JP2020513026A - 置換されたn−アリールエチル−2−アミノキノリン−4−カルボキサミド類及びそれの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Arはフェニルであり又はピリジルであり、
それは、各場合で同一又は異なって、フッ素、塩素により、最大3個のフッ素で置換された(C1−C4)−アルキル、最大4個のフッ素で置換された(C3−C4)−シクロアルキル、最大3個のフッ素で置換された(C1−C2)−アルコキシ、又は最大3個のフッ素で置換された(C1−C2)−アルキルスルファニルによって、フェニルは最大4置換されていても良く、ピリジルは最大2置換されていても良く、又は当該フェニル又はピリジル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらの置換基は、それらが一緒になって、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成しているような形で互いに結合していても良く、
又は
フェニルは、フッ素によって最大5置換されていても良く、
Yは、結合又は下記式の基:
#1−X−(CR10AR10B)k−#2
であり、
#1は、炭素原子への結合箇所であり、
#2は、カルボキシル基への結合箇所であり、
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S(=O)m−又は−N(R11)−であり、
mは0、1又は2であり、
R11は水素又はメチルであり、
R10A及びR10Bは独立に水素、フッ素又はメチルであり、
又は
R10A及びR10Bがそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル基を形成しており、
kは1、2、3又は4であり、
R1は、ハロゲン、最大5個のフッ素で置換された(C1−C4)−アルキル、最大3個のフッ素で置換されたメトキシ、(トリフルオロメチル)スルファニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリル、エチニル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
シクロプロピル及びシクロブチルは、フッ素によって最大4置換されていても良く、
R2、R3及びR4は、独立に水素、ハロゲン又は最大3個のフッ素で置換されたメチルであり、
R5は、ハロゲン、最大5個のフッ素で置換された(C1−C4)−アルキル、最大3個のフッ素で置換されたメトキシ、ヒドロキシル、メチルスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、シアノ、エテニル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
シクロプロピル及びシクロブチルは、フッ素によって最大4置換されていても良く、
R6は、
−NR12R13であり、
R12は、水素又は(C1−C3)−アルキルであり、
R13は、(C1−C4)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキルであり、
(C3−C7)−シクロアルキルはフッ素によって最大4置換されていても良く、(C1−C4)−アルキルは、フッ素によって最大5置換されていても良く、又は(C3−C6)−シクロアルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはフェニルによってモノ置換されており、
フェニルは、フッ素によって最大3置換されていても良く、
又は、
窒素原子を介して結合しており、環員としてN、O、S、SO及びSO2の群からの1個のさらなる同一若しくは異なるヘテロ原子を含んでいても良い飽和若しくは不飽和の4〜8員単環式又は6〜10員二環式複素環であり、
前記4〜8員単環式及び6〜10員二環式複素環はそれぞれ、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C3)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていても良く、さらに、フッ素によって最大4置換されており、
(C1−C4)−アルキルは、フッ素によって最大5置換されていても良く、又はヒドロキシル若しくはメトキシによってモノ置換されており、
R7A及びR7Bは独立に、水素又はメチルであり、
又は
R7A及びR7Bがそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル基を形成しており、
R8は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチル又はヒドロキシルであり、
R9は、水素又はメチルである。
Arがフェニルであり、
フェニルがフッ素によって最大4置換されていても良く、又はフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシによって同一若しくは異なって最大3置換されていても良く、
Yが結合又は下記式の基:
#1−(CH2)n−#2
であり、
#1が炭素原子への結合箇所であり、
#2がカルボキシル基への結合箇所であり、
nが1、2又は3であり、
R1が臭素又はエチニルであり、
R2、R3及びR4がそれぞれ水素であり、
R5が塩素又はメチルであり、
R6が、−NR12R13であり、
R12が水素又はメチルであり、
R13が(C1−C4)−アルキルであり、
(C1−C4)−アルキルが、フッ素によって最大3置換されていても良く、又はフェニルによってモノ置換されていても良く、
又は
窒素原子を介して結合しており、環員としてN、O及びSの群からの1個のさらなる同一若しくは異なるヘテロ原子を含んでいても良い飽和若しくは不飽和の5〜7員の単環式若しくは7〜10員の二環式複素環であり、
前記5〜7員の単環式及び7〜10員の二環式複素環がそれぞれ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、イソプロピルの群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基によって置換されていても良く、さらに、フッ素によって最大4置換されていても良く、
R7A、R7B、R8及びR9がそれぞれ水素である、式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
Arがフェニルであり、
フェニルが、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって同一又は異なって最大3置換されていても良く、
Yが下記式の基
#1−CH2CH2−#2
であり、
#1が炭素原子への結合箇所であり、
#2がカルボキシル基への結合箇所であり、
R1が臭素であり、
R2、R3、R4がそれぞれ水素であり、
R5がメチルであり、
R6が下記式の基
#3が分子の残りの部分への結合箇所であり、
R14がフッ素又はメチルであり、
R15がフッ素、メチル又はエチルであり、
R7A、R7B、R8及びR9がそれぞれ水素である、式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
R1が臭素であり、
R2、R3及びR4がそれぞれ水素である式(I)の化合物並びにそれのN−オキサイド、塩、溶媒和物、N−オキサイドの塩及びN−オキサイド若しくは塩の溶媒和物を含む。
R5がメチルである式(I)の化合物並びにそれのN−オキサイド、塩、溶媒和物、N−オキサイドの塩及びN−オキサイド若しくは塩の溶媒和物を包含する。
#3が分子の残りの部分への結合箇所であり、
R14がフッ素又はメチルであり、
R15がフッ素、メチル又はエチルである式(I)の化合物並びにそれのN−オキサイド、塩、溶媒和物、N−オキサイドの塩及びN−オキサイド若しくは塩の溶媒和物を包含する。
R6がピロリジンである式(I)の化合物並びにそれのN−オキサイド、塩、溶媒和物、N−オキサイドの塩及びN−オキサイド若しくは塩の溶媒和物を包含する。
Yが下記式の基:
#1−CH2−#2
であり、
#1が炭素原子への結合箇所であり、
#2がカルボキシル基への結合箇所である式(I)の化合物並びにそれのN−オキサイド、塩、溶媒和物、N−オキサイドの塩及びN−オキサイド若しくは塩の溶媒和物を包含する。
Yが下記式の基:
#1−CH2CH2−#2
であり、
#1が炭素原子への結合箇所であり、
#2がカルボキシル基への結合箇所である式(I)の化合物並びにそれのN−オキサイド、塩、溶媒和物、N−オキサイドの塩及びN−オキサイド若しくは塩の溶媒和物を包含する。
Arがフェニルであり、
フェニルが、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって同一又は異なって最大3置換されていても良い式(I)の化合物並びにそれのN−オキサイド、塩、溶媒和物、N−オキサイドの塩及びN−オキサイド若しくは塩の溶媒和物を包含する。
R1が臭素であり、
R2、R3、R4がそれぞれ水素であり、
R5がメチルである式(I)の化合物並びにそれのN−オキサイド、塩、溶媒和物、N−オキサイドの塩及びN−オキサイド若しくは塩の溶媒和物を包含する。
R7A、R7B、R8及びR9がそれぞれ水素である式(I)の化合物並びにそれのN−オキサイド、塩、溶媒和物、N−オキサイドの塩及びN−オキサイド若しくは塩の溶媒和物を包含する。
R1、R2、R3、R4、R5、R7A、R7B、R8、R9及びArは上記で提供の定義を有し、
Tは、エステル保護基、特には(C1−C4)−アルキルである。]を、
[A]下記式(III)のアミン化合物:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9及びArは上記で提供の定義を有し、
Tはエステル保護基、特には(C1−C4)−アルキルである。]のエステル基Tを除去し、
そうして得られた式(I)の化合物:
Tはエステル保護基、特には(C1−C4)−アルキルである。]を得ることで製造することができる。
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)及び/又は環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4及び/又は5の阻害剤、特にはPDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロフェナフィル又はロデナフィル;
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO非依存性及びヘム非依存性活性化剤、例えば特には、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462及びWO02/070510に記載の化合物;
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば特に、リオシグアト、及びWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301、WO03/095451、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/028647及びWO2012/059549に記載の化合物;
・プロスタサイクリン類縁体及びIP受容体作動薬、例えば及び好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノール又はセレキシパブ;
・エンドセリン受容体拮抗薬、例えば及び好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン(darusentan)、アンブリセンタン又はシタクスセンタン;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)を阻害する化合物、例えば及び好ましくは、シベレスタット又はDX−890(レルトラン);
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば及び好ましくは、キナーゼ阻害剤の群からのもの、特にはチロシンキナーゼ及び/又はセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば及び好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブ又はタンデュチニブの群からのもの;
・細胞外基質の分解及び変化を阻害する化合物、例として及び好ましくは、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害薬、特別にはストロメライシン、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類及びアグリカナーゼ類(この文脈では特に、MMP−1、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11及びMMP−13の阻害薬)及びメタロエラスターゼ(MMP−12)の阻害薬;
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物、例えば及び好ましくは、5−HT2B受容体の拮抗薬、例えばPRX−08066;
・増殖因子、サイトカイン類及びケモカイン類の拮抗薬、例えば及び好ましくは、TGF−β、CTGF、IL−1、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−13及びインテグリン類の拮抗薬;
・Rhoキナーゼ阻害性化合物、例えば及び好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095又はBA−1049;
・可溶性エポキシド加水分解酵素(sEH)を阻害する化合物、例えばN,N′−ジシクロヘキシル尿素、12−(3−アダマンタン−1−イルウレイド)ドデカン酸又は1−アダマンタン−1−イル−3−{5−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]ペンチル}尿素;
・心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例えば及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸塩、ラノラジン又はトリメタジジン;
・例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は気管支喘息の治療に使用される抗閉塞剤、例えば及び好ましくは、吸入若しくは全身投与されるβ−アドレナリン受容体(β−模倣薬)の作動薬及び吸入投与される抗ムスカリン様作動物質の群からのもの;
・抗炎症、免疫調節、免疫抑制性及び/又は細胞傷害薬、例えば及び好ましくは、全身投与若しくは吸入投与されるコルチコステロイド類、さらにはアセチルシステイン、モンテルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、ピルフェニドン又はエタネルセプトの群からのもの;
・抗線維症薬、例えば及び好ましくは多キナーゼ阻害剤であるニンテダニブ、アデノシンA2b受容体拮抗薬、スフィンゴシン−1−リン酸受容体3(S1P3)拮抗薬、オートタキシン阻害剤、リゾホスファチジン酸受容体1(LPA−1)及びリゾホスファチジン酸受容体2(LPA−2)拮抗薬、リジルオキシダーゼ(LOX)阻害剤、リジルオキシダーゼ様−2阻害剤、CTGF阻害剤、IL−4拮抗薬、IL−13拮抗薬、αvβ6−インテグリン拮抗薬、TGF−β拮抗薬、Wntシグナル伝達経路の阻害剤若しくはCCR2拮抗薬;
・抗血栓剤、例えば及び好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤及び線維素溶解促進物質の群からのもの;
・降圧性活性化合物、例えば及び好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、さらには利尿薬の群からのもの;
・脂質代謝調整剤、例えば及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば及び好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γ及び/又はPPAR−δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤及びリポタンパク質(a)拮抗薬の群からのもの;及び/又は
・例えば肺その他の臓器における腫瘍の治療に用いられる化学療法薬。
・軟膏基剤(例えば、ワセリン、パラフィン類、トリグリセリド類、ロウ類、羊毛脂、羊毛脂アルコール類、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール類)、
・坐剤基剤(例えば、ポリエチレングリコール類、カカオバター、固い脂肪)、
・溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール類、パラフィン類)、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿展剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール類、例えば、Lanette(登録商標)、ソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、Span(登録商標)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、Tween(登録商標)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類、例えば、Cremophor(登録商標)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポロキサマー類、例えば、Pluronic(登録商標))、
・緩衝剤物質、さらには酸及び塩基(例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン)、
・等張剤(例えばグルコース、塩化ナトリウム)、
・吸着剤(例えば微粉砕シリカ類)、
・増粘剤、ゲル形成剤、粘稠剤又は結合剤(例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー類、ポリアクリル酸類、例えば、Carbopol(登録商標)、アルギン酸塩、ゼラチン類)、
・崩壊剤(例えば加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、例えば、Explotab(登録商標)、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム、例えば、AcDiSol(登録商標))、
・流動調整剤、潤滑剤、流動促進剤及び離型剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、微粉砕シリカ類、例えば、Aerosil(登録商標))、
・コーティング剤(例えば、砂糖、シェラク)及び急速若しくは調節溶解するフィルム若しくは拡散膜用のフィルム形成剤(例えばポリビニルピロリドン類、例えば、Kollidon(登録商標)、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えば、Eudragit(登録商標))、
・カプセル材料(例えばゼラチン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
・合成ポリマー類(例えばポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えば、Eudragit(登録商標)、ポリビニルピロリドン類、例えば、Kollidon(登録商標)、ポリビニルアルコール類、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキサイド類、ポリエチレングリコール類並びにコポリマー及びブロックコポリマー)、
・可塑剤(例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル)、
・浸透促進剤、
・安定剤(例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル)、
・保存剤(例えばパラベン類、ソルビン酸、チオマーサル、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム)、
・色素(例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄類、二酸化チタン)、
・芳香剤、甘味剤、香り及び/又は臭気矯正剤。
略称及び頭字語
[α]D 20:比旋光度(偏光分析で)
atm:気圧;圧力の単位
br.:広い(NMRで)
c:濃度
ca.:約
d:二重線(NMRで)
DAD:ダイオードアレイ検出器(HPLCで)
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
dd:二重線の二重線(NMRで)
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ΔT:加熱、温度上昇(反応図式で)
ee:エナンチオマー過剰
EI:電子衝突電離(MSで)
eq.:当量
ESI:エレクトロスプレーオン化(MSで)
Et:エチル
wt%:重量パーセント
h:時間
HPLC:高圧、高速液体クロマトグラフィー
IPr:イソプロピル
LC:液体クロマトグラフィー
LC−MS:液体クロマトグラフィー結合質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
m:多重線(NMRで)
M:モル濃度
Me:メチル
min:分
MS:質量分析
MWD:多波長検出器(HPLCで、UV検出器)
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
NMR:核磁気共鳴スペクトル測定
MTBエーテル:tert−ブチルメチルエーテル
MTP:マルチタイタープレート
q:四重線(NMRで)
qd:二重線の四重線(NMRで)
RP:逆相(HPLCで)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLC、LC/MSで)
s:一重線(NMRで)
SFC:超臨界液体クロマトグラフィー
t:三重線(NMRで)
td:二重線の三重線(NMRで)
TFA:トリフルオロ酢酸
tert:ターシャリー
THF:テトラヒドロフラン
ULC:超液体クロマトグラフィー
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
UV:紫外線スペクトル測定
% by vol.:体積%。
方法1(LC−MS):
MS装置型Thermo Scientific FT−MS;UHPLC+装置型Thermo Scientific UltiMate 3000;カラムWaters、HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm;溶離液A水1リットル+0.01%ギ酸;溶離液Bアセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配0.0分10%B→2.5分95%B→3.5分95%B;オーブン50℃;流量0.90mL/分;UV検出210nm/最適積分路210−300nm。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;溶離液A:水1リットル+99%ギ酸0.25mL、溶離液B:アセトニトリル1リットル+99%ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208−400nm。
装置:Waters Single Quad MSシステム;装置:Waters UPLC Acquity;カラム:Waters BEH C18 1.7μm 50×2.1mm;溶離液A:水1リットル+1.0mL(25%アンモニア)/L、溶離液B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分92%A→0.1分92%A→1.8分5%A→3.5分5%A;オーブン:50℃;流量:0.45mL/分;UV検出:210nm(208−400nm)。
装置:Agilent MS Quad 6150;HPLC:Agilent 1290;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×2.1mm;溶離液A:水1リットル+99%ギ酸0.25mL、溶離液B:アセトニトリル1リットル+99%ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→0.3分90%A→1.7分5%A→3.0分5%A;オーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:205−305nm。
装置:Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−35MS、15m×200μm×0.33μm;一定流量のヘリウム:1.20mL/分;オーブン:60℃;注入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分保持)。
カラム:Chromatorex C18、10μm、250×40mm;溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分30%B→6.0分30%B→27分95%B→38分95%B→39分30%B→40.2分30%B;流量:50mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm;溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分30%B→5.5分30%B→17.65分95%B→19.48分95%B→19.66分30%B→20.51分30%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、250×40mm;溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→6.0分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40.2分10%B;流量:50mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、250×40mm;溶離液A:水+0.1%TFA、溶離液B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→6.0分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40.2分10%B;流量:50mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm;溶離液A:水+0.1%TFA、溶離液B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→5.5分10%B→17.65分95%B→19.48分95%B→19.66分10%B→20.51分10%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm;溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→5.5分10%B→17.65分95%B→19.48分95%B→19.66分10%B→20.51分10%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、250×40mm;溶離液A:水+0.1%TFA、溶離液B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分30%B→6.0分30%B→27分95%B→38分95%B→39分30%B→40.2分30%B;流量:50mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;3分で注入;勾配:0.0分10%B→6.0分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40分10%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、250mm×40mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;勾配:0.0分10%B→6.0分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40分10%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、250mm×40mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:メタノール+ギ酸;勾配:0.0分20%B→6.2分20%B→6.5分40%B→15.5分60%B→16分100%B→23分100%B→23.6分20%B→25.8分20%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
装置MS:Waters SQD;装置HPLC:Waters UPLC;カラム:Zorbax SB−Aq(Agilent)、50mm×2.1mm、1.8μm;溶離液A:水+0.025%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル(ULC)+0.025%ギ酸;勾配:0.0分98%A→0.9分25%A→1.0分5%A→1.4分5%A→1.41分98%A→1.5分98%A;オーブン:40℃;流量:0.600mL/分;UV検出:DAD;210nm。
MS装置:Waters;HPLC装置:Waters (カラム:Phenomenex、Luna、5μm、C18(2)100Å、AXIA Tech.50×21.2mm)、溶離液A:水+0.0375%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル(ULC)+0.0375%ギ酸、勾配;流量:40mL/分;UV検出:DAD;210−400nm。
装置:Waters分取LC/MSシステム、カラム:Phenomenex Kinetex、C18、5μm、100×30mm;カラム注入時(完全注入);溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%ギ酸水溶液;溶離液(A+B)の流量:65mL/分、溶離液Cの流量;一定5mL/分;勾配(A/B):0.0分20%B→2分20%B→7分92%B→9分92%B→20%B;UV検出:210nm。
装置:Waters分取LC/MSシステム、カラム:Phenomenex Kinetex、C18、5μm、100×30mm;カラム注入時(完全注入);溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%ギ酸水溶液;溶離液(A+B)の流量:65mL/分、溶離液Cの流量;一定5mL/分;勾配(A/B):0.0分30%B→2分30%B→2.2分50%B→7分90%B→7.5分92%B→9分92%B→30%B;UV検出:200−400nm。
装置:Waters分取LC/MSシステム、カラム:Phenomenex Kinetex、C18、5μm、100×30mm;カラム注入時(完全注入);溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%ギ酸水溶液;溶離液(A+B)の流量:65mL/分、溶離液Cの流量;一定5mL/分;勾配(A/B):0.0分10%B→2分10%B→2.2分30%B→7分70%B→7.5分92%B→9分92%B→10%B;UV検出:200−400nm。
装置:Waters分取LC/MSシステム、カラム:Phenomenex Kinetex、C18、5μm、100×30mm;カラム注入時(完全注入);溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%ギ酸水溶液;溶離液(A+B)の流量:65mL/分、溶離液Cの流量;一定5mL/分;勾配(A/B):0.0分10%B→2分10%B→2.2分20%B→7分60%B→7.5分92%B→9分92%B→10%B;UV検出:200−400nm。
装置:Waters分取LC/MSシステム、カラム:Phenomenex Kinetex、C18、5μm、100×30mm;カラム注入時(完全注入);溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%ギ酸水溶液;溶離液(A+B)の流量:65mL/分、溶離液Cの流量;一定5mL/分;勾配(A/B):0.0分7.5%B→2分7.5%B→7分35%B→7.5分92%B→9分92%B→10%B;UV検出:200−400nm。
装置:Waters分取LC/MSシステム、カラム:Phenomenex Kinetex、C18、5μm、100×30mm;カラム注入時(完全注入);溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%ギ酸水溶液;溶離液(A+B)の流量:65mL/分、溶離液Cの流量;一定5mL/分;勾配(A/B):0.0分50%B→2分50%B→2.2分70%B→7分92%B→9分92%B→10%B;UV検出:200−400nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm;溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→6分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40分10%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
装置:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 50×2.1mm;溶離液A:水+0.1体積%のギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B、1.6−2.0分99%B;流量:0.8mL/分;温度:60℃;DAD走査:210−400nm。
装置:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 50×2.1mm;溶離液A:水+0.2体積%のアンモニア水(32%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B、1.6−2.0分99%B;流量:0.8mL/分;温度:60℃;DAD走査:210−400nm。
装置:Waters Autopurification MS SingleQuad;カラム:Waters XBrigde C18 5μm 100×30mm;溶離液A:水+0.2体積%のアンモニア水(32%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0−5.5分5−100%B;流量70mL/分;温度:25℃;DAD走査:210−400nm。
Waters XBridge C18 5μm 100×30mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0分5%B→5.5分100%B;流量70mL/分;DAD検出:210−400nm。
カラム:Reprosil C18 10μm;250mm×40mm、流量:75mL/分、210nmで検出;溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル;0−6分10%B;6−27分:勾配95%Bまで;27−38分95%B;38−39分勾配10%Bまで;39−40分10%B。
カラム:Reprosil C18 10μm、250mm×40mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;0−6分10%B;6−27分:勾配95%Bまで;27−38分95%B;38−39分勾配10%Bまで;39−40分10%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18 10μm;125mm×30mm、流量:75mL/分、210nmで検出;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:メタノール+ギ酸;0−7.2分5%B;7.2−7.45分:勾配20%Bまで;7.45−14.5分勾配40%Bまで;14.5−15分勾配100%Bまで;15−24.3分100%B;24.2−24.5分勾配5%Bまで;24.5−27.3分5%B。
Reprosil C18、10μm、205×50mm;溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分30%B→5.5分30%B→17.65分95%B→20.79分95%B→20.97分30%B→22.65分30%B;流量:150mL/分、UV検出:210nm。
Reprosil C18、10μm、205×50mm;溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→5.5分10%B→17.65分95%B→20.79分95%B→20.97分10%B→22.65分10%B;流量:150mL/分、UV検出:210nm。
外部標準を用いるイオンの測定;装置:Thermo Scientific ICS5000+;キャピラリーICカラム:IonPac AS11−HC及びIonPac CS16;溶離液:溶離液勾配[H]+[OH]−;検出器:導電率検出。
後の実施例及び試験の記載におけるパーセントは、別段の断りがない限り、重量パーセントであり;部は重量部である。液体/溶液についての溶媒比、希釈比及び濃度のデータは、各場合で、体積基準である。
実施例2A
6−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メチルキノリン−4−カルボン酸
5−ブロモ−1−プロピオニル−1H−インドール−2,3−ジオン(16.2g、57.4mmol、純度については未補正、実施例1A)の水(100mL)中混合物に、水酸化ナトリウム(13.8g、345mmol)を室温で加え、混合物を還流下に2時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を3M塩酸で酸性とし、生成固体を濾去した。固体を1M水酸化ナトリウム溶液(400mL)に溶かし、溶液を酢酸エチルで5回洗浄した(各回200mL)。次に、水溶液を濃塩酸で酸性とし、生成固体を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥した。標題化合物8.30g(純度95%、理論値の49%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.28 (br. s, 1H), 12.13 (br. s, 1H), 7.85-7.07 (m, 3H), 2.09 (br. s, 3H).
分取HPLCによる精製:
同様に実施した予備実験から、分取HPLCによって精製したバッチを次のように得た。粗生成物(4.4g、LC−Sにより純度9%)を、加熱しながらメタノール、DMSO及びTHFの混合物50mLに溶かし、分取HPLC[カラム:Chromatorex Springカラム、C18、10μm、290mm×100mm;流量:250mL/分;検出:210nm;温度:22℃;注入:30mL;アセトニトリル/水勾配0:100→9:1;運転時間41分]によって精製した。標題化合物248mg(純度100%)を得た。
方法B:
5−ブロモ−1−プロピオニル−1H−インドール−2,3−ジオン(99.3g、352mmol、実施例1A)、水(615mL)及び水酸化ナトリウム(84.5g、2.11mol)の混合物を100℃で2時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を水(1400mL)と混合し、酢酸エチル(1400mL)で洗浄した。水相を濃塩酸で固化させ、生成固体を吸引によって濾去し、真空乾燥した。標題化合物74.4g(LC−MSにより純度100%、理論値の75%)を得た。
方法C:
5−ブロモ−1H−インドール−2,3−ジオン(58.8g、260.2mmol)及び無水プロピオン酸(250mL、1.95mol)の混合物を、攪拌しながら終夜にわたり、アルゴン下に加熱還流した(内部温度:160℃)。次に、混合物を冷却して0℃とし、MTBエーテル(500mL)を加え、混合物を0℃で1時間乾燥させた。存在する固体を濾去し、MTBエーテルで洗浄し、風乾した。標題化合物43.0g(純度100%、理論値の59%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.26 (br. s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.09 (s, 3H).
実施例3A
6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−カルボニルクロライド
6−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(8.30g、29.4mmol、実施例2A)及びオキシ塩化リン(60mL、641mmol)の混合物を、アルゴン下に還流下に3時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を氷水(600mL)に徐々に投入した。得られた溶液をジクロロメタンで3回抽出した(各回300mL)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル320g、最初にシクロヘキサン、次にシクロヘキサン/酢酸エチル98:2、次にシクロヘキサン/酢酸エチル96:4、Isolera)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。第1のバッチの標題化合物3.74g(純度83%、理論値の33%)及び第2のバッチの標題化合物1.90g(純度88%、理論値の18%、分析参照)を得た。
方法B:
6−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(20.0g、70.9mmol)のアセトニトリル(400mL)中混合物にアルゴン下に、室温で、塩化チオニル(52mL、710mmol)及びDMF(11mL、140mmol)を加えた。混合物を減圧下に徐々に加熱して還流させ、その途中でガスの発生が認められた。還流下に約1時間攪拌後、混合物を放冷して室温とし、揮発性構成成分を、ロータリーエバポレータで除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g、ジクロロメタン)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物16.4g(純度97%、理論値の70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.45 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.59 (dd, 3H).
実施例5A
2−(ブロモメチル)−1−クロロ−3,4−ジフルオロベンゼン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 4.71 (d, 3H).
実施例6A
2−(ブロモメチル)−1−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロベンゼン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.238 (0.57), 1.255 (1.12), 1.273 (0.58), 4.610 (15.58), 4.614 (16.00), 7.105 (3.32), 7.126 (3.80), 7.161 (2.02), 7.184 (8.39), 7.205 (2.57), 7.366 (8.46), 7.470 (2.03), 7.487 (2.27), 7.491 (3.74), 7.508 (3.68), 7.512 (2.00), 7.529 (1.66), 7.549 (4.14).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.60-7.03 (m, 4H), 4.61 (d, 2H).
実施例7A
(2−クロロ−3−フルオロフェニル)アセトニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.175 (16.00), 7.400 (0.90), 7.408 (1.10), 7.414 (1.15), 7.417 (1.13), 7.424 (2.60), 7.440 (2.84), 7.443 (2.99), 7.459 (5.37), 7.468 (1.52), 7.474 (1.39).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.50-7.37 (m, 3H), 4.18 (s, 2H).
実施例8A
(6−クロロ−2,3−ジフルオロフェニル)アセトニトリル
LC-MS (方法1): Rt = 1.57分; MS (ESIneg): m/z = 186 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 4.16 (d, 2H).
実施例9A
(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)アセトニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.57 (td, 1H), 7.44 (td, 1H), 4.15 (d, 2H).
実施例10A
[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]アセトニトリル
LC-MS (方法1): Rt = 1.56 min
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.68), 3.164 (0.78), 3.177 (0.77), 3.952 (16.00), 7.152 (3.20), 7.171 (6.16), 7.215 (2.00), 7.237 (3.89), 7.259 (2.35), 7.353 (6.55), 7.489 (1.60), 7.509 (2.98), 7.526 (3.04), 7.531 (1.93), 7.535 (3.48), 7.547 (1.32).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58-7.43 (m, 1H), 7.39-7.05 (m, 3H), 3.95 (s, 2H).
実施例11A
(+/−)−tert−ブチル3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−シアノプロパノエート(ラセミ体)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.934 (1.18), 0.947 (1.27), 1.343 (16.00), 1.392 (1.87), 1.401 (1.18), 2.976 (0.49), 2.991 (0.48), 3.081 (0.60), 3.316 (0.94), 4.854 (0.42), 7.452 (0.69), 7.500 (0.48), 7.512 (0.47).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55-7.47 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 4.85 (td, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.34 (s, 9H).
実施例12A
(+/−)−tert−ブチル4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−シアノブタノエート(ラセミ体)
実施例13A
(+/−)−tert−ブチル4−(2−クロロフェニル)−4−シアノブタノエート(ラセミ体)
実施例14A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノエート(ラセミ体)
実施例15A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブタノエート(ラセミ体)
実施例16A
(+/−)−tert−ブチル4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−シアノブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.14), 1.174 (0.02), 1.222 (0.06), 1.342 (0.84), 1.346 (0.35), 1.382 (16.00), 1.429 (0.05), 1.539 (0.06), 1.987 (0.03), 2.071 (0.04), 2.090 (0.09), 2.106 (0.20), 2.125 (0.45), 2.142 (0.53), 2.162 (0.44), 2.182 (0.23), 2.196 (0.08), 2.217 (0.06), 2.252 (0.02), 2.302 (0.07), 2.317 (0.08), 2.343 (0.38), 2.358 (0.60), 2.362 (0.45), 2.376 (0.75), 2.395 (0.29), 2.417 (0.12), 2.436 (0.04), 2.669 (0.03), 2.709 (0.02), 3.730 (0.02), 4.174 (0.10), 4.566 (0.34), 4.586 (0.43), 4.603 (0.33), 7.426 (0.24), 7.431 (0.29), 7.444 (0.48), 7.449 (0.60), 7.460 (0.54), 7.466 (0.30), 7.476 (0.47), 7.482 (0.52), 7.491 (0.55), 7.508 (0.28), 7.529 (0.09).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55-7.40 (m, 3H), 4.59 (dd, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
実施例17A
(+/−)−tert−ブチル4−(6−クロロ−2,3−ジフルオロフェニル)−4−シアノブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.73-7.53 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例18A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.29 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.11 (td, 1H), 4.34 (dd, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
実施例19A
(+/−)−tert−ブチル4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)−4−シアノブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (td, 1H), 7.45 (td, 1H), 4.68 (t, 1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例20A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.219 (0.06), 1.379 (16.00), 1.536 (0.07), 2.073 (0.16), 2.091 (0.22), 2.107 (0.28), 2.125 (0.26), 2.144 (0.10), 2.213 (0.07), 2.231 (0.19), 2.250 (0.22), 2.267 (0.18), 2.285 (0.13), 2.302 (0.08), 2.327 (0.07), 2.365 (0.07), 2.384 (0.36), 2.393 (0.38), 2.402 (0.59), 2.410 (0.56), 2.420 (0.29), 2.428 (0.27), 2.452 (0.06), 2.669 (0.06), 4.373 (0.20), 4.390 (0.39), 4.407 (0.19), 7.698 (0.31), 7.711 (1.11), 7.722 (0.54), 7.748 (0.35), 7.766 (0.11).
実施例21A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.382 (16.00), 1.997 (0.45), 2.316 (0.42), 2.367 (0.45), 2.381 (0.71), 2.403 (0.63), 3.322 (0.80), 5.002 (0.48), 7.620 (0.69), 7.637 (0.90), 7.746 (0.92), 7.763 (0.70).
実施例22A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ブタノエート(ラセミ体)
実施例23A
(+/−)−tert−ブチル4−アミノ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
実施例24A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例25A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例26A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
実施例27A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
実施例28A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例29A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(6−クロロ−2,3−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例30A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.34), 1.197 (0.07), 1.293 (0.03), 1.357 (16.00), 1.394 (0.15), 1.513 (0.24), 1.609 (0.11), 1.621 (0.11), 1.638 (0.25), 1.648 (0.17), 1.663 (0.22), 1.681 (0.14), 1.709 (0.06), 1.927 (0.05), 1.943 (0.10), 1.950 (0.13), 1.964 (0.28), 1.986 (1.50), 1.995 (1.06), 2.011 (0.26), 2.018 (0.20), 2.072 (0.03), 2.232 (3.57), 2.303 (0.20), 2.366 (0.03), 2.641 (0.07), 2.659 (0.11), 2.672 (0.57), 2.681 (0.59), 2.690 (0.75), 2.696 (0.71), 2.711 (0.09), 2.728 (0.08), 2.851 (0.21), 2.863 (0.20), 3.172 (0.05), 3.312 (0.65), 6.866 (0.17), 6.873 (0.21), 6.887 (0.37), 6.894 (0.43), 6.909 (0.20), 6.916 (0.23), 6.968 (0.43), 6.974 (0.37), 6.994 (0.42), 7.001 (0.36), 7.105 (0.03), 7.150 (0.35), 7.166 (0.40), 7.187 (0.30).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.17 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (td, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06-1.87 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.50 (br. s, 2H), 1.36 (s, 9H).
実施例31A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例32A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.25), 1.156 (0.06), 1.167 (0.07), 1.174 (0.12), 1.191 (0.06), 1.327 (16.00), 1.390 (0.40), 1.484 (0.07), 1.882 (0.09), 1.905 (0.14), 1.930 (0.25), 1.946 (0.23), 1.965 (0.29), 1.979 (0.15), 1.987 (0.45), 2.006 (0.19), 2.034 (0.10), 2.055 (0.30), 2.074 (0.35), 2.093 (0.31), 2.118 (0.16), 2.129 (0.11), 2.150 (0.04), 2.310 (0.07), 2.365 (0.02), 2.669 (0.02), 2.782 (0.10), 2.799 (0.17), 2.812 (0.24), 2.828 (0.25), 2.872 (0.18), 2.876 (0.18), 2.890 (0.29), 2.895 (0.30), 2.920 (0.37), 3.494 (0.02), 3.522 (0.03), 4.019 (0.05), 4.037 (0.05), 7.476 (0.66), 7.485 (0.49), 7.489 (0.49), 7.501 (0.31), 7.509 (0.87), 7.521 (0.09), 7.550 (0.51), 7.557 (0.32), 7.564 (0.37), 7.573 (0.26), 7.614 (0.04), 7.637 (0.04).
実施例33A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.336 (16.00), 1.352 (1.85), 1.492 (0.42), 2.013 (0.65), 2.022 (0.61), 2.030 (0.63), 2.042 (0.89), 2.055 (0.81), 2.070 (0.42), 2.082 (0.42), 2.097 (0.43), 3.049 (0.54), 3.069 (0.57), 7.426 (0.52), 7.506 (0.64), 7.532 (0.56), 7.544 (0.61), 7.553 (0.41).
実施例34A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
実施例35A
(+/−)−tert−ブチル4−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.241 (16.00), 1.397 (0.24), 2.250 (0.33), 2.755 (0.40), 2.770 (0.37), 3.730 (0.13), 4.051 (0.16), 7.206 (0.19), 7.219 (0.23), 7.246 (0.21), 7.340 (0.65), 7.882 (0.19), 7.905 (1.60), 7.934 (0.13), 8.968 (0.22), 8.983 (0.44), 8.998 (0.22).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (t, 1H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.86-7.43 (br., 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 1H), 4.16-3.92 (m, 1H), 3.91-3.55 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.25 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H).
実施例36A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.65 (br. m, 1H, partially hidden), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 3.73 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1H), 2.23 (br. s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例37A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例38A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.188 (0.07), 1.318 (0.14), 1.349 (16.00), 1.398 (0.94), 1.505 (0.07), 1.871 (0.13), 1.894 (0.17), 1.909 (0.20), 2.004 (0.25), 2.024 (0.50), 2.039 (0.49), 2.058 (0.33), 2.087 (0.27), 2.240 (0.18), 2.366 (0.11), 2.670 (0.06), 3.670 (0.14), 3.752 (0.17), 5.754 (0.11), 7.487 (0.36), 7.505 (0.24), 7.692 (0.19), 7.712 (0.44), 7.728 (0.81), 7.747 (0.98), 7.765 (0.28), 7.904 (2.33), 7.930 (0.08), 8.907 (0.34).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(7.0g)をイソプロパノール(140mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例39A及び40A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250mm×50mm;流量:175mL/分;注入:1.2mL;溶離液:17%イソプロパノール/83%二酸化炭素;運転時間15分、定組成、UV検出210nm、温度38℃]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例38Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物3.37g(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60分; MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.17), 0.007 (0.15), 1.029 (2.07), 1.044 (2.09), 1.187 (0.07), 1.310 (0.10), 1.317 (0.13), 1.348 (16.00), 1.503 (0.06), 1.871 (0.11), 1.894 (0.15), 1.908 (0.18), 1.918 (0.15), 1.941 (0.10), 1.963 (0.05), 1.984 (0.07), 2.003 (0.23), 2.023 (0.46), 2.038 (0.45), 2.057 (0.31), 2.080 (0.22), 2.087 (0.25), 2.100 (0.18), 2.117 (0.18), 2.130 (0.14), 2.151 (0.11), 2.239 (0.15), 2.365 (0.07), 2.669 (0.04), 3.669 (0.12), 3.751 (0.22), 3.762 (0.20), 3.766 (0.22), 3.777 (0.19), 3.782 (0.16), 3.792 (0.14), 4.323 (0.26), 4.334 (0.26), 7.467 (0.17), 7.485 (0.32), 7.503 (0.21), 7.691 (0.18), 7.710 (0.40), 7.727 (0.74), 7.745 (0.90), 7.764 (0.24), 7.881 (0.08), 7.902 (2.20), 7.929 (0.06), 8.907 (0.31).
実施例40A
(+)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例38Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物3.32g(純度100%、ee99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60分; MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (2.26), 1.044 (2.27), 1.187 (0.07), 1.317 (0.13), 1.347 (16.00), 1.503 (0.06), 1.870 (0.12), 1.894 (0.16), 1.908 (0.19), 1.941 (0.10), 2.003 (0.24), 2.023 (0.48), 2.038 (0.47), 2.057 (0.32), 2.086 (0.26), 2.117 (0.18), 2.222 (0.16), 2.365 (0.08), 2.669 (0.05), 3.669 (0.13), 3.751 (0.24), 3.762 (0.22), 3.766 (0.24), 3.777 (0.21), 3.792 (0.15), 4.323 (0.32), 4.333 (0.31), 7.466 (0.17), 7.484 (0.34), 7.503 (0.23), 7.691 (0.18), 7.710 (0.42), 7.727 (0.77), 7.745 (0.94), 7.764 (0.25), 7.881 (0.08), 7.902 (2.28), 7.929 (0.07), 8.906 (0.32).
実施例41A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.202 (0.07), 1.300 (0.34), 1.361 (16.00), 1.787 (0.09), 1.807 (0.20), 1.830 (0.19), 2.038 (0.28), 2.062 (0.92), 2.069 (1.14), 2.096 (0.23), 2.219 (0.18), 2.308 (0.23), 2.365 (0.08), 3.385 (0.19), 3.632 (0.13), 3.650 (0.24), 3.665 (0.31), 3.683 (0.28), 3.702 (0.29), 3.720 (0.24), 7.370 (0.40), 7.405 (0.64), 7.428 (0.48), 7.554 (0.40), 7.567 (0.37), 7.578 (0.29), 7.879 (0.11), 7.901 (1.98), 8.882 (0.34).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(5.26g)をイソプロパノール(120mL)に取った。その次に濾過を行い、フィルター残留物をイソプロパノール12mLで洗浄し、溶液をキラル相での分取SFC(実施例42A及び43A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250mm×50mm;流量:175mL/分;注入:0.8mL;溶離液:15%イソプロパノール/85%二酸化炭素;運転時間14.5分、定組成、UV検出210nm、温度40℃]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(+)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例41Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物2.37g(純度100%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.64分; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.18), 1.044 (0.18), 1.201 (0.07), 1.300 (0.06), 1.317 (0.07), 1.325 (0.09), 1.361 (16.00), 1.517 (0.07), 1.788 (0.10), 1.807 (0.21), 1.830 (0.21), 1.877 (0.06), 2.038 (0.31), 2.063 (1.04), 2.069 (1.28), 2.096 (0.25), 2.223 (0.20), 2.365 (0.06), 2.669 (0.05), 3.384 (0.22), 3.617 (0.08), 3.632 (0.14), 3.650 (0.27), 3.665 (0.35), 3.683 (0.32), 3.702 (0.31), 3.720 (0.26), 3.735 (0.13), 3.754 (0.08), 7.370 (0.43), 7.405 (0.68), 7.422 (0.54), 7.428 (0.52), 7.554 (0.44), 7.567 (0.41), 7.577 (0.32), 7.879 (0.11), 7.901 (2.03), 7.928 (0.08), 8.882 (0.39).
実施例43A
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例41Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物2.40g(純度100%、ee99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.63分; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.50), 1.044 (0.50), 1.201 (0.07), 1.316 (0.07), 1.325 (0.09), 1.361 (16.00), 1.517 (0.06), 1.788 (0.09), 1.807 (0.20), 1.830 (0.20), 2.038 (0.28), 2.063 (0.96), 2.069 (1.20), 2.096 (0.22), 2.222 (0.17), 2.308 (0.19), 2.365 (0.06), 2.669 (0.05), 3.384 (0.20), 3.617 (0.08), 3.632 (0.13), 3.650 (0.25), 3.666 (0.32), 3.683 (0.29), 3.702 (0.29), 3.720 (0.24), 3.736 (0.12), 3.754 (0.08), 4.323 (0.07), 4.333 (0.07), 7.369 (0.40), 7.405 (0.64), 7.421 (0.50), 7.428 (0.50), 7.554 (0.40), 7.567 (0.37), 7.577 (0.31), 7.879 (0.11), 7.901 (1.97), 8.882 (0.36).
実施例44A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.210 (0.08), 1.370 (16.00), 1.397 (2.57), 1.828 (0.24), 2.035 (0.25), 2.052 (0.26), 2.071 (0.32), 2.090 (1.00), 2.106 (1.01), 2.126 (0.40), 2.218 (0.37), 3.603 (0.25), 3.733 (0.32), 7.313 (0.33), 7.335 (0.25), 7.355 (0.33), 7.374 (0.52), 7.419 (0.29), 7.896 (2.22), 7.923 (0.14), 8.855 (0.29), 8.870 (0.52).
実施例45A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(6−クロロ−2,3−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.31), 1.203 (0.08), 1.260 (0.09), 1.309 (0.11), 1.363 (16.00), 1.397 (2.44), 1.970 (0.12), 2.056 (0.23), 2.075 (0.22), 2.159 (0.48), 2.176 (0.70), 2.242 (1.02), 2.351 (0.88), 2.365 (0.11), 2.669 (0.08), 2.709 (0.08), 3.097 (0.10), 3.702 (0.26), 3.804 (0.30), 7.402 (0.45), 7.737 (0.19), 7.878 (0.19), 7.901 (1.91), 7.908 (1.10), 7.929 (0.48), 8.965 (0.37).
実施例46A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.21), 1.211 (0.07), 1.300 (0.11), 1.332 (0.11), 1.372 (16.00), 1.397 (2.79), 1.755 (0.12), 1.789 (0.19), 1.812 (0.17), 1.969 (0.16), 1.982 (0.20), 1.999 (0.20), 2.019 (0.15), 2.032 (0.13), 2.067 (0.69), 2.084 (0.98), 2.103 (0.46), 2.283 (1.44), 3.504 (0.12), 3.517 (0.18), 3.537 (0.20), 3.551 (0.24), 3.565 (0.15), 3.706 (0.13), 3.724 (0.19), 3.744 (0.16), 3.758 (0.14), 6.957 (0.24), 7.156 (0.31), 7.162 (0.31), 7.183 (0.32), 7.206 (0.36), 7.221 (0.40), 7.242 (0.31), 7.876 (0.11), 7.898 (2.22), 7.925 (0.09), 8.851 (0.31).
実施例47A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.23), 1.175 (0.45), 1.193 (0.24), 1.202 (0.08), 1.268 (0.07), 1.311 (0.35), 1.321 (0.40), 1.363 (16.00), 1.380 (0.76), 1.407 (0.25), 1.519 (0.07), 1.989 (0.95), 2.046 (0.21), 2.060 (0.26), 2.077 (0.24), 2.097 (0.18), 2.143 (0.58), 2.161 (0.76), 2.237 (0.60), 2.351 (0.07), 2.366 (0.05), 2.670 (0.04), 2.711 (0.03), 3.697 (0.24), 3.800 (0.28), 4.003 (0.08), 4.021 (0.21), 4.039 (0.21), 4.057 (0.08), 7.312 (0.25), 7.327 (0.19), 7.417 (0.21), 7.750 (0.05), 7.882 (0.18), 7.905 (2.10), 7.934 (0.14), 8.950 (0.24), 8.964 (0.43).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(4.8g)をアセトニトリルに溶かし、キラル相での分取HPLC(実施例48A及び49A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;検出:220nm;温度:30℃;注入:30mL;溶離液:20%イソプロパノール/80%ヘプタン;運転時間18分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。
(+)−tert−ブチル4−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−5−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例47Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物1.52g(純度81%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.56分; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.03), 1.009 (0.23), 1.029 (3.00), 1.044 (3.00), 1.105 (0.49), 1.108 (0.83), 1.120 (0.35), 1.139 (0.06), 1.201 (0.08), 1.267 (0.07), 1.309 (0.32), 1.362 (16.00), 1.406 (0.23), 1.518 (0.07), 1.595 (0.04), 1.681 (0.12), 1.979 (0.14), 2.045 (0.23), 2.059 (0.28), 2.075 (0.27), 2.096 (0.21), 2.142 (0.65), 2.160 (0.82), 2.236 (0.67), 2.350 (0.12), 2.417 (0.04), 2.669 (0.04), 3.533 (0.53), 3.696 (0.29), 3.741 (0.21), 3.756 (0.35), 3.772 (0.47), 3.787 (0.49), 3.802 (0.40), 7.311 (0.29), 7.326 (0.21), 7.417 (0.25), 7.748 (0.07), 7.881 (0.20), 7.904 (2.30), 7.928 (0.16), 8.963 (0.48).
実施例49A
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例47Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物1.46g(純度82%、ee97%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.56分; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.850 (0.05), 1.009 (0.34), 1.029 (2.07), 1.044 (2.03), 1.104 (0.77), 1.108 (1.13), 1.120 (0.64), 1.139 (0.11), 1.155 (0.06), 1.201 (0.08), 1.267 (0.10), 1.309 (0.37), 1.320 (0.47), 1.362 (16.00), 1.378 (0.57), 1.406 (0.24), 1.518 (0.07), 1.681 (0.09), 1.974 (0.16), 2.044 (0.25), 2.061 (0.32), 2.075 (0.30), 2.095 (0.24), 2.142 (0.72), 2.159 (0.86), 2.236 (0.75), 2.669 (0.05), 3.533 (0.56), 3.567 (0.54), 3.697 (0.34), 3.756 (0.32), 3.771 (0.43), 3.787 (0.47), 3.802 (0.41), 4.270 (0.05), 7.311 (0.32), 7.326 (0.22), 7.417 (0.28), 7.763 (0.07), 7.881 (0.28), 7.904 (2.52), 7.932 (0.15), 8.963 (0.51).
実施例50A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (t, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H) 7.87-7.25 (m, 4H), 3.93 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 3.34-3.24 (1H, 隠れている), 2.45-1.99 (m, 7H), 1.34 (s, 9H).
実施例51A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.98-8.88 (m, 1H), 7.97-7.34 (m, 5H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.95-3.79 (m, 1H), 2.35-1.99 (m, 7H), 1.37-1.34 (m, 9H).
実施例52A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.158 (0.05), 1.175 (0.11), 1.199 (0.07), 1.292 (0.08), 1.308 (0.28), 1.320 (0.37), 1.337 (1.76), 1.360 (16.00), 1.372 (0.72), 1.394 (0.28), 1.516 (0.07), 1.957 (0.22), 1.989 (0.32), 1.998 (0.30), 2.011 (0.25), 2.031 (0.28), 2.047 (0.23), 2.067 (0.18), 2.086 (0.80), 2.103 (0.80), 2.120 (0.32), 2.224 (0.28), 2.343 (0.12), 2.635 (0.07), 2.672 (0.09), 2.848 (0.04), 3.522 (0.22), 3.741 (0.20), 3.797 (0.16), 4.021 (0.05), 4.039 (0.05), 6.965 (0.07), 6.985 (0.12), 7.028 (0.46), 7.048 (0.53), 7.069 (0.41), 7.097 (0.32), 7.120 (0.46), 7.144 (0.34), 7.161 (0.08), 7.179 (0.10), 7.253 (0.70), 7.288 (0.09), 7.305 (0.11), 7.323 (0.07), 7.364 (0.17), 7.385 (0.25), 7.402 (0.24), 7.436 (0.37), 7.751 (0.07), 7.878 (0.17), 7.901 (1.98), 7.930 (0.15), 8.918 (0.25), 8.933 (0.50), 8.948 (0.26).
実施例53A
(+/−)−tert−ブチル4−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (16.00), 1.613 (0.55), 1.678 (1.07), 2.169 (1.96), 2.758 (0.44), 2.772 (0.40), 3.161 (1.37), 3.704 (0.19), 4.052 (0.23), 7.213 (0.31), 7.239 (0.27), 7.326 (1.03), 7.333 (0.91), 7.354 (0.27), 7.647 (0.36), 7.669 (1.51), 7.678 (0.99), 7.683 (0.88), 7.705 (0.21), 8.825 (0.26), 8.840 (0.53), 8.855 (0.26).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.50 (br. s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 1H), 3.87-3.57 (m, 2H), 3.16 (br. s, 4H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.55 (m, 6H), 1.24 (s, 9H).
実施例54A
(+/−)−tert−ブチル4−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (br. s, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.41-7.15 (m, 11H), 4.04 (br. s, 1H), 3.90-3.62 (m, 4H), 2.97 (br. t, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.24 (s, 9H).
実施例55A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, partially hidden), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.17-1.94 (m, 6H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(675mg)をエタノール(7mL)に溶かし、キラル相での分取HPLC(実施例56A及び57A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:40mL/分;注入:0.1mL;溶離液:20%エタノール/80%ヘプタン;運転時間10分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例55Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物237mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.83分; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 一部隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.16-1.97 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
実施例57A
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例55Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物207mg(純度98%、ee99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.83分; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 一部隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.16-1.96 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
実施例58A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例59A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(モルホリン−4−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.21), 0.007 (0.19), 1.211 (0.06), 1.296 (0.07), 1.328 (0.09), 1.371 (16.00), 1.527 (0.06), 1.773 (0.12), 1.790 (0.14), 1.808 (0.16), 1.829 (0.13), 1.999 (0.14), 2.011 (0.18), 2.029 (0.18), 2.050 (0.15), 2.063 (0.12), 2.085 (0.65), 2.102 (0.88), 2.122 (0.35), 2.147 (1.79), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.669 (0.04), 2.709 (0.04), 3.172 (1.20), 3.177 (1.21), 3.185 (0.93), 3.587 (0.21), 3.692 (0.46), 3.753 (1.33), 3.764 (1.83), 3.775 (1.35), 3.838 (0.55), 7.115 (0.13), 7.123 (0.15), 7.137 (0.24), 7.143 (0.26), 7.157 (0.15), 7.165 (0.15), 7.395 (0.34), 7.402 (0.35), 7.420 (0.36), 7.428 (0.34), 7.483 (0.48), 7.496 (0.50), 7.505 (0.47), 7.518 (0.43), 7.661 (0.18), 7.683 (1.46), 7.691 (0.90), 7.708 (0.11), 7.713 (0.13), 8.731 (0.20), 8.746 (0.40), 8.760 (0.19).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.80-3.65 (m, 6H, 一部隠れている), 3.59 (br. s, 1H), 3.25-3.12 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例60A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.009 (0.56), 0.007 (0.62), 0.146 (0.07), 1.213 (0.06), 1.297 (0.06), 1.331 (0.09), 1.373 (16.00), 1.529 (0.07), 1.780 (0.12), 1.814 (0.18), 1.836 (0.14), 2.007 (0.15), 2.019 (0.18), 2.037 (0.18), 2.057 (0.17), 2.070 (0.16), 2.086 (0.71), 2.103 (0.93), 2.124 (0.46), 2.140 (2.18), 2.302 (0.44), 2.365 (0.07), 2.669 (0.07), 2.709 (0.06), 3.274 (0.31), 3.587 (0.19), 3.689 (0.35), 3.795 (0.79), 5.817 (0.15), 5.843 (0.49), 5.863 (0.45), 5.888 (0.14), 7.123 (0.16), 7.144 (0.28), 7.158 (0.16), 7.165 (0.16), 7.397 (0.35), 7.404 (0.37), 7.422 (0.38), 7.429 (0.37), 7.482 (0.48), 7.496 (0.48), 7.504 (0.45), 7.517 (0.41), 7.619 (0.38), 7.641 (1.32), 7.654 (0.81), 7.659 (0.75), 7.677 (0.22), 7.682 (0.24), 8.720 (0.21), 8.734 (0.41), 8.748 (0.20).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 5.91-5.79 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.69 (br. s, 2H), 3.59 (br. s, 1H), 3.27 (br. s, 2H, 一部隠れている), 2.30 (br. s, 2H), 2.18-1.97 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例61A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(チオモルホリン−4−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.009 (0.65), 0.007 (0.57), 0.145 (0.08), 1.212 (0.06), 1.298 (0.07), 1.329 (0.09), 1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.775 (0.12), 1.809 (0.18), 1.830 (0.15), 2.000 (0.15), 2.013 (0.19), 2.030 (0.19), 2.051 (0.16), 2.064 (0.14), 2.084 (0.71), 2.101 (0.99), 2.128 (2.24), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.669 (0.07), 2.709 (0.06), 2.785 (1.20), 2.797 (1.13), 3.424 (1.18), 3.583 (0.20), 3.687 (0.35), 7.124 (0.16), 7.144 (0.28), 7.165 (0.17), 7.395 (0.35), 7.402 (0.36), 7.420 (0.37), 7.427 (0.36), 7.482 (0.49), 7.495 (0.51), 7.504 (0.48), 7.517 (0.44), 7.656 (0.22), 7.678 (1.47), 7.683 (1.07), 7.688 (0.88), 7.706 (0.15), 7.710 (0.17), 8.714 (0.22), 8.728 (0.43), 8.742 (0.21).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 一部隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.17-1.97 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例62A
(+/−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.06), 0.007 (0.42), 0.146 (0.06), 1.133 (3.52), 1.148 (3.54), 1.212 (0.07), 1.299 (0.08), 1.330 (0.09), 1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.813 (0.18), 2.017 (0.18), 2.035 (0.17), 2.055 (0.15), 2.067 (0.15), 2.085 (0.69), 2.101 (0.90), 2.121 (0.34), 2.156 (2.32), 2.327 (0.08), 2.366 (0.07), 2.669 (0.09), 2.709 (0.08), 3.431 (0.58), 3.461 (0.54), 3.581 (0.19), 3.685 (0.31), 3.777 (0.41), 7.124 (0.16), 7.145 (0.28), 7.159 (0.16), 7.393 (0.35), 7.400 (0.35), 7.418 (0.36), 7.425 (0.35), 7.483 (0.49), 7.496 (0.50), 7.505 (0.46), 7.518 (0.42), 7.655 (0.08), 7.676 (2.30), 8.707 (0.22), 8.721 (0.42).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 一部隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.69 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1H), 3.45 (br. d, 2H), 2.54-2.48 (隠れている, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
実施例63A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.06), -0.008 (0.54), 0.007 (0.50), 0.146 (0.06), 1.211 (0.06), 1.299 (0.08), 1.332 (0.11), 1.343 (0.12), 1.371 (16.00), 1.527 (0.07), 1.775 (0.13), 1.791 (0.16), 1.809 (0.20), 1.831 (0.21), 1.870 (1.32), 1.999 (0.16), 2.012 (0.20), 2.030 (0.20), 2.050 (0.18), 2.083 (0.71), 2.100 (0.91), 2.120 (0.36), 2.155 (1.44), 2.327 (0.05), 2.366 (0.05), 2.669 (0.06), 2.709 (0.06), 3.567 (1.08), 3.670 (0.36), 7.118 (0.15), 7.138 (0.27), 7.152 (0.16), 7.385 (0.41), 7.392 (0.43), 7.410 (0.41), 7.418 (0.40), 7.466 (0.74), 7.474 (0.45), 7.488 (1.61), 7.496 (0.45), 7.510 (0.39), 7.544 (0.66), 7.549 (0.62), 7.566 (0.39), 7.572 (0.38), 8.674 (0.39).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.67 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.37 (br. s, 1H, 隠れている), 7.14 (td, 1H), 3.67 (br. s, 2H), 3.57 (br. s, 5H), 2.20-1.96 (m, 6H), 1.91-1.74 (m, 5H).
実施例64A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(1,2−オキサゾリジン−2−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.04), -0.009 (0.31), 0.145 (0.04), 1.212 (0.06), 1.288 (0.06), 1.324 (0.09), 1.373 (16.00), 1.529 (0.07), 1.757 (0.05), 1.775 (0.13), 1.792 (0.16), 1.810 (0.19), 1.831 (0.15), 2.000 (0.16), 2.013 (0.20), 2.031 (0.20), 2.051 (0.18), 2.062 (0.13), 2.087 (0.71), 2.104 (0.92), 2.122 (0.32), 2.210 (1.47), 2.239 (0.64), 2.257 (0.85), 2.275 (0.62), 2.293 (0.19), 2.331 (0.05), 2.365 (0.04), 2.669 (0.04), 2.709 (0.04), 3.590 (0.20), 3.686 (0.39), 3.700 (0.53), 3.773 (0.37), 3.819 (0.64), 3.837 (1.08), 3.856 (0.58), 7.124 (0.15), 7.145 (0.27), 7.159 (0.16), 7.394 (0.36), 7.401 (0.36), 7.419 (0.36), 7.426 (0.35), 7.486 (0.43), 7.499 (0.46), 7.508 (0.45), 7.521 (0.43), 7.709 (0.11), 7.731 (2.33), 7.757 (0.09), 8.772 (0.22), 8.787 (0.42), 8.800 (0.21).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.79 (t, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.53 (br. s, 1H, 隠れている), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.77 (br. s, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 5H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例65A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.36 (broad, 隠れている, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.53 (br. s, 4H), 3.77-3.52 (m, 3H), 2.25 (br. s, 3H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例66A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.82), 0.008 (0.78), 1.371 (16.00), 1.832 (0.42), 2.084 (0.90), 2.101 (1.17), 2.122 (0.54), 2.146 (1.73), 3.669 (0.41), 4.331 (0.42), 4.897 (0.43), 4.905 (0.74), 4.912 (0.46), 7.390 (0.51), 7.416 (0.50), 7.466 (0.85), 7.478 (0.44), 7.488 (1.75), 7.497 (0.43), 7.500 (0.41), 7.545 (0.70), 7.548 (0.65), 7.567 (0.41), 8.696 (0.44).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.70 (br. t, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.36 (br. s, 部分的に隠れている, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.33 (br. s, 1H), 3.90-3.46 (m, 7H), 2.19-1.72 (m, 9H), 1.37 (s, 9H).
実施例67A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.63), 0.919 (1.45), 0.936 (1.34), 1.373 (16.00), 1.794 (0.50), 2.084 (0.80), 2.101 (1.03), 2.132 (2.37), 3.459 (0.49), 3.678 (0.42), 7.483 (0.57), 7.496 (0.55), 7.505 (0.51), 7.518 (0.42), 7.648 (1.52), 7.656 (0.95), 8.717 (0.41).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 部分的に隠れている, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 3.78-3.39 (m, 5H), 2.69 (br. d, 1H), 2.45-2.41 (隠れている, 1H), 2.18-1.94 (m, 6H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
実施例68A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.32), 0.007 (0.30), 0.865 (0.06), 0.964 (1.71), 0.980 (1.80), 1.212 (0.06), 1.285 (0.31), 1.314 (0.35), 1.372 (16.00), 1.562 (0.16), 1.717 (0.43), 1.747 (0.39), 1.774 (0.14), 1.809 (0.17), 1.829 (0.14), 2.001 (0.14), 2.014 (0.18), 2.031 (0.18), 2.051 (0.17), 2.065 (0.15), 2.084 (0.69), 2.100 (0.98), 2.119 (2.48), 2.327 (0.06), 2.365 (0.07), 2.669 (0.07), 2.709 (0.10), 2.756 (0.29), 2.777 (0.32), 2.805 (0.16), 3.508 (0.47), 3.540 (0.46), 3.580 (0.20), 3.683 (0.41), 7.123 (0.16), 7.144 (0.28), 7.157 (0.17), 7.165 (0.17), 7.391 (0.36), 7.398 (0.37), 7.416 (0.38), 7.424 (0.36), 7.481 (0.49), 7.495 (0.48), 7.503 (0.44), 7.517 (0.40), 7.618 (0.33), 7.640 (1.38), 7.650 (0.88), 7.655 (0.78), 7.673 (0.19), 7.678 (0.21), 8.704 (0.21), 8.719 (0.42), 8.733 (0.21).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 一部隠れている, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.52 (br. d, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 6H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.73 (br. d, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36-1.22 (m, 2H), 0.97 (d, 3H).
実施例69A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−メトキシピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.53), 1.233 (0.14), 1.373 (16.00), 1.573 (0.15), 1.794 (0.35), 2.035 (0.36), 2.085 (0.75), 2.102 (0.96), 2.133 (2.46), 2.731 (0.18), 2.840 (0.18), 3.301 (6.14), 3.425 (0.25), 3.585 (0.45), 3.614 (0.33), 3.687 (0.47), 7.122 (0.18), 7.143 (0.30), 7.156 (0.18), 7.395 (0.37), 7.402 (0.37), 7.420 (0.38), 7.428 (0.36), 7.479 (0.54), 7.493 (0.55), 7.502 (0.49), 7.515 (0.43), 7.635 (0.30), 7.657 (1.46), 7.664 (1.01), 7.669 (0.84), 7.691 (0.18), 8.721 (0.43).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 一部隠れている, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 一部隠れている, 3H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 7H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 一部隠れている, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例70A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.40), 0.007 (0.40), 1.213 (0.06), 1.329 (0.08), 1.372 (16.00), 1.529 (0.06), 1.776 (0.12), 1.810 (0.17), 1.832 (0.14), 2.000 (0.14), 2.013 (0.18), 2.031 (0.17), 2.051 (0.15), 2.086 (0.66), 2.103 (0.89), 2.123 (0.35), 2.153 (1.90), 2.327 (0.08), 2.366 (0.07), 2.669 (0.23), 2.692 (0.17), 2.710 (0.12), 2.898 (0.16), 3.380 (0.32), 3.417 (0.42), 3.481 (0.21), 3.494 (0.42), 3.508 (0.51), 3.522 (0.45), 3.535 (0.25), 3.549 (0.29), 3.618 (0.29), 3.680 (0.41), 3.708 (0.52), 3.737 (0.22), 3.908 (0.32), 3.935 (0.26), 4.748 (0.34), 4.762 (0.68), 4.776 (0.32), 7.123 (0.15), 7.144 (0.27), 7.158 (0.15), 7.396 (0.30), 7.403 (0.31), 7.421 (0.32), 7.428 (0.30), 7.482 (0.48), 7.496 (0.50), 7.504 (0.47), 7.517 (0.43), 7.661 (0.14), 7.683 (1.97), 7.689 (0.99), 7.711 (0.12), 8.749 (0.37).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 4.76 (t, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.77-3.47 (m, 7H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例71A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.154 (0.04), 0.142 (0.04), 1.118 (0.19), 1.141 (0.21), 1.209 (0.07), 1.295 (0.07), 1.326 (0.10), 1.369 (16.00), 1.525 (0.07), 1.640 (0.17), 1.747 (0.56), 1.773 (0.71), 1.807 (0.34), 1.999 (0.16), 2.011 (0.20), 2.029 (0.20), 2.049 (0.18), 2.062 (0.16), 2.081 (0.76), 2.098 (1.02), 2.128 (2.35), 2.323 (0.05), 2.362 (0.04), 2.665 (0.06), 2.721 (0.17), 2.741 (0.19), 3.356 (0.20), 3.368 (0.37), 3.381 (0.33), 3.394 (0.23), 3.407 (0.13), 3.438 (0.24), 3.468 (0.21), 3.585 (0.48), 3.613 (0.36), 3.680 (0.34), 4.505 (0.34), 4.517 (0.69), 4.530 (0.33), 7.118 (0.17), 7.139 (0.31), 7.153 (0.18), 7.160 (0.18), 7.388 (0.36), 7.395 (0.37), 7.413 (0.38), 7.421 (0.37), 7.477 (0.50), 7.490 (0.50), 7.499 (0.45), 7.513 (0.41), 7.623 (0.21), 7.645 (1.52), 7.654 (0.92), 7.676 (0.15), 8.728 (0.41).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 一部隠れている, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.46 (br. d, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 隠れている, 2H), 2.81-2.64 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 6H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.21-1.05 (m, 1H).
実施例72A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.49 (br., 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.73-3.53 (m, 3H), 3.13 (br s, 4H), 2.17-2.00 (m, 6H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(550mg)をメタノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例73A及び74A参照)[カラム:Daicel Chiralpak OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.3mL;溶離液:15%イソプロパノール/85%ヘプタン;運転時間16分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例72Aに記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を、先に溶出するエナンチオマーとして得た(ee99%)。その後、分取HPLC(方法6)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。再精製標題化合物150mg(純度95%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51分; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.312 (0.09), 1.333 (0.12), 1.368 (16.00), 1.525 (0.08), 1.604 (0.60), 1.668 (1.18), 1.814 (0.26), 2.045 (0.27), 2.074 (1.54), 2.085 (0.84), 2.108 (0.38), 2.131 (1.97), 3.132 (1.52), 3.584 (0.27), 3.671 (0.49), 7.251 (0.23), 7.270 (0.53), 7.289 (0.37), 7.351 (0.32), 7.370 (0.57), 7.388 (0.30), 7.438 (0.79), 7.458 (0.67), 7.479 (0.73), 7.497 (0.64), 7.623 (0.30), 7.645 (1.58), 7.652 (1.07), 7.675 (0.20), 8.705 (0.28), 8.720 (0.54), 8.733 (0.26).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.49 (br., 隠れている, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.17-1.98 (m, 6H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
実施例74A
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例72Aに記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を、後で溶出するエナンチオマーとして得た(ee98%)。その後、分取HPLC(方法6)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。再精製標題化合物141mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51分; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.368 (16.00), 1.604 (0.61), 1.669 (1.21), 1.814 (0.27), 2.073 (1.61), 2.085 (0.85), 2.107 (0.39), 2.131 (2.06), 3.132 (1.57), 3.584 (0.28), 3.672 (0.51), 7.251 (0.24), 7.270 (0.55), 7.289 (0.39), 7.351 (0.33), 7.370 (0.60), 7.388 (0.31), 7.438 (0.83), 7.458 (0.71), 7.479 (0.78), 7.498 (0.66), 7.622 (0.31), 7.645 (1.57), 7.653 (1.05), 7.675 (0.20), 8.720 (0.56).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.49 (br., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.18-1.99 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
実施例75A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(チオモルホリン−4−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.51), 0.008 (0.46), 1.369 (16.00), 2.073 (1.08), 2.086 (0.66), 2.132 (1.34), 2.774 (0.88), 2.786 (1.01), 2.798 (0.95), 3.413 (0.94), 3.419 (0.94), 3.426 (0.99), 3.437 (0.86), 7.372 (0.41), 7.438 (0.61), 7.441 (0.57), 7.458 (0.51), 7.461 (0.48), 7.479 (0.49), 7.482 (0.49), 7.499 (0.41), 7.678 (1.34), 7.684 (0.99), 7.688 (0.81).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.67 (br. s, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.19-1.97 (m, 6H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例76A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.67), 1.369 (16.00), 2.075 (1.36), 2.088 (0.85), 2.111 (0.57), 2.167 (1.98), 2.523 (0.67), 7.272 (0.44), 7.373 (0.48), 7.439 (0.66), 7.459 (0.57), 7.486 (0.59), 7.503 (0.48), 7.682 (1.32), 7.691 (0.87), 7.695 (0.76), 8.738 (0.45).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74 (t, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.68 (br. s, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.23-1.94 (m, 11H), 1.89-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例77A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.370 (16.00), 2.077 (1.26), 2.089 (0.70), 2.144 (1.50), 2.303 (0.46), 3.797 (0.80), 5.844 (0.51), 5.864 (0.46), 7.273 (0.41), 7.374 (0.45), 7.439 (0.61), 7.441 (0.64), 7.458 (0.53), 7.461 (0.54), 7.485 (0.60), 7.502 (0.47), 7.642 (1.32), 7.655 (0.81), 7.660 (0.74), 8.732 (0.44).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 5.95-5.77 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.68 (br. s, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.28 (br. s, 2H), 2.30 (br. s, 2H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例78A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(1,2−オキサジナン−2−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (16.00), 1.697 (0.63), 1.870 (0.56), 1.884 (0.67), 1.898 (0.45), 2.075 (1.56), 2.086 (0.82), 2.145 (1.44), 3.573 (0.69), 3.680 (0.54), 4.041 (0.59), 4.053 (0.94), 4.065 (0.59), 7.274 (0.52), 7.371 (0.56), 7.444 (0.75), 7.464 (0.65), 7.479 (0.65), 7.498 (0.50), 7.731 (2.67), 8.805 (0.54).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.81 (t, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.55 (br. s, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.77-3.48 (m, 5H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
実施例79A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.67 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.76-3.47 (m, 7H), 2.23-1.98 (m, 6H), 1.92-1.73 (m, 5H), 1.37 (s, 9H).
実施例80A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
実施例81A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例82A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(1,2−オキサゾリジン−2−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.326 (0.11), 1.345 (0.22), 1.368 (16.00), 1.812 (0.20), 2.051 (0.20), 2.073 (1.19), 2.085 (0.63), 2.102 (0.25), 2.212 (0.90), 2.239 (0.67), 2.257 (0.83), 2.275 (0.61), 2.293 (0.19), 3.594 (0.21), 3.681 (0.40), 3.773 (0.40), 3.819 (0.60), 3.838 (1.03), 3.856 (0.56), 7.253 (0.18), 7.272 (0.41), 7.291 (0.29), 7.352 (0.24), 7.371 (0.44), 7.390 (0.23), 7.443 (0.65), 7.461 (0.53), 7.483 (0.54), 7.501 (0.42), 7.708 (0.11), 7.730 (2.34), 8.783 (0.42), 8.797 (0.22).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.78 (t, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.55 (br. s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.80-3.52 (m, 5H), 2.31-2.15 (m, 5H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例83A
ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.841 (6.92), 0.859 (16.00), 0.878 (8.20), 1.242 (0.62), 1.260 (2.27), 1.279 (3.99), 1.297 (4.01), 1.316 (2.45), 1.335 (0.68), 1.472 (1.34), 1.488 (3.43), 1.508 (4.15), 1.525 (3.19), 1.542 (0.92), 1.836 (0.66), 1.849 (0.86), 1.870 (1.04), 1.884 (0.78), 1.904 (0.42), 2.050 (0.40), 2.070 (1.08), 2.082 (1.26), 2.101 (1.32), 2.123 (1.34), 2.132 (1.26), 2.170 (7.46), 2.190 (4.09), 2.209 (1.68), 2.229 (0.50), 2.327 (0.46), 2.422 (0.74), 2.440 (1.52), 2.458 (2.17), 2.476 (3.21), 2.669 (0.40), 3.585 (1.18), 3.675 (1.62), 3.783 (2.51), 3.910 (0.72), 3.926 (1.48), 3.937 (3.09), 3.944 (3.49), 3.953 (5.65), 3.961 (5.89), 3.970 (3.85), 3.978 (3.23), 3.988 (1.62), 4.004 (1.04), 7.252 (0.96), 7.271 (2.27), 7.289 (1.70), 7.351 (1.40), 7.369 (2.51), 7.388 (1.38), 7.436 (4.09), 7.455 (3.47), 7.480 (3.31), 7.500 (2.49), 7.570 (3.37), 7.592 (6.68), 7.630 (3.79), 7.636 (3.45), 7.653 (1.86), 7.658 (1.76), 8.693 (1.22), 8.706 (2.39), 8.720 (1.20).
実施例84A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.05 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H, 一部隠れている), 1,37 (s, 9H), 1.00 (s, 6H).
実施例85A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.67 (br. s, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.46 (br. t, 2H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 6H), 1.89-1.57 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
ジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
標題化合物(850mg)をイソプロパノール(5mL)及びヘプタン(6mL)の混合物に溶かし、最初に、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:15mL/分;注入:0.13mL;溶離液:20%イソプロパノール/80%ヘプタン;運転時間16分、定組成]による予備分離を行った。一つの十分に純度の高い分画(ピーク1、実施例86A参照)及び二つの混合分画を得た。第1の混合分画(ピーク2及びピーク3)をキラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×20mm;流量:15mL/分;溶離液:15%イソプロパノール/85%ヘプタン](実施例87A及び88A参照)によって精製した。第2の混合分画(主としてピーク4)を同様に、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×20mm;流量:15mL/分;溶離液:10%イソプロパノール/90%ヘプタン]によって精製した(実施例89A参照)。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、各残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー1)
実施例85Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物194mg(純度96%、ee99%)を、最初に溶出するジアステレオマー(ピーク1)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.90分; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.945 (1.66), 0.961 (1.68), 1.103 (0.18), 1.131 (0.20), 1.159 (0.16), 1.177 (0.21), 1.195 (0.10), 1.235 (0.07), 1.340 (0.34), 1.359 (0.12), 1.395 (16.00), 1.420 (0.31), 1.551 (0.07), 1.645 (0.16), 1.676 (0.19), 1.755 (0.33), 1.790 (0.37), 1.817 (0.52), 1.846 (0.44), 2.056 (0.20), 2.073 (0.25), 2.082 (0.22), 2.100 (1.31), 2.111 (0.75), 2.127 (0.30), 2.134 (0.28), 2.162 (1.64), 2.353 (0.03), 2.392 (0.03), 2.443 (0.15), 2.472 (0.24), 2.711 (0.14), 2.737 (0.26), 2.768 (0.14), 2.928 (0.08), 2.947 (0.08), 3.463 (0.27), 3.486 (0.45), 3.514 (0.24), 3.610 (0.23), 3.698 (0.40), 7.280 (0.20), 7.296 (0.45), 7.314 (0.35), 7.351 (0.07), 7.379 (0.28), 7.397 (0.47), 7.415 (0.24), 7.464 (0.64), 7.466 (0.61), 7.483 (0.54), 7.507 (0.60), 7.523 (0.51), 7.652 (0.18), 7.674 (1.58), 7.682 (0.94), 7.699 (0.12), 7.704 (0.14), 8.727 (0.22), 8.741 (0.43), 8.755 (0.20).
実施例87A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例85Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物157mg(純度100%、ee99%)を、第2に溶出するジアステレオマー(ピーク2)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.90分; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.919 (1.60), 0.935 (1.63), 1.077 (0.18), 1.101 (0.19), 1.139 (0.11), 1.157 (0.10), 1.176 (0.05), 1.208 (0.07), 1.311 (0.08), 1.333 (0.11), 1.368 (16.00), 1.525 (0.07), 1.619 (0.15), 1.649 (0.18), 1.729 (0.31), 1.764 (0.36), 1.791 (0.51), 1.820 (0.43), 2.046 (0.24), 2.056 (0.21), 2.074 (1.34), 2.085 (0.75), 2.101 (0.29), 2.107 (0.27), 2.136 (1.68), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.417 (0.15), 2.446 (0.24), 2.475 (0.18), 2.685 (0.14), 2.710 (0.26), 2.741 (0.13), 3.437 (0.27), 3.461 (0.45), 3.488 (0.24), 3.584 (0.23), 3.672 (0.40), 7.253 (0.19), 7.271 (0.44), 7.288 (0.31), 7.353 (0.27), 7.371 (0.48), 7.389 (0.25), 7.440 (0.63), 7.457 (0.54), 7.480 (0.62), 7.497 (0.52), 7.625 (0.20), 7.648 (1.58), 7.655 (0.94), 7.673 (0.12), 7.678 (0.14), 8.701 (0.23), 8.715 (0.44), 8.729 (0.21).
実施例88A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー3)
実施例85Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物169mg(純度100%、ee99%)を、第3に溶出するジアステレオマー(ピーク3)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.91分; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (1.65), 0.936 (1.68), 1.078 (0.18), 1.101 (0.19), 1.139 (0.15), 1.157 (0.18), 1.176 (0.09), 1.208 (0.07), 1.314 (0.08), 1.331 (0.10), 1.369 (16.00), 1.525 (0.07), 1.626 (0.16), 1.656 (0.19), 1.728 (0.33), 1.760 (0.36), 1.794 (0.49), 1.820 (0.43), 2.047 (0.23), 2.056 (0.21), 2.074 (1.37), 2.085 (0.79), 2.102 (0.29), 2.137 (1.81), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.431 (0.17), 2.459 (0.27), 2.669 (0.16), 2.699 (0.24), 2.728 (0.13), 2.923 (0.03), 3.434 (0.28), 3.462 (0.49), 3.492 (0.23), 3.583 (0.23), 3.668 (0.37), 7.253 (0.19), 7.272 (0.44), 7.292 (0.31), 7.353 (0.27), 7.372 (0.49), 7.390 (0.26), 7.440 (0.66), 7.460 (0.56), 7.481 (0.65), 7.498 (0.52), 7.626 (0.18), 7.649 (1.66), 7.655 (0.96), 7.677 (0.14), 8.702 (0.25), 8.716 (0.49), 8.730 (0.24).
実施例89A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー4)
実施例85Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物158mg(純度96%、ee99%)を、最後に溶出するジアステレオマー(ピーク4)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.90分; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (1.61), 0.936 (1.63), 1.077 (0.17), 1.100 (0.18), 1.139 (0.09), 1.157 (0.06), 1.208 (0.06), 1.314 (0.10), 1.331 (0.09), 1.369 (16.00), 1.525 (0.06), 1.626 (0.15), 1.657 (0.18), 1.728 (0.32), 1.761 (0.34), 1.794 (0.46), 1.820 (0.40), 2.047 (0.22), 2.056 (0.20), 2.074 (1.27), 2.086 (0.74), 2.102 (0.28), 2.137 (1.67), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.431 (0.16), 2.460 (0.25), 2.669 (0.16), 2.699 (0.22), 2.728 (0.12), 3.433 (0.26), 3.462 (0.46), 3.493 (0.21), 3.583 (0.21), 3.667 (0.34), 7.254 (0.18), 7.272 (0.43), 7.288 (0.33), 7.325 (0.05), 7.353 (0.26), 7.372 (0.46), 7.390 (0.24), 7.437 (0.63), 7.440 (0.64), 7.457 (0.54), 7.460 (0.54), 7.481 (0.60), 7.498 (0.48), 7.626 (0.18), 7.649 (1.60), 7.655 (0.94), 7.678 (0.14), 8.702 (0.23), 8.716 (0.45), 8.730 (0.22).
実施例90A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.04), 0.146 (0.04), 1.210 (0.08), 1.234 (0.04), 1.311 (0.07), 1.333 (0.09), 1.370 (16.00), 1.398 (3.71), 1.526 (0.08), 1.764 (0.07), 1.797 (0.17), 1.817 (0.23), 1.880 (0.52), 2.046 (0.34), 2.056 (0.38), 2.076 (1.68), 2.088 (1.06), 2.110 (0.55), 2.152 (1.68), 2.327 (0.05), 2.366 (0.05), 2.670 (0.04), 2.710 (0.04), 3.167 (0.60), 3.447 (0.40), 3.476 (0.76), 3.505 (0.38), 3.587 (0.24), 3.683 (0.40), 7.254 (0.20), 7.273 (0.48), 7.291 (0.35), 7.355 (0.28), 7.374 (0.51), 7.392 (0.26), 7.441 (0.69), 7.461 (0.57), 7.485 (0.60), 7.504 (0.47), 7.674 (0.26), 7.696 (1.50), 7.703 (0.97), 7.707 (0.83), 7.729 (0.17), 8.718 (0.24), 8.732 (0.49), 8.746 (0.24).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(1.51g)をメタノール(40mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例91A及び92A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×30mm;流量:114mL/分;注入:0.40mL;溶離液:22%メタノール/78%二酸化炭素;運転時間9分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例90Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物672mg(純度97%、ee98%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.70分; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.28), 0.007 (0.29), 1.038 (0.05), 1.055 (0.10), 1.073 (0.05), 1.209 (0.06), 1.310 (0.07), 1.332 (0.10), 1.369 (16.00), 1.525 (0.06), 1.795 (0.14), 1.816 (0.18), 1.879 (0.44), 2.045 (0.28), 2.075 (1.41), 2.087 (0.90), 2.109 (0.46), 2.151 (1.41), 2.327 (0.05), 2.669 (0.06), 2.709 (0.04), 3.162 (0.52), 3.446 (0.34), 3.475 (0.65), 3.504 (0.32), 3.586 (0.20), 3.681 (0.34), 7.255 (0.17), 7.273 (0.40), 7.290 (0.30), 7.355 (0.24), 7.373 (0.43), 7.391 (0.22), 7.439 (0.60), 7.442 (0.58), 7.459 (0.50), 7.462 (0.48), 7.486 (0.50), 7.502 (0.40), 7.674 (0.24), 7.696 (1.37), 7.702 (0.97), 7.707 (0.83), 7.724 (0.15), 7.729 (0.17), 8.716 (0.21), 8.731 (0.43), 8.745 (0.21).
実施例92A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例90Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物634mg(純度98%、ee98%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.70分; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.038 (0.09), 1.055 (0.18), 1.073 (0.09), 1.208 (0.06), 1.310 (0.06), 1.332 (0.09), 1.369 (16.00), 1.525 (0.07), 1.796 (0.15), 1.816 (0.20), 1.878 (0.45), 2.045 (0.28), 2.075 (1.47), 2.087 (0.94), 2.110 (0.47), 2.151 (1.50), 2.327 (0.05), 2.669 (0.06), 3.162 (0.54), 3.446 (0.36), 3.475 (0.67), 3.504 (0.33), 3.587 (0.21), 3.681 (0.36), 4.335 (0.06), 7.254 (0.17), 7.273 (0.41), 7.290 (0.29), 7.355 (0.24), 7.373 (0.45), 7.391 (0.23), 7.439 (0.64), 7.459 (0.53), 7.483 (0.52), 7.502 (0.42), 7.674 (0.24), 7.696 (1.40), 7.702 (0.97), 7.707 (0.82), 7.724 (0.15), 7.729 (0.17), 8.717 (0.22), 8.731 (0.45), 8.745 (0.22).
