KR20190138825A - 치환된 n-아릴에틸-2-아미노퀴놀린-4-카르복스아미드 및 그의 용도 - Google Patents

치환된 n-아릴에틸-2-아미노퀴놀린-4-카르복스아미드 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20190138825A
KR20190138825A KR1020197032878A KR20197032878A KR20190138825A KR 20190138825 A KR20190138825 A KR 20190138825A KR 1020197032878 A KR1020197032878 A KR 1020197032878A KR 20197032878 A KR20197032878 A KR 20197032878A KR 20190138825 A KR20190138825 A KR 20190138825A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fluorine
tert
methyl
substituted
butyl
Prior art date
Application number
KR1020197032878A
Other languages
English (en)
Inventor
하르트무트 베크
라이문트 카스트
마르크 마이닝호위스
한탈 퓌르스트너
티모 스텔펠트
클레멘스-예레미아스 폰 뷔흘러
리사 디에츠
미카엘라 바이를라인
요한나 안라르
한나 외리쎈
페터 호위프
외르크 뮐러
카롤리네 드뢰브너
옌스 나겔
Original Assignee
바이엘 악티엔게젤샤프트
바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 악티엔게젤샤프트, 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20190138825A publication Critical patent/KR20190138825A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 출원은 신규 치환된 N-아릴에틸-2-아미노퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독으로 또는 조합으로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 섬유화 및 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 N-아릴에틸-2-아미노퀴놀린-4-카르복스아미드 및 그의 용도
본 출원은 신규 치환된 N-아릴에틸-2-아미노퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체, 그의 제조 방법, 단독으로 또는 조합으로 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 섬유화 및 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
프로스타글란딘 F2알파 (PGF2α)는 아라키돈산의 유도체인 생물활성 프로스타글란딘 패밀리의 일부이다. A2 포스포리파제에 의한 막 인지질로부터의 방출 후, 아라키돈산은 시클로옥시게나제에 의해 프로스타글란딘 H2 (PGH2)로 산화되고, 이는 PGF 신타제에 의해 PGF2α로 추가로 전환된다. PGF2α는 또한 다른 프로스타글란딘 예컨대 PGE2 또는 PGD2로부터 효소적으로 보다 더 작은 비율로 형성될 수 있다 [Watanabe et al., J. Biol. Chem. 1985, 260,7035-7041]. PGF2α는 저장되지 않고, 합성 직후에 방출되며, 그 결과로서 그의 효과를 국소적으로 나타낸다. PGF2α는 불안정한 분자 (t1/2 <1분)이고, 이는 폐, 간 및 신장에서 효소적 수단에 의해 신속하게 재배열되어 불활성 대사물, 15-케토디히드로-PGF2α를 제공한다 [Basu et al., Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-110]. 15-케토디히드로-PGF2α는 혈장 중 비교적 많은 양으로, 또한 이후에는 생리학적 및 병리생리학적 둘 다의 조건 하에 소변에서 검출가능하다.
PGF2α의 생물학적 효과는 PGF2α 수용체 또는 FP 수용체로 지칭되는 다른 수용체의 막 상에서의 수용체의 결합 및 활성화를 통해 이루어진다. FP 수용체는 7개의 막횡단 도메인을 특징으로 하는 G 단백질-커플링된 수용체 중 하나이다. 인간 FP 수용체 뿐만 아니라, 마우스 및 래트의 FP 수용체를 클로닝하는 것이 또한 가능하다 [Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al., Prostaglandins 1994, 48, 31-41]. 인간에서, FP 수용체의 2종의 이소형인 FPA 및 FPB가 존재한다. FP 수용체는 PGF2α 뿐만 아니라 PGD2 및 PGE2가 나노몰 친화도로 그에 결합하기 때문에 프로스타노이드 수용체 중 가장 덜 선택성이다 [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. FP 수용체의 자극은 주로 포스포리파제 C의 Gq-의존성 활성화로 이어지며, 이는 칼슘의 방출 및 디아실글리세롤-의존성 단백질 키나제 C (PKC)의 활성화를 유발한다. 상승된 세포내 칼슘 수준은 미오신 경쇄 키나제 (MLCK)의 칼모듈린-매개 자극으로 이어진다. G 단백질 Gq에 대한 커플링 뿐만 아니라, G12/G13을 통해, FP 수용체는 또한 Rho/Rho 키나제 신호 전달 캐스케이드를 자극할 수 있고, 대안적으로는 Gi 커플링을 통해, Raf/MEK/MAP 신호전달 경로를 자극할 수 있다 [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538].
PGF2α는 수많은 생리학적 기능, 예를 들어 난소 기능, 배아 발생, 자궁내막에서의 변화, 자궁 수축 및 황체용해, 및 수축 및 출생의 유도에 수반된다. PGF2α는 또한 자궁내막의 상피 세포에서 합성되며, 이는 세포 증식을 자극한다 [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. 또한, PGF2α는 평활근 수축, 혈관 수축 및 기관지수축의 강력한 자극인자이고, 급성 및 만성 염증 과정에 수반된다 [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. 따라서, PGF2α의 안정한 대사물인 15-케토-디히드로-PGF2α가 류마티스 관절염, 건선성 관절증 및 골관절증을 앓는 환자에서 전신적으로 검출가능한 것으로 나타났다. 신장에서, PGF2α는 수분 흡수, 나트륨이뇨 및 이뇨에 수반된다. 눈에서, PGF2α는 안내압을 조절한다. 또한, PGF2α는 골 대사에서 중요한 역할을 한다: 프로스타글란딘은 골모세포 내로 무기 인산염의 나트륨-의존성 수송을 자극하고, 골모세포에서 인터류킨-6 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 방출을 촉진하며; 또한, PGF2α는 골모세포에 대한 강한 미토겐 및 생존 인자이다 [Agas et al., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29].
상승된 PGF2α/FP 수용체 활성은 또한 종양발생성 및 혈관신생 유전자, 예컨대 COX-2 [Sales et al., 2007, Endocrinology 148:3635-44], FGF-2 및 VEGF [Sales et al., 2010 Am J Pathol 176:431]의 상향조절을 초래하고, 이는 FP 수용체가 혈관 기능의 조절에 의해 자궁내막 종양 성장을 자극함을 나타낸다. 또한, FP 수용체는 자궁내막 상피 세포의 증식의 조절에 수반되고, 세포외 매트릭스에 대한 그의 부착 및 운동성에 영향을 미칠 수 있다. 상기 발견은 PGF2α/FP 수용체가 자궁내막 선암종에서 다인성 역할을 담당한다는 것을 시사한다 [Yang et al., 2013J Recept Signal Transduct, 33(1): 14-27].
핍지교세포 (OPC)의 전구체 세포에서 FP 수용체의 상승된 발현은 핍지교세포 및 활성 미엘린에 대한 손상에 대한 마커일 수 있다 [Soldan et al., Neurology 2015, 84]. 부검 후, MS 플라크의 가장자리 부근에서 OPC 상의 FP 수용체의 발현이 다발성 경화증 (MS)을 갖는 환자로부터의 조직에서 관찰되었다. 백색 뇌 물질의 대조군 샘플에서는 FP 수용체 발현이 발견되지 않았다. 이는 FP 수용체가 다발성 경화증의 병인에서 역할을 담당하는 것을 나타낸다 [Carlson et al., 2015, Mult. Sclerosis. 23 (11) 467-468].
뇌 손상은 프로스타글란딘, 특히 염증유발성 PGF2α의 상향조절, 및 FP 수용체의 과다활성화를 초래한다. 예를 들어, FP 수용체-결핍 마우스를 사용하고 FP 길항제 AL-8810으로 처리하여, 대뇌 동맥의 폐쇄 후에 유의한 신경보호 효과가 나타났다 [Kim et al., 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65].
또한, PGF2α-FP 수용체 활성화는 다양한 심혈관 기능장애 예컨대 심근 섬유증, 심근경색 및 고혈압에 수반되는 것이 밝혀졌다 [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1-7; Ding et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2012, 44, 1031-1039; Ding et al., J. Mol. Med., 2014, 6, 629-640].
따라서, PGF2α의 주요 대사물인 15-케토-디히드로-PGF2α는, 상승된 심혈관 위험을 갖는 살아있는 상태를 갖는 인간에서 [Helmersson-Karlquist et al., Eur Heart J 2015, 36, 238-243], 예를 들어 또한 흡연자 [Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181, 201-207], 비만 [Sinaiko et al., 2005 Circulation 111, 1985-1991], 제I형 당뇨병 [Basu et al., 2005, 28, 1371-1375] 및 제II형 당뇨병 [Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734]의 경우에 상승된다. [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol 2010, 1:1-7]. 또한, 중국 하위집단에서 유전자 다형성이 FP 유전자의 상승된 전사 및 상승된 혈관수축성을 초래하는 것으로 밝혀졌다 [Xiao et al., 2015, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 35:1687-1695].
또한, PGF2α 수용체 (FP)는 관절 장애 및 골 형태발생 단백질 (BMP)의 신호 캐스케이드의 조절에 관여하고 연골세포의 분화를 촉진한다 [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. PGF2α의 보다 안정한 유사체가 오에스트루스 동기화를 위해 및 인간 생식 기능에 영향을 주기 위해, 또한 녹내장의 치료를 위한 안압의 감소를 위해 개발되었다 [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. 후자의 적용에서, 관찰된 부작용은 예를 들어 보다 화학적으로 안정한 PGF2α 유사체, 예를 들어 라타노프로스트에 의한 모발, 예를 들어 속눈썹 성장의 자극이었다 [Johnston et al., Am J Ophthalmol 1997, 124-544-547]. FP 수용체의 유전자는 또한 두피 상의 인간 모낭에서 발현된다 [Khidhir et al., J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607]. 이러한 발견은 FP 수용체가 모발 성장의 조절에 수반되고, 또한 예를 들어 다모증과 같은 장애에 수반될 수 있음을 시사한다.
또한, 내장통 (월경곤란증)의 병인에서 신호 캐스케이드에서의 FP 수용체의 역할에 대한 우수한 설명이 존재한다. 따라서, 월경 통증은 월경 동안 PGF 방출의 속도와 가장 상관관계가 있다 (cf. Powell et al., Prostaglandins 1985, 29, 273-290; Dawood 및 Khan-Dawood, Am. J. Obstet. Gynecol. 2007, 196, 35.e1-35.e5; Hsia et al., Endocrinology 2011, 152, 2090-2099). 지금까지 말초적으로 매개된 염증성 통증에서 FP 수용체 신호전달 경로의 연관성에 대한 설명은 없었다. 본원에 제출된 데이터는 처음으로 이러한 놀라운 연관성을 나타낸다.
특발성 폐 섬유증 (IPF)을 갖는 환자에서, 안정한 PGF2α 대사물 15-케토디히드로-PGF2α가 혈장에서 유의하게 상승되고, 15-케토디히드로-PGF2α의 수준은 기능적 파라미터, 예를 들어 강제 폐활량 (FVC), 폐 내의 일산화탄소의 확산 거리 (DLCO) 및 6-분 보행 시험과 상호관련된다는 것이 밝혀졌다. 또한, 상승된 혈장 15-케토디히드로-PGF2α와 환자 사망율 사이의 관계가 검출되었다 [Aihara et al., PLoS One 2013, 8, 1-6]. 이에 따라, 자연 발생 실리카 분진에 의한 인간 폐 섬유모세포의 자극이 인간에서 만성 흡입의 경우에는 규폐증 및 결과적으로 폐 섬유증을 초래할 수 있고, PGF2α 합성의 유의한 상향조절을 야기하는 것으로 밝혀졌다 [O'Reilly et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288, L1010-L1016]. 마우스에서 블레오마이신-유도된 폐 섬유증에서, 녹다운에 의한 FP 수용체의 제거 (FP-/-)는 야생형 마우스에 비해 폐 섬유증의 뚜렷한 감소를 유도하였다 [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. FP -/- 마우스에서, 블레오마이신의 투여 후, 히드록시프롤린 함량의 유의한 감소 및 폐 조직 내의 섬유화유발 유전자의 감소된 유도가 관찰되었다. 또한, 야생형 마우스에 비해 FP-/-마우스에서 폐 기능이 뚜렷하게 개선되었다. 인간 폐 섬유모세포에서, PGF2α는 FP 수용체를 통해 증식 및 콜라겐 생산을 자극한다. 이는 섬유화유발 매개체 TGFβ와 독립적으로 일어나기 때문에, PGF2α/FP 수용체 신호전달 캐스케이드는 폐 섬유증의 개시에서 독립적인 경로를 구성한다 [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. 이러한 발견은 FP 수용체가 IPF의 치료를 위한 치료 표적 단백질임을 보여준다 [Olman, Nat. Med. 2009, 15, 1360-1361]. 섬유화 병변의 유도에 있어서의 PGF2α의 관여는 또한 심장 마우스 섬유모세포에서 [Ding et al., Int. J. Biochem. & Cell Biol. 2012, 44, 1031-1039], 경화증의 동물 모델에서 [Kanno et al., Arthritis Rheum. 2013, 65, 492-502] 및 무릎관절증을 갖는 환자의 활막세포에서 [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2070-2080] 나타났다.
따라서 FP 수용체는 병인 및/또는 진행이 염증성 사건 및/또는 증식성 및 섬유증식성 조직 및 혈관 재형성과 연관되어 있는, 다수의 장애, 손상 및 병리학적 병변에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다. 이들은 특히 폐, 심혈관계 또는 신장의 장애 및/또는 그에 대한 손상일 수 있거나, 또는 장애는 혈액 장애, 신생물성 질환 또는 또 다른 염증성 장애일 수 있다.
본 맥락에서 언급되어야 하는 폐의 염증성 및 섬유화 장애 및 그에 대한 손상은 특히 특발성 폐 섬유증, 류마티스 관절염과 연관된 간질성 폐 장애, 폐고혈압, 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 및 낭성 섬유증이다. FP 수용체가 수반되는 심혈관계의 장애 및 그에 대한 손상은, 예를 들어, 심근경색 후의 심부전과 연관되는 조직 병변이다. 신장애는, 예를 들어, 신기능부전 및 신부전이다. 혈액 장애의 예는 겸상 적혈구성 빈혈이다. 신생물 사건 과정에서 조직 분해 및 재형성의 예는 건강한 조직으로의 암 세포의 침습 (전이의 형성) 및 신생혈관화 (신혈관신생)이다. FP 수용체가 역할을 담당하는 다른 염증성 질환은 예를 들어, 관절증 및 다발성 경화증이다.
폐의 특발성 섬유증 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)은, 치료 없이 두면 진단 후 평균 2.5 내지 3.5년 내에 사망을 유발하는 진행성 폐 질환이다. 진단의 시점에서, 환자는 통상적으로 60세 초과이며, 남성이 여성보다 다소 더 빈번하게 이환된다. IPF의 발병은 잠행성이고, 숨가쁨 및 마른 간지러운 기침의 증가를 특징으로 한다. IPF는 특발성 간질성 폐렴 (IIP)의 군, 즉 임상적, 영상화 및 미세 조직 기준을 사용하여 특징화될 수 있는 다양한 중증도의 염증 및 섬유증을 특징으로 하는 폐 장애의 이종 군 중 하나이다. 이러한 군 내에서, 특발성 폐 섬유증은 그의 빈도 및 공격적 진행으로 인해 특히 중요하다 [Ley et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 183, 431-440]. IPF는 산발성 또는 유전성으로 발생할 수 있다. 아직, 원인은 알려지지 않고 있다. 그러나, 최근 수년간 폐포 상피의 만성 손상이 섬유화유발 시토카인/매개체의 방출에 이어서, 증가된 섬유모세포 증식 및 증가된 콜라겐 섬유 형성을 발생시켜, 반점형 섬유증 및 폐의 전형적인 벌집형 구조를 유발한다는 많은 지표가 있어 왔다 [Strieter et al.,Chest 2009, 136, 1364-1370]. 섬유화의 임상 후유증은 폐 조직의 탄성의 감소, 감소된 확산능 및 중증 저산소증의 발생이다. 폐 기능과 관련하여, 강제 폐활량 (FVC) 및 확산능 (DLCO)의 상응하는 악화가 검출될 수 있다. IPF의 필수적 및 예후적으로 중요한 동반이환은 급성 악화 및 폐 고혈압이다 [von der Beck et al., Der Pneumologe 2013, 10(2), 105-111]. 간질성 폐 장애에서의 폐 고혈압의 유병률은 10-40%이다 [Lettieri et al., Chest 2006, 129, 746-752; Behr et al., Eur. Respir. J. 2008, 31, 1357-1367]. 현재, 폐 이식을 제외하고는 IPF에 대한 어떠한 치유적 치료도 존재하지 않는다.
류마티스 관절염 (RA)은 만성 미란성 활막염을 특징으로 하는 진행성 전신성 자가면역 장애이다. 간질성 폐 장애 (ILD)는 RA의 가장 흔한 관절외 징후 중 하나이다 [Wells et al. Nat Rev Rheumatol 2014, 10, 728-739]. RA를 갖는 환자 중 약 10%는 임상적으로 증명된 간질성 폐 장애 (RA-ILD)를 가지며; 추가의 제3의 환자는 흉부의 CT 스캔에서 준임상 ILD를 보여준다. RA-ILD를 갖는 환자에 대한 사망률은 ILD를 갖지 않고 RA를 갖는 환자에 대한 사망률보다 3배만큼 높고, 이는 ILD 진단 후 단지 2.6년의 평균 기대 수명을 갖는 것이다 [Olson et al. Am J Respir Crit Care Med 2011 183, 372-378; Doyle et al. Chest 2014, 145(3), 454-463].
폐의 염증성 및 자가면역 장애는 다양한 환경적 촉발제 (특히 연기, 미세 분진, 화학적 자극제) 및 유전적 소인과 함께, RA-ILD의 발달 및 진행에서 중요한 역할을 담당한다 [Catrina et al. Nat Rev Rheumatol 2014, 10(11), 645-653].
폐고혈압 (PH)은, 치료하지 않고 두면, 진단 후 평균 2.8년 내에 사망을 유발하는 진행성 폐 질환이다. 정의하자면, 만성 폐고혈압의 경우에 평균 폐 동맥압 (mPAP)은 휴식시 >25mmHg 또는 운동 동안 >30mmHg (정상치 <20mmHg)이다. 폐고혈압의 병리생리상태는 폐 혈관의 혈관수축 및 재형성을 특징으로 한다. 만성 PH에서, 주로 비근육화 폐 혈관의 신생근육화가 존재하며, 이미 근육화된 혈관의 혈관 근조직의 원주가 증가한다. 이러한 폐 순환의 증가하는 폐쇄는 우심장에 대해 진행성 스트레스를 발생시켜, 우심장으로부터의 박출량을 감소시키고, 결국 우심부전을 초래한다 [M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. 특발성 (또는 원발성) 폐동맥 고혈압 (IPAH)은 매우 희귀한 장애인 반면, 속발성 폐 고혈압 (비-PAH PH, NPAHPH)은 매우 일반적이고, 후자는 현재 관상동맥 심장 질환 및 전신 고혈압 후 세 번째로 가장 흔한 심혈관 장애 군인 것으로 생각된다 [Naeije, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, 3]. 2008년 이래로, 폐고혈압은 각각의 병인에 따라 다양한 하위군으로의 다나 포인트 (Dana Point) 분류에 따라 분류된다 [D. Montana and G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, 197-206].
PH의 요법에서의 모든 진보에도 불구하고, 이 심각한 장애의 치유의 어떠한 가망도 아직 존재하지 않는다. 시중에서 입수가능한 표준 요법 (예를 들어 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제)은 삶의 질, 운동 내성 및 환자의 예후를 개선시킬 수 있다. 이들은 전신으로 투여되는 치료 성분이고, 혈관 긴장도를 조정함으로써 주로 혈류역학적으로 작용한다. 이들 의약의 적용성은 부작용 (그 중 일부는 심각한 것임) 및/또는 복잡한 투여 형태로 인해 제한된다. 환자의 임상적 상황을 구체적 단독요법에 의해 개선 또는 안정화시킬 수 있는 기간은 제한된다 (예를 들어 내성의 발생으로 인함). 결국 요법을 증량하고, 따라서 다수의 의약이 공동으로 주어져야 하는 조합 요법이 적용된다. 현재, 이들 표준 요법은 단지 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료에 대해서만 승인되어 있다. 속발성 형태의 PH, 예컨대 PH-COPD의 경우에, 이들 치료 성분 (예를 들어 실데나필, 보센탄)은 임상 연구에서 실패하였는데, 이는 비-선택적 혈관확장의 결과로서, 이들이 환자에서 동맥 산소 함량의 감소 (탈포화)를 유도하기 때문이다. 이에 대한 개연성 있는 이유는 비-선택적 혈관확장제의 전신 투여로 인한 불균질 폐 장애에서의 폐에서의 환기-관류 적응에 바람직하지 않은 영향을 미친다 [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].
신규 조합 요법은 폐고혈압의 치료를 위한 가장 유망한 미래의 치료 옵션 중 하나이다. 이와 관련하여, PH 치료를 위한 신규 약리학적 메카니즘의 발견은 특히 중요하다 [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. 특히 이미 시판 중인 치료 개념과 조합될 수 있는 이러한 신규 치료 접근법은 보다 효율적인 치료의 기반을 형성하고, 따라서 환자를 위한 큰 이점이 될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "폐고혈압"은 그들 각각의 병인에 따라 다나 포인트 분류에 따라 정의된 바와 같은 원발성 및 속발성 하위-형태 (NPAHPH) 둘 다를 포함한다 [D. Montana and G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, 197-206; Hoeper et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85-S96]. 이들은 특히 제1군 폐동맥 고혈압 (PAH)을 포함하며, 이는 특히 특발성 및 가족성 형태 (각각 IPAH 및 FPAH)를 포괄한다. 게다가, PAH는 또한 신생아의 지속성 폐고혈압, 및 콜라겐증, 선천성 전신 폐 단락 병변, 문맥 고혈압, HIV 감염, 특정 약물 및 의약 (예를 들어 식욕 억제제)의 섭취, 유의한 정맥/모세관 요소를 갖는 장애 예컨대 폐 정맥폐쇄성 장애 및 폐 모세혈관 혈관종증, 또는 다른 장애 예컨대 갑상선의 장애, 글리코겐 축적 질환, 고셔병, 유전성 모세혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식성 장애 및 비장절제술과 연관된 연관 폐동맥 고혈압 (APAH)을 포괄한다. 다나 포인트 분류의 제2군은 원인적 좌심장 장애, 예컨대 심실, 심방 또는 판막 장애를 갖는 PH 환자를 포함한다. 제3군은 폐 장애, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 간질성 폐 질환 (ILD), 폐 섬유증 (IPF) 및/또는 저산소혈증 (예를 들어 수면 무호흡 증후군, 폐포 저환기, 만성 고산병, 유전성 변형)과 연관된 폐고혈압의 형태를 포함한다. 제4군은, 예를 들어 근위 및 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄의 경우의 만성 혈전성 및/또는 색전성 장애 (CTEPH) 또는 비-혈전성 색전증 (예를 들어 종양 장애, 기생충, 이물의 결과로서)을 갖는 PH 환자를 포함한다. 사르코이드증, 조직구증 X 또는 림프관종증을 앓고 있는 환자에서와 같은 보다 덜 통상적 형태의 폐고혈압은 제5군에 요약되어 있다.
폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS)은 폐 이식 후의 만성 거부 반응이다. 폐 이식 후 처음 5년 이내에 모든 환자의 약 50-60%가 이환되고, 처음 9년 이내에 환자의 90% 초과가 이환된다 [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]. 질환의 원인은 규명된 바 없다. 이식 환자의 치료에서의 수많은 개선에도 불구하고, BOS 경우의 수는 지난 수년에 걸쳐 거의 변한 바 없다. BOS는 폐 이식에서 가장 중요한 장기간 합병증이고, 생존율이 다른 기관 이식에 대한 생존율보다 여전히 현저히 더 낮다는 사실에 대한 주요 원인으로 고려된다. BOS는 작은 호흡 통로에 주로 영향을 미치는 폐 조직에서의 변화와 연관된 염증성 사건이다. 보다 더 작은 호흡 통로의 상피 세포 및 상피하 구조의 손상 및 염증성 변화는, 상피의 비효율적 재생 및 이상 조직 복구로 인해, 과도한 섬유증식을 유발한다. 기관지의 반흔형성 및 최종적으로 그의 파괴 및 또한 작은 호흡기 통로에서의 육아 조직의 혈병 및 때때로 혈관 침범을 갖는 폐포가 존재한다. 진단은 폐 기능을 기준으로 한다. BOS에서, 수술후 측정된 2개의 최상의 값의 평균에 비해 FEV1이 악화된다. 현재, BOS의 어떠한 치유적 치료도 존재하지 않는다. 환자 중 일부는 강력한 면역억제 하에 개선을 나타내는데; 어떠한 반응도 나타내지 않는 환자는 지속적인 악화를 겪으며, 이로써 재이식이 필요하다.
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)은 폐기종 및/또는 만성 기관지염에 의해 유발되는 호흡의 폐쇄를 특징으로 하는, 서서히 진행되는 폐 질환이다. 질환의 첫 번째 증상은 일반적으로 인생에서 4번째 또는 5번째 10년 동안 나타난다. 삶의 그 후 수년간, 숨가쁨이 빈번하게 더욱 악화되며, 화농성 객담과 결합된 기침 및 숨참 (호흡곤란)까지 확장되는 협착성 호흡의 경우가 존재한다. COPD는 주로 흡연자의 질환이다: 흡연이 COPD의 모든 경우 중 90% 및 모든 COPD-관련 사망 중 80-90%의 원인이다. COPD는 큰 의학적 문제이며, 전세계적으로 6번째로 가장 빈번한 사망 원인을 구성하고 있다. 45세를 초과하는 인구 중 약 4-6%에서 이환된다. 호흡 기류의 폐쇄가 단지 부분적이고 일시적일지라도, COPD가 치유될 수 없다. 따라서, 치료의 목표는 삶의 질을 개선시키고, 증상을 완화하고, 급성 악화를 예방하고, 폐 기능의 진행성 장애를 늦추는 것이다. 지난 20 또는 30년에 걸쳐 거의 변한 바 없는 기존의 약물요법은 차단된 호흡 통로를 개방시키기 위해 기관지확장제를 사용하고, 특정 상황에서는 폐의 염증을 조절하기 위해 코르티코스테로이드를 사용하는 것이다 [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 269-280]. 담배 연기 또는 다른 자극제에 의해 유발된 폐의 만성 염증은 상기 질환을 발생시키는 장본인이다. 기초적 메카니즘은 폐의 염증 반응 동안 폐기종 및 기관지의 재형성을 유발하는 프로테아제 및 다양한 시토카인을 방출하는 면역 세포를 포함한다.
본 발명의 목적은 FP 수용체의 강력하고, 화학적으로 및 대사적으로 안정한 비-프로스타노이드 길항제이며, 특히 섬유화 및 염증성 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규 물질을 확인하고 제공하는 것이다.
WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1, WO 97/19926-A1 및 WO 2000/031038-A1은 특히 폐 및 중추 신경계 장애의 치료에 적합한 NK3 또는 이중 NK2 /NK3 길항제로서의 2-아릴퀴놀린-4-카르복스아미드를 개시한다. WO 2016/004035는 기능 장애 및 악성 갑상선 병변의 치료를 위해 작용할 수 있는 TSH 수용체 효능제로서의 2-아릴퀴놀린-4-카르복스아미드를 개시한다. WO 2000/064877은 특히 폐 및 중추 신경계의 다양한 장애의 치료를 위한 NK3 길항제로서 사용될 수 있는 퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체를 청구한다. WO 2004/045614-A1은 당뇨병의 치료를 위한 글루코키나제 리간드로서의 특정한 퀴놀린카르복스아미드가 기재되어 있다. WO 2006/094237-A2는 다양한 종류의 장애의 치료에 사용될 수 있는 시르투인 조절제로서의 퀴놀린 유도체가 개시되어 있다. WO 2011/153553-A2는 특히 신생물 장애의 치료를 위한 키나제 억제제로서의 다양한 비시클릭 헤테로아릴 화합물을 청구한다. EP 2 415 755-A1은 특히 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1)의 활성과 연관된 장애의 치료에 적합한 퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. WO 2013/074059-A2는 세포의 DNA 형질감염을 부스팅하기 위한 시토신 데아미나제의 억제제로서 작용할 수 있는 다양한 퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체를 설명한다. WO 2013/164326-A1은 호흡기 경로 장애의 치료를 위한 EP2 프로스타글란딘 수용체의 효능제로서의 N,3-디페닐나프탈렌-1-카르복스아미드를 개시한다. WO 2014/117090-A1은 메탈효소의 억제제로서 다양한 2-아릴퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. WO 2012/122370-A2는 자가면역 및 신생물 장애의 치료에 사용될 수 있는 퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체가 개시되어 있다. WO 2015/094912-A1은 특히 관절염 및 연관 상태의 통증의 치료를 위한 프로스타글란딘 EP4 수용체의 길항제로서 적합한 치환된 N,2-디페닐퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체를 개시한다. WO 2016/061280은 4-아미노-2-아릴퀴놀린 염기 구조를 갖는 단백질 티로신 포스파타제 조절제가 개시되어 있으며, 이는 특히 대사 장애, 당뇨병 및 심혈관 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서
Ar은 페닐이거나 또는 피리딜이고,
여기서 각 경우에 동일하거나 상이하게 플루오린, 염소에 의해, 최대 삼-플루오린-치환된 (C1-C4)-알킬, 최대 사-플루오린-치환된 (C3-C4)-시클로알킬, 최대 삼-플루오린-치환된 (C1-C2)-알콕시, 또는 최대 삼-플루오린-치환된 (C1-C2)-알킬술파닐에 의해 페닐은 최대 사치환될 수 있고, 피리딜은 최대 이치환될 수 있거나, 또는 여기서 페닐 또는 피리딜 기의 2개의 치환기는, 이들이 인접한 고리 원자에 결합되는 경우에, 이들이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 기를 형성하도록 임의로 서로 결합되거나,
또는
여기서 페닐은 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
Y는 결합 또는 하기 화학식의 기이고,
#1-X-(CR10AR10B)k-#2
여기서
#1은 탄소 원자에 대한 부착 부위이고,
#2은 카르복실 기에 대한 부착 부위이고,
X는 결합, -CH2-, -O-, -S(=O)m- 또는 -N(R11)-이고, 여기서
m은 0, 1 또는 2이고,
R11은 수소 또는 메틸이고,
R10A 및 R10B는 독립적으로 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R10A 및 R10B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고,
k는 1, 2, 3 또는 4이고,
R1은 할로겐, 최대 오-플루오린-치환된 (C1-C4)-알킬, 최대 삼-플루오린-치환된 메톡시, (트리플루오로메틸)술파닐, 펜타플루오로술파닐, 트리메틸실릴, 에티닐, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
여기서 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 최대 삼-플루오린-치환된 메틸이고,
R5는 할로겐, 최대 오-플루오린-치환된 (C1-C4)-알킬, 최대 삼-플루오린-치환된 메톡시, 히드록실, 메틸술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, 시아노, 에테닐, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
여기서 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
R6은 -NR12R13이거나
여기서
R12는 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
R13은 (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬이고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고, (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 오치환되거나, 또는 (C3-C6)-시클로알킬, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 페닐에 의해 일치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있음,
또는
포화 또는 부분 불포화 4- 내지 8-원 모노시클릭 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클이며, 이는 질소 원자를 통해 부착되고 고리원으로서 N, O, S, SO 및 SO2의 군으로부터의 1개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고,
여기서 4- 내지 8-원 모노시클릭 및 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클은 각각 (C1-C4)-알킬, 히드록실, 옥소, (C1-C3)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노카르보닐, 모노메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 추가적으로 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 오치환되거나 또는 히드록실 또는 메톡시에 의해 일치환될 수 있고,
R7A 및 R7B는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나,
또는
R7A 및 R7B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고,
R8은 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 히드록실이고,
R9는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 (I)에 의해 포괄되며 이하에 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 및 화학식 (I)에 의해 포괄되며 작업 실시예로서 이하에 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 (화학식 (I)에 의해 포괄되며 이하에 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 경우)이다.
본 발명의 화합물은 마찬가지로 화학식 (I)의 화합물의 N-옥시드 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명과 관련하여 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단리, 정제 또는 저장에 사용될 수 있는 염이 또한 포괄된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 아연 염 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, DIPEA, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 콜린 (2-히드록시-N,N,N-트리메틸에탄아미늄), 프로카인, 디시클로헥실아민, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 아르기닌, 리신 및 1,2-에틸엔디아민으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 벤조산 및 엠본산의 염을 포함한다.
본 발명과 관련하여 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명의 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정한 형태의 용매화물이다. 본 발명과 관련하여 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태로, 즉 배위 이성질체의 형태로 또는 다르게는, 적절한 경우에, 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것들을 포함한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터, 공지된 방식으로 입체이성질체적으로 단일 구성성분을 분리하는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 분리 상의 HPLC 크로마토그래피를 사용하는 것이 바람직하다. 중간체 또는 최종 생성물로서의 카르복실산의 경우에, 분리는 대안적으로 또한 키랄 아민 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 통해 가능하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 키랄 중심의 절대 배위와 관련하여 해당 화합물이 95% 초과, 바람직하게는 98% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 존재하는 효과인 것으로 이해되어야 한다. 거울상이성질체 과잉률, ee는 여기서 하기 화학식을 사용하는 키랄 상 상의 HPLC 분석 크로마토그램의 평가에 의해 계산된다.
Figure pct00002
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 여기서 이해된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 것, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 예컨대, 특히, 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것들은, 예를 들어, 체내 작용 메카니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사를 위해 유익할 수 있으며; 그의 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도 때문에, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이 목적을 위해 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소로 이어질 수 있고; 따라서, 본 발명의 화합물의 이러한 변형은 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 방법, 예를 들어 하기 추가로 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 절차에 의해, 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 추가적으로 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포괄한다. 용어 "전구약물"은 여기서 이들 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 신체 내에 존재하는 동안, 예를 들어 대사성 또는 가수분해성 경로에 의해, 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭하다.
본 발명은 전구약물 특히 화학식 (I)의 본 발명의 카르복실산의 가수분해성 에스테르 유도체를 포함한다. 이들은 생리학적 매질 중에서, 이후 기재되는 생물학적 시험의 조건 하에 및 특히 생체내 효소적 또는 화학적 경로에 의해, 주로 생물학적으로 활성인 화합물로서의 유리 카르복실산으로 가수분해될 수 있는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. 이 종류의 바람직한 에스테르는 화학식 (IV)의 (C1-C4)-알킬 에스테르이며, 여기서 알킬 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 메틸, 에틸 또는 tert-부틸 에스테르가 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 하기와 같이 정의된다:
표현 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 예를 들어 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 나타낸다.
표현 "C1-C4-알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 단일불포화 1가 히드로카르빌 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 또는 그의 이성질체를 나타낸다.
표현 "C3-C7-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자 ("C3-C7-시클로알킬")를 갖는 포화 1가 모노- 또는 비시클릭 히드로카르빌 고리이다. C3-C7-시클로알킬 기는 예를 들어 모노시클릭 히드로카르빌 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기이다.
표현 "C1-C3-알콕시"는 화학식 (C1-C3-알킬)-O-의 직쇄 또는 분지형 포화 1가 기를 나타내며, 여기서 표현 "C1-C3-알킬"은 상기에 정의된 바와 같고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시 기 또는 그의 이성질체이다.
본 발명의 문맥에서 표현 "4- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로사이클"은 총 4 내지 8개의 고리 원자를 갖고 N, O, S, SO 및 SO2의 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 나타내며, 이는 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 1개의 고리 질소 원자 및 임의로 N, O 및 S의 군으로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 헤테로시클로알킬이 바람직하다. 1개의 고리 질소 원자를 갖는 5-, 6 또는 7-원 헤테로시클로알킬이 특히 바람직하다. 예를 들어, 하기가 언급될 수 있다: 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 1,1-디옥시도티올라닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,2-옥사지나닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일 및 3,6-디히드로-2H-1,2-옥사진-2-일. 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 1,2-옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,2-옥사지나닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일 및 3,6-디히드로-2H-1,2-옥사진-2-일이 바람직하다. 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제파닐이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥의 표현 "6- 10-원 비시클릭 헤테로사이클"은 총 6 내지 10개의 고리 원자를 갖고 N, O, S, SO 및 SO2의 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 나타내며, 이는 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 1개의 고리 질소 원자 및 임의로 N, O 및 S의 군으로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 7 내지 10-원 헤테로시클로알킬이 바람직하다. 본 발명의 문맥에서 비시클릭 스피로시클릭 헤테로시클릴 라디칼은 "비시클릭 헤테로사이클" 정의에 의해 포괄된다. 바람직한 예는 하기를 포함한다: 아자비시클로 [3.1.1]헵트-3-일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 옥타히드로-2H-이소인돌-2-일 및 5-아자스피로[2.5]옥트-5-일.
표현 "C1-C2-알킬술파닐"은 화학식 (C1-C2-알킬)-S-의 직쇄 또는 분지형 포화 1가 기를 나타내며, 여기서 표현 "C1-C2-알킬"은 상기에 정의된 바와 같고, 예를 들어 메틸술파닐 또는 에틸술파닐 기이다.
본 발명의 문맥의 옥소 치환기는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착된 산소 원자이다.
본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1개의 치환기 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1개의 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
Ar은 페닐이고,
여기서 페닐은 플루오린으로 최대 사치환되거나 또는 동일하거나 상이하게 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
Y는 결합 또는 하기 화학식의 기이고
#1-(CH2)n-#2
여기서
#1은 탄소 원자에 대한 부착 부위이고,
#2은 카르복실 기에 대한 부착 부위이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
R1은 브로민 또는 에티닐이고,
R2, R3 및 R4는 각각 수소이고,
R5는 염소 또는 메틸이고,
R6은 -NR12R13이거나
여기서
R12는 수소 또는 메틸이고,
R13은 (C1-C4)-알킬이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린으로 최대 삼치환되거나 또는 페닐에 의해 일치환될 수 있음,
또는
포화 또는 부분 불포화 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클이며, 이는 질소 원자를 통해 부착되고 고리원으로서 N, O 및 S의 군으로부터의 1개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고,
여기서 5- 내지 7-원 모노시클릭 및 7- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클은 각각 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 이소프로필의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 추가적으로 플루오린으로 최대 사치환될 수 있고,
R7A, R7B, R8 및 R9는 각각 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
Ar은 페닐이고,
여기서 페닐은 동일하거나 상이하게 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
Y는 하기 화학식의 기이고
#1-CH2CH2-#2
여기서
#1은 탄소 원자에 대한 부착 부위이고,
#2은 카르복실 기에 대한 부착 부위이고,
R1은 브로민이고,
R2, R3, R4는 각각 수소이고,
R5는 메틸이고,
R6은 하기 화학식의 기이고
Figure pct00003
여기서
#3은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 부위이고,
R14는 플루오린 또는 메틸이고,
R15는 플루오린, 메틸 또는 에틸이고,
R7A, R7B, R8 및 R9는 각각 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 특정한 실시양태는
R1은 브로민이고,
R2, R3 및 R4는 각각 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R5는 메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R6은 하기 화학식의 기이고
Figure pct00004
여기서
#3은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 부위이고,
R14는 플루오린 또는 메틸이고,
R15는 플루오린, 메틸 또는 에틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R6은 피롤리딘인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Y는 하기 화학식의 기이고
#1-CH2-#2
여기서
#1은 탄소 원자에 대한 부착 부위이고,
#2은 카르복실 기에 대한 부착 부위인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Y는 하기 화학식의 기이고
#1-CH2CH2-#2
여기서
#1은 탄소 원자에 대한 부착 부위이고,
#2은 카르복실 기에 대한 부착 부위이고,
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
Ar은 페닐이고,
여기서 페닐은 동일하거나 상이하게 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 최대 삼치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R1은 브로민이고,
R2, R3, R4는 각각 수소이고,
R5는 메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R7A, R7B, R8 및 R9는 각각 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에 명시된 개별 라디칼의 정의는, 명시된 라디칼의 각각의 조합과는 독립적으로, 원하는 경우 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 또한 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
바람직하게, 특히 바람직하게 및 매우 특히 바람직하게 언급된 라디칼 정의는 화학식 (I)의 화합물 및 상응하게는 모든 중간체 둘 다에 적용된다.
본 발명은 추가로, 화학식 (I)의 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이며,
화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00005
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R7A, R7B, R8, R9 및 Ar은 상기 주어진 정의를 갖고,
T는 에스테르 보호기, 특히 (C1-C4)-알킬임;
제1 단계 [A]에서
화학식 (III)의 아민 화합물과 반응시키고,
Figure pct00006
여기서 R6은 상기 주어진 정의를 가짐;
후속 단계 [B]에서
아민 화합물 (III)과의 반응 후에 단계 [A]로부터 수득된 화학식 (IV)의 화합물의 에스테르 라디칼 T를 분리시키고,
Figure pct00007
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 및 Ar은 상기 주어진 정의를 갖고,
T는 에스테르 보호기, 특히 (C1-C4)-알킬임;
따라서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 임의로 분리시키고/거나 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다:
Figure pct00008
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 및 Ar는 상기 주어진 정의를 가짐.
단계 [A]: (II) + (III) → (IV)는 친핵성 치환 반응을 통해 실시할 수 있다.
친핵성 치환 반응은 바람직하게는 과잉의 아민 화합물에 의해 및 임의로 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 리튬 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 알칼리 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 또는 유기 아민 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,8-디아자비사이클[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)를 포함한다. N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 +110℃에서 대한 +90℃에, 일반적으로 30℃ 내지 +130℃의 온도 범위 내에 수행된다.
공정 단계 [A]를 위한 불활성 용매는 예를 들어 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로필 알콜과 tert-부탄올, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 마찬가지로, 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 부탄올 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 [B]의 에스테르 보호기 T의 분리: (IV) → (I)는 통상적인 방법에 의해, 불활성 용매 중 에스테르를 산 또는 염기로 처리함으로써, 후자 변이체에서 초기에 형성된 카르복실산의 염을 산에 의한 후속 처리에 의해 유리 카르복실산으로 전환시켜 수행한다. tert-부틸 에스테르의 경우에, 에스테르 절단은 바람직하게는 산에 의해 실시한다. 메틸 및 에틸 에스테르는 바람직하게는 염기를 사용하여 절단한다. 벤질 에스테르는 대안적으로 또한 적합한 촉매, 예를 들어 활성탄 상 팔라듐의 존재 하에 수소화 (가수소분해)에 의해 절단할 수 있다. 실릴 에스테르는 산 또는 플루오라이드, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해 절단할 수 있다.
이들 반응에 적합한 불활성 용매는 물 및 에스테르 절단에 통상적인 유기 용매이다. 이들은 특히 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 다른 용매 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 동등하게 가능하다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우에, 물과 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올 및/또는 에탄올의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 각 경우에 무수 조건 하에, 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우에 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하고, 염화수소와의 반응의 경우에 1,4-디옥산을 사용하는 것이 바람직하다.
가수분해 반응에 적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 이들은 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 환경설정은 수성 수산화리튬 용액 또는 수산화나트륨 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
에스테르 가수분해를 위한 적합한 산은 일반적으로 황산, 염화수소/염산, 브로민화수소/브로민화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산, 또는 그의 혼합물이고, 임의로 물의 첨가를 포함한다. 염화수소 또는 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 바람직하다.
에스테르 절단은 일반적으로 -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +80℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 염기 또는 산으로부터 유래되는 그의 상응하는 염으로 전환할 수 있다. 산성 염 (산 부가염)은 강산, 예컨대 무기 산 염산 또는 황산의 첨가에 의해 상응하는 산 부가염, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다. 바람직한 산성 염은 염산의 염이다. 디옥산 중 염산의 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 해당 산성 염은 또한, 먼저 에스테르 기 T를 분리하고 계내에서 해당 염을 직접적으로 형성함으로써, 즉 유리 카르복실산의 단리 없이, 강산, 예컨대 무기 산 염산 또는 황산의 첨가에 의해 화학식 (IV)의 에스테르 화합물로 제조될 수 있다. 산에 의한 분리에 관한 바람직한 에스테르 기 T는 tert-부틸이다.
통상적인 염기로부터 유도된 화학식 (I)의 화합물의 염은 예를 들어, 염기, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 용액의 첨가에 의해 화학식 (I)의 화합물로 제조될 수 있다. 수성 히드록시드 용액 (예를 들어 수산화나트륨 용액을)을 사용하는 것이 바람직하다. 수성 히드록시드 용액 (예를 들어 수산화칼륨 용액)은 또한 물 또는 수용액으로 유기 용매 (예를 들어 THF 중 칼륨 tert-부톡시드 용액)에 용해된 유기금속 화합물을 혼합함으로써, 계내에서 생성될 수 있다. 해당 염기-유래 염은 또한 먼저 에스테르 기 T를 분리하고 계내에서 해당 염을 직접적으로 형성함으로써, 즉, 유리 카르복실산의 단리 없이, 염기, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 용액의 첨가에 의해 화학식 (IV)의 에스테르 화합물로 제조될 수 있다. 염기에 의한 분리에 관한 바람직한 에스테르 기 T는 메틸 및 에틸 기이다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (V)의 카르보닐 클로라이드와 화학식 (VI)의 아민 화합물을 반응시키고, 임의로 보조 염기를 사용하여 본 발명의 화학식 (II)의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00009
여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 주어진 정의를 가짐
Figure pct00010
여기서 R7A, R7B, R8, R9 및 Ar은 상기 주어진 정의를 갖고,
T는 에스테르 보호기, 특히 (C1-C4)-알킬임
Figure pct00011
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R7A, R7B, R8, R9 및 Ar은 상기 주어진 정의를 갖고,
T는 에스테르 보호기, 특히 (C1-C4)-알킬임.
반응 (V) + (VI) → (II)는 바람직하게는 통상의 보조 염기, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, DIPEA, N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피페리딘 (NMP), 피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 소듐 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨의 존재 하에 수행된다. DIPEA를 염기로 사용하는 것이 바람직하다.
언급된 커플링 반응을 위한 불활성 용매는 - 사용된 방법에 따라 -예를 들어 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 극성 비양성자성 용매 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 부티로니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP) 또는 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알콜이다. 이러한 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 커플링은 일반적으로 0℃ 내지 +130℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
적합한 에스테르 보호기 T는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 모든 보호기, 예를 들어 적합하게 치환된 메틸, 예컨대 메틸티오메틸 (MTM), 테트라히드로피라닐 (THP), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 벤질옥시메틸 (BOM), 페나실 및 N-프탈이미도메틸, 적합하게 2-치환된 에틸, 예컨대 4-메틸페닐술포닐에틸 (TSE), 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸 및 2-(2'-피리딜)에틸 (PET), 알릴, 벤질, 적합하게 치환된 벤질, 예컨대 디페닐메틸 (DPM), 비스(오르토-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, 4-브로모벤질, 4-메톡시벤질 (PMB), 피페로닐 및 적합하게 치환된 실릴, 예컨대 트리에틸실릴 (TES), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 및 디-tert-부틸메틸실릴 (DTBMS)이고; 본 발명에 따른 방법에서 사용된 에스테르 보호기 T는 특히 및 바람직하게는 (C1-C4)-알킬이다.
각 치환 패턴에 따라, 화학식 (V)의 화합물은, 문헌 (J. Med. Chem. 2005, 48 (10), 3564-3575)으로부터 공지된 방법과 유사하게, 산 무수물 (VIII)과의 아실화 반응에서 화학식 (VII)의 이사틴 유도체를 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 수득한 다음, 이어서 수산화나트륨 용액과의 재배열 반응에서 후자를 반응시켜 화학식 (X)의 카르복실산을 수득함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (VII)의 이사틴 유도체는 또한 중간체 (IX)의 단리 없이, 산 무수물 (VIII)과의 반응에 의해 화학식 (X)의 카르복실산으로 직접적으로 전환할 수 있다. 이어서, 화학식 (XI)의 산 클로라이드는 예를 들어 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 화학식 (X)의 카르복실산으로부터 수득될 수 있다 (반응식 1).
반응식 1:
Figure pct00012
[상기 명시된 바와 같은 R1, R2, R3, R4 및 R5; a) ΔT, 예를 들어 밤새; b) ΔT, 예를 들어 1-3 h; c) NaOH, ΔT; d) POCl3 또는 SOCl2, ΔT].
화학식 (VI)의 화합물은, 각각의 치환 패턴에 따라, 예를 들어, 하기 반응식 2 내지 8에 및 각각의 실시예의 실험에 기재된 합성 경로에 의해, 및 문헌으로부터 공지된 합성 방법과 유사하게 제조될 수 있다:
반응식 2 (Y = #1-(CH2)n-#2 (n = 0, 1, 2, 3) (VI-1)인 경우).
Figure pct00013
[알킬 = 메틸, 에틸; Ar = 치환된 페닐, 치환된 피리딜; T = 에스테르 보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, tert-부틸; n = 0, 1, 2, 3; a): n = 0인 경우: 디-tert-부틸 디카르보네이트, LDA, -78℃; n = 1인 경우: tert-부틸 브로모아세테이트, LDA 또는 LiHMDS, -78℃; n = 2인 경우: tert-부틸 3-브로모프로파노에이트, LDA 또는 LiHMDS, -78℃; 또는 tert-부틸 아크릴레이트, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨; n = 3인 경우: tert-부틸 4-브로모부타노에이트, LDA, -78℃ b): H2, 라니 니켈 또는 PtO2. LDA = 리튬 디이소프로필아미드; LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드].
반응식 3 (R8 = 플루오린 (VI-2), 히드록실 (VI-3)인 경우).
Figure pct00014
[Ar = 치환된 페닐, 치환된 피리딜; T = 에스테르 보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, tert-부틸; n = 0, 1, 2, 3; a): 예를 들어 KCN 또는 TMSCN; b) DAST; c): H2, 촉매, 예를 들어 라니 니켈 또는 PtO2. DAST = 디에틸아미노황 트리플루오라이드].
반응식 4 (R7A/R7B = H, Me (VI-4)인 경우).
Figure pct00015
[Ar = 치환된 페닐, 치환된 피리딜; T = 에스테르 보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, tert-부틸; a): 니트로에탄, 염기, 예를 들어 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘; b) 아연 분진, 염산].
반응식 5 (R10A/R10B = Me, Me (VI-5) 또는 F, F (VI-6)인 경우).
Figure pct00016
[Ar = 치환된 페닐, 치환된 피리딜; T = 에스테르 보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, tert-부틸; a): LDA, -78℃; b) 아연; c) H2, 라니 니켈; d) H2, PtO2. LDA = 리튬 디이소프로필아미드].
반응식 6 (X = NH (VI-7) 또는 NMe (VI-8)인 경우).
Figure pct00017
[Ar = 치환된 페닐, 치환된 피리딜; T = 에스테르 보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, tert-부틸; a): TMS-CN; b) H2, 라니 니켈].
반응식 7 (X = S (VI-9) 또는 SO2 (VI-10)인 경우).
Figure pct00018
[Ar = 치환된 페닐, 치환된 피리딜; T = 에스테르 보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, tert-부틸; a) 예를 들어 DCM 중; b) SnCl2; c) 예를 들어 NH-Boc로서의 아미노 관능기의 보호: 디-tert-부틸 디카르보네이트, 트리에틸아민; d) mCPBA; e) 아미노 관능기의 탈보호, 예를 들어 HCl/디옥산. Boc = tert-부틸옥시카르보닐; DCM = 디클로로메탄].
반응식 8 (X = O (VI-11)인 경우).
Figure pct00019
[Ar = 치환된 페닐, 치환된 피리딜; T = 에스테르 보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, tert-부틸; PG = 보호기, 예를 들어 Boc; a) Rh2(OAc)4; b) 아미노 관능기의 탈보호, 예를 들어 HCl/디옥산. Boc = tert-부틸옥시카르보닐].
본 발명에 따른 화합물을 상응하는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하는 것은, 적절한 경우에, 또한 중간체 (II), (IV) 또는 (VIII)의 초기 스테이지에서 수행될 수 있으며, 이어서 이는 상기 기재된 반응 순서에 따라 분리된 형태로 추가로 반응한다. 이러한 분리 전에, 중간체 (III-A) 및 (III-B)의 아민 관능성에 보호기, 예를 들어 Boc를 제공하고, 이어서 분리 후에 이를 다시 탈보호하는 것이 적합할 수 있다. 중간체의 입체이성질체의 이러한 분리를 위해, 키랄 또는 비키랄 분리 상에 대한 크로마토그래피 방법을 이용하는 것이 마찬가지로 바람직하다.
화학식 (VII), (VIII), (XII), (XIV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXVI), (XVII) 및 (XXVIII)의 화합물은 마찬가지로 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에서와 같이 기재되거나, 또는 이들은 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 다른 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 진행하는 단순 방식으로 제조될 수 있다.
상세한 절차 및 추가의 참고 문헌은 출발 화합물 및 중간체의 제조에 대한 섹션 내의 실험 섹션에서 또한 찾아볼 수 있다.
화학식 (I)의 추가의 본 발명의 화합물은, 적절한 경우에, 또한 개별 라디칼 또는 치환기, 특히 R1 및 R5 하에 열거된 것들의 관능기의 변형에 의해, 화학식 (I)의 다른 화합물 또는 상기 방법에 의해 수득된 그의 전구체로부터 진행되어 제조될 수 있다. 이들 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 통상의 방법에 의해 수행되며, 예를 들어, 반응 예컨대 친핵성 또는 친전자성 치환 반응, 전이-금속-매개 커플링 반응, 금속 오르가닐 (예를 들어 그리냐르 화합물 또는 리튬 오르가닐)의 제조 및 부가 반응, 산화 및 환원 반응, 수소화, 할로겐화 (예를 들어 플루오린화, 브로민화), 탈할로겐화, 아미노화, 알킬화 및 아실화, 카르복실산 에스테르, 카르복스아미드 및 술폰아미드의 형성, 에스테르 절단 및 가수분해, 및 일시적 보호기의 도입 및 제거를 포함한다.
본 발명의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 FP 수용체의 강력한 화학적으로 및 대사적으로 안정한 길항제 ("FP 길항제")이며, 따라서 장애 및 병리학적 과정, 특히 FP 수용체가 염증성 사건 및/또는 조직 또는 혈관 재구성의 과정에 수반되는 것들의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 문맥에서, 이들은 특히 장애 예컨대 특발성 폐 섬유증 (IPF), 급성 간질성 폐렴, 비-특이적 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 간질성 폐 질환을 동반한 호흡기 세기관지염, 잠재성 기질화 폐렴, 박리성 간질성 폐렴 및 분류불가능한 특발성 간질성 폐렴, 및 또한 육아종성 간질성 폐 질환, 간질성 폐 질환을 동반한 류마티스 관절염, 공지된 병인의 간질성 폐 질환 및 비공지된 병인의 다른 간질성 폐 질환을 포함하는 간질성 특발성 폐렴의 군, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS), 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 사르코이드증, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐기종 (예를 들어 담배 연기에 의해 유발된 폐기종), 낭성 섬유증 (CF), 신장의 염증성 및 섬유화 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, 궤양성 결장염), 복막염, 복막 섬유증, 류마티스 장애, 다발성 경화증, 염증성 및 섬유화 피부 장애, 겸상 적혈구 빈혈 및 염증성 및 섬유화 안장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 추가적으로 간헐성 또는 지속성 특징을 갖는 다양한 중증도의 천식 장애 (불응성 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 의약- 또는 먼지-유발 천식), 다양한 형태의 기관지염 (만성 기관지염, 감염성 기관지염, 호산구성 기관지염), 기관지확장증, 폐렴, 농부폐 및 관련 장애, 기침 및 감기 (만성 염증성 기침, 의인성 기침), 비점막의 염증 (의약-관련 비염, 혈관운동성 비염 및 계절성 알레르기성 비염, 예를 들어 고초열 포함) 및 폴립의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가적으로 심혈관 장애, 예를 들어 높은 혈압 (고혈압), 심부전, 관상동맥 심장 장애, 안정형 및 불안정형 협심증, 신성 고혈압, 말초 및 심혈관 장애, 부정맥, 심방 및 심실의 리듬 장애, 및 전도 장애, 예를 들어 I-III도 방실 차단, 심실상성 빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 빈맥, 토르사드 드 포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능 부전 증후군, 실신, AV 결절 회귀성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 장애 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 권투선수 심근병증, 동맥류, 쇼크 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크의 치료 및/또는 예방, 및 또한 혈전색전성 장애 및 허혈 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종 형성 예컨대, 예를 들어, 폐 부종, 뇌 부종, 신부종 또는 심부전에 의해 유발된 부종, 말초 순환 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애, 미세- 및 대혈관 손상 (혈관염)의 치료 및/또는 예방, 및 또한 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후 재협착의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "심부전"은 급성 및 만성 형태의 심부전 둘 다, 및 또한 그의 구체적 또는 관련된 질환 유형, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 특발성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손과 연관된 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애 및 확장기 및 수축기 심부전을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 또한 신장애, 특히 신기능부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "신기능부전" 및 "신부전"은 그의 급성 및 만성 징후 둘 다, 및 또한 기저 또는 관련 신장애 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 장애 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 장애 예컨대 신장 이식 거부 및 면역복합체-유도된 신장 장애, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제에 의해 유발된 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포괄하고, 이는 진단상 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈액 농도, 신장 효소, 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 소변 오스몰농도 또는 소변 부피, 상승된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥 상의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요를 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한 신기능부전의 후유증, 예를 들어 고혈압, 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어 고칼륨혈증, 저나트륨혈증) 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비뇨생식기계의 장애, 예를 들어, 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS), 신경원성 과민성 방광 (OAB), 실금, 예를 들어, 혼합형 요실금, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통, 및 또한 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 화합물은 여성 생식기계의 장애, 예컨대 자궁근종, 자궁내막증, 월경곤란증 및 조기 수축 및 또한 말초적으로 매개된 염증성 통증 (예를 들어 증후성 자궁내막증의 경우에)의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이는 다모증 또는 털과다증의 예방 또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 항염증 작용을 갖고, 따라서 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, 궤양성 결장염), 췌장염, 복막염, 방광염, 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염, 난관염, 외음부질염, 류마티스 장애, 골관절염, 중추 신경계의 염증성 장애, 다발성 경화증, 염증성 피부 장애 및 염증성 안장애의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내부 기관, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유화 안장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "섬유화 장애"는 특히 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신섬유증, 당뇨병으로 인한 섬유화 손상, 골수 섬유증, 복막 섬유증과 같은 장애 및 유사한 섬유화 장애, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비대성 반흔형성, 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직의 장애 (예를 들어 사르코이드증)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 상처 치유를 촉진하기 위해, 수술 후, 예를 들어 녹내장 수술 후 반흔형성을 제어하기 위해, 및 미용학적으로 노화 및 각화 피부에 마찬가지로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 빈혈 예컨대 용혈성 빈혈, 특히 혈색소병증 예컨대 겸상 적혈구 빈혈 및 지중해빈혈, 거대적모구성 빈혈, 철 결핍 빈혈, 급성 혈액 손실로 인한 빈혈, 변위 빈혈 및 재생불량성 빈혈의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 암, 예를 들어 피부암, 뇌 종양, 유방암, 골수 종양, 백혈병, 지방육종, 위장관, 간, 췌장, 폐, 신장, 요관, 전립선 및 생식관의 암종 및 또한 림프증식계의 악성 종양, 예를 들어 호지킨 및 비-호지킨 림프종의 치료에 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 지질 대사 장애 및 이상지혈증 (저지단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 복합 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증), 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 대사 장애 (대사 증후군, 고혈당증, 인슐린-의존성 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성 및 당뇨병 후유증, 예컨대 망막병증, 신병증 및 신경병증), 위장관 및 복부의 장애 (설염, 치은염, 치주염, 식도염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 결장염, 직장염, 항문 소양증, 설사, 복강 질환, 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 췌장염 및 담낭염), 중추 신경계의 장애 및 신경변성 장애 (졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 간질, 우울증, 다발성 경화증), 면역 장애, 갑상선 장애 (갑상선기능항진증), 피부 장애 (건선, 여드름, 습진, 신경성피부염, 다양한 형태의 피부염, 예를 들어, 아바크리부스 피부염, 광선 피부염, 알레르기성 피부염, 암모니아 피부염, 인공 피부염, 자발성 피부염, 아토피성 피부염, 열성 피부염, 화상성 피부염, 동상성 피부염, 화장품성 피부염, 부식성 피부염, 낙설성 피부염, 괴저성 피부염, 정체 피부염, 포진성 피부염, 태선양 피부염, 선상 피부염, 악성 피부염, 약진 피부염, 손발바닥 피부염, 기생충성 피부염, 광알레르기성 접촉성 피부염, 광독성 피부염, 농포성 피부염, 지루성 피부염, 일광화상, 독성 피부염, 멜레니 궤양, 독물성 피부염, 감염성 피부염, 발열성 피부염 및 입주위 피부염, 및 또한 각막염, 수포증, 혈관염, 연조직염, 지방층염, 홍반성 루푸스, 홍반, 림프종, 피부암, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 반흔 형성, 사마귀 형성, 동창), 염증성 안질환 (사르코이드증, 안검염, 결막염, 홍채염, 포도막염, 맥락막염, 안염), 바이러스성 질환 (인플루엔자, 아데노 및 코로나 바이러스, 예를 들어, HPV, HCMV, HIV, SARS에 의해 유발됨), 골격 골 및 관절 및 또한 골격근의 장애 (다양한 형태의 관절염, 예를 들어, 알캅톤뇨성 관절염, 강직성 관절염, 이질성 관절염, 삼출성 관절염, 진균성 관절염, 임균성 관절염, 절단성 관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 류마티스성 관절염, 장액성 관절염, 매독성 관절염, 결핵성 관절염, 요산성 관절염, 색소성 융모결정성 관절염, 비정형 관절염, 혈우병성 관절염, 소아 만성 관절염, 류마티스 관절염 및 전이성 관절염, 및 또한 스틸 증후군, 펠티 증후군, 쇼그렌 증후군, 클루톤 증후군, 폰셋 증후군, 포트 증후군 및 라이터 증후군, 다양한 형태의 관절병증, 예를 들어, 변형성 관절병증, 신경병증성 관절병증, 폐경기 관절병증, 건선성 관절병증 및 척수로성 관절병증, 전신 경화증, 다양한 형태의 염증성 근병증, 예를 들어, 유행성 근병증, 섬유성 근병증, 미오글로빈뇨성 근병증, 골화성 근병증, 신경성 골화성 근병증, 다발성 진행성 골화성 근병증, 화농성 근병증, 류마티스성 근병증, 선모충증성 근병증, 열대성 근병증 및 장티푸스성 근병증, 및 또한 귄터 증후군 및 뮌히마이어 증후군), 동맥의 염증성 변화 (다양한 형태의 동맥염, 예를 들어, 동맥내막염, 동맥중막염, 동맥주위염, 범동맥염, 류마티스성 동맥염, 변형성 동맥염, 측두 동맥염, 두개골 동맥염, 거대세포성 동맥염 및 육아종성 동맥염, 및 또한 호르톤 증후군, 처그-스트라우스 증후군 및 다카야스 동맥염), 머클-웰 증후군, 기쿠치병, 다발연골염, 피부경화증, 및 또한 염증성 또는 면역학적 성분을 갖는 다른 장애, 예를 들어, 백내장, 악액질, 골다공증, 통풍, 실금, 나병, 세자리 증후군 및 부신생물성 증후군의 치료 및/또는 예방을 위해, 기관 이식 후 거부 반응 사건에서, 및 특히 만성 상처의 경우 상처 치유 및 혈관신생을 위해 사용될 수 있다.
생화학적 및 약리학적 특성의 그의 프로파일 때문에, 본 발명의 화합물은 간질성 폐 질환, 특히 특발성 폐 섬유증 (IPF), 및 또한 폐고혈압 (PH), 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS), 염증성 및 섬유화 피부 및 안장애 및 내부 기관의 섬유화 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
인간에서의 상기 언급된 널리 특징화된 질환은 또한 다른 포유동물에서 대등한 병인에 의해 발생할 수 있고, 마찬가지로 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어인 것으로서 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "배제"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명은 따라서 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는, 필요한 경우에, 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있고, 단 이 조합은 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용을 유도하지 않는다. 따라서, 본 발명은 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 적어도 1종의 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 약물을 포함하는 의약을 추가로 제공한다. 이러한 목적에 적합한 조합 활성 성분의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
· 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입용 NO;
· 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필 또는 로데나필;
· 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
· 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-비의존성 그러나 헴-의존성 자극제, 예컨대 특히 리오시구아트, 및 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 및 WO 2012/059549에 기재되어 있는 화합물;
· 프로스타시클린 유사체 및 IP 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀 또는 셀렉시팍;
· 엔도텔린 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄;
· 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
· 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 특히 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 예로서 및 바람직하게는 닌테다닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙 또는 탄두티닙;
· 세포외 매트릭스의 분해 및 변경을 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 특히 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및 아그레카나제 (이 문맥에서 특히 MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 MMP-13)의 억제제, 및 메탈로엘라스타제 (MMP-12)의 억제제;
· 세로토닌의 그의 수용체에의 결합을 차단하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체의 길항제, 예컨대 PRX-08066;
· 성장 인자, 시토카인 및 케모카인의 길항제, 예로서 및 바람직하게는 TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 및 인테그린의 길항제;
· Rho 키나제-억제 화합물, 예로서 및 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049;
· 가용성 에폭시드 히드롤라제 (sEH)를 억제하는 화합물, 예를 들어 N,N'-디시클로헥실우레아, 12-(3-아다만탄-1-일우레이도)도데칸산 또는 1-아다만탄-1-일-3-{5-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]펜틸}우레아;
· 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
· 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 기관지 천식의 치료에 사용된 바와 같은 항폐쇄제, 예로서 및 바람직하게는 β-아드레날린성 수용체의 흡입 또는 전신 투여된 효능제 (β-모방체) 및 흡입 투여된 항무스카린성 물질의 군으로부터의 것;
· 항염증제, 면역조절제, 면역억제제 및/또는 세포독성제, 예로서 및 바람직하게는 전신 또는 흡입 투여된 코르티코스테로이드의 군으로부터의 것 및 또한 아세틸시스테인, 몬테루카스트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 히드록시카르바미드, 아지트로마이신, 피르페니돈 또는 에타네르셉트;
· 항섬유화제, 예로서 및 바람직하게는 멀티키나제 억제제 닌테다닙, 아데노신 A2b 수용체 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 3 (S1P3) 길항제, 오토탁신 억제제, 리소포스파티드산 수용체 1 (LPA-1) 및 리소포스파티드산 수용체 2 (LPA-2) 길항제, 리실 옥시다제 (LOX) 억제제, 리실 옥시다제-유사 2 억제제, CTGF 억제제, IL-4 길항제, IL-13 길항제, αvβ6-인테그린 길항제, TGF-β 길항제, Wnt 신호전달 경로의 억제제 또는 CCR2 길항제;
· 항혈전제, 예로서 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 것;
· 혈압강하 활성 화합물, 예로서 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, α-수용체 차단제, β-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 또한 이뇨제의 군으로부터의 것;
· 지질 대사 조절제, 예로서 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-α, PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 것; 및/또는
· 예를 들어, 폐 또는 다른 기관에서 신생물의 치료에 사용되는 바와 같은 화학요법제.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 포르모테롤, 레프로테롤, 살부타몰 또는 살메테롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항무스카린성 물질, 예로서 및 바람직하게는 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드 또는 옥시트로피움 브로마이드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예로서 및 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 플루티카손과 조합되어 투여된다.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 Xa 억제제, 예로서 및 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, α-수용체 차단제, β-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 β-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예로서 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레닌 억제제, 예로서 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제, 예로서 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
지질 대사 조절제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-α, PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 토르세트라피브 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴의 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-γ 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-δ 효능제, 예로서 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 리파제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 화합물과, PDE5 억제제, sGC 활성화제, sGC 자극제, 프로스타시클린 유사체, IP 수용체 효능제, 엔도텔린 길항제, 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물 및 피르페니돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분의 조합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 적어도 1종의 본 발명의 화합물을, 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 선행 기술에 따라 기능하고 본 발명의 화합물을 급속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 것, 및 본 발명의 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 것, 예를 들어 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 장용 코팅 또는 불용성이거나 또는 지연 용해되고, 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅을 갖는 것), 구강 내에서 급속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의함) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피, 유리체내 또는 복강내 경로에 의함) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
다른 투여 경로에 적합한 투여 형태는, 예를 들어, 흡입을 위한 제약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저를 포함함), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 점안제, 안연고, 세안제, 안구 삽입물, 점이제, 스프레이, 분말, 세척제 또는 탐폰, 질 캡슐, 수현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 유제, 페이스트, 발포체, 산포제, 임플란트 또는 스텐트이다.
경구 및 비경구 투여, 특히 경구, 정맥내 및 폐내 (흡입) 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이들 부형제는 하기를 포함한다:
· 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀(Avicel)®, 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘, 예를 들어 디-카포스(Di-Cafos)®),
· 연고 베이스 (예를 들어 바셀린, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
· 좌제 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 코코아 버터, 경질 지방),
· 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 지방 오일의 중쇄 트리글리세리드, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
· 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 레시틴, 인지질, 지방 알콜, 예를 들어 라네트(Lanette)®, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 스판(Span)®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 트윈(Tween)®, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 예를 들어 크레모포르(Cremophor)®, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머, 예를 들어 플루로닉(Pluronic)®),
· 완충제 물질, 및 또한 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
· 등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
· 흡착제 (예를 들어 미분된 실리카),
· 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산, 예를 들어 카르보폴(Carbopol)®, 알기네이트, 젤라틴),
· 붕해제 (예를 들어 변형된 전분, 카르복시메틸 셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 예를 들어 엑스플로탑(Explotab)®, 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐, 예를 들어 액디솔(AcDiSol)®),
· 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 미분된 실리카, 예를 들어 에어로실(Aerosil)®),
· 코팅제 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 빠르게 또는 변형되어 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 콜리돈(Kollidon)®, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예를 들어 유드라짓(Eudragit)®에 의함),
· 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스),
· 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예를 들어 유드라짓®, 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 콜리돈®, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록 공중합체),
· 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
· 침투 증진제,
· 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
· 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
· 염료 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철, 이산화티타늄),
· 방향제, 감미제, 향미제 및/또는 냄새 교정제.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 유효한 결과를 달성하기 위해서는 체중 기준 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/체중 kg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중 kg이다. 폐내 투여의 경우에, 양은 일반적으로 흡입당 약 0.1 내지 50 mg이다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우에는, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 성질, 또는 투여가 수행되는 시간 또는 간격의 함수로서, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우에, 이는 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 나뉘어지도록 권장될 수 있다.
본 발명은 적어도 1종의 본 발명에 따른 화합물을, 전형적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 본 발명에 따른 그의 용도를 추가로 제공한다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
Figure pct00020
Figure pct00021
다른 약어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 바와 같은 그의 의미를 갖는다.
HPLC 및 LC/MS 방법:
방법 1 (LC-MS):
MS 기기 유형 써모 사이언티픽 FT-MS; UHPLC+ 기기 유형 써모 사이언티픽 얼티메이트 3000; 칼럼 워터스, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A 1 l의 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B 1 l의 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 오븐 50℃; 유량 0.90 ml/분; UV 검출 210 nm/최적 통합 경로 210-300 nm
방법 2 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 208-400 nm.
방법 3 (LC-MS):
기기: 워터스 단일 사중극자 MS 시스템; 기기: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 워터스 BEH C18 1.7 μm 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 1.0 ml (25% 암모니아)/l, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 92% A → 0.1분 92% A → 1.8분 5% A → 3.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.45 ml/분; UV 검출: 210 nm (208-400 nm).
방법 4 (LC-MS):
기기: 애질런트 MS 쿼드 6150; HPLC: 애질런트 1290; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 1.20 ml/분; UV 검출: 205-305 nm.
방법 5 (GC-MS):
기기: 써모 사이언티픽 트레이스 GC 울트라 써모 사이언티픽 DSQII; 칼럼: 레스텍 RTX-35MS, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 헬륨의 일정한 유량: 1.20 ml/분; 오븐: 60℃; 유입구: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/분 → 300℃ (3.33분 동안 유지).
방법 6 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 250 x 40 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 30% B → 6.0분 30% B → 27분 95% B → 38분 95% B → 39분 30% B → 40.2분 30% B; 유량: 50 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 7 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125 x 30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 30% B → 5.5분 30% B → 17.65분 95% B → 19.48분 95% B → 19.66분 30% B → 20.51분 30% B; 유량: 75 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 8 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 250 x 40 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 10% B → 6.0분 10% B → 27분 95% B → 38분 95% B → 39분 10% B → 40.2분 10% B; 유량: 50 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 9 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 250 x 40 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, 용리액 B: 아세토니트릴; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 10% B → 6.0분 10% B → 27분 95% B → 38분 95% B → 39분 10% B → 40.2분 10% B; 유량: 50 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 10 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125 x 30 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, 용리액 B: 아세토니트릴; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 10% B → 5.5분 10% B → 17.65분 95% B → 19.48분 95% B → 19.66분 10% B → 20.51분 10% B; 유량: 75 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 11 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125 x 30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 10% B → 5.5분 10% B → 17.65분 95% B → 19.48분 95% B → 19.66분 10% B → 20.51분 10% B; 유량: 75 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 12 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 250 x 40 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, 용리액 B: 아세토니트릴; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 30% B → 6.0분 30% B → 27분 95% B → 38분 95% B → 39분 30% B → 40.2분 30% B; 유량: 50 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 13 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 10% B → 6.0분 10% B → 27분 95% B → 38분 95% B → 39분 10% B → 40분 10% B; 유량: 75 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 14 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 250 mm x 40 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 6.0분 10% B → 27분 95% B → 38분 95% B → 39분 10% B → 40분 10% B; 유량: 75 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 15 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 250 mm x 40 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 메탄올 + 포름산; 구배: 0.0분 20% B → 6.2분 20% B → 6.5분 40% B → 15.5분 60% B → 16분 100% B → 23분 100% B → 23.6분 20% B → 25.8분 20% B; 유량: 75 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 16 (정제용 HPLC-MS):
기기 MS: 워터스 SQD; 기기 HPLC: 워터스 UPLC; 칼럼: 조르박스 SB-Aq (애질런트), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm; 용리액 A: 물 + 0.025% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 (ULC) + 0.025% 포름산; 구배: 0.0분 98% A → 0.9분 25% A → 1.0분 5% A → 1.4분 5% A → 1.41분 98% A → 1.5분 98% A; 오븐: 40℃; 유량: 0.600 ml/분; UV 검출: DAD; 210 nm.
방법 17 (정제용 HPLC-MS):
MS 기기: 워터스;
HPLC 기기: 워터스 (칼럼: 페노메넥스, 루나, 5 μm, C18(2) 100Å, 악시아 테크.(AXIA Tech.) 50 x 21.2 mm), 용리액 A: 물 + 0.0375% 포름산, 용리액 B: 구배로, 아세토니트릴 (ULC) + 0.0375% 포름산; 유량: 40 ml/분; UV 검출: DAD; 210-400 nm.
방법 18 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 프렙 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스, C18, 5 μm, 100 x 30 mm; 칼럼에서 주입 (완전한 주입); 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 용리액 C: 물 중 2% 포름산; 용리액 (A + B)을 위한 유량: 65 ml/분, 용리액 C를 위한 유량: 일정한 5 ml/분; 구배 (A / B): 0.0분 20% B → 2분 20% B → 7분 92% B → 9분 92% B → 20% B; UV 검출: 210 nm.
방법 19 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 프렙 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스, C18, 5 μm, 100 x 30 mm; 칼럼에서 주입 (완전한 주입); 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 용리액 C: 물 중 2% 포름산; 용리액 (A + B)을 위한 유량: 65 ml/분, 용리액 C를 위한 유량: 일정한 5 ml/분; 구배 (A / B): 0.0분 30% B → 2분 30% B → 2.2분 50% B → 7분 90% B → 7.5분 92% B → 9분 92% B → 30% B; UV 검출: 200-400 nm.
방법 20 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 프렙 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스, C18, 5 μm, 100 x 30 mm; 칼럼에서 주입 (완전한 주입); 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 용리액 C: 물 중 2% 포름산; 용리액 (A + B)을 위한 유량: 65 ml/분, 용리액 C를 위한 유량: 일정한 5 ml/분; 구배 (A / B): 0.0분 10% B → 2분 10% B → 2.2분 30% B → 7분 70% B → 7.5분 92% B → 9분 92% B → 10% B; UV 검출: 200-400 nm.
방법 21 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 프렙 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스, C18, 5 μm, 100 x 30 mm; 칼럼에서 주입 (완전한 주입); 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 용리액 C: 물 중 2% 포름산; 용리액 (A + B)을 위한 유량: 65 ml/분, 용리액 C를 위한 유량: 일정한 5 ml/분; 구배 (A / B): 0.0분 10% B → 2분 10% B → 2.2분 20% B → 7분 60% B → 7.5분 92% B → 9분 92% B → 10% B; UV 검출: 200-400 nm.
방법 22 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 프렙 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스, C18, 5 μm, 100 x 30 mm; 칼럼에서 주입 (완전한 주입); 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 용리액 C: 물 중 2% 포름산; 용리액 (A + B)을 위한 유량: 65 ml/분, 용리액 C를 위한 유량: 일정한 5 ml/분; 구배 (A / B): 0.0분 7.5% B → 2분 7.5% B → 7분 35% B → 7.5분 92% B → 9분 92% B → 10% B; UV 검출: 200-400 nm.
방법 23 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 프렙 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스, C18, 5 μm, 100 x 30 mm; 칼럼에서 주입 (완전한 주입); 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 용리액 C: 물 중 2% 포름산; 용리액 (A + B)을 위한 유량: 65 ml/분, 용리액 C를 위한 유량: 일정한 5 ml/분; 구배 (A / B): 0.0분 50% B → 2분 50% B → 2.2분 70% B → 7분 92% B → 9분 92% B → 10% B; UV 검출: 200-400 nm.
방법 24 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 10% B → 6분 10% B → 27분 95% B → 38분 95% B → 39분 10% B → 40분 10% B; 유량: 75 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 25 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피%의 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량: 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 26 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피%의 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량: 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 27 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5 μm 100 x 30 mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피%의 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 ml/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 28 (정제용 HPLC):
워터스 엑스브리지 C18 5 μm 100 x 30 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 5% B → 5.5분 100% B; 유량 70 ml/분; DAD 검출: 210-400 nm.
방법 29 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실 C18 10 μm; 250 mm x 40 mm, 유량: 75 ml/분, 210 nm에서의 검출; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 0-6분 10% B; 6-27분: 95% B에 대한 구배; 27-38분 95% B; 10% B에 대한 38-39분 구배; 39-40분 10% B.
방법 30 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실 C18 10 μm, 250 mm x 40 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산; 0-6분 10% B; 6-27분: 95% B에 대한 구배; 27-38분 95% B; 10% B에 대한 38-39분 구배; 39-40분 10% B; 유량: 75 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 31 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18 10 μm; 125 mm x 30 mm, 유량: 75 ml/분, 210 nm에서의 검출; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 메탄올 + 포름산; 0-7. 2분 5% B; 7.2-7.45분: 20% B에 대한 구배; 40% B에 대한 7.45-14.5분 구배; 100% B에 대한 14.5-15분 구배; 15-24.3분 100% B; 5% B에 대한 24.2-24.5분 구배; 24.5-27.3분 5% B.
방법 32 (정제용 HPLC):
레프로실 C18, 10 μm, 205 x 50 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 30% B → 5.5분 30% B → 17.65분 95% B → 20.79분 95% B → 20.97분 30% B → 22.65분 30% B; 유량: 150 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 33 (정제용 HPLC):
레프로실 C18, 10 μm, 205 x 50 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 3분에서의 주입; 구배: 0.0분 10% B → 5.5분 10% B → 17.65분 95% B → 20.79분 95% B → 20.97분 10% B → 22.65분 10% B; 유량: 150 ml/분, UV 검출: 210 nm.
방법 34 (정량적 이온 크로마토그래피):
외부 표준에 의한 이온의 결정; 기기: 써모 사이언티픽 ICS 5000+; 모세관 IC 칼럼: 이온팩 AS11-HC 및 이온팩 CS16; 용리액: 용리액 구배 [H]+ [OH]- ; 검출기: 전도성 검출
추가의 세부사항:
하기 실시예 및 시험 설명에서의 백분율은, 달리 나타내지 않는 한, 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.
본 발명의 화합물이, 용리액이 첨가제, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 암모니아를 함유하는 기재된 방법에 의해 정제용 HPLC에 의해 정제되는 경우에, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 충분히 염기성이거나 산성인 관능성을 함유하는 경우, 염 형태로, 예를 들어 트리플루오로아세테이트, 포르메이트 또는 암모늄 염으로 수득될 수 있다. 이러한 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 상응하는 유리 염기 또는 산으로 전환될 수 있다.
순도는 일반적으로 LC/MS 크로마토그램에서 상응하는 피크 적분을 기초로 하지만, 추가적으로 1H NMR 스펙트럼의 보조 하에 결정될 수 있다. 화합물은 순도의 보고에서 보통 고려하지 않은 용매의 잔기를 여전히 함유할 수 있다. 어떠한 순도도 나타내지 않는 경우에, 순도는 LC/MS 크로마토그램에서 자동화된 피크 적분에 따라 100%이거나, 또는 순도는 명확하게 결정되지 않았다.
이론치의 %로 언급된 수율은 < 100%의 순도가 지시되는 경우 일반적으로 순도에 대해 보정된다. 용매-함유 또는 오염된 배치에서, 형식적 수율은 "> 100%"일 수 있는데; 이들 경우에 수율은 용매 또는 순도에 대해 보정되지 않는다.
하기 1H NMR 신호의 커플링 패턴의 기재는 일부 경우에 직접적으로 ACD 스펙매니저 (ACD/실험실 방출 12.00, 제품 버전 12.5) 또는 ACD/스펙트러스 프로세서 2014 (파일 버전 S20S41, 빌드 72444, 2014년 8월 21일) 또는 ACD/스펙트러스 프로세서 2015 팩 2 (파일 버전 S40S41, 빌드 79720, 2015년 7월 30일)의 제안으로부터 직접 취하였고, 반드시 엄격하게 정밀조사하지는 않는다. 일부 경우에, 스펙매니저의 제안을 수동으로 조정하였다. 수동 조정 또는 할당된 기재는 일반적으로 해당 신호의 광학적 외관을 기초로 하며, 엄격한, 물리적 보정 해석에 반드시 상응하지는 않는다. 일반적으로, 언급된 화학적 이동은 해당 신호의 중앙을 지칭한다. 넓은 다중선의 경우에, 간격으로 주어진다. 용매 또는 물에 의해 가려거나 부분적으로 가려진 신호는 잠정적으로 할당되거나 또는 열거되지 않았다. 예를 들어, 분자 모이어티의 신속한 회전 또는 교환 양성자에 의해 유발되는, 유의하게 넓어진 신호가 마찬가지로 잠정적으로 할당되거나 (종종 넓은 다중선 또는 넓은 단일선으로 지칭됨) 또는 열거되지 않았다.
선택된 실시예의 1H NMR 데이터는 1H NMR 피크 목록의 형태로 언급된다. 각각의 신호 피크에 대해, 처음에 δ 값 (ppm) 및 이어서 둥근 괄호 안의 신호 강도가 열거된다. 상이한 신호 피크에 대한 δ 값/신호 강도 숫자 쌍은 콤마에 의해 서로 분리되어 나열되어 있다. 따라서, 한 실시예에 대한 피크 목록은 하기 형태를 취한다: δ1 (강도1), δ2 (강도2), ... , δi (강도i), ... , δn (강도n).
예리한 신호의 강도는 NMR 스펙트럼의 출력된 예에서의 신호의 높이 (cm)와 상관관계가 있으며, 다른 신호와 비교하여 신호 강도의 진성 비를 제시한다. 넓은 신호의 경우에, 여러 피크, 또는 신호 및 그의 상대 강도의 중간이 스펙트럼에서 가장 강한 신호와 비교되어 제시될 수 있다. 1H NMR 피크의 목록은 통상적인 1H NMR 출력물과 유사하며, 따라서 통상적으로 통상적인 NMR 해석에서 열거되는 모든 피크를 함유한다. 또한, 통상적인 1H NMR 출력물과 같이, 이들은 용매 신호, 본 발명에 의해 마찬가지로 제공되는 목적 화합물의 입체이성질체의 신호, 및/또는 불순물의 피크를 제시할 수 있다. 목적 화합물의 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 통상적으로 목적 화합물 (예를 들어 > 90% 순도를 가짐)의 피크보다 평균적으로 더 낮은 강도를 갖는다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 방법에서 전형적일 수 있다. 따라서, 그의 피크는 "부산물-핑거프린트"를 참조하여 본 발명의 제조 방법의 재현을 확인하는 것을 도울 수 있다. 공지된 방법 (MestreC, ACD-시뮬레이션, 또한 실험적으로 평가된 예상치 포함)으로 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가라면, 필요한 경우에, 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여 목적 화합물의 피크를 단리시킬 수 있다. 이러한 단리는 통상적인 1H NMR 해석에서의 해당 피크 선별과 유사할 것이다.
NMR 데이터를 피크리스트 형태로 나타내는 것에 대한 상세한 설명은 간행물 "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (cf. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1 August 2014 or http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)에서 찾아볼 수 있다. 문헌 [Research Disclosure Database Number 605005]에 기재된 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소 높이"는 1% 내지 4%로 설정될 수 있다. 화학 구조의 유형에 따라 및/또는 화합물의 농도에 따라, < 1%의 값에 대한 파라미터 "최소 높이"를 설정하는 것이 바람직할 수 있다.
융점 및 융점 범위는, 명시되는 경우에, 교정되지 않는다.
이하에서 제조법이 명확하게 기재되어 있지 않은 모든 반응물 또는 시약은 일반적으로 접근가능한 공급원으로부터 상업적으로 구입하였다. 마찬가지로 이하에서 제조법이 기재되어 있지 않고, 상업적으로 입수가능하지 않거나, 일반적으로 접근가능하지 않은 공급원으로부터 수득되는 모든 다른 반응물 또는 시약의 경우에는, 그의 제조법이 기재되어 있는 공개된 문헌을 참조한다.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
5-브로모-1-프로피오닐-1H-인돌-2,3-디온
Figure pct00022
5-브로모-1H-인돌-2,3-디온 (35.0 g, 155 mmol) 및 프로판산 무수물의 혼합물 (150 ml, 1.2 mol)을 환류 하에 가열하면서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 존재하는 고체를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 16.20 g (1H NMR에 의한 60% 순도, 이론치의 22%)을 생성물 혼합물로 수득하였다. 생성물 혼합물의 1H NMR에 따라서, 일부 표제 화합물을 미리 재배열하여 6-브로모-2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산 전환 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.23 (d, 1H), 8.03-7.86 (m, 2H), 3.01 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).
실시예 2A
6-브로모-2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산
Figure pct00023
방법 A:
물 (100 ml) 중 5-브로모-1-프로피오닐-1H-인돌-2,3-디온 (16.2 g, 57.4 mmol, 순도에 대해 보정하지 않음, 실시예 1A)의 혼합물에 실온에서 수산화나트륨 (13.8 g, 345 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 3 M 염산을 사용하여 산성화시키고, 형성된 고체를 여과하였다. 고체를 1 M 수산화나트륨 용액 (400 ml) 중에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트 (각 횟수에 200 ml)로 5회 세척하였다. 후속적으로, 수용액을 진한 염산을 사용하여 산성화시키고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 8.30 g (95% 순도, 이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분;
MS (ESIpos): m/z = 282/284 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.28 (br. s, 1H), 12.13 (br. s, 1H), 7.85-7.07 (m, 3H), 2.09 (br. s, 3H).
정제용 HPLC에 의한 정제:
유사하게 수행된 예비 실험으로부터, 정제용 HPLC에 의해 정제된 배치를 하기와 같이 수득하였다: 조 생성물 (4.4 g, LC-S에 의한 9% 순도)을 메탄올, DMSO 및 THF의 혼합물 50 ml 중에 용해시키면서 가열하고, 정제용 HPLC [칼럼: 크로마토렉스 스프링 칼럼, C18, 10 μm, 290 mm x 100 mm; 유량: 250 ml/분; 검출: 210 nm; 온도: 22℃; 주입: 30 ml; 아세토니트릴/물 구배 0:100 → 9:1; 실행 시간 41분]에 의해 정제하였다. 표제 화합물 248 mg (100% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.26 (br. s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.09 (s, 3H).
방법 B:
5-브로모-1-프로피오닐-1H-인돌-2,3-디온 (99.3 g, 352 mmol, 실시예 1A), 물 (615 ml) 및 수산화나트륨 (84.5 g, 2.11 mol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (1400 ml)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (1400 ml)로 세척하였다. 수성 상을 진한 염산으로 고체화하고, 형성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 74.4 g (LC-MS에 의한 100% 순도, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분;
MS (ESIpos): m/z = 282/284 [M+H]+.
방법 C:
아르곤 하에 5-브로모-1H-인돌-2,3-디온 (58.8 g, 260.2 mmol) 및 프로판산 무수물의 혼합물 (250 ml, 1.95 mol)을 환류 (내부 온도: 160℃) 하에 가열하면서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MTB 에테르 (500 ml)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 1시간 동안 건조시켰다. 존재하는 고체를 여과하고, MTB 에테르로 세척하고, 공기 하에 건조시켰다. 표제 화합물 43.0 g (100% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.69분;
MS (ESIpos): m/z = 282/284 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.26 (br. s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.09 (s, 3H).
실시예 3A
6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드
Figure pct00024
방법 A:
아르곤 하에 6-브로모-2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산 (8.30 g, 29.4 mmol, 실시예 2A) 및 옥시염화인 (60 ml, 641 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 (600 ml) 상에 서서히 부었다. 수득된 용액을 디클로로메탄 (각 횟수에 300 ml)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 먼저 시클로헥산에 이어서 시클로헥산/에틸 아세테이트 98:2에 이어서 시클로헥산/에틸 아세테이트 96:4, 이솔레라 320 g)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물의 제1 배치 3.74 g (83% 순도, 이론치의 33%) 및 표제 화합물의 제2 배치 1.90 g (이론치의 88% 순도, 18%, 분석 참조)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.35분;
MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
방법 B:
아르곤 하에 아세토니트릴 (400 ml) 중 6-브로모-2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산 (20.0 g, 70.9 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (52 ml, 710 mmol) 및 DMF (11 ml, 140 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 환류 하에 서서히 가열하고, 그 과정에서 기체의 발생이 관찰되었다. 환류 하에 약 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 휘발성 구성성분을 회전 증발기로 제거하였다. 수득된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 200 g)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 16.4 g (97% 순도, 이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.66분;
MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
실시예 4A
(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)메탄올
Figure pct00025
THF (20 ml) 중 6-클로로-2,3-디플루오로벤즈알데히드 (5.00 g, 28.3 mmol)의 용액에 여러 부분으로, 실온에서, 수소화붕소나트륨 (1.39 g, 36.8 mmol) (기체의 발생)을 첨가하였다. 후속적으로, 추가의 THF 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 그 후, 디클로로메탄 (100 ml), 물 (100 ml) 및 포화 수성 염화암모늄 용액 (50 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 수성 상을 진한 아세트산으로 산성화시켰다. 상 분리 중 산성화된 후, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 간단히건조시켰다. 표제 화합물 5.35 g (100% 순도, "이론치의 > 106%", 완전히 건조되지 않음)을 수득하였다.
GC-MS (방법 5): Rt = 3.23분, MS (EIpos): m/z = 178 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.45 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.59 (dd, 3H).
실시예 5A
2-(브로모메틸)-1-클로로-3,4-디플루오로벤젠
Figure pct00026
디클로로메탄 (30 ml) 중 (6-클로로-2,3-디플루오로페닐)메탄올 (5.34 g, 29.9 mmol, 실시예 4A)의 용액에 -15℃에서 교반하면서 삼브로민화인 (1.6 ml, 16 mmol)을 적가하였다. 후속적으로, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 디클로로메탄 (각각 50 ml)을 서서히 혼합물에 첨가하고, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 간단히 건조시켰다. 표제 화합물 3.88 g (GC-MS에 의한 94% 순도, 이론치의 51%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 5): Rt = 3.57분, MS (EIpos): m/z = 240 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 4.71 (d, 3H).
실시예 6A
2-(브로모메틸)-1-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤젠
Figure pct00027
디클로로메탄 (60 ml) 중 [2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]메탄올 (9.90 g, 51.5 mmol, WO 2016/168633 A1, p. 71에 따라 제조가능함)의 용액에 디클로로메탄 (20 ml) 중 삼브로민화인 (1.6 ml, 16 mmol)의 용액을 -15℃에서 교반하면서 적가하였다. 후속적으로, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 디클로로메탄 (각각 100 ml)을 서서히 혼합물에 첨가하고, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 간단히 건조시켰다. 표제 화합물 9.60 g (95% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 5): Rt = 3.38분, MS (EIpos): m/z = 254/256 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.238 (0.57), 1.255 (1.12), 1.273 (0.58), 4.610 (15.58), 4.614 (16.00), 7.105 (3.32), 7.126 (3.80), 7.161 (2.02), 7.184 (8.39), 7.205 (2.57), 7.366 (8.46), 7.470 (2.03), 7.487 (2.27), 7.491 (3.74), 7.508 (3.68), 7.512 (2.00), 7.529 (1.66), 7.549 (4.14).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.60-7.03 (m, 4H), 4.61 (d, 2H).
실시예 7A
(2-클로로-3-플루오로페닐)아세토니트릴
Figure pct00028
디클로로메탄 (60 ml) 중 1-(브로모메틸)-2-클로로-3-플루오로벤젠 (6.96 g, 31.1 mmol)의 용액에 물 (60 ml) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.00 g, 3.11 mmol)를 첨가하면서 교반하였다. 후속적으로, 물 (60 ml) 중 시안화칼륨 (6.08 g, 93.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척하고, 여과하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 간단히 건조시켰다. 표제 화합물 4.98 g (100% 순도, 이론치의 94%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 5): Rt = 4.03분, MS (EIpos): m/z = 169 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.175 (16.00), 7.400 (0.90), 7.408 (1.10), 7.414 (1.15), 7.417 (1.13), 7.424 (2.60), 7.440 (2.84), 7.443 (2.99), 7.459 (5.37), 7.468 (1.52), 7.474 (1.39).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.50-7.37 (m, 3H), 4.18 (s, 2H).
실시예 8A
(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)아세토니트릴
Figure pct00029
아세토니트릴 (48 ml) 중 2-(브로모메틸)-1-클로로-3,4-디플루오로벤젠 (3.87 g, 16.0 mmol, 실시예 5A)의 용액에 교반하면서 THF 중 트리메틸실릴 시아나이드 (2.5 ml, 18 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (19 ml, 19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 ml)에 녹이고, 용액을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (각 횟수에 80 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.24 g (GC-MS에 의한 71% 순도, 이론치의 96%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 5): Rt = 3.92분, MS (EIpos): m/z = 187 [M]+
LC-MS (방법 1): Rt = 1.57분;
MS (ESIneg): m/z = 186 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 4.16 (d, 2H).
실시예 9A
(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)아세토니트릴
Figure pct00030
디클로로메탄 (40 ml) 중 2-(브로모메틸)-3-클로로-1,4-디플루오로벤젠 (4.80 g, 19.9 mmol, CAS-RN 90292-67-4, 상업적으로 입수가능함)의 용액에 교반하면서 물 (40 ml) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (641 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 물 (40 ml) 중 시안화칼륨 (3.88 g, 59.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척하고, 여과하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 간단히 건조시켰다. 표제 화합물 3.80 g (94% 순도, 이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.59분;
MS (ESIneg): m/z = 186 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.57 (td, 1H), 7.44 (td, 1H), 4.15 (d, 2H).
실시예 10A
[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]아세토니트릴
Figure pct00031
디클로로메탄 (60 ml) 중 2-(브로모메틸)-1-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤젠 (9.60 g, 37.6 mmol, 실시예 6A)의 용액에 교반하면서 물 (60 ml) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.21 g, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 물 (120 ml) 중 시안화칼륨 (7.35 g, 113 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (각 횟수에 100 ml)으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 감압 하에 간단히 건조시켰다. 표제 화합물 7.26 g (98% 순도, 이론치의 94%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 5): Rt = 3.70분, MS (EIpos): m/z = 201 [M]+
LC-MS (방법 1): Rt = 1.56분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.68), 3.164 (0.78), 3.177 (0.77), 3.952 (16.00), 7.152 (3.20), 7.171 (6.16), 7.215 (2.00), 7.237 (3.89), 7.259 (2.35), 7.353 (6.55), 7.489 (1.60), 7.509 (2.98), 7.526 (3.04), 7.531 (1.93), 7.535 (3.48), 7.547 (1.32).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58-7.43 (m, 1H), 7.39-7.05 (m, 3H), 3.95 (s, 2H).
실시예 11A
(+/-)-tert-부틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-시아노프로파노에이트 (라세미체)
Figure pct00032
아르곤 하에 THF (200 ml) 중 (2-클로로-5-플루오로페닐)아세토니트릴 (25.0 g, 147 mmol)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (110 ml, 220 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후에, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, tert-부틸 브로모아세테이트 (33 ml, 220 mmol)를 -78℃에서 여기에 천천히 적가하면서 교반하였다. 혼합물을 3시간 내에 실온이 되게 한 다음, 물 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 물 (200 ml)을 다시 첨가한 다음, 이어서 에틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (300 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 1 kg, 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물의 제1 배치 15.2 g (64% 순도, 이론치의 23%) 및 표제 화합물의 제2 배치 28.6 g (이론치의 87% 순도, 59%, 분석을 참조)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분;
MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.934 (1.18), 0.947 (1.27), 1.343 (16.00), 1.392 (1.87), 1.401 (1.18), 2.976 (0.49), 2.991 (0.48), 3.081 (0.60), 3.316 (0.94), 4.854 (0.42), 7.452 (0.69), 7.500 (0.48), 7.512 (0.47).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55-7.47 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 4.85 (td, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.34 (s, 9H).
