29), 2.230 (0.82), 2.276 (1.38), 2.327 (2.37), 2.366 (0.77), 2.426 (1.25), 2.669 (2.1 1 ), 2.710 (1.12), 2.754 (1.16), 3.493 (2.80), 3.523 (2.62), 3.819 (1.08), 4.047 (1.76), 4.080 (1.76), 7.475 (2.58), 7.497 (3.74), 7.527 (3.35), 7.549 (5.59), 7.590 (3.44), 7.596 (3.61 ), 7.612 (2.37), 7.632 (1.25), 7.658 (8.82), 7.663 (6.24), 7.684 (1.03), 8.802 (2.06), 12.107 (1.38). - -
Beispiel 182
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}^
fluorphenyl]pentansäure (Racemat)
Figure imgf000400_0001
Zu einer Lösung aus (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(difluormethoxy)-6-fluorphenyl]pentanoat (85 mg, 128 μηηοΙ, Racemat, Beispiel 189A) in Dichlormethan (1.1 ml) wurde TFA (220 μΙ, 2.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 3.5 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 52 mg (100% Reinheit, 67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.21 ), 1.608 (4.52), 1.673 (8.82), 1.908 (0.41 ), 1.924 (0.72), 1.941 (1.34), 1.963 (1.75), 1.986 (1.24), 2.004 (0.65), 2.036 (1.55), 2.055 (3.62), 2.093 (8.19), 2.134 (16.00), 3.139 (1 1.63), 3.534 (1.87), 3.665 (0.84), 3.680 (1.39), 3.697 (2.25), 3.713 (2.67), 3.728 (1.44), 3.745 (1.52), 3.762 (2.00), 3.781 (1.70), 3.794 (1.07), 3.815 (0.62), 7.020 (4.00), 7.041 (4.62), 7.050 (3.53), 7.091 (2.63), 7.1 14 (4.09), 7.138 (2.96), 7.234 (5.54), 7.359 (1.55), 7.380 (3.08), 7.397 (3.02), 7.418 (4.1 1 ), 7.478 (0.95), 7.628 (2.91 ), 7.650 (13.17), 7.659 (8.54), 7.664 (7.65), 7.681 (1.71 ), 7.686 (1.86), 8.775 (2.20), 8.790 (4.37), 8.805 (2.16), 12.045 (0.54).
Beispiel 183
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-[2-(difluormethoxy)-6- fluorphenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(difluormethoxy)-6-fluorphenyl]pentanoat (180 mg, 271 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 190A) in Dichlormethan (2.1 ml) wurde TFA (460 μΙ, 6.0 mmol) gegeben, und das Gemisch - - wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 121 mg (100% Reinheit, 73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = -30.4°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 1.608 (4.73), 1.673 (9.37), 1.921 (0.69), 1.939 (1.41 ), 1.959 (1.86), 1.984 (1.30), 2.003 (0.64), 2.034 (1.58), 2.050 (3.83), 2.087 (8.86), 2.133 (16.00), 2.327 (0.43), 2.670 (0.46), 3.137 (12.32), 3.532 (1.88), 3.663 (0.85), 3.678 (1.42), 3.696 (2.33), 3.71 1 (2.76), 3.726 (1.49), 3.744 (1.58), 3.761 (2.09), 3.780 (1.82), 3.793 (1.14), 3.814 (0.67), 7.020 (4.17), 7.040 (4.81 ), 7.049 (3.58), 7.091 (2.74), 7.1 13 (4.27), 7.138 (3.06), 7.233 (5.70), 7.359 (1.62), 7.379 (3.26), 7.396 (3.13), 7.417 (4.27), 7.474 (1.00), 7.626 (3.16), 7.648 (13.68), 7.658 (8.84), 7.662 (8.24), 7.680 (1.79), 7.685 (2.02), 8.776 (2.26), 8.791 (4.44), 8.805 (2.18), 12.067 (0.62). Beispiel 184
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolm^
fluorphenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-[2-(difluormethoxy)-6-fluorphenyl]pentanoat (145 mg, 218 μηηοΙ, Enantiomer 2, Bei- spiel 191A) in Dichlormethan (1.7 ml) wurde TFA (370 μΙ, 4.8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 95 mg (100% Reinheit, 72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +29.9°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.070 (0.53), 1.608 (4.56), 1.673 (9.01 ), 1.921 (0.70), 1.939 (1.37), 1.959 (1.76), 1.984 (1.24), 2.000 (0.64), 2.034 (1.52), 2.052 (3.62), 2.090 (8.27), 2.133 (16.00), 2.669 (0.44), 3.137 (1 1.85), 3.532 (1.81 ), 3.664 (0.80), 3.678 (1.36), 3.696 (2.21 ), 3.712 (2.64), 3.727 (1.46), 3.744 (1.54), 3.763 (2.00), 3.781 (1.73), 3.815 (0.63), 7.020 (4.01 ), 7.041 (4.64), 7.049 (3.41 ), 7.091 (2.61 ), 7.1 14 (4.15), 7.138 (2.97), 7.234 (5.33), 7.359 (1.49), 7.380 (3.1 1 ), 7.397 (2.99), 7.417 (4.01 ), 7.474 (0.98), 7.626 (2.92), 7.648 (12.70), 7.658 (7.83), 7.662 (7.47), 7.680 (1.63), 7.684 (1.80), 8.775 (2.16), 8.789 (4.27), 8.804 (2.14), 12.053 (1.06). - -
Beispiel 185
(-)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbon
pentansäure (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 78 (Diastereomerengemisch)]
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (470 mg, 742 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 192A) in Di- chlormethan (13 ml) wurde TFA (1.3 ml, 16 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 32) ge- reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceto- nitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 372 mg (100% Reinheit, 68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -9.3°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.49), 0.006 (1.24), 1 .640 (2.13), 1.775 (0.87), 1 .793 (2.38), 1 .801 (2.71 ), 1.818 (3.92), 1 .835 (3.85), 1.853 (2.01 ), 1 .906 (3.85), 1.916 (2.80), 1 .923 (3.08), 1 .944 (1 .86), 1.966 (1.19), 1 .973 (1 .24), 1.990 (0.72), 2.022 (0.95), 2.032 (1.71 ), 2.049 (6.03), 2.070 (5.1 1 ), 2.077 (5.53), 2.094 (4.64), 2.1 17 (3.43), 2.134 (7.30), 2.146 (15.75), 3.067 (1.67), 3.087 (2.43), 3.161 (2.60), 3.175 (2.56), 3.196 (1.61 ), 3.281 (1.64), 3.295 (2.57), 3.307 (3.21 ), 3.320 (3.36), 3.335 (2.14), 3.389 (2.50), 3.410 (1.66), 3.415 (1 .66), 3.436 (2.25), 3.457 (1.57), 3.595 (2.39), 4.829 (1.80), 4.919 (1 .56), 4.925 (1.81 ), 4.931 (1 .50), 7.259 (2.37), 7.273 (4.84), 7.287 (3.20), 7.289 (3.16), 7.358 (3.08), 7.373 (5.30), 7.387 (2.77), 7.443 (8.03), 7.445 (8.07), 7.459 (6.96), 7.461 (6.79), 7.482 (6.24), 7.485 (6.43), 7.498 (5.40), 7.500 (5.27), 7.651 (4.10), 7.669 (16.00), 7.676 (1 1.40), 7.680 (9.95), 7.694 (2.38), 7.698 (2.47), 8.720 (3.02), 8.731 (5.62), 8.743 (2.74).
Beispiel 186
(-)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (420 mg, 664 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 193A) in Dichlormethan (12 ml) wurde TFA (1.1 ml, 15 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 32) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceto- - - nitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 331 mg (100% Reinheit, 86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -16.5°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1 .47), 0.007 (1 .09), 1.644 (1 .88), 1 .650 (1 .80), 1 .772 (0.62), 1 .791 (2.00), 1.799 (2.22), 1 .815 (3.30), 1.833 (3.44), 1 .851 (1 .68), 1.905 (3.34), 1 .922 (2.59), 1 .943 (1 .35), 1.949 (1.32), 1 .967 (1 .01 ), 1.975 (1.02), 1 .983 (0.67), 1.991 (0.54), 2.019 (0.68), 2.029 (1 .29), 2.038 (1.58), 2.046 (5.27), 2.066 (4.31 ), 2.073 (4.72), 2.090 (4.20), 2.1 13 (2.61 ), 2.130 (5.56), 2.144 (12.88), 2.518 (0.57), 2.522 (0.43), 3.073 (1.31 ), 3.094 (2.18), 3.108 (1.92), 3.150 (2.24), 3.163 (2.22), 3.185 (1.32), 3.282 (1.40), 3.297 (2.20), 3.309 (2.83), 3.322 (3.01 ), 3.337 (1 .88), 3.385 (2.32), 3.406 (1 .51 ), 3.41 1 (1.50), 3.427 (2.03), 3.432 (2.1 1 ), 3.453 (1.48), 3.592 (2.08), 3.651 (1.20), 3.665 (2.13), 3.676 (2.72), 3.686 (2.31 ), 4.820 (1.33), 4.826 (1.57), 4.915 (1 .34), 4.921 (1.57), 4.927 (1 .30), 7.257 (1.94), 7.260 (2.01 ), 7.273 (4.31 ), 7.288 (2.95), 7.290 (2.80), 7.359 (2.64), 7.374 (4.73), 7.388 (2.45), 7.442 (8.34), 7.445 (7.88), 7.458 (7.21 ), 7.461 (6.59), 7.482 (5.70), 7.484 (5.71 ), 7.497 (4.85), 7.651 (3.74), 7.668 (16.00), 7.675 (1 1.47), 7.679 (9.85), 7.693 (2.33), 7.697 (2.46), 8.720 (2.73), 8.732 (5.23), 8.743 (2.55).
Beispiel 187
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorpher^ pentansäure (Diastereomer 3)
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (580 mg, 916 μηηοΙ, Diastereomer 3, Beispiel 194A) in Dichlormethan (8 ml) wurde TFA (1.4 ml, 18 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) ge- reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceto- nitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 470 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +10.0°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.12), 0.008 (2.34), 1.641 (1 .61 ), 1 .793 (1 .81 ), 1 .81 1 (2.86), 1 .835 (3.14), 1.858 (1.83), 1 .898 (2.57), 1.917 (2.18), 1 .948 (1.57), 1.982 (0.97), 2.012 (0.69), 2.045 (4.00), 2.079 (4.65), 2.088 (4.76), 2.143 (16.00), 2.327 (0.60), 2.366 (0.43), 2.670 (0.60), 3.060 (1 .10), 3.093 (1.78), 3.158 (1 .92), 3.175 (1.84), 3.202 (1 .07), 3.380 (1.98), 3.406 (1.07), 3.438 (1 .66), 3.464 (1.06), 3.594 (1 .82), 3.680 (3.53), 4.817 (1 .32), 4.937 (1.32), - -
7.256 (1.68), 7.274 (3.88), 7.291 (2.78), 7.356 (2.33), 7.374 (4.34), 7.392 (2.23), 7.441 (6.24), 7.444 (5.85), 7.461 (5.31 ), 7.464 (4.93), 7.484 (5.31 ), 7.500 (4.60), 7.647 (2.38), 7.668 (13.37), 7.675 (9.32), 7.680 (8.01 ), 7.698 (1.56), 7.702 (1 .76), 8.716 (2.06), 8.730 (4.24), 8.745 (2.04), 12.062 (0.71 ). Beispiel 188
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carb^
pentansäure (Diastereomer 4)
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (609 mg, 962 μηηοΙ, Diastereomer 4, Beispiel 195A) in Di- chlormethan (8 ml) wurde TFA (1.5 ml, 19 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceto- nitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 485 mg (100% Reinheit, ee-Wert >95%, 87% d. Th.) der Ti- telverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.646 (1.83), 1 .765 (0.56), 1 .792 (1.99), 1 .81 1 (3.13), 1 .819 (2.79), 1 .834 (3.36), 1.858 (2.09), 1 .901 (2.96), 1.921 (2.38), 1 .948 (1 .57), 1.983 (1.04), 2.01 1 (0.79), 2.045 (4.41 ), 2.080 (5.20), 2.088 (5.48), 2.101 (2.64), 2.142 (16.00), 2.218 (0.42), 2.327 (0.45), 2.366 (0.42), 2.670 (0.47), 2.710 (0.44), 3.068 (1.1 1 ), 3.100 (2.08), 3.147 (2.16), 3.162 (2.10), 3.190 (1 .1 1 ), 3.376 (2.35), 3.409 (1 .20), 3.433 (1.91 ), 3.461 (1 .20), 3.593 (2.05), 3.645 (1.01 ), 3.664 (2.25), 3.678 (3.47), 4.814 (1 .44), 4.934 (1.43), 7.257 (1 .79), 7.275 (4.15), 7.293 (2.91 ), 7.357 (2.52), 7.375 (4.58), 7.394 (2.42), 7.441 (6.19), 7.444 (6.08), 7.461 (5.32), 7.464 (5.20), 7.484 (5.92), 7.501 (4.82), 7.646 (2.35), 7.668 (13.36), 7.675 (9.12), 7.679 (7.80), 7.697 (1 .46), 7.702 (1.63), 8.716 (2.26), 8.730 (4.52), 8.744 (2.19), 12.050 (0.58).
Beispiel 189
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentansäure (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 123 (Diastereomerengemisch)]
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (60 mg, 90 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 196A) in Dichlormethan (690 μΙ) wurde TFA (150 μΙ, 2.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode - -
7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ace- tonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 43 mg (100% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +15.8°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.36), 0.069 (0.58), 1.652 (1 .85), 1 .773 (0.52), 1 .812 (1.73), 1 .905 (4.46), 1.925 (4.44), 1 .935 (3.90), 1.957 (3.44), 1 .974 (3.09), 1.987 (2.33), 1 .998 (3.21 ), 2.036 (1 .48), 2.051 (2.71 ), 2.074 (2.78), 2.092 (1.69), 2.1 10 (2.91 ), 2.135 (2.12), 2.177 (14.09), 2.328 (0.51 ), 2.670 (0.49), 3.1 13 (2.20), 3.169 (2.39), 3.187 (2.31 ), 3.213 (1 .42), 3.320 (1 1 .51 ), 3.394 (2.51 ), 3.420 (1 .33), 3.452 (2.05), 3.479 (1.32), 3.627 (1.84), 3.643 (2.09), 3.702 (2.12), 3.718 (1 .77), 3.733 (1.19), 4.824 (1 .57), 4.944 (1.56), 7.463 (2.86), 7.482 (4.75), 7.500 (2.94), 7.658 (1.91 ), 7.680 (16.00), 7.687 (1 1 .53), 7.706 (5.71 ), 7.724 (10.67), 7.733 (7.57), 7.741 (6.70), 8.778 (2.25), 8.793 (4.51 ), 8.808 (2.24).
Beispiel 190
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (60 mg, 90 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 197A) in Dichlormethan (690 μΙ) wurde TFA (150 μΙ, 2.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ace- tonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 38 mg (100% Reinheit, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +21.1 °, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.92), 1.651 (1 .87), 1 .771 (0.52), 1.81 1 (1 .72), 1 .903 (4.20), 1 .923 (4.35), 1.952 (3.26), 1 .968 (3.32), 1.981 (2.34), 1 .992 (3.53), 2.030 (1.48), 2.046 (2.71 ), 2.069 (2.78), 2.086 (1.60), 2.105 (2.86), 2.131 (2.09), 2.177 (13.12), 2.327 (0.52), 2.670 (0.49), 3.083 (1 .26), 3.1 14 (2.23), 3.169 (2.41 ), 3.184 (2.37), 3.212 (1 .51 ), 3.309 (7.64), 3.322 (8.73), 3.338 (7.32), 3.395 (2.74), 3.420 (1 .48), 3.452 (2.14), 3.479 (1 .38), 3.605 (1.26), 3.622 (1.90), 3.639 (2.06), 3.708 (2.01 ), 3.724 (1 .76), 3.741 (1.22), 4.824 (1.52), 4.944 (1.52), 7.463 (2.71 ), 7.482 (4.63), 7.500 (2.86), 7.657 (1 .95), 7.679 (16.00), 7.686 (1 1.33), 7.708 (5.90), 7.723 (10.09), 7.734 (7.42), 7.739 (7.24), 8.784 (2.18), 8.799 (4.37), 8.813 (2.19). - -
Beispiel 191
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylcM
phenyl]pentansäure (Diastereomer 3)
Umsetzung und Trennung der Mischfraktion aus Beispiel 196A (Peak 1 ):
Die in Beispiel 196A beschriebene Mischfraktion (Peak 1 ) wurde in Dichlormethan (1.5 ml) gelöst, mit TFA (340 μΙ, 4.4 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die produkthal- tigen Fraktionen wurden gesammelt (dabei trat Substanzverlust auf), vereinigt, eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 45 mg (100% Reinheit) 5-[({6- Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]- pentansäure (Diasteremerengemisch) erhalten.
14 mg dieses Diastereomerengemisches wurde in einem Gemisch (8 ml) aus Acetonitril und Methanol gelöst und mittels präparativer SFC an chiraler Phase gereinigt (siehe Beispiele 191 und 192) [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 2.0 ml; Temperatur 40 °C, UV-Detektion 210 nm, Eluent: 80% Kohlendioxid / 20% Ethanol; Laufzeit 6.5 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der Rückstand wurde jeweils lyophilisiert.
(-)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-m
phenyljpentansäure (Diastereomer 3)
Bei der beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 3 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an erster Position eluierendes Diastereomer erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.29), 0.006 (0.25), 0.069 (0.38), 0.843 (0.31 ), 1 .033 (0.89), 1 .045 (0.90), 1.236 (0.47), 1 .296 (0.21 ), 1.483 (0.16), 1 .498 (0.17), 1.652 (1.74), 1 .813 (1.61 ), 1 .829 (1 .36), 1.907 (4.05), 1 .914 (4.49), 1.924 (3.83), 1 .947 (2.99), 1.965 (2.07), 1 .979 (3.03), 1 .989 (2.09), 1.998 (2.78), 2.007 (1 .91 ), 2.045 (1.72), 2.057 (2.46), 2.076 (2.68), 2.090 (1.44), 2.107 (2.78), 2.1 18 (1.61 ), 2.133 (2.08), 2.177 (10.18), 2.215 (0.82), 2.359 (0.30), 2.363 (0.36), 2.432 (1 .68), 2.637 (0.45), 2.640 (0.34), 3.087 (1.24), 3.106 (1 .94), 3.173 (2.21 ), 3.188 (2.24), 3.208 (1 .55), 3.229 (3.57), 3.396 (3.72), 3.422 (2.39), 3.448 (2.66), 3.469 (1.89), 3.604 (1.48), 3.614 (1 .57), 3.629 (1.80), 3.642 (1 .90), 3.705 (1.90), 3.717 (1 .73), 3.922 (0.24), 3.933 (0.24), 3.962 (0.30), 3.985 (0.27), 4.836 (1.52), 4.923 (1.82), 4.931 (1 .65), 4.938 (1.32), 7.467 (2.66), 7.483 (4.72), 7.497 (2.92), 7.662 (3.02), 7.679 (16.00), 7.685 (12.54), 7.689 (1 1 .15), 7.703 (3.21 ), 7.707 (6.31 ), 7.724 (9.33), 7.735 (6.85), 7.740 (6.75), 7.749 (2.78), 7.826 (0.92), 8.777 (2.43), 8.789 (4.78), 8.801 (2.35). - -
Beispiel 192
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylcM
phenyl]pentansäure (Diastereomer 4)
Bei der in Beispiel 191 beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 3 mg (100% Reinheit) der Titelverbindung als an zweiter Position eluierendes Diastereomer erhalten.
LC-MS Methode 1 ): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.145 (0.03), 1.199 (0.06), 1.313 (0.08), 1 .324 (0.10), 1 .359 (16.00), 1 .515 (0.07), 1.606 (1.36), 1 .786 (0.95), 1.829 (0.23), 1 .856 (0.12), 2.014 (0.07), 2.033 (0.27), 2.044 (0.29), 2.065 (1 .27), 2.089 (0.32), 2.096 (0.28), 2.128 (0.72), 2.327 (0.04), 2.669 (0.04), 3.369 (0.20), 3.386 (0.20), 3.496 (1.10), 3.51 1 (1.53), 3.525 (1.08), 3.602 (0.20), 3.618 (0.27), 3.630 (0.26), 3.645 (0.24), 3.663 (0.18), 7.358 (0.39), 7.384 (0.20), 7.397 (0.78), 7.408 (0.64), 7.414 (0.61 ), 7.420 (0.72), 7.432 (0.19), 7.534 (0.65), 7.546 (0.46), 7.556 (1.45), 7.569 (0.34), 7.600 (0.62), 7.606 (0.59), 7.623 (0.33), 7.628 (0.32), 8.703 (0.21 ), 8.718 (0.40), 8.732 (0.20). Beispiel 193
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-me
methyl)phenyl]pentansäure (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 124 (Diastereomerengemisch)]
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (45 mg, 67 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 198A) in Dichlormethan (510 μΙ) wurde TFA (1 10 μΙ, 1.5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ace- tonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 33 mg (100% Reinheit, 81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +1 1.5°, 436 nm, c = 0.44 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (1.56), 0.913 (3.64), 0.932 (1.85), 1 .263 (0.63), 1 .281 (0.82), 1 .298 (0.59), 1.571 (0.42), 1 .753 (0.48), 1.887 (0.65), 1 .921 (0.41 ), 1.965 (0.46), 1 .989 (0.49), 2.049 (0.52), 2.072 (0.57), 2.089 (0.48), 2.130 (1.77), 2.434 (0.42), 2.501 (16.00), 2.749 (0.48), 3.51 1 (0.75), 3.532 (0.62), 3.716 (0.46), 3.732 (0.40), 7.459 (0.53), 7.479 (0.88), 7.497 (0.53), 7.657 (3.86), 7.685 (0.50), 7.706 (0.96), 7.715 (1.30), 7.735 (2.15), 7.754 (0.48), 8.778 (0.74). - -
Beispiel 194
(■)_5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl^
methyl)phenyl]pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (40 mg, 59 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 199A) in Dichlormethan (450 μΙ) wurde TFA (100 μΙ, 1.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ace- tonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 33 mg (100% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -42.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.17), 0.896 (6.44), 0.915 (16.00), 0.934 (7.90), 1 .060 (0.48), 1 .087 (1 .16), 1.1 13 (1.24), 1 .139 (0.55), 1.234 (0.82), 1 .247 (1 .07), 1.264 (2.26), 1 .281 (3.55), 1 .299 (3.26), 1.315 (1.91 ), 1 .333 (0.76), 1.578 (1.42), 1 .618 (1 .33), 1.651 (1.17), 1 .763 (1.74), 1 .797 (1 .17), 1.858 (1.58), 1 .895 (2.34), 1.927 (1.27), 1 .945 (1 .22), 1.967 (0.98), 1 .985 (1.74), 1 .997 (1 .06), 2.008 (2.1 1 ), 2.025 (0.80), 2.041 (1.12), 2.057 (2.00), 2.080 (2.04), 2.097 (1.20), 2.1 10 (2.27), 2.165 (10.84), 2.328 (0.56), 2.367 (0.30), 2.671 (0.47), 2.71 1 (0.25), 2.779 (0.72), 2.809 (1 .32), 3.326 (1.42), 3.546 (2.56), 3.577 (2.59), 3.618 (1.37), 3.634 (1.42), 3.724 (1.28), 4.333 (0.69), 7.415 (0.63), 7.465 (1.66), 7.484 (3.16), 7.502 (2.03), 7.706 (10.33), 7.724 (6.22), 7.741 (8.10), 7.758 (1.71 ), 8.778 (1 .46), 8.792 (2.81 ), 8.807 (1 .49).
Beispiel 195
5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)^ phenyl]pentansäure (Diastereomer 3)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (55 mg, 81 μηηοΙ, Diastereomer 3, Beispiel 200A) in Dichlormethan (625 μΙ) wurde TFA (138 μΙ, 1.78 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlor- methan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ace- tonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 33 mg (100% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.896 (6.71), 0.915 (16.00), 0.933 (7.95), 1.060 (0.50), 1.089 (1.32), 1.118 (1.37), 1.140 (0.62), 1.233 (0.74), 1.248 (1.12), 1.265 (2.52), 1.275 (2.32), 1.283 (3.35), 1.292 (2.79), 1.301 (2.42), 1.310 (1.90), 1.344 (0.28), 1.580 (1.69), 1.606 (1.47), 1.616 (1.53), 1.648 (1.30), 1.678 (0.58), 1.763 (1.92), 1.796 (1.31), 1.856 (1.82), 1.895 (2.61), 1.920 (1.46), 1.927 (1.46), 1.943 (1.42), 1.965 (1.14), 1.982 (1.98), 1.995 (1.20), 2.006 (2.34), 2.023 (1.04), 2.044 (1.28), 2.059 (2.27), 2.082 (2.50), 2.137 (6.50), 2.328 (0.40), 2.367 (0.31), 2.671 (0.37), 2.711 (0.24), 2.784 (0.87), 2.812 (1.60), 2.840 (0.89), 3.324 (1.56), 3.545 (2.89), 3.576 (2.80), 3.609 (1.15), 3.626 (1.48), 3.643 (1.56), 3.708 (1.13), 3.725 (1.89), 3.742 (1.68), 3.759 (1.21), 3.775 (0.66), 4.374 (0.60), 7.465 (2.03), 7.483 (3.62), 7.502 (2.29), 7.690 (1.98), 7.710 (13.25), 7.728 (4.42), 7.739 (8.10), 7.761 (2.15), 8.780 (1.62), 8.795(3.23), 8.809 (1.68).
Beispiel 196
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methy^
methyl)phenyl]pentansäure (Diastereomer 4)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (45 mg, 67 μηηοΙ, Diastereomer 4, Beispiel 201A) in Dichlormethan (512 μΙ) wurde TFA (113 μΙ, 1.46 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ace- tonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 22 mg (100% Reinheit, 54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +36.5°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (6.49), 0.914 (16.00), 0.933 (7.87), 1.045 (0.48), 1.074 (1.22), 1.097 (1.27), 1.126 (0.56), 1.245 (1.11), 1.262 (2.28), 1.279 (3.44), 1.296 (3.11), 1.312 (1.94), 1.330 (0.77), 1.572 (1.42), 1.615 (1.37), 1.644 (1.20), 1.755 (1.80), 1.788 (1.19), 1.853 (1.63), 1.894 (2.29), 1.926 (1.31), 1.942 (1.33), 1.965 (1.02), 1.982 (1.75), 1.994 (1.19), 2.006 (2.13), 2.024 (0.84), 2.041 (1.16), 2.056 (2.06), 2.079 (2.04), 2.097 (1.29), 2.110 (2.32), 2.159 (11.74), 2.328 (0.58), 2.367 (0.41), 2.429 (1.18), 2.458 (1.97), 2.670 (0.49), 2.710 (0.42), 2.733 (0.86), 2.759 (1.56), 2.790 (0.85), 3.325 (1.61), 3.522 (5.03), 3.543 (4.60), 3.595 (2.21), 3.614 (2.34), 3.631 (2.17), 3.716 (1.56), 7.414 (0.69), 7.464 (1.69), 7.483 (3.14), 7.501 (1.93), 7.643 (0.61), 7.665 (14.63), 7.690 (1.70), 7.709 (3.46), 7.723 (6.19), 7.740 (7.10), 7.756 (1.65), 8.756 (1.60), 8.770 (3.12), 8.785 (1.58). - -
Beispiel 197
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methy^
methyl)phenyl]pentansäure (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 125 (Diastereomerengemisch)]
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}car- bonyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (70 mg, 106 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 202A) in Dichlormethan (810 μΙ) wurde TFA (180 μΙ, 2.32 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 45 mg (100% Reinheit, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +22.2°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.18), -0.008 (1.58), 0.008 (1 .81 ), 0.069 (0.44), 0.146 (0.19), 0.927 (10.77), 0.943 (10.98), 0.984 (0.16), 1 .056 (0.36), 1 .084 (1 .12), 1 .1 14 (1.17), 1.135 (0.48), 1.235 (0.33), 1.633 (0.97), 1 .663 (1.14), 1 .691 (0.56), 1.737 (2.00), 1 .771 (1.99), 1.797 (2.53), 1.827 (1.55), 1.893 (1.08), 1 .902 (1.01 ), 1 .924 (1 .40), 1.938 (1.28), 1 .952 (1.21 ), 1.968 (1.64), 1.981 (0.97), 1.992 (1.83), 2.001 (1.10), 2.032 (0.90), 2.047 (1.77), 2.071 (1.84), 2.088 (1.01 ), 2.108 (1.88), 2.162 (8.48), 2.328 (0.30), 2.367 (0.19), 2.436 (1.04), 2.465 (1.69), 2.670 (0.37), 2.691 (0.96), 2.718 (1.71 ), 2.747 (0.94), 3.452 (1.85), 3.479 (3.26), 3.508 (1.63), 3.608 (0.78), 3.625 (1.19), 3.641 (1.32), 3.696 (1.34), 3.712 (1 .15), 3.729 (0.76), 7.435 (0.73), 7.462 (1.67), 7.481 (2.99), 7.499 (1 .81 ), 7.636 (0.90), 7.657 (16.00), 7.661 (8.05), 7.684 (1.57), 7.707 (3.18), 7.722 (6.86), 7.732 (4.91 ), 7.739 (4.39), 8.766 (1.46), 8.781 (2.92), 8.795 (1.44), 12.101 (0.17).