実施例93A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (3.05), 1.181 (2.46), 1.268 (0.43), 1.284 (0.44), 1.308 (0.41), 1.370 (16.00), 1.504 (0.40), 1.521 (0.50), 2.076 (1.13), 2.089 (0.66), 2.144 (1.11), 7.271 (0.44), 7.373 (0.43), 7.436 (0.60), 7.456 (0.49), 7.484 (0.58), 7.488 (0.55), 7.503 (0.47), 7.689 (2.18).
実施例94A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.08), -0.008 (0.22), 0.008 (0.24), 1.027 (0.04), 1.208 (0.06), 1.234 (0.21), 1.312 (0.07), 1.333 (0.09), 1.368 (16.00), 1.525 (0.06), 1.793 (0.13), 1.813 (0.17), 2.052 (0.17), 2.073 (1.11), 2.085 (0.60), 2.102 (0.29), 2.108 (0.28), 2.132 (1.31), 2.242 (3.22), 2.327 (0.06), 2.366 (0.06), 2.670 (0.06), 2.710 (0.06), 3.178 (1.02), 3.584 (0.19), 3.672 (0.32), 7.253 (0.17), 7.272 (0.37), 7.289 (0.27), 7.353 (0.23), 7.371 (0.42), 7.388 (0.21), 7.438 (0.59), 7.441 (0.57), 7.458 (0.50), 7.461 (0.48), 7.481 (0.52), 7.497 (0.44), 7.640 (0.20), 7.662 (1.35), 7.666 (1.05), 7.671 (0.81), 7.688 (0.12), 7.693 (0.14), 8.712 (0.20), 8.727 (0.40), 8.741 (0.19).
実施例95A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.24), 0.008 (0.23), 1.209 (0.06), 1.313 (0.17), 1.369 (16.00), 1.526 (0.07), 1.603 (0.13), 1.783 (0.25), 1.813 (0.28), 1.922 (0.18), 1.943 (0.17), 2.052 (0.18), 2.074 (1.10), 2.087 (0.64), 2.110 (0.30), 2.132 (1.38), 2.327 (0.05), 2.366 (0.06), 2.635 (0.16), 2.665 (0.13), 2.710 (0.07), 2.778 (0.17), 3.356 (0.21), 3.387 (0.19), 3.512 (0.22), 3.543 (0.22), 3.589 (0.19), 3.677 (0.47), 4.852 (0.66), 4.864 (0.65), 7.254 (0.16), 7.272 (0.37), 7.291 (0.27), 7.353 (0.22), 7.372 (0.41), 7.391 (0.21), 7.439 (0.62), 7.442 (0.63), 7.458 (0.53), 7.462 (0.52), 7.482 (0.55), 7.501 (0.44), 7.621 (0.36), 7.643 (1.27), 7.656 (0.83), 7.661 (0.76), 7.678 (0.23), 7.684 (0.24), 8.713 (0.19), 8.727 (0.39), 8.741 (0.19).
実施例96A
tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.235 (0.09), 1.369 (16.00), 1.395 (10.53), 1.525 (0.08), 1.551 (0.07), 1.643 (0.13), 1.797 (0.32), 1.831 (0.36), 2.073 (1.14), 2.086 (0.69), 2.103 (0.26), 2.155 (0.93), 2.328 (0.06), 2.615 (0.10), 2.670 (0.10), 2.752 (0.19), 3.369 (0.20), 3.401 (0.18), 3.473 (0.18), 3.501 (0.18), 3.581 (0.33), 3.679 (0.35), 6.961 (0.19), 7.251 (0.16), 7.269 (0.39), 7.289 (0.27), 7.352 (0.22), 7.371 (0.41), 7.389 (0.22), 7.436 (0.57), 7.455 (0.49), 7.482 (0.55), 7.499 (0.46), 7.631 (0.31), 7.653 (1.19), 7.665 (0.76), 7.670 (0.69), 7.687 (0.20), 7.692 (0.21), 8.730 (0.34).
実施例97A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.078 (0.08), 0.218 (0.08), 0.962 (0.85), 0.980 (2.01), 0.999 (1.05), 1.135 (0.19), 1.158 (0.20), 1.187 (0.09), 1.228 (0.15), 1.246 (0.30), 1.264 (0.15), 1.281 (0.08), 1.329 (0.39), 1.347 (0.51), 1.364 (0.36), 1.403 (0.11), 1.440 (16.00), 1.636 (0.22), 1.817 (0.28), 1.849 (0.27), 1.889 (0.24), 1.917 (0.27), 1.948 (0.22), 2.059 (0.56), 2.118 (0.24), 2.146 (1.40), 2.157 (0.81), 2.201 (1.34), 2.816 (0.18), 3.566 (0.40), 3.591 (0.36), 3.658 (0.24), 3.744 (0.46), 4.092 (0.14), 4.110 (0.13), 5.825 (0.10), 7.322 (0.20), 7.341 (0.49), 7.359 (0.36), 7.423 (0.27), 7.442 (0.51), 7.460 (0.26), 7.506 (0.65), 7.526 (0.55), 7.554 (0.67), 7.571 (0.54), 7.697 (0.19), 7.720 (1.78), 7.749 (0.15), 8.772 (0.24), 8.787 (0.50), 8.801 (0.24).
ジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
標題化合物(2.4g)をメタノール(60mL)に溶かし、キラル相での分取SFC[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×30mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃、注入:0.40mL;溶離液:22%メタノール/78%二酸化炭素、定組成]によってジアステレオマーに分離した。一つの混合分画(ピーク1及びピーク2)及びそれぞれ十分に純粋な二つの分画(ピーク3、実施例100A参照、及びピーク4、実施例101A参照)を得た。混合分画を、キラル相での分取SFC[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃、注入:2.20mL;溶離液:15%イソプロパノール/85%二酸化炭素、定組成]によって再度ジアステレオマーに分離した。それぞれ十分に純粋な二つの分画(ピーク1、実施例98A参照、及びピーク2、実施例99A参照)を得た。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー1)
実施例97Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物200mg(純度100%、ee>99%)を、最初に溶出するジアステレオマー(ピーク1)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 3.03分; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.976 (0.88), 0.995 (2.21), 1.014 (1.10), 1.121 (0.06), 1.149 (0.17), 1.179 (0.17), 1.200 (0.08), 1.294 (0.07), 1.325 (0.13), 1.342 (0.35), 1.360 (0.47), 1.377 (0.32), 1.397 (0.17), 1.415 (0.11), 1.454 (16.00), 1.611 (0.12), 1.649 (0.22), 1.682 (0.20), 1.713 (0.17), 1.831 (0.24), 1.872 (0.23), 1.902 (0.21), 1.930 (0.23), 1.961 (0.19), 2.131 (0.24), 2.140 (0.20), 2.158 (1.28), 2.169 (0.75), 2.203 (1.17), 2.413 (0.04), 2.755 (0.04), 2.804 (0.13), 2.832 (0.23), 2.861 (0.13), 3.584 (0.38), 3.607 (0.28), 3.671 (0.21), 3.757 (0.39), 7.336 (0.18), 7.354 (0.42), 7.371 (0.30), 7.436 (0.25), 7.455 (0.46), 7.473 (0.23), 7.519 (0.57), 7.537 (0.47), 7.568 (0.57), 7.584 (0.48), 7.711 (0.19), 7.733 (1.47), 7.741 (0.89), 7.759 (0.12), 7.764 (0.14), 8.786 (0.21), 8.801 (0.43), 8.815 (0.21).
実施例99A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例97Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物219mg(純度100%、ee95%)を、第2に溶出するジアステレオマー(ピーク2)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 3.02分; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.961 (0.87), 0.979 (2.07), 0.998 (1.02), 1.107 (0.07), 1.135 (0.17), 1.157 (0.17), 1.187 (0.08), 1.280 (0.08), 1.311 (0.15), 1.329 (0.34), 1.346 (0.45), 1.364 (0.31), 1.385 (0.18), 1.440 (16.00), 1.597 (0.15), 1.629 (0.19), 1.675 (0.18), 1.706 (0.16), 1.816 (0.25), 1.849 (0.24), 1.888 (0.21), 1.917 (0.23), 1.948 (0.19), 2.118 (0.22), 2.128 (0.23), 2.147 (1.23), 2.158 (0.74), 2.180 (0.37), 2.201 (1.75), 2.239 (0.09), 2.399 (0.04), 2.473 (0.12), 2.776 (0.11), 2.803 (0.20), 2.831 (0.11), 3.559 (0.38), 3.588 (0.35), 3.658 (0.21), 3.744 (0.41), 3.791 (0.10), 3.896 (0.07), 4.109 (0.04), 7.324 (0.19), 7.342 (0.41), 7.362 (0.30), 7.425 (0.25), 7.443 (0.44), 7.461 (0.23), 7.507 (0.62), 7.509 (0.57), 7.526 (0.53), 7.529 (0.49), 7.554 (0.60), 7.570 (0.47), 7.697 (0.19), 7.720 (1.51), 7.727 (0.87), 7.744 (0.12), 7.749 (0.14), 7.960 (0.11), 8.773 (0.23), 8.787 (0.45), 8.801 (0.21).
実施例100A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー3)
実施例97Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物462mg(純度100%、ee>99%)を、第3に溶出するジアステレオマー(ピーク3)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 3.03分; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.077 (0.11), 0.093 (0.12), 0.976 (0.84), 0.995 (2.12), 1.014 (1.04), 1.121 (0.06), 1.150 (0.16), 1.179 (0.16), 1.201 (0.08), 1.294 (0.07), 1.325 (0.13), 1.342 (0.33), 1.359 (0.45), 1.377 (0.31), 1.397 (0.16), 1.416 (0.11), 1.454 (16.00), 1.611 (0.12), 1.649 (0.20), 1.682 (0.19), 1.713 (0.15), 1.831 (0.23), 1.863 (0.22), 1.901 (0.20), 1.930 (0.22), 1.961 (0.18), 2.131 (0.22), 2.140 (0.19), 2.158 (1.19), 2.169 (0.70), 2.203 (1.05), 2.413 (0.04), 2.755 (0.04), 2.805 (0.12), 2.832 (0.21), 2.861 (0.11), 3.584 (0.35), 3.605 (0.26), 3.671 (0.19), 3.757 (0.36), 7.336 (0.17), 7.354 (0.39), 7.371 (0.29), 7.437 (0.24), 7.455 (0.43), 7.474 (0.22), 7.517 (0.53), 7.520 (0.55), 7.537 (0.44), 7.539 (0.45), 7.565 (0.52), 7.568 (0.53), 7.584 (0.45), 7.711 (0.18), 7.734 (1.41), 7.736 (1.18), 7.741 (0.85), 7.759 (0.12), 7.764 (0.14), 8.786 (0.20), 8.801 (0.40), 8.815 (0.20).
実施例101A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー4)
実施例97Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物483mg(純度100%、ee93%)を、最後に溶出するジアステレオマー(ピーク4)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 3.02分; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.931 (0.89), 0.950 (2.16), 0.968 (1.10), 1.077 (0.07), 1.106 (0.18), 1.136 (0.19), 1.156 (0.08), 1.251 (0.08), 1.282 (0.15), 1.299 (0.35), 1.317 (0.48), 1.334 (0.34), 1.356 (0.18), 1.374 (0.13), 1.411 (16.00), 1.599 (0.20), 1.646 (0.19), 1.677 (0.19), 1.787 (0.27), 1.819 (0.26), 1.858 (0.23), 1.886 (0.26), 1.919 (0.21), 2.089 (0.21), 2.099 (0.21), 2.117 (1.38), 2.129 (0.83), 2.151 (0.35), 2.172 (2.06), 2.370 (0.04), 2.445 (0.13), 2.472 (0.21), 2.746 (0.12), 2.775 (0.23), 2.804 (0.13), 3.530 (0.42), 3.559 (0.40), 3.628 (0.24), 3.715 (0.46), 7.294 (0.20), 7.312 (0.47), 7.330 (0.33), 7.395 (0.28), 7.414 (0.51), 7.432 (0.27), 7.478 (0.68), 7.498 (0.58), 7.524 (0.68), 7.541 (0.54), 7.668 (0.17), 7.691 (1.78), 7.697 (0.99), 7.719 (0.14), 8.743 (0.25), 8.758 (0.50), 8.772 (0.24).
実施例102A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.024 (0.28), 1.190 (2.69), 1.333 (0.13), 1.356 (0.61), 1.370 (16.00), 1.558 (0.67), 1.571 (0.73), 1.612 (0.18), 1.819 (0.32), 2.047 (0.21), 2.075 (1.34), 2.087 (0.74), 2.103 (0.26), 2.167 (1.65), 2.327 (0.05), 2.393 (0.05), 2.411 (0.05), 3.022 (1.29), 3.076 (0.57), 3.587 (0.22), 3.672 (0.40), 4.100 (0.08), 4.603 (0.40), 4.617 (0.43), 7.254 (0.20), 7.273 (0.46), 7.290 (0.32), 7.354 (0.28), 7.372 (0.50), 7.391 (0.26), 7.439 (0.70), 7.459 (0.60), 7.483 (0.66), 7.500 (0.53), 7.616 (0.38), 7.638 (1.32), 7.651 (0.85), 7.656 (0.75), 7.674 (0.23), 7.678 (0.23), 8.709 (0.24), 8.723 (0.48), 8.737 (0.23).
実施例103A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.63), 0.719 (0.19), 0.749 (0.22), 0.897 (2.28), 0.913 (2.32), 1.007 (0.49), 1.020 (0.49), 1.234 (0.32), 1.369 (16.00), 1.438 (0.18), 1.807 (0.53), 1.988 (0.18), 2.074 (1.32), 2.085 (0.78), 2.137 (1.33), 2.170 (0.39), 2.327 (0.25), 3.490 (0.35), 3.518 (0.33), 3.583 (0.21), 3.669 (0.33), 5.754 (1.78), 7.255 (0.17), 7.272 (0.41), 7.290 (0.29), 7.354 (0.24), 7.373 (0.45), 7.391 (0.25), 7.440 (0.61), 7.458 (0.53), 7.481 (0.59), 7.498 (0.47), 7.649 (2.04), 8.708 (0.37).
実施例104A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−(ジフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
実施例105A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エピマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.32), -0.008 (3.09), 0.007 (3.00), 0.146 (0.31), 1.156 (0.38), 1.175 (0.78), 1.192 (0.41), 1.366 (15.46), 1.370 (16.00), 1.818 (0.30), 1.988 (1.44), 2.074 (1.85), 2.175 (1.40), 2.327 (0.23), 2.366 (0.27), 2.523 (0.66), 2.669 (0.21), 2.709 (0.24), 3.598 (0.58), 3.867 (0.24), 4.020 (0.45), 4.038 (0.40), 5.330 (0.35), 5.464 (0.34), 7.260 (0.44), 7.277 (0.49), 7.362 (0.56), 7.380 (0.52), 7.435 (0.94), 7.454 (0.79), 7.476 (0.57), 7.504 (0.83), 7.526 (1.00), 7.531 (1.04), 7.575 (0.54), 7.581 (0.97), 7.587 (0.53), 7.603 (0.55), 7.895 (0.27), 8.688 (0.52).
実施例106A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エピマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.50), 0.008 (0.91), 1.157 (0.46), 1.175 (0.91), 1.192 (0.46), 1.366 (16.00), 1.370 (14.31), 1.817 (0.28), 1.988 (1.65), 2.074 (1.82), 2.085 (1.02), 2.174 (1.43), 2.327 (0.20), 2.366 (0.24), 2.669 (0.21), 2.709 (0.24), 3.595 (0.63), 3.867 (0.27), 4.020 (0.51), 4.038 (0.47), 5.330 (0.36), 5.465 (0.36), 7.261 (0.44), 7.278 (0.48), 7.344 (0.31), 7.363 (0.56), 7.379 (0.49), 7.435 (0.95), 7.455 (0.80), 7.476 (0.59), 7.504 (0.86), 7.508 (0.77), 7.526 (1.06), 7.530 (1.06), 7.575 (0.58), 7.581 (1.00), 7.587 (0.55), 7.598 (0.33), 7.603 (0.57), 7.609 (0.32), 8.689 (0.55).
実施例107A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[トランス−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.49), 1.157 (2.03), 1.175 (4.09), 1.193 (2.07), 1.333 (0.19), 1.367 (13.18), 1.371 (16.00), 1.820 (0.30), 1.988 (7.63), 2.076 (1.81), 2.089 (1.06), 2.106 (0.39), 2.192 (1.13), 2.327 (0.11), 2.366 (0.09), 3.596 (0.32), 3.714 (0.37), 4.003 (0.63), 4.021 (1.85), 4.039 (1.84), 4.056 (0.69), 4.185 (0.19), 5.360 (0.41), 5.494 (0.41), 7.261 (0.39), 7.280 (0.47), 7.345 (0.22), 7.364 (0.49), 7.382 (0.47), 7.437 (0.79), 7.457 (0.66), 7.480 (0.48), 7.490 (0.55), 7.508 (0.39), 7.549 (0.48), 7.568 (0.84), 7.571 (0.84), 7.617 (0.73), 7.639 (0.40), 7.895 (0.86), 8.696 (0.43), 8.859 (0.16).
実施例108A
(+/−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[シス−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (1.14), 1.175 (2.31), 1.192 (1.17), 1.308 (0.09), 1.335 (0.15), 1.368 (16.00), 1.818 (0.20), 1.988 (4.34), 2.074 (1.23), 2.086 (0.67), 2.103 (0.28), 2.159 (0.85), 3.581 (0.22), 3.670 (0.24), 3.782 (0.23), 4.002 (0.52), 4.020 (1.17), 4.038 (1.12), 4.056 (0.38), 5.298 (0.23), 5.426 (0.20), 5.435 (0.20), 5.461 (0.22), 7.251 (0.17), 7.269 (0.39), 7.289 (0.28), 7.353 (0.25), 7.371 (0.44), 7.389 (0.25), 7.435 (0.70), 7.455 (0.58), 7.481 (0.56), 7.498 (0.41), 7.542 (0.67), 7.564 (1.21), 7.610 (0.68), 7.616 (0.62), 7.633 (0.36), 7.638 (0.35), 8.690 (0.40).
第2のバッチの分析:
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.47), 0.007 (0.35), 1.156 (1.58), 1.174 (3.21), 1.192 (1.61), 1.208 (0.07), 1.308 (0.10), 1.335 (0.15), 1.368 (16.00), 1.524 (0.06), 1.817 (0.19), 1.988 (5.93), 2.046 (0.19), 2.074 (1.20), 2.086 (0.64), 2.103 (0.26), 2.158 (0.75), 2.327 (0.06), 2.365 (0.06), 3.582 (0.21), 3.670 (0.22), 3.779 (0.20), 4.002 (0.61), 4.020 (1.51), 4.038 (1.48), 4.056 (0.49), 5.298 (0.20), 5.324 (0.16), 5.426 (0.17), 5.435 (0.18), 5.460 (0.20), 7.251 (0.15), 7.269 (0.34), 7.288 (0.25), 7.353 (0.22), 7.371 (0.40), 7.390 (0.23), 7.434 (0.64), 7.437 (0.62), 7.454 (0.55), 7.481 (0.51), 7.497 (0.39), 7.542 (0.63), 7.564 (1.13), 7.610 (0.63), 7.616 (0.57), 7.632 (0.34), 7.638 (0.33), 7.894 (0.26), 8.690 (0.36).
実施例109A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.89), 0.007 (0.80), 1.366 (11.66), 1.370 (10.65), 1.398 (16.00), 1.539 (2.15), 1.591 (2.13), 1.815 (0.21), 2.073 (1.38), 2.084 (0.84), 2.100 (0.38), 2.169 (1.12), 2.327 (0.17), 2.365 (0.21), 2.669 (0.18), 2.709 (0.21), 3.608 (0.44), 3.798 (0.16), 3.920 (0.28), 7.259 (0.33), 7.278 (0.37), 7.343 (0.23), 7.362 (0.42), 7.378 (0.36), 7.434 (0.71), 7.454 (0.59), 7.473 (0.40), 7.494 (0.66), 7.499 (0.63), 7.517 (0.80), 7.521 (0.79), 7.567 (0.41), 7.573 (0.72), 7.579 (0.39), 7.595 (0.43), 8.688 (0.37).
実施例110A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例111A
(+/−)−tert−ブチル5−[({2−[3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.16), 1.330 (0.12), 1.367 (16.00), 1.438 (0.73), 1.444 (0.67), 1.454 (0.69), 1.460 (0.77), 1.816 (0.21), 2.045 (0.25), 2.074 (1.55), 2.086 (1.09), 2.102 (0.76), 2.192 (1.21), 3.584 (0.24), 3.663 (0.33), 3.868 (0.34), 7.249 (0.19), 7.269 (0.44), 7.287 (0.32), 7.351 (0.28), 7.370 (0.51), 7.388 (0.29), 7.436 (0.77), 7.456 (0.61), 7.480 (0.59), 7.497 (0.43), 7.524 (0.63), 7.546 (1.26), 7.583 (0.68), 7.588 (0.63), 7.605 (0.33), 7.610 (0.32), 8.713 (0.45).
実施例112A
(+/−)−tert−ブチル5−[({2−[3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.028 (0.90), -0.013 (0.70), 0.848 (0.17), 1.229 (2.08), 1.254 (0.24), 1.364 (16.00), 1.547 (0.92), 1.659 (0.41), 1.742 (0.48), 1.761 (0.50), 1.810 (0.21), 2.040 (0.21), 2.068 (1.18), 2.079 (0.59), 2.095 (0.22), 2.178 (1.29), 2.292 (0.63), 2.361 (0.15), 2.664 (0.12), 2.705 (0.16), 2.906 (0.35), 2.932 (0.29), 3.577 (0.20), 3.662 (0.35), 7.251 (0.17), 7.270 (0.38), 7.286 (0.28), 7.349 (0.24), 7.368 (0.43), 7.386 (0.22), 7.440 (0.60), 7.460 (0.54), 7.475 (0.59), 7.491 (0.44), 7.602 (0.41), 7.624 (1.25), 7.642 (0.77), 7.647 (0.69), 7.664 (0.25), 7.669 (0.25), 8.728 (0.42).
実施例113A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.16), 0.008 (4.20), 0.146 (0.48), 1.367 (16.00), 1.398 (1.97), 2.070 (1.48), 2.084 (0.81), 2.327 (0.52), 2.366 (0.69), 2.523 (1.89), 2.670 (0.58), 2.710 (0.67), 4.581 (0.48), 4.613 (0.89), 4.645 (0.44), 7.435 (0.60), 7.455 (0.50), 7.475 (0.50), 7.492 (0.40), 7.589 (0.60), 7.611 (1.20), 7.648 (0.64), 7.654 (0.60).
実施例114A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−シアノピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.309 (0.05), 1.333 (0.10), 1.369 (16.00), 1.526 (0.08), 1.714 (0.17), 1.819 (0.35), 1.876 (0.37), 1.889 (0.55), 1.902 (0.46), 2.046 (0.19), 2.075 (1.26), 2.088 (0.72), 2.104 (0.25), 2.183 (1.43), 2.327 (0.05), 2.365 (0.05), 2.669 (0.05), 2.709 (0.05), 3.020 (0.16), 3.268 (0.30), 3.293 (0.34), 3.444 (0.22), 3.458 (0.22), 3.475 (0.18), 3.490 (0.14), 3.588 (0.21), 3.683 (0.36), 7.254 (0.18), 7.272 (0.41), 7.292 (0.29), 7.354 (0.25), 7.373 (0.45), 7.391 (0.23), 7.441 (0.59), 7.461 (0.49), 7.486 (0.54), 7.505 (0.42), 7.671 (0.21), 7.693 (1.42), 7.697 (1.08), 7.702 (0.83), 7.724 (0.14), 7.894 (0.21), 8.723 (0.21), 8.737 (0.42), 8.751 (0.20).
実施例115A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,6−ジヒドロ−2H−1,2−オキサジン−2−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.08), -0.023 (0.15), 0.007 (0.69), 0.146 (0.08), 1.233 (0.28), 1.312 (0.08), 1.330 (0.11), 1.370 (16.00), 1.826 (0.20), 2.051 (0.24), 2.079 (1.25), 2.090 (0.67), 2.106 (0.25), 2.188 (0.96), 2.327 (0.08), 2.669 (0.08), 3.596 (0.21), 3.691 (0.36), 4.069 (0.88), 4.503 (0.49), 5.991 (0.19), 6.017 (0.46), 6.050 (0.40), 6.075 (0.17), 7.259 (0.21), 7.275 (0.39), 7.294 (0.27), 7.356 (0.23), 7.375 (0.42), 7.393 (0.22), 7.445 (0.61), 7.465 (0.51), 7.486 (0.48), 7.502 (0.37), 7.749 (2.16), 7.752 (2.17), 8.830 (0.21), 8.844 (0.42).
実施例116A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.333 (0.09), 1.369 (16.00), 1.398 (5.31), 1.526 (0.07), 1.644 (0.17), 1.813 (0.31), 1.898 (0.28), 2.054 (0.19), 2.074 (1.20), 2.087 (0.67), 2.103 (0.27), 2.144 (1.42), 2.327 (0.06), 2.670 (0.06), 3.093 (0.19), 3.160 (0.20), 3.376 (0.18), 3.406 (0.10), 3.433 (0.17), 3.466 (0.11), 3.586 (0.20), 3.677 (0.36), 4.815 (0.13), 4.938 (0.13), 7.254 (0.17), 7.272 (0.41), 7.290 (0.30), 7.354 (0.24), 7.373 (0.45), 7.391 (0.23), 7.439 (0.61), 7.458 (0.52), 7.484 (0.54), 7.500 (0.45), 7.647 (0.26), 7.669 (1.41), 7.676 (0.96), 7.681 (0.83), 7.699 (0.17), 7.704 (0.18), 8.712 (0.21), 8.726 (0.43), 8.740 (0.20).
実施例117A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エピマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.37), 1.142 (2.75), 1.157 (2.75), 1.208 (0.09), 1.234 (0.15), 1.301 (0.11), 1.330 (0.16), 1.366 (16.00), 1.369 (14.87), 1.541 (0.23), 1.557 (0.27), 1.579 (0.27), 1.607 (0.18), 1.687 (0.22), 1.812 (0.28), 1.897 (0.31), 2.045 (0.38), 2.072 (1.98), 2.084 (1.41), 2.103 (1.71), 2.327 (0.10), 2.366 (0.10), 2.669 (0.09), 2.710 (0.09), 3.610 (0.34), 3.694 (0.29), 3.716 (0.45), 3.736 (0.45), 4.361 (0.23), 4.376 (0.38), 4.398 (0.35), 4.414 (0.21), 7.241 (0.17), 7.259 (0.47), 7.278 (0.52), 7.296 (0.22), 7.341 (0.28), 7.360 (0.62), 7.379 (0.55), 7.398 (0.22), 7.434 (0.98), 7.454 (0.83), 7.474 (0.62), 7.499 (0.87), 7.503 (0.82), 7.521 (1.03), 7.526 (1.04), 7.569 (0.53), 7.575 (0.94), 7.580 (0.52), 7.591 (0.30), 7.597 (0.51), 7.603 (0.30), 8.698 (0.57).
エピマー混合物の分離:
標題化合物(376mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例118A及び119A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:1.0mL;溶離液:17%エタノール/83%二酸化炭素;運転時間11分、定組成、UV検出210nm、温度40℃]によってエナンチオマー/エピマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エピマー1)
実施例117Aに記載のエピマー分離において、標題化合物150mg(純度100%、ee>99%)を、先に溶出するエピマー/エナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.67分; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.140 (1.67), 1.155 (1.68), 1.205 (0.07), 1.300 (0.10), 1.333 (0.09), 1.365 (16.00), 1.540 (0.14), 1.556 (0.16), 1.562 (0.16), 1.578 (0.16), 1.606 (0.10), 1.662 (0.14), 1.688 (0.14), 1.708 (0.09), 1.794 (0.13), 1.812 (0.18), 1.895 (0.18), 2.050 (0.22), 2.072 (1.24), 2.085 (1.14), 2.124 (0.28), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.285 (0.15), 3.580 (0.24), 3.625 (0.16), 3.691 (0.14), 3.715 (0.33), 3.732 (0.36), 3.755 (0.21), 4.360 (0.14), 4.375 (0.23), 4.390 (0.19), 4.397 (0.22), 4.413 (0.14), 7.259 (0.15), 7.277 (0.35), 7.295 (0.25), 7.360 (0.26), 7.379 (0.43), 7.397 (0.25), 7.434 (0.62), 7.436 (0.60), 7.454 (0.50), 7.456 (0.48), 7.481 (0.42), 7.499 (0.90), 7.521 (1.12), 7.568 (0.59), 7.573 (0.55), 7.590 (0.32), 7.596 (0.32), 8.683 (0.19), 8.697 (0.32).
実施例119A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エピマー2)
実施例117Aに記載のエピマー分離において、標題化合物147mg(純度100%、ee97%)を、後で溶出するエピマー/エナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.64分; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (2.01), 1.157 (2.03), 1.209 (0.07), 1.318 (0.08), 1.329 (0.15), 1.369 (16.00), 1.512 (0.06), 1.527 (0.12), 1.540 (0.15), 1.556 (0.18), 1.563 (0.17), 1.579 (0.17), 1.591 (0.13), 1.607 (0.12), 1.659 (0.14), 1.684 (0.14), 1.793 (0.15), 1.813 (0.19), 1.896 (0.20), 1.910 (0.19), 2.045 (0.28), 2.073 (1.27), 2.105 (1.49), 2.156 (0.20), 2.202 (0.04), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.605 (0.29), 3.695 (0.27), 3.712 (0.27), 3.720 (0.35), 3.736 (0.31), 3.744 (0.19), 3.760 (0.13), 4.362 (0.15), 4.377 (0.24), 4.392 (0.20), 4.399 (0.23), 4.414 (0.14), 7.240 (0.20), 7.259 (0.44), 7.275 (0.32), 7.278 (0.32), 7.340 (0.29), 7.359 (0.53), 7.376 (0.28), 7.432 (0.65), 7.435 (0.65), 7.452 (0.59), 7.470 (0.64), 7.474 (0.65), 7.490 (0.49), 7.504 (0.76), 7.526 (1.26), 7.575 (0.72), 7.580 (0.63), 7.597 (0.39), 7.602 (0.36), 8.685 (0.22), 8.699 (0.41).
実施例120A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エピマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (2.84), 1.156 (2.86), 1.207 (0.09), 1.234 (0.15), 1.300 (0.09), 1.329 (0.14), 1.365 (16.00), 1.369 (15.64), 1.540 (0.25), 1.557 (0.29), 1.579 (0.29), 1.607 (0.20), 1.662 (0.25), 1.812 (0.31), 1.896 (0.33), 2.044 (0.39), 2.072 (2.12), 2.084 (1.52), 2.103 (1.85), 2.327 (0.07), 2.365 (0.06), 2.669 (0.08), 2.709 (0.06), 3.610 (0.37), 3.694 (0.31), 3.718 (0.49), 3.735 (0.50), 4.361 (0.23), 4.376 (0.39), 4.398 (0.37), 4.413 (0.23), 7.240 (0.18), 7.259 (0.50), 7.278 (0.56), 7.295 (0.24), 7.340 (0.30), 7.359 (0.66), 7.378 (0.59), 7.397 (0.23), 7.434 (1.03), 7.454 (0.88), 7.474 (0.66), 7.499 (0.93), 7.503 (0.87), 7.521 (1.07), 7.525 (1.10), 7.568 (0.54), 7.574 (0.96), 7.580 (0.54), 7.591 (0.31), 7.596 (0.54), 7.602 (0.31), 8.698 (0.61).
エピマー混合物の分離:
標題化合物(376mg)をメタノール及びアセトニトリルの混合物(5mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例121A及び122A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:0.3mL;溶離液:17%イソプロパノール/83%二酸化炭素;運転時間15分、定組成、UV検出210nm、温度40℃]によってエナンチオマー/エピマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エピマー1)
実施例120Aに記載のエピマー分離において、標題化合物144mg(純度95%、ee>99%)を、先に溶出するエピマー/エナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (2.00), 1.157 (2.00), 1.209 (0.08), 1.231 (0.05), 1.317 (0.09), 1.329 (0.16), 1.369 (16.00), 1.511 (0.06), 1.526 (0.13), 1.540 (0.16), 1.556 (0.19), 1.562 (0.19), 1.578 (0.18), 1.606 (0.12), 1.658 (0.15), 1.684 (0.16), 1.702 (0.10), 1.794 (0.17), 1.812 (0.21), 1.895 (0.22), 1.909 (0.21), 2.033 (0.19), 2.045 (0.32), 2.073 (1.39), 2.105 (1.59), 2.156 (0.22), 2.202 (0.04), 2.327 (0.03), 2.365 (0.03), 2.669 (0.02), 2.709 (0.02), 3.605 (0.32), 3.694 (0.29), 3.711 (0.29), 3.719 (0.36), 3.735 (0.32), 3.760 (0.13), 4.361 (0.15), 4.377 (0.25), 4.392 (0.21), 4.399 (0.24), 4.414 (0.14), 7.240 (0.21), 7.258 (0.47), 7.275 (0.35), 7.340 (0.31), 7.357 (0.55), 7.376 (0.30), 7.432 (0.68), 7.452 (0.62), 7.470 (0.69), 7.490 (0.53), 7.504 (0.73), 7.526 (1.19), 7.575 (0.69), 7.580 (0.61), 7.597 (0.38), 7.602 (0.35), 7.845 (0.02), 8.685 (0.23), 8.699 (0.42).
実施例122A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エピマー2)
実施例120Aに記載のエピマー分離において、標題化合物142mg(純度100%、ee96%)を、後で溶出するエピマー/エナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (1.99), 1.155 (1.99), 1.205 (0.10), 1.232 (0.06), 1.301 (0.11), 1.334 (0.13), 1.365 (16.00), 1.540 (0.17), 1.556 (0.22), 1.579 (0.21), 1.606 (0.13), 1.663 (0.20), 1.687 (0.20), 1.794 (0.20), 1.812 (0.27), 1.896 (0.26), 2.072 (1.75), 2.085 (1.56), 2.327 (0.04), 3.285 (0.22), 3.581 (0.34), 3.625 (0.25), 3.690 (0.20), 3.715 (0.43), 3.732 (0.47), 3.755 (0.28), 4.360 (0.18), 4.376 (0.31), 4.397 (0.29), 4.413 (0.17), 7.258 (0.24), 7.277 (0.49), 7.295 (0.35), 7.360 (0.39), 7.378 (0.60), 7.397 (0.35), 7.435 (0.82), 7.454 (0.66), 7.481 (0.59), 7.499 (1.04), 7.521 (1.19), 7.569 (0.66), 7.591 (0.36), 8.697 (0.45).
実施例123A
(+/−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.16), 1.368 (16.00), 1.602 (1.61), 1.779 (1.14), 2.046 (0.30), 2.073 (1.46), 2.085 (0.83), 2.126 (1.55), 2.731 (2.95), 2.890 (3.44), 3.489 (1.34), 3.503 (1.82), 3.518 (1.20), 3.582 (0.26), 3.662 (0.35), 7.251 (0.21), 7.270 (0.46), 7.289 (0.33), 7.352 (0.30), 7.371 (0.51), 7.389 (0.29), 7.436 (0.80), 7.456 (0.65), 7.479 (0.61), 7.498 (0.44), 7.526 (0.69), 7.548 (1.23), 7.593 (0.70), 7.598 (0.62), 7.615 (0.37), 7.621 (0.34), 7.952 (0.45), 8.696 (0.47).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(1.4g)をメタノール/アセトニトリル混合物(70mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例124A及び125A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:1.50mL;UV検出:210nm、温度:40℃;溶離液:17%エタノール/83%二酸化炭素;運転時間14分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例123Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物496mg(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.90分; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.309 (0.09), 1.330 (0.12), 1.368 (16.00), 1.524 (0.07), 1.602 (1.44), 1.779 (0.99), 1.838 (0.14), 2.046 (0.23), 2.055 (0.20), 2.074 (1.33), 2.085 (0.74), 2.107 (0.35), 2.127 (1.42), 3.489 (1.18), 3.503 (1.67), 3.517 (1.15), 3.583 (0.22), 3.661 (0.30), 7.252 (0.18), 7.270 (0.42), 7.288 (0.31), 7.352 (0.26), 7.371 (0.47), 7.389 (0.26), 7.437 (0.73), 7.455 (0.58), 7.480 (0.56), 7.497 (0.40), 7.526 (0.66), 7.548 (1.22), 7.592 (0.66), 7.598 (0.62), 7.615 (0.35), 7.620 (0.34), 8.682 (0.22), 8.696 (0.43), 8.710 (0.21).
実施例125A
(+)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例123Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物490mg(純度100%、ee97%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.90分; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.309 (0.09), 1.331 (0.14), 1.368 (16.00), 1.524 (0.08), 1.601 (1.71), 1.779 (1.22), 1.838 (0.16), 2.046 (0.29), 2.074 (1.56), 2.085 (0.86), 2.108 (0.48), 2.127 (1.68), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.488 (1.38), 3.503 (1.93), 3.517 (1.26), 3.584 (0.28), 3.661 (0.37), 7.251 (0.22), 7.270 (0.48), 7.288 (0.33), 7.351 (0.31), 7.370 (0.54), 7.388 (0.30), 7.436 (0.82), 7.456 (0.67), 7.479 (0.65), 7.498 (0.47), 7.526 (0.69), 7.548 (1.24), 7.593 (0.69), 7.597 (0.62), 7.615 (0.36), 7.620 (0.34), 8.682 (0.28), 8.696 (0.50), 8.710 (0.25).
実施例126A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.31), 0.008 (0.32), 0.924 (0.26), 0.939 (1.95), 0.955 (1.87), 1.186 (0.07), 1.346 (16.00), 1.398 (0.63), 1.503 (0.09), 1.613 (0.43), 1.679 (0.81), 1.919 (0.14), 1.949 (0.10), 1.971 (0.09), 1.989 (0.24), 2.012 (0.34), 2.024 (0.27), 2.033 (0.32), 2.054 (0.25), 2.074 (0.09), 2.094 (0.21), 2.166 (1.19), 2.328 (0.07), 2.366 (0.07), 2.417 (0.11), 2.435 (0.11), 2.670 (0.07), 2.968 (0.10), 3.151 (1.04), 3.225 (0.08), 3.680 (0.18), 7.462 (0.25), 7.481 (0.41), 7.500 (0.24), 7.636 (0.22), 7.658 (1.37), 7.663 (1.06), 7.668 (0.86), 7.685 (0.27), 7.706 (0.42), 7.722 (0.85), 7.733 (0.64), 8.761 (0.20), 8.776 (0.41), 8.791 (0.19).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(560mg)をイソプロパノール及びヘプタンの混合物(それぞれ4mL)に溶かし、キラル相での分取HPLC(実施例127A及び128A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IA、5μm、250mm×20mm;流量:15mL/分;注入:0.14mL;UV検出:220nm、温度:40℃;溶離液:15%イソプロパノール/85%ヘプタン;運転時間11分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例126Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物241mg(純度100%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50分; MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.187 (0.07), 1.243 (0.06), 1.258 (0.07), 1.273 (0.05), 1.312 (0.11), 1.324 (0.17), 1.347 (16.00), 1.503 (0.08), 1.613 (0.49), 1.679 (0.96), 1.888 (0.16), 1.897 (0.16), 1.909 (0.16), 1.920 (0.16), 1.949 (0.12), 1.972 (0.10), 1.990 (0.27), 2.003 (0.20), 2.013 (0.39), 2.025 (0.32), 2.034 (0.36), 2.056 (0.28), 2.075 (0.11), 2.096 (0.24), 2.110 (0.18), 2.128 (0.24), 2.167 (1.40), 2.328 (0.03), 2.671 (0.02), 3.151 (1.24), 3.640 (0.20), 3.662 (0.18), 3.680 (0.22), 3.696 (0.17), 7.462 (0.30), 7.481 (0.47), 7.499 (0.29), 7.636 (0.21), 7.658 (1.49), 7.663 (1.15), 7.668 (0.90), 7.686 (0.29), 7.706 (0.48), 7.721 (0.97), 7.734 (0.78), 7.751 (0.24), 8.763 (0.23), 8.778 (0.46), 8.792 (0.22).
実施例128A
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例126Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物249mg(純度100%、ee99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50分; MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.187 (0.07), 1.243 (0.08), 1.258 (0.09), 1.273 (0.06), 1.312 (0.09), 1.324 (0.16), 1.347 (16.00), 1.503 (0.08), 1.612 (0.48), 1.679 (0.94), 1.897 (0.15), 1.908 (0.16), 1.920 (0.16), 1.949 (0.12), 1.971 (0.09), 1.990 (0.26), 2.012 (0.38), 2.025 (0.31), 2.034 (0.36), 2.055 (0.28), 2.074 (0.10), 2.095 (0.24), 2.109 (0.17), 2.128 (0.23), 2.167 (1.39), 2.328 (0.04), 2.670 (0.03), 3.151 (1.22), 3.639 (0.20), 3.662 (0.18), 3.680 (0.21), 3.696 (0.17), 7.462 (0.30), 7.481 (0.47), 7.499 (0.29), 7.636 (0.21), 7.658 (1.47), 7.663 (1.14), 7.667 (0.91), 7.685 (0.29), 7.706 (0.48), 7.721 (0.97), 7.734 (0.76), 7.750 (0.24), 8.762 (0.23), 8.777 (0.46), 8.792 (0.22).
実施例129A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.008 (0.56), 0.923 (0.30), 0.938 (2.40), 0.955 (2.28), 1.344 (16.00), 1.398 (1.68), 1.879 (1.44), 1.942 (0.15), 1.965 (0.11), 1.983 (0.24), 2.006 (0.30), 2.018 (0.37), 2.034 (0.32), 2.056 (0.27), 2.074 (0.12), 2.093 (0.27), 2.182 (0.53), 2.327 (0.08), 2.416 (0.14), 2.434 (0.14), 2.967 (0.12), 3.584 (1.09), 3.689 (0.17), 7.457 (0.19), 7.478 (0.97), 7.501 (1.24), 7.553 (0.65), 7.558 (0.60), 7.575 (0.36), 7.580 (0.35), 7.684 (0.16), 7.703 (0.47), 7.713 (0.66), 7.731 (1.08), 7.747 (0.20), 8.719 (0.37).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(463mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例130A及び131A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:1.0mL;UV検出:210nm、温度:40℃;溶離液:15%エタノール/85%二酸化炭素;運転時間10分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例129Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物177mg(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.26分; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.184 (0.07), 1.312 (0.12), 1.323 (0.19), 1.344 (16.00), 1.501 (0.07), 1.880 (1.62), 1.944 (0.17), 1.967 (0.12), 1.985 (0.28), 1.998 (0.19), 2.007 (0.35), 2.019 (0.42), 2.035 (0.37), 2.057 (0.31), 2.076 (0.14), 2.094 (0.31), 2.122 (0.25), 2.138 (0.26), 2.183 (0.61), 2.281 (0.04), 2.327 (0.04), 2.670 (0.03), 3.585 (1.24), 3.689 (0.20), 7.344 (0.07), 7.457 (0.21), 7.480 (0.76), 7.503 (0.95), 7.554 (0.56), 7.559 (0.55), 7.577 (0.32), 7.582 (0.32), 7.684 (0.18), 7.704 (0.52), 7.714 (0.75), 7.731 (1.21), 7.748 (0.24), 8.707 (0.21), 8.721 (0.41), 8.736 (0.21).
実施例131A
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例129Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物183mg(純度100%、ee96%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.27分; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.183 (0.07), 1.311 (0.28), 1.343 (16.00), 1.499 (0.07), 1.878 (1.68), 1.942 (0.18), 1.966 (0.13), 1.984 (0.29), 2.006 (0.37), 2.018 (0.44), 2.034 (0.38), 2.056 (0.32), 2.075 (0.15), 2.093 (0.32), 2.121 (0.27), 2.137 (0.30), 2.180 (0.64), 2.279 (0.05), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.583 (1.31), 3.688 (0.21), 7.347 (0.07), 7.456 (0.24), 7.479 (0.86), 7.502 (1.07), 7.553 (0.64), 7.558 (0.57), 7.575 (0.36), 7.580 (0.33), 7.683 (0.21), 7.703 (0.58), 7.712 (0.81), 7.730 (1.20), 7.746 (0.24), 8.705 (0.24), 8.720 (0.43), 8.734 (0.21).
実施例132A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.79), 0.919 (0.53), 0.934 (4.45), 0.950 (4.42), 1.345 (16.00), 1.397 (0.88), 1.889 (0.53), 1.992 (0.25), 2.014 (0.44), 2.033 (0.37), 2.054 (0.35), 2.093 (0.42), 2.187 (1.12), 2.327 (0.16), 2.391 (0.18), 2.408 (0.52), 2.426 (0.52), 2.444 (0.19), 2.944 (0.28), 2.960 (0.37), 2.976 (0.28), 3.183 (0.51), 3.462 (0.31), 3.491 (0.60), 3.519 (0.29), 3.689 (0.17), 5.753 (1.38), 7.483 (0.46), 7.502 (0.29), 7.686 (0.32), 7.708 (1.77), 7.716 (1.09), 7.738 (1.04), 8.785 (0.41).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(327mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例133A及び134A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;注入:3.0mL;UV検出:210nm、温度:40℃;溶離液:15%メタノール/85%二酸化炭素;運転時間15分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例132Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物104mg(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.71分; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.06), 1.305 (0.17), 1.311 (0.11), 1.322 (0.16), 1.345 (16.00), 1.502 (0.06), 1.889 (0.64), 1.946 (0.12), 1.974 (0.09), 1.993 (0.27), 2.016 (0.49), 2.034 (0.42), 2.055 (0.40), 2.095 (0.51), 2.119 (0.41), 2.141 (0.36), 2.188 (1.32), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.183 (0.62), 3.463 (0.37), 3.492 (0.71), 3.520 (0.36), 3.648 (0.19), 3.689 (0.20), 7.463 (0.27), 7.482 (0.52), 7.500 (0.33), 7.686 (0.34), 7.708 (2.09), 7.715 (1.26), 7.721 (0.97), 7.738 (1.17), 7.755 (0.24), 8.772 (0.24), 8.787 (0.48), 8.801 (0.23).
実施例134A
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例132Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物75mg(純度100%、ee97%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.70分; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.18), 1.185 (0.06), 1.311 (0.08), 1.322 (0.14), 1.345 (16.00), 1.502 (0.06), 1.889 (0.54), 1.945 (0.10), 1.974 (0.08), 1.993 (0.24), 2.016 (0.43), 2.034 (0.37), 2.055 (0.35), 2.095 (0.44), 2.119 (0.35), 2.188 (1.15), 2.327 (0.04), 3.184 (0.52), 3.463 (0.33), 3.492 (0.63), 3.520 (0.31), 3.648 (0.16), 3.689 (0.17), 7.463 (0.24), 7.482 (0.47), 7.501 (0.30), 7.686 (0.32), 7.708 (1.90), 7.715 (1.12), 7.721 (0.84), 7.738 (1.08), 7.755 (0.22), 8.772 (0.21), 8.787 (0.43), 8.802 (0.20).
実施例135A
(+/−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.09), -0.009 (0.77), 0.007 (0.77), 0.146 (0.09), 0.926 (0.28), 0.941 (2.02), 0.957 (1.89), 1.184 (0.07), 1.345 (16.00), 1.501 (0.07), 1.609 (1.32), 1.789 (0.86), 1.905 (0.16), 1.946 (0.13), 1.987 (0.25), 2.009 (0.38), 2.029 (0.34), 2.051 (0.26), 2.070 (0.10), 2.092 (0.19), 2.153 (0.93), 2.327 (0.10), 2.366 (0.11), 2.440 (0.12), 2.669 (0.08), 2.709 (0.10), 2.973 (0.08), 3.505 (1.11), 3.519 (1.48), 3.534 (1.07), 3.623 (0.14), 3.680 (0.16), 7.389 (0.08), 7.461 (0.19), 7.479 (0.39), 7.498 (0.24), 7.538 (0.60), 7.560 (1.16), 7.601 (0.65), 7.607 (0.60), 7.624 (0.33), 7.629 (0.33), 7.686 (0.16), 7.705 (0.45), 7.717 (0.69), 7.735 (1.02), 7.751 (0.20), 8.734 (0.20), 8.749 (0.41), 8.764 (0.19).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(215mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例136A及び137A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:1.0mL;UV検出:210nm、温度:40℃;溶離液:17%メタノール/83%二酸化炭素;運転時間9分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例135Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物86mg(純度99%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53分; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.07), 1.311 (0.12), 1.346 (16.00), 1.502 (0.08), 1.610 (1.59), 1.790 (1.05), 1.908 (0.19), 1.947 (0.16), 1.970 (0.11), 1.988 (0.30), 2.011 (0.46), 2.023 (0.36), 2.031 (0.42), 2.052 (0.32), 2.072 (0.13), 2.094 (0.24), 2.109 (0.24), 2.154 (1.14), 2.327 (0.05), 2.670 (0.05), 3.505 (1.26), 3.520 (1.78), 3.534 (1.23), 3.625 (0.18), 3.682 (0.20), 7.393 (0.10), 7.461 (0.23), 7.480 (0.47), 7.498 (0.30), 7.539 (0.64), 7.561 (1.22), 7.602 (0.67), 7.607 (0.62), 7.625 (0.34), 7.630 (0.33), 7.686 (0.19), 7.706 (0.54), 7.718 (0.85), 7.736 (1.20), 7.751 (0.26), 8.735 (0.24), 8.751 (0.48), 8.765 (0.24).
実施例137A
(+)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例135Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物83mg(純度100%、ee97%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53分; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.06), 1.310 (0.09), 1.322 (0.15), 1.344 (16.00), 1.501 (0.07), 1.609 (1.35), 1.789 (0.88), 1.907 (0.16), 1.946 (0.14), 1.969 (0.09), 1.987 (0.26), 2.010 (0.38), 2.023 (0.30), 2.030 (0.36), 2.052 (0.28), 2.071 (0.11), 2.094 (0.20), 2.154 (0.96), 3.504 (1.11), 3.519 (1.52), 3.533 (1.10), 3.623 (0.15), 3.681 (0.17), 7.390 (0.09), 7.460 (0.20), 7.479 (0.41), 7.497 (0.26), 7.538 (0.62), 7.560 (1.18), 7.601 (0.65), 7.606 (0.63), 7.623 (0.33), 7.629 (0.33), 7.686 (0.17), 7.705 (0.47), 7.717 (0.73), 7.734 (1.07), 7.751 (0.22), 8.735 (0.20), 8.750 (0.41), 8.765 (0.20).
実施例138A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.52), 0.923 (0.29), 0.939 (2.28), 0.955 (2.16), 1.345 (16.00), 1.397 (1.13), 1.652 (0.17), 1.906 (0.40), 1.990 (0.32), 2.013 (0.41), 2.033 (0.34), 2.054 (0.26), 2.093 (0.24), 2.178 (1.15), 2.435 (0.12), 2.669 (0.12), 3.115 (0.19), 3.173 (0.19), 3.393 (0.19), 3.451 (0.17), 3.684 (0.18), 4.823 (0.14), 4.942 (0.14), 7.463 (0.27), 7.482 (0.45), 7.500 (0.27), 7.659 (0.19), 7.681 (1.39), 7.685 (1.19), 7.690 (0.93), 7.707 (0.53), 7.721 (0.80), 7.738 (0.86), 8.780 (0.39).
実施例139A
(+/−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.88), 0.913 (2.18), 0.934 (3.62), 0.950 (2.84), 1.072 (0.17), 1.102 (0.18), 1.185 (0.09), 1.263 (0.33), 1.281 (0.44), 1.346 (16.00), 1.397 (2.53), 1.569 (0.21), 1.641 (0.17), 1.753 (0.24), 1.884 (0.32), 1.990 (0.26), 2.012 (0.49), 2.027 (0.45), 2.051 (0.24), 2.140 (0.56), 2.166 (0.81), 2.327 (0.08), 2.390 (0.14), 2.408 (0.42), 2.426 (0.43), 2.443 (0.27), 2.669 (0.08), 2.727 (0.13), 2.755 (0.23), 2.784 (0.13), 2.927 (0.08), 2.943 (0.19), 2.960 (0.24), 2.976 (0.18), 2.993 (0.07), 3.514 (0.34), 3.536 (0.31), 3.635 (0.20), 3.696 (0.21), 5.753 (0.93), 7.461 (0.28), 7.479 (0.46), 7.497 (0.27), 7.637 (0.13), 7.659 (1.99), 7.686 (0.26), 7.706 (0.49), 7.720 (0.60), 7.735 (1.01), 7.753 (0.22), 8.753 (0.22), 8.768 (0.44), 8.782 (0.21).
実施例140A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.26), 0.927 (1.58), 0.936 (2.24), 0.942 (1.80), 0.953 (1.81), 1.086 (0.16), 1.109 (0.17), 1.186 (0.07), 1.305 (0.09), 1.322 (0.14), 1.346 (16.00), 1.397 (0.61), 1.502 (0.07), 1.633 (0.14), 1.662 (0.17), 1.737 (0.28), 1.797 (0.34), 1.828 (0.22), 1.908 (0.15), 1.948 (0.11), 1.970 (0.08), 1.989 (0.25), 2.011 (0.46), 2.029 (0.38), 2.051 (0.26), 2.070 (0.09), 2.096 (0.14), 2.110 (0.17), 2.169 (1.03), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.413 (0.12), 2.431 (0.18), 2.466 (0.24), 2.694 (0.12), 2.722 (0.23), 2.750 (0.12), 2.948 (0.07), 2.964 (0.08), 2.980 (0.06), 3.453 (0.24), 3.480 (0.44), 3.510 (0.21), 3.679 (0.18), 7.461 (0.26), 7.481 (0.42), 7.500 (0.25), 7.638 (0.13), 7.660 (2.06), 7.665 (1.00), 7.687 (0.26), 7.706 (0.45), 7.721 (0.82), 7.737 (0.80), 7.751 (0.21), 8.757 (0.21), 8.771 (0.42), 8.786 (0.20).
実施例141A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.40), 0.007 (0.37), 0.922 (0.14), 0.937 (1.10), 0.953 (1.05), 1.200 (0.07), 1.301 (0.27), 1.325 (0.11), 1.360 (16.00), 1.373 (0.47), 1.381 (0.28), 1.397 (0.20), 1.516 (0.08), 1.610 (0.44), 1.674 (0.84), 1.805 (0.19), 1.829 (0.19), 1.855 (0.11), 2.033 (0.24), 2.066 (1.13), 2.088 (0.27), 2.142 (0.91), 2.208 (0.15), 2.327 (0.08), 2.366 (0.07), 2.430 (0.08), 2.669 (0.08), 2.709 (0.07), 2.965 (0.07), 3.143 (1.07), 3.386 (0.18), 3.612 (0.21), 3.628 (0.40), 3.643 (0.37), 3.661 (0.20), 7.362 (0.35), 7.386 (0.19), 7.398 (0.69), 7.403 (0.52), 7.410 (0.51), 7.416 (0.48), 7.422 (0.61), 7.472 (0.12), 7.544 (0.44), 7.557 (0.35), 7.568 (0.30), 7.631 (0.24), 7.653 (1.28), 7.661 (0.88), 7.665 (0.76), 7.683 (0.18), 7.688 (0.17), 8.729 (0.19), 8.744 (0.39), 8.758 (0.19).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(262mg)をエタノール(3mL)及びアセトニトリル(2mL)の混合物に溶かし、キラル相での分取HPLC(実施例142A及び143A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;注入:0.04mL;UV検出:220nm、温度:40℃;溶離液:20%エタノール/80%ヘプタン;運転時間7分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例141Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物104mg(純度89%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.86分; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.857 (0.03), 1.038 (0.14), 1.055 (0.28), 1.073 (0.15), 1.199 (0.09), 1.210 (0.06), 1.242 (0.24), 1.257 (0.25), 1.272 (0.18), 1.301 (0.54), 1.316 (0.11), 1.325 (0.13), 1.360 (16.00), 1.381 (0.51), 1.516 (0.09), 1.609 (0.55), 1.673 (1.07), 1.787 (0.10), 1.805 (0.23), 1.830 (0.22), 1.855 (0.13), 2.015 (0.07), 2.034 (0.27), 2.045 (0.33), 2.066 (1.36), 2.089 (0.32), 2.142 (1.11), 2.208 (0.29), 2.327 (0.04), 2.669 (0.04), 2.974 (0.07), 3.143 (1.36), 3.369 (0.25), 3.386 (0.24), 3.431 (0.10), 3.449 (0.09), 3.466 (0.04), 3.612 (0.26), 3.628 (0.49), 3.644 (0.46), 3.661 (0.25), 7.362 (0.41), 7.378 (0.22), 7.385 (0.25), 7.398 (0.84), 7.410 (0.60), 7.416 (0.56), 7.421 (0.67), 7.434 (0.15), 7.474 (0.15), 7.544 (0.52), 7.557 (0.40), 7.568 (0.33), 7.631 (0.26), 7.653 (1.42), 7.661 (0.97), 7.665 (0.83), 7.683 (0.20), 7.687 (0.17), 8.730 (0.23), 8.744 (0.46), 8.758 (0.23).
実施例143A
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例141Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物95mg(純度97%、ee97%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.86分; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.857 (0.06), 1.101 (0.05), 1.119 (0.05), 1.199 (0.08), 1.242 (0.43), 1.257 (0.43), 1.272 (0.28), 1.325 (0.11), 1.359 (16.00), 1.373 (0.55), 1.516 (0.08), 1.609 (0.49), 1.673 (0.95), 1.805 (0.22), 1.830 (0.22), 1.856 (0.12), 2.034 (0.28), 2.066 (1.32), 2.089 (0.30), 2.143 (1.07), 3.144 (1.24), 3.369 (0.27), 3.613 (0.26), 3.628 (0.48), 3.644 (0.43), 3.662 (0.21), 7.362 (0.40), 7.385 (0.18), 7.398 (0.76), 7.410 (0.57), 7.416 (0.55), 7.421 (0.67), 7.474 (0.16), 7.544 (0.45), 7.557 (0.38), 7.568 (0.32), 7.631 (0.26), 7.653 (1.39), 7.660 (0.96), 7.665 (0.82), 7.683 (0.16), 7.687 (0.17), 8.730 (0.22), 8.744 (0.44), 8.759 (0.21).
実施例144A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (0.21), 0.935 (1.75), 0.951 (1.69), 1.198 (0.08), 1.301 (0.37), 1.314 (0.09), 1.326 (0.12), 1.358 (16.00), 1.380 (0.40), 1.397 (0.73), 1.514 (0.07), 1.805 (0.23), 1.827 (0.26), 1.875 (1.57), 2.033 (0.27), 2.043 (0.32), 2.064 (1.48), 2.085 (0.30), 2.160 (0.54), 2.239 (0.17), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.391 (0.06), 2.409 (0.17), 2.427 (0.17), 2.444 (0.07), 2.669 (0.05), 2.944 (0.10), 2.961 (0.13), 2.977 (0.10), 3.367 (0.22), 3.384 (0.23), 3.575 (1.25), 3.627 (0.32), 3.645 (0.31), 3.663 (0.24), 7.355 (0.49), 7.379 (0.30), 7.394 (0.81), 7.405 (0.62), 7.417 (0.64), 7.475 (0.67), 7.497 (1.15), 7.541 (0.49), 7.552 (0.93), 7.557 (0.88), 7.564 (0.41), 7.574 (0.40), 7.579 (0.37), 8.679 (0.21), 8.693 (0.40), 8.707 (0.21).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(475mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例145A及び146A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OH−X、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;注入:1.00mL;UV検出:210nm、温度:40℃;溶離液:20%メタノール/80%二酸化炭素;運転時間9分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例144Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物159mg(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.34分; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.145 (0.03), 1.198 (0.07), 1.301 (0.28), 1.314 (0.08), 1.327 (0.12), 1.358 (16.00), 1.380 (0.29), 1.514 (0.07), 1.786 (0.10), 1.805 (0.22), 1.828 (0.25), 1.875 (1.49), 2.034 (0.25), 2.043 (0.31), 2.065 (1.44), 2.085 (0.29), 2.161 (0.52), 2.240 (0.07), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.311 (6.84), 3.367 (0.22), 3.384 (0.23), 3.627 (0.31), 3.646 (0.28), 3.663 (0.22), 7.355 (0.47), 7.379 (0.27), 7.394 (0.78), 7.405 (0.61), 7.417 (0.63), 7.429 (0.15), 7.475 (0.66), 7.497 (1.12), 7.541 (0.48), 7.552 (0.91), 7.557 (0.87), 7.564 (0.39), 7.574 (0.38), 7.579 (0.36), 8.680 (0.20), 8.694 (0.39), 8.708 (0.20).
実施例146A
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例144Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物146mg(純度100%、ee98%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.33分; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.198 (0.07), 1.315 (0.08), 1.327 (0.12), 1.358 (16.00), 1.515 (0.07), 1.806 (0.24), 1.828 (0.28), 1.876 (1.60), 2.034 (0.28), 2.044 (0.34), 2.065 (1.61), 2.086 (0.32), 2.161 (0.57), 2.327 (0.04), 3.311 (7.94), 3.367 (0.24), 3.385 (0.25), 3.628 (0.33), 3.646 (0.31), 3.663 (0.23), 7.356 (0.52), 7.380 (0.27), 7.394 (0.84), 7.405 (0.66), 7.417 (0.71), 7.430 (0.17), 7.475 (0.70), 7.498 (1.19), 7.541 (0.51), 7.553 (1.00), 7.557 (0.92), 7.564 (0.44), 7.574 (0.41), 7.579 (0.38), 8.680 (0.23), 8.694 (0.43), 8.708 (0.23).
実施例147A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.80), 0.953 (0.74), 1.301 (0.37), 1.360 (16.00), 1.398 (0.44), 1.808 (0.24), 1.831 (0.25), 1.884 (0.57), 2.067 (1.68), 2.098 (0.61), 2.161 (1.10), 2.227 (0.16), 2.327 (0.12), 2.366 (0.11), 3.176 (0.67), 3.370 (0.24), 3.455 (0.39), 3.484 (0.73), 3.512 (0.38), 3.638 (0.46), 3.654 (0.43), 7.363 (0.43), 7.401 (0.82), 7.413 (0.62), 7.424 (0.67), 7.549 (0.49), 7.561 (0.43), 7.572 (0.35), 7.683 (0.24), 7.704 (1.40), 7.710 (1.04), 7.732 (0.18), 8.755 (0.46).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(405mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例148A及び149A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;注入:0.7mL;UV検出:210nm、温度:40℃;溶離液:12%メタノール/88%二酸化炭素;運転時間11分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例147Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物134mg(純度98%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.73分; MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (0.07), 1.269 (0.03), 1.301 (0.37), 1.314 (0.07), 1.325 (0.09), 1.360 (16.00), 1.380 (0.42), 1.516 (0.07), 1.789 (0.09), 1.808 (0.23), 1.832 (0.24), 1.885 (0.53), 2.017 (0.08), 2.036 (0.30), 2.067 (1.63), 2.098 (0.58), 2.162 (1.09), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.177 (0.64), 3.371 (0.23), 3.388 (0.23), 3.455 (0.39), 3.484 (0.74), 3.513 (0.37), 3.623 (0.25), 3.639 (0.46), 3.654 (0.42), 3.673 (0.21), 7.363 (0.41), 7.387 (0.19), 7.400 (0.78), 7.412 (0.60), 7.418 (0.56), 7.424 (0.67), 7.436 (0.13), 7.511 (0.14), 7.549 (0.50), 7.561 (0.43), 7.572 (0.36), 7.682 (0.23), 7.704 (1.46), 7.709 (1.06), 7.714 (0.88), 7.732 (0.14), 7.736 (0.16), 8.740 (0.24), 8.755 (0.48), 8.769 (0.24).
実施例149A
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例147Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物122mg(純度100%、ee98%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.73分; MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (0.07), 1.315 (0.08), 1.325 (0.11), 1.360 (16.00), 1.516 (0.07), 1.790 (0.09), 1.809 (0.23), 1.833 (0.24), 1.885 (0.51), 2.018 (0.08), 2.037 (0.30), 2.068 (1.61), 2.099 (0.56), 2.162 (1.07), 2.326 (0.04), 3.177 (0.62), 3.371 (0.22), 3.388 (0.22), 3.456 (0.38), 3.485 (0.72), 3.513 (0.36), 3.624 (0.24), 3.639 (0.45), 3.655 (0.41), 3.673 (0.20), 7.363 (0.42), 7.387 (0.18), 7.400 (0.78), 7.412 (0.59), 7.418 (0.56), 7.424 (0.67), 7.436 (0.13), 7.509 (0.14), 7.549 (0.49), 7.561 (0.42), 7.572 (0.35), 7.682 (0.24), 7.704 (1.48), 7.709 (1.07), 7.714 (0.88), 7.736 (0.16), 8.741 (0.24), 8.755 (0.48), 8.770 (0.24).
実施例150A
(+/−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.15), 0.007 (0.15), 1.199 (0.06), 1.234 (0.05), 1.301 (0.35), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359 (16.00), 1.373 (0.45), 1.382 (0.35), 1.397 (1.92), 1.515 (0.07), 1.606 (1.33), 1.786 (0.91), 1.829 (0.22), 1.856 (0.12), 2.014 (0.06), 2.033 (0.25), 2.044 (0.27), 2.065 (1.16), 2.089 (0.32), 2.097 (0.28), 2.128 (0.68), 2.201 (0.10), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.369 (0.18), 3.387 (0.19), 3.496 (1.06), 3.511 (1.44), 3.525 (1.04), 3.602 (0.18), 3.618 (0.24), 3.631 (0.24), 3.646 (0.24), 3.663 (0.18), 7.358 (0.37), 7.362 (0.34), 7.384 (0.23), 7.397 (0.75), 7.401 (0.60), 7.408 (0.60), 7.414 (0.57), 7.420 (0.68), 7.432 (0.18), 7.534 (0.65), 7.545 (0.46), 7.557 (1.42), 7.569 (0.32), 7.600 (0.64), 7.606 (0.60), 7.623 (0.34), 7.628 (0.33), 8.704 (0.19), 8.718 (0.37), 8.733 (0.19).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(450mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例151A及び152A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OH−X、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:0.40mL;UV検出:210nm、温度:40℃;溶離液:20%メタノール/80%二酸化炭素;運転時間5分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例150Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物154mg(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.95分; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (0.08), 1.301 (0.35), 1.313 (0.09), 1.324 (0.11), 1.359 (16.00), 1.381 (0.38), 1.515 (0.08), 1.606 (1.70), 1.786 (1.21), 1.856 (0.15), 2.033 (0.31), 2.066 (1.56), 2.089 (0.40), 2.129 (0.92), 2.201 (0.09), 3.369 (0.24), 3.387 (0.25), 3.496 (1.27), 3.511 (1.87), 3.525 (1.28), 3.602 (0.24), 3.618 (0.33), 3.631 (0.32), 3.646 (0.31), 3.663 (0.23), 7.358 (0.47), 7.397 (0.94), 7.408 (0.75), 7.420 (0.83), 7.534 (0.71), 7.546 (0.53), 7.557 (1.60), 7.569 (0.39), 7.601 (0.64), 7.605 (0.67), 7.623 (0.35), 7.627 (0.36), 8.704 (0.25), 8.718 (0.49), 8.733 (0.25).
実施例152A
(+)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例150Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物149mg(純度100%、ee97%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.95分; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.145 (0.03), 1.199 (0.06), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359 (16.00), 1.515 (0.07), 1.606 (1.36), 1.786 (0.95), 1.829 (0.23), 1.856 (0.12), 2.014 (0.07), 2.033 (0.27), 2.044 (0.29), 2.065 (1.27), 2.089 (0.32), 2.096 (0.28), 2.128 (0.72), 2.327 (0.04), 2.669 (0.04), 3.369 (0.20), 3.386 (0.20), 3.496 (1.10), 3.511 (1.53), 3.525 (1.08), 3.602 (0.20), 3.618 (0.27), 3.630 (0.26), 3.645 (0.24), 3.663 (0.18), 7.358 (0.39), 7.384 (0.20), 7.397 (0.78), 7.408 (0.64), 7.414 (0.61), 7.420 (0.72), 7.432 (0.19), 7.534 (0.65), 7.546 (0.46), 7.556 (1.45), 7.569 (0.34), 7.600 (0.62), 7.606 (0.59), 7.623 (0.33), 7.628 (0.32), 8.703 (0.21), 8.718 (0.40), 8.732 (0.20).
実施例153A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (0.07), 1.233 (0.05), 1.301 (0.32), 1.314 (0.07), 1.325 (0.09), 1.360 (16.00), 1.381 (0.37), 1.397 (3.74), 1.516 (0.07), 1.646 (0.18), 1.807 (0.33), 1.831 (0.31), 1.855 (0.18), 1.902 (0.27), 1.952 (0.17), 2.036 (0.24), 2.067 (1.20), 2.089 (0.27), 2.156 (0.93), 2.222 (0.14), 2.327 (0.04), 3.104 (0.18), 3.181 (0.18), 3.333 (0.26), 3.353 (0.21), 3.387 (0.36), 3.412 (0.15), 3.444 (0.16), 3.472 (0.10), 3.618 (0.21), 3.634 (0.38), 3.650 (0.35), 4.818 (0.14), 4.938 (0.14), 7.362 (0.37), 7.386 (0.19), 7.399 (0.69), 7.410 (0.52), 7.417 (0.49), 7.422 (0.59), 7.434 (0.12), 7.491 (0.13), 7.546 (0.43), 7.559 (0.38), 7.570 (0.30), 7.656 (0.23), 7.677 (1.30), 7.683 (0.96), 7.688 (0.80), 7.706 (0.17), 7.711 (0.16), 7.901 (0.04), 8.735 (0.20), 8.750 (0.39), 8.765 (0.19).
実施例154A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (0.91), 0.983 (2.24), 1.002 (1.37), 1.023 (0.48), 1.141 (0.18), 1.170 (0.19), 1.271 (0.09), 1.333 (0.37), 1.350 (0.49), 1.372 (0.61), 1.432 (16.00), 1.452 (0.35), 1.469 (0.15), 1.636 (0.22), 1.822 (0.26), 1.855 (0.25), 1.873 (0.25), 1.898 (0.22), 1.924 (0.31), 1.952 (0.22), 2.103 (0.27), 2.137 (1.26), 2.188 (0.46), 2.215 (0.65), 2.272 (0.11), 2.398 (0.08), 2.437 (0.09), 2.741 (0.08), 2.823 (0.23), 2.852 (0.13), 3.458 (0.21), 3.569 (0.37), 3.598 (0.35), 3.701 (0.31), 3.716 (0.34), 3.733 (0.27), 3.750 (0.17), 7.430 (0.34), 7.468 (0.71), 7.480 (0.54), 7.492 (0.61), 7.549 (0.12), 7.620 (0.40), 7.632 (0.34), 7.643 (0.28), 7.705 (0.17), 7.727 (1.51), 7.757 (0.11), 8.795 (0.22), 8.810 (0.42), 8.825 (0.21).
実施例155A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.04), 0.849 (0.05), 0.922 (1.43), 0.938 (1.46), 1.082 (0.16), 1.111 (0.18), 1.200 (0.08), 1.233 (0.08), 1.301 (0.35), 1.324 (0.10), 1.360 (16.00), 1.381 (0.36), 1.397 (3.29), 1.516 (0.07), 1.628 (0.15), 1.657 (0.17), 1.733 (0.30), 1.765 (0.31), 1.804 (0.43), 1.830 (0.37), 2.014 (0.07), 2.033 (0.25), 2.066 (1.17), 2.092 (0.29), 2.146 (0.69), 2.210 (0.14), 2.327 (0.03), 2.435 (0.12), 2.461 (0.19), 2.687 (0.12), 2.717 (0.21), 2.747 (0.12), 3.369 (0.19), 3.386 (0.20), 3.442 (0.24), 3.471 (0.44), 3.502 (0.21), 3.611 (0.21), 3.629 (0.35), 3.647 (0.31), 3.666 (0.20), 7.361 (0.38), 7.378 (0.15), 7.385 (0.20), 7.398 (0.74), 7.403 (0.56), 7.410 (0.55), 7.416 (0.51), 7.421 (0.63), 7.434 (0.15), 7.472 (0.14), 7.546 (0.43), 7.558 (0.35), 7.570 (0.29), 7.634 (0.17), 7.657 (1.59), 7.663 (0.95), 7.681 (0.13), 7.685 (0.12), 8.725 (0.20), 8.739 (0.40), 8.754 (0.20).
実施例156A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.06), -0.023 (0.27), 0.007 (0.41), 0.145 (0.05), 1.208 (0.07), 1.233 (0.57), 1.303 (0.08), 1.327 (0.10), 1.368 (16.00), 1.525 (0.07), 1.606 (0.45), 1.670 (0.88), 1.808 (0.14), 1.826 (0.19), 2.048 (0.17), 2.061 (0.18), 2.086 (1.12), 2.100 (0.81), 2.130 (1.45), 2.327 (0.06), 2.365 (0.06), 2.669 (0.06), 2.709 (0.06), 3.134 (1.16), 3.604 (0.21), 3.692 (0.32), 7.286 (0.18), 7.306 (0.40), 7.329 (0.27), 7.345 (0.30), 7.363 (0.54), 7.394 (0.26), 7.413 (0.35), 7.427 (0.36), 7.447 (0.19), 7.624 (0.26), 7.646 (1.35), 7.653 (0.89), 7.658 (0.80), 7.675 (0.17), 7.680 (0.19), 8.716 (0.21), 8.730 (0.45), 8.744 (0.22).
実施例157A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(6−クロロ−2,3−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.023 (0.47), 1.202 (0.10), 1.233 (0.72), 1.362 (16.00), 1.518 (0.09), 1.606 (0.59), 1.670 (1.09), 1.981 (0.14), 2.064 (0.26), 2.143 (3.28), 2.169 (0.73), 2.327 (0.09), 2.365 (0.09), 2.670 (0.08), 2.709 (0.07), 3.134 (1.42), 3.689 (0.24), 3.766 (0.34), 7.377 (0.42), 7.389 (0.49), 7.412 (0.33), 7.433 (0.29), 7.627 (0.40), 7.649 (1.50), 7.659 (0.92), 7.664 (0.81), 7.681 (0.21), 7.686 (0.21), 8.811 (0.45).
実施例158A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.35), 0.852 (0.06), 1.211 (0.08), 1.233 (0.83), 1.317 (0.07), 1.337 (0.10), 1.371 (16.00), 1.528 (0.08), 1.606 (0.47), 1.669 (0.92), 1.754 (0.13), 1.787 (0.20), 1.811 (0.16), 2.000 (0.19), 2.016 (0.18), 2.036 (0.20), 2.061 (0.78), 2.077 (0.97), 2.099 (1.51), 2.291 (2.74), 2.365 (0.06), 2.669 (0.07), 2.709 (0.06), 3.135 (1.22), 3.478 (0.17), 3.497 (0.20), 3.512 (0.23), 3.635 (0.15), 3.653 (0.23), 3.671 (0.21), 3.686 (0.17), 3.706 (0.10), 6.928 (0.17), 6.943 (0.33), 6.949 (0.37), 6.971 (0.20), 7.136 (0.36), 7.142 (0.37), 7.163 (0.37), 7.169 (0.36), 7.198 (0.35), 7.213 (0.40), 7.234 (0.31), 7.455 (0.20), 7.628 (0.26), 7.650 (1.44), 7.657 (0.95), 7.662 (0.83), 7.679 (0.16), 7.684 (0.18), 8.702 (0.23), 8.717 (0.39), 8.730 (0.23).
実施例159A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.212 (0.07), 1.316 (0.06), 1.337 (0.10), 1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.757 (0.13), 1.790 (0.21), 1.814 (0.18), 1.829 (0.12), 1.878 (0.50), 1.988 (0.16), 2.002 (0.21), 2.018 (0.21), 2.064 (0.98), 2.080 (1.25), 2.099 (0.84), 2.119 (1.49), 2.291 (2.79), 3.166 (0.61), 3.449 (0.39), 3.478 (0.84), 3.507 (0.56), 3.523 (0.27), 3.646 (0.16), 3.664 (0.25), 3.681 (0.22), 3.698 (0.18), 3.717 (0.10), 6.930 (0.19), 6.945 (0.35), 6.951 (0.38), 6.972 (0.20), 7.142 (0.38), 7.148 (0.38), 7.169 (0.39), 7.175 (0.37), 7.199 (0.37), 7.215 (0.43), 7.236 (0.33), 7.492 (0.19), 7.679 (0.24), 7.701 (1.55), 7.706 (1.07), 7.711 (0.88), 7.734 (0.16), 8.716 (0.25), 8.730 (0.42), 8.744 (0.25).
実施例160A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.18), -0.008 (0.77), 0.008 (0.66), 1.234 (0.33), 1.361 (16.00), 1.608 (0.43), 1.673 (0.83), 2.142 (2.24), 2.366 (0.22), 2.710 (0.22), 3.138 (1.09), 3.759 (0.22), 7.303 (0.24), 7.317 (0.19), 7.421 (0.24), 7.630 (0.32), 7.652 (1.33), 7.662 (0.94), 7.667 (0.81), 7.684 (0.21), 7.690 (0.22), 8.814 (0.34).
実施例161A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.21), 1.211 (0.07), 1.300 (0.11), 1.332 (0.11), 1.372 (16.00), 1.397 (2.79), 1.755 (0.12), 1.789 (0.19), 1.812 (0.17), 1.969 (0.16), 1.982 (0.20), 1.999 (0.20), 2.019 (0.15), 2.032 (0.13), 2.067 (0.69), 2.084 (0.98), 2.103 (0.46), 2.283 (1.44), 3.504 (0.12), 3.517 (0.18), 3.537 (0.20), 3.551 (0.24), 3.565 (0.15), 3.706 (0.13), 3.724 (0.19), 3.744 (0.16), 3.758 (0.14), 6.957 (0.24), 7.156 (0.31), 7.162 (0.31), 7.183 (0.32), 7.206 (0.36), 7.221 (0.40), 7.242 (0.31), 7.876 (0.11), 7.898 (2.22), 7.925 (0.09), 8.851 (0.31).
実施例162A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.156 (0.07), 1.174 (0.12), 1.200 (0.08), 1.233 (0.12), 1.269 (0.09), 1.315 (0.44), 1.360 (16.00), 1.377 (0.68), 1.406 (0.22), 1.517 (0.07), 1.883 (0.55), 1.987 (0.32), 2.082 (0.53), 2.097 (0.54), 2.136 (0.81), 2.163 (2.62), 2.327 (0.07), 2.669 (0.05), 3.171 (0.66), 3.450 (0.40), 3.479 (0.77), 3.508 (0.39), 3.696 (0.24), 3.771 (0.26), 4.020 (0.06), 4.038 (0.05), 7.270 (0.14), 7.281 (0.16), 7.294 (0.28), 7.305 (0.29), 7.319 (0.22), 7.330 (0.20), 7.410 (0.28), 7.421 (0.27), 7.681 (0.32), 7.703 (1.51), 7.711 (1.02), 7.716 (0.87), 7.734 (0.20), 7.738 (0.21), 8.828 (0.41).
実施例163A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.17), 1.157 (0.10), 1.175 (0.20), 1.193 (0.11), 1.201 (0.08), 1.235 (0.07), 1.268 (0.07), 1.316 (0.43), 1.361 (16.00), 1.378 (0.68), 1.398 (2.22), 1.518 (0.07), 1.646 (0.20), 1.808 (0.18), 1.901 (0.32), 1.920 (0.30), 1.952 (0.27), 1.989 (0.53), 2.067 (0.21), 2.084 (0.21), 2.103 (0.18), 2.137 (0.65), 2.157 (2.66), 2.260 (0.06), 2.670 (0.04), 3.099 (0.21), 3.168 (0.22), 3.349 (0.16), 3.380 (0.21), 3.410 (0.11), 3.437 (0.19), 3.468 (0.12), 3.698 (0.22), 3.767 (0.25), 4.003 (0.04), 4.021 (0.09), 4.039 (0.09), 4.057 (0.04), 4.820 (0.15), 4.940 (0.15), 7.269 (0.13), 7.280 (0.15), 7.293 (0.26), 7.304 (0.28), 7.318 (0.21), 7.329 (0.19), 7.410 (0.26), 7.421 (0.26), 7.499 (0.08), 7.655 (0.32), 7.677 (1.46), 7.686 (0.97), 7.691 (0.89), 7.709 (0.21), 7.713 (0.23), 7.906 (0.04), 8.823 (0.37).
実施例164A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.867 (0.06), 0.884 (0.06), 0.954 (1.62), 0.970 (1.65), 1.114 (0.19), 1.142 (0.20), 1.165 (0.08), 1.235 (0.08), 1.267 (0.11), 1.303 (0.07), 1.348 (0.51), 1.395 (16.00), 1.411 (0.72), 1.431 (5.54), 1.551 (0.07), 1.663 (0.17), 1.686 (0.19), 1.765 (0.35), 1.796 (0.33), 1.826 (0.41), 1.857 (0.26), 2.017 (0.12), 2.102 (0.22), 2.118 (0.22), 2.138 (0.22), 2.181 (2.31), 2.280 (0.06), 2.361 (0.04), 2.478 (0.17), 2.752 (0.17), 3.470 (0.28), 3.498 (0.51), 3.528 (0.24), 3.730 (0.23), 3.795 (0.26), 7.301 (0.14), 7.312 (0.16), 7.325 (0.27), 7.336 (0.28), 7.351 (0.22), 7.362 (0.20), 7.421 (0.18), 7.432 (0.21), 7.443 (0.28), 7.454 (0.28), 7.465 (0.18), 7.476 (0.15), 7.667 (0.24), 7.689 (1.52), 7.694 (1.18), 7.698 (0.95), 7.716 (0.16), 7.721 (0.18), 8.828 (0.22), 8.842 (0.38), 11.235 (0.02).
実施例165A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.96), 0.909 (2.20), 0.927 (1.16), 1.065 (0.24), 1.095 (0.25), 1.200 (0.09), 1.259 (0.54), 1.276 (0.70), 1.294 (0.48), 1.313 (0.75), 1.360 (16.00), 1.377 (0.79), 1.396 (1.93), 1.566 (0.29), 1.747 (0.34), 1.779 (0.23), 1.847 (0.29), 1.877 (0.29), 1.973 (0.15), 2.066 (0.28), 2.082 (0.29), 2.139 (2.33), 2.241 (0.08), 2.424 (0.20), 2.695 (0.12), 2.752 (0.22), 3.490 (0.54), 3.519 (0.51), 3.694 (0.28), 3.763 (0.32), 7.276 (0.19), 7.290 (0.33), 7.300 (0.34), 7.314 (0.25), 7.325 (0.22), 7.404 (0.35), 7.415 (0.35), 7.632 (0.27), 7.654 (1.72), 7.686 (0.19), 8.809 (0.48).