실시예 12A
(+/-)-tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-시아노부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00033
아르곤 하에 THF (75 ml) 중 (2-클로로-5-플루오로페닐)아세토니트릴 (10.0 g, 59.0 mmol)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (44 ml, 88 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 되게 하고, 15분 후에, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (11 ml, 71 mmol)를 -78℃에서 여기에 천천히 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/아세톤)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물을 서서히 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (340 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 3:7, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 14.8 g (93% 순도, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.22분;
MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+
실시예 13A
(+/-)-tert-부틸 4-(2-클로로페닐)-4-시아노부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00034
아르곤 하에 THF (46 ml) 중 (2-클로로페닐)아세토니트릴 (5.00 g, 33.0 mmol)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (25 ml, 49 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (8.28 g, 39.6 mmol)를 -78℃에서 여기에 천천히 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/아세톤)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물을 서서히 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 8). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 5.20 g (75% 순도, 이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.22분;
MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
실시예 14A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00035
아르곤 하에 THF (100 ml) 중 [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴 (14.8 g, 79.8 mmol, CAS-RN 3038-47-9, 상업적으로 입수가능함)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (48 ml, 96 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하고, 그 과정에서 내부 온도를 -70℃ 내지 -60℃에서 유지하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후에, 다시 -70℃으로 냉각시켰다. 후속적으로, THF (70 ml) 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (15 ml, 96 mmol)의 용액을 -70℃에서 여기에 천천히 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/아세톤)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물 (200 ml) 및 에틸 아세테이트 (250 ml)를 약 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (250 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 400 g)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 18.7 g (100% 순도, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.26분;
MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.91-7.75 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
실시예 15A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00036
아르곤 하에 THF (65 ml) 중 [2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세토니트릴 (5.00 g, 24.9 mmol)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (15 ml, 30 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, THF (45 ml) 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (4.7 ml, 30 mmol)의 용액을 -78℃에서 천천히 여기에 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/아세톤)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 100 ml)을 약 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (150 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 3.13 g (80% 순도, 이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.27분;
MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
실시예 16A
(+/-)-tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-시아노부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00037
아르곤 하에 THF (30 ml) 중 (2-클로로-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (4.00 g, 23.6 mmol, 실시예 7A)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (14 ml, 28 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, THF (20 ml) 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (4.5 ml, 28 mmol)의 용액을 -78℃에서 천천히 여기에 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/아세톤)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 100 ml)를 약 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (150 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.36 g (95% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.24분;
MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.14), 1.174 (0.02), 1.222 (0.06), 1.342 (0.84), 1.346 (0.35), 1.382 (16.00), 1.429 (0.05), 1.539 (0.06), 1.987 (0.03), 2.071 (0.04), 2.090 (0.09), 2.106 (0.20), 2.125 (0.45), 2.142 (0.53), 2.162 (0.44), 2.182 (0.23), 2.196 (0.08), 2.217 (0.06), 2.252 (0.02), 2.302 (0.07), 2.317 (0.08), 2.343 (0.38), 2.358 (0.60), 2.362 (0.45), 2.376 (0.75), 2.395 (0.29), 2.417 (0.12), 2.436 (0.04), 2.669 (0.03), 2.709 (0.02), 3.730 (0.02), 4.174 (0.10), 4.566 (0.34), 4.586 (0.43), 4.603 (0.33), 7.426 (0.24), 7.431 (0.29), 7.444 (0.48), 7.449 (0.60), 7.460 (0.54), 7.466 (0.30), 7.476 (0.47), 7.482 (0.52), 7.491 (0.55), 7.508 (0.28), 7.529 (0.09).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55-7.40 (m, 3H), 4.59 (dd, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 17A
(+/-)-tert-부틸 4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)-4-시아노부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00038
아르곤 하에 THF (15 ml) 중 (6-클로로-2,3-디플루오로페닐)아세토니트릴 (2.23 g, 11.9 mmol, 순도에 대해 보정되지 않음, 실시예 8A)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (7.1 ml, 14 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, THF (10 ml) 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (4.5 ml, 28 mmol)의 용액을 -78℃에서 천천히 여기에 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/아세톤)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)를 약 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.29 g (83% 순도, 이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.17분;
MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.73-7.53 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 18A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00039
아르곤 하에 THF (30 ml) 중 (5-플루오로-2-메틸페닐)아세토니트릴 (4.00 g, 26.8 mmol)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (16 ml, 32 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, THF (20 ml) 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (5.1 ml, 32 mmol)의 용액을 -78℃에서 천천히 여기에 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/아세톤)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 100 ml)을 약 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (150 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.94 g (100% 순도, 이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.18분;
MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.29 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.11 (td, 1H), 4.34 (dd, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 19A
(+/-)-tert-부틸 4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-4-시아노부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00040
아르곤 하에 THF (15 ml) 중 (2-클로로-3,6-디플루오로페닐)아세토니트릴 (3.84 g, 20.5 mmol, 실시예 9A)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (12 ml, 25 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, THF (10 ml) 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (2.6 ml, 16 mmol)의 용액을 -78℃에서 천천히 여기에 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/아세톤)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 100 ml)를 약 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (150 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.14 g (95% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.17분;
MS (ESIpos): m/z = 338 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (td, 1H), 7.45 (td, 1H), 4.68 (t, 1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 20A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00041
반응을 아르곤 하에 수행하였다. LDA 용액을 제조하기 위해, 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 27 ml, 43 mmol)을 -15℃에서 THF (27 ml) 중 디이소프로필아민 (6.2 ml, 44 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨, THF 74 ml 중 [2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴 (8.01 g, 98% 순도, 38.7 mmol, CAS-RN 179946-34-0, 상업적으로 입수가능함)의 용액에 천천히 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 0℃이 되도록 하고, 15분 후에 -78℃로 다시 냉각시켰다. 후속적으로, THF 27 ml 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (8.0 ml, 97% 순도, 46 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 실온에서의 반응 혼합물의 교반을 밤새 계속하였다. 후처리를 위해, 염화암모늄 용액 (물 중 10%, 300 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 연속적으로 각 횟수에 2회씩 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산, 약간의 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 100:0에서 70:30까지) 상에서 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다 (방법 24). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.52 g (100% 순도, 이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.23분;
MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.219 (0.06), 1.379 (16.00), 1.536 (0.07), 2.073 (0.16), 2.091 (0.22), 2.107 (0.28), 2.125 (0.26), 2.144 (0.10), 2.213 (0.07), 2.231 (0.19), 2.250 (0.22), 2.267 (0.18), 2.285 (0.13), 2.302 (0.08), 2.327 (0.07), 2.365 (0.07), 2.384 (0.36), 2.393 (0.38), 2.402 (0.59), 2.410 (0.56), 2.420 (0.29), 2.428 (0.27), 2.452 (0.06), 2.669 (0.06), 4.373 (0.20), 4.390 (0.39), 4.407 (0.19), 7.698 (0.31), 7.711 (1.11), 7.722 (0.54), 7.748 (0.35), 7.766 (0.11).
실시예 21A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2,3,6-트리클로로페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00042
반응을 아르곤 하에 수행하였다. LDA 용액을 제조하기 위해, 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 30 ml, 48 mmol)을 THF (30 ml) 중 디이소프로필아민 (7.1 ml, 51 mmol)의 용액에 -15℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨, THF (84 ml) 중 (2,3,6-트리클로로페닐)아세토니트릴 (10.0 g, 97% 순도, 44.0 mmol, CAS-RN 3215-65-4, 상업적으로 입수가능함)의 용액에 천천히 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 0℃이 되도록 하고, 15분 후을 -78℃로 다시 냉각시켰다. 후속적으로, THF (30 ml) 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (9.1 ml, 97% 순도, 53 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 실온에서의 반응 혼합물의 교반을 밤새 계속하였다. 후처리를 위해, 염화암모늄 용액 (물 300 ml 중 10%)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 연속적으로 각 횟수에 2회씩 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 24). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 10.2 g (95% 순도, 이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.41분;
MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.382 (16.00), 1.997 (0.45), 2.316 (0.42), 2.367 (0.45), 2.381 (0.71), 2.403 (0.63), 3.322 (0.80), 5.002 (0.48), 7.620 (0.69), 7.637 (0.90), 7.746 (0.92), 7.763 (0.70).
실시예 22A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00043
아르곤 하에 THF (30 ml) 중 [2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]아세토니트릴 (7.24 g, 36.0 mmol, 실시예 10A)의 용액에 약 -70 내지 -60℃에서, THF 중 LDA의 2 M 용액 (22 ml, 43 mmol)을 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후에, -70℃로 다시 냉각시켰다. 후속적으로, THF (15 ml) 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (6.8 ml, 43 mmol)의 용액을 약 -70 내지 -60℃에서 천천히 여기에 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/이소프로판올)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 100 ml)를 약 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (150 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 10:1 400 g)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 7.11 g (74% 순도, 이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분;
MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
실시예 23A
(+/-)-tert-부틸 4-아미노-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00044
tert-부탄올 (500 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-시아노프로파노에이트 (43.9 g, 79% 순도, 122 mmol, 실시예 11A)의 용액에 라니 니켈 (7.15 g, 122 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 4일 동안 실시하였다. 후속적으로, 라니 니켈 (7.15 g, 122 mmol)을 혼합물에 다시 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 추가로 24시간 동안 실시하였다. 그 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 이를 tert-부탄올 (각 횟수에 15 ml)로 2회 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ml)에 녹이고, 1 M 염산 (각 횟수에 250 ml)로 2회 추출하였다. 후속적으로, 수성 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 8-9로 조정하고, 에틸 아세테이트 (각 횟수에 200 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 20.11 g (99% 순도, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.55분;
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
실시예 24A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00045
tert-부탄올 (260 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-시아노부타노에이트 (14.0 g, 93% 순도, 43.7 mmol, 실시예 12A)의 용액에 라니 니켈 (2.57 g, 43.7 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 밤새 실시하였다. 후속적으로, 라니 니켈 (2.57 g, 43.7 mmol)을 다시 혼합물에 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 추가로 24시간 동안 실시하였다. 후속적으로, 라니 니켈 (2.57 g, 43.7 mmol)을 혼합물에 한번 더 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 추가로 24시간 동안 실시하였다. 그 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 모액을 농축시켰다. 표제 화합물 14.4 g (60% 순도, 이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분;
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
실시예 25A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00046
tert-부탄올 (90 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-(2-클로로페닐)-4-시아노부타노에이트 (4.50 g, 16.1 mmol, 실시예 13A)의 용액에 라니 니켈 (944 mg, 16.1 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 밤새 실시하였다. 후속적으로, 라니 니켈 (944 mg, 16.1 mmol)을 혼합물에 다시 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 24시간 동안 추가로 실시하였다. 그 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 모액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.62 g (91% 순도, 이론치의 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.70분;
MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
실시예 26A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00047
tert-부탄올 (200 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]부타노에이트 (18.6 g, 59.5 mmol, 실시예 14A)의 용액에 라니 니켈 (3.49 g, 59.5 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 24시간 동안 실시하였다. 그 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 이를 tert-부탄올 (각 횟수에 50 ml)로 2회 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 17.8 g (82% 순도, 이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.23분;
MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
실시예 27A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00048
tert-부탄올 (45 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]부타노에이트 (3.13 g, 80% 순도, 7.59 mmol, 실시예 15A)의 용액에 라니 니켈 (446 mg, 7.59 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 밤새 실시하였다. 후속적으로, 라니 니켈 (446 mg, 7.59 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 표준 압력 (1 atm) 하에 추가로 24시간 동안 수소화시켰다. 그 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 3.00 g (83% 순도, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.29분;
MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+
실시예 28A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00049
tert-부탄올 (85 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-시아노부타노에이트 (4.32 g, 14.5 mmol, 실시예 16A)의 용액에 라니 니켈 (852 mg, 14.5 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 밤새 실시하였다. 후속적으로, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 이를 tert-부탄올 (15 ml)로 2회 세척하고, 모액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 ml)에 녹이고, 1 M 염산 및 물 (각 횟수에 80 ml)을 사용하여 연속적으로 추출하였다. 합한 수성 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 8-9로 조정하고, 에틸 아세테이트 (80 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.43 g (85% 순도, 이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.28분;
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
실시예 29A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00050
tert-부탄올 (35 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)-4-시아노부타노에이트 (2.26 g, 83% 순도, 5.95 mmol, 실시예 17A)의 용액에 라니 니켈 (349 mg, 5.95 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 밤새 실시하였다. 후속적으로, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 이를 tert-부탄올 (10 ml)로 2회 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹이고, 1 M 염산 및 물 (각 횟수에 50 ml)을 사용하여 연속적으로 추출하였다. 합한 수성 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 8-9로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.05 g (97% 순도, 이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.82분;
MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
실시예 30A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00051
tert-부탄올 (100 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)부타노에이트 (4.92 g, 17.7 mmol, 실시예 18A)의 용액에 라니 니켈 (1.04 g, 17.7 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 24시간 동안 실시하였다. 후속적으로, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 이를 tert-부탄올 (15 ml)로 2회 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 ml)에 녹이고, 1 M 염산 및 물 (각 횟수에 80 ml)을 사용하여 연속적으로 추출하였다. 합한 수성 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 8-9로 조정하고, 에틸 아세테이트 (80 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.04 g (92% 순도, 이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.94분;
MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.34), 1.197 (0.07), 1.293 (0.03), 1.357 (16.00), 1.394 (0.15), 1.513 (0.24), 1.609 (0.11), 1.621 (0.11), 1.638 (0.25), 1.648 (0.17), 1.663 (0.22), 1.681 (0.14), 1.709 (0.06), 1.927 (0.05), 1.943 (0.10), 1.950 (0.13), 1.964 (0.28), 1.986 (1.50), 1.995 (1.06), 2.011 (0.26), 2.018 (0.20), 2.072 (0.03), 2.232 (3.57), 2.303 (0.20), 2.366 (0.03), 2.641 (0.07), 2.659 (0.11), 2.672 (0.57), 2.681 (0.59), 2.690 (0.75), 2.696 (0.71), 2.711 (0.09), 2.728 (0.08), 2.851 (0.21), 2.863 (0.20), 3.172 (0.05), 3.312 (0.65), 6.866 (0.17), 6.873 (0.21), 6.887 (0.37), 6.894 (0.43), 6.909 (0.20), 6.916 (0.23), 6.968 (0.43), 6.974 (0.37), 6.994 (0.42), 7.001 (0.36), 7.105 (0.03), 7.150 (0.35), 7.166 (0.40), 7.187 (0.30).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.17 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (td, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06-1.87 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.50 (br. s, 2H), 1.36 (s, 9H).
실시예 31A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00052
tert-부탄올 (75 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-4-시아노부타노에이트 (4.10 g, 13.0 mmol, 실시예 19A)의 용액에 라니 니켈 (762 mg, 13.0 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 24시간 동안 실시하였다. 후속적으로, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 이를 tert-부탄올 (15 ml)로 2회 세척하고, 모액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 ml)에 녹이고, 용액을 연속적으로 1 M 염산 및 물 (각 횟수에 80 ml)로 추출하였다. 합한 수성 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 8-9로 조정하고, 에틸 아세테이트 (각 횟수에 100 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.76 g (100% 순도, 이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분;
MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
실시예 32A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00053
tert-부탄올 (100 ml) 및 메탄올 (15 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]부타노에이트 (4.52 g, 13.6 mmol, 실시예 20A)의 용액에 라니 니켈 (801 mg, 13.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 표준 압력 (1 atm)으로 밤새 수소화시켰다. 라니 니켈 (2 g, 34.0 mmol)을 반응 혼합물에 다시 한번 첨가하고, 이를 표준 압력 (1 atm) 하에 40시간 동안 수소와 함께 격렬히 교반하였다. 후속적으로, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 이를 메탄올 (각 횟수에 30 ml)로 3회 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml에 녹였다. 이 유기 상을 1 M 염산 200 ml로 2회 추출하였다. 탄산수소나트륨을 점진적으로 첨가하여 합한 수성 상을 pH 8-9로 한 다음, 각 횟수에 에틸 아세테이트 200 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 3.32 g (92% 순도, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분;
MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.25), 1.156 (0.06), 1.167 (0.07), 1.174 (0.12), 1.191 (0.06), 1.327 (16.00), 1.390 (0.40), 1.484 (0.07), 1.882 (0.09), 1.905 (0.14), 1.930 (0.25), 1.946 (0.23), 1.965 (0.29), 1.979 (0.15), 1.987 (0.45), 2.006 (0.19), 2.034 (0.10), 2.055 (0.30), 2.074 (0.35), 2.093 (0.31), 2.118 (0.16), 2.129 (0.11), 2.150 (0.04), 2.310 (0.07), 2.365 (0.02), 2.669 (0.02), 2.782 (0.10), 2.799 (0.17), 2.812 (0.24), 2.828 (0.25), 2.872 (0.18), 2.876 (0.18), 2.890 (0.29), 2.895 (0.30), 2.920 (0.37), 3.494 (0.02), 3.522 (0.03), 4.019 (0.05), 4.037 (0.05), 7.476 (0.66), 7.485 (0.49), 7.489 (0.49), 7.501 (0.31), 7.509 (0.87), 7.521 (0.09), 7.550 (0.51), 7.557 (0.32), 7.564 (0.37), 7.573 (0.26), 7.614 (0.04), 7.637 (0.04).
실시예 33A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00054
tert-부탄올 (210 ml) 및 메탄올 (9.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2,3,6-트리클로로페닐)부타노에이트 (10.2 g, 95% 순도, 27.9 mmol, 실시예 21A)의 용액에 라니 니켈 (1.64 g, 27.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 표준 압력 (1 atm)으로 밤새 수소화시키면서 교반하였다. 추가량의 라니 니켈 (2.0 g, 34.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 표준 압력 (1 atm) 하에 수소화하면서 추가의 3일 동안 교반하였다. 후속적으로, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 이를 메탄올 (각 횟수에 30 ml)로 3회 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 ml)에 녹였다. 이 유기 상을 1 M 염산 (300 ml)으로 2회 추출하였다. 탄산수소나트륨을 점진적으로 첨가하여 합한 수성 상을 pH 8-9로 한 다음, 에틸 아세테이트 (각 횟수에 300 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 2.54 g (89% 순도, 이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.30분;
MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.336 (16.00), 1.352 (1.85), 1.492 (0.42), 2.013 (0.65), 2.022 (0.61), 2.030 (0.63), 2.042 (0.89), 2.055 (0.81), 2.070 (0.42), 2.082 (0.42), 2.097 (0.43), 3.049 (0.54), 3.069 (0.57), 7.426 (0.52), 7.506 (0.64), 7.532 (0.56), 7.544 (0.61), 7.553 (0.41).
실시예 34A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00055
tert-부탄올 (97 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]부타노에이트 (7.07 g, 74% 순도, 16.0 mmol, 실시예 22A)의 용액에 라니 니켈 (937 mg, 16.0 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 (1 atm) 하에 3일 동안 실시하였다. 후속적으로, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 이를 tert-부탄올 (각 횟수에 30 ml)로 2회 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 6.21 g (65% 순도, 이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분;
MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+
실시예 35A
(+/-)-tert-부틸 4-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00056
실온에서 디클로로메탄 (10 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-아미노-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부타노에이트 (541 mg, 1.88 mmol, 실시예 23A)의 현탁액에 DIPEA (820 μl, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, 디클로로메탄 (5 ml) 중 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (500 mg, 1.57 mmol, 실시예 3A)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 디클로로메탄 및 물 (각각 30 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (30 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 804 mg (96% 순도, 이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.30분;
MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.241 (16.00), 1.397 (0.24), 2.250 (0.33), 2.755 (0.40), 2.770 (0.37), 3.730 (0.13), 4.051 (0.16), 7.206 (0.19), 7.219 (0.23), 7.246 (0.21), 7.340 (0.65), 7.882 (0.19), 7.905 (1.60), 7.934 (0.13), 8.968 (0.22), 8.983 (0.44), 8.998 (0.22).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (t, 1H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.86-7.43 (br., 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 1H), 4.16-3.92 (m, 1H), 3.91-3.55 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.25 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H).
실시예 36A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00057
실온에서 디클로로메탄 (50 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (2.73 g, 9.03 mmol, 실시예 24A)의 현탁액에 DIPEA (3.9 ml, 23 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 디클로로메탄 (35 ml) 중 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (2.45 g, 98% 순도, 7.53 mmol, 실시예 3A)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 50℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 및 물 (각각 50 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (50 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 6:4, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.49 g (98% 순도, 이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.58분;
MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.65 (br. m, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 3.73 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1H), 2.23 (br. s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 37A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00058
실온에서 디클로로메탄 (200 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (800 g, 80% 순도, 22.6 mmol, 실시예 25A)의 현탁액에 DIPEA (9.8 ml, 56 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 디클로로메탄 (30 ml) 중 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (5.99 g, 18.8 mmol, 실시예 3A)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 디클로로메탄 및 물 (각각 50 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (50 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (340 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시켜 2종의 생성물 분획을 수득하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물의 제1 배치 2.52 g (이론치의 92% 순도, 22%, 분석을 참조)을 수득하였다. 크로마토그래피로부터의 제2 생성물 분획을 디클로로메탄에 다시 녹이고, 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 재정제하였다. 표제 화합물 1.35 g (88% 순도, 이론치의 11%)의 제2 배치를 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.54분;
MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
실시예 38A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00059
실온에서 디클로로메탄 (250 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (12.0 g, 82% 순도, 30.9 mmol, 실시예 26A)의 현탁액에 DIPEA (13 ml, 77 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 디클로로메탄 (50 ml) 중 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (8.22 g, 25.8 mmol, 실시예 3A)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 (400 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (200 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 75:25, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 11.7 g (100% 순도, 이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.60분;
MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.188 (0.07), 1.318 (0.14), 1.349 (16.00), 1.398 (0.94), 1.505 (0.07), 1.871 (0.13), 1.894 (0.17), 1.909 (0.20), 2.004 (0.25), 2.024 (0.50), 2.039 (0.49), 2.058 (0.33), 2.087 (0.27), 2.240 (0.18), 2.366 (0.11), 2.670 (0.06), 3.670 (0.14), 3.752 (0.17), 5.754 (0.11), 7.487 (0.36), 7.505 (0.24), 7.692 (0.19), 7.712 (0.44), 7.728 (0.81), 7.747 (0.98), 7.765 (0.28), 7.904 (2.33), 7.930 (0.08), 8.907 (0.34).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (7.0 g)을 이소프로판올 (140 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 39A 및 40A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm x 50 mm; 유량: 175 ml/분; 주입: 1.2 ml; 용리액: 17% 이소프로판올/83% 이산화탄소; 실행 시간 15분, 등용매, UV 검출 210 nm, 온도 38℃]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 39A
(-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 38A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 3.37 g (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -19.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.60분;
MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.17), 0.007 (0.15), 1.029 (2.07), 1.044 (2.09), 1.187 (0.07), 1.310 (0.10), 1.317 (0.13), 1.348 (16.00), 1.503 (0.06), 1.871 (0.11), 1.894 (0.15), 1.908 (0.18), 1.918 (0.15), 1.941 (0.10), 1.963 (0.05), 1.984 (0.07), 2.003 (0.23), 2.023 (0.46), 2.038 (0.45), 2.057 (0.31), 2.080 (0.22), 2.087 (0.25), 2.100 (0.18), 2.117 (0.18), 2.130 (0.14), 2.151 (0.11), 2.239 (0.15), 2.365 (0.07), 2.669 (0.04), 3.669 (0.12), 3.751 (0.22), 3.762 (0.20), 3.766 (0.22), 3.777 (0.19), 3.782 (0.16), 3.792 (0.14), 4.323 (0.26), 4.334 (0.26), 7.467 (0.17), 7.485 (0.32), 7.503 (0.21), 7.691 (0.18), 7.710 (0.40), 7.727 (0.74), 7.745 (0.90), 7.764 (0.24), 7.881 (0.08), 7.902 (2.20), 7.929 (0.06), 8.907 (0.31).
실시예 40A
(+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 38A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 3.32 g (100% 순도, ee 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +18.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.60분;
MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (2.26), 1.044 (2.27), 1.187 (0.07), 1.317 (0.13), 1.347 (16.00), 1.503 (0.06), 1.870 (0.12), 1.894 (0.16), 1.908 (0.19), 1.941 (0.10), 2.003 (0.24), 2.023 (0.48), 2.038 (0.47), 2.057 (0.32), 2.086 (0.26), 2.117 (0.18), 2.222 (0.16), 2.365 (0.08), 2.669 (0.05), 3.669 (0.13), 3.751 (0.24), 3.762 (0.22), 3.766 (0.24), 3.777 (0.21), 3.792 (0.15), 4.323 (0.32), 4.333 (0.31), 7.466 (0.17), 7.484 (0.34), 7.503 (0.23), 7.691 (0.18), 7.710 (0.42), 7.727 (0.77), 7.745 (0.94), 7.764 (0.25), 7.881 (0.08), 7.902 (2.28), 7.929 (0.07), 8.906 (0.32).
실시예 41A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00060
실온에서 디클로로메탄 (250 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (10.0 g, 78% 순도, 23.4 mmol, 실시예 27A)의 현탁액에 DIPEA (10 ml, 58 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 디클로로메탄 (50 ml) 중 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (6.21 g, 19.5 mmol, 실시예 3A)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 (400 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (200 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 75:25, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 9.91 g (92% 순도, 이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.63분;
MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.202 (0.07), 1.300 (0.34), 1.361 (16.00), 1.787 (0.09), 1.807 (0.20), 1.830 (0.19), 2.038 (0.28), 2.062 (0.92), 2.069 (1.14), 2.096 (0.23), 2.219 (0.18), 2.308 (0.23), 2.365 (0.08), 3.385 (0.19), 3.632 (0.13), 3.650 (0.24), 3.665 (0.31), 3.683 (0.28), 3.702 (0.29), 3.720 (0.24), 7.370 (0.40), 7.405 (0.64), 7.428 (0.48), 7.554 (0.40), 7.567 (0.37), 7.578 (0.29), 7.879 (0.11), 7.901 (1.98), 8.882 (0.34).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (5.26 g)을 이소프로판올 (120 ml)에 녹였다. 이에 이어서 여과하고, 여과 잔류을 이소프로판올 12 ml로 세척하고, 용액을 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 42A 및 43A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm x 50 mm; 유량: 175 ml/분; 주입: 0.8 ml; 용리액: 15% 이소프로판올/85% 이산화탄소; 실행 시간 14.5분, 등용매, UV 검출 210 nm, 온도 40℃]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 42A
(+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 41A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 2.37 g (100% 순도, ee 100%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +16.3°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.64분;
MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.18), 1.044 (0.18), 1.201 (0.07), 1.300 (0.06), 1.317 (0.07), 1.325 (0.09), 1.361 (16.00), 1.517 (0.07), 1.788 (0.10), 1.807 (0.21), 1.830 (0.21), 1.877 (0.06), 2.038 (0.31), 2.063 (1.04), 2.069 (1.28), 2.096 (0.25), 2.223 (0.20), 2.365 (0.06), 2.669 (0.05), 3.384 (0.22), 3.617 (0.08), 3.632 (0.14), 3.650 (0.27), 3.665 (0.35), 3.683 (0.32), 3.702 (0.31), 3.720 (0.26), 3.735 (0.13), 3.754 (0.08), 7.370 (0.43), 7.405 (0.68), 7.422 (0.54), 7.428 (0.52), 7.554 (0.44), 7.567 (0.41), 7.577 (0.32), 7.879 (0.11), 7.901 (2.03), 7.928 (0.08), 8.882 (0.39).
실시예 43A
(-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 41A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 2.40 g (100% 순도, ee 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -15.9°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.63분;
MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.50), 1.044 (0.50), 1.201 (0.07), 1.316 (0.07), 1.325 (0.09), 1.361 (16.00), 1.517 (0.06), 1.788 (0.09), 1.807 (0.20), 1.830 (0.20), 2.038 (0.28), 2.063 (0.96), 2.069 (1.20), 2.096 (0.22), 2.222 (0.17), 2.308 (0.19), 2.365 (0.06), 2.669 (0.05), 3.384 (0.20), 3.617 (0.08), 3.632 (0.13), 3.650 (0.25), 3.666 (0.32), 3.683 (0.29), 3.702 (0.29), 3.720 (0.24), 3.736 (0.12), 3.754 (0.08), 4.323 (0.07), 4.333 (0.07), 7.369 (0.40), 7.405 (0.64), 7.421 (0.50), 7.428 (0.50), 7.554 (0.40), 7.567 (0.37), 7.577 (0.31), 7.879 (0.11), 7.901 (1.97), 8.882 (0.36).
실시예 44A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00061
실온에서 디클로로메탄 (45 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)펜타노에이트 (1.40 g, 85% 순도, 3.94 mmol, 실시예 28A)의 용액에 DIPEA (1.7 ml, 9.9 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (1.07 g, 98% 순도, 3.29 mmol, 실시예 3A)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 및 디클로로메탄 (각각 150 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (150 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 206 mg (100% 순도, 이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.32분;
MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.210 (0.08), 1.370 (16.00), 1.397 (2.57), 1.828 (0.24), 2.035 (0.25), 2.052 (0.26), 2.071 (0.32), 2.090 (1.00), 2.106 (1.01), 2.126 (0.40), 2.218 (0.37), 3.603 (0.25), 3.733 (0.32), 7.313 (0.33), 7.335 (0.25), 7.355 (0.33), 7.374 (0.52), 7.419 (0.29), 7.896 (2.22), 7.923 (0.14), 8.855 (0.29), 8.870 (0.52).
실시예 45A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00062
실온에서 디클로로메탄 (12 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)펜타노에이트 (400 mg, 96% 순도, 1.20 mmol, 실시예 29A)의 용액에 DIPEA (520 μl, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (326 mg, 98% 순도, 1.00 mmol, 실시예 3A)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 및 디클로로메탄 (각각 10 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 156 mg (87% 순도, 이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.34분;
MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.31), 1.203 (0.08), 1.260 (0.09), 1.309 (0.11), 1.363 (16.00), 1.397 (2.44), 1.970 (0.12), 2.056 (0.23), 2.075 (0.22), 2.159 (0.48), 2.176 (0.70), 2.242 (1.02), 2.351 (0.88), 2.365 (0.11), 2.669 (0.08), 2.709 (0.08), 3.097 (0.10), 3.702 (0.26), 3.804 (0.30), 7.402 (0.45), 7.737 (0.19), 7.878 (0.19), 7.901 (1.91), 7.908 (1.10), 7.929 (0.48), 8.965 (0.37).
실시예 46A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00063
실온에서 디클로로메탄 (45 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜타노에이트 (1.40 g, 92% 순도, 4.58 mmol, 실시예 30A)의 용액에 DIPEA (2.0 ml, 11 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (1.25 g, 97% 순도, 3.81 mmol, 실시예 3A)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 및 디클로로메탄 (각각 150 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 538 mg (100% 순도, 이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.34분;
MS (ESIpos): m/z = 563/565 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.21), 1.211 (0.07), 1.300 (0.11), 1.332 (0.11), 1.372 (16.00), 1.397 (2.79), 1.755 (0.12), 1.789 (0.19), 1.812 (0.17), 1.969 (0.16), 1.982 (0.20), 1.999 (0.20), 2.019 (0.15), 2.032 (0.13), 2.067 (0.69), 2.084 (0.98), 2.103 (0.46), 2.283 (1.44), 3.504 (0.12), 3.517 (0.18), 3.537 (0.20), 3.551 (0.24), 3.565 (0.15), 3.706 (0.13), 3.724 (0.19), 3.744 (0.16), 3.758 (0.14), 6.957 (0.24), 7.156 (0.31), 7.162 (0.31), 7.183 (0.32), 7.206 (0.36), 7.221 (0.40), 7.242 (0.31), 7.876 (0.11), 7.898 (2.22), 7.925 (0.09), 8.851 (0.31).
실시예 47A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00064
실온에서 디클로로메탄 (200 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (9.53 g, 81% 순도, 24.0 mmol, 실시예 31A)의 용액에 DIPEA (10 ml, 60 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (6.38 g, 20.0 mmol, 실시예 3A)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 및 디클로로메탄 (각각 150 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (150 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 8.40 g (90% 순도, 이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.54분;
MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.23), 1.175 (0.45), 1.193 (0.24), 1.202 (0.08), 1.268 (0.07), 1.311 (0.35), 1.321 (0.40), 1.363 (16.00), 1.380 (0.76), 1.407 (0.25), 1.519 (0.07), 1.989 (0.95), 2.046 (0.21), 2.060 (0.26), 2.077 (0.24), 2.097 (0.18), 2.143 (0.58), 2.161 (0.76), 2.237 (0.60), 2.351 (0.07), 2.366 (0.05), 2.670 (0.04), 2.711 (0.03), 3.697 (0.24), 3.800 (0.28), 4.003 (0.08), 4.021 (0.21), 4.039 (0.21), 4.057 (0.08), 7.312 (0.25), 7.327 (0.19), 7.417 (0.21), 7.750 (0.05), 7.882 (0.18), 7.905 (2.10), 7.934 (0.14), 8.950 (0.24), 8.964 (0.43).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (4.8 g)을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 (실시예 48A 및 49A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 20 ml/분; 검출: 220 nm; 온도: 30℃; 주입: 30 ml; 용리액: 20% 이소프로판올/80% 헵탄; 실행 시간 18분, 등용매]. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 감압 하에 건조시켰다.
실시예 48A
(+)-tert-부틸 4-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-5-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 47A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 1.52 g (81% 순도, ee 100%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +31.9°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.56분;
MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.03), 1.009 (0.23), 1.029 (3.00), 1.044 (3.00), 1.105 (0.49), 1.108 (0.83), 1.120 (0.35), 1.139 (0.06), 1.201 (0.08), 1.267 (0.07), 1.309 (0.32), 1.362 (16.00), 1.406 (0.23), 1.518 (0.07), 1.595 (0.04), 1.681 (0.12), 1.979 (0.14), 2.045 (0.23), 2.059 (0.28), 2.075 (0.27), 2.096 (0.21), 2.142 (0.65), 2.160 (0.82), 2.236 (0.67), 2.350 (0.12), 2.417 (0.04), 2.669 (0.04), 3.533 (0.53), 3.696 (0.29), 3.741 (0.21), 3.756 (0.35), 3.772 (0.47), 3.787 (0.49), 3.802 (0.40), 7.311 (0.29), 7.326 (0.21), 7.417 (0.25), 7.748 (0.07), 7.881 (0.20), 7.904 (2.30), 7.928 (0.16), 8.963 (0.48).
실시예 49A
(-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 47A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 1.46 g (82% 순도, ee 97%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -32.3°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.56분;
MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.850 (0.05), 1.009 (0.34), 1.029 (2.07), 1.044 (2.03), 1.104 (0.77), 1.108 (1.13), 1.120 (0.64), 1.139 (0.11), 1.155 (0.06), 1.201 (0.08), 1.267 (0.10), 1.309 (0.37), 1.320 (0.47), 1.362 (16.00), 1.378 (0.57), 1.406 (0.24), 1.518 (0.07), 1.681 (0.09), 1.974 (0.16), 2.044 (0.25), 2.061 (0.32), 2.075 (0.30), 2.095 (0.24), 2.142 (0.72), 2.159 (0.86), 2.236 (0.75), 2.669 (0.05), 3.533 (0.56), 3.567 (0.54), 3.697 (0.34), 3.756 (0.32), 3.771 (0.43), 3.787 (0.47), 3.802 (0.41), 4.270 (0.05), 7.311 (0.32), 7.326 (0.22), 7.417 (0.28), 7.763 (0.07), 7.881 (0.28), 7.904 (2.52), 7.932 (0.15), 8.963 (0.51).
실시예 50A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00065
실온에서 약간의 디클로로메탄 중 디클로로메탄 (57 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (2.15 g, 92% 순도, 5.91 mmol, 실시예 32A) 및 DIPEA (2.6 ml, 15 mmol)의 용액에 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (1.57 g, 4.92 mmol, 실시예 3A)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물 및 디클로로메탄 (각각 200 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (200 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 약간의 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 스냅-카트리지 울트라의 바이오타지, 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:2)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.20 g (97% 순도, 이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.57분;
MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (t, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H) 7.87-7.25 (m, 4H), 3.93 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 3.34-3.24 (1H, 숨겨짐), 2.45-1.99 (m, 7H), 1.34 (s, 9H).
실시예 51A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00066
실온에서 약간의 디클로로메탄 중 디클로로메탄 (45 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (1.84 g, 89% 순도, 4.64 mmol, 실시예 33A) 및 DIPEA (2.0 ml, 12 mmol)의 용액에 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (1.23 g, 3.87 mmol, 실시예 3A)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 및 디클로로메탄 (각각 200 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (200 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 약간의 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 13). 수득된 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.03 g (93% 순도, 이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.75분; 표적 질량의 검출 없이 이온화
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.98-8.88 (m, 1H), 7.97-7.34 (m, 5H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.95-3.79 (m, 1H), 2.35-1.99 (m, 7H), 1.37-1.34 (m, 9H).
실시예 52A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00067
실온에서 디클로로메탄 (100 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜타노에이트 (5.51 g, 65% 순도, 10.7 mmol, 실시예 34A)의 용액에 DIPEA (4.7 ml, 27 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (2.85 g, 8.94 mmol, 실시예 3A)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 및 디클로로메탄 (각각 150 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (150 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.78 g (91% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.49분;
MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.158 (0.05), 1.175 (0.11), 1.199 (0.07), 1.292 (0.08), 1.308 (0.28), 1.320 (0.37), 1.337 (1.76), 1.360 (16.00), 1.372 (0.72), 1.394 (0.28), 1.516 (0.07), 1.957 (0.22), 1.989 (0.32), 1.998 (0.30), 2.011 (0.25), 2.031 (0.28), 2.047 (0.23), 2.067 (0.18), 2.086 (0.80), 2.103 (0.80), 2.120 (0.32), 2.224 (0.28), 2.343 (0.12), 2.635 (0.07), 2.672 (0.09), 2.848 (0.04), 3.522 (0.22), 3.741 (0.20), 3.797 (0.16), 4.021 (0.05), 4.039 (0.05), 6.965 (0.07), 6.985 (0.12), 7.028 (0.46), 7.048 (0.53), 7.069 (0.41), 7.097 (0.32), 7.120 (0.46), 7.144 (0.34), 7.161 (0.08), 7.179 (0.10), 7.253 (0.70), 7.288 (0.09), 7.305 (0.11), 7.323 (0.07), 7.364 (0.17), 7.385 (0.25), 7.402 (0.24), 7.436 (0.37), 7.751 (0.07), 7.878 (0.17), 7.901 (1.98), 7.930 (0.15), 8.918 (0.25), 8.933 (0.50), 8.948 (0.26).
실시예 53A
(+/-)-tert-부틸 4-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00068
1-부탄올 (3.8 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부타노에이트 (300 mg, 526 μmol, 실시예 35A)의 현탁액에 피페리딘 (160 μl, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 50 ml)를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 6:4, 이솔레라 1)에 의해 예비정제하였다. 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 9). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 184 mg (98% 순도, 이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.74분;
MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (16.00), 1.613 (0.55), 1.678 (1.07), 2.169 (1.96), 2.758 (0.44), 2.772 (0.40), 3.161 (1.37), 3.704 (0.19), 4.052 (0.23), 7.213 (0.31), 7.239 (0.27), 7.326 (1.03), 7.333 (0.91), 7.354 (0.27), 7.647 (0.36), 7.669 (1.51), 7.678 (0.99), 7.683 (0.88), 7.705 (0.21), 8.825 (0.26), 8.840 (0.53), 8.855 (0.26).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.50 (br. s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 1H), 3.87-3.57 (m, 2H), 3.16 (br. s, 4H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.55 (m, 6H), 1.24 (s, 9H).
실시예 54A
(+/-)-tert-부틸 4-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2-페닐에틸)아미노]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00069
1-부탄올 (3.8 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부타노에이트 (300 mg, 526 μmol, 실시예 35A)의 현탁액에 2-페닐에탄아민 (200 μl, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 130℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 50 ml)를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 6:4, 이솔레라 1)에 의해 예비정제하였다. 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 9). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 162 mg (98% 순도, 이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.41분;
MS (ESIpos): m/z = 654/656 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (br. s, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.41-7.15 (m, 11H), 4.04 (br. s, 1H), 3.90-3.62 (m, 4H), 2.97 (br. t, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.24 (s, 9H).
실시예 55A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00070
1-부탄올 (14 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (1.10 g, 1.88 mmol, 실시예 36A)의 현탁액에 피페리딘 (560 μl, 5.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 50 ml)를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 6:4, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 676 mg (98% 순도, 이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.83분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.17-1.94 (m, 6H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (675 mg)을 에탄올 (7 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 56A 및 57A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 40 ml/분; 주입: 0.1 ml; 용리액: 20% 에탄올/80% 헵탄; 실행 시간 10분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 56A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 55A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 237 mg (98% 순도, ee 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -12.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.83분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.16-1.97 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 57A
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 55A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 207 mg (98% 순도, ee 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +13.1°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.83분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.16-1.96 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 58A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00071
1-부탄올 (1.7 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (135 mg, 231 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 4,4-디플루오로피페리딘 (84 mg, 693 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 20 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 5:5, 이솔레라 1)에 의해 예비정제하였다. 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 9). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 19 mg (72% 순도, 이론치의 9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.72분;
MS (ESIpos): m/z = 668/670 [M+H]+
실시예 59A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00072
1-부탄올 (1.7 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (135 mg, 231 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 모르폴린 (60 μl, 690 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 20 ml)를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 6:4, 이솔레라 1)에 의해 재정제하였다. 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 9). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 61 mg (98% 순도, 이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.55분;
MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.21), 0.007 (0.19), 1.211 (0.06), 1.296 (0.07), 1.328 (0.09), 1.371 (16.00), 1.527 (0.06), 1.773 (0.12), 1.790 (0.14), 1.808 (0.16), 1.829 (0.13), 1.999 (0.14), 2.011 (0.18), 2.029 (0.18), 2.050 (0.15), 2.063 (0.12), 2.085 (0.65), 2.102 (0.88), 2.122 (0.35), 2.147 (1.79), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.669 (0.04), 2.709 (0.04), 3.172 (1.20), 3.177 (1.21), 3.185 (0.93), 3.587 (0.21), 3.692 (0.46), 3.753 (1.33), 3.764 (1.83), 3.775 (1.35), 3.838 (0.55), 7.115 (0.13), 7.123 (0.15), 7.137 (0.24), 7.143 (0.26), 7.157 (0.15), 7.165 (0.15), 7.395 (0.34), 7.402 (0.35), 7.420 (0.36), 7.428 (0.34), 7.483 (0.48), 7.496 (0.50), 7.505 (0.47), 7.518 (0.43), 7.661 (0.18), 7.683 (1.46), 7.691 (0.90), 7.708 (0.11), 7.713 (0.13), 8.731 (0.20), 8.746 (0.40), 8.760 (0.19).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 숨겨짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.80-3.65 (m, 6H, 부분적으로 가려짐), 3.59 (br. s, 1H), 3.25-3.12 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 60A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00073
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (43 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 18). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 50 mg (98% 순도, 이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.73분;
MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.009 (0.56), 0.007 (0.62), 0.146 (0.07), 1.213 (0.06), 1.297 (0.06), 1.331 (0.09), 1.373 (16.00), 1.529 (0.07), 1.780 (0.12), 1.814 (0.18), 1.836 (0.14), 2.007 (0.15), 2.019 (0.18), 2.037 (0.18), 2.057 (0.17), 2.070 (0.16), 2.086 (0.71), 2.103 (0.93), 2.124 (0.46), 2.140 (2.18), 2.302 (0.44), 2.365 (0.07), 2.669 (0.07), 2.709 (0.06), 3.274 (0.31), 3.587 (0.19), 3.689 (0.35), 3.795 (0.79), 5.817 (0.15), 5.843 (0.49), 5.863 (0.45), 5.888 (0.14), 7.123 (0.16), 7.144 (0.28), 7.158 (0.16), 7.165 (0.16), 7.397 (0.35), 7.404 (0.37), 7.422 (0.38), 7.429 (0.37), 7.482 (0.48), 7.496 (0.48), 7.504 (0.45), 7.517 (0.41), 7.619 (0.38), 7.641 (1.32), 7.654 (0.81), 7.659 (0.75), 7.677 (0.22), 7.682 (0.24), 8.720 (0.21), 8.734 (0.41), 8.748 (0.20).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 5.91-5.79 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.69 (br. s, 2H), 3.59 (br. s, 1H), 3.27 (br. s, 2H, 부분적으로 가려짐), 2.30 (br. s, 2H), 2.18-1.97 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 61A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(티오모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00074
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 티오모르폴린 (53 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 티오모르폴린 (53 mg, 513 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 4일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 18). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 55 mg (98% 순도, 이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.69분;
MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.009 (0.65), 0.007 (0.57), 0.145 (0.08), 1.212 (0.06), 1.298 (0.07), 1.329 (0.09), 1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.775 (0.12), 1.809 (0.18), 1.830 (0.15), 2.000 (0.15), 2.013 (0.19), 2.030 (0.19), 2.051 (0.16), 2.064 (0.14), 2.084 (0.71), 2.101 (0.99), 2.128 (2.24), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.669 (0.07), 2.709 (0.06), 2.785 (1.20), 2.797 (1.13), 3.424 (1.18), 3.583 (0.20), 3.687 (0.35), 7.124 (0.16), 7.144 (0.28), 7.165 (0.17), 7.395 (0.35), 7.402 (0.36), 7.420 (0.37), 7.427 (0.36), 7.482 (0.49), 7.495 (0.51), 7.504 (0.48), 7.517 (0.44), 7.656 (0.22), 7.678 (1.47), 7.683 (1.07), 7.688 (0.88), 7.706 (0.15), 7.710 (0.17), 8.714 (0.22), 8.728 (0.43), 8.742 (0.21).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.17-1.97 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 62A
(+/-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00075
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 시스-2,6-디메틸모르폴린 (59 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 18). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 70 mg (98% 순도, 이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.71분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.06), 0.007 (0.42), 0.146 (0.06), 1.133 (3.52), 1.148 (3.54), 1.212 (0.07), 1.299 (0.08), 1.330 (0.09), 1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.813 (0.18), 2.017 (0.18), 2.035 (0.17), 2.055 (0.15), 2.067 (0.15), 2.085 (0.69), 2.101 (0.90), 2.121 (0.34), 2.156 (2.32), 2.327 (0.08), 2.366 (0.07), 2.669 (0.09), 2.709 (0.08), 3.431 (0.58), 3.461 (0.54), 3.581 (0.19), 3.685 (0.31), 3.777 (0.41), 7.124 (0.16), 7.145 (0.28), 7.159 (0.16), 7.393 (0.35), 7.400 (0.35), 7.418 (0.36), 7.425 (0.35), 7.483 (0.49), 7.496 (0.50), 7.505 (0.46), 7.518 (0.42), 7.655 (0.08), 7.676 (2.30), 8.707 (0.22), 8.721 (0.42).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.69 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1H), 3.45 (br. d, 2H), 2.54-2.48 (숨겨짐, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
실시예 63A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00076
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 피롤리딘 (43 μl, 510 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 20). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 63 mg (98% 순도, 이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.28분;
MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.06), -0.008 (0.54), 0.007 (0.50), 0.146 (0.06), 1.211 (0.06), 1.299 (0.08), 1.332 (0.11), 1.343 (0.12), 1.371 (16.00), 1.527 (0.07), 1.775 (0.13), 1.791 (0.16), 1.809 (0.20), 1.831 (0.21), 1.870 (1.32), 1.999 (0.16), 2.012 (0.20), 2.030 (0.20), 2.050 (0.18), 2.083 (0.71), 2.100 (0.91), 2.120 (0.36), 2.155 (1.44), 2.327 (0.05), 2.366 (0.05), 2.669 (0.06), 2.709 (0.06), 3.567 (1.08), 3.670 (0.36), 7.118 (0.15), 7.138 (0.27), 7.152 (0.16), 7.385 (0.41), 7.392 (0.43), 7.410 (0.41), 7.418 (0.40), 7.466 (0.74), 7.474 (0.45), 7.488 (1.61), 7.496 (0.45), 7.510 (0.39), 7.544 (0.66), 7.549 (0.62), 7.566 (0.39), 7.572 (0.38), 8.674 (0.39).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.67 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.37 (br. s, 1H, 숨겨짐), 7.14 (td, 1H), 3.67 (br. s, 2H), 3.57 (br. s, 5H), 2.20-1.96 (m, 6H), 1.91-1.74 (m, 5H).
실시예 64A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사졸리딘-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00077
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 1,2-옥사졸리딘 (37.5 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 23). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 35 mg (98% 순도, 이론치의 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.57분;
MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.04), -0.009 (0.31), 0.145 (0.04), 1.212 (0.06), 1.288 (0.06), 1.324 (0.09), 1.373 (16.00), 1.529 (0.07), 1.757 (0.05), 1.775 (0.13), 1.792 (0.16), 1.810 (0.19), 1.831 (0.15), 2.000 (0.16), 2.013 (0.20), 2.031 (0.20), 2.051 (0.18), 2.062 (0.13), 2.087 (0.71), 2.104 (0.92), 2.122 (0.32), 2.210 (1.47), 2.239 (0.64), 2.257 (0.85), 2.275 (0.62), 2.293 (0.19), 2.331 (0.05), 2.365 (0.04), 2.669 (0.04), 2.709 (0.04), 3.590 (0.20), 3.686 (0.39), 3.700 (0.53), 3.773 (0.37), 3.819 (0.64), 3.837 (1.08), 3.856 (0.58), 7.124 (0.15), 7.145 (0.27), 7.159 (0.16), 7.394 (0.36), 7.401 (0.36), 7.419 (0.36), 7.426 (0.35), 7.486 (0.43), 7.499 (0.46), 7.508 (0.45), 7.521 (0.43), 7.709 (0.11), 7.731 (2.33), 7.757 (0.09), 8.772 (0.22), 8.787 (0.42), 8.800 (0.21).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.79 (t, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.53 (br. s, 1H, 숨겨짐), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.77 (br. s, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 5H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 65A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00078
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 2,5-디히드로-1H-피롤 (36 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 23). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 32 mg (81% 순도, 이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.55분;
MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.36 (넓음, 숨겨짐, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.53 (br. s, 4H), 3.77-3.52 (m, 3H), 2.25 (br. s, 3H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 66A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00079
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 (+/-)-피롤리딘-3-올 (45 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 20). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 60 mg (98% 순도, 이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.02분;
MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.82), 0.008 (0.78), 1.371 (16.00), 1.832 (0.42), 2.084 (0.90), 2.101 (1.17), 2.122 (0.54), 2.146 (1.73), 3.669 (0.41), 4.331 (0.42), 4.897 (0.43), 4.905 (0.74), 4.912 (0.46), 7.390 (0.51), 7.416 (0.50), 7.466 (0.85), 7.478 (0.44), 7.488 (1.75), 7.497 (0.43), 7.500 (0.41), 7.545 (0.70), 7.548 (0.65), 7.567 (0.41), 8.696 (0.44).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.70 (br. t, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.36 (br. s, 부분적으로 숨겨짐, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.33 (br. s, 1H), 3.90-3.46 (m, 7H), 2.19-1.72 (m, 9H), 1.37 (s, 9H).
실시예 67A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00080
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 (+/-)-3-메틸피페리딘 (51 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 18). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 78 mg (98% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.89분;
MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.63), 0.919 (1.45), 0.936 (1.34), 1.373 (16.00), 1.794 (0.50), 2.084 (0.80), 2.101 (1.03), 2.132 (2.37), 3.459 (0.49), 3.678 (0.42), 7.483 (0.57), 7.496 (0.55), 7.505 (0.51), 7.518 (0.42), 7.648 (1.52), 7.656 (0.95), 8.717 (0.41).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 부분적으로 숨겨짐, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 3.78-3.39 (m, 5H), 2.69 (br. d, 1H), 2.45-2.41 (숨겨짐, 1H), 2.18-1.94 (m, 6H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
실시예 68A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00081
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 4-메틸피페리딘 (51 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 18). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 72 mg (98% 순도, 이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.88분;
MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.32), 0.007 (0.30), 0.865 (0.06), 0.964 (1.71), 0.980 (1.80), 1.212 (0.06), 1.285 (0.31), 1.314 (0.35), 1.372 (16.00), 1.562 (0.16), 1.717 (0.43), 1.747 (0.39), 1.774 (0.14), 1.809 (0.17), 1.829 (0.14), 2.001 (0.14), 2.014 (0.18), 2.031 (0.18), 2.051 (0.17), 2.065 (0.15), 2.084 (0.69), 2.100 (0.98), 2.119 (2.48), 2.327 (0.06), 2.365 (0.07), 2.669 (0.07), 2.709 (0.10), 2.756 (0.29), 2.777 (0.32), 2.805 (0.16), 3.508 (0.47), 3.540 (0.46), 3.580 (0.20), 3.683 (0.41), 7.123 (0.16), 7.144 (0.28), 7.157 (0.17), 7.165 (0.17), 7.391 (0.36), 7.398 (0.37), 7.416 (0.38), 7.424 (0.36), 7.481 (0.49), 7.495 (0.48), 7.503 (0.44), 7.517 (0.40), 7.618 (0.33), 7.640 (1.38), 7.650 (0.88), 7.655 (0.78), 7.673 (0.19), 7.678 (0.21), 8.704 (0.21), 8.719 (0.42), 8.733 (0.21).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 부분적으로 가려짐, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.52 (br. d, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 6H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.73 (br. d, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36-1.22 (m, 2H), 0.97 (d, 3H).
실시예 69A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-메톡시피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00082
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 (+/-)-3-메톡시피페리딘 (59.1 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 18). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 68 mg (98% 순도, 이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.66분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.53), 1.233 (0.14), 1.373 (16.00), 1.573 (0.15), 1.794 (0.35), 2.035 (0.36), 2.085 (0.75), 2.102 (0.96), 2.133 (2.46), 2.731 (0.18), 2.840 (0.18), 3.301 (6.14), 3.425 (0.25), 3.585 (0.45), 3.614 (0.33), 3.687 (0.47), 7.122 (0.18), 7.143 (0.30), 7.156 (0.18), 7.395 (0.37), 7.402 (0.37), 7.420 (0.38), 7.428 (0.36), 7.479 (0.54), 7.493 (0.55), 7.502 (0.49), 7.515 (0.43), 7.635 (0.30), 7.657 (1.46), 7.664 (1.01), 7.669 (0.84), 7.691 (0.18), 8.721 (0.43).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 부분적으로 가려짐, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 부분적으로 가려짐, 3H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 7H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 부분적으로 가려짐, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 70A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00083
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 (+/-)-모르폴린-2-일메탄올 (60 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 23). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 35 mg (98% 순도, 이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.28분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.40), 0.007 (0.40), 1.213 (0.06), 1.329 (0.08), 1.372 (16.00), 1.529 (0.06), 1.776 (0.12), 1.810 (0.17), 1.832 (0.14), 2.000 (0.14), 2.013 (0.18), 2.031 (0.17), 2.051 (0.15), 2.086 (0.66), 2.103 (0.89), 2.123 (0.35), 2.153 (1.90), 2.327 (0.08), 2.366 (0.07), 2.669 (0.23), 2.692 (0.17), 2.710 (0.12), 2.898 (0.16), 3.380 (0.32), 3.417 (0.42), 3.481 (0.21), 3.494 (0.42), 3.508 (0.51), 3.522 (0.45), 3.535 (0.25), 3.549 (0.29), 3.618 (0.29), 3.680 (0.41), 3.708 (0.52), 3.737 (0.22), 3.908 (0.32), 3.935 (0.26), 4.748 (0.34), 4.762 (0.68), 4.776 (0.32), 7.123 (0.15), 7.144 (0.27), 7.158 (0.15), 7.396 (0.30), 7.403 (0.31), 7.421 (0.32), 7.428 (0.30), 7.482 (0.48), 7.496 (0.50), 7.504 (0.47), 7.517 (0.43), 7.661 (0.14), 7.683 (1.97), 7.689 (0.99), 7.711 (0.12), 8.749 (0.37).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 4.76 (t, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.77-3.47 (m, 7H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 71A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00084
1-부탄올 (1.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 171 μmol, 실시예 36A)의 현탁액에 (+/-)-피페리딘-3-일메탄올 (59 mg, 513 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 23). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 63 mg (98% 순도, 이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.43분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.154 (0.04), 0.142 (0.04), 1.118 (0.19), 1.141 (0.21), 1.209 (0.07), 1.295 (0.07), 1.326 (0.10), 1.369 (16.00), 1.525 (0.07), 1.640 (0.17), 1.747 (0.56), 1.773 (0.71), 1.807 (0.34), 1.999 (0.16), 2.011 (0.20), 2.029 (0.20), 2.049 (0.18), 2.062 (0.16), 2.081 (0.76), 2.098 (1.02), 2.128 (2.35), 2.323 (0.05), 2.362 (0.04), 2.665 (0.06), 2.721 (0.17), 2.741 (0.19), 3.356 (0.20), 3.368 (0.37), 3.381 (0.33), 3.394 (0.23), 3.407 (0.13), 3.438 (0.24), 3.468 (0.21), 3.585 (0.48), 3.613 (0.36), 3.680 (0.34), 4.505 (0.34), 4.517 (0.69), 4.530 (0.33), 7.118 (0.17), 7.139 (0.31), 7.153 (0.18), 7.160 (0.18), 7.388 (0.36), 7.395 (0.37), 7.413 (0.38), 7.421 (0.37), 7.477 (0.50), 7.490 (0.50), 7.499 (0.45), 7.513 (0.41), 7.623 (0.21), 7.645 (1.52), 7.654 (0.92), 7.676 (0.15), 8.728 (0.41).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 부분적으로 가려짐, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.46 (br. d, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 숨겨짐, 2H), 2.81-2.64 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 6H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.21-1.05 (m, 1H).
실시예 72A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00085
1-부탄올 (14 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (1.10 g, 1.94 mmol, 실시예 37A)의 현탁액에 피페리딘 (580 μl, 5.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 50 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 6:4, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 557 mg (84% 순도, 이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.82분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.49 (br., 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.73-3.53 (m, 3H), 3.13 (br s, 4H), 2.17-2.00 (m, 6H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (550 mg)을 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 73A 및 74A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 검출: 210 nm; 온도: 40℃; 주입: 0.3 ml; 용리액: 15% 이소프로판올/85% 헵탄; 실행 시간 16분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다.
실시예 73A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 72A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 예비정제된 표제 화합물을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다 (ee 99%). 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 재정제된 표제 화합물 150 mg (95% 순도)을 수득하였다.
[α]D 20 = -8.4°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.51분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.312 (0.09), 1.333 (0.12), 1.368 (16.00), 1.525 (0.08), 1.604 (0.60), 1.668 (1.18), 1.814 (0.26), 2.045 (0.27), 2.074 (1.54), 2.085 (0.84), 2.108 (0.38), 2.131 (1.97), 3.132 (1.52), 3.584 (0.27), 3.671 (0.49), 7.251 (0.23), 7.270 (0.53), 7.289 (0.37), 7.351 (0.32), 7.370 (0.57), 7.388 (0.30), 7.438 (0.79), 7.458 (0.67), 7.479 (0.73), 7.497 (0.64), 7.623 (0.30), 7.645 (1.58), 7.652 (1.07), 7.675 (0.20), 8.705 (0.28), 8.720 (0.54), 8.733 (0.26).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.49 (br., 숨겨짐, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.17-1.98 (m, 6H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 74A
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 72A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 예비정제된 표제 화합물을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다 (ee 98%). 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 재정제된 표제 화합물 141 mg (98% 순도)을 수득하였다.
[α]D 20 = +8.0°, 589 nm, c = 0.26 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.51분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.368 (16.00), 1.604 (0.61), 1.669 (1.21), 1.814 (0.27), 2.073 (1.61), 2.085 (0.85), 2.107 (0.39), 2.131 (2.06), 3.132 (1.57), 3.584 (0.28), 3.672 (0.51), 7.251 (0.24), 7.270 (0.55), 7.289 (0.39), 7.351 (0.33), 7.370 (0.60), 7.388 (0.31), 7.438 (0.83), 7.458 (0.71), 7.479 (0.78), 7.498 (0.66), 7.622 (0.31), 7.645 (1.57), 7.653 (1.05), 7.675 (0.20), 8.720 (0.56).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.49 (br., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.18-1.99 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
실시예 75A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(티오모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00086
1-부탄올 (2.9 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (250 mg, 91% 순도, 402 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 티오모르폴린 (124 mg, 1.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 77 mg (98% 순도, 이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.42분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.51), 0.008 (0.46), 1.369 (16.00), 2.073 (1.08), 2.086 (0.66), 2.132 (1.34), 2.774 (0.88), 2.786 (1.01), 2.798 (0.95), 3.413 (0.94), 3.419 (0.94), 3.426 (0.99), 3.437 (0.86), 7.372 (0.41), 7.438 (0.61), 7.441 (0.57), 7.458 (0.51), 7.461 (0.48), 7.479 (0.49), 7.482 (0.49), 7.499 (0.41), 7.678 (1.34), 7.684 (0.99), 7.688 (0.81).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.67 (br. s, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.19-1.97 (m, 6H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 76A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00087
1-부탄올 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 88% 순도, 155 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 4,4-디플루오로피페리딘 (94 mg, 777 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 18). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 28 mg (98% 순도, 이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.71분;
MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.67), 1.369 (16.00), 2.075 (1.36), 2.088 (0.85), 2.111 (0.57), 2.167 (1.98), 2.523 (0.67), 7.272 (0.44), 7.373 (0.48), 7.439 (0.66), 7.459 (0.57), 7.486 (0.59), 7.503 (0.48), 7.682 (1.32), 7.691 (0.87), 7.695 (0.76), 8.738 (0.45).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74 (t, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.68 (br. s, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.23-1.94 (m, 11H), 1.89-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 77A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00088
1-부탄올 (2.9 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (250 mg, 91% 순도, 402 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (100 mg, 1.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 158 mg (98% 순도, 이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.75분;
MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.370 (16.00), 2.077 (1.26), 2.089 (0.70), 2.144 (1.50), 2.303 (0.46), 3.797 (0.80), 5.844 (0.51), 5.864 (0.46), 7.273 (0.41), 7.374 (0.45), 7.439 (0.61), 7.441 (0.64), 7.458 (0.53), 7.461 (0.54), 7.485 (0.60), 7.502 (0.47), 7.642 (1.32), 7.655 (0.81), 7.660 (0.74), 8.732 (0.44).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 5.95-5.77 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.68 (br. s, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.28 (br. s, 2H), 2.30 (br. s, 2H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 78A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사지난-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00089
1-부탄올 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 88% 순도, 155 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 1,2-옥사지난 (67.7 mg, 777 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 18). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 24 mg (98% 순도, 이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.75분;
MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (16.00), 1.697 (0.63), 1.870 (0.56), 1.884 (0.67), 1.898 (0.45), 2.075 (1.56), 2.086 (0.82), 2.145 (1.44), 3.573 (0.69), 3.680 (0.54), 4.041 (0.59), 4.053 (0.94), 4.065 (0.59), 7.274 (0.52), 7.371 (0.56), 7.444 (0.75), 7.464 (0.65), 7.479 (0.65), 7.498 (0.50), 7.731 (2.67), 8.805 (0.54).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.81 (t, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.55 (br. s, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.77-3.48 (m, 5H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 79A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00090
1-부탄올 (5.8 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (500 mg, 91% 순도, 803 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 피롤리딘 (200 μl, 2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 450 mg (96% 순도, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분;
MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.67 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.76-3.47 (m, 7H), 2.23-1.98 (m, 6H), 1.92-1.73 (m, 5H), 1.37 (s, 9H).
실시예 80A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00091
1-부탄올 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 88% 순도, 155 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 (+/-)-3-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (95 mg, 777 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 19). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 27 mg (LC-MS에 의한 98% 순도, 이론치의 28%)을 상응하는 n-부틸 에스테르의 혼합물과 함께 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.41분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
실시예 81A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00092
1-부탄올 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 88% 순도, 155 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (112 mg, 777 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 18). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 32 mg (LC-MS에 의한 98% 순도, 이론치의 32%)을 상응하는 n-부틸 에스테르의 혼합물과 함께 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.66분;
MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
실시예 82A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사졸리딘-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00093
1-부탄올 (2.9 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (250 mg, 91% 순도, 402 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 1,2-옥사졸리딘 (88 mg, 1.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 137 mg (98% 순도, 이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.326 (0.11), 1.345 (0.22), 1.368 (16.00), 1.812 (0.20), 2.051 (0.20), 2.073 (1.19), 2.085 (0.63), 2.102 (0.25), 2.212 (0.90), 2.239 (0.67), 2.257 (0.83), 2.275 (0.61), 2.293 (0.19), 3.594 (0.21), 3.681 (0.40), 3.773 (0.40), 3.819 (0.60), 3.838 (1.03), 3.856 (0.56), 7.253 (0.18), 7.272 (0.41), 7.291 (0.29), 7.352 (0.24), 7.371 (0.44), 7.390 (0.23), 7.443 (0.65), 7.461 (0.53), 7.483 (0.54), 7.501 (0.42), 7.708 (0.11), 7.730 (2.34), 8.783 (0.42), 8.797 (0.22).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.78 (t, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.55 (br. s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.80-3.52 (m, 5H), 2.31-2.15 (m, 5H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 83A
부틸 5-({[6-브로모-2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00094
1-부탄올 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 88% 순도, 155 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 (+/-)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드 (107 mg, 777 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 19). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 36 mg (98% 순도, 이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.38분;
MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.841 (6.92), 0.859 (16.00), 0.878 (8.20), 1.242 (0.62), 1.260 (2.27), 1.279 (3.99), 1.297 (4.01), 1.316 (2.45), 1.335 (0.68), 1.472 (1.34), 1.488 (3.43), 1.508 (4.15), 1.525 (3.19), 1.542 (0.92), 1.836 (0.66), 1.849 (0.86), 1.870 (1.04), 1.884 (0.78), 1.904 (0.42), 2.050 (0.40), 2.070 (1.08), 2.082 (1.26), 2.101 (1.32), 2.123 (1.34), 2.132 (1.26), 2.170 (7.46), 2.190 (4.09), 2.209 (1.68), 2.229 (0.50), 2.327 (0.46), 2.422 (0.74), 2.440 (1.52), 2.458 (2.17), 2.476 (3.21), 2.669 (0.40), 3.585 (1.18), 3.675 (1.62), 3.783 (2.51), 3.910 (0.72), 3.926 (1.48), 3.937 (3.09), 3.944 (3.49), 3.953 (5.65), 3.961 (5.89), 3.970 (3.85), 3.978 (3.23), 3.988 (1.62), 4.004 (1.04), 7.252 (0.96), 7.271 (2.27), 7.289 (1.70), 7.351 (1.40), 7.369 (2.51), 7.388 (1.38), 7.436 (4.09), 7.455 (3.47), 7.480 (3.31), 7.500 (2.49), 7.570 (3.37), 7.592 (6.68), 7.630 (3.79), 7.636 (3.45), 7.653 (1.86), 7.658 (1.76), 8.693 (1.22), 8.706 (2.39), 8.720 (1.20).
실시예 84A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00095
1-부탄올 (6.4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (500 mg, 883 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 3,3-디메틸피페리딘 (370 μl, 2.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 후속적으로, 3,3-디메틸피페리딘 (370 μl, 2.6 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 420 mg (94% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.58분;
MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.05 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H, 부분적으로 가려짐), 1,37 (s, 9H), 1.00 (s, 6H).
실시예 85A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00096
1-부탄올 (14 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (1.10 g, 1.94 mmol, 실시예 37A)의 현탁액에 (+/-)-3-메틸피페리딘 (680 μl, 5.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 982 mg (96% 순도, 이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.54분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.67 (br. s, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.46 (br. t, 2H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 6H), 1.89-1.57 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (850 mg)을 이소프로판올 (5 ml) 및 헵탄 (6 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 15 ml/분; 주입: 0.13 ml; 용리액: 20% 이소프로판올/80% 헵탄; 실행 시간 16분, 등용매]에 의해 예비 분리에 먼저 적용하였다. 1종의 충분히 깨끗한 분획 (피크 1, 실시예 86A 참조) 및 2종의 혼합 분획을 수득하였다. 제1 혼합 분획 (피크 2 및 피크 3)을 키랄 상에서 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 15 ml/분; 용리액: 15% 이소프로판올/85% 헵탄] (실시예 87A 및 88A 참조)에 의해 정제하였다. 제2 혼합 분획 (우세하게 피크 4)을 마찬가지로 키랄 상에서 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 15 ml/분; 용리액: 10% 이소프로판올/90% 헵탄] (실시예 89A 참조)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 86A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
실시예 85A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 194 mg (96% 순도, ee 99%)을 제1 용리하는 부분입체이성질체 (피크 1)로서 수득하였다.
[α]D 20 = -16.2°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.90분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.945 (1.66), 0.961 (1.68), 1.103 (0.18), 1.131 (0.20), 1.159 (0.16), 1.177 (0.21), 1.195 (0.10), 1.235 (0.07), 1.340 (0.34), 1.359 (0.12), 1.395 (16.00), 1.420 (0.31), 1.551 (0.07), 1.645 (0.16), 1.676 (0.19), 1.755 (0.33), 1.790 (0.37), 1.817 (0.52), 1.846 (0.44), 2.056 (0.20), 2.073 (0.25), 2.082 (0.22), 2.100 (1.31), 2.111 (0.75), 2.127 (0.30), 2.134 (0.28), 2.162 (1.64), 2.353 (0.03), 2.392 (0.03), 2.443 (0.15), 2.472 (0.24), 2.711 (0.14), 2.737 (0.26), 2.768 (0.14), 2.928 (0.08), 2.947 (0.08), 3.463 (0.27), 3.486 (0.45), 3.514 (0.24), 3.610 (0.23), 3.698 (0.40), 7.280 (0.20), 7.296 (0.45), 7.314 (0.35), 7.351 (0.07), 7.379 (0.28), 7.397 (0.47), 7.415 (0.24), 7.464 (0.64), 7.466 (0.61), 7.483 (0.54), 7.507 (0.60), 7.523 (0.51), 7.652 (0.18), 7.674 (1.58), 7.682 (0.94), 7.699 (0.12), 7.704 (0.14), 8.727 (0.22), 8.741 (0.43), 8.755 (0.20).
실시예 87A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 85A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 157 mg (100% 순도, ee 99%)을 제2 용리하는 부분입체이성질체 (피크 2)로서 수득하였다
[α]D 20 = +15.5°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.90분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.919 (1.60), 0.935 (1.63), 1.077 (0.18), 1.101 (0.19), 1.139 (0.11), 1.157 (0.10), 1.176 (0.05), 1.208 (0.07), 1.311 (0.08), 1.333 (0.11), 1.368 (16.00), 1.525 (0.07), 1.619 (0.15), 1.649 (0.18), 1.729 (0.31), 1.764 (0.36), 1.791 (0.51), 1.820 (0.43), 2.046 (0.24), 2.056 (0.21), 2.074 (1.34), 2.085 (0.75), 2.101 (0.29), 2.107 (0.27), 2.136 (1.68), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.417 (0.15), 2.446 (0.24), 2.475 (0.18), 2.685 (0.14), 2.710 (0.26), 2.741 (0.13), 3.437 (0.27), 3.461 (0.45), 3.488 (0.24), 3.584 (0.23), 3.672 (0.40), 7.253 (0.19), 7.271 (0.44), 7.288 (0.31), 7.353 (0.27), 7.371 (0.48), 7.389 (0.25), 7.440 (0.63), 7.457 (0.54), 7.480 (0.62), 7.497 (0.52), 7.625 (0.20), 7.648 (1.58), 7.655 (0.94), 7.673 (0.12), 7.678 (0.14), 8.701 (0.23), 8.715 (0.44), 8.729 (0.21).
실시예 88A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 3)
실시예 85A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 169 mg (100% 순도, ee 99%)을 제3 용리하는 부분입체이성질체 (피크 3)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +9.6°, 436 nm, c = 0.42 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.91분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (1.65), 0.936 (1.68), 1.078 (0.18), 1.101 (0.19), 1.139 (0.15), 1.157 (0.18), 1.176 (0.09), 1.208 (0.07), 1.314 (0.08), 1.331 (0.10), 1.369 (16.00), 1.525 (0.07), 1.626 (0.16), 1.656 (0.19), 1.728 (0.33), 1.760 (0.36), 1.794 (0.49), 1.820 (0.43), 2.047 (0.23), 2.056 (0.21), 2.074 (1.37), 2.085 (0.79), 2.102 (0.29), 2.137 (1.81), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.431 (0.17), 2.459 (0.27), 2.669 (0.16), 2.699 (0.24), 2.728 (0.13), 2.923 (0.03), 3.434 (0.28), 3.462 (0.49), 3.492 (0.23), 3.583 (0.23), 3.668 (0.37), 7.253 (0.19), 7.272 (0.44), 7.292 (0.31), 7.353 (0.27), 7.372 (0.49), 7.390 (0.26), 7.440 (0.66), 7.460 (0.56), 7.481 (0.65), 7.498 (0.52), 7.626 (0.18), 7.649 (1.66), 7.655 (0.96), 7.677 (0.14), 8.702 (0.25), 8.716 (0.49), 8.730 (0.24).
실시예 89A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 4)
실시예 85A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 158 mg (96% 순도, ee 99%)을 최종적으로 용리하는 부분입체이성질체 (피크 4)로서 수득하였다.
[α]D 20 = -10.4°, 436 nm, c = 0.44 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.90분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (1.61), 0.936 (1.63), 1.077 (0.17), 1.100 (0.18), 1.139 (0.09), 1.157 (0.06), 1.208 (0.06), 1.314 (0.10), 1.331 (0.09), 1.369 (16.00), 1.525 (0.06), 1.626 (0.15), 1.657 (0.18), 1.728 (0.32), 1.761 (0.34), 1.794 (0.46), 1.820 (0.40), 2.047 (0.22), 2.056 (0.20), 2.074 (1.27), 2.086 (0.74), 2.102 (0.28), 2.137 (1.67), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.431 (0.16), 2.460 (0.25), 2.669 (0.16), 2.699 (0.22), 2.728 (0.12), 3.433 (0.26), 3.462 (0.46), 3.493 (0.21), 3.583 (0.21), 3.667 (0.34), 7.254 (0.18), 7.272 (0.43), 7.288 (0.33), 7.325 (0.05), 7.353 (0.26), 7.372 (0.46), 7.390 (0.24), 7.437 (0.63), 7.440 (0.64), 7.457 (0.54), 7.460 (0.54), 7.481 (0.60), 7.498 (0.48), 7.626 (0.18), 7.649 (1.60), 7.655 (0.94), 7.678 (0.14), 8.702 (0.23), 8.716 (0.45), 8.730 (0.22).
실시예 90A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00097
NMP (24 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (1.50 g, 98% 순도, 2.60 mmol, 실시예 37A)의 현탁액에 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (3.27 g, 20.8 mmol) 및 DIPEA (5.42 ml, 31.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (200 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 반복해서 에틸 아세테이트 (각 횟수에 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 9:1, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 933 mg (96% 순도, 이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.70분;
MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.04), 0.146 (0.04), 1.210 (0.08), 1.234 (0.04), 1.311 (0.07), 1.333 (0.09), 1.370 (16.00), 1.398 (3.71), 1.526 (0.08), 1.764 (0.07), 1.797 (0.17), 1.817 (0.23), 1.880 (0.52), 2.046 (0.34), 2.056 (0.38), 2.076 (1.68), 2.088 (1.06), 2.110 (0.55), 2.152 (1.68), 2.327 (0.05), 2.366 (0.05), 2.670 (0.04), 2.710 (0.04), 3.167 (0.60), 3.447 (0.40), 3.476 (0.76), 3.505 (0.38), 3.587 (0.24), 3.683 (0.40), 7.254 (0.20), 7.273 (0.48), 7.291 (0.35), 7.355 (0.28), 7.374 (0.51), 7.392 (0.26), 7.441 (0.69), 7.461 (0.57), 7.485 (0.60), 7.504 (0.47), 7.674 (0.26), 7.696 (1.50), 7.703 (0.97), 7.707 (0.83), 7.729 (0.17), 8.718 (0.24), 8.732 (0.49), 8.746 (0.24).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (1.51 g)을 메탄올 (40 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 91A 및 92A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 114 ml/분; 주입: 0.40 ml; 용리액: 22% 메탄올/78% 이산화탄소; 실행 시간 9분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 각각의 잔류물을 감압 하에 건조시켰다.
실시예 91A
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 90A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 672 mg (97% 순도, ee 98%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 2.35분 (키랄 분석용 SFC; 애질런트 페닐 셀룰로스-2 칼럼, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm, 용리액: 이산화탄소/메탄올 95:5 → 4:6; 유량 3 ml/분; 온도 40℃; 검출 220 nm)
LC-MS (방법 1): Rt = 2.70분;
MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.28), 0.007 (0.29), 1.038 (0.05), 1.055 (0.10), 1.073 (0.05), 1.209 (0.06), 1.310 (0.07), 1.332 (0.10), 1.369 (16.00), 1.525 (0.06), 1.795 (0.14), 1.816 (0.18), 1.879 (0.44), 2.045 (0.28), 2.075 (1.41), 2.087 (0.90), 2.109 (0.46), 2.151 (1.41), 2.327 (0.05), 2.669 (0.06), 2.709 (0.04), 3.162 (0.52), 3.446 (0.34), 3.475 (0.65), 3.504 (0.32), 3.586 (0.20), 3.681 (0.34), 7.255 (0.17), 7.273 (0.40), 7.290 (0.30), 7.355 (0.24), 7.373 (0.43), 7.391 (0.22), 7.439 (0.60), 7.442 (0.58), 7.459 (0.50), 7.462 (0.48), 7.486 (0.50), 7.502 (0.40), 7.674 (0.24), 7.696 (1.37), 7.702 (0.97), 7.707 (0.83), 7.724 (0.15), 7.729 (0.17), 8.716 (0.21), 8.731 (0.43), 8.745 (0.21).
실시예 92A
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 90A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 634 mg (98% 순도, ee 98%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 2.67분 (키랄 분석용 SFC; 애질런트 페닐 셀룰로스-2 칼럼, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm, 용리액: 이산화탄소/메탄올 95:5 → 4:6; 유량 3 ml/분; 온도 40℃; 검출 220 nm)
LC-MS (방법 1): Rt = 2.70분;
MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.038 (0.09), 1.055 (0.18), 1.073 (0.09), 1.208 (0.06), 1.310 (0.06), 1.332 (0.09), 1.369 (16.00), 1.525 (0.07), 1.796 (0.15), 1.816 (0.20), 1.878 (0.45), 2.045 (0.28), 2.075 (1.47), 2.087 (0.94), 2.110 (0.47), 2.151 (1.50), 2.327 (0.05), 2.669 (0.06), 3.162 (0.54), 3.446 (0.36), 3.475 (0.67), 3.504 (0.33), 3.587 (0.21), 3.681 (0.36), 4.335 (0.06), 7.254 (0.17), 7.273 (0.41), 7.290 (0.29), 7.355 (0.24), 7.373 (0.45), 7.391 (0.23), 7.439 (0.64), 7.459 (0.53), 7.483 (0.52), 7.502 (0.42), 7.674 (0.24), 7.696 (1.40), 7.702 (0.97), 7.707 (0.82), 7.724 (0.15), 7.729 (0.17), 8.717 (0.22), 8.731 (0.45), 8.745 (0.22).
실시예 93A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00098
NMP (4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (250 mg, 98% 순도, 433 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 (+/-)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘 (530 mg, 3.46 mmol) 및 DIPEA (602 μl, 3.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 156 mg (98% 순도, 이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.85분;
MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (3.05), 1.181 (2.46), 1.268 (0.43), 1.284 (0.44), 1.308 (0.41), 1.370 (16.00), 1.504 (0.40), 1.521 (0.50), 2.076 (1.13), 2.089 (0.66), 2.144 (1.11), 7.271 (0.44), 7.373 (0.43), 7.436 (0.60), 7.456 (0.49), 7.484 (0.58), 7.488 (0.55), 7.503 (0.47), 7.689 (2.18).
실시예 94A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00099
NMP (4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 98% 순도, 346 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 1-메틸피페라진 (277 mg, 2.77 mmol) 및 DIPEA (482 μl, 2.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 135 mg (98% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.72분;
MS (ESIpos): m/z = 629/631 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.08), -0.008 (0.22), 0.008 (0.24), 1.027 (0.04), 1.208 (0.06), 1.234 (0.21), 1.312 (0.07), 1.333 (0.09), 1.368 (16.00), 1.525 (0.06), 1.793 (0.13), 1.813 (0.17), 2.052 (0.17), 2.073 (1.11), 2.085 (0.60), 2.102 (0.29), 2.108 (0.28), 2.132 (1.31), 2.242 (3.22), 2.327 (0.06), 2.366 (0.06), 2.670 (0.06), 2.710 (0.06), 3.178 (1.02), 3.584 (0.19), 3.672 (0.32), 7.253 (0.17), 7.272 (0.37), 7.289 (0.27), 7.353 (0.23), 7.371 (0.42), 7.388 (0.21), 7.438 (0.59), 7.441 (0.57), 7.458 (0.50), 7.461 (0.48), 7.481 (0.52), 7.497 (0.44), 7.640 (0.20), 7.662 (1.35), 7.666 (1.05), 7.671 (0.81), 7.688 (0.12), 7.693 (0.14), 8.712 (0.20), 8.727 (0.40), 8.741 (0.19).
실시예 95A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-히드록시피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00100
NMP (3 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 98% 순도, 346 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 (+/-)-피페리딘-3-올 (280 mg, 2.77 mmol) 및 DIPEA (482 μl, 2.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 154 mg (98% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.39분;
MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.24), 0.008 (0.23), 1.209 (0.06), 1.313 (0.17), 1.369 (16.00), 1.526 (0.07), 1.603 (0.13), 1.783 (0.25), 1.813 (0.28), 1.922 (0.18), 1.943 (0.17), 2.052 (0.18), 2.074 (1.10), 2.087 (0.64), 2.110 (0.30), 2.132 (1.38), 2.327 (0.05), 2.366 (0.06), 2.635 (0.16), 2.665 (0.13), 2.710 (0.07), 2.778 (0.17), 3.356 (0.21), 3.387 (0.19), 3.512 (0.22), 3.543 (0.22), 3.589 (0.19), 3.677 (0.47), 4.852 (0.66), 4.864 (0.65), 7.254 (0.16), 7.272 (0.37), 7.291 (0.27), 7.353 (0.22), 7.372 (0.41), 7.391 (0.21), 7.439 (0.62), 7.442 (0.63), 7.458 (0.53), 7.462 (0.52), 7.482 (0.55), 7.501 (0.44), 7.621 (0.36), 7.643 (1.27), 7.656 (0.83), 7.661 (0.76), 7.678 (0.23), 7.684 (0.24), 8.713 (0.19), 8.727 (0.39), 8.741 (0.19).
실시예 96A
tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00101
NMP (3 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 98% 순도, 346 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 (+/-)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (555 mg, 2.77 mmol) 및 DIPEA (482 μl, 2.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 162 mg (98% 순도, 이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.78분;
MS (ESIpos): m/z = 729/731 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.235 (0.09), 1.369 (16.00), 1.395 (10.53), 1.525 (0.08), 1.551 (0.07), 1.643 (0.13), 1.797 (0.32), 1.831 (0.36), 2.073 (1.14), 2.086 (0.69), 2.103 (0.26), 2.155 (0.93), 2.328 (0.06), 2.615 (0.10), 2.670 (0.10), 2.752 (0.19), 3.369 (0.20), 3.401 (0.18), 3.473 (0.18), 3.501 (0.18), 3.581 (0.33), 3.679 (0.35), 6.961 (0.19), 7.251 (0.16), 7.269 (0.39), 7.289 (0.27), 7.352 (0.22), 7.371 (0.41), 7.389 (0.22), 7.436 (0.57), 7.455 (0.49), 7.482 (0.55), 7.499 (0.46), 7.631 (0.31), 7.653 (1.19), 7.665 (0.76), 7.670 (0.69), 7.687 (0.20), 7.692 (0.21), 8.730 (0.34).
실시예 97A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00102
NMP (37 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (2.50 g, 98% 순도, 4.33 mmol, 실시예 37A)의 현탁액에 (+/-)-3-에틸피페리딘 (3.92 g, 34.6 mmol) 및 DIPEA (6.0 ml, 34.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 후속적으로, 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.40 g (98% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.04분;
MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.078 (0.08), 0.218 (0.08), 0.962 (0.85), 0.980 (2.01), 0.999 (1.05), 1.135 (0.19), 1.158 (0.20), 1.187 (0.09), 1.228 (0.15), 1.246 (0.30), 1.264 (0.15), 1.281 (0.08), 1.329 (0.39), 1.347 (0.51), 1.364 (0.36), 1.403 (0.11), 1.440 (16.00), 1.636 (0.22), 1.817 (0.28), 1.849 (0.27), 1.889 (0.24), 1.917 (0.27), 1.948 (0.22), 2.059 (0.56), 2.118 (0.24), 2.146 (1.40), 2.157 (0.81), 2.201 (1.34), 2.816 (0.18), 3.566 (0.40), 3.591 (0.36), 3.658 (0.24), 3.744 (0.46), 4.092 (0.14), 4.110 (0.13), 5.825 (0.10), 7.322 (0.20), 7.341 (0.49), 7.359 (0.36), 7.423 (0.27), 7.442 (0.51), 7.460 (0.26), 7.506 (0.65), 7.526 (0.55), 7.554 (0.67), 7.571 (0.54), 7.697 (0.19), 7.720 (1.78), 7.749 (0.15), 8.772 (0.24), 8.787 (0.50), 8.801 (0.24).
부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (2.4 g)을 메탄올 (60 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 80 ml/분; 검출: 210 nm; 온도: 40℃, 주입: 0.40 ml; 용리액: 22% 메탄올/78% 이산화탄소, 등용매]에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다. 1종의 혼합 분획 (피크 1 및 피크 2) 및 각각 충분하게 순수한 2종의 분획 (피크 3, 실시예 100A 참조, 및 피크 4, 실시예 101A 참조)을 수득하였다. 혼합 분획을 키랄 상에서 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 검출: 210 nm; 온도: 40℃, 주입: 2.20 ml; 용리액: 15% 이소프로판올/85% 이산화탄소, 등용매]에 의해 부분입체이성질체로 한번 더 분리하였다. 각각 충분하게 순수한 2종의 분획 (피크 1, 실시예 98A 참조, 및 피크 2, 실시예 99A 참조)을 수득하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 98A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
실시예 97A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 200 mg (100% 순도, ee > 99%)을 제1 용리하는 부분입체이성질체 (피크 1)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +7.7°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 3.03분;
MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.976 (0.88), 0.995 (2.21), 1.014 (1.10), 1.121 (0.06), 1.149 (0.17), 1.179 (0.17), 1.200 (0.08), 1.294 (0.07), 1.325 (0.13), 1.342 (0.35), 1.360 (0.47), 1.377 (0.32), 1.397 (0.17), 1.415 (0.11), 1.454 (16.00), 1.611 (0.12), 1.649 (0.22), 1.682 (0.20), 1.713 (0.17), 1.831 (0.24), 1.872 (0.23), 1.902 (0.21), 1.930 (0.23), 1.961 (0.19), 2.131 (0.24), 2.140 (0.20), 2.158 (1.28), 2.169 (0.75), 2.203 (1.17), 2.413 (0.04), 2.755 (0.04), 2.804 (0.13), 2.832 (0.23), 2.861 (0.13), 3.584 (0.38), 3.607 (0.28), 3.671 (0.21), 3.757 (0.39), 7.336 (0.18), 7.354 (0.42), 7.371 (0.30), 7.436 (0.25), 7.455 (0.46), 7.473 (0.23), 7.519 (0.57), 7.537 (0.47), 7.568 (0.57), 7.584 (0.48), 7.711 (0.19), 7.733 (1.47), 7.741 (0.89), 7.759 (0.12), 7.764 (0.14), 8.786 (0.21), 8.801 (0.43), 8.815 (0.21).
실시예 99A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 97A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 219 mg (100% 순도, ee 95%)을 제2 용리하는 부분입체이성질체 (피크 2)로서 수득하였다
[α]D 20 = -23.1°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 3.02분;
MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.961 (0.87), 0.979 (2.07), 0.998 (1.02), 1.107 (0.07), 1.135 (0.17), 1.157 (0.17), 1.187 (0.08), 1.280 (0.08), 1.311 (0.15), 1.329 (0.34), 1.346 (0.45), 1.364 (0.31), 1.385 (0.18), 1.440 (16.00), 1.597 (0.15), 1.629 (0.19), 1.675 (0.18), 1.706 (0.16), 1.816 (0.25), 1.849 (0.24), 1.888 (0.21), 1.917 (0.23), 1.948 (0.19), 2.118 (0.22), 2.128 (0.23), 2.147 (1.23), 2.158 (0.74), 2.180 (0.37), 2.201 (1.75), 2.239 (0.09), 2.399 (0.04), 2.473 (0.12), 2.776 (0.11), 2.803 (0.20), 2.831 (0.11), 3.559 (0.38), 3.588 (0.35), 3.658 (0.21), 3.744 (0.41), 3.791 (0.10), 3.896 (0.07), 4.109 (0.04), 7.324 (0.19), 7.342 (0.41), 7.362 (0.30), 7.425 (0.25), 7.443 (0.44), 7.461 (0.23), 7.507 (0.62), 7.509 (0.57), 7.526 (0.53), 7.529 (0.49), 7.554 (0.60), 7.570 (0.47), 7.697 (0.19), 7.720 (1.51), 7.727 (0.87), 7.744 (0.12), 7.749 (0.14), 7.960 (0.11), 8.773 (0.23), 8.787 (0.45), 8.801 (0.21).
실시예 100A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 3)
실시예 97A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 462 mg (100% 순도, ee > 99%)을 제3 용리하는 부분입체이성질체 (피크 3)로서 수득하였다.
[α]D 20 = -6.9°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 3.03분;
MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.077 (0.11), 0.093 (0.12), 0.976 (0.84), 0.995 (2.12), 1.014 (1.04), 1.121 (0.06), 1.150 (0.16), 1.179 (0.16), 1.201 (0.08), 1.294 (0.07), 1.325 (0.13), 1.342 (0.33), 1.359 (0.45), 1.377 (0.31), 1.397 (0.16), 1.416 (0.11), 1.454 (16.00), 1.611 (0.12), 1.649 (0.20), 1.682 (0.19), 1.713 (0.15), 1.831 (0.23), 1.863 (0.22), 1.901 (0.20), 1.930 (0.22), 1.961 (0.18), 2.131 (0.22), 2.140 (0.19), 2.158 (1.19), 2.169 (0.70), 2.203 (1.05), 2.413 (0.04), 2.755 (0.04), 2.805 (0.12), 2.832 (0.21), 2.861 (0.11), 3.584 (0.35), 3.605 (0.26), 3.671 (0.19), 3.757 (0.36), 7.336 (0.17), 7.354 (0.39), 7.371 (0.29), 7.437 (0.24), 7.455 (0.43), 7.474 (0.22), 7.517 (0.53), 7.520 (0.55), 7.537 (0.44), 7.539 (0.45), 7.565 (0.52), 7.568 (0.53), 7.584 (0.45), 7.711 (0.18), 7.734 (1.41), 7.736 (1.18), 7.741 (0.85), 7.759 (0.12), 7.764 (0.14), 8.786 (0.20), 8.801 (0.40), 8.815 (0.20).
실시예 101A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 4)
실시예 97A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 483 mg (100% 순도, ee 93%)을 최종적으로 용리하는 부분입체이성질체 (피크 4)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +23.3°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 3.02분;
MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.931 (0.89), 0.950 (2.16), 0.968 (1.10), 1.077 (0.07), 1.106 (0.18), 1.136 (0.19), 1.156 (0.08), 1.251 (0.08), 1.282 (0.15), 1.299 (0.35), 1.317 (0.48), 1.334 (0.34), 1.356 (0.18), 1.374 (0.13), 1.411 (16.00), 1.599 (0.20), 1.646 (0.19), 1.677 (0.19), 1.787 (0.27), 1.819 (0.26), 1.858 (0.23), 1.886 (0.26), 1.919 (0.21), 2.089 (0.21), 2.099 (0.21), 2.117 (1.38), 2.129 (0.83), 2.151 (0.35), 2.172 (2.06), 2.370 (0.04), 2.445 (0.13), 2.472 (0.21), 2.746 (0.12), 2.775 (0.23), 2.804 (0.13), 3.530 (0.42), 3.559 (0.40), 3.628 (0.24), 3.715 (0.46), 7.294 (0.20), 7.312 (0.47), 7.330 (0.33), 7.395 (0.28), 7.414 (0.51), 7.432 (0.27), 7.478 (0.68), 7.498 (0.58), 7.524 (0.68), 7.541 (0.54), 7.668 (0.17), 7.691 (1.78), 7.697 (0.99), 7.719 (0.14), 8.743 (0.25), 8.758 (0.50), 8.772 (0.24).
실시예 102A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00103
NMP (3.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 98% 순도, 346 μmol, 실시예 37A)의 현탁액에 (+/-)-3-메틸피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (420 mg, 2.77 mmol) 및 DIPEA (482 μl, 2.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 148 mg (98% 순도, 이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.52분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.024 (0.28), 1.190 (2.69), 1.333 (0.13), 1.356 (0.61), 1.370 (16.00), 1.558 (0.67), 1.571 (0.73), 1.612 (0.18), 1.819 (0.32), 2.047 (0.21), 2.075 (1.34), 2.087 (0.74), 2.103 (0.26), 2.167 (1.65), 2.327 (0.05), 2.393 (0.05), 2.411 (0.05), 3.022 (1.29), 3.076 (0.57), 3.587 (0.22), 3.672 (0.40), 4.100 (0.08), 4.603 (0.40), 4.617 (0.43), 7.254 (0.20), 7.273 (0.46), 7.290 (0.32), 7.354 (0.28), 7.372 (0.50), 7.391 (0.26), 7.439 (0.70), 7.459 (0.60), 7.483 (0.66), 7.500 (0.53), 7.616 (0.38), 7.638 (1.32), 7.651 (0.85), 7.656 (0.75), 7.674 (0.23), 7.678 (0.23), 8.709 (0.24), 8.723 (0.48), 8.737 (0.23).
실시예 103A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3,5-디메틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00104
NMP (2.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 353 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (+/-)-(시스-트랜스)-3,5-디메틸피페리딘 (80 mg, 706 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, CAS-RN 35794-11-7) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, (+/-)-(시스-트랜스)-3,5-디메틸피페리딘 (40 mg, 353 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, CAS-RN 35794-11-7) 및 DIPEA (76 μl, 425 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물의 교반을 100℃에서 계속하였다. 총 42시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 91 mg (100% 순도, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.59분;
MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.63), 0.719 (0.19), 0.749 (0.22), 0.897 (2.28), 0.913 (2.32), 1.007 (0.49), 1.020 (0.49), 1.234 (0.32), 1.369 (16.00), 1.438 (0.18), 1.807 (0.53), 1.988 (0.18), 2.074 (1.32), 2.085 (0.78), 2.137 (1.33), 2.170 (0.39), 2.327 (0.25), 3.490 (0.35), 3.518 (0.33), 3.583 (0.21), 3.669 (0.33), 5.754 (1.78), 7.255 (0.17), 7.272 (0.41), 7.290 (0.29), 7.354 (0.24), 7.373 (0.45), 7.391 (0.25), 7.440 (0.61), 7.458 (0.53), 7.481 (0.59), 7.498 (0.47), 7.649 (2.04), 8.708 (0.37).
실시예 104A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00105
NMP (2.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 353 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (+/-)-3-(디플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (121 mg, 706 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, (+/-)-3-(디플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (60 mg, 353 μmol) 및 DIPEA (70 μl, 390 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 내 닫힌 유리 용기 (바이오타지)에서 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 반복해서 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 95:5 → 20:80, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 2종의 합한 표적 분획을 농축시키고, 각각의 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물의 제1 배치 98 mg (41% 순도, 이론치의 17%) 및 표제 화합물의 제2 배치 18 g (이론치의 54% 순도, 4%, 분석을 참조)을 수득하였으며, 이를 후속적으로 합하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.75분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
실시예 105A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (에피머 혼합물)
Figure pct00106
NMP (2.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 353 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (89 mg, 706 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (45 mg, 353 μmol) 및 DIPEA (76 μl, 425 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 141 mg (89% 순도, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.32), -0.008 (3.09), 0.007 (3.00), 0.146 (0.31), 1.156 (0.38), 1.175 (0.78), 1.192 (0.41), 1.366 (15.46), 1.370 (16.00), 1.818 (0.30), 1.988 (1.44), 2.074 (1.85), 2.175 (1.40), 2.327 (0.23), 2.366 (0.27), 2.523 (0.66), 2.669 (0.21), 2.709 (0.24), 3.598 (0.58), 3.867 (0.24), 4.020 (0.45), 4.038 (0.40), 5.330 (0.35), 5.464 (0.34), 7.260 (0.44), 7.277 (0.49), 7.362 (0.56), 7.380 (0.52), 7.435 (0.94), 7.454 (0.79), 7.476 (0.57), 7.504 (0.83), 7.526 (1.00), 7.531 (1.04), 7.575 (0.54), 7.581 (0.97), 7.587 (0.53), 7.603 (0.55), 7.895 (0.27), 8.688 (0.52).
실시예 106A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (에피머 혼합물)
Figure pct00107
NMP (2.6 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 353 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (89 mg, 706 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (45 mg, 353 μmol) 및 DIPEA (76 μl, 425 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 반복해서 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 4:6, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 98 mg (41% 순도, 이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.50분;
MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.50), 0.008 (0.91), 1.157 (0.46), 1.175 (0.91), 1.192 (0.46), 1.366 (16.00), 1.370 (14.31), 1.817 (0.28), 1.988 (1.65), 2.074 (1.82), 2.085 (1.02), 2.174 (1.43), 2.327 (0.20), 2.366 (0.24), 2.669 (0.21), 2.709 (0.24), 3.595 (0.63), 3.867 (0.27), 4.020 (0.51), 4.038 (0.47), 5.330 (0.36), 5.465 (0.36), 7.261 (0.44), 7.278 (0.48), 7.344 (0.31), 7.363 (0.56), 7.379 (0.49), 7.435 (0.95), 7.455 (0.80), 7.476 (0.59), 7.504 (0.86), 7.508 (0.77), 7.526 (1.06), 7.530 (1.06), 7.575 (0.58), 7.581 (1.00), 7.587 (0.55), 7.598 (0.33), 7.603 (0.57), 7.609 (0.32), 8.689 (0.55).
실시예 107A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00108
NMP (2.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 353 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (+/-)-트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (101 mg, 706 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, (+/-)-트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (50 mg, 353 μmol) 및 DIPEA (70 μl, 390 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 내 닫힌 유리 용기 (바이오타지)에서 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 169 mg (77% 순도, 이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.33분;
MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.49), 1.157 (2.03), 1.175 (4.09), 1.193 (2.07), 1.333 (0.19), 1.367 (13.18), 1.371 (16.00), 1.820 (0.30), 1.988 (7.63), 2.076 (1.81), 2.089 (1.06), 2.106 (0.39), 2.192 (1.13), 2.327 (0.11), 2.366 (0.09), 3.596 (0.32), 3.714 (0.37), 4.003 (0.63), 4.021 (1.85), 4.039 (1.84), 4.056 (0.69), 4.185 (0.19), 5.360 (0.41), 5.494 (0.41), 7.261 (0.39), 7.280 (0.47), 7.345 (0.22), 7.364 (0.49), 7.382 (0.47), 7.437 (0.79), 7.457 (0.66), 7.480 (0.48), 7.490 (0.55), 7.508 (0.39), 7.549 (0.48), 7.568 (0.84), 7.571 (0.84), 7.617 (0.73), 7.639 (0.40), 7.895 (0.86), 8.696 (0.43), 8.859 (0.16).