Beispiel 198
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidi
methyl)phenyl]pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}car- bonyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (70 mg, 106 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 203A) in Dichlormethan (810 μΙ) wurde TFA (180 μΙ, 2.3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde - - aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 47 mg (100% Reinheit, 73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +1 1.7°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.27), 0.008 (1.49), 0.069 (0.30), 0.146 (0.17), 0.928 (1 1 .12), 0.944 (1 1 .35), 1.059 (0.37), 1 .085 (1.15), 1 .1 15 (1 .18), 1 .136 (0.47), 1.235 (0.19), 1.635 (0.98), 1.665 (1 .19), 1.695 (0.56), 1.737 (2.01 ), 1.771 (1.99), 1 .797 (2.48), 1.828 (1.54), 1.897 (1.09), 1.907 (1.03), 1.927 (1.25), 1 .942 (1.18), 1 .961 (1 .04), 1.978 (1.67), 1 .990 (1.02), 2.002 (1.92), 2.01 1 (1.17), 2.039 (1.00), 2.053 (1.87), 2.076 (1 .89), 2.094 (1.09), 2.1 13 (1.91 ), 2.168 (10.24), 2.328 (0.43), 2.366 (0.20), 2.438 (1.20), 2.468 (1.84), 2.670 (0.48), 2.689 (0.90), 2.718 (1.63), 2.746 (0.89), 3.452 (1.81 ), 3.480 (3.20), 3.508 (1 .54), 3.612 (1.12), 3.629 (1.22), 3.707 (1.17), 3.723 (1.04), 7.424 (0.65), 7.465 (1.63), 7.483 (2.97), 7.501 (1.79), 7.636 (0.89), 7.658 (16.00), 7.662 (7.92), 7.685 (1.30), 7.709 (3.20), 7.724 (6.78), 7.735 (4.84), 7.741 (4.46), 8.760 (1.53), 8.775 (3.04), 8.789 (1 .47), 12.012 (0.45). Beispiel 199
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpip^
methyl)phenyl]pentansäure (Diastereomer 3)
Umsetzung und Trennung der Mischfraktion aus Beispiel 202A (Peak 1 ):
Die in Beispiel 202A beschriebene Mischfraktion (Peak 1 ) wurde in Dichlormethan (1.8 ml) ge- löst, mit TFA (390 μΙ, 5.05 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 106 mg (100% Reinheit) 5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1- yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentansäure (Diasteremerengemisch) erhalten.
78 mg dieses Diastereomerengemisches wurde in einem Gemisch (8 ml) aus Acetonitril und Methanol gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase gereinigt (siehe Beispiele 199 und 200) [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Injektion: 2.0 ml; Temperatur 40 °C, UV-Detektion 210 nm, Eluent: 80% Kohlendioxid / 20% Ethanol; Laufzeit 6.5 min, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der Rückstand wurde jeweils lyophilisiert.
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(trifluo methyl)phenyl]pentansäure (Diastereomer 3) - -
Bei der beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 24 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als an erster Position eluierendes Diastereomer erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.79), 0.008 (0.76), 0.069 (0.28), 0.927 (10.81 ), 0.943 (10.94), 1 .056 (0.42), 1.084 (1.13), 1.108 (1 .18), 1.136 (0.48), 1.237 (0.16), 1 .633 (1.00), 1 .663 (1 .16), 1.737 (2.02), 1 .744 (1 .93), 1.772 (2.02), 1 .797 (2.51 ), 1.828 (1.59), 1 .898 (1.22), 1 .909 (1 .22), 1.929 (1.37), 1 .942 (1 .31 ), 1.963 (1.20), 1 .979 (1 .84), 1.992 (1.24), 2.004 (2.13), 2.012 (1 .20), 2.040 (1.15), 2.055 (2.08), 2.079 (2.19), 2.096 (1 .33), 2.1 14 (2.35), 2.162 (8.78), 2.328 (0.42), 2.366 (0.31 ), 2.436 (1 .08), 2.466 (1.74), 2.670 (0.48), 2.691 (0.94), 2.718 (1.67), 2.747 (0.93), 3.452 (1.70), 3.479 (3.15), 3.509 (1.53), 3.628 (1 .16), 3.644 (1.35), 3.697 (1.39), 3.713 (1 .17), 7.432 (0.80), 7.464 (1 .77), 7.483 (3.21 ), 7.502 (1 .99), 7.636 (0.94), 7.658 (16.00), 7.662 (7.86), 7.685 (1 .53), 7.709 (3.51 ), 7.724 (6.91 ), 7.740 (5.40), 7.754 (1.76), 8.756 (1 .54), 8.770 (3.12), 8.785 (1.54), 12.030 (2.34).
Beispiel 200
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperi
methyl)phenyl]pentansäure (Diastereomer 4)
Bei der in Beispiel 199 beschriebenen Diastereomerentrennung wurden 23 mg (100% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als an zweiter Position eluierendes Diastereomer erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.84), 0.069 (0.29), 0.928 (1 1.23), 0.944 (1 1 .35), 1 .085 (1 .20), 1.1 15 (1 .22), 1.136 (0.52), 1.634 (1.04), 1.665 (1.28), 1.692 (0.64), 1.737 (2.13), 1.771 (2.10), 1.797 (2.59), 1.828 (1.65), 1 .897 (1.30), 1 .909 (1 .29), 1 .929 (1.44), 1 .943 (1.42), 1.963 (1.22), 1.980 (1.93), 1.993 (1.27), 2.004 (2.23), 2.014 (1 .33), 2.040 (1.25), 2.055 (2.17), 2.078 (2.26), 2.096 (1.43), 2.1 14 (2.23), 2.168 (10.68), 2.255 (0.24), 2.328 (0.50), 2.367 (0.27), 2.438 (1.21 ), 2.469 (1.90), 2.670 (0.59), 2.690 (0.94), 2.718 (1 .67), 2.746 (0.93), 3.453 (1.89), 3.480 (3.27), 3.509 (1.63), 3.613 (1.27), 3.630 (1.33), 3.708 (1 .29), 3.724 (1.16), 7.425 (0.71 ), 7.465 (1.79), 7.484 (3.29), 7.502 (2.08), 7.636 (0.78), 7.658 (16.00), 7.662 (8.26), 7.690 (1.53), 7.709 (3.65), 7.725 (7.44), 7.735 (5.58), 7.742 (5.23), 8.758 (1 .60), 8.773 (3.25), 8.788 (1.62), 12.029 (2.27). Beispiel 201
(-)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3- methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 138 (Diastereomerengemisch)] - -
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (70 mg, 101 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 204A) in Dichlormethan (1.8 ml) wurde TFA (172 μΙ, 2.23 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 40 mg (100% Reinheit, 62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -20.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.74), 0.006 (1.29), 0.1 17 (0.17), 1.234 (0.48),
1 358 (0 18), 1 647 (2 01 ), 1 777 (0.83), 1 794 (1.85), 1.807 (3.28), 1 .815 (3.49), 1.825 (3.10),
1 833 (3 74), 1 851 (2 21 ), 1 910 (3.53), 1 926 (2.82), 1.948 (1.55), 1 .970 (1 .09), 1.978 (1.12),
1 995 (0 62), 2 010 (0 51 ), 2 031 (1.08), 2 042 (2.73), 2.068 (9.82), 2.072 (8.73), 2.093 (2.44), 22.110066 ( (11.5599)),, 22.115533 ( (88.4477)),, 22.224422 ( (00..3333)),, 22.335588 ( (00..3311 )),, 2.362 (0.41 ), 2.519 (0.94), 2.523 (0.70),
2 632 (0 31 ), 2 636 (0 41 ), 2 639 (0.31 ), 3 079 (1 .46), 3.100 (2.29), 3.163 (2.39), 3.177 (2.41 ),
3 198 (1 53), 3 292 (1 73), 3 305 (2.59), 3 318 (3.24), 3.331 (3.42), 3.345 (2.27), 3.390 (4.35),
3 395 (4 39), 3 415 (2 52), 3 441 (2.30), 3 463 (1 .61 ), 3.594 (1.07), 3.605 (1 .65), 3.620 (2.70),
3 632 (3 18), 3 645 (1 99), 3 656 (1.71 ), 3 670 (2.44), 3.684 (2.05), 3.696 (1 .26), 3.71 1 (0.70), 44.883311 ( (11.6644)),, 44.992200 ( (11.4400)),, 44.992266 ( (11..6644)),, 44.993322 ( (11..3377)),, 7.343 (2.70), 7.347 (2.74), 7.351 (2.93),
7 355 (3 78), 7 359 (4 72), 7 362 (3.77), 7 384 (1 .38), 7.389 (2.08), 7.399 (6.05), 7.403 (8.73),
7 410 (7 42), 7 417 (7 35), 7 431 (1.78), 7 468 (0.96), 7.550 (4.55), 7.554 (3.30), 7.562 (3.39), 7.569 (3.42), 7.657 (3.58), 7.674 (16.00), 7.681 (10.84), 7.685 (9.37), 7.699 (2.17), 7.703 (2.30), 8.746 (2.70), 8.757 (4.94), 8.769 (2.51 ). Beispiel 202
(-)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(trifl
methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (70 mg, 103 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 205A) in Dichlormethan (1.8 ml) wurde TFA (174 μΙ, 2.26 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 37 mg (100% Reinheit, 58% d. Th.) der Titelverbin- dung erhalten. - -
[a]D 20 = -14.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.23), -0.007 (2.56), 0.006 (1 .91 ), 0.070 (0.24), 0.1 17 (0.21 ), 1 .234 (0.27), 1.249 (0.18), 1 .365 (0.16), 1.646 (1.97), 1 .779 (0.86), 1.795 (1.89), 1 .809 (3.39), 1 .818 (3.31 ), 1.827 (3.12), 1 .835 (3.65), 1.854 (2.25), 1 .910 (3.52), 1.920 (2.49), 1 .927 (2.86), 1 .949 (1.66), 1.970 (1.1 1 ), 1.978 (1.13), 2.017 (0.45), 2.048 (2.62), 2.070 (10.21 ), 2.096 (2.46), 2.154 (9.21 ), 2.240 (0.34), 2.362 (0.39), 2.519 (0.85), 2.523 (0.58), 2.636 (0.37), 3.078 (1.46), 3.098 (2.24), 3.167 (2.44), 3.181 (2.44), 3.202 (1.56), 3.290 (1 .92), 3.304 (2.85), 3.316 (3.52), 3.329 (3.62), 3.343 (2.38), 3.395 (4.37), 3.416 (2.57), 3.442 (2.19), 3.464 (1.51 ), 3.599 (0.89), 3.61 1 (1 .41 ), 3.625 (2.70), 3.638 (3.40), 3.650 (3.29), 3.664 (2.72), 3.678 (2.12), 3.690 (1.14), 3.705 (0.62), 4.826 (1.45), 4.832 (1 .71 ), 4.921 (1.45), 4.927 (1.72), 4.933 (1.42), 7.345 (2.69), 7.348 (2.70), 7.352 (2.89), 7.356 (3.79), 7.360 (4.70), 7.363 (3.78), 7.384 (1.46), 7.389 (2.13), 7.399 (6.05), 7.403 (8.97), 7.410 (7.38), 7.417 (7.59), 7.431 (1 .73), 7.480 (0.99), 7.551 (4.79), 7.555 (3.42), 7.563 (3.46), 7.570 (3.57), 7.658 (3.77), 7.675 (16.00), 7.682 (10.74), 7.686 (9.28), 7.700 (2.17), 7.704 (2.26), 8.743 (2.56), 8.755 (4.81 ), 8.766 (2.44), 12.171 (0.19).
Beispiel 203
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-y ^
methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 3)
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (64 mg, 92 μηηοΙ, Diastereomer 3, Beispiel 206A) in Dichlormethan (1.62 ml) wurde TFA (156 μΙ, 2.02 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 38 mg (100% Reinheit, 65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +14.9°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.72), 0.006 (1.14), 0.070 (0.25), 1.233 (0.53), 1 .333 (0.22), 1 .353 (0.39), 1.371 (0.25), 1 .646 (2.02), 1.779 (0.85), 1.795 (1.93), 1.809 (3.59), 1 .819 (3.45), 1 .827 (3.18), 1.835 (3.82), 1 .854 (2.40), 1.91 1 (3.61 ), 1 .920 (2.55), 1.927 (2.93), 1 .949 (1.71 ), 1 .971 (1.13), 1.978 (1.15), 2.015 (0.49), 2.036 (1.12), 2.047 (2.88), 2.069 (10.49), 2.096 (2.64), 2.1 1 1 (1 .57), 2.154 (9.53), 2.241 (0.34), 2.362 (0.36), 2.519 (0.74), 2.522 (0.54), 2.636 (0.34), 3.078 (1 .52), 3.099 (2.33), 3.167 (2.56), 3.181 (2.58), 3.202 (1 .69), 3.289 (1.77), - -
3.303 (2.69), 3.316 (3.34), 3.329 (3.53), 3.343 (2.33), 3.395 (4.62), 3.416 (2.75), 3.442 (2.37), 3.464 (1.65), 3.599 (0.94), 3.61 1 (1.50), 3.625 (2.85), 3.638 (3.63), 3.650 (3.47), 3.664 (2.87), 3.678 (2.24), 3.690 (1 .23), 3.705 (0.71 ), 4.832 (1 .74), 4.921 (1.49), 4.927 (1 .76), 4.933 (1.46), 7.345 (2.68), 7.348 (2.69), 7.352 (2.86), 7.357 (3.85), 7.360 (4.78), 7.384 (1 .37), 7.389 (2.04), 7.399 (6.17), 7.403 (9.14), 7.410 (7.53), 7.417 (7.95), 7.431 (1.82), 7.481 (1 .02), 7.551 (5.06), 7.555 (3.52), 7.563 (3.66), 7.570 (3.84), 7.658 (3.63), 7.675 (16.00), 7.683 (10.62), 7.686 (9.13), 7.700 (2.21 ), 7.704 (2.30), 8.744 (2.82), 8.756 (5.44), 8.767 (2.75).
Beispiel 204
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carb^
methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 4)
Zu einer Lösung aus (+)-ie f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}car- bonyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (64 mg, 94 μηηοΙ, Diastereomer 4, Beispiel 207A) in Dichlormethan (1.66 ml) wurde TFA (159 μΙ, 2.06 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 31 mg (100% Reinheit, 53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +20.0°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.20), -0.007 (2.68), 0.006 (1 .93), 0.1 17 (0.20), 1 .131 (3.23), 1 .235 (0.50), 1.353 (0.28), 1 .386 (0.19), 1.646 (2.21 ), 1 .778 (0.95), 1.795 (2.07), 1 .807 (3.59), 1 .816 (3.73), 1.825 (3.47), 1 .833 (4.07), 1.852 (2.39), 1 .910 (3.89), 1.926 (3.1 1 ), 1 .947 (1.73), 1 .971 (1.24), 1.978 (1.26), 2.047 (2.74), 2.068 (1 1 .03), 2.093 (2.58), 2.153 (9.32), 2.242 (0.35), 2.362 (0.50), 2.636 (0.46), 3.080 (1 .61 ), 3.099 (2.52), 3.163 (2.63), 3.176 (2.67), 3.198 (1.69), 3.291 (2.30), 3.305 (3.33), 3.318 (4.05), 3.331 (4.17), 3.345 (2.80), 3.390 (4.88), 3.415 (2.76), 3.441 (2.48), 3.462 (1.70), 3.594 (1 .14), 3.605 (1.76), 3.620 (2.90), 3.632 (3.47), 3.645 (2.18), 3.656 (1 .95), 3.670 (2.71 ), 3.683 (2.24), 3.696 (1.38), 3.71 1 (0.77), 4.254 (0.23), 4.265 (0.19), 4.831 (1 .80), 4.926 (1.80), 7.213 (0.24), 7.286 (0.23), 7.302 (0.26), 7.344 (2.98), 7.347 (3.03), 7.351 (3.22), 7.355 (4.05), 7.359 (4.92), 7.389 (2.26), 7.400 (6.52), 7.403 (9.12), 7.41 1 (7.68), 7.418 (7.84), 7.432 (1.90), 7.473 (1.07), 7.551 (4.79), 7.562 (3.74), 7.569 (3.59), 7.657 (3.65), 7.674 (16.00), 7.681 (10.76), 7.685 (9.35), 7.699 (2.19), 7.703 (2.29), 8.745 (2.59), 8.756 (4.66), 8.768 (2.45), 12.196 (0.18). - -
Beispiel 205
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methy^
methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 139 (Diastereomerengemisch)]
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (45 mg, 65 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 208A) in Dichlormethan (0.5 ml) wurde TFA (1 10 μΙ, 1.43 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 38 mg (100% Reinheit, 92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +12.7°, 436 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (6.77), 0.91 1 (16.00), 0.930 (8.24), 1.045 (0.61 ), 1 .067 (1.37), 1 .102 (1 .47), 1.140 (0.77), 1 .242 (1 .36), 1.260 (2.97), 1 .278 (3.89), 1.296 (2.68), 1 .567 (1.79), 1 .603 (1 .66), 1.636 (1.39), 1 .753 (2.05), 1.785 (1.75), 1 .812 (1 .58), 1.836 (2.59), 1 .857 (2.73), 1 .882 (1.90), 1.909 (1.96), 2.051 (2.59), 2.077 (12.08), 2.1 1 1 (7.17), 2.229 (0.46), 2.246 (0.53), 2.327 (0.72), 2.675 (0.63), 2.739 (1 .08), 2.769 (1.95), 2.799 (1 .06), 3.390 (1.88), 3.510 (3.52), 3.540 (3.41 ), 3.567 (1.51 ), 3.584 (1 .48), 3.599 (1.93), 3.617 (2.79), 3.633 (3.32), 3.648 (2.34), 3.661 (2.48), 3.678 (3.22), 3.696 (2.83), 3.71 1 (2.05), 3.731 (1 .49), 7.355 (3.26), 7.385 (1.48), 7.397 (5.85), 7.409 (4.92), 7.420 (5.18), 7.476 (1.21 ), 7.555 (3.56), 7.567 (3.02), 7.578 (2.59), 7.674 (15.79), 8.734 (1.88), 8.749 (3.42), 8.763 (1.76).
Beispiel 206
5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)^ phenyl]pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (30 mg, 43 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 209A) in Dichlormethan (330 μΙ) wurde TFA (73 μΙ, 950 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 14 mg (100% Reinheit, 50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.21 ), 0.894 (6.49), 0.913 (16.00), 0.931 (8.01 ), 1 .086 (1.30), 1 .1 14 (1 .33), 1.138 (0.60), 1 .245 (1 .15), 1.262 (2.51 ), 1 .280 (3.24), 1.291 (2.89), 1 .298 (2.89), 1 .309 (1 .93), 1.574 (1.48), 1 .614 (1 .40), 1.645 (1.26), 1 .760 (1 .81 ), 1.792 (1.65), 1 .815 (1.52), 1 .838 (1.92), 1.858 (2.48), 1.885 (1.73), 1.909 (0.69), 2.054 (2.32), 2.079 (10.90), 2.141 (9.25), 2.328 (0.48), 2.367 (0.29), 2.671 (0.47), 2.710 (0.27), 2.803 (1 .31 ), 3.406 (1.46), 3.536 (2.86), 3.566 (2.69), 3.603 (1.12), 3.621 (1 .93), 3.637 (2.39), 3.653 (1 .91 ), 3.675 (1.73), 3.691 (1.41 ), 4.286 (0.64), 7.358 (2.99), 7.387 (1.36), 7.401 (5.34), 7.412 (4.79), 7.419 (4.47), 7.424 (5.17), 7.437 (1 .59), 7.554 (3.13), 7.566 (2.68), 7.577 (2.30), 7.702 (8.48), 8.747 (1.57), 8.762 (2.93).
Beispiel 207
(-)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(t
methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 3)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (45 mg, 65 μηηοΙ, Diastereomer 3, Beispiel 210A) in Dichlormethan (0.5 ml) wurde TFA (1 10 μΙ, 1.43 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 22 mg (100% Reinheit, 53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -10.6°, 436 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (6.49), 0.912 (16.00), 0.930 (7.83), 1.069 (1 .16), 1 .098 (1.20), 1 .121 (0.54), 1.243 (1.1 1 ), 1 .260 (2.52), 1.278 (3.35), 1 .296 (2.24), 1.564 (1.46), 1 .602 (1.36), 1 .634 (1 .14), 1.751 (1.72), 1 .784 (1 .42), 1.814 (1.24), 1 .825 (1 .32), 1.836 (2.15), 1 .857 (2.26), 1 .883 (1.55), 2.050 (2.20), 2.077 (10.21 ), 2.109 (5.78), 2.328 (0.41 ), 2.367 (0.34), 2.404 (0.80), 2.430 (1 .31 ), 2.458 (0.96), 2.670 (0.35), 2.723 (0.91 ), 2.755 (1 .66), 2.783 (0.94), 3.409 (2.32), 3.498 (3.72), 3.528 (3.05), 3.584 (0.97), 3.599 (1.25), 3.617 (1 .88), 3.633 (2.25), 3.648 (1.36), 3.660 (1 .49), 3.677 (1.98), 3.696 (1.66), 3.712 (0.97), 3.730 (0.63), 7.355 (2.78), 7.384 (1.19), 7.399 (4.88), 7.410 (4.38), 7.417 (3.92), 7.421 (4.57), 7.434 (1 .17), 7.472 (0.98), 7.555 (3.27), 7.560 (2.08), 7.567 (2.60), 7.578 (2.44), 7.637 (1.08), 7.660 (13.23), 7.665 (7.07), 7.683 (0.77), 7.688 (0.90), 8.722 (1.55), 8.736 (2.95), 8.750 (1.56), 12.021 (0.18). - -
Beispiel 208
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1^
methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 4)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (50 mg, 72 μηηοΙ, Diastereomer 4, Beispiel 211A) in Dichlormethan (550 μΙ) wurde TFA (122 μΙ, 1.60 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 29 mg (100% Reinheit, 64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +33.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (2.80), 0.91 1 (6.69), 0.930 (3.44), 1.040 (0.22), 1 .068 (0.60), 1 .098 (0.62), 1.120 (0.28), 1 .242 (0.50), 1.260 (1.07), 1 .277 (1 .46), 1.288 (1.30), 1 .306 (0.89), 1 .323 (0.36), 1.565 (0.68), 1 .608 (0.66), 1.638 (0.61 ), 1 .669 (0.27), 1.749 (0.86), 1 .783 (0.69), 1 .813 (0.64), 1.825 (0.64), 1 .837 (1 .03), 1.857 (1.17), 1 .883 (0.79), 2.052 (0.97), 2.078 (4.80), 2.104 (0.89), 2.134 (4.71 ), 2.408 (0.49), 2.436 (0.80), 2.501 (16.00), 2.71 1 (0.49), 2.743 (0.82), 2.772 (0.45), 3.391 (0.71 ), 3.405 (0.71 ), 3.495 (1.33), 3.525 (1 .23), 3.585 (0.29), 3.600 (0.45), 3.618 (0.88), 3.633 (1.10), 3.650 (1 .01 ), 3.668 (0.85), 3.686 (0.68), 3.702 (0.37), 3.721 (0.20), 7.357 (1 .35), 7.385 (0.60), 7.400 (2.46), 7.410 (2.05), 7.422 (2.29), 7.435 (0.73), 7.551 (1.40), 7.564 (1 .20), 7.574 (1.03), 7.630 (0.49), 7.653 (5.71 ), 7.681 (0.35), 8.718 (0.80), 8.733 (1 .55), 8.747 (0.78), 12.050 (0.93).
Beispiel 209
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(trifluo methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 140 (Diastereomerengemisch)]
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (55 mg, 81 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 212A) in Dichlormethan (620 μΙ) wurde TFA (140 μΙ, 1.78 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde - - aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 31 mg (100% Reinheit, 62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -10.3°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.926 (16.00), 0.936 (15.61 ), 1 .064 (0.58), 1.078 (1.42), 1.084 (1.41 ), 1.097 (1.41 ), 1.102 (1.47), 1 .1 17 (0.60), 1.123 (0.56), 1.231 (0.22), 1.613 (0.50), 1.634 (1.34), 1.654 (1.48), 1.675 (0.64), 1 .735 (2.32), 1 .740 (2.10), 1.757 (2.38), 1 .782 (1.39), 1.798 (2.50), 1.805 (2.60), 1.814 (2.76), 1 .821 (2.68), 1 .828 (2.74), 1 .844 (1.25), 1.863 (0.27), 2.010 (0.25), 2.020 (0.39), 2.037 (0.85), 2.046 (2.13), 2.064 (6.16), 2.069 (7.1 1 ), 2.090 (2.07), 2.101 (1.52), 2.140 (3.50), 2.223 (0.26), 2.388 (0.21 ), 2.438 (1 .09), 2.457 (1.74), 2.476 (1.1 1 ), 2.616 (0.17), 2.685 (0.84), 2.703 (1.42), 2.722 (0.81 ), 3.446 (3.21 ), 3.470 (3.69), 3.495 (2.02), 3.599 (1.21 ), 3.61 1 (1.68), 3.621 (1.82), 3.671 (1.25), 7.349 (2.25), 7.362 (3.62), 7.394 (1.37), 7.407 (4.92), 7.413 (4.94), 7.419 (5.18), 7.432 (1.39), 7.556 (3.06), 7.567 (2.56), 7.572 (2.44), 7.641 (2.35), 7.655 (10.60), 7.661 (6.80), 7.665 (6.00), 7.676 (1.43), 7.679 (1 .49), 8.756 (2.07), 8.765 (3.88), 8.775 (2.04).
Beispiel 210
(■)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpip^
methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (54 mg, 80 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 213A) in Dichlormethan (612 μΙ) wurde TFA (135 μΙ, 1.75 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 32 mg (100% Reinheit, 65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -21.8°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.924 (16.00), 0.935 (15.74), 1 .056 (0.52), 1.063 (0.63), 1.076 (1.57), 1.082 (1.58), 1.096 (1.60), 1 .100 (1.67), 1.1 15 (0.68), 1.121 (0.63), 1.231 (0.24), 1.630 (1.33), 1.650 (1.46), 1.736 (2.56), 1 .741 (2.31 ), 1 .758 (2.71 ), 1.777 (1.77), 1 .783 (1.70), 1.803 (3.04), 1.812 (3.22), 1.820 (3.18), 1 .827 (3.32), 1 .843 (1 .39), 1.861 (0.33), 1 .912 (0.18), 2.015 (0.47), 2.033 (1.03), 2.042 (2.40), 2.060 (6.59), 2.068 (7.94), 2.088 (2.88), 2.098 (2.41 ), 2.128 (2.87), 2.183 (1.04), 2.203 (0.44), 2.388 (0.27), 2.448 (1 .37), 2.616 (0.22), 2.689 - -
(1.13), 2.707 (2.01 ), 2.727 (1.10), 3.444 (3.52), 3.470 (3.91 ), 3.494 (2.73), 3.596 (0.97), 3.606 (1.40), 3.617 (1.98), 3.627 (2.24), 3.637 (1.42), 3.668 (1.72), 3.679 (1 .54), 7.349 (2.52), 7.361 (4.01 ), 7.393 (1.55), 7.406 (5.60), 7.412 (5.50), 7.418 (5.79), 7.431 (1 .52), 7.482 (0.41 ), 7.539 (0.39), 7.557 (3.59), 7.568 (2.93), 7.572 (2.82), 7.640 (3.18), 7.655 (13.58), 7.661 (7.95), 7.665 (7.00), 7.676 (1.83), 7.679 (1.86), 7.691 (0.24), 7.694 (0.24), 8.756 (1 .89), 8.765 (3.35), 8.774 (1.84).