実施例166A
(+/−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.05), 1.200 (0.08), 1.234 (0.20), 1.267 (0.10), 1.312 (0.62), 1.360 (16.00), 1.377 (0.75), 1.397 (4.30), 1.517 (0.09), 1.602 (1.91), 1.780 (1.21), 1.882 (0.08), 1.901 (0.11), 1.920 (0.13), 1.972 (0.15), 2.065 (0.25), 2.082 (0.27), 2.133 (2.63), 2.150 (1.06), 2.195 (0.12), 2.236 (0.07), 2.328 (0.05), 2.670 (0.04), 2.695 (0.40), 3.285 (0.13), 3.492 (1.43), 3.506 (2.16), 3.520 (1.38), 3.708 (0.30), 7.266 (0.15), 7.277 (0.18), 7.290 (0.31), 7.301 (0.33), 7.315 (0.24), 7.326 (0.22), 7.407 (0.35), 7.418 (0.34), 7.532 (0.71), 7.554 (1.27), 7.602 (0.76), 7.607 (0.67), 7.624 (0.42), 7.629 (0.39), 8.789 (0.43).
実施例167A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.10), -0.008 (0.85), 0.008 (0.95), 0.146 (0.10), 1.307 (0.15), 1.340 (16.00), 1.613 (0.43), 1.678 (0.85), 2.042 (0.25), 2.073 (0.48), 2.093 (0.35), 2.114 (0.48), 2.141 (0.39), 2.168 (1.23), 2.328 (0.11), 2.670 (0.11), 3.151 (1.11), 3.700 (0.12), 3.849 (0.11), 5.754 (0.33), 7.561 (0.48), 7.571 (0.44), 7.594 (0.69), 7.622 (0.44), 7.634 (0.51), 7.656 (1.32), 7.661 (0.97), 7.666 (0.84), 7.688 (0.17), 8.803 (0.21), 8.818 (0.42), 8.833 (0.21).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(188mg)を、キラル相での分取SFC(実施例168A及び169A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:60mL/分;UV検出:260nm、温度:25℃;溶離液:10%メタノール/90%二酸化炭素;排出口圧150バール、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例167Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物85mg(純度100%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48分; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.348 (16.00), 1.621 (0.41), 1.687 (0.81), 2.080 (0.44), 2.122 (0.46), 2.177 (1.18), 3.158 (1.06), 7.569 (0.47), 7.579 (0.44), 7.603 (0.69), 7.631 (0.44), 7.642 (0.51), 7.664 (1.33), 7.669 (1.00), 7.674 (0.86), 8.826 (0.40).
実施例169A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例167Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物93mg(純度100%、ee97%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48分; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.46), 0.007 (0.43), 1.029 (0.54), 1.044 (0.55), 1.235 (0.26), 1.307 (0.15), 1.340 (16.00), 1.613 (0.42), 1.678 (0.83), 2.041 (0.24), 2.072 (0.47), 2.092 (0.34), 2.114 (0.47), 2.140 (0.39), 2.167 (1.21), 2.327 (0.11), 2.669 (0.11), 3.154 (1.12), 3.714 (0.12), 3.847 (0.11), 7.561 (0.47), 7.570 (0.43), 7.594 (0.69), 7.622 (0.44), 7.633 (0.49), 7.655 (1.31), 7.661 (0.93), 7.666 (0.80), 7.688 (0.16), 8.802 (0.20), 8.817 (0.41), 8.832 (0.20).
実施例170A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.10), -0.008 (0.85), 0.008 (0.95), 0.146 (0.10), 1.290 (0.07), 1.308 (0.14), 1.337 (16.00), 1.879 (1.23), 2.038 (0.27), 2.067 (0.53), 2.093 (0.41), 2.115 (0.61), 2.144 (0.39), 2.178 (0.48), 2.328 (0.11), 2.669 (0.10), 3.581 (0.86), 3.867 (0.11), 5.754 (0.65), 7.476 (0.63), 7.499 (1.10), 7.552 (0.74), 7.557 (0.95), 7.574 (0.65), 7.580 (0.59), 7.590 (0.62), 7.613 (0.41), 8.745 (0.19), 8.760 (0.38), 8.775 (0.20).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(163mg)を、キラル相での分取SFC(実施例171A及び172A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IG、5μm、250mm×20mm;流量:60mL/分;UV検出:230nm、温度:25℃;溶離液:20%(メタノール+1%ジエチルアミン)/80%二酸化炭素;排出口圧150バール、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例170Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物75mg(純度98%、ee98%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.47), 1.045 (0.47), 1.337 (16.00), 1.879 (1.24), 2.038 (0.29), 2.067 (0.55), 2.092 (0.43), 2.115 (0.62), 2.144 (0.40), 2.179 (0.49), 2.327 (0.16), 2.669 (0.15), 3.581 (0.87), 7.476 (0.64), 7.498 (1.12), 7.552 (0.76), 7.557 (0.98), 7.574 (0.67), 7.580 (0.60), 7.590 (0.64), 7.613 (0.42), 8.760 (0.38).
実施例172A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例170Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物79mg(純度97%、ee98%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (1.27), 1.045 (1.26), 1.235 (0.11), 1.308 (0.16), 1.337 (16.00), 1.879 (1.30), 1.960 (0.11), 2.037 (0.29), 2.067 (0.56), 2.093 (0.44), 2.115 (0.64), 2.144 (0.41), 2.178 (0.52), 2.327 (0.12), 3.580 (0.92), 3.864 (0.12), 7.476 (0.67), 7.498 (1.16), 7.552 (0.83), 7.557 (1.01), 7.574 (0.69), 7.580 (0.63), 7.589 (0.66), 7.613 (0.43), 8.760 (0.40).
実施例173A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.05), -0.008 (0.42), 0.008 (0.38), 0.146 (0.05), 1.180 (0.06), 1.290 (0.07), 1.307 (0.14), 1.340 (16.00), 1.497 (0.06), 1.889 (0.41), 2.049 (0.30), 2.078 (0.59), 2.100 (0.65), 2.117 (0.70), 2.141 (0.44), 2.189 (1.10), 2.328 (0.07), 2.670 (0.07), 3.181 (0.46), 3.462 (0.32), 3.491 (0.63), 3.520 (0.31), 3.717 (0.11), 3.864 (0.10), 5.754 (0.18), 7.565 (0.44), 7.574 (0.43), 7.598 (0.65), 7.625 (0.43), 7.634 (0.28), 7.648 (0.20), 7.684 (0.20), 7.706 (1.32), 7.710 (1.02), 7.715 (0.83), 7.733 (0.12), 7.737 (0.15), 8.815 (0.20), 8.831 (0.42), 8.846 (0.20).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(179mg)を、キラル相での分取SFC(実施例174A及び175A参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×30mm;流量:120mL/分;UV検出:260nm、温度:25℃;溶離液:10%イソプロパノール/90%二酸化炭素;排出口圧150バール、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例173Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物91mg(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91), 0.008 (0.87), 1.030 (1.67), 1.045 (1.69), 1.237 (0.39), 1.340 (16.00), 1.888 (0.40), 2.100 (0.64), 2.117 (0.68), 2.141 (0.43), 2.189 (1.08), 2.328 (0.16), 2.670 (0.17), 3.187 (0.45), 3.462 (0.32), 3.491 (0.62), 3.520 (0.31), 4.323 (0.21), 4.334 (0.21), 7.565 (0.44), 7.575 (0.42), 7.598 (0.64), 7.625 (0.42), 7.684 (0.20), 7.706 (1.29), 7.710 (1.00), 7.715 (0.82), 7.737 (0.15), 8.830 (0.40).
実施例175A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例173Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物93mg(純度100%、ee>99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.93), 1.029 (1.51), 1.044 (1.53), 1.236 (0.47), 1.340 (16.00), 1.889 (0.45), 2.100 (0.71), 2.115 (0.76), 2.140 (0.47), 2.188 (1.18), 2.327 (0.16), 2.669 (0.17), 3.183 (0.50), 3.462 (0.34), 3.490 (0.67), 3.519 (0.33), 4.322 (0.21), 4.333 (0.20), 7.564 (0.46), 7.574 (0.46), 7.597 (0.67), 7.624 (0.45), 7.683 (0.20), 7.705 (1.37), 7.709 (1.07), 7.714 (0.86), 7.737 (0.15), 8.830 (0.43).
実施例176A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.45), 1.307 (0.13), 1.340 (16.00), 1.654 (0.14), 1.813 (0.14), 1.906 (0.24), 2.075 (0.45), 2.097 (0.36), 2.116 (0.48), 2.142 (0.31), 2.181 (1.06), 2.328 (0.11), 2.670 (0.12), 3.113 (0.17), 3.179 (0.17), 3.391 (0.18), 3.449 (0.16), 3.482 (0.10), 3.705 (0.11), 3.861 (0.11), 4.825 (0.12), 4.945 (0.12), 5.754 (0.82), 7.562 (0.45), 7.573 (0.42), 7.595 (0.65), 7.623 (0.43), 7.636 (0.28), 7.657 (0.21), 7.679 (1.15), 7.712 (0.12), 8.824 (0.35).
実施例177A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.42), 0.007 (0.45), 1.306 (0.13), 1.339 (16.00), 1.653 (0.14), 1.812 (0.14), 1.905 (0.24), 2.075 (0.45), 2.096 (0.36), 2.116 (0.48), 2.141 (0.31), 2.180 (1.06), 2.327 (0.11), 2.669 (0.12), 3.112 (0.17), 3.178 (0.17), 3.390 (0.18), 3.448 (0.16), 3.482 (0.10), 3.704 (0.11), 3.860 (0.11), 4.825 (0.12), 4.944 (0.12), 5.753 (0.82), 7.562 (0.45), 7.572 (0.42), 7.595 (0.65), 7.622 (0.43), 7.635 (0.28), 7.656 (0.21), 7.679 (1.15), 7.711 (0.12), 8.823 (0.35).
実施例178A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.20), 0.008 (1.31), 1.351 (14.79), 1.355 (16.00), 1.610 (0.78), 1.674 (1.51), 2.073 (3.11), 2.138 (2.16), 2.156 (0.92), 2.169 (3.50), 2.327 (0.31), 2.670 (0.18), 3.141 (1.94), 3.819 (0.29), 4.033 (0.51), 7.473 (0.58), 7.495 (0.81), 7.532 (0.71), 7.554 (1.23), 7.593 (0.84), 7.614 (0.57), 7.631 (0.37), 7.637 (0.35), 7.653 (1.38), 7.659 (1.35), 7.669 (1.22), 7.674 (0.69), 7.691 (0.30), 8.806 (0.51).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(194mg)を、キラル相での分取SFC(実施例179A及び180A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IG、5μm、250mm×20mm;流量:60mL/分;UV検出:260nm、温度:25℃;溶離液:35%(イソプロパノール+1%ジエチルアミン)/65%二酸化炭素;排出口圧150バール、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。ピーク2を、キラルHPLC[カラム:Daicel Chiralpak IG、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;UV検出:260nm、温度:25℃;溶離液:20%酢酸エチル/80%ヘプタン、定組成]によって再分離した。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例178Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物92mg(純度100%、ee98%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58分; MS (ESIpos): m/z = 682/684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.66), 1.029 (4.38), 1.045 (4.40), 1.236 (0.62), 1.351 (15.34), 1.355 (16.00), 1.609 (0.80), 1.673 (1.53), 2.083 (0.46), 2.098 (0.48), 2.112 (0.60), 2.137 (2.18), 2.156 (0.97), 2.169 (3.55), 2.523 (0.44), 3.141 (1.98), 4.032 (0.52), 4.323 (0.54), 4.334 (0.53), 7.473 (0.56), 7.495 (0.78), 7.532 (0.67), 7.554 (1.18), 7.593 (0.80), 7.599 (0.70), 7.615 (0.56), 7.653 (1.35), 7.659 (1.31), 7.662 (1.07), 7.669 (1.19), 7.674 (0.67), 8.792 (0.44), 8.806 (0.51).
実施例180A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例178Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物96mg(純度100%、ee>99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58分; MS (ESIpos): m/z = 682/684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.63), 0.854 (0.49), 0.858 (0.46), 1.237 (2.83), 1.249 (1.11), 1.258 (0.60), 1.336 (0.75), 1.351 (15.06), 1.355 (16.00), 1.610 (0.78), 1.673 (1.51), 2.083 (0.45), 2.098 (0.47), 2.111 (0.58), 2.137 (2.17), 2.156 (0.95), 2.169 (3.50), 3.141 (1.96), 4.032 (0.52), 7.473 (0.54), 7.495 (0.77), 7.532 (0.67), 7.554 (1.15), 7.593 (0.79), 7.599 (0.69), 7.615 (0.55), 7.653 (1.32), 7.658 (1.27), 7.662 (1.06), 7.668 (1.15), 7.674 (0.65), 8.791 (0.43), 8.806 (0.50).
実施例181A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (5.80), 0.008 (5.56), 0.146 (0.67), 1.349 (16.00), 1.353 (15.98), 1.875 (2.13), 2.073 (0.92), 2.095 (0.52), 2.121 (0.82), 2.134 (1.09), 2.158 (1.22), 2.174 (0.95), 2.193 (2.16), 2.327 (0.75), 2.669 (0.62), 3.575 (1.49), 4.035 (0.47), 7.473 (1.07), 7.480 (0.77), 7.495 (1.59), 7.502 (1.19), 7.522 (0.70), 7.544 (1.21), 7.553 (0.77), 7.560 (0.99), 7.566 (0.60), 7.576 (0.52), 7.587 (0.94), 7.608 (0.50), 8.754 (0.54).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(199mg)を、キラル相での分取SFC(実施例182A及び183A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IG、5μm、250mm×20mm;流量:60mL/分;UV検出:230nm、温度:25℃;溶離液:40%(イソプロパノール+1%ジエチルアミン)/60%二酸化炭素;排出口圧150バール、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例181Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物92mg(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.88), 0.008 (0.72), 1.030 (1.55), 1.045 (1.56), 1.236 (1.18), 1.349 (15.95), 1.353 (16.00), 1.875 (2.18), 2.080 (0.50), 2.095 (0.55), 2.108 (0.59), 2.121 (0.86), 2.135 (1.11), 2.158 (1.23), 2.174 (0.99), 2.193 (2.17), 2.327 (0.41), 3.574 (1.54), 4.037 (0.49), 7.473 (1.01), 7.480 (0.76), 7.495 (1.53), 7.502 (1.18), 7.522 (0.66), 7.544 (1.14), 7.554 (0.74), 7.560 (0.96), 7.566 (0.59), 7.576 (0.51), 7.588 (0.95), 7.609 (0.51), 8.755 (0.50).
実施例183A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例181Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物98mg(純度100%、ee99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.59), 0.854 (0.51), 1.030 (1.60), 1.045 (1.59), 1.092 (0.52), 1.236 (2.83), 1.259 (0.57), 1.331 (0.85), 1.349 (16.00), 1.353 (15.73), 1.875 (2.07), 1.961 (0.65), 2.081 (0.48), 2.095 (0.54), 2.108 (0.58), 2.120 (0.84), 2.134 (1.06), 2.158 (1.19), 2.174 (0.97), 2.193 (2.12), 2.327 (0.40), 3.574 (1.44), 4.037 (0.47), 7.473 (1.00), 7.480 (0.76), 7.495 (1.52), 7.502 (1.18), 7.522 (0.67), 7.544 (1.15), 7.554 (0.74), 7.560 (0.97), 7.567 (0.59), 7.576 (0.49), 7.588 (0.93), 7.609 (0.51), 8.756 (0.50).
実施例184A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.55), 0.008 (2.50), 1.331 (0.53), 1.351 (14.99), 1.355 (16.00), 1.883 (0.79), 2.100 (0.98), 2.115 (0.97), 2.128 (1.23), 2.159 (1.91), 2.189 (3.51), 2.328 (0.53), 3.177 (0.91), 3.453 (0.61), 3.483 (1.16), 3.511 (0.61), 4.035 (0.51), 7.476 (0.52), 7.498 (0.75), 7.534 (0.65), 7.556 (1.20), 7.595 (0.89), 7.617 (0.61), 7.704 (1.44), 7.711 (1.65), 7.718 (1.30), 7.724 (0.76), 8.819 (0.53).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(172mg)を、キラル相での分取SFC(実施例185A及び186A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IG、5μm、250mm×20mm;流量:60mL/分;UV検出:260nm、温度:25℃;溶離液:25%イソプロパノール/75%二酸化炭素;排出口圧150バール、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。ピーク2を、キラルHPLC[カラム:Daicel Chiralpak IG、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;UV検出:260nm、温度:25℃;溶離液:20%酢酸エチル/80%ヘプタン、定組成]によって再分離した。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例184Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物79mg(純度100%、ee97%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49分; MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.18), 0.008 (1.05), 1.029 (2.87), 1.045 (2.90), 1.236 (1.65), 1.330 (0.53), 1.351 (15.41), 1.355 (16.00), 1.884 (0.77), 2.085 (0.83), 2.100 (0.95), 2.115 (0.96), 2.128 (1.21), 2.159 (1.89), 2.173 (0.76), 2.189 (3.45), 3.176 (0.89), 3.453 (0.59), 3.482 (1.14), 3.511 (0.60), 4.036 (0.49), 7.476 (0.50), 7.498 (0.72), 7.534 (0.62), 7.556 (1.17), 7.595 (0.80), 7.617 (0.56), 7.704 (1.34), 7.711 (1.51), 7.718 (1.22), 7.724 (0.71), 8.805 (0.43), 8.819 (0.52).
実施例186A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例184Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物100mg(純度100%、ee>99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49分; MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.56), 0.008 (1.36), 0.836 (0.55), 0.854 (1.20), 0.858 (0.83), 0.870 (0.53), 1.237 (6.54), 1.249 (2.69), 1.259 (1.82), 1.298 (1.07), 1.335 (1.81), 1.351 (15.42), 1.355 (16.00), 1.883 (0.75), 2.085 (0.81), 2.100 (0.95), 2.115 (0.92), 2.128 (1.16), 2.159 (1.85), 2.189 (3.47), 2.322 (0.42), 2.327 (0.45), 3.176 (0.87), 3.453 (0.60), 3.482 (1.12), 3.511 (0.57), 4.036 (0.49), 7.476 (0.51), 7.498 (0.72), 7.534 (0.62), 7.556 (1.16), 7.595 (0.80), 7.617 (0.57), 7.704 (1.36), 7.711 (1.52), 7.718 (1.22), 7.724 (0.72), 8.806 (0.41), 8.819 (0.51).
実施例187A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.330 (0.83), 1.351 (14.93), 1.354 (16.00), 1.899 (0.53), 2.085 (0.47), 2.099 (0.52), 2.126 (0.99), 2.139 (1.04), 2.155 (2.15), 2.182 (3.06), 2.327 (0.43), 4.036 (0.55), 5.754 (0.98), 7.475 (0.50), 7.496 (0.70), 7.533 (0.63), 7.554 (1.12), 7.593 (0.76), 7.615 (0.53), 7.677 (1.36), 7.683 (1.42), 7.692 (1.25), 8.800 (0.49), 8.814 (0.55).
実施例188A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.50), 0.893 (1.23), 0.912 (2.91), 0.930 (1.51), 1.263 (0.60), 1.281 (0.76), 1.303 (0.62), 1.352 (15.56), 1.356 (16.00), 2.086 (0.46), 2.099 (0.52), 2.133 (1.62), 2.158 (2.77), 2.163 (1.99), 3.494 (0.64), 3.525 (0.59), 4.025 (0.41), 4.037 (0.41), 5.754 (1.33), 7.473 (0.59), 7.495 (0.85), 7.527 (0.71), 7.549 (1.21), 7.588 (0.74), 7.596 (0.78), 7.610 (0.51), 7.617 (0.44), 7.656 (1.49), 7.660 (2.02), 7.665 (1.35), 8.790 (0.44).
実施例189A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.05), 0.850 (0.06), 1.196 (0.08), 1.234 (0.17), 1.289 (0.08), 1.307 (0.33), 1.311 (0.43), 1.356 (16.00), 1.369 (0.64), 1.397 (5.74), 1.512 (0.08), 1.607 (0.50), 1.672 (0.95), 1.881 (0.06), 1.901 (0.09), 1.920 (0.12), 1.937 (0.14), 1.954 (0.18), 2.027 (0.16), 2.042 (0.21), 2.056 (0.20), 2.079 (1.01), 2.093 (0.71), 2.114 (0.39), 2.133 (1.36), 2.175 (0.13), 2.195 (0.07), 2.240 (0.10), 2.294 (0.03), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 2.694 (0.32), 3.137 (1.23), 3.284 (0.10), 3.516 (0.18), 3.661 (0.08), 3.676 (0.13), 3.693 (0.24), 3.709 (0.30), 3.727 (0.24), 3.746 (0.21), 3.765 (0.17), 3.799 (0.06), 7.019 (0.42), 7.039 (0.45), 7.060 (0.33), 7.089 (0.29), 7.111 (0.42), 7.135 (0.31), 7.244 (0.63), 7.357 (0.17), 7.378 (0.33), 7.395 (0.31), 7.415 (0.15), 7.428 (0.34), 7.485 (0.11), 7.627 (0.32), 7.650 (1.43), 7.659 (0.90), 7.664 (0.80), 7.682 (0.20), 7.686 (0.21), 8.772 (0.23), 8.787 (0.45), 8.801 (0.22).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(810mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例190A及び191A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×30mm;流量:90mL/分;注入:0.3mL;UV検出:210nm、温度:40℃;溶離液:15%メタノール/85%二酸化炭素;運転時間6分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例189Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物810mg(純度96%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.47分; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (5.96), 0.908 (13.53), 0.926 (6.80), 1.034 (0.52), 1.062 (1.29), 1.085 (1.31), 1.114 (0.57), 1.240 (1.11), 1.256 (2.40), 1.274 (3.14), 1.283 (2.64), 1.291 (2.25), 1.301 (1.76), 1.558 (1.43), 1.604 (1.33), 1.635 (1.24), 1.665 (0.54), 1.745 (1.84), 1.779 (1.51), 1.813 (1.49), 1.835 (2.39), 1.854 (2.18), 1.877 (1.62), 2.033 (1.16), 2.048 (3.43), 2.077 (3.31), 2.085 (3.74), 2.093 (4.43), 2.124 (16.00), 2.138 (2.92), 2.162 (0.92), 2.402 (0.93), 2.429 (1.47), 2.701 (0.89), 2.730 (1.56), 2.757 (0.85), 3.484 (2.87), 3.515 (2.61), 3.596 (1.53), 3.661 (1.81), 3.675 (2.56), 7.254 (1.40), 7.271 (3.10), 7.289 (2.16), 7.355 (1.92), 7.374 (3.34), 7.392 (1.74), 7.438 (4.62), 7.458 (4.18), 7.481 (4.49), 7.500 (3.11), 7.624 (1.31), 7.647 (11.41), 7.671 (0.73), 7.675 (0.82), 8.697 (1.73), 8.712 (3.17), 8.726 (1.55), 12.043 (3.31).
実施例191A
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例189Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物159mg(純度100%、ee94%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.47分; MS (ESIneg): m/z = 664/666 [M+H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.197 (0.07), 1.290 (0.06), 1.311 (0.12), 1.356 (16.00), 1.513 (0.08), 1.608 (0.51), 1.672 (0.99), 1.955 (0.20), 2.043 (0.23), 2.056 (0.21), 2.079 (1.09), 2.093 (0.76), 2.134 (1.45), 3.138 (1.29), 3.518 (0.20), 3.676 (0.14), 3.694 (0.25), 3.709 (0.31), 3.727 (0.26), 3.747 (0.24), 3.765 (0.19), 7.019 (0.44), 7.040 (0.49), 7.061 (0.33), 7.089 (0.29), 7.112 (0.45), 7.136 (0.33), 7.245 (0.65), 7.358 (0.17), 7.378 (0.34), 7.395 (0.32), 7.416 (0.16), 7.429 (0.36), 7.489 (0.12), 7.628 (0.33), 7.650 (1.42), 7.659 (0.88), 7.664 (0.86), 7.682 (0.19), 7.686 (0.22), 8.772 (0.24), 8.787 (0.47), 8.802 (0.24).
実施例192A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例116A(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
実施例116Aからのジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物、2.53g、実施例116A)をエタノール(60mL)に取り、濾過し、最初に、キラル相での分取SFC[カラム:Daicel Chiralpak OX−H、5μm、250mm×30mm;流量:125mL/分;注入:0.6mL;温度38℃、UV検出210nm、溶離液:80%二酸化炭素/20%エタノール;運転時間19分、定組成]による予備分離を行った。一つの混合分画(ピーク1)及び二つの十分に純粋な分画(ピーク2及びピーク3、実施例194A及び195A参照)を得た。混合分画(ピーク1)を、分取SFC[カラム:Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:0.35mL;温度40℃、UV検出210nm、溶離液:76%二酸化炭素/24%エタノール;運転時間10.5分、定組成](実施例192A及び193A参照)によって精製した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、各残留物を凍結乾燥した。
上記の混合分画(ピーク1、上記参照)のジアステレオマー分離で、標題化合物485mg(純度100%、ee>99%)を最初に溶出するジアステレオマー(ピーク1−1)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.66分; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.370 (16.00), 1.639 (0.22), 1.795 (0.34), 1.815 (0.41), 1.837 (0.27), 1.898 (0.35), 1.917 (0.31), 1.948 (0.22), 2.027 (0.17), 2.047 (0.24), 2.055 (0.24), 2.075 (1.54), 2.087 (0.82), 2.104 (0.33), 2.110 (0.30), 2.145 (1.93), 3.092 (0.24), 3.160 (0.26), 3.177 (0.25), 3.292 (0.20), 3.341 (0.17), 3.380 (0.23), 3.437 (0.22), 3.589 (0.26), 3.678 (0.51), 4.817 (0.18), 4.937 (0.18), 7.252 (0.21), 7.271 (0.50), 7.289 (0.36), 7.352 (0.30), 7.371 (0.55), 7.389 (0.29), 7.439 (0.71), 7.459 (0.59), 7.482 (0.67), 7.501 (0.56), 7.648 (0.27), 7.670 (1.50), 7.677 (1.05), 7.681 (0.86), 7.699 (0.17), 7.704 (0.18), 8.712 (0.27), 8.727 (0.54), 8.741 (0.26).
実施例193A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例192Aにおける上記の混合分画(ピーク1、上記参照)のジアステレオマー分離で、標題化合物437mg(純度100%、ee>99%)を2番目に溶出するジアステレオマー(ピーク1−2)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.66分; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (16.00), 1.644 (0.19), 1.802 (0.30), 1.814 (0.35), 1.837 (0.23), 1.900 (0.32), 1.921 (0.26), 1.947 (0.16), 2.046 (0.20), 2.055 (0.21), 2.075 (1.37), 2.087 (0.76), 2.104 (0.30), 2.110 (0.28), 2.144 (1.53), 3.102 (0.22), 3.148 (0.23), 3.164 (0.22), 3.295 (0.18), 3.324 (0.30), 3.377 (0.21), 3.434 (0.19), 3.586 (0.23), 3.676 (0.39), 7.254 (0.19), 7.273 (0.44), 7.292 (0.31), 7.354 (0.27), 7.373 (0.49), 7.391 (0.25), 7.439 (0.64), 7.441 (0.64), 7.459 (0.54), 7.484 (0.60), 7.503 (0.51), 7.648 (0.25), 7.670 (1.41), 7.676 (0.97), 7.681 (0.83), 7.703 (0.17), 8.712 (0.24), 8.726 (0.46), 8.740 (0.23).
実施例194A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー3)
実施例192Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物593mg(純度100%)を、第3に溶出するジアステレオマー(ピーク3)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.69分; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.40), 0.008 (0.38), 1.369 (16.00), 1.640 (0.16), 1.795 (0.24), 1.813 (0.29), 1.836 (0.19), 1.897 (0.25), 1.918 (0.22), 2.047 (0.17), 2.053 (0.17), 2.074 (1.13), 2.086 (0.61), 2.103 (0.24), 2.109 (0.23), 2.144 (1.45), 2.523 (0.16), 3.092 (0.17), 3.161 (0.19), 3.178 (0.18), 3.380 (0.18), 3.438 (0.16), 3.589 (0.19), 3.677 (0.36), 7.254 (0.17), 7.272 (0.38), 7.289 (0.27), 7.292 (0.27), 7.354 (0.24), 7.372 (0.43), 7.391 (0.22), 7.439 (0.59), 7.441 (0.58), 7.458 (0.50), 7.462 (0.48), 7.480 (0.51), 7.484 (0.52), 7.500 (0.43), 7.503 (0.42), 7.648 (0.26), 7.670 (1.32), 7.677 (0.92), 7.682 (0.81), 7.704 (0.18), 8.712 (0.21), 8.726 (0.42), 8.741 (0.20).
実施例195A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー4)
実施例192Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物621mg(純度100%)を4番目に溶出するジアステレオマー(ピーク4)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.69分; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.038 (0.20), 1.056 (0.41), 1.073 (0.21), 1.369 (16.00), 1.644 (0.19), 1.795 (0.28), 1.814 (0.34), 1.837 (0.22), 1.900 (0.32), 1.921 (0.26), 1.948 (0.16), 2.045 (0.19), 2.054 (0.21), 2.075 (1.31), 2.087 (0.75), 2.103 (0.29), 2.109 (0.28), 2.143 (1.52), 3.101 (0.22), 3.147 (0.23), 3.162 (0.33), 3.175 (0.25), 3.376 (0.21), 3.426 (0.26), 3.438 (0.22), 3.456 (0.17), 3.585 (0.22), 3.675 (0.39), 7.255 (0.19), 7.273 (0.43), 7.291 (0.30), 7.354 (0.26), 7.373 (0.48), 7.392 (0.25), 7.441 (0.63), 7.459 (0.52), 7.484 (0.59), 7.501 (0.50), 7.648 (0.26), 7.670 (1.41), 7.676 (0.95), 7.681 (0.82), 7.699 (0.16), 7.703 (0.17), 8.711 (0.24), 8.726 (0.47), 8.740 (0.23).
実施例196A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例138A(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
実施例138Aからのジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物、364mg、実施例138A)をメタノール及びアセトニトリル(5mL)の混合物に取り、キラル相での分取SFC[カラム:Daicel Chiralpak OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:0.35mL;温度40℃、UV検出210nm、溶離液:86%二酸化炭素/14%エタノール;運転時間15分、定組成]によって精製した。一つの混合分画(ピーク1)及び二つの十分に純粋な分画(ピーク2及びピーク3、実施例196A及び197A参照)を得た。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、各残留物を凍結乾燥した。混合分画(ピーク1)を、実施例191に記載の反応で直接用いた。
記載のジアステレオマー分離で、標題化合物72mg(純度100%、ee>99%)をピーク2として得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.45分; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.323 (0.17), 1.347 (16.00), 1.650 (0.21), 1.813 (0.20), 1.875 (0.22), 1.907 (0.50), 1.921 (0.44), 1.953 (0.29), 1.973 (0.18), 1.992 (0.39), 2.005 (0.26), 2.015 (0.49), 2.027 (0.37), 2.035 (0.42), 2.057 (0.32), 2.095 (0.29), 2.108 (0.18), 2.126 (0.24), 2.143 (0.25), 2.180 (1.55), 3.114 (0.24), 3.174 (0.25), 3.190 (0.24), 3.340 (0.48), 3.359 (0.23), 3.395 (0.23), 3.452 (0.21), 3.631 (0.18), 3.646 (0.22), 3.667 (0.23), 3.684 (0.25), 3.700 (0.19), 4.824 (0.17), 4.943 (0.17), 7.462 (0.34), 7.481 (0.58), 7.500 (0.35), 7.661 (0.24), 7.683 (1.73), 7.707 (0.62), 7.722 (1.07), 7.738 (0.99), 7.753 (0.27), 8.768 (0.26), 8.783 (0.53), 8.797 (0.25).
実施例197A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例196Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物72mg(純度100%、ee>99%)をピーク3として得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.45分; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.324 (0.18), 1.347 (16.00), 1.652 (0.22), 1.812 (0.20), 1.830 (0.18), 1.907 (0.53), 1.920 (0.46), 1.944 (0.28), 1.953 (0.30), 1.974 (0.19), 1.992 (0.41), 2.016 (0.56), 2.027 (0.39), 2.034 (0.45), 2.056 (0.33), 2.095 (0.29), 2.108 (0.20), 2.126 (0.25), 2.143 (0.27), 2.179 (1.49), 3.117 (0.25), 3.172 (0.25), 3.187 (0.24), 3.341 (0.50), 3.359 (0.23), 3.394 (0.24), 3.452 (0.22), 3.628 (0.19), 3.644 (0.23), 3.671 (0.18), 3.688 (0.24), 3.704 (0.20), 4.823 (0.18), 4.942 (0.18), 7.463 (0.34), 7.482 (0.56), 7.500 (0.35), 7.660 (0.21), 7.682 (1.69), 7.708 (0.67), 7.722 (0.98), 7.738 (1.19), 7.754 (0.28), 8.766 (0.26), 8.780 (0.52), 8.795 (0.26).
実施例198A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例139A(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
実施例139Aからのジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物、548mg、677μmol、実施例139A)をメタノール(20mL)及びアセトニトリル(20mL)の混合物に取り、キラル相での分取SFC[カラム:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;注入:0.3mL;温度40℃、UV検出210nm、溶離液:80%二酸化炭素/20%メタノール;運転時間9.8分、定組成]によってジアステレオマーに分離した。四つの分画(ピーク1からピーク4、実施例198A及び201A参照)を得た。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、各残留物を凍結乾燥した。
記載のジアステレオマー分離で、標題化合物63mg(純度100%)を、最初に溶出するジアステレオマー(ピーク1)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 3.02分; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.93), 0.914 (2.23), 0.932 (1.13), 1.070 (0.18), 1.101 (0.20), 1.264 (0.37), 1.281 (0.50), 1.299 (0.36), 1.321 (0.27), 1.347 (16.00), 1.570 (0.23), 1.608 (0.22), 1.639 (0.18), 1.754 (0.27), 1.786 (0.18), 1.884 (0.36), 1.991 (0.29), 2.014 (0.51), 2.031 (0.44), 2.053 (0.32), 2.094 (0.28), 2.140 (1.02), 2.431 (0.21), 2.758 (0.27), 3.514 (0.39), 3.536 (0.35), 3.619 (0.19), 3.637 (0.21), 3.680 (0.17), 3.697 (0.29), 3.713 (0.24), 7.461 (0.35), 7.480 (0.56), 7.498 (0.33), 7.661 (2.27), 7.687 (0.30), 7.706 (0.58), 7.714 (0.73), 7.724 (0.54), 7.735 (1.21), 7.755 (0.27), 8.755 (0.24), 8.770 (0.47), 8.785 (0.24).
実施例199A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例198Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物57mg(純度100%)を、第2に溶出するジアステレオマー(ピーク2)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 3.03分; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.88), 0.914 (2.18), 0.932 (1.09), 1.073 (0.17), 1.102 (0.18), 1.263 (0.32), 1.281 (0.45), 1.293 (0.39), 1.310 (0.31), 1.346 (16.00), 1.570 (0.20), 1.612 (0.19), 1.643 (0.17), 1.753 (0.24), 1.786 (0.16), 1.853 (0.24), 1.886 (0.33), 1.917 (0.16), 1.993 (0.27), 2.014 (0.51), 2.029 (0.56), 2.050 (0.27), 2.113 (0.18), 2.133 (0.26), 2.168 (1.42), 2.444 (0.23), 2.473 (0.16), 2.753 (0.22), 3.508 (0.36), 3.540 (0.33), 3.621 (0.18), 3.637 (0.21), 3.684 (0.21), 3.699 (0.18), 7.461 (0.27), 7.480 (0.46), 7.499 (0.28), 7.660 (2.23), 7.687 (0.27), 7.707 (0.49), 7.720 (0.80), 7.737 (1.06), 7.754 (0.23), 8.754 (0.23), 8.769 (0.47), 8.784 (0.22).
実施例200A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー3)
実施例198Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物72mg(純度100%)を、第3に溶出するジアステレオマー(ピーク3)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.90), 0.913 (2.13), 0.932 (1.03), 1.071 (0.16), 1.093 (0.17), 1.246 (0.17), 1.263 (0.36), 1.281 (0.46), 1.287 (0.39), 1.298 (0.36), 1.306 (0.38), 1.312 (0.35), 1.322 (0.43), 1.347 (16.00), 1.570 (0.21), 1.596 (0.19), 1.606 (0.19), 1.753 (0.23), 1.850 (0.24), 1.884 (0.32), 1.991 (0.27), 2.014 (0.46), 2.032 (0.37), 2.053 (0.27), 2.094 (0.27), 2.139 (0.86), 2.432 (0.18), 2.755 (0.23), 3.505 (0.34), 3.515 (0.35), 3.535 (0.30), 3.619 (0.18), 3.636 (0.19), 3.697 (0.25), 3.713 (0.21), 7.461 (0.32), 7.479 (0.48), 7.497 (0.28), 7.639 (0.19), 7.661 (2.09), 7.666 (1.01), 7.688 (0.28), 7.706 (0.54), 7.714 (0.66), 7.724 (0.49), 7.735 (1.00), 7.755 (0.22), 8.755 (0.22), 8.770 (0.40), 8.785 (0.19).
実施例201A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー4)
実施例198Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物62mg(純度100%)を4番目に溶出するジアステレオマー(ピーク4)として得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63分; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.96), 0.914 (2.24), 0.932 (1.16), 1.072 (0.21), 1.101 (0.22), 1.246 (0.17), 1.263 (0.37), 1.280 (0.53), 1.292 (0.48), 1.310 (0.38), 1.346 (16.00), 1.569 (0.24), 1.612 (0.23), 1.643 (0.21), 1.753 (0.29), 1.784 (0.20), 1.862 (0.29), 1.884 (0.41), 1.992 (0.32), 2.013 (0.61), 2.028 (0.66), 2.049 (0.32), 2.098 (0.17), 2.112 (0.22), 2.132 (0.29), 2.167 (1.77), 2.415 (0.18), 2.443 (0.29), 2.501 (6.18), 2.754 (0.27), 3.508 (0.44), 3.538 (0.40), 3.619 (0.22), 3.637 (0.25), 3.652 (0.17), 3.666 (0.18), 3.682 (0.27), 3.699 (0.21), 7.461 (0.32), 7.480 (0.54), 7.499 (0.33), 7.659 (2.38), 7.686 (0.30), 7.706 (0.57), 7.720 (0.97), 7.736 (1.22), 7.753 (0.27), 8.754 (0.27), 8.768 (0.55), 8.783 (0.27).
実施例202A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例140A(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
実施例140Aからのジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物、455mg、実施例140A)をメタノール及びアセトニトリルの混合物(6mL)に取り、キラル相での分取SFC[カラム:Daicel Chiralpak OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:0.25mL;温度40℃、UV検出210nm、溶離液:89%二酸化炭素/11%エタノール;運転時間19分、定組成]によって精製した。一つの混合分画(ピーク1)及び二つの十分に純粋な分画(ピーク2及びピーク3、実施例202A及び203A参照)を得た。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、各残留物を凍結乾燥した。混合分画(ピーク1)を、実施例199に記載の反応で直接用いた。
記載のジアステレオマー分離で、標題化合物80mg(純度100%)をピーク2として得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59分; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.927 (1.56), 0.943 (1.58), 1.085 (0.17), 1.116 (0.17), 1.324 (0.18), 1.347 (16.00), 1.662 (0.17), 1.737 (0.30), 1.772 (0.30), 1.798 (0.37), 1.828 (0.23), 1.908 (0.16), 1.990 (0.27), 2.013 (0.47), 2.031 (0.39), 2.052 (0.28), 2.097 (0.16), 2.111 (0.18), 2.130 (0.24), 2.166 (1.28), 2.465 (0.25), 2.723 (0.25), 3.454 (0.25), 3.480 (0.47), 3.510 (0.23), 3.640 (0.19), 3.659 (0.21), 3.677 (0.22), 3.694 (0.17), 7.462 (0.29), 7.481 (0.47), 7.500 (0.29), 7.661 (2.16), 7.688 (0.27), 7.707 (0.48), 7.721 (0.89), 7.737 (0.91), 7.752 (0.24), 8.757 (0.21), 8.772 (0.44), 8.787 (0.21).
実施例203A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例202Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物82mg(純度100%)をピーク3として得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59分; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.928 (1.80), 0.944 (1.86), 1.087 (0.22), 1.115 (0.23), 1.324 (0.21), 1.347 (16.00), 1.635 (0.20), 1.665 (0.23), 1.738 (0.39), 1.771 (0.38), 1.798 (0.48), 1.829 (0.30), 1.889 (0.20), 1.898 (0.20), 1.909 (0.22), 1.920 (0.21), 1.990 (0.33), 2.013 (0.63), 2.030 (0.55), 2.052 (0.35), 2.099 (0.18), 2.114 (0.23), 2.133 (0.28), 2.174 (1.76), 2.440 (0.22), 2.469 (0.35), 2.694 (0.17), 2.722 (0.30), 2.751 (0.16), 3.455 (0.35), 3.482 (0.62), 3.513 (0.29), 3.619 (0.21), 3.634 (0.24), 3.683 (0.26), 3.698 (0.21), 7.463 (0.34), 7.482 (0.56), 7.501 (0.34), 7.661 (2.34), 7.688 (0.31), 7.707 (0.59), 7.722 (1.10), 7.737 (1.07), 7.752 (0.29), 8.759 (0.29), 8.774 (0.57), 8.788 (0.28).
実施例204A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例153A(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
実施例153Aからのジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物、359mg、486μmol、実施例153A)を、分取HPLC[方法1:カラム:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;温度25℃、溶離液:90%ヘプタン/10%エタノール;UV検出255nm、定組成;方法2:カラム:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;温度25℃、溶離液:90%ヘプタン/10%イソプロパノール、UV検出255nm、定組成]によってジアステレオマーに分離した。四つの分画(ピーク1からピーク4、実施例204A及び207A参照)を得た。合わせた標的分画を、各場合で濃縮した(条件:25℃、49mbar)。
記載のジアステレオマー分離で、標題化合物85mg(純度90%、ee>98%)を、最初に溶出するジアステレオマー(ピーク1)として得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.80), 1.258 (0.70), 1.301 (0.94), 1.336 (0.21), 1.360 (16.00), 1.381 (0.64), 1.646 (0.25), 1.808 (0.42), 1.831 (0.39), 1.855 (0.23), 1.903 (0.37), 1.922 (0.32), 1.954 (0.23), 2.036 (0.29), 2.068 (1.52), 2.089 (0.32), 2.156 (1.22), 2.222 (0.27), 3.106 (0.24), 3.168 (0.25), 3.186 (0.25), 3.333 (0.33), 3.352 (0.27), 3.388 (0.45), 3.413 (0.20), 3.445 (0.21), 3.619 (0.28), 3.634 (0.50), 3.650 (0.49), 3.666 (0.27), 4.820 (0.18), 4.940 (0.19), 7.363 (0.48), 7.379 (0.23), 7.386 (0.26), 7.399 (0.90), 7.411 (0.64), 7.417 (0.60), 7.422 (0.70), 7.495 (0.17), 7.547 (0.52), 7.559 (0.48), 7.570 (0.36), 7.656 (0.27), 7.678 (1.54), 7.685 (1.05), 7.689 (0.93), 7.707 (0.21), 8.736 (0.25), 8.751 (0.50), 8.765 (0.25).
実施例205A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例204Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物85mg(純度100%、ee97%)を、第2に溶出するジアステレオマー(ピーク2)として得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.853 (0.18), 1.234 (1.31), 1.249 (0.44), 1.259 (1.44), 1.299 (1.16), 1.326 (0.17), 1.336 (0.40), 1.360 (16.00), 1.381 (0.22), 1.646 (0.21), 1.808 (0.39), 1.831 (0.36), 1.856 (0.20), 1.903 (0.32), 1.924 (0.27), 1.951 (0.18), 2.036 (0.27), 2.067 (1.41), 2.090 (0.29), 2.156 (1.05), 3.109 (0.21), 3.164 (0.22), 3.179 (0.21), 3.337 (0.29), 3.356 (0.26), 3.387 (0.42), 3.412 (0.16), 3.444 (0.19), 3.618 (0.24), 3.635 (0.44), 3.651 (0.38), 3.671 (0.21), 4.938 (0.16), 7.363 (0.45), 7.388 (0.19), 7.400 (0.79), 7.412 (0.61), 7.418 (0.58), 7.424 (0.68), 7.548 (0.45), 7.560 (0.40), 7.571 (0.33), 7.656 (0.24), 7.678 (1.42), 7.684 (1.00), 7.689 (0.87), 7.707 (0.18), 7.711 (0.19), 8.736 (0.22), 8.751 (0.44), 8.765 (0.23).
実施例206A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー3)
実施例204Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物79mg(純度98%、ee>98%)を、第3に溶出するジアステレオマー(ピーク3)として得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.644 (0.23), 1.808 (0.45), 1.830 (0.42), 1.854 (0.24), 1.901 (0.38), 1.922 (0.32), 1.953 (0.23), 2.036 (0.38), 2.067 (1.64), 2.089 (0.34), 2.156 (1.32), 3.100 (0.25), 3.168 (0.28), 3.185 (0.26), 3.332 (0.40), 3.353 (0.30), 3.388 (0.49), 3.413 (0.21), 3.445 (0.23), 3.620 (0.33), 3.634 (0.56), 3.649 (0.52), 3.666 (0.26), 4.820 (0.18), 4.939 (0.19), 7.363 (0.47), 7.386 (0.25), 7.399 (0.89), 7.410 (0.66), 7.417 (0.62), 7.422 (0.72), 7.495 (0.17), 7.547 (0.53), 7.559 (0.45), 7.570 (0.37), 7.656 (0.31), 7.678 (1.54), 7.684 (0.98), 7.688 (0.86), 7.711 (0.16), 8.737 (0.29), 8.751 (0.53), 8.765 (0.25).
実施例207A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー4)
実施例204Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物79mg(純度100%、ee>99%)を4番目に溶出するジアステレオマー(ピーク4)として得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.20), 1.258 (0.18), 1.360 (16.00), 1.646 (0.22), 1.789 (0.23), 1.808 (0.43), 1.831 (0.41), 1.855 (0.23), 1.903 (0.36), 1.923 (0.30), 1.953 (0.20), 2.036 (0.30), 2.068 (1.63), 2.090 (0.33), 2.156 (1.21), 3.110 (0.24), 3.169 (0.27), 3.335 (0.42), 3.356 (0.32), 3.387 (0.49), 3.412 (0.20), 3.443 (0.22), 3.618 (0.28), 3.635 (0.50), 3.652 (0.43), 3.670 (0.24), 4.819 (0.17), 4.938 (0.17), 7.363 (0.46), 7.388 (0.20), 7.400 (0.86), 7.412 (0.65), 7.418 (0.63), 7.423 (0.73), 7.435 (0.16), 7.486 (0.17), 7.548 (0.49), 7.560 (0.44), 7.571 (0.36), 7.656 (0.26), 7.678 (1.51), 7.684 (1.05), 7.688 (0.92), 7.711 (0.17), 8.737 (0.26), 8.752 (0.50), 8.766 (0.25).
実施例208A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例154A(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
実施例154Aからのジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物、458mg、648μmol、実施例154A)をメタノール(12mL)及びアセトニトリル(5mL)の混合物に取り、キラル相での分取SFC[カラム:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:0.3mL;温度40℃、UV検出210nm、溶離液:88%二酸化炭素/12%メタノール;運転時間9.5分、定組成]によってジアステレオマーに分離した。四つの分画(ピーク1からピーク4、実施例208A及び211A参照)を得た。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、各残留物を凍結乾燥した。
記載のジアステレオマー分離で、標題化合物64mg(純度99%、ee>95%)を、最初に溶出するジアステレオマー(ピーク1)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 3.05分; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.87), 0.912 (2.16), 0.930 (1.06), 1.069 (0.16), 1.098 (0.17), 1.260 (0.35), 1.278 (0.46), 1.301 (0.60), 1.315 (0.18), 1.360 (16.00), 1.382 (0.29), 1.565 (0.20), 1.600 (0.18), 1.751 (0.23), 1.784 (0.23), 1.802 (0.23), 1.827 (0.20), 1.854 (0.28), 1.881 (0.19), 2.033 (0.24), 2.065 (1.20), 2.089 (0.38), 2.118 (0.69), 2.422 (0.17), 2.755 (0.23), 3.370 (0.19), 3.388 (0.19), 3.497 (0.33), 3.525 (0.32), 3.609 (0.23), 3.625 (0.27), 3.644 (0.26), 3.661 (0.28), 3.679 (0.23), 7.356 (0.37), 7.383 (0.18), 7.396 (0.70), 7.408 (0.57), 7.414 (0.51), 7.420 (0.62), 7.549 (0.44), 7.555 (0.28), 7.562 (0.37), 7.573 (0.32), 7.635 (0.19), 7.657 (1.45), 7.664 (0.92), 8.725 (0.20), 8.740 (0.38), 8.754 (0.20).
実施例209A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例208Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物を48mg(純度100%、ee>95%)、第2に溶出するジアステレオマー(ピーク2)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 3.05分; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.84), 0.912 (2.08), 0.930 (1.04), 1.070 (0.16), 1.101 (0.17), 1.261 (0.31), 1.270 (0.28), 1.279 (0.42), 1.287 (0.37), 1.297 (0.32), 1.325 (0.18), 1.361 (16.00), 1.564 (0.19), 1.607 (0.18), 1.640 (0.17), 1.749 (0.23), 1.784 (0.22), 1.803 (0.23), 1.828 (0.21), 1.854 (0.28), 1.883 (0.20), 2.033 (0.26), 2.047 (0.31), 2.067 (1.23), 2.092 (0.29), 2.144 (1.08), 2.437 (0.20), 2.749 (0.20), 3.370 (0.20), 3.388 (0.20), 3.499 (0.35), 3.530 (0.33), 3.617 (0.27), 3.632 (0.46), 3.647 (0.43), 3.663 (0.22), 7.359 (0.37), 7.385 (0.17), 7.398 (0.72), 7.410 (0.57), 7.416 (0.53), 7.421 (0.65), 7.547 (0.42), 7.560 (0.36), 7.571 (0.30), 7.634 (0.16), 7.657 (1.61), 7.663 (0.91), 8.725 (0.22), 8.739 (0.44), 8.754 (0.22).
実施例210A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー3)
実施例208Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物59mg(純度98%、ee>93%)を、第3に溶出するジアステレオマー(ピーク3)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 3.05分; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.89), 0.912 (2.18), 0.930 (1.08), 1.069 (0.17), 1.091 (0.17), 1.261 (0.36), 1.278 (0.48), 1.296 (0.34), 1.315 (0.18), 1.361 (16.00), 1.565 (0.21), 1.601 (0.20), 1.633 (0.16), 1.750 (0.23), 1.784 (0.23), 1.802 (0.24), 1.828 (0.22), 1.853 (0.30), 1.880 (0.20), 2.033 (0.26), 2.065 (1.28), 2.090 (0.38), 2.119 (0.72), 2.422 (0.18), 2.754 (0.24), 3.371 (0.20), 3.388 (0.20), 3.495 (0.35), 3.526 (0.33), 3.610 (0.24), 3.625 (0.29), 3.643 (0.28), 3.662 (0.28), 3.679 (0.24), 7.356 (0.38), 7.396 (0.72), 7.408 (0.57), 7.414 (0.52), 7.420 (0.65), 7.550 (0.45), 7.555 (0.29), 7.562 (0.38), 7.573 (0.33), 7.635 (0.19), 7.657 (1.52), 7.665 (0.91), 8.726 (0.20), 8.740 (0.41), 8.754 (0.20).
実施例211A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー4)
実施例208Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物65mg(純度100%、ee>95%)を4番目に溶出するジアステレオマー(ピーク4)として得た。
LC-MS (方法1): Rt = 3.05分; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.99), 0.912 (2.18), 0.930 (1.09), 1.071 (0.20), 1.092 (0.21), 1.261 (0.41), 1.269 (0.39), 1.279 (0.52), 1.287 (0.46), 1.297 (0.39), 1.305 (0.36), 1.325 (0.40), 1.361 (16.00), 1.565 (0.24), 1.607 (0.22), 1.639 (0.20), 1.749 (0.29), 1.784 (0.27), 1.803 (0.29), 1.828 (0.28), 1.854 (0.36), 1.884 (0.23), 2.033 (0.35), 2.048 (0.45), 2.066 (1.46), 2.092 (0.36), 2.144 (1.32), 2.408 (0.17), 2.436 (0.27), 2.747 (0.25), 3.369 (0.25), 3.387 (0.25), 3.498 (0.46), 3.529 (0.40), 3.618 (0.36), 3.632 (0.57), 3.648 (0.52), 3.663 (0.26), 7.359 (0.46), 7.385 (0.25), 7.398 (0.86), 7.410 (0.67), 7.416 (0.62), 7.421 (0.72), 7.434 (0.20), 7.466 (0.19), 7.547 (0.50), 7.560 (0.42), 7.571 (0.34), 7.633 (0.22), 7.656 (1.87), 8.725 (0.29), 8.740 (0.51), 8.754 (0.24).
実施例212A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例155A(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
実施例155Aからのジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー混合物、539mg、781μmol、実施例155A)を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralcel AD−H、5μm、250mm×20mm;流量:7mL/分;温度25℃、UV検出240nm、溶離液:95%ヘプタン/5%イソプロパノール;定組成]によってジアステレオマーに分離した。四つの分画(ピーク1からピーク4、実施例212A及び215A参照)を得た。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、それぞれを、同じ方法によって1〜3回再精製し、次に濃縮し(40℃のロータリーエバポレータ)、真空乾燥した。
記載のジアステレオマー分離で、標題化合物55mg(純度100%)を、最初に溶出するジアステレオマー(ピーク1)として得た。
実施例213A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例212Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物54mg(純度100%)を、第2に溶出するジアステレオマー(ピーク2)として得た。
実施例214A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー3)
実施例212Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物43mg(純度100%)を、第3に溶出するジアステレオマー(ピーク3)として得た。
実施例215A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ジアステレオマー4)
実施例212Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物53mg(純度100%)を4番目に溶出するジアステレオマー(ピーク4)として得た。
実施例216A
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
[構造式については、実施例162A(ラセミ体)を参照する。]
からのエナンチオマーの分離実施例162A:
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体、185mg、269μmol、実施例162A)を、キラル相での分取SFC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×30mm;流量:120mL/分;温度25℃、UV検出230nm、溶離液:85%ヘプタン/15%イソプロパノール;定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を、30℃/30mbarでそれぞれ濃縮した。
記載のエナンチオマー分離で、標題化合物85mg(純度98%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.22), 1.311 (0.16), 1.362 (16.00), 1.884 (0.53), 2.066 (0.38), 2.083 (0.51), 2.099 (0.52), 2.115 (0.43), 2.137 (0.79), 2.165 (2.62), 3.172 (0.64), 3.451 (0.40), 3.480 (0.76), 3.509 (0.38), 3.699 (0.23), 3.774 (0.26), 7.295 (0.27), 7.306 (0.28), 7.321 (0.21), 7.332 (0.19), 7.390 (0.16), 7.402 (0.20), 7.412 (0.27), 7.423 (0.26), 7.682 (0.31), 7.704 (1.50), 7.712 (0.98), 7.717 (0.88), 7.735 (0.19), 7.739 (0.20), 8.815 (0.22), 8.830 (0.41), 8.844 (0.21).
実施例217A
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例216Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物85mg(純度100%、ee>98%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.31), 1.361 (16.00), 1.884 (0.70), 1.975 (0.18), 2.082 (0.68), 2.098 (0.69), 2.115 (0.58), 2.137 (1.03), 2.164 (3.20), 3.172 (0.85), 3.451 (0.49), 3.480 (0.92), 3.508 (0.47), 3.699 (0.31), 3.773 (0.36), 7.271 (0.16), 7.282 (0.19), 7.295 (0.34), 7.305 (0.35), 7.320 (0.26), 7.331 (0.23), 7.391 (0.21), 7.412 (0.34), 7.422 (0.33), 7.444 (0.17), 7.681 (0.34), 7.704 (1.55), 7.712 (1.11), 7.716 (0.97), 7.735 (0.21), 7.739 (0.22), 8.829 (0.52).
実施例218A
tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
[構造式については、実施例166A(ラセミ体)を参照する。]
実施例166Aからのエナンチオマーの分離:
(+/−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体、489mg、735μmol、実施例166A)を、キラル相での分取SFC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:0.3mL;温度40℃、UV検出210nm、溶離液:85%ヘプタン/15%イソプロパノール;運転時間13分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。
記載のエナンチオマー分離で、標題化合物39mg(純度93%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.371 (1.06), 1.603 (1.40), 1.780 (0.84), 2.080 (0.23), 2.133 (1.95), 2.150 (0.79), 3.492 (1.08), 3.506 (1.58), 3.521 (1.04), 3.706 (0.25), 7.278 (0.16), 7.290 (0.27), 7.302 (0.27), 7.316 (0.21), 7.327 (0.19), 7.408 (0.31), 7.420 (0.29), 7.532 (0.64), 7.554 (1.12), 7.602 (0.66), 7.607 (0.60), 7.624 (0.35), 7.629 (0.34), 8.788 (0.31).
実施例219A
tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例218Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物32mg(純度93%、ee89%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.309 (0.17), 1.361 (16.00), 1.603 (1.35), 1.780 (0.81), 2.066 (0.24), 2.082 (0.22), 2.103 (0.22), 2.134 (1.94), 2.151 (0.80), 3.492 (1.06), 3.507 (1.53), 3.521 (1.01), 3.711 (0.25), 7.278 (0.16), 7.290 (0.27), 7.301 (0.27), 7.316 (0.22), 7.327 (0.19), 7.386 (0.20), 7.398 (0.24), 7.408 (0.31), 7.419 (0.29), 7.532 (0.60), 7.555 (1.06), 7.602 (0.61), 7.607 (0.55), 7.624 (0.34), 7.630 (0.32), 8.775 (0.18), 8.789 (0.32).
実施例220A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例187A(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
実施例187Aからのジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物、294mg、419μmol、実施例187A)を、キラル相での3種類の異なる分離方法を用いる分取HPLC[方法1:カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;流量:14mL/分;温度25℃、UV検出240nm、溶離液:90%ヘプタン/10%イソプロパノール;定組成;方法2:カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;流量:9mL/分;温度25℃、UV検出240nm、溶離液:100%エタノール;方法3:カラム:Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250mm×20mm;流量:9mL/分;温度25℃、UV検出240nm、溶離液:90%ヘプタン/10%イソプロパノール;定組成]によってジアステレオマーに分離した。四つの分画(実施例219A及び222A参照)を得たが、ピークの順序は場合により、使用した分取分離方法によって決まるものであった。実施例219Aから222Aの順序は、次の分析HPLC法:カラム:Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250mm×4.6mm;流量:0.3mL/分;温度25℃、UV検出240nm、溶離液:90%ヘプタン/10%イソプロパノール;定組成におけるピーク1から4の溶出順序と相関している。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し(40℃でのロータリーエバポレータ)、次に真空乾燥した。
記載のジアステレオマー分離で、標題化合物14mg(純度100%)を得た(分析HPLCでのピーク1、上記参照)。
実施例221A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例220Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物17mg(純度100%)を得た(分析HPLCでのピーク2、実施例220A参照)。
実施例222A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー3)
実施例220Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物32mg(純度100%)を得た(分析HPLCでのピーク3、実施例220A参照)。
実施例223A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー4)
実施例220Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物27mg(純度94%)を得た(分析HPLCでのピーク4、実施例220A参照)。
実施例224A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (16.00), 2.313 (0.86), 2.332 (1.28), 2.350 (0.44), 4.414 (0.63), 7.353 (0.40), 7.366 (0.62), 7.374 (0.51), 7.377 (0.49).
実施例225A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.29-7.04 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.111 (0.42), 1.354 (16.00), 2.012 (1.26), 2.025 (0.85), 2.728 (0.47), 2.736 (0.51), 2.747 (0.69), 2.751 (0.69).
実施例226A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.89 (t, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.82-7.40 (br. m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例227A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.73 (br t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 3.74-3.59 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 1H), 0.91 (t, 3H).
ジアステレオマー/エナンチオマーの分離:
標題化合物(316mg、490μmol)をメタノール(12mL)に溶かし、キラル相での分取SFC[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;注入:0.30mL;溶離液:82%二酸化炭素/18%メタノール;流量:80mL/分;温度40℃、UV検出210nm、運転時間6.1分、定組成]によってそれをジアステレオマーに分離することを試みた。三つの分画を得て(ピーク1から3)、そのうち、ピーク1を二つのジアステレオマー/エナンチオマーの混合物として得て(実施例228A参照)、ピーク2及びピーク3はそれぞれ別個のジアステレオマー(実施例229A及び230A参照)として得た。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、各残留物を凍結乾燥した。
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(二つのジアステレオマーの混合物)
実施例227Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物125mg(純度100%)を分画1(二つのジアステレオマーの混合物)として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.86), 0.908 (1.93), 0.923 (0.96), 1.084 (0.16), 1.090 (0.16), 1.244 (0.19), 1.258 (0.30), 1.272 (0.40), 1.281 (0.30), 1.286 (0.31), 1.294 (0.24), 1.372 (16.00), 1.560 (0.17), 1.748 (0.23), 1.754 (0.20), 1.774 (0.26), 1.799 (0.17), 1.848 (0.19), 1.873 (0.18), 2.010 (0.19), 2.025 (0.20), 2.085 (0.63), 2.099 (1.07), 2.104 (0.83), 2.113 (1.02), 2.741 (0.18), 3.340 (1.17), 3.358 (0.24), 3.360 (0.22), 3.494 (0.35), 3.512 (0.29), 3.642 (0.21), 3.651 (0.22), 7.122 (0.24), 7.203 (0.20), 7.212 (0.21), 7.222 (0.33), 7.231 (0.32), 7.240 (0.17), 7.289 (0.20), 7.296 (0.27), 7.304 (0.20), 7.632 (0.23), 7.649 (1.27), 7.655 (0.79), 7.658 (0.68), 8.725 (0.21), 8.736 (0.36), 8.747 (0.20).
実施例229A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー1)
実施例227Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物43mg(純度100%)をピーク2として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.894 (0.95), 0.909 (2.24), 0.924 (1.09), 1.084 (0.16), 1.090 (0.16), 1.244 (0.20), 1.258 (0.30), 1.272 (0.42), 1.286 (0.35), 1.294 (0.23), 1.372 (16.00), 1.560 (0.18), 1.567 (0.16), 1.748 (0.23), 1.754 (0.20), 1.773 (0.27), 1.786 (0.20), 1.792 (0.16), 1.800 (0.18), 1.806 (0.16), 1.849 (0.19), 1.873 (0.18), 2.010 (0.20), 2.024 (0.21), 2.051 (0.17), 2.085 (0.68), 2.098 (1.17), 2.111 (0.81), 2.743 (0.21), 3.494 (0.35), 3.511 (0.26), 3.631 (0.20), 3.642 (0.27), 3.689 (0.16), 7.122 (0.23), 7.203 (0.19), 7.212 (0.21), 7.221 (0.32), 7.231 (0.31), 7.240 (0.16), 7.277 (0.17), 7.283 (0.21), 7.288 (0.21), 7.295 (0.29), 7.302 (0.21), 7.306 (0.20), 7.313 (0.16), 7.632 (0.26), 7.650 (1.35), 7.655 (0.95), 7.659 (0.81), 7.673 (0.16), 7.677 (0.17), 8.723 (0.23), 8.734 (0.39), 8.746 (0.22).
実施例230A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー2)
実施例227Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物48mg(純度100%)をピーク3として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (1.06), 0.907 (2.36), 0.922 (1.19), 1.066 (0.21), 1.084 (0.22), 1.245 (0.24), 1.260 (0.41), 1.274 (0.54), 1.287 (0.40), 1.372 (16.00), 1.558 (0.23), 1.580 (0.20), 1.606 (0.21), 1.631 (0.22), 1.748 (0.31), 1.773 (0.34), 1.783 (0.30), 1.797 (0.25), 1.804 (0.22), 1.817 (0.20), 1.848 (0.26), 1.872 (0.25), 1.999 (0.20), 2.010 (0.25), 2.024 (0.25), 2.041 (0.18), 2.050 (0.19), 2.085 (0.75), 2.099 (1.24), 2.114 (1.70), 2.421 (0.19), 2.737 (0.25), 3.490 (0.48), 3.512 (0.43), 3.624 (0.19), 3.639 (0.29), 3.651 (0.40), 3.662 (0.30), 3.682 (0.23), 7.105 (0.16), 7.122 (0.32), 7.138 (0.21), 7.203 (0.24), 7.213 (0.27), 7.222 (0.40), 7.231 (0.39), 7.241 (0.20), 7.250 (0.18), 7.279 (0.22), 7.285 (0.27), 7.290 (0.28), 7.297 (0.37), 7.304 (0.28), 7.315 (0.20), 7.631 (0.27), 7.649 (1.49), 7.653 (1.13), 7.657 (0.93), 7.671 (0.18), 7.675 (0.18), 8.725 (0.30), 8.737 (0.53), 8.748 (0.28).
実施例231A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(2−メチルフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.494 (16.00), 2.146 (0.44), 2.148 (0.40), 2.382 (0.77), 2.411 (3.67), 2.491 (0.43), 2.522 (0.58), 3.702 (0.51), 7.241 (0.45), 7.279 (0.68), 7.288 (0.62).
実施例232A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2−メチルフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.517 (16.00), 2.171 (1.18), 2.178 (0.59), 2.432 (3.54), 3.574 (2.02), 7.250 (0.67), 7.254 (0.75), 7.256 (0.51), 7.400 (1.05), 8.286 (0.70).
実施例233A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−メチルフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例234A
(+/−)−5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−メチルフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例235A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(2−メトキシフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
(2−メトキシフェニル)アセトニトリル(2.00g、13.6mmol)のTHF(17mL)中溶液にアルゴン下に、−78℃で攪拌しながら、2M LDAのTHF中溶液(10mL、20mmol)を徐々に加えた。混合物を0℃とし、15分後、再度冷却し戻して−78℃とした。次に、それに、tert−ブチル3−ブロモプロパノエート(2.6mL、16mmol)を、攪拌しながら−78℃でゆっくり滴下した。混合物の攪拌を終夜続け、その間に冷却浴(ドライアイス/アセトン)を徐々に室温とした。次に、水を混合物に徐々に加え、それを酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g、Biotage Snap−Cartridge KP−Sil、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配93:7→6:4、Isolera One)によって前精製した。その後、分取HPLC(方法12)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物495mg(純度98%、理論値の13%)を得た。
方法B:
(2−メトキシフェニル)アセトニトリル(7.98g、54.2mmol)をDMF(200mL)に溶かし、水素化ナトリウムを徐々に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次に、冷却(水浴)しながら、tert−ブチル3−ブロモプロパノエート(11.3g、54.2mmol)をゆっくり滴下し、その間に反応溶液は加熱されて約35℃となった。室温で3時間攪拌後、反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:1−30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。標題化合物9.79g(純度62%、理論値の40%)を得た。
実施例236A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2−メトキシフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(2−メトキシフェニル)ブタノエート(495mg、1.80mmol、実施例235A、方法A)のtert−ブタノール(11mL)中溶液に、ラネーニッケル(106mg、1.80mmol)を加え、水素化を標準圧で終夜行った。次に、触媒を珪藻土で濾去し、母液を濃縮した。標題化合物269mg(純度85%、理論値の46%)を得た。
方法B:
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(2−メトキシフェニル)ブタノエート(9.79g、純度62%、22.4mmol、実施例235A、方法B)のtert−ブタノール(350mL)中溶液に、ラネーニッケル(2.09g、35.6mmol)を加え、水素化を標準圧で6時間行った。次に、ラネーニッケル(2.09g、35.6mmol)を再度混合物に加え、水素化をさらに8時間行った。ラネーニッケル(2.09g、35.6mmol)を加え、次に水素化を再度5時間行った。固体を珪藻土で濾去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(LiChroprep RP−18 40−63μm;勾配:5−95%アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液)によって精製した。標題化合物2.69g(純度99%、理論値の42%)を得た。
エナンチオマーの分離:
標題化合物(2.69g、純度99%、方法Bから)を、キラル相での分取HPLC[カラム:セルロースSC10μ250×50mm;流量:120mL/分;溶離液:20%イソプロパノール/(80%ヘキサン+0.1%ジエチルアミン)、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、残留物を真空乾燥した。
tert−ブチル5−アミノ−4−(2−メトキシフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例236Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物1.16g(45%純度、ee99%)を、先に溶出するエナンチオマーとして得た(分離で不純物を得た。)。
実施例238A
tert−ブチル5−アミノ−4−(2−メトキシフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例236Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物1.19g(純度33%、ee99%)を、後で溶出するエナンチオマーとして得た(分離で不純物を得た。)。
実施例239A
tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−メトキシフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例240A
tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−メトキシフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−カルボニルクロライド(1.24g、3.90mmol、実施例3A)及びtert−ブチル5−アミノ−4−(2−メトキシフェニル)ペンタノエート(1.19g、純度33%、1.41mmol、エナンチオマー2、実施例238A)のジクロロメタン(25mL)中混合物に、1M炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)を加え、反応混合物を室温で2時間高攪拌した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(LiChroprep RP−18 40−63μm;勾配:50−100%アセトニトリル/水)によって精製した。標題化合物693mg(純度97%、理論値の85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.390 (0.43), 1.428 (16.00), 2.160 (0.41), 2.190 (0.50), 2.280 (1.48), 3.751 (5.16), 6.858 (0.50), 6.878 (0.54), 6.994 (0.51), 7.218 (0.55), 7.237 (0.47), 7.243 (0.46), 7.720 (0.49), 7.725 (0.70), 7.761 (1.42), 7.783 (0.51).
実施例241A
5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例242A
5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−メトキシフェニル)ペンタノエート(690mg、純度97%、1.19mmol、エナンチオマー2、実施例240A)のジクロロメタン(7mL)中溶液に、TFA(1.9mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(LiChroprep RP−18 40−63μm;勾配:20−80%アセトニトリル/水)によって精製した。標題化合物482mg(純度87%、理論値の70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.262 (0.78), 2.044 (0.43), 2.049 (0.43), 2.132 (0.59), 2.144 (0.71), 2.152 (0.41), 2.165 (0.59), 2.279 (4.28), 2.291 (1.50), 2.301 (1.46), 2.306 (1.22), 2.311 (1.15), 2.320 (1.60), 2.340 (0.70), 2.472 (0.42), 3.480 (0.50), 3.492 (0.62), 3.504 (0.52), 3.713 (0.42), 3.760 (16.00), 3.861 (0.44), 3.875 (0.40), 3.943 (0.42), 3.957 (0.72), 3.972 (0.45), 3.991 (0.41), 5.945 (0.48), 5.959 (0.94), 5.972 (0.47), 6.867 (1.49), 6.887 (1.60), 6.977 (0.69), 6.980 (0.68), 6.996 (1.56), 6.998 (1.55), 7.015 (0.94), 7.017 (0.87), 7.218 (1.09), 7.221 (1.57), 7.233 (1.33), 7.237 (1.62), 7.240 (1.40), 7.254 (1.31), 7.693 (0.80), 7.698 (0.88), 7.715 (1.75), 7.720 (2.24), 7.750 (3.37), 7.761 (1.28), 7.772 (1.63).
実施例243A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(2,6−ジクロロフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.170 (0.43), 1.369 (16.00), 1.957 (0.77), 2.323 (0.44), 2.343 (0.91), 2.354 (0.40), 4.770 (0.57), 7.128 (0.41), 7.147 (0.55), 7.150 (0.58), 7.169 (0.69).
実施例244A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2,6−ジクロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.403 (16.00), 7.115 (0.42), 7.135 (1.08), 7.155 (0.65), 7.287 (0.47), 7.290 (0.46), 7.321 (0.70), 7.324 (0.62), 7.341 (0.67), 7.344 (0.61).
実施例245A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2,6−ジクロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
実施例246A
(+/−)−5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2,6−ジクロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例247A
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
(2,6−ジフルオロフェニル)アセトニトリル(5.00g、32.7mmol)のTHF(30mL)中溶液にアルゴン下に、−78℃で攪拌しながら、2M LDAのTHF中溶液(20mL、39mmol)を徐々に加えた。混合物を0℃とし、15分後、再度冷却し戻して−78℃とした。次に、それに、tert−ブチル3−ブロモプロパノエート(6.2mL、39mmol)のTHF(10mL)中溶液を、攪拌しながら−78℃でゆっくり滴下した。混合物の攪拌を終夜続け、その間に冷却浴(ドライアイス/アセトン)を徐々に室温とした。次に、水及び酢酸エチル(それぞれ100mL)を約0℃で混合物に徐々に加え、それを攪拌した。相分離後、水相を酢酸エチル(100mL)で1回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(150mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g、Biotage Snap−Cartridge Ultra、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配93:7→7:3、Isolera One)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物4.87g(純度76%、理論値の40%)を得た。
方法B:
アルゴン下、−15℃で、最初に入れたTHF(43mL)中のジイソプロピルアミン(10mL、71mmol)に、n−ブチルリチウム溶液(1.6Mヘキサン中溶液、43mL、68mmol)を徐々に加えることでLDA溶液を調製した。添加終了後、溶液を0℃でさらに10分間攪拌した。このLDA溶液を、−78℃に冷却した(2,6−ジフルオロフェニル)アセトニトリル(9.90g、純度96%、62.1mmol)のTHF(119mL)中溶液にゆっくり滴下した。添加が完了したら、反応混合物を0℃とし、15分後、再度冷却して−78℃とした。次に、tert−ブチル3−ブロモプロパノエート(13mL、純度97%、74mmol)のTHF(45mL)中溶液をゆっくり滴下した。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に室温で終夜攪拌した。後処理のため、塩化アンモニウム溶液(400mL、10%水溶液)を加えた。混合物を5分間高攪拌し、次に酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、1M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で、それぞれ2回、順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状残留物をジクロロメタンに溶かし、珪藻土を加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。吸着した残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、Isolera、100g UltraSnapカートリッジ;勾配:シクロヘキサン/酢酸エチル100:0から70:30)によって複数回通して精製した。生成物含有分画を一緒に濃縮した。標題化合物12.9g(純度100%、理論値の74%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.374 (16.00), 2.313 (0.89), 2.331 (1.31), 2.349 (0.45), 4.499 (0.52), 7.197 (0.60), 7.219 (1.24), 7.240 (0.68), 7.519 (0.45).
実施例248A
(+/−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ブタノエート(4.80g、17.1mmol、実施例247A、方法A)のtert−ブタノール(100mL)中溶液に、ラネーニッケル(1.00g、17.1mmol)を加え、水素化を標準圧で終夜行った。次に、触媒を珪藻土で濾去し、母液を濃縮した。標題化合物4.06g(純度81%、理論値の67%)を得た。
方法B:
最初に入れたtert−ブタノール(340mL)及びメタノール(15mL)混合物中の(+/−)−tert−ブチル4−シアノ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ブタノエート(12.9g、純度100%、46.0mmol、実施例247A、方法B)に、ラネーニッケル(2.00g、34.1mmol)を加えた。反応混合物を標準水素圧下に終夜攪拌した。その後、追加のラネーニッケル2gを反応混合物に加え、反応液を標準水素圧下にさらに2晩攪拌した。触媒を珪藻土で濾過し、メタノールで3回洗浄した(各回50mL)。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル400mLに溶かした。溶液を1M塩酸で2回抽出した(各回400mL)。合わせた水相を3個の三角フラスコに分けた。その3部分のうちの一つを重炭酸ナトリウム(粉末)でpH8〜9とし、酢酸エチル200mLで2回抽出した。必要な重炭酸ナトリウムの量が多量であるため、次の二つの水系部分を水酸化リチウムでpH8〜10とし、それぞれを酢酸エチル200mLで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水で処理した。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物7.76g(純度76%、理論値の45%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.35-7.24 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
実施例249A
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (t, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.84-7.46 (very broad m, 1H), 7.43-7.29 (m, 1H), 7.09 (t, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.57-3.41 (m, 1H), 2.35-1.99 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例250A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81 (t, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.13 (br. d, 4H), 2.22-2.00 (m, 6H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.36 (s, 9H)
エナンチオマーの分離:
標題化合物(169mg)を、キラル相での分取HPLC(実施例251A及び252A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IG、5μm、250mm×20mm;溶離液:n−ヘプタン/イソプロパノール90:10;流量:25mL/分;UV検出:225nm、温度:25℃]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を各場合で濃縮した(22℃、40mbar)。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例250Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物88mg(純度99%、ee>95%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.76), 1.259 (0.48), 1.364 (16.00), 1.607 (0.49), 1.671 (0.94), 2.096 (0.45), 2.113 (0.86), 2.135 (1.82), 3.134 (1.22), 3.707 (0.42), 7.057 (0.50), 7.079 (0.89), 7.102 (0.58), 7.647 (1.36), 7.658 (0.88), 7.663 (0.81), 8.811 (0.46).
実施例252A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例250Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物66mg(純度95%、ee98%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.63), 1.259 (0.47), 1.364 (16.00), 1.606 (0.44), 1.670 (0.85), 2.095 (0.41), 2.112 (0.81), 2.135 (1.69), 3.133 (1.12), 7.057 (0.47), 7.079 (0.84), 7.101 (0.55), 7.647 (1.32), 7.658 (0.86), 7.663 (0.75), 8.811 (0.44).
実施例253A
(+/−)−tert−ブチル(5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.76 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.57 (br s, 4H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 6H), 1.95-1.82 (m, 5H), 1.36 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物119mgを、キラル相での分取HPLC(実施例254A及び255A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×30mm;溶離液:n−ヘプタン/イソプロパノール80:20;流量:42.5mL/分;UV検出:225nm、温度:25℃]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を各場合で濃縮した(22℃、40mbar)。
tert−ブチル(5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例253Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物57mg(純度95%、ee96%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.87), 1.258 (0.56), 1.298 (0.40), 1.362 (16.00), 1.871 (1.37), 2.095 (0.48), 2.111 (0.81), 2.129 (0.63), 2.160 (0.80), 3.566 (0.86), 7.050 (0.50), 7.072 (0.90), 7.094 (0.57), 7.467 (0.69), 7.489 (1.13), 7.549 (0.60), 7.554 (0.55), 8.763 (0.47).
実施例255A
tert−ブチル(5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例253Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物50mg(純度95%、ee99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.15), 0.008 (0.74), 0.859 (0.62), 1.245 (0.48), 1.362 (16.00), 1.872 (1.21), 2.096 (0.42), 2.111 (0.72), 2.129 (0.57), 2.160 (0.70), 2.523 (0.69), 3.566 (0.77), 7.050 (0.45), 7.072 (0.79), 7.095 (0.51), 7.468 (0.69), 7.490 (1.11), 7.549 (0.62), 7.555 (0.57), 8.763 (0.41).
実施例256A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.83 (t, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.22-1.99 (m, 8H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.36 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物170mgを、キラル相での分取HPLC(実施例257A及び258A参照)[カラム:Daicel Chiralpak OX−H、5μm、250mm×20mm;溶離液:n−ヘプタン/イソプロパノール82:18;流量:30mL/分;UV検出:220nm、温度:RT]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を、ロータリーエバポレータでそれぞれ濃縮した。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例256Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物82mg(純度98%、ee98%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.49), 0.008 (0.47), 1.105 (0.66), 1.120 (0.67), 1.364 (16.00), 1.887 (0.54), 2.071 (0.51), 2.097 (0.69), 2.114 (0.87), 2.135 (0.66), 2.154 (1.54), 3.166 (0.53), 3.448 (0.62), 3.478 (1.91), 7.059 (0.45), 7.081 (0.83), 7.104 (0.53), 7.698 (1.28), 7.707 (0.88), 7.712 (0.77), 8.825 (0.44).
実施例258A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例256Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物73mg(純度98%、ee95%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.50), 0.008 (0.51), 1.105 (0.61), 1.120 (0.60), 1.364 (16.00), 1.888 (0.54), 2.072 (0.50), 2.097 (0.68), 2.114 (0.86), 2.136 (0.64), 2.154 (1.50), 3.166 (0.52), 3.475 (1.28), 3.504 (0.56), 7.059 (0.46), 7.081 (0.80), 7.104 (0.52), 7.698 (1.25), 7.707 (0.84), 7.712 (0.75), 8.825 (0.43).
実施例259A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.82 (t, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 4.98-4.76 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 2H), 3.56-3.30 (m, 3H), 3.24-3.02 (m, 2H), 2.23-1.72 (m, 10H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
実施例260A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−(3−エチルピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
実施例261A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81-8.67 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 2H), 7.55-7.36 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 4H), 2.16-2.07 (m, 5H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(268mg)を、キラル相での分取HPLC(中間体262及び263参照)[カラム:Daicel Chiralpak OX−H、5μm、250mm×20mm;溶離液:n−ヘプタン/エタノール80:20;流量:20mL/分;UV検出:210nm、温度:23℃]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をロータリーエバポレータでそれぞれ濃縮した。個々の残留物を、アセトニトリル2mL及び水15mLと混合し、凍結乾燥した。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例261Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物82mg(純度99%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 0.008 (0.40), 1.371 (16.00), 1.607 (0.40), 1.670 (0.79), 2.079 (0.65), 2.096 (0.94), 2.115 (1.18), 3.132 (1.05), 7.646 (1.28), 7.655 (0.84), 7.660 (0.76).
実施例263A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例261Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物90mg(純度98%、ee97%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 1.372 (16.00), 1.605 (0.43), 1.670 (0.83), 2.080 (0.67), 2.096 (0.97), 2.115 (1.24), 3.133 (1.10), 7.646 (1.31), 7.655 (0.88), 7.660 (0.81), 8.740 (0.40).
実施例264A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44-7.18 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 6H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 6H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1. 37 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(173mg)を、キラル相での分取HPLC(実施例265A及び266A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×30mm;溶離液:n−ヘプタン/イソプロパノール80:20;流量:42.5mL/分;UV検出:260nm、温度:25℃]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を各場合で濃縮した(25℃、40mbar)。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例264Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物83mg(純度90%、溶媒含有、ee96%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.81), 0.008 (0.79), 1.236 (0.96), 1.259 (0.72), 1.298 (0.54), 1.370 (16.00), 1.871 (1.18), 2.078 (0.65), 2.095 (0.85), 2.115 (0.44), 2.142 (0.50), 2.523 (0.56), 3.565 (0.80), 7.466 (0.63), 7.488 (1.07), 7.545 (0.55), 7.551 (0.50).
実施例266A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例264Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物86mg(純度90%、溶媒含有、ee96%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.66), 0.008 (0.62), 0.839 (0.47), 1.235 (1.44), 1.259 (1.15), 1.298 (0.84), 1.352 (0.50), 1.370 (16.00), 1.871 (1.21), 2.078 (0.67), 2.095 (0.87), 2.115 (0.46), 2.141 (0.51), 2.523 (0.47), 3.567 (0.83), 7.466 (0.64), 7.488 (1.07), 7.545 (0.55), 7.551 (0.51).