실시예 108A
(+/-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[시스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00109
NMP (2.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 353 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 시스-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (101 mg, 706 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 시스-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (50 mg, 353 μmol) 및 DIPEA (70 μl, 390 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물의 제1 배치 60 mg (97% 순도, 이론치의 26%) 및 표제 화합물의 제2 배치 100 mg (88% 순도, 이론치의 39%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응물에 합하였다.
제1 배치의 분석:
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (1.14), 1.175 (2.31), 1.192 (1.17), 1.308 (0.09), 1.335 (0.15), 1.368 (16.00), 1.818 (0.20), 1.988 (4.34), 2.074 (1.23), 2.086 (0.67), 2.103 (0.28), 2.159 (0.85), 3.581 (0.22), 3.670 (0.24), 3.782 (0.23), 4.002 (0.52), 4.020 (1.17), 4.038 (1.12), 4.056 (0.38), 5.298 (0.23), 5.426 (0.20), 5.435 (0.20), 5.461 (0.22), 7.251 (0.17), 7.269 (0.39), 7.289 (0.28), 7.353 (0.25), 7.371 (0.44), 7.389 (0.25), 7.435 (0.70), 7.455 (0.58), 7.481 (0.56), 7.498 (0.41), 7.542 (0.67), 7.564 (1.21), 7.610 (0.68), 7.616 (0.62), 7.633 (0.36), 7.638 (0.35), 8.690 (0.40).
제2 배치의 분석:
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.47), 0.007 (0.35), 1.156 (1.58), 1.174 (3.21), 1.192 (1.61), 1.208 (0.07), 1.308 (0.10), 1.335 (0.15), 1.368 (16.00), 1.524 (0.06), 1.817 (0.19), 1.988 (5.93), 2.046 (0.19), 2.074 (1.20), 2.086 (0.64), 2.103 (0.26), 2.158 (0.75), 2.327 (0.06), 2.365 (0.06), 3.582 (0.21), 3.670 (0.22), 3.779 (0.20), 4.002 (0.61), 4.020 (1.51), 4.038 (1.48), 4.056 (0.49), 5.298 (0.20), 5.324 (0.16), 5.426 (0.17), 5.435 (0.18), 5.460 (0.20), 7.251 (0.15), 7.269 (0.34), 7.288 (0.25), 7.353 (0.22), 7.371 (0.40), 7.390 (0.23), 7.434 (0.64), 7.437 (0.62), 7.454 (0.55), 7.481 (0.51), 7.497 (0.39), 7.542 (0.63), 7.564 (1.13), 7.610 (0.63), 7.616 (0.57), 7.632 (0.34), 7.638 (0.33), 7.894 (0.26), 8.690 (0.36).
실시예 109A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00110
NMP (2.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 353 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (+/-)-3-플루오로-3-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (99 mg, 706 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, (+/-)-3-플루오로-3-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (50 mg, 353 μmol) 및 DIPEA (76 μl, 425 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 반복해서 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 4:6, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 98 mg (41% 순도, 이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.58분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.89), 0.007 (0.80), 1.366 (11.66), 1.370 (10.65), 1.398 (16.00), 1.539 (2.15), 1.591 (2.13), 1.815 (0.21), 2.073 (1.38), 2.084 (0.84), 2.100 (0.38), 2.169 (1.12), 2.327 (0.17), 2.365 (0.21), 2.669 (0.18), 2.709 (0.21), 3.608 (0.44), 3.798 (0.16), 3.920 (0.28), 7.259 (0.33), 7.278 (0.37), 7.343 (0.23), 7.362 (0.42), 7.378 (0.36), 7.434 (0.71), 7.454 (0.59), 7.473 (0.40), 7.494 (0.66), 7.499 (0.63), 7.517 (0.80), 7.521 (0.79), 7.567 (0.41), 7.573 (0.72), 7.579 (0.39), 7.595 (0.43), 8.688 (0.37).
실시예 110A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00111
NMP (2.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 353 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (+/-)-3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (127 mg, 706 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, (+/-)-3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (64 mg, 353 μmol) 및 DIPEA (76 μl, 425 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 내 닫힌 유리 용기 (바이오타지)에서 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 내 닫힌 유리 용기 (바이오타지)에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 반복해서 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 71 mg (9% 순도, 이론치의 3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 672/674 [M+H]+
실시예 111A
(+/-)-tert-부틸 5-[({2-[3-아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00112
NMP (1.9 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 353 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 히드로클로라이드 (92 mg, 689 μmol) 및 DIPEA (150 μl, 860 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 8). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 66 mg (100% 순도, 이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.81분;
MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.16), 1.330 (0.12), 1.367 (16.00), 1.438 (0.73), 1.444 (0.67), 1.454 (0.69), 1.460 (0.77), 1.816 (0.21), 2.045 (0.25), 2.074 (1.55), 2.086 (1.09), 2.102 (0.76), 2.192 (1.21), 3.584 (0.24), 3.663 (0.33), 3.868 (0.34), 7.249 (0.19), 7.269 (0.44), 7.287 (0.32), 7.351 (0.28), 7.370 (0.51), 7.388 (0.29), 7.436 (0.77), 7.456 (0.61), 7.480 (0.59), 7.497 (0.43), 7.524 (0.63), 7.546 (1.26), 7.583 (0.68), 7.588 (0.63), 7.605 (0.33), 7.610 (0.32), 8.713 (0.45).
실시예 112A
(+/-)-tert-부틸 5-[({2-[3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00113
NMP (1.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (108 mg, 98% 순도, 185 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (219 mg, 1.48 mmol) 및 DIPEA (390 μl, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 50 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 8). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 80 mg (100% 순도, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.01분;
MS (ESIpos): m/z = 640/642 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.028 (0.90), -0.013 (0.70), 0.848 (0.17), 1.229 (2.08), 1.254 (0.24), 1.364 (16.00), 1.547 (0.92), 1.659 (0.41), 1.742 (0.48), 1.761 (0.50), 1.810 (0.21), 2.040 (0.21), 2.068 (1.18), 2.079 (0.59), 2.095 (0.22), 2.178 (1.29), 2.292 (0.63), 2.361 (0.15), 2.664 (0.12), 2.705 (0.16), 2.906 (0.35), 2.932 (0.29), 3.577 (0.20), 3.662 (0.35), 7.251 (0.17), 7.270 (0.38), 7.286 (0.28), 7.349 (0.24), 7.368 (0.43), 7.386 (0.22), 7.440 (0.60), 7.460 (0.54), 7.475 (0.59), 7.491 (0.44), 7.602 (0.41), 7.624 (1.25), 7.642 (0.77), 7.647 (0.69), 7.664 (0.25), 7.669 (0.25), 8.728 (0.42).
실시예 113A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00114
NMP (2.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 353 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (92 mg, 706 μmol) 및 DIPEA (140 μl, 780 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (46 mg, 353 μmol) 및 DIPEA (76 μl, 425 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 내 닫힌 유리 용기 (바이오타지)에서 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 반복해서 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 95:5 → 5:5, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 32 mg (96% 순도, 이론치의 14%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.35분;
MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.16), 0.008 (4.20), 0.146 (0.48), 1.367 (16.00), 1.398 (1.97), 2.070 (1.48), 2.084 (0.81), 2.327 (0.52), 2.366 (0.69), 2.523 (1.89), 2.670 (0.58), 2.710 (0.67), 4.581 (0.48), 4.613 (0.89), 4.645 (0.44), 7.435 (0.60), 7.455 (0.50), 7.475 (0.50), 7.492 (0.40), 7.589 (0.60), 7.611 (1.20), 7.648 (0.64), 7.654 (0.60).
실시예 114A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-시아노피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00115
NMP (2.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (250 mg, 441 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (+/-)-피페리딘-3-카르보니트릴 (389 mg, 3.53 mmol) 및 DIPEA (620 μl, 3.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 42시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 8). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 197 mg (91% 순도, 이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.58분;
MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.309 (0.05), 1.333 (0.10), 1.369 (16.00), 1.526 (0.08), 1.714 (0.17), 1.819 (0.35), 1.876 (0.37), 1.889 (0.55), 1.902 (0.46), 2.046 (0.19), 2.075 (1.26), 2.088 (0.72), 2.104 (0.25), 2.183 (1.43), 2.327 (0.05), 2.365 (0.05), 2.669 (0.05), 2.709 (0.05), 3.020 (0.16), 3.268 (0.30), 3.293 (0.34), 3.444 (0.22), 3.458 (0.22), 3.475 (0.18), 3.490 (0.14), 3.588 (0.21), 3.683 (0.36), 7.254 (0.18), 7.272 (0.41), 7.292 (0.29), 7.354 (0.25), 7.373 (0.45), 7.391 (0.23), 7.441 (0.59), 7.461 (0.49), 7.486 (0.54), 7.505 (0.42), 7.671 (0.21), 7.693 (1.42), 7.697 (1.08), 7.702 (0.83), 7.724 (0.14), 7.894 (0.21), 8.723 (0.21), 8.737 (0.42), 8.751 (0.20).
실시예 115A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로-2H-1,2-옥사진-2-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00116
NMP (3.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (300 mg, 530 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 3,6-디히드로-2H-1,2-옥사진 히드로클로라이드 (515 mg, 4.24 mmol) 및 DIPEA (920 μl, 5.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 44시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 70 mg (100% 순도, 이론치의 21%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.70분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.08), -0.023 (0.15), 0.007 (0.69), 0.146 (0.08), 1.233 (0.28), 1.312 (0.08), 1.330 (0.11), 1.370 (16.00), 1.826 (0.20), 2.051 (0.24), 2.079 (1.25), 2.090 (0.67), 2.106 (0.25), 2.188 (0.96), 2.327 (0.08), 2.669 (0.08), 3.596 (0.21), 3.691 (0.36), 4.069 (0.88), 4.503 (0.49), 5.991 (0.19), 6.017 (0.46), 6.050 (0.40), 6.075 (0.17), 7.259 (0.21), 7.275 (0.39), 7.294 (0.27), 7.356 (0.23), 7.375 (0.42), 7.393 (0.22), 7.445 (0.61), 7.465 (0.51), 7.486 (0.48), 7.502 (0.37), 7.749 (2.16), 7.752 (2.17), 8.830 (0.21), 8.844 (0.42).
실시예 116A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00117
NMP (48 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (3.00 g, 98% 순도, 5.19 mmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (+/-)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (3.99 g, 28.6 mmol) 및 DIPEA (5.0 ml, 29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (200 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 반복해서 에틸 아세테이트 (각 횟수에 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 95:5 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.61 g (98% 순도, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.69분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.333 (0.09), 1.369 (16.00), 1.398 (5.31), 1.526 (0.07), 1.644 (0.17), 1.813 (0.31), 1.898 (0.28), 2.054 (0.19), 2.074 (1.20), 2.087 (0.67), 2.103 (0.27), 2.144 (1.42), 2.327 (0.06), 2.670 (0.06), 3.093 (0.19), 3.160 (0.20), 3.376 (0.18), 3.406 (0.10), 3.433 (0.17), 3.466 (0.11), 3.586 (0.20), 3.677 (0.36), 4.815 (0.13), 4.938 (0.13), 7.254 (0.17), 7.272 (0.41), 7.290 (0.30), 7.354 (0.24), 7.373 (0.45), 7.391 (0.23), 7.439 (0.61), 7.458 (0.52), 7.484 (0.54), 7.500 (0.45), 7.647 (0.26), 7.669 (1.41), 7.676 (0.96), 7.681 (0.83), 7.699 (0.17), 7.704 (0.18), 8.712 (0.21), 8.726 (0.43), 8.740 (0.20).
실시예 117A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (에피머 혼합물)
Figure pct00118
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (450 mg, 795 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (2S)-2-메틸피롤리딘 (650 μl, 6.4 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 7.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 391 mg (100% 순도, 이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.70분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.37), 1.142 (2.75), 1.157 (2.75), 1.208 (0.09), 1.234 (0.15), 1.301 (0.11), 1.330 (0.16), 1.366 (16.00), 1.369 (14.87), 1.541 (0.23), 1.557 (0.27), 1.579 (0.27), 1.607 (0.18), 1.687 (0.22), 1.812 (0.28), 1.897 (0.31), 2.045 (0.38), 2.072 (1.98), 2.084 (1.41), 2.103 (1.71), 2.327 (0.10), 2.366 (0.10), 2.669 (0.09), 2.710 (0.09), 3.610 (0.34), 3.694 (0.29), 3.716 (0.45), 3.736 (0.45), 4.361 (0.23), 4.376 (0.38), 4.398 (0.35), 4.414 (0.21), 7.241 (0.17), 7.259 (0.47), 7.278 (0.52), 7.296 (0.22), 7.341 (0.28), 7.360 (0.62), 7.379 (0.55), 7.398 (0.22), 7.434 (0.98), 7.454 (0.83), 7.474 (0.62), 7.499 (0.87), 7.503 (0.82), 7.521 (1.03), 7.526 (1.04), 7.569 (0.53), 7.575 (0.94), 7.580 (0.52), 7.591 (0.30), 7.597 (0.51), 7.603 (0.30), 8.698 (0.57).
에피머 혼합물의 분리:
표제 화합물 (376 mg)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 118A 및 119A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 1.0 ml; 용리액: 17% 에탄올/83% 이산화탄소; 실행 시간 11분, 등용매, UV 검출 210 nm, 온도 40℃]에 의해 거울상이성질체/에피머로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 118A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (에피머 1)
실시예 117A에 기재된 에피머 분리에서, 표제 화합물 150 mg (100% 순도, ee > 99%)을 에피머/보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -29.3°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.67분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.140 (1.67), 1.155 (1.68), 1.205 (0.07), 1.300 (0.10), 1.333 (0.09), 1.365 (16.00), 1.540 (0.14), 1.556 (0.16), 1.562 (0.16), 1.578 (0.16), 1.606 (0.10), 1.662 (0.14), 1.688 (0.14), 1.708 (0.09), 1.794 (0.13), 1.812 (0.18), 1.895 (0.18), 2.050 (0.22), 2.072 (1.24), 2.085 (1.14), 2.124 (0.28), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.285 (0.15), 3.580 (0.24), 3.625 (0.16), 3.691 (0.14), 3.715 (0.33), 3.732 (0.36), 3.755 (0.21), 4.360 (0.14), 4.375 (0.23), 4.390 (0.19), 4.397 (0.22), 4.413 (0.14), 7.259 (0.15), 7.277 (0.35), 7.295 (0.25), 7.360 (0.26), 7.379 (0.43), 7.397 (0.25), 7.434 (0.62), 7.436 (0.60), 7.454 (0.50), 7.456 (0.48), 7.481 (0.42), 7.499 (0.90), 7.521 (1.12), 7.568 (0.59), 7.573 (0.55), 7.590 (0.32), 7.596 (0.32), 8.683 (0.19), 8.697 (0.32).
실시예 119A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (에피머 2)
실시예 117A에 기재된 에피머 분리에서, 표제 화합물 147 mg (100% 순도, ee 97%)을 에피머/보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -10.3°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.64분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (2.01), 1.157 (2.03), 1.209 (0.07), 1.318 (0.08), 1.329 (0.15), 1.369 (16.00), 1.512 (0.06), 1.527 (0.12), 1.540 (0.15), 1.556 (0.18), 1.563 (0.17), 1.579 (0.17), 1.591 (0.13), 1.607 (0.12), 1.659 (0.14), 1.684 (0.14), 1.793 (0.15), 1.813 (0.19), 1.896 (0.20), 1.910 (0.19), 2.045 (0.28), 2.073 (1.27), 2.105 (1.49), 2.156 (0.20), 2.202 (0.04), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.605 (0.29), 3.695 (0.27), 3.712 (0.27), 3.720 (0.35), 3.736 (0.31), 3.744 (0.19), 3.760 (0.13), 4.362 (0.15), 4.377 (0.24), 4.392 (0.20), 4.399 (0.23), 4.414 (0.14), 7.240 (0.20), 7.259 (0.44), 7.275 (0.32), 7.278 (0.32), 7.340 (0.29), 7.359 (0.53), 7.376 (0.28), 7.432 (0.65), 7.435 (0.65), 7.452 (0.59), 7.470 (0.64), 7.474 (0.65), 7.490 (0.49), 7.504 (0.76), 7.526 (1.26), 7.575 (0.72), 7.580 (0.63), 7.597 (0.39), 7.602 (0.36), 8.685 (0.22), 8.699 (0.41).
실시예 120A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (에피머 혼합물)
Figure pct00119
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (450 mg, 795 μmol, 실시예 37A)의 혼합물에 (2R)-2-메틸피롤리딘 (650 μl, 6.4 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 7.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 391 mg (100% 순도, 이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.69분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (2.84), 1.156 (2.86), 1.207 (0.09), 1.234 (0.15), 1.300 (0.09), 1.329 (0.14), 1.365 (16.00), 1.369 (15.64), 1.540 (0.25), 1.557 (0.29), 1.579 (0.29), 1.607 (0.20), 1.662 (0.25), 1.812 (0.31), 1.896 (0.33), 2.044 (0.39), 2.072 (2.12), 2.084 (1.52), 2.103 (1.85), 2.327 (0.07), 2.365 (0.06), 2.669 (0.08), 2.709 (0.06), 3.610 (0.37), 3.694 (0.31), 3.718 (0.49), 3.735 (0.50), 4.361 (0.23), 4.376 (0.39), 4.398 (0.37), 4.413 (0.23), 7.240 (0.18), 7.259 (0.50), 7.278 (0.56), 7.295 (0.24), 7.340 (0.30), 7.359 (0.66), 7.378 (0.59), 7.397 (0.23), 7.434 (1.03), 7.454 (0.88), 7.474 (0.66), 7.499 (0.93), 7.503 (0.87), 7.521 (1.07), 7.525 (1.10), 7.568 (0.54), 7.574 (0.96), 7.580 (0.54), 7.591 (0.31), 7.596 (0.54), 7.602 (0.31), 8.698 (0.61).
에피머 혼합물의 분리:
표제 화합물 (376 mg)을 메탄올 및 아세토니트릴 (5 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 121A 및 122A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 0.3 ml; 용리액: 17% 이소프로판올/83% 이산화탄소; 실행 시간 15분, 등용매, UV 검출 210 nm, 온도 40℃]에 의해 거울상이성질체/에피머로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 121A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (에피머 1)
실시예 120A에 기재된 에피머 분리에서, 표제 화합물 144 mg (95% 순도, ee > 99%)을 에피머/보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +7.9°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.37분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (2.00), 1.157 (2.00), 1.209 (0.08), 1.231 (0.05), 1.317 (0.09), 1.329 (0.16), 1.369 (16.00), 1.511 (0.06), 1.526 (0.13), 1.540 (0.16), 1.556 (0.19), 1.562 (0.19), 1.578 (0.18), 1.606 (0.12), 1.658 (0.15), 1.684 (0.16), 1.702 (0.10), 1.794 (0.17), 1.812 (0.21), 1.895 (0.22), 1.909 (0.21), 2.033 (0.19), 2.045 (0.32), 2.073 (1.39), 2.105 (1.59), 2.156 (0.22), 2.202 (0.04), 2.327 (0.03), 2.365 (0.03), 2.669 (0.02), 2.709 (0.02), 3.605 (0.32), 3.694 (0.29), 3.711 (0.29), 3.719 (0.36), 3.735 (0.32), 3.760 (0.13), 4.361 (0.15), 4.377 (0.25), 4.392 (0.21), 4.399 (0.24), 4.414 (0.14), 7.240 (0.21), 7.258 (0.47), 7.275 (0.35), 7.340 (0.31), 7.357 (0.55), 7.376 (0.30), 7.432 (0.68), 7.452 (0.62), 7.470 (0.69), 7.490 (0.53), 7.504 (0.73), 7.526 (1.19), 7.575 (0.69), 7.580 (0.61), 7.597 (0.38), 7.602 (0.35), 7.845 (0.02), 8.685 (0.23), 8.699 (0.42).
실시예 122A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (에피머 2)
실시예 120A에 기재된 에피머 분리에서, 표제 화합물 142 mg (100% 순도, ee 96%)을 에피머/보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +25.9°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.36분;
MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (1.99), 1.155 (1.99), 1.205 (0.10), 1.232 (0.06), 1.301 (0.11), 1.334 (0.13), 1.365 (16.00), 1.540 (0.17), 1.556 (0.22), 1.579 (0.21), 1.606 (0.13), 1.663 (0.20), 1.687 (0.20), 1.794 (0.20), 1.812 (0.27), 1.896 (0.26), 2.072 (1.75), 2.085 (1.56), 2.327 (0.04), 3.285 (0.22), 3.581 (0.34), 3.625 (0.25), 3.690 (0.20), 3.715 (0.43), 3.732 (0.47), 3.755 (0.28), 4.360 (0.18), 4.376 (0.31), 4.397 (0.29), 4.413 (0.17), 7.258 (0.24), 7.277 (0.49), 7.295 (0.35), 7.360 (0.39), 7.378 (0.60), 7.397 (0.35), 7.435 (0.82), 7.454 (0.66), 7.481 (0.59), 7.499 (1.04), 7.521 (1.19), 7.569 (0.66), 7.591 (0.36), 8.697 (0.45).
실시예 123A
(+/-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00120
NMP (15 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (1.50 g, 2.65 mmol, 실시예 37A)의 혼합물에 아제판 (2.4 ml, 21 mmol) 및 DIPEA (4.6 ml, 26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.40 g (97% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.89분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.16), 1.368 (16.00), 1.602 (1.61), 1.779 (1.14), 2.046 (0.30), 2.073 (1.46), 2.085 (0.83), 2.126 (1.55), 2.731 (2.95), 2.890 (3.44), 3.489 (1.34), 3.503 (1.82), 3.518 (1.20), 3.582 (0.26), 3.662 (0.35), 7.251 (0.21), 7.270 (0.46), 7.289 (0.33), 7.352 (0.30), 7.371 (0.51), 7.389 (0.29), 7.436 (0.80), 7.456 (0.65), 7.479 (0.61), 7.498 (0.44), 7.526 (0.69), 7.548 (1.23), 7.593 (0.70), 7.598 (0.62), 7.615 (0.37), 7.621 (0.34), 7.952 (0.45), 8.696 (0.47).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (1.4 g)을 메탄올/아세토니트릴 혼합물 (70 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 124A 및 125A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 1.50 ml; UV 검출: 210 nm, 온도: 40℃; 용리액: 17% 에탄올/83% 이산화탄소; 실행 시간 14분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 124A
(-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 123A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 496 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -7.2°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.90분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.309 (0.09), 1.330 (0.12), 1.368 (16.00), 1.524 (0.07), 1.602 (1.44), 1.779 (0.99), 1.838 (0.14), 2.046 (0.23), 2.055 (0.20), 2.074 (1.33), 2.085 (0.74), 2.107 (0.35), 2.127 (1.42), 3.489 (1.18), 3.503 (1.67), 3.517 (1.15), 3.583 (0.22), 3.661 (0.30), 7.252 (0.18), 7.270 (0.42), 7.288 (0.31), 7.352 (0.26), 7.371 (0.47), 7.389 (0.26), 7.437 (0.73), 7.455 (0.58), 7.480 (0.56), 7.497 (0.40), 7.526 (0.66), 7.548 (1.22), 7.592 (0.66), 7.598 (0.62), 7.615 (0.35), 7.620 (0.34), 8.682 (0.22), 8.696 (0.43), 8.710 (0.21).
실시예 125A
(+)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 123A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 490 mg (100% 순도, ee 97%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +8.6°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.90분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.309 (0.09), 1.331 (0.14), 1.368 (16.00), 1.524 (0.08), 1.601 (1.71), 1.779 (1.22), 1.838 (0.16), 2.046 (0.29), 2.074 (1.56), 2.085 (0.86), 2.108 (0.48), 2.127 (1.68), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.488 (1.38), 3.503 (1.93), 3.517 (1.26), 3.584 (0.28), 3.661 (0.37), 7.251 (0.22), 7.270 (0.48), 7.288 (0.33), 7.351 (0.31), 7.370 (0.54), 7.388 (0.30), 7.436 (0.82), 7.456 (0.67), 7.479 (0.65), 7.498 (0.47), 7.526 (0.69), 7.548 (1.24), 7.593 (0.69), 7.597 (0.62), 7.615 (0.36), 7.620 (0.34), 8.682 (0.28), 8.696 (0.50), 8.710 (0.25).
실시예 126A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00121
NMP (6 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (1.00 g, 1.67 mmol, 실시예 38A)의 혼합물에 피페리딘 (1.3 ml, 13 mmol) 및 DIPEA (2.3 ml, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 648 mg (100% 순도, 이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.84분;
MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.31), 0.008 (0.32), 0.924 (0.26), 0.939 (1.95), 0.955 (1.87), 1.186 (0.07), 1.346 (16.00), 1.398 (0.63), 1.503 (0.09), 1.613 (0.43), 1.679 (0.81), 1.919 (0.14), 1.949 (0.10), 1.971 (0.09), 1.989 (0.24), 2.012 (0.34), 2.024 (0.27), 2.033 (0.32), 2.054 (0.25), 2.074 (0.09), 2.094 (0.21), 2.166 (1.19), 2.328 (0.07), 2.366 (0.07), 2.417 (0.11), 2.435 (0.11), 2.670 (0.07), 2.968 (0.10), 3.151 (1.04), 3.225 (0.08), 3.680 (0.18), 7.462 (0.25), 7.481 (0.41), 7.500 (0.24), 7.636 (0.22), 7.658 (1.37), 7.663 (1.06), 7.668 (0.86), 7.685 (0.27), 7.706 (0.42), 7.722 (0.85), 7.733 (0.64), 8.761 (0.20), 8.776 (0.41), 8.791 (0.19).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (560 mg)을 이소프로판올 및 헵탄의 혼합물 (각각 4 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 127A 및 128A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 15 ml/분; 주입: 0.14 ml; UV 검출: 220 nm, 온도: 40℃; 용리액: 15% 이소프로판올/85% 헵탄; 실행 시간 11분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켰다.
실시예 127A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 126A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 241 mg (100% 순도, ee 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -14.5°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.50분;
MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.187 (0.07), 1.243 (0.06), 1.258 (0.07), 1.273 (0.05), 1.312 (0.11), 1.324 (0.17), 1.347 (16.00), 1.503 (0.08), 1.613 (0.49), 1.679 (0.96), 1.888 (0.16), 1.897 (0.16), 1.909 (0.16), 1.920 (0.16), 1.949 (0.12), 1.972 (0.10), 1.990 (0.27), 2.003 (0.20), 2.013 (0.39), 2.025 (0.32), 2.034 (0.36), 2.056 (0.28), 2.075 (0.11), 2.096 (0.24), 2.110 (0.18), 2.128 (0.24), 2.167 (1.40), 2.328 (0.03), 2.671 (0.02), 3.151 (1.24), 3.640 (0.20), 3.662 (0.18), 3.680 (0.22), 3.696 (0.17), 7.462 (0.30), 7.481 (0.47), 7.499 (0.29), 7.636 (0.21), 7.658 (1.49), 7.663 (1.15), 7.668 (0.90), 7.686 (0.29), 7.706 (0.48), 7.721 (0.97), 7.734 (0.78), 7.751 (0.24), 8.763 (0.23), 8.778 (0.46), 8.792 (0.22).
실시예 128A
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 126A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 249 mg (100% 순도, ee 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +14.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.50분;
MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.187 (0.07), 1.243 (0.08), 1.258 (0.09), 1.273 (0.06), 1.312 (0.09), 1.324 (0.16), 1.347 (16.00), 1.503 (0.08), 1.612 (0.48), 1.679 (0.94), 1.897 (0.15), 1.908 (0.16), 1.920 (0.16), 1.949 (0.12), 1.971 (0.09), 1.990 (0.26), 2.012 (0.38), 2.025 (0.31), 2.034 (0.36), 2.055 (0.28), 2.074 (0.10), 2.095 (0.24), 2.109 (0.17), 2.128 (0.23), 2.167 (1.39), 2.328 (0.04), 2.670 (0.03), 3.151 (1.22), 3.639 (0.20), 3.662 (0.18), 3.680 (0.21), 3.696 (0.17), 7.462 (0.30), 7.481 (0.47), 7.499 (0.29), 7.636 (0.21), 7.658 (1.47), 7.663 (1.14), 7.667 (0.91), 7.685 (0.29), 7.706 (0.48), 7.721 (0.97), 7.734 (0.76), 7.750 (0.24), 8.762 (0.23), 8.777 (0.46), 8.792 (0.22).
실시예 129A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00122
NMP (4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 1.00 mmol, 실시예 38A)의 혼합물에 피롤리딘 (670 μl, 8.0 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 551 mg (100% 순도, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.27분;
MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.008 (0.56), 0.923 (0.30), 0.938 (2.40), 0.955 (2.28), 1.344 (16.00), 1.398 (1.68), 1.879 (1.44), 1.942 (0.15), 1.965 (0.11), 1.983 (0.24), 2.006 (0.30), 2.018 (0.37), 2.034 (0.32), 2.056 (0.27), 2.074 (0.12), 2.093 (0.27), 2.182 (0.53), 2.327 (0.08), 2.416 (0.14), 2.434 (0.14), 2.967 (0.12), 3.584 (1.09), 3.689 (0.17), 7.457 (0.19), 7.478 (0.97), 7.501 (1.24), 7.553 (0.65), 7.558 (0.60), 7.575 (0.36), 7.580 (0.35), 7.684 (0.16), 7.703 (0.47), 7.713 (0.66), 7.731 (1.08), 7.747 (0.20), 8.719 (0.37).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (463 mg)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 130A 및 131A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 1.0 ml; UV 검출: 210 nm, 온도: 40℃; 용리액: 15% 에탄올/85% 이산화탄소; 실행 시간 10분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켰다.
실시예 130A
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 129A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 177 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +13.9°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.26분;
MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.184 (0.07), 1.312 (0.12), 1.323 (0.19), 1.344 (16.00), 1.501 (0.07), 1.880 (1.62), 1.944 (0.17), 1.967 (0.12), 1.985 (0.28), 1.998 (0.19), 2.007 (0.35), 2.019 (0.42), 2.035 (0.37), 2.057 (0.31), 2.076 (0.14), 2.094 (0.31), 2.122 (0.25), 2.138 (0.26), 2.183 (0.61), 2.281 (0.04), 2.327 (0.04), 2.670 (0.03), 3.585 (1.24), 3.689 (0.20), 7.344 (0.07), 7.457 (0.21), 7.480 (0.76), 7.503 (0.95), 7.554 (0.56), 7.559 (0.55), 7.577 (0.32), 7.582 (0.32), 7.684 (0.18), 7.704 (0.52), 7.714 (0.75), 7.731 (1.21), 7.748 (0.24), 8.707 (0.21), 8.721 (0.41), 8.736 (0.21).
실시예 131A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 129A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 183 mg (100% 순도, ee 96%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -11.9°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.27분;
MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.183 (0.07), 1.311 (0.28), 1.343 (16.00), 1.499 (0.07), 1.878 (1.68), 1.942 (0.18), 1.966 (0.13), 1.984 (0.29), 2.006 (0.37), 2.018 (0.44), 2.034 (0.38), 2.056 (0.32), 2.075 (0.15), 2.093 (0.32), 2.121 (0.27), 2.137 (0.30), 2.180 (0.64), 2.279 (0.05), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.583 (1.31), 3.688 (0.21), 7.347 (0.07), 7.456 (0.24), 7.479 (0.86), 7.502 (1.07), 7.553 (0.64), 7.558 (0.57), 7.575 (0.36), 7.580 (0.33), 7.683 (0.21), 7.703 (0.58), 7.712 (0.81), 7.730 (1.20), 7.746 (0.24), 8.705 (0.24), 8.720 (0.43), 8.734 (0.21).
실시예 132A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00123
NMP (4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 1.00 mmol, 실시예 38A)의 혼합물에 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (1.26 g, 8.00 mmol) 및 DIPEA (1.7 ml, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 415 mg (98% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.72분;
MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.79), 0.919 (0.53), 0.934 (4.45), 0.950 (4.42), 1.345 (16.00), 1.397 (0.88), 1.889 (0.53), 1.992 (0.25), 2.014 (0.44), 2.033 (0.37), 2.054 (0.35), 2.093 (0.42), 2.187 (1.12), 2.327 (0.16), 2.391 (0.18), 2.408 (0.52), 2.426 (0.52), 2.444 (0.19), 2.944 (0.28), 2.960 (0.37), 2.976 (0.28), 3.183 (0.51), 3.462 (0.31), 3.491 (0.60), 3.519 (0.29), 3.689 (0.17), 5.753 (1.38), 7.483 (0.46), 7.502 (0.29), 7.686 (0.32), 7.708 (1.77), 7.716 (1.09), 7.738 (1.04), 8.785 (0.41).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (327 mg)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 133A 및 134A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 100 ml/분; 주입: 3.0 ml; UV 검출: 210 nm, 온도: 40℃; 용리액: 15% 메탄올/85% 이산화탄소; 실행 시간 15분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 133A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 132A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 104 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -12.1°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.71분;
MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.06), 1.305 (0.17), 1.311 (0.11), 1.322 (0.16), 1.345 (16.00), 1.502 (0.06), 1.889 (0.64), 1.946 (0.12), 1.974 (0.09), 1.993 (0.27), 2.016 (0.49), 2.034 (0.42), 2.055 (0.40), 2.095 (0.51), 2.119 (0.41), 2.141 (0.36), 2.188 (1.32), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.183 (0.62), 3.463 (0.37), 3.492 (0.71), 3.520 (0.36), 3.648 (0.19), 3.689 (0.20), 7.463 (0.27), 7.482 (0.52), 7.500 (0.33), 7.686 (0.34), 7.708 (2.09), 7.715 (1.26), 7.721 (0.97), 7.738 (1.17), 7.755 (0.24), 8.772 (0.24), 8.787 (0.48), 8.801 (0.23).
실시예 134A
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 132A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 75 mg (100% 순도, ee 97%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +13.5°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.70분;
MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.18), 1.185 (0.06), 1.311 (0.08), 1.322 (0.14), 1.345 (16.00), 1.502 (0.06), 1.889 (0.54), 1.945 (0.10), 1.974 (0.08), 1.993 (0.24), 2.016 (0.43), 2.034 (0.37), 2.055 (0.35), 2.095 (0.44), 2.119 (0.35), 2.188 (1.15), 2.327 (0.04), 3.184 (0.52), 3.463 (0.33), 3.492 (0.63), 3.520 (0.31), 3.648 (0.16), 3.689 (0.17), 7.463 (0.24), 7.482 (0.47), 7.501 (0.30), 7.686 (0.32), 7.708 (1.90), 7.715 (1.12), 7.721 (0.84), 7.738 (1.08), 7.755 (0.22), 8.772 (0.21), 8.787 (0.43), 8.802 (0.20).
실시예 135A
(+/-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00124
NMP (4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 1.00 mmol, 실시예 38A)의 혼합물에 아제판 (900 μl, 8.0 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 303 mg (100% 순도, 이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.91분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.09), -0.009 (0.77), 0.007 (0.77), 0.146 (0.09), 0.926 (0.28), 0.941 (2.02), 0.957 (1.89), 1.184 (0.07), 1.345 (16.00), 1.501 (0.07), 1.609 (1.32), 1.789 (0.86), 1.905 (0.16), 1.946 (0.13), 1.987 (0.25), 2.009 (0.38), 2.029 (0.34), 2.051 (0.26), 2.070 (0.10), 2.092 (0.19), 2.153 (0.93), 2.327 (0.10), 2.366 (0.11), 2.440 (0.12), 2.669 (0.08), 2.709 (0.10), 2.973 (0.08), 3.505 (1.11), 3.519 (1.48), 3.534 (1.07), 3.623 (0.14), 3.680 (0.16), 7.389 (0.08), 7.461 (0.19), 7.479 (0.39), 7.498 (0.24), 7.538 (0.60), 7.560 (1.16), 7.601 (0.65), 7.607 (0.60), 7.624 (0.33), 7.629 (0.33), 7.686 (0.16), 7.705 (0.45), 7.717 (0.69), 7.735 (1.02), 7.751 (0.20), 8.734 (0.20), 8.749 (0.41), 8.764 (0.19).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (215 mg)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 136A 및 137A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 1.0 ml; UV 검출: 210 nm, 온도: 40℃; 용리액: 17% 메탄올/83% 이산화탄소; 실행 시간 9분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 136A
(-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 135A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 86 mg (99% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -12.1°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.53분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.07), 1.311 (0.12), 1.346 (16.00), 1.502 (0.08), 1.610 (1.59), 1.790 (1.05), 1.908 (0.19), 1.947 (0.16), 1.970 (0.11), 1.988 (0.30), 2.011 (0.46), 2.023 (0.36), 2.031 (0.42), 2.052 (0.32), 2.072 (0.13), 2.094 (0.24), 2.109 (0.24), 2.154 (1.14), 2.327 (0.05), 2.670 (0.05), 3.505 (1.26), 3.520 (1.78), 3.534 (1.23), 3.625 (0.18), 3.682 (0.20), 7.393 (0.10), 7.461 (0.23), 7.480 (0.47), 7.498 (0.30), 7.539 (0.64), 7.561 (1.22), 7.602 (0.67), 7.607 (0.62), 7.625 (0.34), 7.630 (0.33), 7.686 (0.19), 7.706 (0.54), 7.718 (0.85), 7.736 (1.20), 7.751 (0.26), 8.735 (0.24), 8.751 (0.48), 8.765 (0.24).
실시예 137A
(+)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 135A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 83 mg (100% 순도, ee 97%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +12.6°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.53분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.06), 1.310 (0.09), 1.322 (0.15), 1.344 (16.00), 1.501 (0.07), 1.609 (1.35), 1.789 (0.88), 1.907 (0.16), 1.946 (0.14), 1.969 (0.09), 1.987 (0.26), 2.010 (0.38), 2.023 (0.30), 2.030 (0.36), 2.052 (0.28), 2.071 (0.11), 2.094 (0.20), 2.154 (0.96), 3.504 (1.11), 3.519 (1.52), 3.533 (1.10), 3.623 (0.15), 3.681 (0.17), 7.390 (0.09), 7.460 (0.20), 7.479 (0.41), 7.497 (0.26), 7.538 (0.62), 7.560 (1.18), 7.601 (0.65), 7.606 (0.63), 7.623 (0.33), 7.629 (0.33), 7.686 (0.17), 7.705 (0.47), 7.717 (0.73), 7.734 (1.07), 7.751 (0.22), 8.735 (0.20), 8.750 (0.41), 8.765 (0.20).
실시예 138A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00125
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 1.00 mmol, 실시예 38A)의 혼합물에 (+/-)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (1.12 g, 8.00 mmol) 및 DIPEA (1.7 ml, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 452 mg (100% 순도, 이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.69분;
MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.52), 0.923 (0.29), 0.939 (2.28), 0.955 (2.16), 1.345 (16.00), 1.397 (1.13), 1.652 (0.17), 1.906 (0.40), 1.990 (0.32), 2.013 (0.41), 2.033 (0.34), 2.054 (0.26), 2.093 (0.24), 2.178 (1.15), 2.435 (0.12), 2.669 (0.12), 3.115 (0.19), 3.173 (0.19), 3.393 (0.19), 3.451 (0.17), 3.684 (0.18), 4.823 (0.14), 4.942 (0.14), 7.463 (0.27), 7.482 (0.45), 7.500 (0.27), 7.659 (0.19), 7.681 (1.39), 7.685 (1.19), 7.690 (0.93), 7.707 (0.53), 7.721 (0.80), 7.738 (0.86), 8.780 (0.39).
실시예 139A
(+/-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00126
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 1.00 mmol, 실시예 38A)의 혼합물에 (+/-)-3-에틸피페리딘 (906 mg, 8.00 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 546 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.04분;
MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.88), 0.913 (2.18), 0.934 (3.62), 0.950 (2.84), 1.072 (0.17), 1.102 (0.18), 1.185 (0.09), 1.263 (0.33), 1.281 (0.44), 1.346 (16.00), 1.397 (2.53), 1.569 (0.21), 1.641 (0.17), 1.753 (0.24), 1.884 (0.32), 1.990 (0.26), 2.012 (0.49), 2.027 (0.45), 2.051 (0.24), 2.140 (0.56), 2.166 (0.81), 2.327 (0.08), 2.390 (0.14), 2.408 (0.42), 2.426 (0.43), 2.443 (0.27), 2.669 (0.08), 2.727 (0.13), 2.755 (0.23), 2.784 (0.13), 2.927 (0.08), 2.943 (0.19), 2.960 (0.24), 2.976 (0.18), 2.993 (0.07), 3.514 (0.34), 3.536 (0.31), 3.635 (0.20), 3.696 (0.21), 5.753 (0.93), 7.461 (0.28), 7.479 (0.46), 7.497 (0.27), 7.637 (0.13), 7.659 (1.99), 7.686 (0.26), 7.706 (0.49), 7.720 (0.60), 7.735 (1.01), 7.753 (0.22), 8.753 (0.22), 8.768 (0.44), 8.782 (0.21).
실시예 140A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00127
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 1.00 mmol, 실시예 38A)의 혼합물에 (+/-)-3-메틸피페리딘 (940 μl, 8.0 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 543 mg (100% 순도, 이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.93분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.26), 0.927 (1.58), 0.936 (2.24), 0.942 (1.80), 0.953 (1.81), 1.086 (0.16), 1.109 (0.17), 1.186 (0.07), 1.305 (0.09), 1.322 (0.14), 1.346 (16.00), 1.397 (0.61), 1.502 (0.07), 1.633 (0.14), 1.662 (0.17), 1.737 (0.28), 1.797 (0.34), 1.828 (0.22), 1.908 (0.15), 1.948 (0.11), 1.970 (0.08), 1.989 (0.25), 2.011 (0.46), 2.029 (0.38), 2.051 (0.26), 2.070 (0.09), 2.096 (0.14), 2.110 (0.17), 2.169 (1.03), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.413 (0.12), 2.431 (0.18), 2.466 (0.24), 2.694 (0.12), 2.722 (0.23), 2.750 (0.12), 2.948 (0.07), 2.964 (0.08), 2.980 (0.06), 3.453 (0.24), 3.480 (0.44), 3.510 (0.21), 3.679 (0.18), 7.461 (0.26), 7.481 (0.42), 7.500 (0.25), 7.638 (0.13), 7.660 (2.06), 7.665 (1.00), 7.687 (0.26), 7.706 (0.45), 7.721 (0.82), 7.737 (0.80), 7.751 (0.21), 8.757 (0.21), 8.771 (0.42), 8.786 (0.20).
실시예 141A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00128
NMP (6 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (1.00 g, 1.62 mmol, 실시예 41A)의 혼합물에 피페리딘 (1.3 ml, 13 mmol) 및 DIPEA (2.3 ml, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 351 mg (92% 순도, 이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.86분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.40), 0.007 (0.37), 0.922 (0.14), 0.937 (1.10), 0.953 (1.05), 1.200 (0.07), 1.301 (0.27), 1.325 (0.11), 1.360 (16.00), 1.373 (0.47), 1.381 (0.28), 1.397 (0.20), 1.516 (0.08), 1.610 (0.44), 1.674 (0.84), 1.805 (0.19), 1.829 (0.19), 1.855 (0.11), 2.033 (0.24), 2.066 (1.13), 2.088 (0.27), 2.142 (0.91), 2.208 (0.15), 2.327 (0.08), 2.366 (0.07), 2.430 (0.08), 2.669 (0.08), 2.709 (0.07), 2.965 (0.07), 3.143 (1.07), 3.386 (0.18), 3.612 (0.21), 3.628 (0.40), 3.643 (0.37), 3.661 (0.20), 7.362 (0.35), 7.386 (0.19), 7.398 (0.69), 7.403 (0.52), 7.410 (0.51), 7.416 (0.48), 7.422 (0.61), 7.472 (0.12), 7.544 (0.44), 7.557 (0.35), 7.568 (0.30), 7.631 (0.24), 7.653 (1.28), 7.661 (0.88), 7.665 (0.76), 7.683 (0.18), 7.688 (0.17), 8.729 (0.19), 8.744 (0.39), 8.758 (0.19).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (262 mg)을 에탄올 (3 ml) 및 아세토니트릴 (2 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 142A 및 143A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 20 ml/분; 주입: 0.04 ml; UV 검출: 220 nm, 온도: 40℃; 용리액: 20% 에탄올/80% 헵탄; 실행 시간 7분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 142A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 141A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 104 mg (89% 순도, ee 100%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -11.9°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.86분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.857 (0.03), 1.038 (0.14), 1.055 (0.28), 1.073 (0.15), 1.199 (0.09), 1.210 (0.06), 1.242 (0.24), 1.257 (0.25), 1.272 (0.18), 1.301 (0.54), 1.316 (0.11), 1.325 (0.13), 1.360 (16.00), 1.381 (0.51), 1.516 (0.09), 1.609 (0.55), 1.673 (1.07), 1.787 (0.10), 1.805 (0.23), 1.830 (0.22), 1.855 (0.13), 2.015 (0.07), 2.034 (0.27), 2.045 (0.33), 2.066 (1.36), 2.089 (0.32), 2.142 (1.11), 2.208 (0.29), 2.327 (0.04), 2.669 (0.04), 2.974 (0.07), 3.143 (1.36), 3.369 (0.25), 3.386 (0.24), 3.431 (0.10), 3.449 (0.09), 3.466 (0.04), 3.612 (0.26), 3.628 (0.49), 3.644 (0.46), 3.661 (0.25), 7.362 (0.41), 7.378 (0.22), 7.385 (0.25), 7.398 (0.84), 7.410 (0.60), 7.416 (0.56), 7.421 (0.67), 7.434 (0.15), 7.474 (0.15), 7.544 (0.52), 7.557 (0.40), 7.568 (0.33), 7.631 (0.26), 7.653 (1.42), 7.661 (0.97), 7.665 (0.83), 7.683 (0.20), 7.687 (0.17), 8.730 (0.23), 8.744 (0.46), 8.758 (0.23).
실시예 143A
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 141A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 95 mg (97% 순도, ee 97%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +13.8°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.86분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.857 (0.06), 1.101 (0.05), 1.119 (0.05), 1.199 (0.08), 1.242 (0.43), 1.257 (0.43), 1.272 (0.28), 1.325 (0.11), 1.359 (16.00), 1.373 (0.55), 1.516 (0.08), 1.609 (0.49), 1.673 (0.95), 1.805 (0.22), 1.830 (0.22), 1.856 (0.12), 2.034 (0.28), 2.066 (1.32), 2.089 (0.30), 2.143 (1.07), 3.144 (1.24), 3.369 (0.27), 3.613 (0.26), 3.628 (0.48), 3.644 (0.43), 3.662 (0.21), 7.362 (0.40), 7.385 (0.18), 7.398 (0.76), 7.410 (0.57), 7.416 (0.55), 7.421 (0.67), 7.474 (0.16), 7.544 (0.45), 7.557 (0.38), 7.568 (0.32), 7.631 (0.26), 7.653 (1.39), 7.660 (0.96), 7.665 (0.82), 7.683 (0.16), 7.687 (0.17), 8.730 (0.22), 8.744 (0.44), 8.759 (0.21).
실시예 144A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00129
NMP (4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 974 μmol, 실시예 41A)의 혼합물에 피롤리딘 (650 μl, 7.8 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 564 mg (95% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.41분;
MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (0.21), 0.935 (1.75), 0.951 (1.69), 1.198 (0.08), 1.301 (0.37), 1.314 (0.09), 1.326 (0.12), 1.358 (16.00), 1.380 (0.40), 1.397 (0.73), 1.514 (0.07), 1.805 (0.23), 1.827 (0.26), 1.875 (1.57), 2.033 (0.27), 2.043 (0.32), 2.064 (1.48), 2.085 (0.30), 2.160 (0.54), 2.239 (0.17), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.391 (0.06), 2.409 (0.17), 2.427 (0.17), 2.444 (0.07), 2.669 (0.05), 2.944 (0.10), 2.961 (0.13), 2.977 (0.10), 3.367 (0.22), 3.384 (0.23), 3.575 (1.25), 3.627 (0.32), 3.645 (0.31), 3.663 (0.24), 7.355 (0.49), 7.379 (0.30), 7.394 (0.81), 7.405 (0.62), 7.417 (0.64), 7.475 (0.67), 7.497 (1.15), 7.541 (0.49), 7.552 (0.93), 7.557 (0.88), 7.564 (0.41), 7.574 (0.40), 7.579 (0.37), 8.679 (0.21), 8.693 (0.40), 8.707 (0.21).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (475 mg)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 145A 및 146A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OH-X, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 100 ml/분; 주입: 1.00 ml; UV 검출: 210 nm, 온도: 40℃; 용리액: 20% 메탄올/80% 이산화탄소; 실행 시간 9분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 145A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 144A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 159 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -13.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.34분;
MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.145 (0.03), 1.198 (0.07), 1.301 (0.28), 1.314 (0.08), 1.327 (0.12), 1.358 (16.00), 1.380 (0.29), 1.514 (0.07), 1.786 (0.10), 1.805 (0.22), 1.828 (0.25), 1.875 (1.49), 2.034 (0.25), 2.043 (0.31), 2.065 (1.44), 2.085 (0.29), 2.161 (0.52), 2.240 (0.07), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.311 (6.84), 3.367 (0.22), 3.384 (0.23), 3.627 (0.31), 3.646 (0.28), 3.663 (0.22), 7.355 (0.47), 7.379 (0.27), 7.394 (0.78), 7.405 (0.61), 7.417 (0.63), 7.429 (0.15), 7.475 (0.66), 7.497 (1.12), 7.541 (0.48), 7.552 (0.91), 7.557 (0.87), 7.564 (0.39), 7.574 (0.38), 7.579 (0.36), 8.680 (0.20), 8.694 (0.39), 8.708 (0.20).
실시예 146A
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 144A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 146 mg (100% 순도, ee 98%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +14.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.33분;
MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.198 (0.07), 1.315 (0.08), 1.327 (0.12), 1.358 (16.00), 1.515 (0.07), 1.806 (0.24), 1.828 (0.28), 1.876 (1.60), 2.034 (0.28), 2.044 (0.34), 2.065 (1.61), 2.086 (0.32), 2.161 (0.57), 2.327 (0.04), 3.311 (7.94), 3.367 (0.24), 3.385 (0.25), 3.628 (0.33), 3.646 (0.31), 3.663 (0.23), 7.356 (0.52), 7.380 (0.27), 7.394 (0.84), 7.405 (0.66), 7.417 (0.71), 7.430 (0.17), 7.475 (0.70), 7.498 (1.19), 7.541 (0.51), 7.553 (1.00), 7.557 (0.92), 7.564 (0.44), 7.574 (0.41), 7.579 (0.38), 8.680 (0.23), 8.694 (0.43), 8.708 (0.23).
실시예 147A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00130
NMP (4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 974 μmol, 실시예 41A)의 혼합물에 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (1.23 g, 7.79 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 493 mg (92% 순도, 이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.73분;
MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.80), 0.953 (0.74), 1.301 (0.37), 1.360 (16.00), 1.398 (0.44), 1.808 (0.24), 1.831 (0.25), 1.884 (0.57), 2.067 (1.68), 2.098 (0.61), 2.161 (1.10), 2.227 (0.16), 2.327 (0.12), 2.366 (0.11), 3.176 (0.67), 3.370 (0.24), 3.455 (0.39), 3.484 (0.73), 3.512 (0.38), 3.638 (0.46), 3.654 (0.43), 7.363 (0.43), 7.401 (0.82), 7.413 (0.62), 7.424 (0.67), 7.549 (0.49), 7.561 (0.43), 7.572 (0.35), 7.683 (0.24), 7.704 (1.40), 7.710 (1.04), 7.732 (0.18), 8.755 (0.46).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (405 mg)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 148A 및 149A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 100 ml/분; 주입: 0.7 ml; UV 검출: 210 nm, 온도: 40℃; 용리액: 12% 메탄올/88% 이산화탄소; 실행 시간 11분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 148A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 147A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 134 mg (98% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -12.4°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.73분;
MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (0.07), 1.269 (0.03), 1.301 (0.37), 1.314 (0.07), 1.325 (0.09), 1.360 (16.00), 1.380 (0.42), 1.516 (0.07), 1.789 (0.09), 1.808 (0.23), 1.832 (0.24), 1.885 (0.53), 2.017 (0.08), 2.036 (0.30), 2.067 (1.63), 2.098 (0.58), 2.162 (1.09), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.177 (0.64), 3.371 (0.23), 3.388 (0.23), 3.455 (0.39), 3.484 (0.74), 3.513 (0.37), 3.623 (0.25), 3.639 (0.46), 3.654 (0.42), 3.673 (0.21), 7.363 (0.41), 7.387 (0.19), 7.400 (0.78), 7.412 (0.60), 7.418 (0.56), 7.424 (0.67), 7.436 (0.13), 7.511 (0.14), 7.549 (0.50), 7.561 (0.43), 7.572 (0.36), 7.682 (0.23), 7.704 (1.46), 7.709 (1.06), 7.714 (0.88), 7.732 (0.14), 7.736 (0.16), 8.740 (0.24), 8.755 (0.48), 8.769 (0.24).
실시예 149A
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 147A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 122 mg (100% 순도, ee 98%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +13.3°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.73분;
MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (0.07), 1.315 (0.08), 1.325 (0.11), 1.360 (16.00), 1.516 (0.07), 1.790 (0.09), 1.809 (0.23), 1.833 (0.24), 1.885 (0.51), 2.018 (0.08), 2.037 (0.30), 2.068 (1.61), 2.099 (0.56), 2.162 (1.07), 2.326 (0.04), 3.177 (0.62), 3.371 (0.22), 3.388 (0.22), 3.456 (0.38), 3.485 (0.72), 3.513 (0.36), 3.624 (0.24), 3.639 (0.45), 3.655 (0.41), 3.673 (0.20), 7.363 (0.42), 7.387 (0.18), 7.400 (0.78), 7.412 (0.59), 7.418 (0.56), 7.424 (0.67), 7.436 (0.13), 7.509 (0.14), 7.549 (0.49), 7.561 (0.42), 7.572 (0.35), 7.682 (0.24), 7.704 (1.48), 7.709 (1.07), 7.714 (0.88), 7.736 (0.16), 8.741 (0.24), 8.755 (0.48), 8.770 (0.24).
실시예 150A
(+/-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00131
NMP (4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 974 μmol, 실시예 41A)의 혼합물에 아제판 (880 μl, 7.8 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 물 (120 ml)로 1회 세척하고, 물 (100 ml) 중 1 M 염산 (20 ml)의 혼합물로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 557 mg (100% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.94분;
MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.15), 0.007 (0.15), 1.199 (0.06), 1.234 (0.05), 1.301 (0.35), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359 (16.00), 1.373 (0.45), 1.382 (0.35), 1.397 (1.92), 1.515 (0.07), 1.606 (1.33), 1.786 (0.91), 1.829 (0.22), 1.856 (0.12), 2.014 (0.06), 2.033 (0.25), 2.044 (0.27), 2.065 (1.16), 2.089 (0.32), 2.097 (0.28), 2.128 (0.68), 2.201 (0.10), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.369 (0.18), 3.387 (0.19), 3.496 (1.06), 3.511 (1.44), 3.525 (1.04), 3.602 (0.18), 3.618 (0.24), 3.631 (0.24), 3.646 (0.24), 3.663 (0.18), 7.358 (0.37), 7.362 (0.34), 7.384 (0.23), 7.397 (0.75), 7.401 (0.60), 7.408 (0.60), 7.414 (0.57), 7.420 (0.68), 7.432 (0.18), 7.534 (0.65), 7.545 (0.46), 7.557 (1.42), 7.569 (0.32), 7.600 (0.64), 7.606 (0.60), 7.623 (0.34), 7.628 (0.33), 8.704 (0.19), 8.718 (0.37), 8.733 (0.19).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (450 mg)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 151A 및 152A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OH-X, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 0.40 ml; UV 검출: 210 nm, 온도: 40℃; 용리액: 20% 메탄올/80% 이산화탄소; 실행 시간 5분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 151A
(-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 150A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 154 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -12.0°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.95분;
MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (0.08), 1.301 (0.35), 1.313 (0.09), 1.324 (0.11), 1.359 (16.00), 1.381 (0.38), 1.515 (0.08), 1.606 (1.70), 1.786 (1.21), 1.856 (0.15), 2.033 (0.31), 2.066 (1.56), 2.089 (0.40), 2.129 (0.92), 2.201 (0.09), 3.369 (0.24), 3.387 (0.25), 3.496 (1.27), 3.511 (1.87), 3.525 (1.28), 3.602 (0.24), 3.618 (0.33), 3.631 (0.32), 3.646 (0.31), 3.663 (0.23), 7.358 (0.47), 7.397 (0.94), 7.408 (0.75), 7.420 (0.83), 7.534 (0.71), 7.546 (0.53), 7.557 (1.60), 7.569 (0.39), 7.601 (0.64), 7.605 (0.67), 7.623 (0.35), 7.627 (0.36), 8.704 (0.25), 8.718 (0.49), 8.733 (0.25).
실시예 152A
(+)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 150A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 149 mg (100% 순도, ee 97%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +13.3°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.95분;
MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.145 (0.03), 1.199 (0.06), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359 (16.00), 1.515 (0.07), 1.606 (1.36), 1.786 (0.95), 1.829 (0.23), 1.856 (0.12), 2.014 (0.07), 2.033 (0.27), 2.044 (0.29), 2.065 (1.27), 2.089 (0.32), 2.096 (0.28), 2.128 (0.72), 2.327 (0.04), 2.669 (0.04), 3.369 (0.20), 3.386 (0.20), 3.496 (1.10), 3.511 (1.53), 3.525 (1.08), 3.602 (0.20), 3.618 (0.27), 3.630 (0.26), 3.645 (0.24), 3.663 (0.18), 7.358 (0.39), 7.384 (0.20), 7.397 (0.78), 7.408 (0.64), 7.414 (0.61), 7.420 (0.72), 7.432 (0.19), 7.534 (0.65), 7.546 (0.46), 7.556 (1.45), 7.569 (0.34), 7.600 (0.62), 7.606 (0.59), 7.623 (0.33), 7.628 (0.32), 8.703 (0.21), 8.718 (0.40), 8.732 (0.20).
실시예 153A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00132
NMP (3.9 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 974 μmol, 실시예 41A)의 혼합물에 (+/-)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (1.09 g, 7.79 mmol) 및 DIPEA (1.7 ml, 9.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 물 (120 ml)로 1회 세척하고, 물 (100 ml) 중 1 M 염산 (25 ml)의 혼합물로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 463 mg (92% 순도, 이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.74분;
MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (0.07), 1.233 (0.05), 1.301 (0.32), 1.314 (0.07), 1.325 (0.09), 1.360 (16.00), 1.381 (0.37), 1.397 (3.74), 1.516 (0.07), 1.646 (0.18), 1.807 (0.33), 1.831 (0.31), 1.855 (0.18), 1.902 (0.27), 1.952 (0.17), 2.036 (0.24), 2.067 (1.20), 2.089 (0.27), 2.156 (0.93), 2.222 (0.14), 2.327 (0.04), 3.104 (0.18), 3.181 (0.18), 3.333 (0.26), 3.353 (0.21), 3.387 (0.36), 3.412 (0.15), 3.444 (0.16), 3.472 (0.10), 3.618 (0.21), 3.634 (0.38), 3.650 (0.35), 4.818 (0.14), 4.938 (0.14), 7.362 (0.37), 7.386 (0.19), 7.399 (0.69), 7.410 (0.52), 7.417 (0.49), 7.422 (0.59), 7.434 (0.12), 7.491 (0.13), 7.546 (0.43), 7.559 (0.38), 7.570 (0.30), 7.656 (0.23), 7.677 (1.30), 7.683 (0.96), 7.688 (0.80), 7.706 (0.17), 7.711 (0.16), 7.901 (0.04), 8.735 (0.20), 8.750 (0.39), 8.765 (0.19).
실시예 154A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00133
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 974 μmol, 실시예 41A)의 혼합물에 (+/-)-3-에틸피페리딘 (882 mg, 7.79 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 8:2, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 501 mg (98% 순도, 이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.07분;
MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (0.91), 0.983 (2.24), 1.002 (1.37), 1.023 (0.48), 1.141 (0.18), 1.170 (0.19), 1.271 (0.09), 1.333 (0.37), 1.350 (0.49), 1.372 (0.61), 1.432 (16.00), 1.452 (0.35), 1.469 (0.15), 1.636 (0.22), 1.822 (0.26), 1.855 (0.25), 1.873 (0.25), 1.898 (0.22), 1.924 (0.31), 1.952 (0.22), 2.103 (0.27), 2.137 (1.26), 2.188 (0.46), 2.215 (0.65), 2.272 (0.11), 2.398 (0.08), 2.437 (0.09), 2.741 (0.08), 2.823 (0.23), 2.852 (0.13), 3.458 (0.21), 3.569 (0.37), 3.598 (0.35), 3.701 (0.31), 3.716 (0.34), 3.733 (0.27), 3.750 (0.17), 7.430 (0.34), 7.468 (0.71), 7.480 (0.54), 7.492 (0.61), 7.549 (0.12), 7.620 (0.40), 7.632 (0.34), 7.643 (0.28), 7.705 (0.17), 7.727 (1.51), 7.757 (0.11), 8.795 (0.22), 8.810 (0.42), 8.825 (0.21).
실시예 155A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00134
NMP (3.9 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (600 mg, 974 μmol, 실시예 41A)의 혼합물에 (+/-)-3-메틸피페리딘 (910 μl, 7.8 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 물 (120 ml)로 1회 세척하고, 물 (100 ml) 중 1 M 염산 (20 ml)의 혼합물로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 646 mg (100% 순도, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.97분;
MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.04), 0.849 (0.05), 0.922 (1.43), 0.938 (1.46), 1.082 (0.16), 1.111 (0.18), 1.200 (0.08), 1.233 (0.08), 1.301 (0.35), 1.324 (0.10), 1.360 (16.00), 1.381 (0.36), 1.397 (3.29), 1.516 (0.07), 1.628 (0.15), 1.657 (0.17), 1.733 (0.30), 1.765 (0.31), 1.804 (0.43), 1.830 (0.37), 2.014 (0.07), 2.033 (0.25), 2.066 (1.17), 2.092 (0.29), 2.146 (0.69), 2.210 (0.14), 2.327 (0.03), 2.435 (0.12), 2.461 (0.19), 2.687 (0.12), 2.717 (0.21), 2.747 (0.12), 3.369 (0.19), 3.386 (0.20), 3.442 (0.24), 3.471 (0.44), 3.502 (0.21), 3.611 (0.21), 3.629 (0.35), 3.647 (0.31), 3.666 (0.20), 7.361 (0.38), 7.378 (0.15), 7.385 (0.20), 7.398 (0.74), 7.403 (0.56), 7.410 (0.55), 7.416 (0.51), 7.421 (0.63), 7.434 (0.15), 7.472 (0.14), 7.546 (0.43), 7.558 (0.35), 7.570 (0.29), 7.634 (0.17), 7.657 (1.59), 7.663 (0.95), 7.681 (0.13), 7.685 (0.12), 8.725 (0.20), 8.739 (0.40), 8.754 (0.20).
실시예 156A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00135
NMP (3.4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)펜타노에이트 (204 mg, 349 μmol, 실시예 44A)의 혼합물에 피페리딘 (280 μl, 2.8 mmol) 및 DIPEA (490 μl, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 175 mg (100% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.81분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.06), -0.023 (0.27), 0.007 (0.41), 0.145 (0.05), 1.208 (0.07), 1.233 (0.57), 1.303 (0.08), 1.327 (0.10), 1.368 (16.00), 1.525 (0.07), 1.606 (0.45), 1.670 (0.88), 1.808 (0.14), 1.826 (0.19), 2.048 (0.17), 2.061 (0.18), 2.086 (1.12), 2.100 (0.81), 2.130 (1.45), 2.327 (0.06), 2.365 (0.06), 2.669 (0.06), 2.709 (0.06), 3.134 (1.16), 3.604 (0.21), 3.692 (0.32), 7.286 (0.18), 7.306 (0.40), 7.329 (0.27), 7.345 (0.30), 7.363 (0.54), 7.394 (0.26), 7.413 (0.35), 7.427 (0.36), 7.447 (0.19), 7.624 (0.26), 7.646 (1.35), 7.653 (0.89), 7.658 (0.80), 7.675 (0.17), 7.680 (0.19), 8.716 (0.21), 8.730 (0.45), 8.744 (0.22).
실시예 157A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00136
NMP (2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)펜타노에이트 (154 mg, 87% 순도, 222 μmol, 실시예 45A)의 혼합물에 피페리딘 (180 μl, 1.8 mmol) 및 DIPEA (310 μl, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 126 mg (100% 순도, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.82분;
MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.023 (0.47), 1.202 (0.10), 1.233 (0.72), 1.362 (16.00), 1.518 (0.09), 1.606 (0.59), 1.670 (1.09), 1.981 (0.14), 2.064 (0.26), 2.143 (3.28), 2.169 (0.73), 2.327 (0.09), 2.365 (0.09), 2.670 (0.08), 2.709 (0.07), 3.134 (1.42), 3.689 (0.24), 3.766 (0.34), 7.377 (0.42), 7.389 (0.49), 7.412 (0.33), 7.433 (0.29), 7.627 (0.40), 7.649 (1.50), 7.659 (0.92), 7.664 (0.81), 7.681 (0.21), 7.686 (0.21), 8.811 (0.45).
실시예 158A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00137
NMP (2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜타노에이트 (200 mg, 355 μmol, 실시예 46A)의 혼합물에 피페리딘 (280 μl, 2.8 mmol) 및 DIPEA (620 μl, 3.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 190 mg (100% 순도, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.83분;
MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.35), 0.852 (0.06), 1.211 (0.08), 1.233 (0.83), 1.317 (0.07), 1.337 (0.10), 1.371 (16.00), 1.528 (0.08), 1.606 (0.47), 1.669 (0.92), 1.754 (0.13), 1.787 (0.20), 1.811 (0.16), 2.000 (0.19), 2.016 (0.18), 2.036 (0.20), 2.061 (0.78), 2.077 (0.97), 2.099 (1.51), 2.291 (2.74), 2.365 (0.06), 2.669 (0.07), 2.709 (0.06), 3.135 (1.22), 3.478 (0.17), 3.497 (0.20), 3.512 (0.23), 3.635 (0.15), 3.653 (0.23), 3.671 (0.21), 3.686 (0.17), 3.706 (0.10), 6.928 (0.17), 6.943 (0.33), 6.949 (0.37), 6.971 (0.20), 7.136 (0.36), 7.142 (0.37), 7.163 (0.37), 7.169 (0.36), 7.198 (0.35), 7.213 (0.40), 7.234 (0.31), 7.455 (0.20), 7.628 (0.26), 7.650 (1.44), 7.657 (0.95), 7.662 (0.83), 7.679 (0.16), 7.684 (0.18), 8.702 (0.23), 8.717 (0.39), 8.730 (0.23).
실시예 159A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00138
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜타노에이트 (336 mg, 596 μmol, 실시예 46A)의 혼합물에 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (751 mg, 4.77 mmol) 및 DIPEA (1.0 ml, 6.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 44시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 온도를 120℃로 증가시키고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 265 mg (100% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.70분;
MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.212 (0.07), 1.316 (0.06), 1.337 (0.10), 1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.757 (0.13), 1.790 (0.21), 1.814 (0.18), 1.829 (0.12), 1.878 (0.50), 1.988 (0.16), 2.002 (0.21), 2.018 (0.21), 2.064 (0.98), 2.080 (1.25), 2.099 (0.84), 2.119 (1.49), 2.291 (2.79), 3.166 (0.61), 3.449 (0.39), 3.478 (0.84), 3.507 (0.56), 3.523 (0.27), 3.646 (0.16), 3.664 (0.25), 3.681 (0.22), 3.698 (0.18), 3.717 (0.10), 6.930 (0.19), 6.945 (0.35), 6.951 (0.38), 6.972 (0.20), 7.142 (0.38), 7.148 (0.38), 7.169 (0.39), 7.175 (0.37), 7.199 (0.37), 7.215 (0.43), 7.236 (0.33), 7.492 (0.19), 7.679 (0.24), 7.701 (1.55), 7.706 (1.07), 7.711 (0.88), 7.734 (0.16), 8.716 (0.25), 8.730 (0.42), 8.744 (0.25).
실시예 160A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00139
NMP (3.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (314 mg, 521 μmol, 실시예 47A)의 혼합물에 피페리딘 (410 μl, 4.2 mmol) 및 DIPEA (730 μl, 4.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 272 mg (100% 순도, 이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.80분;
MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.18), -0.008 (0.77), 0.008 (0.66), 1.234 (0.33), 1.361 (16.00), 1.608 (0.43), 1.673 (0.83), 2.142 (2.24), 2.366 (0.22), 2.710 (0.22), 3.138 (1.09), 3.759 (0.22), 7.303 (0.24), 7.317 (0.19), 7.421 (0.24), 7.630 (0.32), 7.652 (1.33), 7.662 (0.94), 7.667 (0.81), 7.684 (0.21), 7.690 (0.22), 8.814 (0.34).
실시예 161A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00140
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (600 mg, 996 μmol, 실시예 47A)의 혼합물에 피롤리딘 (670 μl, 8.0 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 연속적으로 물 및 1 M 염산 (각각 100 ml)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 90 mg (100% 순도, 이론치의 14%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.25분;
MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.21), 1.211 (0.07), 1.300 (0.11), 1.332 (0.11), 1.372 (16.00), 1.397 (2.79), 1.755 (0.12), 1.789 (0.19), 1.812 (0.17), 1.969 (0.16), 1.982 (0.20), 1.999 (0.20), 2.019 (0.15), 2.032 (0.13), 2.067 (0.69), 2.084 (0.98), 2.103 (0.46), 2.283 (1.44), 3.504 (0.12), 3.517 (0.18), 3.537 (0.20), 3.551 (0.24), 3.565 (0.15), 3.706 (0.13), 3.724 (0.19), 3.744 (0.16), 3.758 (0.14), 6.957 (0.24), 7.156 (0.31), 7.162 (0.31), 7.183 (0.32), 7.206 (0.36), 7.221 (0.40), 7.242 (0.31), 7.876 (0.11), 7.898 (2.22), 7.925 (0.09), 8.851 (0.31).
실시예 162A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00141
NMP (3.6 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (536 mg, 890 μmol, 실시예 47A)의 혼합물에 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (1.12 g, 7.12 mmol) 및 DIPEA (1.6 ml, 8.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 물 (120 ml)로 1회 세척하고, 물 (100 ml) 중 1 M 염산 (25 ml)의 혼합물로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 204 mg (100% 순도, 이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.67분;
MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.156 (0.07), 1.174 (0.12), 1.200 (0.08), 1.233 (0.12), 1.269 (0.09), 1.315 (0.44), 1.360 (16.00), 1.377 (0.68), 1.406 (0.22), 1.517 (0.07), 1.883 (0.55), 1.987 (0.32), 2.082 (0.53), 2.097 (0.54), 2.136 (0.81), 2.163 (2.62), 2.327 (0.07), 2.669 (0.05), 3.171 (0.66), 3.450 (0.40), 3.479 (0.77), 3.508 (0.39), 3.696 (0.24), 3.771 (0.26), 4.020 (0.06), 4.038 (0.05), 7.270 (0.14), 7.281 (0.16), 7.294 (0.28), 7.305 (0.29), 7.319 (0.22), 7.330 (0.20), 7.410 (0.28), 7.421 (0.27), 7.681 (0.32), 7.703 (1.51), 7.711 (1.02), 7.716 (0.87), 7.734 (0.20), 7.738 (0.21), 8.828 (0.41).
실시예 163A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00142
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (600 mg, 996 μmol, 실시예 47A)의 혼합물에 (+/-)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (1.11 g, 7.97 mmol) 및 DIPEA (1.7 ml, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 물 (120 ml)로 1회 세척하고, 물 (100 ml) 중 1 M 염산 (25 ml)의 혼합물로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 463 mg (100% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.68분;
MS (ESIpos): m/z = 668/670 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.17), 1.157 (0.10), 1.175 (0.20), 1.193 (0.11), 1.201 (0.08), 1.235 (0.07), 1.268 (0.07), 1.316 (0.43), 1.361 (16.00), 1.378 (0.68), 1.398 (2.22), 1.518 (0.07), 1.646 (0.20), 1.808 (0.18), 1.901 (0.32), 1.920 (0.30), 1.952 (0.27), 1.989 (0.53), 2.067 (0.21), 2.084 (0.21), 2.103 (0.18), 2.137 (0.65), 2.157 (2.66), 2.260 (0.06), 2.670 (0.04), 3.099 (0.21), 3.168 (0.22), 3.349 (0.16), 3.380 (0.21), 3.410 (0.11), 3.437 (0.19), 3.468 (0.12), 3.698 (0.22), 3.767 (0.25), 4.003 (0.04), 4.021 (0.09), 4.039 (0.09), 4.057 (0.04), 4.820 (0.15), 4.940 (0.15), 7.269 (0.13), 7.280 (0.15), 7.293 (0.26), 7.304 (0.28), 7.318 (0.21), 7.329 (0.19), 7.410 (0.26), 7.421 (0.26), 7.499 (0.08), 7.655 (0.32), 7.677 (1.46), 7.686 (0.97), 7.691 (0.89), 7.709 (0.21), 7.713 (0.23), 7.906 (0.04), 8.823 (0.37).
실시예 164A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00143
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (600 mg, 996 μmol, 실시예 47A)의 혼합물에 (+/-)-3-메틸피페리딘 (940 μl, 8.0 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 물 (120 ml)로 1회 세척하고, 물 (100 ml) 중 1 M 염산 (20 ml)의 혼합물로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 550 mg (100% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.90분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.867 (0.06), 0.884 (0.06), 0.954 (1.62), 0.970 (1.65), 1.114 (0.19), 1.142 (0.20), 1.165 (0.08), 1.235 (0.08), 1.267 (0.11), 1.303 (0.07), 1.348 (0.51), 1.395 (16.00), 1.411 (0.72), 1.431 (5.54), 1.551 (0.07), 1.663 (0.17), 1.686 (0.19), 1.765 (0.35), 1.796 (0.33), 1.826 (0.41), 1.857 (0.26), 2.017 (0.12), 2.102 (0.22), 2.118 (0.22), 2.138 (0.22), 2.181 (2.31), 2.280 (0.06), 2.361 (0.04), 2.478 (0.17), 2.752 (0.17), 3.470 (0.28), 3.498 (0.51), 3.528 (0.24), 3.730 (0.23), 3.795 (0.26), 7.301 (0.14), 7.312 (0.16), 7.325 (0.27), 7.336 (0.28), 7.351 (0.22), 7.362 (0.20), 7.421 (0.18), 7.432 (0.21), 7.443 (0.28), 7.454 (0.28), 7.465 (0.18), 7.476 (0.15), 7.667 (0.24), 7.689 (1.52), 7.694 (1.18), 7.698 (0.95), 7.716 (0.16), 7.721 (0.18), 8.828 (0.22), 8.842 (0.38), 11.235 (0.02).
실시예 165A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00144
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (600 mg, 996 μmol, 실시예 47A)의 혼합물에 (+/-)-3-에틸피페리딘 (1.1 ml, 8.0 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 물 (150 ml)로 1회 세척하고, 물 (100 ml) 중 1 M 염산 (20 ml)의 혼합물로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 558 mg (100% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.00분;
MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.96), 0.909 (2.20), 0.927 (1.16), 1.065 (0.24), 1.095 (0.25), 1.200 (0.09), 1.259 (0.54), 1.276 (0.70), 1.294 (0.48), 1.313 (0.75), 1.360 (16.00), 1.377 (0.79), 1.396 (1.93), 1.566 (0.29), 1.747 (0.34), 1.779 (0.23), 1.847 (0.29), 1.877 (0.29), 1.973 (0.15), 2.066 (0.28), 2.082 (0.29), 2.139 (2.33), 2.241 (0.08), 2.424 (0.20), 2.695 (0.12), 2.752 (0.22), 3.490 (0.54), 3.519 (0.51), 3.694 (0.28), 3.763 (0.32), 7.276 (0.19), 7.290 (0.33), 7.300 (0.34), 7.314 (0.25), 7.325 (0.22), 7.404 (0.35), 7.415 (0.35), 7.632 (0.27), 7.654 (1.72), 7.686 (0.19), 8.809 (0.48).
실시예 166A
(+/-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00145
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (600 mg, 996 μmol, 실시예 47A)의 혼합물에 아제판 (900 μl, 8.0 mmol) 및 DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 물 (100 ml)로 1회 세척하고, 물 (150 ml) 중 1 M 염산 (20 ml)의 혼합물로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 599 mg (100% 순도, 이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.85분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.05), 1.200 (0.08), 1.234 (0.20), 1.267 (0.10), 1.312 (0.62), 1.360 (16.00), 1.377 (0.75), 1.397 (4.30), 1.517 (0.09), 1.602 (1.91), 1.780 (1.21), 1.882 (0.08), 1.901 (0.11), 1.920 (0.13), 1.972 (0.15), 2.065 (0.25), 2.082 (0.27), 2.133 (2.63), 2.150 (1.06), 2.195 (0.12), 2.236 (0.07), 2.328 (0.05), 2.670 (0.04), 2.695 (0.40), 3.285 (0.13), 3.492 (1.43), 3.506 (2.16), 3.520 (1.38), 3.708 (0.30), 7.266 (0.15), 7.277 (0.18), 7.290 (0.31), 7.301 (0.33), 7.315 (0.24), 7.326 (0.22), 7.407 (0.35), 7.418 (0.34), 7.532 (0.71), 7.554 (1.27), 7.602 (0.76), 7.607 (0.67), 7.624 (0.42), 7.629 (0.39), 8.789 (0.43).
실시예 167A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00146
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (300 mg, 97% 순도, 471 μmol, 실시예 50A)의 혼합물에 후벽 유리 용기 (마이크로웨이브 용기) 중에서 피페리딘 (230 μl, 2.4 mmol) 및 DIPEA (410 μl, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 닫고, 100℃에서 가열하고, 교반기를 밤새 교반하였다. 이에 이어서 130℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 258 mg (100% 순도, 이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.80분; 표적 질량의 검출 없이 이온화
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.10), -0.008 (0.85), 0.008 (0.95), 0.146 (0.10), 1.307 (0.15), 1.340 (16.00), 1.613 (0.43), 1.678 (0.85), 2.042 (0.25), 2.073 (0.48), 2.093 (0.35), 2.114 (0.48), 2.141 (0.39), 2.168 (1.23), 2.328 (0.11), 2.670 (0.11), 3.151 (1.11), 3.700 (0.12), 3.849 (0.11), 5.754 (0.33), 7.561 (0.48), 7.571 (0.44), 7.594 (0.69), 7.622 (0.44), 7.634 (0.51), 7.656 (1.32), 7.661 (0.97), 7.666 (0.84), 7.688 (0.17), 8.803 (0.21), 8.818 (0.42), 8.833 (0.21).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (188 mg)을 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 168A 및 169A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 60 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃; 용리액: 10% 메탄올/90% 이산화탄소; 출구 압력 150 bar, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 감압 하에 건조시켰다.
실시예 168A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 167A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 85 mg (100% 순도, ee 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 11.5분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IE, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 80:20:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 225 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.48분;
MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.348 (16.00), 1.621 (0.41), 1.687 (0.81), 2.080 (0.44), 2.122 (0.46), 2.177 (1.18), 3.158 (1.06), 7.569 (0.47), 7.579 (0.44), 7.603 (0.69), 7.631 (0.44), 7.642 (0.51), 7.664 (1.33), 7.669 (1.00), 7.674 (0.86), 8.826 (0.40).
실시예 169A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 167A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 93 mg (100% 순도, ee 97%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 10.3분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IE, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 80:20:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 225 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.48분;
MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.46), 0.007 (0.43), 1.029 (0.54), 1.044 (0.55), 1.235 (0.26), 1.307 (0.15), 1.340 (16.00), 1.613 (0.42), 1.678 (0.83), 2.041 (0.24), 2.072 (0.47), 2.092 (0.34), 2.114 (0.47), 2.140 (0.39), 2.167 (1.21), 2.327 (0.11), 2.669 (0.11), 3.154 (1.12), 3.714 (0.12), 3.847 (0.11), 7.561 (0.47), 7.570 (0.43), 7.594 (0.69), 7.622 (0.44), 7.633 (0.49), 7.655 (1.31), 7.661 (0.93), 7.666 (0.80), 7.688 (0.16), 8.802 (0.20), 8.817 (0.41), 8.832 (0.20).
실시예 170A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00147
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (300 mg, 97% 순도, 471 μmol, 실시예 50A)의 혼합물에 후벽 유리 용기 (마이크로웨이브 용기)에서 피롤리딘 (200 μl, 2.4 mmol) 및 DIPEA (410 μl, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 닫고, 가열된 교반기에 의해 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 239 mg (100% 순도, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.46분;
MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.10), -0.008 (0.85), 0.008 (0.95), 0.146 (0.10), 1.290 (0.07), 1.308 (0.14), 1.337 (16.00), 1.879 (1.23), 2.038 (0.27), 2.067 (0.53), 2.093 (0.41), 2.115 (0.61), 2.144 (0.39), 2.178 (0.48), 2.328 (0.11), 2.669 (0.10), 3.581 (0.86), 3.867 (0.11), 5.754 (0.65), 7.476 (0.63), 7.499 (1.10), 7.552 (0.74), 7.557 (0.95), 7.574 (0.65), 7.580 (0.59), 7.590 (0.62), 7.613 (0.41), 8.745 (0.19), 8.760 (0.38), 8.775 (0.20).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (163 mg)을 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 171A 및 172A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 60 ml/분; UV 검출: 230 nm, 온도: 25℃; 용리액: 20% (메탄올 + 1% 디에틸아민)/80% 이산화탄소; 출구 압력 150 bar, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 감압 하에 건조시켰다.
실시예 171A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 170A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 75 mg (98% 순도, ee 98%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 10.8분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70:30:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 260 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분;
MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.47), 1.045 (0.47), 1.337 (16.00), 1.879 (1.24), 2.038 (0.29), 2.067 (0.55), 2.092 (0.43), 2.115 (0.62), 2.144 (0.40), 2.179 (0.49), 2.327 (0.16), 2.669 (0.15), 3.581 (0.87), 7.476 (0.64), 7.498 (1.12), 7.552 (0.76), 7.557 (0.98), 7.574 (0.67), 7.580 (0.60), 7.590 (0.64), 7.613 (0.42), 8.760 (0.38).
실시예 172A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 170A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 79 mg (97% 순도, ee 98%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 13.4분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70:30:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 260 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분;
MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (1.27), 1.045 (1.26), 1.235 (0.11), 1.308 (0.16), 1.337 (16.00), 1.879 (1.30), 1.960 (0.11), 2.037 (0.29), 2.067 (0.56), 2.093 (0.44), 2.115 (0.64), 2.144 (0.41), 2.178 (0.52), 2.327 (0.12), 3.580 (0.92), 3.864 (0.12), 7.476 (0.67), 7.498 (1.16), 7.552 (0.83), 7.557 (1.01), 7.574 (0.69), 7.580 (0.63), 7.589 (0.66), 7.613 (0.43), 8.760 (0.40).
실시예 173A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00148
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (300 mg, 98% 순도, 476 μmol, 실시예 50A)의 혼합물에 후벽 유리 용기 (마이크로웨이브 용기)에서, 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (387 mg, 97% 순도, 2.38 mmol) 및 DIPEA (410 μl, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 닫고, 가열된 교반기에 의해 100℃에서 밤새 교반하였다. 이에 이어서 130℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 248 mg (100% 순도, 이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.72분;
MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.05), -0.008 (0.42), 0.008 (0.38), 0.146 (0.05), 1.180 (0.06), 1.290 (0.07), 1.307 (0.14), 1.340 (16.00), 1.497 (0.06), 1.889 (0.41), 2.049 (0.30), 2.078 (0.59), 2.100 (0.65), 2.117 (0.70), 2.141 (0.44), 2.189 (1.10), 2.328 (0.07), 2.670 (0.07), 3.181 (0.46), 3.462 (0.32), 3.491 (0.63), 3.520 (0.31), 3.717 (0.11), 3.864 (0.10), 5.754 (0.18), 7.565 (0.44), 7.574 (0.43), 7.598 (0.65), 7.625 (0.43), 7.634 (0.28), 7.648 (0.20), 7.684 (0.20), 7.706 (1.32), 7.710 (1.02), 7.715 (0.83), 7.733 (0.12), 7.737 (0.15), 8.815 (0.20), 8.831 (0.42), 8.846 (0.20).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (179 mg)을 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 174A 및 175A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 120 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃; 용리액: 10% 이소프로판올/90% 이산화탄소; 출구 압력 150 bar, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 감압 하에 건조시켰다.
실시예 174A
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 173A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 91 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 18.1분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 90:10:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 225 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91), 0.008 (0.87), 1.030 (1.67), 1.045 (1.69), 1.237 (0.39), 1.340 (16.00), 1.888 (0.40), 2.100 (0.64), 2.117 (0.68), 2.141 (0.43), 2.189 (1.08), 2.328 (0.16), 2.670 (0.17), 3.187 (0.45), 3.462 (0.32), 3.491 (0.62), 3.520 (0.31), 4.323 (0.21), 4.334 (0.21), 7.565 (0.44), 7.575 (0.42), 7.598 (0.64), 7.625 (0.42), 7.684 (0.20), 7.706 (1.29), 7.710 (1.00), 7.715 (0.82), 7.737 (0.15), 8.830 (0.40).
실시예 175A
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 173A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 93 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 21.4분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 90:10:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 225 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.93), 1.029 (1.51), 1.044 (1.53), 1.236 (0.47), 1.340 (16.00), 1.889 (0.45), 2.100 (0.71), 2.115 (0.76), 2.140 (0.47), 2.188 (1.18), 2.327 (0.16), 2.669 (0.17), 3.183 (0.50), 3.462 (0.34), 3.490 (0.67), 3.519 (0.33), 4.322 (0.21), 4.333 (0.20), 7.564 (0.46), 7.574 (0.46), 7.597 (0.67), 7.624 (0.45), 7.683 (0.20), 7.705 (1.37), 7.709 (1.07), 7.714 (0.86), 7.737 (0.15), 8.830 (0.43).
실시예 176A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00149
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (400 mg, 98% 순도, 634 μmol, 실시예 50A)의 혼합물에 후벽 유리 용기 (마이크로웨이브 용기)에서, (+/-)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (457 mg, 97% 순도, 3.17 mmol) 및 DIPEA (550 μl, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 닫고, 가열된 교반기에 의해 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 351 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.71분;
MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.45), 1.307 (0.13), 1.340 (16.00), 1.654 (0.14), 1.813 (0.14), 1.906 (0.24), 2.075 (0.45), 2.097 (0.36), 2.116 (0.48), 2.142 (0.31), 2.181 (1.06), 2.328 (0.11), 2.670 (0.12), 3.113 (0.17), 3.179 (0.17), 3.391 (0.18), 3.449 (0.16), 3.482 (0.10), 3.705 (0.11), 3.861 (0.11), 4.825 (0.12), 4.945 (0.12), 5.754 (0.82), 7.562 (0.45), 7.573 (0.42), 7.595 (0.65), 7.623 (0.43), 7.636 (0.28), 7.657 (0.21), 7.679 (1.15), 7.712 (0.12), 8.824 (0.35).
실시예 177A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00150
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (400 mg, 98% 순도, 634 μmol, 실시예 50A)의 혼합물에 후벽 유리 용기 (마이크로웨이브 용기)에서 (+/-)-3-에틸피페리딘 (378 mg, 95% 순도, 3.17 mmol) 및 DIPEA (550 μl, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 닫고, 가열된 교반기에 의해 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 383 mg (100% 순도, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.01분;
MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.42), 0.007 (0.45), 1.306 (0.13), 1.339 (16.00), 1.653 (0.14), 1.812 (0.14), 1.905 (0.24), 2.075 (0.45), 2.096 (0.36), 2.116 (0.48), 2.141 (0.31), 2.180 (1.06), 2.327 (0.11), 2.669 (0.12), 3.112 (0.17), 3.178 (0.17), 3.390 (0.18), 3.448 (0.16), 3.482 (0.10), 3.704 (0.11), 3.860 (0.11), 4.825 (0.12), 4.944 (0.12), 5.753 (0.82), 7.562 (0.45), 7.572 (0.42), 7.595 (0.65), 7.622 (0.43), 7.635 (0.28), 7.656 (0.21), 7.679 (1.15), 7.711 (0.12), 8.823 (0.35).
실시예 178A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00151
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (300 mg, 472 μmol, 실시예 51A)의 혼합물에 후벽 유리 용기 (마이크로웨이브 용기)에서 피페리딘 (230 μl, 2.4 mmol) 및 DIPEA (410 μl, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 닫고, 가열된 교반기에 의해 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 242 mg (100% 순도, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.87분; 표적 질량의 검출 없이 이온화
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.20), 0.008 (1.31), 1.351 (14.79), 1.355 (16.00), 1.610 (0.78), 1.674 (1.51), 2.073 (3.11), 2.138 (2.16), 2.156 (0.92), 2.169 (3.50), 2.327 (0.31), 2.670 (0.18), 3.141 (1.94), 3.819 (0.29), 4.033 (0.51), 7.473 (0.58), 7.495 (0.81), 7.532 (0.71), 7.554 (1.23), 7.593 (0.84), 7.614 (0.57), 7.631 (0.37), 7.637 (0.35), 7.653 (1.38), 7.659 (1.35), 7.669 (1.22), 7.674 (0.69), 7.691 (0.30), 8.806 (0.51).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (194 mg)을 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 179A 및 180A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 60 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃; 용리액: 35% (이소프로판올 + 1% 디에틸아민)/65% 이산화탄소; 출구 압력 150 bar, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 피크 2를 키랄 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 20 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃; 용리액: 20% 에틸 아세테이트/80% 헵탄, 등용매]에 의해 재분리하였다.
실시예 179A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 178A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 92 mg (100% 순도, ee 98%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 8.3분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70:30:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 225 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.58분;
MS (ESIpos): m/z = 682/684/686 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.66), 1.029 (4.38), 1.045 (4.40), 1.236 (0.62), 1.351 (15.34), 1.355 (16.00), 1.609 (0.80), 1.673 (1.53), 2.083 (0.46), 2.098 (0.48), 2.112 (0.60), 2.137 (2.18), 2.156 (0.97), 2.169 (3.55), 2.523 (0.44), 3.141 (1.98), 4.032 (0.52), 4.323 (0.54), 4.334 (0.53), 7.473 (0.56), 7.495 (0.78), 7.532 (0.67), 7.554 (1.18), 7.593 (0.80), 7.599 (0.70), 7.615 (0.56), 7.653 (1.35), 7.659 (1.31), 7.662 (1.07), 7.669 (1.19), 7.674 (0.67), 8.792 (0.44), 8.806 (0.51).
실시예 180A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 178A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 96 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 11.0분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70:30:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 225 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.58분;
MS (ESIpos): m/z = 682/684/686 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.63), 0.854 (0.49), 0.858 (0.46), 1.237 (2.83), 1.249 (1.11), 1.258 (0.60), 1.336 (0.75), 1.351 (15.06), 1.355 (16.00), 1.610 (0.78), 1.673 (1.51), 2.083 (0.45), 2.098 (0.47), 2.111 (0.58), 2.137 (2.17), 2.156 (0.95), 2.169 (3.50), 3.141 (1.96), 4.032 (0.52), 7.473 (0.54), 7.495 (0.77), 7.532 (0.67), 7.554 (1.15), 7.593 (0.79), 7.599 (0.69), 7.615 (0.55), 7.653 (1.32), 7.658 (1.27), 7.662 (1.06), 7.668 (1.15), 7.674 (0.65), 8.791 (0.43), 8.806 (0.50).
실시예 181A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00152
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (300 mg, 472 μmol, 실시예 51A)의 혼합물에 후벽 유리 용기 (마이크로웨이브 용기)에서 피롤리딘 (200 μl, 2.4 mmol) 및 DIPEA (410 μl, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 닫고, 가열된 교반기에 의해 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 261 mg (100% 순도, 이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.45분;
MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (5.80), 0.008 (5.56), 0.146 (0.67), 1.349 (16.00), 1.353 (15.98), 1.875 (2.13), 2.073 (0.92), 2.095 (0.52), 2.121 (0.82), 2.134 (1.09), 2.158 (1.22), 2.174 (0.95), 2.193 (2.16), 2.327 (0.75), 2.669 (0.62), 3.575 (1.49), 4.035 (0.47), 7.473 (1.07), 7.480 (0.77), 7.495 (1.59), 7.502 (1.19), 7.522 (0.70), 7.544 (1.21), 7.553 (0.77), 7.560 (0.99), 7.566 (0.60), 7.576 (0.52), 7.587 (0.94), 7.608 (0.50), 8.754 (0.54).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (199 mg)을 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 182A 및 183A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 60 ml/분; UV 검출: 230 nm, 온도: 25℃; 용리액: 40% (이소프로판올 + 1% 디에틸아민)/60% 이산화탄소; 출구 압력 150 bar, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 감압 하에 건조시켰다.
실시예 182A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 181A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 92 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 12.0분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70:30:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 225 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.21분;
MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.88), 0.008 (0.72), 1.030 (1.55), 1.045 (1.56), 1.236 (1.18), 1.349 (15.95), 1.353 (16.00), 1.875 (2.18), 2.080 (0.50), 2.095 (0.55), 2.108 (0.59), 2.121 (0.86), 2.135 (1.11), 2.158 (1.23), 2.174 (0.99), 2.193 (2.17), 2.327 (0.41), 3.574 (1.54), 4.037 (0.49), 7.473 (1.01), 7.480 (0.76), 7.495 (1.53), 7.502 (1.18), 7.522 (0.66), 7.544 (1.14), 7.554 (0.74), 7.560 (0.96), 7.566 (0.59), 7.576 (0.51), 7.588 (0.95), 7.609 (0.51), 8.755 (0.50).
실시예 183A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 181A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 98 mg (100% 순도, ee 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 16.7분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70:30:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 225 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.21분;
MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.59), 0.854 (0.51), 1.030 (1.60), 1.045 (1.59), 1.092 (0.52), 1.236 (2.83), 1.259 (0.57), 1.331 (0.85), 1.349 (16.00), 1.353 (15.73), 1.875 (2.07), 1.961 (0.65), 2.081 (0.48), 2.095 (0.54), 2.108 (0.58), 2.120 (0.84), 2.134 (1.06), 2.158 (1.19), 2.174 (0.97), 2.193 (2.12), 2.327 (0.40), 3.574 (1.44), 4.037 (0.47), 7.473 (1.00), 7.480 (0.76), 7.495 (1.52), 7.502 (1.18), 7.522 (0.67), 7.544 (1.15), 7.554 (0.74), 7.560 (0.97), 7.567 (0.59), 7.576 (0.49), 7.588 (0.93), 7.609 (0.51), 8.756 (0.50).
실시예 184A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00153
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (300 mg, 472 μmol, 실시예 51A)의 혼합물에 후벽 유리 용기 (마이크로웨이브 용기)에서 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (372 mg, 2.36 mmol) 및 DIPEA (410 μl, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 닫고, 가열된 교반기에 의해 130℃에서 밤새 교반하였다. 이에 이어서 140℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 241 mg (100% 순도, 이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.83분;
MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.55), 0.008 (2.50), 1.331 (0.53), 1.351 (14.99), 1.355 (16.00), 1.883 (0.79), 2.100 (0.98), 2.115 (0.97), 2.128 (1.23), 2.159 (1.91), 2.189 (3.51), 2.328 (0.53), 3.177 (0.91), 3.453 (0.61), 3.483 (1.16), 3.511 (0.61), 4.035 (0.51), 7.476 (0.52), 7.498 (0.75), 7.534 (0.65), 7.556 (1.20), 7.595 (0.89), 7.617 (0.61), 7.704 (1.44), 7.711 (1.65), 7.718 (1.30), 7.724 (0.76), 8.819 (0.53).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (172 mg)을 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 185A 및 186A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 60 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃; 용리액: 25% 이소프로판올/75% 이산화탄소; 출구 압력 150 bar, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 피크 2를 키랄 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 20 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃; 용리액: 20% 에틸 아세테이트/80% 헵탄, 등용매]에 의해 분리하였다.
실시예 185A
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 184A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 79 mg (100% 순도, ee 97%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 7.9분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70:30:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 225 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.49분;
MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.18), 0.008 (1.05), 1.029 (2.87), 1.045 (2.90), 1.236 (1.65), 1.330 (0.53), 1.351 (15.41), 1.355 (16.00), 1.884 (0.77), 2.085 (0.83), 2.100 (0.95), 2.115 (0.96), 2.128 (1.21), 2.159 (1.89), 2.173 (0.76), 2.189 (3.45), 3.176 (0.89), 3.453 (0.59), 3.482 (1.14), 3.511 (0.60), 4.036 (0.49), 7.476 (0.50), 7.498 (0.72), 7.534 (0.62), 7.556 (1.17), 7.595 (0.80), 7.617 (0.56), 7.704 (1.34), 7.711 (1.51), 7.718 (1.22), 7.724 (0.71), 8.805 (0.43), 8.819 (0.52).
실시예 186A
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 184A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 100 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
Rt = 10.1분 (키랄 분석용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm, 용리액: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70:30:0.1; 유량 1 ml/분; 온도 25℃; 검출 225 nm)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.49분;
MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.56), 0.008 (1.36), 0.836 (0.55), 0.854 (1.20), 0.858 (0.83), 0.870 (0.53), 1.237 (6.54), 1.249 (2.69), 1.259 (1.82), 1.298 (1.07), 1.335 (1.81), 1.351 (15.42), 1.355 (16.00), 1.883 (0.75), 2.085 (0.81), 2.100 (0.95), 2.115 (0.92), 2.128 (1.16), 2.159 (1.85), 2.189 (3.47), 2.322 (0.42), 2.327 (0.45), 3.176 (0.87), 3.453 (0.60), 3.482 (1.12), 3.511 (0.57), 4.036 (0.49), 7.476 (0.51), 7.498 (0.72), 7.534 (0.62), 7.556 (1.16), 7.595 (0.80), 7.617 (0.57), 7.704 (1.36), 7.711 (1.52), 7.718 (1.22), 7.724 (0.72), 8.806 (0.41), 8.819 (0.51).