Beispiel 211
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-met^
methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 3)
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (43 mg, 63 μηηοΙ, Diastereomer 3, Beispiel 214A) in Dichlormethan (490 μΙ) wurde TFA (107 μΙ, 1.39 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 32 mg (100% Reinheit, 65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +28.2°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.926 (16.00), 0.937 (15.62), 1 .073 (0.62), 1 087
(1 54), 1 092 (1.54), 1.1 1 1 (1.60), 1.126 (0.64), 1 .132 (0.60), 1.232 (0.37), 1.635 (1.27), 1 654
(1 37), 1 742 (2.59), 1.747 (2.38), 1.753 (1.94), 1 .764 (2.85), 1 .770 (2.57), 1.782 (1.70), 1 788
(1 71 ), 1 802 (2.90), 1.810 (2.73), 1.825 (3.13), 1 .832 (3.13), 1 .848 (1 .67), 1.866 (0.40), 2 030
(0 47), 2 048 (1.13), 2.057 (2.98), 2.075 (10.52), 2.082 (8.56), 2.096 (3.00), 2.104 (2.18), 2 1 10
(2 35), 2 128 (2.72), 2.216 (0.36), 2.389 (0.23), 2.478 (1.40), 2.617 (0.18), 2.720 (1.08), 2 739
(1 95), 2 759 (1.06), 3.394 (1.70), 3.466 (1.91 ), 3.496 (2.75), 3.518 (2.09), 3.61 1 (1.33), 3 623
(1 95), 3 633 (2.23), 3.643 (1.46), 3.673 (1.78), 3.684 (1.62), 4.021 (3.98), 7.351 (2.40), 7 361
(3 19), 7 364 (4.04), 7.396 (1.42), 7.405 (3.71 ), 7.410 (5.53), 7.415 (5.55), 7.422 (5.89), 7 434
(1 58), 7 562 (3.71 ), 7.573 (3.06), 7.577 (3.13), 7.662 (2.25), 7.677 (12.80), 7.681 (8.38), 7 684
(7 38), 7 696 (1.44), 7.699 (1.60), 8.763 (1 .83), 8.773 (3.46), 8.783 (1 .97).
Beispiel 212
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2-(trifluor- methoxy)phenyl]pentansäure (Diastereomer 4) - -
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[3-methylpiperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (53 mg, 78 μηηοΙ, Diastereomer 4, Beispiel 215A) in Dichlormethan (600 μΙ) wurde TFA (132 μΙ, 1.72 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 26 mg (100% Reinheit, 53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +1 1.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.925 (16.00), 0.936 (15.89), 1 .064 (0.59), 1.078 (1.47), 1.083 (1.49), 1.097 (1.49), 1.102 (1.57), 1 .1 16 (0.65), 1 .123 (0.61 ), 1.230 (0.21 ), 1 .613 (0.51 ), 1.634 (1.38), 1.655 (1.54), 1.675 (0.66), 1 .735 (2.39), 1.740 (2.19), 1.757 (2.49), 1.781 (1.46), 1.798 (2.63), 1.804 (2.79), 1.813 (2.92), 1 .821 (2.88), 1 .828 (2.98), 1.843 (1.28), 1 .862 (0.30), 2.018 (0.36), 2.035 (0.83), 2.044 (2.1 1 ), 2.063 (6.09), 2.068 (7.27), 2.086 (2.04), 2.089
(2.21 ) , 2.099 (1.65), 2.140 (3.69), 2.222 (0.30), 2.388 (0.20), 2.438 (1 .12), 2.457 (1.81 ), 2.476 (1.13), 2.616 (0.20), 2.684 (0.89), 2.704 (1.50), 2.722 (0.88), 3.447 (3.51 ), 3.470 (3.99), 3.495
(2.22) , 3.599 (1.31 ), 3.610 (1 .79), 3.620 (1.95), 3.670 (1.33), 7.349 (2.41 ), 7.361 (3.73), 7.393 (1.49), 7.407 (5.12), 7.412 (5.06), 7.419 (5.28), 7.431 (1.38), 7.556 (3.17), 7.567 (2.64), 7.571 (2.47), 7.640 (2.43), 7.655 (10.78), 7.661 (6.89), 7.664 (6.03), 7.676 (1.37), 7.679 (1 .44), 8.756 (2.16), 8.766 (3.93), 8.776 (2.02).
Beispiel 213
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(5-fluor-2- methylphenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 150 (Racemat)]
Trennung der Enantiomere aus Beispiel 150:
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(5-fluor-2- methylphenyl)pentansäure (Racemat, 183 mg, 309 μηηοΙ, Beispiel 150) wurde mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 213 und 214) [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μηη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 60 ml/min; UV-Detektion: 230 nm, Temperatur: 25 °C; Eluent: 80% Kohlendioxid / 20% Ethanol; isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils bei 30 °C / 30 mbar eingeengt.
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(5-fluor-2- methylphenyl)pentansäure (Enantiomer 1) - -
Bei der beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 90 mg (>99% Reinheit, ee-Wert >97%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -10.8°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.17), 0.069 (0.30), 0.146 (0.19), 1.235 (0.96), 1 .745 (0.36), 1 .763 (0.84), 1.779 (1.06), 1 .797 (1 .31 ), 1.819 (1.05), 1 .835 (0.71 ), 1.880 (3.50), 1 .976 (0.55), 1 .997 (1 .12), 2.009 (1.39), 2.028 (1 .49), 2.046 (2.35), 2.072 (5.97), 2.088 (7.64), 2.1 17 (1 1 .26), 2.293 (16.00), 2.366 (0.29), 2.670 (0.41 ), 2.710 (0.21 ), 3.165 (4.29), 3.450 (2.65), 3.479 (5.58), 3.506 (3.83), 3.533 (1.13), 3.665 (1.00), 3.683 (1 .61 ), 3.702 (1.43), 3.717 (1.21 ), 3.736 (0.69), 6.930 (1.26), 6.945 (2.35), 6.951 (2.51 ), 6.966 (1.32), 6.972 (1.35), 7.141 (2.38), 7.147 (2.44), 7.168 (2.44), 7.174 (2.35), 7.200 (2.42), 7.216 (2.84), 7.237 (2.08), 7.479 (1.02), 7.677 (1.46), 7.699 (9.77), 7.708 (5.87), 7.731 (0.97), 8.722 (1 .64), 8.736 (2.62), 8.749
(1.57) , 12.074 (0.51 ).
Beispiel 214
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3^
methylphenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 213 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 91 mg (>99% Reinheit, ee-Wert >95%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +15.6°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.22), 0.069 (0.40), 0.146 (0.25), 0.854 (0.28), 1 .236 (1.91 ), 1 .743 (0.33), 1.761 (0.79), 1 .776 (1 .03), 1.795 (1.26), 1 .817 (1 .00), 1.833 (0.64), 1 .880 (3.52), 1 .974 (0.55), 1.995 (1.09), 2.008 (1 .35), 2.025 (1.40), 2.044 (2.36), 2.067 (5.71 ), 2.083 (7.36), 2.1 17 (1 1.16), 2.292 (16.00), 2.327 (0.76), 2.366 (0.39), 2.669 (0.53), 2.710 (0.36), 3.164 (4.38), 3.449 (2.80), 3.479 (5.80), 3.506 (3.89), 3.532 (1 .17), 3.665 (1.03), 3.683 (1.64), 3.701 (1.45), 3.717 (1.24), 3.736 (0.71 ), 6.924 (1.15), 6.930 (1.27), 6.945 (2.41 ), 6.951
(2.58) , 6.966 (1.37), 6.972 (1.37), 7.140 (2.43), 7.146 (2.46), 7.167 (2.48), 7.173 (2.37), 7.199 (2.53), 7.215 (2.93), 7.220 (2.73), 7.236 (2.18), 7.477 (1 .00), 7.677 (1 .54), 7.699 (10.24), 7.704 (7.44), 7.708 (5.90), 7.727 (0.92), 7.731 (1 .00), 8.724 (1 .65), 8.737 (2.63), 8.752 (1 .58), 12.098 (0.31 ).
Beispiel 215
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6-difluor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 1) - -
[Strukturformel siehe Beispiel 154 (Racemat)]
Zu einem Gemisch aus (+)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- (2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (301 mg, 500 mol, Beispiel 48A) in NMP (2.0 ml) wurde Pyrrolidin (125 μΙ, 1.50 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abküh- len auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) versetzt und einmal mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 33) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurde direkt (ohne Isolierung des ie/f-Butylesters und nachfolgendem Hydrolyse-Schritt) die Titelverbindung erhalten, da offenbar das eingesetzte Edukt teilweise bereits hydrolysiert vorgelegen hatte. Es wurden 27 mg (100% Reinheit, 9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +25.1 °, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.81 ), 1.020 (0.81 ), 1.029 (0.43), 1.036 (0.81 ), 1 .245 (0.78), 1 .261 (0.79), 1.277 (0.42), 1.402 (0.68), 1.838 (0.86), 1.898 (16.00), 1.938 (2.12), 2.066 (2.00), 2.077 (2.29), 2.102 (4.07), 2.129 (6.46), 2.142 (7.04), 2.159 (7.73), 2.178 (7.47), 2.196 (1 1 .68), 2.328 (0.69), 2.367 (0.78), 2.667 (0.96), 2.686 (1.84), 2.695 (8.17), 2.710 (0.72), 3.285 (2.20), 3.303 (3.04), 3.321 (2.14), 3.718 (7.64), 3.816 (7.02), 7.266 (1 .61 ), 7.277 (1.87), 7.290 (3.14), 7.301 (3.22), 7.315 (2.42), 7.326 (2.20), 7.386 (2.00), 7.407 (3.05), 7.418 (2.99), 7.566 (1 .86), 7.588 (3.77), 7.615 (5.18), 7.635 (2.29), 8.817 (3.70).
Beispiel 216
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6-difluor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einem Gemisch aus (-)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- (2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (301 mg, 500 mol, Beispiel 49A) in NMP (2.0 ml) wurde Pyrrolidin (125 μΙ, 1.50 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) versetzt und einmal mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 33) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurde direkt (ohne Isolierung des ief-Butylesters und nach- folgendem Hydrolyse-Schritt) die Titelverbindung erhalten, da offenbar das eingesetzte Edukt teil- - - weise bereits hydrolysiert vorgelegen hatte. Es wurden 15 mg (100% Reinheit, 5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -26.9°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.024 (3.21 ), 0.853 (0.68), 1 .120 (0.42), 1.135 (0.88), 1 .150 (0.46), 1 .234 (8.39), 1.606 (0.89), 1.667 (1.32), 1.689 (2.77), 1.713 (2.12), 1 .872 (16.00), 1 .919 (2.19), 1.938 (1.34), 1.987 (2.25), 2.174 (10.50), 2.227 (1.01 ), 2.248 (0.88), 2.328 (0.52), 2.346 (0.56), 2.366 (0.42), 2.670 (0.49), 2.694 (6.62), 2.710 (0.54), 3.285 (4.71 ), 3.303 (8.01 ), 3.526 (6.69), 3.571 (9.55), 3.653 (3.61 ), 3.822 (1 .24), 7.226 (1.39), 7.236 (1.65), 7.249 (2.96), 7.258 (3.79), 7.274 (2.59), 7.279 (2.66), 7.285 (2.57), 7.336 (2.05), 7.348 (2.38), 7.358 (3.09), 7.369 (2.96), 7.391 (1.71 ), 7.466 (7.59), 7.488 (12.49), 7.544 (6.80), 7.549 (6.31 ), 7.566 (3.94), 7.571 (3.80), 7.589 (0.63), 7.615 (0.53), 8.526 (0.60), 8.859 (0.49), 8.938 (3.00).
Beispiel 217
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6- difluorphenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 155 (Racemat)]
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]car- bonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (70 mg, 99 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 216A) in Dichlormethan (1.8 ml) wurde TFA (169 μΙ, 2.19 mmol) gegeben, und das Gemisch wur- de 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 18 mg (100% Reinheit, 28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +33.1 °, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.41 ), 0.006 (1.38), 0.071 (0.81 ), 1.235 (0.63), 1 .353 (0.24), 1 .361 (0.68), 1.885 (4.28), 1 .969 (0.95), 2.070 (2.84), 2.097 (5.30), 2.1 1 1 (4.98), 2.122 (5.25), 2.165 (16.00), 2.292 (0.18), 2.304 (0.18), 2.362 (0.41 ), 2.523 (0.97), 2.636 (0.39), 3.170 (5.56), 3.317 (1 .07), 3.457 (3.41 ), 3.480 (6.14), 3.503 (3.20), 3.727 (2.01 ), 7.274 (1.01 ), 7.283 (1.19), 7.293 (2.09), 7.302 (2.18), 7.313 (1 .54), 7.322 (1.36), 7.41 1 (2.06), 7.419 (2.03), 7.683 (3.35), 7.701 (12.28), 7.71 1 (8.00), 7.715 (7.27), 7.728 (2.00), 7.732 (2.13), 8.838 (2.94). - -
Beispiel 218
(■)_5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]ca
difluorphenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]car- bonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (70 mg, 102 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 217A) in Dichlormethan (1.8 ml) wurde TFA (173 μΙ, 2.24 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 27 mg (100% Reinheit, 42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -33.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.21 ), -0.007 (2.56), 0.006 (1 .56), 0.069 (0.21 ), 0.1 17 (0.20), 1 .234 (0.54), 1.353 (0.21 ), 1 .361 (0.19), 1.370 (0.20), 1 .885 (4.23), 1.967 (0.93), 2.069 (2.85), 2.084 (4.22), 2.094 (5.84), 2.1 14 (4.95), 2.127 (5.76), 2.164 (16.00), 2.304 (0.18), 2.358 (0.39), 2.362 (0.50), 2.519 (1.30), 2.522 (0.91 ), 2.635 (0.48), 3.169 (5.45), 3.314 (1.22), 3.457 (3.35), 3.480 (6.01 ), 3.503 (3.07), 3.730 (1 .95), 7.274 (1.09), 7.283 (1 .25), 7.293 (2.14), 7.302 (2.17), 7.313 (1.56), 7.322 (1.38), 7.41 1 (2.05), 7.419 (1.97), 7.683 (3.38), 7.701 (12.40), 7.710 (8.28), 7.715 (7.26), 7.728 (2.01 ), 7.732 (2.08), 8.826 (1.80), 8.837 (3.09).
Beispiel 219
(+)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor-3,6-difluor- phenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 159 (Racemat)]
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (35 mg, 49 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 218A) in Dichlormethan (378 μΙ) wurde TFA (83 μΙ, 1.08 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde vier Tage bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 15 mg (100% Reinheit, 51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +31.4°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.18), 1.234 (0.71 ), 1 .259 (0.35), 1.298 (0.28), 1 .360 (1.00), 1 .602 (13.68), 1 .781 (8.50), 1.891 (0.92), 1 .965 (1.10), 2.071 (3.58), 2.107 (7.74), 2.133 (15.66), 2.272 (0.34), 2.327 (0.34), 2.366 (0.31 ), 2.669 (0.32), 2.710 (0.31 ), 3.318 (2.40), 3.491 (10.92), 3.505 (16.00), 3.520 (10.56), 3.71 1 (2.90), 7.262 (1 .06), 7.273 (1 .27), 7.285 (2.29), 7.296 (2.42), 7.31 1 (1.84), 7.322 (1.74), 7.384 (1.63), 7.395 (1 .94), 7.405 (2.60), 7.416 (2.58), 7.438 (1.37), 7.529 (5.55), 7.551 (10.09), 7.599 (5.55), 7.604 (5.36), 7.621 (3.13), 7.626 (3.13), 8.804 (3.10).
Beispiel 220
5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]ca^
pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-({[2-(azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-
4- (2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (28 mg, 39 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 219A) in Dichlor- methan (300 μΙ) wurde TFA (66 μΙ, 858 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 4 Tage bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetoni- tril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 9 mg (100% Reinheit, 39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.90), 1 .259 (0.51 ), 1.298 (0.35), 1.360 (0.94), 1 .602 (13.49), 1 .781 (8.38), 1 .880 (2.79), 1.946 (1 .09), 2.055 (3.52), 2.085 (6.46), 2.132 (15.36), 2.274 (0.37), 2.326 (0.42), 2.366 (0.38), 2.669 (0.41 ), 2.710 (0.34), 3.320 (1 .46), 3.490 (10.99), 3.505 (16.00), 3.519 (10.58), 3.703 (2.91 ), 7.259 (1.22), 7.270 (1.40), 7.282 (2.43), 7.293 (2.56), 7.308 (1.90), 7.319 (1.76), 7.401 (2.69), 7.412 (2.69), 7.528 (6.05), 7.551 (10.65), 7.598 (5.94), 7.603 (5.52), 7.620 (3.18), 7.625 (3.14), 8.810 (3.1 1 ). Beispiel 221
5- [({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trichlor- phenyl)pentansäure (Diastereomer 1)
[Strukturformel siehe Beispiel 180 (Diastereomerengemisch)]
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (14 mg, 20 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 220A) in Dichlormethan (153 μΙ) wurde TFA (34 μΙ, 439 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) ge- - - reinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetoni- tril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 7 mg (100% Reinheit, 51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.024 (0.18), 0.852 (0.29), 0.923 (0.20), 1.232 (1.22), 1 .369 (0.28), 1 .648 (2.02), 1.723 (1.34), 1 .809 (1 .91 ), 1.910 (3.93), 1 .924 (3.45), 2.040 (1.60), 2.154 (4.33), 2.183 (8.36), 2.299 (0.27), 2.388 (0.31 ), 2.618 (0.25), 2.695 (0.22), 3.097 (2.45), 3.164 (2.36), 3.330 (5.54), 3.413 (16.00), 3.765 (1.57), 4.002 (1.26), 4.100 (1.07), 4.839 (1 .36), 4.919 (1.34), 7.459 (1 .70), 7.473 (1.94), 7.519 (2.29), 7.533 (3.23), 7.573 (2.41 ), 7.658 (2.35), 7.673 (5.57), 7.689 (4.72), 7.704 (1.81 ), 8.972 (1 .67). Beispiel 222
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trichlor- phenyl)pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (17 mg, 24 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 220A) in Di- chlormethan (186 μΙ) wurde TFA (41 μΙ, 533 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetoni- tril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 7 mg (100% Reinheit, 51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.854 (0.19), 1 .233 (0.77), 1.645 (1 .59), 1.817 (1.51 ), 1 .912 (2.83), 1 .925 (2.37), 1.945 (1.40), 1 .968 (0.93), 2.060 (0.51 ), 2.073 (1.19), 2.083 (1.71 ), 2.097 (3.37), 2.108 (3.12), 2.1 14 (3.29), 2.128 (2.50), 2.151 (3.80), 2.160 (4.09), 2.184 (16.00), 2.197 (2.28), 2.214 (0.72), 2.290 (1.68), 2.301 (1 .57), 2.389 (0.24), 2.617 (0.24), 3.086 (1.75), 3.180 (1.65), 3.192 (1 .74), 3.326 (1.77), 3.336 (1.90), 3.395 (1.70), 3.415 (1.17), 3.434 (1.69), 3.453 (1.22), 3.805 (3.40), 3.816 (3.99), 3.826 (4.27), 3.835 (4.43), 3.912 (6.65), 4.040 (3.28), 4.055 (3.16), 4.064 (3.35), 4.073 (3.57), 4.079 (3.71 ), 4.088 (2.70), 4.098 (2.22), 4.1 13 (1.56), 4.846 (1.43), 4.925 (1 .41 ), 7.486 (1.89), 7.501 (2.34), 7.543 (2.74), 7.558 (4.14), 7.605 (2.65), 7.619 (2.28), 7.666 (2.31 ), 7.671 (2.15), 7.680 (6.02), 7.686 (5.41 ), 7.694 (3.96), 7.697 (4.31 ), 7.703 (3.05), 7.709 (1.79), 7.712 (1.82), 7.718 (1 .29), 8.838 (2.29), 8.848 (2.59).
Beispiel 223
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trichlor- phenyl)pentansäure (Diastereomer 3) - -
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (32 mg, 46 μηηοΙ, Diastereomer 3, Beispiel 220A) in Dichlormethan (351 μΙ) wurde TFA (77 μΙ, 1.0 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetoni- tril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 15 mg (100% Reinheit, 52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.37), 1.244 (0.46), 1 .255 (0.44), 1 .259 (0.38), 1 .270 (0.31 ), 1 .646 (1 .40), 1.817 (1.34), 1 .912 (2.53), 1.926 (2.1 1 ), 1 .944 (1 .31 ), 1.968 (0.82), 2.009 (0.20), 2.060 (0.58), 2.074 (1.12), 2.083 (1 .63), 2.097 (3.20), 2.109 (2.88), 2.1 14 (3.1 1 ), 2.129 (2.31 ), 2.151 (3.35), 2.160 (3.84), 2.184 (16.00), 2.197 (2.1 1 ), 2.214 (0.68), 2.289 (1 .54), 2.301 (1.44), 2.306 (1 .31 ), 2.389 (0.24), 2.617 (0.21 ), 3.074 (1.12), 3.089 (1 .58), 3.185 (1.49), 3.197 (1.59), 3.214 (1 .04), 3.320 (1.20), 3.330 (1 .56), 3.340 (1.66), 3.351 (0.95), 3.398 (1.52), 3.420 (1.00), 3.437 (1 .49), 3.456 (1.05), 3.806 (1 .52), 3.817 (1.72), 3.827 (1 .71 ), 3.834 (1.57), 4.040 (4.13), 4.049 (4.31 ), 4.056 (4.60), 4.064 (5.06), 4.071 (5.46), 4.079 (5.82), 4.088 (5.09), 4.099 (4.83), 4.1 13 (4.27), 4.847 (1.34), 4.926 (1 .33), 7.028 (0.27), 7.1 13 (0.32), 7.198 (0.28), 7.486 (1.95), 7.501 (2.41 ), 7.543 (3.07), 7.558 (4.54), 7.605 (2.56), 7.619 (2.13), 7.668 (2.51 ), 7.674 (2.27), 7.683 (6.65), 7.689 (5.63), 7.696 (4.24), 7.700 (4.26), 7.702 (3.33), 7.706 (2.72), 7.71 1 (1 .61 ), 7.715 (1.64), 7.717 (1.20), 7.721 (1 .08), 8.835 (2.19), 8.846 (2.41 ), 9.683 (0.16).
Beispiel 224
5-[({6-Brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,3,6-trichlor- phenyl)pentansäure (Diastereomer 4)
Zu einer Lösung aus ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-fluorpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2,3,6-trichlorphenyl)pentanoat (27 mg, 38 μηηοΙ, Diastereomer 4, Beispiel 220A) in Dichlormethan (296 μΙ) wurde TFA (65 μΙ, 846 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetoni- tril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 9 mg (100% Reinheit, 36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.841 (0.19), 0.853 (0.24), 0.913 (0.21 ), 1.231 (0.86), 1 .552 (0.61 ), 1 .648 (2.28), 1.674 (0.65), 1 .812 (2.09), 1.825 (1.79), 1 .910 (4.02), 1.924 (2.87), 1 .947 (1.51 ), 1 .970 (1 .30), 2.061 (1.95), 2.076 (2.56), 2.083 (3.02), 2.096 (3.15), 2.109 (2.63), 2.121 (2.60), 2.145 (5.67), 2.166 (4.32), 2.180 (16.00), 2.278 (1.99), 2.389 (0.46), 2.616 (0.26), - -
3.077 (1.94), 3.093 (2.84), 3.174 (2.89), 3.427 (5.68), 3.449 (3.64), 3.783 (0.87), 3.791 (1.60), 3.802 (1.66), 3.812 (1 .93), 3.822 (1.47), 4.054 (1 .96), 4.062 (1.76), 4.070 (1 .68), 4.077 (1.98), 4.088 (1.51 ), 4.099 (1 .29), 4.109 (1.07), 4.124 (0.59), 4.839 (1.68), 4.919 (1 .66), 7.484 (2.30), 7.498 (2.76), 7.539 (4.21 ), 7.554 (6.01 ), 7.603 (3.12), 7.617 (2.69), 7.662 (3.82), 7.667 (2.96), 7.677 (9.70), 7.682 (7.07), 7.690 (6.12), 7.694 (6.22), 7.700 (3.79), 7.705 (2.38), 7.709 (2.46), 7.715 (1 .52), 8.837 (2.65), 8.846 (3.25).
Beispiel 225
5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-m
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000429_0001
ierf-Butyl-5-[({6-brom-2-(3-ethylpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)am
phenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch, 56 mg, 86.9 μηηοΙ, Beispiel 227A) wurde in Dichlorme- than (1.2 ml) gelöst. Bei RT wurde TFA (650 μΙ, 8.7 mmol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 90 min bei RT gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer ent- fernt. Der Rückstand wurde in wenig DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die Zielfraktionen wurden zusammen einrotiert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 48 mg (100% Reinheit, 94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.01 ), 0.890 (6.60), 0.908 (16.00), 0.927 (8.1 1 ), 1.035 (0.56), 1.064 (1.36), 1.093 (1.40), 1 .1 16 (0.62), 1.238 (1.14), 1.256 (2.65), 1.275 (3.54), 1.292 (2.47), 1.560 (1.54), 1.602 (1.47), 1 .632 (1.31 ), 1 .747 (1 .98), 1.786 (1.98), 1 .809 (1.45), 1.842 (1.85), 1.877 (1.52), 2.002 (1.18), 2.015 (1.54), 2.034 (1 .67), 2.054 (1.89), 2.063 (1.63), 2.108 (12.92), 2.1 19 (6.84), 2.139 (2.27), 2.160 (0.71 ), 2.327 (0.67), 2.422 (1 .36), 2.670 (0.80), 2.709 (1.23), 2.737 (1.87), 2.766 (1.05), 3.481 (2.87), 3.513 (2.74), 3.616 (1.09), 3.634 (1.63), 3.649 (2.32), 3.662 (1.38), 3.677 (1.1 1 ), 3.696 (1.45), 7.122 (2.01 ), 7.143 (1.43), 7.198 (1.72), 7.209 (1.78), 7.221 (2.79), 7.232 (2.72), 7.244 (1.31 ), 7.256 (1 .20), 7.291 (1.65), 7.300 - -
(2.36), 7.315 (1.65), 7.426 (0.71 ), 7.624 (1 .40), 7.647 (1 1.57), 7.654 (6.46), 7.677 (1.03), 8.729 (2.85), 12.061 (5.15).