実施例267A
(+/−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.75 (t, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.39-7.20 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.17 (br s, 2H), 2.20-1.97 (m, 8H), 1.92-1.75 (m, 3H), 1.39-1.29 (m, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(202mg)を、キラル相での分取HPLC(中間体268A及び269A参照)[カラム:Daicel Chiralpak OX−H、5μm、250mm×30mm;溶離液:n−ヘプタン/エタノール85:15;流量:42.5mL/分;UV検出:220nm、温度:20℃]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的化合物をそれぞれ濃縮し、各残留物を真空乾燥した。
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例267Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物71mg(純度99%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.94), 1.358 (0.70), 1.371 (16.00), 1.880 (0.44), 2.081 (0.90), 2.098 (1.18), 2.120 (0.74), 2.134 (1.11), 3.164 (0.56), 3.475 (0.68), 7.697 (1.31), 7.704 (0.89), 7.709 (0.81), 8.752 (0.43).
実施例269A
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例267Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物71mg(純度95%、ee93%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.68), 0.008 (1.48), 1.372 (16.00), 1.879 (0.41), 2.081 (0.84), 2.098 (1.10), 2.119 (0.69), 2.134 (1.02), 3.165 (0.52), 3.475 (0.62), 7.697 (1.27), 7.704 (0.89), 7.709 (0.79), 8.752 (0.41).
実施例270A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.75 (t, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.60-7.36 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 1H), 4.98-4.76 (m, 1H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.16-1.87 (m, 8H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1H 隠れている.
実施例271A
(+/−)−tert−ブチル5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.333 (9.46), 1.353 (16.00), 1.398 (0.17), 1.692 (0.21), 1.708 (0.24), 1.716 (0.21), 1.731 (0.18), 1.933 (0.16), 1.947 (0.27), 1.957 (0.23), 1.976 (0.92), 1.999 (0.31), 2.012 (0.23), 3.038 (0.18), 3.055 (0.25), 3.072 (0.28), 3.087 (0.19), 3.183 (0.25), 3.200 (0.23), 3.335 (0.25), 3.352 (0.23), 3.363 (0.16), 6.843 (0.18), 6.857 (0.33), 6.871 (0.17), 7.220 (0.26), 7.227 (0.32), 7.238 (0.32), 7.248 (0.27), 7.311 (0.94), 7.320 (1.08), 7.395 (0.60), 7.415 (0.50).
エナンチオマーの分離:
標題化合物の二つの合わせた分画(5.9g)をエタノール(100mL)に溶かし、濾過し、キラル相での分取SFC(実施例272A及び273A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX、20μm、380mm×50mm;流量:300mL/分;注入:1.2mL;UV検出:210nm、温度:40℃;溶離液:90%二酸化炭素/10%エタノール;運転時間10分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、真空乾燥した。
(+)−tert−ブチル5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例271Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物2.59g(純度99%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.42分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.332 (9.45), 1.352 (16.00), 1.691 (0.22), 1.706 (0.24), 1.715 (0.21), 1.730 (0.18), 1.946 (0.27), 1.955 (0.24), 1.975 (0.91), 2.011 (0.23), 3.037 (0.17), 3.054 (0.24), 3.071 (0.28), 3.086 (0.19), 3.182 (0.25), 3.198 (0.23), 3.334 (0.28), 3.351 (0.24), 6.843 (0.19), 6.857 (0.33), 6.871 (0.18), 7.219 (0.26), 7.227 (0.33), 7.238 (0.32), 7.247 (0.27), 7.311 (0.98), 7.320 (1.08), 7.395 (0.60), 7.415 (0.51).
実施例273A
(−)−tert−ブチル5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例271Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物2.47g(純度100%、ee>99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.42分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.33), 0.008 (0.34), 1.332 (8.75), 1.352 (16.00), 1.691 (0.19), 1.706 (0.22), 1.715 (0.19), 1.730 (0.16), 1.946 (0.22), 1.955 (0.20), 1.975 (0.81), 2.012 (0.21), 3.053 (0.22), 3.071 (0.25), 3.086 (0.17), 3.162 (0.18), 3.175 (0.18), 3.181 (0.23), 3.198 (0.20), 3.333 (0.28), 3.351 (0.22), 6.858 (0.30), 7.219 (0.23), 7.227 (0.30), 7.238 (0.30), 7.248 (0.25), 7.311 (0.89), 7.320 (0.99), 7.396 (0.57), 7.415 (0.48).
実施例274A
(−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート塩酸塩(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
実施例275A
(+)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート塩酸塩(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(2.42g、6.30mmol、実施例273A)のジオキサン(12mL)中混合物に、室温で、4M塩化水素/ジオキサン溶液(3.2mL、12.61mmol)をゆっくり滴下し、混合物を室温で22時間攪拌した。次に、4M塩化水素/ジオキサン溶液(790μL、3.16mmol)を再度滴下し、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次に、4M塩化水素/ジオキサン溶液(790μL、3.16mmol)を再度滴下し、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、次に再度濃縮した。残留物を真空乾燥した。標題化合物2.15g(純度68%、理論値の73%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
実施例276A
(+)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
[構造式については、実施例37A(ラセミ体)を参照する。]
(−)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート塩酸塩(2.25g、純度67%、5.29mmol、実施例274A)のジクロロメタン(50mL)中懸濁液に、室温でDIPEA(2.3mL、13.22mmol)を加えた。次に、6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−カルボニルクロライド(1.41g、4.41mmol、実施例3A)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。次に、水(100mL)を混合物に加え、それを攪拌した。相分離後、水相をジクロロメタン(100mL)で1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g、Biotage Snap−Cartridge Ultra、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配97:3→7:3、Isolera One)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物2.26g(純度100%、理論値の91%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 565/567/569 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.24), 1.175 (0.47), 1.193 (0.24), 1.371 (16.00), 1.816 (0.18), 1.820 (0.18), 1.989 (0.88), 2.028 (0.18), 2.033 (0.17), 2.045 (0.19), 2.051 (0.17), 2.065 (0.28), 2.077 (0.96), 2.093 (0.81), 2.110 (0.29), 2.114 (0.28), 2.213 (0.28), 3.569 (0.16), 3.589 (0.19), 3.713 (0.29), 4.021 (0.20), 4.039 (0.20), 7.279 (0.27), 7.297 (0.20), 7.360 (0.17), 7.378 (0.29), 7.396 (0.16), 7.448 (0.58), 7.451 (0.58), 7.468 (0.48), 7.471 (0.48), 7.491 (0.44), 7.509 (0.33), 7.894 (2.14), 7.899 (1.08), 8.847 (0.21), 8.861 (0.40), 8.874 (0.20).
実施例277A
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−アミノ−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート塩酸塩(2.12g、純度68%、5.08mmol、実施例275A)のジクロロメタン(50mL)中懸濁液に室温で、DIPEA(2.2mL、12.70mmol)を加えた。次に、6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−カルボニルクロライド(1.35g、4.23mmol、実施例3A)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。次に、水(100mL)を混合物に加え、それを攪拌した。相分離後、水相をジクロロメタン(100mL)で1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g、Biotage Snap−Cartridge Ultra、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配97:3→7:3、Isolera One)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物2.21g(純度99%、理論値の91%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 565/567/569 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.24), 0.008 (0.21), 1.157 (0.30), 1.175 (0.59), 1.193 (0.30), 1.371 (16.00), 1.815 (0.17), 1.989 (1.13), 2.027 (0.17), 2.045 (0.18), 2.050 (0.16), 2.064 (0.27), 2.076 (0.96), 2.092 (0.80), 2.109 (0.28), 2.210 (0.28), 3.588 (0.19), 3.712 (0.28), 4.021 (0.26), 4.039 (0.26), 7.279 (0.27), 7.298 (0.19), 7.359 (0.17), 7.377 (0.29), 7.396 (0.16), 7.448 (0.59), 7.451 (0.63), 7.468 (0.50), 7.470 (0.52), 7.491 (0.44), 7.509 (0.33), 7.894 (2.22), 8.846 (0.20), 8.860 (0.39), 8.874 (0.20).
実施例278A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 2.79分; MS (ESIpos): m/z = 624/626 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.087 (1.47), 1.369 (16.00), 1.814 (0.16), 2.055 (0.21), 2.075 (1.01), 2.085 (0.55), 2.099 (0.27), 2.104 (0.27), 2.129 (1.02), 2.695 (0.24), 3.585 (0.18), 3.671 (0.28), 7.255 (0.18), 7.271 (0.36), 7.285 (0.23), 7.356 (0.22), 7.371 (0.39), 7.385 (0.20), 7.440 (0.61), 7.442 (0.58), 7.456 (0.53), 7.458 (0.48), 7.479 (0.49), 7.482 (0.50), 7.495 (0.41), 7.624 (0.34), 7.641 (1.25), 7.651 (0.85), 7.655 (0.79), 7.669 (0.21), 7.673 (0.23), 8.709 (0.23), 8.720 (0.41), 8.732 (0.19).
実施例279A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(283mg、0.5mmol、実施例277A)のNMP(2mL)中溶液に、ピペリジン−D11(148μL、1.50mmol)を加え、混合物を110℃で4時間攪拌した。冷却して室温とした後、水(75mL)を混合物に加え、存在する固体を濾去し、水で2回洗浄した(各回4mL)。真空乾燥によって、標題化合物276mg(純度100%、理論値の88%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.78分; MS (ESIpos): m/z = 624/626 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.087 (0.22), 1.369 (16.00), 1.807 (0.17), 2.041 (0.18), 2.045 (0.16), 2.053 (0.21), 2.056 (0.23), 2.073 (1.08), 2.083 (0.72), 2.095 (0.33), 2.098 (0.34), 2.126 (0.65), 2.695 (0.20), 3.585 (0.20), 3.670 (0.22), 7.262 (0.16), 7.274 (0.33), 7.286 (0.21), 7.361 (0.21), 7.373 (0.37), 7.385 (0.20), 7.444 (0.62), 7.446 (0.64), 7.458 (0.55), 7.459 (0.55), 7.487 (0.49), 7.499 (0.40), 7.628 (0.47), 7.643 (1.32), 7.656 (0.76), 7.660 (0.72), 7.671 (0.26), 7.674 (0.27), 8.734 (0.24), 8.744 (0.45), 8.753 (0.23).
実施例280A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 2.80分; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.346 (16.00), 1.889 (0.17), 1.903 (0.18), 1.913 (0.17), 1.991 (0.23), 2.001 (0.18), 2.006 (0.26), 2.015 (0.21), 2.022 (0.23), 2.034 (0.30), 2.049 (0.29), 2.116 (0.17), 2.128 (0.26), 2.140 (0.30), 2.163 (0.54), 2.696 (0.21), 3.303 (0.21), 3.315 (0.26), 7.470 (0.21), 7.483 (0.41), 7.495 (0.24), 7.640 (0.39), 7.655 (1.29), 7.665 (0.77), 7.669 (0.70), 7.680 (0.22), 7.684 (0.24), 7.697 (0.18), 7.709 (0.43), 7.726 (0.60), 7.739 (0.99), 7.752 (0.27), 8.790 (0.23), 8.800 (0.46), 8.809 (0.23).
実施例281A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(234mg、391μmol、実施例40A)のNMP(1.6mL)中溶液に、ピペリジン−D11(116μL、1.17mmol)を加え、混合物を110℃で4時間攪拌した。冷却して室温とした後、水(75mL)を混合物に加え、存在する固体を濾去し、水で2回洗浄した(各回4mL)。真空乾燥によって、標題化合物221mg(純度100%、理論値の86%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.80分; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.346 (16.00), 1.890 (0.18), 1.898 (0.18), 1.905 (0.19), 1.913 (0.18), 1.991 (0.24), 2.001 (0.19), 2.006 (0.28), 2.016 (0.22), 2.023 (0.25), 2.034 (0.32), 2.049 (0.31), 2.116 (0.19), 2.129 (0.28), 2.140 (0.33), 2.163 (0.58), 3.303 (0.19), 3.314 (0.26), 3.322 (0.25), 7.470 (0.23), 7.482 (0.45), 7.495 (0.27), 7.641 (0.40), 7.655 (1.33), 7.665 (0.80), 7.669 (0.72), 7.680 (0.23), 7.683 (0.24), 7.696 (0.20), 7.709 (0.47), 7.726 (0.64), 7.739 (1.05), 7.752 (0.29), 8.790 (0.25), 8.800 (0.49), 8.810 (0.24).
実施例282A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 2.82分; MS (ESIpos): m/z = 674/676 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.374 (0.22), 1.809 (0.20), 1.824 (0.21), 2.038 (0.29), 2.052 (0.31), 2.055 (0.30), 2.065 (1.21), 2.085 (0.35), 2.089 (0.32), 2.097 (0.18), 2.138 (0.38), 3.383 (0.27), 3.615 (0.18), 3.626 (0.22), 3.636 (0.22), 3.648 (0.20), 3.659 (0.16), 7.352 (0.25), 7.364 (0.40), 7.394 (0.18), 7.407 (0.67), 7.413 (0.58), 7.419 (0.65), 7.554 (0.41), 7.564 (0.31), 7.569 (0.31), 7.637 (0.43), 7.652 (1.21), 7.665 (0.69), 7.668 (0.64), 7.679 (0.23), 7.683 (0.23), 8.758 (0.21), 8.767 (0.40), 8.777 (0.21).
実施例283A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(241mg、391μmol、実施例43A)のNMP(1.6mL)中溶液に、ピペリジン−D11(116μL、1.17mmol)を加え、混合物を110℃で4時間攪拌した。冷却して室温とした後、水(75mL)を混合物に加え、存在する固体を濾去し、水で2回洗浄した(各回4mL)。真空乾燥によって、標題化合物196mg(純度94%、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.83分; MS (ESIpos): m/z = 674/676 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.817 (1.14), 2.064 (3.81), 2.137 (2.64), 2.694 (0.27), 3.635 (1.64), 7.362 (1.83), 7.410 (3.01), 7.562 (1.69), 7.657 (2.27), 8.767 (1.34).
実施例284A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 2.13分; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.085 (1.40), 1.334 (0.21), 1.367 (16.00), 1.798 (0.21), 1.815 (0.28), 2.028 (0.20), 2.038 (0.23), 2.044 (0.23), 2.052 (0.34), 2.073 (1.32), 2.083 (0.78), 2.097 (0.37), 2.103 (0.32), 2.156 (0.92), 2.694 (0.20), 3.578 (0.30), 3.655 (0.31), 7.250 (0.26), 7.266 (0.49), 7.281 (0.32), 7.352 (0.34), 7.367 (0.56), 7.381 (0.34), 7.434 (0.82), 7.449 (0.69), 7.468 (0.97), 7.474 (0.78), 7.486 (1.43), 7.545 (0.71), 7.549 (0.68), 7.562 (0.47), 7.567 (0.44), 8.658 (0.31), 8.669 (0.50), 8.680 (0.26).
実施例285A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(283mg、0.5mmol、実施例277A)のNMP(2mL)中溶液に、ピロリジン−2,2,3,3,4,4,5,5−D8(150μL、1.50mmol)を加え、混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却して室温とした後、水(75mL)を混合物に加え、存在する固体を濾去し、水で2回洗浄した(各回4mL)。真空乾燥によって、標題化合物274mg(純度100%、理論値の90%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11分; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.085 (0.23), 1.367 (16.00), 1.809 (0.17), 2.039 (0.17), 2.051 (0.20), 2.055 (0.24), 2.072 (0.92), 2.081 (0.59), 2.093 (0.27), 2.098 (0.25), 2.152 (0.30), 2.162 (0.29), 2.175 (0.22), 2.694 (0.25), 3.580 (0.19), 7.268 (0.25), 7.280 (0.18), 7.357 (0.18), 7.369 (0.29), 7.381 (0.17), 7.437 (0.60), 7.439 (0.60), 7.451 (0.53), 7.452 (0.51), 7.471 (0.89), 7.482 (0.51), 7.486 (1.32), 7.493 (0.39), 7.550 (0.57), 7.553 (0.53), 7.564 (0.40), 7.568 (0.38), 8.686 (0.18), 8.695 (0.32), 8.703 (0.18).
実施例286A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 2.16分; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.324 (0.18), 1.345 (16.00), 1.890 (0.20), 1.898 (0.21), 1.904 (0.21), 1.913 (0.21), 1.987 (0.25), 1.997 (0.20), 2.002 (0.28), 2.012 (0.21), 2.027 (0.24), 2.038 (0.33), 2.053 (0.33), 2.065 (0.17), 2.103 (0.18), 2.113 (0.24), 2.125 (0.32), 2.136 (0.33), 2.148 (0.28), 2.163 (0.25), 2.177 (0.27), 2.190 (0.23), 2.696 (0.25), 3.302 (0.24), 3.313 (0.29), 7.465 (0.22), 7.478 (0.42), 7.484 (0.92), 7.499 (1.13), 7.559 (0.59), 7.562 (0.58), 7.574 (0.41), 7.577 (0.41), 7.694 (0.20), 7.706 (0.48), 7.719 (0.84), 7.736 (0.81), 7.750 (0.34), 8.746 (0.35).
実施例287A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(234mg、391μmol、実施例40A)のNMP(1.6mL)中溶液に、ピロリジン−2,2,3,3,4,4,5,5−D8(98μL、1.17mmol)を加え、混合物を110℃で3時間攪拌した。冷却して室温とした後、水(75mL)を混合物に加え、存在する固体を濾去し、水で2回洗浄した(各回4mL)。真空乾燥によって、標題化合物239mg(純度100%、理論値の95%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.16分; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.345 (16.00), 1.890 (0.16), 1.897 (0.17), 1.904 (0.17), 1.913 (0.17), 1.987 (0.22), 1.997 (0.17), 2.002 (0.24), 2.012 (0.18), 2.027 (0.21), 2.038 (0.30), 2.053 (0.30), 2.112 (0.19), 2.125 (0.27), 2.136 (0.27), 2.144 (0.22), 2.148 (0.22), 2.159 (0.20), 2.176 (0.21), 2.186 (0.18), 2.696 (0.17), 3.302 (0.19), 3.313 (0.23), 7.465 (0.18), 7.477 (0.35), 7.484 (0.89), 7.499 (1.12), 7.559 (0.56), 7.562 (0.52), 7.573 (0.39), 7.577 (0.37), 7.694 (0.17), 7.706 (0.41), 7.719 (0.73), 7.736 (0.68), 7.750 (0.28), 8.736 (0.17), 8.745 (0.30).
実施例288A
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 2.22分; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.358 (16.00), 1.372 (0.17), 1.806 (0.22), 1.823 (0.20), 2.039 (0.27), 2.049 (0.34), 2.062 (1.24), 2.080 (0.32), 2.084 (0.26), 2.16 (0.14), 3.369 (0.20), 3.381 (0.20), 3.61 (0.14), 3.65 (0.15), 7.345 (0.26), 7.357 (0.41), 7.402 (0.47), 7.407 (0.47), 7.414 (0.50), 7.478 (0.71), 7.493 (0.98), 7.550 (0.42), 7.557 (0.64), 7.561 (0.73), 7.565 (0.37), 7.572 (0.36), 7.575 (0.33), 8.715 (0.25).
実施例289A
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(241mg、391μmol、実施例43A)のNMP(1.6mL)中溶液に、ピロリジン−2,2,3,3,4,4,5,5−D8(98μL、1.17mmol)を加え、混合物を110℃で3時間攪拌した。冷却して室温とした後、水(75mL)を混合物に加え、存在する固体を濾去し、水で2回洗浄した(各回4mL)。真空乾燥によって、標題化合物225mg(純度100%、理論値の88%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.24分; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.359 (16.00), 1.807 (0.21), 1.824 (0.20), 2.040 (0.26), 2.050 (0.33), 2.064 (1.21), 2.081 (0.31), 2.086 (0.25), 2.16 (0.14), 3.383 (0.24), 3.61 (0.13), 3.65 (0.13), 7.345 (0.25), 7.355 (0.33), 7.358 (0.41), 7.402 (0.47), 7.408 (0.47), 7.414 (0.49), 7.480 (0.71), 7.495 (0.99), 7.550 (0.40), 7.553 (0.33), 7.558 (0.60), 7.562 (0.71), 7.565 (0.38), 7.573 (0.35), 7.576 (0.33), 8.718 (0.24).
実施例290A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.25), 1.359 (16.00), 2.053 (0.22), 2.061 (0.26), 2.074 (0.26), 2.084 (0.19), 2.139 (0.80), 2.151 (1.21), 2.162 (0.89), 3.689 (0.28), 7.302 (0.28), 7.413 (0.24), 7.475 (1.03), 7.490 (1.40), 7.558 (0.72), 7.562 (0.66), 7.573 (0.51), 7.576 (0.48), 8.786 (0.36).
実施例291A
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(241mg、400μmol、実施例49A)のNMP(1.6mL)中溶液に、ピロリジン−2,2,3,3,4,4,5,5−D8(100μL、1.20mmol)を加え、混合物を110℃で20時間攪拌した。冷却して室温とした後、水(100mL)を混合物に加え、それを酢酸エチルで2回抽出した(各回80mL)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を分取HPLC(方法32)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。二つの分画を得た。分画1として得たものは、実施例282に記載の(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸55mg(純度100%)であった。分画2として得たものは、標題化合物24mg(純度100%、理論値の9%、分析参照)であった。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.36), 1.359 (16.00), 1.962 (0.21), 2.054 (0.30), 2.063 (0.36), 2.075 (0.36), 2.086 (0.28), 2.097 (0.23), 2.141 (1.07), 2.152 (1.57), 3.692 (0.39), 3.751 (0.22), 7.301 (0.37), 7.412 (0.33), 7.476 (0.97), 7.491 (1.32), 7.558 (0.76), 7.573 (0.56), 8.786 (0.47).
実施例292A
tert−ブチル(4R)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
[構造式については、実施例79A(ラセミ体)を参照する。]
(+)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(2.30g、4.06mmol、実施例276A)のNMP(34mL)中溶液に、ピロリジン(1.0mL、12.18mmol)を加え、混合物を100℃で17時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を濃縮し、水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を残留物に加え、それを攪拌した。相分離後、水相を酢酸エチル(75mL)で1回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(150mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g、Biotage Snap−Cartridge Ultra、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配93:7→6:4、Isolera One)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物2.19g(純度100%、理論値の90%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.27), 1.367 (16.00), 1.794 (0.16), 1.814 (0.23), 1.870 (1.42), 1.988 (0.49), 2.034 (0.17), 2.044 (0.23), 2.051 (0.21), 2.072 (1.29), 2.083 (0.65), 2.100 (0.28), 2.107 (0.25), 2.158 (0.97), 3.567 (1.19), 3.657 (0.32), 7.248 (0.18), 7.266 (0.42), 7.285 (0.31), 7.349 (0.28), 7.368 (0.50), 7.386 (0.30), 7.432 (0.66), 7.434 (0.67), 7.452 (0.54), 7.454 (0.54), 7.467 (0.78), 7.473 (0.61), 7.490 (1.36), 7.544 (0.64), 7.550 (0.60), 7.567 (0.38), 7.572 (0.37), 8.657 (0.22), 8.671 (0.42), 8.685 (0.22).
化合物の絶対配置は、VCDスペクトル分析によって決定した(Kuppens et al., ″Determination of absolute configuration via vibrational circular dichroism″, Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 269−275 (2004); Stephens, P. J., ″Vibrational circular dichroism spectroscopy: A new tool for the stereochemical characterization of chiral molecules″, Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery 2004, 699−725参照)。
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(2.25g、3.97mmol、実施例277A)のNMP(34mL)中溶液に、ピロリジン(1.0mL、11.92mmol)を加え、混合物を100℃で17時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を濃縮し、水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を残留物に加え、それを攪拌した。相分離後、水相を酢酸エチル(75mL)で1回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(150mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g、Biotage Snap−Cartridge Ultra、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配93:7→6:4、Isolera One)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物2.14g(純度98%、理論値の88%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.18), 1.175 (0.36), 1.192 (0.18), 1.367 (16.00), 1.814 (0.20), 1.870 (1.24), 1.988 (0.67), 2.044 (0.20), 2.051 (0.18), 2.072 (1.15), 2.083 (0.57), 2.100 (0.24), 2.108 (0.22), 2.158 (0.85), 3.311 (8.02), 3.657 (0.27), 7.248 (0.16), 7.266 (0.37), 7.286 (0.27), 7.349 (0.25), 7.368 (0.45), 7.386 (0.27), 7.432 (0.64), 7.434 (0.64), 7.451 (0.53), 7.454 (0.52), 7.467 (0.78), 7.473 (0.55), 7.476 (0.54), 7.490 (1.36), 7.544 (0.64), 7.550 (0.59), 7.567 (0.37), 7.572 (0.36), 8.657 (0.20), 8.671 (0.38), 8.686 (0.19).
作業例
実施例1
(+/−)−4−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)ブタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.57), 0.008 (2.96), 0.146 (0.41), 1.611 (4.57), 1.676 (8.94), 2.072 (0.69), 2.150 (16.00), 2.327 (0.68), 2.366 (0.48), 2.670 (0.79), 2.709 (0.98), 2.774 (1.22), 2.796 (3.04), 2.812 (3.09), 2.835 (1.38), 2.851 (1.09), 3.153 (11.54), 3.711 (1.62), 3.816 (1.22), 4.070 (2.46), 4.089 (3.00), 4.106 (2.39), 7.176 (1.51), 7.186 (1.95), 7.200 (2.59), 7.208 (2.12), 7.227 (2.29), 7.303 (2.07), 7.315 (8.43), 7.323 (9.04), 7.341 (2.19), 7.362 (0.73), 7.481 (0.59), 7.637 (3.03), 7.659 (13.06), 7.669 (8.47), 7.673 (7.54), 7.691 (1.75), 7.695 (1.86), 8.799 (2.25), 8.815 (4.44), 8.829 (2.18).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.21 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.48 (br. s, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 3.71 (br. s, 1H), 3.19-3.12 (m, 4H), 2.89-2.62 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 6H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(100mg)をイソプロパノール(2.5mL)に溶かし、キラル相での分取HPLC(実施例2及び3参照)[カラム:Daicel Chiralpak ID、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;注入:0.06mL;溶離液:30%イソプロパノール/70%ヘプタン;運転時間15分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。その後、キラル相での分取HPLC(アセトニトリル/水勾配)による再精製を行った。残留物を再度凍結乾燥した。
(−)−4−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例1に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物29mg(ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。その後、分取HPLC(方法9)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を凍結乾燥した。再精製標題化合物13mg(純度98%、理論値の13%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.13分; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.61), -0.008 (16.00), 0.008 (13.21), 0.146 (1.69), 0.959 (0.44), 1.040 (0.73), 1.235 (2.64), 1.374 (0.95), 1.607 (3.23), 1.673 (6.17), 2.150 (9.39), 2.327 (2.50), 2.366 (2.57), 2.518 (10.06), 2.523 (8.00), 2.670 (3.23), 2.674 (2.50), 2.710 (3.38), 2.777 (1.25), 3.140 (7.93), 3.510 (1.54), 3.689 (1.03), 3.819 (0.81), 4.076 (1.39), 7.193 (1.47), 7.216 (1.17), 7.317 (5.06), 7.624 (1.91), 7.646 (8.22), 7.657 (5.28), 7.661 (4.70), 7.684 (1.25), 8.900 (0.73).
実施例3
(+)−4−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例1に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物26mg(ee96%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。その後、分取HPLC(方法9)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を凍結乾燥した。再精製標題化合物12mg(純度98%、理論値の12%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.13分; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.51), -0.008 (16.00), 0.008 (12.20), 0.146 (1.58), 1.234 (2.73), 1.372 (1.87), 1.610 (1.72), 1.669 (3.23), 2.149 (5.60), 2.327 (3.01), 2.366 (2.65), 2.523 (10.48), 2.669 (3.23), 2.709 (3.30), 2.799 (1.00), 3.139 (4.23), 3.509 (0.93), 3.707 (0.86), 4.084 (0.86), 7.198 (1.08), 7.321 (3.01), 7.625 (1.22), 7.647 (4.74), 7.658 (3.09), 7.663 (2.58), 7.680 (1.00), 8.842 (0.57).
実施例4
(+/−)−4−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)ブタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.23 (br. s, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.02-7.06 (m, 11H), 4.07 (br. s, 一部隠れている, 1H), 3.93-3.63 (m, 部分的に隠れている, 4H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.11-1.83 (m, 3H).
実施例5
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (2.02), 1.605 (3.36), 1.670 (6.76), 1.768 (0.41), 1.782 (0.67), 1.804 (1.37), 1.824 (1.54), 1.835 (1.07), 1.865 (0.45), 1.899 (0.47), 2.020 (1.25), 2.041 (2.87), 2.068 (2.26), 2.080 (2.13), 2.090 (2.63), 2.101 (1.69), 2.128 (16.00), 2.160 (1.18), 2.176 (0.61), 2.689 (0.94), 2.731 (0.90), 2.890 (1.03), 3.132 (8.80), 3.585 (1.45), 3.689 (3.38), 7.124 (1.14), 7.144 (2.04), 7.159 (1.20), 7.165 (1.14), 7.385 (2.26), 7.392 (2.36), 7.410 (2.44), 7.417 (2.40), 7.484 (2.83), 7.497 (2.85), 7.506 (2.61), 7.519 (2.32), 7.622 (1.58), 7.644 (8.32), 7.651 (5.86), 7.655 (5.07), 7.674 (1.01), 7.678 (1.08), 8.719 (1.55), 8.734 (2.96), 8.747 (1.48).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分的に隠れている), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.78-3.51 (m, 3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.20-1.96 (m, 6H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 6H).
実施例6
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(230mg、純度98%、356μmol、エナンチオマー1、実施例56A)のジクロロメタン(2.5mL)中溶液に、TFA(550μL、7.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、TFA(270μL、3.6mmol)を再度加え、混合物を室温でさらに1晩攪拌した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、次に再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法8)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物165mg(純度98%、ee99%、理論値の79%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.18分; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.97), 0.008 (1.54), 1.604 (2.79), 1.670 (5.48), 1.786 (0.53), 1.808 (1.09), 1.829 (1.31), 1.850 (0.77), 2.012 (0.76), 2.023 (1.05), 2.041 (1.18), 2.055 (2.69), 2.082 (2.31), 2.095 (2.27), 2.102 (2.81), 2.128 (16.00), 2.149 (2.04), 2.172 (0.75), 3.132 (7.19), 3.590 (1.09), 3.692 (2.69), 7.119 (0.93), 7.126 (1.05), 7.140 (1.72), 7.147 (1.83), 7.160 (1.06), 7.168 (1.05), 7.390 (2.22), 7.397 (2.22), 7.415 (2.32), 7.422 (2.27), 7.457 (0.69), 7.485 (3.00), 7.499 (2.98), 7.508 (2.75), 7.521 (2.53), 7.622 (1.66), 7.644 (8.81), 7.652 (5.93), 7.657 (5.03), 7.674 (1.03), 7.679 (1.13), 8.711 (1.34), 8.726 (2.72), 8.740 (1.29), 12.066 (0.66).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分的に隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H).
実施例7
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(200mg、純度98%、310μmol、エナンチオマー2、実施例57A)のジクロロメタン(2.2mL)中溶液に、TFA(480μL、6.2mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、TFA(240μL、3.1mmol)を再度加え、混合物を室温でさらに1晩攪拌した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、次に再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法8)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物150mg(純度98%、ee99%、理論値の82%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.18分; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.88), 0.008 (1.49), 1.605 (2.71), 1.670 (5.29), 1.786 (0.50), 1.809 (1.07), 1.830 (1.30), 1.850 (0.76), 2.011 (0.75), 2.024 (0.98), 2.042 (1.13), 2.056 (2.63), 2.083 (2.20), 2.097 (2.19), 2.103 (2.78), 2.128 (16.00), 2.150 (2.00), 2.173 (0.74), 3.134 (6.98), 3.591 (1.11), 3.692 (2.69), 7.119 (0.86), 7.127 (1.00), 7.141 (1.66), 7.147 (1.80), 7.161 (1.03), 7.168 (1.04), 7.390 (2.13), 7.398 (2.20), 7.416 (2.28), 7.423 (2.26), 7.486 (2.99), 7.499 (2.96), 7.508 (2.77), 7.521 (2.58), 7.624 (1.61), 7.646 (8.66), 7.654 (5.91), 7.658 (5.11), 7.676 (1.01), 7.681 (1.11), 8.712 (1.32), 8.727 (2.75), 8.741 (1.30).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分的に隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 6H).
実施例8
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.242 (0.50), 1.789 (0.50), 1.811 (1.11), 1.832 (1.34), 1.854 (0.80), 2.012 (0.86), 2.025 (1.09), 2.044 (1.23), 2.058 (2.67), 2.085 (2.29), 2.105 (3.75), 2.119 (3.73), 2.134 (4.47), 2.167 (16.00), 3.302 (5.23), 3.315 (7.55), 3.598 (1.20), 3.702 (2.68), 4.410 (1.45), 6.962 (0.45), 7.090 (0.51), 7.121 (0.84), 7.128 (0.99), 7.148 (1.77), 7.163 (1.04), 7.169 (1.00), 7.218 (0.48), 7.398 (2.06), 7.405 (2.18), 7.423 (2.18), 7.430 (2.11), 7.486 (2.77), 7.499 (2.87), 7.508 (2.68), 7.521 (2.39), 7.661 (1.50), 7.684 (7.74), 7.691 (5.10), 7.696 (4.49), 7.714 (0.99), 7.718 (1.05), 8.736 (1.40), 8.750 (2.79), 8.764 (1.38).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (td, 1H), 3.70 (br. s, 2H), 3.60 (br. s, 1H), 3.38-3.24 (m, 4H), 2.24-1.97 (m, 10H), 1.89-1.74 (m, 1H).
実施例9
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(モルホリン−4−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.65), 0.854 (0.64), 1.175 (0.42), 1.235 (4.42), 1.769 (0.44), 1.783 (0.75), 1.805 (1.56), 1.826 (1.77), 1.837 (1.11), 1.847 (0.98), 1.866 (0.49), 1.988 (0.93), 2.005 (1.13), 2.019 (1.47), 2.045 (3.35), 2.072 (2.85), 2.084 (2.55), 2.093 (3.17), 2.105 (1.88), 2.123 (3.22), 2.151 (16.00), 2.690 (0.60), 2.890 (0.46), 3.175 (11.00), 3.184 (8.56), 3.510 (0.50), 3.586 (1.72), 3.696 (3.93), 3.755 (9.55), 3.766 (12.93), 3.777 (8.58), 7.119 (1.16), 7.125 (1.35), 7.140 (2.19), 7.146 (2.28), 7.160 (1.31), 7.167 (1.25), 7.390 (2.73), 7.397 (2.79), 7.415 (2.82), 7.423 (2.73), 7.485 (3.89), 7.499 (3.92), 7.507 (3.56), 7.521 (3.08), 7.659 (1.54), 7.682 (12.34), 7.688 (7.12), 7.706 (0.79), 7.711 (0.94), 8.743 (1.86), 8.757 (3.48), 8.771 (1.67).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.03 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.82-3.64 (m, 6H), 3.59 (br. s, 1H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.21-1.95 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H).
実施例10
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (0.42), 1.787 (0.60), 1.809 (1.26), 1.829 (1.41), 1.841 (0.94), 1.870 (0.43), 1.989 (0.41), 2.010 (0.86), 2.027 (1.19), 2.046 (2.98), 2.073 (2.55), 2.085 (2.25), 2.093 (2.89), 2.106 (1.49), 2.124 (2.93), 2.141 (16.00), 2.163 (1.30), 2.180 (0.59), 2.304 (2.87), 3.275 (3.32), 3.309 (3.34), 3.590 (1.31), 3.795 (5.16), 5.817 (0.94), 5.843 (3.17), 5.863 (2.80), 5.889 (0.85), 7.117 (0.97), 7.124 (1.11), 7.139 (1.80), 7.145 (1.90), 7.159 (1.09), 7.166 (1.06), 7.390 (2.34), 7.398 (2.37), 7.416 (2.44), 7.423 (2.38), 7.484 (3.06), 7.497 (3.07), 7.506 (2.86), 7.519 (2.63), 7.617 (2.21), 7.639 (8.00), 7.653 (5.10), 7.658 (4.43), 7.675 (1.38), 7.680 (1.36), 8.731 (1.43), 8.745 (2.71), 8.759 (1.30).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1H), 8.75 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分的に隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 5.92-5.79 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.59 (br. s, 1H), 3.35-3.22 (隠れている, 2H), 2.30 (br. s, 2H), 2.22-1.96 (m, 6H), 1.90-1.73 (m, 1H).
実施例11
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(チオモルホリン−4−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (0.98), 1.788 (0.49), 1.810 (1.08), 1.820 (0.71), 1.831 (1.32), 1.852 (0.79), 2.011 (0.78), 2.024 (1.04), 2.042 (1.18), 2.056 (2.70), 2.074 (0.77), 2.083 (2.28), 2.097 (2.36), 2.103 (2.82), 2.131 (16.00), 2.149 (2.40), 2.172 (0.86), 2.189 (0.44), 2.523 (0.52), 2.775 (6.19), 2.787 (7.27), 2.798 (6.78), 3.413 (6.57), 3.419 (6.69), 3.426 (7.12), 3.436 (6.16), 3.590 (1.20), 3.695 (2.52), 7.120 (0.86), 7.127 (1.01), 7.141 (1.67), 7.147 (1.76), 7.161 (1.04), 7.169 (1.00), 7.393 (2.19), 7.401 (2.24), 7.418 (2.29), 7.426 (2.20), 7.485 (3.17), 7.499 (3.20), 7.507 (2.93), 7.521 (2.65), 7.656 (1.27), 7.678 (9.12), 7.683 (6.85), 7.687 (5.30), 7.705 (0.85), 7.709 (0.91), 8.720 (1.43), 8.734 (2.85), 8.748 (1.36), 12.055 (0.73).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分的に隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 3.59 (br. s, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.21-1.97 (m, 6H), 1.89-1.75 (m, 1H).
実施例12
(+/−)−5−[({6−ブロモ−2−[シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.134 (16.00), 1.149 (15.70), 1.793 (0.43), 1.814 (0.86), 1.835 (1.00), 1.856 (0.57), 2.013 (0.68), 2.026 (0.87), 2.045 (1.01), 2.057 (2.01), 2.084 (1.82), 2.098 (1.82), 2.104 (2.14), 2.119 (1.55), 2.132 (2.14), 2.157 (11.42), 2.190 (0.41), 2.469 (1.68), 3.431 (2.87), 3.462 (2.59), 3.589 (0.93), 3.693 (1.77), 3.756 (1.66), 3.776 (2.04), 7.120 (0.71), 7.127 (0.80), 7.142 (1.27), 7.148 (1.30), 7.162 (0.75), 7.169 (0.70), 7.391 (1.65), 7.398 (1.65), 7.416 (1.69), 7.423 (1.58), 7.486 (2.10), 7.499 (2.07), 7.508 (1.83), 7.521 (1.63), 7.655 (0.55), 7.676 (9.58), 8.710 (1.15), 8.725 (2.08), 8.739 (0.98), 12.063 (4.18).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (s, 1H), 8.72 (t, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 部分的に隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.84-3.53 (m, 5H), 3.45 (br. d, 2H), 2.53-2.45 (隠れている, 2H), 2.21-1.97 (m, 6H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
実施例13
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (br. s, 部分的に隠れている), 7.14 (td, 1H), 3.68 (br. s, 2H), 3.57 (br. s, 5H), 2.26-1.97 (m, 6H), 1.94-1.74 (m, 5H).
実施例14
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(1,2−オキサゾリジン−2−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.04), 0.008 (0.83), 1.134 (1.33), 1.150 (1.34), 1.788 (0.58), 1.810 (1.36), 1.820 (0.87), 1.831 (1.64), 1.853 (1.06), 1.873 (0.44), 1.989 (0.45), 2.010 (0.97), 2.023 (1.32), 2.041 (1.43), 2.057 (3.36), 2.073 (2.58), 2.085 (2.55), 2.098 (2.36), 2.106 (2.63), 2.120 (1.78), 2.134 (2.29), 2.138 (2.23), 2.156 (2.79), 2.179 (1.33), 2.209 (10.75), 2.242 (4.23), 2.260 (5.79), 2.278 (4.24), 2.296 (1.31), 2.523 (0.63), 3.432 (0.53), 3.463 (0.64), 3.658 (0.84), 3.693 (2.87), 3.706 (3.75), 3.777 (2.81), 3.825 (4.26), 3.844 (7.14), 3.862 (3.86), 7.121 (0.95), 7.128 (1.11), 7.142 (1.89), 7.149 (1.96), 7.163 (1.16), 7.170 (1.12), 7.394 (2.57), 7.401 (2.60), 7.419 (2.65), 7.426 (2.51), 7.489 (3.30), 7.502 (3.52), 7.511 (3.35), 7.525 (3.11), 7.677 (0.86), 7.712 (0.64), 7.733 (16.00), 7.759 (0.50), 8.775 (1.61), 8.790 (3.19), 8.804 (1.53).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.79 (t, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 隠れている), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (td, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.78 (br. s, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.32-1.95 (m, 8H), 1.90-1.74 (m, 1H).
実施例15
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.773 (0.50), 1.787 (0.88), 1.808 (1.83), 1.819 (1.42), 1.829 (2.14), 1.840 (1.55), 1.851 (1.30), 1.870 (0.65), 2.026 (1.76), 2.048 (4.09), 2.075 (3.34), 2.087 (3.15), 2.097 (3.64), 2.108 (2.21), 2.128 (2.86), 2.145 (2.35), 2.169 (1.45), 2.188 (2.40), 2.247 (7.74), 2.324 (0.57), 3.586 (1.76), 3.677 (2.88), 4.527 (3.34), 5.964 (16.00), 6.305 (1.64), 6.311 (2.40), 6.316 (1.56), 7.141 (2.44), 7.256 (1.95), 7.262 (2.79), 7.267 (1.88), 7.384 (3.11), 7.391 (3.20), 7.409 (3.34), 7.416 (3.32), 7.439 (0.90), 7.446 (0.82), 7.474 (5.90), 7.479 (3.94), 7.496 (10.52), 7.501 (4.70), 7.515 (3.18), 7.525 (0.90), 7.553 (4.95), 7.558 (4.50), 7.575 (2.94), 7.580 (2.80), 7.880 (3.13), 8.688 (1.91), 8.702 (3.51), 8.716 (1.74), 8.886 (0.68).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.70 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.46 (broad, 隠れている, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.53 (br. s, 4H), 3.78-3.53 (m, 3H), 2.29-1.97 (m, 6H), 1.88-1.72 (m, 1H).
実施例16
5−[({6−ブロモ−2−[3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.27), 0.008 (1.10), 1.772 (0.54), 1.786 (0.97), 1.808 (2.80), 1.830 (3.88), 1.850 (3.12), 1.920 (1.78), 1.938 (1.54), 1.988 (0.75), 2.023 (1.72), 2.040 (1.99), 2.053 (4.47), 2.081 (3.66), 2.094 (3.39), 2.102 (4.12), 2.115 (3.02), 2.147 (16.00), 2.171 (1.97), 2.189 (1.08), 2.327 (0.57), 2.523 (1.83), 2.669 (0.59), 2.710 (0.40), 3.356 (2.29), 3.569 (2.21), 3.667 (3.45), 3.678 (3.50), 3.782 (2.75), 4.331 (3.12), 4.898 (3.56), 4.905 (5.60), 4.912 (3.39), 7.130 (2.10), 7.138 (2.24), 7.149 (2.13), 7.262 (0.51), 7.381 (2.88), 7.388 (3.99), 7.406 (2.94), 7.414 (3.80), 7.466 (5.93), 7.480 (3.91), 7.488 (11.07), 7.500 (3.34), 7.514 (3.02), 7.544 (5.14), 7.566 (2.99), 8.699 (3.26), 12.057 (4.53).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.70 (br. t, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.40 (br. dt, 1H), 7.34 (br. s, 部分的に隠れている, 1H), 7.19-7.09 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.33 (br. s, 1H), 3.88-3.47 (m, 7H), 2.19-1.78 (m, 9H).
実施例17
5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.66), -0.008 (1.50), 0.008 (1.14), 0.920 (8.53), 0.936 (8.61), 0.963 (0.41), 1.077 (0.96), 1.099 (1.00), 1.127 (0.40), 1.233 (1.61), 1.627 (0.77), 1.650 (0.89), 1.729 (1.77), 1.767 (1.86), 1.783 (2.28), 1.791 (2.42), 1.801 (2.33), 1.823 (2.39), 2.001 (0.74), 2.015 (1.13), 2.034 (2.73), 2.048 (0.97), 2.060 (2.13), 2.072 (1.97), 2.083 (2.19), 2.093 (1.23), 2.115 (2.53), 2.131 (16.00), 2.153 (1.13), 2.169 (0.45), 2.417 (0.53), 2.458 (0.99), 2.523 (0.79), 2.670 (0.67), 2.696 (0.88), 2.710 (1.15), 3.432 (1.94), 3.459 (2.87), 3.487 (1.47), 3.579 (1.20), 3.686 (2.45), 7.116 (0.84), 7.123 (0.97), 7.137 (1.62), 7.144 (1.72), 7.158 (0.99), 7.165 (0.98), 7.381 (2.07), 7.389 (2.10), 7.407 (2.19), 7.414 (2.11), 7.456 (0.62), 7.482 (2.69), 7.495 (2.67), 7.504 (2.47), 7.517 (2.35), 7.624 (0.93), 7.647 (9.27), 7.654 (5.14), 7.672 (0.63), 7.676 (0.73), 8.719 (1.20), 8.733 (2.27), 8.746 (1.13).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.26 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 部分的に隠れている, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.76-3.40 (m, 5H), 2.80-2.61 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.88-1.55 (m, 5H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
実施例18
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (10.37), 0.980 (10.93), 1.233 (0.56), 1.256 (0.68), 1.286 (1.96), 1.315 (2.22), 1.345 (0.95), 1.552 (0.89), 1.562 (1.05), 1.578 (0.95), 1.588 (0.80), 1.718 (2.85), 1.746 (2.59), 1.780 (0.68), 1.802 (1.29), 1.821 (1.41), 1.833 (0.90), 1.844 (0.79), 1.863 (0.41), 2.001 (0.79), 2.017 (1.16), 2.036 (3.01), 2.063 (2.22), 2.075 (2.05), 2.086 (2.34), 2.097 (1.62), 2.119 (16.00), 2.156 (0.97), 2.173 (0.46), 2.730 (1.03), 2.759 (2.00), 2.774 (2.10), 2.802 (1.10), 3.302 (2.59), 3.314 (2.67), 3.508 (3.25), 3.540 (3.16), 3.580 (1.37), 3.688 (2.97), 7.116 (0.92), 7.123 (1.05), 7.137 (1.77), 7.144 (1.90), 7.157 (1.08), 7.165 (1.08), 7.383 (2.21), 7.390 (2.26), 7.408 (2.34), 7.415 (2.30), 7.457 (0.72), 7.482 (2.87), 7.495 (2.84), 7.504 (2.61), 7.517 (2.39), 7.617 (1.88), 7.639 (8.36), 7.648 (5.27), 7.653 (4.59), 7.671 (1.10), 7.676 (1.17), 8.719 (1.41), 8.734 (2.79), 8.748 (1.35).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.16 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 部分的に隠れている, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.48 (m, 5H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.19-1.96 (m, 6H), 1.88-1.67 (m, 3H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.38-1.19 (m, 2H), 0.97 (d, 3H).
実施例19
5−[({6−ブロモ−2−[3−メトキシピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.400 (0.45), 1.806 (0.89), 1.817 (0.65), 1.828 (0.90), 2.020 (0.80), 2.048 (1.24), 2.076 (0.89), 2.089 (0.77), 2.097 (1.04), 2.131 (6.49), 2.732 (0.44), 2.845 (0.41), 2.861 (0.42), 3.301 (16.00), 3.313 (7.33), 3.425 (0.66), 3.434 (0.65), 3.588 (1.07), 3.616 (0.82), 3.694 (1.18), 7.123 (0.42), 7.138 (0.70), 7.144 (0.75), 7.158 (0.43), 7.165 (0.42), 7.390 (0.84), 7.398 (0.87), 7.416 (0.89), 7.423 (0.87), 7.481 (1.16), 7.495 (1.15), 7.503 (1.03), 7.517 (0.93), 7.633 (0.58), 7.656 (3.28), 7.662 (2.19), 7.667 (1.89), 8.714 (0.52), 8.727 (1.00), 8.741 (0.50).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 部分的に隠れている, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.30 (s, 部分的に隠れている, 3H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 7H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H).
実施例20
5−[({6−ブロモ−2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.788 (0.65), 1.810 (1.36), 1.831 (1.64), 1.852 (0.96), 1.871 (0.44), 1.991 (0.46), 2.011 (0.97), 2.024 (1.28), 2.042 (1.48), 2.055 (3.21), 2.082 (2.67), 2.095 (2.49), 2.102 (3.16), 2.116 (1.97), 2.131 (3.02), 2.157 (16.00), 2.189 (0.75), 2.643 (0.63), 2.670 (1.36), 2.691 (1.24), 2.710 (0.74), 2.717 (0.78), 2.891 (1.17), 2.921 (0.67), 3.385 (3.18), 3.415 (3.71), 3.428 (2.50), 3.490 (2.32), 3.502 (3.16), 3.517 (3.57), 3.529 (2.32), 3.551 (2.26), 3.605 (2.21), 3.619 (2.39), 3.644 (1.89), 3.659 (1.32), 3.688 (3.34), 3.710 (4.45), 3.739 (1.84), 3.909 (2.58), 3.936 (2.02), 4.762 (0.56), 7.120 (1.03), 7.126 (1.19), 7.141 (2.03), 7.147 (2.14), 7.161 (1.24), 7.168 (1.20), 7.394 (2.43), 7.401 (2.44), 7.419 (2.54), 7.426 (2.41), 7.486 (3.59), 7.499 (3.61), 7.508 (3.33), 7.521 (2.98), 7.661 (0.94), 7.683 (14.87), 7.706 (0.58), 7.710 (0.70), 8.743 (1.59), 8.756 (2.91), 8.770 (1.45).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 部分的に隠れている, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 3.92 (br. d, 1H), 3.78-3.36 (m, 9H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 1H), 2.21-1.95 (m, 6H), 1.90-1.71 (m, 1H).
実施例21
5−[({6−ブロモ−2−[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.089 (0.50), 1.117 (1.29), 1.140 (1.38), 1.622 (1.10), 1.648 (1.20), 1.676 (0.84), 1.746 (5.89), 1.773 (5.29), 1.812 (1.66), 1.833 (1.70), 1.857 (2.04), 1.871 (1.27), 1.885 (1.70), 1.904 (1.40), 1.917 (1.31), 1.924 (1.32), 1.959 (0.47), 2.151 (16.00), 2.566 (0.62), 2.723 (1.19), 2.747 (1.22), 2.776 (0.57), 3.336 (11.62), 3.450 (2.50), 3.481 (3.01), 7.083 (1.12), 7.090 (1.27), 7.105 (2.10), 7.111 (2.23), 7.125 (1.26), 7.132 (1.23), 7.298 (2.44), 7.305 (2.40), 7.323 (2.44), 7.330 (2.25), 7.458 (3.55), 7.471 (3.44), 7.479 (3.00), 7.493 (2.57), 7.621 (1.06), 7.643 (11.76), 7.672 (0.74), 8.997 (1.74).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (br. s, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 (br. s, 部分的に隠れている, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.11 (td, 1H), 4.63 (br. s, 1H), 3.74-3.18 (m, 部分的に隠れている, 8H), 2.82-2.62 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.99-1.55 (m, 8H), 1.21-1.04 (m, 1H).
実施例22
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), -0.008 (7.08), 0.008 (4.63), 0.146 (0.60), 1.235 (0.47), 1.370 (2.53), 1.605 (4.27), 1.670 (8.18), 1.793 (0.89), 1.811 (1.74), 1.834 (2.19), 1.857 (1.16), 2.045 (4.22), 2.081 (5.18), 2.089 (5.36), 2.103 (3.13), 2.130 (16.00), 2.159 (1.61), 2.327 (0.92), 2.366 (0.92), 2.518 (4.78), 2.523 (4.22), 2.669 (1.05), 2.710 (0.87), 3.119 (8.34), 3.132 (10.53), 3.591 (1.94), 3.674 (3.53), 5.754 (4.60), 7.257 (1.83), 7.275 (3.80), 7.291 (2.79), 7.295 (2.66), 7.356 (2.55), 7.373 (4.60), 7.391 (2.66), 7.441 (6.50), 7.444 (6.06), 7.461 (5.90), 7.464 (5.52), 7.479 (5.92), 7.482 (5.83), 7.498 (4.36), 7.622 (2.73), 7.643 (12.72), 7.651 (9.12), 7.656 (7.69), 7.673 (1.72), 7.678 (1.77), 8.707 (2.17), 8.722 (4.09), 8.736 (1.92), 12.039 (6.06).
実施例23
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(70mg、114μmol、エナンチオマー1、実施例73A)のジクロロメタン(2.0mL)中溶液に、TFA(88μL、1.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶かし、分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物48mg(純度98%、ee99%、理論値の73%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.19分; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.060 (0.99), -0.008 (2.24), 0.008 (1.64), 0.084 (0.74), 1.607 (4.12), 1.672 (7.98), 1.782 (0.53), 1.793 (0.79), 1.812 (1.62), 1.835 (2.14), 1.858 (1.17), 2.014 (0.51), 2.035 (1.18), 2.046 (4.07), 2.073 (4.15), 2.082 (4.75), 2.089 (5.01), 2.103 (2.60), 2.132 (16.00), 2.159 (1.48), 2.327 (0.44), 2.366 (0.43), 2.523 (1.22), 2.670 (0.41), 3.143 (10.38), 3.595 (3.12), 3.620 (2.84), 3.676 (7.44), 3.690 (7.13), 7.257 (1.62), 7.275 (3.74), 7.292 (2.72), 7.295 (2.61), 7.356 (2.25), 7.374 (4.12), 7.392 (2.14), 7.441 (5.77), 7.444 (5.50), 7.461 (5.08), 7.464 (4.86), 7.480 (5.49), 7.482 (5.54), 7.499 (4.21), 7.630 (2.09), 7.652 (11.83), 7.658 (8.30), 7.663 (7.08), 7.680 (1.37), 7.685 (1.52), 8.712 (2.04), 8.726 (4.16), 8.740 (2.01).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.02 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.95-3.45 (m, 3H, 部分的に隠れている), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.20-2.01 (m, 6H), 1.95-1.73 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 6H).
実施例24
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(70mg、114μmol、エナンチオマー2、実施例74A)のジクロロメタン(2.0mL)中溶液に、TFA(88μL、1.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶かし、分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物43mg(純度98%、ee96%、理論値の66%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.19分; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (3.94), 0.008 (4.07), 0.146 (0.50), 1.606 (3.77), 1.671 (7.49), 1.793 (0.66), 1.810 (1.47), 1.834 (2.05), 1.857 (1.10), 2.024 (0.78), 2.044 (3.30), 2.077 (4.23), 2.086 (4.55), 2.094 (2.58), 2.131 (16.00), 2.155 (1.53), 2.327 (0.52), 2.366 (0.40), 2.523 (1.73), 2.670 (0.61), 2.710 (0.46), 3.133 (9.79), 3.591 (1.72), 3.674 (3.17), 3.687 (2.47), 7.256 (1.53), 7.274 (3.55), 7.291 (2.47), 7.294 (2.51), 7.355 (2.17), 7.374 (3.95), 7.392 (2.04), 7.441 (5.56), 7.444 (5.59), 7.461 (4.94), 7.464 (4.94), 7.481 (5.29), 7.497 (3.95), 7.622 (2.32), 7.644 (12.05), 7.651 (8.27), 7.656 (7.28), 7.673 (1.50), 7.678 (1.62), 8.712 (1.84), 8.726 (3.79), 8.740 (1.84).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 6H).
実施例25
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(チオモルホリン−4−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.68), 1.004 (2.17), 1.234 (1.54), 1.394 (0.86), 1.809 (1.65), 1.831 (2.44), 1.854 (1.44), 2.037 (3.90), 2.064 (5.65), 2.072 (5.19), 2.085 (3.39), 2.095 (2.40), 2.134 (16.00), 2.196 (0.47), 2.327 (0.57), 2.670 (0.65), 2.710 (0.50), 2.787 (11.08), 2.798 (10.38), 2.864 (0.71), 3.045 (0.42), 3.414 (11.05), 3.425 (11.71), 3.584 (2.28), 3.676 (3.53), 7.255 (1.81), 7.273 (4.16), 7.293 (2.93), 7.353 (2.45), 7.372 (4.50), 7.391 (2.36), 7.442 (6.27), 7.462 (5.42), 7.478 (5.58), 7.495 (4.58), 7.655 (2.31), 7.677 (13.29), 7.681 (10.73), 7.686 (8.04), 7.704 (1.13), 7.708 (1.41), 8.732 (2.04), 8.745 (3.71), 8.759 (1.92).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (br. s, 1H), 8.75 (t, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.22-1.98 (m, 6H), 1.92-1.74 (m, 1H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(50mg)をメタノール(50mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例26及び27参照)[カラム:Daicel Chiralpak ID、5μm、250mm×20mm;流量:70mL/分;注入:0.40mL;溶離液:30%メタノール/70%二酸化炭素;運転時間7分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(チオモルホリン−4−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例25に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物8mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.08分; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.02), 0.068 (1.62), 0.146 (1.00), 0.940 (0.50), 0.955 (0.52), 1.139 (0.50), 1.157 (0.52), 1.811 (1.54), 1.835 (2.04), 1.857 (1.14), 2.042 (3.63), 2.076 (4.73), 2.083 (5.00), 2.133 (16.00), 2.327 (1.22), 2.366 (1.12), 2.402 (0.95), 2.669 (1.42), 2.710 (1.29), 2.788 (10.55), 3.425 (10.48), 3.587 (1.94), 3.677 (3.31), 7.256 (1.72), 7.275 (3.73), 7.294 (2.66), 7.355 (2.26), 7.374 (4.08), 7.391 (2.24), 7.443 (5.60), 7.463 (4.80), 7.481 (5.08), 7.499 (4.23), 7.655 (1.74), 7.677 (11.84), 7.686 (7.42), 7.709 (1.39), 8.720 (1.84), 8.735 (3.66), 8.749 (1.97), 12.054 (0.80).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H),
実施例27
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(チオモルホリン−4−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例25に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物8mg(純度98%、ee93%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.08分; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.15), 0.008 (8.73), 0.069 (2.56), 0.146 (1.10), 1.812 (1.58), 1.834 (2.06), 1.859 (1.15), 2.043 (3.66), 2.083 (5.02), 2.133 (16.00), 2.328 (1.39), 2.366 (0.98), 2.523 (6.60), 2.670 (1.39), 2.709 (1.15), 2.786 (10.64), 3.425 (10.43), 3.588 (2.08), 3.677 (3.35), 7.256 (1.77), 7.274 (3.85), 7.292 (2.63), 7.354 (2.37), 7.374 (4.14), 7.391 (2.20), 7.441 (6.07), 7.461 (5.33), 7.481 (5.14), 7.498 (4.21), 7.655 (2.20), 7.677 (13.30), 7.686 (7.49), 7.709 (1.43), 8.734 (3.56), 12.050 (0.84).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.83-2.73 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.89-1.74 (m, 1H).
実施例28
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (8.43), 0.008 (4.79), 0.146 (0.52), 1.234 (0.75), 1.810 (1.45), 1.831 (1.86), 1.854 (1.14), 2.034 (3.35), 2.062 (5.16), 2.093 (2.83), 2.118 (5.33), 2.170 (16.00), 2.327 (1.03), 2.366 (0.89), 2.523 (6.12), 2.669 (0.98), 2.710 (0.58), 3.586 (1.93), 3.681 (3.12), 7.255 (1.54), 7.272 (3.22), 7.290 (2.24), 7.355 (2.13), 7.373 (3.61), 7.391 (1.95), 7.440 (5.04), 7.459 (4.37), 7.481 (4.37), 7.499 (3.62), 7.658 (2.37), 7.680 (10.19), 7.688 (6.97), 7.693 (5.96), 7.710 (1.28), 7.715 (1.33), 8.771 (2.79).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.14 (br. s, 1H), 8.77 (t, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.24-1.97 (m, 11H), 1.89-1.75 (m, 1H).
実施例29
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.195 (1.62), 1.211 (1.64), 1.233 (0.51), 1.242 (0.74), 1.257 (0.81), 1.272 (0.44), 1.800 (0.79), 1.819 (1.67), 1.842 (2.17), 1.865 (1.23), 2.052 (3.96), 2.086 (5.33), 2.093 (5.55), 2.143 (16.00), 2.303 (4.60), 3.271 (3.84), 3.596 (2.12), 3.680 (3.38), 3.796 (7.68), 5.818 (1.47), 5.844 (4.74), 5.863 (4.13), 5.889 (1.26), 7.256 (1.75), 7.274 (3.79), 7.293 (2.71), 7.357 (2.33), 7.376 (4.04), 7.394 (2.21), 7.442 (5.66), 7.462 (5.13), 7.484 (5.68), 7.502 (4.18), 7.618 (2.71), 7.640 (9.36), 7.653 (6.42), 7.657 (5.51), 7.675 (1.77), 7.680 (1.64), 8.721 (2.17), 8.735 (3.91), 8.748 (1.96), 12.047 (4.68).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.93-5.79 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.27 (br. s, 2H, 部分的に隠れている), 2.30 (br. s, 2H), 2.19-1.99 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 1H).
エナンチオマーの分離:
超音波浴で、標題化合物(60mg)をイソプロパノール(3mL)、ヘプタン(2mL)及びアセトニトリル(1mL)の混合物に溶かし、濾過し、キラル相での分取HPLC(実施例30及び31参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:220nm;温度:35℃;注入:0.40mL;溶離液:80%ヘプタン/20%イソプロパノール;運転時間16分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
5−({[6−ブロモ−2−(3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例29に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た(ee99%)。その後、分取HPLC(方法7)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。再精製標題化合物22mg(純度98%、理論値の37%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.15), 0.145 (1.01), 1.234 (0.91), 1.836 (2.69), 1.859 (1.58), 2.044 (4.28), 2.072 (6.37), 2.143 (16.00), 2.302 (4.72), 2.366 (1.79), 2.669 (1.95), 2.709 (1.62), 3.589 (2.46), 3.677 (3.54), 3.796 (7.65), 5.844 (4.82), 5.863 (4.28), 7.253 (2.12), 7.273 (4.35), 7.291 (3.03), 7.356 (2.86), 7.374 (4.65), 7.392 (2.49), 7.441 (6.91), 7.461 (6.23), 7.481 (6.16), 7.498 (4.58), 7.617 (3.40), 7.639 (11.59), 7.652 (7.07), 7.657 (6.27), 7.674 (2.19), 8.750 (3.57).
実施例31
5−({[6−ブロモ−2−(3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例29に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後で溶出するエナンチオマーとして得た(ee99%)。その後、分取HPLC(方法7)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。再精製標題化合物11mg(純度98%、理論値の18%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (2.35), 0.146 (2.13), 0.936 (2.03), 0.952 (2.03), 1.234 (6.29), 1.795 (2.13), 1.996 (4.48), 2.154 (16.00), 2.327 (8.96), 2.366 (4.59), 2.670 (6.72), 2.709 (5.01), 3.545 (3.09), 3.661 (4.16), 3.801 (10.77), 5.844 (6.61), 7.260 (4.05), 7.362 (4.27), 7.429 (6.08), 7.450 (6.93), 7.615 (3.84), 7.637 (14.83), 7.650 (10.03), 8.925 (1.71).
実施例32
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(1,2−オキサジナン−2−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.62), 1.172 (0.42), 1.189 (0.42), 1.696 (3.60), 1.708 (2.94), 1.784 (0.42), 1.795 (0.61), 1.813 (1.31), 1.836 (1.81), 1.868 (3.31), 1.883 (3.96), 1.897 (2.58), 2.046 (3.08), 2.081 (3.58), 2.089 (3.69), 2.141 (10.12), 3.575 (3.73), 3.647 (0.92), 3.667 (1.81), 3.681 (2.72), 3.695 (1.97), 3.723 (1.12), 4.041 (3.52), 4.054 (5.58), 4.066 (3.45), 7.255 (1.27), 7.274 (2.96), 7.293 (2.11), 7.354 (1.73), 7.373 (3.18), 7.391 (1.68), 7.445 (4.44), 7.465 (3.92), 7.478 (3.64), 7.497 (2.80), 7.533 (0.87), 7.727 (16.00), 8.789 (1.61), 8.804 (3.12), 8.818 (1.54), 12.028 (0.59).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.03 (br. s, 1H), 8.80 (t, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.53 (br. s, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.80-3.47 (m, 5H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H).
実施例33
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.19), 0.008 (1.14), 1.241 (0.73), 1.256 (0.78), 1.271 (0.46), 1.785 (0.59), 1.796 (0.85), 1.814 (1.80), 1.838 (3.17), 1.871 (12.01), 2.026 (1.00), 2.047 (3.97), 2.080 (4.63), 2.090 (4.73), 2.111 (1.81), 2.119 (1.82), 2.138 (3.86), 2.161 (9.89), 3.322 (16.00), 3.659 (2.60), 7.251 (1.67), 7.268 (3.84), 7.286 (2.77), 7.352 (2.63), 7.370 (4.65), 7.389 (2.83), 7.435 (6.55), 7.437 (6.28), 7.455 (5.45), 7.457 (5.19), 7.474 (6.87), 7.494 (8.62), 7.547 (4.32), 7.551 (4.10), 7.569 (2.55), 7.573 (2.43), 8.662 (1.99), 8.677 (3.85), 8.690 (1.92), 12.041 (3.75).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.68 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.78-3.48 (m, 7H), 2.22-1.98 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 5H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(220mg)をに取りメタノール(15mL)、濾過し、キラル相での分取SFC(実施例34及び35参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.15mL;溶離液:35%メタノール/65%二酸化炭素;運転時間5分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例33に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た(ee99%)。その後、分取HPLC(方法6)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。再精製標題化合物35mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.49分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.811 (2.39), 1.835 (4.10), 1.871 (16.00), 2.043 (5.13), 2.076 (6.19), 2.086 (6.23), 2.134 (4.98), 2.158 (13.15), 2.286 (0.46), 2.328 (1.03), 2.366 (0.61), 2.670 (1.10), 2.710 (0.68), 3.567 (13.61), 3.656 (3.65), 7.251 (2.39), 7.268 (5.05), 7.287 (3.69), 7.352 (3.53), 7.370 (6.08), 7.388 (3.80), 7.435 (8.06), 7.455 (6.95), 7.466 (9.27), 7.474 (6.88), 7.488 (14.78), 7.543 (7.22), 7.548 (6.31), 7.565 (4.14), 7.570 (3.76), 8.661 (2.89), 8.676 (5.21), 8.690 (2.58), 12.038 (0.57).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.77-3.48 (m, 7H), 2.24-1.97 (m, 6H), 1.95-1.75 (m, 5H).
方法B:
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(2.11g、3.51mmol、エナンチオマー2、実施例293A)のジクロロメタン(27mL)中溶液に、TFA(6.0mL、77.24mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物1.44g(純度100%、理論値の75%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.44分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.795 (0.23), 1.814 (0.53), 1.837 (0.93), 1.871 (3.68), 2.026 (0.28), 2.046 (1.18), 2.079 (1.39), 2.089 (1.41), 2.110 (0.55), 2.118 (0.54), 2.137 (1.15), 2.160 (3.09), 3.316 (16.00), 3.658 (0.81), 7.251 (0.50), 7.269 (1.13), 7.289 (0.82), 7.352 (0.77), 7.371 (1.38), 7.389 (0.85), 7.437 (1.84), 7.457 (1.53), 7.469 (1.47), 7.477 (1.68), 7.491 (2.55), 7.545 (1.30), 7.549 (1.32), 7.567 (0.78), 7.571 (0.80), 8.661 (0.60), 8.675 (1.17), 8.689 (0.60), 12.039 (1.84).
実施例35
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
方法A:
実施例33に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後で溶出するエナンチオマーとして得た(ee93%)。その後、分取HPLC(方法6)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。再精製標題化合物37mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.49分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.794 (1.17), 1.811 (2.44), 1.836 (4.11), 1.872 (16.00), 2.045 (5.39), 2.078 (6.39), 2.088 (6.44), 2.117 (2.50), 2.136 (5.11), 2.159 (13.11), 2.241 (0.50), 2.288 (0.50), 2.327 (0.83), 2.366 (0.67), 2.670 (0.83), 2.710 (0.67), 3.570 (13.00), 3.656 (3.56), 7.251 (2.33), 7.269 (5.06), 7.287 (3.61), 7.352 (3.56), 7.371 (6.17), 7.389 (3.78), 7.435 (8.33), 7.437 (8.00), 7.455 (6.94), 7.457 (6.67), 7.473 (8.39), 7.493 (11.33), 7.546 (5.61), 7.551 (5.22), 7.568 (3.33), 7.573 (3.17), 8.661 (2.72), 8.676 (5.11), 8.689 (2.56), 12.040 (3.78).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.79-3.48 (m, 7H), 2.21-2.00 (m, 6H), 1.92-1.77 (m, 5H).
方法B:
tert−ブチル(4R)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(2.16g、3.59mmol、エナンチオマー1、実施例292A)のジクロロメタン(28mL)中溶液に、TFA(6.1mL、79.07mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物1.37g(純度100%、理論値の70%)を得た。出発化合物に関して、VCDスペクトル測定(実施例292A参照)によってR配置と決定し、そのため、標題化合物は同様に、R配置を有する。
LC-MS (方法1): Rt = 1.44分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.784 (0.16), 1.795 (0.23), 1.813 (0.53), 1.837 (0.95), 1.870 (3.74), 2.026 (0.28), 2.046 (1.18), 2.079 (1.40), 2.089 (1.42), 2.110 (0.56), 2.118 (0.55), 2.137 (1.18), 2.159 (3.13), 3.315 (16.00), 3.658 (0.81), 7.249 (0.49), 7.268 (1.13), 7.287 (0.82), 7.352 (0.77), 7.370 (1.38), 7.388 (0.85), 7.435 (1.80), 7.455 (1.49), 7.467 (1.84), 7.475 (1.60), 7.489 (3.11), 7.543 (1.54), 7.548 (1.45), 7.565 (0.91), 7.570 (0.88), 8.660 (0.62), 8.674 (1.23), 8.688 (0.62), 12.038 (2.54).
実施例36
5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.99), -0.008 (14.17), 0.008 (8.09), 0.062 (1.26), 0.146 (1.04), 1.059 (16.00), 1.075 (15.93), 1.235 (1.80), 1.367 (2.66), 1.472 (1.69), 1.494 (2.37), 1.522 (1.83), 1.806 (2.03), 1.827 (2.59), 1.851 (1.76), 2.029 (6.85), 2.057 (7.53), 2.114 (3.25), 2.159 (12.03), 2.237 (2.23), 2.327 (1.40), 2.366 (0.95), 2.670 (1.78), 2.689 (10.39), 2.709 (1.31), 2.731 (5.54), 2.890 (6.63), 3.209 (2.70), 3.230 (4.30), 3.592 (4.55), 3.653 (6.72), 7.264 (3.47), 7.283 (2.64), 7.363 (4.26), 7.372 (3.74), 7.433 (8.11), 7.460 (8.29), 7.482 (12.53), 7.539 (6.04), 7.561 (3.58), 7.951 (0.86), 8.699 (3.61).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74-8.65 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.76-3.52 (m, 6H), 3.28-3.17 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.29-1.97 (m, 8H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.07 (d, 3H).
実施例37
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.00), -0.008 (8.49), 0.008 (8.89), 0.049 (0.70), 0.063 (1.25), 0.146 (1.05), 0.943 (1.12), 0.960 (1.05), 1.235 (0.75), 1.813 (2.12), 1.836 (3.07), 1.860 (1.72), 2.041 (5.02), 2.071 (6.34), 2.082 (6.27), 2.104 (2.65), 2.130 (4.19), 2.165 (12.61), 2.327 (1.40), 2.366 (0.92), 2.421 (1.70), 2.440 (3.49), 2.457 (4.82), 2.475 (7.21), 2.523 (5.14), 2.669 (1.50), 2.689 (10.68), 2.709 (1.05), 2.731 (5.17), 2.890 (6.34), 3.584 (2.77), 3.671 (3.42), 3.781 (5.62), 3.965 (3.17), 7.253 (2.12), 7.271 (4.89), 7.290 (3.59), 7.354 (3.10), 7.372 (5.57), 7.391 (3.17), 7.437 (8.89), 7.440 (8.96), 7.457 (7.54), 7.460 (7.51), 7.480 (6.99), 7.497 (5.12), 7.568 (8.01), 7.590 (16.00), 7.628 (8.79), 7.633 (8.11), 7.650 (4.27), 7.655 (4.19), 7.952 (0.85), 8.699 (2.67), 8.712 (5.19), 8.726 (2.70).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.71 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 4.11-3.87 (m, 2H), 3.85-3.50 (m, 5H), 2.51-2.40 (m, 2H, 隠れている), 2.23-1.96 (m, 6H), 1.90-1.74 (m, 1H).
実施例38
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(1,2−オキサゾリジン−2−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.94), 0.008 (1.90), 1.782 (0.41), 1.793 (0.66), 1.814 (1.34), 1.835 (1.71), 1.858 (0.99), 2.033 (0.92), 2.045 (3.57), 2.073 (2.81), 2.081 (3.16), 2.093 (3.30), 2.121 (1.33), 2.129 (1.23), 2.141 (2.11), 2.164 (1.10), 2.210 (7.16), 2.240 (4.55), 2.257 (5.85), 2.276 (4.31), 2.294 (1.35), 3.604 (1.49), 3.651 (0.90), 3.670 (1.66), 3.684 (2.28), 3.698 (2.02), 3.714 (1.56), 3.771 (3.06), 3.822 (4.25), 3.840 (7.28), 3.859 (3.97), 7.257 (1.29), 7.275 (2.94), 7.293 (2.07), 7.356 (1.72), 7.375 (3.14), 7.393 (1.64), 7.445 (4.53), 7.447 (4.50), 7.465 (3.83), 7.467 (3.73), 7.486 (3.85), 7.502 (3.01), 7.707 (0.71), 7.729 (16.00), 7.756 (0.60), 8.767 (1.66), 8.782 (3.27), 8.796 (1.64), 12.043 (3.12).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (s, 1H), 8.78 (t, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.53 (br. s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.81-3.52 (m, 5H), 2.31-1.99 (m, 8H), 1.90-1.74 (m, 1H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(70mg)をイソプロパノール(2mL)及びヘプタン(2mL)の混合物に溶かし、キラル相での分取HPLC(実施例39及び40参照)[カラム:Daicel Chiralpak ID、5μm、250mm×20mm;流量:15mL/分;注入:0.4mL;溶離液:50%イソプロパノール/50%(ヘプタン+0.2%TFA);運転時間13分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(1,2−オキサゾリジン−2−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例38に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た(ee99%)。その後、分取HPLC(方法7)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。再精製標題化合物39mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94分; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.87), -0.008 (7.75), 0.008 (6.54), 0.146 (0.84), 1.809 (1.24), 1.832 (1.61), 1.856 (0.90), 2.039 (2.88), 2.073 (3.07), 2.084 (2.79), 2.133 (1.83), 2.209 (6.54), 2.240 (4.16), 2.257 (5.49), 2.276 (4.09), 2.294 (1.27), 2.327 (1.27), 2.366 (1.27), 2.523 (3.57), 2.669 (1.36), 2.710 (1.27), 3.600 (1.43), 3.667 (1.55), 3.682 (2.14), 3.697 (1.86), 3.771 (2.82), 3.822 (4.09), 3.840 (6.98), 3.859 (3.88), 7.256 (1.27), 7.274 (2.79), 7.292 (1.98), 7.355 (1.58), 7.374 (2.95), 7.392 (1.55), 7.444 (4.43), 7.464 (3.78), 7.484 (3.53), 7.501 (2.79), 7.707 (0.68), 7.729 (16.00), 8.777 (1.33), 8.791 (2.73), 8.805 (1.43).
実施例40
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(1,2−オキサゾリジン−2−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例38に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後で溶出するエナンチオマーとして得た(ee97%)。その後、分取HPLC(方法7)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。再精製標題化合物30mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94分; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), 0.146 (0.52), 1.790 (0.55), 1.808 (1.29), 1.831 (1.85), 1.854 (0.98), 2.014 (0.69), 2.036 (2.96), 2.067 (3.48), 2.078 (3.21), 2.088 (2.20), 2.102 (1.35), 2.128 (2.06), 2.152 (0.94), 2.211 (7.24), 2.240 (4.66), 2.258 (6.01), 2.276 (4.41), 2.294 (1.36), 2.327 (0.74), 2.366 (0.66), 2.670 (0.77), 2.710 (0.69), 3.595 (1.54), 3.648 (0.94), 3.667 (1.68), 3.681 (2.27), 3.695 (2.04), 3.712 (1.60), 3.732 (1.47), 3.772 (3.13), 3.822 (4.34), 3.841 (7.47), 3.859 (4.08), 7.256 (1.29), 7.274 (2.92), 7.294 (2.04), 7.355 (1.74), 7.373 (3.20), 7.392 (1.67), 7.446 (4.48), 7.466 (3.78), 7.483 (3.92), 7.502 (3.00), 7.707 (0.67), 7.729 (16.00), 7.756 (0.66), 8.784 (1.45), 8.799 (2.85), 8.812 (1.52).
実施例41
5−[({6−ブロモ−2−[3−メトキシピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.41), 0.008 (1.36), 1.812 (0.64), 1.834 (0.89), 1.858 (0.55), 1.954 (0.60), 2.018 (1.00), 2.040 (1.85), 2.068 (2.03), 2.079 (1.86), 2.103 (0.85), 2.129 (1.23), 2.158 (3.82), 2.523 (0.81), 3.199 (0.60), 3.245 (16.00), 3.417 (0.42), 3.511 (1.14), 3.551 (0.87), 3.572 (0.89), 3.591 (0.88), 3.659 (0.88), 3.714 (0.98), 3.778 (0.79), 3.807 (0.63), 4.017 (1.34), 7.245 (0.44), 7.263 (0.96), 7.275 (0.93), 7.293 (0.63), 7.346 (0.69), 7.364 (1.23), 7.378 (1.10), 7.395 (0.66), 7.435 (2.45), 7.437 (2.36), 7.455 (2.05), 7.457 (1.93), 7.478 (2.83), 7.500 (3.63), 7.556 (1.97), 7.561 (1.29), 7.579 (1.19), 8.694 (1.08).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.69 (br. s, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 4.02 (br. s, 1H), 3.84-3.46 (m, 7H), 3.24 (s, 3H), 2.22-1.77 (m, 9H).
実施例42
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.007 (16.00), 1.377 (1.50), 1.386 (2.45), 1.392 (2.05), 1.723 (2.48), 1.731 (2.30), 1.740 (1.95), 1.753 (1.20), 1.762 (0.78), 1.818 (0.64), 1.829 (0.83), 1.839 (0.50), 1.919 (0.68), 1.929 (0.67), 2.182 (3.52), 2.386 (0.52), 2.614 (0.58), 2.868 (3.61), 3.043 (1.14), 3.476 (0.92), 3.635 (0.64), 7.232 (0.61), 7.244 (1.47), 7.256 (1.05), 7.339 (0.71), 7.351 (1.38), 7.364 (0.79), 7.420 (2.16), 7.433 (2.83), 7.442 (1.31), 7.632 (0.62), 7.646 (4.36), 7.668 (0.51), 9.138 (0.94).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.14 (br. s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.48 (br. s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.04 (br. s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.18 (br. s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.01 (s, 6H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(50mg)をメタノール(25mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例43及び44参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:3mL;溶離液:25%イソプロパノール/75%二酸化炭素;運転時間9分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例42に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物10mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.45分; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.83), 0.008 (3.24), 1.004 (16.00), 1.373 (1.13), 1.387 (1.81), 1.402 (1.39), 1.721 (1.36), 1.805 (0.50), 1.827 (0.66), 1.850 (0.42), 2.024 (1.09), 2.054 (1.93), 2.070 (1.15), 2.106 (0.65), 2.165 (5.23), 2.710 (0.41), 2.864 (4.18), 3.044 (1.53), 3.576 (0.67), 3.669 (0.97), 7.253 (0.55), 7.272 (1.28), 7.289 (0.91), 7.353 (0.75), 7.371 (1.38), 7.389 (0.74), 7.438 (1.91), 7.440 (1.92), 7.458 (1.75), 7.461 (1.78), 7.475 (1.85), 7.491 (1.37), 7.628 (0.41), 7.650 (5.99), 7.655 (2.96), 8.762 (0.98).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.04 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.00 (s, 6H).
実施例44
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例42に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物10mg(純度98%、ee99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.45分; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.58), 0.008 (3.59), 0.146 (0.41), 1.004 (16.00), 1.372 (1.15), 1.386 (1.87), 1.401 (1.40), 1.720 (1.37), 1.810 (0.50), 1.833 (0.71), 1.857 (0.42), 2.039 (1.14), 2.067 (1.73), 2.122 (0.84), 2.163 (5.31), 2.327 (0.42), 2.669 (0.46), 2.863 (4.18), 3.044 (1.59), 3.583 (0.66), 3.673 (1.01), 7.256 (0.55), 7.274 (1.29), 7.291 (0.94), 7.355 (0.79), 7.373 (1.42), 7.393 (0.73), 7.440 (2.01), 7.442 (2.03), 7.460 (1.83), 7.478 (1.90), 7.495 (1.41), 7.628 (0.41), 7.650 (6.13), 7.655 (3.12), 7.678 (0.41), 8.737 (1.17).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.1 (br. s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.04 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 3H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.00 (s, 6H).