실시예 187A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00154
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (400 mg, 630 μmol, 실시예 51A)의 혼합물에 후벽 유리 용기 (마이크로웨이브 용기)에서 (+/-)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (440 mg, 3.15 mmol) 및 DIPEA (550 μl, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 닫고, 가열된 교반기에 의해 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 355 mg (100% 순도, 이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.80분; 표적 질량의 검출 없이 이온화
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.330 (0.83), 1.351 (14.93), 1.354 (16.00), 1.899 (0.53), 2.085 (0.47), 2.099 (0.52), 2.126 (0.99), 2.139 (1.04), 2.155 (2.15), 2.182 (3.06), 2.327 (0.43), 4.036 (0.55), 5.754 (0.98), 7.475 (0.50), 7.496 (0.70), 7.533 (0.63), 7.554 (1.12), 7.593 (0.76), 7.615 (0.53), 7.677 (1.36), 7.683 (1.42), 7.692 (1.25), 8.800 (0.49), 8.814 (0.55).
실시예 188A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00155
NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (400 mg, 630 μmol, 실시예 51A)의 혼합물에 후벽 유리 용기 (마이크로웨이브 용기)에서 (+/-)-3-에틸피페리딘 (356 mg, 3.15 mmol) 및 DIPEA (550 μl, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 닫고, 가열된 교반기에 의해 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 383 mg (100% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.80분; 표적 질량의 검출 없이 이온화
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.50), 0.893 (1.23), 0.912 (2.91), 0.930 (1.51), 1.263 (0.60), 1.281 (0.76), 1.303 (0.62), 1.352 (15.56), 1.356 (16.00), 2.086 (0.46), 2.099 (0.52), 2.133 (1.62), 2.158 (2.77), 2.163 (1.99), 3.494 (0.64), 3.525 (0.59), 4.025 (0.41), 4.037 (0.41), 5.754 (1.33), 7.473 (0.59), 7.495 (0.85), 7.527 (0.71), 7.549 (1.21), 7.588 (0.74), 7.596 (0.78), 7.610 (0.51), 7.617 (0.44), 7.656 (1.49), 7.660 (2.02), 7.665 (1.35), 8.790 (0.44).
실시예 189A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00156
NMP (5.8 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜타노에이트 (1.00 g, 1.62 mmol, 실시예 52A)의 혼합물에 피페리딘 (1.3 ml, 13 mmol) 및 DIPEA (2.3 ml, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (150 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 물 (150 ml)로 1회 세척하고, 물 (100 ml) 중 1 M 염산 (40 ml)의 혼합물로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 933 mg (96% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.73분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.05), 0.850 (0.06), 1.196 (0.08), 1.234 (0.17), 1.289 (0.08), 1.307 (0.33), 1.311 (0.43), 1.356 (16.00), 1.369 (0.64), 1.397 (5.74), 1.512 (0.08), 1.607 (0.50), 1.672 (0.95), 1.881 (0.06), 1.901 (0.09), 1.920 (0.12), 1.937 (0.14), 1.954 (0.18), 2.027 (0.16), 2.042 (0.21), 2.056 (0.20), 2.079 (1.01), 2.093 (0.71), 2.114 (0.39), 2.133 (1.36), 2.175 (0.13), 2.195 (0.07), 2.240 (0.10), 2.294 (0.03), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 2.694 (0.32), 3.137 (1.23), 3.284 (0.10), 3.516 (0.18), 3.661 (0.08), 3.676 (0.13), 3.693 (0.24), 3.709 (0.30), 3.727 (0.24), 3.746 (0.21), 3.765 (0.17), 3.799 (0.06), 7.019 (0.42), 7.039 (0.45), 7.060 (0.33), 7.089 (0.29), 7.111 (0.42), 7.135 (0.31), 7.244 (0.63), 7.357 (0.17), 7.378 (0.33), 7.395 (0.31), 7.415 (0.15), 7.428 (0.34), 7.485 (0.11), 7.627 (0.32), 7.650 (1.43), 7.659 (0.90), 7.664 (0.80), 7.682 (0.20), 7.686 (0.21), 8.772 (0.23), 8.787 (0.45), 8.801 (0.22).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (810 mg)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 190A 및 191A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 90 ml/분; 주입: 0.3 ml; UV 검출: 210 nm, 온도: 40℃; 용리액: 15% 메탄올/85% 이산화탄소; 실행 시간 6분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 190A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 189A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 810 mg (96% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -23.0°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.47분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (5.96), 0.908 (13.53), 0.926 (6.80), 1.034 (0.52), 1.062 (1.29), 1.085 (1.31), 1.114 (0.57), 1.240 (1.11), 1.256 (2.40), 1.274 (3.14), 1.283 (2.64), 1.291 (2.25), 1.301 (1.76), 1.558 (1.43), 1.604 (1.33), 1.635 (1.24), 1.665 (0.54), 1.745 (1.84), 1.779 (1.51), 1.813 (1.49), 1.835 (2.39), 1.854 (2.18), 1.877 (1.62), 2.033 (1.16), 2.048 (3.43), 2.077 (3.31), 2.085 (3.74), 2.093 (4.43), 2.124 (16.00), 2.138 (2.92), 2.162 (0.92), 2.402 (0.93), 2.429 (1.47), 2.701 (0.89), 2.730 (1.56), 2.757 (0.85), 3.484 (2.87), 3.515 (2.61), 3.596 (1.53), 3.661 (1.81), 3.675 (2.56), 7.254 (1.40), 7.271 (3.10), 7.289 (2.16), 7.355 (1.92), 7.374 (3.34), 7.392 (1.74), 7.438 (4.62), 7.458 (4.18), 7.481 (4.49), 7.500 (3.11), 7.624 (1.31), 7.647 (11.41), 7.671 (0.73), 7.675 (0.82), 8.697 (1.73), 8.712 (3.17), 8.726 (1.55), 12.043 (3.31).
실시예 191A
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 189A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 159 mg (100% 순도, ee 94%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +24.9°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.47분;
MS (ESIneg): m/z = 664/666 [M+H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.197 (0.07), 1.290 (0.06), 1.311 (0.12), 1.356 (16.00), 1.513 (0.08), 1.608 (0.51), 1.672 (0.99), 1.955 (0.20), 2.043 (0.23), 2.056 (0.21), 2.079 (1.09), 2.093 (0.76), 2.134 (1.45), 3.138 (1.29), 3.518 (0.20), 3.676 (0.14), 3.694 (0.25), 3.709 (0.31), 3.727 (0.26), 3.747 (0.24), 3.765 (0.19), 7.019 (0.44), 7.040 (0.49), 7.061 (0.33), 7.089 (0.29), 7.112 (0.45), 7.136 (0.33), 7.245 (0.65), 7.358 (0.17), 7.378 (0.34), 7.395 (0.32), 7.416 (0.16), 7.429 (0.36), 7.489 (0.12), 7.628 (0.33), 7.650 (1.42), 7.659 (0.88), 7.664 (0.86), 7.682 (0.19), 7.686 (0.22), 8.772 (0.24), 8.787 (0.47), 8.802 (0.24).
실시예 192A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 116A (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
실시예 116A로부터의 부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 2.53 g, 실시예 116A)을 에탄올 (60 ml)에 녹이고, 여과하고, 키랄 상에서 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 125 ml/분; 주입: 0.6 ml; 온도 38℃, UV 검출 210 nm, 용리액: 80% 이산화탄소/20% 에탄올; 실행 시간 19분, 등용매]에 의해 예비 분리에 먼저 적용하였였다. 1종의 혼합 분획 (피크 1) 및 2종의 충분히 깨끗한 분획 (피크 2 및 피크 3, 실시예 194A 및 195A 참조)을 수득하였다. 혼합 분획 (피크 1)을 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 0.35 ml; 온도 40℃, UV 검출 210 nm, 용리액: 76% 이산화탄소/24% 에탄올; 실행 시간 10.5분, 등용매] (실시예 192A 및 193A 참조)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
기재된 혼합 분획의 부분입체이성질체 분리 (피크 1, 상기 참조)에서, 표제 화합물 485 mg (100% 순도, ee > 99%)을 제1 용리하는 부분입체이성질체 (피크 1-1)로서 수득하였다.
[α]D 20 = -6.3°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.66분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.370 (16.00), 1.639 (0.22), 1.795 (0.34), 1.815 (0.41), 1.837 (0.27), 1.898 (0.35), 1.917 (0.31), 1.948 (0.22), 2.027 (0.17), 2.047 (0.24), 2.055 (0.24), 2.075 (1.54), 2.087 (0.82), 2.104 (0.33), 2.110 (0.30), 2.145 (1.93), 3.092 (0.24), 3.160 (0.26), 3.177 (0.25), 3.292 (0.20), 3.341 (0.17), 3.380 (0.23), 3.437 (0.22), 3.589 (0.26), 3.678 (0.51), 4.817 (0.18), 4.937 (0.18), 7.252 (0.21), 7.271 (0.50), 7.289 (0.36), 7.352 (0.30), 7.371 (0.55), 7.389 (0.29), 7.439 (0.71), 7.459 (0.59), 7.482 (0.67), 7.501 (0.56), 7.648 (0.27), 7.670 (1.50), 7.677 (1.05), 7.681 (0.86), 7.699 (0.17), 7.704 (0.18), 8.712 (0.27), 8.727 (0.54), 8.741 (0.26).
실시예 193A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 192A에 기재된 혼합 분획의 부분입체이성질체 분리 (피크 1, 상기 참조)에서, 표제 화합물 437 mg (100% 순도, ee > 99%)을 제2 용리하는 부분입체이성질체 (피크 1-2)로서 수득하였다.
[α]D 20 = -11.5°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.66분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (16.00), 1.644 (0.19), 1.802 (0.30), 1.814 (0.35), 1.837 (0.23), 1.900 (0.32), 1.921 (0.26), 1.947 (0.16), 2.046 (0.20), 2.055 (0.21), 2.075 (1.37), 2.087 (0.76), 2.104 (0.30), 2.110 (0.28), 2.144 (1.53), 3.102 (0.22), 3.148 (0.23), 3.164 (0.22), 3.295 (0.18), 3.324 (0.30), 3.377 (0.21), 3.434 (0.19), 3.586 (0.23), 3.676 (0.39), 7.254 (0.19), 7.273 (0.44), 7.292 (0.31), 7.354 (0.27), 7.373 (0.49), 7.391 (0.25), 7.439 (0.64), 7.441 (0.64), 7.459 (0.54), 7.484 (0.60), 7.503 (0.51), 7.648 (0.25), 7.670 (1.41), 7.676 (0.97), 7.681 (0.83), 7.703 (0.17), 8.712 (0.24), 8.726 (0.46), 8.740 (0.23).
실시예 194A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 3)
실시예 192A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 593 mg (100% 순도)을 제3 용리하는 부분입체이성질체 (피크 3)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +7.2°, 436 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.69분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.40), 0.008 (0.38), 1.369 (16.00), 1.640 (0.16), 1.795 (0.24), 1.813 (0.29), 1.836 (0.19), 1.897 (0.25), 1.918 (0.22), 2.047 (0.17), 2.053 (0.17), 2.074 (1.13), 2.086 (0.61), 2.103 (0.24), 2.109 (0.23), 2.144 (1.45), 2.523 (0.16), 3.092 (0.17), 3.161 (0.19), 3.178 (0.18), 3.380 (0.18), 3.438 (0.16), 3.589 (0.19), 3.677 (0.36), 7.254 (0.17), 7.272 (0.38), 7.289 (0.27), 7.292 (0.27), 7.354 (0.24), 7.372 (0.43), 7.391 (0.22), 7.439 (0.59), 7.441 (0.58), 7.458 (0.50), 7.462 (0.48), 7.480 (0.51), 7.484 (0.52), 7.500 (0.43), 7.503 (0.42), 7.648 (0.26), 7.670 (1.32), 7.677 (0.92), 7.682 (0.81), 7.704 (0.18), 8.712 (0.21), 8.726 (0.42), 8.741 (0.20).
실시예 195A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 4)
실시예 192A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 621 mg (100% 순도)을 제4 용리하는 부분입체이성질체 (피크 4)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +20.8°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, DMSO
LC-MS (방법 1): Rt = 2.69분;
MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.038 (0.20), 1.056 (0.41), 1.073 (0.21), 1.369 (16.00), 1.644 (0.19), 1.795 (0.28), 1.814 (0.34), 1.837 (0.22), 1.900 (0.32), 1.921 (0.26), 1.948 (0.16), 2.045 (0.19), 2.054 (0.21), 2.075 (1.31), 2.087 (0.75), 2.103 (0.29), 2.109 (0.28), 2.143 (1.52), 3.101 (0.22), 3.147 (0.23), 3.162 (0.33), 3.175 (0.25), 3.376 (0.21), 3.426 (0.26), 3.438 (0.22), 3.456 (0.17), 3.585 (0.22), 3.675 (0.39), 7.255 (0.19), 7.273 (0.43), 7.291 (0.30), 7.354 (0.26), 7.373 (0.48), 7.392 (0.25), 7.441 (0.63), 7.459 (0.52), 7.484 (0.59), 7.501 (0.50), 7.648 (0.26), 7.670 (1.41), 7.676 (0.95), 7.681 (0.82), 7.699 (0.16), 7.703 (0.17), 8.711 (0.24), 8.726 (0.47), 8.740 (0.23).
실시예 196A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 138A (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
실시예 138A로부터의 부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 364 mg, 실시예 138A)을 메탄올 및 아세토니트릴 (5 ml)의 혼합물에 녹이고, 키랄 상에서 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 0.35 ml; 온도 40℃, UV 검출 210 nm, 용리액: 86% 이산화탄소/14% 에탄올; 실행 시간 15분, 등용매]에 의해 정제하였다. 1종의 혼합 분획 (피크 1) 및 2종의 충분히 깨끗한 분획 (피크 2 및 피크 3, 실시예 196A 및 197A 참조)을 수득하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다. 혼합 분획 (피크 1)을 실시예 191에 기재된 반응에 직접 사용하였다.
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 72 mg (100% 순도, ee > 99%)을 피크 2로서 수득하였다.
[α]D 20 = +10.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.45분;
MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.323 (0.17), 1.347 (16.00), 1.650 (0.21), 1.813 (0.20), 1.875 (0.22), 1.907 (0.50), 1.921 (0.44), 1.953 (0.29), 1.973 (0.18), 1.992 (0.39), 2.005 (0.26), 2.015 (0.49), 2.027 (0.37), 2.035 (0.42), 2.057 (0.32), 2.095 (0.29), 2.108 (0.18), 2.126 (0.24), 2.143 (0.25), 2.180 (1.55), 3.114 (0.24), 3.174 (0.25), 3.190 (0.24), 3.340 (0.48), 3.359 (0.23), 3.395 (0.23), 3.452 (0.21), 3.631 (0.18), 3.646 (0.22), 3.667 (0.23), 3.684 (0.25), 3.700 (0.19), 4.824 (0.17), 4.943 (0.17), 7.462 (0.34), 7.481 (0.58), 7.500 (0.35), 7.661 (0.24), 7.683 (1.73), 7.707 (0.62), 7.722 (1.07), 7.738 (0.99), 7.753 (0.27), 8.768 (0.26), 8.783 (0.53), 8.797 (0.25).
실시예 197A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 196A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 72 mg (100% 순도, ee > 99%)을 피크 3으로서 수득하였다.
[α]D 20 = +16.2°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.45분;
MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.324 (0.18), 1.347 (16.00), 1.652 (0.22), 1.812 (0.20), 1.830 (0.18), 1.907 (0.53), 1.920 (0.46), 1.944 (0.28), 1.953 (0.30), 1.974 (0.19), 1.992 (0.41), 2.016 (0.56), 2.027 (0.39), 2.034 (0.45), 2.056 (0.33), 2.095 (0.29), 2.108 (0.20), 2.126 (0.25), 2.143 (0.27), 2.179 (1.49), 3.117 (0.25), 3.172 (0.25), 3.187 (0.24), 3.341 (0.50), 3.359 (0.23), 3.394 (0.24), 3.452 (0.22), 3.628 (0.19), 3.644 (0.23), 3.671 (0.18), 3.688 (0.24), 3.704 (0.20), 4.823 (0.18), 4.942 (0.18), 7.463 (0.34), 7.482 (0.56), 7.500 (0.35), 7.660 (0.21), 7.682 (1.69), 7.708 (0.67), 7.722 (0.98), 7.738 (1.19), 7.754 (0.28), 8.766 (0.26), 8.780 (0.52), 8.795 (0.26).
실시예 198A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 139A (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
실시예 139A로부터의 부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 548 mg, 677 μmol, 실시예 139A)을 메탄올 (20 ml) 및 아세토니트릴 (20 ml)의 혼합물에 녹이고, 키랄 상에서 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 100 ml/분; 주입: 0.3 ml; 온도 40℃, UV 검출 210 nm, 용리액: 80% 이산화탄소/20% 메탄올; 실행 시간 9.8분, 등용매]에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다. 4분획 (피크 1 내지 피크 4, 실시예 198A 및 201A 참조)을 수득하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 63 mg (100% 순도)을 제1 용리하는 부분입체이성질체 (피크 1)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +19.1°, 436 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 3.02분;
MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.93), 0.914 (2.23), 0.932 (1.13), 1.070 (0.18), 1.101 (0.20), 1.264 (0.37), 1.281 (0.50), 1.299 (0.36), 1.321 (0.27), 1.347 (16.00), 1.570 (0.23), 1.608 (0.22), 1.639 (0.18), 1.754 (0.27), 1.786 (0.18), 1.884 (0.36), 1.991 (0.29), 2.014 (0.51), 2.031 (0.44), 2.053 (0.32), 2.094 (0.28), 2.140 (1.02), 2.431 (0.21), 2.758 (0.27), 3.514 (0.39), 3.536 (0.35), 3.619 (0.19), 3.637 (0.21), 3.680 (0.17), 3.697 (0.29), 3.713 (0.24), 7.461 (0.35), 7.480 (0.56), 7.498 (0.33), 7.661 (2.27), 7.687 (0.30), 7.706 (0.58), 7.714 (0.73), 7.724 (0.54), 7.735 (1.21), 7.755 (0.27), 8.755 (0.24), 8.770 (0.47), 8.785 (0.24).
실시예 199A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 198A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 57 mg (100% 순도)을 제2 용리하는 부분입체이성질체 (피크 2)로서 수득하였다
[α]D 20 = -25.0°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 3.03분;
MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.88), 0.914 (2.18), 0.932 (1.09), 1.073 (0.17), 1.102 (0.18), 1.263 (0.32), 1.281 (0.45), 1.293 (0.39), 1.310 (0.31), 1.346 (16.00), 1.570 (0.20), 1.612 (0.19), 1.643 (0.17), 1.753 (0.24), 1.786 (0.16), 1.853 (0.24), 1.886 (0.33), 1.917 (0.16), 1.993 (0.27), 2.014 (0.51), 2.029 (0.56), 2.050 (0.27), 2.113 (0.18), 2.133 (0.26), 2.168 (1.42), 2.444 (0.23), 2.473 (0.16), 2.753 (0.22), 3.508 (0.36), 3.540 (0.33), 3.621 (0.18), 3.637 (0.21), 3.684 (0.21), 3.699 (0.18), 7.461 (0.27), 7.480 (0.46), 7.499 (0.28), 7.660 (2.23), 7.687 (0.27), 7.707 (0.49), 7.720 (0.80), 7.737 (1.06), 7.754 (0.23), 8.754 (0.23), 8.769 (0.47), 8.784 (0.22).
실시예 200A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 3)
실시예 198A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 72 mg (100% 순도)을 제3 용리하는 부분입체이성질체 (피크 3)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.02분;
MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.90), 0.913 (2.13), 0.932 (1.03), 1.071 (0.16), 1.093 (0.17), 1.246 (0.17), 1.263 (0.36), 1.281 (0.46), 1.287 (0.39), 1.298 (0.36), 1.306 (0.38), 1.312 (0.35), 1.322 (0.43), 1.347 (16.00), 1.570 (0.21), 1.596 (0.19), 1.606 (0.19), 1.753 (0.23), 1.850 (0.24), 1.884 (0.32), 1.991 (0.27), 2.014 (0.46), 2.032 (0.37), 2.053 (0.27), 2.094 (0.27), 2.139 (0.86), 2.432 (0.18), 2.755 (0.23), 3.505 (0.34), 3.515 (0.35), 3.535 (0.30), 3.619 (0.18), 3.636 (0.19), 3.697 (0.25), 3.713 (0.21), 7.461 (0.32), 7.479 (0.48), 7.497 (0.28), 7.639 (0.19), 7.661 (2.09), 7.666 (1.01), 7.688 (0.28), 7.706 (0.54), 7.714 (0.66), 7.724 (0.49), 7.735 (1.00), 7.755 (0.22), 8.755 (0.22), 8.770 (0.40), 8.785 (0.19).
실시예 201A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 4)
실시예 198A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 62 mg (100% 순도)을 제4 용리하는 부분입체이성질체 (피크 4)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +27.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.63분;
MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.96), 0.914 (2.24), 0.932 (1.16), 1.072 (0.21), 1.101 (0.22), 1.246 (0.17), 1.263 (0.37), 1.280 (0.53), 1.292 (0.48), 1.310 (0.38), 1.346 (16.00), 1.569 (0.24), 1.612 (0.23), 1.643 (0.21), 1.753 (0.29), 1.784 (0.20), 1.862 (0.29), 1.884 (0.41), 1.992 (0.32), 2.013 (0.61), 2.028 (0.66), 2.049 (0.32), 2.098 (0.17), 2.112 (0.22), 2.132 (0.29), 2.167 (1.77), 2.415 (0.18), 2.443 (0.29), 2.501 (6.18), 2.754 (0.27), 3.508 (0.44), 3.538 (0.40), 3.619 (0.22), 3.637 (0.25), 3.652 (0.17), 3.666 (0.18), 3.682 (0.27), 3.699 (0.21), 7.461 (0.32), 7.480 (0.54), 7.499 (0.33), 7.659 (2.38), 7.686 (0.30), 7.706 (0.57), 7.720 (0.97), 7.736 (1.22), 7.753 (0.27), 8.754 (0.27), 8.768 (0.55), 8.783 (0.27).
실시예 202A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 140A (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
실시예 140A로부터의 부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 455 mg, 실시예 140A)을 메탄올 및 아세토니트릴 (6 ml)의 혼합물에 녹이고, 키랄 상에서 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 0.25 ml; 온도 40℃, UV 검출 210 nm, 용리액: 89% 이산화탄소/11% 에탄올; 실행 시간 19분, 등용매]에 의해 정제하였다. 1종의 혼합 분획 (피크 1) 및 2종의 충분히 깨끗한 분획 (피크 2 및 피크 3, 실시예 202A 및 203A 참조)을 수득하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다. 혼합 분획 (피크 1)을 실시예 199에 기재된 반응에 직접 사용하였다.
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 80 mg (100% 순도)을 피크 2로서 수득하였다.
[α]D 20 = +17.0°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.59분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.927 (1.56), 0.943 (1.58), 1.085 (0.17), 1.116 (0.17), 1.324 (0.18), 1.347 (16.00), 1.662 (0.17), 1.737 (0.30), 1.772 (0.30), 1.798 (0.37), 1.828 (0.23), 1.908 (0.16), 1.990 (0.27), 2.013 (0.47), 2.031 (0.39), 2.052 (0.28), 2.097 (0.16), 2.111 (0.18), 2.130 (0.24), 2.166 (1.28), 2.465 (0.25), 2.723 (0.25), 3.454 (0.25), 3.480 (0.47), 3.510 (0.23), 3.640 (0.19), 3.659 (0.21), 3.677 (0.22), 3.694 (0.17), 7.462 (0.29), 7.481 (0.47), 7.500 (0.29), 7.661 (2.16), 7.688 (0.27), 7.707 (0.48), 7.721 (0.89), 7.737 (0.91), 7.752 (0.24), 8.757 (0.21), 8.772 (0.44), 8.787 (0.21).
실시예 203A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 202A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 82 mg (100% 순도)을 피크 3으로서 수득하였다.
[α]D 20 = +7.3°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.59분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.928 (1.80), 0.944 (1.86), 1.087 (0.22), 1.115 (0.23), 1.324 (0.21), 1.347 (16.00), 1.635 (0.20), 1.665 (0.23), 1.738 (0.39), 1.771 (0.38), 1.798 (0.48), 1.829 (0.30), 1.889 (0.20), 1.898 (0.20), 1.909 (0.22), 1.920 (0.21), 1.990 (0.33), 2.013 (0.63), 2.030 (0.55), 2.052 (0.35), 2.099 (0.18), 2.114 (0.23), 2.133 (0.28), 2.174 (1.76), 2.440 (0.22), 2.469 (0.35), 2.694 (0.17), 2.722 (0.30), 2.751 (0.16), 3.455 (0.35), 3.482 (0.62), 3.513 (0.29), 3.619 (0.21), 3.634 (0.24), 3.683 (0.26), 3.698 (0.21), 7.463 (0.34), 7.482 (0.56), 7.501 (0.34), 7.661 (2.34), 7.688 (0.31), 7.707 (0.59), 7.722 (1.10), 7.737 (1.07), 7.752 (0.29), 8.759 (0.29), 8.774 (0.57), 8.788 (0.28).
실시예 204A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 153A (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
실시예 153A로부터의 부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 359 mg, 486 μmol, 실시예 153A)를 정제용 HPLC [방법 1: 칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 20 ml/분; 온도 25℃, 용리액: 90% 헵탄/10% 에탄올; UV 검출 255 nm, 등용매; 방법 2: 칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 20 ml/분; 온도 25℃, 용리액: 90% 헵탄/10% 이소프로판올, UV 검출 255 nm, 등용매]에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다. 4분획 (피크 1 내지 피크 4, 실시예 204A 및 207A 참조)을 수득하였다. 합한 표적 분획을 각각의 경우에 농축시켰다 (조건: 25℃, 40 mbar).
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 85 mg (90% 순도, ee > 98%)을 제1 용리하는 부분입체이성질체 (피크 1)로서 수득하였다.
[α]D 20 = -9.4°, 436 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.80), 1.258 (0.70), 1.301 (0.94), 1.336 (0.21), 1.360 (16.00), 1.381 (0.64), 1.646 (0.25), 1.808 (0.42), 1.831 (0.39), 1.855 (0.23), 1.903 (0.37), 1.922 (0.32), 1.954 (0.23), 2.036 (0.29), 2.068 (1.52), 2.089 (0.32), 2.156 (1.22), 2.222 (0.27), 3.106 (0.24), 3.168 (0.25), 3.186 (0.25), 3.333 (0.33), 3.352 (0.27), 3.388 (0.45), 3.413 (0.20), 3.445 (0.21), 3.619 (0.28), 3.634 (0.50), 3.650 (0.49), 3.666 (0.27), 4.820 (0.18), 4.940 (0.19), 7.363 (0.48), 7.379 (0.23), 7.386 (0.26), 7.399 (0.90), 7.411 (0.64), 7.417 (0.60), 7.422 (0.70), 7.495 (0.17), 7.547 (0.52), 7.559 (0.48), 7.570 (0.36), 7.656 (0.27), 7.678 (1.54), 7.685 (1.05), 7.689 (0.93), 7.707 (0.21), 8.736 (0.25), 8.751 (0.50), 8.765 (0.25).
실시예 205A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 204A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 85 mg (100% 순도, ee 97%)을 제2 용리하는 부분입체이성질체 (피크 2)로서 수득하였다
[α]D 20 = -14.3°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.42분;
MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.853 (0.18), 1.234 (1.31), 1.249 (0.44), 1.259 (1.44), 1.299 (1.16), 1.326 (0.17), 1.336 (0.40), 1.360 (16.00), 1.381 (0.22), 1.646 (0.21), 1.808 (0.39), 1.831 (0.36), 1.856 (0.20), 1.903 (0.32), 1.924 (0.27), 1.951 (0.18), 2.036 (0.27), 2.067 (1.41), 2.090 (0.29), 2.156 (1.05), 3.109 (0.21), 3.164 (0.22), 3.179 (0.21), 3.337 (0.29), 3.356 (0.26), 3.387 (0.42), 3.412 (0.16), 3.444 (0.19), 3.618 (0.24), 3.635 (0.44), 3.651 (0.38), 3.671 (0.21), 4.938 (0.16), 7.363 (0.45), 7.388 (0.19), 7.400 (0.79), 7.412 (0.61), 7.418 (0.58), 7.424 (0.68), 7.548 (0.45), 7.560 (0.40), 7.571 (0.33), 7.656 (0.24), 7.678 (1.42), 7.684 (1.00), 7.689 (0.87), 7.707 (0.18), 7.711 (0.19), 8.736 (0.22), 8.751 (0.44), 8.765 (0.23).
실시예 206A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 3)
실시예 204A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 79 mg (98% 순도, ee > 98%)을 제3 용리하는 부분입체이성질체 (피크 3)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +14.1°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.644 (0.23), 1.808 (0.45), 1.830 (0.42), 1.854 (0.24), 1.901 (0.38), 1.922 (0.32), 1.953 (0.23), 2.036 (0.38), 2.067 (1.64), 2.089 (0.34), 2.156 (1.32), 3.100 (0.25), 3.168 (0.28), 3.185 (0.26), 3.332 (0.40), 3.353 (0.30), 3.388 (0.49), 3.413 (0.21), 3.445 (0.23), 3.620 (0.33), 3.634 (0.56), 3.649 (0.52), 3.666 (0.26), 4.820 (0.18), 4.939 (0.19), 7.363 (0.47), 7.386 (0.25), 7.399 (0.89), 7.410 (0.66), 7.417 (0.62), 7.422 (0.72), 7.495 (0.17), 7.547 (0.53), 7.559 (0.45), 7.570 (0.37), 7.656 (0.31), 7.678 (1.54), 7.684 (0.98), 7.688 (0.86), 7.711 (0.16), 8.737 (0.29), 8.751 (0.53), 8.765 (0.25).
실시예 207A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 4)
실시예 204A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 79 mg (100% 순도, ee > 99%)을 제4 용리하는 부분입체이성질체 (피크 4)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +55.1°, 436 nm, c = 0.081 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.42분;
MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.20), 1.258 (0.18), 1.360 (16.00), 1.646 (0.22), 1.789 (0.23), 1.808 (0.43), 1.831 (0.41), 1.855 (0.23), 1.903 (0.36), 1.923 (0.30), 1.953 (0.20), 2.036 (0.30), 2.068 (1.63), 2.090 (0.33), 2.156 (1.21), 3.110 (0.24), 3.169 (0.27), 3.335 (0.42), 3.356 (0.32), 3.387 (0.49), 3.412 (0.20), 3.443 (0.22), 3.618 (0.28), 3.635 (0.50), 3.652 (0.43), 3.670 (0.24), 4.819 (0.17), 4.938 (0.17), 7.363 (0.46), 7.388 (0.20), 7.400 (0.86), 7.412 (0.65), 7.418 (0.63), 7.423 (0.73), 7.435 (0.16), 7.486 (0.17), 7.548 (0.49), 7.560 (0.44), 7.571 (0.36), 7.656 (0.26), 7.678 (1.51), 7.684 (1.05), 7.688 (0.92), 7.711 (0.17), 8.737 (0.26), 8.752 (0.50), 8.766 (0.25).
실시예 208A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 154A (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
실시예 154A로부터의 부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 458 mg, 648 μmol, 실시예 154A)를 메탄올 (12 ml) 및 아세토니트릴 (5 ml)의 혼합물에 녹이고, 키랄 상에서 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 0.3 ml; 온도 40℃, UV 검출 210 nm, 용리액: 88% 이산화탄소/12% 메탄올; 실행 시간 9.5분, 등용매]에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다. 4분획 (피크 1 내지 피크 4, 실시예 208A 및 211A 참조)을 수득하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 64 mg (99% 순도, ee > 95%)을 제1 용리하는 부분입체이성질체 (피크 1)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +17.0°, 436 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 3.05분;
MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.87), 0.912 (2.16), 0.930 (1.06), 1.069 (0.16), 1.098 (0.17), 1.260 (0.35), 1.278 (0.46), 1.301 (0.60), 1.315 (0.18), 1.360 (16.00), 1.382 (0.29), 1.565 (0.20), 1.600 (0.18), 1.751 (0.23), 1.784 (0.23), 1.802 (0.23), 1.827 (0.20), 1.854 (0.28), 1.881 (0.19), 2.033 (0.24), 2.065 (1.20), 2.089 (0.38), 2.118 (0.69), 2.422 (0.17), 2.755 (0.23), 3.370 (0.19), 3.388 (0.19), 3.497 (0.33), 3.525 (0.32), 3.609 (0.23), 3.625 (0.27), 3.644 (0.26), 3.661 (0.28), 3.679 (0.23), 7.356 (0.37), 7.383 (0.18), 7.396 (0.70), 7.408 (0.57), 7.414 (0.51), 7.420 (0.62), 7.549 (0.44), 7.555 (0.28), 7.562 (0.37), 7.573 (0.32), 7.635 (0.19), 7.657 (1.45), 7.664 (0.92), 8.725 (0.20), 8.740 (0.38), 8.754 (0.20).
실시예 209A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 208A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 48 mg (100% 순도, ee > 95%)을 제2 용리하는 부분입체이성질체 (피크 2)로서 수득하였다
[α]D 20 = -25.7°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 3.05분;
MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.84), 0.912 (2.08), 0.930 (1.04), 1.070 (0.16), 1.101 (0.17), 1.261 (0.31), 1.270 (0.28), 1.279 (0.42), 1.287 (0.37), 1.297 (0.32), 1.325 (0.18), 1.361 (16.00), 1.564 (0.19), 1.607 (0.18), 1.640 (0.17), 1.749 (0.23), 1.784 (0.22), 1.803 (0.23), 1.828 (0.21), 1.854 (0.28), 1.883 (0.20), 2.033 (0.26), 2.047 (0.31), 2.067 (1.23), 2.092 (0.29), 2.144 (1.08), 2.437 (0.20), 2.749 (0.20), 3.370 (0.20), 3.388 (0.20), 3.499 (0.35), 3.530 (0.33), 3.617 (0.27), 3.632 (0.46), 3.647 (0.43), 3.663 (0.22), 7.359 (0.37), 7.385 (0.17), 7.398 (0.72), 7.410 (0.57), 7.416 (0.53), 7.421 (0.65), 7.547 (0.42), 7.560 (0.36), 7.571 (0.30), 7.634 (0.16), 7.657 (1.61), 7.663 (0.91), 8.725 (0.22), 8.739 (0.44), 8.754 (0.22).
실시예 210A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 3)
실시예 208A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 59 mg (98% 순도, ee > 93%)을 제3 용리하는 부분입체이성질체 (피크 3)로서 수득하였다.
[α]D 20 = -17.5°, 436 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 3.05분;
MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.89), 0.912 (2.18), 0.930 (1.08), 1.069 (0.17), 1.091 (0.17), 1.261 (0.36), 1.278 (0.48), 1.296 (0.34), 1.315 (0.18), 1.361 (16.00), 1.565 (0.21), 1.601 (0.20), 1.633 (0.16), 1.750 (0.23), 1.784 (0.23), 1.802 (0.24), 1.828 (0.22), 1.853 (0.30), 1.880 (0.20), 2.033 (0.26), 2.065 (1.28), 2.090 (0.38), 2.119 (0.72), 2.422 (0.18), 2.754 (0.24), 3.371 (0.20), 3.388 (0.20), 3.495 (0.35), 3.526 (0.33), 3.610 (0.24), 3.625 (0.29), 3.643 (0.28), 3.662 (0.28), 3.679 (0.24), 7.356 (0.38), 7.396 (0.72), 7.408 (0.57), 7.414 (0.52), 7.420 (0.65), 7.550 (0.45), 7.555 (0.29), 7.562 (0.38), 7.573 (0.33), 7.635 (0.19), 7.657 (1.52), 7.665 (0.91), 8.726 (0.20), 8.740 (0.41), 8.754 (0.20).
실시예 211A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 4)
실시예 208A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 65 mg (100% 순도, ee > 95%)을 제4 용리하는 부분입체이성질체 (피크 4)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +26.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 3.05분;
MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.99), 0.912 (2.18), 0.930 (1.09), 1.071 (0.20), 1.092 (0.21), 1.261 (0.41), 1.269 (0.39), 1.279 (0.52), 1.287 (0.46), 1.297 (0.39), 1.305 (0.36), 1.325 (0.40), 1.361 (16.00), 1.565 (0.24), 1.607 (0.22), 1.639 (0.20), 1.749 (0.29), 1.784 (0.27), 1.803 (0.29), 1.828 (0.28), 1.854 (0.36), 1.884 (0.23), 2.033 (0.35), 2.048 (0.45), 2.066 (1.46), 2.092 (0.36), 2.144 (1.32), 2.408 (0.17), 2.436 (0.27), 2.747 (0.25), 3.369 (0.25), 3.387 (0.25), 3.498 (0.46), 3.529 (0.40), 3.618 (0.36), 3.632 (0.57), 3.648 (0.52), 3.663 (0.26), 7.359 (0.46), 7.385 (0.25), 7.398 (0.86), 7.410 (0.67), 7.416 (0.62), 7.421 (0.72), 7.434 (0.20), 7.466 (0.19), 7.547 (0.50), 7.560 (0.42), 7.571 (0.34), 7.633 (0.22), 7.656 (1.87), 8.725 (0.29), 8.740 (0.51), 8.754 (0.24).
실시예 212A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 155A (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
실시예 155A로부터의 부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 539 mg, 781 μmol, 실시예 155A)를 키랄 상에서 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 7 ml/분; 온도 25℃, UV 검출 240 nm, 용리액: 95% 헵탄/5% 이소프로판올; 등용매]에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다. 4분획 (피크 1 내지 피크 4, 실시예 212A 및 215A 참조)을 수득하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각을 동일한 방법에 의해 1 내지 3회 재정제한 다음, 농축 (40℃에서 회전 증발기)시키고, 감압 하에 건조시켰다.
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 55 mg (100% 순도)을 제1 용리하는 부분입체이성질체 (피크 1)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.99분;
MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
실시예 213A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 212A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 54 mg (100% 순도)을 제2 용리하는 부분입체이성질체 (피크 2)로서 수득하였다
LC-MS (방법 1): Rt = 2.99분;
MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
실시예 214A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 3)
실시예 212A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 43 mg (100% 순도)을 제3 용리하는 부분입체이성질체 (피크 3)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.99분;
MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
실시예 215A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (부분입체이성질체 4)
실시예 212A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 53 mg (100% 순도)을 제4 용리하는 부분입체이성질체 (피크 4)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.99분;
MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
실시예 216A
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 162A (라세미체) 참조]
실시예 162A로부터의 거울상이성질체의 분리:
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 185 mg, 269 μmol, 실시예 162A)을 키랄 상에서 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 120 ml/분; 온도 25℃, UV 검출 230 nm, 용리액: 85% 헵탄/15% 이소프로판올; 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 30℃/30 mbar에서 농축시켰다.
(+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 85 mg (98% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +32.2°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.40분;
MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.22), 1.311 (0.16), 1.362 (16.00), 1.884 (0.53), 2.066 (0.38), 2.083 (0.51), 2.099 (0.52), 2.115 (0.43), 2.137 (0.79), 2.165 (2.62), 3.172 (0.64), 3.451 (0.40), 3.480 (0.76), 3.509 (0.38), 3.699 (0.23), 3.774 (0.26), 7.295 (0.27), 7.306 (0.28), 7.321 (0.21), 7.332 (0.19), 7.390 (0.16), 7.402 (0.20), 7.412 (0.27), 7.423 (0.26), 7.682 (0.31), 7.704 (1.50), 7.712 (0.98), 7.717 (0.88), 7.735 (0.19), 7.739 (0.20), 8.815 (0.22), 8.830 (0.41), 8.844 (0.21).
실시예 217A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 216A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 85 mg (100% 순도, ee > 98%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -28.0°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.40분;
MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.31), 1.361 (16.00), 1.884 (0.70), 1.975 (0.18), 2.082 (0.68), 2.098 (0.69), 2.115 (0.58), 2.137 (1.03), 2.164 (3.20), 3.172 (0.85), 3.451 (0.49), 3.480 (0.92), 3.508 (0.47), 3.699 (0.31), 3.773 (0.36), 7.271 (0.16), 7.282 (0.19), 7.295 (0.34), 7.305 (0.35), 7.320 (0.26), 7.331 (0.23), 7.391 (0.21), 7.412 (0.34), 7.422 (0.33), 7.444 (0.17), 7.681 (0.34), 7.704 (1.55), 7.712 (1.11), 7.716 (0.97), 7.735 (0.21), 7.739 (0.22), 8.829 (0.52).
실시예 218A
tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 166A (라세미체) 참조]
실시예 166A로부터의 거울상이성질체의 분리:
(+/-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 489 mg, 735 μmol, 실시예 166A)을 키랄 상에서 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 0.3 ml; 온도 40℃, UV 검출 210 nm, 용리액: 85% 헵탄/15% 이소프로판올; 실행 시간 13분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다.
tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 39 mg (93% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.50분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.371 (1.06), 1.603 (1.40), 1.780 (0.84), 2.080 (0.23), 2.133 (1.95), 2.150 (0.79), 3.492 (1.08), 3.506 (1.58), 3.521 (1.04), 3.706 (0.25), 7.278 (0.16), 7.290 (0.27), 7.302 (0.27), 7.316 (0.21), 7.327 (0.19), 7.408 (0.31), 7.420 (0.29), 7.532 (0.64), 7.554 (1.12), 7.602 (0.66), 7.607 (0.60), 7.624 (0.35), 7.629 (0.34), 8.788 (0.31).
실시예 219A
tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 218A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 32 mg (93% 순도, ee 89%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.50분;
MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.309 (0.17), 1.361 (16.00), 1.603 (1.35), 1.780 (0.81), 2.066 (0.24), 2.082 (0.22), 2.103 (0.22), 2.134 (1.94), 2.151 (0.80), 3.492 (1.06), 3.507 (1.53), 3.521 (1.01), 3.711 (0.25), 7.278 (0.16), 7.290 (0.27), 7.301 (0.27), 7.316 (0.22), 7.327 (0.19), 7.386 (0.20), 7.398 (0.24), 7.408 (0.31), 7.419 (0.29), 7.532 (0.60), 7.555 (1.06), 7.602 (0.61), 7.607 (0.55), 7.624 (0.34), 7.630 (0.32), 8.775 (0.18), 8.789 (0.32).
실시예 220A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 187A (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
실시예 187A로부터의 부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 294 mg, 419 μmol, 실시예 187A)를 3가지의 상이한 분리 방법을 사용하여 키랄 상에서 정제용 HPLC [방법 1: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 14 ml/분; 온도 25℃, UV 검출 240 nm, 용리액: 90% 헵탄/10% 이소프로판올; 등용매; 방법 2: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 9 ml/분; 온도 25℃, UV 검출 240 nm, 용리액: 100% 에탄올; 방법 3: 칼럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 9 ml/분; 온도 25℃, UV 검출 240 nm, 용리액: 90% 헵탄/10% 이소프로판올; 등용매]에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다. 4분획 (실시예 219A 및 222A 참조)을 수득하고, 피크의 순서는 일부 경우에 사용된 정제용 분리 방법에 의존성이었다. 실시예 219A-222A의 순서는 하기 분석용 HPLC 방법에서 피크 1-4의 용리 순서와 상호 연관된다: 칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 유량: 0.3 ml/분; 온도 25℃, UV 검출 240 nm, 용리액: 90% 헵탄/10% 이소프로판올; 등용매. 합한 표적 분획을 각각 농축시킨 다음 (40℃에서 회전 증발기), 감압 하에 건조시켰다.
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
기재된 부분입체이성질체 분리에서, 14 mg (분석용 HPLC 중 표제 화합물의 100% 순도)을 수득하였다 (피크 1, 상기 참조).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.83분;
MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+
실시예 221A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 220A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 17 mg (100% 순도)을 수득하였다 (분석용 HPLC에서 피크 2, 실시예 220A 참조).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.84분;
MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+
실시예 222A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 3)
실시예 220A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 32 mg (100% 순도)을 수득하였다 (분석용 HPLC에서 피크 3, 실시예 220A 참조).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.83분;
MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+
실시예 223A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 4)
실시예 220A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 27 mg (94% 순도)을 수득하였다 (분석용 HPLC에서 피크 4, 실시예 220A 참조).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.83분;
MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+
실시예 224A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2,5-디플루오로페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00157
아르곤 분위기 하에, LDA 용액을 THF (44 ml) 중 디이소프로필아민 (10 ml, 74 mmol)의 초기 충전에 -78℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6 M, 44 ml, 70 mmol)을 서서히 첨가함으로써 제조하였다. 첨가가 종료된 후, 용액을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이 LDA 용액을 THF (120 ml) 중 (2,5-디플루오로페닐)아세토니트릴 (8.1 ml, 98% 순도, 64 mmol)의, -78℃로 냉각시킨 용액에 천천히 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 0℃이 되도록 하고, 15분 후을 -78℃로 다시 냉각시켰다. 이어서, THF 44 ml 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (13 ml, 97% 순도, 77 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 염화암모늄 용액 (300 ml, 물 중 10%)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 연속적으로 1 M 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 각각 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 약간의 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 4 부분으로 정제하였다 (방법 29). 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 로 농축시켰다. 표제 화합물 8.05 g (100% 순도, 이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (16.00), 2.313 (0.86), 2.332 (1.28), 2.350 (0.44), 4.414 (0.63), 7.353 (0.40), 7.366 (0.62), 7.374 (0.51), 7.377 (0.49).
실시예 225A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00158
tert-부탄올 (210 ml, 2.2 mol) 및 메탄올 (9.3 ml) 중 실시예 224A에서 수득된 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2,5-디플루오로페닐)부타노에이트 (라세미체, 8.05 g, 100% 순도, 28.6 mmol)의 초기 충전에 라니 니켈 (1.68 g, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 표준 수소 압력 하에 9일 동안 교반하였다. 불완전한 전환에도 불구하고, 반응을 정지시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 메탄올 (각 횟수에 30 ml)로 3회 세척하였다. 여과물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 녹였다. 유기 상을 1 M 염산 (각 횟수에 200 ml)으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 중탄산나트륨의 점진적 첨가에 의해 pH 8로 가져온 다음, 디클로로메탄 (각 횟수에 200 ml)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 3.84 g (100% 순도, 이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분;
MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.29-7.04 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.111 (0.42), 1.354 (16.00), 2.012 (1.26), 2.025 (0.85), 2.728 (0.47), 2.736 (0.51), 2.747 (0.69), 2.751 (0.69).
실시예 226A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00159
실시예 225A에서 수득된 디클로로메탄 (80 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 3.00 g, 10.5 mmol)의 초기 충전에 실온에서 DIPEA (4.6 ml, 26 mmol)를 첨가한 다음, 디클로로메탄 (20 ml) 중 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (2.79 g, 8.76 mmol, 실시예 3A)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 1 M 염산으로 2회에 이어서 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.92 g (99% 순도, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.48분;
MS (ESIneg): m/z = 565/567 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.89 (t, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.82-7.40 (br. m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 227A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00160
후벽 마이크로웨이브 용기에 들은 NMP (4.5 ml) 중 tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (400 mg, 704 μmol, 실시예 226A)의 초기 충전에 3-에틸피페리딘 (399 mg, 3.52 mmol) 및 DIPEA (610 μl, 3.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 용기를 닫고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각되도록 하고 직접 (추가의 후처리 없음) 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 잔류물을 약간의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 감압 하에 발포시켰다. 표제 화합물 375 mg (100% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.90분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.73 (br t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 3.74-3.59 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 1H), 0.91 (t, 3H).
부분입체이성질체/거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (316 mg, 490 μmol)을 메탄올 (12 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 주입: 0.30 ml; 용리액: 82% 이산화탄소/18% 메탄올; 유량: 80 ml/분; 온도 40℃, UV 검출 210 nm, 실행 시간 6.1분, 등용매]에 의해 부분입체이성질체로 분리하는 시도를 이루었다. 3개 분획을 수득하고 (피크 1-3), 그의 피크 1을 2종의 부분입체이성질체/거울상이성질체의 혼합물 (실시예 228A 참조)로서 수득하고, 피크 2 및 피크 3을 각각 개별 부분입체이성질체 (실시예 229A 및 230A 참조)로서 수득하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 228A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물)
실시예 227A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 125 mg (100% 순도)을 분획 1 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.92분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.86), 0.908 (1.93), 0.923 (0.96), 1.084 (0.16), 1.090 (0.16), 1.244 (0.19), 1.258 (0.30), 1.272 (0.40), 1.281 (0.30), 1.286 (0.31), 1.294 (0.24), 1.372 (16.00), 1.560 (0.17), 1.748 (0.23), 1.754 (0.20), 1.774 (0.26), 1.799 (0.17), 1.848 (0.19), 1.873 (0.18), 2.010 (0.19), 2.025 (0.20), 2.085 (0.63), 2.099 (1.07), 2.104 (0.83), 2.113 (1.02), 2.741 (0.18), 3.340 (1.17), 3.358 (0.24), 3.360 (0.22), 3.494 (0.35), 3.512 (0.29), 3.642 (0.21), 3.651 (0.22), 7.122 (0.24), 7.203 (0.20), 7.212 (0.21), 7.222 (0.33), 7.231 (0.32), 7.240 (0.17), 7.289 (0.20), 7.296 (0.27), 7.304 (0.20), 7.632 (0.23), 7.649 (1.27), 7.655 (0.79), 7.658 (0.68), 8.725 (0.21), 8.736 (0.36), 8.747 (0.20).
실시예 229A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 1)
실시예 227A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 43 mg (100% 순도)을 피크 2로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.92분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.894 (0.95), 0.909 (2.24), 0.924 (1.09), 1.084 (0.16), 1.090 (0.16), 1.244 (0.20), 1.258 (0.30), 1.272 (0.42), 1.286 (0.35), 1.294 (0.23), 1.372 (16.00), 1.560 (0.18), 1.567 (0.16), 1.748 (0.23), 1.754 (0.20), 1.773 (0.27), 1.786 (0.20), 1.792 (0.16), 1.800 (0.18), 1.806 (0.16), 1.849 (0.19), 1.873 (0.18), 2.010 (0.20), 2.024 (0.21), 2.051 (0.17), 2.085 (0.68), 2.098 (1.17), 2.111 (0.81), 2.743 (0.21), 3.494 (0.35), 3.511 (0.26), 3.631 (0.20), 3.642 (0.27), 3.689 (0.16), 7.122 (0.23), 7.203 (0.19), 7.212 (0.21), 7.221 (0.32), 7.231 (0.31), 7.240 (0.16), 7.277 (0.17), 7.283 (0.21), 7.288 (0.21), 7.295 (0.29), 7.302 (0.21), 7.306 (0.20), 7.313 (0.16), 7.632 (0.26), 7.650 (1.35), 7.655 (0.95), 7.659 (0.81), 7.673 (0.16), 7.677 (0.17), 8.723 (0.23), 8.734 (0.39), 8.746 (0.22).
실시예 230A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 2)
실시예 227A에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 48 mg (100% 순도)을 피크 3으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.92분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (1.06), 0.907 (2.36), 0.922 (1.19), 1.066 (0.21), 1.084 (0.22), 1.245 (0.24), 1.260 (0.41), 1.274 (0.54), 1.287 (0.40), 1.372 (16.00), 1.558 (0.23), 1.580 (0.20), 1.606 (0.21), 1.631 (0.22), 1.748 (0.31), 1.773 (0.34), 1.783 (0.30), 1.797 (0.25), 1.804 (0.22), 1.817 (0.20), 1.848 (0.26), 1.872 (0.25), 1.999 (0.20), 2.010 (0.25), 2.024 (0.25), 2.041 (0.18), 2.050 (0.19), 2.085 (0.75), 2.099 (1.24), 2.114 (1.70), 2.421 (0.19), 2.737 (0.25), 3.490 (0.48), 3.512 (0.43), 3.624 (0.19), 3.639 (0.29), 3.651 (0.40), 3.662 (0.30), 3.682 (0.23), 7.105 (0.16), 7.122 (0.32), 7.138 (0.21), 7.203 (0.24), 7.213 (0.27), 7.222 (0.40), 7.231 (0.39), 7.241 (0.20), 7.250 (0.18), 7.279 (0.22), 7.285 (0.27), 7.290 (0.28), 7.297 (0.37), 7.304 (0.28), 7.315 (0.20), 7.631 (0.27), 7.649 (1.49), 7.653 (1.13), 7.657 (0.93), 7.671 (0.18), 7.675 (0.18), 8.725 (0.30), 8.737 (0.53), 8.748 (0.28).
실시예 231A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2-메틸페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00161
(2-메틸페닐)아세토니트릴 (7.08 g, 54.0 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 수소화나트륨을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 후속적으로, tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (9.0 ml, 54 mmol)를 천천히 적가하고, 그 과정에서 완만한 발포 및 약 35℃로의 가열을 발생시켰다. 반응 용기를 추가의 첨가 동안 수조에서 냉각시켰다. 이어서, 수조를 제거하고, 교반을 실온에서 2.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, KP-Sil, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 구배: 1-30%)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 8.32 g (74% 순도, 이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.39분;
MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.494 (16.00), 2.146 (0.44), 2.148 (0.40), 2.382 (0.77), 2.411 (3.67), 2.491 (0.43), 2.522 (0.58), 3.702 (0.51), 7.241 (0.45), 7.279 (0.68), 7.288 (0.62).
실시예 232A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-메틸페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00162
tert-부탄올 (200 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2-메틸페닐)부타노에이트 (라세미체, 8.32 g, 74% 순도, 23.8 mmol, 실시예 231A)의 초기 충전에 라니 니켈 (1.88 g, 32.1 mmol)을 첨가하였다. 수소화를 표준 압력 하에 6시간 동안 수소화시켰다. 후속적으로, 라니 니켈 (1.88 g, 32.1 mmol)을 다시 첨가하고, 수소화를 추가로 8시간 동안 실시하였다. 그 후, 촉매의 동일한 양을 다시 첨가하고, 수소화를 추가로 5시간 동안 실시하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (포름산/아세토니트릴의 이솔레라, RP18, 용리액: 물 +0.1부피%, 구배: 5-95% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 5.74 g (98% 순도, 이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 0.71분;
MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.517 (16.00), 2.171 (1.18), 2.178 (0.59), 2.432 (3.54), 3.574 (2.02), 7.250 (0.67), 7.254 (0.75), 7.256 (0.51), 7.400 (1.05), 8.286 (0.70).
실시예 233A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메틸페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00163
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-메틸페닐)펜타노에이트 (5.74 g, 98% 순도, 21.4 mmol, 실시예 232A) 및 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (6.32 g, 19.8 mmol, 실시예 3A)를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 수성 탄산수소나트륨 용액 (240 ml, 1.0 M, 240 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 1 M 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, KP-Sil, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 구배: 0-100%)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 7.72 g (84% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 26): Rt = 1.59분;
MS (ESIpos): m/z = 545/547 [M+H]+
실시예 234A
(+/-)-5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00164
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메틸페닐)펜타노에이트 (라세미체, 7.72 g, 84% 순도, 11.9 mmol, 실시예 233A)을 디클로로메탄 (25 ml) 중에 용해시켰다. 후속적으로, TFA (22 ml, 280 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, 리크로프렙 RP-18 (40-63 μm), 용리액: 물 +0.1부피%의 암모니아/아세토니트릴, 구배: 10-90% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 6.71 g (86% 순도, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 26): Rt = 0.76분;
MS (ESIneg): m/z = 487/489 [M-H]-
실시예 235A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2-메톡시페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00165
방법 A:
아르곤 하에 THF (17 ml) 중 (2-메톡시페닐)아세토니트릴 (2.00 g, 13.6 mmol)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (10 ml, 20 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (2.6 ml, 16 mmol)를 -78℃에서 여기에 천천히 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/아세톤)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물을 서서히 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 KP-Sil, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 6:4, 이솔레라 1)에 의해 예비정제하였다. 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 12). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 495 mg (98% 순도, 이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.13분;
MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
방법 B:
(2-메톡시페닐)아세토니트릴 (7.98 g, 54.2 mmol)을 DMF (200 ml) 중에 용해시키고, 수소화나트륨을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 후속적으로, 냉각시키면서 (수조), tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (11.3 g, 54.2 mmol)를 천천히 적가하고, 그 과정에서 반응 용액을 약 35℃로 가열하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 구배: 1-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 9.79 g (62% 순도, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.32-1.35분;
MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
실시예 236A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-메톡시페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00166
방법 A:
tert-부탄올 (11 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2-메톡시페닐)부타노에이트 (495 mg, 1.80 mmol, 실시예 235A, 방법 A)의 용액에 라니 니켈 (106 mg, 1.80 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 하에 밤새 실시하였다. 후속적으로, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 모액을 농축시켰다. 표제 화합물 269 mg (85% 순도, 이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분;
MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
방법 B:
tert-부탄올 (350 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2-메톡시페닐)부타노에이트 (9.79 g, 62% 순도, 22.4 mmol, 실시예 235A, 방법 B)의 용액에 라니 니켈 (2.09 g, 35.6 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 하에 6시간 동안 실시하였다. 후속적으로, 라니 니켈 (2.09 g, 35.6 mmol)을 혼합물에 다시 첨가하고, 수소화를 추가로 8시간 동안 실시하였다. 라니 니켈 (2.09 g, 35.6 mmol)을 첨가한 다음, 다시 한번 5시간 동안 수소화시켰다. 고체를 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0.1% 수성 포름산 중 리크로프렙 RP-18 40-63 μm; 구배: 5-95% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 2.69 g (99% 순도, 이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 0.74분;
MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (2.69 g, 99% 순도, 방법 B로부터임)을 키랄 상에서 정제용 HPLC [칼럼: 셀룰로스 SC 10μ 250 x 50mm; 유량: 120 ml/분; 용리액: 20% 이소프로판올/(80% 헥산 + 0.1% 디에틸아민), 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다.
실시예 237A
tert-부틸 5-아미노-4-(2-메톡시페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 236A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 1.16 g (45% 순도, ee 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다 (불순물은 분리로 수득함).
LC-MS (방법 25): Rt = 0.74분;
MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
실시예 238A
tert-부틸 5-아미노-4-(2-메톡시페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 236A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 1.19 g (33% 순도, ee 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다 (불순물은 분리로 수득함).
LC-MS (방법 25): Rt = 0.75분;
MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
실시예 239A
tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00167
디클로로메탄 (25 ml) 중 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (1.21 g, 3.78 mmol, 실시예 3A) 및 tert-부틸 5-아미노-4-(2-메톡시페닐)펜타노에이트 (1.16 g, 45% 순도, 1.87 mmol, 거울상이성질체 1, 실시예 237A)의 혼합물에 1 M 수성 탄산수소나트륨 용액 (25 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 상을 제거하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (물 중 리크로프렙 RP-18 40-63 μm; 구배: 50-100% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 1.27 g (73% 순도, 이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.54분;
MS (ESIpos): m/z = 561/563 [M+H]+
실시예 240A
tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (25 ml) 중 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (1.24 g, 3.90 mmol, 실시예 3A) 및 tert-부틸 5-아미노-4-(2-메톡시페닐)펜타노에이트 (1.19 g, 33% 순도, 1.41 mmol, 거울상이성질체 2, 실시예 238A)의 혼합물에 1 M 수성 탄산수소나트륨 용액 (25 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 상을 제거하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (물 중 리크로프렙 RP-18 40-63 μm; 구배: 50-100% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 693 mg (97% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.54분;
MS (ESIpos): m/z = 561/563 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.390 (0.43), 1.428 (16.00), 2.160 (0.41), 2.190 (0.50), 2.280 (1.48), 3.751 (5.16), 6.858 (0.50), 6.878 (0.54), 6.994 (0.51), 7.218 (0.55), 7.237 (0.47), 7.243 (0.46), 7.720 (0.49), 7.725 (0.70), 7.761 (1.42), 7.783 (0.51).
실시예 241A
5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00168
디클로로메탄 (15 ml) 중 tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜타노에이트 (1.27 g, 73% 순도, 1.65 mmol, 거울상이성질체 1, 실시예 239A)의 용액에 TFA (3.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (물 중 리크로프렙 RP-18 40-63 μm; 구배: 20-90% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 800 mg (85% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.19분;
MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]+
실시예 242A
5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (7 ml) 중 tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜타노에이트 (690 mg, 97% 순도, 1.19 mmol, 거울상이성질체 2, 실시예 240A)의 용액에 TFA (1.9 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (물 중 리크로프렙 RP-18 40-63 μm; 구배: 20-80% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 482 mg (87% 순도, 이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.19분;
MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.262 (0.78), 2.044 (0.43), 2.049 (0.43), 2.132 (0.59), 2.144 (0.71), 2.152 (0.41), 2.165 (0.59), 2.279 (4.28), 2.291 (1.50), 2.301 (1.46), 2.306 (1.22), 2.311 (1.15), 2.320 (1.60), 2.340 (0.70), 2.472 (0.42), 3.480 (0.50), 3.492 (0.62), 3.504 (0.52), 3.713 (0.42), 3.760 (16.00), 3.861 (0.44), 3.875 (0.40), 3.943 (0.42), 3.957 (0.72), 3.972 (0.45), 3.991 (0.41), 5.945 (0.48), 5.959 (0.94), 5.972 (0.47), 6.867 (1.49), 6.887 (1.60), 6.977 (0.69), 6.980 (0.68), 6.996 (1.56), 6.998 (1.55), 7.015 (0.94), 7.017 (0.87), 7.218 (1.09), 7.221 (1.57), 7.233 (1.33), 7.237 (1.62), 7.240 (1.40), 7.254 (1.31), 7.693 (0.80), 7.698 (0.88), 7.715 (1.75), 7.720 (2.24), 7.750 (3.37), 7.761 (1.28), 7.772 (1.63).
실시예 243A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2,6-디클로로페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00169
(2,6-디클로로페닐)아세토니트릴 (10.0 g, 54.0 mmol)을 DMF (200 ml, 2.6 mol) 중에 용해시키고, NaH (2.59 g, 60% 순도, 64.8 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 후속적으로, tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (9.0 ml, 54 mmol)를 천천히 적가하고, 그 과정에서 완만한 발포 및 약 35℃로의 가열이 관찰되었다. 반응 용기를 추가의 첨가 동안 수조에 첨가한 다음, 수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, KP-Sil, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 구배: 1-30%)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 13.2 g (75% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.170 (0.43), 1.369 (16.00), 1.957 (0.77), 2.323 (0.44), 2.343 (0.91), 2.354 (0.40), 4.770 (0.57), 7.128 (0.41), 7.147 (0.55), 7.150 (0.58), 7.169 (0.69).
실시예 244A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2,6-디클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00170
tert-부탄올 (3.9 ml, 67 mmol) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2,6-디클로로페닐)부타노에이트 (라세미체, 2.00 g, 75% 순도, 4.78 mmol, 실시예 243A)의 초기 충전에 라니 니켈을 첨가하였다. 반응 혼합물을 표준 압력 하에 수소로 6시간 동안 수소화시켰다. 후속적으로, 촉매를 다시 첨가하고, 수소화를 추가로 8시간 동안 실시하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (포름산/아세토니트릴의 이솔레라, 리크로프렙 RP-18, 용리액: 물 +0.1부피%, 구배: 5-95% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 660 mg (99% 순도, 이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 0.76분;
MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.403 (16.00), 7.115 (0.42), 7.135 (1.08), 7.155 (0.65), 7.287 (0.47), 7.290 (0.46), 7.321 (0.70), 7.324 (0.62), 7.341 (0.67), 7.344 (0.61).
실시예 245A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00171
6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (4.31 g, 13.5 mmol, 실시예 3A) 및 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2,6-디클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 4.74 g, 14.9 mmol, 실시예 244A)를 디클로로메탄 (25 ml, 390 mmol) 중에 용해시키고, 수성 탄산수소나트륨 용액 (25 ml, 1.0 M, 25 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 1 M 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, 리크로프렙 RP-18, 용리액: 물/아세토니트릴, 구배: 40-100% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (오염됨) 2.33 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.60분;
MS (ESIneg): m/z = 597/599 [M-H]-
실시예 246A
(+/-)-5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00172
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 2.33 g, 실시예 245A)를 디클로로메탄 (29 ml, 460 mmol) 중에 용해시켰다. 실온에서, TFA (6.0 ml, 77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 디클로로메탄 중에 다시 반복해서 녹이고, 다시 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, 리크로프렙 RP-18, 용리액: 물 +0.1부피%의 암모니아/아세토니트릴, 구배: 5-40% 아세토니트릴에 이어서 생성물을 하부까지 완전시 플러싱하기 위해 메탄올로 플러싱함)를 사용하여 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 950 mg (이론치의 72% 순도, 2 단계에 걸쳐26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 26): Rt = 0.74분;
MS (ESIpos): m/z = 543/545 [M+H]+
실시예 247A
(+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)부타노에이트 (라세미체)
Figure pct00173
방법 A:
아르곤 하에 THF (30 ml) 중 (2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴 (5.00 g, 32.7 mmol)의 용액에 THF 중 LDA의 2 M 용액 (20 ml, 39 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 0℃이 되게 하고, 15분 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, THF (10 ml) 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (6.2 ml, 39 mmol)의 용액을 -78℃에서 천천히 여기에 적가하면서 교반하였다. 혼합물의 교반을 밤새 계속하고, 그 과정에서 냉각 조 (드라이 아이스/아세톤)를 서서히 실온이 되게 하였다. 후속적으로, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 100 ml)를 약 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 (150 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.87 g (76% 순도, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.06분;
MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
방법 B:
아르곤 하에, LDA 용액을 THF (43 ml) 중 디이소프로필아민 (10 ml, 71 mmol)의 초기 충전에 -15℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6 M, 43 ml, 68 mmol)을 서서히 첨가함으로써 제조하였다. 첨가가 종료된 후, 용액을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이 LDA 용액을 THF (119 ml) 중 (2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴 (9.90 g, 96% 순도, 62.1 mmol)의, -78℃로 냉각시킨 용액에 천천히 적가하였다. 첨가의 완료 시, 반응 혼합물을 0℃이 되도록 하고, 15분 후에 -78℃로 다시 냉각시켰다. 이어서, THF 45 ml 중 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (13 ml, 97% 순도, 74 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 염화암모늄 용액 (400 ml, 물 중 10%)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 연속적으로 1 M 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 각각 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 유성 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 규조토를 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 흡착된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 이솔레라, 100 g 울트라 스냅 카트리지; 구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0에서 70:30까지)에 의해 다중 통과로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 함께 농축시켰다. 표제 화합물 12.9 g (100% 순도, 이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.08분;
MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.374 (16.00), 2.313 (0.89), 2.331 (1.31), 2.349 (0.45), 4.499 (0.52), 7.197 (0.60), 7.219 (1.24), 7.240 (0.68), 7.519 (0.45).
실시예 248A
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00174
방법 A:
tert-부탄올 (100 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)부타노에이트 (4.80 g, 17.1 mmol, 실시예 247A, 방법 A)의 용액에 라니 니켈 (1.00 g, 17.1 mmol)을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 하에 밤새 실시하였다. 후속적으로, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 모액을 농축시켰다. 표제 화합물 4.06 g (81% 순도, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분;
MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+
방법 B:
tert-부탄올 (340 ml) 및 메탄올의 혼합물 (15 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)부타노에이트 (12.9 g, 100% 순도, 46.0 mmol, 실시예 247A, 방법 B)의 초기 충전에 라니 니켈 (2.00 g, 34.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 표준 수소 압력 하에 밤새 교반하였다. 그 후, 추가의 라니 니켈 2 g을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 표준 수소 압력 하에 추가의 이틀 밤 동안 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 메탄올 (각 횟수에 50 ml)로 3회 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 400 ml 중에 용해시켰다. 용액을 1 M 염산 (각 횟수에 400 ml)로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 3개 삼각 플라스크에 나누었다. 3 부분 중 하나를 중탄산나트륨 (분말)을 사용하여 pH 8-9이 되도록 하고, 에틸 아세테이트 200 ml로 2회 추출하였다. 요구되는 다량의 중탄산나트륨으로 인해, 다음에 2종의 수성부를 수산화리튬을 사용하여 pH 8-10이 되도록 하고, 각각을 에틸 아세테이트 200 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 7.76 g (76% 순도, 이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분;
MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.35-7.24 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
실시예 249A
(+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00175
(+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 3.12 g, 76% 순도, 8.31 mmol, 실시예 248A, 방법 B)를 디클로로메탄 (65 ml)에 실온에서 초기에 충전하였다. DIPEA (3.6 ml, 21 mmol)를 첨가한 다음, 디클로로메탄 (15 ml) 중 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (2.21 g, 6.93 mmol, 실시예 3A)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물 및 디클로로메탄 (각각 200 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 (200 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 약간의 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 2 부분으로 정제하였다 (방법 30). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 3.77 g (98% 순도, 이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.30분;
MS (ESIneg): m/z = 565/567 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (t, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.84-7.46 (매우 넓은 m, 1H), 7.43-7.29 (m, 1H), 7.09 (t, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.57-3.41 (m, 1H), 2.35-1.99 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 250A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00176
후벽 마이크로웨이브 용기에서 NMP (4.4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (300 mg, 98% 순도, 518 μmol, 실시예 249A)의 초기 충전에 피페리딘 (260 μl, 2.6 mmol) 및 DIPEA (450 μl, 2.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 용기를 닫고 아르곤 하에 캐뉼라를 통해 충전하였다. 반응 용액을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 130℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 감압 하에 발포시켰다. 표제 화합물 252 mg (100% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.76분;
MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81 (t, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.13 (br. d, 4H), 2.22-2.00 (m, 6H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.36 (s, 9H)
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (169 mg)을 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 251A 및 252A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 90:10; 유량: 25 ml/분; UV 검출: 225 nm, 온도: 25℃]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각의 경우에 농축시켰다 (22℃, 40 mbar).
실시예 251A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 250A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 88 mg (99% 순도, ee > 95%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 90:10; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 225 nm, 온도: 25℃]: Rt = 28.9분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.73분;
MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.76), 1.259 (0.48), 1.364 (16.00), 1.607 (0.49), 1.671 (0.94), 2.096 (0.45), 2.113 (0.86), 2.135 (1.82), 3.134 (1.22), 3.707 (0.42), 7.057 (0.50), 7.079 (0.89), 7.102 (0.58), 7.647 (1.36), 7.658 (0.88), 7.663 (0.81), 8.811 (0.46).
실시예 252A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 250A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 66 mg (95% 순도, ee 98%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 90:10; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 225 nm, 온도: 25℃]: Rt = 34.9분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.73분;
MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.63), 1.259 (0.47), 1.364 (16.00), 1.606 (0.44), 1.670 (0.85), 2.095 (0.41), 2.112 (0.81), 2.135 (1.69), 3.133 (1.12), 7.057 (0.47), 7.079 (0.84), 7.101 (0.55), 7.647 (1.32), 7.658 (0.86), 7.663 (0.75), 8.811 (0.44).
실시예 253A
(+/-)-tert-부틸 (5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00177
마이크로웨이브 용기에 들은 NMP (4.4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (300 mg, 98% 순도, 518 μmol, 실시예 249A)의 초기 충전에 피롤리딘 (220 μl, 2.6 mmol) 및 DIPEA (450 μl, 2.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 용기를 닫고, 아르곤 하에 캐뉼라를 통해 충전하였다. 반응 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 약간의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 감압 하에 발포시켰다. 표제 화합물 193 mg (100% 순도, 이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.37분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.76 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.57 (br s, 4H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 6H), 1.95-1.82 (m, 5H), 1.36 (s, 9H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 119 mg을 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 254A 및 255A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 80:20; 유량: 42.5 ml/분; UV 검출: 225 nm, 온도: 25℃]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각의 경우에 농축시켰다 (22℃, 40 mbar).
실시예 254A
tert-부틸 (5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 253A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 57 mg (95% 순도, ee 96%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다. 키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 80:20; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃]: Rt = 23.1분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.14분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.87), 1.258 (0.56), 1.298 (0.40), 1.362 (16.00), 1.871 (1.37), 2.095 (0.48), 2.111 (0.81), 2.129 (0.63), 2.160 (0.80), 3.566 (0.86), 7.050 (0.50), 7.072 (0.90), 7.094 (0.57), 7.467 (0.69), 7.489 (1.13), 7.549 (0.60), 7.554 (0.55), 8.763 (0.47).
실시예 255A
tert-부틸 (5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 253A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 50 mg (95% 순도, ee 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 80:20; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃]: Rt = 28.2분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.14분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.15), 0.008 (0.74), 0.859 (0.62), 1.245 (0.48), 1.362 (16.00), 1.872 (1.21), 2.096 (0.42), 2.111 (0.72), 2.129 (0.57), 2.160 (0.70), 2.523 (0.69), 3.566 (0.77), 7.050 (0.45), 7.072 (0.79), 7.095 (0.51), 7.468 (0.69), 7.490 (1.11), 7.549 (0.62), 7.555 (0.57), 8.763 (0.41).
실시예 256A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00178
후벽 마이크로웨이브 용기에 들은 NMP (4.4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 300 mg, 98% 순도, 518 μmol, 실시예 249A)의 초기 충전에 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (421 mg, 97% 순도, 2.59 mmol) 및 DIPEA (450 μl, 2.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 용기를 닫고, 아르곤 하에 캐뉼라를 통해 충전하였다. 반응 용액을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 130℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 감압 하에 발포시켰다. 표제 화합물 234 mg (100% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.64분;
MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.83 (t, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.22-1.99 (m, 8H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.36 (s, 9H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 170 mg을 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 257A 및 258A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 82:18; 유량: 30 ml/분; UV 검출: 220 nm, 온도: RT]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 회전 증발기로 농축시켰다.
실시예 257A
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 256A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 82 mg (98% 순도, ee 98%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 80:20; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm, 온도: 30℃]: Rt = 2.13분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.65분;
MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.49), 0.008 (0.47), 1.105 (0.66), 1.120 (0.67), 1.364 (16.00), 1.887 (0.54), 2.071 (0.51), 2.097 (0.69), 2.114 (0.87), 2.135 (0.66), 2.154 (1.54), 3.166 (0.53), 3.448 (0.62), 3.478 (1.91), 7.059 (0.45), 7.081 (0.83), 7.104 (0.53), 7.698 (1.28), 7.707 (0.88), 7.712 (0.77), 8.825 (0.44).
실시예 258A
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 256A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 73 mg (98% 순도, ee 95%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 80:20; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm, 온도: 30℃]: Rt = 3.23분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.65분;
MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.50), 0.008 (0.51), 1.105 (0.61), 1.120 (0.60), 1.364 (16.00), 1.888 (0.54), 2.072 (0.50), 2.097 (0.68), 2.114 (0.86), 2.136 (0.64), 2.154 (1.50), 3.166 (0.52), 3.475 (1.28), 3.504 (0.56), 7.059 (0.46), 7.081 (0.80), 7.104 (0.52), 7.698 (1.25), 7.707 (0.84), 7.712 (0.75), 8.825 (0.43).
실시예 259A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00179
후벽 마이크로웨이브 용기에 들은 NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 400 mg, 98% 순도, 690 μmol, 실시예 249A)의 초기 충전에 3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (497 mg, 97% 순도, 3.45 mmol) 및 DIPEA (600 μl, 3.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 용기를 닫고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 약간의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 감압 하에 발포시켰다. 표제 화합물 343 mg (100% 순도, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.60분;
MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.82 (t, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 4.98-4.76 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 2H), 3.56-3.30 (m, 3H), 3.24-3.02 (m, 2H), 2.23-1.72 (m, 10H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
실시예 260A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-(3-에틸피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00180
후벽 마이크로웨이브 용기에 들은 NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 400 mg, 98% 순도, 690 μmol, 실시예 249A)의 초기 충전에 3-에틸피페리딘 (411 mg, 95% 순도, 3.45 mmol) 및 DIPEA (600 μl, 3.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 용기를 닫고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 약간의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 감압 하에 발포시켰다. 표제 화합물 365 mg (100% 순도, 이론치의 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81 (t, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 3H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.24-1.99 (m, 6H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.16-1.00 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 3H).
실시예 261A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00181
후벽 마이크로웨이브 용기에 들은 NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 300 mg, 528 μmol, 실시예 226A)의 초기 충전에 피페리딘 (260 μl, 2.6 mmol) 및 DIPEA (460 ml, 2.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 용기를 닫고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 정제용 HPLC로 분리하였다 (방법 14). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 약간의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 감압 하에 발포시켰다. 표제 화합물 265 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.72분;
MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81-8.67 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 2H), 7.55-7.36 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 4H), 2.16-2.07 (m, 5H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (268 mg)을 키랄 상에서 정제용 HPLC (중간체 262 및 263 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 80:20; 유량: 20 ml/분; UV 검출: 210 nm, 온도: 23℃]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 회전 증발기로 농축시켰다. 각각의 잔류물을 아세토니트릴 2 ml 및 물 15 ml와 혼합하고, 동결건조시켰다.
실시예 262A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 261A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 82 mg (99% 순도, ee 100%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm, 온도: 25℃]: Rt = 2.24분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.74분;
MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 0.008 (0.40), 1.371 (16.00), 1.607 (0.40), 1.670 (0.79), 2.079 (0.65), 2.096 (0.94), 2.115 (1.18), 3.132 (1.05), 7.646 (1.28), 7.655 (0.84), 7.660 (0.76).
실시예 263A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 261A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 90 mg (98% 순도, ee 97%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm, 온도: 25℃]: Rt = 2.60분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.74분;
MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 1.372 (16.00), 1.605 (0.43), 1.670 (0.83), 2.080 (0.67), 2.096 (0.97), 2.115 (1.24), 3.133 (1.10), 7.646 (1.31), 7.655 (0.88), 7.660 (0.81), 8.740 (0.40).
실시예 264A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00182
후벽 마이크로웨이브 용기에 들은 NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 300 mg, 528 μmol, 실시예 226A)의 초기 충전에 피롤리딘 (220 μl, 2.6 mmol) 및 DIPEA (460 μl, 2.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 용기를 닫고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 245 mg (100% 순도, 이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.13분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44-7.18 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 6H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 6H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1. 37 (s, 9H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (173 mg)을 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 265A 및 266A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 80:20; 유량: 42.5 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각의 경우에 농축시켰다 (25℃, 40 mbar).
실시예 265A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 264A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 83 mg (90% 순도, 용매-함유, ee 96%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/ 이소프로판올 80:20; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃]: Rt = 19.2분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.13분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.81), 0.008 (0.79), 1.236 (0.96), 1.259 (0.72), 1.298 (0.54), 1.370 (16.00), 1.871 (1.18), 2.078 (0.65), 2.095 (0.85), 2.115 (0.44), 2.142 (0.50), 2.523 (0.56), 3.565 (0.80), 7.466 (0.63), 7.488 (1.07), 7.545 (0.55), 7.551 (0.50).
실시예 266A
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 264A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 86 mg (90% 순도, 용매-함유, ee 96%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/ 이소프로판올 80:20; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm, 온도: 25℃]: Rt = 23.1분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.13분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.66), 0.008 (0.62), 0.839 (0.47), 1.235 (1.44), 1.259 (1.15), 1.298 (0.84), 1.352 (0.50), 1.370 (16.00), 1.871 (1.21), 2.078 (0.67), 2.095 (0.87), 2.115 (0.46), 2.141 (0.51), 2.523 (0.47), 3.567 (0.83), 7.466 (0.64), 7.488 (1.07), 7.545 (0.55), 7.551 (0.51).
실시예 267A
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00183
후벽 마이크로웨이브 용기에 들은 NMP (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 300 mg, 528 μmol, 실시예 226A)의 초기 충전에 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (416 mg, 2.64 mmol) 및 DIPEA (460 μl, 2.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 용기를 닫고, 130℃에서 밤새 및 140℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 정제용 HPLC로 분리하였다 (방법 14). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 약간의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 감압 하에 발포시켰다. 표제 화합물 253 mg (100% 순도, 이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.60분;
MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.75 (t, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.39-7.20 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.17 (br s, 2H), 2.20-1.97 (m, 8H), 1.92-1.75 (m, 3H), 1.39-1.29 (m, 9H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (202 mg)을 키랄 상에서 정제용 HPLC (중간체 268A 및 269A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 85:15; 유량: 42.5 ml/분; UV 검출: 220 nm, 온도: 20℃]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 화합물을 각각 농축시키고, 각각의 잔류물을 감압 하에 건조시켰다.
실시예 268A
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 267A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 71 mg (99% 순도, ee 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/ 에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm, 온도: 25℃]: Rt = 1.10분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.60분;
MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.94), 1.358 (0.70), 1.371 (16.00), 1.880 (0.44), 2.081 (0.90), 2.098 (1.18), 2.120 (0.74), 2.134 (1.11), 3.164 (0.56), 3.475 (0.68), 7.697 (1.31), 7.704 (0.89), 7.709 (0.81), 8.752 (0.43).
실시예 269A
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 267A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 71 mg (95% 순도, ee 93%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/ 에탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm, 온도: 25℃]: Rt = 1.10분.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.60분;
MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.68), 0.008 (1.48), 1.372 (16.00), 1.879 (0.41), 2.081 (0.84), 2.098 (1.10), 2.119 (0.69), 2.134 (1.02), 3.165 (0.52), 3.475 (0.62), 7.697 (1.27), 7.704 (0.89), 7.709 (0.79), 8.752 (0.41).
실시예 270A
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00184
후벽 마이크로웨이브 용기에 들은 NMP (4.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 400 mg, 704 μmol, 실시예 226A)의 초기 충전에 3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (492 mg, 3.52 mmol) 및 DIPEA (610 μl, 3.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 용기를 닫고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 14). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 293 mg (100% 순도, 이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.59분;
MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.75 (t, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.60-7.36 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 1H), 4.98-4.76 (m, 1H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.16-1.87 (m, 8H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1H 숨겨짐.
실시예 271A
(+/-)-tert-부틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
Figure pct00185
디클로로메탄 (40 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (6.57 g, 83% 순도, 19.2 mmol, 실시예 25A)의 혼합물에 실온에서 트리에틸아민 (3.0 ml, 21.5 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.70 g, 21.5 mmol) (기체의 발생)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 제1 교반한 다음, 5일 동안 정치되도록 두었다. 후속적으로, 혼합물을 디클로로메탄 (60 ml)과 혼합하고, 탄산수소나트륨 용액으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 회전 증발기에서 20℃에서 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 약간 상이한 순도를 포함하는 표제 화합물의 2종의 분획을 수득하였다: 분획 1: 4.33 g (100% 순도, 이론치의 59%, 분석을 참조) 및 분획 2:1.66 g (94% 순도, 이론치의 21%).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.333 (9.46), 1.353 (16.00), 1.398 (0.17), 1.692 (0.21), 1.708 (0.24), 1.716 (0.21), 1.731 (0.18), 1.933 (0.16), 1.947 (0.27), 1.957 (0.23), 1.976 (0.92), 1.999 (0.31), 2.012 (0.23), 3.038 (0.18), 3.055 (0.25), 3.072 (0.28), 3.087 (0.19), 3.183 (0.25), 3.200 (0.23), 3.335 (0.25), 3.352 (0.23), 3.363 (0.16), 6.843 (0.18), 6.857 (0.33), 6.871 (0.17), 7.220 (0.26), 7.227 (0.32), 7.238 (0.32), 7.248 (0.27), 7.311 (0.94), 7.320 (1.08), 7.395 (0.60), 7.415 (0.50).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (5.9 g)의 2종의 합한 분획을 에탄올 (100 ml) 중에 용해시키고, 여과하고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 272A 및 273A 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX, 20 μm, 380 mm x 50 mm; 유량: 300 ml/분; 주입: 1.2 ml; UV 검출: 210 nm, 온도: 40℃; 용리액: 90% 이산화탄소/10% 에탄올; 실행 시간 10분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다.
실시예 272A
(+)-tert-부틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
실시예 271A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 2.59 g (99% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +8.5°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.42분;
MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.332 (9.45), 1.352 (16.00), 1.691 (0.22), 1.706 (0.24), 1.715 (0.21), 1.730 (0.18), 1.946 (0.27), 1.955 (0.24), 1.975 (0.91), 2.011 (0.23), 3.037 (0.17), 3.054 (0.24), 3.071 (0.28), 3.086 (0.19), 3.182 (0.25), 3.198 (0.23), 3.334 (0.28), 3.351 (0.24), 6.843 (0.19), 6.857 (0.33), 6.871 (0.18), 7.219 (0.26), 7.227 (0.33), 7.238 (0.32), 7.247 (0.27), 7.311 (0.98), 7.320 (1.08), 7.395 (0.60), 7.415 (0.51).
실시예 273A
(-)-tert-부틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실시예 271A에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 2.47 g (100% 순도, ee > 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -8.2°, 589 nm, c = 0.65 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.42분;
MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.33), 0.008 (0.34), 1.332 (8.75), 1.352 (16.00), 1.691 (0.19), 1.706 (0.22), 1.715 (0.19), 1.730 (0.16), 1.946 (0.22), 1.955 (0.20), 1.975 (0.81), 2.012 (0.21), 3.053 (0.22), 3.071 (0.25), 3.086 (0.17), 3.162 (0.18), 3.175 (0.18), 3.181 (0.23), 3.198 (0.20), 3.333 (0.28), 3.351 (0.22), 6.858 (0.30), 7.219 (0.23), 7.227 (0.30), 7.238 (0.30), 7.248 (0.25), 7.311 (0.89), 7.320 (0.99), 7.396 (0.57), 7.415 (0.48).
실시예 274A
(-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00186
디옥산 (13 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (2.55 g, 6.64 mmol, 실시예 272A)의 혼합물에 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (3.3 ml, 13.28 mmol)을 실온에서 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (830 μl, 3.32 mmol)을 다시 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (830 μl, 3.32 mmol)을 다시 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.29 g (67% 순도, 이론치의 72%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -4.4°, 589 nm, c = 0.72 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분;
MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
실시예 275A
(+)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
디옥산 (12 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (2.42 g, 6.30 mmol, 실시예 273A)의 혼합물에 실온에서 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (3.2 ml, 12.61 mmol)을 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (790 μl, 3.16 mmol)을 다시 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (790 μl, 3.16 mmol)을 다시 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.15 g (68% 순도, 이론치의 73%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +5.9°, 589 nm, c = 0.66 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분;
MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
실시예 276A
(+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 37A (라세미체) 참조]
실온에서 디클로로메탄 (50 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 히드로클로라이드 (2.25 g, 67% 순도, 5.29 mmol, 실시예 274A)의 현탁액에 DIPEA (2.3 ml, 13.22 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (1.41 g, 4.41 mmol, 실시예 3A)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 (100 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.26 g (100% 순도, 이론치의 91%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +12.8°, 589 nm, c = 0.59 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.33분;
MS (ESIpos): m/z = 565/567/569 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.24), 1.175 (0.47), 1.193 (0.24), 1.371 (16.00), 1.816 (0.18), 1.820 (0.18), 1.989 (0.88), 2.028 (0.18), 2.033 (0.17), 2.045 (0.19), 2.051 (0.17), 2.065 (0.28), 2.077 (0.96), 2.093 (0.81), 2.110 (0.29), 2.114 (0.28), 2.213 (0.28), 3.569 (0.16), 3.589 (0.19), 3.713 (0.29), 4.021 (0.20), 4.039 (0.20), 7.279 (0.27), 7.297 (0.20), 7.360 (0.17), 7.378 (0.29), 7.396 (0.16), 7.448 (0.58), 7.451 (0.58), 7.468 (0.48), 7.471 (0.48), 7.491 (0.44), 7.509 (0.33), 7.894 (2.14), 7.899 (1.08), 8.847 (0.21), 8.861 (0.40), 8.874 (0.20).
실시예 277A
(-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
실온에서 디클로로메탄 (50 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-아미노-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 히드로클로라이드 (2.12 g, 68% 순도, 5.08 mmol, 실시예 275A)의 현탁액에 DIPEA (2.2 ml, 12.70 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (1.35 g, 4.23 mmol, 실시예 3A)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 (100 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 97:3 → 7:3, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.21 g (99% 순도, 이론치의 91%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -12.2°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.33분;
MS (ESIpos): m/z = 565/567/569 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.24), 0.008 (0.21), 1.157 (0.30), 1.175 (0.59), 1.193 (0.30), 1.371 (16.00), 1.815 (0.17), 1.989 (1.13), 2.027 (0.17), 2.045 (0.18), 2.050 (0.16), 2.064 (0.27), 2.076 (0.96), 2.092 (0.80), 2.109 (0.28), 2.210 (0.28), 3.588 (0.19), 3.712 (0.28), 4.021 (0.26), 4.039 (0.26), 7.279 (0.27), 7.298 (0.19), 7.359 (0.17), 7.377 (0.29), 7.396 (0.16), 7.448 (0.59), 7.451 (0.63), 7.468 (0.50), 7.470 (0.52), 7.491 (0.44), 7.509 (0.33), 7.894 (2.22), 8.846 (0.20), 8.860 (0.39), 8.874 (0.20).
실시예 278A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00187
NMP (2 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (283 mg, 0.5 mmol, 실시예 276A)의 용액에 피페리딘-D11 (148 μl, 1.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 284 mg (92% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +9.2°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.79분;
MS (ESIpos): m/z = 624/626 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.087 (1.47), 1.369 (16.00), 1.814 (0.16), 2.055 (0.21), 2.075 (1.01), 2.085 (0.55), 2.099 (0.27), 2.104 (0.27), 2.129 (1.02), 2.695 (0.24), 3.585 (0.18), 3.671 (0.28), 7.255 (0.18), 7.271 (0.36), 7.285 (0.23), 7.356 (0.22), 7.371 (0.39), 7.385 (0.20), 7.440 (0.61), 7.442 (0.58), 7.456 (0.53), 7.458 (0.48), 7.479 (0.49), 7.482 (0.50), 7.495 (0.41), 7.624 (0.34), 7.641 (1.25), 7.651 (0.85), 7.655 (0.79), 7.669 (0.21), 7.673 (0.23), 8.709 (0.23), 8.720 (0.41), 8.732 (0.19).
실시예 279A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
NMP (2 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (283 mg, 0.5 mmol, 실시예 277A)의 용액에 피페리딘-D11 (148 μl, 1.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 276 mg (100% 순도, 이론치의 88%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -9.3°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.78분;
MS (ESIpos): m/z = 624/626 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.087 (0.22), 1.369 (16.00), 1.807 (0.17), 2.041 (0.18), 2.045 (0.16), 2.053 (0.21), 2.056 (0.23), 2.073 (1.08), 2.083 (0.72), 2.095 (0.33), 2.098 (0.34), 2.126 (0.65), 2.695 (0.20), 3.585 (0.20), 3.670 (0.22), 7.262 (0.16), 7.274 (0.33), 7.286 (0.21), 7.361 (0.21), 7.373 (0.37), 7.385 (0.20), 7.444 (0.62), 7.446 (0.64), 7.458 (0.55), 7.459 (0.55), 7.487 (0.49), 7.499 (0.40), 7.628 (0.47), 7.643 (1.32), 7.656 (0.76), 7.660 (0.72), 7.671 (0.26), 7.674 (0.27), 8.734 (0.24), 8.744 (0.45), 8.753 (0.23).
실시예 280A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00188
NMP (1.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (234 mg, 391 μmol, 실시예 39A)의 용액에 피페리딘-D11 (116 μl, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 228 mg (86% 순도, 이론치의 97%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -14.0°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.80분;
MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.346 (16.00), 1.889 (0.17), 1.903 (0.18), 1.913 (0.17), 1.991 (0.23), 2.001 (0.18), 2.006 (0.26), 2.015 (0.21), 2.022 (0.23), 2.034 (0.30), 2.049 (0.29), 2.116 (0.17), 2.128 (0.26), 2.140 (0.30), 2.163 (0.54), 2.696 (0.21), 3.303 (0.21), 3.315 (0.26), 7.470 (0.21), 7.483 (0.41), 7.495 (0.24), 7.640 (0.39), 7.655 (1.29), 7.665 (0.77), 7.669 (0.70), 7.680 (0.22), 7.684 (0.24), 7.697 (0.18), 7.709 (0.43), 7.726 (0.60), 7.739 (0.99), 7.752 (0.27), 8.790 (0.23), 8.800 (0.46), 8.809 (0.23).
실시예 281A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
NMP (1.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (234 mg, 391 μmol, 실시예 40A)의 용액에 피페리딘-D11 (116 μl, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 221 mg (100% 순도, 이론치의 86%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +13.9°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.80분;
MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.346 (16.00), 1.890 (0.18), 1.898 (0.18), 1.905 (0.19), 1.913 (0.18), 1.991 (0.24), 2.001 (0.19), 2.006 (0.28), 2.016 (0.22), 2.023 (0.25), 2.034 (0.32), 2.049 (0.31), 2.116 (0.19), 2.129 (0.28), 2.140 (0.33), 2.163 (0.58), 3.303 (0.19), 3.314 (0.26), 3.322 (0.25), 7.470 (0.23), 7.482 (0.45), 7.495 (0.27), 7.641 (0.40), 7.655 (1.33), 7.665 (0.80), 7.669 (0.72), 7.680 (0.23), 7.683 (0.24), 7.696 (0.20), 7.709 (0.47), 7.726 (0.64), 7.739 (1.05), 7.752 (0.29), 8.790 (0.25), 8.800 (0.49), 8.810 (0.24).
실시예 282A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00189
NMP (1.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (241 mg, 391 μmol, 실시예 42A)의 용액에 피페리딘-D11 (116 μl, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 211 mg (100% 순도, 이론치의 80%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +12.4°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, DMSO
LC-MS (방법 1): Rt = 2.82분;
MS (ESIpos): m/z = 674/676 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.374 (0.22), 1.809 (0.20), 1.824 (0.21), 2.038 (0.29), 2.052 (0.31), 2.055 (0.30), 2.065 (1.21), 2.085 (0.35), 2.089 (0.32), 2.097 (0.18), 2.138 (0.38), 3.383 (0.27), 3.615 (0.18), 3.626 (0.22), 3.636 (0.22), 3.648 (0.20), 3.659 (0.16), 7.352 (0.25), 7.364 (0.40), 7.394 (0.18), 7.407 (0.67), 7.413 (0.58), 7.419 (0.65), 7.554 (0.41), 7.564 (0.31), 7.569 (0.31), 7.637 (0.43), 7.652 (1.21), 7.665 (0.69), 7.668 (0.64), 7.679 (0.23), 7.683 (0.23), 8.758 (0.21), 8.767 (0.40), 8.777 (0.21).
실시예 283A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
NMP (1.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (241 mg, 391 μmol, 실시예 43A)의 용액에 피페리딘-D11 (116 μl, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 196 mg (94% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -11.9°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, DMSO
LC-MS (방법 1): Rt = 2.83분;
MS (ESIpos): m/z = 674/676 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.817 (1.14), 2.064 (3.81), 2.137 (2.64), 2.694 (0.27), 3.635 (1.64), 7.362 (1.83), 7.410 (3.01), 7.562 (1.69), 7.657 (2.27), 8.767 (1.34).
실시예 284A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00190
NMP (2 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (283 mg, 0.5 mmol, 실시예 276A)의 용액에 피롤리딘-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (150 μl, 1.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 254 mg (93% 순도, 이론치의 77%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +9.0°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.13분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.085 (1.40), 1.334 (0.21), 1.367 (16.00), 1.798 (0.21), 1.815 (0.28), 2.028 (0.20), 2.038 (0.23), 2.044 (0.23), 2.052 (0.34), 2.073 (1.32), 2.083 (0.78), 2.097 (0.37), 2.103 (0.32), 2.156 (0.92), 2.694 (0.20), 3.578 (0.30), 3.655 (0.31), 7.250 (0.26), 7.266 (0.49), 7.281 (0.32), 7.352 (0.34), 7.367 (0.56), 7.381 (0.34), 7.434 (0.82), 7.449 (0.69), 7.468 (0.97), 7.474 (0.78), 7.486 (1.43), 7.545 (0.71), 7.549 (0.68), 7.562 (0.47), 7.567 (0.44), 8.658 (0.31), 8.669 (0.50), 8.680 (0.26).
실시예 285A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
NMP (2 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (283 mg, 0.5 mmol, 실시예 277A)의 용액에 피롤리딘-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (150 μl, 1.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 274 mg (100% 순도, 이론치의 90%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -9.2°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.085 (0.23), 1.367 (16.00), 1.809 (0.17), 2.039 (0.17), 2.051 (0.20), 2.055 (0.24), 2.072 (0.92), 2.081 (0.59), 2.093 (0.27), 2.098 (0.25), 2.152 (0.30), 2.162 (0.29), 2.175 (0.22), 2.694 (0.25), 3.580 (0.19), 7.268 (0.25), 7.280 (0.18), 7.357 (0.18), 7.369 (0.29), 7.381 (0.17), 7.437 (0.60), 7.439 (0.60), 7.451 (0.53), 7.452 (0.51), 7.471 (0.89), 7.482 (0.51), 7.486 (1.32), 7.493 (0.39), 7.550 (0.57), 7.553 (0.53), 7.564 (0.40), 7.568 (0.38), 8.686 (0.18), 8.695 (0.32), 8.703 (0.18).
실시예 286A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00191
NMP (1.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (234 mg, 391 μmol, 실시예 39A)의 용액에 피롤리딘-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 μl, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 218 mg (100% 순도, 이론치의 87%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -13.1°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.16분;
MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.324 (0.18), 1.345 (16.00), 1.890 (0.20), 1.898 (0.21), 1.904 (0.21), 1.913 (0.21), 1.987 (0.25), 1.997 (0.20), 2.002 (0.28), 2.012 (0.21), 2.027 (0.24), 2.038 (0.33), 2.053 (0.33), 2.065 (0.17), 2.103 (0.18), 2.113 (0.24), 2.125 (0.32), 2.136 (0.33), 2.148 (0.28), 2.163 (0.25), 2.177 (0.27), 2.190 (0.23), 2.696 (0.25), 3.302 (0.24), 3.313 (0.29), 7.465 (0.22), 7.478 (0.42), 7.484 (0.92), 7.499 (1.13), 7.559 (0.59), 7.562 (0.58), 7.574 (0.41), 7.577 (0.41), 7.694 (0.20), 7.706 (0.48), 7.719 (0.84), 7.736 (0.81), 7.750 (0.34), 8.746 (0.35).