Beispiel 226
(-)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1 -yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)am
phenyl)pentansäure (Gemisch zweier Diastereomere)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (1 18 mg, 183 μηηοΙ, Gemisch zweier Diastereomere, Beispiel 228A) in Dichlormethan (1.4 ml) wurde TFA (310 μΙ, 4.03 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 88 mg (100% Reinheit, 81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -32.2°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (1.21 ), 0.839 (0.16), 0.851 (0 .32), 0 862 (0 18),
0 895 (7 27), 0.907 (16.00), 0.919 (8.17), 1.036 (0.49), 1 .042 (0.58), 1.057 (1 .40), 1 .062 (1 .43),
1 076 (1 48), 1 .081 (1 .49), 1.096 (0.64), 1 .103 (0.57), 1.227 (2.36), 1 .245 (1 25), 1 257 (2 57),
1 269 (3 67), 1 .280 (3.10), 1.292 (1.60), 1 .551 (1 .33), 1.556 (1.48), 1.574 (0 99), 1 585 (0 .77),
1 606 (1 26), 1 .627 (1 .34), 1.647 (0.55), 1 .748 (2.00), 1.769 (1.82), 1 .775 (1 61 ), 1 791 (1 33),
1 805 (1 44), 1 .814 (1 .08), 1.829 (0.61 ), 1 .853 (1 .68), 1.870 (1.64), 1 .997 (0 58), 2 010 (1 28),
2 018 (1 73), 2.032 (1.83), 2.041 (1.27), 2.053 (1.10), 2.064 (1.27), 2.073 (1 48), 2 078 (1 64),
2 091 (4 12), 2.104 (7.92), 2.1 16 (7.21 ), 2.130 (3.21 ), 2.144 (1.34), 2.157 (0 68), 2 414 (0 84),
2 714 (0 86), 2.733 (1 .45), 2.752 (0.82), 3.494 (3.60), 3.510 (2.68), 3.627 (1 33), 3 637 (1 .69),
3 640 (1 59), 3.649 (2.00), 3.709 (1.15), 7.127 (1 .84), 7.140 (1.20), 7.21 1 (1 72), 7 219 (1 85),
7 226 (2 96), 7.234 (2.92), 7.242 (1.44), 7.250 (1 .30), 7.301 (1.79), 7.309 (2 30), 7 317 (1 78),
7.448 (0.24), 7.635 (2.37), 7.649 (9.88), 7.657 (5.87), 7.672 (1.32), 8.744 (1.47), 8.754 (2.67). Beispiel 227
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluor- phenyl)pentansäure (Diastereomer 1)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (37 mg, 57 μηηοΙ, Diastereomer 1, Beispiel 229A) in Dichlormethan (442 μΙ) wurde TFA (97 μΙ, 1.26 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 1 1 ) - - gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 20 mg (100% Reinheit, 60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +17.1°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (1.57), 0.839 (0.20), 0.851 (0.40), 0.862 (0.20), 0.895 (6.95), 0.908 (16.00), 0.920 (7.91), 1.036 (0.39), 1.042 (0.45), 1.057 (1.08), 1.062 (1.11), 1.076 (1.14), 1.081 (1.15), 1.096 (0.50), 1.103 (0.45), 1.228 (3.22), 1.245 (1.13), 1.256 (2.13), 1.268 (3.04), 1.280 (2.59), 1.292 (1.39), 1.539 (0.79), 1.545 (0.94), 1.550 (1.07), 1.557 (1.21), 1.562 (1.04), 1.574 (0.82), 1.605 (0.92), 1.626 (0.99), 1.646 (0.43), 1.747 (1.60), 1.752 (1.34), 1.764 (1.31), 1.769 (1.42), 1.774 (1.36), 1.787 (1.08), 1.796 (1.06), 1.802 (1.15), 1.811 (0.88), 1.817 (0.65), 1.826 (0.52), 1.854 (1.30), 1.862 (0.90), 1.870 (1.27), 1.993 (0.47), 2.006 (1.01), 2.014 (1.35), 2.027 (1.49), 2.036 (0.99), 2.041 (1.03), 2.053 (1.23), 2.062 (1.16), 2.079 (2.91), 2.094 (4.55), 2.108 (4.56), 2.121 (2.74), 2.135 (1.28), 2.148 (0.71), 2.417 (0.69), 2.695 (0.28), 2.713 (0.72), 2.733 (1.24), 2.752 (0.70), 3.478 (2.03), 3.495 (3.09), 3.511 (2.04), 3.612 (0.89), 3.621 (1.38), 3.634 (1.50), 3.643 (1.98), 3.652 (1.12), 3.709 (1.00), 7.125 (1.33), 7.209 (1.28), 7.217 (1.39), 7.225 (2.20), 7.232 (2.18), 7.240 (1.10), 7.247 (0.98), 7.290 (1.07), 7.295 (1.34), 7.299 (1.42), 7.305 (1.91), 7.310 (1.40), 7.314 (1.34), 7.320 (1.05), 7.499 (0.20), 7.634 (2.33), 7.649 (9.46), 7.656 (5.17), 7.659 (4.64), 7.671 (1.16), 7.674 (1.22), 8.745 (1.67), 8.755 (2.75), 8.764 (1.62). Beispiel 228
(+)-5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluor- phenyl)pentansäure (Diastereomer 2)
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (43 mg, 67 μηηοΙ, Diastereomer 2, Beispiel 230A) in Dichlormethan (513 μΙ) wurde TFA (113 μΙ, 1.47 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 25 mg (100% Reinheit, 63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +47.3°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (1.15), 0.852 (0.27), 0.895 (6.90), 0.907 (16.00), 0.919 (7.82), 1.037 (0.38), 1.043 (0.44), 1.058 (1.06), 1.063 (1.08), 1.077 (1.11), 1.083 (1.12), 1.097 (0.50), 1.104 (0.44), 1.230 (2.23), 1.247 (0.91), 1.258 (1.89), 1.270 (2.65), 1.281 - -
(2.16), 1.290 (1.20), 1.557 (1.06), 1.586 (0.60), 1 .606 (1.01 ), 1 .628 (1 .08), 1.648 (0.45), 1 .750 (1.53), 1.755 (1.31 ), 1.760 (1.16), 1.771 (1.65), 1 .783 (1.27), 1 .791 (1 .07), 1.799 (1.12), 1 .807 (0.84), 1.813 (0.64), 1.822 (0.50), 1.855 (1.27), 1 .871 (1.24), 1.990 (0.41 ), 2.003 (0.94), 2.012 (1.23), 2.025 (1.35), 2.034 (0.86), 2.038 (0.86), 2.046 (0.75), 2.055 (0.78), 2.064 (0.82), 2.082 (2.33), 2.095 (4.70), 2.108 (7.35), 2.121 (2.98), 2.135 (1.06), 2.148 (0.51 ), 2.412 (0.62), 2.730 (0.98), 3.491 (2.76), 3.509 (2.34), 3.614 (0.80), 3.623 (1.33), 3.636 (1.50), 3.645 (2.05), 3.654 (1.10), 3.701 (0.84), 7.126 (1.43), 7.140 (0.93), 7.210 (1.32), 7.217 (1 .42), 7.225 (2.26), 7.233 (2.23), 7.240 (1.1 1 ), 7.248 (1.00), 7.292 (1.09), 7.297 (1.34), 7.301 (1 .40), 7.307 (1.90), 7.313 (1.37), 7.317 (1.32), 7.322 (1.04), 7.632 (1.89), 7.647 (7.35), 7.654 (4.76), 7.658 (4.23), 7.669 (1.08), 7.672 (1.12), 8.748 (1.37), 8.757 (2.29), 8.767 (1.29).
Beispiel 229
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-^^
methylphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000432_0001
Zu (+/-)-5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-meth
(Racemat, 500 mg, 86% Reinheit, 0.88 mmol, Beispiel 234A) und 3,3-Difluorpiperidin-Hydrochlorid (804 mg, 5.10 mmol) in NMP (2.6 ml) wurde DIPEA (2.1 ml, 12 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 4 Tage bei 120 °C gerührt. Anschließend wurde auf RT abgekühlt und das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organi- sehe Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch vorgereinigt (Isolera, KP-Sil, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol, Gradient: 0-40% Methanol) und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 27) nachgereinigt. Es wurden 212 mg (99% Reinheit, 42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 26): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .262 (1.33), 1 .935 (1.64), 1 .950 (1.86), 1.957 (1.72), 1.967 (1.54), 1.974 (1.08), 1.985 (0.60), 1 .991 (0.70), 2.009 (0.48), 2.022 (0.57), 2.039 - -
(0.67), 2.055 (1.10), 2.071 (1.05), 2.087 (0.88), 2.106 (0.65), 2.121 (0.52), 2.142 (0.63), 2.155 (0.73), 2.173 (0.67), 2.190 (0.41 ), 2.208 (0.49), 2.212 (0.57), 2.244 (16.00), 2.277 (2.20), 2.295 (3.73), 2.315 (1.53), 2.366 (15.79), 2.389 (2.69), 2.628 (2.33), 3.127 (1.35), 3.138 (1 .70), 3.389 (0.46), 3.396 (0.53), 3.402 (0.53), 3.410 (0.81 ), 3.433 (1.79), 3.447 (0.50), 3.461 (2.58), 3.489 (1.35), 3.677 (0.49), 3.690 (0.54), 3.699 (0.48), 3.71 1 (1.03), 3.725 (0.66), 3.732 (0.61 ), 3.746 (0.54), 3.933 (0.69), 3.949 (1.16), 3.965 (0.97), 3.982 (0.92), 3.998 (0.46), 5.949 (0.59), 5.963 (1.00), 5.977 (0.56), 7.1 14 (0.46), 7.122 (0.56), 7.127 (0.44), 7.133 (1 .21 ), 7.142 (1.42), 7.154 (1.65), 7.167 (2.44), 7.185 (0.96), 7.193 (0.71 ), 7.199 (0.74), 7.204 (0.97), 7.208 (0.67), 7.219 (2.04), 7.223 (3.71 ), 7.231 (3.85), 7.234 (3.60), 7.602 (1.21 ), 7.607 (1.30), 7.624 (2.59), 7.629 (2.96), 7.659 (4.47), 7.682 (2.17), 7.692 (3.39), 7.697 (2.97).
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (197 mg) wurde in Dichlormethan/Methanol (1 :1 , 3.3 ml) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 230 und 231 ) [Säule: Chiralpak IA, 5 μηη, 250 mm x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: UV 254 nm; Injektion: 0.3 ml; Eluent: Hexan + 0.1 Vol.-% TFA (80%) / Isopropanol (20%), isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 230
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methyl- phenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 229 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 71 mg (98% Reinheit, ee-Wert >99%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -5.0°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol Beispiel 231
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methyl- phenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 229 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 85 mg (88% Reinheit, ee-Wert 87%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +7.8°, 589 nm, c = 0.28 g/100 ml, Methanol Beispiel 232
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methylphenyl)- pentansäure (Racemat) - -
Figure imgf000434_0001
(+/-)-5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-m
{Racemat, 500 mg, 86% Reinheit, 0.88 mmol, Beispiel 234A) wurde in Pyrrolidin (3.0 ml, 2.2 mmol) 2 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde säu- lenchromatographisch vorgereinigt (Isolera, KP-Sil, Laufmittel Dichlormethan/Methanol, Gradient: 0-40% Methanol) und mittels präparativer HPLC (Methode 27) nachgereinigt. Es wurden 375 mg (99% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 26): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 524/526 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 0.084 (0.46), 0.087 (0.42), 0.838 (0.57), 0.850 (0.55), 0.871 (0.52), 0.888 (0.83), 1 .184 (0.44), 1 .217 (0.82), 1 .262 (7.00), 1 .391 (0.53), 1 .918 (2.72), 1.927 (3.16), 1.935 (8.00), 1.942 (3.26), 1 .951 (3.35), 1 .968 (1 .08), 1.977 (0.98), 1 .987 (0.95), 1.993 (0.93), 2.012 (0.96), 2.028 (0.87), 2.037 (0.70), 2.049 (0.87), 2.054 (0.66), 2.063 (0.63), 2.075 (0.71 ), 2.090 (0.74), 2.102 (0.46), 2.108 (0.41 ), 2.1 18 (0.55), 2.123 (0.58), 2.147 (0.43), 2.166 (0.78), 2.179 (0.93), 2.186 (0.64), 2.199 (0.90), 2.224 (15.03), 2.282 (0.60), 2.301 (2.74), 2.320 (3.62), 2.339 (1.34), 2.368 (16.00), 2.385 (1.42), 2.392 (1 1.83), 2.518 (0.66), 2.535 (0.58), 2.545 (0.67), 2.560 (1.05), 2.567 (0.84), 2.574 (0.82), 2.582 (0.76), 2.629 (3.84), 3.246 (0.40), 3.258 (0.54), 3.266 (0.45), 3.273 (0.42), 3.284 (0.50), 3.292 (0.49), 3.297 (0.85), 3.325 (1.15), 3.352 (0.62), 3.401 (0.45), 3.410 (0.84), 3.421 (1.22), 3.431 (0.88), 3.436 (0.94), 3.448 (0.68), 3.459 (0.48), 3.586 (2.41 ), 3.602 (6.38), 3.618 (2.37), 3.671 (0.54), 3.684 (0.58), 3.693 (0.54), 3.705 (0.95), 3.718 (0.69), 3.727 (0.59), 3.741 (0.56), 3.933 (0.55), 3.949 (0.98), 3.966 (0.89), 3.983 (0.81 ), 3.999 (0.42), 5.785 (0.65), 7.006 (0.54), 7.1 14 (0.46), 7.121 (0.50), 7.128 (0.52), 7.133 (1 .29), 7.141 (1.26), 7.146 (1 .19), 7.154 (1.89), 7.166 (2.94), 7.181 (1.44), 7.193 (2.67), 7.198 (2.32), 7.207 (4.20), 7.221 (2.42), 7.229 (3.00), 7.235 (4.04), 7.238 (3.76), 7.249 (0.51 ), 7.507 (5.43), 7.528 (0.70), 7.576 (2.43), 7.579 (3.98). - -
Trennung der Enantiomere:
Die Titelverbindung (360 mg) wurde in DMSO/Dichlormethan/Methanol (1 :1 :1 , 6 ml) gelöst und mittels praparativer SFC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 233 und 234) [Säule: Chiralpak IG, 5 μηι, 250 mm x 30 mm; Fluss: 100 ml/min; Detektion: MWD 220 nm; Injektion: 1.0 ml; Eluent: 28% Methanol / 72% Kohlendioxid, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Beispiel 233
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methylphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1)
Bei der in Beispiel 232 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 190 mg (98% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als früher eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +12.7°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, Methanol Beispiel 234
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methylphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 232 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 135 mg (96% Reinheit, ee-Wert 96%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = -4.43°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, Methanol
Beispiel 235
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000435_0001
Ein Gemisch aus 5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1, 200 mg, 85% Reinheit, 336 μηηοΙ, Beispiel 241A) und Piperidin (5.0 - - ml) wurde 2 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels praparativer HPLC (Methode 28) gereinigt. Es wurden 160 mg (99% Reinheit, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +4.73°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Chloroform
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 554/556 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .643 (1.02), 1 .653 (1.13), 1 .71 1 (2.01 ), 1.721 (2.28), 2.018 (0.40), 2.031 (0.46), 2.039 (0.46), 2.054 (0.43), 2.131 (0.52), 2.144 (0.65), 2.151 (0.45), 2.165 (0.67), 2.189 (8.51 ), 2.279 (0.84), 2.293 (1.56), 2.299 (0.99), 2.313 (1.58), 2.323 (0.57), 2.334 (0.69), 3.173 (2.55), 3.447 (0.48), 3.460 (0.61 ), 3.472 (0.51 ), 3.551 (0.42), 3.709 (0.51 ), 3.740 (16.00), 3.815 (0.58), 3.828 (0.51 ), 3.838 (0.46), 3.852 (0.42), 3.931 (0.47), 3.946 (0.87), 3.960 (0.54), 3.979 (0.58), 5.824 (0.55), 6.845 (1.50), 6.865 (1 .54), 6.958 (0.68), 6.960 (0.70), 6.979 (1.59), 6.995 (0.95), 6.998 (0.90), 7.210 (1.95), 7.212 (1.90), 7.230 (2.18), 7.251 (0.81 ), 7.255 (0.63), 7.561 (0.88), 7.566 (1.02), 7.583 (1.45), 7.589 (1 .81 ), 7.630 (2.05), 7.635 (1.95), 7.664 (0.46).
Beispiel 236
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2)
Ein Gemisch aus 5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2, 200 mg, 87% Reinheit, 344 μηηοΙ, Beispiel 242A) und Piperidin (5.0 ml) wurde 1.5 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 28) gereinigt. Es wurden 166 mg (99% Reinheit, 86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = -2.58°, 589 nm, c = 0.8 g/100 ml, Chloroform.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 554/556 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .036 (0.66), 1 .194 (0.73), 1 .261 (0.62), 1.276 (16.00), 1 .282 (1 .00), 1.295 (0.60), 1.610 (0.44), 1.623 (0.62), 1.638 (0.83), 1.650 (0.82), 1.707 (1.46), 1.717 (1.68), 1.745 (0.88), 1.760 (0.72), 2.179 (6.04), 2.225 (0.48), 2.238 (0.80), 2.258 (0.82), 2.299 (0.42), 2.995 (0.57), 3.009 (0.76), 3.023 (0.54), 3.148 (1 .64), 3.162 (2.07), 3.173
(1.50) , 3.439 (0.43), 3.729 (1 1 .07), 3.791 (0.41 ), 3.924 (0.61 ), 3.957 (0.41 ), 5.978 (0.72), 6.832 (0.97), 6.853 (1.08), 6.942 (0.51 ), 6.945 (0.50), 6.962 (1.06), 6.963 (1 .09), 6.980 (0.68), 6.982 (0.65), 7.199 (2.09), 7.218 (2.39), 7.235 (0.57), 7.552 (0.71 ), 7.557 (0.73), 7.574 (1.23), 7.579
(1.51 ) , 7.625 (2.89), 7.628 (1.65), 7.634 (1 .32), 7.646 (1.30). - -
Beispiel 237
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}ami
pentansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000437_0001
Ein Gemisch aus 5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1, 200 mg, 85% Reinheit, 336 μηηοΙ, Beispiel 241 A) und Pyrrolidin (1.5 ml) wurde 2 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 28) gereinigt. Es wurden 65 mg (99% Reinheit, 35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +5.19°, 589 nm, c = 0.24 g/100 ml, Chloroform
LC-MS (Methode 25): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 540/542 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.914 (1.96), 1.923 (2.41 ), 1.930 (5.41 ), 1.937
(2.38), 1.946 (2.04), 1.962 (0.41 ), 1.973 (0.52), 1.993 (0.40), 2.007 (0.47), 2.015 (0.41 ), 2.019 (0.50), 2.028 (0.51 ), 2.032 (0.50), 2.043 (0.45), 2.126 (0.75), 2.150 (4.86), 2.172 (0.56), 2.179
(0.40), 2.239 (0.55), 2.272 (0.92), 2.285 (1.36), 2.292 (1.07), 2.304 (1.54), 2.324 (0.67), 2.374
(0.50), 2.635 (2.71 ), 3.462 (0.51 ), 3.475 (0.63), 3.487 (0.53), 3.566 (1.94), 3.577 (2.68), 3.583
(4.90), 3.599 (1.79), 3.717 (0.65), 3.741 (16.00), 3.753 (0.68), 3.828 (0.47), 3.841 (0.44), 3.896
(0.41 ), 3.91 1 (0.69), 3.926 (0.48), 6.082 (0.69), 6.847 (1.55), 6.867 (1.61 ), 6.954 (0.76), 6.956 (0.75), 6.974 (1.66), 6.991 (1.01 ), 6.993 (0.94), 7.21 1 (3.38), 7.230 (3.74), 7.249 (0.85), 7.253
(0.61 ), 7.408 (0.72), 7.430 (1.91 ), 7.450 (1.96), 7.456 (2.06), 7.473 (0.66), 7.478 (0.82), 7.528 (1.65).
Beispiel 238
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2) - -
Ein Gemisch aus 5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2, 127 mg, 87% Reinheit, 218 μηιοΙ, Beispiel 242A) und Pyrrolidin (1.0 ml) wurde 1.5 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natri- umsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels praparativer HPLC (Methode 28) gereinigt. Es wurden 24 mg (99% Reinheit, 20% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Zur Bestimmung des Drehwertes wurde eine Probe der Titelverbindung in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand getrocknet und für die Drehwertmessung in Chloroform gelöst. [a]D 20 = -2.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Chloroform
LC-MS (Methode 25): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 540/542 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .260 (1.06), 1 .649 (2.69), 1 .790 (1.96), 1.91 1 (2.71 ), 1.928 (7.02), 1.944 (3.21 ), 1.978 (0.87), 1 .998 (0.87), 2.016 (0.86), 2.035 (0.46), 2.085 (0.76), 2.099 (0.91 ), 2.1 18 (0.91 ), 2.139 (0.64), 2.171 (6.76), 2.220 (1 .98), 2.238 (1.97), 2.257 (0.91 ), 3.028 (2.58), 3.042 (3.03), 3.056 (2.57), 3.423 (0.94), 3.435 (1 .21 ), 3.448 (1.02), 3.568 (3.20), 3.584 (7.25), 3.665 (0.70), 3.727 (16.00), 3.767 (0.91 ), 3.786 (1.16), 3.799 (1 .04), 3.822 (0.82), 3.884 (0.81 ), 3.899 (1.23), 3.913 (0.97), 3.931 (0.85), 6.149 (1 .09), 6.827 (1.86), 6.848 (2.18), 6.935 (1.01 ), 6.953 (2.1 1 ), 6.971 (1.26), 7.192 (1.35), 7.206 (3.26), 7.225 (2.36), 7.452 (0.52), 7.476 (4.64), 7.504 (0.56), 7.551 (2.52). Beispiel 239
(+)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000438_0001
Ein Gemisch aus 5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1, 200 mg, 85% Reinheit, 336 μηηοΙ, Beispiel 241 A) und Azepan (1.5 ml) wurde 2 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salz- - - säure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 28) gereinigt. Es wurden 65 mg (99% Reinheit, 34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Zur Bestimmung des Drehwertes wurde eine Probe der Titelverbindung in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand getrocknet und für die Drehwertmessung in Methanol gelöst.
[a]D 20 = +1 1.0°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, Methanol.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .261 (0.55), 1 .654 (1.36), 1.660 (2.71 ), 1.669 (3.59), 1.677 (3.06), 1.684 (2.08), 1.815 (2.31 ), 2.019 (0.45), 2.032 (0.49), 2.041 (0.52), 2.055 (0.47), 2.066 (0.43), 2.130 (0.58), 2.144 (0.76), 2.151 (0.58), 2.171 (7.20), 2.278 (0.94), 2.292 (1.65), 2.299 (1.06), 2.313 (1.86), 2.332 (0.76), 2.632 (0.59), 3.446 (0.53), 3.459 (0.68), 3.471 (0.60), 3.495 (2.65), 3.509 (3.27), 3.524 (2.42), 3.563 (0.58), 3.715 (0.51 ), 3.739 (16.00), 3.808 (0.60), 3.821 (0.53), 3.831 (0.48), 3.845 (0.45), 3.922 (0.49), 3.936 (0.88), 3.951 (0.55), 3.969 (0.59), 5.825 (0.48), 6.843 (1.57), 6.863 (1.56), 6.956 (0.77), 6.958 (0.74), 6.977 (1.60), 6.993 (1.04), 7.210 (2.73), 7.229 (3.12), 7.249 (0.85), 7.253 (0.63), 7.523 (0.48), 7.528 (0.63), 7.545 (1.76), 7.549 (1.96), 7.561 (0.89), 7.590 (1 .96).
Beispiel 240
(-)-5-({[2-(Azepan-1 -yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2)
Ein Gemisch aus 5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methoxyphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2, 70 mg, 87% Reinheit, 120 μηηοΙ, Beispiel 242A) und Azepan (0.5 ml) wurde 1.5 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natri- umsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 28) gereinigt. Es wurden 58 mg (99% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Zur Bestimmung des Drehwertes wurde eine Probe der Titelverbindung in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand getrocknet und für die Drehwertmessung in Methanol gelöst. [a]D 20 = -8.8°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, Methanol.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.287 (0.66), 1.430 (0.60), 1.435 (0.60), 1.440 (0.59), 1.447 (0.68), 1.451 (0.68), 1.459 (0.66), 1 .464 (0.82), 1 .475 (0.64), 1.480 (0.66), 1 .487 (0.79), 1.589 (0.72), 1.620 (0.90), 1.671 (2.26), 1 .676 (2.27), 1 .681 (2.15), 1.688 (2.69), 1 .692 (2 40), 1 700 (2 08), 1.706 (2.52), 1.710 (2.46), 1 .715 (1.42), 1 .722 (1 .23), 1 728 (1 45), 1 739
(0 58), 1 746 (0 66), 2.074 (9.60), 2.080 (9.89), 2.088 (10.03), 2.225 (8.25), 2 .392 (1 .01 ), 2 413
(1 28), 2 427 (1 51 ), 2.449 (1.17), 2.463 (0.78), 2.508 (1.34), 2.523 (1 .47), 2 542 (1 59), 2 562
(3 91 ), 2 583 (5 23), 2.597 (6.79), 2.607 (4.51 ), 2.618 (6.43), 2.636 (2.19), 2 653 (2 10), 2 673 (1 04), 3 403 (1 36), 3.408 (1.53), 3.413 (1.92), 3.427 (2.90), 3.432 (3.63), 3 437 (4 40), 3 442
(4 50), 3 448 (3 86), 3.453 (4.66), 3.460 (4.20), 3.467 (3.15), 3.476 (2.60), 3 481 (1 25), 3 488
(1 49), 3 852 (1 68), 3.879 (2.23), 3.885 (2.31 ), 3.915 (6.23), 3.930 (6.53), 3 944 (4 69), 3 966
(2 1 1 ), 4 1 16 (4 77), 4.120 (4.83), 4.126 (4.65), 4.133 (5.54), 4.136 (5.90), 4 139 (5 58), 4 144
(5 35), 4 150 (8 43), 4.154 (7.75), 4.160 (4.77), 4.166 (5.01 ), 4.173 (7.65), 4 188 (0 85), 4 202 (1 00), 4 223 (0 87), 4.324 (0.95), 4.338 (1.27), 4.358 (1.14), 4.372 (0.79), 6 547 (1 48), 7 235
(1 36), 7 251 (1 79), 7.292 (1.1 1 ), 7.347 (1.00), 7.364 (1.59), 7.382 (2.13), 7 400 (1 78), 7 420
(0 70), 7 580 (0 44), 7.585 (0.42), 7.599 (1.69), 7.604 (1.77), 7.609 (1.76), 7 620 (2 87), 7 628
(2 62), 7 635 (3 96), 7.660 (12.32), 7.664 (1 1.67), 7.670 (10.66), 7.677 (12.09), 7.680 (12 39),
7.683 (1 1.15), 7.688 (1 1.09), 7.694 (15.57), 7.699 (14.56), 7.702 (2.63), 7.704 (10.36), 7.710 (10.63), 7.715 (12.08), 7.717 (16.00), 7.931 (0.88), 7.936 (1.58), 7.942 (1 .97), 7.948 (2.49), 7.954 (2.68), 7.960 (2.75), 7.965 (3.65), 7.970 (3.52), 7.981 (3.59), 7.988 (3.08), 7.995 (3.43), 8.001 (3.64), 8.015 (1.81 ), 8.031 (2.10), 8.049 (1 .69).
Beispiel 241
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolm^
pentansäure (Racemat)
Figure imgf000440_0001
Methode A:
(+/-)-5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,6-dichlorphenyl)pentan (Racemat, 45.0 mg, 72% Reinheit, 59.5 mol, Beispiel 246A) und Piperidin (1.0 ml, 180 mol) wurden 1.5 h bei 100 °C gerührt.
Methode B: - -
(+/-)-5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,6-di
(Racemat, 123 mg, 72 % Reinheit, 163 mol, Beispiel 246A) und Piperidin (50 μΙ, 500 mol) wurden in 1-Butanol (6 ml) 8 h bei 100 °C gerührt.
Die vereinigten Reaktionsgemische aus Methode A und Methode B wurden auf 1 M Salzsäure ge- geben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels praparativer HPLC (Chromatorex C-18, 10 μηη, 125 mm x 30 mm, Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 50-95% B) aufgereinigt. Es wurden 69 mg (97% Reinheit, 50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 0.959 (0.56), 1 .185 (1.50), 1 .200 (2.54), 1.205 (0.61 ), 1 .219 (0.63), 1.370 (12.44), 1.561 (0.53), 1.604 (1.80), 1.614 (1.57), 1.650 (3.36), 1.659 (3.52), 2.069 (0.76), 2.079 (0.72), 2.085 (0.73), 2.088 (0.75), 2.102 (1 .06), 2.1 13 (0.71 ), 2.121 (0.58), 2.133 (1.46), 2.158 (16.00), 2.172 (1.46), 2.187 (1.38), 2.205 (1.47), 2.223 (1.78), 2.242 (1.01 ), 2.264 (0.61 ), 2.283 (0.41 ), 2.287 (0.43), 2.307 (0.42), 2.313 (0.79), 2.317 (0.72), 2.336 (0.48), 2.353 (0.58), 2.366 (0.61 ), 2.378 (0.60), 2.390 (0.61 ), 2.534 (1 .04), 2.931 (0.65), 3.214 (4.22), 3.783 (3.91 ), 3.991 (0.77), 4.006 (0.82), 4.019 (1.17), 4.033 (1 .38), 4.045 (0.93), 4.059 (0.85), 4.072 (0.85), 4.083 (0.65), 4.090 (0.95), 4.107 (0.60), 4.1 18 (0.79), 4.133 (0.70), 6.816 (0.42), 6.836 (0.47), 7.049 (1.92), 7.070 (4.35), 7.089 (2.79), 7.219 (2.59), 7.222 (3.1 1 ), 7.239 (2.35), 7.242 (2.40), 7.261 (0.43), 7.273 (2.98), 7.277 (2.73), 7.294 (2.59), 7.297 (2.53), 7.317 (0.41 ), 7.527 (1.62), 7.532 (1.85), 7.549 (2.1 1 ), 7.554 (2.61 ), 7.587 (2.49), 7.636 (3.49), 7.658 (2.29).
Beispiel 242
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methylphenyl)- pentansäure (Racemat)
Figure imgf000441_0001
- -
(+/-)-5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-met
{Racemat, 500 mg, Reinheit 86%, 0.88 mmol, Beispiel 234A) und Piperidin (3.0 ml, 2.2 mmol) wurden 2 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Isolera, KP-Sil, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol, Gradient: 0-40% Methanol) vorgereinigt und mittels präparati- ver HPLC (Methode 27) nachgereinigt. Es wurden 330 mg (99% Reinheit, 69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 26): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 538/540 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .565 (0.89), 1 .577 (0.89), 1 .660 (2.48), 1.672 (2.38), 1.689 (2.28), 1.704 (2.76), 1.716 (2.87), 1 .885 (0.46), 1 .907 (0.57), 1.913 (0.68), 1 .920 (0.65), 1.942 (0.49), 2.079 (0.56), 2.092 (0.70), 2.1 1 1 (0.70), 2.130 (0.42), 2.180 (2.18), 2.198 (3.83), 2.207 (16.00), 2.218 (1 .80), 2.262 (0.53), 2.356 (14.53), 2.391 (4.38), 2.874 (2.02), 2.888 (2.61 ), 2.902 (1 .88), 3.145 (2.77), 3.159 (3.54), 3.169 (2.59), 3.316 (0.45), 3.343 (0.53), 3.352 (0.51 ), 3.369 (0.68), 3.382 (0.54), 3.652 (0.46), 3.665 (0.52), 3.673 (0.45), 3.685 (1.01 ), 3.698 (0.61 ), 3.706 (0.58), 3.720 (0.52), 3.913 (0.55), 3.929 (1.06), 3.945 (0.91 ), 3.962 (0.86), 3.979 (0.43), 6.165 (0.58), 6.179 (1.00), 6.193 (0.56), 7.087 (0.47), 7.091 (0.49), 7.107 (1.30), 7.1 1 1 (1.31 ), 7.122 (1 .34), 7.126 (1.68), 7.141 (2.27), 7.155 (0.79), 7.178 (0.74), 7.183 (0.61 ), 7.190 (1.05), 7.197 (1 .99), 7.202 (1.60), 7.205 (1.91 ), 7.217 (3.58), 7.221 (2.59), 7.237 (0.66), 7.554 (1.42), 7.559 (1 .49), 7.577 (2.49), 7.582 (2.70), 7.628 (4.42), 7.650 (2.37), 7.664 (3.39), 7.669 (3.15).