実施例45
5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (4.93), 0.936 (4.95), 1.077 (0.56), 1.107 (0.57), 1.625 (0.46), 1.654 (0.54), 1.730 (1.03), 1.761 (1.00), 1.793 (1.35), 1.821 (1.21), 1.837 (1.07), 1.860 (0.44), 2.049 (1.51), 2.083 (1.79), 2.091 (1.94), 2.135 (6.39), 2.160 (0.58), 2.431 (0.42), 2.501 (16.00), 2.675 (0.41), 2.709 (0.64), 3.489 (3.11), 3.574 (1.10), 3.591 (1.05), 3.677 (1.20), 7.255 (0.62), 7.274 (1.47), 7.292 (1.12), 7.355 (0.86), 7.374 (1.53), 7.392 (0.80), 7.441 (2.18), 7.461 (1.95), 7.480 (2.10), 7.499 (1.51), 7.626 (0.50), 7.648 (5.52), 8.704 (0.73), 8.719 (1.40), 8.732 (0.68).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.72 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 3.82-3.26 (m, 5H, 部分的に隠れている), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.90-1.54 (m, 5H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
実施例46
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー1)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(185mg、294μmol、ジアステレオマー1、実施例86A)のジクロロメタン(2.2mL)中溶液に、TFA(230μL、2.9mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶かし、分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。標題化合物117mg(純度98%、ee>99%、理論値の68%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.52), 0.920 (13.64), 0.936 (13.90), 1.048 (0.47), 1.077 (1.44), 1.106 (1.50), 1.128 (0.61), 1.234 (0.50), 1.589 (0.44), 1.621 (1.24), 1.651 (1.47), 1.679 (0.69), 1.729 (2.53), 1.765 (2.53), 1.791 (3.56), 1.821 (3.15), 1.837 (2.76), 1.861 (1.16), 2.016 (0.54), 2.029 (0.87), 2.049 (3.74), 2.082 (4.70), 2.090 (5.03), 2.134 (16.00), 2.160 (1.56), 2.186 (0.52), 2.419 (1.30), 2.447 (2.04), 2.476 (1.42), 2.523 (0.75), 2.682 (1.18), 2.710 (2.27), 2.738 (1.14), 3.439 (2.24), 3.460 (3.55), 3.486 (1.99), 3.577 (1.53), 3.593 (1.74), 3.680 (3.29), 7.256 (1.62), 7.274 (3.82), 7.291 (2.89), 7.355 (2.22), 7.374 (4.05), 7.392 (2.09), 7.441 (5.61), 7.443 (5.48), 7.461 (4.98), 7.463 (4.84), 7.482 (5.43), 7.498 (4.02), 7.624 (1.48), 7.647 (14.26), 7.654 (7.96), 7.672 (0.97), 7.676 (1.18), 8.700 (1.90), 8.715 (3.84), 8.729 (1.85), 12.043 (2.06).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.71 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.71 (t, 1H), 2.45 (t, 1H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.91-1.55 (m, 5H), 1.17-1.02 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
実施例47
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー2)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(185mg、294μmol、ジアステレオマー2、実施例87A)のジクロロメタン(1.6mL)中溶液に、TFA(170μL、2.2mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶かし、分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。標題化合物117mg(純度98%、ee>99%、理論値の68%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.59), 0.008 (2.07), 0.921 (13.42), 0.937 (13.48), 1.055 (0.46), 1.081 (1.40), 1.105 (1.43), 1.134 (0.56), 1.623 (1.22), 1.653 (1.43), 1.682 (0.67), 1.732 (2.48), 1.766 (2.50), 1.793 (3.54), 1.814 (2.99), 1.823 (3.07), 1.837 (2.80), 1.861 (1.12), 2.048 (3.60), 2.083 (4.54), 2.091 (4.85), 2.136 (16.00), 2.160 (1.50), 2.432 (1.28), 2.461 (2.09), 2.524 (0.99), 2.670 (0.41), 2.695 (1.08), 2.724 (1.92), 2.752 (1.03), 3.448 (2.22), 3.471 (3.55), 3.497 (1.95), 3.577 (1.64), 3.593 (1.85), 3.681 (3.38), 3.973 (1.31), 7.257 (1.61), 7.275 (3.65), 7.292 (2.61), 7.295 (2.61), 7.357 (2.19), 7.375 (4.01), 7.394 (2.04), 7.441 (5.78), 7.444 (5.83), 7.461 (5.09), 7.464 (5.09), 7.483 (5.41), 7.499 (3.99), 7.634 (1.40), 7.657 (14.87), 7.663 (8.60), 7.680 (0.93), 7.685 (1.10), 8.706 (1.85), 8.720 (3.73), 8.734 (1.82).
実施例48
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー3)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(150mg、238μmol、ジアステレオマー3、実施例88A)のジクロロメタン(1.8mL)中溶液に、TFA(180μL、2.4mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶かし、分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。標題化合物102mg(純度100%、ee>99%、理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (11.56), 0.937 (11.71), 1.050 (0.44), 1.077 (1.30), 1.106 (1.33), 1.128 (0.54), 1.234 (0.56), 1.626 (1.13), 1.657 (1.35), 1.686 (0.66), 1.729 (2.37), 1.760 (2.30), 1.794 (2.97), 1.821 (2.75), 1.836 (2.48), 1.860 (1.04), 2.048 (3.26), 2.083 (4.03), 2.090 (4.31), 2.104 (2.16), 2.135 (16.00), 2.159 (1.29), 2.429 (1.25), 2.458 (1.97), 2.669 (1.11), 2.697 (1.76), 2.726 (0.96), 3.434 (2.04), 3.461 (3.58), 3.492 (1.67), 3.592 (1.60), 3.670 (2.24), 7.256 (1.35), 7.274 (3.19), 7.292 (2.26), 7.356 (1.92), 7.374 (3.51), 7.392 (1.85), 7.441 (4.84), 7.461 (4.35), 7.480 (4.74), 7.499 (3.41), 7.625 (1.11), 7.648 (12.30), 7.654 (6.45), 7.672 (0.76), 7.676 (0.88), 8.703 (1.72), 8.717 (3.36), 8.731 (1.65), 12.052 (0.67).
実施例49
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー4)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(140mg、223μmol、ジアステレオマー4、実施例89A)のジクロロメタン(1.6mL)中溶液に、TFA(170μL、2.2mmol)を加え、混合物を室温で30時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶かし、分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。標題化合物78mg(純度97%、ee>99%、理論値の59%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (6.01), 0.936 (6.18), 1.077 (0.69), 1.106 (0.70), 1.626 (0.59), 1.657 (0.70), 1.729 (1.24), 1.760 (1.21), 1.792 (1.61), 1.812 (1.34), 1.820 (1.42), 1.834 (1.41), 1.858 (0.57), 2.045 (1.68), 2.078 (2.14), 2.086 (2.32), 2.134 (8.43), 2.155 (0.82), 2.429 (0.64), 2.500 (16.00), 2.669 (0.63), 2.698 (0.92), 2.726 (0.50), 3.433 (1.14), 3.461 (1.93), 3.491 (0.91), 3.574 (0.74), 3.590 (0.85), 3.669 (1.16), 7.255 (0.73), 7.273 (1.75), 7.292 (1.28), 7.355 (1.03), 7.374 (1.87), 7.392 (0.98), 7.441 (2.63), 7.461 (2.35), 7.480 (2.52), 7.498 (1.77), 7.624 (0.61), 7.647 (6.71), 7.675 (0.51), 8.705 (0.85), 8.719 (1.68), 8.733 (0.85).
実施例50
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.73), 0.008 (2.65), 1.795 (0.82), 1.814 (1.76), 1.838 (2.35), 1.881 (4.53), 2.047 (5.28), 2.082 (7.13), 2.091 (7.78), 2.150 (16.00), 2.225 (0.40), 2.327 (0.75), 2.366 (0.66), 2.670 (0.74), 2.709 (0.63), 3.164 (5.24), 3.447 (3.36), 3.476 (6.42), 3.505 (3.20), 3.593 (1.89), 3.686 (3.35), 7.256 (1.75), 7.275 (4.05), 7.293 (2.86), 7.358 (2.48), 7.375 (4.44), 7.394 (2.29), 7.443 (6.36), 7.462 (5.35), 7.486 (5.22), 7.502 (4.30), 7.673 (2.44), 7.695 (13.97), 7.700 (9.61), 7.705 (8.12), 7.723 (1.34), 7.728 (1.56), 8.720 (2.31), 8.734 (4.37), 8.748 (2.09), 12.047 (1.44).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.94-1.74 (m, 3H).
実施例51
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(660mg、1.01mmol、エナンチオマー1、実施例91A)のジクロロメタン(8.0mL)中溶液に、TFA(1.6mL、20mmol)を加え、混合物を室温で18時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物479mg(純度100%、ee>99%、理論値の79%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (6.12), 0.008 (4.60), 0.146 (0.48), 1.797 (0.95), 1.815 (1.92), 1.838 (2.60), 1.881 (4.78), 2.048 (5.58), 2.083 (7.57), 2.092 (8.27), 2.150 (16.00), 2.327 (0.76), 2.366 (0.59), 2.669 (0.62), 2.710 (0.52), 3.162 (5.51), 3.447 (3.52), 3.476 (6.45), 3.504 (3.21), 3.596 (2.04), 3.686 (3.52), 7.258 (1.92), 7.276 (4.03), 7.296 (2.81), 7.358 (2.54), 7.377 (4.41), 7.395 (2.25), 7.442 (6.36), 7.445 (6.48), 7.462 (5.42), 7.465 (5.37), 7.486 (5.36), 7.503 (4.30), 7.673 (2.60), 7.695 (13.64), 7.700 (10.23), 7.705 (8.55), 7.723 (1.42), 7.728 (1.67), 8.719 (2.31), 8.734 (4.43), 8.748 (2.10), 12.048 (3.00).
実施例52
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(620mg、952μmol、エナンチオマー2、実施例92A)のジクロロメタン(8.0mL)中溶液に、TFA(1.5mL、19mmol)を加え、混合物を室温で18時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物397mg(純度100%、ee98%、理論値の70%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.83), 0.008 (3.53), 0.146 (0.41), 1.784 (0.53), 1.795 (0.82), 1.814 (1.73), 1.837 (2.38), 1.881 (4.61), 2.013 (0.53), 2.047 (5.23), 2.082 (7.24), 2.090 (7.79), 2.110 (4.09), 2.150 (16.00), 2.327 (0.51), 2.366 (0.50), 2.670 (0.53), 2.709 (0.51), 3.163 (5.34), 3.447 (3.40), 3.476 (6.48), 3.504 (3.25), 3.594 (1.94), 3.685 (3.39), 7.258 (1.69), 7.275 (3.92), 7.293 (2.77), 7.358 (2.34), 7.376 (4.30), 7.393 (2.26), 7.442 (6.13), 7.445 (5.76), 7.462 (5.14), 7.465 (4.75), 7.486 (5.18), 7.503 (4.26), 7.673 (2.10), 7.695 (13.05), 7.700 (9.57), 7.705 (8.01), 7.723 (1.37), 7.728 (1.62), 8.720 (2.18), 8.734 (4.42), 8.748 (2.14), 12.051 (1.27).
実施例53
5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.367 (0.99), 1.466 (0.45), 1.487 (1.20), 1.496 (1.31), 1.517 (1.47), 1.525 (1.47), 1.547 (0.69), 1.555 (0.65), 1.656 (1.14), 1.680 (1.14), 1.815 (3.30), 1.838 (2.92), 2.004 (1.84), 2.034 (2.50), 2.048 (3.94), 2.083 (3.91), 2.092 (4.19), 2.140 (13.11), 2.753 (1.91), 2.871 (1.12), 2.900 (1.56), 2.926 (0.80), 3.482 (1.80), 3.513 (1.67), 3.599 (1.70), 3.686 (2.90), 3.713 (3.39), 3.742 (2.39), 7.255 (1.45), 7.274 (3.31), 7.292 (2.33), 7.356 (2.00), 7.375 (3.62), 7.393 (1.90), 7.440 (4.78), 7.459 (4.01), 7.487 (4.49), 7.506 (3.81), 7.668 (0.50), 7.689 (16.00), 8.714 (1.66), 8.727 (3.04), 8.741 (1.61), 12.057 (0.83).
実施例54
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.30), 0.008 (2.32), 1.784 (0.56), 1.795 (0.95), 1.815 (1.86), 1.837 (2.38), 1.861 (1.34), 2.034 (1.33), 2.046 (5.04), 2.082 (4.92), 2.092 (5.43), 2.104 (2.68), 2.143 (16.00), 2.236 (0.40), 2.328 (0.48), 2.366 (0.50), 2.524 (3.16), 2.670 (0.68), 2.710 (0.66), 2.923 (3.22), 3.599 (2.22), 3.650 (1.13), 3.670 (2.61), 3.684 (4.10), 3.699 (3.14), 7.254 (1.94), 7.274 (4.49), 7.293 (3.29), 7.356 (2.73), 7.374 (4.99), 7.392 (2.56), 7.441 (7.40), 7.444 (6.82), 7.461 (6.18), 7.464 (5.59), 7.484 (5.88), 7.487 (5.82), 7.503 (4.97), 7.664 (2.93), 7.686 (13.99), 7.694 (9.19), 7.699 (7.80), 7.717 (1.75), 7.721 (1.89), 8.719 (2.52), 8.734 (5.03), 8.748 (2.36).
実施例55
5−[({6−ブロモ−2−[3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.27), 0.008 (3.32), 0.146 (0.42), 1.284 (0.43), 1.295 (0.55), 1.315 (1.31), 1.347 (1.48), 1.368 (0.70), 1.378 (0.62), 1.576 (1.16), 1.604 (1.23), 1.775 (1.85), 1.783 (1.97), 1.795 (1.76), 1.810 (2.61), 1.835 (2.19), 1.857 (1.20), 1.882 (0.40), 1.913 (1.55), 1.922 (1.62), 1.944 (1.55), 2.044 (3.61), 2.078 (4.46), 2.086 (4.74), 2.133 (16.00), 2.156 (1.71), 2.327 (0.48), 2.366 (0.49), 2.523 (1.40), 2.631 (1.40), 2.664 (1.04), 2.710 (0.51), 2.745 (0.93), 2.775 (1.64), 2.804 (0.95), 3.357 (2.61), 3.388 (1.92), 3.512 (2.02), 3.543 (1.94), 3.593 (1.70), 3.682 (4.41), 4.864 (1.31), 7.256 (1.56), 7.274 (3.58), 7.294 (2.49), 7.355 (2.13), 7.374 (3.85), 7.393 (2.01), 7.441 (5.79), 7.444 (5.77), 7.461 (5.11), 7.464 (5.07), 7.481 (5.24), 7.501 (3.83), 7.619 (3.18), 7.642 (11.39), 7.654 (7.20), 7.659 (6.40), 7.676 (1.90), 7.682 (1.95), 8.721 (1.91), 8.735 (3.83), 8.749 (1.84).
実施例56
5−[({2−[3−アミノピペリジン−1−イル]−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.19), 0.008 (4.66), 0.146 (0.47), 1.442 (1.31), 1.469 (1.48), 1.676 (1.39), 1.836 (4.04), 1.859 (2.54), 1.961 (1.72), 1.985 (1.67), 2.043 (3.81), 2.074 (5.01), 2.081 (5.07), 2.129 (2.81), 2.164 (16.00), 2.327 (0.88), 2.366 (0.73), 2.670 (0.84), 2.710 (0.82), 2.875 (1.93), 3.228 (2.34), 3.303 (2.21), 3.578 (3.96), 3.671 (3.59), 3.685 (3.79), 7.257 (1.85), 7.276 (4.22), 7.295 (2.95), 7.356 (2.51), 7.375 (4.55), 7.393 (2.37), 7.444 (6.60), 7.463 (5.53), 7.484 (5.50), 7.504 (4.53), 7.647 (4.15), 7.669 (12.29), 7.686 (7.15), 7.691 (6.32), 7.709 (2.23), 7.713 (2.15), 8.751 (1.26), 8.765 (2.72), 8.782 (2.10).
実施例57
(+/−)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (7.22), 0.909 (15.43), 0.927 (7.98), 1.033 (0.70), 1.062 (1.77), 1.085 (1.79), 1.114 (0.79), 1.239 (1.58), 1.256 (3.34), 1.274 (4.29), 1.291 (3.01), 1.563 (2.10), 1.598 (1.87), 1.631 (1.58), 1.745 (2.50), 1.780 (2.02), 1.814 (2.13), 1.837 (3.69), 1.876 (2.18), 2.049 (4.75), 2.080 (5.39), 2.093 (6.18), 2.124 (14.79), 2.163 (1.56), 2.367 (0.47), 2.426 (1.73), 2.710 (1.27), 2.738 (1.77), 3.493 (3.77), 3.516 (3.09), 3.596 (2.29), 3.678 (3.79), 7.252 (1.99), 7.271 (4.31), 7.290 (2.97), 7.354 (2.63), 7.373 (4.57), 7.392 (2.44), 7.437 (6.02), 7.457 (5.32), 7.483 (6.32), 7.502 (4.67), 7.624 (1.86), 7.647 (16.00), 7.676 (1.20), 8.699 (2.34), 8.713 (4.23), 8.727 (2.09).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.86 (br. s, 1H), 8.71 (t, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.78-3.43 (m, 5H), 2.82-2.61 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.21-1.97 (m, 6H), 1.94-1.69 (m, 3H), 1.68-1.46 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 2H), 1.16-0.98 (m, 1H), 0.91 (t, 3H).
実施例58
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー1)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(180mg、280μmol、ジアステレオマー1、実施例98A)のジクロロメタン(2.4mL)中溶液に、TFA(470μL、6.2mmol)を加え、混合物を室温で18時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物139mg(純度100%、理論値の85%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.45分; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (6.73), 0.910 (16.00), 0.929 (8.30), 1.034 (0.54), 1.064 (1.47), 1.093 (1.52), 1.115 (0.67), 1.240 (1.18), 1.257 (2.88), 1.275 (3.82), 1.292 (2.63), 1.563 (1.82), 1.598 (1.77), 1.629 (1.43), 1.658 (0.62), 1.746 (2.07), 1.780 (1.69), 1.812 (1.62), 1.837 (2.98), 1.855 (2.28), 1.876 (1.78), 2.025 (0.94), 2.046 (3.88), 2.080 (4.53), 2.091 (5.07), 2.114 (11.74), 2.138 (3.29), 2.162 (1.21), 2.390 (0.94), 2.418 (1.59), 2.445 (0.97), 2.713 (1.14), 2.742 (2.05), 2.772 (1.11), 3.475 (2.07), 3.498 (3.51), 3.520 (2.33), 3.596 (1.74), 3.678 (3.39), 3.693 (2.66), 7.252 (1.52), 7.271 (3.65), 7.289 (2.67), 7.353 (2.16), 7.372 (3.99), 7.390 (2.07), 7.436 (5.20), 7.456 (4.37), 7.484 (5.31), 7.502 (4.33), 7.624 (1.33), 7.647 (13.21), 7.676 (1.03), 8.697 (1.87), 8.711 (3.78), 8.725 (1.91), 12.043 (4.25).
実施例59
(−)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー2)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(200mg、311μmol、ジアステレオマー2、実施例99A)のジクロロメタン(2.6mL)中溶液に、TFA(530μL、6.8mmol)を加え、混合物を室温で18時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物143mg(純度100%、理論値の78%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.45分; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (5.96), 0.908 (13.53), 0.926 (6.80), 1.034 (0.52), 1.062 (1.29), 1.085 (1.31), 1.114 (0.57), 1.240 (1.11), 1.256 (2.40), 1.274 (3.14), 1.283 (2.64), 1.291 (2.25), 1.301 (1.76), 1.558 (1.43), 1.604 (1.33), 1.635 (1.24), 1.665 (0.54), 1.745 (1.84), 1.779 (1.51), 1.813 (1.49), 1.835 (2.39), 1.854 (2.18), 1.877 (1.62), 2.033 (1.16), 2.048 (3.43), 2.077 (3.31), 2.085 (3.74), 2.093 (4.43), 2.124 (16.00), 2.138 (2.92), 2.162 (0.92), 2.402 (0.93), 2.429 (1.47), 2.701 (0.89), 2.730 (1.56), 2.757 (0.85), 3.484 (2.87), 3.515 (2.61), 3.596 (1.53), 3.661 (1.81), 3.675 (2.56), 7.254 (1.40), 7.271 (3.10), 7.289 (2.16), 7.355 (1.92), 7.374 (3.34), 7.392 (1.74), 7.438 (4.62), 7.458 (4.18), 7.481 (4.49), 7.500 (3.11), 7.624 (1.31), 7.647 (11.41), 7.671 (0.73), 7.675 (0.82), 8.697 (1.73), 8.712 (3.17), 8.726 (1.55), 12.043 (3.31).
実施例60
(−)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー3)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(420mg、650μmol、ジアステレオマー3、実施例100A)のジクロロメタン(5.5mL)中溶液に、TFA(1.1mL、14mmol)を加え、混合物を室温で18時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物348mg(純度100%、理論値の91%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.45分; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.891 (6.76), 0.910 (16.00), 0.928 (8.20), 1.034 (0.55), 1.063 (1.49), 1.085 (1.52), 1.093 (1.51), 1.114 (0.67), 1.239 (1.17), 1.257 (2.87), 1.274 (3.81), 1.292 (2.60), 1.563 (1.83), 1.597 (1.73), 1.629 (1.44), 1.660 (0.62), 1.745 (2.09), 1.779 (1.67), 1.812 (1.63), 1.836 (3.03), 1.853 (2.24), 1.876 (1.77), 2.013 (0.54), 2.025 (0.97), 2.046 (3.88), 2.080 (4.59), 2.090 (5.07), 2.114 (11.27), 2.138 (3.27), 2.162 (1.16), 2.390 (0.94), 2.418 (1.57), 2.713 (1.09), 2.742 (1.95), 2.771 (1.06), 3.474 (2.09), 3.498 (3.43), 3.520 (2.33), 3.596 (1.71), 3.678 (3.31), 3.693 (2.57), 7.252 (1.56), 7.271 (3.74), 7.289 (2.72), 7.353 (2.19), 7.372 (4.02), 7.390 (2.08), 7.436 (5.26), 7.456 (4.43), 7.484 (5.27), 7.502 (4.30), 7.624 (1.39), 7.647 (13.75), 7.676 (1.02), 8.697 (1.88), 8.712 (3.76), 8.726 (1.87), 12.047 (1.45).
実施例61
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー4)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(463mg、720μmol、ジアステレオマー4、実施例101A)のジクロロメタン(6.1mL)中溶液に、TFA(1.2mL、16mmol)を加え、混合物を室温で18時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物360mg(純度100%、理論値の85%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.45分; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.888 (5.59), 0.907 (13.71), 0.925 (6.95), 1.033 (0.43), 1.062 (1.18), 1.084 (1.19), 1.092 (1.20), 1.113 (0.54), 1.123 (0.48), 1.238 (0.87), 1.256 (2.08), 1.265 (1.91), 1.273 (2.87), 1.282 (2.43), 1.290 (2.12), 1.300 (1.70), 1.317 (0.67), 1.557 (1.25), 1.565 (1.23), 1.573 (1.20), 1.603 (1.20), 1.635 (1.16), 1.665 (0.50), 1.744 (1.64), 1.778 (1.28), 1.793 (0.94), 1.814 (1.27), 1.836 (2.25), 1.854 (1.87), 1.876 (1.47), 2.033 (0.90), 2.049 (3.07), 2.078 (2.80), 2.085 (3.19), 2.094 (3.73), 2.125 (16.00), 2.139 (2.89), 2.163 (0.88), 2.402 (0.81), 2.430 (1.33), 2.458 (0.81), 2.701 (0.82), 2.731 (1.48), 2.759 (0.82), 3.485 (2.59), 3.515 (2.44), 3.599 (1.42), 3.624 (0.88), 3.642 (0.73), 3.662 (1.56), 3.676 (2.32), 7.253 (1.31), 7.272 (3.02), 7.292 (2.12), 7.355 (1.80), 7.374 (3.28), 7.392 (1.70), 7.440 (4.50), 7.460 (3.99), 7.483 (4.32), 7.501 (2.96), 7.624 (1.00), 7.647 (12.31), 7.652 (6.71), 7.670 (0.66), 7.675 (0.81), 8.699 (1.53), 8.713 (3.02), 8.727 (1.49), 12.053 (0.70).
実施例62
5−[({6−ブロモ−2−[3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.69), 1.190 (16.00), 1.557 (3.93), 1.570 (4.21), 1.613 (1.10), 1.627 (1.00), 1.796 (0.66), 1.814 (1.72), 1.836 (2.49), 1.859 (1.71), 2.045 (2.66), 2.061 (1.71), 2.079 (3.37), 2.086 (4.47), 2.134 (2.03), 2.165 (10.97), 2.855 (0.60), 3.021 (7.70), 3.075 (3.50), 3.592 (1.35), 3.676 (2.23), 4.614 (1.55), 7.254 (1.18), 7.274 (2.80), 7.292 (1.97), 7.356 (1.67), 7.374 (3.07), 7.392 (1.61), 7.441 (4.38), 7.461 (3.98), 7.481 (4.14), 7.499 (2.92), 7.614 (2.20), 7.636 (7.81), 7.649 (5.05), 7.654 (4.49), 7.671 (1.34), 7.676 (1.37), 8.712 (1.50), 8.727 (2.91), 8.741 (1.39).
実施例63
5−[({6−ブロモ−2−[3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.718 (1.40), 0.748 (1.54), 0.778 (0.50), 0.898 (15.75), 0.913 (16.00), 1.005 (3.11), 1.021 (3.17), 1.234 (0.86), 1.424 (0.56), 1.437 (1.00), 1.451 (0.61), 1.808 (3.64), 1.839 (3.30), 1.861 (1.10), 2.049 (3.42), 2.083 (3.96), 2.090 (4.17), 2.134 (11.83), 2.164 (3.04), 2.266 (1.30), 2.294 (2.05), 2.323 (1.27), 2.848 (0.48), 3.116 (0.65), 3.146 (0.56), 3.488 (2.66), 3.517 (2.54), 3.592 (1.54), 3.674 (2.27), 7.256 (1.27), 7.274 (2.92), 7.292 (2.07), 7.356 (1.74), 7.375 (3.20), 7.393 (1.71), 7.440 (4.43), 7.460 (4.05), 7.480 (4.37), 7.499 (3.07), 7.625 (0.76), 7.647 (13.38), 7.673 (0.59), 8.692 (1.42), 8.705 (2.74), 12.049 (1.42).
実施例64
5−[({6−ブロモ−2−[3−(ジフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.13), -0.008 (16.00), 0.008 (9.90), 0.146 (1.18), 1.235 (0.65), 1.397 (0.96), 1.427 (1.09), 1.664 (0.92), 1.812 (2.31), 1.853 (2.49), 2.044 (2.96), 2.088 (3.57), 2.139 (9.68), 2.327 (1.57), 2.366 (1.57), 2.523 (9.59), 2.669 (1.96), 2.710 (2.40), 2.838 (1.48), 3.413 (1.57), 3.553 (2.18), 3.581 (2.75), 3.681 (2.44), 5.754 (0.70), 5.941 (0.70), 6.083 (1.40), 6.096 (1.31), 6.237 (0.74), 7.257 (1.26), 7.274 (2.57), 7.293 (1.87), 7.356 (1.61), 7.375 (2.92), 7.392 (1.66), 7.439 (4.40), 7.459 (3.75), 7.485 (3.79), 7.502 (3.10), 7.677 (13.34), 8.734 (2.31), 12.043 (1.13).
実施例65
5−[({6−ブロモ−2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エピマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (4.85), 0.008 (4.45), 0.146 (0.45), 1.235 (0.77), 1.797 (1.23), 1.818 (2.56), 1.838 (3.44), 1.862 (1.98), 1.988 (0.79), 2.047 (7.30), 2.076 (7.77), 2.088 (7.95), 2.138 (4.97), 2.176 (16.00), 2.327 (0.92), 2.366 (0.79), 2.669 (0.79), 2.709 (0.74), 3.600 (6.02), 3.866 (2.36), 3.884 (2.32), 3.911 (2.23), 3.944 (1.37), 4.013 (1.48), 4.046 (1.24), 5.330 (3.51), 5.464 (3.44), 5.754 (5.44), 7.245 (1.57), 7.261 (4.38), 7.280 (5.05), 7.297 (2.40), 7.346 (2.58), 7.364 (5.51), 7.382 (5.14), 7.401 (2.31), 7.437 (10.14), 7.440 (9.69), 7.457 (8.61), 7.459 (8.00), 7.473 (5.24), 7.476 (5.21), 7.491 (5.14), 7.504 (8.41), 7.508 (7.91), 7.526 (10.05), 7.530 (9.68), 7.574 (5.17), 7.579 (8.88), 7.585 (4.72), 7.596 (2.97), 7.602 (5.05), 7.607 (2.72), 7.893 (1.57), 8.694 (4.86), 12.050 (1.46).
実施例66
5−[({6−ブロモ−2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エピマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), 0.146 (0.51), 1.798 (1.12), 1.817 (2.38), 1.839 (3.22), 1.862 (1.84), 2.049 (7.23), 2.078 (7.50), 2.089 (7.59), 2.121 (3.46), 2.139 (4.86), 2.176 (16.00), 2.327 (0.85), 2.366 (0.67), 2.670 (0.79), 2.710 (0.70), 3.600 (5.99), 3.626 (4.79), 3.657 (4.00), 3.867 (2.42), 3.883 (2.41), 3.912 (2.32), 3.945 (1.44), 4.012 (1.54), 4.046 (1.33), 5.331 (3.59), 5.465 (3.56), 5.754 (6.66), 7.245 (1.53), 7.263 (4.27), 7.280 (4.74), 7.297 (2.23), 7.326 (0.79), 7.346 (2.69), 7.364 (5.42), 7.383 (4.83), 7.400 (2.08), 7.437 (9.28), 7.440 (9.14), 7.457 (7.78), 7.477 (5.10), 7.492 (4.88), 7.504 (7.74), 7.508 (7.57), 7.526 (9.34), 7.530 (9.61), 7.574 (4.77), 7.580 (8.37), 7.585 (4.71), 7.596 (2.81), 7.602 (4.80), 7.607 (2.77), 8.693 (4.97), 12.045 (3.38).
エピマー混合物の分離:
標題化合物(72mg)をメタノール(12mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例67及び68参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;注入:1.0mL;溶離液:20%メタノール/80%二酸化炭素;運転時間21分、定組成、UV検出210nm、温度40℃]によってエナンチオマー/エピマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エピマー1)
実施例66に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物16mg(純度100%、ee>99%)を、先に溶出するエピマー/エナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.79分; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (5.27), 0.008 (5.32), 0.070 (0.55), 0.146 (0.62), 1.236 (0.44), 1.359 (1.61), 1.754 (0.54), 1.819 (2.40), 1.840 (3.08), 1.865 (1.93), 2.025 (2.41), 2.051 (6.86), 2.078 (7.50), 2.092 (6.21), 2.100 (4.56), 2.115 (3.52), 2.141 (5.17), 2.177 (16.00), 2.295 (0.60), 2.327 (0.93), 2.670 (0.75), 2.994 (0.93), 3.207 (0.79), 3.601 (5.46), 3.672 (4.92), 3.840 (1.34), 3.867 (2.43), 3.884 (2.44), 3.913 (2.25), 3.946 (1.30), 4.023 (1.47), 4.047 (1.26), 5.331 (3.06), 5.466 (3.06), 6.311 (0.64), 7.246 (2.55), 7.264 (5.98), 7.283 (4.16), 7.347 (3.88), 7.366 (6.57), 7.384 (3.70), 7.437 (8.61), 7.440 (9.05), 7.457 (7.58), 7.460 (7.75), 7.477 (7.69), 7.493 (5.77), 7.496 (5.99), 7.508 (8.92), 7.530 (14.54), 7.580 (8.24), 7.585 (7.42), 7.602 (4.52), 7.608 (4.33), 7.879 (0.83), 8.680 (2.80), 8.695 (5.16), 8.708 (2.51), 12.041 (3.60).
実施例68
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エピマー2)
実施例66に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物14mg(純度100%、ee>82%)を、後で溶出するエピマー/エナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.79分; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), -0.008 (9.27), 0.008 (8.56), 0.069 (2.49), 0.146 (1.09), 1.235 (0.52), 1.359 (1.59), 1.754 (0.45), 1.798 (1.61), 1.819 (2.89), 1.839 (3.82), 1.861 (2.49), 2.048 (7.89), 2.089 (9.53), 2.136 (6.02), 2.174 (14.55), 2.327 (1.47), 2.366 (0.43), 2.670 (1.33), 2.994 (0.52), 3.207 (1.14), 3.462 (0.47), 3.578 (4.81), 3.602 (6.35), 3.627 (5.43), 3.640 (5.24), 3.703 (2.56), 3.857 (2.49), 3.876 (2.44), 3.903 (2.23), 3.944 (1.37), 4.011 (1.49), 4.044 (1.23), 5.330 (3.56), 5.464 (3.51), 6.305 (0.71), 6.310 (1.02), 6.316 (0.69), 7.260 (4.27), 7.280 (5.78), 7.298 (3.93), 7.365 (4.76), 7.383 (6.42), 7.400 (3.96), 7.421 (1.75), 7.437 (10.38), 7.440 (10.05), 7.457 (8.53), 7.460 (8.18), 7.486 (6.83), 7.504 (13.27), 7.525 (16.00), 7.574 (8.23), 7.579 (8.63), 7.596 (4.62), 7.601 (5.03), 7.879 (1.37), 8.675 (3.25), 8.689 (5.67), 8.703 (3.18), 9.688 (0.50), 12.040 (7.44).
実施例69
5−[({6−ブロモ−2−[トランス−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
LC-MS (方法1): Rt = 1.96分; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (1.28), 1.258 (0.52), 1.372 (6.58), 1.822 (1.87), 1.836 (3.94), 1.851 (4.34), 1.866 (2.51), 1.986 (0.72), 2.065 (8.57), 2.083 (9.10), 2.108 (4.07), 2.130 (4.83), 2.141 (4.69), 2.162 (3.43), 2.198 (16.00), 2.308 (0.51), 3.613 (3.36), 3.645 (3.02), 3.758 (4.47), 4.101 (3.01), 4.175 (3.15), 5.378 (6.46), 5.468 (6.57), 5.743 (0.97), 7.252 (2.23), 7.264 (4.72), 7.278 (4.83), 7.352 (2.93), 7.365 (5.53), 7.377 (4.90), 7.441 (9.98), 7.454 (9.21), 7.477 (6.06), 7.490 (8.21), 7.501 (4.48), 7.555 (5.84), 7.570 (8.53), 7.616 (6.75), 7.630 (4.65), 7.888 (1.25), 8.680 (7.05), 12.012 (1.02).
第2のバッチの分析:
LC-MS (方法1): Rt = 1.96分; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (6.04), 0.008 (5.65), 0.146 (0.64), 1.157 (0.68), 1.175 (1.34), 1.192 (0.75), 1.234 (0.57), 1.367 (1.36), 1.801 (1.23), 1.819 (2.68), 1.842 (3.65), 1.865 (2.07), 1.988 (2.50), 2.049 (6.83), 2.077 (7.97), 2.089 (8.19), 2.114 (3.09), 2.139 (3.90), 2.192 (16.00), 2.304 (0.43), 2.327 (1.16), 2.366 (0.91), 2.523 (3.13), 2.670 (1.02), 2.710 (1.00), 3.600 (3.25), 3.647 (2.77), 3.741 (3.54), 4.020 (0.79), 4.038 (0.93), 4.074 (2.36), 4.100 (2.22), 4.183 (2.45), 5.354 (5.11), 5.360 (5.45), 5.494 (5.49), 5.500 (5.36), 5.754 (2.75), 7.246 (1.66), 7.264 (4.63), 7.282 (5.06), 7.301 (2.25), 7.348 (2.63), 7.366 (5.81), 7.385 (5.15), 7.403 (2.16), 7.439 (10.44), 7.458 (8.76), 7.476 (5.56), 7.479 (5.83), 7.494 (6.33), 7.509 (3.43), 7.544 (5.83), 7.548 (6.45), 7.566 (10.80), 7.571 (11.57), 7.609 (5.56), 7.615 (9.74), 7.621 (5.65), 7.631 (3.13), 7.637 (5.38), 7.643 (3.27), 7.893 (0.68), 8.688 (3.29), 8.702 (6.42), 8.716 (3.43), 12.035 (0.98).
実施例70
(+/−)−5−[({6−ブロモ−2−[シス−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (12.03), 0.008 (11.85), 0.146 (1.32), 1.157 (0.60), 1.174 (1.32), 1.192 (0.60), 1.236 (0.54), 1.368 (0.42), 1.797 (1.08), 1.816 (2.41), 1.839 (3.25), 1.862 (1.80), 1.988 (2.47), 2.046 (5.95), 2.080 (7.04), 2.090 (7.22), 2.137 (6.02), 2.160 (14.20), 2.297 (0.42), 2.327 (1.80), 2.366 (1.86), 2.523 (6.44), 2.669 (2.11), 2.710 (2.05), 3.586 (2.89), 3.671 (3.55), 3.782 (3.19), 3.994 (2.53), 4.021 (2.47), 5.298 (3.07), 5.311 (2.29), 5.324 (2.41), 5.333 (2.47), 5.426 (2.65), 5.435 (2.77), 5.448 (2.41), 5.460 (3.07), 5.754 (7.10), 7.254 (2.35), 7.271 (5.17), 7.290 (3.73), 7.356 (3.25), 7.374 (5.95), 7.392 (3.43), 7.438 (9.32), 7.440 (9.44), 7.458 (7.70), 7.460 (7.58), 7.482 (7.46), 7.499 (5.53), 7.541 (8.78), 7.563 (16.00), 7.609 (8.54), 7.614 (8.18), 7.631 (4.63), 7.636 (4.69), 8.678 (3.13), 8.693 (6.38), 8.707 (3.13), 12.043 (7.52).
実施例71
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.03), 1.157 (4.22), 1.175 (8.34), 1.192 (4.18), 1.541 (8.21), 1.593 (8.22), 1.817 (0.84), 1.839 (1.06), 1.862 (0.58), 1.988 (16.00), 2.018 (0.92), 2.048 (2.34), 2.078 (2.77), 2.088 (2.72), 2.114 (1.68), 2.134 (2.41), 2.170 (5.51), 2.327 (0.45), 2.523 (1.92), 2.670 (0.43), 3.616 (1.97), 3.798 (0.72), 3.829 (0.51), 3.890 (0.85), 3.921 (1.25), 3.947 (0.84), 4.003 (1.38), 4.021 (3.82), 4.038 (3.71), 4.056 (1.22), 7.246 (0.61), 7.262 (1.49), 7.281 (1.62), 7.298 (0.74), 7.346 (1.01), 7.365 (1.86), 7.382 (1.59), 7.401 (0.70), 7.437 (3.28), 7.457 (2.76), 7.474 (1.73), 7.494 (3.00), 7.499 (2.45), 7.516 (3.28), 7.521 (3.10), 7.566 (1.68), 7.572 (2.81), 7.578 (1.55), 7.589 (0.99), 7.594 (1.61), 7.600 (0.88), 8.692 (1.46), 12.038 (3.86).
実施例72
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.052 (0.83), 0.854 (0.54), 0.901 (1.54), 0.911 (1.52), 1.236 (2.63), 1.262 (1.41), 1.300 (0.66), 1.338 (0.74), 1.369 (1.41), 1.820 (1.99), 1.834 (4.21), 1.848 (4.54), 1.864 (2.58), 2.047 (3.16), 2.060 (9.95), 2.078 (9.12), 2.083 (7.22), 2.092 (4.10), 2.099 (3.52), 2.107 (3.71), 2.125 (4.63), 2.132 (5.17), 2.139 (6.68), 2.156 (4.33), 2.184 (16.00), 2.256 (0.78), 2.313 (0.61), 2.383 (0.51), 2.611 (0.63), 3.512 (0.66), 3.589 (4.04), 3.689 (4.56), 4.258 (10.47), 7.261 (3.41), 7.274 (6.97), 7.286 (4.66), 7.360 (4.30), 7.373 (7.46), 7.385 (4.17), 7.443 (11.50), 7.457 (10.28), 7.482 (9.64), 7.495 (8.17), 7.648 (9.39), 7.662 (15.42), 7.697 (9.84), 7.712 (5.70), 7.888 (0.93), 8.680 (4.82), 8.689 (8.49), 8.698 (4.46), 12.010 (4.14).
実施例73
(+/−)−5−[({2−[3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.04), -0.008 (9.81), 0.008 (9.81), 0.146 (1.07), 1.235 (0.70), 1.369 (1.83), 1.426 (1.48), 1.439 (9.09), 1.445 (8.32), 1.455 (8.53), 1.461 (9.55), 1.474 (1.76), 1.796 (1.00), 1.814 (2.18), 1.838 (3.04), 1.861 (1.76), 1.885 (0.56), 2.046 (5.15), 2.076 (9.00), 2.087 (12.29), 2.102 (8.74), 2.108 (8.81), 2.124 (4.50), 2.134 (4.24), 2.158 (2.02), 2.195 (16.00), 2.274 (0.46), 2.300 (0.56), 2.327 (0.86), 2.366 (0.93), 2.670 (0.83), 2.710 (0.93), 3.591 (2.83), 3.666 (3.99), 3.867 (3.83), 7.253 (2.32), 7.272 (5.24), 7.291 (3.69), 7.354 (3.39), 7.373 (6.14), 7.391 (3.73), 7.438 (8.74), 7.441 (8.70), 7.458 (7.05), 7.461 (6.91), 7.480 (6.61), 7.498 (4.78), 7.524 (7.63), 7.546 (15.61), 7.581 (8.77), 7.587 (8.16), 7.603 (4.20), 7.609 (4.20), 8.705 (2.81), 8.720 (5.43), 8.734 (2.81), 11.983 (0.42).
実施例74
(+/−)−5−[({2−[3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (3.49), 0.008 (3.22), 0.147 (0.42), 1.236 (0.97), 1.325 (1.08), 1.349 (4.20), 1.552 (10.36), 1.652 (4.29), 1.664 (4.68), 1.702 (1.24), 1.749 (5.47), 1.768 (5.29), 1.808 (2.02), 1.830 (2.75), 1.853 (1.69), 2.039 (4.17), 2.067 (6.22), 2.074 (5.47), 2.088 (3.49), 2.097 (2.29), 2.123 (3.05), 2.146 (1.53), 2.182 (16.00), 2.226 (0.73), 2.299 (7.19), 2.366 (0.81), 2.670 (0.80), 2.710 (0.78), 2.890 (2.64), 2.907 (3.61), 2.934 (3.27), 3.133 (0.41), 3.583 (2.22), 3.668 (3.76), 7.256 (2.02), 7.274 (4.53), 7.292 (3.24), 7.354 (2.83), 7.373 (5.00), 7.391 (2.71), 7.443 (7.29), 7.445 (7.37), 7.466 (7.25), 7.475 (6.63), 7.494 (4.54), 7.605 (4.66), 7.627 (14.17), 7.643 (8.36), 7.648 (7.56), 7.666 (2.56), 7.671 (2.59), 8.734 (2.17), 8.748 (4.20), 8.762 (2.05).
実施例75
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), 0.008 (14.73), 0.146 (1.67), 1.236 (1.47), 1.367 (1.27), 1.793 (1.20), 1.813 (2.47), 1.835 (3.20), 1.858 (1.80), 2.041 (9.47), 2.066 (14.00), 2.085 (9.27), 2.113 (3.20), 2.133 (3.93), 2.156 (1.80), 2.327 (2.40), 2.366 (2.07), 2.523 (8.00), 2.669 (2.73), 2.710 (2.13), 3.585 (2.80), 3.673 (3.73), 4.581 (6.73), 4.613 (12.67), 4.644 (6.60), 5.754 (9.53), 7.254 (2.20), 7.271 (5.00), 7.290 (3.53), 7.352 (3.00), 7.371 (5.47), 7.389 (3.00), 7.438 (9.33), 7.458 (8.07), 7.476 (7.53), 7.493 (5.67), 7.588 (7.87), 7.610 (16.00), 7.647 (8.87), 7.652 (7.80), 7.669 (4.27), 7.674 (4.07), 8.693 (3.07), 8.707 (5.87), 8.722 (2.93), 12.045 (3.13).
実施例76
5−[({6−ブロモ−2−[3−シアノピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.11), 0.008 (3.20), 0.938 (0.76), 0.955 (0.75), 1.488 (9.73), 1.656 (0.56), 1.667 (0.80), 1.719 (1.80), 1.802 (2.69), 1.825 (3.97), 1.846 (2.65), 1.876 (4.02), 1.888 (5.87), 1.901 (4.88), 2.003 (1.54), 2.015 (3.69), 2.041 (6.06), 2.063 (3.89), 2.073 (3.24), 2.100 (2.40), 2.122 (1.26), 2.181 (16.00), 2.239 (0.56), 2.327 (0.59), 2.366 (0.58), 2.523 (1.43), 2.665 (0.46), 2.670 (0.55), 2.710 (0.66), 2.756 (4.54), 3.020 (2.08), 3.212 (2.91), 3.268 (4.82), 3.276 (4.72), 3.295 (4.84), 3.328 (5.24), 3.441 (3.75), 3.456 (3.51), 3.473 (2.89), 3.487 (2.47), 3.580 (2.53), 3.681 (3.48), 7.252 (1.84), 7.270 (4.21), 7.287 (2.95), 7.352 (2.53), 7.371 (4.60), 7.389 (2.37), 7.436 (6.16), 7.440 (5.96), 7.456 (5.23), 7.459 (4.98), 7.478 (5.40), 7.495 (4.41), 7.669 (1.98), 7.691 (14.43), 7.694 (12.09), 7.699 (8.72), 7.717 (1.14), 7.721 (1.37), 7.891 (0.91), 8.753 (2.20), 8.767 (4.21), 8.781 (2.02).
実施例77
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,6−ジヒドロ−2H−1,2−オキサジン−2−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.935 (1.33), 0.952 (1.27), 1.066 (1.35), 1.082 (1.38), 1.531 (8.69), 1.809 (1.67), 1.830 (1.32), 1.945 (1.75), 1.972 (2.68), 1.992 (3.01), 2.006 (3.92), 2.033 (2.92), 2.187 (8.46), 2.327 (0.72), 2.365 (0.70), 2.669 (0.84), 2.730 (4.10), 3.334 (2.23), 3.556 (1.91), 3.673 (2.35), 4.069 (6.50), 4.505 (4.29), 5.990 (1.44), 6.015 (3.42), 6.049 (2.99), 6.074 (1.24), 7.246 (1.38), 7.264 (3.21), 7.282 (2.18), 7.346 (1.76), 7.365 (3.36), 7.384 (1.70), 7.436 (4.65), 7.459 (5.68), 7.481 (2.65), 7.548 (0.84), 7.743 (15.75), 7.745 (16.00), 8.955 (2.23).
実施例78
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.24), 0.008 (2.48), 1.642 (1.63), 1.765 (0.52), 1.793 (1.91), 1.810 (3.01), 1.819 (2.66), 1.834 (3.26), 1.858 (1.97), 1.900 (2.78), 1.920 (2.26), 1.950 (1.57), 1.982 (0.97), 2.011 (0.73), 2.034 (1.27), 2.045 (4.21), 2.079 (5.00), 2.088 (5.22), 2.143 (16.00), 2.217 (0.40), 2.327 (0.45), 2.366 (0.51), 2.523 (1.47), 2.669 (0.48), 2.710 (0.56), 3.094 (1.88), 3.159 (2.00), 3.377 (2.00), 3.410 (1.07), 3.434 (1.75), 3.465 (1.09), 3.593 (1.93), 3.679 (3.48), 4.816 (1.35), 4.936 (1.31), 7.256 (1.72), 7.274 (4.01), 7.294 (2.80), 7.356 (2.44), 7.374 (4.45), 7.393 (2.29), 7.441 (6.25), 7.444 (6.25), 7.461 (5.34), 7.464 (5.25), 7.484 (5.69), 7.500 (4.68), 7.647 (2.48), 7.669 (13.43), 7.675 (9.66), 7.680 (8.33), 7.697 (1.60), 7.702 (1.84), 8.715 (2.20), 8.730 (4.40), 8.744 (2.14), 12.062 (0.87).
実施例79
5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
実施例80
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エピマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 1.88分; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (15.77), 1.156 (16.00), 1.370 (0.82), 1.512 (0.44), 1.539 (1.29), 1.557 (1.57), 1.579 (1.54), 1.606 (0.94), 1.663 (1.38), 1.689 (1.45), 1.709 (0.94), 1.792 (0.79), 1.810 (1.53), 1.832 (1.99), 1.854 (1.21), 1.896 (1.94), 2.041 (4.08), 2.097 (10.55), 2.127 (4.78), 2.327 (0.46), 2.669 (0.44), 3.587 (2.86), 3.610 (1.84), 3.623 (2.08), 3.691 (1.33), 3.716 (2.88), 3.732 (3.30), 3.756 (2.27), 4.360 (1.38), 4.375 (2.28), 4.397 (2.15), 4.413 (1.32), 7.260 (1.69), 7.278 (3.73), 7.297 (2.73), 7.362 (2.89), 7.381 (4.34), 7.398 (2.39), 7.436 (6.24), 7.455 (5.02), 7.481 (4.21), 7.498 (8.03), 7.520 (9.92), 7.566 (5.37), 7.571 (4.99), 7.588 (2.85), 7.594 (2.78), 8.688 (2.06), 8.702 (3.28).
実施例81
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エピマー2)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(130mg、211μmol、エピマー2、実施例119A)のジクロロメタン(1.6mL)中溶液に、TFA(360μL、4.7mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物71mg(純度100%、理論値の60%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.87分; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (15.85), 1.157 (16.00), 1.346 (0.61), 1.511 (0.44), 1.540 (1.31), 1.556 (1.56), 1.563 (1.55), 1.579 (1.52), 1.607 (0.99), 1.660 (1.32), 1.684 (1.35), 1.705 (0.86), 1.793 (0.68), 1.813 (1.62), 1.835 (2.04), 1.859 (1.20), 1.897 (1.92), 1.912 (1.82), 2.021 (0.92), 2.047 (4.11), 2.075 (5.50), 2.104 (14.49), 2.142 (4.74), 2.164 (2.34), 2.201 (0.49), 3.611 (2.35), 3.661 (2.85), 3.678 (2.70), 3.695 (2.70), 3.712 (2.42), 3.720 (2.96), 3.737 (2.63), 3.761 (1.12), 4.362 (1.27), 4.377 (2.15), 4.392 (1.83), 4.399 (2.04), 4.414 (1.23), 7.242 (1.76), 7.260 (4.06), 7.279 (2.87), 7.343 (2.51), 7.362 (4.68), 7.380 (2.49), 7.438 (6.32), 7.458 (5.90), 7.472 (5.71), 7.491 (4.08), 7.503 (5.93), 7.525 (9.65), 7.573 (5.51), 7.579 (5.04), 7.596 (2.97), 7.601 (2.83), 8.689 (2.01), 8.703 (3.73), 11.998 (0.66).
実施例82
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エピマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 1.83分; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.99), 0.008 (1.83), 0.069 (0.74), 1.142 (15.94), 1.157 (16.00), 1.512 (0.42), 1.540 (1.20), 1.556 (1.41), 1.563 (1.38), 1.579 (1.40), 1.591 (1.01), 1.607 (0.94), 1.659 (1.18), 1.684 (1.19), 1.703 (0.76), 1.813 (1.41), 1.832 (1.75), 1.857 (1.04), 1.897 (1.67), 1.911 (1.60), 2.014 (0.79), 2.041 (3.65), 2.068 (4.96), 2.103 (12.77), 2.135 (4.21), 2.158 (2.42), 2.200 (0.41), 2.327 (0.42), 2.669 (0.40), 3.616 (1.97), 3.661 (2.55), 3.676 (2.39), 3.695 (2.33), 3.712 (2.11), 3.720 (2.73), 3.736 (2.47), 3.745 (1.54), 3.761 (1.03), 4.361 (1.20), 4.377 (2.01), 4.392 (1.64), 4.399 (1.83), 4.414 (1.14), 7.242 (1.70), 7.260 (3.70), 7.277 (2.72), 7.280 (2.68), 7.342 (2.47), 7.361 (4.37), 7.377 (2.29), 7.435 (5.99), 7.438 (5.94), 7.455 (5.61), 7.458 (5.42), 7.469 (5.23), 7.473 (5.18), 7.489 (3.79), 7.502 (6.11), 7.524 (10.25), 7.573 (6.05), 7.578 (5.39), 7.595 (3.25), 7.601 (3.05), 8.693 (1.77), 8.708 (3.30).
実施例83
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エピマー2)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(130mg、211μmol、エピマー2、実施例122A)のジクロロメタン(1.6mL)中溶液に、TFA(360μL、4.7mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物67mg(純度100%、理論値の57%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.82分; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.45), 0.008 (1.37), 0.070 (1.15), 1.141 (15.90), 1.156 (16.00), 1.234 (0.48), 1.511 (0.49), 1.540 (1.33), 1.556 (1.56), 1.563 (1.54), 1.578 (1.53), 1.591 (1.12), 1.607 (1.00), 1.618 (0.48), 1.646 (0.89), 1.663 (1.38), 1.688 (1.40), 1.708 (0.86), 1.792 (0.76), 1.810 (1.48), 1.832 (1.92), 1.854 (1.17), 1.879 (1.22), 1.895 (1.83), 1.910 (1.71), 1.924 (1.44), 2.040 (3.92), 2.082 (7.77), 2.097 (9.79), 2.127 (4.49), 2.149 (2.42), 3.551 (1.52), 3.586 (2.61), 3.609 (1.77), 3.623 (1.97), 3.636 (1.06), 3.691 (1.34), 3.708 (1.88), 3.715 (2.78), 3.732 (3.09), 3.740 (2.44), 3.756 (2.09), 4.360 (1.33), 4.375 (2.20), 4.382 (1.74), 4.391 (1.81), 4.397 (2.08), 4.413 (1.27), 7.260 (1.62), 7.278 (3.41), 7.297 (2.41), 7.362 (2.67), 7.381 (3.92), 7.399 (2.14), 7.435 (5.68), 7.438 (5.69), 7.455 (4.64), 7.458 (4.55), 7.481 (3.87), 7.498 (7.60), 7.520 (9.64), 7.566 (5.08), 7.572 (4.98), 7.588 (2.76), 7.594 (2.84), 8.688 (1.91), 8.703 (3.11), 8.715 (1.87).
実施例84
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例85
5−[({6−ブロモ−2−[3−カルバモイルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
実施例86
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体又はジアステレオマー混合物)
実施例87
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例88
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(4−オキソイミダゾリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例89
5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[2−メチルモルホリン−4−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
実施例90
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例91
5−[({6−ブロモ−2−[3−イソプロピルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
実施例92
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例93
5−[({6−ブロモ−2−[3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
実施例94
(+/−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例95
(+/−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例96
(+/−)−5−({[2−(ベンジルアミノ)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例97
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(シクロブチルアミノ)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例98
(+/−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例99
(+/−)−5−[({6−ブロモ−2−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例100
(+/−)−5−[({6−ブロモ−2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例101
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(ブチルアミノ)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例102
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(イソブチルアミノ)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例103
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(シクロペンチルアミノ)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例104
(+/−)−5−[({6−ブロモ−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例105
(+/−)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例106
(−)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(460mg、731μmol、エナンチオマー1、実施例124A)のジクロロメタン(5.6mL)中溶液に、TFA(1.2mL、16mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物353mg(純度100%、理論値の84%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.24分; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.92), 1.602 (13.71), 1.781 (9.13), 1.838 (2.48), 1.861 (1.35), 1.885 (0.41), 2.015 (0.52), 2.027 (0.93), 2.047 (3.94), 2.080 (5.20), 2.088 (5.61), 2.097 (3.42), 2.126 (16.00), 2.158 (1.47), 2.188 (0.52), 3.488 (10.68), 3.503 (15.64), 3.517 (10.53), 3.575 (1.79), 3.591 (2.07), 3.666 (2.69), 7.254 (1.70), 7.273 (4.00), 7.292 (2.84), 7.355 (2.46), 7.374 (4.52), 7.392 (2.65), 7.440 (6.52), 7.460 (5.09), 7.481 (5.13), 7.500 (3.64), 7.525 (5.49), 7.547 (10.22), 7.591 (5.50), 7.596 (5.36), 7.613 (2.93), 7.618 (2.95), 8.684 (2.11), 8.698 (4.20), 8.712 (2.10), 12.061 (0.74).
実施例107
(+)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(460mg、731μmol、エナンチオマー2、実施例125A)のジクロロメタン(5.6mL)中溶液に、TFA(1.2mL、16mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物312mg(純度100%、理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.25分; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (13.76), 1.780 (9.07), 1.839 (2.47), 1.861 (1.35), 1.884 (0.43), 2.048 (3.93), 2.082 (5.18), 2.089 (5.61), 2.126 (16.00), 2.159 (1.44), 2.188 (0.56), 3.488 (10.85), 3.503 (15.65), 3.517 (10.64), 3.592 (2.07), 3.666 (2.71), 7.255 (1.73), 7.273 (4.04), 7.293 (2.84), 7.355 (2.51), 7.374 (4.61), 7.392 (2.69), 7.438 (6.62), 7.441 (6.85), 7.458 (5.22), 7.461 (5.35), 7.482 (5.16), 7.499 (3.67), 7.525 (5.79), 7.547 (10.73), 7.591 (5.94), 7.596 (5.65), 7.613 (3.13), 7.618 (3.13), 8.684 (2.16), 8.698 (4.31),
実施例108
5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[2−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
実施例109
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例110
(+/−)−5−({[2−(5−アザスピロ[2.5]オクタ−5−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
実施例111
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.611 (5.32), 1.679 (10.54), 1.897 (1.82), 1.907 (1.73), 1.928 (2.08), 1.942 (1.97), 1.962 (1.64), 1.979 (2.69), 1.992 (1.70), 2.003 (3.05), 2.023 (0.92), 2.040 (1.68), 2.055 (3.02), 2.078 (3.08), 2.096 (1.81), 2.114 (3.33), 2.165 (16.00), 3.150 (13.69), 3.606 (1.32), 3.623 (2.06), 3.639 (2.27), 3.684 (1.45), 3.700 (2.32), 3.716 (1.96), 3.733 (1.31), 7.435 (1.23), 7.463 (2.79), 7.482 (4.90), 7.501 (3.01), 7.634 (2.00), 7.656 (15.77), 7.664 (9.55), 7.687 (3.06), 7.707 (5.08), 7.724 (11.45), 7.733 (8.28), 7.742 (6.88), 8.767 (2.49), 8.782 (4.97), 8.796 (2.45), 12.044 (0.78).
実施例112
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(225mg、347μmol、エナンチオマー1、実施例127A)のジクロロメタン(2.6mL)中溶液に、TFA(590μL、7.6mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物142mg(純度100%、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.25分; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.163 (1.22), 1.181 (2.62), 1.199 (1.29), 1.614 (4.47), 1.681 (8.91), 1.897 (1.55), 1.907 (1.43), 1.928 (1.72), 1.942 (1.72), 1.964 (1.35), 1.981 (2.37), 1.993 (1.47), 2.005 (2.77), 2.024 (0.81), 2.041 (1.51), 2.055 (2.72), 2.078 (2.75), 2.096 (1.57), 2.114 (2.87), 2.166 (13.61), 2.328 (0.45), 3.077 (0.70), 3.089 (0.80), 3.095 (0.79), 3.107 (0.82), 3.160 (11.47), 3.324 (2.20), 3.345 (2.07), 3.589 (2.39), 3.605 (2.50), 3.622 (2.85), 3.638 (2.83), 3.685 (1.74), 3.700 (2.38), 3.716 (2.02), 3.733 (1.42), 7.432 (0.97), 7.464 (2.39), 7.483 (4.25), 7.501 (2.59), 7.643 (1.56), 7.665 (16.00), 7.672 (8.78), 7.689 (2.46), 7.708 (4.46), 7.724 (9.86), 7.734 (6.97), 7.742 (5.94), 8.769 (2.26), 8.784 (4.59), 8.799 (2.17).
実施例113
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(230mg、355μmol、エナンチオマー2、実施例128A)のジクロロメタン(2.7mL)中溶液に、TFA(600μL、7.8mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物158mg(純度100%、理論値の75%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.25分; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.614 (4.61), 1.681 (9.03), 1.896 (1.62), 1.907 (1.52), 1.928 (1.80), 1.942 (1.79), 1.963 (1.45), 1.980 (2.43), 1.993 (1.57), 2.004 (2.84), 2.025 (0.92), 2.040 (1.60), 2.055 (2.81), 2.078 (2.82), 2.096 (1.75), 2.113 (3.02), 2.165 (13.52), 2.328 (0.42), 3.160 (11.56), 3.324 (2.39), 3.492 (2.62), 3.589 (1.71), 3.606 (1.97), 3.622 (2.44), 3.639 (2.48), 3.684 (1.64), 3.699 (2.30), 3.716 (1.91), 3.732 (1.31), 7.463 (2.54), 7.483 (4.26), 7.501 (2.53), 7.643 (1.92), 7.666 (16.00), 7.672 (8.62), 7.689 (2.69), 7.694 (2.06), 7.708 (4.85), 7.724 (10.06), 7.734 (7.01), 7.742 (5.89), 8.769 (2.40), 8.784 (4.53), 8.799 (2.10).
実施例114
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.879 (16.00), 1.924 (3.02), 1.951 (2.34), 1.968 (2.79), 1.980 (1.68), 1.992 (2.98), 2.011 (1.08), 2.037 (1.55), 2.053 (3.01), 2.076 (3.20), 2.093 (2.11), 2.113 (3.51), 2.181 (6.81), 2.281 (0.57), 2.327 (0.41), 3.318 (6.26), 3.709 (2.16), 3.725 (1.96), 3.741 (1.48), 7.341 (0.65), 7.434 (0.44), 7.457 (2.26), 7.477 (11.20), 7.500 (13.68), 7.550 (6.77), 7.555 (6.41), 7.572 (3.79), 7.578 (3.74), 7.685 (1.86), 7.705 (5.30), 7.716 (8.48), 7.733 (10.38), 7.747 (2.43), 8.715 (2.47), 8.729 (4.76), 8.744 (2.37).
実施例115
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(160mg、252μmol、エナンチオマー1、実施例130A)のジクロロメタン(1.9mL)中溶液に、TFA(430μL、5.5mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物73mg(純度100%、理論値の50%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.879 (16.00), 1.925 (2.74), 1.954 (2.21), 1.971 (2.77), 1.984 (1.69), 1.996 (3.01), 2.014 (1.13), 2.041 (1.58), 2.055 (3.04), 2.079 (3.17), 2.096 (2.13), 2.115 (3.52), 2.138 (2.71), 2.181 (6.83), 2.281 (0.59), 2.328 (0.43), 3.583 (12.90), 3.693 (1.38), 3.709 (2.16), 3.725 (1.92), 3.742 (1.48), 7.335 (0.61), 7.459 (2.16), 7.477 (10.75), 7.500 (13.45), 7.551 (6.29), 7.556 (6.19), 7.573 (3.60), 7.578 (3.64), 7.686 (1.82), 7.706 (5.20), 7.717 (8.11), 7.734 (10.70), 7.749 (2.41), 8.711 (2.44), 8.726 (4.79), 8.741 (2.38), 12.044 (0.69).
実施例116
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(170mg、268μmol、エナンチオマー2、実施例131A)のジクロロメタン(2.1mL)中溶液に、TFA(450μL、5.9mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物81mg(純度100%、理論値の52%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.42), 1.885 (16.00), 1.935 (2.55), 1.957 (2.22), 1.974 (2.98), 1.986 (1.84), 1.998 (3.37), 2.016 (1.29), 2.041 (1.73), 2.056 (3.35), 2.080 (3.42), 2.097 (2.31), 2.115 (3.73), 2.137 (2.74), 2.186 (6.71), 2.328 (0.54), 2.670 (0.46), 3.597 (11.63), 3.711 (2.35), 3.727 (2.10), 3.744 (1.60), 7.246 (0.44), 7.334 (0.66), 7.459 (2.46), 7.478 (5.04), 7.497 (4.57), 7.519 (2.99), 7.567 (3.96), 7.588 (2.35), 7.687 (1.96), 7.706 (5.62), 7.717 (8.55), 7.734 (12.13), 7.750 (2.51), 8.719 (2.21), 8.734 (4.05), 8.748 (2.14), 12.028 (1.34).
実施例117
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.896 (6.19), 1.980 (2.25), 2.004 (2.45), 2.055 (3.73), 2.078 (4.51), 2.114 (5.44), 2.136 (4.06), 2.185 (12.02), 2.670 (0.22), 3.180 (6.09), 3.463 (3.22), 3.492 (5.91), 3.520 (3.16), 3.648 (1.96), 3.710 (1.91), 7.465 (2.61), 7.483 (4.20), 7.501 (2.79), 7.707 (16.00), 7.725 (9.34), 7.738 (8.33), 8.793 (3.72), 12.049 (0.53).
実施例118
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(85mg、124μmol、エナンチオマー1、実施例133A)のジクロロメタン(960μL)中溶液に、TFA(210μL、2.7mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物65mg(純度100%、理論値の83%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.19分; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.899 (4.56), 1.946 (1.50), 1.953 (1.22), 1.967 (1.16), 1.984 (1.98), 1.997 (1.22), 2.008 (2.30), 2.028 (0.88), 2.043 (1.59), 2.057 (3.11), 2.065 (2.55), 2.081 (3.82), 2.099 (3.51), 2.118 (4.18), 2.137 (2.87), 2.152 (2.34), 2.186 (10.54), 2.227 (0.62), 3.182 (4.64), 3.464 (2.89), 3.493 (5.52), 3.522 (2.77), 3.617 (0.87), 3.634 (1.31), 3.649 (1.45), 3.712 (1.41), 3.727 (1.22), 7.467 (2.12), 7.486 (3.75), 7.504 (2.35), 7.685 (1.58), 7.692 (1.59), 7.708 (16.00), 7.713 (10.69), 7.727 (7.64), 7.743 (7.02), 7.758 (1.87), 8.777 (1.83), 8.792 (3.78), 8.807 (1.84), 12.035 (1.20).
実施例119
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(60mg、87.6μmol、エナンチオマー2、実施例134A)のジクロロメタン(670μL)中溶液に、TFA(150μL、1.9mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物38mg(純度100%、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.19分; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.898 (4.75), 1.944 (1.51), 1.965 (1.18), 1.982 (1.96), 1.995 (1.22), 2.006 (2.25), 2.026 (0.88), 2.041 (1.53), 2.055 (3.13), 2.063 (2.55), 2.079 (3.69), 2.097 (3.46), 2.116 (4.22), 2.136 (2.97), 2.150 (2.39), 2.185 (10.76), 2.225 (0.69), 3.180 (4.82), 3.463 (2.94), 3.492 (5.61), 3.520 (2.84), 3.632 (1.38), 3.648 (1.51), 3.710 (1.47), 3.726 (1.28), 7.466 (2.20), 7.485 (3.79), 7.503 (2.39), 7.684 (1.67), 7.691 (1.73), 7.707 (16.00), 7.726 (7.79), 7.742 (6.86), 7.757 (1.83), 8.777 (1.83), 8.791 (3.69), 8.806 (1.78), 12.037 (0.82).
実施例120
(+/−)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.610 (14.32), 1.791 (9.69), 1.899 (1.71), 1.908 (1.60), 1.930 (2.04), 1.945 (1.85), 1.961 (1.78), 1.978 (2.56), 1.990 (1.59), 2.002 (2.80), 2.011 (1.67), 2.041 (1.48), 2.056 (2.80), 2.079 (3.00), 2.097 (1.87), 2.116 (3.51), 2.152 (11.34), 3.505 (10.82), 3.519 (16.00), 3.533 (10.80), 3.609 (1.63), 3.624 (1.73), 3.705 (1.75), 3.720 (1.56), 7.371 (0.83), 7.463 (2.07), 7.482 (4.24), 7.501 (2.63), 7.537 (5.32), 7.559 (10.25), 7.599 (5.62), 7.604 (5.69), 7.622 (2.80), 7.626 (2.98), 7.689 (1.75), 7.709 (4.73), 7.722 (8.25), 7.739 (9.99), 7.754 (2.31), 8.739 (2.25), 8.754 (4.52), 8.769 (2.24), 12.037 (1.01).
実施例121
(−)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(70mg、106μmol、エナンチオマー1、実施例136A)のジクロロメタン(810μL)中溶液に、TFA(180μL、2.3mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物44mg(純度100%、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.30分; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (14.30), 1.790 (9.46), 1.896 (1.66), 1.905 (1.58), 1.927 (2.05), 1.942 (1.89), 1.957 (1.86), 1.973 (2.51), 1.986 (1.54), 1.997 (2.79), 2.007 (1.65), 2.037 (1.43), 2.052 (2.75), 2.075 (2.90), 2.093 (1.79), 2.112 (3.33), 2.150 (11.02), 2.328 (0.44), 2.670 (0.42), 3.504 (11.33), 3.518 (16.00), 3.533 (11.13), 3.607 (1.63), 3.621 (1.70), 3.704 (1.72), 7.369 (0.84), 7.462 (2.12), 7.481 (4.20), 7.500 (2.62), 7.536 (5.72), 7.558 (10.90), 7.599 (6.17), 7.604 (5.82), 7.621 (3.10), 7.626 (3.06), 7.688 (1.73), 7.707 (4.75), 7.721 (8.19), 7.737 (9.36), 7.752 (2.20), 8.740 (2.23), 8.755 (4.40), 8.770 (2.18), 12.042 (0.47).
実施例122
(+)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(65mg、98.1μmol、エナンチオマー2、実施例137A)のジクロロメタン(750μL)中溶液に、TFA(170μL、2.2mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物44mg(純度100%、理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.30分; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.46), 1.341 (0.42), 1.353 (0.63), 1.371 (2.44), 1.609 (14.42), 1.790 (9.61), 1.896 (1.69), 1.906 (1.59), 1.927 (2.08), 1.942 (1.89), 1.957 (1.81), 1.974 (2.47), 1.987 (1.58), 1.998 (2.65), 2.038 (1.46), 2.053 (2.67), 2.076 (2.81), 2.094 (1.80), 2.114 (3.37), 2.151 (11.17), 3.504 (11.21), 3.518 (16.00), 3.533 (11.08), 3.608 (1.66), 3.622 (1.72), 3.704 (1.75), 3.720 (1.56), 7.367 (0.82), 7.462 (2.06), 7.481 (4.17), 7.499 (2.61), 7.536 (5.40), 7.558 (10.42), 7.599 (5.89), 7.604 (5.66), 7.621 (2.99), 7.626 (2.99), 7.688 (1.66), 7.707 (4.67), 7.721 (8.20), 7.737 (9.48), 7.752 (2.35), 8.740 (2.22), 8.755 (4.42), 8.770 (2.21).
実施例123
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.652 (1.93), 1.773 (0.54), 1.812 (1.78), 1.829 (1.51), 1.908 (4.68), 1.928 (4.50), 1.943 (3.34), 1.952 (3.13), 1.982 (3.45), 1.994 (2.44), 2.006 (3.39), 2.041 (1.73), 2.057 (2.96), 2.080 (3.00), 2.097 (1.82), 2.116 (3.20), 2.140 (2.39), 2.178 (14.18), 3.084 (1.27), 3.114 (2.24), 3.170 (2.37), 3.186 (2.31), 3.214 (1.29), 3.317 (12.17), 3.395 (2.33), 3.428 (1.26), 3.452 (2.01), 3.480 (1.30), 3.613 (1.25), 3.628 (1.89), 3.644 (2.09), 3.707 (1.99), 4.824 (1.57), 4.945 (1.58), 7.465 (2.95), 7.484 (4.87), 7.502 (3.00), 7.658 (2.05), 7.681 (16.00), 7.688 (10.91), 7.710 (6.16), 7.725 (10.19), 7.741 (8.20), 7.755 (2.49), 8.772 (2.36), 8.787 (4.50), 8.801 (2.20), 12.043 (0.89).
実施例124
5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (6.54), 0.913 (16.00), 0.932 (8.08), 1.042 (0.48), 1.070 (1.30), 1.092 (1.32), 1.099 (1.35), 1.121 (0.59), 1.131 (0.54), 1.245 (1.03), 1.262 (2.36), 1.279 (3.38), 1.296 (2.77), 1.310 (1.63), 1.570 (1.54), 1.578 (1.49), 1.596 (1.25), 1.611 (1.37), 1.642 (1.23), 1.752 (1.86), 1.785 (1.25), 1.853 (1.69), 1.892 (2.33), 1.926 (1.42), 1.939 (1.34), 1.948 (1.17), 1.961 (1.05), 1.978 (1.80), 1.991 (1.10), 2.002 (2.03), 2.019 (0.80), 2.041 (1.16), 2.056 (2.01), 2.079 (2.14), 2.097 (1.54), 2.115 (3.36), 2.133 (4.50), 2.159 (7.40), 2.417 (0.90), 2.443 (1.33), 2.474 (0.85), 2.721 (1.01), 2.749 (1.83), 2.778 (1.01), 3.513 (2.86), 3.534 (2.38), 3.614 (1.11), 3.628 (1.30), 3.701 (0.98), 3.717 (1.62), 3.734 (1.43), 3.751 (0.99), 3.767 (0.53), 7.462 (1.95), 7.481 (3.47), 7.499 (2.11), 7.635 (0.82), 7.657 (15.46), 7.686 (1.56), 7.707 (3.81), 7.723 (5.27), 7.738 (7.56), 7.756 (1.73), 8.753 (1.67), 8.768 (3.28), 8.782 (1.65), 12.055 (0.48).
実施例125
5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.961 (11.43), 0.977 (11.69), 1.119 (1.33), 1.142 (1.37), 1.170 (0.55), 1.668 (1.15), 1.698 (1.36), 1.772 (2.38), 1.805 (2.36), 1.831 (3.01), 1.861 (1.82), 1.931 (1.31), 1.942 (1.22), 1.963 (1.52), 1.977 (1.40), 1.995 (1.27), 2.012 (1.97), 2.025 (1.20), 2.036 (2.22), 2.045 (1.32), 2.073 (1.16), 2.088 (2.19), 2.112 (2.28), 2.129 (1.30), 2.148 (2.41), 2.202 (9.83), 2.362 (0.23), 2.401 (0.17), 2.472 (1.26), 2.724 (1.08), 2.753 (1.97), 2.781 (1.07), 3.488 (2.15), 3.514 (3.81), 3.543 (1.91), 3.647 (1.13), 3.663 (1.43), 3.678 (1.25), 3.745 (1.32), 7.468 (0.77), 7.498 (1.91), 7.517 (3.49), 7.535 (2.12), 7.670 (0.83), 7.692 (16.00), 7.721 (1.57), 7.742 (3.68), 7.758 (7.71), 7.770 (5.90), 8.795 (1.69), 8.809 (3.31), 8.824 (1.65), 12.057 (0.39).
実施例126
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.45), 1.674 (10.79), 1.802 (1.40), 1.816 (1.97), 1.826 (1.94), 1.836 (2.70), 1.860 (2.03), 1.888 (0.49), 2.034 (0.85), 2.048 (3.13), 2.062 (3.86), 2.074 (15.09), 2.105 (2.80), 2.141 (13.35), 2.223 (0.46), 3.142 (14.21), 3.358 (1.72), 3.378 (2.31), 3.389 (2.71), 3.405 (2.55), 3.585 (0.80), 3.600 (1.32), 3.618 (2.89), 3.634 (3.97), 3.644 (3.21), 3.659 (3.20), 3.677 (2.34), 3.693 (1.16), 3.711 (0.65), 7.362 (4.71), 7.366 (4.18), 7.380 (1.52), 7.386 (2.11), 7.401 (8.29), 7.411 (6.88), 7.418 (6.54), 7.423 (7.52), 7.436 (2.09), 7.462 (1.58), 7.548 (5.03), 7.554 (3.43), 7.561 (4.22), 7.572 (3.66), 7.630 (2.79), 7.652 (16.00), 7.658 (11.38), 7.663 (9.59), 7.680 (1.69), 7.685 (1.88), 8.732 (2.66), 8.746 (5.24), 8.761 (2.61), 12.069 (0.60).
実施例127
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(90mg、135μmol、エナンチオマー1、実施例142A)のジクロロメタン(1.0mL)中溶液に、TFA(230μL、3.0mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物50mg(純度100%、理論値の61%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.29分; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.83), 1.674 (11.45), 1.803 (1.47), 1.817 (2.13), 1.826 (2.21), 1.837 (2.80), 1.861 (2.09), 1.888 (0.51), 2.051 (3.70), 2.077 (16.00), 2.107 (3.39), 2.140 (13.75), 2.222 (0.47), 3.142 (14.84), 3.390 (2.52), 3.405 (2.42), 3.585 (0.89), 3.600 (1.48), 3.618 (3.15), 3.634 (4.30), 3.648 (3.40), 3.659 (3.41), 3.677 (2.42), 3.693 (1.19), 3.711 (0.64), 7.358 (3.80), 7.362 (4.85), 7.366 (4.34), 7.381 (1.93), 7.387 (2.65), 7.401 (8.69), 7.412 (7.29), 7.418 (6.79), 7.424 (7.60), 7.436 (2.21), 7.443 (1.73), 7.458 (1.58), 7.549 (5.35), 7.554 (3.69), 7.561 (4.42), 7.572 (3.74), 7.630 (3.18), 7.651 (15.85), 7.658 (11.08), 7.663 (9.30), 7.680 (1.75), 7.685 (1.89), 8.729 (2.97), 8.744 (5.43), 8.758 (2.65), 12.048 (9.94).
実施例128
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(80mg、120μmol、エナンチオマー2、実施例143A)のジクロロメタン(930μL)中溶液に、TFA(200μL、2.6mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物45mg(純度100%、理論値の62%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.29分; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.47), 1.674 (10.78), 1.802 (1.28), 1.815 (1.94), 1.825 (1.99), 1.836 (2.69), 1.860 (2.04), 1.887 (0.50), 2.049 (3.08), 2.075 (15.31), 2.105 (2.79), 2.140 (13.35), 2.222 (0.46), 2.327 (0.57), 2.670 (0.58), 3.142 (14.18), 3.390 (2.48), 3.403 (2.39), 3.585 (0.80), 3.599 (1.32), 3.617 (2.90), 3.633 (3.99), 3.659 (3.26), 3.676 (2.36), 3.693 (1.16), 3.709 (0.65), 7.362 (4.65), 7.380 (1.46), 7.387 (2.06), 7.401 (8.36), 7.412 (6.83), 7.418 (6.44), 7.424 (7.64), 7.436 (2.15), 7.460 (1.59), 7.548 (5.00), 7.561 (4.22), 7.572 (3.68), 7.629 (2.93), 7.651 (16.00), 7.658 (10.68), 7.662 (9.54), 7.680 (1.74), 7.685 (1.95), 8.729 (2.66), 8.744 (5.30), 8.758 (2.62), 12.050 (3.04).
実施例129
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.22), 0.008 (1.27), 1.803 (0.93), 1.816 (1.30), 1.825 (1.46), 1.837 (2.26), 1.875 (10.81), 2.032 (0.74), 2.046 (2.32), 2.056 (1.86), 2.073 (10.27), 2.081 (6.67), 2.103 (1.93), 2.115 (1.46), 2.125 (1.55), 2.161 (4.17), 3.315 (16.00), 3.356 (0.63), 3.386 (1.60), 3.401 (1.57), 3.613 (2.82), 3.628 (1.60), 3.643 (1.41), 3.660 (1.95), 3.677 (1.62), 3.694 (0.98), 3.712 (0.55), 7.337 (1.93), 7.341 (2.10), 7.346 (2.33), 7.351 (2.89), 7.356 (3.69), 7.360 (3.24), 7.375 (1.47), 7.381 (1.74), 7.398 (5.84), 7.407 (4.63), 7.415 (4.68), 7.432 (1.15), 7.473 (5.13), 7.495 (8.79), 7.549 (6.82), 7.555 (6.12), 7.571 (4.26), 7.577 (2.97), 8.680 (1.74), 8.695 (3.33), 8.709 (1.70), 12.049 (1.68).
実施例130
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(140mg、215μmol、エナンチオマー1、実施例145A)のジクロロメタン(1.7mL)中溶液に、TFA(360μL、4.7mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物97mg(純度100%、理論値の76%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.58分; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.825 (0.44), 1.836 (0.68), 1.875 (3.31), 2.046 (0.70), 2.074 (2.84), 2.103 (0.59), 2.116 (0.44), 2.125 (0.47), 2.162 (1.28), 3.313 (16.00), 3.386 (0.48), 3.401 (0.47), 3.612 (0.87), 3.628 (0.48), 3.643 (0.43), 3.660 (0.59), 3.677 (0.50), 7.346 (0.74), 7.355 (1.15), 7.359 (1.03), 7.375 (0.46), 7.381 (0.54), 7.398 (1.81), 7.407 (1.42), 7.415 (1.45), 7.473 (1.56), 7.495 (2.67), 7.549 (2.09), 7.555 (1.90), 7.571 (1.31), 7.577 (0.92), 8.679 (0.54), 8.694 (1.03), 8.709 (0.52), 12.043 (2.77).
実施例131
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(130mg、200μmol、エナンチオマー2、実施例146A)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液に、TFA(340μL、4.4mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物94mg(純度100%、理論値の79%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.58分; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.65), 1.815 (2.03), 1.825 (2.29), 1.836 (3.45), 1.879 (16.00), 2.007 (0.46), 2.032 (1.10), 2.046 (3.63), 2.055 (2.83), 2.074 (14.77), 2.102 (2.92), 2.124 (2.33), 2.163 (6.20), 2.327 (0.57), 2.669 (0.50), 3.385 (2.83), 3.401 (2.67), 3.581 (11.94), 3.612 (5.50), 3.628 (2.90), 3.644 (2.39), 3.661 (3.14), 3.678 (2.59), 3.694 (1.61), 3.712 (0.91), 7.346 (3.62), 7.356 (5.66), 7.375 (2.23), 7.381 (2.65), 7.398 (9.07), 7.407 (7.10), 7.416 (7.30), 7.433 (1.86), 7.482 (2.36), 7.504 (3.73), 7.546 (6.03), 7.559 (7.96), 7.569 (5.48), 7.578 (3.09), 8.685 (2.29), 8.699 (4.21), 8.713 (2.32), 12.044 (3.05).
実施例132
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.805 (1.11), 1.818 (1.77), 1.828 (1.91), 1.839 (2.54), 1.887 (5.28), 2.050 (4.05), 2.077 (16.00), 2.115 (4.22), 2.159 (11.45), 2.245 (0.46), 3.174 (6.42), 3.360 (1.50), 3.391 (2.46), 3.406 (2.34), 3.456 (3.91), 3.485 (7.30), 3.513 (3.66), 3.595 (0.77), 3.610 (1.24), 3.628 (2.53), 3.644 (3.42), 3.657 (3.10), 3.672 (2.69), 3.689 (1.99), 3.705 (1.05), 3.722 (0.56), 7.363 (4.21), 7.382 (1.32), 7.388 (1.84), 7.403 (7.29), 7.414 (6.03), 7.421 (5.78), 7.425 (6.39), 7.438 (1.46), 7.495 (1.18), 7.553 (4.60), 7.566 (3.87), 7.576 (3.35), 7.680 (2.13), 7.702 (14.18), 7.707 (10.77), 7.712 (8.50), 7.729 (1.33), 7.734 (1.48), 8.743 (2.48), 8.758 (4.81), 8.772 (2.40), 12.069 (0.56).