실시예 287A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
NMP (1.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (234 mg, 391 μmol, 실시예 40A)의 용액에 피롤리딘-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 μl, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 239 mg (100% 순도, 이론치의 95%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +14.1°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.16분;
MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.345 (16.00), 1.890 (0.16), 1.897 (0.17), 1.904 (0.17), 1.913 (0.17), 1.987 (0.22), 1.997 (0.17), 2.002 (0.24), 2.012 (0.18), 2.027 (0.21), 2.038 (0.30), 2.053 (0.30), 2.112 (0.19), 2.125 (0.27), 2.136 (0.27), 2.144 (0.22), 2.148 (0.22), 2.159 (0.20), 2.176 (0.21), 2.186 (0.18), 2.696 (0.17), 3.302 (0.19), 3.313 (0.23), 7.465 (0.18), 7.477 (0.35), 7.484 (0.89), 7.499 (1.12), 7.559 (0.56), 7.562 (0.52), 7.573 (0.39), 7.577 (0.37), 7.694 (0.17), 7.706 (0.41), 7.719 (0.73), 7.736 (0.68), 7.750 (0.28), 8.736 (0.17), 8.745 (0.30).
실시예 288A
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00192
NMP (1.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (241 mg, 391 μmol, 실시예 42A)의 용액에 피롤리딘-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 μl, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 241 mg (98% 순도, 이론치의 91%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +13.9°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.22분;
MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.358 (16.00), 1.372 (0.17), 1.806 (0.22), 1.823 (0.20), 2.039 (0.27), 2.049 (0.34), 2.062 (1.24), 2.080 (0.32), 2.084 (0.26), 2.16 (0.14), 3.369 (0.20), 3.381 (0.20), 3.61 (0.14), 3.65 (0.15), 7.345 (0.26), 7.357 (0.41), 7.402 (0.47), 7.407 (0.47), 7.414 (0.50), 7.478 (0.71), 7.493 (0.98), 7.550 (0.42), 7.557 (0.64), 7.561 (0.73), 7.565 (0.37), 7.572 (0.36), 7.575 (0.33), 8.715 (0.25).
실시예 289A
(-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
NMP (1.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (241 mg, 391 μmol, 실시예 43A)의 용액에 피롤리딘-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 μl, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 ml)을 혼합물에 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 물 (각 횟수에 4 ml)로 2회 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 225 mg (100% 순도, 이론치의 88%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -13.7°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.24분;
MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.359 (16.00), 1.807 (0.21), 1.824 (0.20), 2.040 (0.26), 2.050 (0.33), 2.064 (1.21), 2.081 (0.31), 2.086 (0.25), 2.16 (0.14), 3.383 (0.24), 3.61 (0.13), 3.65 (0.13), 7.345 (0.25), 7.355 (0.33), 7.358 (0.41), 7.402 (0.47), 7.408 (0.47), 7.414 (0.49), 7.480 (0.71), 7.495 (0.99), 7.550 (0.40), 7.553 (0.33), 7.558 (0.60), 7.562 (0.71), 7.565 (0.38), 7.573 (0.35), 7.576 (0.33), 8.718 (0.24).
실시예 290A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00193
NMP (1.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (241 mg, 400 μmol, 실시예 48A)의 용액에 피롤리딘-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (100 μl, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (각 횟수에 80 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 32). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 2종의 분획을 수득하였다: (+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 34 mg (100% 순도)을 분획 1로서 수득하였다 (실시예 281, 방법 B 참조). 표제 화합물 42 mg을 분획 2로서 수득하였다 (93% 순도, 이론치의 15%, 분석을 참조).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.14분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.25), 1.359 (16.00), 2.053 (0.22), 2.061 (0.26), 2.074 (0.26), 2.084 (0.19), 2.139 (0.80), 2.151 (1.21), 2.162 (0.89), 3.689 (0.28), 7.302 (0.28), 7.413 (0.24), 7.475 (1.03), 7.490 (1.40), 7.558 (0.72), 7.562 (0.66), 7.573 (0.51), 7.576 (0.48), 8.786 (0.36).
실시예 291A
tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
NMP (1.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (241 mg, 400 μmol, 실시예 49A)의 용액에 피롤리딘-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (100 μl, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (각 횟수에 80 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 32). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 2종의 분획을 수득하였다: 실시예 282에 기재된 (-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 55 mg (100% 순도)을 분획 1로서 수득하였다. 표제 화합물 24 mg을 분획 2로서 수득하였다 (100% 순도, 이론치의 9%, 분석을 참조).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.09분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.36), 1.359 (16.00), 1.962 (0.21), 2.054 (0.30), 2.063 (0.36), 2.075 (0.36), 2.086 (0.28), 2.097 (0.23), 2.141 (1.07), 2.152 (1.57), 3.692 (0.39), 3.751 (0.22), 7.301 (0.37), 7.412 (0.33), 7.476 (0.97), 7.491 (1.32), 7.558 (0.76), 7.573 (0.56), 8.786 (0.47).
실시예 292A
tert-부틸 (4R)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 79A (라세미체) 참조]
NMP (34 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (2.30 g, 4.06 mmol, 실시예 276A)의 용액에 피롤리딘 (1.0 ml, 12.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)를 잔류물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 (150 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 6:4, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.19 g (100% 순도, 이론치의 90%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +6.3°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분;
MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.27), 1.367 (16.00), 1.794 (0.16), 1.814 (0.23), 1.870 (1.42), 1.988 (0.49), 2.034 (0.17), 2.044 (0.23), 2.051 (0.21), 2.072 (1.29), 2.083 (0.65), 2.100 (0.28), 2.107 (0.25), 2.158 (0.97), 3.567 (1.19), 3.657 (0.32), 7.248 (0.18), 7.266 (0.42), 7.285 (0.31), 7.349 (0.28), 7.368 (0.50), 7.386 (0.30), 7.432 (0.66), 7.434 (0.67), 7.452 (0.54), 7.454 (0.54), 7.467 (0.78), 7.473 (0.61), 7.490 (1.36), 7.544 (0.64), 7.550 (0.60), 7.567 (0.38), 7.572 (0.37), 8.657 (0.22), 8.671 (0.42), 8.685 (0.22).
화합물의 절대 배위를 VCD 분광법에 의해 결정하였다 (cf. Kuppens et al., "Determination of absolute configuration via vibrational circular dichroism", Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 269-275 (2004); Stephens, P. J., "Vibrational circular dichroism spectroscopy: A new tool for the stereochemical characterization of chiral molecules", Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery 2004, 699-725).
따라서 표제 화합물은 R 배위를 가졌다.
실시예 293A
(-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
NMP (34 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (2.25 g, 3.97 mmol, 실시예 277A)의 용액에 피롤리딘 (1.0 ml, 11.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)를 잔류물에 첨가하였으며, 이를 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 (150 ml)으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔 바이오타지 스냅-카트리지 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 93:7 → 6:4, 이솔레라 1)에 의해 정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.14 g (98% 순도, 이론치의 88%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -10.4°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분;
MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.18), 1.175 (0.36), 1.192 (0.18), 1.367 (16.00), 1.814 (0.20), 1.870 (1.24), 1.988 (0.67), 2.044 (0.20), 2.051 (0.18), 2.072 (1.15), 2.083 (0.57), 2.100 (0.24), 2.108 (0.22), 2.158 (0.85), 3.311 (8.02), 3.657 (0.27), 7.248 (0.16), 7.266 (0.37), 7.286 (0.27), 7.349 (0.25), 7.368 (0.45), 7.386 (0.27), 7.432 (0.64), 7.434 (0.64), 7.451 (0.53), 7.454 (0.52), 7.467 (0.78), 7.473 (0.55), 7.476 (0.54), 7.490 (1.36), 7.544 (0.64), 7.550 (0.59), 7.567 (0.37), 7.572 (0.36), 8.657 (0.20), 8.671 (0.38), 8.686 (0.19).
작업 실시예:
실시예 1
(+/-)-4-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부탄산 (라세미체)
Figure pct00194
디클로로메탄 (2.3 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부타노에이트 (150 mg, 242 μmol, 라세미체, 실시예 53A)의 용액에 TFA (370 μl, 4.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 125 mg (98% 순도, 이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.13분;
MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.57), 0.008 (2.96), 0.146 (0.41), 1.611 (4.57), 1.676 (8.94), 2.072 (0.69), 2.150 (16.00), 2.327 (0.68), 2.366 (0.48), 2.670 (0.79), 2.709 (0.98), 2.774 (1.22), 2.796 (3.04), 2.812 (3.09), 2.835 (1.38), 2.851 (1.09), 3.153 (11.54), 3.711 (1.62), 3.816 (1.22), 4.070 (2.46), 4.089 (3.00), 4.106 (2.39), 7.176 (1.51), 7.186 (1.95), 7.200 (2.59), 7.208 (2.12), 7.227 (2.29), 7.303 (2.07), 7.315 (8.43), 7.323 (9.04), 7.341 (2.19), 7.362 (0.73), 7.481 (0.59), 7.637 (3.03), 7.659 (13.06), 7.669 (8.47), 7.673 (7.54), 7.691 (1.75), 7.695 (1.86), 8.799 (2.25), 8.815 (4.44), 8.829 (2.18).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.21 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.48 (br. s, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 3.71 (br. s, 1H), 3.19-3.12 (m, 4H), 2.89-2.62 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 6H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (100 mg)을 이소프로판올 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 2 및 3 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 ID, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 20 ml/분; 주입: 0.06 ml; 용리액: 30% 이소프로판올/70% 헵탄; 실행 시간 15분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이에 이어서 비키랄 상 (아세토니트릴/물 구배)에서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다. 잔류물을 다시 동결시켰다.
실시예 2
(-)-4-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 1에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 예비정제된 표제 화합물 29 mg (ee 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다. 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 9). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 13 mg (98% 순도, 이론치의 재정제된 표제 화합물 13%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -16.9°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.13분;
MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.61), -0.008 (16.00), 0.008 (13.21), 0.146 (1.69), 0.959 (0.44), 1.040 (0.73), 1.235 (2.64), 1.374 (0.95), 1.607 (3.23), 1.673 (6.17), 2.150 (9.39), 2.327 (2.50), 2.366 (2.57), 2.518 (10.06), 2.523 (8.00), 2.670 (3.23), 2.674 (2.50), 2.710 (3.38), 2.777 (1.25), 3.140 (7.93), 3.510 (1.54), 3.689 (1.03), 3.819 (0.81), 4.076 (1.39), 7.193 (1.47), 7.216 (1.17), 7.317 (5.06), 7.624 (1.91), 7.646 (8.22), 7.657 (5.28), 7.661 (4.70), 7.684 (1.25), 8.900 (0.73).
실시예 3
(+)-4-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 1에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 예비정제된 표제 화합물 26 mg (ee 96%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다. 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 9). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 재정제된 표제 화합물 12 mg (98% 순도, 이론치의 12%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +15.6°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.13분;
MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.51), -0.008 (16.00), 0.008 (12.20), 0.146 (1.58), 1.234 (2.73), 1.372 (1.87), 1.610 (1.72), 1.669 (3.23), 2.149 (5.60), 2.327 (3.01), 2.366 (2.65), 2.523 (10.48), 2.669 (3.23), 2.709 (3.30), 2.799 (1.00), 3.139 (4.23), 3.509 (0.93), 3.707 (0.86), 4.084 (0.86), 7.198 (1.08), 7.321 (3.01), 7.625 (1.22), 7.647 (4.74), 7.658 (3.09), 7.663 (2.58), 7.680 (1.00), 8.842 (0.57).
실시예 4
(+/-)-4-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2-페닐에틸)아미노]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부탄산 (라세미체)
Figure pct00195
디클로로메탄 (2.2 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 4-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2-페닐에틸)아미노]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)부타노에이트 (150 mg, 229 μmol, 라세미체, 실시예 54A)의 용액에 TFA (350 μl, 4.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 9). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 55 mg (98% 순도, 이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.92분;
MS (ESIpos): m/z = 598/600 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.23 (br. s, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.02-7.06 (m, 11H), 4.07 (br. s, 부분적으로 가려짐, 1H), 3.93-3.63 (m, 부분적으로 숨겨짐, 4H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.11-1.83 (m, 3H).
실시예 5
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00196
디클로로메탄 (990 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (90 mg, 98% 순도, 139 μmol, 라세미체, 실시예 55A)의 용액에 TFA (210 μl, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 9). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (각각 20 ml)과 혼합하고, 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (각 횟수에 20 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 45 mg (98% 순도, 이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.22분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (2.02), 1.605 (3.36), 1.670 (6.76), 1.768 (0.41), 1.782 (0.67), 1.804 (1.37), 1.824 (1.54), 1.835 (1.07), 1.865 (0.45), 1.899 (0.47), 2.020 (1.25), 2.041 (2.87), 2.068 (2.26), 2.080 (2.13), 2.090 (2.63), 2.101 (1.69), 2.128 (16.00), 2.160 (1.18), 2.176 (0.61), 2.689 (0.94), 2.731 (0.90), 2.890 (1.03), 3.132 (8.80), 3.585 (1.45), 3.689 (3.38), 7.124 (1.14), 7.144 (2.04), 7.159 (1.20), 7.165 (1.14), 7.385 (2.26), 7.392 (2.36), 7.410 (2.44), 7.417 (2.40), 7.484 (2.83), 7.497 (2.85), 7.506 (2.61), 7.519 (2.32), 7.622 (1.58), 7.644 (8.32), 7.651 (5.86), 7.655 (5.07), 7.674 (1.01), 7.678 (1.08), 8.719 (1.55), 8.734 (2.96), 8.747 (1.48).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 부분적으로 숨겨짐), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.78-3.51 (m, 3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.20-1.96 (m, 6H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 6H).
실시예 6
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (2.5 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (230 mg, 98% 순도, 356 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 56A)의 용액에 TFA (550 μl, 7.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, TFA (270 μl, 3.6 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 8). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 165 mg (98% 순도, ee 99%, 이론치의 79%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -18.7°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.18분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.97), 0.008 (1.54), 1.604 (2.79), 1.670 (5.48), 1.786 (0.53), 1.808 (1.09), 1.829 (1.31), 1.850 (0.77), 2.012 (0.76), 2.023 (1.05), 2.041 (1.18), 2.055 (2.69), 2.082 (2.31), 2.095 (2.27), 2.102 (2.81), 2.128 (16.00), 2.149 (2.04), 2.172 (0.75), 3.132 (7.19), 3.590 (1.09), 3.692 (2.69), 7.119 (0.93), 7.126 (1.05), 7.140 (1.72), 7.147 (1.83), 7.160 (1.06), 7.168 (1.05), 7.390 (2.22), 7.397 (2.22), 7.415 (2.32), 7.422 (2.27), 7.457 (0.69), 7.485 (3.00), 7.499 (2.98), 7.508 (2.75), 7.521 (2.53), 7.622 (1.66), 7.644 (8.81), 7.652 (5.93), 7.657 (5.03), 7.674 (1.03), 7.679 (1.13), 8.711 (1.34), 8.726 (2.72), 8.740 (1.29), 12.066 (0.66).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 부분적으로 숨겨짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H).
실시예 7
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (2.2 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 98% 순도, 310 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 57A)의 용액에 TFA (480 μl, 6.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, TFA (240 μl, 3.1 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 8). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 150 mg (98% 순도, ee 99%, 이론치의 82%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +17.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.18분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.88), 0.008 (1.49), 1.605 (2.71), 1.670 (5.29), 1.786 (0.50), 1.809 (1.07), 1.830 (1.30), 1.850 (0.76), 2.011 (0.75), 2.024 (0.98), 2.042 (1.13), 2.056 (2.63), 2.083 (2.20), 2.097 (2.19), 2.103 (2.78), 2.128 (16.00), 2.150 (2.00), 2.173 (0.74), 3.134 (6.98), 3.591 (1.11), 3.692 (2.69), 7.119 (0.86), 7.127 (1.00), 7.141 (1.66), 7.147 (1.80), 7.161 (1.03), 7.168 (1.04), 7.390 (2.13), 7.398 (2.20), 7.416 (2.28), 7.423 (2.26), 7.486 (2.99), 7.499 (2.96), 7.508 (2.77), 7.521 (2.58), 7.624 (1.61), 7.646 (8.66), 7.654 (5.91), 7.658 (5.11), 7.676 (1.01), 7.681 (1.11), 8.712 (1.32), 8.727 (2.75), 8.741 (1.30).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 부분적으로 숨겨짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 6H).
실시예 8
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00197
디클로로메탄 (140 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (19 mg, 72% 순도, 20.4 μmol, 라세미체, 실시예 58A)의 용액에 TFA (32 μl, 410 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, TFA (32 μl, 410 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 10). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 8 mg (98% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분;
MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.242 (0.50), 1.789 (0.50), 1.811 (1.11), 1.832 (1.34), 1.854 (0.80), 2.012 (0.86), 2.025 (1.09), 2.044 (1.23), 2.058 (2.67), 2.085 (2.29), 2.105 (3.75), 2.119 (3.73), 2.134 (4.47), 2.167 (16.00), 3.302 (5.23), 3.315 (7.55), 3.598 (1.20), 3.702 (2.68), 4.410 (1.45), 6.962 (0.45), 7.090 (0.51), 7.121 (0.84), 7.128 (0.99), 7.148 (1.77), 7.163 (1.04), 7.169 (1.00), 7.218 (0.48), 7.398 (2.06), 7.405 (2.18), 7.423 (2.18), 7.430 (2.11), 7.486 (2.77), 7.499 (2.87), 7.508 (2.68), 7.521 (2.39), 7.661 (1.50), 7.684 (7.74), 7.691 (5.10), 7.696 (4.49), 7.714 (0.99), 7.718 (1.05), 8.736 (1.40), 8.750 (2.79), 8.764 (1.38).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 숨겨짐), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (td, 1H), 3.70 (br. s, 2H), 3.60 (br. s, 1H), 3.38-3.24 (m, 4H), 2.24-1.97 (m, 10H), 1.89-1.74 (m, 1H).
실시예 9
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00198
디클로로메탄 (600 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (55 mg, 98% 순도, 84.9 μmol, 라세미체, 실시예 59A)의 용액에 TFA (130 μl, 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 9). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (각각 20 ml)과 혼합하고, 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (각 횟수에 20 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 37 mg (98% 순도, 이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.89분;
MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.65), 0.854 (0.64), 1.175 (0.42), 1.235 (4.42), 1.769 (0.44), 1.783 (0.75), 1.805 (1.56), 1.826 (1.77), 1.837 (1.11), 1.847 (0.98), 1.866 (0.49), 1.988 (0.93), 2.005 (1.13), 2.019 (1.47), 2.045 (3.35), 2.072 (2.85), 2.084 (2.55), 2.093 (3.17), 2.105 (1.88), 2.123 (3.22), 2.151 (16.00), 2.690 (0.60), 2.890 (0.46), 3.175 (11.00), 3.184 (8.56), 3.510 (0.50), 3.586 (1.72), 3.696 (3.93), 3.755 (9.55), 3.766 (12.93), 3.777 (8.58), 7.119 (1.16), 7.125 (1.35), 7.140 (2.19), 7.146 (2.28), 7.160 (1.31), 7.167 (1.25), 7.390 (2.73), 7.397 (2.79), 7.415 (2.82), 7.423 (2.73), 7.485 (3.89), 7.499 (3.92), 7.507 (3.56), 7.521 (3.08), 7.659 (1.54), 7.682 (12.34), 7.688 (7.12), 7.706 (0.79), 7.711 (0.94), 8.743 (1.86), 8.757 (3.48), 8.771 (1.67).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.03 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 숨겨짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.82-3.64 (m, 6H), 3.59 (br. s, 1H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.21-1.95 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H).
실시예 10
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00199
디클로로메탄 (580 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (50 mg, 79.2 μmol, 라세미체, 실시예 60A)의 용액에 TFA (61 μl, 790 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 25 mg (98% 순도, 이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분;
MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (0.42), 1.787 (0.60), 1.809 (1.26), 1.829 (1.41), 1.841 (0.94), 1.870 (0.43), 1.989 (0.41), 2.010 (0.86), 2.027 (1.19), 2.046 (2.98), 2.073 (2.55), 2.085 (2.25), 2.093 (2.89), 2.106 (1.49), 2.124 (2.93), 2.141 (16.00), 2.163 (1.30), 2.180 (0.59), 2.304 (2.87), 3.275 (3.32), 3.309 (3.34), 3.590 (1.31), 3.795 (5.16), 5.817 (0.94), 5.843 (3.17), 5.863 (2.80), 5.889 (0.85), 7.117 (0.97), 7.124 (1.11), 7.139 (1.80), 7.145 (1.90), 7.159 (1.09), 7.166 (1.06), 7.390 (2.34), 7.398 (2.37), 7.416 (2.44), 7.423 (2.38), 7.484 (3.06), 7.497 (3.07), 7.506 (2.86), 7.519 (2.63), 7.617 (2.21), 7.639 (8.00), 7.653 (5.10), 7.658 (4.43), 7.675 (1.38), 7.680 (1.36), 8.731 (1.43), 8.745 (2.71), 8.759 (1.30).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1H), 8.75 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 부분적으로 숨겨짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 5.92-5.79 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.59 (br. s, 1H), 3.35-3.22 (숨겨짐, 2H), 2.30 (br. s, 2H), 2.22-1.96 (m, 6H), 1.90-1.73 (m, 1H).
실시예 11
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(티오모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00200
디클로로메탄 (620 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(티오모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (55 mg, 84.5 μmol, 라세미체, 실시예 61A)의 용액에 TFA (65 μl, 840 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 41 mg (98% 순도, 이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (0.98), 1.788 (0.49), 1.810 (1.08), 1.820 (0.71), 1.831 (1.32), 1.852 (0.79), 2.011 (0.78), 2.024 (1.04), 2.042 (1.18), 2.056 (2.70), 2.074 (0.77), 2.083 (2.28), 2.097 (2.36), 2.103 (2.82), 2.131 (16.00), 2.149 (2.40), 2.172 (0.86), 2.189 (0.44), 2.523 (0.52), 2.775 (6.19), 2.787 (7.27), 2.798 (6.78), 3.413 (6.57), 3.419 (6.69), 3.426 (7.12), 3.436 (6.16), 3.590 (1.20), 3.695 (2.52), 7.120 (0.86), 7.127 (1.01), 7.141 (1.67), 7.147 (1.76), 7.161 (1.04), 7.169 (1.00), 7.393 (2.19), 7.401 (2.24), 7.418 (2.29), 7.426 (2.20), 7.485 (3.17), 7.499 (3.20), 7.507 (2.93), 7.521 (2.65), 7.656 (1.27), 7.678 (9.12), 7.683 (6.85), 7.687 (5.30), 7.705 (0.85), 7.709 (0.91), 8.720 (1.43), 8.734 (2.85), 8.748 (1.36), 12.055 (0.73).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 부분적으로 숨겨짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 3.59 (br. s, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.21-1.97 (m, 6H), 1.89-1.75 (m, 1H).
실시예 12
(+/-)-5-[({6-브로모-2-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00201
디클로로메탄 (780 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (70 mg, 106 μmol, 라세미체, 실시예 62A)의 용액에 TFA (81 μl, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 47 mg (98% 순도, 이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.134 (16.00), 1.149 (15.70), 1.793 (0.43), 1.814 (0.86), 1.835 (1.00), 1.856 (0.57), 2.013 (0.68), 2.026 (0.87), 2.045 (1.01), 2.057 (2.01), 2.084 (1.82), 2.098 (1.82), 2.104 (2.14), 2.119 (1.55), 2.132 (2.14), 2.157 (11.42), 2.190 (0.41), 2.469 (1.68), 3.431 (2.87), 3.462 (2.59), 3.589 (0.93), 3.693 (1.77), 3.756 (1.66), 3.776 (2.04), 7.120 (0.71), 7.127 (0.80), 7.142 (1.27), 7.148 (1.30), 7.162 (0.75), 7.169 (0.70), 7.391 (1.65), 7.398 (1.65), 7.416 (1.69), 7.423 (1.58), 7.486 (2.10), 7.499 (2.07), 7.508 (1.83), 7.521 (1.63), 7.655 (0.55), 7.676 (9.58), 8.710 (1.15), 8.725 (2.08), 8.739 (0.98), 12.063 (4.18).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (s, 1H), 8.72 (t, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 부분적으로 숨겨짐), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.84-3.53 (m, 5H), 3.45 (br. d, 2H), 2.53-2.45 (숨겨짐, 2H), 2.21-1.97 (m, 6H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
실시예 13
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00202
디클로로메탄 (750 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (63 mg, 102 μmol, 라세미체, 실시예 63A)의 용액에 TFA (78 μl, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 36 mg (98% 순도, 이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분;
MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (br. s, 부분적으로 숨겨짐), 7.14 (td, 1H), 3.68 (br. s, 2H), 3.57 (br. s, 5H), 2.26-1.97 (m, 6H), 1.94-1.74 (m, 5H).
실시예 14
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사졸리딘-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00203
디클로로메탄 (410 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사졸리딘-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (35 mg, 56.4 μmol, 라세미체, 실시예 64A)의 용액에 TFA (43 μl, 560 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 24 mg (95% 순도, 이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분;
MS (ESIpos): m/z = 564/566 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.04), 0.008 (0.83), 1.134 (1.33), 1.150 (1.34), 1.788 (0.58), 1.810 (1.36), 1.820 (0.87), 1.831 (1.64), 1.853 (1.06), 1.873 (0.44), 1.989 (0.45), 2.010 (0.97), 2.023 (1.32), 2.041 (1.43), 2.057 (3.36), 2.073 (2.58), 2.085 (2.55), 2.098 (2.36), 2.106 (2.63), 2.120 (1.78), 2.134 (2.29), 2.138 (2.23), 2.156 (2.79), 2.179 (1.33), 2.209 (10.75), 2.242 (4.23), 2.260 (5.79), 2.278 (4.24), 2.296 (1.31), 2.523 (0.63), 3.432 (0.53), 3.463 (0.64), 3.658 (0.84), 3.693 (2.87), 3.706 (3.75), 3.777 (2.81), 3.825 (4.26), 3.844 (7.14), 3.862 (3.86), 7.121 (0.95), 7.128 (1.11), 7.142 (1.89), 7.149 (1.96), 7.163 (1.16), 7.170 (1.12), 7.394 (2.57), 7.401 (2.60), 7.419 (2.65), 7.426 (2.51), 7.489 (3.30), 7.502 (3.52), 7.511 (3.35), 7.525 (3.11), 7.677 (0.86), 7.712 (0.64), 7.733 (16.00), 7.759 (0.50), 8.775 (1.61), 8.790 (3.19), 8.804 (1.53).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.79 (t, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 숨겨짐), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (td, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.78 (br. s, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.32-1.95 (m, 8H), 1.90-1.74 (m, 1H).
실시예 15
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00204
디클로로메탄 (380 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (32 mg, 51.9 μmol, 라세미체, 실시예 65A)의 용액에 TFA (40 μl, 520 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 20 mg (90% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87분;
MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.773 (0.50), 1.787 (0.88), 1.808 (1.83), 1.819 (1.42), 1.829 (2.14), 1.840 (1.55), 1.851 (1.30), 1.870 (0.65), 2.026 (1.76), 2.048 (4.09), 2.075 (3.34), 2.087 (3.15), 2.097 (3.64), 2.108 (2.21), 2.128 (2.86), 2.145 (2.35), 2.169 (1.45), 2.188 (2.40), 2.247 (7.74), 2.324 (0.57), 3.586 (1.76), 3.677 (2.88), 4.527 (3.34), 5.964 (16.00), 6.305 (1.64), 6.311 (2.40), 6.316 (1.56), 7.141 (2.44), 7.256 (1.95), 7.262 (2.79), 7.267 (1.88), 7.384 (3.11), 7.391 (3.20), 7.409 (3.34), 7.416 (3.32), 7.439 (0.90), 7.446 (0.82), 7.474 (5.90), 7.479 (3.94), 7.496 (10.52), 7.501 (4.70), 7.515 (3.18), 7.525 (0.90), 7.553 (4.95), 7.558 (4.50), 7.575 (2.94), 7.580 (2.80), 7.880 (3.13), 8.688 (1.91), 8.702 (3.51), 8.716 (1.74), 8.886 (0.68).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.70 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.46 (넓음, 숨겨짐, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.53 (br. s, 4H), 3.78-3.53 (m, 3H), 2.29-1.97 (m, 6H), 1.88-1.72 (m, 1H).
실시예 16
5-[({6-브로모-2-[3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00205
디클로로메탄 (690 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (60 mg, 94.5 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 66A)의 용액에 TFA (73 μl, 940 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 50 mg (98% 순도, 이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.69분;
MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.27), 0.008 (1.10), 1.772 (0.54), 1.786 (0.97), 1.808 (2.80), 1.830 (3.88), 1.850 (3.12), 1.920 (1.78), 1.938 (1.54), 1.988 (0.75), 2.023 (1.72), 2.040 (1.99), 2.053 (4.47), 2.081 (3.66), 2.094 (3.39), 2.102 (4.12), 2.115 (3.02), 2.147 (16.00), 2.171 (1.97), 2.189 (1.08), 2.327 (0.57), 2.523 (1.83), 2.669 (0.59), 2.710 (0.40), 3.356 (2.29), 3.569 (2.21), 3.667 (3.45), 3.678 (3.50), 3.782 (2.75), 4.331 (3.12), 4.898 (3.56), 4.905 (5.60), 4.912 (3.39), 7.130 (2.10), 7.138 (2.24), 7.149 (2.13), 7.262 (0.51), 7.381 (2.88), 7.388 (3.99), 7.406 (2.94), 7.414 (3.80), 7.466 (5.93), 7.480 (3.91), 7.488 (11.07), 7.500 (3.34), 7.514 (3.02), 7.544 (5.14), 7.566 (2.99), 8.699 (3.26), 12.057 (4.53).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.70 (br. t, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.40 (br. dt, 1H), 7.34 (br. s, 부분적으로 숨겨짐, 1H), 7.19-7.09 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.33 (br. s, 1H), 3.88-3.47 (m, 7H), 2.19-1.78 (m, 9H).
실시예 17
5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00206
디클로로메탄 (850 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (75 mg, 116 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 67A)의 용액에 TFA (89 μl, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 12). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (각각 10 ml)과 혼합하고, 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (각 횟수에 10 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 57 mg (98% 순도, 이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.34분;
MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.66), -0.008 (1.50), 0.008 (1.14), 0.920 (8.53), 0.936 (8.61), 0.963 (0.41), 1.077 (0.96), 1.099 (1.00), 1.127 (0.40), 1.233 (1.61), 1.627 (0.77), 1.650 (0.89), 1.729 (1.77), 1.767 (1.86), 1.783 (2.28), 1.791 (2.42), 1.801 (2.33), 1.823 (2.39), 2.001 (0.74), 2.015 (1.13), 2.034 (2.73), 2.048 (0.97), 2.060 (2.13), 2.072 (1.97), 2.083 (2.19), 2.093 (1.23), 2.115 (2.53), 2.131 (16.00), 2.153 (1.13), 2.169 (0.45), 2.417 (0.53), 2.458 (0.99), 2.523 (0.79), 2.670 (0.67), 2.696 (0.88), 2.710 (1.15), 3.432 (1.94), 3.459 (2.87), 3.487 (1.47), 3.579 (1.20), 3.686 (2.45), 7.116 (0.84), 7.123 (0.97), 7.137 (1.62), 7.144 (1.72), 7.158 (0.99), 7.165 (0.98), 7.381 (2.07), 7.389 (2.10), 7.407 (2.19), 7.414 (2.11), 7.456 (0.62), 7.482 (2.69), 7.495 (2.67), 7.504 (2.47), 7.517 (2.35), 7.624 (0.93), 7.647 (9.27), 7.654 (5.14), 7.672 (0.63), 7.676 (0.73), 8.719 (1.20), 8.733 (2.27), 8.746 (1.13).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.26 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 부분적으로 숨겨짐, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.76-3.40 (m, 5H), 2.80-2.61 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.88-1.55 (m, 5H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
실시예 18
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00207
디클로로메탄 (790 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (70 mg, 108 μmol, 라세미체, 실시예 68A)의 용액에 TFA (83 μl, 1.1 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 12). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (각각 10 ml)과 혼합하고, 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (각 횟수에 10 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 35 mg (98% 순도, 이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.33분;
MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (10.37), 0.980 (10.93), 1.233 (0.56), 1.256 (0.68), 1.286 (1.96), 1.315 (2.22), 1.345 (0.95), 1.552 (0.89), 1.562 (1.05), 1.578 (0.95), 1.588 (0.80), 1.718 (2.85), 1.746 (2.59), 1.780 (0.68), 1.802 (1.29), 1.821 (1.41), 1.833 (0.90), 1.844 (0.79), 1.863 (0.41), 2.001 (0.79), 2.017 (1.16), 2.036 (3.01), 2.063 (2.22), 2.075 (2.05), 2.086 (2.34), 2.097 (1.62), 2.119 (16.00), 2.156 (0.97), 2.173 (0.46), 2.730 (1.03), 2.759 (2.00), 2.774 (2.10), 2.802 (1.10), 3.302 (2.59), 3.314 (2.67), 3.508 (3.25), 3.540 (3.16), 3.580 (1.37), 3.688 (2.97), 7.116 (0.92), 7.123 (1.05), 7.137 (1.77), 7.144 (1.90), 7.157 (1.08), 7.165 (1.08), 7.383 (2.21), 7.390 (2.26), 7.408 (2.34), 7.415 (2.30), 7.457 (0.72), 7.482 (2.87), 7.495 (2.84), 7.504 (2.61), 7.517 (2.39), 7.617 (1.88), 7.639 (8.36), 7.648 (5.27), 7.653 (4.59), 7.671 (1.10), 7.676 (1.17), 8.719 (1.41), 8.734 (2.79), 8.748 (1.35).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.16 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 부분적으로 숨겨짐, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.48 (m, 5H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.19-1.96 (m, 6H), 1.88-1.67 (m, 3H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.38-1.19 (m, 2H), 0.97 (d, 3H).
실시예 19
5-[({6-브로모-2-[3-메톡시피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00208
디클로로메탄 (720 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-메톡시피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (65 mg, 98.0 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 69A)의 용액에 TFA (76 μl, 980 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 12). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (각각 10 ml)과 혼합하고, 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (각 횟수에 10 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 35 mg (98% 순도, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.04분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.400 (0.45), 1.806 (0.89), 1.817 (0.65), 1.828 (0.90), 2.020 (0.80), 2.048 (1.24), 2.076 (0.89), 2.089 (0.77), 2.097 (1.04), 2.131 (6.49), 2.732 (0.44), 2.845 (0.41), 2.861 (0.42), 3.301 (16.00), 3.313 (7.33), 3.425 (0.66), 3.434 (0.65), 3.588 (1.07), 3.616 (0.82), 3.694 (1.18), 7.123 (0.42), 7.138 (0.70), 7.144 (0.75), 7.158 (0.43), 7.165 (0.42), 7.390 (0.84), 7.398 (0.87), 7.416 (0.89), 7.423 (0.87), 7.481 (1.16), 7.495 (1.15), 7.503 (1.03), 7.517 (0.93), 7.633 (0.58), 7.656 (3.28), 7.662 (2.19), 7.667 (1.89), 8.714 (0.52), 8.727 (1.00), 8.741 (0.50).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 부분적으로 숨겨짐, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.30 (s, 부분적으로 숨겨짐, 3H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 7H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H).
실시예 20
5-[({6-브로모-2-[2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00209
디클로로메탄 (390 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (35 mg, 52.6 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 70A)의 용액에 TFA (41 μl, 530 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 12). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (각각 10 ml)과 혼합하고, 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (각 횟수에 10 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 26 mg (98% 순도, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.67분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.788 (0.65), 1.810 (1.36), 1.831 (1.64), 1.852 (0.96), 1.871 (0.44), 1.991 (0.46), 2.011 (0.97), 2.024 (1.28), 2.042 (1.48), 2.055 (3.21), 2.082 (2.67), 2.095 (2.49), 2.102 (3.16), 2.116 (1.97), 2.131 (3.02), 2.157 (16.00), 2.189 (0.75), 2.643 (0.63), 2.670 (1.36), 2.691 (1.24), 2.710 (0.74), 2.717 (0.78), 2.891 (1.17), 2.921 (0.67), 3.385 (3.18), 3.415 (3.71), 3.428 (2.50), 3.490 (2.32), 3.502 (3.16), 3.517 (3.57), 3.529 (2.32), 3.551 (2.26), 3.605 (2.21), 3.619 (2.39), 3.644 (1.89), 3.659 (1.32), 3.688 (3.34), 3.710 (4.45), 3.739 (1.84), 3.909 (2.58), 3.936 (2.02), 4.762 (0.56), 7.120 (1.03), 7.126 (1.19), 7.141 (2.03), 7.147 (2.14), 7.161 (1.24), 7.168 (1.20), 7.394 (2.43), 7.401 (2.44), 7.419 (2.54), 7.426 (2.41), 7.486 (3.59), 7.499 (3.61), 7.508 (3.33), 7.521 (2.98), 7.661 (0.94), 7.683 (14.87), 7.706 (0.58), 7.710 (0.70), 8.743 (1.59), 8.756 (2.91), 8.770 (1.45).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 부분적으로 숨겨짐, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 3.92 (br. d, 1H), 3.78-3.36 (m, 9H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 1H), 2.21-1.95 (m, 6H), 1.90-1.71 (m, 1H).
실시예 21
5-[({6-브로모-2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00210
디클로로메탄 (700 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (63 mg, 95.0 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 71A)의 용액에 TFA (73 μl, 950 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 12). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 20 mg (98% 순도, 이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.80분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.089 (0.50), 1.117 (1.29), 1.140 (1.38), 1.622 (1.10), 1.648 (1.20), 1.676 (0.84), 1.746 (5.89), 1.773 (5.29), 1.812 (1.66), 1.833 (1.70), 1.857 (2.04), 1.871 (1.27), 1.885 (1.70), 1.904 (1.40), 1.917 (1.31), 1.924 (1.32), 1.959 (0.47), 2.151 (16.00), 2.566 (0.62), 2.723 (1.19), 2.747 (1.22), 2.776 (0.57), 3.336 (11.62), 3.450 (2.50), 3.481 (3.01), 7.083 (1.12), 7.090 (1.27), 7.105 (2.10), 7.111 (2.23), 7.125 (1.26), 7.132 (1.23), 7.298 (2.44), 7.305 (2.40), 7.323 (2.44), 7.330 (2.25), 7.458 (3.55), 7.471 (3.44), 7.479 (3.00), 7.493 (2.57), 7.621 (1.06), 7.643 (11.76), 7.672 (0.74), 8.997 (1.74).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (br. s, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 (br. s, 부분적으로 숨겨짐, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.11 (td, 1H), 4.63 (br. s, 1H), 3.74-3.18 (m, 부분적으로 숨겨짐, 8H), 2.82-2.62 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.99-1.55 (m, 8H), 1.21-1.04 (m, 1H).
실시예 22
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00211
디클로로메탄 (2.9 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 163 μmol, 라세미체, 실시예 72A)의 용액에 TFA (130 μl, 1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 반복해서 녹이고, 다시 농축시킨 다음, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 62 mg (100% 순도, 이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.18분;
MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), -0.008 (7.08), 0.008 (4.63), 0.146 (0.60), 1.235 (0.47), 1.370 (2.53), 1.605 (4.27), 1.670 (8.18), 1.793 (0.89), 1.811 (1.74), 1.834 (2.19), 1.857 (1.16), 2.045 (4.22), 2.081 (5.18), 2.089 (5.36), 2.103 (3.13), 2.130 (16.00), 2.159 (1.61), 2.327 (0.92), 2.366 (0.92), 2.518 (4.78), 2.523 (4.22), 2.669 (1.05), 2.710 (0.87), 3.119 (8.34), 3.132 (10.53), 3.591 (1.94), 3.674 (3.53), 5.754 (4.60), 7.257 (1.83), 7.275 (3.80), 7.291 (2.79), 7.295 (2.66), 7.356 (2.55), 7.373 (4.60), 7.391 (2.66), 7.441 (6.50), 7.444 (6.06), 7.461 (5.90), 7.464 (5.52), 7.479 (5.92), 7.482 (5.83), 7.498 (4.36), 7.622 (2.73), 7.643 (12.72), 7.651 (9.12), 7.656 (7.69), 7.673 (1.72), 7.678 (1.77), 8.707 (2.17), 8.722 (4.09), 8.736 (1.92), 12.039 (6.06).
실시예 23
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (70 mg, 114 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 73A)의 용액에 TFA (88 μl, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 48 mg (98% 순도, ee 99%, 이론치의 73%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -17.0°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.19분;
MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.060 (0.99), -0.008 (2.24), 0.008 (1.64), 0.084 (0.74), 1.607 (4.12), 1.672 (7.98), 1.782 (0.53), 1.793 (0.79), 1.812 (1.62), 1.835 (2.14), 1.858 (1.17), 2.014 (0.51), 2.035 (1.18), 2.046 (4.07), 2.073 (4.15), 2.082 (4.75), 2.089 (5.01), 2.103 (2.60), 2.132 (16.00), 2.159 (1.48), 2.327 (0.44), 2.366 (0.43), 2.523 (1.22), 2.670 (0.41), 3.143 (10.38), 3.595 (3.12), 3.620 (2.84), 3.676 (7.44), 3.690 (7.13), 7.257 (1.62), 7.275 (3.74), 7.292 (2.72), 7.295 (2.61), 7.356 (2.25), 7.374 (4.12), 7.392 (2.14), 7.441 (5.77), 7.444 (5.50), 7.461 (5.08), 7.464 (4.86), 7.480 (5.49), 7.482 (5.54), 7.499 (4.21), 7.630 (2.09), 7.652 (11.83), 7.658 (8.30), 7.663 (7.08), 7.680 (1.37), 7.685 (1.52), 8.712 (2.04), 8.726 (4.16), 8.740 (2.01).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.02 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.95-3.45 (m, 3H, 부분적으로 숨겨짐), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.20-2.01 (m, 6H), 1.95-1.73 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 6H).
실시예 24
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (70 mg, 114 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 74A)의 용액에 TFA (88 μl, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 43 mg (98% 순도, ee 96%, 이론치의 66%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +8.1°, 589 nm, c = 0.26 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.19분;
MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (3.94), 0.008 (4.07), 0.146 (0.50), 1.606 (3.77), 1.671 (7.49), 1.793 (0.66), 1.810 (1.47), 1.834 (2.05), 1.857 (1.10), 2.024 (0.78), 2.044 (3.30), 2.077 (4.23), 2.086 (4.55), 2.094 (2.58), 2.131 (16.00), 2.155 (1.53), 2.327 (0.52), 2.366 (0.40), 2.523 (1.73), 2.670 (0.61), 2.710 (0.46), 3.133 (9.79), 3.591 (1.72), 3.674 (3.17), 3.687 (2.47), 7.256 (1.53), 7.274 (3.55), 7.291 (2.47), 7.294 (2.51), 7.355 (2.17), 7.374 (3.95), 7.392 (2.04), 7.441 (5.56), 7.444 (5.59), 7.461 (4.94), 7.464 (4.94), 7.481 (5.29), 7.497 (3.95), 7.622 (2.32), 7.644 (12.05), 7.651 (8.27), 7.656 (7.28), 7.673 (1.50), 7.678 (1.62), 8.712 (1.84), 8.726 (3.79), 8.740 (1.84).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 6H).
실시예 25
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(티오모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00212
디클로로메탄 (810 μl) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(티오모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (70 mg, 111 μmol, 라세미체, 실시예 75A)의 용액에 TFA (85 μl, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 58 mg (98% 순도, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.68), 1.004 (2.17), 1.234 (1.54), 1.394 (0.86), 1.809 (1.65), 1.831 (2.44), 1.854 (1.44), 2.037 (3.90), 2.064 (5.65), 2.072 (5.19), 2.085 (3.39), 2.095 (2.40), 2.134 (16.00), 2.196 (0.47), 2.327 (0.57), 2.670 (0.65), 2.710 (0.50), 2.787 (11.08), 2.798 (10.38), 2.864 (0.71), 3.045 (0.42), 3.414 (11.05), 3.425 (11.71), 3.584 (2.28), 3.676 (3.53), 7.255 (1.81), 7.273 (4.16), 7.293 (2.93), 7.353 (2.45), 7.372 (4.50), 7.391 (2.36), 7.442 (6.27), 7.462 (5.42), 7.478 (5.58), 7.495 (4.58), 7.655 (2.31), 7.677 (13.29), 7.681 (10.73), 7.686 (8.04), 7.704 (1.13), 7.708 (1.41), 8.732 (2.04), 8.745 (3.71), 8.759 (1.92).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (br. s, 1H), 8.75 (t, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.22-1.98 (m, 6H), 1.92-1.74 (m, 1H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (50 mg)을 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 26 및 27 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 ID, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 70 ml/분; 주입: 0.40 ml; 용리액: 30% 메탄올/70% 이산화탄소; 실행 시간 7분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 26
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(티오모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 25에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 8 mg (98% 순도, ee 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +8.9°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.08분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.02), 0.068 (1.62), 0.146 (1.00), 0.940 (0.50), 0.955 (0.52), 1.139 (0.50), 1.157 (0.52), 1.811 (1.54), 1.835 (2.04), 1.857 (1.14), 2.042 (3.63), 2.076 (4.73), 2.083 (5.00), 2.133 (16.00), 2.327 (1.22), 2.366 (1.12), 2.402 (0.95), 2.669 (1.42), 2.710 (1.29), 2.788 (10.55), 3.425 (10.48), 3.587 (1.94), 3.677 (3.31), 7.256 (1.72), 7.275 (3.73), 7.294 (2.66), 7.355 (2.26), 7.374 (4.08), 7.391 (2.24), 7.443 (5.60), 7.463 (4.80), 7.481 (5.08), 7.499 (4.23), 7.655 (1.74), 7.677 (11.84), 7.686 (7.42), 7.709 (1.39), 8.720 (1.84), 8.735 (3.66), 8.749 (1.97), 12.054 (0.80).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.19-1.99 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H).
실시예 27
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(티오모르폴린-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 25에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 8 mg (98% 순도, ee 93%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -6.4°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.08분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.15), 0.008 (8.73), 0.069 (2.56), 0.146 (1.10), 1.812 (1.58), 1.834 (2.06), 1.859 (1.15), 2.043 (3.66), 2.083 (5.02), 2.133 (16.00), 2.328 (1.39), 2.366 (0.98), 2.523 (6.60), 2.670 (1.39), 2.709 (1.15), 2.786 (10.64), 3.425 (10.43), 3.588 (2.08), 3.677 (3.35), 7.256 (1.77), 7.274 (3.85), 7.292 (2.63), 7.354 (2.37), 7.374 (4.14), 7.391 (2.20), 7.441 (6.07), 7.461 (5.33), 7.481 (5.14), 7.498 (4.21), 7.655 (2.20), 7.677 (13.30), 7.686 (7.49), 7.709 (1.43), 8.734 (3.56), 12.050 (0.84).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.83-2.73 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.89-1.74 (m, 1H).
실시예 28
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00213
디클로로메탄 (320 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (28 mg, 43.0 μmol, 라세미체, 실시예 76A)의 용액에 TFA (33 μl, 430 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 6 mg (98% 순도, 이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (8.43), 0.008 (4.79), 0.146 (0.52), 1.234 (0.75), 1.810 (1.45), 1.831 (1.86), 1.854 (1.14), 2.034 (3.35), 2.062 (5.16), 2.093 (2.83), 2.118 (5.33), 2.170 (16.00), 2.327 (1.03), 2.366 (0.89), 2.523 (6.12), 2.669 (0.98), 2.710 (0.58), 3.586 (1.93), 3.681 (3.12), 7.255 (1.54), 7.272 (3.22), 7.290 (2.24), 7.355 (2.13), 7.373 (3.61), 7.391 (1.95), 7.440 (5.04), 7.459 (4.37), 7.481 (4.37), 7.499 (3.62), 7.658 (2.37), 7.680 (10.19), 7.688 (6.97), 7.693 (5.96), 7.710 (1.28), 7.715 (1.33), 8.771 (2.79).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.14 (br. s, 1H), 8.77 (t, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.24-1.97 (m, 11H), 1.89-1.75 (m, 1H).
실시예 29
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00214
디클로로메탄 (960 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (80 mg, 131 μmol, 라세미체, 실시예 77A)의 용액에 TFA (100 μl, 1.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 65 mg (98% 순도, 이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.15분;
MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.195 (1.62), 1.211 (1.64), 1.233 (0.51), 1.242 (0.74), 1.257 (0.81), 1.272 (0.44), 1.800 (0.79), 1.819 (1.67), 1.842 (2.17), 1.865 (1.23), 2.052 (3.96), 2.086 (5.33), 2.093 (5.55), 2.143 (16.00), 2.303 (4.60), 3.271 (3.84), 3.596 (2.12), 3.680 (3.38), 3.796 (7.68), 5.818 (1.47), 5.844 (4.74), 5.863 (4.13), 5.889 (1.26), 7.256 (1.75), 7.274 (3.79), 7.293 (2.71), 7.357 (2.33), 7.376 (4.04), 7.394 (2.21), 7.442 (5.66), 7.462 (5.13), 7.484 (5.68), 7.502 (4.18), 7.618 (2.71), 7.640 (9.36), 7.653 (6.42), 7.657 (5.51), 7.675 (1.77), 7.680 (1.64), 8.721 (2.17), 8.735 (3.91), 8.748 (1.96), 12.047 (4.68).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.93-5.79 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.27 (br. s, 2H, 부분적으로 숨겨짐), 2.30 (br. s, 2H), 2.19-1.99 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 1H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (60 mg)을 초음파 조에서 이소프로판올 (3 ml), 헵탄 (2 ml) 및 아세토니트릴 (1 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 여과하고, 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 30 및 31 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 15 ml/분; 검출: 220 nm; 온도: 35℃; 주입: 0.40 ml; 용리액: 80% 헵탄/20% 이소프로판올; 실행 시간 16분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 아세토니트릴/물에서 동결시켰다.
실시예 30
5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 29에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 예비정제된 표제 화합물을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다 (ee 99%). 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물에서 동결시켰다. 재정제된 표제 화합물 22 mg (98% 순도, 이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.15분;
MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.15), 0.145 (1.01), 1.234 (0.91), 1.836 (2.69), 1.859 (1.58), 2.044 (4.28), 2.072 (6.37), 2.143 (16.00), 2.302 (4.72), 2.366 (1.79), 2.669 (1.95), 2.709 (1.62), 3.589 (2.46), 3.677 (3.54), 3.796 (7.65), 5.844 (4.82), 5.863 (4.28), 7.253 (2.12), 7.273 (4.35), 7.291 (3.03), 7.356 (2.86), 7.374 (4.65), 7.392 (2.49), 7.441 (6.91), 7.461 (6.23), 7.481 (6.16), 7.498 (4.58), 7.617 (3.40), 7.639 (11.59), 7.652 (7.07), 7.657 (6.27), 7.674 (2.19), 8.750 (3.57).
실시예 31
5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 29에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 예비정제된 표제 화합물을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다 (ee 99%). 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물에서 동결시켰다. 재정제된 표제 화합물 11 mg (98% 순도, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.15분;
MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (2.35), 0.146 (2.13), 0.936 (2.03), 0.952 (2.03), 1.234 (6.29), 1.795 (2.13), 1.996 (4.48), 2.154 (16.00), 2.327 (8.96), 2.366 (4.59), 2.670 (6.72), 2.709 (5.01), 3.545 (3.09), 3.661 (4.16), 3.801 (10.77), 5.844 (6.61), 7.260 (4.05), 7.362 (4.27), 7.429 (6.08), 7.450 (6.93), 7.615 (3.84), 7.637 (14.83), 7.650 (10.03), 8.925 (1.71).
실시예 32
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사지난-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00215
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사지난-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (24 mg, 38.9 μmol, 라세미체, 실시예 78A)의 용액에 TFA (30 μl, 390 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 12 mg (98% 순도, 이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분;
MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.62), 1.172 (0.42), 1.189 (0.42), 1.696 (3.60), 1.708 (2.94), 1.784 (0.42), 1.795 (0.61), 1.813 (1.31), 1.836 (1.81), 1.868 (3.31), 1.883 (3.96), 1.897 (2.58), 2.046 (3.08), 2.081 (3.58), 2.089 (3.69), 2.141 (10.12), 3.575 (3.73), 3.647 (0.92), 3.667 (1.81), 3.681 (2.72), 3.695 (1.97), 3.723 (1.12), 4.041 (3.52), 4.054 (5.58), 4.066 (3.45), 7.255 (1.27), 7.274 (2.96), 7.293 (2.11), 7.354 (1.73), 7.373 (3.18), 7.391 (1.68), 7.445 (4.44), 7.465 (3.92), 7.478 (3.64), 7.497 (2.80), 7.533 (0.87), 7.727 (16.00), 8.789 (1.61), 8.804 (3.12), 8.818 (1.54), 12.028 (0.59).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.03 (br. s, 1H), 8.80 (t, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.53 (br. s, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.80-3.47 (m, 5H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H).
실시예 33
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00216
디클로로메탄 (4.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (380 mg, 632 μmol, 라세미체, 실시예 79A)의 용액에 TFA (490 μl, 6.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 256 mg (98% 순도, 이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.19), 0.008 (1.14), 1.241 (0.73), 1.256 (0.78), 1.271 (0.46), 1.785 (0.59), 1.796 (0.85), 1.814 (1.80), 1.838 (3.17), 1.871 (12.01), 2.026 (1.00), 2.047 (3.97), 2.080 (4.63), 2.090 (4.73), 2.111 (1.81), 2.119 (1.82), 2.138 (3.86), 2.161 (9.89), 3.322 (16.00), 3.659 (2.60), 7.251 (1.67), 7.268 (3.84), 7.286 (2.77), 7.352 (2.63), 7.370 (4.65), 7.389 (2.83), 7.435 (6.55), 7.437 (6.28), 7.455 (5.45), 7.457 (5.19), 7.474 (6.87), 7.494 (8.62), 7.547 (4.32), 7.551 (4.10), 7.569 (2.55), 7.573 (2.43), 8.662 (1.99), 8.677 (3.85), 8.690 (1.92), 12.041 (3.75).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.68 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.78-3.48 (m, 7H), 2.22-1.98 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 5H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (220 mg)을 메탄올 (15 ml)에 녹이고, 여과하고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 34 및 35 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 검출: 210 nm; 온도: 40℃; 주입: 0.15 ml; 용리액: 35% 메탄올/65% 이산화탄소; 실행 시간 5분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 34
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 33에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 예비정제된 표제 화합물을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다 (ee 99%). 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 재정제된 표제 화합물 35 mg (98% 순도)을 수득하였다.
[α]D 20 = -11.4°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.49분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.811 (2.39), 1.835 (4.10), 1.871 (16.00), 2.043 (5.13), 2.076 (6.19), 2.086 (6.23), 2.134 (4.98), 2.158 (13.15), 2.286 (0.46), 2.328 (1.03), 2.366 (0.61), 2.670 (1.10), 2.710 (0.68), 3.567 (13.61), 3.656 (3.65), 7.251 (2.39), 7.268 (5.05), 7.287 (3.69), 7.352 (3.53), 7.370 (6.08), 7.388 (3.80), 7.435 (8.06), 7.455 (6.95), 7.466 (9.27), 7.474 (6.88), 7.488 (14.78), 7.543 (7.22), 7.548 (6.31), 7.565 (4.14), 7.570 (3.76), 8.661 (2.89), 8.676 (5.21), 8.690 (2.58), 12.038 (0.57).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.77-3.48 (m, 7H), 2.24-1.97 (m, 6H), 1.95-1.75 (m, 5H).
방법 B:
디클로로메탄 (27 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (2.11 g, 3.51 mmol, 거울상이성질체 2, 실시예 293A)의 용액에 TFA (6.0 ml, 77.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 1.44 g (100% 순도, 이론치의 75%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -13.1°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.44분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.795 (0.23), 1.814 (0.53), 1.837 (0.93), 1.871 (3.68), 2.026 (0.28), 2.046 (1.18), 2.079 (1.39), 2.089 (1.41), 2.110 (0.55), 2.118 (0.54), 2.137 (1.15), 2.160 (3.09), 3.316 (16.00), 3.658 (0.81), 7.251 (0.50), 7.269 (1.13), 7.289 (0.82), 7.352 (0.77), 7.371 (1.38), 7.389 (0.85), 7.437 (1.84), 7.457 (1.53), 7.469 (1.47), 7.477 (1.68), 7.491 (2.55), 7.545 (1.30), 7.549 (1.32), 7.567 (0.78), 7.571 (0.80), 8.661 (0.60), 8.675 (1.17), 8.689 (0.60), 12.039 (1.84).
실시예 35
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
방법 A:
실시예 33에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 예비정제된 표제 화합물을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다 (ee 93%). 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 재정제된 표제 화합물 37 mg (98% 순도)을 수득하였다.
[α]D 20 = +11.4°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.49분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.794 (1.17), 1.811 (2.44), 1.836 (4.11), 1.872 (16.00), 2.045 (5.39), 2.078 (6.39), 2.088 (6.44), 2.117 (2.50), 2.136 (5.11), 2.159 (13.11), 2.241 (0.50), 2.288 (0.50), 2.327 (0.83), 2.366 (0.67), 2.670 (0.83), 2.710 (0.67), 3.570 (13.00), 3.656 (3.56), 7.251 (2.33), 7.269 (5.06), 7.287 (3.61), 7.352 (3.56), 7.371 (6.17), 7.389 (3.78), 7.435 (8.33), 7.437 (8.00), 7.455 (6.94), 7.457 (6.67), 7.473 (8.39), 7.493 (11.33), 7.546 (5.61), 7.551 (5.22), 7.568 (3.33), 7.573 (3.17), 8.661 (2.72), 8.676 (5.11), 8.689 (2.56), 12.040 (3.78).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.79-3.48 (m, 7H), 2.21-2.00 (m, 6H), 1.92-1.77 (m, 5H).
방법 B:
디클로로메탄 (28 ml) 중 tert-부틸 (4R)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (2.16 g, 3.59 mmol, 거울상이성질체 1, 실시예 292A)의 용액에 TFA (6.1 ml, 79.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 1.37 g (100% 순도, 이론치의 70%)을 수득하였다. 출발 화합물의 경우, R 배위는 VCD 분광법을 통해 결정하고 (실시예 292A 참조), 그 이유 때문에 표제 화합물은 마찬가지로 R 배위를 가졌다.
[α]D 20 = +11.3°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.44분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.784 (0.16), 1.795 (0.23), 1.813 (0.53), 1.837 (0.95), 1.870 (3.74), 2.026 (0.28), 2.046 (1.18), 2.079 (1.40), 2.089 (1.42), 2.110 (0.56), 2.118 (0.55), 2.137 (1.18), 2.159 (3.13), 3.315 (16.00), 3.658 (0.81), 7.249 (0.49), 7.268 (1.13), 7.287 (0.82), 7.352 (0.77), 7.370 (1.38), 7.388 (0.85), 7.435 (1.80), 7.455 (1.49), 7.467 (1.84), 7.475 (1.60), 7.489 (3.11), 7.543 (1.54), 7.548 (1.45), 7.565 (0.91), 7.570 (0.88), 8.660 (0.62), 8.674 (1.23), 8.688 (0.62), 12.038 (2.54).
실시예 36
5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00217
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (25 mg, 40.6 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 80A)의 용액에 TFA (31 μl, 410 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, TFA (31 μl, 410 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (31 μl, 410 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (31 μl, 410 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 7 mg (98% 순도, 이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.59분;
MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.99), -0.008 (14.17), 0.008 (8.09), 0.062 (1.26), 0.146 (1.04), 1.059 (16.00), 1.075 (15.93), 1.235 (1.80), 1.367 (2.66), 1.472 (1.69), 1.494 (2.37), 1.522 (1.83), 1.806 (2.03), 1.827 (2.59), 1.851 (1.76), 2.029 (6.85), 2.057 (7.53), 2.114 (3.25), 2.159 (12.03), 2.237 (2.23), 2.327 (1.40), 2.366 (0.95), 2.670 (1.78), 2.689 (10.39), 2.709 (1.31), 2.731 (5.54), 2.890 (6.63), 3.209 (2.70), 3.230 (4.30), 3.592 (4.55), 3.653 (6.72), 7.264 (3.47), 7.283 (2.64), 7.363 (4.26), 7.372 (3.74), 7.433 (8.11), 7.460 (8.29), 7.482 (12.53), 7.539 (6.04), 7.561 (3.58), 7.951 (0.86), 8.699 (3.61).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74-8.65 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.76-3.52 (m, 6H), 3.28-3.17 (m, 1H, 부분적으로 숨겨짐), 2.29-1.97 (m, 8H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.07 (d, 3H).
실시예 37
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00218
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (30 mg, 47.1 μmol, 라세미체, 실시예 81A)의 용액에 TFA (36 μl, 470 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, TFA (31 μl, 410 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (31 μl, 410 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (31 μl, 410 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 12 mg (98% 순도, 이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.00), -0.008 (8.49), 0.008 (8.89), 0.049 (0.70), 0.063 (1.25), 0.146 (1.05), 0.943 (1.12), 0.960 (1.05), 1.235 (0.75), 1.813 (2.12), 1.836 (3.07), 1.860 (1.72), 2.041 (5.02), 2.071 (6.34), 2.082 (6.27), 2.104 (2.65), 2.130 (4.19), 2.165 (12.61), 2.327 (1.40), 2.366 (0.92), 2.421 (1.70), 2.440 (3.49), 2.457 (4.82), 2.475 (7.21), 2.523 (5.14), 2.669 (1.50), 2.689 (10.68), 2.709 (1.05), 2.731 (5.17), 2.890 (6.34), 3.584 (2.77), 3.671 (3.42), 3.781 (5.62), 3.965 (3.17), 7.253 (2.12), 7.271 (4.89), 7.290 (3.59), 7.354 (3.10), 7.372 (5.57), 7.391 (3.17), 7.437 (8.89), 7.440 (8.96), 7.457 (7.54), 7.460 (7.51), 7.480 (6.99), 7.497 (5.12), 7.568 (8.01), 7.590 (16.00), 7.628 (8.79), 7.633 (8.11), 7.650 (4.27), 7.655 (4.19), 7.952 (0.85), 8.699 (2.67), 8.712 (5.19), 8.726 (2.70).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.71 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 4.11-3.87 (m, 2H), 3.85-3.50 (m, 5H), 2.51-2.40 (m, 2H, 숨겨짐), 2.23-1.96 (m, 6H), 1.90-1.74 (m, 1H).
실시예 38
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사졸리딘-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00219
디클로로메탄 (1.3 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사졸리딘-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (110 mg, 182 μmol, 라세미체, 실시예 82A)의 용액에 TFA (140 μl, 1.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 80 mg (98% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.83분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.94), 0.008 (1.90), 1.782 (0.41), 1.793 (0.66), 1.814 (1.34), 1.835 (1.71), 1.858 (0.99), 2.033 (0.92), 2.045 (3.57), 2.073 (2.81), 2.081 (3.16), 2.093 (3.30), 2.121 (1.33), 2.129 (1.23), 2.141 (2.11), 2.164 (1.10), 2.210 (7.16), 2.240 (4.55), 2.257 (5.85), 2.276 (4.31), 2.294 (1.35), 3.604 (1.49), 3.651 (0.90), 3.670 (1.66), 3.684 (2.28), 3.698 (2.02), 3.714 (1.56), 3.771 (3.06), 3.822 (4.25), 3.840 (7.28), 3.859 (3.97), 7.257 (1.29), 7.275 (2.94), 7.293 (2.07), 7.356 (1.72), 7.375 (3.14), 7.393 (1.64), 7.445 (4.53), 7.447 (4.50), 7.465 (3.83), 7.467 (3.73), 7.486 (3.85), 7.502 (3.01), 7.707 (0.71), 7.729 (16.00), 7.756 (0.60), 8.767 (1.66), 8.782 (3.27), 8.796 (1.64), 12.043 (3.12).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (s, 1H), 8.78 (t, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.53 (br. s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.81-3.52 (m, 5H), 2.31-1.99 (m, 8H), 1.90-1.74 (m, 1H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (70 mg)을 이소프로판올 (2 ml) 및 헵탄 (2 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 39 및 40 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 ID, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 15 ml/분; 주입: 0.4 ml; 용리액: 50% 이소프로판올/50% (헵탄 + 0.2% TFA); 실행 시간 13분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 39
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사졸리딘-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 38에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 예비정제된 표제 화합물을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다 (ee 99%). 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물에서 동결시켰다. 재정제된 표제 화합물 39 mg (98% 순도)을 수득하였다.
[α]D 20 = -8.0°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 0.94분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.87), -0.008 (7.75), 0.008 (6.54), 0.146 (0.84), 1.809 (1.24), 1.832 (1.61), 1.856 (0.90), 2.039 (2.88), 2.073 (3.07), 2.084 (2.79), 2.133 (1.83), 2.209 (6.54), 2.240 (4.16), 2.257 (5.49), 2.276 (4.09), 2.294 (1.27), 2.327 (1.27), 2.366 (1.27), 2.523 (3.57), 2.669 (1.36), 2.710 (1.27), 3.600 (1.43), 3.667 (1.55), 3.682 (2.14), 3.697 (1.86), 3.771 (2.82), 3.822 (4.09), 3.840 (6.98), 3.859 (3.88), 7.256 (1.27), 7.274 (2.79), 7.292 (1.98), 7.355 (1.58), 7.374 (2.95), 7.392 (1.55), 7.444 (4.43), 7.464 (3.78), 7.484 (3.53), 7.501 (2.79), 7.707 (0.68), 7.729 (16.00), 8.777 (1.33), 8.791 (2.73), 8.805 (1.43).
실시예 40
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,2-옥사졸리딘-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 38에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 예비정제된 표제 화합물을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다 (ee 97%). 이에 이어서 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물에서 동결시켰다. 재정제된 표제 화합물 30 mg (98% 순도)을 수득하였다.
[α]D 20 = +14.0°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 0.94분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), 0.146 (0.52), 1.790 (0.55), 1.808 (1.29), 1.831 (1.85), 1.854 (0.98), 2.014 (0.69), 2.036 (2.96), 2.067 (3.48), 2.078 (3.21), 2.088 (2.20), 2.102 (1.35), 2.128 (2.06), 2.152 (0.94), 2.211 (7.24), 2.240 (4.66), 2.258 (6.01), 2.276 (4.41), 2.294 (1.36), 2.327 (0.74), 2.366 (0.66), 2.670 (0.77), 2.710 (0.69), 3.595 (1.54), 3.648 (0.94), 3.667 (1.68), 3.681 (2.27), 3.695 (2.04), 3.712 (1.60), 3.732 (1.47), 3.772 (3.13), 3.822 (4.34), 3.841 (7.47), 3.859 (4.08), 7.256 (1.29), 7.274 (2.92), 7.294 (2.04), 7.355 (1.74), 7.373 (3.20), 7.392 (1.67), 7.446 (4.48), 7.466 (3.78), 7.483 (3.92), 7.502 (3.00), 7.707 (0.67), 7.729 (16.00), 7.756 (0.66), 8.784 (1.45), 8.799 (2.85), 8.812 (1.52).
실시예 41
5-[({6-브로모-2-[3-메톡시피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00220
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 부틸 5-({[6-브로모-2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (30 mg, 47.5 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 83A)의 용액에 TFA (37 μl, 480 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 10 mg (98% 순도, 이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.80분;
MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.41), 0.008 (1.36), 1.812 (0.64), 1.834 (0.89), 1.858 (0.55), 1.954 (0.60), 2.018 (1.00), 2.040 (1.85), 2.068 (2.03), 2.079 (1.86), 2.103 (0.85), 2.129 (1.23), 2.158 (3.82), 2.523 (0.81), 3.199 (0.60), 3.245 (16.00), 3.417 (0.42), 3.511 (1.14), 3.551 (0.87), 3.572 (0.89), 3.591 (0.88), 3.659 (0.88), 3.714 (0.98), 3.778 (0.79), 3.807 (0.63), 4.017 (1.34), 7.245 (0.44), 7.263 (0.96), 7.275 (0.93), 7.293 (0.63), 7.346 (0.69), 7.364 (1.23), 7.378 (1.10), 7.395 (0.66), 7.435 (2.45), 7.437 (2.36), 7.455 (2.05), 7.457 (1.93), 7.478 (2.83), 7.500 (3.63), 7.556 (1.97), 7.561 (1.29), 7.579 (1.19), 8.694 (1.08).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.69 (br. s, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 4.02 (br. s, 1H), 3.84-3.46 (m, 7H), 3.24 (s, 3H), 2.22-1.77 (m, 9H).
실시예 42
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00221
디클로로메탄 (910 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (80 mg, 124 μmol, 라세미체, 실시예 84A)의 용액에 TFA (96 μl, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 65 mg (98% 순도, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.43분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.007 (16.00), 1.377 (1.50), 1.386 (2.45), 1.392 (2.05), 1.723 (2.48), 1.731 (2.30), 1.740 (1.95), 1.753 (1.20), 1.762 (0.78), 1.818 (0.64), 1.829 (0.83), 1.839 (0.50), 1.919 (0.68), 1.929 (0.67), 2.182 (3.52), 2.386 (0.52), 2.614 (0.58), 2.868 (3.61), 3.043 (1.14), 3.476 (0.92), 3.635 (0.64), 7.232 (0.61), 7.244 (1.47), 7.256 (1.05), 7.339 (0.71), 7.351 (1.38), 7.364 (0.79), 7.420 (2.16), 7.433 (2.83), 7.442 (1.31), 7.632 (0.62), 7.646 (4.36), 7.668 (0.51), 9.138 (0.94).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.14 (br. s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.48 (br. s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.04 (br. s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.18 (br. s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.01 (s, 6H).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (50 mg)을 메탄올 (25 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 43 및 44 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 3 ml; 용리액: 25% 이소프로판올/75% 이산화탄소; 실행 시간 9분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 43
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 42에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 10 mg (98% 순도, ee 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -12.0°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.45분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.83), 0.008 (3.24), 1.004 (16.00), 1.373 (1.13), 1.387 (1.81), 1.402 (1.39), 1.721 (1.36), 1.805 (0.50), 1.827 (0.66), 1.850 (0.42), 2.024 (1.09), 2.054 (1.93), 2.070 (1.15), 2.106 (0.65), 2.165 (5.23), 2.710 (0.41), 2.864 (4.18), 3.044 (1.53), 3.576 (0.67), 3.669 (0.97), 7.253 (0.55), 7.272 (1.28), 7.289 (0.91), 7.353 (0.75), 7.371 (1.38), 7.389 (0.74), 7.438 (1.91), 7.440 (1.92), 7.458 (1.75), 7.461 (1.78), 7.475 (1.85), 7.491 (1.37), 7.628 (0.41), 7.650 (5.99), 7.655 (2.96), 8.762 (0.98).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.04 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.00 (s, 6H).
실시예 44
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 42에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 10 mg (98% 순도, ee 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +9.3°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.45분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.58), 0.008 (3.59), 0.146 (0.41), 1.004 (16.00), 1.372 (1.15), 1.386 (1.87), 1.401 (1.40), 1.720 (1.37), 1.810 (0.50), 1.833 (0.71), 1.857 (0.42), 2.039 (1.14), 2.067 (1.73), 2.122 (0.84), 2.163 (5.31), 2.327 (0.42), 2.669 (0.46), 2.863 (4.18), 3.044 (1.59), 3.583 (0.66), 3.673 (1.01), 7.256 (0.55), 7.274 (1.29), 7.291 (0.94), 7.355 (0.79), 7.373 (1.42), 7.393 (0.73), 7.440 (2.01), 7.442 (2.03), 7.460 (1.83), 7.478 (1.90), 7.495 (1.41), 7.628 (0.41), 7.650 (6.13), 7.655 (3.12), 7.678 (0.41), 8.737 (1.17).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.1 (br. s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.04 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 3H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.00 (s, 6H).
실시예 45
5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00222
디클로로메탄 (1.2 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 159 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 85A)의 용액에 TFA (120 μl, 1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 82 mg (98% 순도, 이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.33분;
MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (4.93), 0.936 (4.95), 1.077 (0.56), 1.107 (0.57), 1.625 (0.46), 1.654 (0.54), 1.730 (1.03), 1.761 (1.00), 1.793 (1.35), 1.821 (1.21), 1.837 (1.07), 1.860 (0.44), 2.049 (1.51), 2.083 (1.79), 2.091 (1.94), 2.135 (6.39), 2.160 (0.58), 2.431 (0.42), 2.501 (16.00), 2.675 (0.41), 2.709 (0.64), 3.489 (3.11), 3.574 (1.10), 3.591 (1.05), 3.677 (1.20), 7.255 (0.62), 7.274 (1.47), 7.292 (1.12), 7.355 (0.86), 7.374 (1.53), 7.392 (0.80), 7.441 (2.18), 7.461 (1.95), 7.480 (2.10), 7.499 (1.51), 7.626 (0.50), 7.648 (5.52), 8.704 (0.73), 8.719 (1.40), 8.732 (0.68).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.72 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 3.82-3.26 (m, 5H, 부분적으로 숨겨짐), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H, 부분적으로 숨겨짐), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.90-1.54 (m, 5H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
실시예 46
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 1)
디클로로메탄 (2.2 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (185 mg, 294 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 86A)의 용액에 TFA (230 μl, 2.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물에서 동결시켰다. 표제 화합물 117 mg (98% 순도, ee > 99%, 이론치의 68%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -20.6°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분;
MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.52), 0.920 (13.64), 0.936 (13.90), 1.048 (0.47), 1.077 (1.44), 1.106 (1.50), 1.128 (0.61), 1.234 (0.50), 1.589 (0.44), 1.621 (1.24), 1.651 (1.47), 1.679 (0.69), 1.729 (2.53), 1.765 (2.53), 1.791 (3.56), 1.821 (3.15), 1.837 (2.76), 1.861 (1.16), 2.016 (0.54), 2.029 (0.87), 2.049 (3.74), 2.082 (4.70), 2.090 (5.03), 2.134 (16.00), 2.160 (1.56), 2.186 (0.52), 2.419 (1.30), 2.447 (2.04), 2.476 (1.42), 2.523 (0.75), 2.682 (1.18), 2.710 (2.27), 2.738 (1.14), 3.439 (2.24), 3.460 (3.55), 3.486 (1.99), 3.577 (1.53), 3.593 (1.74), 3.680 (3.29), 7.256 (1.62), 7.274 (3.82), 7.291 (2.89), 7.355 (2.22), 7.374 (4.05), 7.392 (2.09), 7.441 (5.61), 7.443 (5.48), 7.461 (4.98), 7.463 (4.84), 7.482 (5.43), 7.498 (4.02), 7.624 (1.48), 7.647 (14.26), 7.654 (7.96), 7.672 (0.97), 7.676 (1.18), 8.700 (1.90), 8.715 (3.84), 8.729 (1.85), 12.043 (2.06).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.71 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.71 (t, 1H), 2.45 (t, 1H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.91-1.55 (m, 5H), 1.17-1.02 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
실시예 47
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (1.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (185 mg, 294 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 87A)의 용액에 TFA (170 μl, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물에서 동결시켰다. 표제 화합물 117 mg (98% 순도, ee > 99%, 이론치의 68%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +24.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분;
MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.59), 0.008 (2.07), 0.921 (13.42), 0.937 (13.48), 1.055 (0.46), 1.081 (1.40), 1.105 (1.43), 1.134 (0.56), 1.623 (1.22), 1.653 (1.43), 1.682 (0.67), 1.732 (2.48), 1.766 (2.50), 1.793 (3.54), 1.814 (2.99), 1.823 (3.07), 1.837 (2.80), 1.861 (1.12), 2.048 (3.60), 2.083 (4.54), 2.091 (4.85), 2.136 (16.00), 2.160 (1.50), 2.432 (1.28), 2.461 (2.09), 2.524 (0.99), 2.670 (0.41), 2.695 (1.08), 2.724 (1.92), 2.752 (1.03), 3.448 (2.22), 3.471 (3.55), 3.497 (1.95), 3.577 (1.64), 3.593 (1.85), 3.681 (3.38), 3.973 (1.31), 7.257 (1.61), 7.275 (3.65), 7.292 (2.61), 7.295 (2.61), 7.357 (2.19), 7.375 (4.01), 7.394 (2.04), 7.441 (5.78), 7.444 (5.83), 7.461 (5.09), 7.464 (5.09), 7.483 (5.41), 7.499 (3.99), 7.634 (1.40), 7.657 (14.87), 7.663 (8.60), 7.680 (0.93), 7.685 (1.10), 8.706 (1.85), 8.720 (3.73), 8.734 (1.82).
실시예 48
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 3)
디클로로메탄 (1.8 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (150 mg, 238 μmol, 부분입체이성질체 3, 실시예 88A)의 용액에 TFA (180 μl, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물에서 동결시켰다. 표제 화합물 102 mg (100% 순도, ee > 99%, 이론치의 74%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +7.5°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분;
MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (11.56), 0.937 (11.71), 1.050 (0.44), 1.077 (1.30), 1.106 (1.33), 1.128 (0.54), 1.234 (0.56), 1.626 (1.13), 1.657 (1.35), 1.686 (0.66), 1.729 (2.37), 1.760 (2.30), 1.794 (2.97), 1.821 (2.75), 1.836 (2.48), 1.860 (1.04), 2.048 (3.26), 2.083 (4.03), 2.090 (4.31), 2.104 (2.16), 2.135 (16.00), 2.159 (1.29), 2.429 (1.25), 2.458 (1.97), 2.669 (1.11), 2.697 (1.76), 2.726 (0.96), 3.434 (2.04), 3.461 (3.58), 3.492 (1.67), 3.592 (1.60), 3.670 (2.24), 7.256 (1.35), 7.274 (3.19), 7.292 (2.26), 7.356 (1.92), 7.374 (3.51), 7.392 (1.85), 7.441 (4.84), 7.461 (4.35), 7.480 (4.74), 7.499 (3.41), 7.625 (1.11), 7.648 (12.30), 7.654 (6.45), 7.672 (0.76), 7.676 (0.88), 8.703 (1.72), 8.717 (3.36), 8.731 (1.65), 12.052 (0.67).
실시예 49
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 4)
디클로로메탄 (1.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (140 mg, 223 μmol, 부분입체이성질체 4, 실시예 89A)의 용액에 TFA (170 μl, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물에서 동결시켰다. 표제 화합물 78 mg (97% 순도, ee > 99%, 이론치의 59%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -17.3°, 436 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분;
MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (6.01), 0.936 (6.18), 1.077 (0.69), 1.106 (0.70), 1.626 (0.59), 1.657 (0.70), 1.729 (1.24), 1.760 (1.21), 1.792 (1.61), 1.812 (1.34), 1.820 (1.42), 1.834 (1.41), 1.858 (0.57), 2.045 (1.68), 2.078 (2.14), 2.086 (2.32), 2.134 (8.43), 2.155 (0.82), 2.429 (0.64), 2.500 (16.00), 2.669 (0.63), 2.698 (0.92), 2.726 (0.50), 3.433 (1.14), 3.461 (1.93), 3.491 (0.91), 3.574 (0.74), 3.590 (0.85), 3.669 (1.16), 7.255 (0.73), 7.273 (1.75), 7.292 (1.28), 7.355 (1.03), 7.374 (1.87), 7.392 (0.98), 7.441 (2.63), 7.461 (2.35), 7.480 (2.52), 7.498 (1.77), 7.624 (0.61), 7.647 (6.71), 7.675 (0.51), 8.705 (0.85), 8.719 (1.68), 8.733 (0.85).
실시예 50
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00223
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 154 μmol, 라세미체, 실시예 90A)의 용액에 TFA (120 μl, 1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 70 mg (98% 순도, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.73), 0.008 (2.65), 1.795 (0.82), 1.814 (1.76), 1.838 (2.35), 1.881 (4.53), 2.047 (5.28), 2.082 (7.13), 2.091 (7.78), 2.150 (16.00), 2.225 (0.40), 2.327 (0.75), 2.366 (0.66), 2.670 (0.74), 2.709 (0.63), 3.164 (5.24), 3.447 (3.36), 3.476 (6.42), 3.505 (3.20), 3.593 (1.89), 3.686 (3.35), 7.256 (1.75), 7.275 (4.05), 7.293 (2.86), 7.358 (2.48), 7.375 (4.44), 7.394 (2.29), 7.443 (6.36), 7.462 (5.35), 7.486 (5.22), 7.502 (4.30), 7.673 (2.44), 7.695 (13.97), 7.700 (9.61), 7.705 (8.12), 7.723 (1.34), 7.728 (1.56), 8.720 (2.31), 8.734 (4.37), 8.748 (2.09), 12.047 (1.44).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.94-1.74 (m, 3H).
실시예 51
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (8.0 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (660 mg, 1.01 mmol, 거울상이성질체 1, 실시예 91A)의 용액에 TFA (1.6 ml, 20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 479 mg (100% 순도, ee > 99%, 이론치의 79%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -17.6°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, DMSO
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (6.12), 0.008 (4.60), 0.146 (0.48), 1.797 (0.95), 1.815 (1.92), 1.838 (2.60), 1.881 (4.78), 2.048 (5.58), 2.083 (7.57), 2.092 (8.27), 2.150 (16.00), 2.327 (0.76), 2.366 (0.59), 2.669 (0.62), 2.710 (0.52), 3.162 (5.51), 3.447 (3.52), 3.476 (6.45), 3.504 (3.21), 3.596 (2.04), 3.686 (3.52), 7.258 (1.92), 7.276 (4.03), 7.296 (2.81), 7.358 (2.54), 7.377 (4.41), 7.395 (2.25), 7.442 (6.36), 7.445 (6.48), 7.462 (5.42), 7.465 (5.37), 7.486 (5.36), 7.503 (4.30), 7.673 (2.60), 7.695 (13.64), 7.700 (10.23), 7.705 (8.55), 7.723 (1.42), 7.728 (1.67), 8.719 (2.31), 8.734 (4.43), 8.748 (2.10), 12.048 (3.00).
실시예 52
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (8.0 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (620 mg, 952 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 92A)의 용액에 TFA (1.5 ml, 19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 397 mg (100% 순도, ee 98%, 이론치의 70%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +12.1°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, DMSO
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.83), 0.008 (3.53), 0.146 (0.41), 1.784 (0.53), 1.795 (0.82), 1.814 (1.73), 1.837 (2.38), 1.881 (4.61), 2.013 (0.53), 2.047 (5.23), 2.082 (7.24), 2.090 (7.79), 2.110 (4.09), 2.150 (16.00), 2.327 (0.51), 2.366 (0.50), 2.670 (0.53), 2.709 (0.51), 3.163 (5.34), 3.447 (3.40), 3.476 (6.48), 3.504 (3.25), 3.594 (1.94), 3.685 (3.39), 7.258 (1.69), 7.275 (3.92), 7.293 (2.77), 7.358 (2.34), 7.376 (4.30), 7.393 (2.26), 7.442 (6.13), 7.445 (5.76), 7.462 (5.14), 7.465 (4.75), 7.486 (5.18), 7.503 (4.26), 7.673 (2.10), 7.695 (13.05), 7.700 (9.57), 7.705 (8.01), 7.723 (1.37), 7.728 (1.62), 8.720 (2.18), 8.734 (4.42), 8.748 (2.14), 12.051 (1.27).
실시예 53
5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00224
디클로로메탄 (1.7 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (156 mg, 228 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 93A)의 용액에 TFA (180 μl, 2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 89 mg (98% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.33분;
MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.367 (0.99), 1.466 (0.45), 1.487 (1.20), 1.496 (1.31), 1.517 (1.47), 1.525 (1.47), 1.547 (0.69), 1.555 (0.65), 1.656 (1.14), 1.680 (1.14), 1.815 (3.30), 1.838 (2.92), 2.004 (1.84), 2.034 (2.50), 2.048 (3.94), 2.083 (3.91), 2.092 (4.19), 2.140 (13.11), 2.753 (1.91), 2.871 (1.12), 2.900 (1.56), 2.926 (0.80), 3.482 (1.80), 3.513 (1.67), 3.599 (1.70), 3.686 (2.90), 3.713 (3.39), 3.742 (2.39), 7.255 (1.45), 7.274 (3.31), 7.292 (2.33), 7.356 (2.00), 7.375 (3.62), 7.393 (1.90), 7.440 (4.78), 7.459 (4.01), 7.487 (4.49), 7.506 (3.81), 7.668 (0.50), 7.689 (16.00), 8.714 (1.66), 8.727 (3.04), 8.741 (1.61), 12.057 (0.83).
실시예 54
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00225
디클로로메탄 (1.6 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (135 mg, 214 μmol, 라세미체, 실시예 94A)의 용액에 TFA (170 μl, 2.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 115 mg (98% 순도, 이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.23분;
MS (ESIpos): m/z = 573/575 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.30), 0.008 (2.32), 1.784 (0.56), 1.795 (0.95), 1.815 (1.86), 1.837 (2.38), 1.861 (1.34), 2.034 (1.33), 2.046 (5.04), 2.082 (4.92), 2.092 (5.43), 2.104 (2.68), 2.143 (16.00), 2.236 (0.40), 2.328 (0.48), 2.366 (0.50), 2.524 (3.16), 2.670 (0.68), 2.710 (0.66), 2.923 (3.22), 3.599 (2.22), 3.650 (1.13), 3.670 (2.61), 3.684 (4.10), 3.699 (3.14), 7.254 (1.94), 7.274 (4.49), 7.293 (3.29), 7.356 (2.73), 7.374 (4.99), 7.392 (2.56), 7.441 (7.40), 7.444 (6.82), 7.461 (6.18), 7.464 (5.59), 7.484 (5.88), 7.487 (5.82), 7.503 (4.97), 7.664 (2.93), 7.686 (13.99), 7.694 (9.19), 7.699 (7.80), 7.717 (1.75), 7.721 (1.89), 8.719 (2.52), 8.734 (5.03), 8.748 (2.36).
실시예 55
5-[({6-브로모-2-[3-히드록시피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00226
디클로로메탄 (1.8 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-히드록시피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (154 mg, 244 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 95A)의 용액에 TFA (190 μl, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 55 mg (98% 순도, 이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.71분;
MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.27), 0.008 (3.32), 0.146 (0.42), 1.284 (0.43), 1.295 (0.55), 1.315 (1.31), 1.347 (1.48), 1.368 (0.70), 1.378 (0.62), 1.576 (1.16), 1.604 (1.23), 1.775 (1.85), 1.783 (1.97), 1.795 (1.76), 1.810 (2.61), 1.835 (2.19), 1.857 (1.20), 1.882 (0.40), 1.913 (1.55), 1.922 (1.62), 1.944 (1.55), 2.044 (3.61), 2.078 (4.46), 2.086 (4.74), 2.133 (16.00), 2.156 (1.71), 2.327 (0.48), 2.366 (0.49), 2.523 (1.40), 2.631 (1.40), 2.664 (1.04), 2.710 (0.51), 2.745 (0.93), 2.775 (1.64), 2.804 (0.95), 3.357 (2.61), 3.388 (1.92), 3.512 (2.02), 3.543 (1.94), 3.593 (1.70), 3.682 (4.41), 4.864 (1.31), 7.256 (1.56), 7.274 (3.58), 7.294 (2.49), 7.355 (2.13), 7.374 (3.85), 7.393 (2.01), 7.441 (5.79), 7.444 (5.77), 7.461 (5.11), 7.464 (5.07), 7.481 (5.24), 7.501 (3.83), 7.619 (3.18), 7.642 (11.39), 7.654 (7.20), 7.659 (6.40), 7.676 (1.90), 7.682 (1.95), 8.721 (1.91), 8.735 (3.83), 8.749 (1.84).
실시예 56
5-[({2-[3-아미노피페리딘-1-일]-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00227
디클로로메탄 (1.6 ml) 중 tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (162 mg, 222 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 96A)의 용액에 TFA (170 μl, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 38 mg (98% 순도, 이론치의 29%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분;
MS (ESIpos): m/z = 573/575 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.19), 0.008 (4.66), 0.146 (0.47), 1.442 (1.31), 1.469 (1.48), 1.676 (1.39), 1.836 (4.04), 1.859 (2.54), 1.961 (1.72), 1.985 (1.67), 2.043 (3.81), 2.074 (5.01), 2.081 (5.07), 2.129 (2.81), 2.164 (16.00), 2.327 (0.88), 2.366 (0.73), 2.670 (0.84), 2.710 (0.82), 2.875 (1.93), 3.228 (2.34), 3.303 (2.21), 3.578 (3.96), 3.671 (3.59), 3.685 (3.79), 7.257 (1.85), 7.276 (4.22), 7.295 (2.95), 7.356 (2.51), 7.375 (4.55), 7.393 (2.37), 7.444 (6.60), 7.463 (5.53), 7.484 (5.50), 7.504 (4.53), 7.647 (4.15), 7.669 (12.29), 7.686 (7.15), 7.691 (6.32), 7.709 (2.23), 7.713 (2.15), 8.751 (1.26), 8.765 (2.72), 8.782 (2.10).
실시예 57
(+/-)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00228
디클로로메탄 (1.8 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (157 mg, 244 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 97A)의 용액에 TFA (190 μl, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 93 mg (98% 순도, 이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.43분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (7.22), 0.909 (15.43), 0.927 (7.98), 1.033 (0.70), 1.062 (1.77), 1.085 (1.79), 1.114 (0.79), 1.239 (1.58), 1.256 (3.34), 1.274 (4.29), 1.291 (3.01), 1.563 (2.10), 1.598 (1.87), 1.631 (1.58), 1.745 (2.50), 1.780 (2.02), 1.814 (2.13), 1.837 (3.69), 1.876 (2.18), 2.049 (4.75), 2.080 (5.39), 2.093 (6.18), 2.124 (14.79), 2.163 (1.56), 2.367 (0.47), 2.426 (1.73), 2.710 (1.27), 2.738 (1.77), 3.493 (3.77), 3.516 (3.09), 3.596 (2.29), 3.678 (3.79), 7.252 (1.99), 7.271 (4.31), 7.290 (2.97), 7.354 (2.63), 7.373 (4.57), 7.392 (2.44), 7.437 (6.02), 7.457 (5.32), 7.483 (6.32), 7.502 (4.67), 7.624 (1.86), 7.647 (16.00), 7.676 (1.20), 8.699 (2.34), 8.713 (4.23), 8.727 (2.09).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.86 (br. s, 1H), 8.71 (t, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.78-3.43 (m, 5H), 2.82-2.61 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.21-1.97 (m, 6H), 1.94-1.69 (m, 3H), 1.68-1.46 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 2H), 1.16-0.98 (m, 1H), 0.91 (t, 3H).
실시예 58
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 1)
디클로로메탄 (2.4 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (180 mg, 280 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 98A)의 용액에 TFA (470 μl, 6.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 139 mg (100% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +4.8°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.45분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (6.73), 0.910 (16.00), 0.929 (8.30), 1.034 (0.54), 1.064 (1.47), 1.093 (1.52), 1.115 (0.67), 1.240 (1.18), 1.257 (2.88), 1.275 (3.82), 1.292 (2.63), 1.563 (1.82), 1.598 (1.77), 1.629 (1.43), 1.658 (0.62), 1.746 (2.07), 1.780 (1.69), 1.812 (1.62), 1.837 (2.98), 1.855 (2.28), 1.876 (1.78), 2.025 (0.94), 2.046 (3.88), 2.080 (4.53), 2.091 (5.07), 2.114 (11.74), 2.138 (3.29), 2.162 (1.21), 2.390 (0.94), 2.418 (1.59), 2.445 (0.97), 2.713 (1.14), 2.742 (2.05), 2.772 (1.11), 3.475 (2.07), 3.498 (3.51), 3.520 (2.33), 3.596 (1.74), 3.678 (3.39), 3.693 (2.66), 7.252 (1.52), 7.271 (3.65), 7.289 (2.67), 7.353 (2.16), 7.372 (3.99), 7.390 (2.07), 7.436 (5.20), 7.456 (4.37), 7.484 (5.31), 7.502 (4.33), 7.624 (1.33), 7.647 (13.21), 7.676 (1.03), 8.697 (1.87), 8.711 (3.78), 8.725 (1.91), 12.043 (4.25).
실시예 59
(-)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (2.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (200 mg, 311 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 99A)의 용액에 TFA (530 μl, 6.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 143 mg (100% 순도, 이론치의 78%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -26.0°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.45분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (5.96), 0.908 (13.53), 0.926 (6.80), 1.034 (0.52), 1.062 (1.29), 1.085 (1.31), 1.114 (0.57), 1.240 (1.11), 1.256 (2.40), 1.274 (3.14), 1.283 (2.64), 1.291 (2.25), 1.301 (1.76), 1.558 (1.43), 1.604 (1.33), 1.635 (1.24), 1.665 (0.54), 1.745 (1.84), 1.779 (1.51), 1.813 (1.49), 1.835 (2.39), 1.854 (2.18), 1.877 (1.62), 2.033 (1.16), 2.048 (3.43), 2.077 (3.31), 2.085 (3.74), 2.093 (4.43), 2.124 (16.00), 2.138 (2.92), 2.162 (0.92), 2.402 (0.93), 2.429 (1.47), 2.701 (0.89), 2.730 (1.56), 2.757 (0.85), 3.484 (2.87), 3.515 (2.61), 3.596 (1.53), 3.661 (1.81), 3.675 (2.56), 7.254 (1.40), 7.271 (3.10), 7.289 (2.16), 7.355 (1.92), 7.374 (3.34), 7.392 (1.74), 7.438 (4.62), 7.458 (4.18), 7.481 (4.49), 7.500 (3.11), 7.624 (1.31), 7.647 (11.41), 7.671 (0.73), 7.675 (0.82), 8.697 (1.73), 8.712 (3.17), 8.726 (1.55), 12.043 (3.31).
실시예 60
(-)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 3)
디클로로메탄 (5.5 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (420 mg, 650 μmol, 부분입체이성질체 3, 실시예 100A)의 용액에 TFA (1.1 ml, 14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 348 mg (100% 순도, 이론치의 91%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -5.1°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.45분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.891 (6.76), 0.910 (16.00), 0.928 (8.20), 1.034 (0.55), 1.063 (1.49), 1.085 (1.52), 1.093 (1.51), 1.114 (0.67), 1.239 (1.17), 1.257 (2.87), 1.274 (3.81), 1.292 (2.60), 1.563 (1.83), 1.597 (1.73), 1.629 (1.44), 1.660 (0.62), 1.745 (2.09), 1.779 (1.67), 1.812 (1.63), 1.836 (3.03), 1.853 (2.24), 1.876 (1.77), 2.013 (0.54), 2.025 (0.97), 2.046 (3.88), 2.080 (4.59), 2.090 (5.07), 2.114 (11.27), 2.138 (3.27), 2.162 (1.16), 2.390 (0.94), 2.418 (1.57), 2.713 (1.09), 2.742 (1.95), 2.771 (1.06), 3.474 (2.09), 3.498 (3.43), 3.520 (2.33), 3.596 (1.71), 3.678 (3.31), 3.693 (2.57), 7.252 (1.56), 7.271 (3.74), 7.289 (2.72), 7.353 (2.19), 7.372 (4.02), 7.390 (2.08), 7.436 (5.26), 7.456 (4.43), 7.484 (5.27), 7.502 (4.30), 7.624 (1.39), 7.647 (13.75), 7.676 (1.02), 8.697 (1.88), 8.712 (3.76), 8.726 (1.87), 12.047 (1.45).
실시예 61
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 4)
디클로로메탄 (6.1 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (463 mg, 720 μmol, 부분입체이성질체 4, 실시예 101A)의 용액에 TFA (1.2 ml, 16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 360 mg (100% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +27.7°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.45분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.888 (5.59), 0.907 (13.71), 0.925 (6.95), 1.033 (0.43), 1.062 (1.18), 1.084 (1.19), 1.092 (1.20), 1.113 (0.54), 1.123 (0.48), 1.238 (0.87), 1.256 (2.08), 1.265 (1.91), 1.273 (2.87), 1.282 (2.43), 1.290 (2.12), 1.300 (1.70), 1.317 (0.67), 1.557 (1.25), 1.565 (1.23), 1.573 (1.20), 1.603 (1.20), 1.635 (1.16), 1.665 (0.50), 1.744 (1.64), 1.778 (1.28), 1.793 (0.94), 1.814 (1.27), 1.836 (2.25), 1.854 (1.87), 1.876 (1.47), 2.033 (0.90), 2.049 (3.07), 2.078 (2.80), 2.085 (3.19), 2.094 (3.73), 2.125 (16.00), 2.139 (2.89), 2.163 (0.88), 2.402 (0.81), 2.430 (1.33), 2.458 (0.81), 2.701 (0.82), 2.731 (1.48), 2.759 (0.82), 3.485 (2.59), 3.515 (2.44), 3.599 (1.42), 3.624 (0.88), 3.642 (0.73), 3.662 (1.56), 3.676 (2.32), 7.253 (1.31), 7.272 (3.02), 7.292 (2.12), 7.355 (1.80), 7.374 (3.28), 7.392 (1.70), 7.440 (4.50), 7.460 (3.99), 7.483 (4.32), 7.501 (2.96), 7.624 (1.00), 7.647 (12.31), 7.652 (6.71), 7.670 (0.66), 7.675 (0.81), 8.699 (1.53), 8.713 (3.02), 8.727 (1.49), 12.053 (0.70).
실시예 62
5-[({6-브로모-2-[3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00229
디클로로메탄 (1.7 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (148 mg, 229 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 102A)의 용액에 TFA (180 μl, 2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 106 mg (98% 순도, 이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.83분;
MS (ESIpos): m/z = 588/560 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.69), 1.190 (16.00), 1.557 (3.93), 1.570 (4.21), 1.613 (1.10), 1.627 (1.00), 1.796 (0.66), 1.814 (1.72), 1.836 (2.49), 1.859 (1.71), 2.045 (2.66), 2.061 (1.71), 2.079 (3.37), 2.086 (4.47), 2.134 (2.03), 2.165 (10.97), 2.855 (0.60), 3.021 (7.70), 3.075 (3.50), 3.592 (1.35), 3.676 (2.23), 4.614 (1.55), 7.254 (1.18), 7.274 (2.80), 7.292 (1.97), 7.356 (1.67), 7.374 (3.07), 7.392 (1.61), 7.441 (4.38), 7.461 (3.98), 7.481 (4.14), 7.499 (2.92), 7.614 (2.20), 7.636 (7.81), 7.649 (5.05), 7.654 (4.49), 7.671 (1.34), 7.676 (1.37), 8.712 (1.50), 8.727 (2.91), 8.741 (1.39).