Beispiel 243
(+/-)-5-({[2-(Azepan-1-yl)-6-brom-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-methylphenyl)- pentansäure (Racemat)
Figure imgf000442_0001
- -
(+/-)-5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methylpheny
{Racemat, 500 mg, 86% Reinheit, 0.88 mmol, Beispiel 234A) und Azepan (3.0 ml, 2.2 mmol) wurden 2 h bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat ge- trocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 27) gereinigt. Es wurden 315 mg (99% Reinheit, 64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 26): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .262 (0.44), 1 .622 (0.65), 1 .629 (1 .23), 1.637
(1 69), 1.652 (2.55), 1.657 (3.68), 1.665 (4.74), 1 .674 (4.04), 1 .680 (2.70), 1.812 (3 00), 1 .898
(0 58), 1.908 (0.52), 1.924 (0.51 ), 1.931 (0.58), 1 .942 (0.65), 1 .965 (0.57), 2.1 1 1 (0 66), 2.125
(0 74), 2.144 (0.71 ), 2.160 (0.48), 2.177 (0.48), 2.194 (16.00), 2.207 (0.84), 2.230 (2 .25), 2.248
(3 63), 2.266 (1.71 ), 2.357 (15.85), 2.390 (2.68), 2.626 (1.58), 3.005 (1.99), 3.020 (1 .81 ), 3.034
(1 87), 3.369 (0.52), 3.385 (0.72), 3.398 (0.58), 3.406 (0.49), 3.486 (4.69), 3.501 (5 26), 3.515
(4 60), 3.551 (0.41 ), 3.648 (0.50), 3.661 (0.57), 3.670 (0.49), 3.682 (1 .07), 3.696 (0 67), 3.704
(0 61 ), 3.717 (0.56), 3.907 (0.61 ), 3.923 (1.16), 3.940 (1.00), 3.957 (0.93), 3.973 (0 47), 5.949
(0 63), 5.963 (1.10), 5.977 (0.62), 7.096 (0.45), 7.102 (0.49), 7.1 16 (1.30), 7.122 (1 17), 7.129
(1 28), 7.136 (1.72), 7.148 (2.58), 7.165 (0.88), 7.185 (0.51 ), 7.192 (0.68), 7.197 (0 67), 7.205
(2 43), 7.208 (2.22), 7.215 (2.91 ), 7.219 (3.74), 7.222 (3.61 ), 7.234 (0.49), 7.519 (0 65), 7.523
(0 61 ), 7.541 (3.29), 7.546 (3.86), 7.553 (5.15), 7.574 (0.96), 7.608 (0.42), 7.616 (3 08), 7.620
(2 89).
Beispiel 244
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)- pentansäure (Racemat)
Figure imgf000443_0001
Ausgehend von (+/-)-ierf-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-(2,6-difluorphenyl)pentanoat (Racemat, 55 mg, 89.2 μηηοΙ, Beispiel 250A) erfolgte die Umsetzung mit TFA und die Reinigung des Produkts wie für 5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3- - - methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentan (Beispiel 225) beschrieben. Es wurden 44 mg (100% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -0.008 (5.92), 0.008 (5.82), 0.146 (0.65), 1 .607 (3.47), 1 .671 (6.81 ), 1.873 (0.73), 1 .888 (0.94), 1.905 (1.25), 2.051 (1 .10), 2.065 (1.33), 2.082 (1.41 ), 2.101 (1.80), 2.1 16 (7.07), 2.135 (16.00), 2.327 (0.73), 2.669 (0.89), 3.133 (9.00), 3.489 (1.25), 3.677 (0.84), 3.695 (1.88), 3.710 (3.03), 3.724 (2.17), 7.057 (3.63), 7.079 (6.66), 7.102 (4.28), 7.322 (0.57), 7.340 (1.41 ), 7.359 (2.04), 7.378 (1.31 ), 7.396 (0.55), 7.468 (0.63), 7.623 (2.35), 7.645 (9.74), 7.656 (6.19), 7.661 (5.74), 7.678 (1.46), 7.683 (1 .59), 8.798 (1.62), 8.813 (3.26), 8.827 (1.67), 12.078 (4.36).
Beispiel 245
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1)
ierf-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)- pentanoat {Enantiomer 1, 85 mg, 138 μηηοΙ, Beispiel 251 A) wurde in Dichlormethan (1.8 ml) gelöst. Bei RT wurde TFA (1.0 ml, 14 mmol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in wenig DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode 31 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 64 mg (99% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +40.8°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.63), 0.008 (3.76), 0.146 (0.46), 0.839 (0.69), 1 .234 (0.67), 1 .607 (3.61 ), 1.671 (6.99), 1 .903 (1 .28), 2.051 (1.15), 2.064 (1.45), 2.081 (1.45), 2.1 16 (7.35), 2.135 (16.00), 2.327 (1 .49), 2.366 (0.97), 2.670 (1.49), 2.710 (0.92), 3.133 (9.28), 3.162 (1.97), 3.175 (1 .74), 3.496 (1.22), 3.677 (0.82), 3.695 (1.89), 3.710 (3.13), 3.725 (2.14), 7.057 (3.84), 7.079 (7.06), 7.102 (4.58), 7.341 (1.47), 7.359 (2.10), 7.378 (1.36), 7.477 (0.67), 7.623 (2.54), 7.645 (10.62), 7.656 (6.64), 7.661 (6.07), 7.678 (1.72), 7.683 (1.72), 8.798 (1 .66), 8.813 (3.38), 8.827 (1.76), 12.080 (2.94). Beispiel 246
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2) - -
Ausgehend von ief-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,6-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2, 63 mg, 102 μηηοΙ, Beispiel 252A) erfolgten die Umsetzung und die Reinigung des Produkts wie für ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1- yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1, Beispiel 245) beschrieben. Es wurden 48 mg (100% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -46.7°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (3.81 ), 0.008 (3.85), 0.146 (0.46), 1 .606 (3.56), 1 .671 (7.01 ), 1.902 (1.29), 2.050 (1 .14), 2.063 (1.35), 2.081 (1 .41 ), 2.1 15 (7.45), 2.135 (16.00), 2.327 (1.39), 2.366 (0.73), 2.669 (1.60), 2.710 (0.92), 3.133 (9.32), 3.493 (1 .29), 3.676 (0.87), 3.694 (1 .89), 3.710 (3.14), 3.724 (2.23), 7.057 (3.85), 7.079 (7.03), 7.101 (4.51 ), 7.340 (1.48), 7.359 (2.10), 7.379 (1.37), 7.396 (0.60), 7.470 (0.67), 7.623 (2.50), 7.645 (10.42), 7.656 (6.45), 7.661 (6.01 ), 7.678 (1.50), 7.683 (1 .64), 8.798 (1.69), 8.813 (3.39), 8.828 (1.75), 12.083 (2.29).
Beispiel 247
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)- pentansäure-Hydrogenformiat (Racemat)
Figure imgf000445_0001
Ausgehend von (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2,6-difluorphenyl)pentanoat (Racemat, 56 mg, 92.9 μηηοΙ, Beispiel 253A) erfolgten die Umsetzung und die Reinigung des Produkts wie für 5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3- methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 225) beschrieben. Es wurden 20 mg (100% Reinheit, 36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten (die enthaltene Ameisensäure stammte aus der HPLC-Methode).
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+ - -
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .79), 0.008 (16.00), 0.146 (1.79), 1.872 (13.83), 2.061 (1 .98), 2.079 (2.02), 2.1 14 (8.78), 2.129 (7.73), 2.163 (9.28), 2.328 (2.17), 2.670 (2.10), 3.566 (8.93), 3.680 (2.52), 3.695 (3.53), 3.709 (2.80), 7.050 (5.01 ), 7.072 (9.09), 7.095 (5.79), 7.354 (2.87), 7.372 (2.14), 7.466 (7.03), 7.488 (1 1.61 ), 7.547 (6.21 ), 7.553 (5.86), 7.570 (3.77), 7.575 (3.61 ), 8.137 (14.49), 8.750 (2.29), 8.765 (4.50), 8.779 (2.29), 12.103 (0.50).
Beispiel 248
5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-dffl
pentansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000446_0001
Ausgehend von ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,6-difluorphenyl)pentanoat {Enantiomer 1, 54 mg, 89.6 μηιοΙ, Beispiel 254A) erfolgten die Umsetzung mit TFA und die Reinigung des Produkts wie für (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1- yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 245) beschrieben. Es wurden 20 mg (96% Reinheit, 39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .41 ), 0.146 (1 .22), 1.141 (5.31 ), 1 .235 (3.97), 1 .356 (1 .09), 1 .872 (13.06), 2.086 (16.00), 2.1 15 (9.79), 2.130 (8.19), 2.165 (8.58), 2.328 (3.90), 2.366 (2.69), 2.669 (4.54), 2.710 (3.14), 3.564 (8.13), 3.694 (3.65), 4.538 (0.83), 7.051 (4.99), 7.073 (8.96), 7.095 (5.44), 7.354 (3.14), 7.466 (6.53), 7.489 (10.50), 7.548 (5.63), 7.553 (5.31 ), 7.570 (3.39), 7.575 (3.14), 7.838 (0.96), 8.133 (5.63), 8.750 (2.43), 8.765 (4.10), 12.071 (1.73).
Beispiel 249
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2)
Ausgehend von ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,6-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2, 47 mg, 78.0 μηηοΙ, Beispiel 255A) erfolgten die Um- - -
Setzung mit TFA und die Reinigung des Produkts wie für (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1- yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 245) beschrieben. Es wurden 33 mg (96% Reinheit, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -41.1 °, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .73), 0.146 (1.64), 1.147 (0.95), 1.872 (16.00), 2.1 14 (10.29), 2.129 (9.25), 2.162 (10.64), 2.327 (5.88), 2.366 (2.34), 2.669 (5.71 ), 2.710 (2.51 ), 3.565 (9.95), 3.693 (3.98), 7.050 (5.79), 7.072 (10.81 ), 7.095 (6.40), 7.351 (3.1 1 ), 7.466 (8.13), 7.488 (13.15), 7.547 (6.83), 7.553 (6.66), 7.575 (4.15), 8.134 (10.90), 8.763 (4.84), 12.069 (1.38).
Beispiel 250
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-di- fluorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000447_0001
Ausgehend von (+/-)-ierf-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)pentanoat (Racemat, 55 mg, 84.3 μηηοΙ, Beispiel 256A) erfolgten die Umsetzung mit TFA und die Reinigung des Produkts wie für 5-[({6-Brom-2-[3-ethyl- piperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 225) beschrieben. Es wurden 48 mg (100% Reinheit, 95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (4.89), 0.146 (0.61 ), 1.234 (0.46), 1 .890 (4.70), 2.064 (2.82), 2.082 (3.71 ), 2.101 (3.95), 2.1 18 (8.92), 2.134 (9.20), 2.155 (16.00), 2.327 (0.69), 2.670 (0.74), 3.165 (5.06), 3.448 (3.31 ), 3.477 (6.93), 3.505 (4.20), 3.686 (0.95), 3.704 (2.05), 3.719 (3.23), 3.733 (2.39), 7.059 (4.20), 7.081 (7.65), 7.104 (4.95), 7.324 (0.61 ), 7.343 (1.58), 7.361 (2.22), 7.379 (1.43), 7.398 (0.58), 7.51 1 (0.64), 7.674 (2.48), 7.696 (1 1.37), - -
7.705 (7.37), 7.710 (6.84), 7.728 (1.50), 7.732 (1 .69), 8.814 (1.90), 8.828 (3.82), 8.842 (1.95), 12.091 (1.33).
Beispiel 251
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbon
fluorphenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Ausgehend von ierf-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,6-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1, 82 mg, 126 μηιοΙ, Beispiel 257A) erfolgte die Umsetzung mit TFA wie für (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,6-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 245) beschrieben. Die Reinigung des Produkts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 19). Es wurden 48 mg (98% Reinheit, 63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +44.1 °, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.59), 0.146 (0.64), 1.889 (4.78), 2.081 (3.71 ), 2.100 (3.95), 2.1 18 (8.73), 2.133 (9.08), 2.154 (16.00), 2.365 (0.46), 2.709 (0.55), 3.162 (10.75), 3.174 (9.58), 3.446 (3.22), 3.476 (6.83), 3.504 (4.20), 3.703 (2.08), 3.719 (3.25), 4.063 (0.59), 4.075 (1.40), 4.087 (1.37), 7.058 (3.98), 7.080 (7.57), 7.103 (4.68), 7.342 (1.63), 7.360 (2.24), 7.377 (1.44), 7.501 (0.70), 7.673 (2.24), 7.695 (10.13), 7.705 (6.46), 7.731 (1.48), 8.812 (1.86), 8.827 (3.59), 8.841 (1.87), 12.083 (1.83).
Beispiel 252
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-di- fluorphenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Ausgehend von ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,6-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2, 73 mg, 1 12 μηηοΙ, Beispiel 258A) erfolgte die Umsetzung mit TFA wie für (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,6-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 245) beschrieben. Die Reinigung des Produkts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 19). Es wurden 40 mg (98% Reinheit, 59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -38.2°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .890 (4.67), 2.065 (2.78), 2.082 (3.62), 2.101 (3.76), 2.1 19 (8.55), 2.135 (9.19), 2.155 (16.00), 2.327 (0.66), 2.670 (0.70), 2.710 (0.43), 3.162 (9.09), 3.175 (8.05), 3.447 (3.23), 3.476 (6.83), 3.504 (4.13), 3.687 (0.97), 3.703 (2.09), 3.719 (3.30), - -
3.734 (2.38), 4.062 (0.43), 4.075 (1.22), 4.088 (1 .19), 4.102 (0.40), 7.059 (4.21 ), 7.081 (7.74), 7.104 (4.91 ), 7.323 (0.64), 7.342 (1.64), 7.361 (2.27), 7.378 (1.46), 7.398 (0.56), 7.51 1 (0.67), 7.674 (2.44), 7.696 (1 1.21 ), 7.705 (6.99), 7.710 (6.16), 7.728 (1.40), 7.732 (1.46), 8.812 (1 .93), 8.827 (3.80), 8.841 (1.89), 12.081 (4.01 ).
Beispiel 253
5-[({6-Brom-2-(3-fluorpiperidin-1 -yl)-3-m
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000449_0001
Ausgehend von ierf-Butyl-5-[({6-Brom-2-(3-fluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2,6-difluorphenyl)pentanoat (56 mg, 88 μηηοΙ, Beispiel 259A) erfolgten die Umsetzung mit TFA und die Reinigung des Produkts wie für 5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methyl- chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 225) beschrieben. Es wurden 44 mg (100% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.03), -0.008 (8.38), 0.008 (8.14), 0.146 (0.93), 1 .644 (1.51 ), 1 .806 (1 .39), 1.902 (3.86), 2.051 (1 .37), 2.064 (1.63), 2.082 (1 .68), 2.1 16 (7.76), 2.132 (8.29), 2.150 (16.00), 2.328 (1 .27), 2.670 (1.27), 3.094 (1.82), 3.169 (1.75), 3.379 (1 .96), 3.405 (1.08), 3.437 (1 .77), 3.470 (1.84), 3.714 (2.97), 4.817 (1.29), 4.937 (1 .20), 7.057 (4.38), 7.080 (7.98), 7.102 (5.17), 7.341 (1.68), 7.359 (2.32), 7.377 (1.49), 7.491 (0.77), 7.648 (2.80), 7.670 (1 1 .98), 7.680 (7.57), 7.684 (7.16), 7.702 (1.77), 7.707 (1.80), 8.807 (1.82), 8.822 (3.74), 8.836 (1 .96), 12.087 (1.51 ). - -
Beispiel 254
5-[({6-Brom-2-(3-ethylpiperidin-1 -yl)-3-methylchinolm^
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000450_0001
Ausgehend von ie/f-Butyl-5-[({6-Brom-2-(3-ethylpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2,6-difluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch, 55 mg, 85.3 μηηοΙ, Beispiel 260A) erfolgten die Umsetzung mit TFA und die Reinigung des Produkts wie für 5-[({6-Brom-2-[3- ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pent^ (Beispiel 225) beschrieben. Man erhielt 48 mg (100% Reinheit, 96% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (5.31 ), 0.008 (4.88), 0.146 (0.62), 0.892 (5.28), 0.909 (12.18), 0.91 1 (12.13), 0.928 (6.42), 1.035 (0.46), 1 .065 (1.21 ), 1.086 (1.24), 1.1 16 (0.56), 1.240 (1.12), 1.257 (2.48), 1 .275 (3.28), 1.293 (2.31 ), 1 .398 (0.50), 1.563 (1.35), 1.603 (1.26), 1.632 (1.09), 1.747 (1.69), 1 .780 (1.17), 1 .854 (1 .61 ), 1.887 (2.01 ), 2.030 (0.44), 2.049 (1.06), 2.063 (1.30), 2.081 (1 .38), 2.100 (1 .76), 2.1 18 (8.16), 2.132 (16.00), 2.150 (2.62), 2.327 (0.62), 2.396 (0.74), 2.423 (1.15), 2.451 (0.74), 2.670 (0.71 ), 2.710 (0.96), 2.738 (1.43), 2.768 (0.80), 3.493 (3.67), 3.515 (2.99), 3.679 (0.74), 3.696 (1 .61 ), 3.712 (2.60), 3.726 (1.88), 7.053 (3.55), 7.075 (6.48), 7.097 (4.26), 7.319 (0.53), 7.338 (1 .33), 7.357 (1.92), 7.376 (1.26), 7.394 (0.56), 7.473 (0.53), 7.625 (1.61 ), 7.647 (9.98), 7.654 (6.34), 7.658 (5.28), 7.676 (0.99), 7.680 (1.02), 8.790 (1.48), 8.805 (2.94), 8.819 (1.52), 12.082 (1.72). - -
Beispiel 255
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}ami
pentansäure (Racemat)
Figure imgf000451_0001
Ausgehend von (+/-)-ierf-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (Racemat, 56 mg, 90.8 μηηοΙ, Beispiel 261A) erfolgten die Umsetzung mit TFA (Reaktionszeit 45 min) und die Reinigung des Produkts wie für 5-[({6-Brom-2-[3- ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 225) beschrieben. Man erhielt 49 mg (100% Reinheit, 96% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.88), 0.146 (0.88), 1.371 (0.59), 1 .605 (4.49), 1 .670 (8.78), 1 .805 (1 .66), 2.003 (1.56), 2.015 (2.05), 2.035 (1.95), 2.054 (2.24), 2.090 (5.07), 2.1 17 (16.00), 2.327 (1.76), 2.366 (0.54), 2.669 (1.95), 3.132 (1 1.56), 3.612 (1.46), 3.631 (2.10), 3.645 (3.02), 3.695 (1.76), 7.127 (2.54), 7.204 (2.05), 7.215 (2.24), 7.227 (3.32), 7.239 (3.32), 7.250 (1.61 ), 7.262 (1.46), 7.300 (3.12), 7.436 (1 .02), 7.622 (2.54), 7.644 (12.63), 7.653 (8.44), 7.658 (7.66), 7.680 (1.76), 8.723 (2.15), 8.738 (3.90), 8.752 (2.10), 12.064 (1 .46).
Beispiel 256
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5-difluorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1)
Ausgehend von ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,5-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1, 81 mg, 131 μηηοΙ, Beispiel 262A) erfolgte die Umsetzung mit TFA wie für (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,6-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 245) beschrieben. Die Reinigung des Produkts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 20). Es wurden 40 mg (98% Reinheit, 59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -28.8°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .04), 0.146 (0.87), 1.606 (4.57), 1 .670 (8.65), 1 .807 (1.78), 2.003 (1 .72), 2.016 (2.23), 2.035 (2.23), 2.055 (2.53), 2.063 (2.20), 2.090 (5.31 ), 2.1 17 (16.00), 2.137 (3.69), 2.327 (1 .78), 2.366 (1 .04), 2.669 (1.65), 2.710 (0.81 ), 3.132 (1 1 .40), 3.162 (5.70), 3.175 (5.54), 3.612 (1 .49), 3.631 (2.07), 3.646 (2.98), 3.659 (1 .68), 3.694 (1.65), 4.062 (0.52), 4.075 (1.49), 4.088 (1.43), 4.100 (0.49), 7.127 (2.49), 7.147 (1.68), 7.204 (2.23), 7.216 (2.36), 7.227 (3.47), 7.239 (3.43), 7.250 (1.65), 7.262 (1 .59), 7.278 (1.78), 7.287 (2.1 1 ), 7.293 (2.17), 7.301 (3.01 ), 7.316 (2.1 1 ), 7.324 (1.68), 7.422 (0.94), 7.622 (2.66), 7.644 (12.70), 7.653 (7.90), 7.658 (7.13), 7.675 (1 .46), 7.680 (1.68), 8.724 (2.17), 8.739 (3.92), 8.753 (2.14), 12.061 (2.36).
Beispiel 257
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5-difluorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2)
Ausgehend von ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,5-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2, 90 mg, 146 μηηοΙ, Beispiel 263A) erfolgte die Umsetzung mit TFA wie für (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,6-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 245) beschrieben. Die Reinigung des Produkts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 20). Es wurden 69 mg (97% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +34.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51 ), -0.008 (4.19), 0.008 (4.29), 0.146 (0.51 ), 1 .605 (4.49), 1 .670 (8.69), 1.750 (0.60), 1 .773 (1 .12), 1.785 (1.50), 1 .808 (1 .80), 1.984 (0.65), 2.003 (1.58), 2.016 (2.12), 2.035 (2.10), 2.055 (2.37), 2.063 (2.03), 2.091 (5.24), 2.1 17 (16.00), 2.137 (3.73), 2.157 (1.03), 2.327 (0.70), 2.366 (0.41 ), 2.670 (0.81 ), 2.710 (0.49), 3.132 (1 1.49), 3.162 (9.35), 3.175 (9.18), 3.195 (0.52), 3.599 (0.84), 3.612 (1.50), 3.632 (2.10), 3.645 (3.04), 3.659 (1.77), 3.675 (1 .35), 3.694 (1.74), 3.712 (1 .47), 4.062 (0.93), 4.075 (2.52), 4.088 (2.42), 4.101 (0.85), 7.105 (1 .19), 7.127 (2.47), 7.136 (2.01 ), 7.147 (1.69), 7.204 (2.06), 7.215 (2.25), 7.227 (3.34), 7.239 (3.26), 7.250 (1.60), 7.262 (1 .46), 7.278 (1.77), 7.286 (2.06), 7.292 (2.15), 7.301 (3.04), 7.310 (2.10), 7.316 (2.07), 7.324 (1.68), 7.422 (0.90), 7.622 (2.45), 7.644 (12.19), 7.653 (7.77), 7.657 (6.84), 7.675 (1.47), 7.680 (1 .60), 8.724 (2.17), 8.739 (3.97), 8.753 (2.14), 12.060 (2.50). - -
Beispiel 258
(+/-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}am
pentansäure (Racemat)
Figure imgf000453_0001
Ausgehend von (+/-)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (Racemat, 55 mg, 91.3 μηηοΙ, Beispiel 264A) erfolgten die Umsetzung mit TFA und die Reinigung des Produkts wie für 5-[({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3- methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 225) beschrieben. Es wurden 29 mg (100% Reinheit, 58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), -0.008 (5.94), 0.008 (6.57), 0.146 (0.78), 1 .235 (0.57), 1 .750 (0.63), 1.773 (1.30), 1.786 (1.77), 1.806 (2.19), 1.830 (1.93), 1 .871 (16.00), 1 .981 (0.83), 2.001 (1 .98), 2.013 (2.61 ), 2.033 (2.81 ), 2.052 (3.07), 2.060 (2.66), 2.088 (5.37), 2.102 (7.09), 2.1 18 (8.44), 2.138 (9.07), 2.323 (0.99), 2.327 (1.25), 2.332 (0.94), 2.665 (0.99), 2.670 (1.30), 2.674 (1.04), 2.710 (0.42), 3.566 (1 1.15), 3.597 (3.80), 3.617 (3.28), 3.631 (4.12), 3.644 (2.35), 3.688 (2.08), 7.099 (1.41 ), 7.120 (2.87), 7.140 (2.03), 7.196 (2.92), 7.208 (3.07), 7.219 (4.53), 7.231 (4.59), 7.242 (2.40), 7.254 (2.24), 7.271 (2.55), 7.279 (2.92), 7.285 (3.13), 7.294 (4.22), 7.303 (3.02), 7.309 (3.02), 7.317 (2.61 ), 7.465 (8.55), 7.488 (14.59), 7.544 (7.35), 7.549 (6.98), 7.566 (4.33), 7.571 (4.27), 8.133 (1 .98), 8.678 (2.76), 8.693 (4.95), 8.707 (2.76), 12.057 (2.24).
Beispiel 259
(+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5-difluorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1)
Ausgehend von ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1, 80 mg, 133 μηηοΙ, Beispiel 265A) erfolgten die Umsetzung mit TFA und die Reinigung des Produkts wie für (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2- - -
(piperidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 245) beschrieben. Es wurden 59 mg (100% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +30.2°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.42), -0.008 (10.42), 0.008 (9.95), 0.146 (1.26), 1 .148 (0.74), 1.806 (2.42), 1 .871 (16.00), 2.001 (2.1 1 ), 2.013 (2.68), 2.033 (2.95), 2.052 (3.21 ), 2.060 (2.74), 2.088 (5.53), 2.101 (7.47), 2.1 18 (8.79), 2.137 (9.00), 2.327 (3.63), 2.332 (2.74), 2.366 (1.95), 2.669 (4.1 1 ), 2.710 (2.1 1 ), 3.169 (0.74), 3.566 (10.89), 3.617 (3.47), 3.631 (4.32), 3.645 (2.58), 3.685 (2.26), 7.1 19 (2.95), 7.196 (2.95), 7.207 (3.16), 7.219 (4.68), 7.231 (4.74), 7.242 (2.58), 7.254 (2.37), 7.271 (2.63), 7.285 (3.16), 7.294 (4.32), 7.303 (3.21 ), 7.317 (2.74), 7.466 (5.63), 7.488 (9.68), 7.544 (5.95), 7.550 (5.58), 7.567 (3.53), 7.572 (3.58), 7.834 (0.42), 8.133 (2.00), 8.679 (2.74), 8.693 (4.84), 8.707 (2.74), 12.057 (2.84), 12.732 (0.58).
Beispiel 260
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5-difluorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2)
Ausgehend von ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4- (2,5-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2, 83 mg, 138 μηηοΙ, Beispiel 266A) erfolgten die Umsetzung mit TFA und die Reinigung des Produkts wie für (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)- chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 245) beschrieben. Es wurden 56 mg (100% Reinheit, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -28.6°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.1 1 ), -0.008 (8.91 ), 0.008 (10.55), 0.146 (1.15), 1 .147 (0.53), 1.806 (2.44), 1 .871 (16.00), 2.001 (1.99), 2.013 (2.61 ), 2.033 (2.75), 2.052 (3.10), 2.088 (5.50), 2.102 (7.31 ), 2.1 18 (8.60), 2.138 (9.00), 2.327 (2.75), 2.366 (1.60), 2.669 (3.01 ), 2.710 (1.68), 3.207 (0.58), 3.565 (1 1.21 ), 3.617 (3.28), 3.631 (4.08), 3.644 (2.30), 3.686 (2.13), 7.120 (3.01 ), 7.196 (2.75), 7.208 (3.06), 7.219 (4.43), 7.231 (4.43), 7.242 (2.26), 7.254 (2.26), 7.271 (2.57), 7.285 (3.19), 7.294 (4.21 ), 7.303 (3.06), 7.317 (2.48), 7.465 (7.40), 7.487 (12.59), 7.544 (6.47), 7.549 (6.12), 7.566 (3.81 ), 7.571 (3.77), 8.132 (0.49), 8.678 (2.84), 8.693 (4.92), 8.707 (2.57), 12.055 (6.43). - -
Beispiel 261
(+/-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-m
fluorphenyl)pentansäure (Racemat)
Figure imgf000455_0001
Ausgehend von (+/-)-ierf-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]- carbonyl}amino)-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (Racemat, 55 mg, 84.3 μηηοΙ, Beispiel 267A) erfolgten die Umsetzung mit TFA (Reaktionszeit 40 min) und die Reinigung des Produkts wie für 5- [({6-Brom-2-[3-ethylpiperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pen- tansäure (Beispiel 225) beschrieben. Es wurden 47 mg (100% Reinheit, 93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (4.53), 0.008 (4.37), 0.146 (0.53), 1 .372 (1.58), 1 .788 (1 .68), 1.81 1 (1.95), 1 .881 (5.1 1 ), 2.004 (1.84), 2.017 (2.37), 2.037 (2.95), 2.056 (4.21 ), 2.063 (3.89), 2.092 (8.63), 2.106 (8.47), 2.1 19 (10.53), 2.136 (15.47), 2.327 (1.53), 2.366 (0.42), 2.670 (1.63), 2.710 (0.53), 3.163 (6.42), 3.446 (4.05), 3.475 (7.63), 3.504 (3.84), 3.622 (1.68), 3.641 (2.42), 3.655 (3.42), 3.670 (2.00), 3.701 (1 .79), 7.107 (1.21 ), 7.128 (2.79), 7.138 (2.26), 7.149 (1.95), 7.206 (2.53), 7.217 (2.74), 7.229 (4.1 1 ), 7.241 (4.16), 7.252 (2.00), 7.264 (1.84), 7.285 (2.05), 7.292 (2.42), 7.298 (2.58), 7.307 (3.58), 7.316 (2.42), 7.322 (2.47), 7.330 (2.16), 7.469 (0.89), 7.673 (2.89), 7.695 (16.00), 7.702 (10.95), 7.707 (9.63), 7.724 (1 .95), 7.729 (2.1 1 ), 8.739 (2.53), 8.754 (4.79), 8.768 (2.58), 12.069 (1.58).