実施例133
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(115mg、164μmol、エナンチオマー1、実施例148A)のジクロロメタン(1.3mL)中溶液に、TFA(280μL、3.6mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物92mg(純度100%、理論値の86%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.806 (0.97), 1.818 (1.67), 1.829 (1.78), 1.840 (2.38), 1.887 (4.81), 2.054 (3.60), 2.080 (16.00), 2.093 (6.95), 2.115 (3.93), 2.159 (10.72), 2.245 (0.45), 3.174 (5.85), 3.362 (0.96), 3.392 (2.07), 3.407 (2.04), 3.456 (3.60), 3.485 (6.81), 3.513 (3.40), 3.595 (0.68), 3.611 (1.12), 3.628 (2.37), 3.644 (3.21), 3.658 (2.83), 3.671 (2.52), 3.689 (1.85), 3.704 (0.96), 3.722 (0.52), 7.364 (4.04), 7.368 (3.55), 7.383 (1.21), 7.389 (1.74), 7.404 (6.92), 7.414 (5.86), 7.421 (5.49), 7.426 (6.17), 7.439 (1.40), 7.494 (1.13), 7.554 (4.44), 7.559 (3.07), 7.566 (3.66), 7.577 (3.23), 7.680 (2.15), 7.702 (14.00), 7.707 (10.50), 7.712 (8.41), 7.730 (1.33), 7.734 (1.49), 8.741 (2.35), 8.755 (4.60), 8.770 (2.27), 12.052 (2.47).
実施例134
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(105mg、150μmol、エナンチオマー2、実施例149A)のジクロロメタン(1.2mL)中溶液に、TFA(250μL、3.3mmol)を加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物81mg(純度99%、理論値の83%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.53), 0.008 (1.48), 1.806 (1.02), 1.819 (1.71), 1.829 (1.81), 1.840 (2.41), 1.887 (4.81), 2.053 (3.70), 2.079 (16.00), 2.093 (6.81), 2.116 (3.90), 2.159 (10.73), 2.245 (0.44), 3.174 (5.91), 3.392 (2.02), 3.406 (1.98), 3.456 (3.65), 3.485 (6.90), 3.513 (3.41), 3.595 (0.67), 3.610 (1.11), 3.628 (2.38), 3.644 (3.22), 3.658 (2.82), 3.672 (2.49), 3.689 (1.85), 3.704 (0.95), 3.722 (0.52), 7.354 (2.52), 7.359 (3.13), 7.364 (4.16), 7.368 (3.61), 7.382 (1.24), 7.389 (1.78), 7.404 (7.08), 7.414 (6.10), 7.421 (5.65), 7.426 (6.34), 7.439 (1.47), 7.496 (1.14), 7.554 (4.57), 7.559 (3.07), 7.566 (3.74), 7.577 (3.32), 7.680 (2.29), 7.702 (14.75), 7.707 (10.95), 7.712 (8.88), 7.729 (1.44), 7.734 (1.59), 8.741 (2.36), 8.756 (4.69), 8.770 (2.33), 12.055 (2.70).
実施例135
(+/−)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.73), 1.605 (14.46), 1.784 (9.83), 1.835 (2.54), 1.859 (1.84), 1.886 (0.52), 2.032 (0.83), 2.046 (2.81), 2.073 (13.10), 2.124 (8.68), 2.215 (0.46), 2.327 (0.46), 2.669 (0.49), 3.357 (1.19), 3.387 (2.23), 3.402 (2.13), 3.494 (11.26), 3.509 (16.00), 3.523 (10.92), 3.571 (0.90), 3.586 (1.30), 3.604 (2.18), 3.618 (2.63), 3.635 (1.81), 3.662 (2.15), 3.679 (1.80), 7.358 (4.37), 7.385 (2.48), 7.399 (7.73), 7.410 (6.56), 7.417 (6.14), 7.421 (6.49), 7.434 (1.57), 7.531 (6.00), 7.553 (13.64), 7.562 (4.00), 7.573 (3.14), 7.597 (6.11), 7.602 (5.59), 7.619 (3.18), 7.625 (3.00), 8.702 (2.26), 8.717 (4.27), 8.731 (2.14), 12.058 (0.97).
実施例136
(−)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(145mg、214μmol、エナンチオマー1、実施例151A)のジクロロメタン(1.6mL)中溶液に、TFA(360μL、4.7mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物75mg(純度100%、理論値の56%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.34分; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.64), 0.008 (2.00), 1.371 (0.52), 1.605 (14.32), 1.613 (12.24), 1.784 (9.58), 1.824 (2.16), 1.836 (2.49), 1.860 (1.82), 1.887 (0.48), 2.032 (0.82), 2.046 (2.82), 2.061 (3.46), 2.073 (12.90), 2.079 (9.89), 2.124 (8.41), 2.215 (0.43), 3.388 (2.27), 3.404 (2.15), 3.495 (11.59), 3.509 (16.00), 3.524 (11.30), 3.571 (0.87), 3.586 (1.27), 3.604 (2.17), 3.619 (2.60), 3.635 (1.74), 3.645 (1.58), 3.663 (2.15), 3.679 (1.76), 3.694 (1.07), 3.714 (0.57), 7.353 (3.36), 7.358 (4.32), 7.362 (3.85), 7.378 (1.75), 7.385 (2.43), 7.399 (7.64), 7.410 (6.64), 7.417 (6.07), 7.421 (6.62), 7.435 (1.61), 7.532 (6.31), 7.554 (14.24), 7.562 (4.07), 7.573 (3.33), 7.597 (6.38), 7.603 (5.95), 7.620 (3.35), 7.625 (3.23), 8.704 (2.31), 8.718 (4.42), 8.732 (2.22), 12.060 (0.53).
実施例137
(+)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(140mg、206μmol、エナンチオマー2、実施例152A)のジクロロメタン(1.6mL)中溶液に、TFA(350μL、4.5mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物88mg(純度100%、理論値の68%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.34分; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.606 (14.31), 1.784 (9.86), 1.837 (2.55), 1.861 (1.79), 1.888 (0.53), 2.049 (2.72), 2.076 (13.15), 2.125 (8.84), 2.215 (0.47), 2.328 (0.42), 2.670 (0.44), 3.390 (2.07), 3.403 (2.07), 3.495 (10.87), 3.510 (16.00), 3.524 (10.86), 3.572 (0.92), 3.587 (1.31), 3.605 (2.21), 3.620 (2.66), 3.637 (1.81), 3.664 (2.19), 3.680 (1.85), 7.359 (4.31), 7.385 (2.45), 7.400 (7.84), 7.410 (6.35), 7.422 (6.61), 7.435 (1.62), 7.532 (5.57), 7.554 (13.16), 7.563 (3.91), 7.574 (3.13), 7.598 (5.67), 7.603 (5.52), 7.620 (2.99), 7.625 (3.00), 8.701 (2.25), 8.716 (4.35), 8.730 (2.19), 12.046 (2.47).
実施例138
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.06), 0.008 (2.52), 1.236 (0.83), 1.646 (1.98), 1.768 (0.68), 1.815 (3.36), 1.826 (3.43), 1.837 (3.81), 1.861 (2.67), 1.902 (3.30), 1.922 (2.78), 1.953 (1.96), 1.987 (1.15), 2.010 (0.72), 2.050 (2.99), 2.077 (14.97), 2.104 (2.52), 2.153 (12.67), 2.328 (0.48), 2.670 (0.45), 3.074 (1.28), 3.104 (2.25), 3.163 (2.42), 3.176 (2.36), 3.208 (1.25), 3.350 (2.24), 3.387 (4.28), 3.411 (3.01), 3.438 (2.24), 3.472 (1.37), 3.590 (0.69), 3.605 (1.17), 3.622 (2.52), 3.639 (3.61), 3.652 (3.10), 3.680 (1.90), 4.820 (1.66), 4.939 (1.69), 7.362 (4.58), 7.366 (4.02), 7.381 (1.37), 7.387 (1.93), 7.402 (7.98), 7.412 (6.54), 7.419 (6.20), 7.424 (7.11), 7.437 (1.74), 7.474 (1.39), 7.551 (4.96), 7.563 (4.09), 7.574 (3.61), 7.654 (2.68), 7.675 (16.00), 7.681 (11.09), 7.686 (9.41), 7.704 (1.75), 7.708 (1.85), 8.736 (2.62), 8.750 (5.19), 8.765 (2.57), 12.057 (1.66).
実施例139
5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (6.52), 0.911 (16.00), 0.930 (8.01), 1.039 (0.62), 1.059 (1.34), 1.067 (1.35), 1.090 (1.31), 1.097 (1.32), 1.119 (0.60), 1.128 (0.53), 1.242 (1.02), 1.260 (2.47), 1.277 (3.35), 1.295 (2.40), 1.564 (1.51), 1.573 (1.45), 1.590 (1.24), 1.601 (1.32), 1.635 (1.16), 1.749 (1.81), 1.782 (1.45), 1.801 (0.96), 1.814 (1.34), 1.825 (1.40), 1.837 (2.34), 1.858 (2.39), 1.884 (1.66), 2.051 (2.07), 2.078 (10.33), 2.109 (4.06), 2.135 (5.81), 2.409 (0.86), 2.435 (1.21), 2.464 (0.70), 2.715 (0.95), 2.745 (1.75), 2.775 (0.94), 3.363 (0.67), 3.393 (1.53), 3.406 (1.51), 3.495 (2.71), 3.525 (2.53), 3.585 (0.64), 3.600 (1.01), 3.618 (1.79), 3.633 (2.24), 3.649 (1.67), 3.660 (1.23), 3.677 (1.52), 3.695 (1.19), 7.357 (2.77), 7.385 (1.24), 7.400 (5.23), 7.410 (4.34), 7.421 (4.73), 7.435 (1.32), 7.456 (0.83), 7.554 (2.88), 7.566 (2.50), 7.576 (2.07), 7.631 (1.14), 7.654 (12.66), 7.682 (0.77), 8.718 (1.71), 8.733 (3.25), 8.747 (1.66), 12.046 (0.84).
実施例140
5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.923 (14.04), 0.939 (14.42), 1.054 (0.58), 1.080 (1.68), 1.109 (1.75), 1.132 (0.71), 1.235 (0.89), 1.628 (1.42), 1.658 (1.67), 1.685 (0.79), 1.733 (3.00), 1.766 (3.19), 1.800 (3.96), 1.816 (3.37), 1.825 (3.80), 1.835 (3.76), 1.860 (1.79), 1.888 (0.45), 2.050 (2.61), 2.076 (13.15), 2.106 (2.82), 2.140 (8.43), 2.433 (1.30), 2.458 (2.15), 2.684 (1.32), 2.713 (2.46), 2.742 (1.32), 3.358 (0.97), 3.389 (2.11), 3.404 (2.09), 3.440 (2.69), 3.469 (4.76), 3.500 (2.26), 3.598 (1.01), 3.617 (1.92), 3.631 (2.43), 3.647 (2.54), 3.665 (2.40), 3.682 (1.87), 3.698 (1.04), 3.716 (0.56), 7.361 (3.79), 7.387 (1.64), 7.400 (6.96), 7.412 (5.56), 7.423 (6.36), 7.436 (1.82), 7.550 (4.02), 7.563 (3.50), 7.573 (2.95), 7.631 (1.47), 7.654 (16.00), 7.682 (1.06), 8.720 (2.23), 8.735 (4.29), 8.749 (2.17), 12.048 (3.54).
実施例141
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.606 (4.25), 1.672 (8.45), 1.790 (0.50), 1.806 (0.96), 1.824 (1.50), 1.845 (1.97), 1.867 (1.12), 1.883 (0.52), 2.020 (0.49), 2.039 (1.16), 2.063 (3.60), 2.075 (1.70), 2.090 (4.80), 2.100 (8.16), 2.130 (16.00), 2.165 (1.21), 2.328 (0.48), 2.366 (0.44), 2.669 (0.52), 2.709 (0.44), 3.135 (11.08), 3.616 (1.87), 3.697 (3.00), 7.288 (1.68), 7.309 (3.78), 7.331 (2.61), 7.344 (2.90), 7.363 (4.95), 7.396 (2.49), 7.411 (2.98), 7.416 (3.42), 7.430 (3.39), 7.450 (1.62), 7.624 (2.09), 7.646 (11.69), 7.653 (7.79), 7.658 (6.74), 7.675 (1.30), 7.680 (1.47), 8.718 (2.07), 8.732 (4.17), 8.746 (2.03), 12.059 (0.63).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(125mg)をメタノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例142及び143参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1.0mL;溶離液:17%エタノール/83%二酸化炭素;運転時間13分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例141に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物43mg(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.20分; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.03), 0.008 (2.00), 1.596 (3.88), 1.605 (4.29), 1.671 (8.19), 1.792 (0.54), 1.807 (1.05), 1.826 (1.62), 1.833 (1.58), 1.846 (2.10), 1.868 (1.23), 1.884 (0.62), 2.021 (0.60), 2.040 (1.29), 2.064 (3.77), 2.077 (1.88), 2.091 (4.95), 2.101 (8.41), 2.131 (16.00), 2.166 (1.27), 2.182 (0.56), 3.121 (7.95), 3.134 (10.68), 3.617 (1.89), 3.644 (1.14), 3.699 (2.96), 7.289 (1.83), 7.309 (3.92), 7.332 (2.80), 7.346 (2.97), 7.364 (5.02), 7.397 (2.62), 7.411 (3.07), 7.416 (3.55), 7.430 (3.51), 7.450 (1.68), 7.624 (2.18), 7.645 (11.92), 7.652 (7.95), 7.657 (7.09), 7.674 (1.32), 7.679 (1.53), 8.719 (2.03), 8.733 (4.07), 8.747 (2.01), 12.066 (5.30).
実施例143
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例141に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物37mg(純度100%、ee95%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.20分; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (4.31), 1.671 (8.37), 1.793 (0.53), 1.808 (1.01), 1.827 (1.61), 1.834 (1.61), 1.847 (2.06), 1.869 (1.22), 1.885 (0.62), 2.023 (0.56), 2.041 (1.26), 2.065 (3.63), 2.077 (1.87), 2.092 (4.86), 2.102 (8.13), 2.131 (16.00), 2.167 (1.31), 2.183 (0.60), 3.134 (10.81), 3.618 (1.95), 3.644 (1.18), 3.699 (3.03), 7.288 (1.74), 7.309 (3.75), 7.331 (2.65), 7.346 (2.89), 7.364 (4.84), 7.397 (2.46), 7.411 (3.00), 7.416 (3.41), 7.430 (3.37), 7.450 (1.67), 7.624 (1.92), 7.646 (10.90), 7.652 (7.58), 7.657 (6.58), 7.675 (1.19), 7.679 (1.36), 8.719 (1.99), 8.734 (3.94), 8.748 (1.97), 12.068 (3.84).
実施例144
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(6−クロロ−2,3−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.44), -0.008 (2.46), 0.008 (2.14), 1.234 (0.89), 1.367 (4.68), 1.606 (2.38), 1.656 (4.36), 1.671 (4.64), 1.979 (0.61), 2.073 (2.70), 2.101 (1.76), 2.128 (2.50), 2.144 (16.00), 2.187 (0.81), 2.327 (0.46), 2.332 (0.40), 2.347 (0.61), 2.366 (0.85), 2.670 (0.52), 2.710 (0.85), 3.135 (6.17), 3.734 (0.97), 3.770 (1.43), 7.376 (1.80), 7.389 (2.16), 7.412 (1.47), 7.433 (1.39), 7.456 (0.69), 7.626 (1.67), 7.648 (6.98), 7.658 (4.62), 7.663 (4.00), 7.680 (1.01), 7.685 (1.05), 8.807 (1.03), 8.822 (2.00), 8.835 (0.99).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(110mg)をメタノール(15mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例145及び146参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:2.0mL;溶離液:30%イソプロパノール/70%二酸化炭素;運転時間7分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(6−クロロ−2,3−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例144に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物43mg(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.50), 1.367 (3.93), 1.606 (2.74), 1.671 (5.29), 1.983 (0.77), 2.065 (1.26), 2.076 (1.30), 2.095 (1.33), 2.110 (1.94), 2.144 (16.00), 2.172 (2.18), 2.195 (0.93), 2.434 (0.58), 3.135 (6.96), 3.738 (1.19), 3.771 (1.70), 7.377 (2.00), 7.389 (2.43), 7.412 (1.72), 7.434 (1.70), 7.456 (1.02), 7.486 (0.51), 7.626 (1.66), 7.648 (6.84), 7.658 (4.26), 7.663 (4.01), 7.681 (0.93), 7.685 (1.02), 8.803 (1.17), 8.817 (2.27), 8.831 (1.13).
実施例146
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(6−クロロ−2,3−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例144に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物31mg(純度98%、ee>99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.37), 0.008 (0.74), 1.368 (0.77), 1.596 (2.49), 1.606 (2.69), 1.671 (5.00), 1.982 (0.72), 2.067 (1.07), 2.079 (1.22), 2.097 (1.31), 2.116 (2.21), 2.145 (16.00), 2.178 (2.09), 2.200 (0.82), 3.122 (5.17), 3.135 (6.49), 3.739 (1.21), 3.771 (1.63), 7.355 (0.86), 7.378 (2.03), 7.390 (2.38), 7.413 (1.64), 7.435 (1.43), 7.457 (0.74), 7.627 (1.88), 7.649 (7.16), 7.659 (4.59), 7.664 (4.01), 7.681 (1.00), 7.686 (1.02), 8.802 (1.22), 8.816 (2.19), 8.830 (1.05).
実施例147
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.37), 0.008 (2.26), 1.606 (3.10), 1.670 (6.11), 1.739 (0.41), 1.756 (0.83), 1.772 (0.96), 1.797 (1.23), 1.828 (0.55), 1.993 (0.96), 2.006 (1.24), 2.023 (1.21), 2.043 (1.30), 2.063 (4.89), 2.079 (5.98), 2.100 (10.78), 2.293 (16.00), 2.327 (0.60), 2.669 (0.46), 3.135 (8.13), 3.460 (1.02), 3.473 (1.34), 3.493 (1.53), 3.507 (1.68), 3.521 (1.03), 3.653 (1.00), 3.672 (1.51), 3.690 (1.34), 3.705 (1.15), 3.725 (0.70), 6.921 (1.05), 6.928 (1.22), 6.942 (2.27), 6.949 (2.54), 6.963 (1.30), 6.970 (1.35), 7.132 (2.32), 7.139 (2.36), 7.159 (2.39), 7.166 (2.29), 7.197 (2.30), 7.213 (2.66), 7.218 (2.51), 7.234 (2.07), 7.439 (1.06), 7.626 (1.65), 7.648 (9.38), 7.654 (6.97), 7.659 (5.99), 7.676 (1.07), 7.681 (1.21), 8.711 (1.47), 8.726 (2.38), 8.740 (1.48).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(135mg)をメタノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例148及び149参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:2.0mL;溶離液:30%エタノール/70%二酸化炭素;運転時間8分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例147に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物57mg(純度100%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M-H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (3.14), 1.673 (6.11), 1.746 (0.41), 1.764 (0.84), 1.780 (1.02), 1.788 (1.06), 1.798 (1.19), 1.803 (1.18), 1.818 (1.00), 1.836 (0.56), 1.980 (0.44), 1.999 (1.06), 2.012 (1.31), 2.030 (1.30), 2.049 (1.40), 2.062 (1.59), 2.075 (5.10), 2.091 (7.94), 2.103 (10.32), 2.294 (16.00), 3.147 (7.87), 3.320 (1.45), 3.432 (0.41), 3.450 (0.52), 3.463 (1.20), 3.476 (1.60), 3.496 (1.88), 3.510 (2.09), 3.524 (1.47), 3.656 (1.37), 3.674 (1.84), 3.693 (1.62), 3.708 (1.41), 3.727 (0.90), 6.924 (1.07), 6.930 (1.25), 6.945 (2.28), 6.951 (2.50), 6.966 (1.28), 6.972 (1.33), 7.137 (2.34), 7.144 (2.41), 7.164 (2.39), 7.171 (2.32), 7.200 (2.34), 7.215 (2.65), 7.220 (2.47), 7.236 (2.02), 7.444 (1.01), 7.638 (1.21), 7.660 (9.17), 7.664 (7.93), 7.669 (5.88), 7.686 (0.75), 7.691 (0.88), 8.714 (1.52), 8.729 (2.41), 8.743 (1.46).
実施例149
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例147に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物51mg(純度100%、ee96%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.34), 0.008 (1.21), 1.030 (0.40), 1.046 (0.41), 1.609 (3.05), 1.673 (5.95), 1.745 (0.41), 1.763 (0.85), 1.779 (1.01), 1.787 (1.04), 1.797 (1.17), 1.803 (1.15), 1.820 (1.02), 1.835 (0.58), 1.979 (0.43), 1.999 (1.03), 2.012 (1.29), 2.030 (1.29), 2.049 (1.38), 2.062 (1.54), 2.075 (5.05), 2.091 (7.75), 2.103 (10.14), 2.294 (16.00), 3.149 (7.64), 3.319 (1.39), 3.450 (0.41), 3.463 (1.08), 3.476 (1.46), 3.496 (1.72), 3.510 (1.90), 3.524 (1.28), 3.656 (1.43), 3.674 (1.91), 3.693 (1.69), 3.708 (1.48), 3.727 (0.98), 6.923 (1.08), 6.930 (1.25), 6.944 (2.29), 6.951 (2.50), 6.965 (1.28), 6.972 (1.31), 7.137 (2.34), 7.143 (2.38), 7.164 (2.38), 7.170 (2.30), 7.199 (2.38), 7.215 (2.66), 7.220 (2.45), 7.236 (2.05), 7.443 (0.99), 7.640 (1.11), 7.662 (9.23), 7.669 (5.86), 7.687 (0.70), 7.692 (0.82), 8.715 (1.52), 8.730 (2.36), 8.744 (1.44).
実施例150
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (1.52), 1.763 (0.87), 1.779 (1.10), 1.787 (1.11), 1.796 (1.27), 1.802 (1.23), 1.820 (1.00), 1.835 (0.72), 1.880 (3.31), 1.976 (0.53), 1.996 (1.11), 2.009 (1.35), 2.027 (1.46), 2.046 (2.40), 2.071 (6.38), 2.087 (8.11), 2.117 (10.60), 2.292 (16.00), 2.322 (0.52), 2.327 (0.56), 2.524 (1.64), 3.164 (4.06), 3.449 (2.71), 3.479 (5.41), 3.505 (3.74), 3.518 (2.18), 3.533 (1.13), 3.665 (1.08), 3.683 (1.64), 3.702 (1.40), 3.716 (1.20), 3.736 (0.71), 6.924 (1.18), 6.931 (1.33), 6.945 (2.41), 6.952 (2.57), 6.966 (1.34), 6.973 (1.35), 7.141 (2.55), 7.147 (2.54), 7.167 (2.57), 7.174 (2.42), 7.200 (2.58), 7.215 (2.84), 7.221 (2.58), 7.237 (2.16), 7.476 (0.90), 7.678 (1.75), 7.699 (10.07), 7.704 (7.52), 7.709 (6.08), 7.727 (0.97), 7.731 (1.10), 8.722 (1.71), 8.736 (2.53), 8.751 (1.53).
実施例151
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.84), 0.008 (2.84), 1.606 (3.28), 1.673 (6.38), 1.980 (0.76), 2.073 (2.12), 2.095 (2.56), 2.122 (4.17), 2.143 (16.00), 2.172 (1.53), 2.194 (0.58), 2.327 (0.55), 2.366 (0.54), 2.669 (0.59), 2.710 (0.57), 3.137 (8.46), 3.722 (1.94), 7.267 (0.88), 7.278 (1.02), 7.290 (1.81), 7.301 (1.87), 7.316 (1.43), 7.327 (1.33), 7.389 (1.13), 7.400 (1.34), 7.410 (1.91), 7.421 (1.92), 7.433 (1.20), 7.444 (1.12), 7.629 (2.29), 7.650 (9.72), 7.660 (6.52), 7.665 (5.84), 7.683 (1.37), 7.687 (1.47), 8.821 (2.50).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(200mg)をメタノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例152及び153参照)[カラム:Daicel Chiralcel OJ−H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.5mL;溶離液:17%メタノール/83%二酸化炭素;運転時間5分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例151に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物70mg(純度99%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.78), 0.008 (0.73), 1.597 (2.64), 1.607 (2.93), 1.673 (5.58), 1.980 (0.71), 2.073 (1.02), 2.082 (1.14), 2.089 (1.23), 2.103 (2.10), 2.144 (16.00), 2.161 (3.72), 2.179 (1.26), 2.201 (0.46), 3.125 (5.49), 3.137 (7.35), 3.726 (1.72), 7.268 (0.79), 7.279 (0.89), 7.291 (1.58), 7.302 (1.63), 7.317 (1.24), 7.328 (1.14), 7.390 (1.02), 7.401 (1.20), 7.411 (1.67), 7.422 (1.65), 7.433 (1.05), 7.445 (0.95), 7.629 (1.92), 7.651 (8.28), 7.661 (5.32), 7.665 (4.77), 7.683 (1.12), 7.688 (1.20), 8.804 (1.22), 8.819 (2.19), 12.101 (1.08).
実施例153
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例151に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物67mg(純度98%、ee99%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.16), 0.008 (1.02), 1.607 (2.99), 1.673 (5.69), 1.980 (0.73), 2.102 (2.13), 2.144 (16.00), 2.159 (3.78), 2.178 (1.27), 2.201 (0.47), 3.125 (5.63), 3.137 (7.50), 3.725 (1.78), 7.268 (0.83), 7.279 (0.95), 7.291 (1.66), 7.302 (1.69), 7.317 (1.28), 7.328 (1.17), 7.390 (1.09), 7.401 (1.28), 7.411 (1.75), 7.422 (1.72), 7.433 (1.10), 7.445 (0.99), 7.629 (2.00), 7.651 (8.50), 7.661 (5.45), 7.666 (4.83), 7.683 (1.13), 7.688 (1.20), 8.804 (1.26), 8.818 (2.23), 12.101 (0.71).
実施例154
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.854 (0.47), 1.236 (2.28), 1.271 (0.43), 1.873 (16.00), 1.969 (1.55), 2.091 (4.87), 2.118 (6.28), 2.131 (8.95), 2.169 (15.24), 2.327 (0.58), 2.342 (0.50), 2.670 (0.47), 3.317 (4.55), 3.713 (4.24), 7.261 (1.77), 7.273 (2.08), 7.285 (3.43), 7.296 (3.55), 7.311 (2.67), 7.322 (2.43), 7.382 (2.28), 7.392 (2.69), 7.403 (3.45), 7.413 (3.29), 7.436 (1.69), 7.471 (8.63), 7.493 (14.06), 7.551 (7.71), 7.556 (7.15), 7.573 (4.50), 7.579 (4.32), 8.756 (2.66), 8.770 (4.44).
実施例155
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.30), 0.008 (1.39), 1.236 (0.67), 1.885 (2.91), 1.980 (0.64), 2.082 (2.77), 2.100 (3.27), 2.106 (3.21), 2.134 (4.76), 2.147 (4.55), 2.165 (16.00), 3.170 (3.69), 3.451 (2.24), 3.480 (4.31), 3.509 (2.17), 3.736 (1.60), 7.271 (0.76), 7.282 (0.86), 7.295 (1.56), 7.305 (1.62), 7.320 (1.22), 7.331 (1.11), 7.392 (0.94), 7.403 (1.13), 7.414 (1.56), 7.425 (1.52), 7.436 (0.92), 7.447 (0.78), 7.680 (1.80), 7.702 (8.65), 7.710 (5.87), 7.715 (5.09), 7.733 (1.08), 7.738 (1.16), 8.818 (1.29), 8.833 (2.32), 12.100 (1.60).
実施例156
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.33), 1.235 (0.52), 1.647 (1.14), 1.808 (1.08), 1.901 (1.96), 1.921 (1.82), 1.953 (1.67), 1.984 (1.23), 2.099 (2.21), 2.127 (3.58), 2.139 (4.40), 2.157 (16.00), 2.198 (0.59), 3.100 (1.31), 3.166 (1.35), 3.174 (1.35), 3.381 (1.62), 3.413 (0.83), 3.438 (1.26), 3.467 (0.80), 3.728 (1.77), 4.820 (0.94), 4.938 (0.95), 7.268 (0.78), 7.279 (0.90), 7.292 (1.63), 7.303 (1.69), 7.318 (1.28), 7.329 (1.18), 7.390 (0.96), 7.411 (1.63), 7.422 (1.63), 7.445 (0.87), 7.653 (1.94), 7.676 (8.85), 7.684 (5.74), 7.689 (5.25), 7.706 (1.15), 7.711 (1.24), 8.814 (1.27), 8.828 (2.28).
実施例157
5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.922 (10.55), 0.938 (10.81), 1.051 (0.41), 1.080 (1.22), 1.108 (1.27), 1.131 (0.52), 1.235 (0.49), 1.630 (0.96), 1.657 (1.13), 1.732 (2.16), 1.765 (2.08), 1.793 (2.57), 1.824 (1.63), 1.983 (0.80), 2.104 (2.45), 2.145 (16.00), 2.161 (4.62), 2.179 (1.52), 2.203 (0.55), 2.461 (1.21), 2.679 (0.77), 2.711 (1.36), 2.741 (0.72), 3.436 (1.83), 3.464 (3.30), 3.493 (1.55), 3.725 (1.98), 7.268 (0.89), 7.279 (1.01), 7.292 (1.83), 7.303 (1.89), 7.317 (1.40), 7.329 (1.28), 7.390 (1.15), 7.401 (1.39), 7.412 (1.93), 7.423 (1.91), 7.433 (1.23), 7.445 (1.09), 7.632 (1.57), 7.654 (9.91), 7.658 (7.43), 7.663 (5.90), 7.681 (0.88), 7.685 (1.00), 8.796 (1.39), 8.811 (2.45), 12.100 (2.08).
実施例158
5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.12), 0.891 (5.97), 0.910 (13.55), 0.928 (7.25), 1.038 (0.57), 1.066 (1.50), 1.088 (1.54), 1.096 (1.54), 1.117 (0.72), 1.241 (1.46), 1.259 (3.18), 1.277 (4.17), 1.294 (2.81), 1.566 (1.70), 1.600 (1.55), 1.633 (1.32), 1.748 (2.11), 1.781 (1.43), 1.847 (1.75), 1.878 (1.71), 1.972 (0.97), 2.067 (1.41), 2.104 (3.81), 2.136 (16.00), 2.162 (4.53), 2.181 (1.63), 2.203 (0.64), 2.327 (0.43), 2.423 (1.35), 2.670 (0.43), 2.745 (1.52), 3.488 (3.26), 3.518 (3.03), 3.725 (2.52), 7.266 (1.04), 7.277 (1.19), 7.290 (2.16), 7.300 (2.21), 7.315 (1.62), 7.326 (1.46), 7.386 (1.42), 7.397 (1.68), 7.408 (2.33), 7.419 (2.32), 7.429 (1.44), 7.441 (1.30), 7.631 (1.77), 7.653 (11.15), 7.684 (1.03), 8.794 (1.74), 8.809 (3.01), 12.096 (8.21).
実施例159
(+/−)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.603 (11.39), 1.781 (7.18), 1.972 (0.89), 2.104 (2.93), 2.134 (16.00), 2.161 (4.26), 2.179 (1.62), 2.202 (0.64), 3.492 (8.81), 3.506 (13.30), 3.521 (8.69), 3.722 (2.42), 7.267 (1.00), 7.278 (1.15), 7.291 (2.00), 7.301 (2.10), 7.316 (1.57), 7.327 (1.47), 7.388 (1.42), 7.400 (1.68), 7.410 (2.19), 7.421 (2.12), 7.444 (1.08), 7.531 (4.68), 7.553 (8.36), 7.600 (4.67), 7.606 (4.40), 7.622 (2.52), 7.628 (2.47), 8.792 (2.66), 12.101 (1.23).
実施例160
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.21), -0.008 (15.78), 0.008 (11.37), 0.146 (1.24), 1.234 (1.30), 1.340 (0.44), 1.611 (5.24), 1.677 (10.32), 2.017 (1.79), 2.030 (3.50), 2.060 (4.14), 2.092 (2.65), 2.121 (5.79), 2.136 (5.10), 2.167 (15.23), 2.268 (0.63), 2.327 (1.41), 2.366 (0.44), 2.670 (1.41), 3.148 (13.24), 3.703 (1.54), 3.873 (1.46), 7.383 (0.58), 7.562 (5.88), 7.571 (5.05), 7.577 (4.94), 7.587 (4.08), 7.595 (8.17), 7.626 (5.79), 7.652 (16.00), 7.658 (11.67), 7.663 (9.57), 7.680 (1.57), 7.685 (1.77), 8.808 (2.37), 8.824 (4.50), 8.839 (2.21), 12.075 (1.49).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.82 (t, 1H), 7.74-7.51 (m, 5H), 7.38 (br. s, 1H), 3.87 (br. s, 1H), 3.70 (br. s, 1H), 3.33-3.27 (1H, 隠れている, 仮定), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.25-1.95 (m, 7H), 1.70-1.55 (m, 6H).
実施例161
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(85mg、128μmol、エナンチオマー1、実施例168A)のジクロロメタン(1.7mL)中溶液に、TFA(950μL、13mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに取り、分取HPLC(方法20)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。次に、凍結乾燥物をメタノールに取り、合わせ、混合物を環境条件下で乾燥させた。次に、残留物を真空乾燥させた後、標題化合物63mg(純度98%、理論値の79%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.24分; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), 0.146 (0.81), 1.612 (5.48), 1.678 (10.55), 2.019 (1.74), 2.031 (3.64), 2.062 (4.46), 2.084 (2.72), 2.122 (6.02), 2.137 (5.09), 2.167 (16.00), 2.268 (0.57), 2.327 (1.29), 2.366 (0.72), 2.670 (1.38), 2.710 (0.81), 3.149 (13.62), 3.162 (14.23), 3.174 (7.58), 3.511 (0.50), 3.694 (1.67), 3.877 (1.54), 4.076 (1.83), 4.089 (1.77), 7.370 (0.63), 7.563 (5.36), 7.577 (5.14), 7.595 (7.85), 7.627 (5.54), 7.652 (14.78), 7.684 (1.70), 8.806 (2.22), 8.821 (4.53), 8.836 (2.38), 12.061 (1.47).
実施例162
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(93mg、140μmol、エナンチオマー2、実施例169A)のジクロロメタン(1.9mL)中溶液に、TFA(1.0mL、14mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに取り、分取HPLC(方法20)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。次に、凍結乾燥物をメタノールに取り、合わせ、混合物を環境条件下で乾燥させた。次に、残留物を真空乾燥させた後、標題化合物68mg(純度98%、理論値の78%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.21分; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.70), -0.008 (5.63), 0.008 (5.76), 0.146 (0.70), 1.613 (4.93), 1.679 (9.47), 2.019 (1.64), 2.032 (3.34), 2.062 (4.01), 2.093 (2.39), 2.122 (5.44), 2.137 (4.54), 2.167 (14.53), 2.268 (0.52), 2.327 (1.02), 2.366 (0.57), 2.670 (1.02), 2.710 (0.56), 3.149 (12.27), 3.162 (10.30), 3.174 (4.19), 3.707 (1.42), 3.876 (1.33), 4.075 (0.66), 4.089 (0.66), 7.370 (0.56), 7.563 (5.67), 7.572 (4.77), 7.578 (4.68), 7.587 (3.90), 7.596 (8.06), 7.626 (5.40), 7.653 (16.00), 7.658 (11.01), 7.663 (9.24), 7.681 (1.51), 7.685 (1.70), 8.807 (2.26), 8.822 (4.55), 8.837 (2.29), 12.062 (1.62).
実施例163
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.17), -0.008 (10.78), 0.008 (13.42), 0.146 (1.33), 1.879 (16.00), 2.012 (2.39), 2.026 (3.42), 2.056 (4.94), 2.085 (2.81), 2.118 (5.81), 2.125 (5.56), 2.154 (6.67), 2.171 (6.97), 2.328 (2.11), 2.366 (0.53), 2.669 (1.75), 3.581 (11.19), 3.895 (1.53), 7.474 (8.50), 7.496 (14.53), 7.549 (8.83), 7.555 (10.11), 7.571 (10.28), 7.577 (8.56), 7.592 (8.33), 7.617 (5.47), 7.629 (3.89), 7.640 (2.44), 8.139 (1.83), 8.748 (2.86), 8.763 (5.56), 8.778 (2.81), 12.088 (1.00).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.72-7.52 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.28 (br. s, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.73-3.49 (m, 5H), 3.33-2.26 (1H, 隠れている, 仮定), 2.27-1.95 (m, 7H), 1.82-1.83 (m, 4H).
実施例164
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(75mg、115μmol、エナンチオマー1、実施例171A)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液に、TFA(850μL、11mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに取り、分取HPLC(方法22)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。次に、凍結乾燥物をメタノールに取り、合わせ、混合物を環境条件下で乾燥させた。次に、残留物を真空乾燥させた後、標題化合物55mg(純度99%、理論値の79%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.69), -0.008 (13.12), 0.146 (1.65), 1.880 (16.00), 2.012 (2.46), 2.027 (3.61), 2.056 (5.18), 2.089 (2.95), 2.118 (5.99), 2.125 (5.83), 2.154 (6.79), 2.176 (6.98), 2.328 (2.53), 2.366 (1.42), 2.670 (2.30), 2.710 (1.50), 2.998 (0.42), 3.071 (2.07), 3.169 (2.76), 3.581 (11.20), 3.926 (2.19), 4.072 (0.42), 4.154 (3.65), 7.431 (0.58), 7.474 (7.60), 7.497 (13.47), 7.549 (8.02), 7.555 (9.63), 7.571 (10.24), 7.577 (8.75), 7.592 (8.71), 7.617 (5.83), 7.629 (4.34), 7.676 (1.96), 8.136 (1.23), 8.748 (2.95), 8.763 (5.76), 8.779 (2.88), 12.062 (1.73).
実施例165
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(79mg、121μmol、エナンチオマー2、実施例172A)のジクロロメタン(1.6mL)中溶液に、TFA(900μL、12mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに取り、分取HPLC(方法21)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。次に、凍結乾燥物をメタノールに取り、合わせ、混合物を環境条件下で乾燥させた。次に、残留物を真空乾燥させた後、標題化合物49mg(純度97%、理論値の66%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.53分; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.29), -0.008 (10.93), 0.008 (10.93), 0.146 (1.33), 1.879 (16.00), 2.012 (2.80), 2.026 (3.87), 2.056 (5.56), 2.092 (3.20), 2.118 (6.40), 2.124 (6.22), 2.153 (6.98), 2.171 (7.07), 2.293 (0.58), 2.327 (2.18), 2.366 (0.98), 2.669 (2.22), 2.709 (1.29), 3.162 (0.62), 3.174 (0.71), 3.210 (0.58), 3.472 (0.93), 3.580 (11.02), 3.897 (1.87), 7.393 (0.58), 7.409 (0.62), 7.432 (0.89), 7.474 (6.98), 7.496 (12.49), 7.549 (7.78), 7.555 (9.56), 7.571 (10.22), 7.592 (8.93), 7.617 (5.91), 7.628 (4.44), 7.640 (2.89), 8.748 (3.11), 8.763 (5.69), 8.778 (2.89), 9.693 (0.44), 12.054 (6.53).
実施例166
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (8.90), 0.008 (6.39), 0.146 (0.64), 1.890 (5.53), 2.037 (4.19), 2.067 (7.01), 2.087 (6.21), 2.099 (6.24), 2.122 (8.03), 2.137 (6.44), 2.155 (5.81), 2.188 (14.73), 2.293 (0.54), 2.327 (0.78), 2.670 (0.80), 3.175 (6.37), 3.186 (5.71), 3.462 (4.30), 3.491 (7.92), 3.520 (3.94), 3.699 (1.55), 3.891 (1.37), 7.420 (0.55), 7.566 (5.81), 7.575 (5.24), 7.581 (5.08), 7.591 (4.30), 7.599 (7.83), 7.628 (5.37), 7.638 (3.85), 7.652 (2.57), 7.681 (2.59), 7.704 (16.00), 7.707 (13.15), 7.712 (9.58), 7.730 (1.41), 7.734 (1.57), 8.820 (2.64), 8.835 (4.85), 8.850 (2.43), 12.072 (2.23).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.77-7.52 (m, 5H), 7.52-7.17 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.30-1.99 (m, 10H), 1.89 (br. s, 2H).
実施例167
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(91mg、130μmol、エナンチオマー1、実施例174A)のジクロロメタン(1.7mL)中溶液に、TFA(960μL、13mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに取り、分取HPLC(方法19)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。次に、凍結乾燥物をメタノールに取り、合わせ、混合物を環境条件下で乾燥させた。次に、残留物を真空乾燥させた後、標題化合物61mg(純度97%、理論値の71%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.16分; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), 0.146 (0.47), 1.891 (5.64), 2.038 (4.28), 2.068 (7.20), 2.088 (6.27), 2.099 (6.42), 2.123 (8.16), 2.137 (6.54), 2.155 (5.94), 2.189 (15.09), 2.293 (0.57), 2.328 (0.70), 2.366 (0.41), 2.670 (0.67), 2.710 (0.41), 3.163 (11.92), 3.175 (14.69), 3.462 (4.32), 3.491 (8.03), 3.520 (4.01), 3.703 (1.56), 3.895 (1.38), 4.063 (1.08), 4.076 (2.53), 4.089 (2.43), 4.102 (0.90), 7.422 (0.55), 7.566 (5.90), 7.575 (5.37), 7.581 (5.29), 7.591 (4.40), 7.599 (7.94), 7.628 (5.40), 7.638 (3.92), 7.651 (2.59), 7.681 (2.56), 7.703 (16.00), 7.712 (9.63), 7.730 (1.32), 7.734 (1.55), 8.819 (2.73), 8.834 (5.02), 8.849 (2.47), 12.066 (3.48).
実施例168
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(93mg、132μmol、エナンチオマー2、実施例175A)のジクロロメタン(1.8mL)中溶液に、TFA(980μL、13mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに取り、分取HPLC(方法19)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。次に、凍結乾燥物をメタノールに取り、合わせ、混合物を環境条件下で乾燥させた。次に、残留物を真空乾燥させた後、標題化合物61mg(純度98%、理論値の70%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.16分; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.31), 0.146 (1.38), 1.890 (5.50), 2.034 (3.86), 2.067 (6.68), 2.086 (6.14), 2.097 (5.80), 2.121 (8.32), 2.136 (6.41), 2.153 (5.43), 2.188 (15.23), 2.292 (0.50), 2.327 (1.78), 2.366 (1.11), 2.670 (2.05), 2.710 (1.21), 3.162 (12.11), 3.175 (15.19), 3.462 (4.33), 3.491 (8.18), 3.519 (4.13), 3.708 (1.54), 3.894 (1.44), 4.063 (0.97), 4.074 (2.62), 4.088 (2.65), 4.100 (1.01), 7.424 (0.57), 7.566 (5.47), 7.575 (5.03), 7.599 (8.02), 7.628 (5.27), 7.638 (3.89), 7.651 (2.58), 7.680 (2.11), 7.703 (16.00), 7.734 (1.61), 8.821 (2.28), 8.837 (4.46), 8.851 (2.38), 12.068 (1.31).
実施例169
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.05), -0.008 (8.09), 0.008 (9.08), 0.146 (1.02), 1.654 (2.10), 1.811 (1.98), 1.907 (3.49), 1.927 (3.06), 1.957 (2.29), 2.002 (1.61), 2.021 (2.10), 2.035 (4.08), 2.065 (5.07), 2.087 (3.12), 2.123 (6.15), 2.137 (4.76), 2.156 (5.44), 2.181 (16.00), 2.286 (0.59), 2.328 (1.33), 2.670 (1.36), 3.118 (2.38), 3.178 (2.53), 3.356 (2.47), 3.392 (2.47), 3.424 (1.42), 3.449 (2.29), 3.482 (1.45), 3.705 (1.67), 3.888 (1.51), 4.827 (1.70), 4.939 (1.76), 7.417 (0.65), 7.565 (6.15), 7.573 (5.50), 7.589 (4.36), 7.597 (8.93), 7.627 (5.93), 7.636 (4.26), 7.652 (3.37), 7.677 (15.14), 7.708 (1.64), 8.815 (2.44), 8.829 (4.76), 8.844 (2.44), 12.073 (2.35).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H), 7.73-7.54 (m, 5H), 7.52-7.26 (m, 1H), 4.88 (br. d, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 3H, 一部隠れている, 仮定), 3.25-3.03 (m, 2H), 2.26-1.72 (m, 10H), 1.70-1.57 (m, 1H).
実施例170
5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (16.00), 0.008 (10.04), 0.146 (1.32), 0.896 (5.78), 0.914 (13.57), 0.933 (6.59), 1.071 (1.05), 1.092 (1.14), 1.263 (2.01), 1.280 (2.73), 1.290 (2.22), 1.308 (1.53), 1.574 (1.32), 1.640 (1.02), 1.753 (1.53), 1.853 (1.32), 1.882 (1.20), 2.031 (1.92), 2.062 (2.58), 2.086 (1.74), 2.122 (3.69), 2.137 (4.58), 2.162 (6.14), 2.327 (1.44), 2.669 (1.38), 2.710 (0.81), 2.739 (1.05), 3.512 (2.52), 3.688 (0.84), 3.900 (0.84), 7.563 (3.09), 7.573 (2.85), 7.595 (4.28), 7.626 (2.67), 7.654 (9.32), 7.657 (9.41), 7.680 (0.60), 8.813 (2.10), 12.069 (1.14).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.81 (t, 1H), 7.70-7.52 (m, 5H), 7.51-7.19 (br. m, 1H), 3.99-3.82 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H, 一部隠れている), 2.24-1.99 (m, 8H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.08 (br. q, 1H), 0.91 (t, 3H).
実施例171
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.91), -0.008 (16.00), 0.008 (14.22), 0.146 (1.95), 1.234 (0.51), 1.610 (3.52), 1.675 (6.66), 2.071 (1.40), 2.085 (1.95), 2.099 (2.63), 2.120 (3.18), 2.136 (7.09), 2.155 (3.52), 2.169 (14.39), 2.180 (3.35), 2.203 (1.49), 2.282 (1.40), 2.327 (2.55), 2.366 (0.42), 2.670 (2.04), 2.710 (0.55), 3.140 (8.79), 3.807 (1.23), 4.065 (1.99), 7.476 (2.50), 7.498 (3.56), 7.533 (3.18), 7.555 (5.43), 7.596 (3.78), 7.617 (2.59), 7.630 (1.74), 7.635 (1.61), 7.652 (6.24), 7.657 (5.90), 7.661 (4.63), 7.667 (5.94), 7.672 (3.01), 7.689 (1.57), 8.813 (2.25), 12.108 (1.10).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (br. s, 1H), 8.92-8.69 (m, 1H), 7.77-7.39 (m, 5H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.14 (br. s, 4H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 6H), 1.67 (br. s, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H).
実施例172
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(92mg、純度95%、128μmol、エナンチオマー1、実施例179A)のジクロロメタン(1.1mL)中溶液に、アルゴン下にTFA(960μL、13mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(方法15)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物68mg(純度100%、理論値の85%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.36分; MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.92), -0.008 (15.84), 0.146 (1.96), 1.609 (3.95), 1.676 (7.70), 2.075 (1.68), 2.101 (3.23), 2.122 (4.27), 2.136 (8.34), 2.169 (16.00), 2.183 (3.27), 2.206 (1.56), 2.230 (0.76), 2.282 (1.56), 2.327 (2.91), 2.366 (1.52), 2.669 (2.31), 2.710 (1.52), 3.143 (10.13), 3.808 (1.44), 4.057 (2.19), 7.477 (2.67), 7.498 (3.91), 7.533 (3.47), 7.555 (5.79), 7.597 (4.27), 7.618 (2.99), 7.631 (1.76), 7.654 (6.46), 7.658 (6.34), 7.668 (6.30), 7.691 (1.52), 8.808 (2.79), 12.101 (0.48).
実施例173
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(96mg、純度95%、133μmol、エナンチオマー2、実施例180A)のジクロロメタン(1.1mL)中溶液に、アルゴン下にTFA(1.0mL、13mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(方法15)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物62mg(純度100%、理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.36分; MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.14), 0.147 (1.14), 1.607 (4.08), 1.675 (8.11), 2.072 (1.61), 2.086 (2.39), 2.099 (3.19), 2.120 (4.11), 2.136 (8.64), 2.156 (4.33), 2.169 (16.00), 2.181 (3.50), 2.203 (1.67), 2.282 (1.64), 2.327 (2.25), 2.367 (1.03), 2.669 (1.69), 2.710 (1.14), 3.141 (10.56), 3.807 (1.42), 4.054 (2.42), 7.476 (2.58), 7.497 (3.81), 7.533 (3.39), 7.555 (5.50), 7.598 (4.42), 7.618 (3.11), 7.629 (2.06), 7.651 (6.64), 7.656 (6.81), 7.666 (6.50), 7.688 (1.56), 8.810 (2.67), 12.111 (1.14).
実施例174
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.74), -0.008 (16.00), 0.146 (1.82), 1.875 (15.55), 2.070 (2.64), 2.097 (4.97), 2.118 (5.12), 2.158 (8.72), 2.194 (15.11), 2.277 (2.23), 2.327 (2.78), 2.669 (2.04), 3.573 (11.14), 3.784 (2.12), 4.068 (3.34), 7.472 (8.09), 7.494 (13.07), 7.499 (8.76), 7.522 (4.64), 7.544 (8.24), 7.552 (5.31), 7.558 (7.39), 7.580 (5.16), 7.590 (5.79), 7.611 (3.56), 8.146 (2.26), 8.757 (4.08).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 7.73-7.15 (m, 5H), 4.23-3.92 (m, 2H), 3.92-3.69 (m, 1H), 3.57 (br. s, 4H), 2.39-2.02 (m, 7H), 1.88 (br. s, 4H).
実施例175
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(92mg、純度97%、133μmol、エナンチオマー1、実施例182A)のジクロロメタン(1.1mL)中溶液に、アルゴン下にTFA(990μL、13mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(方法15)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物48mg(純度100%、理論値の59%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.63分; MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), -0.008 (15.65), 0.008 (16.00), 0.147 (1.97), 1.875 (15.71), 2.067 (2.90), 2.096 (4.93), 2.108 (5.22), 2.157 (8.64), 2.194 (15.19), 2.276 (2.38), 2.327 (4.81), 2.366 (1.62), 2.669 (3.59), 2.710 (1.39), 3.576 (11.13), 3.785 (2.09), 4.057 (3.36), 7.472 (9.10), 7.494 (14.03), 7.500 (8.93), 7.523 (5.28), 7.544 (9.28), 7.552 (5.74), 7.558 (7.71), 7.580 (5.22), 7.590 (5.97), 7.611 (3.59), 8.206 (1.74), 8.759 (4.00), 12.141 (0.93).
実施例176
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸ホルメート(エナンチオマー2)
LC-MS (方法1): Rt = 1.65分; MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (6.08), 0.008 (5.30), 0.146 (0.67), 1.876 (7.64), 2.070 (1.42), 2.085 (1.86), 2.097 (2.48), 2.110 (2.55), 2.118 (2.55), 2.131 (2.05), 2.159 (4.35), 2.194 (7.61), 2.231 (0.86), 2.281 (1.11), 2.305 (1.13), 2.327 (1.39), 2.366 (0.65), 2.670 (0.99), 2.674 (0.75), 2.710 (0.62), 3.143 (0.56), 3.574 (5.49), 3.769 (0.86), 3.785 (1.00), 3.800 (1.07), 4.034 (1.42), 4.069 (1.66), 4.085 (0.92), 4.102 (0.67), 7.472 (4.33), 7.477 (2.93), 7.495 (7.02), 7.500 (4.41), 7.523 (2.67), 7.544 (4.63), 7.552 (2.80), 7.558 (3.90), 7.564 (1.99), 7.574 (1.77), 7.580 (2.63), 7.590 (2.85), 7.612 (1.83), 8.145 (16.00), 8.757 (2.02).
実施例177
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.885 (3.71), 2.103 (4.93), 2.116 (5.04), 2.135 (3.96), 2.159 (9.28), 2.188 (16.00), 2.307 (1.63), 2.328 (1.61), 2.670 (1.01), 3.174 (4.63), 3.453 (2.74), 3.483 (5.27), 3.511 (2.65), 3.819 (1.27), 4.071 (2.16), 7.479 (2.26), 7.501 (3.20), 7.535 (3.02), 7.556 (5.36), 7.599 (4.05), 7.620 (2.74), 7.681 (1.38), 7.703 (6.38), 7.709 (6.79), 7.716 (6.35), 7.739 (1.34), 8.822 (2.49), 12.109 (1.24).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.95-8.67 (m, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.65-7.47 (m, 3H), 4.17-3.96 (m, 2H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.48 (br. t, 2H), 3.17 (br. s, 2H), 2.19 (s, 9H), 1.94-1.82 (m, 2H).
実施例178
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(79mg、純度95%、104μmol、エナンチオマー1、実施例185A)のジクロロメタン(890μL)中溶液に、TFA(780μL、10mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに取り、分取HPLC(方法19)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。次に、凍結乾燥物をメタノールに取り、合わせ、混合物を環境条件下で乾燥させた。次に、残留物を真空乾燥させた後、標題化合物49mg(純度98%、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.28分; MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.91), 0.146 (0.82), 1.886 (3.76), 2.102 (4.96), 2.117 (5.16), 2.136 (4.03), 2.158 (9.41), 2.188 (16.00), 2.229 (0.82), 2.307 (1.69), 2.328 (1.71), 2.366 (0.74), 2.669 (1.07), 2.710 (0.60), 3.162 (13.82), 3.175 (14.53), 3.453 (2.72), 3.483 (5.34), 3.512 (2.63), 3.819 (1.31), 3.833 (1.23), 4.062 (2.91), 4.076 (4.18), 4.088 (3.40), 7.479 (2.31), 7.500 (3.29), 7.534 (2.87), 7.556 (5.16), 7.598 (4.34), 7.620 (2.89), 7.685 (1.49), 7.703 (6.67), 7.709 (7.06), 7.716 (6.21), 7.738 (1.33), 8.822 (2.47), 12.100 (1.47).
実施例179
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(100mg、純度97%、134μmol、エナンチオマー2、実施例186A)のジクロロメタン(1.2mL)中溶液に、TFA(1.0mL、13mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をDMSOに取り、分取HPLC(方法19)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。次に、凍結乾燥物をメタノールに取り、合わせ、混合物を環境条件下で乾燥させた。次に、残留物を真空乾燥させた後、標題化合物49mg(純度98%、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.25分; MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -0.008 (5.21), 0.008 (3.92), 0.146 (0.56), 1.884 (3.63), 2.065 (2.12), 2.078 (3.31), 2.103 (4.75), 2.117 (4.92), 2.136 (3.88), 2.158 (9.19), 2.188 (16.00), 2.206 (1.67), 2.229 (0.81), 2.279 (1.29), 2.307 (1.58), 2.327 (1.60), 2.366 (0.65), 2.670 (1.04), 2.710 (0.56), 3.162 (6.10), 3.175 (6.79), 3.453 (2.73), 3.482 (5.23), 3.511 (2.58), 3.802 (0.90), 3.817 (1.25), 3.833 (1.21), 4.048 (1.81), 4.074 (2.58), 4.106 (0.85), 7.479 (2.23), 7.500 (3.19), 7.535 (2.83), 7.556 (5.19), 7.598 (4.19), 7.620 (2.79), 7.680 (1.40), 7.685 (1.35), 7.703 (6.46), 7.709 (6.79), 7.716 (6.08), 7.738 (1.33), 8.821 (2.46), 12.100 (2.10).
実施例180
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.84), -0.008 (16.00), 0.008 (15.66), 0.146 (1.80), 1.234 (0.68), 1.641 (1.24), 1.811 (1.24), 1.903 (1.88), 2.072 (1.33), 2.100 (2.40), 2.112 (2.70), 2.153 (7.06), 2.182 (12.62), 2.306 (1.37), 2.327 (2.52), 2.366 (0.81), 2.669 (1.84), 2.709 (0.64), 3.105 (1.33), 3.171 (1.45), 3.385 (1.37), 3.441 (1.16), 3.472 (0.68), 3.832 (0.98), 4.060 (1.71), 4.819 (0.98), 4.940 (0.94), 7.477 (2.05), 7.499 (2.82), 7.533 (2.87), 7.555 (4.96), 7.597 (3.17), 7.617 (2.10), 7.654 (1.33), 7.676 (5.48), 7.680 (5.18), 7.690 (5.39), 7.712 (1.28), 8.819 (1.97), 12.102 (0.98).
実施例181
5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.89), -0.008 (16.00), 0.008 (15.48), 0.146 (1.85), 0.893 (5.12), 0.912 (12.22), 0.930 (6.41), 1.068 (1.29), 1.092 (1.25), 1.261 (2.41), 1.279 (3.14), 1.571 (1.42), 1.640 (1.20), 1.751 (1.76), 1.850 (1.42), 1.880 (1.46), 2.073 (1.46), 2.127 (5.85), 2.154 (11.44), 2.159 (9.81), 2.184 (2.37), 2.206 (1.29), 2.230 (0.82), 2.276 (1.38), 2.327 (2.37), 2.366 (0.77), 2.426 (1.25), 2.669 (2.11), 2.710 (1.12), 2.754 (1.16), 3.493 (2.80), 3.523 (2.62), 3.819 (1.08), 4.047 (1.76), 4.080 (1.76), 7.475 (2.58), 7.497 (3.74), 7.527 (3.35), 7.549 (5.59), 7.590 (3.44), 7.596 (3.61), 7.612 (2.37), 7.632 (1.25), 7.658 (8.82), 7.663 (6.24), 7.684 (1.03), 8.802 (2.06), 12.107 (1.38).
実施例182
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.21), 1.608 (4.52), 1.673 (8.82), 1.908 (0.41), 1.924 (0.72), 1.941 (1.34), 1.963 (1.75), 1.986 (1.24), 2.004 (0.65), 2.036 (1.55), 2.055 (3.62), 2.093 (8.19), 2.134 (16.00), 3.139 (11.63), 3.534 (1.87), 3.665 (0.84), 3.680 (1.39), 3.697 (2.25), 3.713 (2.67), 3.728 (1.44), 3.745 (1.52), 3.762 (2.00), 3.781 (1.70), 3.794 (1.07), 3.815 (0.62), 7.020 (4.00), 7.041 (4.62), 7.050 (3.53), 7.091 (2.63), 7.114 (4.09), 7.138 (2.96), 7.234 (5.54), 7.359 (1.55), 7.380 (3.08), 7.397 (3.02), 7.418 (4.11), 7.478 (0.95), 7.628 (2.91), 7.650 (13.17), 7.659 (8.54), 7.664 (7.65), 7.681 (1.71), 7.686 (1.86), 8.775 (2.20), 8.790 (4.37), 8.805 (2.16), 12.045 (0.54).
実施例183
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ペンタノエート(180mg、271μmol、エナンチオマー1、実施例190A)のジクロロメタン(2.1mL)中溶液に、TFA(460μL、6.0mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物121mg(純度100%、理論値の73%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.15分; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 1.608 (4.73), 1.673 (9.37), 1.921 (0.69), 1.939 (1.41), 1.959 (1.86), 1.984 (1.30), 2.003 (0.64), 2.034 (1.58), 2.050 (3.83), 2.087 (8.86), 2.133 (16.00), 2.327 (0.43), 2.670 (0.46), 3.137 (12.32), 3.532 (1.88), 3.663 (0.85), 3.678 (1.42), 3.696 (2.33), 3.711 (2.76), 3.726 (1.49), 3.744 (1.58), 3.761 (2.09), 3.780 (1.82), 3.793 (1.14), 3.814 (0.67), 7.020 (4.17), 7.040 (4.81), 7.049 (3.58), 7.091 (2.74), 7.113 (4.27), 7.138 (3.06), 7.233 (5.70), 7.359 (1.62), 7.379 (3.26), 7.396 (3.13), 7.417 (4.27), 7.474 (1.00), 7.626 (3.16), 7.648 (13.68), 7.658 (8.84), 7.662 (8.24), 7.680 (1.79), 7.685 (2.02), 8.776 (2.26), 8.791 (4.44), 8.805 (2.18), 12.067 (0.62).
実施例184
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]ペンタノエート(145mg、218μmol、エナンチオマー2、実施例191A)のジクロロメタン(1.7mL)中溶液に、TFA(370μL、4.8mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物95mg(純度100%、理論値の72%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.15分; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.070 (0.53), 1.608 (4.56), 1.673 (9.01), 1.921 (0.70), 1.939 (1.37), 1.959 (1.76), 1.984 (1.24), 2.000 (0.64), 2.034 (1.52), 2.052 (3.62), 2.090 (8.27), 2.133 (16.00), 2.669 (0.44), 3.137 (11.85), 3.532 (1.81), 3.664 (0.80), 3.678 (1.36), 3.696 (2.21), 3.712 (2.64), 3.727 (1.46), 3.744 (1.54), 3.763 (2.00), 3.781 (1.73), 3.815 (0.63), 7.020 (4.01), 7.041 (4.64), 7.049 (3.41), 7.091 (2.61), 7.114 (4.15), 7.138 (2.97), 7.234 (5.33), 7.359 (1.49), 7.380 (3.11), 7.397 (2.99), 7.417 (4.01), 7.474 (0.98), 7.626 (2.92), 7.648 (12.70), 7.658 (7.83), 7.662 (7.47), 7.680 (1.63), 7.684 (1.80), 8.775 (2.16), 8.789 (4.27), 8.804 (2.14), 12.053 (1.06).
実施例185
(−)−5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例78(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(470mg、742μmol、ジアステレオマー1、実施例192A)のジクロロメタン(13mL)中溶液に、TFA(1.3mL、16mmol)を加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法32)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物372mg(純度100%、理論値の68%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.06分; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.49), 0.006 (1.24), 1.640 (2.13), 1.775 (0.87), 1.793 (2.38), 1.801 (2.71), 1.818 (3.92), 1.835 (3.85), 1.853 (2.01), 1.906 (3.85), 1.916 (2.80), 1.923 (3.08), 1.944 (1.86), 1.966 (1.19), 1.973 (1.24), 1.990 (0.72), 2.022 (0.95), 2.032 (1.71), 2.049 (6.03), 2.070 (5.11), 2.077 (5.53), 2.094 (4.64), 2.117 (3.43), 2.134 (7.30), 2.146 (15.75), 3.067 (1.67), 3.087 (2.43), 3.161 (2.60), 3.175 (2.56), 3.196 (1.61), 3.281 (1.64), 3.295 (2.57), 3.307 (3.21), 3.320 (3.36), 3.335 (2.14), 3.389 (2.50), 3.410 (1.66), 3.415 (1.66), 3.436 (2.25), 3.457 (1.57), 3.595 (2.39), 4.829 (1.80), 4.919 (1.56), 4.925 (1.81), 4.931 (1.50), 7.259 (2.37), 7.273 (4.84), 7.287 (3.20), 7.289 (3.16), 7.358 (3.08), 7.373 (5.30), 7.387 (2.77), 7.443 (8.03), 7.445 (8.07), 7.459 (6.96), 7.461 (6.79), 7.482 (6.24), 7.485 (6.43), 7.498 (5.40), 7.500 (5.27), 7.651 (4.10), 7.669 (16.00), 7.676 (11.40), 7.680 (9.95), 7.694 (2.38), 7.698 (2.47), 8.720 (3.02), 8.731 (5.62), 8.743 (2.74).
実施例186
(−)−5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー2)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(420mg、664μmol、ジアステレオマー2、実施例193A)のジクロロメタン(12mL)中溶液に、TFA(1.1mL、15mmol)を加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法32)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物331mg(純度100%、理論値の86%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.06分; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.47), 0.007 (1.09), 1.644 (1.88), 1.650 (1.80), 1.772 (0.62), 1.791 (2.00), 1.799 (2.22), 1.815 (3.30), 1.833 (3.44), 1.851 (1.68), 1.905 (3.34), 1.922 (2.59), 1.943 (1.35), 1.949 (1.32), 1.967 (1.01), 1.975 (1.02), 1.983 (0.67), 1.991 (0.54), 2.019 (0.68), 2.029 (1.29), 2.038 (1.58), 2.046 (5.27), 2.066 (4.31), 2.073 (4.72), 2.090 (4.20), 2.113 (2.61), 2.130 (5.56), 2.144 (12.88), 2.518 (0.57), 2.522 (0.43), 3.073 (1.31), 3.094 (2.18), 3.108 (1.92), 3.150 (2.24), 3.163 (2.22), 3.185 (1.32), 3.282 (1.40), 3.297 (2.20), 3.309 (2.83), 3.322 (3.01), 3.337 (1.88), 3.385 (2.32), 3.406 (1.51), 3.411 (1.50), 3.427 (2.03), 3.432 (2.11), 3.453 (1.48), 3.592 (2.08), 3.651 (1.20), 3.665 (2.13), 3.676 (2.72), 3.686 (2.31), 4.820 (1.33), 4.826 (1.57), 4.915 (1.34), 4.921 (1.57), 4.927 (1.30), 7.257 (1.94), 7.260 (2.01), 7.273 (4.31), 7.288 (2.95), 7.290 (2.80), 7.359 (2.64), 7.374 (4.73), 7.388 (2.45), 7.442 (8.34), 7.445 (7.88), 7.458 (7.21), 7.461 (6.59), 7.482 (5.70), 7.484 (5.71), 7.497 (4.85), 7.651 (3.74), 7.668 (16.00), 7.675 (11.47), 7.679 (9.85), 7.693 (2.33), 7.697 (2.46), 8.720 (2.73), 8.732 (5.23), 8.743 (2.55).
実施例187
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー3)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(580mg、916μmol、ジアステレオマー3、実施例194A)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、TFA(1.4mL、18mmol)を加え、混合物を室温で18時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物470mg(純度100%,ee>99%、理論値の89%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.09分; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.12), 0.008 (2.34), 1.641 (1.61), 1.793 (1.81), 1.811 (2.86), 1.835 (3.14), 1.858 (1.83), 1.898 (2.57), 1.917 (2.18), 1.948 (1.57), 1.982 (0.97), 2.012 (0.69), 2.045 (4.00), 2.079 (4.65), 2.088 (4.76), 2.143 (16.00), 2.327 (0.60), 2.366 (0.43), 2.670 (0.60), 3.060 (1.10), 3.093 (1.78), 3.158 (1.92), 3.175 (1.84), 3.202 (1.07), 3.380 (1.98), 3.406 (1.07), 3.438 (1.66), 3.464 (1.06), 3.594 (1.82), 3.680 (3.53), 4.817 (1.32), 4.937 (1.32), 7.256 (1.68), 7.274 (3.88), 7.291 (2.78), 7.356 (2.33), 7.374 (4.34), 7.392 (2.23), 7.441 (6.24), 7.444 (5.85), 7.461 (5.31), 7.464 (4.93), 7.484 (5.31), 7.500 (4.60), 7.647 (2.38), 7.668 (13.37), 7.675 (9.32), 7.680 (8.01), 7.698 (1.56), 7.702 (1.76), 8.716 (2.06), 8.730 (4.24), 8.745 (2.04), 12.062 (0.71).
実施例188
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー4)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(609mg、962μmol、ジアステレオマー4、実施例195A)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、TFA(1.5mL、19mmol)を加え、混合物を室温で18時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物485mg(純度100%,ee>95%、理論値の87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.646 (1.83), 1.765 (0.56), 1.792 (1.99), 1.811 (3.13), 1.819 (2.79), 1.834 (3.36), 1.858 (2.09), 1.901 (2.96), 1.921 (2.38), 1.948 (1.57), 1.983 (1.04), 2.011 (0.79), 2.045 (4.41), 2.080 (5.20), 2.088 (5.48), 2.101 (2.64), 2.142 (16.00), 2.218 (0.42), 2.327 (0.45), 2.366 (0.42), 2.670 (0.47), 2.710 (0.44), 3.068 (1.11), 3.100 (2.08), 3.147 (2.16), 3.162 (2.10), 3.190 (1.11), 3.376 (2.35), 3.409 (1.20), 3.433 (1.91), 3.461 (1.20), 3.593 (2.05), 3.645 (1.01), 3.664 (2.25), 3.678 (3.47), 4.814 (1.44), 4.934 (1.43), 7.257 (1.79), 7.275 (4.15), 7.293 (2.91), 7.357 (2.52), 7.375 (4.58), 7.394 (2.42), 7.441 (6.19), 7.444 (6.08), 7.461 (5.32), 7.464 (5.20), 7.484 (5.92), 7.501 (4.82), 7.646 (2.35), 7.668 (13.36), 7.675 (9.12), 7.679 (7.80), 7.697 (1.46), 7.702 (1.63), 8.716 (2.26), 8.730 (4.52), 8.744 (2.19), 12.050 (0.58).
実施例189
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例123(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(60mg、90μmol、ジアステレオマー1、実施例196A)のジクロロメタン(690μL)中溶液に、TFA(150μL、2.0mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物43mg(純度100%、理論値の77%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11分; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.36), 0.069 (0.58), 1.652 (1.85), 1.773 (0.52), 1.812 (1.73), 1.905 (4.46), 1.925 (4.44), 1.935 (3.90), 1.957 (3.44), 1.974 (3.09), 1.987 (2.33), 1.998 (3.21), 2.036 (1.48), 2.051 (2.71), 2.074 (2.78), 2.092 (1.69), 2.110 (2.91), 2.135 (2.12), 2.177 (14.09), 2.328 (0.51), 2.670 (0.49), 3.113 (2.20), 3.169 (2.39), 3.187 (2.31), 3.213 (1.42), 3.320 (11.51), 3.394 (2.51), 3.420 (1.33), 3.452 (2.05), 3.479 (1.32), 3.627 (1.84), 3.643 (2.09), 3.702 (2.12), 3.718 (1.77), 3.733 (1.19), 4.824 (1.57), 4.944 (1.56), 7.463 (2.86), 7.482 (4.75), 7.500 (2.94), 7.658 (1.91), 7.680 (16.00), 7.687 (11.53), 7.706 (5.71), 7.724 (10.67), 7.733 (7.57), 7.741 (6.70), 8.778 (2.25), 8.793 (4.51), 8.808 (2.24).
実施例190
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー2)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(60mg、90μmol、ジアステレオマー2、実施例197A)のジクロロメタン(690μL)中溶液に、TFA(150μL、2.0mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物38mg(純度100%、理論値の70%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11分; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.92), 1.651 (1.87), 1.771 (0.52), 1.811 (1.72), 1.903 (4.20), 1.923 (4.35), 1.952 (3.26), 1.968 (3.32), 1.981 (2.34), 1.992 (3.53), 2.030 (1.48), 2.046 (2.71), 2.069 (2.78), 2.086 (1.60), 2.105 (2.86), 2.131 (2.09), 2.177 (13.12), 2.327 (0.52), 2.670 (0.49), 3.083 (1.26), 3.114 (2.23), 3.169 (2.41), 3.184 (2.37), 3.212 (1.51), 3.309 (7.64), 3.322 (8.73), 3.338 (7.32), 3.395 (2.74), 3.420 (1.48), 3.452 (2.14), 3.479 (1.38), 3.605 (1.26), 3.622 (1.90), 3.639 (2.06), 3.708 (2.01), 3.724 (1.76), 3.741 (1.22), 4.824 (1.52), 4.944 (1.52), 7.463 (2.71), 7.482 (4.63), 7.500 (2.86), 7.657 (1.95), 7.679 (16.00), 7.686 (11.33), 7.708 (5.90), 7.723 (10.09), 7.734 (7.42), 7.739 (7.24), 8.784 (2.18), 8.799 (4.37), 8.813 (2.19).
実施例191
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー3)
実施例196Aからの混合分画の反応及び分離(ピーク1):
実施例196Aに記載の混合分画(ピーク1)をジクロロメタン(1.5mL)に溶かし、TFA(340μL、4.4mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。生成物含有分画を回収し(ここで物質損失が生じた。)、合わせ、濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)45mg(純度100%)を得た。
記載のジアステレオマー分離で、標題化合物3mg(純度100%)を最初に溶出するジアステレオマーとして得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.29), 0.006 (0.25), 0.069 (0.38), 0.843 (0.31), 1.033 (0.89), 1.045 (0.90), 1.236 (0.47), 1.296 (0.21), 1.483 (0.16), 1.498 (0.17), 1.652 (1.74), 1.813 (1.61), 1.829 (1.36), 1.907 (4.05), 1.914 (4.49), 1.924 (3.83), 1.947 (2.99), 1.965 (2.07), 1.979 (3.03), 1.989 (2.09), 1.998 (2.78), 2.007 (1.91), 2.045 (1.72), 2.057 (2.46), 2.076 (2.68), 2.090 (1.44), 2.107 (2.78), 2.118 (1.61), 2.133 (2.08), 2.177 (10.18), 2.215 (0.82), 2.359 (0.30), 2.363 (0.36), 2.432 (1.68), 2.637 (0.45), 2.640 (0.34), 3.087 (1.24), 3.106 (1.94), 3.173 (2.21), 3.188 (2.24), 3.208 (1.55), 3.229 (3.57), 3.396 (3.72), 3.422 (2.39), 3.448 (2.66), 3.469 (1.89), 3.604 (1.48), 3.614 (1.57), 3.629 (1.80), 3.642 (1.90), 3.705 (1.90), 3.717 (1.73), 3.922 (0.24), 3.933 (0.24), 3.962 (0.30), 3.985 (0.27), 4.836 (1.52), 4.923 (1.82), 4.931 (1.65), 4.938 (1.32), 7.467 (2.66), 7.483 (4.72), 7.497 (2.92), 7.662 (3.02), 7.679 (16.00), 7.685 (12.54), 7.689 (11.15), 7.703 (3.21), 7.707 (6.31), 7.724 (9.33), 7.735 (6.85), 7.740 (6.75), 7.749 (2.78), 7.826 (0.92), 8.777 (2.43), 8.789 (4.78), 8.801 (2.35).
実施例192
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー4)
実施例191に記載のジアステレオマー分離において、標題化合物3mg(純度100%)を2番目に溶出するジアステレオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.145 (0.03), 1.199 (0.06), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359 (16.00), 1.515 (0.07), 1.606 (1.36), 1.786 (0.95), 1.829 (0.23), 1.856 (0.12), 2.014 (0.07), 2.033 (0.27), 2.044 (0.29), 2.065 (1.27), 2.089 (0.32), 2.096 (0.28), 2.128 (0.72), 2.327 (0.04), 2.669 (0.04), 3.369 (0.20), 3.386 (0.20), 3.496 (1.10), 3.511 (1.53), 3.525 (1.08), 3.602 (0.20), 3.618 (0.27), 3.630 (0.26), 3.645 (0.24), 3.663 (0.18), 7.358 (0.39), 7.384 (0.20), 7.397 (0.78), 7.408 (0.64), 7.414 (0.61), 7.420 (0.72), 7.432 (0.19), 7.534 (0.65), 7.546 (0.46), 7.556 (1.45), 7.569 (0.34), 7.600 (0.62), 7.606 (0.59), 7.623 (0.33), 7.628 (0.32), 8.703 (0.21), 8.718 (0.40), 8.732 (0.20).
実施例193
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例124(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(45mg、67μmol、ジアステレオマー1、実施例198A)のジクロロメタン(510μL)中溶液に、TFA(110μL、1.5mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物33mg(純度100%、理論値の81%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (1.56), 0.913 (3.64), 0.932 (1.85), 1.263 (0.63), 1.281 (0.82), 1.298 (0.59), 1.571 (0.42), 1.753 (0.48), 1.887 (0.65), 1.921 (0.41), 1.965 (0.46), 1.989 (0.49), 2.049 (0.52), 2.072 (0.57), 2.089 (0.48), 2.130 (1.77), 2.434 (0.42), 2.501 (16.00), 2.749 (0.48), 3.511 (0.75), 3.532 (0.62), 3.716 (0.46), 3.732 (0.40), 7.459 (0.53), 7.479 (0.88), 7.497 (0.53), 7.657 (3.86), 7.685 (0.50), 7.706 (0.96), 7.715 (1.30), 7.735 (2.15), 7.754 (0.48), 8.778 (0.74).
実施例194
(−)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー2)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(40mg、59μmol、ジアステレオマー2、実施例199A)のジクロロメタン(450μL)中溶液に、TFA(100μL、1.3mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物33mg(純度100%、理論値の81%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.17), 0.896 (6.44), 0.915 (16.00), 0.934 (7.90), 1.060 (0.48), 1.087 (1.16), 1.113 (1.24), 1.139 (0.55), 1.234 (0.82), 1.247 (1.07), 1.264 (2.26), 1.281 (3.55), 1.299 (3.26), 1.315 (1.91), 1.333 (0.76), 1.578 (1.42), 1.618 (1.33), 1.651 (1.17), 1.763 (1.74), 1.797 (1.17), 1.858 (1.58), 1.895 (2.34), 1.927 (1.27), 1.945 (1.22), 1.967 (0.98), 1.985 (1.74), 1.997 (1.06), 2.008 (2.11), 2.025 (0.80), 2.041 (1.12), 2.057 (2.00), 2.080 (2.04), 2.097 (1.20), 2.110 (2.27), 2.165 (10.84), 2.328 (0.56), 2.367 (0.30), 2.671 (0.47), 2.711 (0.25), 2.779 (0.72), 2.809 (1.32), 3.326 (1.42), 3.546 (2.56), 3.577 (2.59), 3.618 (1.37), 3.634 (1.42), 3.724 (1.28), 4.333 (0.69), 7.415 (0.63), 7.465 (1.66), 7.484 (3.16), 7.502 (2.03), 7.706 (10.33), 7.724 (6.22), 7.741 (8.10), 7.758 (1.71), 8.778 (1.46), 8.792 (2.81), 8.807 (1.49).
実施例195
5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー3)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(55mg、81μmol、ジアステレオマー3、実施例200A)のジクロロメタン(625μL)中溶液に、TFA(138μL、1.78mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物33mg(純度100%、理論値の81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.896 (6.71), 0.915 (16.00), 0.933 (7.95), 1.060 (0.50), 1.089 (1.32), 1.118 (1.37), 1.140 (0.62), 1.233 (0.74), 1.248 (1.12), 1.265 (2.52), 1.275 (2.32), 1.283 (3.35), 1.292 (2.79), 1.301 (2.42), 1.310 (1.90), 1.344 (0.28), 1.580 (1.69), 1.606 (1.47), 1.616 (1.53), 1.648 (1.30), 1.678 (0.58), 1.763 (1.92), 1.796 (1.31), 1.856 (1.82), 1.895 (2.61), 1.920 (1.46), 1.927 (1.46), 1.943 (1.42), 1.965 (1.14), 1.982 (1.98), 1.995 (1.20), 2.006 (2.34), 2.023 (1.04), 2.044 (1.28), 2.059 (2.27), 2.082 (2.50), 2.137 (6.50), 2.328 (0.40), 2.367 (0.31), 2.671 (0.37), 2.711 (0.24), 2.784 (0.87), 2.812 (1.60), 2.840 (0.89), 3.324 (1.56), 3.545 (2.89), 3.576 (2.80), 3.609 (1.15), 3.626 (1.48), 3.643 (1.56), 3.708 (1.13), 3.725 (1.89), 3.742 (1.68), 3.759 (1.21), 3.775 (0.66), 4.374 (0.60), 7.465 (2.03), 7.483 (3.62), 7.502 (2.29), 7.690 (1.98), 7.710 (13.25), 7.728 (4.42), 7.739 (8.10), 7.761 (2.15), 8.780 (1.62), 8.795 (3.23), 8.809 (1.68).
実施例196
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー4)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(45mg、67μmol、ジアステレオマー4、実施例201A)のジクロロメタン(512μL)中溶液に、TFA(113μL、1.46mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物22mg(純度100%、理論値の54%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (6.49), 0.914 (16.00), 0.933 (7.87), 1.045 (0.48), 1.074 (1.22), 1.097 (1.27), 1.126 (0.56), 1.245 (1.11), 1.262 (2.28), 1.279 (3.44), 1.296 (3.11), 1.312 (1.94), 1.330 (0.77), 1.572 (1.42), 1.615 (1.37), 1.644 (1.20), 1.755 (1.80), 1.788 (1.19), 1.853 (1.63), 1.894 (2.29), 1.926 (1.31), 1.942 (1.33), 1.965 (1.02), 1.982 (1.75), 1.994 (1.19), 2.006 (2.13), 2.024 (0.84), 2.041 (1.16), 2.056 (2.06), 2.079 (2.04), 2.097 (1.29), 2.110 (2.32), 2.159 (11.74), 2.328 (0.58), 2.367 (0.41), 2.429 (1.18), 2.458 (1.97), 2.670 (0.49), 2.710 (0.42), 2.733 (0.86), 2.759 (1.56), 2.790 (0.85), 3.325 (1.61), 3.522 (5.03), 3.543 (4.60), 3.595 (2.21), 3.614 (2.34), 3.631 (2.17), 3.716 (1.56), 7.414 (0.69), 7.464 (1.69), 7.483 (3.14), 7.501 (1.93), 7.643 (0.61), 7.665 (14.63), 7.690 (1.70), 7.709 (3.46), 7.723 (6.19), 7.740 (7.10), 7.756 (1.65), 8.756 (1.60), 8.770 (3.12), 8.785 (1.58).
実施例197
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例125(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(70mg、106μmol、ジアステレオマー1、実施例202A)のジクロロメタン(810μL)中溶液に、TFA(180μL、2.32mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物45mg(純度100%、理論値の70%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.34分; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.18), -0.008 (1.58), 0.008 (1.81), 0.069 (0.44), 0.146 (0.19), 0.927 (10.77), 0.943 (10.98), 0.984 (0.16), 1.056 (0.36), 1.084 (1.12), 1.114 (1.17), 1.135 (0.48), 1.235 (0.33), 1.633 (0.97), 1.663 (1.14), 1.691 (0.56), 1.737 (2.00), 1.771 (1.99), 1.797 (2.53), 1.827 (1.55), 1.893 (1.08), 1.902 (1.01), 1.924 (1.40), 1.938 (1.28), 1.952 (1.21), 1.968 (1.64), 1.981 (0.97), 1.992 (1.83), 2.001 (1.10), 2.032 (0.90), 2.047 (1.77), 2.071 (1.84), 2.088 (1.01), 2.108 (1.88), 2.162 (8.48), 2.328 (0.30), 2.367 (0.19), 2.436 (1.04), 2.465 (1.69), 2.670 (0.37), 2.691 (0.96), 2.718 (1.71), 2.747 (0.94), 3.452 (1.85), 3.479 (3.26), 3.508 (1.63), 3.608 (0.78), 3.625 (1.19), 3.641 (1.32), 3.696 (1.34), 3.712 (1.15), 3.729 (0.76), 7.435 (0.73), 7.462 (1.67), 7.481 (2.99), 7.499 (1.81), 7.636 (0.90), 7.657 (16.00), 7.661 (8.05), 7.684 (1.57), 7.707 (3.18), 7.722 (6.86), 7.732 (4.91), 7.739 (4.39), 8.766 (1.46), 8.781 (2.92), 8.795 (1.44), 12.101 (0.17).