실시예 63
5-[({6-브로모-2-[3,5-디메틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00230
디클로로메탄 (4.8 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3,5-디메틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (91 mg, 142 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 103A)의 용액에 TFA (110 μl, 1.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (105 μl, 0.7 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 66시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 먼저 정제용 HPLC (방법 6)에 의해 예비정제한 다음, 정제용 HPLC에 의해 재정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 47 mg (100% 순도, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.42 & 2.44분;
MS (ESIpos): m/z = 586/586 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.718 (1.40), 0.748 (1.54), 0.778 (0.50), 0.898 (15.75), 0.913 (16.00), 1.005 (3.11), 1.021 (3.17), 1.234 (0.86), 1.424 (0.56), 1.437 (1.00), 1.451 (0.61), 1.808 (3.64), 1.839 (3.30), 1.861 (1.10), 2.049 (3.42), 2.083 (3.96), 2.090 (4.17), 2.134 (11.83), 2.164 (3.04), 2.266 (1.30), 2.294 (2.05), 2.323 (1.27), 2.848 (0.48), 3.116 (0.65), 3.146 (0.56), 3.488 (2.66), 3.517 (2.54), 3.592 (1.54), 3.674 (2.27), 7.256 (1.27), 7.274 (2.92), 7.292 (2.07), 7.356 (1.74), 7.375 (3.20), 7.393 (1.71), 7.440 (4.43), 7.460 (4.05), 7.480 (4.37), 7.499 (3.07), 7.625 (0.76), 7.647 (13.38), 7.673 (0.59), 8.692 (1.42), 8.705 (2.74), 12.049 (1.42).
실시예 64
5-[({6-브로모-2-[3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00231
디클로로메탄 (2.9 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (116 mg, 48% 순도, 83.0 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 104A)의 용액에 TFA (64 μl, 830 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (64 μl, 830 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (64 μl, 830 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 다시 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 34 mg (93% 순도, 이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.19분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.13), -0.008 (16.00), 0.008 (9.90), 0.146 (1.18), 1.235 (0.65), 1.397 (0.96), 1.427 (1.09), 1.664 (0.92), 1.812 (2.31), 1.853 (2.49), 2.044 (2.96), 2.088 (3.57), 2.139 (9.68), 2.327 (1.57), 2.366 (1.57), 2.523 (9.59), 2.669 (1.96), 2.710 (2.40), 2.838 (1.48), 3.413 (1.57), 3.553 (2.18), 3.581 (2.75), 3.681 (2.44), 5.754 (0.70), 5.941 (0.70), 6.083 (1.40), 6.096 (1.31), 6.237 (0.74), 7.257 (1.26), 7.274 (2.57), 7.293 (1.87), 7.356 (1.61), 7.375 (2.92), 7.392 (1.66), 7.439 (4.40), 7.459 (3.75), 7.485 (3.79), 7.502 (3.10), 7.677 (13.34), 8.734 (2.31), 12.043 (1.13).
실시예 65
5-[({6-브로모-2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (에피머 혼합물)
Figure pct00232
디클로로메탄 (2.2 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (141 mg, 89% 순도, 203 μmol, 에피머 혼합물, 실시예 105A)의 용액에 TFA (160 μl, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (80 μl, 1.0 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 44 mg (94% 순도, 이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.75분;
MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (4.85), 0.008 (4.45), 0.146 (0.45), 1.235 (0.77), 1.797 (1.23), 1.818 (2.56), 1.838 (3.44), 1.862 (1.98), 1.988 (0.79), 2.047 (7.30), 2.076 (7.77), 2.088 (7.95), 2.138 (4.97), 2.176 (16.00), 2.327 (0.92), 2.366 (0.79), 2.669 (0.79), 2.709 (0.74), 3.600 (6.02), 3.866 (2.36), 3.884 (2.32), 3.911 (2.23), 3.944 (1.37), 4.013 (1.48), 4.046 (1.24), 5.330 (3.51), 5.464 (3.44), 5.754 (5.44), 7.245 (1.57), 7.261 (4.38), 7.280 (5.05), 7.297 (2.40), 7.346 (2.58), 7.364 (5.51), 7.382 (5.14), 7.401 (2.31), 7.437 (10.14), 7.440 (9.69), 7.457 (8.61), 7.459 (8.00), 7.473 (5.24), 7.476 (5.21), 7.491 (5.14), 7.504 (8.41), 7.508 (7.91), 7.526 (10.05), 7.530 (9.68), 7.574 (5.17), 7.579 (8.88), 7.585 (4.72), 7.596 (2.97), 7.602 (5.05), 7.607 (2.72), 7.893 (1.57), 8.694 (4.86), 12.050 (1.46).
실시예 66
5-[({6-브로모-2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (에피머 혼합물)
Figure pct00233
디클로로메탄 (2.4 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (120 mg, 96% 순도, 187 μmol, 에피머 혼합물, 실시예 106A)의 용액에 TFA (140 μl, 1.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (80 μl, 1.0 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (80 μl, 1.0 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 86 mg (97% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.76분;
MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), 0.146 (0.51), 1.798 (1.12), 1.817 (2.38), 1.839 (3.22), 1.862 (1.84), 2.049 (7.23), 2.078 (7.50), 2.089 (7.59), 2.121 (3.46), 2.139 (4.86), 2.176 (16.00), 2.327 (0.85), 2.366 (0.67), 2.670 (0.79), 2.710 (0.70), 3.600 (5.99), 3.626 (4.79), 3.657 (4.00), 3.867 (2.42), 3.883 (2.41), 3.912 (2.32), 3.945 (1.44), 4.012 (1.54), 4.046 (1.33), 5.331 (3.59), 5.465 (3.56), 5.754 (6.66), 7.245 (1.53), 7.263 (4.27), 7.280 (4.74), 7.297 (2.23), 7.326 (0.79), 7.346 (2.69), 7.364 (5.42), 7.383 (4.83), 7.400 (2.08), 7.437 (9.28), 7.440 (9.14), 7.457 (7.78), 7.477 (5.10), 7.492 (4.88), 7.504 (7.74), 7.508 (7.57), 7.526 (9.34), 7.530 (9.61), 7.574 (4.77), 7.580 (8.37), 7.585 (4.71), 7.596 (2.81), 7.602 (4.80), 7.607 (2.77), 8.693 (4.97), 12.045 (3.38).
에피머 혼합물의 분리:
표제 화합물 (72 mg)을 메탄올 (12 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 67 및 68 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 100 ml/분; 주입: 1.0 ml; 용리액: 20% 메탄올/80% 이산화탄소; 실행 시간 21분, 등용매, UV 검출 210 nm, 온도 40℃]에 의해 거울상이성질체/에피머로 분리하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 67
(+)-5-[({6-브로모-2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (에피머 1)
실시예 66에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 16 mg (100% 순도, ee > 99%)을 에피머/보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +22.1°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.79분;
MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (5.27), 0.008 (5.32), 0.070 (0.55), 0.146 (0.62), 1.236 (0.44), 1.359 (1.61), 1.754 (0.54), 1.819 (2.40), 1.840 (3.08), 1.865 (1.93), 2.025 (2.41), 2.051 (6.86), 2.078 (7.50), 2.092 (6.21), 2.100 (4.56), 2.115 (3.52), 2.141 (5.17), 2.177 (16.00), 2.295 (0.60), 2.327 (0.93), 2.670 (0.75), 2.994 (0.93), 3.207 (0.79), 3.601 (5.46), 3.672 (4.92), 3.840 (1.34), 3.867 (2.43), 3.884 (2.44), 3.913 (2.25), 3.946 (1.30), 4.023 (1.47), 4.047 (1.26), 5.331 (3.06), 5.466 (3.06), 6.311 (0.64), 7.246 (2.55), 7.264 (5.98), 7.283 (4.16), 7.347 (3.88), 7.366 (6.57), 7.384 (3.70), 7.437 (8.61), 7.440 (9.05), 7.457 (7.58), 7.460 (7.75), 7.477 (7.69), 7.493 (5.77), 7.496 (5.99), 7.508 (8.92), 7.530 (14.54), 7.580 (8.24), 7.585 (7.42), 7.602 (4.52), 7.608 (4.33), 7.879 (0.83), 8.680 (2.80), 8.695 (5.16), 8.708 (2.51), 12.041 (3.60).
실시예 68
(+)-5-[({6-브로모-2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (에피머 2)
실시예 66에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 14 mg (100% 순도, ee > 82%)을 에피머/보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +40.7°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.79분;
MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), -0.008 (9.27), 0.008 (8.56), 0.069 (2.49), 0.146 (1.09), 1.235 (0.52), 1.359 (1.59), 1.754 (0.45), 1.798 (1.61), 1.819 (2.89), 1.839 (3.82), 1.861 (2.49), 2.048 (7.89), 2.089 (9.53), 2.136 (6.02), 2.174 (14.55), 2.327 (1.47), 2.366 (0.43), 2.670 (1.33), 2.994 (0.52), 3.207 (1.14), 3.462 (0.47), 3.578 (4.81), 3.602 (6.35), 3.627 (5.43), 3.640 (5.24), 3.703 (2.56), 3.857 (2.49), 3.876 (2.44), 3.903 (2.23), 3.944 (1.37), 4.011 (1.49), 4.044 (1.23), 5.330 (3.56), 5.464 (3.51), 6.305 (0.71), 6.310 (1.02), 6.316 (0.69), 7.260 (4.27), 7.280 (5.78), 7.298 (3.93), 7.365 (4.76), 7.383 (6.42), 7.400 (3.96), 7.421 (1.75), 7.437 (10.38), 7.440 (10.05), 7.457 (8.53), 7.460 (8.18), 7.486 (6.83), 7.504 (13.27), 7.525 (16.00), 7.574 (8.23), 7.579 (8.63), 7.596 (4.62), 7.601 (5.03), 7.879 (1.37), 8.675 (3.25), 8.689 (5.67), 8.703 (3.18), 9.688 (0.50), 12.040 (7.44).
실시예 69
5-[({6-브로모-2-[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00234
디클로로메탄 (2.3 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (169 mg, 77% 순도, 204 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 107A)의 용액에 TFA (160 μl, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물의 제1 배치 8 mg (100% 순도, 이론치의 7%)및 표제 화합물의 제2 배치 57 mg (98% 순도, 이론치의 47%)을 수득하였다.
제1 배치의 분석:
LC-MS (방법 1): Rt = 1.96분;
MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (1.28), 1.258 (0.52), 1.372 (6.58), 1.822 (1.87), 1.836 (3.94), 1.851 (4.34), 1.866 (2.51), 1.986 (0.72), 2.065 (8.57), 2.083 (9.10), 2.108 (4.07), 2.130 (4.83), 2.141 (4.69), 2.162 (3.43), 2.198 (16.00), 2.308 (0.51), 3.613 (3.36), 3.645 (3.02), 3.758 (4.47), 4.101 (3.01), 4.175 (3.15), 5.378 (6.46), 5.468 (6.57), 5.743 (0.97), 7.252 (2.23), 7.264 (4.72), 7.278 (4.83), 7.352 (2.93), 7.365 (5.53), 7.377 (4.90), 7.441 (9.98), 7.454 (9.21), 7.477 (6.06), 7.490 (8.21), 7.501 (4.48), 7.555 (5.84), 7.570 (8.53), 7.616 (6.75), 7.630 (4.65), 7.888 (1.25), 8.680 (7.05), 12.012 (1.02).
제2 배치의 분석:
LC-MS (방법 1): Rt = 1.96분;
MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (6.04), 0.008 (5.65), 0.146 (0.64), 1.157 (0.68), 1.175 (1.34), 1.192 (0.75), 1.234 (0.57), 1.367 (1.36), 1.801 (1.23), 1.819 (2.68), 1.842 (3.65), 1.865 (2.07), 1.988 (2.50), 2.049 (6.83), 2.077 (7.97), 2.089 (8.19), 2.114 (3.09), 2.139 (3.90), 2.192 (16.00), 2.304 (0.43), 2.327 (1.16), 2.366 (0.91), 2.523 (3.13), 2.670 (1.02), 2.710 (1.00), 3.600 (3.25), 3.647 (2.77), 3.741 (3.54), 4.020 (0.79), 4.038 (0.93), 4.074 (2.36), 4.100 (2.22), 4.183 (2.45), 5.354 (5.11), 5.360 (5.45), 5.494 (5.49), 5.500 (5.36), 5.754 (2.75), 7.246 (1.66), 7.264 (4.63), 7.282 (5.06), 7.301 (2.25), 7.348 (2.63), 7.366 (5.81), 7.385 (5.15), 7.403 (2.16), 7.439 (10.44), 7.458 (8.76), 7.476 (5.56), 7.479 (5.83), 7.494 (6.33), 7.509 (3.43), 7.544 (5.83), 7.548 (6.45), 7.566 (10.80), 7.571 (11.57), 7.609 (5.56), 7.615 (9.74), 7.621 (5.65), 7.631 (3.13), 7.637 (5.38), 7.643 (3.27), 7.893 (0.68), 8.688 (3.29), 8.702 (6.42), 8.716 (3.43), 12.035 (0.98).
실시예 70
(+/-)-5-[({6-브로모-2-[시스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00235
디클로로메탄 (2.3 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[시스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (160 mg, 93% 순도, 233 μmol, 라세미체, 실시예 108A)의 용액에 TFA (180 μl, 2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 68 mg (93% 순도, 이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.93분;
MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (12.03), 0.008 (11.85), 0.146 (1.32), 1.157 (0.60), 1.174 (1.32), 1.192 (0.60), 1.236 (0.54), 1.368 (0.42), 1.797 (1.08), 1.816 (2.41), 1.839 (3.25), 1.862 (1.80), 1.988 (2.47), 2.046 (5.95), 2.080 (7.04), 2.090 (7.22), 2.137 (6.02), 2.160 (14.20), 2.297 (0.42), 2.327 (1.80), 2.366 (1.86), 2.523 (6.44), 2.669 (2.11), 2.710 (2.05), 3.586 (2.89), 3.671 (3.55), 3.782 (3.19), 3.994 (2.53), 4.021 (2.47), 5.298 (3.07), 5.311 (2.29), 5.324 (2.41), 5.333 (2.47), 5.426 (2.65), 5.435 (2.77), 5.448 (2.41), 5.460 (3.07), 5.754 (7.10), 7.254 (2.35), 7.271 (5.17), 7.290 (3.73), 7.356 (3.25), 7.374 (5.95), 7.392 (3.43), 7.438 (9.32), 7.440 (9.44), 7.458 (7.70), 7.460 (7.58), 7.482 (7.46), 7.499 (5.53), 7.541 (8.78), 7.563 (16.00), 7.609 (8.54), 7.614 (8.18), 7.631 (4.63), 7.636 (4.69), 8.678 (3.13), 8.693 (6.38), 8.707 (3.13), 12.043 (7.52).
실시예 71
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00236
디클로로메탄 (2.4 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (120 mg, 96% 순도, 181 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 109A)의 용액에 TFA (140 μl, 1.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (70 μl, 0.9 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 83 mg (100% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.89분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.03), 1.157 (4.22), 1.175 (8.34), 1.192 (4.18), 1.541 (8.21), 1.593 (8.22), 1.817 (0.84), 1.839 (1.06), 1.862 (0.58), 1.988 (16.00), 2.018 (0.92), 2.048 (2.34), 2.078 (2.77), 2.088 (2.72), 2.114 (1.68), 2.134 (2.41), 2.170 (5.51), 2.327 (0.45), 2.523 (1.92), 2.670 (0.43), 3.616 (1.97), 3.798 (0.72), 3.829 (0.51), 3.890 (0.85), 3.921 (1.25), 3.947 (0.84), 4.003 (1.38), 4.021 (3.82), 4.038 (3.71), 4.056 (1.22), 7.246 (0.61), 7.262 (1.49), 7.281 (1.62), 7.298 (0.74), 7.346 (1.01), 7.365 (1.86), 7.382 (1.59), 7.401 (0.70), 7.437 (3.28), 7.457 (2.76), 7.474 (1.73), 7.494 (3.00), 7.499 (2.45), 7.516 (3.28), 7.521 (3.10), 7.566 (1.68), 7.572 (2.81), 7.578 (1.55), 7.589 (0.99), 7.594 (1.61), 7.600 (0.88), 8.692 (1.46), 12.038 (3.86).
실시예 72
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00237
디클로로메탄 (910 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (69 mg, 9% 순도, 9.49 μmol, 라세미체, 실시예 110A)의 용액에 TFA (7.3 μl, 95 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (7.3 μl, 95 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 4 mg (100% 순도, 이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.21분;
MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.052 (0.83), 0.854 (0.54), 0.901 (1.54), 0.911 (1.52), 1.236 (2.63), 1.262 (1.41), 1.300 (0.66), 1.338 (0.74), 1.369 (1.41), 1.820 (1.99), 1.834 (4.21), 1.848 (4.54), 1.864 (2.58), 2.047 (3.16), 2.060 (9.95), 2.078 (9.12), 2.083 (7.22), 2.092 (4.10), 2.099 (3.52), 2.107 (3.71), 2.125 (4.63), 2.132 (5.17), 2.139 (6.68), 2.156 (4.33), 2.184 (16.00), 2.256 (0.78), 2.313 (0.61), 2.383 (0.51), 2.611 (0.63), 3.512 (0.66), 3.589 (4.04), 3.689 (4.56), 4.258 (10.47), 7.261 (3.41), 7.274 (6.97), 7.286 (4.66), 7.360 (4.30), 7.373 (7.46), 7.385 (4.17), 7.443 (11.50), 7.457 (10.28), 7.482 (9.64), 7.495 (8.17), 7.648 (9.39), 7.662 (15.42), 7.697 (9.84), 7.712 (5.70), 7.888 (0.93), 8.680 (4.82), 8.689 (8.49), 8.698 (4.46), 12.010 (4.14).
실시예 73
(+/-)-5-[({2-[3-아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00238
디클로로메탄 (2.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-[({2-[3-아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (63 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 111A)의 용액에 TFA (120 μl, 1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (7.3 μl, 95 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 38 mg (100% 순도, 이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.07분;
MS (ESIpos): m/z = 570/572 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.04), -0.008 (9.81), 0.008 (9.81), 0.146 (1.07), 1.235 (0.70), 1.369 (1.83), 1.426 (1.48), 1.439 (9.09), 1.445 (8.32), 1.455 (8.53), 1.461 (9.55), 1.474 (1.76), 1.796 (1.00), 1.814 (2.18), 1.838 (3.04), 1.861 (1.76), 1.885 (0.56), 2.046 (5.15), 2.076 (9.00), 2.087 (12.29), 2.102 (8.74), 2.108 (8.81), 2.124 (4.50), 2.134 (4.24), 2.158 (2.02), 2.195 (16.00), 2.274 (0.46), 2.300 (0.56), 2.327 (0.86), 2.366 (0.93), 2.670 (0.83), 2.710 (0.93), 3.591 (2.83), 3.666 (3.99), 3.867 (3.83), 7.253 (2.32), 7.272 (5.24), 7.291 (3.69), 7.354 (3.39), 7.373 (6.14), 7.391 (3.73), 7.438 (8.74), 7.441 (8.70), 7.458 (7.05), 7.461 (6.91), 7.480 (6.61), 7.498 (4.78), 7.524 (7.63), 7.546 (15.61), 7.581 (8.77), 7.587 (8.16), 7.603 (4.20), 7.609 (4.20), 8.705 (2.81), 8.720 (5.43), 8.734 (2.81), 11.983 (0.42).
실시예 74
(+/-)-5-[({2-[3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00239
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-[({2-[3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (77 mg, 120 μmol, 라세미체, 실시예 112A)의 용액에 TFA (140 μl, 1.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (140 μl, 1.8 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 38 mg (100% 순도, 이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.40분;
MS (ESIpos): m/z = 584/586 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (3.49), 0.008 (3.22), 0.147 (0.42), 1.236 (0.97), 1.325 (1.08), 1.349 (4.20), 1.552 (10.36), 1.652 (4.29), 1.664 (4.68), 1.702 (1.24), 1.749 (5.47), 1.768 (5.29), 1.808 (2.02), 1.830 (2.75), 1.853 (1.69), 2.039 (4.17), 2.067 (6.22), 2.074 (5.47), 2.088 (3.49), 2.097 (2.29), 2.123 (3.05), 2.146 (1.53), 2.182 (16.00), 2.226 (0.73), 2.299 (7.19), 2.366 (0.81), 2.670 (0.80), 2.710 (0.78), 2.890 (2.64), 2.907 (3.61), 2.934 (3.27), 3.133 (0.41), 3.583 (2.22), 3.668 (3.76), 7.256 (2.02), 7.274 (4.53), 7.292 (3.24), 7.354 (2.83), 7.373 (5.00), 7.391 (2.71), 7.443 (7.29), 7.445 (7.37), 7.466 (7.25), 7.475 (6.63), 7.494 (4.54), 7.605 (4.66), 7.627 (14.17), 7.643 (8.36), 7.648 (7.56), 7.666 (2.56), 7.671 (2.59), 8.734 (2.17), 8.748 (4.20), 8.762 (2.05).
실시예 75
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00240
디클로로메탄 (1.9 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (30 mg, 96% 순도, 46.2 μmol, 라세미체, 실시예 113A)의 용액에 TFA (36 μl, 460 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (36 μl, 460 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (18 μl, 230 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 18 mg (100% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.00분;
MS (ESIpos): m/z = 566/568 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), 0.008 (14.73), 0.146 (1.67), 1.236 (1.47), 1.367 (1.27), 1.793 (1.20), 1.813 (2.47), 1.835 (3.20), 1.858 (1.80), 2.041 (9.47), 2.066 (14.00), 2.085 (9.27), 2.113 (3.20), 2.133 (3.93), 2.156 (1.80), 2.327 (2.40), 2.366 (2.07), 2.523 (8.00), 2.669 (2.73), 2.710 (2.13), 3.585 (2.80), 3.673 (3.73), 4.581 (6.73), 4.613 (12.67), 4.644 (6.60), 5.754 (9.53), 7.254 (2.20), 7.271 (5.00), 7.290 (3.53), 7.352 (3.00), 7.371 (5.47), 7.389 (3.00), 7.438 (9.33), 7.458 (8.07), 7.476 (7.53), 7.493 (5.67), 7.588 (7.87), 7.610 (16.00), 7.647 (8.87), 7.652 (7.80), 7.669 (4.27), 7.674 (4.07), 8.693 (3.07), 8.707 (5.87), 8.722 (2.93), 12.045 (3.13).
실시예 76
5-[({6-브로모-2-[3-시아노피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00241
디클로로메탄 (4.0 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-시아노피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (197 mg, 308 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 114A)의 용액에 TFA (360 μl, 4.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 먼저 정제용 HPLC에 의해 예비정제한 다음 (방법 8), 동일한 방법에 의해 2회 더 재정제하였다. 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 55 mg (95% 순도, 이론치의 29%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.97분;
MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.11), 0.008 (3.20), 0.938 (0.76), 0.955 (0.75), 1.488 (9.73), 1.656 (0.56), 1.667 (0.80), 1.719 (1.80), 1.802 (2.69), 1.825 (3.97), 1.846 (2.65), 1.876 (4.02), 1.888 (5.87), 1.901 (4.88), 2.003 (1.54), 2.015 (3.69), 2.041 (6.06), 2.063 (3.89), 2.073 (3.24), 2.100 (2.40), 2.122 (1.26), 2.181 (16.00), 2.239 (0.56), 2.327 (0.59), 2.366 (0.58), 2.523 (1.43), 2.665 (0.46), 2.670 (0.55), 2.710 (0.66), 2.756 (4.54), 3.020 (2.08), 3.212 (2.91), 3.268 (4.82), 3.276 (4.72), 3.295 (4.84), 3.328 (5.24), 3.441 (3.75), 3.456 (3.51), 3.473 (2.89), 3.487 (2.47), 3.580 (2.53), 3.681 (3.48), 7.252 (1.84), 7.270 (4.21), 7.287 (2.95), 7.352 (2.53), 7.371 (4.60), 7.389 (2.37), 7.436 (6.16), 7.440 (5.96), 7.456 (5.23), 7.459 (4.98), 7.478 (5.40), 7.495 (4.41), 7.669 (1.98), 7.691 (14.43), 7.694 (12.09), 7.699 (8.72), 7.717 (1.14), 7.721 (1.37), 7.891 (0.91), 8.753 (2.20), 8.767 (4.21), 8.781 (2.02).
실시예 77
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로-2H-1,2-옥사진-2-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00242
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,6-디히드로-2H-1,2-옥사진-2-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (65 mg, 106 μmol, 라세미체, 실시예 115A)의 용액에 TFA (160 μl, 2.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 51 mg (97% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.09분;
MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.935 (1.33), 0.952 (1.27), 1.066 (1.35), 1.082 (1.38), 1.531 (8.69), 1.809 (1.67), 1.830 (1.32), 1.945 (1.75), 1.972 (2.68), 1.992 (3.01), 2.006 (3.92), 2.033 (2.92), 2.187 (8.46), 2.327 (0.72), 2.365 (0.70), 2.669 (0.84), 2.730 (4.10), 3.334 (2.23), 3.556 (1.91), 3.673 (2.35), 4.069 (6.50), 4.505 (4.29), 5.990 (1.44), 6.015 (3.42), 6.049 (2.99), 6.074 (1.24), 7.246 (1.38), 7.264 (3.21), 7.282 (2.18), 7.346 (1.76), 7.365 (3.36), 7.384 (1.70), 7.436 (4.65), 7.459 (5.68), 7.481 (2.65), 7.548 (0.84), 7.743 (15.75), 7.745 (16.00), 8.955 (2.23).
실시예 78
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00243
디클로로메탄 (870 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (75 mg, 118 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 116A)의 용액에 TFA (91 μl, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 56 mg (98% 순도, 이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.24), 0.008 (2.48), 1.642 (1.63), 1.765 (0.52), 1.793 (1.91), 1.810 (3.01), 1.819 (2.66), 1.834 (3.26), 1.858 (1.97), 1.900 (2.78), 1.920 (2.26), 1.950 (1.57), 1.982 (0.97), 2.011 (0.73), 2.034 (1.27), 2.045 (4.21), 2.079 (5.00), 2.088 (5.22), 2.143 (16.00), 2.217 (0.40), 2.327 (0.45), 2.366 (0.51), 2.523 (1.47), 2.669 (0.48), 2.710 (0.56), 3.094 (1.88), 3.159 (2.00), 3.377 (2.00), 3.410 (1.07), 3.434 (1.75), 3.465 (1.09), 3.593 (1.93), 3.679 (3.48), 4.816 (1.35), 4.936 (1.31), 7.256 (1.72), 7.274 (4.01), 7.294 (2.80), 7.356 (2.44), 7.374 (4.45), 7.393 (2.29), 7.441 (6.25), 7.444 (6.25), 7.461 (5.34), 7.464 (5.25), 7.484 (5.69), 7.500 (4.68), 7.647 (2.48), 7.669 (13.43), 7.675 (9.66), 7.680 (8.33), 7.697 (1.60), 7.702 (1.84), 8.715 (2.20), 8.730 (4.40), 8.744 (2.14), 12.062 (0.87).
실시예 79
5-[({6-브로모-3-메틸-2-[2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00244
(+/-)-2-메틸피롤리딘 (9 mg, 100 μmol)을 96-웰 MTP의 웰에 초기에 충전하고, NMP (800 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)의 용액을 첨가하고, 이어서 DIPEA (50 μl, 287 μmol)를 첨가하였다. MTP를 접착 필름으로 밀봉하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 용매를 원심 건조기로 제거하고, TFA (800 μl, 10.4 mmol)를 잔류물에 첨가하였다. MTP를 접착 필름으로 다시 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, TFA를 원심 건조기로 제거하고, 잔류물을 DMF (600 μl) 중에 용해시켰다. 용액을 필터 플레이트로 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC-MS (방법 17)에 의해 정제하였다. 용매 및 감압 하의 건조를 제거하여 표제 화합물 6 mg (100% 순도, 이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.95분;
MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
실시예 80
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (에피머 1)
Figure pct00245
디클로로메탄 (1.7 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (135 mg, 220 μmol, 에피머 1, 실시예 118A)의 용액에 TFA (370 μl, 4.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 56 mg (100% 순도, 이론치의 46%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -33.3°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.88분;
MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (15.77), 1.156 (16.00), 1.370 (0.82), 1.512 (0.44), 1.539 (1.29), 1.557 (1.57), 1.579 (1.54), 1.606 (0.94), 1.663 (1.38), 1.689 (1.45), 1.709 (0.94), 1.792 (0.79), 1.810 (1.53), 1.832 (1.99), 1.854 (1.21), 1.896 (1.94), 2.041 (4.08), 2.097 (10.55), 2.127 (4.78), 2.327 (0.46), 2.669 (0.44), 3.587 (2.86), 3.610 (1.84), 3.623 (2.08), 3.691 (1.33), 3.716 (2.88), 3.732 (3.30), 3.756 (2.27), 4.360 (1.38), 4.375 (2.28), 4.397 (2.15), 4.413 (1.32), 7.260 (1.69), 7.278 (3.73), 7.297 (2.73), 7.362 (2.89), 7.381 (4.34), 7.398 (2.39), 7.436 (6.24), 7.455 (5.02), 7.481 (4.21), 7.498 (8.03), 7.520 (9.92), 7.566 (5.37), 7.571 (4.99), 7.588 (2.85), 7.594 (2.78), 8.688 (2.06), 8.702 (3.28).
실시예 81
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (에피머 2)
디클로로메탄 (1.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (130 mg, 211 μmol, 에피머 2, 실시예 119A)의 용액에 TFA (360 μl, 4.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 71 mg (100% 순도, 이론치의 60%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -9.2°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.87분;
MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (15.85), 1.157 (16.00), 1.346 (0.61), 1.511 (0.44), 1.540 (1.31), 1.556 (1.56), 1.563 (1.55), 1.579 (1.52), 1.607 (0.99), 1.660 (1.32), 1.684 (1.35), 1.705 (0.86), 1.793 (0.68), 1.813 (1.62), 1.835 (2.04), 1.859 (1.20), 1.897 (1.92), 1.912 (1.82), 2.021 (0.92), 2.047 (4.11), 2.075 (5.50), 2.104 (14.49), 2.142 (4.74), 2.164 (2.34), 2.201 (0.49), 3.611 (2.35), 3.661 (2.85), 3.678 (2.70), 3.695 (2.70), 3.712 (2.42), 3.720 (2.96), 3.737 (2.63), 3.761 (1.12), 4.362 (1.27), 4.377 (2.15), 4.392 (1.83), 4.399 (2.04), 4.414 (1.23), 7.242 (1.76), 7.260 (4.06), 7.279 (2.87), 7.343 (2.51), 7.362 (4.68), 7.380 (2.49), 7.438 (6.32), 7.458 (5.90), 7.472 (5.71), 7.491 (4.08), 7.503 (5.93), 7.525 (9.65), 7.573 (5.51), 7.579 (5.04), 7.596 (2.97), 7.601 (2.83), 8.689 (2.01), 8.703 (3.73), 11.998 (0.66).
실시예 82
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (에피머 1)
Figure pct00246
디클로로메탄 (1.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (135 mg, 220 μmol, 에피머 1, 실시예 121A)의 용액에 TFA (360 μl, 4.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 66 mg (100% 순도, 이론치의 56%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +10.3°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.83분;
MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.99), 0.008 (1.83), 0.069 (0.74), 1.142 (15.94), 1.157 (16.00), 1.512 (0.42), 1.540 (1.20), 1.556 (1.41), 1.563 (1.38), 1.579 (1.40), 1.591 (1.01), 1.607 (0.94), 1.659 (1.18), 1.684 (1.19), 1.703 (0.76), 1.813 (1.41), 1.832 (1.75), 1.857 (1.04), 1.897 (1.67), 1.911 (1.60), 2.014 (0.79), 2.041 (3.65), 2.068 (4.96), 2.103 (12.77), 2.135 (4.21), 2.158 (2.42), 2.200 (0.41), 2.327 (0.42), 2.669 (0.40), 3.616 (1.97), 3.661 (2.55), 3.676 (2.39), 3.695 (2.33), 3.712 (2.11), 3.720 (2.73), 3.736 (2.47), 3.745 (1.54), 3.761 (1.03), 4.361 (1.20), 4.377 (2.01), 4.392 (1.64), 4.399 (1.83), 4.414 (1.14), 7.242 (1.70), 7.260 (3.70), 7.277 (2.72), 7.280 (2.68), 7.342 (2.47), 7.361 (4.37), 7.377 (2.29), 7.435 (5.99), 7.438 (5.94), 7.455 (5.61), 7.458 (5.42), 7.469 (5.23), 7.473 (5.18), 7.489 (3.79), 7.502 (6.11), 7.524 (10.25), 7.573 (6.05), 7.578 (5.39), 7.595 (3.25), 7.601 (3.05), 8.693 (1.77), 8.708 (3.30).
실시예 83
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (에피머 2)
디클로로메탄 (1.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (130 mg, 211 μmol, 에피머 2, 실시예 122A)의 용액에 TFA (360 μl, 4.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 67 mg (100% 순도, 이론치의 57%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +32.3°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.82분;
MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.45), 0.008 (1.37), 0.070 (1.15), 1.141 (15.90), 1.156 (16.00), 1.234 (0.48), 1.511 (0.49), 1.540 (1.33), 1.556 (1.56), 1.563 (1.54), 1.578 (1.53), 1.591 (1.12), 1.607 (1.00), 1.618 (0.48), 1.646 (0.89), 1.663 (1.38), 1.688 (1.40), 1.708 (0.86), 1.792 (0.76), 1.810 (1.48), 1.832 (1.92), 1.854 (1.17), 1.879 (1.22), 1.895 (1.83), 1.910 (1.71), 1.924 (1.44), 2.040 (3.92), 2.082 (7.77), 2.097 (9.79), 2.127 (4.49), 2.149 (2.42), 3.551 (1.52), 3.586 (2.61), 3.609 (1.77), 3.623 (1.97), 3.636 (1.06), 3.691 (1.34), 3.708 (1.88), 3.715 (2.78), 3.732 (3.09), 3.740 (2.44), 3.756 (2.09), 4.360 (1.33), 4.375 (2.20), 4.382 (1.74), 4.391 (1.81), 4.397 (2.08), 4.413 (1.27), 7.260 (1.62), 7.278 (3.41), 7.297 (2.41), 7.362 (2.67), 7.381 (3.92), 7.399 (2.14), 7.435 (5.68), 7.438 (5.69), 7.455 (4.64), 7.458 (4.55), 7.481 (3.87), 7.498 (7.60), 7.520 (9.64), 7.566 (5.08), 7.572 (4.98), 7.588 (2.76), 7.594 (2.84), 8.688 (1.91), 8.703 (3.11), 8.715 (1.87).
실시예 84
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00247
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (13 mg, 100 μmol)을 96-웰 MTP의 처음에 웰에 충전하고, NMP (800 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)의 용액을 첨가하고, 이어서 DIPEA (50 μl, 287 μmol)를 첨가하였다. MTP를 접착 필름으로 밀봉하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 용매를 원심 건조기로 제거하고, TFA (800 μl, 10.4 mmol)를 잔류물에 첨가하였다. MTP를 접착 필름으로 다시 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, TFA를 원심 건조기로 제거하고, 잔류물을 DMF (600 μl) 중에 용해시켰다. 용액을 필터 플레이트에 의해 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC-MS에 의해 정제하였다 (방법 17). 용매를 제거하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 12 mg (96% 순도, 이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
실시예 85
5-[({6-브로모-2-[3-카르바모일피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00248
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, (+/-)-피페리딘-3-카르복스아미드 (13 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜 표제 화합물 11 mg (95% 순도, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.00분;
MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
실시예 86
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(옥타히드로-2H-이소인돌-2-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00249
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 옥타히드로-1H-이소인돌 히드로클로라이드 (13 mg, 100 μmol, 몰 양은 유리 아민 기준, 입체화학은 알려지지 않음) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 8 mg (100% 순도, 이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.95분;
MS (ESIpos): m/z = 598/600 [M+H]+
실시예 87
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00250
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (14 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 1 mg (100% 순도, 이론치의 2%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.08분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
실시예 88
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(4-옥소이미다졸리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00251
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 이미다졸리딘-4-온 히드로클로라이드 (9 mg, 100 μmol, 몰 양은 유리 아민 기준) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터, 표제 화합물 1.7 mg (100% 순도, 이론치의 3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.00분;
MS (ESIpos): m/z = 559/561 [M+H]+
실시예 89
5-[({6-브로모-3-메틸-2-[2-메틸모르폴린-4-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00252
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, (+/-)-2-메틸모르폴린 (10 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 1.7 mg (100% 순도, 이론치의 3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.14분;
MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
실시예 90
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(1,4-옥사제판-4-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00253
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 (10 mg, 100 μmol, 몰 양은 유리 아민 기준) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 3.4 mg (100% 순도, 이론치의 6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.10분;
MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
실시예 91
5-[({6-브로모-2-[3-이소프로필피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00254
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, (+/-)-3-이소프로필피페리딘 (13 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 10 mg (99% 순도, 이론치의 16%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.28분;
MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
실시예 92
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00255
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 (9 mg, 100 μmol, 몰 양은 유리 아민 기준) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 3.2 mg (100% 순도, 이론치의 7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.88분;
MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
실시예 93
5-[({6-브로모-2-[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00256
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, (+/-)-3-(메톡시메틸)피페리딘 (13 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 발생시켜, 표제 화합물 10 mg (100% 순도, 이론치의 16%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.18분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
실시예 94
(+/-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2-페닐에틸)아미노]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00257
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 2-페닐에탄아민 (12 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 8.5 mg (97% 순도, 이론치의 14%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.97분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
실시예 95
(+/-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[메틸(2-페닐에틸)아미노]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00258
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, N-메틸-2-페닐에탄아민 (14 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 8 mg (98% 순도, 이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.23분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
실시예 96
(+/-)-5-({[2-(벤질아미노)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00259
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 1-페닐메탄아민 (11 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 4 mg (94% 순도, 이론치의 6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.04분;
MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
실시예 97
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(시클로부틸아미노)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00260
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 시클로부탄아민 히드로클로라이드 (7 mg, 100 μmol, 몰 양은 유리 아민 기준) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 2 mg (100% 순도, 이론치의 4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.87분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
실시예 98
(+/-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00261
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (11 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 1.5 mg(98% 순도, 이론치의 2%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.09분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
실시예 99
(+/-)-5-[({6-브로모-2-[(시클로헥실메틸)아미노]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00262
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 1-시클로헥실메탄아민 (11 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 5 mg (98% 순도, 이론치의 9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.96분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
실시예 100
(+/-)-5-[({6-브로모-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00263
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 1-시클로프로필메탄아미드 히드로클로라이드 (7 mg, 100 μmol, 몰 양은 유리 아민 기준) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜 표제 화합물 1.7 mg (100% 순도, 이론치의 3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.86분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
실시예 101
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(부틸아미노)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00264
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 부탄-1-아민 (7.31 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 1.7-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 1.7 mg(100% 순도, 이론치의 3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.88분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
실시예 102
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(이소부틸아미노)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00265
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 2-메틸프로판-1-아민 (7 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 1.6 mg (100% 순도, 이론치의 3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.88분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
실시예 103
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(시클로펜틸아미노)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00266
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 시클로펜탄아민 (8.5 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 6 mg (98% 순도, 이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.89분;
MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
실시예 104
(+/-)-5-[({6-브로모-2-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00267
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 2-메톡시에탄아민 (7.5 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 5 mg (100% 순도, 이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.83분;
MS (ESIpos): m/z = 548/550 [M+H]+
실시예 105
(+/-)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00268
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 아제판 (10 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 9 mg (100% 순도, 이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.14분;
MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
실시예 106
(-)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (5.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (460 mg, 731 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 124A)의 용액에 TFA (1.2 ml, 16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 353 mg (100% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -11.0°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.24분;
MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.92), 1.602 (13.71), 1.781 (9.13), 1.838 (2.48), 1.861 (1.35), 1.885 (0.41), 2.015 (0.52), 2.027 (0.93), 2.047 (3.94), 2.080 (5.20), 2.088 (5.61), 2.097 (3.42), 2.126 (16.00), 2.158 (1.47), 2.188 (0.52), 3.488 (10.68), 3.503 (15.64), 3.517 (10.53), 3.575 (1.79), 3.591 (2.07), 3.666 (2.69), 7.254 (1.70), 7.273 (4.00), 7.292 (2.84), 7.355 (2.46), 7.374 (4.52), 7.392 (2.65), 7.440 (6.52), 7.460 (5.09), 7.481 (5.13), 7.500 (3.64), 7.525 (5.49), 7.547 (10.22), 7.591 (5.50), 7.596 (5.36), 7.613 (2.93), 7.618 (2.95), 8.684 (2.11), 8.698 (4.20), 8.712 (2.10), 12.061 (0.74).
실시예 107
(+)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (5.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (460 mg, 731 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 125A)의 용액에 TFA (1.2 ml, 16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 312 mg (100% 순도, 이론치의 74%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +12.5°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.25분;
MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (13.76), 1.780 (9.07), 1.839 (2.47), 1.861 (1.35), 1.884 (0.43), 2.048 (3.93), 2.082 (5.18), 2.089 (5.61), 2.126 (16.00), 2.159 (1.44), 2.188 (0.56), 3.488 (10.85), 3.503 (15.65), 3.517 (10.64), 3.592 (2.07), 3.666 (2.71), 7.255 (1.73), 7.273 (4.04), 7.293 (2.84), 7.355 (2.51), 7.374 (4.61), 7.392 (2.69), 7.438 (6.62), 7.441 (6.85), 7.458 (5.22), 7.461 (5.35), 7.482 (5.16), 7.499 (3.67), 7.525 (5.79), 7.547 (10.73), 7.591 (5.94), 7.596 (5.65), 7.613 (3.13), 7.618 (3.13), 8.684 (2.16), 8.698 (4.31), 8.712 (2.14), 12.058 (0.92).
실시예 108
5-[({6-브로모-3-메틸-2-[2-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00269
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, (+/-)-2-메틸피페리딘 (10 mg, 100 μmol) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 2 mg (94% 순도, 이론치의 3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
실시예 109
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(에틸아미노)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00270
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 에탄아민 히드로클로라이드 (5 mg, 100 μmol, 몰 양은 유리 아민 기준) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 1.8 mg (100% 순도, 이론치의 3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 0.8분;
MS (ESIpos): m/z = 518/520 [M+H]+
실시예 110
(+/-)-5-({[2-(5-아자스피로[2.5]옥트-5-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00271
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (실시예 84)의 제조와 유사하게, 5-아자스피로[2.5]옥탄 히드로클로라이드 (11 mg, 100 μmol, 몰 양은 유리 아민 기준) 및 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 100 μmol, 라세미체, 실시예 37A)로부터 진행시켜, 표제 화합물 2.6 mg (100% 순도, 이론치의 4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.23분;
MS (ESIpos): m/z = 584/586 [M+H]+
실시예 111
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00272
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 131 μmol, 라세미체, 실시예 126A)의 용액에 TFA (200 μl, 2.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 52 mg (100% 순도, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.23분;
MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.611 (5.32), 1.679 (10.54), 1.897 (1.82), 1.907 (1.73), 1.928 (2.08), 1.942 (1.97), 1.962 (1.64), 1.979 (2.69), 1.992 (1.70), 2.003 (3.05), 2.023 (0.92), 2.040 (1.68), 2.055 (3.02), 2.078 (3.08), 2.096 (1.81), 2.114 (3.33), 2.165 (16.00), 3.150 (13.69), 3.606 (1.32), 3.623 (2.06), 3.639 (2.27), 3.684 (1.45), 3.700 (2.32), 3.716 (1.96), 3.733 (1.31), 7.435 (1.23), 7.463 (2.79), 7.482 (4.90), 7.501 (3.01), 7.634 (2.00), 7.656 (15.77), 7.664 (9.55), 7.687 (3.06), 7.707 (5.08), 7.724 (11.45), 7.733 (8.28), 7.742 (6.88), 8.767 (2.49), 8.782 (4.97), 8.796 (2.45), 12.044 (0.78).
실시예 112
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (2.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (225 mg, 347 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 127A)의 용액에 TFA (590 μl, 7.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 142 mg (100% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -20.5°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.25분;
MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.163 (1.22), 1.181 (2.62), 1.199 (1.29), 1.614 (4.47), 1.681 (8.91), 1.897 (1.55), 1.907 (1.43), 1.928 (1.72), 1.942 (1.72), 1.964 (1.35), 1.981 (2.37), 1.993 (1.47), 2.005 (2.77), 2.024 (0.81), 2.041 (1.51), 2.055 (2.72), 2.078 (2.75), 2.096 (1.57), 2.114 (2.87), 2.166 (13.61), 2.328 (0.45), 3.077 (0.70), 3.089 (0.80), 3.095 (0.79), 3.107 (0.82), 3.160 (11.47), 3.324 (2.20), 3.345 (2.07), 3.589 (2.39), 3.605 (2.50), 3.622 (2.85), 3.638 (2.83), 3.685 (1.74), 3.700 (2.38), 3.716 (2.02), 3.733 (1.42), 7.432 (0.97), 7.464 (2.39), 7.483 (4.25), 7.501 (2.59), 7.643 (1.56), 7.665 (16.00), 7.672 (8.78), 7.689 (2.46), 7.708 (4.46), 7.724 (9.86), 7.734 (6.97), 7.742 (5.94), 8.769 (2.26), 8.784 (4.59), 8.799 (2.17).
실시예 113
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (2.7 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (230 mg, 355 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 128A)의 용액에 TFA (600 μl, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 158 mg (100% 순도, 이론치의 75%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +22.7°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.25분;
MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.614 (4.61), 1.681 (9.03), 1.896 (1.62), 1.907 (1.52), 1.928 (1.80), 1.942 (1.79), 1.963 (1.45), 1.980 (2.43), 1.993 (1.57), 2.004 (2.84), 2.025 (0.92), 2.040 (1.60), 2.055 (2.81), 2.078 (2.82), 2.096 (1.75), 2.113 (3.02), 2.165 (13.52), 2.328 (0.42), 3.160 (11.56), 3.324 (2.39), 3.492 (2.62), 3.589 (1.71), 3.606 (1.97), 3.622 (2.44), 3.639 (2.48), 3.684 (1.64), 3.699 (2.30), 3.716 (1.91), 3.732 (1.31), 7.463 (2.54), 7.483 (4.26), 7.501 (2.53), 7.643 (1.92), 7.666 (16.00), 7.672 (8.62), 7.689 (2.69), 7.694 (2.06), 7.708 (4.85), 7.724 (10.06), 7.734 (7.01), 7.742 (5.89), 8.769 (2.40), 8.784 (4.53), 8.799 (2.10).
실시예 114
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00273
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 134 μmol, 라세미체, 실시예 129A)의 용액에 TFA (210 μl, 2.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 40 mg (100% 순도, 이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.54분;
MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.879 (16.00), 1.924 (3.02), 1.951 (2.34), 1.968 (2.79), 1.980 (1.68), 1.992 (2.98), 2.011 (1.08), 2.037 (1.55), 2.053 (3.01), 2.076 (3.20), 2.093 (2.11), 2.113 (3.51), 2.181 (6.81), 2.281 (0.57), 2.327 (0.41), 3.318 (6.26), 3.709 (2.16), 3.725 (1.96), 3.741 (1.48), 7.341 (0.65), 7.434 (0.44), 7.457 (2.26), 7.477 (11.20), 7.500 (13.68), 7.550 (6.77), 7.555 (6.41), 7.572 (3.79), 7.578 (3.74), 7.685 (1.86), 7.705 (5.30), 7.716 (8.48), 7.733 (10.38), 7.747 (2.43), 8.715 (2.47), 8.729 (4.76), 8.744 (2.37).
실시예 115
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (1.9 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (160 mg, 252 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 130A)의 용액에 TFA (430 μl, 5.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 73 mg (100% 순도, 이론치의 50%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +18.9°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.52분;
MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.879 (16.00), 1.925 (2.74), 1.954 (2.21), 1.971 (2.77), 1.984 (1.69), 1.996 (3.01), 2.014 (1.13), 2.041 (1.58), 2.055 (3.04), 2.079 (3.17), 2.096 (2.13), 2.115 (3.52), 2.138 (2.71), 2.181 (6.83), 2.281 (0.59), 2.328 (0.43), 3.583 (12.90), 3.693 (1.38), 3.709 (2.16), 3.725 (1.92), 3.742 (1.48), 7.335 (0.61), 7.459 (2.16), 7.477 (10.75), 7.500 (13.45), 7.551 (6.29), 7.556 (6.19), 7.573 (3.60), 7.578 (3.64), 7.686 (1.82), 7.706 (5.20), 7.717 (8.11), 7.734 (10.70), 7.749 (2.41), 8.711 (2.44), 8.726 (4.79), 8.741 (2.38), 12.044 (0.69).
실시예 116
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (2.1 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (170 mg, 268 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 131A)의 용액에 TFA (450 μl, 5.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 81 mg (100% 순도, 이론치의 52%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -17.5°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.52분;
MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.42), 1.885 (16.00), 1.935 (2.55), 1.957 (2.22), 1.974 (2.98), 1.986 (1.84), 1.998 (3.37), 2.016 (1.29), 2.041 (1.73), 2.056 (3.35), 2.080 (3.42), 2.097 (2.31), 2.115 (3.73), 2.137 (2.74), 2.186 (6.71), 2.328 (0.54), 2.670 (0.46), 3.597 (11.63), 3.711 (2.35), 3.727 (2.10), 3.744 (1.60), 7.246 (0.44), 7.334 (0.66), 7.459 (2.46), 7.478 (5.04), 7.497 (4.57), 7.519 (2.99), 7.567 (3.96), 7.588 (2.35), 7.687 (1.96), 7.706 (5.62), 7.717 (8.55), 7.734 (12.13), 7.750 (2.51), 8.719 (2.21), 8.734 (4.05), 8.748 (2.14), 12.028 (1.34).
실시예 117
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00274
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 124 μmol, 라세미체, 실시예 132A)의 용액에 TFA (190 μl, 2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 46 mg (100% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.17분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.896 (6.19), 1.980 (2.25), 2.004 (2.45), 2.055 (3.73), 2.078 (4.51), 2.114 (5.44), 2.136 (4.06), 2.185 (12.02), 2.670 (0.22), 3.180 (6.09), 3.463 (3.22), 3.492 (5.91), 3.520 (3.16), 3.648 (1.96), 3.710 (1.91), 7.465 (2.61), 7.483 (4.20), 7.501 (2.79), 7.707 (16.00), 7.725 (9.34), 7.738 (8.33), 8.793 (3.72), 12.049 (0.53).
실시예 118
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (960 μl) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 124 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 133A)의 용액에 TFA (210 μl, 2.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 65 mg (100% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -18.2°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.19분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.899 (4.56), 1.946 (1.50), 1.953 (1.22), 1.967 (1.16), 1.984 (1.98), 1.997 (1.22), 2.008 (2.30), 2.028 (0.88), 2.043 (1.59), 2.057 (3.11), 2.065 (2.55), 2.081 (3.82), 2.099 (3.51), 2.118 (4.18), 2.137 (2.87), 2.152 (2.34), 2.186 (10.54), 2.227 (0.62), 3.182 (4.64), 3.464 (2.89), 3.493 (5.52), 3.522 (2.77), 3.617 (0.87), 3.634 (1.31), 3.649 (1.45), 3.712 (1.41), 3.727 (1.22), 7.467 (2.12), 7.486 (3.75), 7.504 (2.35), 7.685 (1.58), 7.692 (1.59), 7.708 (16.00), 7.713 (10.69), 7.727 (7.64), 7.743 (7.02), 7.758 (1.87), 8.777 (1.83), 8.792 (3.78), 8.807 (1.84), 12.035 (1.20).
실시예 119
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (670 μl) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (60 mg, 87.6 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 134A)의 용액에 TFA (150 μl, 1.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 38 mg (100% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +18.9°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.19분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.898 (4.75), 1.944 (1.51), 1.965 (1.18), 1.982 (1.96), 1.995 (1.22), 2.006 (2.25), 2.026 (0.88), 2.041 (1.53), 2.055 (3.13), 2.063 (2.55), 2.079 (3.69), 2.097 (3.46), 2.116 (4.22), 2.136 (2.97), 2.150 (2.39), 2.185 (10.76), 2.225 (0.69), 3.180 (4.82), 3.463 (2.94), 3.492 (5.61), 3.520 (2.84), 3.632 (1.38), 3.648 (1.51), 3.710 (1.47), 3.726 (1.28), 7.466 (2.20), 7.485 (3.79), 7.503 (2.39), 7.684 (1.67), 7.691 (1.73), 7.707 (16.00), 7.726 (7.79), 7.742 (6.86), 7.757 (1.83), 8.777 (1.83), 8.791 (3.69), 8.806 (1.78), 12.037 (0.82).
실시예 120
(+/-)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00275
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 128 μmol, 라세미체, 실시예 135A)의 용액에 TFA (200 μl, 2.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 60 mg (100% 순도, 이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.28분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.610 (14.32), 1.791 (9.69), 1.899 (1.71), 1.908 (1.60), 1.930 (2.04), 1.945 (1.85), 1.961 (1.78), 1.978 (2.56), 1.990 (1.59), 2.002 (2.80), 2.011 (1.67), 2.041 (1.48), 2.056 (2.80), 2.079 (3.00), 2.097 (1.87), 2.116 (3.51), 2.152 (11.34), 3.505 (10.82), 3.519 (16.00), 3.533 (10.80), 3.609 (1.63), 3.624 (1.73), 3.705 (1.75), 3.720 (1.56), 7.371 (0.83), 7.463 (2.07), 7.482 (4.24), 7.501 (2.63), 7.537 (5.32), 7.559 (10.25), 7.599 (5.62), 7.604 (5.69), 7.622 (2.80), 7.626 (2.98), 7.689 (1.75), 7.709 (4.73), 7.722 (8.25), 7.739 (9.99), 7.754 (2.31), 8.739 (2.25), 8.754 (4.52), 8.769 (2.24), 12.037 (1.01).
실시예 121
(-)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (810 μl) 중 (-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (70 mg, 106 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 136A)의 용액에 TFA (180 μl, 2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 44 mg (100% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -17.2°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.30분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (14.30), 1.790 (9.46), 1.896 (1.66), 1.905 (1.58), 1.927 (2.05), 1.942 (1.89), 1.957 (1.86), 1.973 (2.51), 1.986 (1.54), 1.997 (2.79), 2.007 (1.65), 2.037 (1.43), 2.052 (2.75), 2.075 (2.90), 2.093 (1.79), 2.112 (3.33), 2.150 (11.02), 2.328 (0.44), 2.670 (0.42), 3.504 (11.33), 3.518 (16.00), 3.533 (11.13), 3.607 (1.63), 3.621 (1.70), 3.704 (1.72), 7.369 (0.84), 7.462 (2.12), 7.481 (4.20), 7.500 (2.62), 7.536 (5.72), 7.558 (10.90), 7.599 (6.17), 7.604 (5.82), 7.621 (3.10), 7.626 (3.06), 7.688 (1.73), 7.707 (4.75), 7.721 (8.19), 7.737 (9.36), 7.752 (2.20), 8.740 (2.23), 8.755 (4.40), 8.770 (2.18), 12.042 (0.47).
실시예 122
(+)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (750 μl) 중 (+)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (65 mg, 98.1 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 137A)의 용액에 TFA (170 μl, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 44 mg (100% 순도, 이론치의 74%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +16.9°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.30분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.46), 1.341 (0.42), 1.353 (0.63), 1.371 (2.44), 1.609 (14.42), 1.790 (9.61), 1.896 (1.69), 1.906 (1.59), 1.927 (2.08), 1.942 (1.89), 1.957 (1.81), 1.974 (2.47), 1.987 (1.58), 1.998 (2.65), 2.038 (1.46), 2.053 (2.67), 2.076 (2.81), 2.094 (1.80), 2.114 (3.37), 2.151 (11.17), 3.504 (11.21), 3.518 (16.00), 3.533 (11.08), 3.608 (1.66), 3.622 (1.72), 3.704 (1.75), 3.720 (1.56), 7.367 (0.82), 7.462 (2.06), 7.481 (4.17), 7.499 (2.61), 7.536 (5.40), 7.558 (10.42), 7.599 (5.89), 7.604 (5.66), 7.621 (2.99), 7.626 (2.99), 7.688 (1.66), 7.707 (4.67), 7.721 (8.20), 7.737 (9.48), 7.752 (2.35), 8.740 (2.22), 8.755 (4.42), 8.770 (2.21).
실시예 123
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00276
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 128 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 138A)의 용액에 TFA (200 μl, 2.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 55 mg (100% 순도, 이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.12분;
MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.652 (1.93), 1.773 (0.54), 1.812 (1.78), 1.829 (1.51), 1.908 (4.68), 1.928 (4.50), 1.943 (3.34), 1.952 (3.13), 1.982 (3.45), 1.994 (2.44), 2.006 (3.39), 2.041 (1.73), 2.057 (2.96), 2.080 (3.00), 2.097 (1.82), 2.116 (3.20), 2.140 (2.39), 2.178 (14.18), 3.084 (1.27), 3.114 (2.24), 3.170 (2.37), 3.186 (2.31), 3.214 (1.29), 3.317 (12.17), 3.395 (2.33), 3.428 (1.26), 3.452 (2.01), 3.480 (1.30), 3.613 (1.25), 3.628 (1.89), 3.644 (2.09), 3.707 (1.99), 4.824 (1.57), 4.945 (1.58), 7.465 (2.95), 7.484 (4.87), 7.502 (3.00), 7.658 (2.05), 7.681 (16.00), 7.688 (10.91), 7.710 (6.16), 7.725 (10.19), 7.741 (8.20), 7.755 (2.49), 8.772 (2.36), 8.787 (4.50), 8.801 (2.20), 12.043 (0.89).
실시예 124
5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00277
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 126 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 139A)의 용액에 TFA (190 μl, 2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 45 mg (100% 순도, 이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.48분;
MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (6.54), 0.913 (16.00), 0.932 (8.08), 1.042 (0.48), 1.070 (1.30), 1.092 (1.32), 1.099 (1.35), 1.121 (0.59), 1.131 (0.54), 1.245 (1.03), 1.262 (2.36), 1.279 (3.38), 1.296 (2.77), 1.310 (1.63), 1.570 (1.54), 1.578 (1.49), 1.596 (1.25), 1.611 (1.37), 1.642 (1.23), 1.752 (1.86), 1.785 (1.25), 1.853 (1.69), 1.892 (2.33), 1.926 (1.42), 1.939 (1.34), 1.948 (1.17), 1.961 (1.05), 1.978 (1.80), 1.991 (1.10), 2.002 (2.03), 2.019 (0.80), 2.041 (1.16), 2.056 (2.01), 2.079 (2.14), 2.097 (1.54), 2.115 (3.36), 2.133 (4.50), 2.159 (7.40), 2.417 (0.90), 2.443 (1.33), 2.474 (0.85), 2.721 (1.01), 2.749 (1.83), 2.778 (1.01), 3.513 (2.86), 3.534 (2.38), 3.614 (1.11), 3.628 (1.30), 3.701 (0.98), 3.717 (1.62), 3.734 (1.43), 3.751 (0.99), 3.767 (0.53), 7.462 (1.95), 7.481 (3.47), 7.499 (2.11), 7.635 (0.82), 7.657 (15.46), 7.686 (1.56), 7.707 (3.81), 7.723 (5.27), 7.738 (7.56), 7.756 (1.73), 8.753 (1.67), 8.768 (3.28), 8.782 (1.65), 12.055 (0.48).
실시예 125
5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00278
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 128 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 140A)의 용액에 TFA (200 μl, 2.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 66 mg (100% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.36분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.961 (11.43), 0.977 (11.69), 1.119 (1.33), 1.142 (1.37), 1.170 (0.55), 1.668 (1.15), 1.698 (1.36), 1.772 (2.38), 1.805 (2.36), 1.831 (3.01), 1.861 (1.82), 1.931 (1.31), 1.942 (1.22), 1.963 (1.52), 1.977 (1.40), 1.995 (1.27), 2.012 (1.97), 2.025 (1.20), 2.036 (2.22), 2.045 (1.32), 2.073 (1.16), 2.088 (2.19), 2.112 (2.28), 2.129 (1.30), 2.148 (2.41), 2.202 (9.83), 2.362 (0.23), 2.401 (0.17), 2.472 (1.26), 2.724 (1.08), 2.753 (1.97), 2.781 (1.07), 3.488 (2.15), 3.514 (3.81), 3.543 (1.91), 3.647 (1.13), 3.663 (1.43), 3.678 (1.25), 3.745 (1.32), 7.468 (0.77), 7.498 (1.91), 7.517 (3.49), 7.535 (2.12), 7.670 (0.83), 7.692 (16.00), 7.721 (1.57), 7.742 (3.68), 7.758 (7.71), 7.770 (5.90), 8.795 (1.69), 8.809 (3.31), 8.824 (1.65), 12.057 (0.39).
실시예 126
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00279
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 128 μmol, 라세미체, 실시예 141A)의 용액에 TFA (200 μl, 2.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 58 mg (100% 순도, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.28분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.45), 1.674 (10.79), 1.802 (1.40), 1.816 (1.97), 1.826 (1.94), 1.836 (2.70), 1.860 (2.03), 1.888 (0.49), 2.034 (0.85), 2.048 (3.13), 2.062 (3.86), 2.074 (15.09), 2.105 (2.80), 2.141 (13.35), 2.223 (0.46), 3.142 (14.21), 3.358 (1.72), 3.378 (2.31), 3.389 (2.71), 3.405 (2.55), 3.585 (0.80), 3.600 (1.32), 3.618 (2.89), 3.634 (3.97), 3.644 (3.21), 3.659 (3.20), 3.677 (2.34), 3.693 (1.16), 3.711 (0.65), 7.362 (4.71), 7.366 (4.18), 7.380 (1.52), 7.386 (2.11), 7.401 (8.29), 7.411 (6.88), 7.418 (6.54), 7.423 (7.52), 7.436 (2.09), 7.462 (1.58), 7.548 (5.03), 7.554 (3.43), 7.561 (4.22), 7.572 (3.66), 7.630 (2.79), 7.652 (16.00), 7.658 (11.38), 7.663 (9.59), 7.680 (1.69), 7.685 (1.88), 8.732 (2.66), 8.746 (5.24), 8.761 (2.61), 12.069 (0.60).
실시예 127
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (90 mg, 135 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 142A)의 용액에 TFA (230 μl, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 50 mg (100% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -18.0°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.29분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.83), 1.674 (11.45), 1.803 (1.47), 1.817 (2.13), 1.826 (2.21), 1.837 (2.80), 1.861 (2.09), 1.888 (0.51), 2.051 (3.70), 2.077 (16.00), 2.107 (3.39), 2.140 (13.75), 2.222 (0.47), 3.142 (14.84), 3.390 (2.52), 3.405 (2.42), 3.585 (0.89), 3.600 (1.48), 3.618 (3.15), 3.634 (4.30), 3.648 (3.40), 3.659 (3.41), 3.677 (2.42), 3.693 (1.19), 3.711 (0.64), 7.358 (3.80), 7.362 (4.85), 7.366 (4.34), 7.381 (1.93), 7.387 (2.65), 7.401 (8.69), 7.412 (7.29), 7.418 (6.79), 7.424 (7.60), 7.436 (2.21), 7.443 (1.73), 7.458 (1.58), 7.549 (5.35), 7.554 (3.69), 7.561 (4.42), 7.572 (3.74), 7.630 (3.18), 7.651 (15.85), 7.658 (11.08), 7.663 (9.30), 7.680 (1.75), 7.685 (1.89), 8.729 (2.97), 8.744 (5.43), 8.758 (2.65), 12.048 (9.94).
실시예 128
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (930 μl) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (80 mg, 120 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 143A)의 용액에 TFA (200 μl, 2.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 45 mg (100% 순도, 이론치의 62%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +18.6°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.29분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.47), 1.674 (10.78), 1.802 (1.28), 1.815 (1.94), 1.825 (1.99), 1.836 (2.69), 1.860 (2.04), 1.887 (0.50), 2.049 (3.08), 2.075 (15.31), 2.105 (2.79), 2.140 (13.35), 2.222 (0.46), 2.327 (0.57), 2.670 (0.58), 3.142 (14.18), 3.390 (2.48), 3.403 (2.39), 3.585 (0.80), 3.599 (1.32), 3.617 (2.90), 3.633 (3.99), 3.659 (3.26), 3.676 (2.36), 3.693 (1.16), 3.709 (0.65), 7.362 (4.65), 7.380 (1.46), 7.387 (2.06), 7.401 (8.36), 7.412 (6.83), 7.418 (6.44), 7.424 (7.64), 7.436 (2.15), 7.460 (1.59), 7.548 (5.00), 7.561 (4.22), 7.572 (3.68), 7.629 (2.93), 7.651 (16.00), 7.658 (10.68), 7.662 (9.54), 7.680 (1.74), 7.685 (1.95), 8.729 (2.66), 8.744 (5.30), 8.758 (2.62), 12.050 (3.04).
실시예 129
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00280
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 131 μmol, 라세미체, 실시예 144A)의 용액에 TFA (200 μl, 2.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 53 mg (100% 순도, 이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.60분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.22), 0.008 (1.27), 1.803 (0.93), 1.816 (1.30), 1.825 (1.46), 1.837 (2.26), 1.875 (10.81), 2.032 (0.74), 2.046 (2.32), 2.056 (1.86), 2.073 (10.27), 2.081 (6.67), 2.103 (1.93), 2.115 (1.46), 2.125 (1.55), 2.161 (4.17), 3.315 (16.00), 3.356 (0.63), 3.386 (1.60), 3.401 (1.57), 3.613 (2.82), 3.628 (1.60), 3.643 (1.41), 3.660 (1.95), 3.677 (1.62), 3.694 (0.98), 3.712 (0.55), 7.337 (1.93), 7.341 (2.10), 7.346 (2.33), 7.351 (2.89), 7.356 (3.69), 7.360 (3.24), 7.375 (1.47), 7.381 (1.74), 7.398 (5.84), 7.407 (4.63), 7.415 (4.68), 7.432 (1.15), 7.473 (5.13), 7.495 (8.79), 7.549 (6.82), 7.555 (6.12), 7.571 (4.26), 7.577 (2.97), 8.680 (1.74), 8.695 (3.33), 8.709 (1.70), 12.049 (1.68).
실시예 130
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (1.7 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (140 mg, 215 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 145A)의 용액에 TFA (360 μl, 4.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 97 mg (100% 순도, 이론치의 76%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -16.7°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.58분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.825 (0.44), 1.836 (0.68), 1.875 (3.31), 2.046 (0.70), 2.074 (2.84), 2.103 (0.59), 2.116 (0.44), 2.125 (0.47), 2.162 (1.28), 3.313 (16.00), 3.386 (0.48), 3.401 (0.47), 3.612 (0.87), 3.628 (0.48), 3.643 (0.43), 3.660 (0.59), 3.677 (0.50), 7.346 (0.74), 7.355 (1.15), 7.359 (1.03), 7.375 (0.46), 7.381 (0.54), 7.398 (1.81), 7.407 (1.42), 7.415 (1.45), 7.473 (1.56), 7.495 (2.67), 7.549 (2.09), 7.555 (1.90), 7.571 (1.31), 7.577 (0.92), 8.679 (0.54), 8.694 (1.03), 8.709 (0.52), 12.043 (2.77).
실시예 131
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (130 mg, 200 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 146A)의 용액에 TFA (340 μl, 4.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 94 mg (100% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +48.5°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.58분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.65), 1.815 (2.03), 1.825 (2.29), 1.836 (3.45), 1.879 (16.00), 2.007 (0.46), 2.032 (1.10), 2.046 (3.63), 2.055 (2.83), 2.074 (14.77), 2.102 (2.92), 2.124 (2.33), 2.163 (6.20), 2.327 (0.57), 2.669 (0.50), 3.385 (2.83), 3.401 (2.67), 3.581 (11.94), 3.612 (5.50), 3.628 (2.90), 3.644 (2.39), 3.661 (3.14), 3.678 (2.59), 3.694 (1.61), 3.712 (0.91), 7.346 (3.62), 7.356 (5.66), 7.375 (2.23), 7.381 (2.65), 7.398 (9.07), 7.407 (7.10), 7.416 (7.30), 7.433 (1.86), 7.482 (2.36), 7.504 (3.73), 7.546 (6.03), 7.559 (7.96), 7.569 (5.48), 7.578 (3.09), 8.685 (2.29), 8.699 (4.21), 8.713 (2.32), 12.044 (3.05).
실시예 132
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00281
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 121 μmol, 라세미체, 실시예 147A)의 용액에 TFA (190 μl, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 56 mg (100% 순도, 이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.21분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.805 (1.11), 1.818 (1.77), 1.828 (1.91), 1.839 (2.54), 1.887 (5.28), 2.050 (4.05), 2.077 (16.00), 2.115 (4.22), 2.159 (11.45), 2.245 (0.46), 3.174 (6.42), 3.360 (1.50), 3.391 (2.46), 3.406 (2.34), 3.456 (3.91), 3.485 (7.30), 3.513 (3.66), 3.595 (0.77), 3.610 (1.24), 3.628 (2.53), 3.644 (3.42), 3.657 (3.10), 3.672 (2.69), 3.689 (1.99), 3.705 (1.05), 3.722 (0.56), 7.363 (4.21), 7.382 (1.32), 7.388 (1.84), 7.403 (7.29), 7.414 (6.03), 7.421 (5.78), 7.425 (6.39), 7.438 (1.46), 7.495 (1.18), 7.553 (4.60), 7.566 (3.87), 7.576 (3.35), 7.680 (2.13), 7.702 (14.18), 7.707 (10.77), 7.712 (8.50), 7.729 (1.33), 7.734 (1.48), 8.743 (2.48), 8.758 (4.81), 8.772 (2.40), 12.069 (0.56).
실시예 133
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (1.3 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (115 mg, 164 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 148A)의 용액에 TFA (280 μl, 3.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 92 mg (100% 순도, 이론치의 86%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -15.9°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.806 (0.97), 1.818 (1.67), 1.829 (1.78), 1.840 (2.38), 1.887 (4.81), 2.054 (3.60), 2.080 (16.00), 2.093 (6.95), 2.115 (3.93), 2.159 (10.72), 2.245 (0.45), 3.174 (5.85), 3.362 (0.96), 3.392 (2.07), 3.407 (2.04), 3.456 (3.60), 3.485 (6.81), 3.513 (3.40), 3.595 (0.68), 3.611 (1.12), 3.628 (2.37), 3.644 (3.21), 3.658 (2.83), 3.671 (2.52), 3.689 (1.85), 3.704 (0.96), 3.722 (0.52), 7.364 (4.04), 7.368 (3.55), 7.383 (1.21), 7.389 (1.74), 7.404 (6.92), 7.414 (5.86), 7.421 (5.49), 7.426 (6.17), 7.439 (1.40), 7.494 (1.13), 7.554 (4.44), 7.559 (3.07), 7.566 (3.66), 7.577 (3.23), 7.680 (2.15), 7.702 (14.00), 7.707 (10.50), 7.712 (8.41), 7.730 (1.33), 7.734 (1.49), 8.741 (2.35), 8.755 (4.60), 8.770 (2.27), 12.052 (2.47).
실시예 134
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (1.2 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (105 mg, 150 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 149A)의 용액에 TFA (250 μl, 3.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 81 mg (99% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +17.2°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.53), 0.008 (1.48), 1.806 (1.02), 1.819 (1.71), 1.829 (1.81), 1.840 (2.41), 1.887 (4.81), 2.053 (3.70), 2.079 (16.00), 2.093 (6.81), 2.116 (3.90), 2.159 (10.73), 2.245 (0.44), 3.174 (5.91), 3.392 (2.02), 3.406 (1.98), 3.456 (3.65), 3.485 (6.90), 3.513 (3.41), 3.595 (0.67), 3.610 (1.11), 3.628 (2.38), 3.644 (3.22), 3.658 (2.82), 3.672 (2.49), 3.689 (1.85), 3.704 (0.95), 3.722 (0.52), 7.354 (2.52), 7.359 (3.13), 7.364 (4.16), 7.368 (3.61), 7.382 (1.24), 7.389 (1.78), 7.404 (7.08), 7.414 (6.10), 7.421 (5.65), 7.426 (6.34), 7.439 (1.47), 7.496 (1.14), 7.554 (4.57), 7.559 (3.07), 7.566 (3.74), 7.577 (3.32), 7.680 (2.29), 7.702 (14.75), 7.707 (10.95), 7.712 (8.88), 7.729 (1.44), 7.734 (1.59), 8.741 (2.36), 8.756 (4.69), 8.770 (2.33), 12.055 (2.70).
실시예 135
(+/-)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00282
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 125 μmol, 라세미체, 실시예 150A)의 용액에 TFA (210 μl, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 52 mg (100% 순도, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.34분;
MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.73), 1.605 (14.46), 1.784 (9.83), 1.835 (2.54), 1.859 (1.84), 1.886 (0.52), 2.032 (0.83), 2.046 (2.81), 2.073 (13.10), 2.124 (8.68), 2.215 (0.46), 2.327 (0.46), 2.669 (0.49), 3.357 (1.19), 3.387 (2.23), 3.402 (2.13), 3.494 (11.26), 3.509 (16.00), 3.523 (10.92), 3.571 (0.90), 3.586 (1.30), 3.604 (2.18), 3.618 (2.63), 3.635 (1.81), 3.662 (2.15), 3.679 (1.80), 7.358 (4.37), 7.385 (2.48), 7.399 (7.73), 7.410 (6.56), 7.417 (6.14), 7.421 (6.49), 7.434 (1.57), 7.531 (6.00), 7.553 (13.64), 7.562 (4.00), 7.573 (3.14), 7.597 (6.11), 7.602 (5.59), 7.619 (3.18), 7.625 (3.00), 8.702 (2.26), 8.717 (4.27), 8.731 (2.14), 12.058 (0.97).
실시예 136
(-)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (1.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (145 mg, 214 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 151A)의 용액에 TFA (360 μl, 4.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 75 mg (100% 순도, 이론치의 56%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -16.5°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.34분;
MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.64), 0.008 (2.00), 1.371 (0.52), 1.605 (14.32), 1.613 (12.24), 1.784 (9.58), 1.824 (2.16), 1.836 (2.49), 1.860 (1.82), 1.887 (0.48), 2.032 (0.82), 2.046 (2.82), 2.061 (3.46), 2.073 (12.90), 2.079 (9.89), 2.124 (8.41), 2.215 (0.43), 3.388 (2.27), 3.404 (2.15), 3.495 (11.59), 3.509 (16.00), 3.524 (11.30), 3.571 (0.87), 3.586 (1.27), 3.604 (2.17), 3.619 (2.60), 3.635 (1.74), 3.645 (1.58), 3.663 (2.15), 3.679 (1.76), 3.694 (1.07), 3.714 (0.57), 7.353 (3.36), 7.358 (4.32), 7.362 (3.85), 7.378 (1.75), 7.385 (2.43), 7.399 (7.64), 7.410 (6.64), 7.417 (6.07), 7.421 (6.62), 7.435 (1.61), 7.532 (6.31), 7.554 (14.24), 7.562 (4.07), 7.573 (3.33), 7.597 (6.38), 7.603 (5.95), 7.620 (3.35), 7.625 (3.23), 8.704 (2.31), 8.718 (4.42), 8.732 (2.22), 12.060 (0.53).
실시예 137
(+)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (1.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (140 mg, 206 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 152A)의 용액에 TFA (350 μl, 4.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 88 mg (100% 순도, 이론치의 68%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +16.9°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.34분;
MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.606 (14.31), 1.784 (9.86), 1.837 (2.55), 1.861 (1.79), 1.888 (0.53), 2.049 (2.72), 2.076 (13.15), 2.125 (8.84), 2.215 (0.47), 2.328 (0.42), 2.670 (0.44), 3.390 (2.07), 3.403 (2.07), 3.495 (10.87), 3.510 (16.00), 3.524 (10.86), 3.572 (0.92), 3.587 (1.31), 3.605 (2.21), 3.620 (2.66), 3.637 (1.81), 3.664 (2.19), 3.680 (1.85), 7.359 (4.31), 7.385 (2.45), 7.400 (7.84), 7.410 (6.35), 7.422 (6.61), 7.435 (1.62), 7.532 (5.57), 7.554 (13.16), 7.563 (3.91), 7.574 (3.13), 7.598 (5.67), 7.603 (5.52), 7.620 (2.99), 7.625 (3.00), 8.701 (2.25), 8.716 (4.35), 8.730 (2.19), 12.046 (2.47).
실시예 138
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00283
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 125 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 153A)의 용액에 TFA (210 μl, 2.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 55 mg (100% 순도, 이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.18분;
MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.06), 0.008 (2.52), 1.236 (0.83), 1.646 (1.98), 1.768 (0.68), 1.815 (3.36), 1.826 (3.43), 1.837 (3.81), 1.861 (2.67), 1.902 (3.30), 1.922 (2.78), 1.953 (1.96), 1.987 (1.15), 2.010 (0.72), 2.050 (2.99), 2.077 (14.97), 2.104 (2.52), 2.153 (12.67), 2.328 (0.48), 2.670 (0.45), 3.074 (1.28), 3.104 (2.25), 3.163 (2.42), 3.176 (2.36), 3.208 (1.25), 3.350 (2.24), 3.387 (4.28), 3.411 (3.01), 3.438 (2.24), 3.472 (1.37), 3.590 (0.69), 3.605 (1.17), 3.622 (2.52), 3.639 (3.61), 3.652 (3.10), 3.680 (1.90), 4.820 (1.66), 4.939 (1.69), 7.362 (4.58), 7.366 (4.02), 7.381 (1.37), 7.387 (1.93), 7.402 (7.98), 7.412 (6.54), 7.419 (6.20), 7.424 (7.11), 7.437 (1.74), 7.474 (1.39), 7.551 (4.96), 7.563 (4.09), 7.574 (3.61), 7.654 (2.68), 7.675 (16.00), 7.681 (11.09), 7.686 (9.41), 7.704 (1.75), 7.708 (1.85), 8.736 (2.62), 8.750 (5.19), 8.765 (2.57), 12.057 (1.66).
실시예 139
5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00284
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 123 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 154A)의 용액에 TFA (190 μl, 2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 60 mg (100% 순도, 이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.52분;
MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (6.52), 0.911 (16.00), 0.930 (8.01), 1.039 (0.62), 1.059 (1.34), 1.067 (1.35), 1.090 (1.31), 1.097 (1.32), 1.119 (0.60), 1.128 (0.53), 1.242 (1.02), 1.260 (2.47), 1.277 (3.35), 1.295 (2.40), 1.564 (1.51), 1.573 (1.45), 1.590 (1.24), 1.601 (1.32), 1.635 (1.16), 1.749 (1.81), 1.782 (1.45), 1.801 (0.96), 1.814 (1.34), 1.825 (1.40), 1.837 (2.34), 1.858 (2.39), 1.884 (1.66), 2.051 (2.07), 2.078 (10.33), 2.109 (4.06), 2.135 (5.81), 2.409 (0.86), 2.435 (1.21), 2.464 (0.70), 2.715 (0.95), 2.745 (1.75), 2.775 (0.94), 3.363 (0.67), 3.393 (1.53), 3.406 (1.51), 3.495 (2.71), 3.525 (2.53), 3.585 (0.64), 3.600 (1.01), 3.618 (1.79), 3.633 (2.24), 3.649 (1.67), 3.660 (1.23), 3.677 (1.52), 3.695 (1.19), 7.357 (2.77), 7.385 (1.24), 7.400 (5.23), 7.410 (4.34), 7.421 (4.73), 7.435 (1.32), 7.456 (0.83), 7.554 (2.88), 7.566 (2.50), 7.576 (2.07), 7.631 (1.14), 7.654 (12.66), 7.682 (0.77), 8.718 (1.71), 8.733 (3.25), 8.747 (1.66), 12.046 (0.84).
실시예 140
5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00285
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 125 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 155A)의 용액에 TFA (210 μl, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 56 mg (100% 순도, 이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.42분;
MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.923 (14.04), 0.939 (14.42), 1.054 (0.58), 1.080 (1.68), 1.109 (1.75), 1.132 (0.71), 1.235 (0.89), 1.628 (1.42), 1.658 (1.67), 1.685 (0.79), 1.733 (3.00), 1.766 (3.19), 1.800 (3.96), 1.816 (3.37), 1.825 (3.80), 1.835 (3.76), 1.860 (1.79), 1.888 (0.45), 2.050 (2.61), 2.076 (13.15), 2.106 (2.82), 2.140 (8.43), 2.433 (1.30), 2.458 (2.15), 2.684 (1.32), 2.713 (2.46), 2.742 (1.32), 3.358 (0.97), 3.389 (2.11), 3.404 (2.09), 3.440 (2.69), 3.469 (4.76), 3.500 (2.26), 3.598 (1.01), 3.617 (1.92), 3.631 (2.43), 3.647 (2.54), 3.665 (2.40), 3.682 (1.87), 3.698 (1.04), 3.716 (0.56), 7.361 (3.79), 7.387 (1.64), 7.400 (6.96), 7.412 (5.56), 7.423 (6.36), 7.436 (1.82), 7.550 (4.02), 7.563 (3.50), 7.573 (2.95), 7.631 (1.47), 7.654 (16.00), 7.682 (1.06), 8.720 (2.23), 8.735 (4.29), 8.749 (2.17), 12.048 (3.54).
실시예 141
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00286
디클로로메탄 (4.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)펜타노에이트 (172 mg, 272 μmol, 라세미체, 실시예 156A)의 용액에 TFA (310 μl, 4.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (155 μl, 2.05 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 143 mg (100% 순도, 이론치의 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.19분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.606 (4.25), 1.672 (8.45), 1.790 (0.50), 1.806 (0.96), 1.824 (1.50), 1.845 (1.97), 1.867 (1.12), 1.883 (0.52), 2.020 (0.49), 2.039 (1.16), 2.063 (3.60), 2.075 (1.70), 2.090 (4.80), 2.100 (8.16), 2.130 (16.00), 2.165 (1.21), 2.328 (0.48), 2.366 (0.44), 2.669 (0.52), 2.709 (0.44), 3.135 (11.08), 3.616 (1.87), 3.697 (3.00), 7.288 (1.68), 7.309 (3.78), 7.331 (2.61), 7.344 (2.90), 7.363 (4.95), 7.396 (2.49), 7.411 (2.98), 7.416 (3.42), 7.430 (3.39), 7.450 (1.62), 7.624 (2.09), 7.646 (11.69), 7.653 (7.79), 7.658 (6.74), 7.675 (1.30), 7.680 (1.47), 8.718 (2.07), 8.732 (4.17), 8.746 (2.03), 12.059 (0.63).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (125 mg)을 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 142 및 143 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 검출: 210 nm; 온도: 40℃; 주입: 1.0 ml; 용리액: 17% 에탄올/83% 이산화탄소; 실행 시간 13분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 142
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 141에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 43 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -13.8°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.20분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.03), 0.008 (2.00), 1.596 (3.88), 1.605 (4.29), 1.671 (8.19), 1.792 (0.54), 1.807 (1.05), 1.826 (1.62), 1.833 (1.58), 1.846 (2.10), 1.868 (1.23), 1.884 (0.62), 2.021 (0.60), 2.040 (1.29), 2.064 (3.77), 2.077 (1.88), 2.091 (4.95), 2.101 (8.41), 2.131 (16.00), 2.166 (1.27), 2.182 (0.56), 3.121 (7.95), 3.134 (10.68), 3.617 (1.89), 3.644 (1.14), 3.699 (2.96), 7.289 (1.83), 7.309 (3.92), 7.332 (2.80), 7.346 (2.97), 7.364 (5.02), 7.397 (2.62), 7.411 (3.07), 7.416 (3.55), 7.430 (3.51), 7.450 (1.68), 7.624 (2.18), 7.645 (11.92), 7.652 (7.95), 7.657 (7.09), 7.674 (1.32), 7.679 (1.53), 8.719 (2.03), 8.733 (4.07), 8.747 (2.01), 12.066 (5.30).
실시예 143
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 141에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 37 mg (100% 순도, ee 95%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +13.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.20분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (4.31), 1.671 (8.37), 1.793 (0.53), 1.808 (1.01), 1.827 (1.61), 1.834 (1.61), 1.847 (2.06), 1.869 (1.22), 1.885 (0.62), 2.023 (0.56), 2.041 (1.26), 2.065 (3.63), 2.077 (1.87), 2.092 (4.86), 2.102 (8.13), 2.131 (16.00), 2.167 (1.31), 2.183 (0.60), 3.134 (10.81), 3.618 (1.95), 3.644 (1.18), 3.699 (3.03), 7.288 (1.74), 7.309 (3.75), 7.331 (2.65), 7.346 (2.89), 7.364 (4.84), 7.397 (2.46), 7.411 (3.00), 7.416 (3.41), 7.430 (3.37), 7.450 (1.67), 7.624 (1.92), 7.646 (10.90), 7.652 (7.58), 7.657 (6.58), 7.675 (1.19), 7.679 (1.36), 8.719 (1.99), 8.734 (3.94), 8.748 (1.97), 12.068 (3.84).
실시예 144
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00287
디클로로메탄 (3 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)펜타노에이트 (123 mg, 189 μmol, 라세미체, 실시예 157A)의 용액에 TFA (220 μl, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (110 μl, 1.4 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 124 mg (94% 순도, 이론치의 103%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.22분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.44), -0.008 (2.46), 0.008 (2.14), 1.234 (0.89), 1.367 (4.68), 1.606 (2.38), 1.656 (4.36), 1.671 (4.64), 1.979 (0.61), 2.073 (2.70), 2.101 (1.76), 2.128 (2.50), 2.144 (16.00), 2.187 (0.81), 2.327 (0.46), 2.332 (0.40), 2.347 (0.61), 2.366 (0.85), 2.670 (0.52), 2.710 (0.85), 3.135 (6.17), 3.734 (0.97), 3.770 (1.43), 7.376 (1.80), 7.389 (2.16), 7.412 (1.47), 7.433 (1.39), 7.456 (0.69), 7.626 (1.67), 7.648 (6.98), 7.658 (4.62), 7.663 (4.00), 7.680 (1.01), 7.685 (1.05), 8.807 (1.03), 8.822 (2.00), 8.835 (0.99).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (110 mg)을 메탄올 (15 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 145 및 146 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 검출: 210 nm; 온도: 40℃; 주입: 2.0 ml; 용리액: 30% 이소프로판올/70% 이산화탄소; 실행 시간 7분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 145
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 144에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 43 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -31.8°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.50), 1.367 (3.93), 1.606 (2.74), 1.671 (5.29), 1.983 (0.77), 2.065 (1.26), 2.076 (1.30), 2.095 (1.33), 2.110 (1.94), 2.144 (16.00), 2.172 (2.18), 2.195 (0.93), 2.434 (0.58), 3.135 (6.96), 3.738 (1.19), 3.771 (1.70), 7.377 (2.00), 7.389 (2.43), 7.412 (1.72), 7.434 (1.70), 7.456 (1.02), 7.486 (0.51), 7.626 (1.66), 7.648 (6.84), 7.658 (4.26), 7.663 (4.01), 7.681 (0.93), 7.685 (1.02), 8.803 (1.17), 8.817 (2.27), 8.831 (1.13).
실시예 146
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 144에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 31 mg (98% 순도, ee > 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +34.1°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.37), 0.008 (0.74), 1.368 (0.77), 1.596 (2.49), 1.606 (2.69), 1.671 (5.00), 1.982 (0.72), 2.067 (1.07), 2.079 (1.22), 2.097 (1.31), 2.116 (2.21), 2.145 (16.00), 2.178 (2.09), 2.200 (0.82), 3.122 (5.17), 3.135 (6.49), 3.739 (1.21), 3.771 (1.63), 7.355 (0.86), 7.378 (2.03), 7.390 (2.38), 7.413 (1.64), 7.435 (1.43), 7.457 (0.74), 7.627 (1.88), 7.649 (7.16), 7.659 (4.59), 7.664 (4.01), 7.681 (1.00), 7.686 (1.02), 8.802 (1.22), 8.816 (2.19), 8.830 (1.05).
실시예 147
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00288
디클로로메탄 (4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜타노에이트 (185 mg, 302 μmol, 라세미체, 실시예 158A)의 용액에 TFA (350 μl, 4.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 149 mg (100% 순도, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.21분;
MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.37), 0.008 (2.26), 1.606 (3.10), 1.670 (6.11), 1.739 (0.41), 1.756 (0.83), 1.772 (0.96), 1.797 (1.23), 1.828 (0.55), 1.993 (0.96), 2.006 (1.24), 2.023 (1.21), 2.043 (1.30), 2.063 (4.89), 2.079 (5.98), 2.100 (10.78), 2.293 (16.00), 2.327 (0.60), 2.669 (0.46), 3.135 (8.13), 3.460 (1.02), 3.473 (1.34), 3.493 (1.53), 3.507 (1.68), 3.521 (1.03), 3.653 (1.00), 3.672 (1.51), 3.690 (1.34), 3.705 (1.15), 3.725 (0.70), 6.921 (1.05), 6.928 (1.22), 6.942 (2.27), 6.949 (2.54), 6.963 (1.30), 6.970 (1.35), 7.132 (2.32), 7.139 (2.36), 7.159 (2.39), 7.166 (2.29), 7.197 (2.30), 7.213 (2.66), 7.218 (2.51), 7.234 (2.07), 7.439 (1.06), 7.626 (1.65), 7.648 (9.38), 7.654 (6.97), 7.659 (5.99), 7.676 (1.07), 7.681 (1.21), 8.711 (1.47), 8.726 (2.38), 8.740 (1.48).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (135 mg)을 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 148 및 149 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 검출: 210 nm; 온도: 40℃; 주입: 2.0 ml; 용리액: 30% 에탄올/70% 이산화탄소; 실행 시간 8분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 148
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 147에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 57 mg (100% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -13.8°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분;
MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M-H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (3.14), 1.673 (6.11), 1.746 (0.41), 1.764 (0.84), 1.780 (1.02), 1.788 (1.06), 1.798 (1.19), 1.803 (1.18), 1.818 (1.00), 1.836 (0.56), 1.980 (0.44), 1.999 (1.06), 2.012 (1.31), 2.030 (1.30), 2.049 (1.40), 2.062 (1.59), 2.075 (5.10), 2.091 (7.94), 2.103 (10.32), 2.294 (16.00), 3.147 (7.87), 3.320 (1.45), 3.432 (0.41), 3.450 (0.52), 3.463 (1.20), 3.476 (1.60), 3.496 (1.88), 3.510 (2.09), 3.524 (1.47), 3.656 (1.37), 3.674 (1.84), 3.693 (1.62), 3.708 (1.41), 3.727 (0.90), 6.924 (1.07), 6.930 (1.25), 6.945 (2.28), 6.951 (2.50), 6.966 (1.28), 6.972 (1.33), 7.137 (2.34), 7.144 (2.41), 7.164 (2.39), 7.171 (2.32), 7.200 (2.34), 7.215 (2.65), 7.220 (2.47), 7.236 (2.02), 7.444 (1.01), 7.638 (1.21), 7.660 (9.17), 7.664 (7.93), 7.669 (5.88), 7.686 (0.75), 7.691 (0.88), 8.714 (1.52), 8.729 (2.41), 8.743 (1.46).
실시예 149
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 147에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 51 mg (100% 순도, ee 96%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +13.4°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.34), 0.008 (1.21), 1.030 (0.40), 1.046 (0.41), 1.609 (3.05), 1.673 (5.95), 1.745 (0.41), 1.763 (0.85), 1.779 (1.01), 1.787 (1.04), 1.797 (1.17), 1.803 (1.15), 1.820 (1.02), 1.835 (0.58), 1.979 (0.43), 1.999 (1.03), 2.012 (1.29), 2.030 (1.29), 2.049 (1.38), 2.062 (1.54), 2.075 (5.05), 2.091 (7.75), 2.103 (10.14), 2.294 (16.00), 3.149 (7.64), 3.319 (1.39), 3.450 (0.41), 3.463 (1.08), 3.476 (1.46), 3.496 (1.72), 3.510 (1.90), 3.524 (1.28), 3.656 (1.43), 3.674 (1.91), 3.693 (1.69), 3.708 (1.48), 3.727 (0.98), 6.923 (1.08), 6.930 (1.25), 6.944 (2.29), 6.951 (2.50), 6.965 (1.28), 6.972 (1.31), 7.137 (2.34), 7.143 (2.38), 7.164 (2.38), 7.170 (2.30), 7.199 (2.38), 7.215 (2.66), 7.220 (2.45), 7.236 (2.05), 7.443 (0.99), 7.640 (1.11), 7.662 (9.23), 7.669 (5.86), 7.687 (0.70), 7.692 (0.82), 8.715 (1.52), 8.730 (2.36), 8.744 (1.44).
실시예 150
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00289
디클로로메탄 (4 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜타노에이트 (263 mg, 406 μmol, 라세미체, 실시예 159A)의 용액에 TFA (620 μl, 8.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 211 mg (100% 순도, 이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.17분;
MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (1.52), 1.763 (0.87), 1.779 (1.10), 1.787 (1.11), 1.796 (1.27), 1.802 (1.23), 1.820 (1.00), 1.835 (0.72), 1.880 (3.31), 1.976 (0.53), 1.996 (1.11), 2.009 (1.35), 2.027 (1.46), 2.046 (2.40), 2.071 (6.38), 2.087 (8.11), 2.117 (10.60), 2.292 (16.00), 2.322 (0.52), 2.327 (0.56), 2.524 (1.64), 3.164 (4.06), 3.449 (2.71), 3.479 (5.41), 3.505 (3.74), 3.518 (2.18), 3.533 (1.13), 3.665 (1.08), 3.683 (1.64), 3.702 (1.40), 3.716 (1.20), 3.736 (0.71), 6.924 (1.18), 6.931 (1.33), 6.945 (2.41), 6.952 (2.57), 6.966 (1.34), 6.973 (1.35), 7.141 (2.55), 7.147 (2.54), 7.167 (2.57), 7.174 (2.42), 7.200 (2.58), 7.215 (2.84), 7.221 (2.58), 7.237 (2.16), 7.476 (0.90), 7.678 (1.75), 7.699 (10.07), 7.704 (7.52), 7.709 (6.08), 7.727 (0.97), 7.731 (1.10), 8.722 (1.71), 8.736 (2.53), 8.751 (1.53).
실시예 151
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00290
디클로로메탄 (5 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (269 mg, 413 μmol, 라세미체, 실시예 160A)의 용액에 TFA (480 μl, 6.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, TFA (240 μl, 3.1 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 반복해서 첨가한 다음, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 221 mg (100% 순도, 이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.19분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.84), 0.008 (2.84), 1.606 (3.28), 1.673 (6.38), 1.980 (0.76), 2.073 (2.12), 2.095 (2.56), 2.122 (4.17), 2.143 (16.00), 2.172 (1.53), 2.194 (0.58), 2.327 (0.55), 2.366 (0.54), 2.669 (0.59), 2.710 (0.57), 3.137 (8.46), 3.722 (1.94), 7.267 (0.88), 7.278 (1.02), 7.290 (1.81), 7.301 (1.87), 7.316 (1.43), 7.327 (1.33), 7.389 (1.13), 7.400 (1.34), 7.410 (1.91), 7.421 (1.92), 7.433 (1.20), 7.444 (1.12), 7.629 (2.29), 7.650 (9.72), 7.660 (6.52), 7.665 (5.84), 7.683 (1.37), 7.687 (1.47), 8.821 (2.50).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (200 mg)을 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 152 및 153 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 검출: 210 nm; 온도: 40℃; 주입: 0.5 ml; 용리액: 17% 메탄올/83% 이산화탄소; 실행 시간 5분, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 152
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 151에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 70 mg (99% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -35.9°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.78), 0.008 (0.73), 1.597 (2.64), 1.607 (2.93), 1.673 (5.58), 1.980 (0.71), 2.073 (1.02), 2.082 (1.14), 2.089 (1.23), 2.103 (2.10), 2.144 (16.00), 2.161 (3.72), 2.179 (1.26), 2.201 (0.46), 3.125 (5.49), 3.137 (7.35), 3.726 (1.72), 7.268 (0.79), 7.279 (0.89), 7.291 (1.58), 7.302 (1.63), 7.317 (1.24), 7.328 (1.14), 7.390 (1.02), 7.401 (1.20), 7.411 (1.67), 7.422 (1.65), 7.433 (1.05), 7.445 (0.95), 7.629 (1.92), 7.651 (8.28), 7.661 (5.32), 7.665 (4.77), 7.683 (1.12), 7.688 (1.20), 8.804 (1.22), 8.819 (2.19), 12.101 (1.08).
실시예 153
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 151에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 67 mg (98% 순도, ee 99%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +36.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.16), 0.008 (1.02), 1.607 (2.99), 1.673 (5.69), 1.980 (0.73), 2.102 (2.13), 2.144 (16.00), 2.159 (3.78), 2.178 (1.27), 2.201 (0.47), 3.125 (5.63), 3.137 (7.50), 3.725 (1.78), 7.268 (0.83), 7.279 (0.95), 7.291 (1.66), 7.302 (1.69), 7.317 (1.28), 7.328 (1.17), 7.390 (1.09), 7.401 (1.28), 7.411 (1.75), 7.422 (1.72), 7.433 (1.10), 7.445 (0.99), 7.629 (2.00), 7.651 (8.50), 7.661 (5.45), 7.666 (4.83), 7.683 (1.13), 7.688 (1.20), 8.804 (1.26), 8.818 (2.23), 12.101 (0.71).
실시예 154
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00291
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (84 mg, 131 μmol, 라세미체, 실시예 161A)의 용액에 TFA (220 μl, 2.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 24 mg (100% 순도, 이론치의 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.46분;
MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.854 (0.47), 1.236 (2.28), 1.271 (0.43), 1.873 (16.00), 1.969 (1.55), 2.091 (4.87), 2.118 (6.28), 2.131 (8.95), 2.169 (15.24), 2.327 (0.58), 2.342 (0.50), 2.670 (0.47), 3.317 (4.55), 3.713 (4.24), 7.261 (1.77), 7.273 (2.08), 7.285 (3.43), 7.296 (3.55), 7.311 (2.67), 7.322 (2.43), 7.382 (2.28), 7.392 (2.69), 7.403 (3.45), 7.413 (3.29), 7.436 (1.69), 7.471 (8.63), 7.493 (14.06), 7.551 (7.71), 7.556 (7.15), 7.573 (4.50), 7.579 (4.32), 8.756 (2.66), 8.770 (4.44).
실시예 155
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00292
디클로로메탄 (690 μl) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (68 mg, 83% 순도, 82.2 μmol, 라세미체, 실시예 162A)의 용액에 TFA (140 μl, 1.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 35 mg (100% 순도, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.14분;
MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.30), 0.008 (1.39), 1.236 (0.67), 1.885 (2.91), 1.980 (0.64), 2.082 (2.77), 2.100 (3.27), 2.106 (3.21), 2.134 (4.76), 2.147 (4.55), 2.165 (16.00), 3.170 (3.69), 3.451 (2.24), 3.480 (4.31), 3.509 (2.17), 3.736 (1.60), 7.271 (0.76), 7.282 (0.86), 7.295 (1.56), 7.305 (1.62), 7.320 (1.22), 7.331 (1.11), 7.392 (0.94), 7.403 (1.13), 7.414 (1.56), 7.425 (1.52), 7.436 (0.92), 7.447 (0.78), 7.680 (1.80), 7.702 (8.65), 7.710 (5.87), 7.715 (5.09), 7.733 (1.08), 7.738 (1.16), 8.818 (1.29), 8.833 (2.32), 12.100 (1.60).