Beispiel 262
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5- difluorphenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Ausgehend von ierf-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 1, 55 mg, 84.3 μηηοΙ, Beispiel 268A) erfolgte die Umsetzung mit TFA wie für (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- - - amino)-4-(2,6-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 245) beschrieben. Die Reinigung des Produkts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 20). Es wurden 23 mg (98% Reinheit, 35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -30,7°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), -0.008 (12.44), 0.146 (0.96), 1.812 (2.13), 1.882 (5.42), 2.005 (2.03), 2.017 (2.55), 2.037 (3.26), 2.057 (4.72), 2.093 (9.47), 2.109 (9.62), 2.1 19 (1 1 .50), 2.136 (16.00), 2.327 (1.24), 2.366 (0.72), 2.669 (1.46), 2.710 (0.82), 3.162 (13.03), 3.175 (1 1 .43), 3.446 (4.30), 3.475 (7.79), 3.504 (3.88), 3.540 (0.67), 3.622 (1.83), 3.641 (2.65), 3.656 (3.59), 3.669 (2.28), 3.702 (2.08), 4.075 (1 .63), 4.088 (1.58), 7.128 (2.97), 7.149 (2.05), 7.206 (2.52), 7.217 (2.72), 7.229 (4.06), 7.241 (4.03), 7.252 (2.05), 7.264 (1.85), 7.285 (2.23), 7.298 (2.74), 7.307 (3.66), 7.316 (2.60), 7.322 (2.57), 7.330 (2.08), 7.474 (1.04), 7.673 (2.99), 7.695 (15.06), 7.702 (10.51 ), 7.707 (9.15), 7.725 (1.76), 7.729 (1 .98), 8.739 (2.72), 8.753 (4.77), 8.768 (2.62), 12.065 (1.78).
Beispiel 263
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,5-di- fluorphenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Ausgehend von ierf-Butyl-5-({[6-brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (Enantiomer 2, 71 mg, 95% Reinheit, 103 μη"ΐοΙ, Beispiel 269A) erfolgte die Umsetzung mit TFA wie für (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(piperidin-1-yl)chinolin-4- yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 245) beschrieben. Die Reinigung des Produkts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 20). Es wurden 28 mg (99% Reinheit, 45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +34,0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), 0.146 (0.69), 1.371 (0.58), 1 .754 (0.65), 1 .790 (1.79), 1 .810 (2.06), 1.881 (5.45), 2.004 (1 .92), 2.017 (2.47), 2.038 (3.17), 2.056 (4.63), 2.092 (9.35), 2.108 (9.58), 2.1 19 (1 1 .35), 2.136 (16.00), 2.327 (0.91 ), 2.366 (0.44), 2.669 (1.00), 2.709 (0.49), 3.163 (7.70), 3.447 (4.16), 3.475 (7.62), 3.504 (3.78), 3.622 (1.83), 3.642 (2.58), 3.655 (3.47), 3.669 (2.14), 3.703 (1.99), 7.128 (2.87), 7.148 (1 .86), 7.206 (2.42), 7.217 (2.60), 7.229 (3.79), 7.240 (3.68), 7.252 (1.83), 7.263 (1.66), 7.285 (2.14), 7.298 (2.63), 7.307 (3.52), 7.316 (2.47), 7.329 (1.86), 7.467 (0.96), 7.673 (2.87), 7.695 (14.19), 7.702 (9.23), 7.706 (8.04), 7.729 (1.64), 8.739 (2.76), 8.753 (4.69), 8.767 (2.46), 12.063 (1 .15). - -
Beispiel 264
5-[({6-Brom-2-(3-fluorpiperidin-1 -yl)-3-met^
phenyl)pentansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000457_0001
Ausgehend von ierf-Butyl-5-[({6-Brom-2-(3-fluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch, 55 mg, 86.7 μηηοΙ, Beispiel 270A) erfolgten die Umsetzung mit TFA und die Reinigung des Produkts wie für 5-[({6-Brom-2-[3-ethyl- piperidin-1-yl]-3-methylchinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)pentansäure (Beispiel 225) beschrieben. Es wurden 43 mg (100% Reinheit, 86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (10.95), 0.008 (6.96), 0.017 (0.58), 0.146 (0.90), 1.643 (2.02), 1.806 (3.83), 1 .899 (3.35), 1 .948 (2.02), 1.983 (1.70), 2.003 (2.29), 2.016 (2.55), 2.035 (2.60), 2.055 (2.82), 2.063 (2.39), 2.091 (6.01 ), 2.105 (7.44), 2.128 (14.41 ), 2.327 (1 .54), 2.523 (3.88), 2.665 (1 .38), 2.670 (1.70), 2.71 1 (0.43), 3.094 (2.29), 3.153 (2.39), 3.170 (2.34), 3.369 (3.99), 3.401 (1.75), 3.434 (2.29), 3.460 (1 .54), 3.540 (0.64), 3.618 (1.59), 3.636 (2.34), 3.650 (3.08), 3.700 (1.97), 4.817 (1.70), 4.935 (1.70), 7.127 (2.92), 7.147 (1.97), 7.204 (2.76), 7.216 (2.92), 7.227 (4.36), 7.239 (4.25), 7.251 (2.07), 7.262 (1.91 ), 7.281 (2.23), 7.289 (2.60), 7.295 (2.71 ), 7.304 (3.72), 7.313 (2.66), 7.319 (2.50), 7.327 (2.13), 7.450 (1.06), 7.647 (3.40), 7.669 (16.00), 7.676 (10.95), 7.681 (9.51 ), 7.699 (1.97), 7.704 (2.13), 8.732 (2.71 ), 8.747 (4.73), 8.761 (2.50), 12.068 (2.29).
Beispiel 265
(-)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2,6-di- chlorphenyl)pentansäure (Enantiomer 1) - -
Figure imgf000458_0001
Eine Mischung aus (+/-)-5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2,6-dichlor- phenyl)pentansäure (Racemat, 401 mg, 72% Reinheit, 5 μηηοΙ, Beispiel 246A), 3,3-Difluorpiperidin- Hydrochlorid (580 mg, 3.68 mmol), und DIPEA (1.5 ml, 8.8 mmol) in NMP (1.9 ml) wurde vier Tage bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Isolera, LiChroprep RP-18, Laufmittel: Wasser/Acetonitril, Gradient: 20-100% Acetonitril) gereinigt. Die Produktfraktion (238 mg) wurde in Dichlormethan/Methanol (1 :1 , 5 ml) gelöst und mittels praparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Chiralpak IA, 5 μηη, 250 mm x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: UV 254 nm; Injektion: 1.0 ml; Eluent: 70% Hexan + 0.1 Vol.-% Trifluoressigsäure / 30% Isopropanol, isokratisch]. Die vereinigten Zielfraktionen wurden jeweils eingeengt, und der jeweilige Rückstand wurde lyophilisiert.
Die Titelverbindung (52 mg, 98% Reinheit, ee-Wert >99 %) wurde als früher eluierendes Enan- tiomer erhalten.
[a]D 20 = -10.2°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, Chloroform
LC-MS (Methode 25): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630/632 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 0.888 (0.45), 0.894 (0.47), 1.215 (0.47), 1.226
(1.52) , 1.241 (1.34), 1 .263 (2.42), 1.286 (1.77), 1.304 (0.89), 1.379 (4.12), 1 .395 (4.07), 1.999
(2.53) , 2.1 15 (1.08), 2.152 (2.73), 2.163 (3.07), 2.180 (2.45), 2.244 (0.69), 2.310 (16.00), 2.331 (2.78), 2.436 (0.45), 2.451 (0.79), 2.476 (0.98), 2.485 (0.84), 2.493 (0.84), 2.503 (1.20), 3.048 (0.51 ), 3.538 (2.47), 3.709 (1.54), 3.737 (2.47), 3.761 (1.32), 3.848 (0.43), 4.055 (0.46), 4.071 (0.96), 4.086 (1.16), 4.101 (1.99), 4.1 12 (1.96), 4.231 (0.65), 4.247 (0.86), 4.260 (1.13), 4.273 (0.87), 6.758 (1.37), 7.152 (2.35), 7.172 (5.73), 7.192 (3.52), 7.225 (0.51 ), 7.242 (0.74), 7.302 (0.56), 7.321 (3.36), 7.324 (3.85), 7.341 (3.30), 7.344 (3.50), 7.352 (0.95), 7.364 (4.49), 7.367 (3.81 ), 7.385 (3.43), 7.388 (2.99), 7.761 (2.77), 7.768 (3.04), 7.790 (2.66), 7.859 (2.44), 7.881 (1.58), 8.350 (0.78). - -
Beispiel 266
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbon
chlorphenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Bei der in Beispiel 265 beschriebenen Enantiomerentrennung wurden 50 mg (95% Reinheit, ee-Wert 98%) der Titelverbindung als später eluierendes Enantiomer erhalten.
[a]D 20 = +14.8°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, Chloroform.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 0.861 (0.55), 0.876 (0.59), 0.888 (0.89), 0.894 (0.86), 0.901 (0.64), 0.913 (0.48), 1.199 (0.55), 1.215 (0.70), 1 .227 (1 .84), 1 .242 (1.70), 1 .263 (4.61 ), 1 .379 (3.69), 1.395 (3.79), 2.005 (2.59), 2.164 (2.71 ), 2.179 (2.35), 2.315 (16.00), 2.342 (2.09), 2.478 (1.02), 2.507 (1.24), 3.540 (2.34), 3.736 (2.05), 4.079 (1 .03), 4.1 15 (2.36), 4.228 (0.74), 4.242 (0.88), 4.256 (1.23), 4.268 (0.91 ), 6.702 (1.37), 7.154 (2.59), 7.174 (6.12), 7.194
(3.69) , 7.322 (3.68), 7.326 (4.24), 7.343 (3.18), 7.345 (3.19), 7.367 (4.49), 7.370 (3.96), 7.386
(3.70) , 7.390 (3.25), 7.529 (0.51 ), 7.767 (3.80), 7.791 (3.05), 7.863 (2.27), 7.884 (1.87), 7.947 (0.79). Beispiel 267
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000459_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}- carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (262 mg, 419 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 278A) in Dichlormethan (3.2 ml) wurde TFA (711 μΙ, 9.23 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 187 mg (100% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
[a]D 20 = +13.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (0.35), 1.232 (0.75), 1 .540 (0.53), 1.613 (0.41 ), 1 .792 (0.63), 1 .800 (0.99), 1.818 (2.03), 1 .835 (2.41 ), 1.853 (1.25), 1 .873 (0.28), 2.024 (0.57), 2.036 (1.20), 2.041 (1.40), 2.052 (5.86), 2.074 (4.33), 2.081 (4.40), 2.097 (4.07), 2.127 (15.83), 2.154 (2.03), 2.196 (0.35), 2.363 (0.20), 2.636 (0.22), 3.078 (0.18), 3.086 (0.20), 3.593 (2.03), 3.674 (3.19), 7.258 (1 .99), 7.261 (2.01 ), 7.274 (4.38), 7.288 (3.00), 7.291 (2.84), 7.359 (2.69), 7.374 (4.82), 7.388 (2.54), 7.443 (8.16), 7.446 (7.64), 7.459 (7.24), 7.462 (6.59), 7.480 (6.24), 7.482 (6.15), 7.496 (4.97), 7.623 (4.16), 7.640 (16.00), 7.650 (10.72), 7.654 (9.32), 7.667 (2.58), 7.671 (2.69), 8.710 (2.72), 8.721 (5.30), 8.733 (2.56), 12.042 (0.39).
Beispiel 268
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2Hio)piperidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (244 mg, 391 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 279A) in Dich- lormethan (3.0 ml) wurde TFA (662 μΙ, 8.59 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 180 mg (100% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -1 1.1 °, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.538 (0.58), 1 .61 1 (0.46), 1.799 (1 .21 ), 1.814 (2.79), 1 .828 (3.08), 1 .843 (1 .64), 2.028 (0.83), 2.043 (1 .96), 2.053 (7.45), 2.071 (6.42), 2.076 (5.14), 2.087 (2.91 ), 2.092 (2.98), 2.099 (3.62), 2.125 (13.1 1 ), 2.131 (1 1.82), 2.148 (3.42), 2.195 (0.42), 2.386 (0.17), 2.613 (0.16), 3.074 (0.19), 3.081 (0.19), 3.592 (2.59), 3.673 (3.20), 7.263 (2.39), 7.276 (5.09), 7.288 (3.29), 7.363 (3.08), 7.376 (5.48), 7.388 (2.98), 7.448 (9.82), 7.461 (8.60), 7.488 (6.94), 7.500 (5.71 ), 7.626 (5.57), 7.641 (16.00), 7.654 (9.27), 7.656 (8.85), 7.668 (3.13), 7.671 (3.26), 8.734 (3.59), 8.744 (7.01 ), 8.753 (3.50), 12.078 (1.77). Beispiel 269
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 1) - -
Figure imgf000461_0001
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (231 mg, 352 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 280A) in Dichlormethan (2.7 ml) wurde TFA (596 μΙ, 7.74 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 166 mg (100% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -19.1 °, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.22), 1 .229 (0.23), 1 .546 (0.54), 1.620 (0.59), 1 .876 (0.59), 1 .885 (0.81 ), 1.892 (1.34), 1 .900 (1 .97), 1.907 (1.66), 1 .915 (1 .99), 1.923 (1.82), 1 .939 (1.08), 1 .953 (1 .49), 1.962 (1.01 ), 1 .969 (1 .61 ), 1.980 (2.72), 1 .989 (1 .82), 1.996 (2.72), 2.005 (2.10), 2.047 (2.24), 2.058 (3.02), 2.063 (2.06), 2.074 (3.61 ), 2.078 (1.32), 2.085 (1.93), 2.101 (1.97), 2.1 16 (1 .74), 2.125 (2.27), 2.139 (3.57), 2.162 (6.96), 2.191 (1 .27), 2.388 (0.17), 2.616 (0.17), 3.096 (0.32), 3.633 (1.56), 3.707 (1 .54), 7.471 (2.48), 7.484 (4.85), 7.497 (2.90), 7.639 (4.67), 7.654 (16.00), 7.662 (9.66), 7.666 (8.77), 7.677 (2.62), 7.680 (2.72), 7.698 (2.13), 7.71 1 (5.07), 7.724 (4.34), 7.729 (7.06), 7.741 (10.81 ), 7.753 (3.07), 8.793 (3.05), 8.803 (6.14), 8.813 (3.01 ), 12.085 (0.33). Beispiel 270
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (204 mg, 310 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 281A) in Dichlormethan (2.4 ml) wurde TFA (525 μΙ, 6.82 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h - - bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 157 mg (100% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +19.1 °, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.546 (0.56), 1 .620 (0.64), 1.877 (0.74), 1.892 (1.70), 1 .900 (2.53), 1 .907 (2.16), 1.915 (2.60), 1 .923 (2.32), 1.939 (1.35), 1 .954 (1 .73), 1.963 (1.23), 1 .970 (1.91 ), 1 .981 (3.42), 1.990 (2.23), 1 .997 (3.23), 2.006 (2.55), 2.048 (2.67), 2.059 (3.62), 2.074 (4.25), 2.086 (2.28), 2.101 (2.44), 2.1 17 (2.22), 2.126 (3.06), 2.162 (9.18), 2.387 (0.23), 2.614 (0.20), 3.096 (0.31 ), 3.632 (2.08), 3.705 (2.06), 7.472 (3.23), 7.484 (6.23), 7.497 (3.72), 7.638 (4.69), 7.653 (16.00), 7.663 (10.1 1 ), 7.679 (2.87), 7.698 (2.74), 7.71 1 (6.46), 7.729 (8.95), 7.742 (13.87), 7.753 (3.91 ), 8.792 (3.69), 8.802 (7.25), 8.812 (3.62), 12.063 (7.55).
Beispiel 271
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000462_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (181 mg, 268 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 282A) in Dichlormethan (2.1 ml) wurde TFA (460 μΙ, 5.90 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 140 mg (100% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = +19.7°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol - -
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.17), 1 .543 (0.59), 1.615 (0.66), 1.788 (0.36), 1 .799 (0.68), 1 .812 (2.24), 1.819 (2.71 ), 1 .826 (2.26), 1.834 (3.75), 1 .849 (2.42), 1.867 (0.57), 2.031 (0.65), 2.048 (1.50), 2.057 (4.09), 2.077 (16.00), 2.098 (4.42), 2.105 (3.31 ), 2.1 1 1 (3.54), 2.135 (6.56), 2.219 (0.49), 2.388 (0.21 ), 2.616 (0.21 ), 3.089 (0.29), 3.393 (2.89), 3.403 (2.82), 3.599 (1.13), 3.609 (1 .93), 3.620 (3.25), 3.631 (3.89), 3.641 (2.48), 3.664 (2.81 ), 3.674 (2.40), 7.282 (0.18), 7.352 (4.12), 7.364 (6.45), 7.394 (2.55), 7.408 (8.73), 7.414 (8.57), 7.421 (8.95), 7.433 (2.43), 7.559 (5.83), 7.569 (4.84), 7.573 (4.73), 7.634 (5.43), 7.649 (15.94), 7.661 (9.19), 7.664 (9.30), 7.679 (3.24), 8.756 (3.78), 8.765 (7.15), 8.775 (3.68), 12.083 (13.49). Beispiel 272
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethoxy)phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (215 mg, 320 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 283A) in Dichlormethan (2.5 ml) wurde TFA (540 μΙ, 7.03 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 166 mg (100% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = -17.5°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.31 ), 1 .230 (0.24), 1.543 (0.56), 1.615 (0.58), 1 .786 (0.29), 1 .799 (0.52), 1.81 1 (1.78), 1 .819 (2.1 1 ), 1.826 (1.75), 1 .833 (2.88), 1.849 (2.02), 1 .866 (0.46), 2.030 (0.51 ), 2.035 (0.44), 2.047 (1 .22), 2.056 (3.38), 2.075 (1 1.92), 2.078 (1 1 .58), 2.082 (10.29), 2.097 (3.39), 2.105 (2.47), 2.1 10 (2.68), 2.135 (4.84), 2.219 (0.43), 2.387 (0.17), 2.615 (0.17), 3.089 (0.30), 3.392 (2.55), 3.402 (2.34), 3.598 (0.88), 3.608 (1.48), 3.620 (2.50), 3.630 (2.95), 3.641 (1.87), 3.652 (1 .45), 3.663 (2.07), 3.674 (1 .76), 7.351 (3.20), 7.361 (4.27), 7.364 (5.30), 7.394 (2.04), 7.403 (5.07), 7.408 (6.93), 7.414 (7.35), 7.420 (7.47), 7.423 (5.23), 7.433 (1.99), 7.558 (4.77), 7.569 (3.85), 7.573 (3.74), 7.634 (5.48), 7.649 (16.00), 7.661 (8.72), 7.664 (8.01 ), 7.676 (2.81 ), 7.679 (2.85), 8.756 (3.09), 8.765 (5.88), 8.775 (3.00), 12.090 (0.88).
Beispiel 273
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor-3,6- difluorphenyl)pentansäure (Enantiomer 1) - -
Figure imgf000464_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ie f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4- (2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (241 mg, 400 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 48A) in NMP (1.6 ml) wurde Piperidin-D11 (120 μΙ, 1.20 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei 1 10 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparati- ver HPLC (Methode 32) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert. Es wurde direkt (ohne Isolierung des kor- respondierenden ie/f-Butylesters) die Titelverbindung erhalten. Es wurden 32 mg (100% Reinheit, 13% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +37.3°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 604/606 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.32), 0.070 (0.18), 1.095 (0.19), 1.106 (0.18), 1 .228 (1.01 ), 1 .312 (0.88), 1.343 (0.85), 1 .353 (0.90), 1.377 (0.85), 1 .402 (0.51 ), 1.539 (0.67), 1 .612 (0.55), 1 .950 (1.96), 2.069 (4.94), 2.084 (5.40), 2.135 (16.00), 2.388 (0.38), 2.616 (0.42), 2.694 (0.48), 3.084 (0.84), 3.394 (4.23), 3.714 (4.00), 7.293 (3.51 ), 7.299 (3.54), 7.309 (2.55), 7.413 (3.39), 7.632 (6.05), 7.646 (14.75), 7.661 (9.57), 7.665 (8.43), 7.676 (3.85), 7.679 (3.58), 8.842 (4.13). Beispiel 274
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/io)piperidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor-3,6- difluorphenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2- chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (241 mg, 400 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 49A) in NMP (1.6 ml) wurde Piperidin-D1 1 (120 μΙ, 1.20 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei 1 10 °C ge- - - rührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 32) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurde direkt (ohne Isolierung des korrespondierenden tert- Butylesters) die Titelverbindung erhalten. Es wurden 42 mg (100% Reinheit, 17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -29.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 604/606 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.18), 0.072 (0.21 ), 1 .228 (1 .00), 1.343 (0.66), 1 .354 (0.71 ), 1 .361 (0.75), 1.402 (0.20), 1 .540 (0.68), 1.613 (0.55), 1 .954 (1 .87), 2.071 (4.75), 2.088 (5.1 1 ), 2.135 (16.00), 2.388 (0.30), 2.616 (0.35), 2.695 (0.50), 3.085 (0.78), 3.394 (3.81 ), 7.294 (3.41 ), 7.300 (3.44), 7.310 (2.45), 7.413 (3.29), 7.632 (6.00), 7.647 (14.77), 7.662 (9.74), 7.665 (8.27), 7.677 (3.79), 7.680 (3.41 ), 8.842 (4.09).
Beispiel 275
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)- pentansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000465_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (232 mg, 380 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 284A) in Di- chlormethan (2.9 ml) wurde TFA (645 μΙ, 8.37 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlorme- than versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 170 mg (100% Reinheit, 81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
[a]D 20 = +12.8°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.37), 1 .792 (0.70), 1.800 (1 .02), 1.818 (2.38), 1 .835 (2.71 ), 1 .853 (1 .37), 2.022 (0.70), 2.032 (1 .39), 2.041 (1.72), 2.049 (5.62), 2.070 (4.67), 2.072 (4.71 ), 2.076 (5.09), 2.093 (4.12), 2.1 17 (2.81 ), 2.134 (4.96), 2.155 (9.05), 2.237 (0.36), 2.284 (0.43), 2.362 (0.18), 2.636 (0.18), 3.587 (2.38), 3.654 (2.45), 7.254 (2.02), 7.269 (4.23), 7.283 (2.85), 7.355 (2.96), 7.370 (5.05), 7.384 (2.96), 7.436 (8.59), 7.439 (8.21 ), 7.452 (7.33), 7.455 (6.80), 7.468 (10.62), 7.475 (6.17), 7.477 (6.21 ), 7.486 (16.00), 7.490 (5.16), 7.543 (7.85), 7.548 (7.12), 7.561 (4.96), 7.566 (4.68), 8.663 (2.87), 8.674 (5.45), 8.686 (2.67). Beispiel 276
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2H8)pyrroN^
pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (236 mg, 388 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 285A) in Dich- lormethan (3.0 ml) wurde TFA (657 μΙ, 8.53 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 177 mg (100% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. [a]D 20 = -1 1.5°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .800 (1 .03), 1.815 (2.52), 1.829 (2.74), 1 .845 (1.38), 2.027 (0.69), 2.035 (1 .39), 2.051 (6.12), 2.069 (5.24), 2.088 (2.40), 2.099 (2.00), 2.1 17 (3.32), 2.132 (5.50), 2.148 (5.66), 2.238 (0.37), 2.283 (0.33), 3.585 (2.21 ), 3.651 (2.02), 7.258 (1.88), 7.270 (3.56), 7.282 (2.45), 7.360 (2.37), 7.372 (3.84), 7.384 (2.29), 7.441 (8.20), 7.455 (7.1 1 ), 7.469 (8.21 ), 7.484 (16.00), 7.495 (4.67), 7.548 (5.71 ), 7.551 (5.48), 7.562 (4.01 ), 7.565 (3.91 ), 8.686 (3.02), 8.695 (5.74), 8.704 (2.88), 12.077 (1.33).
Beispiel 277
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 1) - -
Figure imgf000467_0001
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (200 mg, 311 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 286A) in Dichlormethan (2.4 ml) wurde TFA (528 μΙ, 6.85 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 151 mg (100% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -18.0°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.829 (0.40), 1 .874 (0.82), 1 .883 (1 .18), 1 .890 (1.90), 1 .898 (2.80), 1 .905 (2.37), 1.913 (2.80), 1 .920 (2.63), 1.937 (1.64), 1 .946 (2.1 1 ), 1.955 (1.34), 1 .962 (2.15), 1 .972 (3.71 ), 1.981 (2.35), 1 .989 (3.43), 1.997 (2.66), 2.049 (2.83), 2.059 (3.89), 2.075 (4.72), 2.086 (2.77), 2.102 (3.03), 2.1 13 (2.77), 2.121 (3.45), 2.135 (4.67), 2.145 (4.69), 2.159 (4.40), 2.169 (3.85), 2.178 (3.42), 2.278 (0.75), 2.387 (0.30), 2.615 (0.24), 3.598 (2.01 ), 3.722 (2.08), 7.247 (0.41 ), 7.394 (0.44), 7.467 (3.00), 7.480 (14.90), 7.495 (16.00), 7.555 (7.51 ), 7.558 (7.44), 7.570 (5.29), 7.573 (5.31 ), 7.696 (2.72), 7.709 (6.63), 7.722 (12.22), 7.736 (13.62), 7.751 (4.23), 8.737 (3.79), 8.746 (7.33), 8.756 (3.77), 12.063 (3.78).
Beispiel 278
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1 -yl]chinolin-4-yl}car- bonyl)amino]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentanoat (184 mg, 287 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 287A) in Dichlormethan (2.2 ml) wurde TFA (486 μΙ, 6.32 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präpara- - - tiver HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 139 mg (100% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = +19.2°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.36), 1 .232 (0.17), 1.830 (0.45), 1.876 (0.97), 1 .884 (1.37), 1 .891 (2.25), 1.899 (3.28), 1 .907 (2.78), 1.914 (3.26), 1 .922 (3.14), 1.938 (1.95), 1 .948 (2.59), 1 .957 (1 .61 ), 1.964 (2.69), 1 .975 (4.42), 1.983 (2.89), 1 .991 (4.33), 1.999 (3.30), 2.050 (3.56), 2.061 (4.90), 2.066 (3.43), 2.077 (6.09), 2.088 (3.47), 2.104 (3.78), 2.1 14 (3.37), 2.122 (4.01 ), 2.136 (5.33), 2.147 (5.35), 2.152 (5.03), 2.161 (5.04), 2.170 (4.40), 2.180 (3.85), 2.281 (0.77), 2.387 (0.31 ), 2.616 (0.25), 3.325 (4.10), 3.601 (2.25), 3.724 (2.31 ), 7.1 18 (0.19), 7.247 (0.51 ), 7.396 (0.52), 7.467 (3.62), 7.483 (1 1.19), 7.498 (1 1.31 ), 7.557 (7.64), 7.561 (7.43), 7.572 (5.45), 7.575 (5.28), 7.696 (3.26), 7.709 (7.80), 7.722 (14.33), 7.737 (16.00), 7.751 (4.94), 8.739 (4.26), 8.748 (8.09), 8.758 (4.19), 12.062 (8.04). Beispiel 279
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000468_0001
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (221 mg, 335 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 288A) in Dichlormethan (2.6 ml) wurde TFA (569 μΙ, 7.38 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 173 mg (100% Reinheit, 86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
[a]D 20 = +17.6°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.45), 1 .232 (0.18), 1.371 (0.16), 1.785 (0.41 ), 1 .797 (0.70), 1 .809 (2.46), 1.817 (2.57), 1 .824 (2.21 ), 1.832 (4.22), 1 .847 (2.31 ), 1.863 (0.70), 2.025 (0.79), 2.043 (1.94), 2.052 (4.74), 2.057 (2.57), 2.062 (4.02), 2.070 (16.00), 2.077 (1 1 .82), 2.080 (12.48), 2.095 (4.14), 2.099 (3.35), 2.1 10 (3.35), 2.128 (2.33), 2.154 (2.44), 2.299 (0.39), 2.387 (0.29), 2.521 (0.34), 2.615 (0.27), 3.388 (2.82), 3.539 (0.29), 3.576 (1.26), 3.586 (1.99), 3.597 (2.89), 3.608 (3.17), 3.618 (1 .85), 3.665 (2.28), 3.675 (2.12), 7.279 (0.39), 7.342 (3.44), 7.345 (4.50), 7.355 (5.69), 7.357 (7.09), 7.360 (5.29), 7.389 (2.33), 7.404 (6.74), 7.409 (7.73), 7.417 (7.25), 7.429 (2.39), 7.478 (5.56), 7.492 (7.70), 7.555 (10.48), 7.566 (6.58), 7.570 (8.36), 8.707 (3.14), 8.716 (5.60), 8.726 (3.03), 12.080 (6.24).