実施例198
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー2)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(70mg、106μmol、ジアステレオマー2、実施例203A)のジクロロメタン(810μL)中溶液に、TFA(180μL、2.3mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物47mg(純度100%、理論値の73%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.34分; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.27), 0.008 (1.49), 0.069 (0.30), 0.146 (0.17), 0.928 (11.12), 0.944 (11.35), 1.059 (0.37), 1.085 (1.15), 1.115 (1.18), 1.136 (0.47), 1.235 (0.19), 1.635 (0.98), 1.665 (1.19), 1.695 (0.56), 1.737 (2.01), 1.771 (1.99), 1.797 (2.48), 1.828 (1.54), 1.897 (1.09), 1.907 (1.03), 1.927 (1.25), 1.942 (1.18), 1.961 (1.04), 1.978 (1.67), 1.990 (1.02), 2.002 (1.92), 2.011 (1.17), 2.039 (1.00), 2.053 (1.87), 2.076 (1.89), 2.094 (1.09), 2.113 (1.91), 2.168 (10.24), 2.328 (0.43), 2.366 (0.20), 2.438 (1.20), 2.468 (1.84), 2.670 (0.48), 2.689 (0.90), 2.718 (1.63), 2.746 (0.89), 3.452 (1.81), 3.480 (3.20), 3.508 (1.54), 3.612 (1.12), 3.629 (1.22), 3.707 (1.17), 3.723 (1.04), 7.424 (0.65), 7.465 (1.63), 7.483 (2.97), 7.501 (1.79), 7.636 (0.89), 7.658 (16.00), 7.662 (7.92), 7.685 (1.30), 7.709 (3.20), 7.724 (6.78), 7.735 (4.84), 7.741 (4.46), 8.760 (1.53), 8.775 (3.04), 8.789 (1.47), 12.012 (0.45).
実施例199
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー3)
実施例202Aからの混合分画(ピーク1)の反応及び分離:
実施例202Aに記載の混合分画(ピーク1)をジクロロメタン(1.8mL)に溶かし、TFA(390μL、5.05mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)106mg(純度100%)を得た。
記載のジアステレオマー分離で、標題化合物24mg(純度100%、ee>99%)を最初に溶出するジアステレオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.79), 0.008 (0.76), 0.069 (0.28), 0.927 (10.81), 0.943 (10.94), 1.056 (0.42), 1.084 (1.13), 1.108 (1.18), 1.136 (0.48), 1.237 (0.16), 1.633 (1.00), 1.663 (1.16), 1.737 (2.02), 1.744 (1.93), 1.772 (2.02), 1.797 (2.51), 1.828 (1.59), 1.898 (1.22), 1.909 (1.22), 1.929 (1.37), 1.942 (1.31), 1.963 (1.20), 1.979 (1.84), 1.992 (1.24), 2.004 (2.13), 2.012 (1.20), 2.040 (1.15), 2.055 (2.08), 2.079 (2.19), 2.096 (1.33), 2.114 (2.35), 2.162 (8.78), 2.328 (0.42), 2.366 (0.31), 2.436 (1.08), 2.466 (1.74), 2.670 (0.48), 2.691 (0.94), 2.718 (1.67), 2.747 (0.93), 3.452 (1.70), 3.479 (3.15), 3.509 (1.53), 3.628 (1.16), 3.644 (1.35), 3.697 (1.39), 3.713 (1.17), 7.432 (0.80), 7.464 (1.77), 7.483 (3.21), 7.502 (1.99), 7.636 (0.94), 7.658 (16.00), 7.662 (7.86), 7.685 (1.53), 7.709 (3.51), 7.724 (6.91), 7.740 (5.40), 7.754 (1.76), 8.756 (1.54), 8.770 (3.12), 8.785 (1.54), 12.030 (2.34).
実施例200
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー4)
実施例199に記載のジアステレオマー分離において、標題化合物23mg(純度100%、ee>99%)を2番目に溶出するジアステレオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.84), 0.069 (0.29), 0.928 (11.23), 0.944 (11.35), 1.085 (1.20), 1.115 (1.22), 1.136 (0.52), 1.634 (1.04), 1.665 (1.28), 1.692 (0.64), 1.737 (2.13), 1.771 (2.10), 1.797 (2.59), 1.828 (1.65), 1.897 (1.30), 1.909 (1.29), 1.929 (1.44), 1.943 (1.42), 1.963 (1.22), 1.980 (1.93), 1.993 (1.27), 2.004 (2.23), 2.014 (1.33), 2.040 (1.25), 2.055 (2.17), 2.078 (2.26), 2.096 (1.43), 2.114 (2.23), 2.168 (10.68), 2.255 (0.24), 2.328 (0.50), 2.367 (0.27), 2.438 (1.21), 2.469 (1.90), 2.670 (0.59), 2.690 (0.94), 2.718 (1.67), 2.746 (0.93), 3.453 (1.89), 3.480 (3.27), 3.509 (1.63), 3.613 (1.27), 3.630 (1.33), 3.708 (1.29), 3.724 (1.16), 7.425 (0.71), 7.465 (1.79), 7.484 (3.29), 7.502 (2.08), 7.636 (0.78), 7.658 (16.00), 7.662 (8.26), 7.690 (1.53), 7.709 (3.65), 7.725 (7.44), 7.735 (5.58), 7.742 (5.23), 8.758 (1.60), 8.773 (3.25), 8.788 (1.62), 12.029 (2.27).
実施例201
(−)−5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例138(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(70mg、101μmol、ジアステレオマー1、実施例204A)のジクロロメタン(1.8mL)中溶液に、TFA(172μL、2.23mmol)を加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物40mg(純度100%、理論値の62%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.15分; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.74), 0.006 (1.29), 0.117 (0.17), 1.234 (0.48), 1.358 (0.18), 1.647 (2.01), 1.777 (0.83), 1.794 (1.85), 1.807 (3.28), 1.815 (3.49), 1.825 (3.10), 1.833 (3.74), 1.851 (2.21), 1.910 (3.53), 1.926 (2.82), 1.948 (1.55), 1.970 (1.09), 1.978 (1.12), 1.995 (0.62), 2.010 (0.51), 2.031 (1.08), 2.042 (2.73), 2.068 (9.82), 2.072 (8.73), 2.093 (2.44), 2.106 (1.59), 2.153 (8.47), 2.242 (0.33), 2.358 (0.31), 2.362 (0.41), 2.519 (0.94), 2.523 (0.70), 2.632 (0.31), 2.636 (0.41), 2.639 (0.31), 3.079 (1.46), 3.100 (2.29), 3.163 (2.39), 3.177 (2.41), 3.198 (1.53), 3.292 (1.73), 3.305 (2.59), 3.318 (3.24), 3.331 (3.42), 3.345 (2.27), 3.390 (4.35), 3.395 (4.39), 3.415 (2.52), 3.441 (2.30), 3.463 (1.61), 3.594 (1.07), 3.605 (1.65), 3.620 (2.70), 3.632 (3.18), 3.645 (1.99), 3.656 (1.71), 3.670 (2.44), 3.684 (2.05), 3.696 (1.26), 3.711 (0.70), 4.831 (1.64), 4.920 (1.40), 4.926 (1.64), 4.932 (1.37), 7.343 (2.70), 7.347 (2.74), 7.351 (2.93), 7.355 (3.78), 7.359 (4.72), 7.362 (3.77), 7.384 (1.38), 7.389 (2.08), 7.399 (6.05), 7.403 (8.73), 7.410 (7.42), 7.417 (7.35), 7.431 (1.78), 7.468 (0.96), 7.550 (4.55), 7.554 (3.30), 7.562 (3.39), 7.569 (3.42), 7.657 (3.58), 7.674 (16.00), 7.681 (10.84), 7.685 (9.37), 7.699 (2.17), 7.703 (2.30), 8.746 (2.70), 8.757 (4.94), 8.769 (2.51).
実施例202
(−)−5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー2)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(70mg、103μmol、ジアステレオマー2、実施例205A)のジクロロメタン(1.8mL)中溶液に、TFA(174μL、2.26mmol)を加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物37mg(純度100%、理論値の58%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.15分; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.23), -0.007 (2.56), 0.006 (1.91), 0.070 (0.24), 0.117 (0.21), 1.234 (0.27), 1.249 (0.18), 1.365 (0.16), 1.646 (1.97), 1.779 (0.86), 1.795 (1.89), 1.809 (3.39), 1.818 (3.31), 1.827 (3.12), 1.835 (3.65), 1.854 (2.25), 1.910 (3.52), 1.920 (2.49), 1.927 (2.86), 1.949 (1.66), 1.970 (1.11), 1.978 (1.13), 2.017 (0.45), 2.048 (2.62), 2.070 (10.21), 2.096 (2.46), 2.154 (9.21), 2.240 (0.34), 2.362 (0.39), 2.519 (0.85), 2.523 (0.58), 2.636 (0.37), 3.078 (1.46), 3.098 (2.24), 3.167 (2.44), 3.181 (2.44), 3.202 (1.56), 3.290 (1.92), 3.304 (2.85), 3.316 (3.52), 3.329 (3.62), 3.343 (2.38), 3.395 (4.37), 3.416 (2.57), 3.442 (2.19), 3.464 (1.51), 3.599 (0.89), 3.611 (1.41), 3.625 (2.70), 3.638 (3.40), 3.650 (3.29), 3.664 (2.72), 3.678 (2.12), 3.690 (1.14), 3.705 (0.62), 4.826 (1.45), 4.832 (1.71), 4.921 (1.45), 4.927 (1.72), 4.933 (1.42), 7.345 (2.69), 7.348 (2.70), 7.352 (2.89), 7.356 (3.79), 7.360 (4.70), 7.363 (3.78), 7.384 (1.46), 7.389 (2.13), 7.399 (6.05), 7.403 (8.97), 7.410 (7.38), 7.417 (7.59), 7.431 (1.73), 7.480 (0.99), 7.551 (4.79), 7.555 (3.42), 7.563 (3.46), 7.570 (3.57), 7.658 (3.77), 7.675 (16.00), 7.682 (10.74), 7.686 (9.28), 7.700 (2.17), 7.704 (2.26), 8.743 (2.56), 8.755 (4.81), 8.766 (2.44), 12.171 (0.19).
実施例203
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー3)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(64mg、92μmol、ジアステレオマー3、実施例206A)のジクロロメタン(1.62mL)中溶液に、TFA(156μL、2.02mmol)を加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物38mg(純度100%、理論値の65%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.15分; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.72), 0.006 (1.14), 0.070 (0.25), 1.233 (0.53), 1.333 (0.22), 1.353 (0.39), 1.371 (0.25), 1.646 (2.02), 1.779 (0.85), 1.795 (1.93), 1.809 (3.59), 1.819 (3.45), 1.827 (3.18), 1.835 (3.82), 1.854 (2.40), 1.911 (3.61), 1.920 (2.55), 1.927 (2.93), 1.949 (1.71), 1.971 (1.13), 1.978 (1.15), 2.015 (0.49), 2.036 (1.12), 2.047 (2.88), 2.069 (10.49), 2.096 (2.64), 2.111 (1.57), 2.154 (9.53), 2.241 (0.34), 2.362 (0.36), 2.519 (0.74), 2.522 (0.54), 2.636 (0.34), 3.078 (1.52), 3.099 (2.33), 3.167 (2.56), 3.181 (2.58), 3.202 (1.69), 3.289 (1.77), 3.303 (2.69), 3.316 (3.34), 3.329 (3.53), 3.343 (2.33), 3.395 (4.62), 3.416 (2.75), 3.442 (2.37), 3.464 (1.65), 3.599 (0.94), 3.611 (1.50), 3.625 (2.85), 3.638 (3.63), 3.650 (3.47), 3.664 (2.87), 3.678 (2.24), 3.690 (1.23), 3.705 (0.71), 4.832 (1.74), 4.921 (1.49), 4.927 (1.76), 4.933 (1.46), 7.345 (2.68), 7.348 (2.69), 7.352 (2.86), 7.357 (3.85), 7.360 (4.78), 7.384 (1.37), 7.389 (2.04), 7.399 (6.17), 7.403 (9.14), 7.410 (7.53), 7.417 (7.95), 7.431 (1.82), 7.481 (1.02), 7.551 (5.06), 7.555 (3.52), 7.563 (3.66), 7.570 (3.84), 7.658 (3.63), 7.675 (16.00), 7.683 (10.62), 7.686 (9.13), 7.700 (2.21), 7.704 (2.30), 8.744 (2.82), 8.756 (5.44), 8.767 (2.75).
実施例204
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー4)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(64mg、94μmol、ジアステレオマー4、実施例207A)のジクロロメタン(1.66mL)中溶液に、TFA(159μL、2.06mmol)を加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物31mg(純度100%、理論値の53%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.15分; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.20), -0.007 (2.68), 0.006 (1.93), 0.117 (0.20), 1.131 (3.23), 1.235 (0.50), 1.353 (0.28), 1.386 (0.19), 1.646 (2.21), 1.778 (0.95), 1.795 (2.07), 1.807 (3.59), 1.816 (3.73), 1.825 (3.47), 1.833 (4.07), 1.852 (2.39), 1.910 (3.89), 1.926 (3.11), 1.947 (1.73), 1.971 (1.24), 1.978 (1.26), 2.047 (2.74), 2.068 (11.03), 2.093 (2.58), 2.153 (9.32), 2.242 (0.35), 2.362 (0.50), 2.636 (0.46), 3.080 (1.61), 3.099 (2.52), 3.163 (2.63), 3.176 (2.67), 3.198 (1.69), 3.291 (2.30), 3.305 (3.33), 3.318 (4.05), 3.331 (4.17), 3.345 (2.80), 3.390 (4.88), 3.415 (2.76), 3.441 (2.48), 3.462 (1.70), 3.594 (1.14), 3.605 (1.76), 3.620 (2.90), 3.632 (3.47), 3.645 (2.18), 3.656 (1.95), 3.670 (2.71), 3.683 (2.24), 3.696 (1.38), 3.711 (0.77), 4.254 (0.23), 4.265 (0.19), 4.831 (1.80), 4.926 (1.80), 7.213 (0.24), 7.286 (0.23), 7.302 (0.26), 7.344 (2.98), 7.347 (3.03), 7.351 (3.22), 7.355 (4.05), 7.359 (4.92), 7.389 (2.26), 7.400 (6.52), 7.403 (9.12), 7.411 (7.68), 7.418 (7.84), 7.432 (1.90), 7.473 (1.07), 7.551 (4.79), 7.562 (3.74), 7.569 (3.59), 7.657 (3.65), 7.674 (16.00), 7.681 (10.76), 7.685 (9.35), 7.699 (2.19), 7.703 (2.29), 8.745 (2.59), 8.756 (4.66), 8.768 (2.45), 12.196 (0.18).
実施例205
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例139(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(45mg、65μmol、ジアステレオマー1、実施例208A)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液に、TFA(110μL、1.43mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物38mg(純度100%、理論値の92%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (6.77), 0.911 (16.00), 0.930 (8.24), 1.045 (0.61), 1.067 (1.37), 1.102 (1.47), 1.140 (0.77), 1.242 (1.36), 1.260 (2.97), 1.278 (3.89), 1.296 (2.68), 1.567 (1.79), 1.603 (1.66), 1.636 (1.39), 1.753 (2.05), 1.785 (1.75), 1.812 (1.58), 1.836 (2.59), 1.857 (2.73), 1.882 (1.90), 1.909 (1.96), 2.051 (2.59), 2.077 (12.08), 2.111 (7.17), 2.229 (0.46), 2.246 (0.53), 2.327 (0.72), 2.675 (0.63), 2.739 (1.08), 2.769 (1.95), 2.799 (1.06), 3.390 (1.88), 3.510 (3.52), 3.540 (3.41), 3.567 (1.51), 3.584 (1.48), 3.599 (1.93), 3.617 (2.79), 3.633 (3.32), 3.648 (2.34), 3.661 (2.48), 3.678 (3.22), 3.696 (2.83), 3.711 (2.05), 3.731 (1.49), 7.355 (3.26), 7.385 (1.48), 7.397 (5.85), 7.409 (4.92), 7.420 (5.18), 7.476 (1.21), 7.555 (3.56), 7.567 (3.02), 7.578 (2.59), 7.674 (15.79), 8.734 (1.88), 8.749 (3.42), 8.763 (1.76).
実施例206
5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー2)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(30mg、43μmol、ジアステレオマー2、実施例209A)のジクロロメタン(330μL)中溶液に、TFA(73μL、950μmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物14mg(純度100%、理論値の50%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.21), 0.894 (6.49), 0.913 (16.00), 0.931 (8.01), 1.086 (1.30), 1.114 (1.33), 1.138 (0.60), 1.245 (1.15), 1.262 (2.51), 1.280 (3.24), 1.291 (2.89), 1.298 (2.89), 1.309 (1.93), 1.574 (1.48), 1.614 (1.40), 1.645 (1.26), 1.760 (1.81), 1.792 (1.65), 1.815 (1.52), 1.838 (1.92), 1.858 (2.48), 1.885 (1.73), 1.909 (0.69), 2.054 (2.32), 2.079 (10.90), 2.141 (9.25), 2.328 (0.48), 2.367 (0.29), 2.671 (0.47), 2.710 (0.27), 2.803 (1.31), 3.406 (1.46), 3.536 (2.86), 3.566 (2.69), 3.603 (1.12), 3.621 (1.93), 3.637 (2.39), 3.653 (1.91), 3.675 (1.73), 3.691 (1.41), 4.286 (0.64), 7.358 (2.99), 7.387 (1.36), 7.401 (5.34), 7.412 (4.79), 7.419 (4.47), 7.424 (5.17), 7.437 (1.59), 7.554 (3.13), 7.566 (2.68), 7.577 (2.30), 7.702 (8.48), 8.747 (1.57), 8.762 (2.93).
実施例207
(−)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー3)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(45mg、65μmol、ジアステレオマー3、実施例210A)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液に、TFA(110μL、1.43mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物22mg(純度100%、理論値の53%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (6.49), 0.912 (16.00), 0.930 (7.83), 1.069 (1.16), 1.098 (1.20), 1.121 (0.54), 1.243 (1.11), 1.260 (2.52), 1.278 (3.35), 1.296 (2.24), 1.564 (1.46), 1.602 (1.36), 1.634 (1.14), 1.751 (1.72), 1.784 (1.42), 1.814 (1.24), 1.825 (1.32), 1.836 (2.15), 1.857 (2.26), 1.883 (1.55), 2.050 (2.20), 2.077 (10.21), 2.109 (5.78), 2.328 (0.41), 2.367 (0.34), 2.404 (0.80), 2.430 (1.31), 2.458 (0.96), 2.670 (0.35), 2.723 (0.91), 2.755 (1.66), 2.783 (0.94), 3.409 (2.32), 3.498 (3.72), 3.528 (3.05), 3.584 (0.97), 3.599 (1.25), 3.617 (1.88), 3.633 (2.25), 3.648 (1.36), 3.660 (1.49), 3.677 (1.98), 3.696 (1.66), 3.712 (0.97), 3.730 (0.63), 7.355 (2.78), 7.384 (1.19), 7.399 (4.88), 7.410 (4.38), 7.417 (3.92), 7.421 (4.57), 7.434 (1.17), 7.472 (0.98), 7.555 (3.27), 7.560 (2.08), 7.567 (2.60), 7.578 (2.44), 7.637 (1.08), 7.660 (13.23), 7.665 (7.07), 7.683 (0.77), 7.688 (0.90), 8.722 (1.55), 8.736 (2.95), 8.750 (1.56), 12.021 (0.18).
実施例208
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー4)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(50mg、72μmol、ジアステレオマー4、実施例211A)のジクロロメタン(550μL)中溶液に、TFA(122μL、1.60mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物29mg(純度100%、理論値の64%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (2.80), 0.911 (6.69), 0.930 (3.44), 1.040 (0.22), 1.068 (0.60), 1.098 (0.62), 1.120 (0.28), 1.242 (0.50), 1.260 (1.07), 1.277 (1.46), 1.288 (1.30), 1.306 (0.89), 1.323 (0.36), 1.565 (0.68), 1.608 (0.66), 1.638 (0.61), 1.669 (0.27), 1.749 (0.86), 1.783 (0.69), 1.813 (0.64), 1.825 (0.64), 1.837 (1.03), 1.857 (1.17), 1.883 (0.79), 2.052 (0.97), 2.078 (4.80), 2.104 (0.89), 2.134 (4.71), 2.408 (0.49), 2.436 (0.80), 2.501 (16.00), 2.711 (0.49), 2.743 (0.82), 2.772 (0.45), 3.391 (0.71), 3.405 (0.71), 3.495 (1.33), 3.525 (1.23), 3.585 (0.29), 3.600 (0.45), 3.618 (0.88), 3.633 (1.10), 3.650 (1.01), 3.668 (0.85), 3.686 (0.68), 3.702 (0.37), 3.721 (0.20), 7.357 (1.35), 7.385 (0.60), 7.400 (2.46), 7.410 (2.05), 7.422 (2.29), 7.435 (0.73), 7.551 (1.40), 7.564 (1.20), 7.574 (1.03), 7.630 (0.49), 7.653 (5.71), 7.681 (0.35), 8.718 (0.80), 8.733 (1.55), 8.747 (0.78), 12.050 (0.93).
実施例209
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例140(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(55mg、81μmol、ジアステレオマー1、実施例212A)のジクロロメタン(620μL)中溶液に、TFA(140μL、1.78mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物31mg(純度100%、理論値の62%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.38分; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.926 (16.00), 0.936 (15.61), 1.064 (0.58), 1.078 (1.42), 1.084 (1.41), 1.097 (1.41), 1.102 (1.47), 1.117 (0.60), 1.123 (0.56), 1.231 (0.22), 1.613 (0.50), 1.634 (1.34), 1.654 (1.48), 1.675 (0.64), 1.735 (2.32), 1.740 (2.10), 1.757 (2.38), 1.782 (1.39), 1.798 (2.50), 1.805 (2.60), 1.814 (2.76), 1.821 (2.68), 1.828 (2.74), 1.844 (1.25), 1.863 (0.27), 2.010 (0.25), 2.020 (0.39), 2.037 (0.85), 2.046 (2.13), 2.064 (6.16), 2.069 (7.11), 2.090 (2.07), 2.101 (1.52), 2.140 (3.50), 2.223 (0.26), 2.388 (0.21), 2.438 (1.09), 2.457 (1.74), 2.476 (1.11), 2.616 (0.17), 2.685 (0.84), 2.703 (1.42), 2.722 (0.81), 3.446 (3.21), 3.470 (3.69), 3.495 (2.02), 3.599 (1.21), 3.611 (1.68), 3.621 (1.82), 3.671 (1.25), 7.349 (2.25), 7.362 (3.62), 7.394 (1.37), 7.407 (4.92), 7.413 (4.94), 7.419 (5.18), 7.432 (1.39), 7.556 (3.06), 7.567 (2.56), 7.572 (2.44), 7.641 (2.35), 7.655 (10.60), 7.661 (6.80), 7.665 (6.00), 7.676 (1.43), 7.679 (1.49), 8.756 (2.07), 8.765 (3.88), 8.775 (2.04).
実施例210
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー2)
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(54mg、80μmol、ジアステレオマー2、実施例213A)のジクロロメタン(612μL)中溶液に、TFA(135μL、1.75mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物32mg(純度100%、理論値の65%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.38分; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.924 (16.00), 0.935 (15.74), 1.056 (0.52), 1.063 (0.63), 1.076 (1.57), 1.082 (1.58), 1.096 (1.60), 1.100 (1.67), 1.115 (0.68), 1.121 (0.63), 1.231 (0.24), 1.630 (1.33), 1.650 (1.46), 1.736 (2.56), 1.741 (2.31), 1.758 (2.71), 1.777 (1.77), 1.783 (1.70), 1.803 (3.04), 1.812 (3.22), 1.820 (3.18), 1.827 (3.32), 1.843 (1.39), 1.861 (0.33), 1.912 (0.18), 2.015 (0.47), 2.033 (1.03), 2.042 (2.40), 2.060 (6.59), 2.068 (7.94), 2.088 (2.88), 2.098 (2.41), 2.128 (2.87), 2.183 (1.04), 2.203 (0.44), 2.388 (0.27), 2.448 (1.37), 2.616 (0.22), 2.689 (1.13), 2.707 (2.01), 2.727 (1.10), 3.444 (3.52), 3.470 (3.91), 3.494 (2.73), 3.596 (0.97), 3.606 (1.40), 3.617 (1.98), 3.627 (2.24), 3.637 (1.42), 3.668 (1.72), 3.679 (1.54), 7.349 (2.52), 7.361 (4.01), 7.393 (1.55), 7.406 (5.60), 7.412 (5.50), 7.418 (5.79), 7.431 (1.52), 7.482 (0.41), 7.539 (0.39), 7.557 (3.59), 7.568 (2.93), 7.572 (2.82), 7.640 (3.18), 7.655 (13.58), 7.661 (7.95), 7.665 (7.00), 7.676 (1.83), 7.679 (1.86), 7.691 (0.24), 7.694 (0.24), 8.756 (1.89), 8.765 (3.35), 8.774 (1.84).
実施例211
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー3)
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(43mg、63μmol、ジアステレオマー3、実施例214A)のジクロロメタン(490μL)中溶液に、TFA(107μL、1.39mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物32mg(純度100%、理論値の65%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.38分; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.926 (16.00), 0.937 (15.62), 1.073 (0.62), 1.087 (1.54), 1.092 (1.54), 1.111 (1.60), 1.126 (0.64), 1.132 (0.60), 1.232 (0.37), 1.635 (1.27), 1.654 (1.37), 1.742 (2.59), 1.747 (2.38), 1.753 (1.94), 1.764 (2.85), 1.770 (2.57), 1.782 (1.70), 1.788 (1.71), 1.802 (2.90), 1.810 (2.73), 1.825 (3.13), 1.832 (3.13), 1.848 (1.67), 1.866 (0.40), 2.030 (0.47), 2.048 (1.13), 2.057 (2.98), 2.075 (10.52), 2.082 (8.56), 2.096 (3.00), 2.104 (2.18), 2.110 (2.35), 2.128 (2.72), 2.216 (0.36), 2.389 (0.23), 2.478 (1.40), 2.617 (0.18), 2.720 (1.08), 2.739 (1.95), 2.759 (1.06), 3.394 (1.70), 3.466 (1.91), 3.496 (2.75), 3.518 (2.09), 3.611 (1.33), 3.623 (1.95), 3.633 (2.23), 3.643 (1.46), 3.673 (1.78), 3.684 (1.62), 4.021 (3.98), 7.351 (2.40), 7.361 (3.19), 7.364 (4.04), 7.396 (1.42), 7.405 (3.71), 7.410 (5.53), 7.415 (5.55), 7.422 (5.89), 7.434 (1.58), 7.562 (3.71), 7.573 (3.06), 7.577 (3.13), 7.662 (2.25), 7.677 (12.80), 7.681 (8.38), 7.684 (7.38), 7.696 (1.44), 7.699 (1.60), 8.763 (1.83), 8.773 (3.46), 8.783 (1.97).
実施例212
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(ジアステレオマー4)
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[3−メチルピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(53mg、78μmol、ジアステレオマー4、実施例215A)のジクロロメタン(600μL)中溶液に、TFA(132μL、1.72mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物26mg(純度100%、理論値の53%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.38分; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.925 (16.00), 0.936 (15.89), 1.064 (0.59), 1.078 (1.47), 1.083 (1.49), 1.097 (1.49), 1.102 (1.57), 1.116 (0.65), 1.123 (0.61), 1.230 (0.21), 1.613 (0.51), 1.634 (1.38), 1.655 (1.54), 1.675 (0.66), 1.735 (2.39), 1.740 (2.19), 1.757 (2.49), 1.781 (1.46), 1.798 (2.63), 1.804 (2.79), 1.813 (2.92), 1.821 (2.88), 1.828 (2.98), 1.843 (1.28), 1.862 (0.30), 2.018 (0.36), 2.035 (0.83), 2.044 (2.11), 2.063 (6.09), 2.068 (7.27), 2.086 (2.04), 2.089 (2.21), 2.099 (1.65), 2.140 (3.69), 2.222 (0.30), 2.388 (0.20), 2.438 (1.12), 2.457 (1.81), 2.476 (1.13), 2.616 (0.20), 2.684 (0.89), 2.704 (1.50), 2.722 (0.88), 3.447 (3.51), 3.470 (3.99), 3.495 (2.22), 3.599 (1.31), 3.610 (1.79), 3.620 (1.95), 3.670 (1.33), 7.349 (2.41), 7.361 (3.73), 7.393 (1.49), 7.407 (5.12), 7.412 (5.06), 7.419 (5.28), 7.431 (1.38), 7.556 (3.17), 7.567 (2.64), 7.571 (2.47), 7.640 (2.43), 7.655 (10.78), 7.661 (6.89), 7.664 (6.03), 7.676 (1.37), 7.679 (1.44), 8.756 (2.16), 8.766 (3.93), 8.776 (2.02).
実施例213
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
[構造式については、実施例150(ラセミ体)を参照する。]
実施例150からのエナンチオマーの分離:
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタン酸(ラセミ体、183mg、309μmol、実施例150)を、キラル相での分取SFC(実施例213及び214参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250mm×20mm;流量:60mL/分;UV検出:230nm、温度:25℃;溶離液:80%二酸化炭素/20%エタノール;定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を、30℃/30mbarでそれぞれ濃縮した。
記載のエナンチオマー分離で、標題化合物90mg(>純度99%、ee>97%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.17), 0.069 (0.30), 0.146 (0.19), 1.235 (0.96), 1.745 (0.36), 1.763 (0.84), 1.779 (1.06), 1.797 (1.31), 1.819 (1.05), 1.835 (0.71), 1.880 (3.50), 1.976 (0.55), 1.997 (1.12), 2.009 (1.39), 2.028 (1.49), 2.046 (2.35), 2.072 (5.97), 2.088 (7.64), 2.117 (11.26), 2.293 (16.00), 2.366 (0.29), 2.670 (0.41), 2.710 (0.21), 3.165 (4.29), 3.450 (2.65), 3.479 (5.58), 3.506 (3.83), 3.533 (1.13), 3.665 (1.00), 3.683 (1.61), 3.702 (1.43), 3.717 (1.21), 3.736 (0.69), 6.930 (1.26), 6.945 (2.35), 6.951 (2.51), 6.966 (1.32), 6.972 (1.35), 7.141 (2.38), 7.147 (2.44), 7.168 (2.44), 7.174 (2.35), 7.200 (2.42), 7.216 (2.84), 7.237 (2.08), 7.479 (1.02), 7.677 (1.46), 7.699 (9.77), 7.708 (5.87), 7.731 (0.97), 8.722 (1.64), 8.736 (2.62), 8.749 (1.57), 12.074 (0.51).
実施例214
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例213に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物91mg(>純度99%、ee>95%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.22), 0.069 (0.40), 0.146 (0.25), 0.854 (0.28), 1.236 (1.91), 1.743 (0.33), 1.761 (0.79), 1.776 (1.03), 1.795 (1.26), 1.817 (1.00), 1.833 (0.64), 1.880 (3.52), 1.974 (0.55), 1.995 (1.09), 2.008 (1.35), 2.025 (1.40), 2.044 (2.36), 2.067 (5.71), 2.083 (7.36), 2.117 (11.16), 2.292 (16.00), 2.327 (0.76), 2.366 (0.39), 2.669 (0.53), 2.710 (0.36), 3.164 (4.38), 3.449 (2.80), 3.479 (5.80), 3.506 (3.89), 3.532 (1.17), 3.665 (1.03), 3.683 (1.64), 3.701 (1.45), 3.717 (1.24), 3.736 (0.71), 6.924 (1.15), 6.930 (1.27), 6.945 (2.41), 6.951 (2.58), 6.966 (1.37), 6.972 (1.37), 7.140 (2.43), 7.146 (2.46), 7.167 (2.48), 7.173 (2.37), 7.199 (2.53), 7.215 (2.93), 7.220 (2.73), 7.236 (2.18), 7.477 (1.00), 7.677 (1.54), 7.699 (10.24), 7.704 (7.44), 7.708 (5.90), 7.727 (0.92), 7.731 (1.00), 8.724 (1.65), 8.737 (2.63), 8.752 (1.58), 12.098 (0.31).
実施例215
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
[構造式については、実施例154(ラセミ体)を参照する。]
(+/−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(301mg、500μmol、実施例48A)のNMP(2.0mL)中混合物に、ピロリジン(125μL、1.50mmol)を加え、混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル(100mL)と混合し、水(100mL)で1回洗浄した。水相を酢酸エチル(100mL)で1回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を分取HPLC(方法33)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。使用した反応物が既に部分的に加水分解型となっているように見えたことから、標題化合物を直接得た(tert−ブチルエステルの単離やそれに続く加水分解段階なしで)。標題化合物27mg(純度100%、理論値の9%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.45分; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.81), 1.020 (0.81), 1.029 (0.43), 1.036 (0.81), 1.245 (0.78), 1.261 (0.79), 1.277 (0.42), 1.402 (0.68), 1.838 (0.86), 1.898 (16.00), 1.938 (2.12), 2.066 (2.00), 2.077 (2.29), 2.102 (4.07), 2.129 (6.46), 2.142 (7.04), 2.159 (7.73), 2.178 (7.47), 2.196 (11.68), 2.328 (0.69), 2.367 (0.78), 2.667 (0.96), 2.686 (1.84), 2.695 (8.17), 2.710 (0.72), 3.285 (2.20), 3.303 (3.04), 3.321 (2.14), 3.718 (7.64), 3.816 (7.02), 7.266 (1.61), 7.277 (1.87), 7.290 (3.14), 7.301 (3.22), 7.315 (2.42), 7.326 (2.20), 7.386 (2.00), 7.407 (3.05), 7.418 (2.99), 7.566 (1.86), 7.588 (3.77), 7.615 (5.18), 7.635 (2.29), 8.817 (3.70).
実施例216
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(301mg、500μmol、実施例49A)のNMP(2.0mL)中混合物に、ピロリジン(125μL、1.50mmol)を加え、混合物を110℃で2時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル(100mL)と混合し、水(100mL)で1回洗浄した。水相を酢酸エチル(100mL)で1回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を分取HPLC(方法33)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。使用した反応物が既に部分的に加水分解型となっているように見えたことから、標題化合物を直接得た(tert−ブチルエステルの単離やそれに続く加水分解段階なしで)。標題化合物15mg(純度100%、理論値の5%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.45分; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.024 (3.21), 0.853 (0.68), 1.120 (0.42), 1.135 (0.88), 1.150 (0.46), 1.234 (8.39), 1.606 (0.89), 1.667 (1.32), 1.689 (2.77), 1.713 (2.12), 1.872 (16.00), 1.919 (2.19), 1.938 (1.34), 1.987 (2.25), 2.174 (10.50), 2.227 (1.01), 2.248 (0.88), 2.328 (0.52), 2.346 (0.56), 2.366 (0.42), 2.670 (0.49), 2.694 (6.62), 2.710 (0.54), 3.285 (4.71), 3.303 (8.01), 3.526 (6.69), 3.571 (9.55), 3.653 (3.61), 3.822 (1.24), 7.226 (1.39), 7.236 (1.65), 7.249 (2.96), 7.258 (3.79), 7.274 (2.59), 7.279 (2.66), 7.285 (2.57), 7.336 (2.05), 7.348 (2.38), 7.358 (3.09), 7.369 (2.96), 7.391 (1.71), 7.466 (7.59), 7.488 (12.49), 7.544 (6.80), 7.549 (6.31), 7.566 (3.94), 7.571 (3.80), 7.589 (0.63), 7.615 (0.53), 8.526 (0.60), 8.859 (0.49), 8.938 (3.00).
実施例217
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
[構造式については、実施例155(ラセミ体)を参照する。]
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(70mg、99μmol、エナンチオマー1、実施例216A)のジクロロメタン(1.8mL)中溶液に、TFA(169μL、2.19mmol)を加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物18mg(純度100%、理論値の28%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11分; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.41), 0.006 (1.38), 0.071 (0.81), 1.235 (0.63), 1.353 (0.24), 1.361 (0.68), 1.885 (4.28), 1.969 (0.95), 2.070 (2.84), 2.097 (5.30), 2.111 (4.98), 2.122 (5.25), 2.165 (16.00), 2.292 (0.18), 2.304 (0.18), 2.362 (0.41), 2.523 (0.97), 2.636 (0.39), 3.170 (5.56), 3.317 (1.07), 3.457 (3.41), 3.480 (6.14), 3.503 (3.20), 3.727 (2.01), 7.274 (1.01), 7.283 (1.19), 7.293 (2.09), 7.302 (2.18), 7.313 (1.54), 7.322 (1.36), 7.411 (2.06), 7.419 (2.03), 7.683 (3.35), 7.701 (12.28), 7.711 (8.00), 7.715 (7.27), 7.728 (2.00), 7.732 (2.13), 8.838 (2.94).
実施例218
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(70mg、102μmol、エナンチオマー2、実施例217A)のジクロロメタン(1.8mL)中溶液に、TFA(173μL、2.24mmol)を加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物27mg(純度100%、理論値の42%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11分; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.21), -0.007 (2.56), 0.006 (1.56), 0.069 (0.21), 0.117 (0.20), 1.234 (0.54), 1.353 (0.21), 1.361 (0.19), 1.370 (0.20), 1.885 (4.23), 1.967 (0.93), 2.069 (2.85), 2.084 (4.22), 2.094 (5.84), 2.114 (4.95), 2.127 (5.76), 2.164 (16.00), 2.304 (0.18), 2.358 (0.39), 2.362 (0.50), 2.519 (1.30), 2.522 (0.91), 2.635 (0.48), 3.169 (5.45), 3.314 (1.22), 3.457 (3.35), 3.480 (6.01), 3.503 (3.07), 3.730 (1.95), 7.274 (1.09), 7.283 (1.25), 7.293 (2.14), 7.302 (2.17), 7.313 (1.56), 7.322 (1.38), 7.411 (2.05), 7.419 (1.97), 7.683 (3.38), 7.701 (12.40), 7.710 (8.28), 7.715 (7.26), 7.728 (2.01), 7.732 (2.08), 8.826 (1.80), 8.837 (3.09).
実施例219
(+)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
[構造式については、実施例159(ラセミ体)を参照する。]
tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(35mg、49μmol、エナンチオマー1、実施例218A)のジクロロメタン(378μL)中溶液に、TFA(83μL、1.08mmol)を加え、混合物を室温で4日間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物15mg(純度100%、理論値の51%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.21分; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.18), 1.234 (0.71), 1.259 (0.35), 1.298 (0.28), 1.360 (1.00), 1.602 (13.68), 1.781 (8.50), 1.891 (0.92), 1.965 (1.10), 2.071 (3.58), 2.107 (7.74), 2.133 (15.66), 2.272 (0.34), 2.327 (0.34), 2.366 (0.31), 2.669 (0.32), 2.710 (0.31), 3.318 (2.40), 3.491 (10.92), 3.505 (16.00), 3.520 (10.56), 3.711 (2.90), 7.262 (1.06), 7.273 (1.27), 7.285 (2.29), 7.296 (2.42), 7.311 (1.84), 7.322 (1.74), 7.384 (1.63), 7.395 (1.94), 7.405 (2.60), 7.416 (2.58), 7.438 (1.37), 7.529 (5.55), 7.551 (10.09), 7.599 (5.55), 7.604 (5.36), 7.621 (3.13), 7.626 (3.13), 8.804 (3.10).
実施例220
5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(28mg、39μmol、エナンチオマー2、実施例219A)のジクロロメタン(300μL)中溶液に、TFA(66μL、858μmol)を加え、混合物を室温で4日間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法6)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物9mg(純度100%、理論値の39%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.90), 1.259 (0.51), 1.298 (0.35), 1.360 (0.94), 1.602 (13.49), 1.781 (8.38), 1.880 (2.79), 1.946 (1.09), 2.055 (3.52), 2.085 (6.46), 2.132 (15.36), 2.274 (0.37), 2.326 (0.42), 2.366 (0.38), 2.669 (0.41), 2.710 (0.34), 3.320 (1.46), 3.490 (10.99), 3.505 (16.00), 3.519 (10.58), 3.703 (2.91), 7.259 (1.22), 7.270 (1.40), 7.282 (2.43), 7.293 (2.56), 7.308 (1.90), 7.319 (1.76), 7.401 (2.69), 7.412 (2.69), 7.528 (6.05), 7.551 (10.65), 7.598 (5.94), 7.603 (5.52), 7.620 (3.18), 7.625 (3.14), 8.810 (3.11).
実施例221
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー1)
[構造式については、実施例180(ジアステレオマー混合物)を参照する。]
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(14mg、20μmol、ジアステレオマー1、実施例220A)のジクロロメタン(153μL)中溶液に、TFA(34μL、439μmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物7mg(純度100%、理論値の51%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.024 (0.18), 0.852 (0.29), 0.923 (0.20), 1.232 (1.22), 1.369 (0.28), 1.648 (2.02), 1.723 (1.34), 1.809 (1.91), 1.910 (3.93), 1.924 (3.45), 2.040 (1.60), 2.154 (4.33), 2.183 (8.36), 2.299 (0.27), 2.388 (0.31), 2.618 (0.25), 2.695 (0.22), 3.097 (2.45), 3.164 (2.36), 3.330 (5.54), 3.413 (16.00), 3.765 (1.57), 4.002 (1.26), 4.100 (1.07), 4.839 (1.36), 4.919 (1.34), 7.459 (1.70), 7.473 (1.94), 7.519 (2.29), 7.533 (3.23), 7.573 (2.41), 7.658 (2.35), 7.673 (5.57), 7.689 (4.72), 7.704 (1.81), 8.972 (1.67).
実施例222
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー2)
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(17mg、24μmol、ジアステレオマー2、実施例220A)のジクロロメタン(186μL)中溶液に、TFA(41μL、533μmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物7mg(純度100%、理論値の51%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.854 (0.19), 1.233 (0.77), 1.645 (1.59), 1.817 (1.51), 1.912 (2.83), 1.925 (2.37), 1.945 (1.40), 1.968 (0.93), 2.060 (0.51), 2.073 (1.19), 2.083 (1.71), 2.097 (3.37), 2.108 (3.12), 2.114 (3.29), 2.128 (2.50), 2.151 (3.80), 2.160 (4.09), 2.184 (16.00), 2.197 (2.28), 2.214 (0.72), 2.290 (1.68), 2.301 (1.57), 2.389 (0.24), 2.617 (0.24), 3.086 (1.75), 3.180 (1.65), 3.192 (1.74), 3.326 (1.77), 3.336 (1.90), 3.395 (1.70), 3.415 (1.17), 3.434 (1.69), 3.453 (1.22), 3.805 (3.40), 3.816 (3.99), 3.826 (4.27), 3.835 (4.43), 3.912 (6.65), 4.040 (3.28), 4.055 (3.16), 4.064 (3.35), 4.073 (3.57), 4.079 (3.71), 4.088 (2.70), 4.098 (2.22), 4.113 (1.56), 4.846 (1.43), 4.925 (1.41), 7.486 (1.89), 7.501 (2.34), 7.543 (2.74), 7.558 (4.14), 7.605 (2.65), 7.619 (2.28), 7.666 (2.31), 7.671 (2.15), 7.680 (6.02), 7.686 (5.41), 7.694 (3.96), 7.697 (4.31), 7.703 (3.05), 7.709 (1.79), 7.712 (1.82), 7.718 (1.29), 8.838 (2.29), 8.848 (2.59).
実施例223
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー3)
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(32mg、46μmol、ジアステレオマー3、実施例220A)のジクロロメタン(351μL)中溶液に、TFA(77μL、1.0mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物15mg(純度100%、理論値の52%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.37), 1.244 (0.46), 1.255 (0.44), 1.259 (0.38), 1.270 (0.31), 1.646 (1.40), 1.817 (1.34), 1.912 (2.53), 1.926 (2.11), 1.944 (1.31), 1.968 (0.82), 2.009 (0.20), 2.060 (0.58), 2.074 (1.12), 2.083 (1.63), 2.097 (3.20), 2.109 (2.88), 2.114 (3.11), 2.129 (2.31), 2.151 (3.35), 2.160 (3.84), 2.184 (16.00), 2.197 (2.11), 2.214 (0.68), 2.289 (1.54), 2.301 (1.44), 2.306 (1.31), 2.389 (0.24), 2.617 (0.21), 3.074 (1.12), 3.089 (1.58), 3.185 (1.49), 3.197 (1.59), 3.214 (1.04), 3.320 (1.20), 3.330 (1.56), 3.340 (1.66), 3.351 (0.95), 3.398 (1.52), 3.420 (1.00), 3.437 (1.49), 3.456 (1.05), 3.806 (1.52), 3.817 (1.72), 3.827 (1.71), 3.834 (1.57), 4.040 (4.13), 4.049 (4.31), 4.056 (4.60), 4.064 (5.06), 4.071 (5.46), 4.079 (5.82), 4.088 (5.09), 4.099 (4.83), 4.113 (4.27), 4.847 (1.34), 4.926 (1.33), 7.028 (0.27), 7.113 (0.32), 7.198 (0.28), 7.486 (1.95), 7.501 (2.41), 7.543 (3.07), 7.558 (4.54), 7.605 (2.56), 7.619 (2.13), 7.668 (2.51), 7.674 (2.27), 7.683 (6.65), 7.689 (5.63), 7.696 (4.24), 7.700 (4.26), 7.702 (3.33), 7.706 (2.72), 7.711 (1.61), 7.715 (1.64), 7.717 (1.20), 7.721 (1.08), 8.835 (2.19), 8.846 (2.41), 9.683 (0.16).
実施例224
5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー4)
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−フルオロピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,3,6−トリクロロフェニル)ペンタノエート(27mg、38μmol、ジアステレオマー4、実施例220A)のジクロロメタン(296μL)中溶液に、TFA(65μL、846μmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物9mg(純度100%、理論値の36%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.841 (0.19), 0.853 (0.24), 0.913 (0.21), 1.231 (0.86), 1.552 (0.61), 1.648 (2.28), 1.674 (0.65), 1.812 (2.09), 1.825 (1.79), 1.910 (4.02), 1.924 (2.87), 1.947 (1.51), 1.970 (1.30), 2.061 (1.95), 2.076 (2.56), 2.083 (3.02), 2.096 (3.15), 2.109 (2.63), 2.121 (2.60), 2.145 (5.67), 2.166 (4.32), 2.180 (16.00), 2.278 (1.99), 2.389 (0.46), 2.616 (0.26), 3.077 (1.94), 3.093 (2.84), 3.174 (2.89), 3.427 (5.68), 3.449 (3.64), 3.783 (0.87), 3.791 (1.60), 3.802 (1.66), 3.812 (1.93), 3.822 (1.47), 4.054 (1.96), 4.062 (1.76), 4.070 (1.68), 4.077 (1.98), 4.088 (1.51), 4.099 (1.29), 4.109 (1.07), 4.124 (0.59), 4.839 (1.68), 4.919 (1.66), 7.484 (2.30), 7.498 (2.76), 7.539 (4.21), 7.554 (6.01), 7.603 (3.12), 7.617 (2.69), 7.662 (3.82), 7.667 (2.96), 7.677 (9.70), 7.682 (7.07), 7.690 (6.12), 7.694 (6.22), 7.700 (3.79), 7.705 (2.38), 7.709 (2.46), 7.715 (1.52), 8.837 (2.65), 8.846 (3.25).
実施例225
5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.01), 0.890 (6.60), 0.908 (16.00), 0.927 (8.11), 1.035 (0.56), 1.064 (1.36), 1.093 (1.40), 1.116 (0.62), 1.238 (1.14), 1.256 (2.65), 1.275 (3.54), 1.292 (2.47), 1.560 (1.54), 1.602 (1.47), 1.632 (1.31), 1.747 (1.98), 1.786 (1.98), 1.809 (1.45), 1.842 (1.85), 1.877 (1.52), 2.002 (1.18), 2.015 (1.54), 2.034 (1.67), 2.054 (1.89), 2.063 (1.63), 2.108 (12.92), 2.119 (6.84), 2.139 (2.27), 2.160 (0.71), 2.327 (0.67), 2.422 (1.36), 2.670 (0.80), 2.709 (1.23), 2.737 (1.87), 2.766 (1.05), 3.481 (2.87), 3.513 (2.74), 3.616 (1.09), 3.634 (1.63), 3.649 (2.32), 3.662 (1.38), 3.677 (1.11), 3.696 (1.45), 7.122 (2.01), 7.143 (1.43), 7.198 (1.72), 7.209 (1.78), 7.221 (2.79), 7.232 (2.72), 7.244 (1.31), 7.256 (1.20), 7.291 (1.65), 7.300 (2.36), 7.315 (1.65), 7.426 (0.71), 7.624 (1.40), 7.647 (11.57), 7.654 (6.46), 7.677 (1.03), 8.729 (2.85), 12.061 (5.15).
実施例226
(−)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(二つのジアステレオマーの混合物)
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(118mg、183μmol、二つのジアステレオマーの混合物、実施例228A)のジクロロメタン(1.4mL)中溶液に、TFA(310μL、4.03mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物88mg(純度100%、理論値の81%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.35分; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (1.21), 0.839 (0.16), 0.851 (0.32), 0.862 (0.18), 0.895 (7.27), 0.907 (16.00), 0.919 (8.17), 1.036 (0.49), 1.042 (0.58), 1.057 (1.40), 1.062 (1.43), 1.076 (1.48), 1.081 (1.49), 1.096 (0.64), 1.103 (0.57), 1.227 (2.36), 1.245 (1.25), 1.257 (2.57), 1.269 (3.67), 1.280 (3.10), 1.292 (1.60), 1.551 (1.33), 1.556 (1.48), 1.574 (0.99), 1.585 (0.77), 1.606 (1.26), 1.627 (1.34), 1.647 (0.55), 1.748 (2.00), 1.769 (1.82), 1.775 (1.61), 1.791 (1.33), 1.805 (1.44), 1.814 (1.08), 1.829 (0.61), 1.853 (1.68), 1.870 (1.64), 1.997 (0.58), 2.010 (1.28), 2.018 (1.73), 2.032 (1.83), 2.041 (1.27), 2.053 (1.10), 2.064 (1.27), 2.073 (1.48), 2.078 (1.64), 2.091 (4.12), 2.104 (7.92), 2.116 (7.21), 2.130 (3.21), 2.144 (1.34), 2.157 (0.68), 2.414 (0.84), 2.714 (0.86), 2.733 (1.45), 2.752 (0.82), 3.494 (3.60), 3.510 (2.68), 3.627 (1.33), 3.637 (1.69), 3.640 (1.59), 3.649 (2.00), 3.709 (1.15), 7.127 (1.84), 7.140 (1.20), 7.211 (1.72), 7.219 (1.85), 7.226 (2.96), 7.234 (2.92), 7.242 (1.44), 7.250 (1.30), 7.301 (1.79), 7.309 (2.30), 7.317 (1.78), 7.448 (0.24), 7.635 (2.37), 7.649 (9.88), 7.657 (5.87), 7.672 (1.32), 8.744 (1.47), 8.754 (2.67).
実施例227
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー1)
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(37mg、57μmol、ジアステレオマー1、実施例229A)のジクロロメタン(442μL)中溶液に、TFA(97μL、1.26mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物20mg(純度100%、理論値の60%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.38分; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (1.57), 0.839 (0.20), 0.851 (0.40), 0.862 (0.20), 0.895 (6.95), 0.908 (16.00), 0.920 (7.91), 1.036 (0.39), 1.042 (0.45), 1.057 (1.08), 1.062 (1.11), 1.076 (1.14), 1.081 (1.15), 1.096 (0.50), 1.103 (0.45), 1.228 (3.22), 1.245 (1.13), 1.256 (2.13), 1.268 (3.04), 1.280 (2.59), 1.292 (1.39), 1.539 (0.79), 1.545 (0.94), 1.550 (1.07), 1.557 (1.21), 1.562 (1.04), 1.574 (0.82), 1.605 (0.92), 1.626 (0.99), 1.646 (0.43), 1.747 (1.60), 1.752 (1.34), 1.764 (1.31), 1.769 (1.42), 1.774 (1.36), 1.787 (1.08), 1.796 (1.06), 1.802 (1.15), 1.811 (0.88), 1.817 (0.65), 1.826 (0.52), 1.854 (1.30), 1.862 (0.90), 1.870 (1.27), 1.993 (0.47), 2.006 (1.01), 2.014 (1.35), 2.027 (1.49), 2.036 (0.99), 2.041 (1.03), 2.053 (1.23), 2.062 (1.16), 2.079 (2.91), 2.094 (4.55), 2.108 (4.56), 2.121 (2.74), 2.135 (1.28), 2.148 (0.71), 2.417 (0.69), 2.695 (0.28), 2.713 (0.72), 2.733 (1.24), 2.752 (0.70), 3.478 (2.03), 3.495 (3.09), 3.511 (2.04), 3.612 (0.89), 3.621 (1.38), 3.634 (1.50), 3.643 (1.98), 3.652 (1.12), 3.709 (1.00), 7.125 (1.33), 7.209 (1.28), 7.217 (1.39), 7.225 (2.20), 7.232 (2.18), 7.240 (1.10), 7.247 (0.98), 7.290 (1.07), 7.295 (1.34), 7.299 (1.42), 7.305 (1.91), 7.310 (1.40), 7.314 (1.34), 7.320 (1.05), 7.499 (0.20), 7.634 (2.33), 7.649 (9.46), 7.656 (5.17), 7.659 (4.64), 7.671 (1.16), 7.674 (1.22), 8.745 (1.67), 8.755 (2.75), 8.764 (1.62).
実施例228
(+)−5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー2)
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−2−[3−エチルピペリジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(43mg、67μmol、ジアステレオマー2、実施例230A)のジクロロメタン(513μL)中溶液に、TFA(113μL、1.47mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物25mg(純度100%、理論値の63%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.38分; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (1.15), 0.852 (0.27), 0.895 (6.90), 0.907 (16.00), 0.919 (7.82), 1.037 (0.38), 1.043 (0.44), 1.058 (1.06), 1.063 (1.08), 1.077 (1.11), 1.083 (1.12), 1.097 (0.50), 1.104 (0.44), 1.230 (2.23), 1.247 (0.91), 1.258 (1.89), 1.270 (2.65), 1.281 (2.16), 1.290 (1.20), 1.557 (1.06), 1.586 (0.60), 1.606 (1.01), 1.628 (1.08), 1.648 (0.45), 1.750 (1.53), 1.755 (1.31), 1.760 (1.16), 1.771 (1.65), 1.783 (1.27), 1.791 (1.07), 1.799 (1.12), 1.807 (0.84), 1.813 (0.64), 1.822 (0.50), 1.855 (1.27), 1.871 (1.24), 1.990 (0.41), 2.003 (0.94), 2.012 (1.23), 2.025 (1.35), 2.034 (0.86), 2.038 (0.86), 2.046 (0.75), 2.055 (0.78), 2.064 (0.82), 2.082 (2.33), 2.095 (4.70), 2.108 (7.35), 2.121 (2.98), 2.135 (1.06), 2.148 (0.51), 2.412 (0.62), 2.730 (0.98), 3.491 (2.76), 3.509 (2.34), 3.614 (0.80), 3.623 (1.33), 3.636 (1.50), 3.645 (2.05), 3.654 (1.10), 3.701 (0.84), 7.126 (1.43), 7.140 (0.93), 7.210 (1.32), 7.217 (1.42), 7.225 (2.26), 7.233 (2.23), 7.240 (1.11), 7.248 (1.00), 7.292 (1.09), 7.297 (1.34), 7.301 (1.40), 7.307 (1.90), 7.313 (1.37), 7.317 (1.32), 7.322 (1.04), 7.632 (1.89), 7.647 (7.35), 7.654 (4.76), 7.658 (4.23), 7.669 (1.08), 7.672 (1.12), 8.748 (1.37), 8.757 (2.29), 8.767 (1.29).
実施例229
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メチルフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.262 (1.33), 1.935 (1.64), 1.950 (1.86), 1.957 (1.72), 1.967 (1.54), 1.974 (1.08), 1.985 (0.60), 1.991 (0.70), 2.009 (0.48), 2.022 (0.57), 2.039 (0.67), 2.055 (1.10), 2.071 (1.05), 2.087 (0.88), 2.106 (0.65), 2.121 (0.52), 2.142 (0.63), 2.155 (0.73), 2.173 (0.67), 2.190 (0.41), 2.208 (0.49), 2.212 (0.57), 2.244 (16.00), 2.277 (2.20), 2.295 (3.73), 2.315 (1.53), 2.366 (15.79), 2.389 (2.69), 2.628 (2.33), 3.127 (1.35), 3.138 (1.70), 3.389 (0.46), 3.396 (0.53), 3.402 (0.53), 3.410 (0.81), 3.433 (1.79), 3.447 (0.50), 3.461 (2.58), 3.489 (1.35), 3.677 (0.49), 3.690 (0.54), 3.699 (0.48), 3.711 (1.03), 3.725 (0.66), 3.732 (0.61), 3.746 (0.54), 3.933 (0.69), 3.949 (1.16), 3.965 (0.97), 3.982 (0.92), 3.998 (0.46), 5.949 (0.59), 5.963 (1.00), 5.977 (0.56), 7.114 (0.46), 7.122 (0.56), 7.127 (0.44), 7.133 (1.21), 7.142 (1.42), 7.154 (1.65), 7.167 (2.44), 7.185 (0.96), 7.193 (0.71), 7.199 (0.74), 7.204 (0.97), 7.208 (0.67), 7.219 (2.04), 7.223 (3.71), 7.231 (3.85), 7.234 (3.60), 7.602 (1.21), 7.607 (1.30), 7.624 (2.59), 7.629 (2.96), 7.659 (4.47), 7.682 (2.17), 7.692 (3.39), 7.697 (2.97).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(197mg)をジクロロメタン/メタノール(1:1、3.3mL)に溶かし、キラル相での分取HPLC(実施例230及び231参照)[カラム:Daicel Chiralpak IA、5μm、250mm×30mm;流量:50mL/分;検出:UV254nm;注入:0.3mL;溶離液:ヘキサン+0.1体積%のTFA(80%)/イソプロパノール(20%)、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例229に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物71mg(純度98%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
実施例231
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例229に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物85mg(純度88%、ee87%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
実施例232
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メチルフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.084 (0.46), 0.087 (0.42), 0.838 (0.57), 0.850 (0.55), 0.871 (0.52), 0.888 (0.83), 1.184 (0.44), 1.217 (0.82), 1.262 (7.00), 1.391 (0.53), 1.918 (2.72), 1.927 (3.16), 1.935 (8.00), 1.942 (3.26), 1.951 (3.35), 1.968 (1.08), 1.977 (0.98), 1.987 (0.95), 1.993 (0.93), 2.012 (0.96), 2.028 (0.87), 2.037 (0.70), 2.049 (0.87), 2.054 (0.66), 2.063 (0.63), 2.075 (0.71), 2.090 (0.74), 2.102 (0.46), 2.108 (0.41), 2.118 (0.55), 2.123 (0.58), 2.147 (0.43), 2.166 (0.78), 2.179 (0.93), 2.186 (0.64), 2.199 (0.90), 2.224 (15.03), 2.282 (0.60), 2.301 (2.74), 2.320 (3.62), 2.339 (1.34), 2.368 (16.00), 2.385 (1.42), 2.392 (11.83), 2.518 (0.66), 2.535 (0.58), 2.545 (0.67), 2.560 (1.05), 2.567 (0.84), 2.574 (0.82), 2.582 (0.76), 2.629 (3.84), 3.246 (0.40), 3.258 (0.54), 3.266 (0.45), 3.273 (0.42), 3.284 (0.50), 3.292 (0.49), 3.297 (0.85), 3.325 (1.15), 3.352 (0.62), 3.401 (0.45), 3.410 (0.84), 3.421 (1.22), 3.431 (0.88), 3.436 (0.94), 3.448 (0.68), 3.459 (0.48), 3.586 (2.41), 3.602 (6.38), 3.618 (2.37), 3.671 (0.54), 3.684 (0.58), 3.693 (0.54), 3.705 (0.95), 3.718 (0.69), 3.727 (0.59), 3.741 (0.56), 3.933 (0.55), 3.949 (0.98), 3.966 (0.89), 3.983 (0.81), 3.999 (0.42), 5.785 (0.65), 7.006 (0.54), 7.114 (0.46), 7.121 (0.50), 7.128 (0.52), 7.133 (1.29), 7.141 (1.26), 7.146 (1.19), 7.154 (1.89), 7.166 (2.94), 7.181 (1.44), 7.193 (2.67), 7.198 (2.32), 7.207 (4.20), 7.221 (2.42), 7.229 (3.00), 7.235 (4.04), 7.238 (3.76), 7.249 (0.51), 7.507 (5.43), 7.528 (0.70), 7.576 (2.43), 7.579 (3.98).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(360mg)をDMSO/ジクロロメタン/メタノール(1:1:1、6mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例233及び234参照)[カラム:Chiralpak IG、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;検出:MWD220nm;注入:1.0mL;溶離液:28%メタノール/72%二酸化炭素、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、個々の残留物を凍結乾燥した。
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例232に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物190mg(純度98%、ee98%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
実施例234
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例232に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物135mg(純度96%、ee96%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
実施例235
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法25): Rt = 1.29分; MS (ESIpos): m/z = 554/556 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.643 (1.02), 1.653 (1.13), 1.711 (2.01), 1.721 (2.28), 2.018 (0.40), 2.031 (0.46), 2.039 (0.46), 2.054 (0.43), 2.131 (0.52), 2.144 (0.65), 2.151 (0.45), 2.165 (0.67), 2.189 (8.51), 2.279 (0.84), 2.293 (1.56), 2.299 (0.99), 2.313 (1.58), 2.323 (0.57), 2.334 (0.69), 3.173 (2.55), 3.447 (0.48), 3.460 (0.61), 3.472 (0.51), 3.551 (0.42), 3.709 (0.51), 3.740 (16.00), 3.815 (0.58), 3.828 (0.51), 3.838 (0.46), 3.852 (0.42), 3.931 (0.47), 3.946 (0.87), 3.960 (0.54), 3.979 (0.58), 5.824 (0.55), 6.845 (1.50), 6.865 (1.54), 6.958 (0.68), 6.960 (0.70), 6.979 (1.59), 6.995 (0.95), 6.998 (0.90), 7.210 (1.95), 7.212 (1.90), 7.230 (2.18), 7.251 (0.81), 7.255 (0.63), 7.561 (0.88), 7.566 (1.02), 7.583 (1.45), 7.589 (1.81), 7.630 (2.05), 7.635 (1.95), 7.664 (0.46).
実施例236
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、200mg、純度87%、344μmol、実施例242A)及びピペリジン(5.0mL)の混合物を100℃で1.5時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を1M塩酸に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(方法28)によって精製した。標題化合物166mg(純度99%、理論値の86%)を得た。
LC-MS (方法25): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 554/556 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.036 (0.66), 1.194 (0.73), 1.261 (0.62), 1.276 (16.00), 1.282 (1.00), 1.295 (0.60), 1.610 (0.44), 1.623 (0.62), 1.638 (0.83), 1.650 (0.82), 1.707 (1.46), 1.717 (1.68), 1.745 (0.88), 1.760 (0.72), 2.179 (6.04), 2.225 (0.48), 2.238 (0.80), 2.258 (0.82), 2.299 (0.42), 2.995 (0.57), 3.009 (0.76), 3.023 (0.54), 3.148 (1.64), 3.162 (2.07), 3.173 (1.50), 3.439 (0.43), 3.729 (11.07), 3.791 (0.41), 3.924 (0.61), 3.957 (0.41), 5.978 (0.72), 6.832 (0.97), 6.853 (1.08), 6.942 (0.51), 6.945 (0.50), 6.962 (1.06), 6.963 (1.09), 6.980 (0.68), 6.982 (0.65), 7.199 (2.09), 7.218 (2.39), 7.235 (0.57), 7.552 (0.71), 7.557 (0.73), 7.574 (1.23), 7.579 (1.51), 7.625 (2.89), 7.628 (1.65), 7.634 (1.32), 7.646 (1.30).
実施例237
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法25): Rt = 0.85分; MS (ESIpos): m/z = 540/542 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.914 (1.96), 1.923 (2.41), 1.930 (5.41), 1.937 (2.38), 1.946 (2.04), 1.962 (0.41), 1.973 (0.52), 1.993 (0.40), 2.007 (0.47), 2.015 (0.41), 2.019 (0.50), 2.028 (0.51), 2.032 (0.50), 2.043 (0.45), 2.126 (0.75), 2.150 (4.86), 2.172 (0.56), 2.179 (0.40), 2.239 (0.55), 2.272 (0.92), 2.285 (1.36), 2.292 (1.07), 2.304 (1.54), 2.324 (0.67), 2.374 (0.50), 2.635 (2.71), 3.462 (0.51), 3.475 (0.63), 3.487 (0.53), 3.566 (1.94), 3.577 (2.68), 3.583 (4.90), 3.599 (1.79), 3.717 (0.65), 3.741 (16.00), 3.753 (0.68), 3.828 (0.47), 3.841 (0.44), 3.896 (0.41), 3.911 (0.69), 3.926 (0.48), 6.082 (0.69), 6.847 (1.55), 6.867 (1.61), 6.954 (0.76), 6.956 (0.75), 6.974 (1.66), 6.991 (1.01), 6.993 (0.94), 7.211 (3.38), 7.230 (3.74), 7.249 (0.85), 7.253 (0.61), 7.408 (0.72), 7.430 (1.91), 7.450 (1.96), 7.456 (2.06), 7.473 (0.66), 7.478 (0.82), 7.528 (1.65).
実施例238
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、127mg、純度87%、218μmol、実施例242A)及びピロリジン(1.0mL)の混合物を100℃で1.5時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を1M塩酸に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(方法28)によって精製した。標題化合物24mg(純度99%、理論値の20%)を得た。
LC-MS (方法25): Rt = 0.85分; MS (ESIpos): m/z = 540/542 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.260 (1.06), 1.649 (2.69), 1.790 (1.96), 1.911 (2.71), 1.928 (7.02), 1.944 (3.21), 1.978 (0.87), 1.998 (0.87), 2.016 (0.86), 2.035 (0.46), 2.085 (0.76), 2.099 (0.91), 2.118 (0.91), 2.139 (0.64), 2.171 (6.76), 2.220 (1.98), 2.238 (1.97), 2.257 (0.91), 3.028 (2.58), 3.042 (3.03), 3.056 (2.57), 3.423 (0.94), 3.435 (1.21), 3.448 (1.02), 3.568 (3.20), 3.584 (7.25), 3.665 (0.70), 3.727 (16.00), 3.767 (0.91), 3.786 (1.16), 3.799 (1.04), 3.822 (0.82), 3.884 (0.81), 3.899 (1.23), 3.913 (0.97), 3.931 (0.85), 6.149 (1.09), 6.827 (1.86), 6.848 (2.18), 6.935 (1.01), 6.953 (2.11), 6.971 (1.26), 7.192 (1.35), 7.206 (3.26), 7.225 (2.36), 7.452 (0.52), 7.476 (4.64), 7.504 (0.56), 7.551 (2.52).
実施例239
(+)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法25): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.261 (0.55), 1.654 (1.36), 1.660 (2.71), 1.669 (3.59), 1.677 (3.06), 1.684 (2.08), 1.815 (2.31), 2.019 (0.45), 2.032 (0.49), 2.041 (0.52), 2.055 (0.47), 2.066 (0.43), 2.130 (0.58), 2.144 (0.76), 2.151 (0.58), 2.171 (7.20), 2.278 (0.94), 2.292 (1.65), 2.299 (1.06), 2.313 (1.86), 2.332 (0.76), 2.632 (0.59), 3.446 (0.53), 3.459 (0.68), 3.471 (0.60), 3.495 (2.65), 3.509 (3.27), 3.524 (2.42), 3.563 (0.58), 3.715 (0.51), 3.739 (16.00), 3.808 (0.60), 3.821 (0.53), 3.831 (0.48), 3.845 (0.45), 3.922 (0.49), 3.936 (0.88), 3.951 (0.55), 3.969 (0.59), 5.825 (0.48), 6.843 (1.57), 6.863 (1.56), 6.956 (0.77), 6.958 (0.74), 6.977 (1.60), 6.993 (1.04), 7.210 (2.73), 7.229 (3.12), 7.249 (0.85), 7.253 (0.63), 7.523 (0.48), 7.528 (0.63), 7.545 (1.76), 7.549 (1.96), 7.561 (0.89), 7.590 (1.96).
実施例240
(−)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、70mg、純度87%、120μmol、実施例242A)及びアゼパン(0.5mL)の混合物を100℃で1.5時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を1M塩酸に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(方法28)によって精製した。標題化合物58mg(純度99%、理論値の84%)を得た。
LC-MS (方法25): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.287 (0.66), 1.430 (0.60), 1.435 (0.60), 1.440 (0.59), 1.447 (0.68), 1.451 (0.68), 1.459 (0.66), 1.464 (0.82), 1.475 (0.64), 1.480 (0.66), 1.487 (0.79), 1.589 (0.72), 1.620 (0.90), 1.671 (2.26), 1.676 (2.27), 1.681 (2.15), 1.688 (2.69), 1.692 (2.40), 1.700 (2.08), 1.706 (2.52), 1.710 (2.46), 1.715 (1.42), 1.722 (1.23), 1.728 (1.45), 1.739 (0.58), 1.746 (0.66), 2.074 (9.60), 2.080 (9.89), 2.088 (10.03), 2.225 (8.25), 2.392 (1.01), 2.413 (1.28), 2.427 (1.51), 2.449 (1.17), 2.463 (0.78), 2.508 (1.34), 2.523 (1.47), 2.542 (1.59), 2.562 (3.91), 2.583 (5.23), 2.597 (6.79), 2.607 (4.51), 2.618 (6.43), 2.636 (2.19), 2.653 (2.10), 2.673 (1.04), 3.403 (1.36), 3.408 (1.53), 3.413 (1.92), 3.427 (2.90), 3.432 (3.63), 3.437 (4.40), 3.442 (4.50), 3.448 (3.86), 3.453 (4.66), 3.460 (4.20), 3.467 (3.15), 3.476 (2.60), 3.481 (1.25), 3.488 (1.49), 3.852 (1.68), 3.879 (2.23), 3.885 (2.31), 3.915 (6.23), 3.930 (6.53), 3.944 (4.69), 3.966 (2.11), 4.116 (4.77), 4.120 (4.83), 4.126 (4.65), 4.133 (5.54), 4.136 (5.90), 4.139 (5.58), 4.144 (5.35), 4.150 (8.43), 4.154 (7.75), 4.160 (4.77), 4.166 (5.01), 4.173 (7.65), 4.188 (0.85), 4.202 (1.00), 4.223 (0.87), 4.324 (0.95), 4.338 (1.27), 4.358 (1.14), 4.372 (0.79), 6.547 (1.48), 7.235 (1.36), 7.251 (1.79), 7.292 (1.11), 7.347 (1.00), 7.364 (1.59), 7.382 (2.13), 7.400 (1.78), 7.420 (0.70), 7.580 (0.44), 7.585 (0.42), 7.599 (1.69), 7.604 (1.77), 7.609 (1.76), 7.620 (2.87), 7.628 (2.62), 7.635 (3.96), 7.660 (12.32), 7.664 (11.67), 7.670 (10.66), 7.677 (12.09), 7.680 (12.39), 7.683 (11.15), 7.688 (11.09), 7.694 (15.57), 7.699 (14.56), 7.702 (2.63), 7.704 (10.36), 7.710 (10.63), 7.715 (12.08), 7.717 (16.00), 7.931 (0.88), 7.936 (1.58), 7.942 (1.97), 7.948 (2.49), 7.954 (2.68), 7.960 (2.75), 7.965 (3.65), 7.970 (3.52), 7.981 (3.59), 7.988 (3.08), 7.995 (3.43), 8.001 (3.64), 8.015 (1.81), 8.031 (2.10), 8.049 (1.69).
実施例241
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジクロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
(+/−)−5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2,6−ジクロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体、45.0mg、純度72%、59.5μmol、実施例246A)及びピペリジン(1.0mL、180μmol)を100℃で1.5時間攪拌した。
(+/−)−5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2,6−ジクロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体、123mg、純度72%、163μmol、実施例246A)及びピペリジン(50μL、500μmol)を、1−ブタノール(6mL)中、100℃で8時間攪拌した。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.959 (0.56), 1.185 (1.50), 1.200 (2.54), 1.205 (0.61), 1.219 (0.63), 1.370 (12.44), 1.561 (0.53), 1.604 (1.80), 1.614 (1.57), 1.650 (3.36), 1.659 (3.52), 2.069 (0.76), 2.079 (0.72), 2.085 (0.73), 2.088 (0.75), 2.102 (1.06), 2.113 (0.71), 2.121 (0.58), 2.133 (1.46), 2.158 (16.00), 2.172 (1.46), 2.187 (1.38), 2.205 (1.47), 2.223 (1.78), 2.242 (1.01), 2.264 (0.61), 2.283 (0.41), 2.287 (0.43), 2.307 (0.42), 2.313 (0.79), 2.317 (0.72), 2.336 (0.48), 2.353 (0.58), 2.366 (0.61), 2.378 (0.60), 2.390 (0.61), 2.534 (1.04), 2.931 (0.65), 3.214 (4.22), 3.783 (3.91), 3.991 (0.77), 4.006 (0.82), 4.019 (1.17), 4.033 (1.38), 4.045 (0.93), 4.059 (0.85), 4.072 (0.85), 4.083 (0.65), 4.090 (0.95), 4.107 (0.60), 4.118 (0.79), 4.133 (0.70), 6.816 (0.42), 6.836 (0.47), 7.049 (1.92), 7.070 (4.35), 7.089 (2.79), 7.219 (2.59), 7.222 (3.11), 7.239 (2.35), 7.242 (2.40), 7.261 (0.43), 7.273 (2.98), 7.277 (2.73), 7.294 (2.59), 7.297 (2.53), 7.317 (0.41), 7.527 (1.62), 7.532 (1.85), 7.549 (2.11), 7.554 (2.61), 7.587 (2.49), 7.636 (3.49), 7.658 (2.29).
実施例242
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メチルフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.565 (0.89), 1.577 (0.89), 1.660 (2.48), 1.672 (2.38), 1.689 (2.28), 1.704 (2.76), 1.716 (2.87), 1.885 (0.46), 1.907 (0.57), 1.913 (0.68), 1.920 (0.65), 1.942 (0.49), 2.079 (0.56), 2.092 (0.70), 2.111 (0.70), 2.130 (0.42), 2.180 (2.18), 2.198 (3.83), 2.207 (16.00), 2.218 (1.80), 2.262 (0.53), 2.356 (14.53), 2.391 (4.38), 2.874 (2.02), 2.888 (2.61), 2.902 (1.88), 3.145 (2.77), 3.159 (3.54), 3.169 (2.59), 3.316 (0.45), 3.343 (0.53), 3.352 (0.51), 3.369 (0.68), 3.382 (0.54), 3.652 (0.46), 3.665 (0.52), 3.673 (0.45), 3.685 (1.01), 3.698 (0.61), 3.706 (0.58), 3.720 (0.52), 3.913 (0.55), 3.929 (1.06), 3.945 (0.91), 3.962 (0.86), 3.979 (0.43), 6.165 (0.58), 6.179 (1.00), 6.193 (0.56), 7.087 (0.47), 7.091 (0.49), 7.107 (1.30), 7.111 (1.31), 7.122 (1.34), 7.126 (1.68), 7.141 (2.27), 7.155 (0.79), 7.178 (0.74), 7.183 (0.61), 7.190 (1.05), 7.197 (1.99), 7.202 (1.60), 7.205 (1.91), 7.217 (3.58), 7.221 (2.59), 7.237 (0.66), 7.554 (1.42), 7.559 (1.49), 7.577 (2.49), 7.582 (2.70), 7.628 (4.42), 7.650 (2.37), 7.664 (3.39), 7.669 (3.15).
実施例243
(+/−)−5−({[2−(アゼパン−1−イル)−6−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メチルフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.262 (0.44), 1.622 (0.65), 1.629 (1.23), 1.637 (1.69), 1.652 (2.55), 1.657 (3.68), 1.665 (4.74), 1.674 (4.04), 1.680 (2.70), 1.812 (3.00), 1.898 (0.58), 1.908 (0.52), 1.924 (0.51), 1.931 (0.58), 1.942 (0.65), 1.965 (0.57), 2.111 (0.66), 2.125 (0.74), 2.144 (0.71), 2.160 (0.48), 2.177 (0.48), 2.194 (16.00), 2.207 (0.84), 2.230 (2.25), 2.248 (3.63), 2.266 (1.71), 2.357 (15.85), 2.390 (2.68), 2.626 (1.58), 3.005 (1.99), 3.020 (1.81), 3.034 (1.87), 3.369 (0.52), 3.385 (0.72), 3.398 (0.58), 3.406 (0.49), 3.486 (4.69), 3.501 (5.26), 3.515 (4.60), 3.551 (0.41), 3.648 (0.50), 3.661 (0.57), 3.670 (0.49), 3.682 (1.07), 3.696 (0.67), 3.704 (0.61), 3.717 (0.56), 3.907 (0.61), 3.923 (1.16), 3.940 (1.00), 3.957 (0.93), 3.973 (0.47), 5.949 (0.63), 5.963 (1.10), 5.977 (0.62), 7.096 (0.45), 7.102 (0.49), 7.116 (1.30), 7.122 (1.17), 7.129 (1.28), 7.136 (1.72), 7.148 (2.58), 7.165 (0.88), 7.185 (0.51), 7.192 (0.68), 7.197 (0.67), 7.205 (2.43), 7.208 (2.22), 7.215 (2.91), 7.219 (3.74), 7.222 (3.61), 7.234 (0.49), 7.519 (0.65), 7.523 (0.61), 7.541 (3.29), 7.546 (3.86), 7.553 (5.15), 7.574 (0.96), 7.608 (0.42), 7.616 (3.08), 7.620 (2.89).
実施例244
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -0.008 (5.92), 0.008 (5.82), 0.146 (0.65), 1.607 (3.47), 1.671 (6.81), 1.873 (0.73), 1.888 (0.94), 1.905 (1.25), 2.051 (1.10), 2.065 (1.33), 2.082 (1.41), 2.101 (1.80), 2.116 (7.07), 2.135 (16.00), 2.327 (0.73), 2.669 (0.89), 3.133 (9.00), 3.489 (1.25), 3.677 (0.84), 3.695 (1.88), 3.710 (3.03), 3.724 (2.17), 7.057 (3.63), 7.079 (6.66), 7.102 (4.28), 7.322 (0.57), 7.340 (1.41), 7.359 (2.04), 7.378 (1.31), 7.396 (0.55), 7.468 (0.63), 7.623 (2.35), 7.645 (9.74), 7.656 (6.19), 7.661 (5.74), 7.678 (1.46), 7.683 (1.59), 8.798 (1.62), 8.813 (3.26), 8.827 (1.67), 12.078 (4.36).
実施例245
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1、85mg、138μmol、実施例251A)をジクロロメタン(1.8mL)に溶かした。室温で、TFA(1.0mL、14mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。揮発性成分を、ロータリーエバポレータで除去した。残留物を少量のDMSOに溶かし、分取HPLC(方法31)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物64mg(純度99%、理論値の82%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.09分; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.63), 0.008 (3.76), 0.146 (0.46), 0.839 (0.69), 1.234 (0.67), 1.607 (3.61), 1.671 (6.99), 1.903 (1.28), 2.051 (1.15), 2.064 (1.45), 2.081 (1.45), 2.116 (7.35), 2.135 (16.00), 2.327 (1.49), 2.366 (0.97), 2.670 (1.49), 2.710 (0.92), 3.133 (9.28), 3.162 (1.97), 3.175 (1.74), 3.496 (1.22), 3.677 (0.82), 3.695 (1.89), 3.710 (3.13), 3.725 (2.14), 7.057 (3.84), 7.079 (7.06), 7.102 (4.58), 7.341 (1.47), 7.359 (2.10), 7.378 (1.36), 7.477 (0.67), 7.623 (2.54), 7.645 (10.62), 7.656 (6.64), 7.661 (6.07), 7.678 (1.72), 7.683 (1.72), 8.798 (1.66), 8.813 (3.38), 8.827 (1.76), 12.080 (2.94).
実施例246
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2、63mg、102μmol、実施例252A)から出発して、反応及び生成物の精製を、tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1、実施例245)について記載の方法に従って行った。標題化合物48mg(純度100%、理論値の84%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.09分; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (3.81), 0.008 (3.85), 0.146 (0.46), 1.606 (3.56), 1.671 (7.01), 1.902 (1.29), 2.050 (1.14), 2.063 (1.35), 2.081 (1.41), 2.115 (7.45), 2.135 (16.00), 2.327 (1.39), 2.366 (0.73), 2.669 (1.60), 2.710 (0.92), 3.133 (9.32), 3.493 (1.29), 3.676 (0.87), 3.694 (1.89), 3.710 (3.14), 3.724 (2.23), 7.057 (3.85), 7.079 (7.03), 7.101 (4.51), 7.340 (1.48), 7.359 (2.10), 7.379 (1.37), 7.396 (0.60), 7.470 (0.67), 7.623 (2.50), 7.645 (10.42), 7.656 (6.45), 7.661 (6.01), 7.678 (1.50), 7.683 (1.64), 8.798 (1.69), 8.813 (3.39), 8.828 (1.75), 12.083 (2.29).
実施例247
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸水素ホルメート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.79), 0.008 (16.00), 0.146 (1.79), 1.872 (13.83), 2.061 (1.98), 2.079 (2.02), 2.114 (8.78), 2.129 (7.73), 2.163 (9.28), 2.328 (2.17), 2.670 (2.10), 3.566 (8.93), 3.680 (2.52), 3.695 (3.53), 3.709 (2.80), 7.050 (5.01), 7.072 (9.09), 7.095 (5.79), 7.354 (2.87), 7.372 (2.14), 7.466 (7.03), 7.488 (11.61), 7.547 (6.21), 7.553 (5.86), 7.570 (3.77), 7.575 (3.61), 8.137 (14.49), 8.750 (2.29), 8.765 (4.50), 8.779 (2.29), 12.103 (0.50).