실시예 156
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00293
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (85 mg, 127 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 163A)의 용액에 TFA (220 μl, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 51 mg (100% 순도, 이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.09분;
MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.33), 1.235 (0.52), 1.647 (1.14), 1.808 (1.08), 1.901 (1.96), 1.921 (1.82), 1.953 (1.67), 1.984 (1.23), 2.099 (2.21), 2.127 (3.58), 2.139 (4.40), 2.157 (16.00), 2.198 (0.59), 3.100 (1.31), 3.166 (1.35), 3.174 (1.35), 3.381 (1.62), 3.413 (0.83), 3.438 (1.26), 3.467 (0.80), 3.728 (1.77), 4.820 (0.94), 4.938 (0.95), 7.268 (0.78), 7.279 (0.90), 7.292 (1.63), 7.303 (1.69), 7.318 (1.28), 7.329 (1.18), 7.390 (0.96), 7.411 (1.63), 7.422 (1.63), 7.445 (0.87), 7.653 (1.94), 7.676 (8.85), 7.684 (5.74), 7.689 (5.25), 7.706 (1.15), 7.711 (1.24), 8.814 (1.27), 8.828 (2.28).
실시예 157
5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00294
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (85 mg, 128 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 164A)의 용액에 TFA (220 μl, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 53 mg (100% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.33분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.922 (10.55), 0.938 (10.81), 1.051 (0.41), 1.080 (1.22), 1.108 (1.27), 1.131 (0.52), 1.235 (0.49), 1.630 (0.96), 1.657 (1.13), 1.732 (2.16), 1.765 (2.08), 1.793 (2.57), 1.824 (1.63), 1.983 (0.80), 2.104 (2.45), 2.145 (16.00), 2.161 (4.62), 2.179 (1.52), 2.203 (0.55), 2.461 (1.21), 2.679 (0.77), 2.711 (1.36), 2.741 (0.72), 3.436 (1.83), 3.464 (3.30), 3.493 (1.55), 3.725 (1.98), 7.268 (0.89), 7.279 (1.01), 7.292 (1.83), 7.303 (1.89), 7.317 (1.40), 7.329 (1.28), 7.390 (1.15), 7.401 (1.39), 7.412 (1.93), 7.423 (1.91), 7.433 (1.23), 7.445 (1.09), 7.632 (1.57), 7.654 (9.91), 7.658 (7.43), 7.663 (5.90), 7.681 (0.88), 7.685 (1.00), 8.796 (1.39), 8.811 (2.45), 12.100 (2.08).
실시예 158
5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00295
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (85 mg, 125 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 165A)의 용액에 TFA (210 μl, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 59 mg (100% 순도, 이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.44분;
MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.12), 0.891 (5.97), 0.910 (13.55), 0.928 (7.25), 1.038 (0.57), 1.066 (1.50), 1.088 (1.54), 1.096 (1.54), 1.117 (0.72), 1.241 (1.46), 1.259 (3.18), 1.277 (4.17), 1.294 (2.81), 1.566 (1.70), 1.600 (1.55), 1.633 (1.32), 1.748 (2.11), 1.781 (1.43), 1.847 (1.75), 1.878 (1.71), 1.972 (0.97), 2.067 (1.41), 2.104 (3.81), 2.136 (16.00), 2.162 (4.53), 2.181 (1.63), 2.203 (0.64), 2.327 (0.43), 2.423 (1.35), 2.670 (0.43), 2.745 (1.52), 3.488 (3.26), 3.518 (3.03), 3.725 (2.52), 7.266 (1.04), 7.277 (1.19), 7.290 (2.16), 7.300 (2.21), 7.315 (1.62), 7.326 (1.46), 7.386 (1.42), 7.397 (1.68), 7.408 (2.33), 7.419 (2.32), 7.429 (1.44), 7.441 (1.30), 7.631 (1.77), 7.653 (11.15), 7.684 (1.03), 8.794 (1.74), 8.809 (3.01), 12.096 (8.21).
실시예 159
(+/-)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00296
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (85 mg, 128 μmol, 라세미체, 실시예 166A)의 용액에 TFA (210 μl, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 54 mg (100% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.22분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.603 (11.39), 1.781 (7.18), 1.972 (0.89), 2.104 (2.93), 2.134 (16.00), 2.161 (4.26), 2.179 (1.62), 2.202 (0.64), 3.492 (8.81), 3.506 (13.30), 3.521 (8.69), 3.722 (2.42), 7.267 (1.00), 7.278 (1.15), 7.291 (2.00), 7.301 (2.10), 7.316 (1.57), 7.327 (1.47), 7.388 (1.42), 7.400 (1.68), 7.410 (2.19), 7.421 (2.12), 7.444 (1.08), 7.531 (4.68), 7.553 (8.36), 7.600 (4.67), 7.606 (4.40), 7.622 (2.52), 7.628 (2.47), 8.792 (2.66), 12.101 (1.23).
실시예 160
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00297
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (55 mg, 82.5 μmol, 라세미체, 실시예 167A)의 용액에 TFA (610 μl, 8.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 45 mg (100% 순도, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.21분;
MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.21), -0.008 (15.78), 0.008 (11.37), 0.146 (1.24), 1.234 (1.30), 1.340 (0.44), 1.611 (5.24), 1.677 (10.32), 2.017 (1.79), 2.030 (3.50), 2.060 (4.14), 2.092 (2.65), 2.121 (5.79), 2.136 (5.10), 2.167 (15.23), 2.268 (0.63), 2.327 (1.41), 2.366 (0.44), 2.670 (1.41), 3.148 (13.24), 3.703 (1.54), 3.873 (1.46), 7.383 (0.58), 7.562 (5.88), 7.571 (5.05), 7.577 (4.94), 7.587 (4.08), 7.595 (8.17), 7.626 (5.79), 7.652 (16.00), 7.658 (11.67), 7.663 (9.57), 7.680 (1.57), 7.685 (1.77), 8.808 (2.37), 8.824 (4.50), 8.839 (2.21), 12.075 (1.49).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.82 (t, 1H), 7.74-7.51 (m, 5H), 7.38 (br. s, 1H), 3.87 (br. s, 1H), 3.70 (br. s, 1H), 3.33-3.27 (1H, 숨겨짐, 잠정적), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.25-1.95 (m, 7H), 1.70-1.55 (m, 6H).
실시예 161
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (1.7 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (85 mg, 128 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 168A)의 용액에 TFA (950 μl, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 20). 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다. 후속적으로, 동결건조물을 메탄올에 녹이고 합하고, 혼합물을 주위 조건 하에 건조되도록 두었다. 감압 하에 잔류물의 후속 건조 후, 표제 화합물 63 mg (98% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -40.1°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.24분;
MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), 0.146 (0.81), 1.612 (5.48), 1.678 (10.55), 2.019 (1.74), 2.031 (3.64), 2.062 (4.46), 2.084 (2.72), 2.122 (6.02), 2.137 (5.09), 2.167 (16.00), 2.268 (0.57), 2.327 (1.29), 2.366 (0.72), 2.670 (1.38), 2.710 (0.81), 3.149 (13.62), 3.162 (14.23), 3.174 (7.58), 3.511 (0.50), 3.694 (1.67), 3.877 (1.54), 4.076 (1.83), 4.089 (1.77), 7.370 (0.63), 7.563 (5.36), 7.577 (5.14), 7.595 (7.85), 7.627 (5.54), 7.652 (14.78), 7.684 (1.70), 8.806 (2.22), 8.821 (4.53), 8.836 (2.38), 12.061 (1.47).
실시예 162
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (1.9 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (93 mg, 140 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 169A)의 용액에 TFA (1.0 ml, 14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 20). 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다. 후속적으로, 동결건조물을 메탄올에 녹이고, 합하고, 혼합물을 주위 조건 하에 건조되도록 두었다. 감압 하에 잔류물의 후속 건조 후, 표제 화합물 68 mg (98% 순도, 이론치의 78%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +45.9°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.21분;
MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.70), -0.008 (5.63), 0.008 (5.76), 0.146 (0.70), 1.613 (4.93), 1.679 (9.47), 2.019 (1.64), 2.032 (3.34), 2.062 (4.01), 2.093 (2.39), 2.122 (5.44), 2.137 (4.54), 2.167 (14.53), 2.268 (0.52), 2.327 (1.02), 2.366 (0.57), 2.670 (1.02), 2.710 (0.56), 3.149 (12.27), 3.162 (10.30), 3.174 (4.19), 3.707 (1.42), 3.876 (1.33), 4.075 (0.66), 4.089 (0.66), 7.370 (0.56), 7.563 (5.67), 7.572 (4.77), 7.578 (4.68), 7.587 (3.90), 7.596 (8.06), 7.626 (5.40), 7.653 (16.00), 7.658 (11.01), 7.663 (9.24), 7.681 (1.51), 7.685 (1.70), 8.807 (2.26), 8.822 (4.55), 8.837 (2.29), 12.062 (1.62).
실시예 163
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00298
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (55 mg, 84.3 μmol, 라세미체, 실시예 170A)의 용액에 TFA (630 μl, 8.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 41 mg (100% 순도, 이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.51분;
MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.17), -0.008 (10.78), 0.008 (13.42), 0.146 (1.33), 1.879 (16.00), 2.012 (2.39), 2.026 (3.42), 2.056 (4.94), 2.085 (2.81), 2.118 (5.81), 2.125 (5.56), 2.154 (6.67), 2.171 (6.97), 2.328 (2.11), 2.366 (0.53), 2.669 (1.75), 3.581 (11.19), 3.895 (1.53), 7.474 (8.50), 7.496 (14.53), 7.549 (8.83), 7.555 (10.11), 7.571 (10.28), 7.577 (8.56), 7.592 (8.33), 7.617 (5.47), 7.629 (3.89), 7.640 (2.44), 8.139 (1.83), 8.748 (2.86), 8.763 (5.56), 8.778 (2.81), 12.088 (1.00).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.72-7.52 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.28 (br. s, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.73-3.49 (m, 5H), 3.33-2.26 (1H, 숨겨짐, 잠정적), 2.27-1.95 (m, 7H), 1.82-1.83 (m, 4H).
실시예 164
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (75 mg, 115 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 171A)의 용액에 TFA (850 μl, 11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 22). 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다. 후속적으로, 동결건조물을 메탄올에 녹이고, 합하고, 혼합물을 주위 조건 하에 건조되도록 두었다. 감압 하에 잔류물의 후속 건조 후, 표제 화합물 55 mg (99% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +38.1°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.54분;
MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.69), -0.008 (13.12), 0.146 (1.65), 1.880 (16.00), 2.012 (2.46), 2.027 (3.61), 2.056 (5.18), 2.089 (2.95), 2.118 (5.99), 2.125 (5.83), 2.154 (6.79), 2.176 (6.98), 2.328 (2.53), 2.366 (1.42), 2.670 (2.30), 2.710 (1.50), 2.998 (0.42), 3.071 (2.07), 3.169 (2.76), 3.581 (11.20), 3.926 (2.19), 4.072 (0.42), 4.154 (3.65), 7.431 (0.58), 7.474 (7.60), 7.497 (13.47), 7.549 (8.02), 7.555 (9.63), 7.571 (10.24), 7.577 (8.75), 7.592 (8.71), 7.617 (5.83), 7.629 (4.34), 7.676 (1.96), 8.136 (1.23), 8.748 (2.95), 8.763 (5.76), 8.779 (2.88), 12.062 (1.73).
실시예 165
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (1.6 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (79 mg, 121 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 172A)의 용액에 TFA (900 μl, 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 21). 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다. 후속적으로, 동결건조물을 메탄올에 녹이고, 합하고, 혼합물을 주위 조건 하에 건조되도록 두었다. 감압 하에 잔류물의 후속 건조 후, 표제 화합물 49 mg (97% 순도, 이론치의 66%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -41.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.53분;
MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.29), -0.008 (10.93), 0.008 (10.93), 0.146 (1.33), 1.879 (16.00), 2.012 (2.80), 2.026 (3.87), 2.056 (5.56), 2.092 (3.20), 2.118 (6.40), 2.124 (6.22), 2.153 (6.98), 2.171 (7.07), 2.293 (0.58), 2.327 (2.18), 2.366 (0.98), 2.669 (2.22), 2.709 (1.29), 3.162 (0.62), 3.174 (0.71), 3.210 (0.58), 3.472 (0.93), 3.580 (11.02), 3.897 (1.87), 7.393 (0.58), 7.409 (0.62), 7.432 (0.89), 7.474 (6.98), 7.496 (12.49), 7.549 (7.78), 7.555 (9.56), 7.571 (10.22), 7.592 (8.93), 7.617 (5.91), 7.628 (4.44), 7.640 (2.89), 8.748 (3.11), 8.763 (5.69), 8.778 (2.89), 9.693 (0.44), 12.054 (6.53).
실시예 166
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00299
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (55 mg, 78.3 μmol, 라세미체, 실시예 173A)의 용액에 TFA (580 μl, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 50 mg (100% 순도, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.16분;
MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (8.90), 0.008 (6.39), 0.146 (0.64), 1.890 (5.53), 2.037 (4.19), 2.067 (7.01), 2.087 (6.21), 2.099 (6.24), 2.122 (8.03), 2.137 (6.44), 2.155 (5.81), 2.188 (14.73), 2.293 (0.54), 2.327 (0.78), 2.670 (0.80), 3.175 (6.37), 3.186 (5.71), 3.462 (4.30), 3.491 (7.92), 3.520 (3.94), 3.699 (1.55), 3.891 (1.37), 7.420 (0.55), 7.566 (5.81), 7.575 (5.24), 7.581 (5.08), 7.591 (4.30), 7.599 (7.83), 7.628 (5.37), 7.638 (3.85), 7.652 (2.57), 7.681 (2.59), 7.704 (16.00), 7.707 (13.15), 7.712 (9.58), 7.730 (1.41), 7.734 (1.57), 8.820 (2.64), 8.835 (4.85), 8.850 (2.43), 12.072 (2.23).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.77-7.52 (m, 5H), 7.52-7.17 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.30-1.99 (m, 10H), 1.89 (br. s, 2H).
실시예 167
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (1.7 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (91 mg, 130 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 174A)의 용액에 TFA (960 μl, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 19). 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다. 후속적으로, 동결건조물을 메탄올에 녹이고, 합하고, 혼합물을 주위 조건 하에 건조되도록 두었다. 감압 하에 잔류물의 후속 건조 후, 표제 화합물 61 mg (97% 순도, 이론치의 71%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -40.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.16분;
MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), 0.146 (0.47), 1.891 (5.64), 2.038 (4.28), 2.068 (7.20), 2.088 (6.27), 2.099 (6.42), 2.123 (8.16), 2.137 (6.54), 2.155 (5.94), 2.189 (15.09), 2.293 (0.57), 2.328 (0.70), 2.366 (0.41), 2.670 (0.67), 2.710 (0.41), 3.163 (11.92), 3.175 (14.69), 3.462 (4.32), 3.491 (8.03), 3.520 (4.01), 3.703 (1.56), 3.895 (1.38), 4.063 (1.08), 4.076 (2.53), 4.089 (2.43), 4.102 (0.90), 7.422 (0.55), 7.566 (5.90), 7.575 (5.37), 7.581 (5.29), 7.591 (4.40), 7.599 (7.94), 7.628 (5.40), 7.638 (3.92), 7.651 (2.59), 7.681 (2.56), 7.703 (16.00), 7.712 (9.63), 7.730 (1.32), 7.734 (1.55), 8.819 (2.73), 8.834 (5.02), 8.849 (2.47), 12.066 (3.48).
실시예 168
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (1.8 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (93 mg, 132 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 175A)의 용액에 TFA (980 μl, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 19). 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다. 후속적으로, 동결건조물을 메탄올에 녹이고, 합하고, 혼합물을 주위 조건 하에 건조되도록 두었다. 감압 하에 잔류물의 후속 건조 후, 표제 화합물 61 mg (98% 순도, 이론치의 70%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -40.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.16분;
MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.31), 0.146 (1.38), 1.890 (5.50), 2.034 (3.86), 2.067 (6.68), 2.086 (6.14), 2.097 (5.80), 2.121 (8.32), 2.136 (6.41), 2.153 (5.43), 2.188 (15.23), 2.292 (0.50), 2.327 (1.78), 2.366 (1.11), 2.670 (2.05), 2.710 (1.21), 3.162 (12.11), 3.175 (15.19), 3.462 (4.33), 3.491 (8.18), 3.519 (4.13), 3.708 (1.54), 3.894 (1.44), 4.063 (0.97), 4.074 (2.62), 4.088 (2.65), 4.100 (1.01), 7.424 (0.57), 7.566 (5.47), 7.575 (5.03), 7.599 (8.02), 7.628 (5.27), 7.638 (3.89), 7.651 (2.58), 7.680 (2.11), 7.703 (16.00), 7.734 (1.61), 8.821 (2.28), 8.837 (4.46), 8.851 (2.38), 12.068 (1.31).
실시예 169
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00300
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (55 mg, 80.3 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 176A)의 용액에 TFA (600 μl, 8.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 43 mg (100% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.05), -0.008 (8.09), 0.008 (9.08), 0.146 (1.02), 1.654 (2.10), 1.811 (1.98), 1.907 (3.49), 1.927 (3.06), 1.957 (2.29), 2.002 (1.61), 2.021 (2.10), 2.035 (4.08), 2.065 (5.07), 2.087 (3.12), 2.123 (6.15), 2.137 (4.76), 2.156 (5.44), 2.181 (16.00), 2.286 (0.59), 2.328 (1.33), 2.670 (1.36), 3.118 (2.38), 3.178 (2.53), 3.356 (2.47), 3.392 (2.47), 3.424 (1.42), 3.449 (2.29), 3.482 (1.45), 3.705 (1.67), 3.888 (1.51), 4.827 (1.70), 4.939 (1.76), 7.417 (0.65), 7.565 (6.15), 7.573 (5.50), 7.589 (4.36), 7.597 (8.93), 7.627 (5.93), 7.636 (4.26), 7.652 (3.37), 7.677 (15.14), 7.708 (1.64), 8.815 (2.44), 8.829 (4.76), 8.844 (2.44), 12.073 (2.35).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H), 7.73-7.54 (m, 5H), 7.52-7.26 (m, 1H), 4.88 (br. d, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 3H, 부분적으로 가려짐, 잠정적), 3.25-3.03 (m, 2H), 2.26-1.72 (m, 10H), 1.70-1.57 (m, 1H).
실시예 170
5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00301
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (57 mg, 82 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 177A)의 용액에 TFA (610 μl, 8.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 51 mg (100% 순도, 이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.46분;
MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (16.00), 0.008 (10.04), 0.146 (1.32), 0.896 (5.78), 0.914 (13.57), 0.933 (6.59), 1.071 (1.05), 1.092 (1.14), 1.263 (2.01), 1.280 (2.73), 1.290 (2.22), 1.308 (1.53), 1.574 (1.32), 1.640 (1.02), 1.753 (1.53), 1.853 (1.32), 1.882 (1.20), 2.031 (1.92), 2.062 (2.58), 2.086 (1.74), 2.122 (3.69), 2.137 (4.58), 2.162 (6.14), 2.327 (1.44), 2.669 (1.38), 2.710 (0.81), 2.739 (1.05), 3.512 (2.52), 3.688 (0.84), 3.900 (0.84), 7.563 (3.09), 7.573 (2.85), 7.595 (4.28), 7.626 (2.67), 7.654 (9.32), 7.657 (9.41), 7.680 (0.60), 8.813 (2.10), 12.069 (1.14).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.81 (t, 1H), 7.70-7.52 (m, 5H), 7.51-7.19 (br. m, 1H), 3.99-3.82 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 2.24-1.99 (m, 8H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.08 (br. q, 1H), 0.91 (t, 3H).
실시예 171
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00302
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (55 mg, 80.4 μmol, 라세미체, 실시예 178A)의 용액에 TFA (600 μl, 8.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 49 mg (100% 순도, 이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.34분;
MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.91), -0.008 (16.00), 0.008 (14.22), 0.146 (1.95), 1.234 (0.51), 1.610 (3.52), 1.675 (6.66), 2.071 (1.40), 2.085 (1.95), 2.099 (2.63), 2.120 (3.18), 2.136 (7.09), 2.155 (3.52), 2.169 (14.39), 2.180 (3.35), 2.203 (1.49), 2.282 (1.40), 2.327 (2.55), 2.366 (0.42), 2.670 (2.04), 2.710 (0.55), 3.140 (8.79), 3.807 (1.23), 4.065 (1.99), 7.476 (2.50), 7.498 (3.56), 7.533 (3.18), 7.555 (5.43), 7.596 (3.78), 7.617 (2.59), 7.630 (1.74), 7.635 (1.61), 7.652 (6.24), 7.657 (5.90), 7.661 (4.63), 7.667 (5.94), 7.672 (3.01), 7.689 (1.57), 8.813 (2.25), 12.108 (1.10).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (br. s, 1H), 8.92-8.69 (m, 1H), 7.77-7.39 (m, 5H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.14 (br. s, 4H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 6H), 1.67 (br. s, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H).
실시예 172
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
아르곤 하에 디클로로메탄 (1.1 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (92 mg, 95% 순도, 128 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 179A)의 용액에 TFA (960 μl, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 68 mg (100% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +31.4°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.36분;
MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.92), -0.008 (15.84), 0.146 (1.96), 1.609 (3.95), 1.676 (7.70), 2.075 (1.68), 2.101 (3.23), 2.122 (4.27), 2.136 (8.34), 2.169 (16.00), 2.183 (3.27), 2.206 (1.56), 2.230 (0.76), 2.282 (1.56), 2.327 (2.91), 2.366 (1.52), 2.669 (2.31), 2.710 (1.52), 3.143 (10.13), 3.808 (1.44), 4.057 (2.19), 7.477 (2.67), 7.498 (3.91), 7.533 (3.47), 7.555 (5.79), 7.597 (4.27), 7.618 (2.99), 7.631 (1.76), 7.654 (6.46), 7.658 (6.34), 7.668 (6.30), 7.691 (1.52), 8.808 (2.79), 12.101 (0.48).
실시예 173
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
아르곤 하에 디클로로메탄 (1.1 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (96 mg, 95% 순도, 133 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 180A)의 용액에 TFA (1.0 ml, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 62 mg (100% 순도, 이론치의 74%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -28.8°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.36분;
MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.14), 0.147 (1.14), 1.607 (4.08), 1.675 (8.11), 2.072 (1.61), 2.086 (2.39), 2.099 (3.19), 2.120 (4.11), 2.136 (8.64), 2.156 (4.33), 2.169 (16.00), 2.181 (3.50), 2.203 (1.67), 2.282 (1.64), 2.327 (2.25), 2.367 (1.03), 2.669 (1.69), 2.710 (1.14), 3.141 (10.56), 3.807 (1.42), 4.054 (2.42), 7.476 (2.58), 7.497 (3.81), 7.533 (3.39), 7.555 (5.50), 7.598 (4.42), 7.618 (3.11), 7.629 (2.06), 7.651 (6.64), 7.656 (6.81), 7.666 (6.50), 7.688 (1.56), 8.810 (2.67), 12.111 (1.14).
실시예 174
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00303
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (55 mg, 82.1 μmol, 라세미체, 실시예 181A)의 용액에 TFA (610 μl, 8.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 41 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.66분;
MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.74), -0.008 (16.00), 0.146 (1.82), 1.875 (15.55), 2.070 (2.64), 2.097 (4.97), 2.118 (5.12), 2.158 (8.72), 2.194 (15.11), 2.277 (2.23), 2.327 (2.78), 2.669 (2.04), 3.573 (11.14), 3.784 (2.12), 4.068 (3.34), 7.472 (8.09), 7.494 (13.07), 7.499 (8.76), 7.522 (4.64), 7.544 (8.24), 7.552 (5.31), 7.558 (7.39), 7.580 (5.16), 7.590 (5.79), 7.611 (3.56), 8.146 (2.26), 8.757 (4.08).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 7.73-7.15 (m, 5H), 4.23-3.92 (m, 2H), 3.92-3.69 (m, 1H), 3.57 (br. s, 4H), 2.39-2.02 (m, 7H), 1.88 (br. s, 4H).
실시예 175
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
아르곤 하에 디클로로메탄 (1.1 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (92 mg, 97% 순도, 133 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 182A)의 용액에 TFA (990 μl, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 48 mg (100% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +31.4°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.63분;
MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), -0.008 (15.65), 0.008 (16.00), 0.147 (1.97), 1.875 (15.71), 2.067 (2.90), 2.096 (4.93), 2.108 (5.22), 2.157 (8.64), 2.194 (15.19), 2.276 (2.38), 2.327 (4.81), 2.366 (1.62), 2.669 (3.59), 2.710 (1.39), 3.576 (11.13), 3.785 (2.09), 4.057 (3.36), 7.472 (9.10), 7.494 (14.03), 7.500 (8.93), 7.523 (5.28), 7.544 (9.28), 7.552 (5.74), 7.558 (7.71), 7.580 (5.22), 7.590 (5.97), 7.611 (3.59), 8.206 (1.74), 8.759 (4.00), 12.141 (0.93).
실시예 176
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 포르메이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00304
아르곤 하에 디클로로메탄 (1.2 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (98 mg, 94% 순도, 138 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 183A)의 용액에 TFA (1.0 ml, 14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 51 mg (100% 순도, 이론치의 56%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -29.4°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.65분;
MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (6.08), 0.008 (5.30), 0.146 (0.67), 1.876 (7.64), 2.070 (1.42), 2.085 (1.86), 2.097 (2.48), 2.110 (2.55), 2.118 (2.55), 2.131 (2.05), 2.159 (4.35), 2.194 (7.61), 2.231 (0.86), 2.281 (1.11), 2.305 (1.13), 2.327 (1.39), 2.366 (0.65), 2.670 (0.99), 2.674 (0.75), 2.710 (0.62), 3.143 (0.56), 3.574 (5.49), 3.769 (0.86), 3.785 (1.00), 3.800 (1.07), 4.034 (1.42), 4.069 (1.66), 4.085 (0.92), 4.102 (0.67), 7.472 (4.33), 7.477 (2.93), 7.495 (7.02), 7.500 (4.41), 7.523 (2.67), 7.544 (4.63), 7.552 (2.80), 7.558 (3.90), 7.564 (1.99), 7.574 (1.77), 7.580 (2.63), 7.590 (2.85), 7.612 (1.83), 8.145 (16.00), 8.757 (2.02).
실시예 177
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00305
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (56 mg, 77.8 μmol, 라세미체, 실시예 184A)의 용액에 TFA (580 μl, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 48 mg (100% 순도, 이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.25분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.885 (3.71), 2.103 (4.93), 2.116 (5.04), 2.135 (3.96), 2.159 (9.28), 2.188 (16.00), 2.307 (1.63), 2.328 (1.61), 2.670 (1.01), 3.174 (4.63), 3.453 (2.74), 3.483 (5.27), 3.511 (2.65), 3.819 (1.27), 4.071 (2.16), 7.479 (2.26), 7.501 (3.20), 7.535 (3.02), 7.556 (5.36), 7.599 (4.05), 7.620 (2.74), 7.681 (1.38), 7.703 (6.38), 7.709 (6.79), 7.716 (6.35), 7.739 (1.34), 8.822 (2.49), 12.109 (1.24).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.95-8.67 (m, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.65-7.47 (m, 3H), 4.17-3.96 (m, 2H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.48 (br. t, 2H), 3.17 (br. s, 2H), 2.19 (s, 9H), 1.94-1.82 (m, 2H).
실시예 178
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (890 μl) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (79 mg, 95% 순도, 104 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 185A)의 용액에 TFA (780 μl, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 19). 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다. 후속적으로, 동결건조물을 메탄올에 녹이고, 합하고, 혼합물을 주위 조건 하에 건조되도록 두었다. 감압 하에 잔류물의 후속 건조 후, 표제 화합물 49 mg (98% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +30.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.28분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.91), 0.146 (0.82), 1.886 (3.76), 2.102 (4.96), 2.117 (5.16), 2.136 (4.03), 2.158 (9.41), 2.188 (16.00), 2.229 (0.82), 2.307 (1.69), 2.328 (1.71), 2.366 (0.74), 2.669 (1.07), 2.710 (0.60), 3.162 (13.82), 3.175 (14.53), 3.453 (2.72), 3.483 (5.34), 3.512 (2.63), 3.819 (1.31), 3.833 (1.23), 4.062 (2.91), 4.076 (4.18), 4.088 (3.40), 7.479 (2.31), 7.500 (3.29), 7.534 (2.87), 7.556 (5.16), 7.598 (4.34), 7.620 (2.89), 7.685 (1.49), 7.703 (6.67), 7.709 (7.06), 7.716 (6.21), 7.738 (1.33), 8.822 (2.47), 12.100 (1.47).
실시예 179
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (1.2 ml) 중 tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (100 mg, 97% 순도, 134 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 186A)의 용액에 TFA (1.0 ml, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 19). 합한 표적 분획을 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다. 후속적으로, 동결건조물을 메탄올에 녹이고, 합하고, 혼합물을 주위 조건 하에 건조되도록 두었다. 감압 하에 잔류물의 후속 건조 후, 표제 화합물 49 mg (98% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -26.7°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.25분;
MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -0.008 (5.21), 0.008 (3.92), 0.146 (0.56), 1.884 (3.63), 2.065 (2.12), 2.078 (3.31), 2.103 (4.75), 2.117 (4.92), 2.136 (3.88), 2.158 (9.19), 2.188 (16.00), 2.206 (1.67), 2.229 (0.81), 2.279 (1.29), 2.307 (1.58), 2.327 (1.60), 2.366 (0.65), 2.670 (1.04), 2.710 (0.56), 3.162 (6.10), 3.175 (6.79), 3.453 (2.73), 3.482 (5.23), 3.511 (2.58), 3.802 (0.90), 3.817 (1.25), 3.833 (1.21), 4.048 (1.81), 4.074 (2.58), 4.106 (0.85), 7.479 (2.23), 7.500 (3.19), 7.535 (2.83), 7.556 (5.19), 7.598 (4.19), 7.620 (2.79), 7.680 (1.40), 7.685 (1.35), 7.703 (6.46), 7.709 (6.79), 7.716 (6.08), 7.738 (1.33), 8.821 (2.46), 12.100 (2.10).
실시예 180
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00306
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (55 mg, 78.4 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 187A)의 용액에 TFA (580 μl, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 46 mg (100% 순도, 이론치의 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.22분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.84), -0.008 (16.00), 0.008 (15.66), 0.146 (1.80), 1.234 (0.68), 1.641 (1.24), 1.811 (1.24), 1.903 (1.88), 2.072 (1.33), 2.100 (2.40), 2.112 (2.70), 2.153 (7.06), 2.182 (12.62), 2.306 (1.37), 2.327 (2.52), 2.366 (0.81), 2.669 (1.84), 2.709 (0.64), 3.105 (1.33), 3.171 (1.45), 3.385 (1.37), 3.441 (1.16), 3.472 (0.68), 3.832 (0.98), 4.060 (1.71), 4.819 (0.98), 4.940 (0.94), 7.477 (2.05), 7.499 (2.82), 7.533 (2.87), 7.555 (4.96), 7.597 (3.17), 7.617 (2.10), 7.654 (1.33), 7.676 (5.48), 7.680 (5.18), 7.690 (5.39), 7.712 (1.28), 8.819 (1.97), 12.102 (0.98).
실시예 181
5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00307
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (55 mg, 77.3 μmol, 부분입체이성질체 혼합물, 실시예 188A)의 용액에 TFA (570 μl, 7.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 45 mg (100% 순도, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.58분;
MS (ESIpos): m/z = 654/656/658 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.89), -0.008 (16.00), 0.008 (15.48), 0.146 (1.85), 0.893 (5.12), 0.912 (12.22), 0.930 (6.41), 1.068 (1.29), 1.092 (1.25), 1.261 (2.41), 1.279 (3.14), 1.571 (1.42), 1.640 (1.20), 1.751 (1.76), 1.850 (1.42), 1.880 (1.46), 2.073 (1.46), 2.127 (5.85), 2.154 (11.44), 2.159 (9.81), 2.184 (2.37), 2.206 (1.29), 2.230 (0.82), 2.276 (1.38), 2.327 (2.37), 2.366 (0.77), 2.426 (1.25), 2.669 (2.11), 2.710 (1.12), 2.754 (1.16), 3.493 (2.80), 3.523 (2.62), 3.819 (1.08), 4.047 (1.76), 4.080 (1.76), 7.475 (2.58), 7.497 (3.74), 7.527 (3.35), 7.549 (5.59), 7.590 (3.44), 7.596 (3.61), 7.612 (2.37), 7.632 (1.25), 7.658 (8.82), 7.663 (6.24), 7.684 (1.03), 8.802 (2.06), 12.107 (1.38).
실시예 182
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜탄산 (라세미체)
Figure pct00308
디클로로메탄 (1.1 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜타노에이트 (85 mg, 128 μmol, 라세미체, 실시예 189A)의 용액에 TFA (220 μl, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 52 mg (100% 순도, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.16분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.21), 1.608 (4.52), 1.673 (8.82), 1.908 (0.41), 1.924 (0.72), 1.941 (1.34), 1.963 (1.75), 1.986 (1.24), 2.004 (0.65), 2.036 (1.55), 2.055 (3.62), 2.093 (8.19), 2.134 (16.00), 3.139 (11.63), 3.534 (1.87), 3.665 (0.84), 3.680 (1.39), 3.697 (2.25), 3.713 (2.67), 3.728 (1.44), 3.745 (1.52), 3.762 (2.00), 3.781 (1.70), 3.794 (1.07), 3.815 (0.62), 7.020 (4.00), 7.041 (4.62), 7.050 (3.53), 7.091 (2.63), 7.114 (4.09), 7.138 (2.96), 7.234 (5.54), 7.359 (1.55), 7.380 (3.08), 7.397 (3.02), 7.418 (4.11), 7.478 (0.95), 7.628 (2.91), 7.650 (13.17), 7.659 (8.54), 7.664 (7.65), 7.681 (1.71), 7.686 (1.86), 8.775 (2.20), 8.790 (4.37), 8.805 (2.16), 12.045 (0.54).
실시예 183
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
디클로로메탄 (2.1 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜타노에이트 (180 mg, 271 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 190A)의 용액에 TFA (460 μl, 6.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 121 mg (100% 순도, 이론치의 73%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -30.4°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.15분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 1.608 (4.73), 1.673 (9.37), 1.921 (0.69), 1.939 (1.41), 1.959 (1.86), 1.984 (1.30), 2.003 (0.64), 2.034 (1.58), 2.050 (3.83), 2.087 (8.86), 2.133 (16.00), 2.327 (0.43), 2.670 (0.46), 3.137 (12.32), 3.532 (1.88), 3.663 (0.85), 3.678 (1.42), 3.696 (2.33), 3.711 (2.76), 3.726 (1.49), 3.744 (1.58), 3.761 (2.09), 3.780 (1.82), 3.793 (1.14), 3.814 (0.67), 7.020 (4.17), 7.040 (4.81), 7.049 (3.58), 7.091 (2.74), 7.113 (4.27), 7.138 (3.06), 7.233 (5.70), 7.359 (1.62), 7.379 (3.26), 7.396 (3.13), 7.417 (4.27), 7.474 (1.00), 7.626 (3.16), 7.648 (13.68), 7.658 (8.84), 7.662 (8.24), 7.680 (1.79), 7.685 (2.02), 8.776 (2.26), 8.791 (4.44), 8.805 (2.18), 12.067 (0.62).
실시예 184
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (1.7 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]펜타노에이트 (145 mg, 218 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 191A)의 용액에 TFA (370 μl, 4.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 95 mg (100% 순도, 이론치의 72%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +29.9°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.15분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.070 (0.53), 1.608 (4.56), 1.673 (9.01), 1.921 (0.70), 1.939 (1.37), 1.959 (1.76), 1.984 (1.24), 2.000 (0.64), 2.034 (1.52), 2.052 (3.62), 2.090 (8.27), 2.133 (16.00), 2.669 (0.44), 3.137 (11.85), 3.532 (1.81), 3.664 (0.80), 3.678 (1.36), 3.696 (2.21), 3.712 (2.64), 3.727 (1.46), 3.744 (1.54), 3.763 (2.00), 3.781 (1.73), 3.815 (0.63), 7.020 (4.01), 7.041 (4.64), 7.049 (3.41), 7.091 (2.61), 7.114 (4.15), 7.138 (2.97), 7.234 (5.33), 7.359 (1.49), 7.380 (3.11), 7.397 (2.99), 7.417 (4.01), 7.474 (0.98), 7.626 (2.92), 7.648 (12.70), 7.658 (7.83), 7.662 (7.47), 7.680 (1.63), 7.684 (1.80), 8.775 (2.16), 8.789 (4.27), 8.804 (2.14), 12.053 (1.06).
실시예 185
(-)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 78 (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
디클로로메탄 (13 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (470 mg, 742 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 192A)의 용액에 TFA (1.3 ml, 16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 32). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 372 mg (100% 순도, 이론치의 68%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -9.3°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.06분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.49), 0.006 (1.24), 1.640 (2.13), 1.775 (0.87), 1.793 (2.38), 1.801 (2.71), 1.818 (3.92), 1.835 (3.85), 1.853 (2.01), 1.906 (3.85), 1.916 (2.80), 1.923 (3.08), 1.944 (1.86), 1.966 (1.19), 1.973 (1.24), 1.990 (0.72), 2.022 (0.95), 2.032 (1.71), 2.049 (6.03), 2.070 (5.11), 2.077 (5.53), 2.094 (4.64), 2.117 (3.43), 2.134 (7.30), 2.146 (15.75), 3.067 (1.67), 3.087 (2.43), 3.161 (2.60), 3.175 (2.56), 3.196 (1.61), 3.281 (1.64), 3.295 (2.57), 3.307 (3.21), 3.320 (3.36), 3.335 (2.14), 3.389 (2.50), 3.410 (1.66), 3.415 (1.66), 3.436 (2.25), 3.457 (1.57), 3.595 (2.39), 4.829 (1.80), 4.919 (1.56), 4.925 (1.81), 4.931 (1.50), 7.259 (2.37), 7.273 (4.84), 7.287 (3.20), 7.289 (3.16), 7.358 (3.08), 7.373 (5.30), 7.387 (2.77), 7.443 (8.03), 7.445 (8.07), 7.459 (6.96), 7.461 (6.79), 7.482 (6.24), 7.485 (6.43), 7.498 (5.40), 7.500 (5.27), 7.651 (4.10), 7.669 (16.00), 7.676 (11.40), 7.680 (9.95), 7.694 (2.38), 7.698 (2.47), 8.720 (3.02), 8.731 (5.62), 8.743 (2.74).
실시예 186
(-)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (12 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (420 mg, 664 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 193A)의 용액에 TFA (1.1 ml, 15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 32). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 331 mg (100% 순도, 이론치의 86%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -16.5°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.06분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.47), 0.007 (1.09), 1.644 (1.88), 1.650 (1.80), 1.772 (0.62), 1.791 (2.00), 1.799 (2.22), 1.815 (3.30), 1.833 (3.44), 1.851 (1.68), 1.905 (3.34), 1.922 (2.59), 1.943 (1.35), 1.949 (1.32), 1.967 (1.01), 1.975 (1.02), 1.983 (0.67), 1.991 (0.54), 2.019 (0.68), 2.029 (1.29), 2.038 (1.58), 2.046 (5.27), 2.066 (4.31), 2.073 (4.72), 2.090 (4.20), 2.113 (2.61), 2.130 (5.56), 2.144 (12.88), 2.518 (0.57), 2.522 (0.43), 3.073 (1.31), 3.094 (2.18), 3.108 (1.92), 3.150 (2.24), 3.163 (2.22), 3.185 (1.32), 3.282 (1.40), 3.297 (2.20), 3.309 (2.83), 3.322 (3.01), 3.337 (1.88), 3.385 (2.32), 3.406 (1.51), 3.411 (1.50), 3.427 (2.03), 3.432 (2.11), 3.453 (1.48), 3.592 (2.08), 3.651 (1.20), 3.665 (2.13), 3.676 (2.72), 3.686 (2.31), 4.820 (1.33), 4.826 (1.57), 4.915 (1.34), 4.921 (1.57), 4.927 (1.30), 7.257 (1.94), 7.260 (2.01), 7.273 (4.31), 7.288 (2.95), 7.290 (2.80), 7.359 (2.64), 7.374 (4.73), 7.388 (2.45), 7.442 (8.34), 7.445 (7.88), 7.458 (7.21), 7.461 (6.59), 7.482 (5.70), 7.484 (5.71), 7.497 (4.85), 7.651 (3.74), 7.668 (16.00), 7.675 (11.47), 7.679 (9.85), 7.693 (2.33), 7.697 (2.46), 8.720 (2.73), 8.732 (5.23), 8.743 (2.55).
실시예 187
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 3)
디클로로메탄 (8 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (580 mg, 916 μmol, 부분입체이성질체 3, 실시예 194A)의 용액에 TFA (1.4 ml, 18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 470 mg (100% 순도,ee > 99%, 이론치의 89%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +10.0°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.09분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.12), 0.008 (2.34), 1.641 (1.61), 1.793 (1.81), 1.811 (2.86), 1.835 (3.14), 1.858 (1.83), 1.898 (2.57), 1.917 (2.18), 1.948 (1.57), 1.982 (0.97), 2.012 (0.69), 2.045 (4.00), 2.079 (4.65), 2.088 (4.76), 2.143 (16.00), 2.327 (0.60), 2.366 (0.43), 2.670 (0.60), 3.060 (1.10), 3.093 (1.78), 3.158 (1.92), 3.175 (1.84), 3.202 (1.07), 3.380 (1.98), 3.406 (1.07), 3.438 (1.66), 3.464 (1.06), 3.594 (1.82), 3.680 (3.53), 4.817 (1.32), 4.937 (1.32), 7.256 (1.68), 7.274 (3.88), 7.291 (2.78), 7.356 (2.33), 7.374 (4.34), 7.392 (2.23), 7.441 (6.24), 7.444 (5.85), 7.461 (5.31), 7.464 (4.93), 7.484 (5.31), 7.500 (4.60), 7.647 (2.38), 7.668 (13.37), 7.675 (9.32), 7.680 (8.01), 7.698 (1.56), 7.702 (1.76), 8.716 (2.06), 8.730 (4.24), 8.745 (2.04), 12.062 (0.71).
실시예 188
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 4)
디클로로메탄 (8 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (609 mg, 962 μmol, 부분입체이성질체 4, 실시예 195A)의 용액에 TFA (1.5 ml, 19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 485 mg (100% 순도,ee > 95%, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.09분;
MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.646 (1.83), 1.765 (0.56), 1.792 (1.99), 1.811 (3.13), 1.819 (2.79), 1.834 (3.36), 1.858 (2.09), 1.901 (2.96), 1.921 (2.38), 1.948 (1.57), 1.983 (1.04), 2.011 (0.79), 2.045 (4.41), 2.080 (5.20), 2.088 (5.48), 2.101 (2.64), 2.142 (16.00), 2.218 (0.42), 2.327 (0.45), 2.366 (0.42), 2.670 (0.47), 2.710 (0.44), 3.068 (1.11), 3.100 (2.08), 3.147 (2.16), 3.162 (2.10), 3.190 (1.11), 3.376 (2.35), 3.409 (1.20), 3.433 (1.91), 3.461 (1.20), 3.593 (2.05), 3.645 (1.01), 3.664 (2.25), 3.678 (3.47), 4.814 (1.44), 4.934 (1.43), 7.257 (1.79), 7.275 (4.15), 7.293 (2.91), 7.357 (2.52), 7.375 (4.58), 7.394 (2.42), 7.441 (6.19), 7.444 (6.08), 7.461 (5.32), 7.464 (5.20), 7.484 (5.92), 7.501 (4.82), 7.646 (2.35), 7.668 (13.36), 7.675 (9.12), 7.679 (7.80), 7.697 (1.46), 7.702 (1.63), 8.716 (2.26), 8.730 (4.52), 8.744 (2.19), 12.050 (0.58).
실시예 189
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 123 (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
디클로로메탄 (690 μl) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (60 mg, 90 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 196A)의 용액에 TFA (150 μl, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 43 mg (100% 순도, 이론치의 77%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +15.8°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.36), 0.069 (0.58), 1.652 (1.85), 1.773 (0.52), 1.812 (1.73), 1.905 (4.46), 1.925 (4.44), 1.935 (3.90), 1.957 (3.44), 1.974 (3.09), 1.987 (2.33), 1.998 (3.21), 2.036 (1.48), 2.051 (2.71), 2.074 (2.78), 2.092 (1.69), 2.110 (2.91), 2.135 (2.12), 2.177 (14.09), 2.328 (0.51), 2.670 (0.49), 3.113 (2.20), 3.169 (2.39), 3.187 (2.31), 3.213 (1.42), 3.320 (11.51), 3.394 (2.51), 3.420 (1.33), 3.452 (2.05), 3.479 (1.32), 3.627 (1.84), 3.643 (2.09), 3.702 (2.12), 3.718 (1.77), 3.733 (1.19), 4.824 (1.57), 4.944 (1.56), 7.463 (2.86), 7.482 (4.75), 7.500 (2.94), 7.658 (1.91), 7.680 (16.00), 7.687 (11.53), 7.706 (5.71), 7.724 (10.67), 7.733 (7.57), 7.741 (6.70), 8.778 (2.25), 8.793 (4.51), 8.808 (2.24).
실시예 190
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (690 μl) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (60 mg, 90 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 197A)의 용액에 TFA (150 μl, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 38 mg (100% 순도, 이론치의 70%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +21.1°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.92), 1.651 (1.87), 1.771 (0.52), 1.811 (1.72), 1.903 (4.20), 1.923 (4.35), 1.952 (3.26), 1.968 (3.32), 1.981 (2.34), 1.992 (3.53), 2.030 (1.48), 2.046 (2.71), 2.069 (2.78), 2.086 (1.60), 2.105 (2.86), 2.131 (2.09), 2.177 (13.12), 2.327 (0.52), 2.670 (0.49), 3.083 (1.26), 3.114 (2.23), 3.169 (2.41), 3.184 (2.37), 3.212 (1.51), 3.309 (7.64), 3.322 (8.73), 3.338 (7.32), 3.395 (2.74), 3.420 (1.48), 3.452 (2.14), 3.479 (1.38), 3.605 (1.26), 3.622 (1.90), 3.639 (2.06), 3.708 (2.01), 3.724 (1.76), 3.741 (1.22), 4.824 (1.52), 4.944 (1.52), 7.463 (2.71), 7.482 (4.63), 7.500 (2.86), 7.657 (1.95), 7.679 (16.00), 7.686 (11.33), 7.708 (5.90), 7.723 (10.09), 7.734 (7.42), 7.739 (7.24), 8.784 (2.18), 8.799 (4.37), 8.813 (2.19).
실시예 191
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 3)
실시예 196A (피크 1)로부터의 혼합된 분획의 반응 및 분리:
실시예 196A에 기재된 혼합된 분획 (피크 1)을 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에 용해시키고, TFA (340 μl, 4.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 생성물-함유 분획을 수집하고 (여기서 발생된 물질의 손실), 합하고, 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물) 45 mg (100% 순도)을 수득하였다.
이 부분입체이성질체 혼합물 14 mg을 아세토니트릴 및 메탄올 (8 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 SFC에 의해 키랄 상 (실시예 191 및 192 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 2.0 ml; 온도 40℃, UV 검출 210 nm, 용리액: 80% 이산화탄소/20% 에탄올; 실행 시간 6.5분, 등용매] 상에서 정제하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다.
(-)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 3)
기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 3 mg (100% 순도)을 제1 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.12분;
MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.29), 0.006 (0.25), 0.069 (0.38), 0.843 (0.31), 1.033 (0.89), 1.045 (0.90), 1.236 (0.47), 1.296 (0.21), 1.483 (0.16), 1.498 (0.17), 1.652 (1.74), 1.813 (1.61), 1.829 (1.36), 1.907 (4.05), 1.914 (4.49), 1.924 (3.83), 1.947 (2.99), 1.965 (2.07), 1.979 (3.03), 1.989 (2.09), 1.998 (2.78), 2.007 (1.91), 2.045 (1.72), 2.057 (2.46), 2.076 (2.68), 2.090 (1.44), 2.107 (2.78), 2.118 (1.61), 2.133 (2.08), 2.177 (10.18), 2.215 (0.82), 2.359 (0.30), 2.363 (0.36), 2.432 (1.68), 2.637 (0.45), 2.640 (0.34), 3.087 (1.24), 3.106 (1.94), 3.173 (2.21), 3.188 (2.24), 3.208 (1.55), 3.229 (3.57), 3.396 (3.72), 3.422 (2.39), 3.448 (2.66), 3.469 (1.89), 3.604 (1.48), 3.614 (1.57), 3.629 (1.80), 3.642 (1.90), 3.705 (1.90), 3.717 (1.73), 3.922 (0.24), 3.933 (0.24), 3.962 (0.30), 3.985 (0.27), 4.836 (1.52), 4.923 (1.82), 4.931 (1.65), 4.938 (1.32), 7.467 (2.66), 7.483 (4.72), 7.497 (2.92), 7.662 (3.02), 7.679 (16.00), 7.685 (12.54), 7.689 (11.15), 7.703 (3.21), 7.707 (6.31), 7.724 (9.33), 7.735 (6.85), 7.740 (6.75), 7.749 (2.78), 7.826 (0.92), 8.777 (2.43), 8.789 (4.78), 8.801 (2.35).
실시예 192
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 4)
실시예 191에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 3 mg (100% 순도)을 제2 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다.
LC-MS 방법 1): Rt = 2.12분;
MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.145 (0.03), 1.199 (0.06), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359 (16.00), 1.515 (0.07), 1.606 (1.36), 1.786 (0.95), 1.829 (0.23), 1.856 (0.12), 2.014 (0.07), 2.033 (0.27), 2.044 (0.29), 2.065 (1.27), 2.089 (0.32), 2.096 (0.28), 2.128 (0.72), 2.327 (0.04), 2.669 (0.04), 3.369 (0.20), 3.386 (0.20), 3.496 (1.10), 3.511 (1.53), 3.525 (1.08), 3.602 (0.20), 3.618 (0.27), 3.630 (0.26), 3.645 (0.24), 3.663 (0.18), 7.358 (0.39), 7.384 (0.20), 7.397 (0.78), 7.408 (0.64), 7.414 (0.61), 7.420 (0.72), 7.432 (0.19), 7.534 (0.65), 7.546 (0.46), 7.556 (1.45), 7.569 (0.34), 7.600 (0.62), 7.606 (0.59), 7.623 (0.33), 7.628 (0.32), 8.703 (0.21), 8.718 (0.40), 8.732 (0.20).
실시예 193
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 124 (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
디클로로메탄 (510 μl) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (45 mg, 67 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 198A)의 용액에 TFA (110 μl, 1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 33 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +11.5°, 436 nm, c = 0.44 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.28분;
MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (1.56), 0.913 (3.64), 0.932 (1.85), 1.263 (0.63), 1.281 (0.82), 1.298 (0.59), 1.571 (0.42), 1.753 (0.48), 1.887 (0.65), 1.921 (0.41), 1.965 (0.46), 1.989 (0.49), 2.049 (0.52), 2.072 (0.57), 2.089 (0.48), 2.130 (1.77), 2.434 (0.42), 2.501 (16.00), 2.749 (0.48), 3.511 (0.75), 3.532 (0.62), 3.716 (0.46), 3.732 (0.40), 7.459 (0.53), 7.479 (0.88), 7.497 (0.53), 7.657 (3.86), 7.685 (0.50), 7.706 (0.96), 7.715 (1.30), 7.735 (2.15), 7.754 (0.48), 8.778 (0.74).
실시예 194
(-)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (450 μl) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (40 mg, 59 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 199A)의 용액에 TFA (100 μl, 1.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 33 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -42.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.28분;
MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.17), 0.896 (6.44), 0.915 (16.00), 0.934 (7.90), 1.060 (0.48), 1.087 (1.16), 1.113 (1.24), 1.139 (0.55), 1.234 (0.82), 1.247 (1.07), 1.264 (2.26), 1.281 (3.55), 1.299 (3.26), 1.315 (1.91), 1.333 (0.76), 1.578 (1.42), 1.618 (1.33), 1.651 (1.17), 1.763 (1.74), 1.797 (1.17), 1.858 (1.58), 1.895 (2.34), 1.927 (1.27), 1.945 (1.22), 1.967 (0.98), 1.985 (1.74), 1.997 (1.06), 2.008 (2.11), 2.025 (0.80), 2.041 (1.12), 2.057 (2.00), 2.080 (2.04), 2.097 (1.20), 2.110 (2.27), 2.165 (10.84), 2.328 (0.56), 2.367 (0.30), 2.671 (0.47), 2.711 (0.25), 2.779 (0.72), 2.809 (1.32), 3.326 (1.42), 3.546 (2.56), 3.577 (2.59), 3.618 (1.37), 3.634 (1.42), 3.724 (1.28), 4.333 (0.69), 7.415 (0.63), 7.465 (1.66), 7.484 (3.16), 7.502 (2.03), 7.706 (10.33), 7.724 (6.22), 7.741 (8.10), 7.758 (1.71), 8.778 (1.46), 8.792 (2.81), 8.807 (1.49).
실시예 195
5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 3)
디클로로메탄 (625 μl) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (55 mg, 81 μmol, 부분입체이성질체 3, 실시예 200A)의 용액에 TFA (138 μl, 1.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 33 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.28분;
MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.896 (6.71), 0.915 (16.00), 0.933 (7.95), 1.060 (0.50), 1.089 (1.32), 1.118 (1.37), 1.140 (0.62), 1.233 (0.74), 1.248 (1.12), 1.265 (2.52), 1.275 (2.32), 1.283 (3.35), 1.292 (2.79), 1.301 (2.42), 1.310 (1.90), 1.344 (0.28), 1.580 (1.69), 1.606 (1.47), 1.616 (1.53), 1.648 (1.30), 1.678 (0.58), 1.763 (1.92), 1.796 (1.31), 1.856 (1.82), 1.895 (2.61), 1.920 (1.46), 1.927 (1.46), 1.943 (1.42), 1.965 (1.14), 1.982 (1.98), 1.995 (1.20), 2.006 (2.34), 2.023 (1.04), 2.044 (1.28), 2.059 (2.27), 2.082 (2.50), 2.137 (6.50), 2.328 (0.40), 2.367 (0.31), 2.671 (0.37), 2.711 (0.24), 2.784 (0.87), 2.812 (1.60), 2.840 (0.89), 3.324 (1.56), 3.545 (2.89), 3.576 (2.80), 3.609 (1.15), 3.626 (1.48), 3.643 (1.56), 3.708 (1.13), 3.725 (1.89), 3.742 (1.68), 3.759 (1.21), 3.775 (0.66), 4.374 (0.60), 7.465 (2.03), 7.483 (3.62), 7.502 (2.29), 7.690 (1.98), 7.710 (13.25), 7.728 (4.42), 7.739 (8.10), 7.761 (2.15), 8.780 (1.62), 8.795 (3.23), 8.809 (1.68).
실시예 196
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 4)
디클로로메탄 (512 μl) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (45 mg, 67 μmol, 부분입체이성질체 4, 실시예 201A)의 용액에 TFA (113 μl, 1.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 22 mg (100% 순도, 이론치의 54%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +36.5°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.28분;
MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (6.49), 0.914 (16.00), 0.933 (7.87), 1.045 (0.48), 1.074 (1.22), 1.097 (1.27), 1.126 (0.56), 1.245 (1.11), 1.262 (2.28), 1.279 (3.44), 1.296 (3.11), 1.312 (1.94), 1.330 (0.77), 1.572 (1.42), 1.615 (1.37), 1.644 (1.20), 1.755 (1.80), 1.788 (1.19), 1.853 (1.63), 1.894 (2.29), 1.926 (1.31), 1.942 (1.33), 1.965 (1.02), 1.982 (1.75), 1.994 (1.19), 2.006 (2.13), 2.024 (0.84), 2.041 (1.16), 2.056 (2.06), 2.079 (2.04), 2.097 (1.29), 2.110 (2.32), 2.159 (11.74), 2.328 (0.58), 2.367 (0.41), 2.429 (1.18), 2.458 (1.97), 2.670 (0.49), 2.710 (0.42), 2.733 (0.86), 2.759 (1.56), 2.790 (0.85), 3.325 (1.61), 3.522 (5.03), 3.543 (4.60), 3.595 (2.21), 3.614 (2.34), 3.631 (2.17), 3.716 (1.56), 7.414 (0.69), 7.464 (1.69), 7.483 (3.14), 7.501 (1.93), 7.643 (0.61), 7.665 (14.63), 7.690 (1.70), 7.709 (3.46), 7.723 (6.19), 7.740 (7.10), 7.756 (1.65), 8.756 (1.60), 8.770 (3.12), 8.785 (1.58).
실시예 197
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 125 (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
디클로로메탄 (810 μl) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (70 mg, 106 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 202A)의 용액에 TFA (180 μl, 2.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 45 mg (100% 순도, 이론치의 70%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +22.2°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.34분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.18), -0.008 (1.58), 0.008 (1.81), 0.069 (0.44), 0.146 (0.19), 0.927 (10.77), 0.943 (10.98), 0.984 (0.16), 1.056 (0.36), 1.084 (1.12), 1.114 (1.17), 1.135 (0.48), 1.235 (0.33), 1.633 (0.97), 1.663 (1.14), 1.691 (0.56), 1.737 (2.00), 1.771 (1.99), 1.797 (2.53), 1.827 (1.55), 1.893 (1.08), 1.902 (1.01), 1.924 (1.40), 1.938 (1.28), 1.952 (1.21), 1.968 (1.64), 1.981 (0.97), 1.992 (1.83), 2.001 (1.10), 2.032 (0.90), 2.047 (1.77), 2.071 (1.84), 2.088 (1.01), 2.108 (1.88), 2.162 (8.48), 2.328 (0.30), 2.367 (0.19), 2.436 (1.04), 2.465 (1.69), 2.670 (0.37), 2.691 (0.96), 2.718 (1.71), 2.747 (0.94), 3.452 (1.85), 3.479 (3.26), 3.508 (1.63), 3.608 (0.78), 3.625 (1.19), 3.641 (1.32), 3.696 (1.34), 3.712 (1.15), 3.729 (0.76), 7.435 (0.73), 7.462 (1.67), 7.481 (2.99), 7.499 (1.81), 7.636 (0.90), 7.657 (16.00), 7.661 (8.05), 7.684 (1.57), 7.707 (3.18), 7.722 (6.86), 7.732 (4.91), 7.739 (4.39), 8.766 (1.46), 8.781 (2.92), 8.795 (1.44), 12.101 (0.17).
실시예 198
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (810 μl) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (70 mg, 106 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 203A)의 용액에 TFA (180 μl, 2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 47 mg (100% 순도, 이론치의 73%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +11.7°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.34분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.27), 0.008 (1.49), 0.069 (0.30), 0.146 (0.17), 0.928 (11.12), 0.944 (11.35), 1.059 (0.37), 1.085 (1.15), 1.115 (1.18), 1.136 (0.47), 1.235 (0.19), 1.635 (0.98), 1.665 (1.19), 1.695 (0.56), 1.737 (2.01), 1.771 (1.99), 1.797 (2.48), 1.828 (1.54), 1.897 (1.09), 1.907 (1.03), 1.927 (1.25), 1.942 (1.18), 1.961 (1.04), 1.978 (1.67), 1.990 (1.02), 2.002 (1.92), 2.011 (1.17), 2.039 (1.00), 2.053 (1.87), 2.076 (1.89), 2.094 (1.09), 2.113 (1.91), 2.168 (10.24), 2.328 (0.43), 2.366 (0.20), 2.438 (1.20), 2.468 (1.84), 2.670 (0.48), 2.689 (0.90), 2.718 (1.63), 2.746 (0.89), 3.452 (1.81), 3.480 (3.20), 3.508 (1.54), 3.612 (1.12), 3.629 (1.22), 3.707 (1.17), 3.723 (1.04), 7.424 (0.65), 7.465 (1.63), 7.483 (2.97), 7.501 (1.79), 7.636 (0.89), 7.658 (16.00), 7.662 (7.92), 7.685 (1.30), 7.709 (3.20), 7.724 (6.78), 7.735 (4.84), 7.741 (4.46), 8.760 (1.53), 8.775 (3.04), 8.789 (1.47), 12.012 (0.45).
실시예 199
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 3)
실시예 202A (피크 1)로부터의 혼합된 분획의 반응 및 분리:
실시예 202A에 기재된 혼합된 분획 (피크 1)을 디클로로메탄 (1.8 ml) 중에 용해시키고, TFA (390 μl, 5.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물) 106 mg (100% 순도)을 수득하였다.
이 부분입체이성질체 혼합물 78 mg을 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물 (8 ml) 중에 용해시키고, 정제용 SFC에 의해 키랄 상 (실시예 199 및 200 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 80 ml/분; 주입: 2.0 ml; 온도 40℃, UV 검출 210 nm, 용리액: 80% 이산화탄소/20% 에탄올; 실행 시간 6.5분, 등용매] 상에서 정제하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다.
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 3)
기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 24 mg (100% 순도, ee > 99%)을 제1 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.79), 0.008 (0.76), 0.069 (0.28), 0.927 (10.81), 0.943 (10.94), 1.056 (0.42), 1.084 (1.13), 1.108 (1.18), 1.136 (0.48), 1.237 (0.16), 1.633 (1.00), 1.663 (1.16), 1.737 (2.02), 1.744 (1.93), 1.772 (2.02), 1.797 (2.51), 1.828 (1.59), 1.898 (1.22), 1.909 (1.22), 1.929 (1.37), 1.942 (1.31), 1.963 (1.20), 1.979 (1.84), 1.992 (1.24), 2.004 (2.13), 2.012 (1.20), 2.040 (1.15), 2.055 (2.08), 2.079 (2.19), 2.096 (1.33), 2.114 (2.35), 2.162 (8.78), 2.328 (0.42), 2.366 (0.31), 2.436 (1.08), 2.466 (1.74), 2.670 (0.48), 2.691 (0.94), 2.718 (1.67), 2.747 (0.93), 3.452 (1.70), 3.479 (3.15), 3.509 (1.53), 3.628 (1.16), 3.644 (1.35), 3.697 (1.39), 3.713 (1.17), 7.432 (0.80), 7.464 (1.77), 7.483 (3.21), 7.502 (1.99), 7.636 (0.94), 7.658 (16.00), 7.662 (7.86), 7.685 (1.53), 7.709 (3.51), 7.724 (6.91), 7.740 (5.40), 7.754 (1.76), 8.756 (1.54), 8.770 (3.12), 8.785 (1.54), 12.030 (2.34).
실시예 200
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 4)
실시예 199에 기재된 부분입체이성질체 분리에서, 표제 화합물 23 mg (100% 순도, ee > 99%)을 제2 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분;
MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.84), 0.069 (0.29), 0.928 (11.23), 0.944 (11.35), 1.085 (1.20), 1.115 (1.22), 1.136 (0.52), 1.634 (1.04), 1.665 (1.28), 1.692 (0.64), 1.737 (2.13), 1.771 (2.10), 1.797 (2.59), 1.828 (1.65), 1.897 (1.30), 1.909 (1.29), 1.929 (1.44), 1.943 (1.42), 1.963 (1.22), 1.980 (1.93), 1.993 (1.27), 2.004 (2.23), 2.014 (1.33), 2.040 (1.25), 2.055 (2.17), 2.078 (2.26), 2.096 (1.43), 2.114 (2.23), 2.168 (10.68), 2.255 (0.24), 2.328 (0.50), 2.367 (0.27), 2.438 (1.21), 2.469 (1.90), 2.670 (0.59), 2.690 (0.94), 2.718 (1.67), 2.746 (0.93), 3.453 (1.89), 3.480 (3.27), 3.509 (1.63), 3.613 (1.27), 3.630 (1.33), 3.708 (1.29), 3.724 (1.16), 7.425 (0.71), 7.465 (1.79), 7.484 (3.29), 7.502 (2.08), 7.636 (0.78), 7.658 (16.00), 7.662 (8.26), 7.690 (1.53), 7.709 (3.65), 7.725 (7.44), 7.735 (5.58), 7.742 (5.23), 8.758 (1.60), 8.773 (3.25), 8.788 (1.62), 12.029 (2.27).
실시예 201
(-)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 138 (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
디클로로메탄 (1.8 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (70 mg, 101 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 204A)의 용액에 TFA (172 μl, 2.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 40 mg (100% 순도, 이론치의 62%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -20.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.15분;
MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.74), 0.006 (1.29), 0.117 (0.17), 1.234 (0.48), 1.358 (0.18), 1.647 (2.01), 1.777 (0.83), 1.794 (1.85), 1.807 (3.28), 1.815 (3.49), 1.825 (3.10), 1.833 (3.74), 1.851 (2.21), 1.910 (3.53), 1.926 (2.82), 1.948 (1.55), 1.970 (1.09), 1.978 (1.12), 1.995 (0.62), 2.010 (0.51), 2.031 (1.08), 2.042 (2.73), 2.068 (9.82), 2.072 (8.73), 2.093 (2.44), 2.106 (1.59), 2.153 (8.47), 2.242 (0.33), 2.358 (0.31), 2.362 (0.41), 2.519 (0.94), 2.523 (0.70), 2.632 (0.31), 2.636 (0.41), 2.639 (0.31), 3.079 (1.46), 3.100 (2.29), 3.163 (2.39), 3.177 (2.41), 3.198 (1.53), 3.292 (1.73), 3.305 (2.59), 3.318 (3.24), 3.331 (3.42), 3.345 (2.27), 3.390 (4.35), 3.395 (4.39), 3.415 (2.52), 3.441 (2.30), 3.463 (1.61), 3.594 (1.07), 3.605 (1.65), 3.620 (2.70), 3.632 (3.18), 3.645 (1.99), 3.656 (1.71), 3.670 (2.44), 3.684 (2.05), 3.696 (1.26), 3.711 (0.70), 4.831 (1.64), 4.920 (1.40), 4.926 (1.64), 4.932 (1.37), 7.343 (2.70), 7.347 (2.74), 7.351 (2.93), 7.355 (3.78), 7.359 (4.72), 7.362 (3.77), 7.384 (1.38), 7.389 (2.08), 7.399 (6.05), 7.403 (8.73), 7.410 (7.42), 7.417 (7.35), 7.431 (1.78), 7.468 (0.96), 7.550 (4.55), 7.554 (3.30), 7.562 (3.39), 7.569 (3.42), 7.657 (3.58), 7.674 (16.00), 7.681 (10.84), 7.685 (9.37), 7.699 (2.17), 7.703 (2.30), 8.746 (2.70), 8.757 (4.94), 8.769 (2.51).
실시예 202
(-)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (1.8 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (70 mg, 103 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 205A)의 용액에 TFA (174 μl, 2.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 37 mg (100% 순도, 이론치의 58%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -14.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.15분;
MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.23), -0.007 (2.56), 0.006 (1.91), 0.070 (0.24), 0.117 (0.21), 1.234 (0.27), 1.249 (0.18), 1.365 (0.16), 1.646 (1.97), 1.779 (0.86), 1.795 (1.89), 1.809 (3.39), 1.818 (3.31), 1.827 (3.12), 1.835 (3.65), 1.854 (2.25), 1.910 (3.52), 1.920 (2.49), 1.927 (2.86), 1.949 (1.66), 1.970 (1.11), 1.978 (1.13), 2.017 (0.45), 2.048 (2.62), 2.070 (10.21), 2.096 (2.46), 2.154 (9.21), 2.240 (0.34), 2.362 (0.39), 2.519 (0.85), 2.523 (0.58), 2.636 (0.37), 3.078 (1.46), 3.098 (2.24), 3.167 (2.44), 3.181 (2.44), 3.202 (1.56), 3.290 (1.92), 3.304 (2.85), 3.316 (3.52), 3.329 (3.62), 3.343 (2.38), 3.395 (4.37), 3.416 (2.57), 3.442 (2.19), 3.464 (1.51), 3.599 (0.89), 3.611 (1.41), 3.625 (2.70), 3.638 (3.40), 3.650 (3.29), 3.664 (2.72), 3.678 (2.12), 3.690 (1.14), 3.705 (0.62), 4.826 (1.45), 4.832 (1.71), 4.921 (1.45), 4.927 (1.72), 4.933 (1.42), 7.345 (2.69), 7.348 (2.70), 7.352 (2.89), 7.356 (3.79), 7.360 (4.70), 7.363 (3.78), 7.384 (1.46), 7.389 (2.13), 7.399 (6.05), 7.403 (8.97), 7.410 (7.38), 7.417 (7.59), 7.431 (1.73), 7.480 (0.99), 7.551 (4.79), 7.555 (3.42), 7.563 (3.46), 7.570 (3.57), 7.658 (3.77), 7.675 (16.00), 7.682 (10.74), 7.686 (9.28), 7.700 (2.17), 7.704 (2.26), 8.743 (2.56), 8.755 (4.81), 8.766 (2.44), 12.171 (0.19).
실시예 203
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 3)
디클로로메탄 (1.62 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (64 mg, 92 μmol, 부분입체이성질체 3, 실시예 206A)의 용액에 TFA (156 μl, 2.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 38 mg (100% 순도, 이론치의 65%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +14.9°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.15분;
MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.72), 0.006 (1.14), 0.070 (0.25), 1.233 (0.53), 1.333 (0.22), 1.353 (0.39), 1.371 (0.25), 1.646 (2.02), 1.779 (0.85), 1.795 (1.93), 1.809 (3.59), 1.819 (3.45), 1.827 (3.18), 1.835 (3.82), 1.854 (2.40), 1.911 (3.61), 1.920 (2.55), 1.927 (2.93), 1.949 (1.71), 1.971 (1.13), 1.978 (1.15), 2.015 (0.49), 2.036 (1.12), 2.047 (2.88), 2.069 (10.49), 2.096 (2.64), 2.111 (1.57), 2.154 (9.53), 2.241 (0.34), 2.362 (0.36), 2.519 (0.74), 2.522 (0.54), 2.636 (0.34), 3.078 (1.52), 3.099 (2.33), 3.167 (2.56), 3.181 (2.58), 3.202 (1.69), 3.289 (1.77), 3.303 (2.69), 3.316 (3.34), 3.329 (3.53), 3.343 (2.33), 3.395 (4.62), 3.416 (2.75), 3.442 (2.37), 3.464 (1.65), 3.599 (0.94), 3.611 (1.50), 3.625 (2.85), 3.638 (3.63), 3.650 (3.47), 3.664 (2.87), 3.678 (2.24), 3.690 (1.23), 3.705 (0.71), 4.832 (1.74), 4.921 (1.49), 4.927 (1.76), 4.933 (1.46), 7.345 (2.68), 7.348 (2.69), 7.352 (2.86), 7.357 (3.85), 7.360 (4.78), 7.384 (1.37), 7.389 (2.04), 7.399 (6.17), 7.403 (9.14), 7.410 (7.53), 7.417 (7.95), 7.431 (1.82), 7.481 (1.02), 7.551 (5.06), 7.555 (3.52), 7.563 (3.66), 7.570 (3.84), 7.658 (3.63), 7.675 (16.00), 7.683 (10.62), 7.686 (9.13), 7.700 (2.21), 7.704 (2.30), 8.744 (2.82), 8.756 (5.44), 8.767 (2.75).
실시예 204
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 4)
디클로로메탄 (1.66 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (64 mg, 94 μmol, 부분입체이성질체 4, 실시예 207A)의 용액에 TFA (159 μl, 2.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 31 mg (100% 순도, 이론치의 53%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +20.0°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.15분;
MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.20), -0.007 (2.68), 0.006 (1.93), 0.117 (0.20), 1.131 (3.23), 1.235 (0.50), 1.353 (0.28), 1.386 (0.19), 1.646 (2.21), 1.778 (0.95), 1.795 (2.07), 1.807 (3.59), 1.816 (3.73), 1.825 (3.47), 1.833 (4.07), 1.852 (2.39), 1.910 (3.89), 1.926 (3.11), 1.947 (1.73), 1.971 (1.24), 1.978 (1.26), 2.047 (2.74), 2.068 (11.03), 2.093 (2.58), 2.153 (9.32), 2.242 (0.35), 2.362 (0.50), 2.636 (0.46), 3.080 (1.61), 3.099 (2.52), 3.163 (2.63), 3.176 (2.67), 3.198 (1.69), 3.291 (2.30), 3.305 (3.33), 3.318 (4.05), 3.331 (4.17), 3.345 (2.80), 3.390 (4.88), 3.415 (2.76), 3.441 (2.48), 3.462 (1.70), 3.594 (1.14), 3.605 (1.76), 3.620 (2.90), 3.632 (3.47), 3.645 (2.18), 3.656 (1.95), 3.670 (2.71), 3.683 (2.24), 3.696 (1.38), 3.711 (0.77), 4.254 (0.23), 4.265 (0.19), 4.831 (1.80), 4.926 (1.80), 7.213 (0.24), 7.286 (0.23), 7.302 (0.26), 7.344 (2.98), 7.347 (3.03), 7.351 (3.22), 7.355 (4.05), 7.359 (4.92), 7.389 (2.26), 7.400 (6.52), 7.403 (9.12), 7.411 (7.68), 7.418 (7.84), 7.432 (1.90), 7.473 (1.07), 7.551 (4.79), 7.562 (3.74), 7.569 (3.59), 7.657 (3.65), 7.674 (16.00), 7.681 (10.76), 7.685 (9.35), 7.699 (2.19), 7.703 (2.29), 8.745 (2.59), 8.756 (4.66), 8.768 (2.45), 12.196 (0.18).
실시예 205
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 139 (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (45 mg, 65 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 208A)의 용액에 TFA (110 μl, 1.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 38 mg (100% 순도, 이론치의 92%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +12.7°, 436 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (6.77), 0.911 (16.00), 0.930 (8.24), 1.045 (0.61), 1.067 (1.37), 1.102 (1.47), 1.140 (0.77), 1.242 (1.36), 1.260 (2.97), 1.278 (3.89), 1.296 (2.68), 1.567 (1.79), 1.603 (1.66), 1.636 (1.39), 1.753 (2.05), 1.785 (1.75), 1.812 (1.58), 1.836 (2.59), 1.857 (2.73), 1.882 (1.90), 1.909 (1.96), 2.051 (2.59), 2.077 (12.08), 2.111 (7.17), 2.229 (0.46), 2.246 (0.53), 2.327 (0.72), 2.675 (0.63), 2.739 (1.08), 2.769 (1.95), 2.799 (1.06), 3.390 (1.88), 3.510 (3.52), 3.540 (3.41), 3.567 (1.51), 3.584 (1.48), 3.599 (1.93), 3.617 (2.79), 3.633 (3.32), 3.648 (2.34), 3.661 (2.48), 3.678 (3.22), 3.696 (2.83), 3.711 (2.05), 3.731 (1.49), 7.355 (3.26), 7.385 (1.48), 7.397 (5.85), 7.409 (4.92), 7.420 (5.18), 7.476 (1.21), 7.555 (3.56), 7.567 (3.02), 7.578 (2.59), 7.674 (15.79), 8.734 (1.88), 8.749 (3.42), 8.763 (1.76).
실시예 206
5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (330 μl) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (30 mg, 43 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 209A)의 용액에 TFA (73 μl, 950 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 14 mg (100% 순도, 이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.21), 0.894 (6.49), 0.913 (16.00), 0.931 (8.01), 1.086 (1.30), 1.114 (1.33), 1.138 (0.60), 1.245 (1.15), 1.262 (2.51), 1.280 (3.24), 1.291 (2.89), 1.298 (2.89), 1.309 (1.93), 1.574 (1.48), 1.614 (1.40), 1.645 (1.26), 1.760 (1.81), 1.792 (1.65), 1.815 (1.52), 1.838 (1.92), 1.858 (2.48), 1.885 (1.73), 1.909 (0.69), 2.054 (2.32), 2.079 (10.90), 2.141 (9.25), 2.328 (0.48), 2.367 (0.29), 2.671 (0.47), 2.710 (0.27), 2.803 (1.31), 3.406 (1.46), 3.536 (2.86), 3.566 (2.69), 3.603 (1.12), 3.621 (1.93), 3.637 (2.39), 3.653 (1.91), 3.675 (1.73), 3.691 (1.41), 4.286 (0.64), 7.358 (2.99), 7.387 (1.36), 7.401 (5.34), 7.412 (4.79), 7.419 (4.47), 7.424 (5.17), 7.437 (1.59), 7.554 (3.13), 7.566 (2.68), 7.577 (2.30), 7.702 (8.48), 8.747 (1.57), 8.762 (2.93).
실시예 207
(-)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 3)
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (45 mg, 65 μmol, 부분입체이성질체 3, 실시예 210A)의 용액에 TFA (110 μl, 1.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 22 mg (100% 순도, 이론치의 53%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -10.6°, 436 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (6.49), 0.912 (16.00), 0.930 (7.83), 1.069 (1.16), 1.098 (1.20), 1.121 (0.54), 1.243 (1.11), 1.260 (2.52), 1.278 (3.35), 1.296 (2.24), 1.564 (1.46), 1.602 (1.36), 1.634 (1.14), 1.751 (1.72), 1.784 (1.42), 1.814 (1.24), 1.825 (1.32), 1.836 (2.15), 1.857 (2.26), 1.883 (1.55), 2.050 (2.20), 2.077 (10.21), 2.109 (5.78), 2.328 (0.41), 2.367 (0.34), 2.404 (0.80), 2.430 (1.31), 2.458 (0.96), 2.670 (0.35), 2.723 (0.91), 2.755 (1.66), 2.783 (0.94), 3.409 (2.32), 3.498 (3.72), 3.528 (3.05), 3.584 (0.97), 3.599 (1.25), 3.617 (1.88), 3.633 (2.25), 3.648 (1.36), 3.660 (1.49), 3.677 (1.98), 3.696 (1.66), 3.712 (0.97), 3.730 (0.63), 7.355 (2.78), 7.384 (1.19), 7.399 (4.88), 7.410 (4.38), 7.417 (3.92), 7.421 (4.57), 7.434 (1.17), 7.472 (0.98), 7.555 (3.27), 7.560 (2.08), 7.567 (2.60), 7.578 (2.44), 7.637 (1.08), 7.660 (13.23), 7.665 (7.07), 7.683 (0.77), 7.688 (0.90), 8.722 (1.55), 8.736 (2.95), 8.750 (1.56), 12.021 (0.18).
실시예 208
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 4)
디클로로메탄 (550 μl) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (50 mg, 72 μmol, 부분입체이성질체 4, 실시예 211A)의 용액에 TFA (122 μl, 1.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 29 mg (100% 순도, 이론치의 64%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +33.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (2.80), 0.911 (6.69), 0.930 (3.44), 1.040 (0.22), 1.068 (0.60), 1.098 (0.62), 1.120 (0.28), 1.242 (0.50), 1.260 (1.07), 1.277 (1.46), 1.288 (1.30), 1.306 (0.89), 1.323 (0.36), 1.565 (0.68), 1.608 (0.66), 1.638 (0.61), 1.669 (0.27), 1.749 (0.86), 1.783 (0.69), 1.813 (0.64), 1.825 (0.64), 1.837 (1.03), 1.857 (1.17), 1.883 (0.79), 2.052 (0.97), 2.078 (4.80), 2.104 (0.89), 2.134 (4.71), 2.408 (0.49), 2.436 (0.80), 2.501 (16.00), 2.711 (0.49), 2.743 (0.82), 2.772 (0.45), 3.391 (0.71), 3.405 (0.71), 3.495 (1.33), 3.525 (1.23), 3.585 (0.29), 3.600 (0.45), 3.618 (0.88), 3.633 (1.10), 3.650 (1.01), 3.668 (0.85), 3.686 (0.68), 3.702 (0.37), 3.721 (0.20), 7.357 (1.35), 7.385 (0.60), 7.400 (2.46), 7.410 (2.05), 7.422 (2.29), 7.435 (0.73), 7.551 (1.40), 7.564 (1.20), 7.574 (1.03), 7.630 (0.49), 7.653 (5.71), 7.681 (0.35), 8.718 (0.80), 8.733 (1.55), 8.747 (0.78), 12.050 (0.93).
실시예 209
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 140 (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
디클로로메탄 (620 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (55 mg, 81 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 212A)의 용액에 TFA (140 μl, 1.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 31 mg (100% 순도, 이론치의 62%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -10.3°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.38분;
MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.926 (16.00), 0.936 (15.61), 1.064 (0.58), 1.078 (1.42), 1.084 (1.41), 1.097 (1.41), 1.102 (1.47), 1.117 (0.60), 1.123 (0.56), 1.231 (0.22), 1.613 (0.50), 1.634 (1.34), 1.654 (1.48), 1.675 (0.64), 1.735 (2.32), 1.740 (2.10), 1.757 (2.38), 1.782 (1.39), 1.798 (2.50), 1.805 (2.60), 1.814 (2.76), 1.821 (2.68), 1.828 (2.74), 1.844 (1.25), 1.863 (0.27), 2.010 (0.25), 2.020 (0.39), 2.037 (0.85), 2.046 (2.13), 2.064 (6.16), 2.069 (7.11), 2.090 (2.07), 2.101 (1.52), 2.140 (3.50), 2.223 (0.26), 2.388 (0.21), 2.438 (1.09), 2.457 (1.74), 2.476 (1.11), 2.616 (0.17), 2.685 (0.84), 2.703 (1.42), 2.722 (0.81), 3.446 (3.21), 3.470 (3.69), 3.495 (2.02), 3.599 (1.21), 3.611 (1.68), 3.621 (1.82), 3.671 (1.25), 7.349 (2.25), 7.362 (3.62), 7.394 (1.37), 7.407 (4.92), 7.413 (4.94), 7.419 (5.18), 7.432 (1.39), 7.556 (3.06), 7.567 (2.56), 7.572 (2.44), 7.641 (2.35), 7.655 (10.60), 7.661 (6.80), 7.665 (6.00), 7.676 (1.43), 7.679 (1.49), 8.756 (2.07), 8.765 (3.88), 8.775 (2.04).
실시예 210
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (612 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (54 mg, 80 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 213A)의 용액에 TFA (135 μl, 1.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 32 mg (100% 순도, 이론치의 65%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -21.8°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.38분;
MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.924 (16.00), 0.935 (15.74), 1.056 (0.52), 1.063 (0.63), 1.076 (1.57), 1.082 (1.58), 1.096 (1.60), 1.100 (1.67), 1.115 (0.68), 1.121 (0.63), 1.231 (0.24), 1.630 (1.33), 1.650 (1.46), 1.736 (2.56), 1.741 (2.31), 1.758 (2.71), 1.777 (1.77), 1.783 (1.70), 1.803 (3.04), 1.812 (3.22), 1.820 (3.18), 1.827 (3.32), 1.843 (1.39), 1.861 (0.33), 1.912 (0.18), 2.015 (0.47), 2.033 (1.03), 2.042 (2.40), 2.060 (6.59), 2.068 (7.94), 2.088 (2.88), 2.098 (2.41), 2.128 (2.87), 2.183 (1.04), 2.203 (0.44), 2.388 (0.27), 2.448 (1.37), 2.616 (0.22), 2.689 (1.13), 2.707 (2.01), 2.727 (1.10), 3.444 (3.52), 3.470 (3.91), 3.494 (2.73), 3.596 (0.97), 3.606 (1.40), 3.617 (1.98), 3.627 (2.24), 3.637 (1.42), 3.668 (1.72), 3.679 (1.54), 7.349 (2.52), 7.361 (4.01), 7.393 (1.55), 7.406 (5.60), 7.412 (5.50), 7.418 (5.79), 7.431 (1.52), 7.482 (0.41), 7.539 (0.39), 7.557 (3.59), 7.568 (2.93), 7.572 (2.82), 7.640 (3.18), 7.655 (13.58), 7.661 (7.95), 7.665 (7.00), 7.676 (1.83), 7.679 (1.86), 7.691 (0.24), 7.694 (0.24), 8.756 (1.89), 8.765 (3.35), 8.774 (1.84).
실시예 211
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 3)
디클로로메탄 (490 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (43 mg, 63 μmol, 부분입체이성질체 3, 실시예 214A)의 용액에 TFA (107 μl, 1.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 32 mg (100% 순도, 이론치의 65%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +28.2°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.38분;
MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.926 (16.00), 0.937 (15.62), 1.073 (0.62), 1.087 (1.54), 1.092 (1.54), 1.111 (1.60), 1.126 (0.64), 1.132 (0.60), 1.232 (0.37), 1.635 (1.27), 1.654 (1.37), 1.742 (2.59), 1.747 (2.38), 1.753 (1.94), 1.764 (2.85), 1.770 (2.57), 1.782 (1.70), 1.788 (1.71), 1.802 (2.90), 1.810 (2.73), 1.825 (3.13), 1.832 (3.13), 1.848 (1.67), 1.866 (0.40), 2.030 (0.47), 2.048 (1.13), 2.057 (2.98), 2.075 (10.52), 2.082 (8.56), 2.096 (3.00), 2.104 (2.18), 2.110 (2.35), 2.128 (2.72), 2.216 (0.36), 2.389 (0.23), 2.478 (1.40), 2.617 (0.18), 2.720 (1.08), 2.739 (1.95), 2.759 (1.06), 3.394 (1.70), 3.466 (1.91), 3.496 (2.75), 3.518 (2.09), 3.611 (1.33), 3.623 (1.95), 3.633 (2.23), 3.643 (1.46), 3.673 (1.78), 3.684 (1.62), 4.021 (3.98), 7.351 (2.40), 7.361 (3.19), 7.364 (4.04), 7.396 (1.42), 7.405 (3.71), 7.410 (5.53), 7.415 (5.55), 7.422 (5.89), 7.434 (1.58), 7.562 (3.71), 7.573 (3.06), 7.577 (3.13), 7.662 (2.25), 7.677 (12.80), 7.681 (8.38), 7.684 (7.38), 7.696 (1.44), 7.699 (1.60), 8.763 (1.83), 8.773 (3.46), 8.783 (1.97).
실시예 212
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (부분입체이성질체 4)
디클로로메탄 (600 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[3-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (53 mg, 78 μmol, 부분입체이성질체 4, 실시예 215A)의 용액에 TFA (132 μl, 1.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 26 mg (100% 순도, 이론치의 53%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +11.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.38분;
MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.925 (16.00), 0.936 (15.89), 1.064 (0.59), 1.078 (1.47), 1.083 (1.49), 1.097 (1.49), 1.102 (1.57), 1.116 (0.65), 1.123 (0.61), 1.230 (0.21), 1.613 (0.51), 1.634 (1.38), 1.655 (1.54), 1.675 (0.66), 1.735 (2.39), 1.740 (2.19), 1.757 (2.49), 1.781 (1.46), 1.798 (2.63), 1.804 (2.79), 1.813 (2.92), 1.821 (2.88), 1.828 (2.98), 1.843 (1.28), 1.862 (0.30), 2.018 (0.36), 2.035 (0.83), 2.044 (2.11), 2.063 (6.09), 2.068 (7.27), 2.086 (2.04), 2.089 (2.21), 2.099 (1.65), 2.140 (3.69), 2.222 (0.30), 2.388 (0.20), 2.438 (1.12), 2.457 (1.81), 2.476 (1.13), 2.616 (0.20), 2.684 (0.89), 2.704 (1.50), 2.722 (0.88), 3.447 (3.51), 3.470 (3.99), 3.495 (2.22), 3.599 (1.31), 3.610 (1.79), 3.620 (1.95), 3.670 (1.33), 7.349 (2.41), 7.361 (3.73), 7.393 (1.49), 7.407 (5.12), 7.412 (5.06), 7.419 (5.28), 7.431 (1.38), 7.556 (3.17), 7.567 (2.64), 7.571 (2.47), 7.640 (2.43), 7.655 (10.78), 7.661 (6.89), 7.664 (6.03), 7.676 (1.37), 7.679 (1.44), 8.756 (2.16), 8.766 (3.93), 8.776 (2.02).
실시예 213
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 150 (라세미체) 참조]
실시예 150으로부터의 거울상이성질체의 분리:
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체, 183 mg, 309 μmol, 실시예 150)을 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 213 및 214 참조) [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 유량: 60 ml/분; UV 검출: 230 nm, 온도: 25℃; 용리액: 80% 이산화탄소/20% 에탄올; 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 30℃/30 mbar에서 농축시켰다.
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 90 mg (> 99% 순도, ee > 97%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -10.8°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분;
MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.17), 0.069 (0.30), 0.146 (0.19), 1.235 (0.96), 1.745 (0.36), 1.763 (0.84), 1.779 (1.06), 1.797 (1.31), 1.819 (1.05), 1.835 (0.71), 1.880 (3.50), 1.976 (0.55), 1.997 (1.12), 2.009 (1.39), 2.028 (1.49), 2.046 (2.35), 2.072 (5.97), 2.088 (7.64), 2.117 (11.26), 2.293 (16.00), 2.366 (0.29), 2.670 (0.41), 2.710 (0.21), 3.165 (4.29), 3.450 (2.65), 3.479 (5.58), 3.506 (3.83), 3.533 (1.13), 3.665 (1.00), 3.683 (1.61), 3.702 (1.43), 3.717 (1.21), 3.736 (0.69), 6.930 (1.26), 6.945 (2.35), 6.951 (2.51), 6.966 (1.32), 6.972 (1.35), 7.141 (2.38), 7.147 (2.44), 7.168 (2.44), 7.174 (2.35), 7.200 (2.42), 7.216 (2.84), 7.237 (2.08), 7.479 (1.02), 7.677 (1.46), 7.699 (9.77), 7.708 (5.87), 7.731 (0.97), 8.722 (1.64), 8.736 (2.62), 8.749 (1.57), 12.074 (0.51).
실시예 214
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 213에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 91 mg (> 99% 순도, ee > 95%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +15.6°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분;
MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.22), 0.069 (0.40), 0.146 (0.25), 0.854 (0.28), 1.236 (1.91), 1.743 (0.33), 1.761 (0.79), 1.776 (1.03), 1.795 (1.26), 1.817 (1.00), 1.833 (0.64), 1.880 (3.52), 1.974 (0.55), 1.995 (1.09), 2.008 (1.35), 2.025 (1.40), 2.044 (2.36), 2.067 (5.71), 2.083 (7.36), 2.117 (11.16), 2.292 (16.00), 2.327 (0.76), 2.366 (0.39), 2.669 (0.53), 2.710 (0.36), 3.164 (4.38), 3.449 (2.80), 3.479 (5.80), 3.506 (3.89), 3.532 (1.17), 3.665 (1.03), 3.683 (1.64), 3.701 (1.45), 3.717 (1.24), 3.736 (0.71), 6.924 (1.15), 6.930 (1.27), 6.945 (2.41), 6.951 (2.58), 6.966 (1.37), 6.972 (1.37), 7.140 (2.43), 7.146 (2.46), 7.167 (2.48), 7.173 (2.37), 7.199 (2.53), 7.215 (2.93), 7.220 (2.73), 7.236 (2.18), 7.477 (1.00), 7.677 (1.54), 7.699 (10.24), 7.704 (7.44), 7.708 (5.90), 7.727 (0.92), 7.731 (1.00), 8.724 (1.65), 8.737 (2.63), 8.752 (1.58), 12.098 (0.31).
실시예 215
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 154 (라세미체) 참조]
NMP (2.0 ml) 중 (+/-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (301 mg, 500 μmol, 실시예 48A)의 혼합물에 피롤리딘 (125 μl, 1.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 혼합하고, 물 (100 ml)로 1회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 33). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물을 직접 (tert-부틸 에스테르의 단리 및 후속 가수분해 단계 없이) 수득하였는데, 이는 사용된 반응물이 부분적으로 가수분해된 형태로 이미 명백하게 존재하기 때문이다. 표제 화합물 27 mg (100% 순도, 이론치의 9%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +25.1°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.45분;
MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.81), 1.020 (0.81), 1.029 (0.43), 1.036 (0.81), 1.245 (0.78), 1.261 (0.79), 1.277 (0.42), 1.402 (0.68), 1.838 (0.86), 1.898 (16.00), 1.938 (2.12), 2.066 (2.00), 2.077 (2.29), 2.102 (4.07), 2.129 (6.46), 2.142 (7.04), 2.159 (7.73), 2.178 (7.47), 2.196 (11.68), 2.328 (0.69), 2.367 (0.78), 2.667 (0.96), 2.686 (1.84), 2.695 (8.17), 2.710 (0.72), 3.285 (2.20), 3.303 (3.04), 3.321 (2.14), 3.718 (7.64), 3.816 (7.02), 7.266 (1.61), 7.277 (1.87), 7.290 (3.14), 7.301 (3.22), 7.315 (2.42), 7.326 (2.20), 7.386 (2.00), 7.407 (3.05), 7.418 (2.99), 7.566 (1.86), 7.588 (3.77), 7.615 (5.18), 7.635 (2.29), 8.817 (3.70).
실시예 216
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
NMP (2.0 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (301 mg, 500 μmol, 실시예 49A)의 혼합물에 피롤리딘 (125 μl, 1.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 혼합하고, 물 (100 ml)로 1회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 33). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물을 직접 (tert-부틸 에스테르의 단리 및 후속 가수분해 단계 없이) 수득하였는데, 이는 사용된 반응물이 부분적으로 가수분해된 형태로 이미 명백하게 존재하기 때문이다. 표제 화합물 15 mg (100% 순도, 이론치의 5%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -26.9°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.45분;
MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.024 (3.21), 0.853 (0.68), 1.120 (0.42), 1.135 (0.88), 1.150 (0.46), 1.234 (8.39), 1.606 (0.89), 1.667 (1.32), 1.689 (2.77), 1.713 (2.12), 1.872 (16.00), 1.919 (2.19), 1.938 (1.34), 1.987 (2.25), 2.174 (10.50), 2.227 (1.01), 2.248 (0.88), 2.328 (0.52), 2.346 (0.56), 2.366 (0.42), 2.670 (0.49), 2.694 (6.62), 2.710 (0.54), 3.285 (4.71), 3.303 (8.01), 3.526 (6.69), 3.571 (9.55), 3.653 (3.61), 3.822 (1.24), 7.226 (1.39), 7.236 (1.65), 7.249 (2.96), 7.258 (3.79), 7.274 (2.59), 7.279 (2.66), 7.285 (2.57), 7.336 (2.05), 7.348 (2.38), 7.358 (3.09), 7.369 (2.96), 7.391 (1.71), 7.466 (7.59), 7.488 (12.49), 7.544 (6.80), 7.549 (6.31), 7.566 (3.94), 7.571 (3.80), 7.589 (0.63), 7.615 (0.53), 8.526 (0.60), 8.859 (0.49), 8.938 (3.00).
실시예 217
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 155 (라세미체) 참조]
디클로로메탄 (1.8 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (70 mg, 99 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 216A)의 용액에 TFA (169 μl, 2.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 18 mg (100% 순도, 이론치의 28%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +33.1°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.41), 0.006 (1.38), 0.071 (0.81), 1.235 (0.63), 1.353 (0.24), 1.361 (0.68), 1.885 (4.28), 1.969 (0.95), 2.070 (2.84), 2.097 (5.30), 2.111 (4.98), 2.122 (5.25), 2.165 (16.00), 2.292 (0.18), 2.304 (0.18), 2.362 (0.41), 2.523 (0.97), 2.636 (0.39), 3.170 (5.56), 3.317 (1.07), 3.457 (3.41), 3.480 (6.14), 3.503 (3.20), 3.727 (2.01), 7.274 (1.01), 7.283 (1.19), 7.293 (2.09), 7.302 (2.18), 7.313 (1.54), 7.322 (1.36), 7.411 (2.06), 7.419 (2.03), 7.683 (3.35), 7.701 (12.28), 7.711 (8.00), 7.715 (7.27), 7.728 (2.00), 7.732 (2.13), 8.838 (2.94).
실시예 218
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (1.8 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (70 mg, 102 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 217A)의 용액에 TFA (173 μl, 2.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 7). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 27 mg (100% 순도, 이론치의 42%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -33.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.21), -0.007 (2.56), 0.006 (1.56), 0.069 (0.21), 0.117 (0.20), 1.234 (0.54), 1.353 (0.21), 1.361 (0.19), 1.370 (0.20), 1.885 (4.23), 1.967 (0.93), 2.069 (2.85), 2.084 (4.22), 2.094 (5.84), 2.114 (4.95), 2.127 (5.76), 2.164 (16.00), 2.304 (0.18), 2.358 (0.39), 2.362 (0.50), 2.519 (1.30), 2.522 (0.91), 2.635 (0.48), 3.169 (5.45), 3.314 (1.22), 3.457 (3.35), 3.480 (6.01), 3.503 (3.07), 3.730 (1.95), 7.274 (1.09), 7.283 (1.25), 7.293 (2.14), 7.302 (2.17), 7.313 (1.56), 7.322 (1.38), 7.411 (2.05), 7.419 (1.97), 7.683 (3.38), 7.701 (12.40), 7.710 (8.28), 7.715 (7.26), 7.728 (2.01), 7.732 (2.08), 8.826 (1.80), 8.837 (3.09).
실시예 219
(+)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 159 (라세미체) 참조]
디클로로메탄 (378 μl) 중 tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (35 mg, 49 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 218A)의 용액에 TFA (83 μl, 1.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 15 mg (100% 순도, 이론치의 51%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +31.4°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.21분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.18), 1.234 (0.71), 1.259 (0.35), 1.298 (0.28), 1.360 (1.00), 1.602 (13.68), 1.781 (8.50), 1.891 (0.92), 1.965 (1.10), 2.071 (3.58), 2.107 (7.74), 2.133 (15.66), 2.272 (0.34), 2.327 (0.34), 2.366 (0.31), 2.669 (0.32), 2.710 (0.31), 3.318 (2.40), 3.491 (10.92), 3.505 (16.00), 3.520 (10.56), 3.711 (2.90), 7.262 (1.06), 7.273 (1.27), 7.285 (2.29), 7.296 (2.42), 7.311 (1.84), 7.322 (1.74), 7.384 (1.63), 7.395 (1.94), 7.405 (2.60), 7.416 (2.58), 7.438 (1.37), 7.529 (5.55), 7.551 (10.09), 7.599 (5.55), 7.604 (5.36), 7.621 (3.13), 7.626 (3.13), 8.804 (3.10).