Beispiel 280
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-[2- (trifluormethyl)phenyl]pentansäure (Enantiomer 2)
Zu einer Lösung aus (-)-ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbo- nyl)amino]-4-[2-(trifluormethoxy)phenyl]pentanoat (188 mg, 286 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 289A) in Dichlormethan (2.2 ml) wurde TFA (484 μΙ, 6.28 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 140 mg (100% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
[a]D 20 = -14.4°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.786 (0.41 ), 1 .799 (0.79), 1.81 1 (2.56), 1.819 (2.97), 1 .833 (4.47), 1 .848 (2.43), 1.865 (0.72), 2.026 (0.76), 2.044 (1.92), 2.053 (4.55), 2.071 (16.00), 2.081 (13.66), 2.096 (4.73), 2.1 1 1 (3.63), 2.130 (2.70), 2.156 (2.87), 2.298 (0.47), 2.386 (0.22), 2.614 (0.20), 3.391 (3.10), 3.539 (0.31 ), 3.577 (1 .37), 3.587 (2.26), 3.598 (3.23), 3.609 (3.59), 3.619 (2.09), 3.666 (2.65), 3.676 (2.45), 7.278 (0.44), 7.345 (4.72), 7.357 (7.31 ), 7.389 (2.62), 7.405 (7.34), 7.409 (8.25), 7.417 (7.84), 7.429 (2.59), 7.477 (8.39), 7.492 (1 1.72), 7.556 (12.90), 7.570 (9.71 ), 8.707 (3.63), 8.717 (6.58), 8.726 (3.55), 12.080 (13.05).
Beispiel 281
(+)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1 -yl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-4-(2-chlor-3,6- difluorphenyl)pentansäure (Enantiomer 1) - -
Figure imgf000470_0001
Methode A:
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (38 mg, 59 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 290A) in Dichlormethan (1.0 ml) wurde TFA (100 μΙ, 1.30 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 9 mg (100% Reinheit, 25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 588/560 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.55), 1.232 (1.37), 1.825 (0.38), 1.966 (2.96), 2.072 (4.00), 2.079 (4.99), 2.092 (5.37), 2.105 (8.1 1 ), 2.128 (1 1.23), 2.139 (14.79), 2.151 (15.29), 2.160 (16.00), 2.171 (1 1.89), 2.341 (0.60), 2.387 (0.49), 2.616 (0.55), 3.440 (0.93), 3.536 (0.44), 3.708 (6.36), 7.301 (5.26), 7.415 (4.77), 7.478 (9.92), 7.493 (13.42), 7.560 (10.14), 7.562 (9.70), 7.574 (7.34), 7.577 (7.07), 7.649 (0.55), 8.792 (7.56), 12.132 (4.16).
Methode B:
Wie unter Beispiel 290A beschrieben, wurde ausgehend von (+)-ie/f-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3- methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (241 mg, 400 μηηοΙ, Beispiel 48A) die Titelverbindung als Fraktion 1 direkt (ohne Isolierung des korresponierenden tert- Butylester) erhalten (34 mg, 100% Reinheit, 14% d. Th.).
[a]D 20 = +41.9°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 588/560 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.071 (0.24), 1 .085 (0.75), 1.232 (0.38), 1 .357 (0.72), 1 .368 (0.31 ), 1 .825 (0.35), 1.956 (1.60), 2.081 (4.26), 2.098 (4.30), 2.157 (7.33), 2.338 (0.36), - -
2.387 (0.36), 2.615 (0.42), 3.703 (3.89), 7.297 (3.26), 7.410 (2.92), 7.473 (1 1.97), 7.488 (16.00), 7.555 (7.89), 7.559 (7.36), 7.570 (5.57), 7.573 (5.29), 8.792 (4.04).
Beispiel 282
(-)-5-[({6-Brom-3-methyl-2-[(2H8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbon
difluorphenyl)pentansäure (Enantiomer 2)
Methode A:
Zu einer Lösung aus ie/f-Butyl-5-[({6-brom-3-methyl-2-[(2/-/8)pyrrolidin-1-yl]chinolin-4-yl}carbonyl)- amino]-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (20 mg, 31 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 291A) in Dichlormethan (1.0 ml) wurde TFA (52 μΙ, 682 μηηοΙ) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels praparativer HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Es wurden 7 mg (100% Reinheit, 40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.78), 0.841 (0.28), 0.853 (0.58), 0.864 (0.25), 1 .232 (2.98), 1 .824 (0.24), 1.965 (1.80), 2.078 (2.77), 2.090 (3.00), 2.104 (4.61 ), 2.126 (5.66), 2.136 (7.73), 2.149 (8.42), 2.158 (9.21 ), 2.338 (0.40), 2.387 (0.34), 2.426 (0.43), 2.478 (0.57), 2.615 (0.40), 2.655 (0.45), 3.507 (0.69), 3.709 (3.84), 6.739 (0.25), 7.302 (3.16), 7.410 (2.83), 7.474 (1 1 .76), 7.489 (16.00), 7.556 (7.66), 7.560 (7.21 ), 7.571 (5.50), 7.575 (5.26), 8.791 (4.57), 12.136 (0.40).
Methode B:
Wie unter Beispiel 291A beschrieben, wurde ausgehend von (-)-ierf-Butyl-5-{[(6-brom-2-chlor-3- methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-chlor-3,6-difluorphenyl)pentanoat (241 mg, 400 μηηοΙ, Beispiel 49A) die Titelverbindung als Fraktion 1 direkt (ohne Isolierung des korresponierenden tert- Butylester) erhalten (55 mg, 100% Reinheit, 23% d. Th.).
[a]D 20 = -35.2°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.071 (0.17), 1 .231 (0.19), 1.357 (0.26), 1 .825 (0.27), 1 .964 (1.63), 2.076 (2.62), 2.099 (4.96), 2.1 18 (4.75), 2.130 (5.92), 2.153 (8.09), 2.339 (0.43), 2.387 (0.35), 2.615 (0.33), 3.708 (3.65), 7.300 (3.01 ), 7.414 (2.67), 7.474 (1 1.71 ), 7.489 (16.00), 7.556 (7.50), 7.560 (7.17), 7.571 (5.41 ), 7.574 (5.25), 8.790 (4.30). - -
Beispiel 283
(-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amin
pentansäure-Hydrochlorid (Enantiomer 1)
Figure imgf000472_0001
Zur Vorbereitung des Experiments wurden drei unterschiedliche Chargen (-)-5-({[6-Brom-3-methyl- 2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlorphenyl)pentansäure (Enantiomer 1, insgesamt 1.386 g, 2.54 mmol, Beispiel 34) in jeweils wenigen Millilitern Methanol gelöst, die Lösungen wurden vereinigt, und das meiste Methanol wurde am Rotationsverdampfer wieder entfernt. Anschließend wurde der Rückstand in Dioxan (14 ml) gelöst und bei RT tropfenweise mit einer 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (3.2 ml, 12.72 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei RT stehen gelassen. Danach wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Da sich laut LC-MS wegen des zur Vorbereitung des Experiments eingesetzten Methanols auch der zur Titelverbindung korrespondierende Methylester gebildet hatte, wurde der Rückstand zunächst mittels praparativer HPLC (Methode 32) gereinigt. Die vereinigten Zielfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Der Rückstand (960 mg) wurde anschließend in Dioxan (10 ml) gelöst und bei RT langsam mit einer 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (3.2 ml, 12.72 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 2 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde der gebildete Feststoff abfiltriert, und der Rückstand wurde aus Aceto- nitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 603 mg (100% Reinheit, 41 % d. Th.) der Titelverbindung er- halten.
[a]D 20 = -17.0°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.006 (0.51 ), 1 .699 (0.22), 1.797 (0.88), 1.808 (1.38), 1 .825 (2.64), 1 .842 (2.97), 1.859 (1.76), 1.875 (0.81 ), 1.971 (16.00), 2.016 (1 .20), 2.054 (6.83), 2.075 (5.25), 2.084 (4.69), 2.092 (3.14), 2.099 (3.96), 2.123 (3.41 ), 2.136 (3.36), 2.155 (1.81 ), 2.167 (1.04), 2.258 (3.04), 2.457 (0.43), 2.637 (0.27), 3.391 (1.40), 3.567 (9.59), 3.589 (5.02), 3.883 (6.69), 7.192 (0.27), 7.278 (3.55), 7.293 (2.99), 7.374 (3.48), 7.429 (0.87), 7.443 (9.54), - -
7.445 (8.90), 7.459 (7.85), 7.462 (7.1 1 ), 7.492 (5.89), 7.507 (4.80), 7.804 (2.56), 7.821 (2.63), 8.192 (0.78), 8.921 (3.10).
Beispiel 284
(+)_5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}am
pentansäure-Hydrochlorid (Enantiomer 2)
Methode A:
Zu einer Lösung aus (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2- chlorphenyl)pentansäure (200 mg, 367 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 35) in Dioxan (2 ml) unter Argon wurde bei RT langsam eine 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (460 μΙ, 1.89 mmol) zugetropft, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 195 mg (100% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
lonenchromatographie (Methode 34): Massenanteil Chlorid: 9.9 Gew.-% (1.7 eq.)
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.36), -0.007 (1.38), 0.007 (0.75), 1.085 (0.25), 1 .368 (1.02), 1 .799 (0.66), 1.809 (1.07), 1 .827 (2.10), 1.843 (2.36), 1 .861 (1 .33), 1.877 (0.54), 1 .91 1 (0.37), 1 .989 (13.81 ), 2.055 (5.55), 2.076 (4.32), 2.085 (3.94), 2.093 (2.67), 2.099 (2.82), 2.123 (2.59), 2.136 (2.33), 2.155 (1.09), 2.167 (0.49), 2.256 (2.66), 2.347 (2.35), 2.479 (0.87), 2.639 (0.16), 3.567 (16.00), 3.586 (1 .74), 3.950 (5.56), 5.329 (0.39), 7.281 (2.32), 7.373 (2.16), 7.444 (8.14), 7.447 (7.62), 7.460 (6.83), 7.463 (6.17), 7.495 (3.99), 7.510 (3.54), 7.850 (3.33), 7.868 (3.51 ), 8.371 (2.22), 8.387 (2.08), 8.972 (2.46), 8.984 (4.49), 8.995 (2.33).
Ein Teil der Titelverbindung wurde anschließend aus Aceton itril/Wasser lyophilisiert und erneut analysiert:
lonenchromatographie (Methode 34): Massenanteil Chlorid: 4.6 Gew.-% (0.8 eq.)
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.46), -0.007 (0.68), 0.007 (0.49), 1.086 (0.47), 1 .143 (0.19), 1 .368 (1 .75), 1.795 (0.91 ), 1.806 (1.50), 1.824 (2.91 ), 1.840 (3.33), 1.858 (1.93), 1 .874 (0.82), 1 .962 (16.00), 2.015 (1 .18), 2.053 (7.92), 2.074 (5.96), 2.082 (5.25), 2.091 (3.40), 2.098 (4.54), 2.1 18 (3.35), 2.123 (3.80), 2.135 (3.95), 2.153 (2.00), 2.165 (1.04), 2.248 (3.53), 2.363 (0.78), 2.637 (0.43), 3.679 (5.00), 3.839 (5.70), 7.277 (4.13), 7.292 (3.05), 7.361 (2.86), 7.375 (4.27), 7.389 (2.53), 7.442 (1 1.82), 7.445 (10.93), 7.458 (9.93), 7.461 (8.79), 7.491 (6.84), 7.506 (5.46), 7.786 (2.10), 8.063 (0.54), 8.875 (2.69). Methode B:
Zu einer Lösung aus (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2- chlorphenyl)pentansäure (3.31 g, 6.08 mmol, Enantiomer 2, Beispiel 35) in Dioxan (33 ml) wurde bei RT langsam eine 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (7.6 ml, 30.37 mmol) zugetropft, und das Gemisch wurde 4 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde der gebildete Feststoff abfiltriert, in Wasser/Acetonitril aufgenommen und unter Erhalt eines ersten Lyophilisats lyophilisiert. Das Filtrat wurde über Nacht bei RT stehen gelassen und der über Nacht gebildete Niederschlag abfiltriert. Der erhaltene Niederschlag wurde mit dem oben beschriebenen Lyophilisat vereinigt, und das Gemisch wurde in Wasser/Acetonitril aufgenommen und unter Erhalt eines zweiten Lyophilisats lyophilisiert. Es wurden 3.21 g (100% Reinheit, 91 % d. Th., ee-Wert 99%) der Titelverbindung erhalten.
lonenchromatographie (Methode 34): Massenanteil Chlorid: 4.8 Gew.-% (0.9 eq.)
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.73), 1 .799 (0.90), 1.808 (1 .47), 1.823 (3.13), 1 .837 (3.31 ), 1 .851 (1.89), 1.865 (0.77), 1.974 (16.00), 2.021 (1.18), 2.045 (3.16), 2.056 (7.95), 2.074 (5.59), 2.081 (4.92), 2.088 (2.71 ), 2.097 (3.16), 2.1 19 (3.61 ), 2.133 (3.29), 2.148 (1.72), 2.159 (0.86), 2.235 (3.75), 2.335 (3.01 ), 3.389 (0.71 ), 3.567 (3.96), 3.589 (3.99), 3.897 (5.37), 7.286 (3.18), 7.376 (2.64), 7.448 (10.89), 7.449 (10.57), 7.461 (9.38), 7.463 (8.90), 7.500 (5.06), 7.512 (4.82), 7.824 (2.61 ), 7.834 (2.66), 8.266 (0.69), 8.970 (3.38).
Methode C:
Zu einer Lösung aus (+)-ie/f-Butyl-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}- amino)-4-(2-chlorphenyl)pentanoat (6.50 g, 10.82 mmol, Enantiomer 1, Beispiel 292A) in Dioxan (70 ml) wurde bei RT langsam eine 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (100 ml, 400 mmol) zugetropft, und das Gemisch wurde 6 h bei RT gerührt. Es wurde erneut eine 4 M Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (40 ml, 40 mmol) hinzugetropft, und das Gemisch wurde weitere 16 h bei RT gerührt. Da laut HPLC noch 1-2% Edukt vorhanden war, wurde das Gemisch 1 h mit Ultraschall behandelt. Anschließend wurde langsam Diisopropylether (300 ml) zum Gemisch gegeben, und der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert und nacheinander mit drei Portionen Diisopropylether (jeweils 50 ml) gewaschen und anschließend bei 60 °C im Vakuum getrocknet. Es wurden 6.18 g (100% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.43), 0.007 (0.81 ), 1 .030 (1 .1 1 ), 1.042 (1.1 1 ), 1 .086 (0.20), 1 .368 (1 .75), 1.595 (0.60), 1 .797 (0.87), 1.808 (1.42), 1 .825 (2.76), 1.842 (3.1 1 ), 1 .859 (1.78), 1 .877 (0.74), 1.971 (16.00), 2.016 (1.24), 2.047 (3.15), 2.055 (7.39), 2.076 (5.65), 2.084 (5.03), 2.093 (3.33), 2.099 (4.13), 2.120 (3.19), 2.124 (3.52), 2.136 (3.47), 2.155 (1.73), - -
2.167 (0.87), 2.251 (3.1 1 ), 2.457 (0.39), 2.637 (0.21 ), 3.567 (3.96), 3.589 (2.60), 3.682 (3.45), 7.278 (3.61 ), 7.291 (2.86), 7.375 (3.60), 7.443 (10.86), 7.446 (9.79), 7.459 (9.09), 7.462 (7.90), 7.493 (6.15), 7.508 (5.00), 7.821 (2.31 ), 8.219 (0.58), 8.924 (2.84).
Beispiel 285
(-)-Natrium-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)cM
phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Figure imgf000475_0001
Zu einer Suspension aus (-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-(2-chlorphenyl)pentansäure (125 mg, 229 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 34) in Wasser (10 ml) wurde bei RT eine 1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (229 μΙ, 229 μηηοΙ) gegeben. Das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt und mit THF (2 ml) versetzt, woraufhin sich eine Lösung bildete. Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ace- tonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 1 10 mg (98% Reinheit, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
lonenchromatographie (Methode 34): Massenanteil Natrium: 3.5 Gew.-% (0.9 eq) [a]D 20 = -10.6°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .355 (2.06), 1 .695 (1.15), 1.707 (2.06), 1 .729 (4.57), 1 .738 (3.79), 1 .753 (5.65), 1.768 (3.60), 1.782 (2.15), 1.807 (3.30), 1.833 (4.04), 1 .872 (16.00), 1 .916 (2.99), 1 .933 (3.03), 2.178 (13.86), 2.256 (0.54), 2.267 (0.63), 2.710 (0.42), 3.465 (2.14), 3.480 (3.21 ), 3.497 (2.73), 3.514 (1.48), 3.572 (12.27), 3.618 (3.97), 7.215 (2.22), 7.233 (5.04), 7.251 (3.56), 7.325 (2.98), 7.343 (5.56), 7.361 (3.60), 7.407 (8.57), 7.426 (8.75), 7.438 (4.80), 7.462 (6.70), 7.484 (1 1.36), 7.536 (6.50), 7.541 (5.90), 7.558 (3.81 ), 7.564 (3.51 ), 9.051 (2.89).
Beispiel 286
(+)-Natrium-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2) - -
Zu einer Suspension aus (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-(2-chlorphenyl)pentansäure (125 mg, 229 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 35) in Wasser (10 ml) wurde bei RT eine 1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (229 μΙ, 229 μηηοΙ) gegeben. Das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt und mit THF (2 ml) versetzt, woraufhin sich eine Lösung bil- dete. Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ace- tonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 129 mg (100% Reinheit, 99% d. Th., ee-Wert >99%) der Titelverbindung erhalten.
lonenchromatographie (Methode 34): Massenanteil Natrium: 4.7 Gew.-% (1 .2 eq)
[a]D 20 = +1 1.4°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .354 (3.55), 1 .366 (1.65), 1.701 (1.24), 1 .710 (2.34), 1 .731 (5.80), 1 .743 (5.24), 1.748 (5.40), 1 .758 (4.03), 1.770 (2.04), 1 .823 (4.25), 1.832 (3.64), 1 .841 (6.72), 1 .867 (15.69), 1 .907 (3.02), 1.925 (3.71 ), 1 .940 (2.01 ), 2.163 (6.98), 2.245 (0.69), 2.268 (0.64), 3.489 (4.06), 3.567 (10.12), 3.600 (5.64), 3.61 1 (4.58), 7.223 (2.64), 7.236 (5.49), 7.248 (3.68), 7.332 (3.31 ), 7.345 (5.80), 7.357 (3.71 ), 7.413 (10.88), 7.426 (16.00), 7.439 (6.16), 7.466 (1 1 .09), 7.481 (15.50), 7.542 (7.81 ), 7.545 (7.58), 7.556 (5.65), 7.560 (5.53), 8.942 (3.81 ), 8.952 (7.12), 8.961 (3.87).
Beispiel 287
(-)-Kalium-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 1)
Figure imgf000476_0001
Zu einer Suspension aus (-)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-(2-chlorphenyl)pentansäure (125 mg, 229 μηηοΙ, Enantiomer 1, Beispiel 34) in Wasser (10 ml) wurde bei RT eine 1 M Kalium-ie/f-butylat-Lösung in THF (229 μΙ, 229 μηηοΙ) gegeben. Das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt und mit THF (2 ml) versetzt, woraufhin sich eine Lösung bildete. Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ace- - - tonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 1 10 mg (98% Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
lonenchromatographie (Methode 34): Massenanteil Kalium: 6.9 Gew.-% (1.0 eq)
[a]D 20 = -1 1.1 °, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .299 (0.67), 1 .612 (0.45), 1.694 (2.98), 1 .717 (3.05), 1 .730 (2.65), 1.758 (2.16), 1 .782 (2.10), 1 .794 (1 .32), 1.863 (12.88), 1.947 (0.70), 2.184 (16.00), 2.227 (1 .36), 2.237 (1.34), 2.709 (0.40), 3.552 (1 1.72), 3.597 (2.67), 3.617 (2.06), 3.650 (0.84), 7.054 (0.49), 7.137 (0.50), 7.181 (2.23), 7.200 (1.66), 7.223 (0.61 ), 7.289 (1.71 ), 7.307 (3.07), 7.325 (1 .86), 7.361 (2.90), 7.381 (2.64), 7.403 (4.69), 7.420 (5.12), 7.442 (3.90), 7.482 (2.93), 7.503 (2.19).
Beispiel 288
(+)-Kalium-5-({[6-brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-4-(2-chlor- phenyl)pentanoat (Enantiomer 2)
Zu einer Suspension aus (+)-5-({[6-Brom-3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)- 4-(2-chlorphenyl)pentansäure (125 mg, 229 μηηοΙ, Enantiomer 2, Beispiel 35) in Wasser (10 ml) wurde bei RT eine 1 M Kalium-ie/f-butylat-Lösung in THF (229 μΙ, 229 μηηοΙ) gegeben. Das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt und mit THF (2 ml) versetzt, woraufhin sich eine Lösung bildete. Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ace- tonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 137 mg (100% Reinheit,„102%" d. Th., ee-Wert >99%) der Titelverbindung erhalten.
lonenchromatographie (Methode 34): Massenanteil Kalium: 5.8 Gew.-% (0.9 eq)
[a]D 20 = +1 1.3°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, Methanol
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .109 (1 .62), 1 .354 (3.30), 1.366 (1.60), 1 .683 (1.38), 1 .692 (2.50), 1 .707 (5.61 ), 1.712 (5.58), 1 .724 (5.74), 1.733 (3.59), 1 .748 (1 .84), 1.758 (1.21 ), 1 .764 (1.24), 1 .781 (4.21 ), 1.790 (2.78), 1.798 (5.09), 1.808 (3.45), 1.825 (2.13), 1 .870 (13.58), 1 .916 (2.38), 2.182 (8.32), 2.263 (0.72), 3.438 (2.92), 3.450 (4.06), 3.461 (4.99), 3.472 (4.00), 3.574 (10.43), 7.221 (2.77), 7.233 (5.99), 7.246 (3.94), 7.330 (3.46), 7.342 (6.22), 7.354 (3.92), 7.410 (12.30), 7.417 (8.36), 7.423 (1 1.97), 7.469 (1 1.20), 7.483 (16.00), 7.543 (7.97), 7.546 (7.69), 7.557 (5.73), 7.561 (5.54), 9.146 (3.89), 9.155 (7.29), 9.164 (3.93). - -
Beispiel 289
(+)-5-({[6-Brom-2-(3,3-difluorpiperidin-1-yl)-3-methylchinolin-4-yl]carbony
methoxyphenyl)pentansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000478_0001
5-{[(6-Brom-2-chlor-3-methylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-4-(2-methoxyphe {Enantiomer 1, 200 mg, 85% Reinheit, 336 μηηοΙ, Beispiel 241A), 3,3-Difluorpiperidin-Hydrochlorid (312 mg, 1.98 mmol), und DIPEA (830 μΙ, 4.7 mmol) in NMP (1.0 ml) wurden vier Tage bei 120 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und einge- engt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Isolera, KP-Sil, Laufmittel: Dichlorme- than/Methanol, Gradient: 0-40% Methanol) vorgereinigt und mittels präparativer HPLC (Methode 27) nachgereinigt. Es wurden 54 mg (99% Reinheit, 27% d. Th.) erhalten.
[a]D 20 = +6.7°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, Chloroform.
LC-MS (Methode 26): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1 .262 (0.43), 1 .953 (1.1 1 ), 1 .965 (0.97), 1.981 (0.52), 2.025 (0.71 ), 2.038 (0.82), 2.057 (1.02), 2.072 (1.08), 2.087 (0.84), 2.108 (0.48), 2.1 16 (0.44), 2.136 (0.57), 2.149 (0.66), 2.170 (0.63), 2.191 (1.16), 2.213 (7.96), 2.287 (0.88), 2.301 (1.65), 2.307 (1.08), 2.321 (1.76), 2.340 (0.84), 2.348 (0.58), 3.147 (1 .27), 3.432 (1.1 9), 3.445 (0.50), 3.459 (2.36), 3.488 (1.21 ), 3.582 (0.42), 3.715 (0.43), 3.744 (16.00), 3.827 (0.57), 3.840 (0.51 ), 3.850 (0.47), 3.864 (0.42), 3.942 (0.56), 3.957 (0.88), 3.971 (0.57), 3.989 (0.59), 5.786 (0.50), 5.800 (1.00), 5.814 (0.52), 6.853 (1.55), 6.873 (1.58), 6.965 (0.71 ), 6.967 (0.71 ), 6.983 (1.56), 6.985 (1.54), 7.001 (0.96), 7.216 (1.85), 7.220 (1.39), 7.224 (0.68), 7.235 (1.67), 7.238 (1.56), 7.259 (0.89), 7.263 (0.94), 7.602 (0.82), 7.607 (0.89), 7.624 (1 .77), 7.630 (2.19), 7.649 (0.42), 7.659 (3.62), 7.671 (2.06), 7.676 (1 .81 ), 7.680 (1.92). B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v/Vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abkürzungen und Akronyme:
CRTH2 Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T-Helper type 2 cells
DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
DMSO Dimethylsulfoxid
DP PGD2-Rezeptor
EC50 halbmaximale effektive Konzentration
Em Emission
EP PGE2-Rezeptor
Ex Exzitation
Fa. Firma (Bezugsquelle)
FCS fötales Kälberserum
FP PGF2a-Rezeptor
HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethansulfonsäure
IC50 halbmaximale inhibitorische Konzentration
IP PGI2-rezeptor
Lit. Literatur(stelle)
MES 2-(/V-Morpholino)ethansulfonsäure
Pen/Strep Penicillin/Streptomycin
PGD2 Prostaglandin D2
PGE2 Prostaglandin E2
PGF2a Prostaglandin F2a
PGI2 Prostaglandin 12
TC tissue culture
TP Thromboxan A2-Rezeptor
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan
v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
w/w Gewicht zu Gewicht-Verhältnis (einer Lösung)
B-1. In vitro-Jest auf Hemmung der humanen FP-Rezeptor-Aktivität
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf FP-Antagonismus wurde der PGF2a- induzierte Calcium-Flux in FP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS093C) verwendet. - -
3000 Zellen in 30 μΙ Vollmedium [DMEM F12, 10% FCS, 1.35 mM Natriumpyruvat, 20 mM HE- PES, 4 mM GlutaMAX™, 2% Natriumbicarbonat, 1 % Pen/Strep, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 33°C, 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Fluo-8 AM-Beladungspuffer [Calcium-freie Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCb, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4), 2 mM CaCb, 6.3 mM Probenecid, 5 μΜ Fluo-8 AM, 0.0112% Pluronic®] ersetzt und bei 37°C, 5% C02 für 30 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit Calcium-freier Tyrode, 2 mM CaCb, 0.002% SmartBlock (Fa. CANDOR Bioscience GmbH) vorverdünnt. 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung werden zu den Fluo-8-beladenen Zellen gegeben und bei 37°C, 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Der FP-Rezeptor wird durch Zugabe von 40 μΙ 2 nM (finale Konzentration) PGF2a in Calcium-freier Tyrode, 2 mM CaCb, 0.002% SmartBlock aktiviert, und der Calcium-Flux wird durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) bestimmt.
In der folgenden Tabelle 1 sind für individuelle Ausführungsbeispiele der Erfindung die ICso-Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
Tabelle 1
FP-Rezeptor- FP-Rezeptor- FP-Rezeptor-
Bsp. Bsp. Bsp.
aktivität aktivität aktivität Nr. Nr. Nr.
IC50 [Mmol/L] IC50 [Mmol/L] IC50 [Mmol/L]
1 0,026 17 0,0041 33 0,032
2 0,023 18 0,08 34 0,0072
3 0,092 19 0, 13 35 0,01
4 0,17 20 0,49 36 0,022
5 0,0094 21 0,23 37 0,022
6 0,0078 22 0,0066 38 0,1 1
7 0,0066 23 0,0053 39 0,024
8 0,058 24 0,0049 40 0,062
9 0,29 25 0,022 41 0,43
10 0,036 26 0,021 42 0,13
11 0,025 27 0,014 43 0,09
12 0,22 28 0,031 44 0,12
13 0,018 29 0,022 45 0,0047
14 0,07 30 0,0087 46 0,0013
15 0,048 31 0,029 47 0,014
16 0,29 32 0,048 48 0,0012 - -
FP-Rezeptor- FP-Rezeptor- FP-Rezeptor-
Bsp. Bsp. Bsp.
aktivität aktivität aktivität Nr. Nr. Nr.