実施例248
5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.41), 0.146 (1.22), 1.141 (5.31), 1.235 (3.97), 1.356 (1.09), 1.872 (13.06), 2.086 (16.00), 2.115 (9.79), 2.130 (8.19), 2.165 (8.58), 2.328 (3.90), 2.366 (2.69), 2.669 (4.54), 2.710 (3.14), 3.564 (8.13), 3.694 (3.65), 4.538 (0.83), 7.051 (4.99), 7.073 (8.96), 7.095 (5.44), 7.354 (3.14), 7.466 (6.53), 7.489 (10.50), 7.548 (5.63), 7.553 (5.31), 7.570 (3.39), 7.575 (3.14), 7.838 (0.96), 8.133 (5.63), 8.750 (2.43), 8.765 (4.10), 12.071 (1.73)
実施例249
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2、47mg、78.0μmol、実施例255A)から出発して、TFAとの反応及び生成物の精製を、(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(実施例245)について記載の方法に従って行った。標題化合物33mg(純度96%、理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.73), 0.146 (1.64), 1.147 (0.95), 1.872 (16.00), 2.114 (10.29), 2.129 (9.25), 2.162 (10.64), 2.327 (5.88), 2.366 (2.34), 2.669 (5.71), 2.710 (2.51), 3.565 (9.95), 3.693 (3.98), 7.050 (5.79), 7.072 (10.81), 7.095 (6.40), 7.351 (3.11), 7.466 (8.13), 7.488 (13.15), 7.547 (6.83), 7.553 (6.66), 7.575 (4.15), 8.134 (10.90), 8.763 (4.84), 12.069 (1.38).
実施例250
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (4.89), 0.146 (0.61), 1.234 (0.46), 1.890 (4.70), 2.064 (2.82), 2.082 (3.71), 2.101 (3.95), 2.118 (8.92), 2.134 (9.20), 2.155 (16.00), 2.327 (0.69), 2.670 (0.74), 3.165 (5.06), 3.448 (3.31), 3.477 (6.93), 3.505 (4.20), 3.686 (0.95), 3.704 (2.05), 3.719 (3.23), 3.733 (2.39), 7.059 (4.20), 7.081 (7.65), 7.104 (4.95), 7.324 (0.61), 7.343 (1.58), 7.361 (2.22), 7.379 (1.43), 7.398 (0.58), 7.511 (0.64), 7.674 (2.48), 7.696 (11.37), 7.705 (7.37), 7.710 (6.84), 7.728 (1.50), 7.732 (1.69), 8.814 (1.90), 8.828 (3.82), 8.842 (1.95), 12.091 (1.33).
実施例251
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1、82mg、126μmol、実施例257A)から出発して、TFAとの反応を、(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(実施例245)について記載の方法に従って行った。生成物を分取HPLC(方法19)によって精製した。標題化合物48mg(純度98%、理論値の63%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.09分; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.59), 0.146 (0.64), 1.889 (4.78), 2.081 (3.71), 2.100 (3.95), 2.118 (8.73), 2.133 (9.08), 2.154 (16.00), 2.365 (0.46), 2.709 (0.55), 3.162 (10.75), 3.174 (9.58), 3.446 (3.22), 3.476 (6.83), 3.504 (4.20), 3.703 (2.08), 3.719 (3.25), 4.063 (0.59), 4.075 (1.40), 4.087 (1.37), 7.058 (3.98), 7.080 (7.57), 7.103 (4.68), 7.342 (1.63), 7.360 (2.24), 7.377 (1.44), 7.501 (0.70), 7.673 (2.24), 7.695 (10.13), 7.705 (6.46), 7.731 (1.48), 8.812 (1.86), 8.827 (3.59), 8.841 (1.87), 12.083 (1.83).
実施例252
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2、73mg、112μmol、実施例258A)から出発して、TFAとの反応を、(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(実施例245)について記載の方法に従って行った。生成物を分取HPLC(方法19)によって精製した。標題化合物40mg(純度98%、理論値の59%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.06分; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.890 (4.67), 2.065 (2.78), 2.082 (3.62), 2.101 (3.76), 2.119 (8.55), 2.135 (9.19), 2.155 (16.00), 2.327 (0.66), 2.670 (0.70), 2.710 (0.43), 3.162 (9.09), 3.175 (8.05), 3.447 (3.23), 3.476 (6.83), 3.504 (4.13), 3.687 (0.97), 3.703 (2.09), 3.719 (3.30), 3.734 (2.38), 4.062 (0.43), 4.075 (1.22), 4.088 (1.19), 4.102 (0.40), 7.059 (4.21), 7.081 (7.74), 7.104 (4.91), 7.323 (0.64), 7.342 (1.64), 7.361 (2.27), 7.378 (1.46), 7.398 (0.56), 7.511 (0.67), 7.674 (2.44), 7.696 (11.21), 7.705 (6.99), 7.710 (6.16), 7.728 (1.40), 7.732 (1.46), 8.812 (1.93), 8.827 (3.80), 8.841 (1.89), 12.081 (4.01).
実施例253
5−[({6−ブロモ−2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.03), -0.008 (8.38), 0.008 (8.14), 0.146 (0.93), 1.644 (1.51), 1.806 (1.39), 1.902 (3.86), 2.051 (1.37), 2.064 (1.63), 2.082 (1.68), 2.116 (7.76), 2.132 (8.29), 2.150 (16.00), 2.328 (1.27), 2.670 (1.27), 3.094 (1.82), 3.169 (1.75), 3.379 (1.96), 3.405 (1.08), 3.437 (1.77), 3.470 (1.84), 3.714 (2.97), 4.817 (1.29), 4.937 (1.20), 7.057 (4.38), 7.080 (7.98), 7.102 (5.17), 7.341 (1.68), 7.359 (2.32), 7.377 (1.49), 7.491 (0.77), 7.648 (2.80), 7.670 (11.98), 7.680 (7.57), 7.684 (7.16), 7.702 (1.77), 7.707 (1.80), 8.807 (1.82), 8.822 (3.74), 8.836 (1.96), 12.087 (1.51).
実施例254
5−[({6−ブロモ−2−(3−エチルピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (5.31), 0.008 (4.88), 0.146 (0.62), 0.892 (5.28), 0.909 (12.18), 0.911 (12.13), 0.928 (6.42), 1.035 (0.46), 1.065 (1.21), 1.086 (1.24), 1.116 (0.56), 1.240 (1.12), 1.257 (2.48), 1.275 (3.28), 1.293 (2.31), 1.398 (0.50), 1.563 (1.35), 1.603 (1.26), 1.632 (1.09), 1.747 (1.69), 1.780 (1.17), 1.854 (1.61), 1.887 (2.01), 2.030 (0.44), 2.049 (1.06), 2.063 (1.30), 2.081 (1.38), 2.100 (1.76), 2.118 (8.16), 2.132 (16.00), 2.150 (2.62), 2.327 (0.62), 2.396 (0.74), 2.423 (1.15), 2.451 (0.74), 2.670 (0.71), 2.710 (0.96), 2.738 (1.43), 2.768 (0.80), 3.493 (3.67), 3.515 (2.99), 3.679 (0.74), 3.696 (1.61), 3.712 (2.60), 3.726 (1.88), 7.053 (3.55), 7.075 (6.48), 7.097 (4.26), 7.319 (0.53), 7.338 (1.33), 7.357 (1.92), 7.376 (1.26), 7.394 (0.56), 7.473 (0.53), 7.625 (1.61), 7.647 (9.98), 7.654 (6.34), 7.658 (5.28), 7.676 (0.99), 7.680 (1.02), 8.790 (1.48), 8.805 (2.94), 8.819 (1.52), 12.082 (1.72).
実施例255
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.88), 0.146 (0.88), 1.371 (0.59), 1.605 (4.49), 1.670 (8.78), 1.805 (1.66), 2.003 (1.56), 2.015 (2.05), 2.035 (1.95), 2.054 (2.24), 2.090 (5.07), 2.117 (16.00), 2.327 (1.76), 2.366 (0.54), 2.669 (1.95), 3.132 (11.56), 3.612 (1.46), 3.631 (2.10), 3.645 (3.02), 3.695 (1.76), 7.127 (2.54), 7.204 (2.05), 7.215 (2.24), 7.227 (3.32), 7.239 (3.32), 7.250 (1.61), 7.262 (1.46), 7.300 (3.12), 7.436 (1.02), 7.622 (2.54), 7.644 (12.63), 7.653 (8.44), 7.658 (7.66), 7.680 (1.76), 8.723 (2.15), 8.738 (3.90), 8.752 (2.10), 12.064 (1.46).
実施例256
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1、81mg、131μmol、実施例262A)から出発して、TFAとの反応を、(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(実施例245)について記載の方法に従って行った。生成物を分取HPLC(方法20)によって精製した。標題化合物40mg(純度98%、理論値の59%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.10分; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.04), 0.146 (0.87), 1.606 (4.57), 1.670 (8.65), 1.807 (1.78), 2.003 (1.72), 2.016 (2.23), 2.035 (2.23), 2.055 (2.53), 2.063 (2.20), 2.090 (5.31), 2.117 (16.00), 2.137 (3.69), 2.327 (1.78), 2.366 (1.04), 2.669 (1.65), 2.710 (0.81), 3.132 (11.40), 3.162 (5.70), 3.175 (5.54), 3.612 (1.49), 3.631 (2.07), 3.646 (2.98), 3.659 (1.68), 3.694 (1.65), 4.062 (0.52), 4.075 (1.49), 4.088 (1.43), 4.100 (0.49), 7.127 (2.49), 7.147 (1.68), 7.204 (2.23), 7.216 (2.36), 7.227 (3.47), 7.239 (3.43), 7.250 (1.65), 7.262 (1.59), 7.278 (1.78), 7.287 (2.11), 7.293 (2.17), 7.301 (3.01), 7.316 (2.11), 7.324 (1.68), 7.422 (0.94), 7.622 (2.66), 7.644 (12.70), 7.653 (7.90), 7.658 (7.13), 7.675 (1.46), 7.680 (1.68), 8.724 (2.17), 8.739 (3.92), 8.753 (2.14), 12.061 (2.36).
実施例257
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2、90mg、146μmol、実施例263A)から出発して、TFAとの反応を、(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(実施例245)について記載の方法に従って行った。生成物を分取HPLC(方法20)によって精製した。標題化合物69mg(純度97%、理論値の82%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11分; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51), -0.008 (4.19), 0.008 (4.29), 0.146 (0.51), 1.605 (4.49), 1.670 (8.69), 1.750 (0.60), 1.773 (1.12), 1.785 (1.50), 1.808 (1.80), 1.984 (0.65), 2.003 (1.58), 2.016 (2.12), 2.035 (2.10), 2.055 (2.37), 2.063 (2.03), 2.091 (5.24), 2.117 (16.00), 2.137 (3.73), 2.157 (1.03), 2.327 (0.70), 2.366 (0.41), 2.670 (0.81), 2.710 (0.49), 3.132 (11.49), 3.162 (9.35), 3.175 (9.18), 3.195 (0.52), 3.599 (0.84), 3.612 (1.50), 3.632 (2.10), 3.645 (3.04), 3.659 (1.77), 3.675 (1.35), 3.694 (1.74), 3.712 (1.47), 4.062 (0.93), 4.075 (2.52), 4.088 (2.42), 4.101 (0.85), 7.105 (1.19), 7.127 (2.47), 7.136 (2.01), 7.147 (1.69), 7.204 (2.06), 7.215 (2.25), 7.227 (3.34), 7.239 (3.26), 7.250 (1.60), 7.262 (1.46), 7.278 (1.77), 7.286 (2.06), 7.292 (2.15), 7.301 (3.04), 7.310 (2.10), 7.316 (2.07), 7.324 (1.68), 7.422 (0.90), 7.622 (2.45), 7.644 (12.19), 7.653 (7.77), 7.657 (6.84), 7.675 (1.47), 7.680 (1.60), 8.724 (2.17), 8.739 (3.97), 8.753 (2.14), 12.060 (2.50).
実施例258
(+/−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), -0.008 (5.94), 0.008 (6.57), 0.146 (0.78), 1.235 (0.57), 1.750 (0.63), 1.773 (1.30), 1.786 (1.77), 1.806 (2.19), 1.830 (1.93), 1.871 (16.00), 1.981 (0.83), 2.001 (1.98), 2.013 (2.61), 2.033 (2.81), 2.052 (3.07), 2.060 (2.66), 2.088 (5.37), 2.102 (7.09), 2.118 (8.44), 2.138 (9.07), 2.323 (0.99), 2.327 (1.25), 2.332 (0.94), 2.665 (0.99), 2.670 (1.30), 2.674 (1.04), 2.710 (0.42), 3.566 (11.15), 3.597 (3.80), 3.617 (3.28), 3.631 (4.12), 3.644 (2.35), 3.688 (2.08), 7.099 (1.41), 7.120 (2.87), 7.140 (2.03), 7.196 (2.92), 7.208 (3.07), 7.219 (4.53), 7.231 (4.59), 7.242 (2.40), 7.254 (2.24), 7.271 (2.55), 7.279 (2.92), 7.285 (3.13), 7.294 (4.22), 7.303 (3.02), 7.309 (3.02), 7.317 (2.61), 7.465 (8.55), 7.488 (14.59), 7.544 (7.35), 7.549 (6.98), 7.566 (4.33), 7.571 (4.27), 8.133 (1.98), 8.678 (2.76), 8.693 (4.95), 8.707 (2.76), 12.057 (2.24).
実施例259
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1、80mg、133μmol、実施例265A)から出発して、TFAとの反応及び生成物の精製を、(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(実施例245)について記載の方法に従って行った。標題化合物59mg(純度100%、理論値の81%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.42), -0.008 (10.42), 0.008 (9.95), 0.146 (1.26), 1.148 (0.74), 1.806 (2.42), 1.871 (16.00), 2.001 (2.11), 2.013 (2.68), 2.033 (2.95), 2.052 (3.21), 2.060 (2.74), 2.088 (5.53), 2.101 (7.47), 2.118 (8.79), 2.137 (9.00), 2.327 (3.63), 2.332 (2.74), 2.366 (1.95), 2.669 (4.11), 2.710 (2.11), 3.169 (0.74), 3.566 (10.89), 3.617 (3.47), 3.631 (4.32), 3.645 (2.58), 3.685 (2.26), 7.119 (2.95), 7.196 (2.95), 7.207 (3.16), 7.219 (4.68), 7.231 (4.74), 7.242 (2.58), 7.254 (2.37), 7.271 (2.63), 7.285 (3.16), 7.294 (4.32), 7.303 (3.21), 7.317 (2.74), 7.466 (5.63), 7.488 (9.68), 7.544 (5.95), 7.550 (5.58), 7.567 (3.53), 7.572 (3.58), 7.834 (0.42), 8.133 (2.00), 8.679 (2.74), 8.693 (4.84), 8.707 (2.74), 12.057 (2.84), 12.732 (0.58).
実施例260
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2、83mg、138μmol、実施例266A)から出発して、TFAとの反応及び生成物の精製を、(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(実施例245)について記載の方法に従って行った。標題化合物56mg(純度100%、理論値の74%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.11), -0.008 (8.91), 0.008 (10.55), 0.146 (1.15), 1.147 (0.53), 1.806 (2.44), 1.871 (16.00), 2.001 (1.99), 2.013 (2.61), 2.033 (2.75), 2.052 (3.10), 2.088 (5.50), 2.102 (7.31), 2.118 (8.60), 2.138 (9.00), 2.327 (2.75), 2.366 (1.60), 2.669 (3.01), 2.710 (1.68), 3.207 (0.58), 3.565 (11.21), 3.617 (3.28), 3.631 (4.08), 3.644 (2.30), 3.686 (2.13), 7.120 (3.01), 7.196 (2.75), 7.208 (3.06), 7.219 (4.43), 7.231 (4.43), 7.242 (2.26), 7.254 (2.26), 7.271 (2.57), 7.285 (3.19), 7.294 (4.21), 7.303 (3.06), 7.317 (2.48), 7.465 (7.40), 7.487 (12.59), 7.544 (6.47), 7.549 (6.12), 7.566 (3.81), 7.571 (3.77), 8.132 (0.49), 8.678 (2.84), 8.693 (4.92), 8.707 (2.57), 12.055 (6.43).
実施例261
(+/−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (4.53), 0.008 (4.37), 0.146 (0.53), 1.372 (1.58), 1.788 (1.68), 1.811 (1.95), 1.881 (5.11), 2.004 (1.84), 2.017 (2.37), 2.037 (2.95), 2.056 (4.21), 2.063 (3.89), 2.092 (8.63), 2.106 (8.47), 2.119 (10.53), 2.136 (15.47), 2.327 (1.53), 2.366 (0.42), 2.670 (1.63), 2.710 (0.53), 3.163 (6.42), 3.446 (4.05), 3.475 (7.63), 3.504 (3.84), 3.622 (1.68), 3.641 (2.42), 3.655 (3.42), 3.670 (2.00), 3.701 (1.79), 7.107 (1.21), 7.128 (2.79), 7.138 (2.26), 7.149 (1.95), 7.206 (2.53), 7.217 (2.74), 7.229 (4.11), 7.241 (4.16), 7.252 (2.00), 7.264 (1.84), 7.285 (2.05), 7.292 (2.42), 7.298 (2.58), 7.307 (3.58), 7.316 (2.42), 7.322 (2.47), 7.330 (2.16), 7.469 (0.89), 7.673 (2.89), 7.695 (16.00), 7.702 (10.95), 7.707 (9.63), 7.724 (1.95), 7.729 (2.11), 8.739 (2.53), 8.754 (4.79), 8.768 (2.58), 12.069 (1.58).
実施例262
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1、55mg、84.3μmol、実施例268A)から出発して、TFAとの反応を、(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(実施例245)について記載の方法に従って行った。生成物を分取HPLC(方法20)によって精製した。標題化合物23mg(純度98%、理論値の35%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.07分; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), -0.008 (12.44), 0.146 (0.96), 1.812 (2.13), 1.882 (5.42), 2.005 (2.03), 2.017 (2.55), 2.037 (3.26), 2.057 (4.72), 2.093 (9.47), 2.109 (9.62), 2.119 (11.50), 2.136 (16.00), 2.327 (1.24), 2.366 (0.72), 2.669 (1.46), 2.710 (0.82), 3.162 (13.03), 3.175 (11.43), 3.446 (4.30), 3.475 (7.79), 3.504 (3.88), 3.540 (0.67), 3.622 (1.83), 3.641 (2.65), 3.656 (3.59), 3.669 (2.28), 3.702 (2.08), 4.075 (1.63), 4.088 (1.58), 7.128 (2.97), 7.149 (2.05), 7.206 (2.52), 7.217 (2.72), 7.229 (4.06), 7.241 (4.03), 7.252 (2.05), 7.264 (1.85), 7.285 (2.23), 7.298 (2.74), 7.307 (3.66), 7.316 (2.60), 7.322 (2.57), 7.330 (2.08), 7.474 (1.04), 7.673 (2.99), 7.695 (15.06), 7.702 (10.51), 7.707 (9.15), 7.725 (1.76), 7.729 (1.98), 8.739 (2.72), 8.753 (4.77), 8.768 (2.62), 12.065 (1.78).
実施例263
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert−ブチル5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2、71mg、純度95%、103μmol、実施例269A)から出発して、TFAとの反応を、(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(実施例245)について記載の方法に従って行った。生成物を分取HPLC(方法20)によって精製した。標題化合物28mg(純度99%、理論値の45%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.06分; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), 0.146 (0.69), 1.371 (0.58), 1.754 (0.65), 1.790 (1.79), 1.810 (2.06), 1.881 (5.45), 2.004 (1.92), 2.017 (2.47), 2.038 (3.17), 2.056 (4.63), 2.092 (9.35), 2.108 (9.58), 2.119 (11.35), 2.136 (16.00), 2.327 (0.91), 2.366 (0.44), 2.669 (1.00), 2.709 (0.49), 3.163 (7.70), 3.447 (4.16), 3.475 (7.62), 3.504 (3.78), 3.622 (1.83), 3.642 (2.58), 3.655 (3.47), 3.669 (2.14), 3.703 (1.99), 7.128 (2.87), 7.148 (1.86), 7.206 (2.42), 7.217 (2.60), 7.229 (3.79), 7.240 (3.68), 7.252 (1.83), 7.263 (1.66), 7.285 (2.14), 7.298 (2.63), 7.307 (3.52), 7.316 (2.47), 7.329 (1.86), 7.467 (0.96), 7.673 (2.87), 7.695 (14.19), 7.702 (9.23), 7.706 (8.04), 7.729 (1.64), 8.739 (2.76), 8.753 (4.69), 8.767 (2.46), 12.063 (1.15).
実施例264
5−[({6−ブロモ−2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (10.95), 0.008 (6.96), 0.017 (0.58), 0.146 (0.90), 1.643 (2.02), 1.806 (3.83), 1.899 (3.35), 1.948 (2.02), 1.983 (1.70), 2.003 (2.29), 2.016 (2.55), 2.035 (2.60), 2.055 (2.82), 2.063 (2.39), 2.091 (6.01), 2.105 (7.44), 2.128 (14.41), 2.327 (1.54), 2.523 (3.88), 2.665 (1.38), 2.670 (1.70), 2.711 (0.43), 3.094 (2.29), 3.153 (2.39), 3.170 (2.34), 3.369 (3.99), 3.401 (1.75), 3.434 (2.29), 3.460 (1.54), 3.540 (0.64), 3.618 (1.59), 3.636 (2.34), 3.650 (3.08), 3.700 (1.97), 4.817 (1.70), 4.935 (1.70), 7.127 (2.92), 7.147 (1.97), 7.204 (2.76), 7.216 (2.92), 7.227 (4.36), 7.239 (4.25), 7.251 (2.07), 7.262 (1.91), 7.281 (2.23), 7.289 (2.60), 7.295 (2.71), 7.304 (3.72), 7.313 (2.66), 7.319 (2.50), 7.327 (2.13), 7.450 (1.06), 7.647 (3.40), 7.669 (16.00), 7.676 (10.95), 7.681 (9.51), 7.699 (1.97), 7.704 (2.13), 8.732 (2.71), 8.747 (4.73), 8.761 (2.50), 12.068 (2.29).
実施例265
(−)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジクロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法25): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 628/630/632 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.888 (0.45), 0.894 (0.47), 1.215 (0.47), 1.226 (1.52), 1.241 (1.34), 1.263 (2.42), 1.286 (1.77), 1.304 (0.89), 1.379 (4.12), 1.395 (4.07), 1.999 (2.53), 2.115 (1.08), 2.152 (2.73), 2.163 (3.07), 2.180 (2.45), 2.244 (0.69), 2.310 (16.00), 2.331 (2.78), 2.436 (0.45), 2.451 (0.79), 2.476 (0.98), 2.485 (0.84), 2.493 (0.84), 2.503 (1.20), 3.048 (0.51), 3.538 (2.47), 3.709 (1.54), 3.737 (2.47), 3.761 (1.32), 3.848 (0.43), 4.055 (0.46), 4.071 (0.96), 4.086 (1.16), 4.101 (1.99), 4.112 (1.96), 4.231 (0.65), 4.247 (0.86), 4.260 (1.13), 4.273 (0.87), 6.758 (1.37), 7.152 (2.35), 7.172 (5.73), 7.192 (3.52), 7.225 (0.51), 7.242 (0.74), 7.302 (0.56), 7.321 (3.36), 7.324 (3.85), 7.341 (3.30), 7.344 (3.50), 7.352 (0.95), 7.364 (4.49), 7.367 (3.81), 7.385 (3.43), 7.388 (2.99), 7.761 (2.77), 7.768 (3.04), 7.790 (2.66), 7.859 (2.44), 7.881 (1.58), 8.350 (0.78).
実施例266
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2,6−ジクロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例265に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物50mg(純度95%、ee98%)を後で溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.861 (0.55), 0.876 (0.59), 0.888 (0.89), 0.894 (0.86), 0.901 (0.64), 0.913 (0.48), 1.199 (0.55), 1.215 (0.70), 1.227 (1.84), 1.242 (1.70), 1.263 (4.61), 1.379 (3.69), 1.395 (3.79), 2.005 (2.59), 2.164 (2.71), 2.179 (2.35), 2.315 (16.00), 2.342 (2.09), 2.478 (1.02), 2.507 (1.24), 3.540 (2.34), 3.736 (2.05), 4.079 (1.03), 4.115 (2.36), 4.228 (0.74), 4.242 (0.88), 4.256 (1.23), 4.268 (0.91), 6.702 (1.37), 7.154 (2.59), 7.174 (6.12), 7.194 (3.69), 7.322 (3.68), 7.326 (4.24), 7.343 (3.18), 7.345 (3.19), 7.367 (4.49), 7.370 (3.96), 7.386 (3.70), 7.390 (3.25), 7.529 (0.51), 7.767 (3.80), 7.791 (3.05), 7.863 (2.27), 7.884 (1.87), 7.947 (0.79).
実施例267
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 2.15分; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (0.35), 1.232 (0.75), 1.540 (0.53), 1.613 (0.41), 1.792 (0.63), 1.800 (0.99), 1.818 (2.03), 1.835 (2.41), 1.853 (1.25), 1.873 (0.28), 2.024 (0.57), 2.036 (1.20), 2.041 (1.40), 2.052 (5.86), 2.074 (4.33), 2.081 (4.40), 2.097 (4.07), 2.127 (15.83), 2.154 (2.03), 2.196 (0.35), 2.363 (0.20), 2.636 (0.22), 3.078 (0.18), 3.086 (0.20), 3.593 (2.03), 3.674 (3.19), 7.258 (1.99), 7.261 (2.01), 7.274 (4.38), 7.288 (3.00), 7.291 (2.84), 7.359 (2.69), 7.374 (4.82), 7.388 (2.54), 7.443 (8.16), 7.446 (7.64), 7.459 (7.24), 7.462 (6.59), 7.480 (6.24), 7.482 (6.15), 7.496 (4.97), 7.623 (4.16), 7.640 (16.00), 7.650 (10.72), 7.654 (9.32), 7.667 (2.58), 7.671 (2.69), 8.710 (2.72), 8.721 (5.30), 8.733 (2.56), 12.042 (0.39).
実施例268
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(244mg、391μmol、エナンチオマー2、実施例279A)のジクロロメタン(3.0mL)中溶液に、TFA(662μL、8.59mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物180mg(純度100%、理論値の81%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.17分; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.538 (0.58), 1.611 (0.46), 1.799 (1.21), 1.814 (2.79), 1.828 (3.08), 1.843 (1.64), 2.028 (0.83), 2.043 (1.96), 2.053 (7.45), 2.071 (6.42), 2.076 (5.14), 2.087 (2.91), 2.092 (2.98), 2.099 (3.62), 2.125 (13.11), 2.131 (11.82), 2.148 (3.42), 2.195 (0.42), 2.386 (0.17), 2.613 (0.16), 3.074 (0.19), 3.081 (0.19), 3.592 (2.59), 3.673 (3.20), 7.263 (2.39), 7.276 (5.09), 7.288 (3.29), 7.363 (3.08), 7.376 (5.48), 7.388 (2.98), 7.448 (9.82), 7.461 (8.60), 7.488 (6.94), 7.500 (5.71), 7.626 (5.57), 7.641 (16.00), 7.654 (9.27), 7.656 (8.85), 7.668 (3.13), 7.671 (3.26), 8.734 (3.59), 8.744 (7.01), 8.753 (3.50), 12.078 (1.77).
実施例269
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 2.18分; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.22), 1.229 (0.23), 1.546 (0.54), 1.620 (0.59), 1.876 (0.59), 1.885 (0.81), 1.892 (1.34), 1.900 (1.97), 1.907 (1.66), 1.915 (1.99), 1.923 (1.82), 1.939 (1.08), 1.953 (1.49), 1.962 (1.01), 1.969 (1.61), 1.980 (2.72), 1.989 (1.82), 1.996 (2.72), 2.005 (2.10), 2.047 (2.24), 2.058 (3.02), 2.063 (2.06), 2.074 (3.61), 2.078 (1.32), 2.085 (1.93), 2.101 (1.97), 2.116 (1.74), 2.125 (2.27), 2.139 (3.57), 2.162 (6.96), 2.191 (1.27), 2.388 (0.17), 2.616 (0.17), 3.096 (0.32), 3.633 (1.56), 3.707 (1.54), 7.471 (2.48), 7.484 (4.85), 7.497 (2.90), 7.639 (4.67), 7.654 (16.00), 7.662 (9.66), 7.666 (8.77), 7.677 (2.62), 7.680 (2.72), 7.698 (2.13), 7.711 (5.07), 7.724 (4.34), 7.729 (7.06), 7.741 (10.81), 7.753 (3.07), 8.793 (3.05), 8.803 (6.14), 8.813 (3.01), 12.085 (0.33).
実施例270
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(204mg、310μmol、エナンチオマー2、実施例281A)のジクロロメタン(2.4mL)中溶液に、TFA(525μL、6.82mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物157mg(純度100%、理論値の84%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.23分; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.546 (0.56), 1.620 (0.64), 1.877 (0.74), 1.892 (1.70), 1.900 (2.53), 1.907 (2.16), 1.915 (2.60), 1.923 (2.32), 1.939 (1.35), 1.954 (1.73), 1.963 (1.23), 1.970 (1.91), 1.981 (3.42), 1.990 (2.23), 1.997 (3.23), 2.006 (2.55), 2.048 (2.67), 2.059 (3.62), 2.074 (4.25), 2.086 (2.28), 2.101 (2.44), 2.117 (2.22), 2.126 (3.06), 2.162 (9.18), 2.387 (0.23), 2.614 (0.20), 3.096 (0.31), 3.632 (2.08), 3.705 (2.06), 7.472 (3.23), 7.484 (6.23), 7.497 (3.72), 7.638 (4.69), 7.653 (16.00), 7.663 (10.11), 7.679 (2.87), 7.698 (2.74), 7.711 (6.46), 7.729 (8.95), 7.742 (13.87), 7.753 (3.91), 8.792 (3.69), 8.802 (7.25), 8.812 (3.62), 12.063 (7.55).
実施例271
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 2.28分; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.17), 1.543 (0.59), 1.615 (0.66), 1.788 (0.36), 1.799 (0.68), 1.812 (2.24), 1.819 (2.71), 1.826 (2.26), 1.834 (3.75), 1.849 (2.42), 1.867 (0.57), 2.031 (0.65), 2.048 (1.50), 2.057 (4.09), 2.077 (16.00), 2.098 (4.42), 2.105 (3.31), 2.111 (3.54), 2.135 (6.56), 2.219 (0.49), 2.388 (0.21), 2.616 (0.21), 3.089 (0.29), 3.393 (2.89), 3.403 (2.82), 3.599 (1.13), 3.609 (1.93), 3.620 (3.25), 3.631 (3.89), 3.641 (2.48), 3.664 (2.81), 3.674 (2.40), 7.282 (0.18), 7.352 (4.12), 7.364 (6.45), 7.394 (2.55), 7.408 (8.73), 7.414 (8.57), 7.421 (8.95), 7.433 (2.43), 7.559 (5.83), 7.569 (4.84), 7.573 (4.73), 7.634 (5.43), 7.649 (15.94), 7.661 (9.19), 7.664 (9.30), 7.679 (3.24), 8.756 (3.78), 8.765 (7.15), 8.775 (3.68), 12.083 (13.49).
実施例272
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(215mg、320μmol、エナンチオマー2、実施例283A)のジクロロメタン(2.5mL)中溶液に、TFA(540μL、7.03mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物166mg(純度100%、理論値の84%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.23分; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.31), 1.230 (0.24), 1.543 (0.56), 1.615 (0.58), 1.786 (0.29), 1.799 (0.52), 1.811 (1.78), 1.819 (2.11), 1.826 (1.75), 1.833 (2.88), 1.849 (2.02), 1.866 (0.46), 2.030 (0.51), 2.035 (0.44), 2.047 (1.22), 2.056 (3.38), 2.075 (11.92), 2.078 (11.58), 2.082 (10.29), 2.097 (3.39), 2.105 (2.47), 2.110 (2.68), 2.135 (4.84), 2.219 (0.43), 2.387 (0.17), 2.615 (0.17), 3.089 (0.30), 3.392 (2.55), 3.402 (2.34), 3.598 (0.88), 3.608 (1.48), 3.620 (2.50), 3.630 (2.95), 3.641 (1.87), 3.652 (1.45), 3.663 (2.07), 3.674 (1.76), 7.351 (3.20), 7.361 (4.27), 7.364 (5.30), 7.394 (2.04), 7.403 (5.07), 7.408 (6.93), 7.414 (7.35), 7.420 (7.47), 7.423 (5.23), 7.433 (1.99), 7.558 (4.77), 7.569 (3.85), 7.573 (3.74), 7.634 (5.48), 7.649 (16.00), 7.661 (8.72), 7.664 (8.01), 7.676 (2.81), 7.679 (2.85), 8.756 (3.09), 8.765 (5.88), 8.775 (3.00), 12.090 (0.88).
実施例273
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 2.12分; MS (ESIpos): m/z = 604/606 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.32), 0.070 (0.18), 1.095 (0.19), 1.106 (0.18), 1.228 (1.01), 1.312 (0.88), 1.343 (0.85), 1.353 (0.90), 1.377 (0.85), 1.402 (0.51), 1.539 (0.67), 1.612 (0.55), 1.950 (1.96), 2.069 (4.94), 2.084 (5.40), 2.135 (16.00), 2.388 (0.38), 2.616 (0.42), 2.694 (0.48), 3.084 (0.84), 3.394 (4.23), 3.714 (4.00), 7.293 (3.51), 7.299 (3.54), 7.309 (2.55), 7.413 (3.39), 7.632 (6.05), 7.646 (14.75), 7.661 (9.57), 7.665 (8.43), 7.676 (3.85), 7.679 (3.58), 8.842 (4.13).
実施例274
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H10)ピペリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(241mg、400μmol、エナンチオマー2、実施例49A)のNMP(1.6mL)中溶液に、ピペリジン−D11(120μL、1.20mmol)を加え、混合物を110℃で20時間攪拌した。冷却して室温とした後、水(100mL)を混合物に加え、それを酢酸エチルで2回抽出した(各回80mL)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を分取HPLC(方法32)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物を直接得た(相当するtert−ブチルエステルの単離をせず)。標題化合物42mg(純度100%、理論値の17%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.12分; MS (ESIpos): m/z = 604/606 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.18), 0.072 (0.21), 1.228 (1.00), 1.343 (0.66), 1.354 (0.71), 1.361 (0.75), 1.402 (0.20), 1.540 (0.68), 1.613 (0.55), 1.954 (1.87), 2.071 (4.75), 2.088 (5.11), 2.135 (16.00), 2.388 (0.30), 2.616 (0.35), 2.695 (0.50), 3.085 (0.78), 3.394 (3.81), 7.294 (3.41), 7.300 (3.44), 7.310 (2.45), 7.413 (3.29), 7.632 (6.00), 7.647 (14.77), 7.662 (9.74), 7.665 (8.27), 7.677 (3.79), 7.680 (3.41), 8.842 (4.09).
実施例275
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.37), 1.792 (0.70), 1.800 (1.02), 1.818 (2.38), 1.835 (2.71), 1.853 (1.37), 2.022 (0.70), 2.032 (1.39), 2.041 (1.72), 2.049 (5.62), 2.070 (4.67), 2.072 (4.71), 2.076 (5.09), 2.093 (4.12), 2.117 (2.81), 2.134 (4.96), 2.155 (9.05), 2.237 (0.36), 2.284 (0.43), 2.362 (0.18), 2.636 (0.18), 3.587 (2.38), 3.654 (2.45), 7.254 (2.02), 7.269 (4.23), 7.283 (2.85), 7.355 (2.96), 7.370 (5.05), 7.384 (2.96), 7.436 (8.59), 7.439 (8.21), 7.452 (7.33), 7.455 (6.80), 7.468 (10.62), 7.475 (6.17), 7.477 (6.21), 7.486 (16.00), 7.490 (5.16), 7.543 (7.85), 7.548 (7.12), 7.561 (4.96), 7.566 (4.68), 8.663 (2.87), 8.674 (5.45), 8.686 (2.67).
実施例276
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(236mg、388μmol、エナンチオマー2、実施例285A)のジクロロメタン(3.0mL)中溶液に、TFA(657μL、8.53mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物177mg(純度100%、理論値の83%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.800 (1.03), 1.815 (2.52), 1.829 (2.74), 1.845 (1.38), 2.027 (0.69), 2.035 (1.39), 2.051 (6.12), 2.069 (5.24), 2.088 (2.40), 2.099 (2.00), 2.117 (3.32), 2.132 (5.50), 2.148 (5.66), 2.238 (0.37), 2.283 (0.33), 3.585 (2.21), 3.651 (2.02), 7.258 (1.88), 7.270 (3.56), 7.282 (2.45), 7.360 (2.37), 7.372 (3.84), 7.384 (2.29), 7.441 (8.20), 7.455 (7.11), 7.469 (8.21), 7.484 (16.00), 7.495 (4.67), 7.548 (5.71), 7.551 (5.48), 7.562 (4.01), 7.565 (3.91), 8.686 (3.02), 8.695 (5.74), 8.704 (2.88), 12.077 (1.33).
実施例277
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 1.51分; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.829 (0.40), 1.874 (0.82), 1.883 (1.18), 1.890 (1.90), 1.898 (2.80), 1.905 (2.37), 1.913 (2.80), 1.920 (2.63), 1.937 (1.64), 1.946 (2.11), 1.955 (1.34), 1.962 (2.15), 1.972 (3.71), 1.981 (2.35), 1.989 (3.43), 1.997 (2.66), 2.049 (2.83), 2.059 (3.89), 2.075 (4.72), 2.086 (2.77), 2.102 (3.03), 2.113 (2.77), 2.121 (3.45), 2.135 (4.67), 2.145 (4.69), 2.159 (4.40), 2.169 (3.85), 2.178 (3.42), 2.278 (0.75), 2.387 (0.30), 2.615 (0.24), 3.598 (2.01), 3.722 (2.08), 7.247 (0.41), 7.394 (0.44), 7.467 (3.00), 7.480 (14.90), 7.495 (16.00), 7.555 (7.51), 7.558 (7.44), 7.570 (5.29), 7.573 (5.31), 7.696 (2.72), 7.709 (6.63), 7.722 (12.22), 7.736 (13.62), 7.751 (4.23), 8.737 (3.79), 8.746 (7.33), 8.756 (3.77), 12.063 (3.78).
実施例278
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(+)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(184mg、287μmol、エナンチオマー2、実施例287A)のジクロロメタン(2.2mL)中溶液に、TFA(486μL、6.32mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物139mg(純度100%、理論値の82%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.47分; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.36), 1.232 (0.17), 1.830 (0.45), 1.876 (0.97), 1.884 (1.37), 1.891 (2.25), 1.899 (3.28), 1.907 (2.78), 1.914 (3.26), 1.922 (3.14), 1.938 (1.95), 1.948 (2.59), 1.957 (1.61), 1.964 (2.69), 1.975 (4.42), 1.983 (2.89), 1.991 (4.33), 1.999 (3.30), 2.050 (3.56), 2.061 (4.90), 2.066 (3.43), 2.077 (6.09), 2.088 (3.47), 2.104 (3.78), 2.114 (3.37), 2.122 (4.01), 2.136 (5.33), 2.147 (5.35), 2.152 (5.03), 2.161 (5.04), 2.170 (4.40), 2.180 (3.85), 2.281 (0.77), 2.387 (0.31), 2.616 (0.25), 3.325 (4.10), 3.601 (2.25), 3.724 (2.31), 7.118 (0.19), 7.247 (0.51), 7.396 (0.52), 7.467 (3.62), 7.483 (11.19), 7.498 (11.31), 7.557 (7.64), 7.561 (7.43), 7.572 (5.45), 7.575 (5.28), 7.696 (3.26), 7.709 (7.80), 7.722 (14.33), 7.737 (16.00), 7.751 (4.94), 8.739 (4.26), 8.748 (8.09), 8.758 (4.19), 12.062 (8.04).
実施例279
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.45), 1.232 (0.18), 1.371 (0.16), 1.785 (0.41), 1.797 (0.70), 1.809 (2.46), 1.817 (2.57), 1.824 (2.21), 1.832 (4.22), 1.847 (2.31), 1.863 (0.70), 2.025 (0.79), 2.043 (1.94), 2.052 (4.74), 2.057 (2.57), 2.062 (4.02), 2.070 (16.00), 2.077 (11.82), 2.080 (12.48), 2.095 (4.14), 2.099 (3.35), 2.110 (3.35), 2.128 (2.33), 2.154 (2.44), 2.299 (0.39), 2.387 (0.29), 2.521 (0.34), 2.615 (0.27), 3.388 (2.82), 3.539 (0.29), 3.576 (1.26), 3.586 (1.99), 3.597 (2.89), 3.608 (3.17), 3.618 (1.85), 3.665 (2.28), 3.675 (2.12), 7.279 (0.39), 7.342 (3.44), 7.345 (4.50), 7.355 (5.69), 7.357 (7.09), 7.360 (5.29), 7.389 (2.33), 7.404 (6.74), 7.409 (7.73), 7.417 (7.25), 7.429 (2.39), 7.478 (5.56), 7.492 (7.70), 7.555 (10.48), 7.566 (6.58), 7.570 (8.36), 8.707 (3.14), 8.716 (5.60), 8.726 (3.03), 12.080 (6.24).
実施例280
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
(−)−tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(188mg、286μmol、エナンチオマー2、実施例289A)のジクロロメタン(2.2mL)中溶液に、TFA(484μL、6.28mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物140mg(純度100%、理論値の81%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.57分; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.786 (0.41), 1.799 (0.79), 1.811 (2.56), 1.819 (2.97), 1.833 (4.47), 1.848 (2.43), 1.865 (0.72), 2.026 (0.76), 2.044 (1.92), 2.053 (4.55), 2.071 (16.00), 2.081 (13.66), 2.096 (4.73), 2.111 (3.63), 2.130 (2.70), 2.156 (2.87), 2.298 (0.47), 2.386 (0.22), 2.614 (0.20), 3.391 (3.10), 3.539 (0.31), 3.577 (1.37), 3.587 (2.26), 3.598 (3.23), 3.609 (3.59), 3.619 (2.09), 3.666 (2.65), 3.676 (2.45), 7.278 (0.44), 7.345 (4.72), 7.357 (7.31), 7.389 (2.62), 7.405 (7.34), 7.409 (8.25), 7.417 (7.84), 7.429 (2.59), 7.477 (8.39), 7.492 (11.72), 7.556 (12.90), 7.570 (9.71), 8.707 (3.63), 8.717 (6.58), 8.726 (3.55), 12.080 (13.05).
実施例281
(+)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(38mg、59μmol、エナンチオマー1、実施例290A)のジクロロメタン(1.0mL)中溶液に、TFA(100μL、1.30mmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物9mg(純度100%、理論値の25%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.55), 1.232 (1.37), 1.825 (0.38), 1.966 (2.96), 2.072 (4.00), 2.079 (4.99), 2.092 (5.37), 2.105 (8.11), 2.128 (11.23), 2.139 (14.79), 2.151 (15.29), 2.160 (16.00), 2.171 (11.89), 2.341 (0.60), 2.387 (0.49), 2.616 (0.55), 3.440 (0.93), 3.536 (0.44), 3.708 (6.36), 7.301 (5.26), 7.415 (4.77), 7.478 (9.92), 7.493 (13.42), 7.560 (10.14), 7.562 (9.70), 7.574 (7.34), 7.577 (7.07), 7.649 (0.55), 8.792 (7.56), 12.132 (4.16).
方法B:
実施例290Aに記載の方法に従って、(+)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(241mg、400μmol、実施例48A)から出発して、標題化合物を分画1として直接得た(相当するtert−ブチルエステルを単離せず)(34mg、純度100%、理論値の14%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 588/560 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.071 (0.24), 1.085 (0.75), 1.232 (0.38), 1.357 (0.72), 1.368 (0.31), 1.825 (0.35), 1.956 (1.60), 2.081 (4.26), 2.098 (4.30), 2.157 (7.33), 2.338 (0.36), 2.387 (0.36), 2.615 (0.42), 3.703 (3.89), 7.297 (3.26), 7.410 (2.92), 7.473 (11.97), 7.488 (16.00), 7.555 (7.89), 7.559 (7.36), 7.570 (5.57), 7.573 (5.29), 8.792 (4.04).
実施例282
(−)−5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
方法A:
tert−ブチル5−[({6−ブロモ−3−メチル−2−[(2H8)ピロリジン−1−イル]キノリン−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(20mg、31μmol、エナンチオマー2、実施例291A)のジクロロメタン(1.0mL)中溶液に、TFA(52μL、682μmol)を加え、混合物を室温で24時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しで、ジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法11)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物7mg(純度100%、理論値の40%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.78), 0.841 (0.28), 0.853 (0.58), 0.864 (0.25), 1.232 (2.98), 1.824 (0.24), 1.965 (1.80), 2.078 (2.77), 2.090 (3.00), 2.104 (4.61), 2.126 (5.66), 2.136 (7.73), 2.149 (8.42), 2.158 (9.21), 2.338 (0.40), 2.387 (0.34), 2.426 (0.43), 2.478 (0.57), 2.615 (0.40), 2.655 (0.45), 3.507 (0.69), 3.709 (3.84), 6.739 (0.25), 7.302 (3.16), 7.410 (2.83), 7.474 (11.76), 7.489 (16.00), 7.556 (7.66), 7.560 (7.21), 7.571 (5.50), 7.575 (5.26), 8.791 (4.57), 12.136 (0.40).
方法B:
実施例291Aに記載の方法に従って、(−)−tert−ブチル5−{[(6−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}−4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)ペンタノエート(241mg、400μmol、実施例49A)から出発して、標題化合物を分画1として直接得た(相当するtert−ブチルエステルを単離せず)(55mg、純度100%、理論値の23%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.071 (0.17), 1.231 (0.19), 1.357 (0.26), 1.825 (0.27), 1.964 (1.63), 2.076 (2.62), 2.099 (4.96), 2.118 (4.75), 2.130 (5.92), 2.153 (8.09), 2.339 (0.43), 2.387 (0.35), 2.615 (0.33), 3.708 (3.65), 7.300 (3.01), 7.414 (2.67), 7.474 (11.71), 7.489 (16.00), 7.556 (7.50), 7.560 (7.17), 7.571 (5.41), 7.574 (5.25), 8.790 (4.30).
実施例283
(−)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸塩酸塩(エナンチオマー1)
LC-MS (方法1): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.006 (0.51), 1.699 (0.22), 1.797 (0.88), 1.808 (1.38), 1.825 (2.64), 1.842 (2.97), 1.859 (1.76), 1.875 (0.81), 1.971 (16.00), 2.016 (1.20), 2.054 (6.83), 2.075 (5.25), 2.084 (4.69), 2.092 (3.14), 2.099 (3.96), 2.123 (3.41), 2.136 (3.36), 2.155 (1.81), 2.167 (1.04), 2.258 (3.04), 2.457 (0.43), 2.637 (0.27), 3.391 (1.40), 3.567 (9.59), 3.589 (5.02), 3.883 (6.69), 7.192 (0.27), 7.278 (3.55), 7.293 (2.99), 7.374 (3.48), 7.429 (0.87), 7.443 (9.54), 7.445 (8.90), 7.459 (7.85), 7.462 (7.11), 7.492 (5.89), 7.507 (4.80), 7.804 (2.56), 7.821 (2.63), 8.192 (0.78), 8.921 (3.10).
実施例284
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸塩酸塩(エナンチオマー2)
方法A:
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(200mg、367μmol、エナンチオマー2、実施例35)のジオキサン(2mL)中溶液にアルゴン下に、室温で4M塩化水素/ジオキサン溶液(460μL、1.89mmol)をゆっくり滴下し、、混合物を室温で16時間攪拌した。次に、生成固体を濾去し、真空乾燥した。標題化合物195mg(純度100%、理論値の89%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.49分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.36), -0.007 (1.38), 0.007 (0.75), 1.085 (0.25), 1.368 (1.02), 1.799 (0.66), 1.809 (1.07), 1.827 (2.10), 1.843 (2.36), 1.861 (1.33), 1.877 (0.54), 1.911 (0.37), 1.989 (13.81), 2.055 (5.55), 2.076 (4.32), 2.085 (3.94), 2.093 (2.67), 2.099 (2.82), 2.123 (2.59), 2.136 (2.33), 2.155 (1.09), 2.167 (0.49), 2.256 (2.66), 2.347 (2.35), 2.479 (0.87), 2.639 (0.16), 3.567 (16.00), 3.586 (1.74), 3.950 (5.56), 5.329 (0.39), 7.281 (2.32), 7.373 (2.16), 7.444 (8.14), 7.447 (7.62), 7.460 (6.83), 7.463 (6.17), 7.495 (3.99), 7.510 (3.54), 7.850 (3.33), 7.868 (3.51), 8.371 (2.22), 8.387 (2.08), 8.972 (2.46), 8.984 (4.49), 8.995 (2.33).
次に、標題化合物の一部をアセトニトリル/水から凍結乾燥させ、再度分析した。
LC-MS (方法1): Rt = 1.47分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.46), -0.007 (0.68), 0.007 (0.49), 1.086 (0.47), 1.143 (0.19), 1.368 (1.75), 1.795 (0.91), 1.806 (1.50), 1.824 (2.91), 1.840 (3.33), 1.858 (1.93), 1.874 (0.82), 1.962 (16.00), 2.015 (1.18), 2.053 (7.92), 2.074 (5.96), 2.082 (5.25), 2.091 (3.40), 2.098 (4.54), 2.118 (3.35), 2.123 (3.80), 2.135 (3.95), 2.153 (2.00), 2.165 (1.04), 2.248 (3.53), 2.363 (0.78), 2.637 (0.43), 3.679 (5.00), 3.839 (5.70), 7.277 (4.13), 7.292 (3.05), 7.361 (2.86), 7.375 (4.27), 7.389 (2.53), 7.442 (11.82), 7.445 (10.93), 7.458 (9.93), 7.461 (8.79), 7.491 (6.84), 7.506 (5.46), 7.786 (2.10), 8.063 (0.54), 8.875 (2.69).
方法B:
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(3.31g、6.08mmol、エナンチオマー2、実施例35)のジオキサン(33mL)中溶液に、室温で4M塩化水素/ジオキサン溶液(7.6mL、30.37mmol)をゆっくり滴下し、混合物を室温で4時間静置した。次に、生成固体を濾去し、水/アセトニトリルに取り、凍結乾燥して、第1の凍結乾燥物を得た。濾液を室温で終夜静置し、生成した沈殿を終夜濾去した。得られた沈殿を上記の凍結乾燥物と合わせ、混合物を水/アセトニトリルに取り、凍結乾燥させて、第2の凍結乾燥物を得た。標題化合物3.21g(純度100%、理論値の91%、ee99%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.47分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.73), 1.799 (0.90), 1.808 (1.47), 1.823 (3.13), 1.837 (3.31), 1.851 (1.89), 1.865 (0.77), 1.974 (16.00), 2.021 (1.18), 2.045 (3.16), 2.056 (7.95), 2.074 (5.59), 2.081 (4.92), 2.088 (2.71), 2.097 (3.16), 2.119 (3.61), 2.133 (3.29), 2.148 (1.72), 2.159 (0.86), 2.235 (3.75), 2.335 (3.01), 3.389 (0.71), 3.567 (3.96), 3.589 (3.99), 3.897 (5.37), 7.286 (3.18), 7.376 (2.64), 7.448 (10.89), 7.449 (10.57), 7.461 (9.38), 7.463 (8.90), 7.500 (5.06), 7.512 (4.82), 7.824 (2.61), 7.834 (2.66), 8.266 (0.69), 8.970 (3.38).
方法C:
(+)−tert−ブチル5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(6.50g、10.82mmol、エナンチオマー1、実施例292A)のジオキサン(70mL)中溶液に、室温で4M塩化水素/ジオキサン溶液(100mL、400mmol)をゆっくり滴下し、混合物を室温で6時間攪拌した。追加の4M塩化水素/ジオキサン溶液(40mL、40mmol)を滴下し、混合物を室温でさらに16時間攪拌した。HPLCによれば、1〜2%の反応物がまだ存在していたことから、混合物を超音波で1時間処理した。次に、ジイソプロピルエーテル(300mL)を混合物に徐々に加え、存在する固体を濾去し、ジイソプロピルエーテルで順次3回洗浄し(各回50mL)、次に60℃で真空乾燥した。標題化合物6.18g(純度100%、理論値の89%)を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.43), 0.007 (0.81), 1.030 (1.11), 1.042 (1.11), 1.086 (0.20), 1.368 (1.75), 1.595 (0.60), 1.797 (0.87), 1.808 (1.42), 1.825 (2.76), 1.842 (3.11), 1.859 (1.78), 1.877 (0.74), 1.971 (16.00), 2.016 (1.24), 2.047 (3.15), 2.055 (7.39), 2.076 (5.65), 2.084 (5.03), 2.093 (3.33), 2.099 (4.13), 2.120 (3.19), 2.124 (3.52), 2.136 (3.47), 2.155 (1.73), 2.167 (0.87), 2.251 (3.11), 2.457 (0.39), 2.637 (0.21), 3.567 (3.96), 3.589 (2.60), 3.682 (3.45), 7.278 (3.61), 7.291 (2.86), 7.375 (3.60), 7.443 (10.86), 7.446 (9.79), 7.459 (9.09), 7.462 (7.90), 7.493 (6.15), 7.508 (5.00), 7.821 (2.31), 8.219 (0.58), 8.924 (2.84).
実施例285
(−)−ナトリウム5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
[α]D 20 = -10.6°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, メタノール
LC-MS (方法1): Rt = 1.45分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.355 (2.06), 1.695 (1.15), 1.707 (2.06), 1.729 (4.57), 1.738 (3.79), 1.753 (5.65), 1.768 (3.60), 1.782 (2.15), 1.807 (3.30), 1.833 (4.04), 1.872 (16.00), 1.916 (2.99), 1.933 (3.03), 2.178 (13.86), 2.256 (0.54), 2.267 (0.63), 2.710 (0.42), 3.465 (2.14), 3.480 (3.21), 3.497 (2.73), 3.514 (1.48), 3.572 (12.27), 3.618 (3.97), 7.215 (2.22), 7.233 (5.04), 7.251 (3.56), 7.325 (2.98), 7.343 (5.56), 7.361 (3.60), 7.407 (8.57), 7.426 (8.75), 7.438 (4.80), 7.462 (6.70), 7.484 (11.36), 7.536 (6.50), 7.541 (5.90), 7.558 (3.81), 7.564 (3.51), 9.051 (2.89).
実施例286
(+)−ナトリウム5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(125mg、229μmol、エナンチオマー2、実施例35)の水(10mL)中懸濁液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(229μL、229μmol)を室温で加えた。混合物を超音波処理し、THF(2mL)と混合し、その時点で溶液が形成された。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物129mg(純度100%、理論値の99%、ee>99%)を得た。
[α]D 20 = +11.4°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, メタノール
LC-MS (方法1): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.354 (3.55), 1.366 (1.65), 1.701 (1.24), 1.710 (2.34), 1.731 (5.80), 1.743 (5.24), 1.748 (5.40), 1.758 (4.03), 1.770 (2.04), 1.823 (4.25), 1.832 (3.64), 1.841 (6.72), 1.867 (15.69), 1.907 (3.02), 1.925 (3.71), 1.940 (2.01), 2.163 (6.98), 2.245 (0.69), 2.268 (0.64), 3.489 (4.06), 3.567 (10.12), 3.600 (5.64), 3.611 (4.58), 7.223 (2.64), 7.236 (5.49), 7.248 (3.68), 7.332 (3.31), 7.345 (5.80), 7.357 (3.71), 7.413 (10.88), 7.426 (16.00), 7.439 (6.16), 7.466 (11.09), 7.481 (15.50), 7.542 (7.81), 7.545 (7.58), 7.556 (5.65), 7.560 (5.53), 8.942 (3.81), 8.952 (7.12), 8.961 (3.87).
実施例287
(−)−カリウム5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
[α]D 20 = -11.1°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, メタノール
LC-MS (方法1): Rt = 1.45分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.299 (0.67), 1.612 (0.45), 1.694 (2.98), 1.717 (3.05), 1.730 (2.65), 1.758 (2.16), 1.782 (2.10), 1.794 (1.32), 1.863 (12.88), 1.947 (0.70), 2.184 (16.00), 2.227 (1.36), 2.237 (1.34), 2.709 (0.40), 3.552 (11.72), 3.597 (2.67), 3.617 (2.06), 3.650 (0.84), 7.054 (0.49), 7.137 (0.50), 7.181 (2.23), 7.200 (1.66), 7.223 (0.61), 7.289 (1.71), 7.307 (3.07), 7.325 (1.86), 7.361 (2.90), 7.381 (2.64), 7.403 (4.69), 7.420 (5.12), 7.442 (3.90), 7.482 (2.93), 7.503 (2.19).
実施例288
(+)−カリウム5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
(+)−5−({[6−ブロモ−3−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(125mg、229μmol、エナンチオマー2、実施例35)の水(10mL)中懸濁液に、1Mカリウムtert−ブトキシド溶液(229μL、229μmol)を室温で加えた。混合物を超音波処理し、THF(2mL)と混合し、その時点で溶液が形成された。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。標題化合物137mg(純度100%、理論値の「102%」、ee>99%)を得た。
[α]D 20 = +11.3°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, メタノール
LC-MS (方法1): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (1.62), 1.354 (3.30), 1.366 (1.60), 1.683 (1.38), 1.692 (2.50), 1.707 (5.61), 1.712 (5.58), 1.724 (5.74), 1.733 (3.59), 1.748 (1.84), 1.758 (1.21), 1.764 (1.24), 1.781 (4.21), 1.790 (2.78), 1.798 (5.09), 1.808 (3.45), 1.825 (2.13), 1.870 (13.58), 1.916 (2.38), 2.182 (8.32), 2.263 (0.72), 3.438 (2.92), 3.450 (4.06), 3.461 (4.99), 3.472 (4.00), 3.574 (10.43), 7.221 (2.77), 7.233 (5.99), 7.246 (3.94), 7.330 (3.46), 7.342 (6.22), 7.354 (3.92), 7.410 (12.30), 7.417 (8.36), 7.423 (11.97), 7.469 (11.20), 7.483 (16.00), 7.543 (7.97), 7.546 (7.69), 7.557 (5.73), 7.561 (5.54), 9.146 (3.89), 9.155 (7.29), 9.164 (3.93).
実施例289
(+)−5−({[6−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−メチルキノリン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
LC-MS (方法26): Rt = 0.80分; MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.262 (0.43), 1.953 (1.11), 1.965 (0.97), 1.981 (0.52), 2.025 (0.71), 2.038 (0.82), 2.057 (1.02), 2.072 (1.08), 2.087 (0.84), 2.108 (0.48), 2.116 (0.44), 2.136 (0.57), 2.149 (0.66), 2.170 (0.63), 2.191 (1.16), 2.213 (7.96), 2.287 (0.88), 2.301 (1.65), 2.307 (1.08), 2.321 (1.76), 2.340 (0.84), 2.348 (0.58), 3.147 (1.27), 3.432 (1.19), 3.445 (0.50), 3.459 (2.36), 3.488 (1.21), 3.582 (0.42), 3.715 (0.43), 3.744 (16.00), 3.827 (0.57), 3.840 (0.51), 3.850 (0.47), 3.864 (0.42), 3.942 (0.56), 3.957 (0.88), 3.971 (0.57), 3.989 (0.59), 5.786 (0.50), 5.800 (1.00), 5.814 (0.52), 6.853 (1.55), 6.873 (1.58), 6.965 (0.71), 6.967 (0.71), 6.983 (1.56), 6.985 (1.54), 7.001 (0.96), 7.216 (1.85), 7.220 (1.39), 7.224 (0.68), 7.235 (1.67), 7.238 (1.56), 7.259 (0.89), 7.263 (0.94), 7.602 (0.82), 7.607 (0.89), 7.624 (1.77), 7.630 (2.19), 7.649 (0.42), 7.659 (3.62), 7.671 (2.06), 7.676 (1.81), 7.680 (1.92).
B.薬理効力の評価
当業者に公知の方法に従って、イン・ビトロおよびイン・ビボ試験によって本発明の化合物の薬理活性を示すことができる。下記の使用例は、本発明の化合物の生理作用を説明するものであるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
CRTH2:Tヘルパー2型細胞で発現される走化性因子受容体−相同分子
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO:ジメチルスルホキシド
DP:PGD2受容体
EC50:半数効果濃度
em.:発光
EP:PGE2受容体
ex.:励起
from:会社(入手先)
FCS:ウシ胎仔血清
FP:PGF2α受容体
HEPES:2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸
IC50:半数阻害濃度
IP:PGI2受容体
lit.:文献(参考文献)
MES:2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸
Pen/Strep:ペニシリン/ストレプトマイシン
PGD2:プロスタグランジンD2
PGE2:プロスタグランジンE2
PGF2α:プロスタグランジンF2α
PGI2:プロスタグランジンI2
TC:組織培養
TP:トロンボキサンA2受容体
Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
v/v:体積比(溶液の)
w/w:重量比(溶液の)
B−1.ヒトFP受容体活性阻害のイン・ビトロ試験
FP拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、FP発現CHEM1細胞(Millipore, HTS093C)におけるPGF2α誘発カルシウム流を用いた。384マルチタイタープレート(Greinerから、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたり完全培地30μL[DMEM F12、10%FCS、1.35mMピルビン酸ナトリウム、20mM HEPES、4mM GlutaMAX(商標)、2%重炭酸ナトリウム、1%Pen/Strep、1% 100倍非必須アミノ酸]中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をFluo−8 AMローディングバッファー[カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)、2mM CaCl2、6.3mMプロベネシド、5μM Fluo−8AM、0.0112%Pluronic(登録商標)]30μLに置き換え、37℃/5%CO2で30分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、カルシウムを含まないTyrode、2mM CaCl2、0.002% SmartBlock(CANDOR Bioscience GMBHから)で予め1:50希釈する。前希釈した物質溶液10μLをFluo−8を含む細胞に加え、37℃、5%CO2で10分間インキュベートする。カルシウムを含まないTyrode、2mM CaCl2、0.002%SmartBlock中の2nM(最終濃度)PGF2α 40μLを加えることでFP受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmでの蛍光を蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で120秒間測定することによって、カルシウム流出を求める。
FP受容体結合試験のため、改変MESバッファー、pH6.0中でHEK293細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドFP受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268510)。膜80μgを1nM [3H]−PGF2αと共に25℃で60分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節する。非特異的結合を1μMクロプロステノールの存在下で求める。[3H]−PGF2αの特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を10μMの濃度で、又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269(4):2632]。
この試験のため、改変Tris−HClバッファー、pH7.4中でCHO−K1細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドCRTH2受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268030)。膜4μgを1nM [3H]−PGD2と共に25℃で120分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を1μM PGD2の存在下で求める。[3H]−PGD2の特異的結合を決定するため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(1):347]。
この試験のため、改変HEPESバッファー、pH7.4中でChem−1細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドDP受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268060)。膜10μgを2nM [3H]−PGD2と共に25℃で120分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を1μM PGD2の存在下で求める。[3H]−PGD2の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で試験する[文献:Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7):1317;Sharif et al., Br. J.Pharmacol. 2000, 131(6):1025]。
この試験のため、改変MESバッファー、pH6.0中でHEK293細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドEP1受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268110)。膜14μgを1nM [3H]−PGE2と共に25℃で60分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を10μM PGE2の存在下で求める。[3H]−PGE2の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で試験する[文献:Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483(2):285;Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268(35):26767]。
この試験のため、改変MES/KOHバッファー、pH6.0中でHEK293細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドEP2受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268200)。25mg/mLの膜を4nM [3H]−PGE2と共に25℃で120分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を10μM PGE2の存在下で求める。[3H]−PGE2の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で試験する[文献:Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269(16):11873;Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340(2−3):227]。
この試験のため、改変MESバッファー、pH6.0中でHEK293細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドEP3受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268310)。膜3μgを0.5nM [3H]−PGE2と共に25℃で120分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を10μM PGE2の存在下で求める。[3H]−PGE2の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228(1):23]。
この試験のため、改変MESバッファー、pH6.0中でChem−1細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドEP4受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268420)。膜3μgを1nM [3H]−PGE2と共に25℃で120分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を10μM PGE2の存在下で求める。[3H]−PGE2の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130(8):1919]。
この試験のため、改変HEPESバッファー、pH6.0中でHEK293細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドIP受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268600)。膜15μgを5nM [3H]−イロプロストと共に25℃で60分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を10μMイロプロストの存在下で求める。[3H]−イロプロストの特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97(3):657;Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269(16):12173]。
この試験のため、改変Tris/HClバッファー、pH7.4中でHEK−293 EBNA細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドTP受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#285510)。膜18.4μgを5nM [3H]−SQ−29 548と共に25℃で30分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を1μM SQ−29548の存在下で求める。[3H]−SQ−29548の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261:3025;Hedberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245:786]。
DP作動作用及び拮抗作用に関して試験物質の特性決定を行うため、DP発現CHEM1細胞(Millipore、HTS091C)におけるPGD2誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたり完全培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、10%熱不活化FCS、1% 100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、0.25mg/mLジェネテシン(G418)、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLのに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。DP作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。DP拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約76nM(2×EC50、最終濃度)PGD2 20μLを加えることにより、FLIPR Tetra(登録商標)で、DP受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:T. Matsuoka et al.(2000) Science 287:2013−2017;S. Narumiya and G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108:25−30]。
EP1作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、EP1発現CHEM1細胞(Millipore、HTS099C)におけるPGE2誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたり完全培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、0.25mg/mLジェネテシン(G418)、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。EP1作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。EP1拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約6nM(2×EC50、最終濃度)PGE2 20μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でEP1受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:Y. Matsuoka et al.(2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:16066−16071;S. Narumiya and G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108:25−30;K. Watanabe et al.(1999) Cancer Res. 59:5093−5096]。
EP2作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、EP2発現CHEM9細胞(Millipore、HTS185C)におけるPGE2誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたりプレーティング培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、4mMグルタミン、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。EP2作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。EP2拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約22nM(2×EC50、最終濃度)PGE2 20μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でEP2受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:C. R. Kennedy et al.(1999) Nat.Med. 5:217−220;S. Narumiya and G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108:25−30;N. Yang et al.(2003) J. Clin. Invest. 111:727−735]。
EP3作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、EP3(スプライス変異株)発現CHEM1細胞(Millipore、HTS092C)におけるPGE2誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたりプレーティング培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、4mMグルタミン、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。EP3作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。EP3拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約2nM(2×EC50、最終濃度)PGE2 20μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でEP3受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:M. Kotani et al.(1995) Mol. Pharmacol. 48:869−879;M. Kotani et al.(1997) Genomics 40:425−434;T. Kunikata et al.(2005) Nat. Immunol. 6:524−531;S. Narumiya and G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108:25−30;F. Ushikubi et al.(1998) Nature 395:281−284]。
EP4作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、EP4発現CHEM1細胞(Millipore、HTS142C)におけるPGE2誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたりプレーティング培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、4mMグルタミン、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。EP4作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。EP4拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約26nM(2×EC50、最終濃度)PGE2 20μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でEP4受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:S. Narumiya and G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108:25−30;M. Nguyen et al.(1997) Nature 390:78−81;K. Yoshida et al.(2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:4580−4585]。
IP作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、IP発現CHEM1細胞(Millipore、HTS131C)におけるイロプロスト誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたりプレーティング培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、4mMグルタミン、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。IP作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。IP拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約106nM(2×EC50、最終濃度)イロプロスト20μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でIP受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:S. Narumiya et al.(1999) Physiol. Rev. 79:1193−1226;T. Murata et al.(1997) Nature 388:678−682;Y. Cheng et al.(2002) Science 296:539−541;C. H. Xiao et al.(2001) Circulation 104:2210−2215;G. A. Fitzgerald(2004) N. Engl. J. Med. 351:1709−1711]。
TP作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、TP発現CHEM1細胞(Millipore、HTS081C)におけるU46619誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたりプレーティング培地[DMEM、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、0.25mg/mLジェネテシン(G418)、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。用量応答曲線として試験物質を各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。TP作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。TP拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約88nM(2×EC50、最終濃度)U4661920μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でTP受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:S.Ali et al.(1993) J. Biol. Chem. 268:17397−17403;K. Hanasaki et al.(1989) Biochem. Pharmacol. 38:2967−2976;M. Hirata et al.(1991) Nature 349:617−620]。
マウス又はラットにおけるブレオマイシン誘発肺線維症は、広く用いられている肺線維症の動物モデルである。ブレオマイシンは、精巣腫瘍並びにホジキン及び非ホジキン腫瘍の治療のために腫瘍学において使われる糖ペプチド抗生物質である。これは腎臓で排出され、半減期は約3時間であり、細胞増殖抑制剤として、分裂サイクルの各種相に影響を及ぼす[Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44−50(1994)]。それの抗新生物効果は、DNAに対する酸化的傷害作用に基づくものである[Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81−94(1991)]。肺組織は、他の組織においてブレオマイシンの失活を生じさせるシステイン加水分解酵素をほんの少数しか含有していないため、ブレオマイシンに曝露されたときにとりわけリスクが高い。ブレオマイシン投与の後、動物は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を患い、その後に肺線維症を発症する。
マウス又はラットにおけるDQ12石英誘発肺線維症は、広く用いられている肺線維症の動物モデルである[Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292−301(2010)]。DQ12石英は、破壊又は粉砕のために高度に活性のある石英である。マウス又はラットにおいて、DQ12石英の気管内又は吸入投与は、肺胞のタンパク症を、その後に間質性肺線維症を生じる。動物に、DQ12石英の単回又は反復の気管内又は吸入点滴を行う。試験物質による動物の治療(強制栄養による、餌料又は飲料水への添加による、浸透圧ミニポンプを用い、皮下若しくは腹腔内注射による、又は吸入による)を、初回ケイ酸塩点滴の日に、又は治療的には3〜14日後に開始し、3〜12週の期間にわたり行う。試験終了後に、細胞含有量並びに炎症促進マーカー及び線維化促進マーカーを測定するための気管支−肺胞洗浄並びに肺機能の測定並びに肺線維症の組織学的評価を行う。
マウス及びラットにおいて、DQ12石英の気管内投与により、肺において炎症が生じる[Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292−301(2010)]。DQ12石英の点滴当日又はその翌日に、24時間〜7日間までの期間、動物を試験物質で治療する(強制栄養により、餌料又は飲料水への添加により、浸透圧ミニポンプを用いて、皮下若しくは腹腔内注射により、又は吸入により)。実験終了後に、細胞含有量並びに炎症促進マーカー及び線維化促進マーカーを測定するための気管支−肺胞洗浄を行う。
C57BL/6Jマウス60匹(Charles River、雄、8週齢)を無作為化し、等しい数で4群(マウス15匹/群)に分けた。群1は未処理健常対照群とし、群2〜4は肝線維症を患うマウスとした。CCl4/オリーブ油懸濁液(CCl4+オリーブ油、1+9体積比)50μLを、試験期間全体を通して3回/週(月曜日、水曜日及び金曜日)腹腔内投与することで、肝線維症を誘発した。CCl4は、毒物誘発肝線維症を誘発するための最も古く、最も広く使用されている物質である(Starkel and Leclercq, Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2011, 25, 319−333)。群2のCCl4処理マウスは疾患対照とし、それ以上の処置は全く行わず、群3のCCl4処理マウスは、最初に媒体で処理したので、媒体対照とした。群4のCCl4処理マウスは、式(I)の化合物処理群とした。群3の媒体溶液による経口処理及び群4の式(I)の化合物による経口処理を第1日に開始し、2週間の全試験期間にわたり1日2回(午前及び夕方)続けた。試験終了後、全ての動物を麻酔下に屠殺し、肝臓を摘出し、その後の組織学的処理及び分析のために4%緩衝ホルムアルデヒド溶液で固定した。そのために、全ての動物の肝臓検体をパラフィンに包埋し、厚さ3μmのパラフィン切片を作った。その後、全ての切片のパラフィンを除去し、Picro−Sirius Red(Waldeck、ドイツ)で染色して、肝線維症を確認した。Picro−Sirius Red染色は、組織中のコラーゲンの染色、従って線維症の染色の組織学的技術である。コンピュータに接続されたCarl Zeiss顕微鏡(Axio Observer)を用いて、走査Picro−Sirius Red染色肝臓切片を走査して、相当する画像を得た。切片を、倍率20倍及び光強度4.8Vで走査した。そうして得られた画像を次に、JPGフォーマットに変換し、ImageJソフトウェア(National Institute of Health, USA)によって赤色染色領域を定量した。結果を、Sirius red/単位面積として報告している。
マウス及びラットでの片側尿管結紮は、間質性腎線維症の広く使用される動物モデルである(Chevalier et al., Kidney Int. 2009, 75, 1145−1152)。尿の持続的蓄積の結果として、尿管の永久的閉塞によって、間質への炎症細胞浸潤増加、尿細管細胞死、及び腎実質の不可逆的喪失を生じる。5〜7日後、細胞外基質タンパク質の沈着増加のため、間質性線維症が生じる。体重20〜20gの成体雄C57Bl6Jマウス(Charles River Laboratories, Sulzfeld, ドイツ)にイソフルランによって麻酔を施し,その後、腹腔を開いた後、尿管を結紮し、結紮から下を遮断した。擬似手術を行った対照マウス(SHAM)では、腹腔を単に開いただけで、尿管は結紮しなかった。物質群の動物の実施例284からの化合物による処理(10及び30mg/kg経口(po)1日2回(bid))を、手術後に開始し、さらに10日間続けた。UUOから10日後、動物に麻酔を施し、放血によって屠殺した。その後、腎臓を摘出し、腎線維症を、炎症誘発マーカー及び線維化誘発マーカーの発現、及び腎臓組織の組織学的評価に基づいて評価した。結果を表3及び4に示している。
体重18〜20gの成体雌C57Bl6Jマウス(Charles River Laboratories, Sulzfeld、ドイツ)に、チャンバ中、イソフルラン(3体積%)で麻酔を施し、無菌リン酸緩衝生理食塩水70μLに溶かした結晶DQ12シリカ2.5mgで気管内処理した。未処理マウスには、同体積のリン酸緩衝生理食塩水を投与した。シリカ処理から10日後に、物質群の動物を20日間にわたり実施例35の化合物で処理した(10及び30mg/kg経口(po)、1日2回(bid))。シリカ投与から30日後、動物に、Temgesic(0.06mg/kg)の皮下注射と組み合わせたケタミン/メデトミジン(50mg/kg及び0.33mg/kg)の腹腔内注射によって麻酔を施し、放血によって屠殺した。その後、気管にカニューレを挿管し、動物の肺を氷冷リン酸緩衝生理食塩水0.5mLで3回洗浄した。その後、肺を摘出し、秤量し、ドライアイスでショック冷凍した。肺組織を均質化した後、ヒドロキシプロリンを、HPLCによって測定した[Paroni et al., Clin. Chem. 1992, 38, 407−411;カラム:Phenomenex Synergi Hydro RP 4μm 80A、75×4.6mm;勾配:溶離液A:水(6mL/Lトリエチルアミン、3mL/L酢酸)pH4.3;溶媒B:アセトニトリル;流量:1.3mL/分)。データは、群当たり動物8〜12引きの平均値±SEMである。統計解析は、対応のないステュデント検定によって行った。P値<0.05を有意と見なした。結果を表5に示してある。
注射後数回の注射若しくは非注射後足でのフォン・フライ試験を用いて、機械的アロディニアを調べる。
k=陽性/陰性応答のパターンの表値(Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 1994, 53, 56−63,添付書類、62ページ参照)
δ=刺激間の平均差(対数単位で)
測定値の平均及び標準偏差(SEM)を、各時間点での各処理群について求める。
本発明の化合物は、次のように医薬製剤に変換することができる。
組成:
本発明の化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、コーンスターチ(未変性)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF、Ludwigshafen、ドイツ)10mg及びステアリン酸マグネシウム2mg。
本発明の化合物、乳糖及びデンプンの混合物を、5%PVP水溶液(重量比)と共に造粒する。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用的な打錠プレスを用いて圧縮する(錠剤の形式については上記を参照)。プレスに用いられるガイド値は、15kNの押圧力である。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(キサンタンガム、FMCより、Pennsylvania、米国)400mg及び水99g。
Rhodigelをエタノール中に懸濁させ;本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5g及びポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
本発明の化合物をポリエチレングリコール及びポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで撹拌操作を続ける。
本発明の化合物を、飽和溶解度以下の濃度で、生理的に許容される溶媒(例えば、等張生理食塩水溶液、グルコース溶液5%及び/又はPEG400溶液30%)に溶かす。その溶液を無菌濾過し、無菌のパイロジェンフリー注入容器に分注する。
Claims (11)
- 下記式(I)の化合物並びに該化合物のN−オキサイド、塩、溶媒和物、N−オキサイドの塩、そしてN−オキサイド及び塩の溶媒和物。
Arはフェニルであり又はピリジルであり、
それは、各場合で同一又は異なって、フッ素、塩素、最大3個のフッ素で置換された(C1−C4)−アルキル、最大4個のフッ素で置換された(C3−C4)−シクロアルキル、最大3個のフッ素で置換された(C1−C2)−アルコキシ、又は最大3個のフッ素で置換された(C1−C2)−アルキルスルファニルによって、フェニルは最大4置換されていても良く、ピリジルは最大2置換されていても良く、又は当該フェニル又はピリジル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらの置換基は、それらが一緒になって、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成しているような形で互いに結合していても良く、
又は
フェニルは、フッ素によって最大5置換されていても良く、
Yは、結合又は下記式の基:
#1−X−(CR10AR10B)k−#2
であり、
#1は、炭素原子への結合箇所であり、
#2は、カルボキシル基への結合箇所であり、
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S(=O)m−又は−N(R11)−であり、
mは0、1又は2であり、
R11は水素又はメチルであり、
R10A及びR10Bは独立に水素、フッ素又はメチルであり、
又は
R10A及びR10Bがそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル基を形成しており、
kは1、2、3又は4であり、
R1は、ハロゲン、最大5個のフッ素で置換された(C1−C4)−アルキル、最大3個のフッ素で置換されたメトキシ、(トリフルオロメチル)スルファニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリル、エチニル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
シクロプロピル及びシクロブチルは、フッ素によって最大4置換されていても良く、
R2、R3及びR4は、独立に水素、ハロゲン又は最大3個のフッ素で置換されたメチルであり、
R5は、ハロゲン、5個のフッ素で置換された(C1−C4)−アルキル、最大3個のフッ素で置換されたメトキシ、ヒドロキシル、メチルスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、シアノ、エテニル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
シクロプロピル及びシクロブチルは、フッ素によって最大4置換されていても良く、
R6は、
−NR12R13であり、
R12は、水素又は(C1−C3)−アルキルであり、
R13は、(C1−C4)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキルであり、
(C3−C7)−シクロアルキルはフッ素によって最大4置換されていても良く、(C1−C4)−アルキルは、フッ素によって最大5置換されていても良く、又は(C3−C6)−シクロアルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはフェニルによってモノ置換されており、
フェニルは、フッ素によって最大3置換されていても良く、
又は、
窒素原子を介して結合しており、環員としてN、O、S、SO及びSO2の群からの1個のさらなる同一若しくは異なるヘテロ原子を含んでいても良い飽和若しくは部分的に不飽和の4〜8員単環式又は6〜10員二環式複素環であり、
前記4〜8員単環式及び6〜10員二環式複素環はそれぞれ、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C3)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていても良く、さらに、フッ素によって最大4置換されていても良く、
(C1−C4)−アルキルは、フッ素によって最大5置換されていても良く、又はヒドロキシル若しくはメトキシによってモノ置換されており、
R7A及びR7Bは独立に、水素又はメチルであり、
又は
R7A及びR7Bがそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル基を形成しており、
R8は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチル又はヒドロキシルであり、
R9は、水素又はメチルである。] - Arがフェニルであり、
フェニルがフッ素によって最大4置換されていても良く、又はフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシによって同一若しくは異なって最大3置換されていても良く、
Yが結合又は下記式の基:
#1−(CH2)n−#2
であり、
#1が炭素原子への結合箇所であり、
#2がカルボキシル基への結合箇所であり、
nが1、2又は3であり、
R1が臭素又はエチニルであり、
R2、R3及びR4がそれぞれ水素であり、
R5が塩素又はメチルであり、
R6が、−NR12R13であり、
R12が水素又はメチルであり、
R13が(C1−C4)−アルキルであり、
(C1−C4)−アルキルが、フッ素によって最大3置換されていても良く、又はフェニルによってモノ置換されていても良く、
又は
窒素原子を介して結合しており、環員としてN、O及びSの群からの1個のさらなる同一若しくは異なるヘテロ原子を含んでいても良い飽和若しくは部分的に不飽和の5〜7員の単環式若しくは7〜10員の二環式複素環であり、
前記5〜7員の単環式及び7〜10員の二環式複素環がそれぞれ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、イソプロピルの群から独立に選択される1個若しくは2個の置換基によって置換されていても良く、さらに、フッ素によって最大4置換されていても良く、
R7A、R7B、R8及びR9がそれぞれ水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。 - Arがフェニルであり、
フェニルが、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって同一又は異なって最大3置換されていても良く、
Yが下記式の基
#1−CH2CH2−#2
であり、
#1が炭素原子への結合箇所であり、
#2がカルボキシル基への結合箇所であり、
R1が臭素であり、
R2、R3、R4がそれぞれ水素であり、
R5がメチルであり、
R6が下記式の基
#3が分子の残りの部分への結合箇所であり、
R14がフッ素又はメチルであり、
R15がフッ素、メチル又はエチルであり、
R7A、R7B、R8及びR9がそれぞれ水素である、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。 - 請求項1〜3で定義の式(I)の化合物の製造方法であって、第1段階で、下記式(II)の化合物:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9及びArは上記で提供の定義を有し、
Tは、エステル保護基、特には(C1−C4)−アルキルである。]を、
[A]下記式(III)のアミン化合物:
次の段階で、
[B]アミン化合物(III)との反応後に得られた式(IV)の化合物:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9及びArは上記で提供の定義を有し、
Tはエステル保護基、特には(C1−C4)−アルキルである。]のエステル基Tを除去し、
そうして得られた式(I)の化合物:
- 疾患の治療及び/又は予防のための請求項1〜3のいずれか1項で定義の化合物。
- 特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性及び線維性の皮膚及び眼球の障害、並びに内臓の線維性障害の治療及び/又は予防方法で使用される、請求項1〜3のいずれか1項で定義の化合物。
- 特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性及び線維性の皮膚及び眼球の障害、並びに内臓の線維性障害の治療及び/又は予防用の医薬製造のための、請求項1〜3のいずれか1項で定義の化合物の使用。
- 1以上の不活性無毒性の薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて請求項1〜3のいずれか1項で定義の化合物を含む医薬。
- PDE5阻害剤、sGC活性化剤、sGC刺激剤、プロスタサイクリン類縁体、IP受容体作動薬、エンドセリン拮抗薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物及びピルフェニドンからなる群から選択される1以上の別の有効成分と組み合わせて請求項1〜3のいずれか1項で定義の化合物を含む医薬。
- 特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性及び線維性の皮膚及び眼球の障害、並びに内臓の線維性障害の治療及び/又は予防のための請求項8又は9に記載の医薬。
- 有効量の少なくとも一つの請求項1〜3のいずれか1項で定義の化合物、又は請求項8〜10のいずれか1項で定義の医薬を投与することによる、ヒト及び動物での特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性及び線維性の皮膚及び眼球の障害、並びに内臓の線維性障害の治療及び/又は予防方法。
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