ICso [Mmol/L] ICso [Mmol/L] ICso [Mmol/L]
49 0,014 86 0,33 123 0,013
50 0,003 87 0,55 124 0,0028
51 0,013 88 0,88 125 0,0052
52 0,0071 89 0,35 126 0,0017
53 0,0057 90 0,059 127 0,00079
54 0,85 91 0,0099 128 0,0038
55 0,1 1 92 0,39 129 0,0061
56 0,33 93 0,08 130 0,0026
57 0,00084 94 0,015 131 0,0098
58 0,00052 95 0,065 132 0,0031
59 0,01 1 96 0,95 133 0,002
60 0,0075 97 0,53 134 0,0049
61 0,00083 98 0,53 135 0,003
62 0,1 1 99 0,5 136 0,001 1
63 0,0073 100 0,34 137 0,0038
64 0,0098 101 0,45 138 0,003
65 0,1 1 102 0,25 139 0,0015
66 0,012 103 0,34 140 0,0023
67 0,0065 104 0,41 141 0,0058
68 0,014 105 0,0054 142 0,0043
69 0,042 106 0,004 143 0,0093
70 0,016 107 0,005 144 0,0022
71 0,1 1 108 0,36 145 0,0015
72 0,08 109 0,86 146 0,022
73 0,048 110 0,024 147 0,008
74 0,17 11 1 0,0064 148 0,0045
75 0,12 112 0,003 149 0,013
76 0,67 113 0,0099 150 0,022
77 0,066 114 0,014 151 0,0013
78 0,0044 115 0,029 152 0,00063
79 0,0078 116 0,0046 153 0,027
80 0,098 117 0,016 154 0,0034
81 0,18 118 0,0085 155 0,003
82 0,0039 119 0,014 156 0,0025
83 0,0064 120 0,01 1 157 0,0017
84 0,028 121 0,0041 158 0,0016
85 0,59 122 0,0067 159 0,0031 - -
FP-Rezeptor- FP-Rezeptor- FP-Rezeptor-
Bsp. Bsp. Bsp.
aktivität aktivität aktivität Nr. Nr. Nr.
ICso [Mmol/L] ICso [Mmol/L] ICso [Mmol/L]
160 0,0053 197 0,021 234 0,0089
161 0,0014 198 0,0037 235 0,0014
162 0,042 199 0,0016 236 0,01 1
163 0,01 1 200 0,017 237 0,0043
164 0,08 201 0,0027 238 0,044
165 0,0029 202 0,0017 239 0,0014
166 0,0095 203 0,01 1 240 0,016
167 0,0037 204 0,0026 241 0,012
168 0,09 205 0,00041 242 0,0071
169 0,0091 206 0,0095 243 0,01 1
170 0,0027 207 0,022 244 0,012
171 0,0094 208 0,0014 245 0,027
172 0,041 209 0,007 246 0,0031
173 0,0022 210 0,00068 247 0,055
174 0,01 1 21 1 0,017 248 0,12
175 0,16 212 0,0019 249 0,0094
176 0,0078 213 0,01 250 0,02
177 0,01 214 0,021 251 0,072
178 0,056 215 0,0039 252 0,0094
179 0,0023 216 0,0029 253 0,025
180 0,014 217 0,05 254 0,0028
181 0,0066 218 0,0012 255 0,02
182 0,0029 219 0,029 256 0,0084
183 0,0016 220 0,00076 257 0,015
184 0,013 221 0,0084 258 0,08
185 0,004 222 0,003 259 0,055
186 0,0086 223 0, 14 260 0,029
187 0,024 224 0,038 261 0,028
188 0,0061 225 0,0032 262 0,018
189 0,025 226 0,0018 263 0,028
190 0,01 1 227 0,057 264 0,03
191 0,0041 228 0,001 1 265 0,013
192 0,0056 229 0,013 266 0,037
193 0,00062 230 0,012 267 0,0056
194 0,01 1 231 0,039 268 0,0031
195 0,077 232 0,018 269 0,0028
196 0,0026 233 0,084 270 0,0033 - -
Figure imgf000483_0003
Figure imgf000483_0001
Figure imgf000483_0002
B-2. In vitro FP-Rezeptorbindung-lnhibitionstest
Für den FP-Rezeptorbindungstest werden humane rekombinante Prostanoid-FP-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268510). 80 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGF2a für 60 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ Cloprostenol bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGF2a zu bestimmen. Sub- stanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit: Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632].
B-3. In vitro CRTH2-Rezeptorbindung-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-CRTH2-Rezeptoren, exprimiert in CHO-K1 -Zellen, in modifiziertem Tris-HCI-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268030). 4 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1 ): 347].
B-4. In vitro DP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-DP-Rezeptoren, exprimiert in Chem- 1-Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268060). 10 μg Membran werden mit 2 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhi- bitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025].
B-5. In vitro EP1 -Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP1 -Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #2681 10). 14 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 60 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767].
B-6. In vitro EP2-Rezeptorbindung-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prost.anoid-EP2-Rezept.oren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES/KOH-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268200). 25 mg/ml Membran werden mit 4 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in An- Wesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 1 1873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227]. B-7. In vitro EP3-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prost.anoid-EP3-Rezept.oren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268310). 3 μg Membran werden mit 0.5 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesen- heit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1 ): 23]. B-8. In vitro EP4-Rezeptorbindung-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prost.anoid-EP4-Rezept.oren, exprimiert in Chem- 1 -Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268420). 3 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919]. B-9. In vitro IP-Rezeptorbindung-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-IP-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268600). 15 μg Membran werden mit 5 nM [3H]-lloprost für 60 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ lloprost bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-lloprost zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173].
B-10. In vitro TP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-TP-Rezeptoren, exprimiert in HEK- 293 EBNA-Zellen, in modifiziertem Tris/HCI-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #285510). 18.4 μg Membran werden mit 5 nM [3H]-SQ-29,548 für 30 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ SQ-29,548 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-SQ-29,548 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Do- - - siswirkungskurve getestet [Lit. : Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261 : 3025; Hedberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786].
B-11. In vitro-Jest auf DP-Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf DP-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGD2-induzierte Calcium-Flux in DP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS091 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die DP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die DP-Antagonismus-Messung wird der DP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -76 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGD2 in zum Beispiel Calcium- freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: T. Matsuoka et al. (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30].
B-12. In vitro-Jest auf EP1 -Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP1-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP1-exprimierenden CHEM1-Zellen (Millipore, HTS099C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP1-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR - -
Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP1 -Antagonismus-Messung wird der EP1-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ ~6 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium- freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: Y. Matsuoka et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 102: 16066-16071 ; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; K. Watanabe et al. (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096]. B-13. In vitro-Jest auf EP2-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP2-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP2-exprimierenden CHEM9-Zellen (Millipore, HTS185C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Peni- cillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium As- say, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaC vorverdünnt. Für die EP2-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluores- zenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP2-Antagonismus-Messung wird der EP2- Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -22 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: C. R. Kennedy et al. (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; N. Yang et al. (2003) J. Clin. Invest. 1 1 1 : 727-735].
B-14. In vitro-Jest auf EP3-Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP3-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP3 (splice-Variante 6)-exprimierenden CHEM1-Zellen (Milli- pore, HTS092C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calci- um Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Ty- rode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaC vorverdünnt. Für die EP3-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP3-Antagonismus-Messung wird der EP3-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ ~2 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Bei- spiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : M. Kotani et al. (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Kotani et al. (1997) Genomics 40: 425-434; T. Kunikata et al. (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531 ; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi et al. (1998) Nature 395: 281-284]. B-15. In vitro-Jest auf EP4-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP4-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP4-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS142C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Peni- cillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCb vorverdünnt. Für die EP4-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluores- zenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP4-Antagonismus-Messung wird der EP4- Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -26 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : S. Na- rumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen et al. (1997) Nature 390: 78-81 ; K. Yoshida et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99: 4580-4585].
B-16. In vitro-Jest auf IP-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf IP-Agonismus und -Antagonismus wurde der lloprost-induzierte Calcium-Flux in IP-exprimierenden CHEM1-Zellen (Millipore, HTS131 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze- inaktiviertes FCS, 1% 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaC vorverdünnt. Für die IP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calci um- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die IP-Antagonismus-Messung wird der IP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -106 nM (2 x EC50, finale Konzentration) lloprost in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCb aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: S. Narumiya et al. (1999) Physiol. Rev. 79: 1 193-1226; T. Murata et al. (1997) Nature 388: 678-682; Y. Cheng et al. (2002) Science 296: 539-541 ; C. H. Xiao et al. (2001 ) Circulation 104: 2210-2215; G. A. Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351 : 1709-1711].
B-17. In vitro-Jest auf TP-Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf TP-Agonismus und -Antagonismus wurde der 1146619-induzierte Calcium-Flux in TP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS081 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium As- say, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaC vorverdünnt. Für die TP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die TP-Antagonismus-Messung wird der TP- Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -88 nM (2 x EC50, finale Konzentration) U46619 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : S. Ali et al. (1993) J. Biol. C em. 268: 17397-17403; K. Hanasaki et al. (1989) Bioc em. Phar- macol. 38: 2967-2976; M. Hirata et al. (1991 ) Nature 349: 617-620]. B-18. Tiermodell der Bleomvcin-induzierten pulmonalen Fibrose
Die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose bei der Maus oder Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für die Lungenfibrose. Bleomycin ist ein Glykopeptid-Antibiotikum, das in der Onkologie zur Therapie von Hodentumoren, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Tumoren eingesetzt wird. Es wird renal eliminiert, besitzt eine Halbwertszeit von ca. 3 Stunden und beeinflusst als Zytostatikum verschiedene Phasen des Teilungszyklus [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Sein anti-neoplastischer Effekt beruht auf einer oxidativ-schädigenden Wirkung auf DNA [Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991 )]. Das Lungengewebe ist gegenüber Bleomycin in besonderer Weise gefährdet, da hier sog. Cysteinhydrolasen, welche in anderen Geweben zu einer Inaktivierung von Bleomycin führen, nur in geringer Anzahl vorhanden sind. Nach Gabe von Bleomycin kommt es bei den Tieren zu einem "acute respiratory distress Syndrome" (ARDS) mit anschliessender Entwicklung einer Lungenfibrose.
Die Verabreichung des Bleomycins kann in einfacher oder mehrfacher Gabe intratracheal, inhalativ, intravenös oder intraperitoneal erfolgen. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per sub- kutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Applikation des Bleomycins oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 2-6 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie Messungen der Lungenfunktion und eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt. B-19. Tiermodell der DQ12-Quarz-induzierten pulmonalen Fibrose
DQ12-Quarz-induzierte Lungenfibrose an Maus und Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für Lungenfibrose [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12-Quarz ist ein durch Brechen beziehungsweise Mahlen hochaktiver Quarz. Die intratracheale oder inhalative Applika- tion von DQ12-Quarz führt bei Mäusen und Ratten zu einer Alveolarproteinose gefolgt von einer interstitiellen Lungenfibrose. Die Tiere erhalten eine einfache oder mehrfache intratracheale oder inhalative Instillation von DQ12-Quarz. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner o- der intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Instillation des Sili- kats oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 3-12 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehalts und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie Messungen der Lungenfunktion und eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt.
B-20. Tiermodell der DQ12-Quarz-induzierten pulmonalen Inflammation
Eine intratracheale Gabe von DQ12-Quarz bei Maus und Ratte führt zu einer Inflammation in der Lunge [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. Die Tiere werden am Tag der Instillation von DQ12-Quarz oder einen Tag später für eine Dauer von 24 h bis zu 7 Tagen mit der Testsubstanz behandelt (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation). Am Versuchs- ende wird eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der proinflammatorischen und pro-fibrotischen Marker durchgeführt.
B-21. Tetrachlorkohlenstoff (CC ) induzierte Leberfibrose in Mäusen
Sechzig C57BL 6J Mäuse (Charles River, männlich, 8 Wochen alt) wurden randomisiert und gleichermaßen in 4 Gruppen aufgeteilt (15 Mäuse pro Gruppe). Gruppe 1 diente als unbehandel- te gesunde Kontrollgruppe, wohingegen die Gruppen 2-4 als an Leberfibrose erkrankte Mäuse dienten. Die Leberfibrose wurde durch intraperitoneale Injektion von 50 μΙ CCU-Olivenöl-Suspen- sion (CCU + Olivenöl, 1 + 9 v/v) dreimal pro Woche (Montag, Mittwoch und Freitag) über den gesamten Studienzeitraum induziert. CCU ist die älteste und am meisten verwendete Substanz zur Auslösung toxisch-induzierter Leberfibrose (Starkel and Leclercq, Best Pract. Res. Clin. Gastro- enterol. 2011 , 25, 319-333). Die CCI4 behandelten Mäuse der Gruppe 2 dienten als Krankheitskontrolle und erhielten keine weiteren Behandlungen, wohingegen die CCU behandelten Mäuse der Gruppe 3 zusätzlich mit Vehikel behandelt wurden und damit als Vehikelkontrolle dienten. Die mit CCU behandelten Mäuse der Gruppe 4 dienten als mit einer Verbindung der Formel (I) behandelte Gruppe. Die orale Behandlung der Gruppe 3 mit der Vehikellösung und der Gruppe 4 mit einer Verbindung der Formel (I) startete am Tag 1 und wurde zweimal täglich (morgens und abends) über den kompletten Studienzeitraum von zwei Wochen fortgeführt. Alle Tiere wurden am Ende der Studie unter Betäubung getötet, die Lebern entnommen und in 4% gepufferte Formaldehydlösung für die nachfolgende histologische Aufarbeitung und Untersuchung fixiert. Dafür wurden Leberproben aller Tiere in Paraffin eingebettet und 3 μηη dicke Paraffinschnitte hergestellt. Danach wurden alle Leberschnitte deparaffiniert und mit Picro-Sirius-Rot (Waldeck, Germany) zur Bestimmung der Leberfibrose gefärbt. Die Picro-Sirius-Rot Färbung ist eine histologische Technik zur Färbung von Kollagen in Gewebe und damit von Fibrose. Ein Carl Zeiss Mikroskop (Axio Observer), welches mit einem Computer verbunden ist, wurde zum Scannen der Pikro-Sirius-Rot gefärbten Leberschnitte zur Erzeugung von entsprechenden Bildern einge- setzt. Die Schnitte wurden mit einer 20x Vergrößerung und einer Lichtintensität von 4,8 V gescannt. Die so erzeugten Bilder wurden dann in JPG Format überführt und das rot gefärbte Areal mittels ImageJ Software (National Institute of Health, USA) quantifiziert. Die Ergebnisse werden in % Siriusrot pro Leberfläche dargestellt.
Die Behandlung mit der Verbindung aus Beispiel 284 führte zu einer signifikanten Reduktion in der Fibroseprogression (p < 0.01 ; two-way ANOVA statistische Analyse mit Dunnett post-hoc Test, Mittelwert ± SD) in einer 2-Wochen Studie in Mäusen mit Leberfibrose (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2
Figure imgf000492_0001
B-22. Tiermodell der unilateralen Ureterobstruktion (UUO) bei Mäusen (renalen Fibrose) Die unilaterale Ureterobstruktion bei Maus und Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für interstitielle Nierenfibrose (Chevalier et al., Kidney Int. 2009, 75, 1 145-1 152). Die dauerhafte Okklusion des Ureters führt durch die andauernde Stauung des Harns zur vermehrten inflammatorischen Zellinfiltration ins Interstitium, zu tubulären Zelltod und einem irreversiblen Verlust des Nierenparenchyms. Nach 5 bis 7 Tagen entsteht aufgrund der erhöhten Ablagerung von extra- zellulären Matrixproteinen eine interstitielle Fibrose. Erwachsene männliche C57BI6J Mäuse (Charles River Labore, Sulzfeld, Deutschland) mit einem Gewicht von 20-22 g wurden mit Isoflu- ran betäubt, anschließend wurde nach Eröffnung der Bauchhöhle ein Ureter ligiert und unterhalb der Ligatur durchtrennt. Bei den scheinoperierten Kontrollmäusen (SHAM) erfolgte nur die Eröffnung der Bauchhöhle, der Ureter wurde aber nicht ligiert. Die Behandlung der Tiere in den Substanzgruppen mit der Verbindung aus Beispiel 284 (10 und 30 mg/kg per os (po) zweimal täglich (bid)) wurde nach dem Eingriff begonnen und für weitere 10 Tage fortgesetzt. 10 Tage nach der UUO wurden die Tiere betäubt und durch Entbluten getötet. Danach wurden die Nieren entnommen und die Beurteilung der renalen Fibrose erfolgte anhand der Expression von proinflammatorischen und pro-fibrotischen Markern sowie einer histologischen Beurteilung des Nie- rengewebes. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 dargestellt.
Tabelle 3: Geneexpression von proinflammatorischen und profibrotischen Markern in unbehandelten und behandelten Tieren.
Figure imgf000493_0001
Tabelle 4: Immunohistochemisch nachweisbare aSMA Färbung und der histochemischen Fär- bung von Kollagenen (SR FG)
Bsp. 284 Bsp. 284
Marker SHAM Placebo
30 [mg/kg] 60 [mg/kg] aSMA positive
3,63 ± 0,62 29,03 ± 3,90 25,19 ± 3,23 22,28 ± 4,04 Fläche [%]
SR/FG positive
16,34 ± 3,64 40,01 ± 4,90 38,74 ± 9,12 34,66 ± 7,59 Fläche [%]
n = 10 Tiere/Gruppe. Mittelwerte ± SD
aSMA = alpha smooth muscle Actin; SR/FG = SiriusRed/FastGreen; SHAM = schein-operierte Kontrolle Die UUO führte zu einer erhöhten Genexpression von pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Genen (zB.: aSMA, Kollagene, TGF-b, KC, MCP-1 ) in den obstruierten Nieren. Die Behandlung mit der Substanz führte zu einer dosis-abhängigen Reduktion der Expression von aSMA, Col1a1 , Col4a1 , TGF-ß und KC. Die Genexpression von Col3a1 , CTGF, MCP-1 , IL-6 und IL1-ß wurde durch die Behandlung nicht beeinflusst.
Histologische Färbungen zeigten einen erhöhten aSMA and Kollagen (SR FG) Gehalt in den UUO Nieren im Vergleich zu SHAM-operierten Mäusen. Die Behandlung mit 60 [mg/kg] der Substanz führte zu einer signifikanten Reduktion der aSMA-positiven Fläche. Der Kollagengehalt der obstruierten Niere wurde nicht durch die Behandlung beeinflusst. B-23. Silika induzierte Lungenfibrose in Mäusen: Therapeutische chronische 30 Tage Studie mit FP-Antagonisten
Erwachsene weibliche C57BI6J Mäuse (Charles River Labore, Sulzfeld, Deutschland) mit einem Gewicht von 18-20 g wurden in einer Kammer mit Isofluran (3 % v/v) betäubt und intratracheal mit 2,5 mg kristallinem DQ12 Silika, welches in 70 μΙ steriler phosphatgepufferter Salzlösung ge- löst war, behandelt. Unbehandelte Kontrollmäuse erhielten das gleiche Volumen mit phosphatgepufferter Salzlösung. Am Tag 10 nach der Silikabehandlung wurden die Tiere in den Substanzgruppen mit der Verbindung aus Beispiel 35 (10 und 30 mg/kg per os (po) zweimal täglich (bid)) für 20 Tage behandelt. 30 Tage nach der Silikainstillation wurden die Tiere mit einer intraperitonealen Injektion von Ketamin/Medetomidin (50 mg/kg und 0,33 mg/kg) kombiniert mit einer subkutanen Injektion von Temgesic (0,06 mg/kg) betäubt und durch Entbluten getötet. Danach wurde die Trachea kanuliert und die Lungen der Tiere dreimal mit 0,5 ml eiskalter phosphatgepufferter Salzlösung lavagiert. Im Anschluss wurden die Lungen entnommen, gewogen und auf Trockeneis schockgefroren. Nach Homogensation des Lungengewebes wurde Hydroxyprolin mittels HPLC bestimmt [Paroni et al., Clin. Chem. 1992, 38, 407-41 1 ; Säule: Phenomenex Sy- nergi Hydro RP 4 μηη 80A, 75 x 4,6 mm; Gradient: Laufmittel A: Wasser (6 ml/L Triethylamin, 3ml/L Essigsäure) pH 4,3; Lösemittel B: Acetonitril; Fluss: 1 ,3ml/min). Die Daten sind Mittelwerte ± SEM von 8-12 Tieren pro Gruppe. Die statistische Analyse wurde mit dem ungepaarten Stu- dent's t-test durchgeführt. P-Werte mit < 0.05 wurden als signifikant betrachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5
Gruppe Hydroxyprolin [ng/Lunge]
Gesunde Kontrolle 1678 ± 60,49 (n=8)
Silika behandelte Kontrolle 2631 ± 85,31 (n=12)
Silika + 10 mg/kg po bid von Bsp. 284 2341 ± 54,99 (n=12)
Silika + 30 mg/kg po bid von Bsp. 284 2185 ± 86,79 (n=12) - -
Die Silikabehandlung führte im Vergleich zu der unbehandelten Kontrollgruppe zu einer signifikanten Erhöhung von Hydroxyprolin, einem Marker der Kollagenakkumulation und Fibrose in den Lungen der Silika behandelten Tiere. Die Behandlung mit der Verbindung aus Bsp. 35 (10 und 30 mg/kg po bid) führte zu einer signifikanten Reduktion der Hydroxyprolinbildung und Fibrose in den Behandlungsgruppen im Vergleich zur Silika behandelten Kontrolle.
B-24. Effekte von FP-Antaqonisten auf mechanische Sensitivität (peripher. Maus)
Mechanische Allodynie wird unter Verwendung des von-Frey-Tests an den injizierten und nicht injizierten Hinterpfoten mehrere Male nach der Injektion untersucht.
Die mechanische Allodynie wird mit 8 Semmes-Weinstein-Filamenten (Stölting ©; Wood Dale, IL, USA) mit unterschiedlicher Steifigkeit (0,04; 0,07; 0,16; 0,4; 1 ,0; 4,0 und 8,0 g) nach der Up-Down- Methode (Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 1994, 53, 56-63) gemessen. Intakte männliche ND4- Mäuse (~ 30 g,10 Tiere pro Gruppe) werden in einzelnen Acrylkammern auf einer Metallgitteroberfläche platziert und konnten sich vor dem Testen für mindestens 15 Minuten an ihre Umge- bung gewöhnen. Jedes Filament wird senkrecht zur Pfotenunterseite mit ausreichender Kraft gedrückt, um ein leichtes Knicken gegen die Pfote zu verursachen, und wird für ungefähr 6 Sekunden gehalten oder bis eine positive Antwort registriert wird (Pfote scharf zurückgezogen). Das Testen wird mit dem 0,4 g-Filament begonnen. Wird die Pfote nicht zurückgezogen, wird der nächste stärkere Stimulus verwendet. Im Falle eines Zurückziehens der Pfote wird der nächst schwächere Stimulus verwendet. Dieser Prozess wird wiederholt, bis 4 Antworten nach der anfänglichen Änderung der Antwort (keine Antwort auf positive Antwort oder positive Antwort auf keine Antwort) erhalten wurden. Reagiert das Tier nach Erreichen des stärksten Filaments nicht oder reagiert das Tier nach Erreichen des schwächsten Filaments, wird der Test für diesen Zeitpunkt abgebrochen. Die 50% -Antwortschwelle (50% Paw Response Threshold) wird unter Verwendung der folgenden Formel berechnet:
10(X/+fcS)
50% Paw Response Threshold (q) =
F a 10000
Xf = Wert (in logarithmischen Einheiten) des letzten verwendeten von Frey Filaments k = Tabellenwert für das Muster positiver / negativer Antworten (siehe Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 1994, 53, 56-63, Anhang 1 , Seite 62)
δ = mittlere Differenz (in logarithmischen Einheiten) zwischen den Stimuli
Der Mittelwert und Standardfehler des Mittelwerts (SEM) wird für jede Pfote für jede Behandlungsgruppe zu jedem Zeitpunkt bestimmt. - -
Gruppendesiqn
Figure imgf000496_0001
IPL: intraplantar; PO: per os
Um den analgetischen Effekt eines FP-Antagonisten auf Fluprostenol-induzierte mechanische Sensitivitat zu bewerten, wird die Testsubstanz 2 Stunden vor und 8 sowie 22 Stunden nach der Fluprostenol-Injektion verabreicht. Ipsilaterale und kontralaterale „50% Paw Response Thresholds" werden vor der Verabreichung von Fluprostenol und bei 0,5, 2, 6 und 24 h nach der Verabreichung untersucht.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zuberei- tungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse - - verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xan- than gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslich- keit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glu- coselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000498_0001
in welcher
Ar für Phenyl oder für Pyridyl steht,
wobei Phenyl bis zu vierfach und Pyridyl bis zu zweifach, jeweils gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, mit bis zu dreifach mit Fluor substituiertem (Ci-C4)-Alkyl, mit bis zu vierfach mit Fluor substituiertem (C3-C4)-Cycloalkyl, mit bis zu dreifach mit Fluor substituiertem (Ci-C2)-Alkoxy, oder mit bis zu dreifach mit Fluor substituiertem (Ci-C2)-Alkylsulfanyl, substituiert sein können, oder wobei zwei Substituenten der Phenyl- oder Pyridylgruppe, falls sie an benachbarte Ringatome gebunden sind, gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie zusammen eine Methylendi- oxy- oder Ethylendioxygruppe bilden,
oder
wobei Phenyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
Y für eine Bindung oder für eine Gruppe der Formel
#1-X-(CR10AR10B)k-#2
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an die Carboxygruppe steht,
X für eine Bindung, -CH2-, -O-, -S(=0)m- oder -N(R11)- steht, worin m 0, 1 oder 2 bedeutet, und
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R10A und R10B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Methyl stehen, oder
R10A und R10B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe,
k für 1 , 2, 3 oder 4 steht, R1 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethyl- silyl, Ethinyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit
Fluor substituiertes Methyl stehen,
R5 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, Cya- no, Ethenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
R6 für -NR12R13 steht,
worin
R12 Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl bedeutet, und
R13 (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann und
(Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor oder einfach mit (C3-C6)-Cycloalkyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
worin Phenyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
oder
für einen über ein Stickstoffatom angebundenen gesättigten oder partiell ungesättigten, 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen oder 6- bis 10-gliedrigen bicyclischen Hete- rocyclus steht, der ein weiteres, gleiches oder verschiedenes Heteroatom aus der Reihe N, O, S, SO oder SO2 als Ringglied enthalten kann,
wobei der 4- bis 8-gliedrige monocyclische und der 6- bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclus jeweils mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C3)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Amino, Monomethylamino, Dimethylamino, Aminocarbonyl, Mo- nomethylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor, substituiert sein können,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor oder einfach mit Hydroxy oder Methoxy substituiert sein kann,
R7A und R7B unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
oder
R7A und R7B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre /V-Oxide, Salze, Solvate, Salze der /V-Oxide und Solvate der /V-Oxide und Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
Ar für Phenyl steht,
wobei Phenyl bis zu vierfach mit Fluor oder bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder
Trifluormethoxy substituiert sein kann,
Y für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel
#1-(CH2)n-#2
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an die Carboxygruppe steht,
n für 1 , 2 oder 3 steht,
R1 für Brom oder Ethinyl steht,
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
R5 für Chlor oder Methyl steht,
und
R6 für -NR12R13 steht,
worin
R12 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
R13 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor oder einfach mit Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen über ein Stickstoffatom angebundenen gesättigten oder partiell ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Hete- rocyclus steht, der ein weiteres, gleiches oder verschiedenes Heteroatom aus der Reihe N, O oder S als Ringglied enthalten kann,
wobei der 5- bis 7-gliedrige monocyclische und der 7- bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclus jeweils mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorethyl, Isopropyl und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor, substituiert sein können,
R7A, R7B, R8 und R9 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher
Ar für Phenyl steht,
wobei Phenyl bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy, substituiert sein kann, Y für eine Gruppe der Formel
#1-CH2CH2-#2
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom steht,
#2 für die Anknüpfstelle an die Carboxygruppe steht,
R1 für Brom steht,
R2, R3, R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
R5 für Methyl steht,
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000501_0001
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Rest des Moleküls steht,
R14 für Fluor oder Methyl steht,
R15 für Fluor, Methyl oder Ethyl steht,
R7A, R7B, R8 und R9 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000501_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (OC4)-Alkyl, steht, in einem ersten Schritt
[A] mit einer Amin-Verbindung der Formel
R6— H
(Hl).
in welcher R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
umsetzt,
und in einem nachfolgenden Schritt
[B] den Ester-Rest T einer aus Schritt [A] nach Umsetzung mit einer Amin-Verbindung erhaltenen Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000502_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, steht,
abspaltet,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000502_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. WO 2018/189012 cri PCT/EP2018/058613
-502-
5. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
7. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5-lnhibitoren, sGC-Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin- Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signaltransduktionskaska- de inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
1 1. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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