실시예 220
5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (300 μl) 중 tert-부틸 5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (28 mg, 39 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 219A)의 용액에 TFA (66 μl, 858 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 6). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 9 mg (100% 순도, 이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.21분;
MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.90), 1.259 (0.51), 1.298 (0.35), 1.360 (0.94), 1.602 (13.49), 1.781 (8.38), 1.880 (2.79), 1.946 (1.09), 2.055 (3.52), 2.085 (6.46), 2.132 (15.36), 2.274 (0.37), 2.326 (0.42), 2.366 (0.38), 2.669 (0.41), 2.710 (0.34), 3.320 (1.46), 3.490 (10.99), 3.505 (16.00), 3.519 (10.58), 3.703 (2.91), 7.259 (1.22), 7.270 (1.40), 7.282 (2.43), 7.293 (2.56), 7.308 (1.90), 7.319 (1.76), 7.401 (2.69), 7.412 (2.69), 7.528 (6.05), 7.551 (10.65), 7.598 (5.94), 7.603 (5.52), 7.620 (3.18), 7.625 (3.14), 8.810 (3.11).
실시예 221
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 1)
[구조 화학식의 경우 실시예 180 (부분입체이성질체 혼합물) 참조]
디클로로메탄 (153 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (14 mg, 20 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 220A)의 용액에 TFA (34 μl, 439 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 7 mg (100% 순도, 이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.20분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.024 (0.18), 0.852 (0.29), 0.923 (0.20), 1.232 (1.22), 1.369 (0.28), 1.648 (2.02), 1.723 (1.34), 1.809 (1.91), 1.910 (3.93), 1.924 (3.45), 2.040 (1.60), 2.154 (4.33), 2.183 (8.36), 2.299 (0.27), 2.388 (0.31), 2.618 (0.25), 2.695 (0.22), 3.097 (2.45), 3.164 (2.36), 3.330 (5.54), 3.413 (16.00), 3.765 (1.57), 4.002 (1.26), 4.100 (1.07), 4.839 (1.36), 4.919 (1.34), 7.459 (1.70), 7.473 (1.94), 7.519 (2.29), 7.533 (3.23), 7.573 (2.41), 7.658 (2.35), 7.673 (5.57), 7.689 (4.72), 7.704 (1.81), 8.972 (1.67).
실시예 222
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (186 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (17 mg, 24 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 220A)의 용액에 TFA (41 μl, 533 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 7 mg (100% 순도, 이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.20분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.854 (0.19), 1.233 (0.77), 1.645 (1.59), 1.817 (1.51), 1.912 (2.83), 1.925 (2.37), 1.945 (1.40), 1.968 (0.93), 2.060 (0.51), 2.073 (1.19), 2.083 (1.71), 2.097 (3.37), 2.108 (3.12), 2.114 (3.29), 2.128 (2.50), 2.151 (3.80), 2.160 (4.09), 2.184 (16.00), 2.197 (2.28), 2.214 (0.72), 2.290 (1.68), 2.301 (1.57), 2.389 (0.24), 2.617 (0.24), 3.086 (1.75), 3.180 (1.65), 3.192 (1.74), 3.326 (1.77), 3.336 (1.90), 3.395 (1.70), 3.415 (1.17), 3.434 (1.69), 3.453 (1.22), 3.805 (3.40), 3.816 (3.99), 3.826 (4.27), 3.835 (4.43), 3.912 (6.65), 4.040 (3.28), 4.055 (3.16), 4.064 (3.35), 4.073 (3.57), 4.079 (3.71), 4.088 (2.70), 4.098 (2.22), 4.113 (1.56), 4.846 (1.43), 4.925 (1.41), 7.486 (1.89), 7.501 (2.34), 7.543 (2.74), 7.558 (4.14), 7.605 (2.65), 7.619 (2.28), 7.666 (2.31), 7.671 (2.15), 7.680 (6.02), 7.686 (5.41), 7.694 (3.96), 7.697 (4.31), 7.703 (3.05), 7.709 (1.79), 7.712 (1.82), 7.718 (1.29), 8.838 (2.29), 8.848 (2.59).
실시예 223
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 3)
디클로로메탄 (351 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (32 mg, 46 μmol, 부분입체이성질체 3, 실시예 220A)의 용액에 TFA (77 μl, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 15 mg (100% 순도, 이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.20분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.37), 1.244 (0.46), 1.255 (0.44), 1.259 (0.38), 1.270 (0.31), 1.646 (1.40), 1.817 (1.34), 1.912 (2.53), 1.926 (2.11), 1.944 (1.31), 1.968 (0.82), 2.009 (0.20), 2.060 (0.58), 2.074 (1.12), 2.083 (1.63), 2.097 (3.20), 2.109 (2.88), 2.114 (3.11), 2.129 (2.31), 2.151 (3.35), 2.160 (3.84), 2.184 (16.00), 2.197 (2.11), 2.214 (0.68), 2.289 (1.54), 2.301 (1.44), 2.306 (1.31), 2.389 (0.24), 2.617 (0.21), 3.074 (1.12), 3.089 (1.58), 3.185 (1.49), 3.197 (1.59), 3.214 (1.04), 3.320 (1.20), 3.330 (1.56), 3.340 (1.66), 3.351 (0.95), 3.398 (1.52), 3.420 (1.00), 3.437 (1.49), 3.456 (1.05), 3.806 (1.52), 3.817 (1.72), 3.827 (1.71), 3.834 (1.57), 4.040 (4.13), 4.049 (4.31), 4.056 (4.60), 4.064 (5.06), 4.071 (5.46), 4.079 (5.82), 4.088 (5.09), 4.099 (4.83), 4.113 (4.27), 4.847 (1.34), 4.926 (1.33), 7.028 (0.27), 7.113 (0.32), 7.198 (0.28), 7.486 (1.95), 7.501 (2.41), 7.543 (3.07), 7.558 (4.54), 7.605 (2.56), 7.619 (2.13), 7.668 (2.51), 7.674 (2.27), 7.683 (6.65), 7.689 (5.63), 7.696 (4.24), 7.700 (4.26), 7.702 (3.33), 7.706 (2.72), 7.711 (1.61), 7.715 (1.64), 7.717 (1.20), 7.721 (1.08), 8.835 (2.19), 8.846 (2.41), 9.683 (0.16).
실시예 224
5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 4)
디클로로메탄 (296 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-플루오로피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,3,6-트리클로로페닐)펜타노에이트 (27 mg, 38 μmol, 부분입체이성질체 4, 실시예 220A)의 용액에 TFA (65 μl, 846 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 9 mg (100% 순도, 이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.20분;
MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.841 (0.19), 0.853 (0.24), 0.913 (0.21), 1.231 (0.86), 1.552 (0.61), 1.648 (2.28), 1.674 (0.65), 1.812 (2.09), 1.825 (1.79), 1.910 (4.02), 1.924 (2.87), 1.947 (1.51), 1.970 (1.30), 2.061 (1.95), 2.076 (2.56), 2.083 (3.02), 2.096 (3.15), 2.109 (2.63), 2.121 (2.60), 2.145 (5.67), 2.166 (4.32), 2.180 (16.00), 2.278 (1.99), 2.389 (0.46), 2.616 (0.26), 3.077 (1.94), 3.093 (2.84), 3.174 (2.89), 3.427 (5.68), 3.449 (3.64), 3.783 (0.87), 3.791 (1.60), 3.802 (1.66), 3.812 (1.93), 3.822 (1.47), 4.054 (1.96), 4.062 (1.76), 4.070 (1.68), 4.077 (1.98), 4.088 (1.51), 4.099 (1.29), 4.109 (1.07), 4.124 (0.59), 4.839 (1.68), 4.919 (1.66), 7.484 (2.30), 7.498 (2.76), 7.539 (4.21), 7.554 (6.01), 7.603 (3.12), 7.617 (2.69), 7.662 (3.82), 7.667 (2.96), 7.677 (9.70), 7.682 (7.07), 7.690 (6.12), 7.694 (6.22), 7.700 (3.79), 7.705 (2.38), 7.709 (2.46), 7.715 (1.52), 8.837 (2.65), 8.846 (3.25).
실시예 225
5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00309
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-(3-에틸피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 56 mg, 86.9 μmol, 실시예 227A)을 디클로로메탄 (1.2 ml) 중에 용해시켰다. 실온에서, TFA (650 μl, 8.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 약간의 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 15). 표적 분획을 회전 증발에 의해 함께 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 48 mg (100% 순도, 이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.37분;
MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.01), 0.890 (6.60), 0.908 (16.00), 0.927 (8.11), 1.035 (0.56), 1.064 (1.36), 1.093 (1.40), 1.116 (0.62), 1.238 (1.14), 1.256 (2.65), 1.275 (3.54), 1.292 (2.47), 1.560 (1.54), 1.602 (1.47), 1.632 (1.31), 1.747 (1.98), 1.786 (1.98), 1.809 (1.45), 1.842 (1.85), 1.877 (1.52), 2.002 (1.18), 2.015 (1.54), 2.034 (1.67), 2.054 (1.89), 2.063 (1.63), 2.108 (12.92), 2.119 (6.84), 2.139 (2.27), 2.160 (0.71), 2.327 (0.67), 2.422 (1.36), 2.670 (0.80), 2.709 (1.23), 2.737 (1.87), 2.766 (1.05), 3.481 (2.87), 3.513 (2.74), 3.616 (1.09), 3.634 (1.63), 3.649 (2.32), 3.662 (1.38), 3.677 (1.11), 3.696 (1.45), 7.122 (2.01), 7.143 (1.43), 7.198 (1.72), 7.209 (1.78), 7.221 (2.79), 7.232 (2.72), 7.244 (1.31), 7.256 (1.20), 7.291 (1.65), 7.300 (2.36), 7.315 (1.65), 7.426 (0.71), 7.624 (1.40), 7.647 (11.57), 7.654 (6.46), 7.677 (1.03), 8.729 (2.85), 12.061 (5.15).
실시예 226
(-)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물)
디클로로메탄 (1.4 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (118 mg, 183 μmol, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물, 실시예 228A)의 용액에 TFA (310 μl, 4.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 88 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -32.2°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.35분;
MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (1.21), 0.839 (0.16), 0.851 (0.32), 0.862 (0.18), 0.895 (7.27), 0.907 (16.00), 0.919 (8.17), 1.036 (0.49), 1.042 (0.58), 1.057 (1.40), 1.062 (1.43), 1.076 (1.48), 1.081 (1.49), 1.096 (0.64), 1.103 (0.57), 1.227 (2.36), 1.245 (1.25), 1.257 (2.57), 1.269 (3.67), 1.280 (3.10), 1.292 (1.60), 1.551 (1.33), 1.556 (1.48), 1.574 (0.99), 1.585 (0.77), 1.606 (1.26), 1.627 (1.34), 1.647 (0.55), 1.748 (2.00), 1.769 (1.82), 1.775 (1.61), 1.791 (1.33), 1.805 (1.44), 1.814 (1.08), 1.829 (0.61), 1.853 (1.68), 1.870 (1.64), 1.997 (0.58), 2.010 (1.28), 2.018 (1.73), 2.032 (1.83), 2.041 (1.27), 2.053 (1.10), 2.064 (1.27), 2.073 (1.48), 2.078 (1.64), 2.091 (4.12), 2.104 (7.92), 2.116 (7.21), 2.130 (3.21), 2.144 (1.34), 2.157 (0.68), 2.414 (0.84), 2.714 (0.86), 2.733 (1.45), 2.752 (0.82), 3.494 (3.60), 3.510 (2.68), 3.627 (1.33), 3.637 (1.69), 3.640 (1.59), 3.649 (2.00), 3.709 (1.15), 7.127 (1.84), 7.140 (1.20), 7.211 (1.72), 7.219 (1.85), 7.226 (2.96), 7.234 (2.92), 7.242 (1.44), 7.250 (1.30), 7.301 (1.79), 7.309 (2.30), 7.317 (1.78), 7.448 (0.24), 7.635 (2.37), 7.649 (9.88), 7.657 (5.87), 7.672 (1.32), 8.744 (1.47), 8.754 (2.67).
실시예 227
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 1)
디클로로메탄 (442 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (37 mg, 57 μmol, 부분입체이성질체 1, 실시예 229A)의 용액에 TFA (97 μl, 1.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 20 mg (100% 순도, 이론치의 60%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +17.1°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.38분;
MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (1.57), 0.839 (0.20), 0.851 (0.40), 0.862 (0.20), 0.895 (6.95), 0.908 (16.00), 0.920 (7.91), 1.036 (0.39), 1.042 (0.45), 1.057 (1.08), 1.062 (1.11), 1.076 (1.14), 1.081 (1.15), 1.096 (0.50), 1.103 (0.45), 1.228 (3.22), 1.245 (1.13), 1.256 (2.13), 1.268 (3.04), 1.280 (2.59), 1.292 (1.39), 1.539 (0.79), 1.545 (0.94), 1.550 (1.07), 1.557 (1.21), 1.562 (1.04), 1.574 (0.82), 1.605 (0.92), 1.626 (0.99), 1.646 (0.43), 1.747 (1.60), 1.752 (1.34), 1.764 (1.31), 1.769 (1.42), 1.774 (1.36), 1.787 (1.08), 1.796 (1.06), 1.802 (1.15), 1.811 (0.88), 1.817 (0.65), 1.826 (0.52), 1.854 (1.30), 1.862 (0.90), 1.870 (1.27), 1.993 (0.47), 2.006 (1.01), 2.014 (1.35), 2.027 (1.49), 2.036 (0.99), 2.041 (1.03), 2.053 (1.23), 2.062 (1.16), 2.079 (2.91), 2.094 (4.55), 2.108 (4.56), 2.121 (2.74), 2.135 (1.28), 2.148 (0.71), 2.417 (0.69), 2.695 (0.28), 2.713 (0.72), 2.733 (1.24), 2.752 (0.70), 3.478 (2.03), 3.495 (3.09), 3.511 (2.04), 3.612 (0.89), 3.621 (1.38), 3.634 (1.50), 3.643 (1.98), 3.652 (1.12), 3.709 (1.00), 7.125 (1.33), 7.209 (1.28), 7.217 (1.39), 7.225 (2.20), 7.232 (2.18), 7.240 (1.10), 7.247 (0.98), 7.290 (1.07), 7.295 (1.34), 7.299 (1.42), 7.305 (1.91), 7.310 (1.40), 7.314 (1.34), 7.320 (1.05), 7.499 (0.20), 7.634 (2.33), 7.649 (9.46), 7.656 (5.17), 7.659 (4.64), 7.671 (1.16), 7.674 (1.22), 8.745 (1.67), 8.755 (2.75), 8.764 (1.62).
실시예 228
(+)-5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 2)
디클로로메탄 (513 μl) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (43 mg, 67 μmol, 부분입체이성질체 2, 실시예 230A)의 용액에 TFA (113 μl, 1.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 25 mg (100% 순도, 이론치의 63%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +47.3°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.38분;
MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (1.15), 0.852 (0.27), 0.895 (6.90), 0.907 (16.00), 0.919 (7.82), 1.037 (0.38), 1.043 (0.44), 1.058 (1.06), 1.063 (1.08), 1.077 (1.11), 1.083 (1.12), 1.097 (0.50), 1.104 (0.44), 1.230 (2.23), 1.247 (0.91), 1.258 (1.89), 1.270 (2.65), 1.281 (2.16), 1.290 (1.20), 1.557 (1.06), 1.586 (0.60), 1.606 (1.01), 1.628 (1.08), 1.648 (0.45), 1.750 (1.53), 1.755 (1.31), 1.760 (1.16), 1.771 (1.65), 1.783 (1.27), 1.791 (1.07), 1.799 (1.12), 1.807 (0.84), 1.813 (0.64), 1.822 (0.50), 1.855 (1.27), 1.871 (1.24), 1.990 (0.41), 2.003 (0.94), 2.012 (1.23), 2.025 (1.35), 2.034 (0.86), 2.038 (0.86), 2.046 (0.75), 2.055 (0.78), 2.064 (0.82), 2.082 (2.33), 2.095 (4.70), 2.108 (7.35), 2.121 (2.98), 2.135 (1.06), 2.148 (0.51), 2.412 (0.62), 2.730 (0.98), 3.491 (2.76), 3.509 (2.34), 3.614 (0.80), 3.623 (1.33), 3.636 (1.50), 3.645 (2.05), 3.654 (1.10), 3.701 (0.84), 7.126 (1.43), 7.140 (0.93), 7.210 (1.32), 7.217 (1.42), 7.225 (2.26), 7.233 (2.23), 7.240 (1.11), 7.248 (1.00), 7.292 (1.09), 7.297 (1.34), 7.301 (1.40), 7.307 (1.90), 7.313 (1.37), 7.317 (1.32), 7.322 (1.04), 7.632 (1.89), 7.647 (7.35), 7.654 (4.76), 7.658 (4.23), 7.669 (1.08), 7.672 (1.12), 8.748 (1.37), 8.757 (2.29), 8.767 (1.29).
실시예 229
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00310
NMP (2.6 ml) 중 (+/-)-5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체, 500 mg, 86% 순도, 0.88 mmol, 실시예 234A) 및 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (804 mg, 5.10 mmol)에 DIPEA (2.1 ml, 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4일 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, KP-Sil, 용리액: 디클로로메탄/메탄올, 구배: 0-40% 메탄올)에 의해 예비정제한 다음, 정제용 HPLC (방법 27)에 의해 재정제하였다. 표제 화합물 212 mg (99% 순도, 이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 26): Rt = 0.80분;
MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.262 (1.33), 1.935 (1.64), 1.950 (1.86), 1.957 (1.72), 1.967 (1.54), 1.974 (1.08), 1.985 (0.60), 1.991 (0.70), 2.009 (0.48), 2.022 (0.57), 2.039 (0.67), 2.055 (1.10), 2.071 (1.05), 2.087 (0.88), 2.106 (0.65), 2.121 (0.52), 2.142 (0.63), 2.155 (0.73), 2.173 (0.67), 2.190 (0.41), 2.208 (0.49), 2.212 (0.57), 2.244 (16.00), 2.277 (2.20), 2.295 (3.73), 2.315 (1.53), 2.366 (15.79), 2.389 (2.69), 2.628 (2.33), 3.127 (1.35), 3.138 (1.70), 3.389 (0.46), 3.396 (0.53), 3.402 (0.53), 3.410 (0.81), 3.433 (1.79), 3.447 (0.50), 3.461 (2.58), 3.489 (1.35), 3.677 (0.49), 3.690 (0.54), 3.699 (0.48), 3.711 (1.03), 3.725 (0.66), 3.732 (0.61), 3.746 (0.54), 3.933 (0.69), 3.949 (1.16), 3.965 (0.97), 3.982 (0.92), 3.998 (0.46), 5.949 (0.59), 5.963 (1.00), 5.977 (0.56), 7.114 (0.46), 7.122 (0.56), 7.127 (0.44), 7.133 (1.21), 7.142 (1.42), 7.154 (1.65), 7.167 (2.44), 7.185 (0.96), 7.193 (0.71), 7.199 (0.74), 7.204 (0.97), 7.208 (0.67), 7.219 (2.04), 7.223 (3.71), 7.231 (3.85), 7.234 (3.60), 7.602 (1.21), 7.607 (1.30), 7.624 (2.59), 7.629 (2.96), 7.659 (4.47), 7.682 (2.17), 7.692 (3.39), 7.697 (2.97).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (197 mg)을 디클로로메탄/메탄올 (1:1, 3.3 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 HPLC (실시예 230 및 231 참조) [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 50 ml/분; 검출: UV 254 nm; 주입: 0.3 ml; 용리액: 헥산 + 0.1 부피%의 TFA (80%)/이소프로판올 (20%), 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 230
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 229에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 71 mg (98% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -5.0°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
실시예 231
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 229에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 85 mg (88% 순도, ee 87%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +7.8°, 589 nm, c = 0.28 g/100 ml, 메탄올
실시예 232
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00311
(+/-)-5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체, 500 mg, 86% 순도, 0.88 mmol, 실시예 234A)을 피롤리딘 (3.0 ml, 2.2 mmol) 중에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, KP-Sil, 용리액: 디클로로메탄/메탄올, 구배: 0-40% 메탄올)에 의해 예비정제하고, 정제용 HPLC (방법 27)에 의해 재정제하였다. 표제 화합물 375 mg (99% 순도, 이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 26): Rt = 0.77분;
MS (ESIpos): m/z = 524/526 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.084 (0.46), 0.087 (0.42), 0.838 (0.57), 0.850 (0.55), 0.871 (0.52), 0.888 (0.83), 1.184 (0.44), 1.217 (0.82), 1.262 (7.00), 1.391 (0.53), 1.918 (2.72), 1.927 (3.16), 1.935 (8.00), 1.942 (3.26), 1.951 (3.35), 1.968 (1.08), 1.977 (0.98), 1.987 (0.95), 1.993 (0.93), 2.012 (0.96), 2.028 (0.87), 2.037 (0.70), 2.049 (0.87), 2.054 (0.66), 2.063 (0.63), 2.075 (0.71), 2.090 (0.74), 2.102 (0.46), 2.108 (0.41), 2.118 (0.55), 2.123 (0.58), 2.147 (0.43), 2.166 (0.78), 2.179 (0.93), 2.186 (0.64), 2.199 (0.90), 2.224 (15.03), 2.282 (0.60), 2.301 (2.74), 2.320 (3.62), 2.339 (1.34), 2.368 (16.00), 2.385 (1.42), 2.392 (11.83), 2.518 (0.66), 2.535 (0.58), 2.545 (0.67), 2.560 (1.05), 2.567 (0.84), 2.574 (0.82), 2.582 (0.76), 2.629 (3.84), 3.246 (0.40), 3.258 (0.54), 3.266 (0.45), 3.273 (0.42), 3.284 (0.50), 3.292 (0.49), 3.297 (0.85), 3.325 (1.15), 3.352 (0.62), 3.401 (0.45), 3.410 (0.84), 3.421 (1.22), 3.431 (0.88), 3.436 (0.94), 3.448 (0.68), 3.459 (0.48), 3.586 (2.41), 3.602 (6.38), 3.618 (2.37), 3.671 (0.54), 3.684 (0.58), 3.693 (0.54), 3.705 (0.95), 3.718 (0.69), 3.727 (0.59), 3.741 (0.56), 3.933 (0.55), 3.949 (0.98), 3.966 (0.89), 3.983 (0.81), 3.999 (0.42), 5.785 (0.65), 7.006 (0.54), 7.114 (0.46), 7.121 (0.50), 7.128 (0.52), 7.133 (1.29), 7.141 (1.26), 7.146 (1.19), 7.154 (1.89), 7.166 (2.94), 7.181 (1.44), 7.193 (2.67), 7.198 (2.32), 7.207 (4.20), 7.221 (2.42), 7.229 (3.00), 7.235 (4.04), 7.238 (3.76), 7.249 (0.51), 7.507 (5.43), 7.528 (0.70), 7.576 (2.43), 7.579 (3.98).
거울상이성질체의 분리:
표제 화합물 (360 mg)을 DMSO/디클로로메탄/메탄올 (1:1:1, 6 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 SFC (실시예 233 및 234 참조) [칼럼: 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 100 ml/분; 검출: MWD 220 nm; 주입: 1.0 ml; 용리액: 28% 메탄올/72% 이산화탄소, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다.
실시예 233
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
실시예 232에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 190 mg (98% 순도, ee 98%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +12.7°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, 메탄올
실시예 234
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 232에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 135 mg (96% 순도, ee 96%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -4.43°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 메탄올
실시예 235
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00312
5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1, 200 mg, 85% 순도, 336 μmol, 실시예 241A) 및 피페리딘의 혼합물 (5.0 ml)을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 28). 표제 화합물 160 mg (99% 순도, 이론치의 85%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +4.73°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 클로로포름
LC-MS (방법 25): Rt = 1.29분;
MS (ESIpos): m/z = 554/556 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.643 (1.02), 1.653 (1.13), 1.711 (2.01), 1.721 (2.28), 2.018 (0.40), 2.031 (0.46), 2.039 (0.46), 2.054 (0.43), 2.131 (0.52), 2.144 (0.65), 2.151 (0.45), 2.165 (0.67), 2.189 (8.51), 2.279 (0.84), 2.293 (1.56), 2.299 (0.99), 2.313 (1.58), 2.323 (0.57), 2.334 (0.69), 3.173 (2.55), 3.447 (0.48), 3.460 (0.61), 3.472 (0.51), 3.551 (0.42), 3.709 (0.51), 3.740 (16.00), 3.815 (0.58), 3.828 (0.51), 3.838 (0.46), 3.852 (0.42), 3.931 (0.47), 3.946 (0.87), 3.960 (0.54), 3.979 (0.58), 5.824 (0.55), 6.845 (1.50), 6.865 (1.54), 6.958 (0.68), 6.960 (0.70), 6.979 (1.59), 6.995 (0.95), 6.998 (0.90), 7.210 (1.95), 7.212 (1.90), 7.230 (2.18), 7.251 (0.81), 7.255 (0.63), 7.561 (0.88), 7.566 (1.02), 7.583 (1.45), 7.589 (1.81), 7.630 (2.05), 7.635 (1.95), 7.664 (0.46).
실시예 236
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2, 200 mg, 87% 순도, 344 μmol, 실시예 242A) 및 피페리딘의 혼합물 (5.0 ml)을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 28). 표제 화합물 166 mg (99% 순도, 이론치의 86%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -2.58°, 589 nm, c = 0.8 g/100 ml, 클로로포름.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.35분;
MS (ESIpos): m/z = 554/556 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.036 (0.66), 1.194 (0.73), 1.261 (0.62), 1.276 (16.00), 1.282 (1.00), 1.295 (0.60), 1.610 (0.44), 1.623 (0.62), 1.638 (0.83), 1.650 (0.82), 1.707 (1.46), 1.717 (1.68), 1.745 (0.88), 1.760 (0.72), 2.179 (6.04), 2.225 (0.48), 2.238 (0.80), 2.258 (0.82), 2.299 (0.42), 2.995 (0.57), 3.009 (0.76), 3.023 (0.54), 3.148 (1.64), 3.162 (2.07), 3.173 (1.50), 3.439 (0.43), 3.729 (11.07), 3.791 (0.41), 3.924 (0.61), 3.957 (0.41), 5.978 (0.72), 6.832 (0.97), 6.853 (1.08), 6.942 (0.51), 6.945 (0.50), 6.962 (1.06), 6.963 (1.09), 6.980 (0.68), 6.982 (0.65), 7.199 (2.09), 7.218 (2.39), 7.235 (0.57), 7.552 (0.71), 7.557 (0.73), 7.574 (1.23), 7.579 (1.51), 7.625 (2.89), 7.628 (1.65), 7.634 (1.32), 7.646 (1.30).
실시예 237
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00313
5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1, 200 mg, 85% 순도, 336 μmol, 실시예 241A) 및 피롤리딘의 혼합물 (1.5 ml)을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 28). 표제 화합물 65 mg (99% 순도, 이론치의 35%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +5.19°, 589 nm, c = 0.24 g/100 ml, 클로로포름
LC-MS (방법 25): Rt = 0.85분;
MS (ESIpos): m/z = 540/542 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.914 (1.96), 1.923 (2.41), 1.930 (5.41), 1.937 (2.38), 1.946 (2.04), 1.962 (0.41), 1.973 (0.52), 1.993 (0.40), 2.007 (0.47), 2.015 (0.41), 2.019 (0.50), 2.028 (0.51), 2.032 (0.50), 2.043 (0.45), 2.126 (0.75), 2.150 (4.86), 2.172 (0.56), 2.179 (0.40), 2.239 (0.55), 2.272 (0.92), 2.285 (1.36), 2.292 (1.07), 2.304 (1.54), 2.324 (0.67), 2.374 (0.50), 2.635 (2.71), 3.462 (0.51), 3.475 (0.63), 3.487 (0.53), 3.566 (1.94), 3.577 (2.68), 3.583 (4.90), 3.599 (1.79), 3.717 (0.65), 3.741 (16.00), 3.753 (0.68), 3.828 (0.47), 3.841 (0.44), 3.896 (0.41), 3.911 (0.69), 3.926 (0.48), 6.082 (0.69), 6.847 (1.55), 6.867 (1.61), 6.954 (0.76), 6.956 (0.75), 6.974 (1.66), 6.991 (1.01), 6.993 (0.94), 7.211 (3.38), 7.230 (3.74), 7.249 (0.85), 7.253 (0.61), 7.408 (0.72), 7.430 (1.91), 7.450 (1.96), 7.456 (2.06), 7.473 (0.66), 7.478 (0.82), 7.528 (1.65).
실시예 238
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2, 127 mg, 87% 순도, 218 μmol, 실시예 242A) 및 피롤리딘의 혼합물 (1.0 ml)을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 28). 표제 화합물 24 mg (99% 순도, 이론치의 20%)을 수득하였다.
광회전을 결정하기 위해, 표제 화합물의 샘플을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 건조시키고, 광회전의 측정을 위해 클로로포름 중에 용해시켰다.
[α]D 20 = -2.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 클로로포름
LC-MS (방법 25): Rt = 0.85분;
MS (ESIpos): m/z = 540/542 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.260 (1.06), 1.649 (2.69), 1.790 (1.96), 1.911 (2.71), 1.928 (7.02), 1.944 (3.21), 1.978 (0.87), 1.998 (0.87), 2.016 (0.86), 2.035 (0.46), 2.085 (0.76), 2.099 (0.91), 2.118 (0.91), 2.139 (0.64), 2.171 (6.76), 2.220 (1.98), 2.238 (1.97), 2.257 (0.91), 3.028 (2.58), 3.042 (3.03), 3.056 (2.57), 3.423 (0.94), 3.435 (1.21), 3.448 (1.02), 3.568 (3.20), 3.584 (7.25), 3.665 (0.70), 3.727 (16.00), 3.767 (0.91), 3.786 (1.16), 3.799 (1.04), 3.822 (0.82), 3.884 (0.81), 3.899 (1.23), 3.913 (0.97), 3.931 (0.85), 6.149 (1.09), 6.827 (1.86), 6.848 (2.18), 6.935 (1.01), 6.953 (2.11), 6.971 (1.26), 7.192 (1.35), 7.206 (3.26), 7.225 (2.36), 7.452 (0.52), 7.476 (4.64), 7.504 (0.56), 7.551 (2.52).
실시예 239
(+)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00314
5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1, 200 mg, 85% 순도, 336 μmol, 실시예 241A) 및 아제판의 혼합물 (1.5 ml)을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 28). 표제 화합물 65 mg (99% 순도, 이론치의 34%)을 수득하였다.
광회전을 결정하기 위해, 표제 화합물의 샘플을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 건조시키고, 광회전의 측정을 위해 메탄올 중에 용해시켰다.
[α]D 20 = +11.0°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, 메탄올.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.261 (0.55), 1.654 (1.36), 1.660 (2.71), 1.669 (3.59), 1.677 (3.06), 1.684 (2.08), 1.815 (2.31), 2.019 (0.45), 2.032 (0.49), 2.041 (0.52), 2.055 (0.47), 2.066 (0.43), 2.130 (0.58), 2.144 (0.76), 2.151 (0.58), 2.171 (7.20), 2.278 (0.94), 2.292 (1.65), 2.299 (1.06), 2.313 (1.86), 2.332 (0.76), 2.632 (0.59), 3.446 (0.53), 3.459 (0.68), 3.471 (0.60), 3.495 (2.65), 3.509 (3.27), 3.524 (2.42), 3.563 (0.58), 3.715 (0.51), 3.739 (16.00), 3.808 (0.60), 3.821 (0.53), 3.831 (0.48), 3.845 (0.45), 3.922 (0.49), 3.936 (0.88), 3.951 (0.55), 3.969 (0.59), 5.825 (0.48), 6.843 (1.57), 6.863 (1.56), 6.956 (0.77), 6.958 (0.74), 6.977 (1.60), 6.993 (1.04), 7.210 (2.73), 7.229 (3.12), 7.249 (0.85), 7.253 (0.63), 7.523 (0.48), 7.528 (0.63), 7.545 (1.76), 7.549 (1.96), 7.561 (0.89), 7.590 (1.96).
실시예 240
(-)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2, 70 mg, 87% 순도, 120 μmol, 실시예 242A) 및 아제판의 혼합물 (0.5 ml)을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 28). 표제 화합물 58 mg (99% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다.
광회전을 결정하기 위해, 표제 화합물의 샘플을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 건조시키고, 광회전의 측정을 위해 메탄올 중에 용해시켰다.
[α]D 20 = -8.8°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 메탄올.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.38분;
MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.287 (0.66), 1.430 (0.60), 1.435 (0.60), 1.440 (0.59), 1.447 (0.68), 1.451 (0.68), 1.459 (0.66), 1.464 (0.82), 1.475 (0.64), 1.480 (0.66), 1.487 (0.79), 1.589 (0.72), 1.620 (0.90), 1.671 (2.26), 1.676 (2.27), 1.681 (2.15), 1.688 (2.69), 1.692 (2.40), 1.700 (2.08), 1.706 (2.52), 1.710 (2.46), 1.715 (1.42), 1.722 (1.23), 1.728 (1.45), 1.739 (0.58), 1.746 (0.66), 2.074 (9.60), 2.080 (9.89), 2.088 (10.03), 2.225 (8.25), 2.392 (1.01), 2.413 (1.28), 2.427 (1.51), 2.449 (1.17), 2.463 (0.78), 2.508 (1.34), 2.523 (1.47), 2.542 (1.59), 2.562 (3.91), 2.583 (5.23), 2.597 (6.79), 2.607 (4.51), 2.618 (6.43), 2.636 (2.19), 2.653 (2.10), 2.673 (1.04), 3.403 (1.36), 3.408 (1.53), 3.413 (1.92), 3.427 (2.90), 3.432 (3.63), 3.437 (4.40), 3.442 (4.50), 3.448 (3.86), 3.453 (4.66), 3.460 (4.20), 3.467 (3.15), 3.476 (2.60), 3.481 (1.25), 3.488 (1.49), 3.852 (1.68), 3.879 (2.23), 3.885 (2.31), 3.915 (6.23), 3.930 (6.53), 3.944 (4.69), 3.966 (2.11), 4.116 (4.77), 4.120 (4.83), 4.126 (4.65), 4.133 (5.54), 4.136 (5.90), 4.139 (5.58), 4.144 (5.35), 4.150 (8.43), 4.154 (7.75), 4.160 (4.77), 4.166 (5.01), 4.173 (7.65), 4.188 (0.85), 4.202 (1.00), 4.223 (0.87), 4.324 (0.95), 4.338 (1.27), 4.358 (1.14), 4.372 (0.79), 6.547 (1.48), 7.235 (1.36), 7.251 (1.79), 7.292 (1.11), 7.347 (1.00), 7.364 (1.59), 7.382 (2.13), 7.400 (1.78), 7.420 (0.70), 7.580 (0.44), 7.585 (0.42), 7.599 (1.69), 7.604 (1.77), 7.609 (1.76), 7.620 (2.87), 7.628 (2.62), 7.635 (3.96), 7.660 (12.32), 7.664 (11.67), 7.670 (10.66), 7.677 (12.09), 7.680 (12.39), 7.683 (11.15), 7.688 (11.09), 7.694 (15.57), 7.699 (14.56), 7.702 (2.63), 7.704 (10.36), 7.710 (10.63), 7.715 (12.08), 7.717 (16.00), 7.931 (0.88), 7.936 (1.58), 7.942 (1.97), 7.948 (2.49), 7.954 (2.68), 7.960 (2.75), 7.965 (3.65), 7.970 (3.52), 7.981 (3.59), 7.988 (3.08), 7.995 (3.43), 8.001 (3.64), 8.015 (1.81), 8.031 (2.10), 8.049 (1.69).
실시예 241
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디클로로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00315
방법 A:
(+/-)-5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디클로로페닐)펜탄산 (라세미체, 45.0 mg, 72% 순도, 59.5 μmol, 실시예 246A) 및 피페리딘 (1.0 ml, 180 μmol)을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다.
방법 B:
(+/-)-5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디클로로페닐)펜탄산 (라세미체, 123 mg, 72% 순도, 163 μmol, 실시예 246A) 및 피페리딘 (50 μl, 500 μmol)을 1-부탄올 (6 ml) 중에서 100℃에서 8시간 동안 교반하였다.
방법 A 및 방법 B로부터의 합한 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (크로마토렉스 C-18, 10 μm, 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 50-95% B). 표제 화합물 69 mg (97% 순도, 이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 25): Rt = 1.39분;
MS (ESIpos): m/z = 592/594/596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.959 (0.56), 1.185 (1.50), 1.200 (2.54), 1.205 (0.61), 1.219 (0.63), 1.370 (12.44), 1.561 (0.53), 1.604 (1.80), 1.614 (1.57), 1.650 (3.36), 1.659 (3.52), 2.069 (0.76), 2.079 (0.72), 2.085 (0.73), 2.088 (0.75), 2.102 (1.06), 2.113 (0.71), 2.121 (0.58), 2.133 (1.46), 2.158 (16.00), 2.172 (1.46), 2.187 (1.38), 2.205 (1.47), 2.223 (1.78), 2.242 (1.01), 2.264 (0.61), 2.283 (0.41), 2.287 (0.43), 2.307 (0.42), 2.313 (0.79), 2.317 (0.72), 2.336 (0.48), 2.353 (0.58), 2.366 (0.61), 2.378 (0.60), 2.390 (0.61), 2.534 (1.04), 2.931 (0.65), 3.214 (4.22), 3.783 (3.91), 3.991 (0.77), 4.006 (0.82), 4.019 (1.17), 4.033 (1.38), 4.045 (0.93), 4.059 (0.85), 4.072 (0.85), 4.083 (0.65), 4.090 (0.95), 4.107 (0.60), 4.118 (0.79), 4.133 (0.70), 6.816 (0.42), 6.836 (0.47), 7.049 (1.92), 7.070 (4.35), 7.089 (2.79), 7.219 (2.59), 7.222 (3.11), 7.239 (2.35), 7.242 (2.40), 7.261 (0.43), 7.273 (2.98), 7.277 (2.73), 7.294 (2.59), 7.297 (2.53), 7.317 (0.41), 7.527 (1.62), 7.532 (1.85), 7.549 (2.11), 7.554 (2.61), 7.587 (2.49), 7.636 (3.49), 7.658 (2.29).
실시예 242
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00316
(+/-)-5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체, 500 mg, 86% 순도, 0.88 mmol, 실시예 234A) 및 피페리딘 (3.0 ml, 2.2 mmol)을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, KP-Sil, 용리액: 디클로로메탄/메탄올, 구배: 0-40% 메탄올)에 의해 예비정제하고, 정제용 HPLC (방법 27)에 의해 재정제하였다. 표제 화합물 330 mg (99% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 26): Rt = 0.82분;
MS (ESIpos): m/z = 538/540 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.565 (0.89), 1.577 (0.89), 1.660 (2.48), 1.672 (2.38), 1.689 (2.28), 1.704 (2.76), 1.716 (2.87), 1.885 (0.46), 1.907 (0.57), 1.913 (0.68), 1.920 (0.65), 1.942 (0.49), 2.079 (0.56), 2.092 (0.70), 2.111 (0.70), 2.130 (0.42), 2.180 (2.18), 2.198 (3.83), 2.207 (16.00), 2.218 (1.80), 2.262 (0.53), 2.356 (14.53), 2.391 (4.38), 2.874 (2.02), 2.888 (2.61), 2.902 (1.88), 3.145 (2.77), 3.159 (3.54), 3.169 (2.59), 3.316 (0.45), 3.343 (0.53), 3.352 (0.51), 3.369 (0.68), 3.382 (0.54), 3.652 (0.46), 3.665 (0.52), 3.673 (0.45), 3.685 (1.01), 3.698 (0.61), 3.706 (0.58), 3.720 (0.52), 3.913 (0.55), 3.929 (1.06), 3.945 (0.91), 3.962 (0.86), 3.979 (0.43), 6.165 (0.58), 6.179 (1.00), 6.193 (0.56), 7.087 (0.47), 7.091 (0.49), 7.107 (1.30), 7.111 (1.31), 7.122 (1.34), 7.126 (1.68), 7.141 (2.27), 7.155 (0.79), 7.178 (0.74), 7.183 (0.61), 7.190 (1.05), 7.197 (1.99), 7.202 (1.60), 7.205 (1.91), 7.217 (3.58), 7.221 (2.59), 7.237 (0.66), 7.554 (1.42), 7.559 (1.49), 7.577 (2.49), 7.582 (2.70), 7.628 (4.42), 7.650 (2.37), 7.664 (3.39), 7.669 (3.15).
실시예 243
(+/-)-5-({[2-(아제판-1-일)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00317
(+/-)-5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메틸페닐)펜탄산 (라세미체, 500 mg, 86% 순도, 0.88 mmol, 실시예 234A) 및 아제판 (3.0 ml, 2.2 mmol)을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 27). 표제 화합물 315 mg (99% 순도, 이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 26): Rt = 0.87분;
MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.262 (0.44), 1.622 (0.65), 1.629 (1.23), 1.637 (1.69), 1.652 (2.55), 1.657 (3.68), 1.665 (4.74), 1.674 (4.04), 1.680 (2.70), 1.812 (3.00), 1.898 (0.58), 1.908 (0.52), 1.924 (0.51), 1.931 (0.58), 1.942 (0.65), 1.965 (0.57), 2.111 (0.66), 2.125 (0.74), 2.144 (0.71), 2.160 (0.48), 2.177 (0.48), 2.194 (16.00), 2.207 (0.84), 2.230 (2.25), 2.248 (3.63), 2.266 (1.71), 2.357 (15.85), 2.390 (2.68), 2.626 (1.58), 3.005 (1.99), 3.020 (1.81), 3.034 (1.87), 3.369 (0.52), 3.385 (0.72), 3.398 (0.58), 3.406 (0.49), 3.486 (4.69), 3.501 (5.26), 3.515 (4.60), 3.551 (0.41), 3.648 (0.50), 3.661 (0.57), 3.670 (0.49), 3.682 (1.07), 3.696 (0.67), 3.704 (0.61), 3.717 (0.56), 3.907 (0.61), 3.923 (1.16), 3.940 (1.00), 3.957 (0.93), 3.973 (0.47), 5.949 (0.63), 5.963 (1.10), 5.977 (0.62), 7.096 (0.45), 7.102 (0.49), 7.116 (1.30), 7.122 (1.17), 7.129 (1.28), 7.136 (1.72), 7.148 (2.58), 7.165 (0.88), 7.185 (0.51), 7.192 (0.68), 7.197 (0.67), 7.205 (2.43), 7.208 (2.22), 7.215 (2.91), 7.219 (3.74), 7.222 (3.61), 7.234 (0.49), 7.519 (0.65), 7.523 (0.61), 7.541 (3.29), 7.546 (3.86), 7.553 (5.15), 7.574 (0.96), 7.608 (0.42), 7.616 (3.08), 7.620 (2.89).
실시예 244
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00318
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 55 mg, 89.2 μmol, 실시예 250A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응 및 생성물의 정제를 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 225)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 44 mg (100% 순도, 이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.10분;
MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -0.008 (5.92), 0.008 (5.82), 0.146 (0.65), 1.607 (3.47), 1.671 (6.81), 1.873 (0.73), 1.888 (0.94), 1.905 (1.25), 2.051 (1.10), 2.065 (1.33), 2.082 (1.41), 2.101 (1.80), 2.116 (7.07), 2.135 (16.00), 2.327 (0.73), 2.669 (0.89), 3.133 (9.00), 3.489 (1.25), 3.677 (0.84), 3.695 (1.88), 3.710 (3.03), 3.724 (2.17), 7.057 (3.63), 7.079 (6.66), 7.102 (4.28), 7.322 (0.57), 7.340 (1.41), 7.359 (2.04), 7.378 (1.31), 7.396 (0.55), 7.468 (0.63), 7.623 (2.35), 7.645 (9.74), 7.656 (6.19), 7.661 (5.74), 7.678 (1.46), 7.683 (1.59), 8.798 (1.62), 8.813 (3.26), 8.827 (1.67), 12.078 (4.36).
실시예 245
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1, 85 mg, 138 μmol, 실시예 251A)을 디클로로메탄 (1.8 ml) 중에 용해시켰다. 실온에서, TFA (1.0 ml, 14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 약간의 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 31). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 64 mg (99% 순도, 이론치의 82%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +40.8°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.09분;
MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.63), 0.008 (3.76), 0.146 (0.46), 0.839 (0.69), 1.234 (0.67), 1.607 (3.61), 1.671 (6.99), 1.903 (1.28), 2.051 (1.15), 2.064 (1.45), 2.081 (1.45), 2.116 (7.35), 2.135 (16.00), 2.327 (1.49), 2.366 (0.97), 2.670 (1.49), 2.710 (0.92), 3.133 (9.28), 3.162 (1.97), 3.175 (1.74), 3.496 (1.22), 3.677 (0.82), 3.695 (1.89), 3.710 (3.13), 3.725 (2.14), 7.057 (3.84), 7.079 (7.06), 7.102 (4.58), 7.341 (1.47), 7.359 (2.10), 7.378 (1.36), 7.477 (0.67), 7.623 (2.54), 7.645 (10.62), 7.656 (6.64), 7.661 (6.07), 7.678 (1.72), 7.683 (1.72), 8.798 (1.66), 8.813 (3.38), 8.827 (1.76), 12.080 (2.94).
실시예 246
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2, 63 mg, 102 μmol, 실시예 252A)로부터 진행시켜, 반응 및 생성물의 정제를 tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1, 실시예 245)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 48 mg (100% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -46.7°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.09분;
MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (3.81), 0.008 (3.85), 0.146 (0.46), 1.606 (3.56), 1.671 (7.01), 1.902 (1.29), 2.050 (1.14), 2.063 (1.35), 2.081 (1.41), 2.115 (7.45), 2.135 (16.00), 2.327 (1.39), 2.366 (0.73), 2.669 (1.60), 2.710 (0.92), 3.133 (9.32), 3.493 (1.29), 3.676 (0.87), 3.694 (1.89), 3.710 (3.14), 3.724 (2.23), 7.057 (3.85), 7.079 (7.03), 7.101 (4.51), 7.340 (1.48), 7.359 (2.10), 7.379 (1.37), 7.396 (0.60), 7.470 (0.67), 7.623 (2.50), 7.645 (10.42), 7.656 (6.45), 7.661 (6.01), 7.678 (1.50), 7.683 (1.64), 8.798 (1.69), 8.813 (3.39), 8.828 (1.75), 12.083 (2.29).
실시예 247
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 히드로겐포르메이트 (라세미체)
Figure pct00319
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 56 mg, 92.9 μmol, 실시예 253A)로부터 진행시켜, 반응 및 생성물의 정제를 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 225)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 20 mg (100% 순도, 이론치의 36%)을 수득하였다 (HPLC 방법으로부터 유래된 존재하는 포름산).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.39분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.79), 0.008 (16.00), 0.146 (1.79), 1.872 (13.83), 2.061 (1.98), 2.079 (2.02), 2.114 (8.78), 2.129 (7.73), 2.163 (9.28), 2.328 (2.17), 2.670 (2.10), 3.566 (8.93), 3.680 (2.52), 3.695 (3.53), 3.709 (2.80), 7.050 (5.01), 7.072 (9.09), 7.095 (5.79), 7.354 (2.87), 7.372 (2.14), 7.466 (7.03), 7.488 (11.61), 7.547 (6.21), 7.553 (5.86), 7.570 (3.77), 7.575 (3.61), 8.137 (14.49), 8.750 (2.29), 8.765 (4.50), 8.779 (2.29), 12.103 (0.50).
실시예 248
5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00320
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1, 54 mg, 89.6 μmol, 실시예 254A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응 및 생성물의 정제를 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 245)에 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 20 mg (96% 순도, 이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.39분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.41), 0.146 (1.22), 1.141 (5.31), 1.235 (3.97), 1.356 (1.09), 1.872 (13.06), 2.086 (16.00), 2.115 (9.79), 2.130 (8.19), 2.165 (8.58), 2.328 (3.90), 2.366 (2.69), 2.669 (4.54), 2.710 (3.14), 3.564 (8.13), 3.694 (3.65), 4.538 (0.83), 7.051 (4.99), 7.073 (8.96), 7.095 (5.44), 7.354 (3.14), 7.466 (6.53), 7.489 (10.50), 7.548 (5.63), 7.553 (5.31), 7.570 (3.39), 7.575 (3.14), 7.838 (0.96), 8.133 (5.63), 8.750 (2.43), 8.765 (4.10), 12.071 (1.73).
실시예 249
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2, 47 mg, 78.0 μmol, 실시예 255A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응 및 생성물의 정제를 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 245)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 33 mg (96% 순도, 이론치의 74%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -41.1°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.39분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.73), 0.146 (1.64), 1.147 (0.95), 1.872 (16.00), 2.114 (10.29), 2.129 (9.25), 2.162 (10.64), 2.327 (5.88), 2.366 (2.34), 2.669 (5.71), 2.710 (2.51), 3.565 (9.95), 3.693 (3.98), 7.050 (5.79), 7.072 (10.81), 7.095 (6.40), 7.351 (3.11), 7.466 (8.13), 7.488 (13.15), 7.547 (6.83), 7.553 (6.66), 7.575 (4.15), 8.134 (10.90), 8.763 (4.84), 12.069 (1.38).
실시예 250
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00321
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 55 mg, 84.3 μmol, 실시예 256A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응 및 생성물의 정제를 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 225)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 48 mg (100% 순도, 이론치의 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.07분;
MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (4.89), 0.146 (0.61), 1.234 (0.46), 1.890 (4.70), 2.064 (2.82), 2.082 (3.71), 2.101 (3.95), 2.118 (8.92), 2.134 (9.20), 2.155 (16.00), 2.327 (0.69), 2.670 (0.74), 3.165 (5.06), 3.448 (3.31), 3.477 (6.93), 3.505 (4.20), 3.686 (0.95), 3.704 (2.05), 3.719 (3.23), 3.733 (2.39), 7.059 (4.20), 7.081 (7.65), 7.104 (4.95), 7.324 (0.61), 7.343 (1.58), 7.361 (2.22), 7.379 (1.43), 7.398 (0.58), 7.511 (0.64), 7.674 (2.48), 7.696 (11.37), 7.705 (7.37), 7.710 (6.84), 7.728 (1.50), 7.732 (1.69), 8.814 (1.90), 8.828 (3.82), 8.842 (1.95), 12.091 (1.33).
실시예 251
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1, 82 mg, 126 μmol, 실시예 257A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응을 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 245)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 19). 표제 화합물 48 mg (98% 순도, 이론치의 63%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +44.1°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.09분;
MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.59), 0.146 (0.64), 1.889 (4.78), 2.081 (3.71), 2.100 (3.95), 2.118 (8.73), 2.133 (9.08), 2.154 (16.00), 2.365 (0.46), 2.709 (0.55), 3.162 (10.75), 3.174 (9.58), 3.446 (3.22), 3.476 (6.83), 3.504 (4.20), 3.703 (2.08), 3.719 (3.25), 4.063 (0.59), 4.075 (1.40), 4.087 (1.37), 7.058 (3.98), 7.080 (7.57), 7.103 (4.68), 7.342 (1.63), 7.360 (2.24), 7.377 (1.44), 7.501 (0.70), 7.673 (2.24), 7.695 (10.13), 7.705 (6.46), 7.731 (1.48), 8.812 (1.86), 8.827 (3.59), 8.841 (1.87), 12.083 (1.83).
실시예 252
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2, 73 mg, 112 μmol, 실시예 258A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응을 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 245)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 19). 표제 화합물 40 mg (98% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -38.2°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.06분;
MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.890 (4.67), 2.065 (2.78), 2.082 (3.62), 2.101 (3.76), 2.119 (8.55), 2.135 (9.19), 2.155 (16.00), 2.327 (0.66), 2.670 (0.70), 2.710 (0.43), 3.162 (9.09), 3.175 (8.05), 3.447 (3.23), 3.476 (6.83), 3.504 (4.13), 3.687 (0.97), 3.703 (2.09), 3.719 (3.30), 3.734 (2.38), 4.062 (0.43), 4.075 (1.22), 4.088 (1.19), 4.102 (0.40), 7.059 (4.21), 7.081 (7.74), 7.104 (4.91), 7.323 (0.64), 7.342 (1.64), 7.361 (2.27), 7.378 (1.46), 7.398 (0.56), 7.511 (0.67), 7.674 (2.44), 7.696 (11.21), 7.705 (6.99), 7.710 (6.16), 7.728 (1.40), 7.732 (1.46), 8.812 (1.93), 8.827 (3.80), 8.841 (1.89), 12.081 (4.01).
실시예 253
5-[({6-브로모-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00322
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (56 mg, 88 μmol, 실시예 259A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응 및 생성물의 정제를 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 225)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 44 mg (100% 순도, 이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.01분;
MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.03), -0.008 (8.38), 0.008 (8.14), 0.146 (0.93), 1.644 (1.51), 1.806 (1.39), 1.902 (3.86), 2.051 (1.37), 2.064 (1.63), 2.082 (1.68), 2.116 (7.76), 2.132 (8.29), 2.150 (16.00), 2.328 (1.27), 2.670 (1.27), 3.094 (1.82), 3.169 (1.75), 3.379 (1.96), 3.405 (1.08), 3.437 (1.77), 3.470 (1.84), 3.714 (2.97), 4.817 (1.29), 4.937 (1.20), 7.057 (4.38), 7.080 (7.98), 7.102 (5.17), 7.341 (1.68), 7.359 (2.32), 7.377 (1.49), 7.491 (0.77), 7.648 (2.80), 7.670 (11.98), 7.680 (7.57), 7.684 (7.16), 7.702 (1.77), 7.707 (1.80), 8.807 (1.82), 8.822 (3.74), 8.836 (1.96), 12.087 (1.51).
실시예 254
5-[({6-브로모-2-(3-에틸피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00323
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-(3-에틸피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 55 mg, 85.3 μmol, 실시예 260A)를 진행시켜, TFA와의 반응 및 생성물의 정제를 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 225)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 48 mg (100% 순도, 이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.37분;
MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (5.31), 0.008 (4.88), 0.146 (0.62), 0.892 (5.28), 0.909 (12.18), 0.911 (12.13), 0.928 (6.42), 1.035 (0.46), 1.065 (1.21), 1.086 (1.24), 1.116 (0.56), 1.240 (1.12), 1.257 (2.48), 1.275 (3.28), 1.293 (2.31), 1.398 (0.50), 1.563 (1.35), 1.603 (1.26), 1.632 (1.09), 1.747 (1.69), 1.780 (1.17), 1.854 (1.61), 1.887 (2.01), 2.030 (0.44), 2.049 (1.06), 2.063 (1.30), 2.081 (1.38), 2.100 (1.76), 2.118 (8.16), 2.132 (16.00), 2.150 (2.62), 2.327 (0.62), 2.396 (0.74), 2.423 (1.15), 2.451 (0.74), 2.670 (0.71), 2.710 (0.96), 2.738 (1.43), 2.768 (0.80), 3.493 (3.67), 3.515 (2.99), 3.679 (0.74), 3.696 (1.61), 3.712 (2.60), 3.726 (1.88), 7.053 (3.55), 7.075 (6.48), 7.097 (4.26), 7.319 (0.53), 7.338 (1.33), 7.357 (1.92), 7.376 (1.26), 7.394 (0.56), 7.473 (0.53), 7.625 (1.61), 7.647 (9.98), 7.654 (6.34), 7.658 (5.28), 7.676 (0.99), 7.680 (1.02), 8.790 (1.48), 8.805 (2.94), 8.819 (1.52), 12.082 (1.72).
실시예 255
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00324
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 56 mg, 90.8 μmol, 실시예 261A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응 (반응 시간: 45분 포함) 및 생성물의 정제를 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 225)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 49 mg (100% 순도, 이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.88), 0.146 (0.88), 1.371 (0.59), 1.605 (4.49), 1.670 (8.78), 1.805 (1.66), 2.003 (1.56), 2.015 (2.05), 2.035 (1.95), 2.054 (2.24), 2.090 (5.07), 2.117 (16.00), 2.327 (1.76), 2.366 (0.54), 2.669 (1.95), 3.132 (11.56), 3.612 (1.46), 3.631 (2.10), 3.645 (3.02), 3.695 (1.76), 7.127 (2.54), 7.204 (2.05), 7.215 (2.24), 7.227 (3.32), 7.239 (3.32), 7.250 (1.61), 7.262 (1.46), 7.300 (3.12), 7.436 (1.02), 7.622 (2.54), 7.644 (12.63), 7.653 (8.44), 7.658 (7.66), 7.680 (1.76), 8.723 (2.15), 8.738 (3.90), 8.752 (2.10), 12.064 (1.46).
실시예 256
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1, 81 mg, 131 μmol, 실시예 262A), TFA와의 반응을 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 245)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 20). 표제 화합물 40 mg (98% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -28.8°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.10분;
MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.04), 0.146 (0.87), 1.606 (4.57), 1.670 (8.65), 1.807 (1.78), 2.003 (1.72), 2.016 (2.23), 2.035 (2.23), 2.055 (2.53), 2.063 (2.20), 2.090 (5.31), 2.117 (16.00), 2.137 (3.69), 2.327 (1.78), 2.366 (1.04), 2.669 (1.65), 2.710 (0.81), 3.132 (11.40), 3.162 (5.70), 3.175 (5.54), 3.612 (1.49), 3.631 (2.07), 3.646 (2.98), 3.659 (1.68), 3.694 (1.65), 4.062 (0.52), 4.075 (1.49), 4.088 (1.43), 4.100 (0.49), 7.127 (2.49), 7.147 (1.68), 7.204 (2.23), 7.216 (2.36), 7.227 (3.47), 7.239 (3.43), 7.250 (1.65), 7.262 (1.59), 7.278 (1.78), 7.287 (2.11), 7.293 (2.17), 7.301 (3.01), 7.316 (2.11), 7.324 (1.68), 7.422 (0.94), 7.622 (2.66), 7.644 (12.70), 7.653 (7.90), 7.658 (7.13), 7.675 (1.46), 7.680 (1.68), 8.724 (2.17), 8.739 (3.92), 8.753 (2.14), 12.061 (2.36).
실시예 257
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2, 90 mg, 146 μmol, 실시예 263A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응을 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 245)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 20). 표제 화합물 69 mg (97% 순도, 이론치의 82%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +34.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.11분;
MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51), -0.008 (4.19), 0.008 (4.29), 0.146 (0.51), 1.605 (4.49), 1.670 (8.69), 1.750 (0.60), 1.773 (1.12), 1.785 (1.50), 1.808 (1.80), 1.984 (0.65), 2.003 (1.58), 2.016 (2.12), 2.035 (2.10), 2.055 (2.37), 2.063 (2.03), 2.091 (5.24), 2.117 (16.00), 2.137 (3.73), 2.157 (1.03), 2.327 (0.70), 2.366 (0.41), 2.670 (0.81), 2.710 (0.49), 3.132 (11.49), 3.162 (9.35), 3.175 (9.18), 3.195 (0.52), 3.599 (0.84), 3.612 (1.50), 3.632 (2.10), 3.645 (3.04), 3.659 (1.77), 3.675 (1.35), 3.694 (1.74), 3.712 (1.47), 4.062 (0.93), 4.075 (2.52), 4.088 (2.42), 4.101 (0.85), 7.105 (1.19), 7.127 (2.47), 7.136 (2.01), 7.147 (1.69), 7.204 (2.06), 7.215 (2.25), 7.227 (3.34), 7.239 (3.26), 7.250 (1.60), 7.262 (1.46), 7.278 (1.77), 7.286 (2.06), 7.292 (2.15), 7.301 (3.04), 7.310 (2.10), 7.316 (2.07), 7.324 (1.68), 7.422 (0.90), 7.622 (2.45), 7.644 (12.19), 7.653 (7.77), 7.657 (6.84), 7.675 (1.47), 7.680 (1.60), 8.724 (2.17), 8.739 (3.97), 8.753 (2.14), 12.060 (2.50).
실시예 258
(+/-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00325
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 55 mg, 91.3 μmol, 실시예 264A), TFA와의 반응 및 생성물의 정제를 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 225)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 29 mg (100% 순도, 이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.41분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), -0.008 (5.94), 0.008 (6.57), 0.146 (0.78), 1.235 (0.57), 1.750 (0.63), 1.773 (1.30), 1.786 (1.77), 1.806 (2.19), 1.830 (1.93), 1.871 (16.00), 1.981 (0.83), 2.001 (1.98), 2.013 (2.61), 2.033 (2.81), 2.052 (3.07), 2.060 (2.66), 2.088 (5.37), 2.102 (7.09), 2.118 (8.44), 2.138 (9.07), 2.323 (0.99), 2.327 (1.25), 2.332 (0.94), 2.665 (0.99), 2.670 (1.30), 2.674 (1.04), 2.710 (0.42), 3.566 (11.15), 3.597 (3.80), 3.617 (3.28), 3.631 (4.12), 3.644 (2.35), 3.688 (2.08), 7.099 (1.41), 7.120 (2.87), 7.140 (2.03), 7.196 (2.92), 7.208 (3.07), 7.219 (4.53), 7.231 (4.59), 7.242 (2.40), 7.254 (2.24), 7.271 (2.55), 7.279 (2.92), 7.285 (3.13), 7.294 (4.22), 7.303 (3.02), 7.309 (3.02), 7.317 (2.61), 7.465 (8.55), 7.488 (14.59), 7.544 (7.35), 7.549 (6.98), 7.566 (4.33), 7.571 (4.27), 8.133 (1.98), 8.678 (2.76), 8.693 (4.95), 8.707 (2.76), 12.057 (2.24).
실시예 259
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1, 80 mg, 133 μmol, 실시예 265A), TFA와의 반응 및 생성물의 정제를 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 245)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 59 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +30.2°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.42분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.42), -0.008 (10.42), 0.008 (9.95), 0.146 (1.26), 1.148 (0.74), 1.806 (2.42), 1.871 (16.00), 2.001 (2.11), 2.013 (2.68), 2.033 (2.95), 2.052 (3.21), 2.060 (2.74), 2.088 (5.53), 2.101 (7.47), 2.118 (8.79), 2.137 (9.00), 2.327 (3.63), 2.332 (2.74), 2.366 (1.95), 2.669 (4.11), 2.710 (2.11), 3.169 (0.74), 3.566 (10.89), 3.617 (3.47), 3.631 (4.32), 3.645 (2.58), 3.685 (2.26), 7.119 (2.95), 7.196 (2.95), 7.207 (3.16), 7.219 (4.68), 7.231 (4.74), 7.242 (2.58), 7.254 (2.37), 7.271 (2.63), 7.285 (3.16), 7.294 (4.32), 7.303 (3.21), 7.317 (2.74), 7.466 (5.63), 7.488 (9.68), 7.544 (5.95), 7.550 (5.58), 7.567 (3.53), 7.572 (3.58), 7.834 (0.42), 8.133 (2.00), 8.679 (2.74), 8.693 (4.84), 8.707 (2.74), 12.057 (2.84), 12.732 (0.58).
실시예 260
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2, 83 mg, 138 μmol, 실시예 266A), TFA와의 반응 및 생성물의 정제를 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 245)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 56 mg (100% 순도, 이론치의 74%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -28.6°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.42분;
MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.11), -0.008 (8.91), 0.008 (10.55), 0.146 (1.15), 1.147 (0.53), 1.806 (2.44), 1.871 (16.00), 2.001 (1.99), 2.013 (2.61), 2.033 (2.75), 2.052 (3.10), 2.088 (5.50), 2.102 (7.31), 2.118 (8.60), 2.138 (9.00), 2.327 (2.75), 2.366 (1.60), 2.669 (3.01), 2.710 (1.68), 3.207 (0.58), 3.565 (11.21), 3.617 (3.28), 3.631 (4.08), 3.644 (2.30), 3.686 (2.13), 7.120 (3.01), 7.196 (2.75), 7.208 (3.06), 7.219 (4.43), 7.231 (4.43), 7.242 (2.26), 7.254 (2.26), 7.271 (2.57), 7.285 (3.19), 7.294 (4.21), 7.303 (3.06), 7.317 (2.48), 7.465 (7.40), 7.487 (12.59), 7.544 (6.47), 7.549 (6.12), 7.566 (3.81), 7.571 (3.77), 8.132 (0.49), 8.678 (2.84), 8.693 (4.92), 8.707 (2.57), 12.055 (6.43).
실시예 261
(+/-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (라세미체)
Figure pct00326
(+/-)-tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (라세미체, 55 mg, 84.3 μmol, 실시예 267A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응 (반응 시간: 40분) 및 생성물의 정제를 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 225)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 47 mg (100% 순도, 이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.07분;
MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (4.53), 0.008 (4.37), 0.146 (0.53), 1.372 (1.58), 1.788 (1.68), 1.811 (1.95), 1.881 (5.11), 2.004 (1.84), 2.017 (2.37), 2.037 (2.95), 2.056 (4.21), 2.063 (3.89), 2.092 (8.63), 2.106 (8.47), 2.119 (10.53), 2.136 (15.47), 2.327 (1.53), 2.366 (0.42), 2.670 (1.63), 2.710 (0.53), 3.163 (6.42), 3.446 (4.05), 3.475 (7.63), 3.504 (3.84), 3.622 (1.68), 3.641 (2.42), 3.655 (3.42), 3.670 (2.00), 3.701 (1.79), 7.107 (1.21), 7.128 (2.79), 7.138 (2.26), 7.149 (1.95), 7.206 (2.53), 7.217 (2.74), 7.229 (4.11), 7.241 (4.16), 7.252 (2.00), 7.264 (1.84), 7.285 (2.05), 7.292 (2.42), 7.298 (2.58), 7.307 (3.58), 7.316 (2.42), 7.322 (2.47), 7.330 (2.16), 7.469 (0.89), 7.673 (2.89), 7.695 (16.00), 7.702 (10.95), 7.707 (9.63), 7.724 (1.95), 7.729 (2.11), 8.739 (2.53), 8.754 (4.79), 8.768 (2.58), 12.069 (1.58).
실시예 262
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1, 55 mg, 84.3 μmol, 실시예 268A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응을 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 245)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 20). 표제 화합물 23 mg (98% 순도, 이론치의 35%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -30.7°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.07분;
MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), -0.008 (12.44), 0.146 (0.96), 1.812 (2.13), 1.882 (5.42), 2.005 (2.03), 2.017 (2.55), 2.037 (3.26), 2.057 (4.72), 2.093 (9.47), 2.109 (9.62), 2.119 (11.50), 2.136 (16.00), 2.327 (1.24), 2.366 (0.72), 2.669 (1.46), 2.710 (0.82), 3.162 (13.03), 3.175 (11.43), 3.446 (4.30), 3.475 (7.79), 3.504 (3.88), 3.540 (0.67), 3.622 (1.83), 3.641 (2.65), 3.656 (3.59), 3.669 (2.28), 3.702 (2.08), 4.075 (1.63), 4.088 (1.58), 7.128 (2.97), 7.149 (2.05), 7.206 (2.52), 7.217 (2.72), 7.229 (4.06), 7.241 (4.03), 7.252 (2.05), 7.264 (1.85), 7.285 (2.23), 7.298 (2.74), 7.307 (3.66), 7.316 (2.60), 7.322 (2.57), 7.330 (2.08), 7.474 (1.04), 7.673 (2.99), 7.695 (15.06), 7.702 (10.51), 7.707 (9.15), 7.725 (1.76), 7.729 (1.98), 8.739 (2.72), 8.753 (4.77), 8.768 (2.62), 12.065 (1.78).
실시예 263
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
tert-부틸 5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2, 71 mg, 95% 순도, 103 μmol, 실시예 269A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응을 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 245)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 20). 표제 화합물 28 mg (99% 순도, 이론치의 45%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +34.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.06분;
MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), 0.146 (0.69), 1.371 (0.58), 1.754 (0.65), 1.790 (1.79), 1.810 (2.06), 1.881 (5.45), 2.004 (1.92), 2.017 (2.47), 2.038 (3.17), 2.056 (4.63), 2.092 (9.35), 2.108 (9.58), 2.119 (11.35), 2.136 (16.00), 2.327 (0.91), 2.366 (0.44), 2.669 (1.00), 2.709 (0.49), 3.163 (7.70), 3.447 (4.16), 3.475 (7.62), 3.504 (3.78), 3.622 (1.83), 3.642 (2.58), 3.655 (3.47), 3.669 (2.14), 3.703 (1.99), 7.128 (2.87), 7.148 (1.86), 7.206 (2.42), 7.217 (2.60), 7.229 (3.79), 7.240 (3.68), 7.252 (1.83), 7.263 (1.66), 7.285 (2.14), 7.298 (2.63), 7.307 (3.52), 7.316 (2.47), 7.329 (1.86), 7.467 (0.96), 7.673 (2.87), 7.695 (14.19), 7.702 (9.23), 7.706 (8.04), 7.729 (1.64), 8.739 (2.76), 8.753 (4.69), 8.767 (2.46), 12.063 (1.15).
실시예 264
5-[({6-브로모-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00327
tert-부틸 5-[({6-브로모-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 55 mg, 86.7 μmol, 실시예 270A)로부터 진행시켜, TFA와의 반응 및 생성물의 정제를 5-[({6-브로모-2-[3-에틸피페리딘-1-일]-3-메틸퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)펜탄산 (실시예 225)에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 표제 화합물 43 mg (100% 순도, 이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.02분;
MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (10.95), 0.008 (6.96), 0.017 (0.58), 0.146 (0.90), 1.643 (2.02), 1.806 (3.83), 1.899 (3.35), 1.948 (2.02), 1.983 (1.70), 2.003 (2.29), 2.016 (2.55), 2.035 (2.60), 2.055 (2.82), 2.063 (2.39), 2.091 (6.01), 2.105 (7.44), 2.128 (14.41), 2.327 (1.54), 2.523 (3.88), 2.665 (1.38), 2.670 (1.70), 2.711 (0.43), 3.094 (2.29), 3.153 (2.39), 3.170 (2.34), 3.369 (3.99), 3.401 (1.75), 3.434 (2.29), 3.460 (1.54), 3.540 (0.64), 3.618 (1.59), 3.636 (2.34), 3.650 (3.08), 3.700 (1.97), 4.817 (1.70), 4.935 (1.70), 7.127 (2.92), 7.147 (1.97), 7.204 (2.76), 7.216 (2.92), 7.227 (4.36), 7.239 (4.25), 7.251 (2.07), 7.262 (1.91), 7.281 (2.23), 7.289 (2.60), 7.295 (2.71), 7.304 (3.72), 7.313 (2.66), 7.319 (2.50), 7.327 (2.13), 7.450 (1.06), 7.647 (3.40), 7.669 (16.00), 7.676 (10.95), 7.681 (9.51), 7.699 (1.97), 7.704 (2.13), 8.732 (2.71), 8.747 (4.73), 8.761 (2.50), 12.068 (2.29).
실시예 265
(-)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00328
NMP (1.9 ml) 중 (+/-)-5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2,6-디클로로페닐)펜탄산 (라세미체, 401 mg, 72% 순도, 5 μmol, 실시예 246A), 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (580 mg, 3.68 mmol) 및 DIPEA (1.5 ml, 8.8 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, 리크로프렙 RP-18, 용리액: 물/아세토니트릴, 구배: 20-100% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 생성물 분획 (238 mg)을 디클로로메탄/메탄올 (1:1, 5 ml) 중에 용해시키고, 키랄 상에서 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 유량: 50 ml/분; 검출: UV 254 nm; 주입: 1.0 ml; 용리액: 70% 헥산 + 0.1 부피%의 트리플루오로아세트산/30% 이소프로판올, 등용매]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 합한 표적 분획을 각각 농축시키고, 각 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 (52 mg, 98% 순도, ee > 99%)을 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = -10.2°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, 클로로포름
LC-MS (방법 25): Rt = 1.37분;
MS (ESIpos): m/z = 628/630/632 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.888 (0.45), 0.894 (0.47), 1.215 (0.47), 1.226 (1.52), 1.241 (1.34), 1.263 (2.42), 1.286 (1.77), 1.304 (0.89), 1.379 (4.12), 1.395 (4.07), 1.999 (2.53), 2.115 (1.08), 2.152 (2.73), 2.163 (3.07), 2.180 (2.45), 2.244 (0.69), 2.310 (16.00), 2.331 (2.78), 2.436 (0.45), 2.451 (0.79), 2.476 (0.98), 2.485 (0.84), 2.493 (0.84), 2.503 (1.20), 3.048 (0.51), 3.538 (2.47), 3.709 (1.54), 3.737 (2.47), 3.761 (1.32), 3.848 (0.43), 4.055 (0.46), 4.071 (0.96), 4.086 (1.16), 4.101 (1.99), 4.112 (1.96), 4.231 (0.65), 4.247 (0.86), 4.260 (1.13), 4.273 (0.87), 6.758 (1.37), 7.152 (2.35), 7.172 (5.73), 7.192 (3.52), 7.225 (0.51), 7.242 (0.74), 7.302 (0.56), 7.321 (3.36), 7.324 (3.85), 7.341 (3.30), 7.344 (3.50), 7.352 (0.95), 7.364 (4.49), 7.367 (3.81), 7.385 (3.43), 7.388 (2.99), 7.761 (2.77), 7.768 (3.04), 7.790 (2.66), 7.859 (2.44), 7.881 (1.58), 8.350 (0.78).
실시예 266
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2,6-디클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
실시예 265에 기재된 거울상이성질체 분리에서, 표제 화합물 50 mg (95% 순도, ee 98%)을 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다.
[α]D 20 = +14.8°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, 클로로포름.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.861 (0.55), 0.876 (0.59), 0.888 (0.89), 0.894 (0.86), 0.901 (0.64), 0.913 (0.48), 1.199 (0.55), 1.215 (0.70), 1.227 (1.84), 1.242 (1.70), 1.263 (4.61), 1.379 (3.69), 1.395 (3.79), 2.005 (2.59), 2.164 (2.71), 2.179 (2.35), 2.315 (16.00), 2.342 (2.09), 2.478 (1.02), 2.507 (1.24), 3.540 (2.34), 3.736 (2.05), 4.079 (1.03), 4.115 (2.36), 4.228 (0.74), 4.242 (0.88), 4.256 (1.23), 4.268 (0.91), 6.702 (1.37), 7.154 (2.59), 7.174 (6.12), 7.194 (3.69), 7.322 (3.68), 7.326 (4.24), 7.343 (3.18), 7.345 (3.19), 7.367 (4.49), 7.370 (3.96), 7.386 (3.70), 7.390 (3.25), 7.529 (0.51), 7.767 (3.80), 7.791 (3.05), 7.863 (2.27), 7.884 (1.87), 7.947 (0.79).
실시예 267
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00329
디클로로메탄 (3.2 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (262 mg, 419 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 278A)의 용액에 TFA (711 μl, 9.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 187 mg (100% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +13.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.15분;
MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (0.35), 1.232 (0.75), 1.540 (0.53), 1.613 (0.41), 1.792 (0.63), 1.800 (0.99), 1.818 (2.03), 1.835 (2.41), 1.853 (1.25), 1.873 (0.28), 2.024 (0.57), 2.036 (1.20), 2.041 (1.40), 2.052 (5.86), 2.074 (4.33), 2.081 (4.40), 2.097 (4.07), 2.127 (15.83), 2.154 (2.03), 2.196 (0.35), 2.363 (0.20), 2.636 (0.22), 3.078 (0.18), 3.086 (0.20), 3.593 (2.03), 3.674 (3.19), 7.258 (1.99), 7.261 (2.01), 7.274 (4.38), 7.288 (3.00), 7.291 (2.84), 7.359 (2.69), 7.374 (4.82), 7.388 (2.54), 7.443 (8.16), 7.446 (7.64), 7.459 (7.24), 7.462 (6.59), 7.480 (6.24), 7.482 (6.15), 7.496 (4.97), 7.623 (4.16), 7.640 (16.00), 7.650 (10.72), 7.654 (9.32), 7.667 (2.58), 7.671 (2.69), 8.710 (2.72), 8.721 (5.30), 8.733 (2.56), 12.042 (0.39).
실시예 268
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (3.0 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (244 mg, 391 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 279A)의 용액에 TFA (662 μl, 8.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 180 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -11.1°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.17분;
MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.538 (0.58), 1.611 (0.46), 1.799 (1.21), 1.814 (2.79), 1.828 (3.08), 1.843 (1.64), 2.028 (0.83), 2.043 (1.96), 2.053 (7.45), 2.071 (6.42), 2.076 (5.14), 2.087 (2.91), 2.092 (2.98), 2.099 (3.62), 2.125 (13.11), 2.131 (11.82), 2.148 (3.42), 2.195 (0.42), 2.386 (0.17), 2.613 (0.16), 3.074 (0.19), 3.081 (0.19), 3.592 (2.59), 3.673 (3.20), 7.263 (2.39), 7.276 (5.09), 7.288 (3.29), 7.363 (3.08), 7.376 (5.48), 7.388 (2.98), 7.448 (9.82), 7.461 (8.60), 7.488 (6.94), 7.500 (5.71), 7.626 (5.57), 7.641 (16.00), 7.654 (9.27), 7.656 (8.85), 7.668 (3.13), 7.671 (3.26), 8.734 (3.59), 8.744 (7.01), 8.753 (3.50), 12.078 (1.77).
실시예 269
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00330
디클로로메탄 (2.7 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (231 mg, 352 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 280A)의 용액에 TFA (596 μl, 7.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 166 mg (100% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -19.1°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.18분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.22), 1.229 (0.23), 1.546 (0.54), 1.620 (0.59), 1.876 (0.59), 1.885 (0.81), 1.892 (1.34), 1.900 (1.97), 1.907 (1.66), 1.915 (1.99), 1.923 (1.82), 1.939 (1.08), 1.953 (1.49), 1.962 (1.01), 1.969 (1.61), 1.980 (2.72), 1.989 (1.82), 1.996 (2.72), 2.005 (2.10), 2.047 (2.24), 2.058 (3.02), 2.063 (2.06), 2.074 (3.61), 2.078 (1.32), 2.085 (1.93), 2.101 (1.97), 2.116 (1.74), 2.125 (2.27), 2.139 (3.57), 2.162 (6.96), 2.191 (1.27), 2.388 (0.17), 2.616 (0.17), 3.096 (0.32), 3.633 (1.56), 3.707 (1.54), 7.471 (2.48), 7.484 (4.85), 7.497 (2.90), 7.639 (4.67), 7.654 (16.00), 7.662 (9.66), 7.666 (8.77), 7.677 (2.62), 7.680 (2.72), 7.698 (2.13), 7.711 (5.07), 7.724 (4.34), 7.729 (7.06), 7.741 (10.81), 7.753 (3.07), 8.793 (3.05), 8.803 (6.14), 8.813 (3.01), 12.085 (0.33).
실시예 270
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (2.4 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (204 mg, 310 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 281A)의 용액에 TFA (525 μl, 6.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 157 mg (100% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +19.1°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.23분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.546 (0.56), 1.620 (0.64), 1.877 (0.74), 1.892 (1.70), 1.900 (2.53), 1.907 (2.16), 1.915 (2.60), 1.923 (2.32), 1.939 (1.35), 1.954 (1.73), 1.963 (1.23), 1.970 (1.91), 1.981 (3.42), 1.990 (2.23), 1.997 (3.23), 2.006 (2.55), 2.048 (2.67), 2.059 (3.62), 2.074 (4.25), 2.086 (2.28), 2.101 (2.44), 2.117 (2.22), 2.126 (3.06), 2.162 (9.18), 2.387 (0.23), 2.614 (0.20), 3.096 (0.31), 3.632 (2.08), 3.705 (2.06), 7.472 (3.23), 7.484 (6.23), 7.497 (3.72), 7.638 (4.69), 7.653 (16.00), 7.663 (10.11), 7.679 (2.87), 7.698 (2.74), 7.711 (6.46), 7.729 (8.95), 7.742 (13.87), 7.753 (3.91), 8.792 (3.69), 8.802 (7.25), 8.812 (3.62), 12.063 (7.55).
실시예 271
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00331
디클로로메탄 (2.1 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (181 mg, 268 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 282A)의 용액에 TFA (460 μl, 5.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 140 mg (100% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +19.7°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.28분;
MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.17), 1.543 (0.59), 1.615 (0.66), 1.788 (0.36), 1.799 (0.68), 1.812 (2.24), 1.819 (2.71), 1.826 (2.26), 1.834 (3.75), 1.849 (2.42), 1.867 (0.57), 2.031 (0.65), 2.048 (1.50), 2.057 (4.09), 2.077 (16.00), 2.098 (4.42), 2.105 (3.31), 2.111 (3.54), 2.135 (6.56), 2.219 (0.49), 2.388 (0.21), 2.616 (0.21), 3.089 (0.29), 3.393 (2.89), 3.403 (2.82), 3.599 (1.13), 3.609 (1.93), 3.620 (3.25), 3.631 (3.89), 3.641 (2.48), 3.664 (2.81), 3.674 (2.40), 7.282 (0.18), 7.352 (4.12), 7.364 (6.45), 7.394 (2.55), 7.408 (8.73), 7.414 (8.57), 7.421 (8.95), 7.433 (2.43), 7.559 (5.83), 7.569 (4.84), 7.573 (4.73), 7.634 (5.43), 7.649 (15.94), 7.661 (9.19), 7.664 (9.30), 7.679 (3.24), 8.756 (3.78), 8.765 (7.15), 8.775 (3.68), 12.083 (13.49).
실시예 272
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (2.5 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (215 mg, 320 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 283A)의 용액에 TFA (540 μl, 7.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 166 mg (100% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -17.5°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.23분;
MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.31), 1.230 (0.24), 1.543 (0.56), 1.615 (0.58), 1.786 (0.29), 1.799 (0.52), 1.811 (1.78), 1.819 (2.11), 1.826 (1.75), 1.833 (2.88), 1.849 (2.02), 1.866 (0.46), 2.030 (0.51), 2.035 (0.44), 2.047 (1.22), 2.056 (3.38), 2.075 (11.92), 2.078 (11.58), 2.082 (10.29), 2.097 (3.39), 2.105 (2.47), 2.110 (2.68), 2.135 (4.84), 2.219 (0.43), 2.387 (0.17), 2.615 (0.17), 3.089 (0.30), 3.392 (2.55), 3.402 (2.34), 3.598 (0.88), 3.608 (1.48), 3.620 (2.50), 3.630 (2.95), 3.641 (1.87), 3.652 (1.45), 3.663 (2.07), 3.674 (1.76), 7.351 (3.20), 7.361 (4.27), 7.364 (5.30), 7.394 (2.04), 7.403 (5.07), 7.408 (6.93), 7.414 (7.35), 7.420 (7.47), 7.423 (5.23), 7.433 (1.99), 7.558 (4.77), 7.569 (3.85), 7.573 (3.74), 7.634 (5.48), 7.649 (16.00), 7.661 (8.72), 7.664 (8.01), 7.676 (2.81), 7.679 (2.85), 8.756 (3.09), 8.765 (5.88), 8.775 (3.00), 12.090 (0.88).
실시예 273
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00332
NMP (1.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (241 mg, 400 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 48A)의 용액에 피페리딘-D11 (120 μl, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (각 횟수에 80 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 32). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물을 직접 (상응하는 tert-부틸 에스테르의 단리 없이) 수득하였다.
표제 화합물 32 mg (100% 순도, 이론치의 13%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +37.3°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.12분;
MS (ESIpos): m/z = 604/606 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.32), 0.070 (0.18), 1.095 (0.19), 1.106 (0.18), 1.228 (1.01), 1.312 (0.88), 1.343 (0.85), 1.353 (0.90), 1.377 (0.85), 1.402 (0.51), 1.539 (0.67), 1.612 (0.55), 1.950 (1.96), 2.069 (4.94), 2.084 (5.40), 2.135 (16.00), 2.388 (0.38), 2.616 (0.42), 2.694 (0.48), 3.084 (0.84), 3.394 (4.23), 3.714 (4.00), 7.293 (3.51), 7.299 (3.54), 7.309 (2.55), 7.413 (3.39), 7.632 (6.05), 7.646 (14.75), 7.661 (9.57), 7.665 (8.43), 7.676 (3.85), 7.679 (3.58), 8.842 (4.13).
실시예 274
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H10)피페리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
NMP (1.6 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (241 mg, 400 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 49A)의 용액에 피페리딘-D11 (120 μl, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 ml)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (각 횟수에 80 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 32). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물을 직접 (상응하는 tert-부틸 에스테르의 단리 없이) 수득하였다. 표제 화합물 42 mg (100% 순도, 이론치의 17%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -29.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 2.12분;
MS (ESIpos): m/z = 604/606 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.18), 0.072 (0.21), 1.228 (1.00), 1.343 (0.66), 1.354 (0.71), 1.361 (0.75), 1.402 (0.20), 1.540 (0.68), 1.613 (0.55), 1.954 (1.87), 2.071 (4.75), 2.088 (5.11), 2.135 (16.00), 2.388 (0.30), 2.616 (0.35), 2.695 (0.50), 3.085 (0.78), 3.394 (3.81), 7.294 (3.41), 7.300 (3.44), 7.310 (2.45), 7.413 (3.29), 7.632 (6.00), 7.647 (14.77), 7.662 (9.74), 7.665 (8.27), 7.677 (3.79), 7.680 (3.41), 8.842 (4.09).
실시예 275
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00333
(+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 디클로로메탄 중 (232 mg, 380 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 284A) (2.9 ml)의 용액에 TFA (645 μl, 8.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 170 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +12.8°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.42분;
MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.37), 1.792 (0.70), 1.800 (1.02), 1.818 (2.38), 1.835 (2.71), 1.853 (1.37), 2.022 (0.70), 2.032 (1.39), 2.041 (1.72), 2.049 (5.62), 2.070 (4.67), 2.072 (4.71), 2.076 (5.09), 2.093 (4.12), 2.117 (2.81), 2.134 (4.96), 2.155 (9.05), 2.237 (0.36), 2.284 (0.43), 2.362 (0.18), 2.636 (0.18), 3.587 (2.38), 3.654 (2.45), 7.254 (2.02), 7.269 (4.23), 7.283 (2.85), 7.355 (2.96), 7.370 (5.05), 7.384 (2.96), 7.436 (8.59), 7.439 (8.21), 7.452 (7.33), 7.455 (6.80), 7.468 (10.62), 7.475 (6.17), 7.477 (6.21), 7.486 (16.00), 7.490 (5.16), 7.543 (7.85), 7.548 (7.12), 7.561 (4.96), 7.566 (4.68), 8.663 (2.87), 8.674 (5.45), 8.686 (2.67).
실시예 276
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (3.0 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (236 mg, 388 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 285A)의 용액에 TFA (657 μl, 8.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 177 mg (100% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -11.5°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.800 (1.03), 1.815 (2.52), 1.829 (2.74), 1.845 (1.38), 2.027 (0.69), 2.035 (1.39), 2.051 (6.12), 2.069 (5.24), 2.088 (2.40), 2.099 (2.00), 2.117 (3.32), 2.132 (5.50), 2.148 (5.66), 2.238 (0.37), 2.283 (0.33), 3.585 (2.21), 3.651 (2.02), 7.258 (1.88), 7.270 (3.56), 7.282 (2.45), 7.360 (2.37), 7.372 (3.84), 7.384 (2.29), 7.441 (8.20), 7.455 (7.11), 7.469 (8.21), 7.484 (16.00), 7.495 (4.67), 7.548 (5.71), 7.551 (5.48), 7.562 (4.01), 7.565 (3.91), 8.686 (3.02), 8.695 (5.74), 8.704 (2.88), 12.077 (1.33).
실시예 277
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00334
디클로로메탄 (2.4 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (200 mg, 311 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 286A)의 용액에 TFA (528 μl, 6.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 151 mg (100% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -18.0°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.51분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.829 (0.40), 1.874 (0.82), 1.883 (1.18), 1.890 (1.90), 1.898 (2.80), 1.905 (2.37), 1.913 (2.80), 1.920 (2.63), 1.937 (1.64), 1.946 (2.11), 1.955 (1.34), 1.962 (2.15), 1.972 (3.71), 1.981 (2.35), 1.989 (3.43), 1.997 (2.66), 2.049 (2.83), 2.059 (3.89), 2.075 (4.72), 2.086 (2.77), 2.102 (3.03), 2.113 (2.77), 2.121 (3.45), 2.135 (4.67), 2.145 (4.69), 2.159 (4.40), 2.169 (3.85), 2.178 (3.42), 2.278 (0.75), 2.387 (0.30), 2.615 (0.24), 3.598 (2.01), 3.722 (2.08), 7.247 (0.41), 7.394 (0.44), 7.467 (3.00), 7.480 (14.90), 7.495 (16.00), 7.555 (7.51), 7.558 (7.44), 7.570 (5.29), 7.573 (5.31), 7.696 (2.72), 7.709 (6.63), 7.722 (12.22), 7.736 (13.62), 7.751 (4.23), 8.737 (3.79), 8.746 (7.33), 8.756 (3.77), 12.063 (3.78).
실시예 278
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (2.2 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타노에이트 (184 mg, 287 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 287A)의 용액에 TFA (486 μl, 6.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 139 mg (100% 순도, 이론치의 82%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +19.2°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.47분;
MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.36), 1.232 (0.17), 1.830 (0.45), 1.876 (0.97), 1.884 (1.37), 1.891 (2.25), 1.899 (3.28), 1.907 (2.78), 1.914 (3.26), 1.922 (3.14), 1.938 (1.95), 1.948 (2.59), 1.957 (1.61), 1.964 (2.69), 1.975 (4.42), 1.983 (2.89), 1.991 (4.33), 1.999 (3.30), 2.050 (3.56), 2.061 (4.90), 2.066 (3.43), 2.077 (6.09), 2.088 (3.47), 2.104 (3.78), 2.114 (3.37), 2.122 (4.01), 2.136 (5.33), 2.147 (5.35), 2.152 (5.03), 2.161 (5.04), 2.170 (4.40), 2.180 (3.85), 2.281 (0.77), 2.387 (0.31), 2.616 (0.25), 3.325 (4.10), 3.601 (2.25), 3.724 (2.31), 7.118 (0.19), 7.247 (0.51), 7.396 (0.52), 7.467 (3.62), 7.483 (11.19), 7.498 (11.31), 7.557 (7.64), 7.561 (7.43), 7.572 (5.45), 7.575 (5.28), 7.696 (3.26), 7.709 (7.80), 7.722 (14.33), 7.737 (16.00), 7.751 (4.94), 8.739 (4.26), 8.748 (8.09), 8.758 (4.19), 12.062 (8.04).
실시예 279
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00335
디클로로메탄 (2.6 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (221 mg, 335 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 288A)의 용액에 TFA (569 μl, 7.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 173 mg (100% 순도, 이론치의 86%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +17.6°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.52분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.45), 1.232 (0.18), 1.371 (0.16), 1.785 (0.41), 1.797 (0.70), 1.809 (2.46), 1.817 (2.57), 1.824 (2.21), 1.832 (4.22), 1.847 (2.31), 1.863 (0.70), 2.025 (0.79), 2.043 (1.94), 2.052 (4.74), 2.057 (2.57), 2.062 (4.02), 2.070 (16.00), 2.077 (11.82), 2.080 (12.48), 2.095 (4.14), 2.099 (3.35), 2.110 (3.35), 2.128 (2.33), 2.154 (2.44), 2.299 (0.39), 2.387 (0.29), 2.521 (0.34), 2.615 (0.27), 3.388 (2.82), 3.539 (0.29), 3.576 (1.26), 3.586 (1.99), 3.597 (2.89), 3.608 (3.17), 3.618 (1.85), 3.665 (2.28), 3.675 (2.12), 7.279 (0.39), 7.342 (3.44), 7.345 (4.50), 7.355 (5.69), 7.357 (7.09), 7.360 (5.29), 7.389 (2.33), 7.404 (6.74), 7.409 (7.73), 7.417 (7.25), 7.429 (2.39), 7.478 (5.56), 7.492 (7.70), 7.555 (10.48), 7.566 (6.58), 7.570 (8.36), 8.707 (3.14), 8.716 (5.60), 8.726 (3.03), 12.080 (6.24).
실시예 280
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄산 (거울상이성질체 2)
디클로로메탄 (2.2 ml) 중 (-)-tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]펜타노에이트 (188 mg, 286 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 289A)의 용액에 TFA (484 μl, 6.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 140 mg (100% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -14.4°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.57분;
MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.786 (0.41), 1.799 (0.79), 1.811 (2.56), 1.819 (2.97), 1.833 (4.47), 1.848 (2.43), 1.865 (0.72), 2.026 (0.76), 2.044 (1.92), 2.053 (4.55), 2.071 (16.00), 2.081 (13.66), 2.096 (4.73), 2.111 (3.63), 2.130 (2.70), 2.156 (2.87), 2.298 (0.47), 2.386 (0.22), 2.614 (0.20), 3.391 (3.10), 3.539 (0.31), 3.577 (1.37), 3.587 (2.26), 3.598 (3.23), 3.609 (3.59), 3.619 (2.09), 3.666 (2.65), 3.676 (2.45), 7.278 (0.44), 7.345 (4.72), 7.357 (7.31), 7.389 (2.62), 7.405 (7.34), 7.409 (8.25), 7.417 (7.84), 7.429 (2.59), 7.477 (8.39), 7.492 (11.72), 7.556 (12.90), 7.570 (9.71), 8.707 (3.63), 8.717 (6.58), 8.726 (3.55), 12.080 (13.05).
실시예 281
(+)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00336
방법 A:
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (38 mg, 59 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 290A)의 용액에 TFA (100 μl, 1.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 9 mg (100% 순도, 이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 588/560 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.55), 1.232 (1.37), 1.825 (0.38), 1.966 (2.96), 2.072 (4.00), 2.079 (4.99), 2.092 (5.37), 2.105 (8.11), 2.128 (11.23), 2.139 (14.79), 2.151 (15.29), 2.160 (16.00), 2.171 (11.89), 2.341 (0.60), 2.387 (0.49), 2.616 (0.55), 3.440 (0.93), 3.536 (0.44), 3.708 (6.36), 7.301 (5.26), 7.415 (4.77), 7.478 (9.92), 7.493 (13.42), 7.560 (10.14), 7.562 (9.70), 7.574 (7.34), 7.577 (7.07), 7.649 (0.55), 8.792 (7.56), 12.132 (4.16).
방법 B:
실시예 290A에 기재된 바와 같이, (+)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (241 mg, 400 μmol, 실시예 48A)로부터 진행하여, 표제 화합물을 직접 (상응하는 tert-부틸 에스테르의 단리 없이) 분획 1 (34 mg, 100% 순도, 이론치의 14%)로서 수득하였다.
[α]D 20 = +41.9°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 588/560 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.071 (0.24), 1.085 (0.75), 1.232 (0.38), 1.357 (0.72), 1.368 (0.31), 1.825 (0.35), 1.956 (1.60), 2.081 (4.26), 2.098 (4.30), 2.157 (7.33), 2.338 (0.36), 2.387 (0.36), 2.615 (0.42), 3.703 (3.89), 7.297 (3.26), 7.410 (2.92), 7.473 (11.97), 7.488 (16.00), 7.555 (7.89), 7.559 (7.36), 7.570 (5.57), 7.573 (5.29), 8.792 (4.04).
실시예 282
(-)-5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)
방법 A:
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 tert-부틸 5-[({6-브로모-3-메틸-2-[(2H8)피롤리딘-1-일]퀴놀린-4-일}카르보닐)아미노]-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (20 mg, 31 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 291A)의 용액에 TFA (52 μl, 682 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 반복해서 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 11). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물 7 mg (100% 순도, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.78), 0.841 (0.28), 0.853 (0.58), 0.864 (0.25), 1.232 (2.98), 1.824 (0.24), 1.965 (1.80), 2.078 (2.77), 2.090 (3.00), 2.104 (4.61), 2.126 (5.66), 2.136 (7.73), 2.149 (8.42), 2.158 (9.21), 2.338 (0.40), 2.387 (0.34), 2.426 (0.43), 2.478 (0.57), 2.615 (0.40), 2.655 (0.45), 3.507 (0.69), 3.709 (3.84), 6.739 (0.25), 7.302 (3.16), 7.410 (2.83), 7.474 (11.76), 7.489 (16.00), 7.556 (7.66), 7.560 (7.21), 7.571 (5.50), 7.575 (5.26), 8.791 (4.57), 12.136 (0.40).
방법 B:
실시예 291A에 기재된 바와 같이, (-)-tert-부틸 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)펜타노에이트 (241 mg, 400 μmol, 실시예 49A)로부터 진행시켜, 표제 화합물을 직접 (상응하는 tert-부틸 에스테르의 단리 없이) 분획 1 (55 mg, 100% 순도, 이론치의 23%)로서 수득하였다.
[α]D 20 = -35.2°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.40분;
MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.071 (0.17), 1.231 (0.19), 1.357 (0.26), 1.825 (0.27), 1.964 (1.63), 2.076 (2.62), 2.099 (4.96), 2.118 (4.75), 2.130 (5.92), 2.153 (8.09), 2.339 (0.43), 2.387 (0.35), 2.615 (0.33), 3.708 (3.65), 7.300 (3.01), 7.414 (2.67), 7.474 (11.71), 7.489 (16.00), 7.556 (7.50), 7.560 (7.17), 7.571 (5.41), 7.574 (5.25), 8.790 (4.30).
실시예 283
(-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00337
실험을 위해 제조하기 위해, (-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1, 총 1.386 g, 2.54 mmol, 실시예 34)의 3개 상이한 배치를 수 밀리리터의 메탄올 중에 각각 용해시키고, 용액을 합하고, 대부분의 메탄올을 회전 증발기에서 다시 제거하였다. 후속적으로, 잔류물을 실온에서 디옥산 (14 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (3.2 ml, 12.72 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 그 후, 형성된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. LC-MS에 따라, 실험에 대한 제조에 사용된 메탄올로 인해 표제 화합물에 상응하는 메틸 에스테르를 또한 형성하기 때문에, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 먼저 정제하였다 (방법 32). 합한 표적 분획을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이어서, 잔류물 (960 mg)을 실온에서 디옥산 (10 ml) 및 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (3.2 ml, 12.72 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 정치하였다. 후속적으로, 형성된 고체를 여과하고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 603 mg (100% 순도, 이론치의 41%)을 수득하였다.
[α]D 20 = -17.0°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.42분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.006 (0.51), 1.699 (0.22), 1.797 (0.88), 1.808 (1.38), 1.825 (2.64), 1.842 (2.97), 1.859 (1.76), 1.875 (0.81), 1.971 (16.00), 2.016 (1.20), 2.054 (6.83), 2.075 (5.25), 2.084 (4.69), 2.092 (3.14), 2.099 (3.96), 2.123 (3.41), 2.136 (3.36), 2.155 (1.81), 2.167 (1.04), 2.258 (3.04), 2.457 (0.43), 2.637 (0.27), 3.391 (1.40), 3.567 (9.59), 3.589 (5.02), 3.883 (6.69), 7.192 (0.27), 7.278 (3.55), 7.293 (2.99), 7.374 (3.48), 7.429 (0.87), 7.443 (9.54), 7.445 (8.90), 7.459 (7.85), 7.462 (7.11), 7.492 (5.89), 7.507 (4.80), 7.804 (2.56), 7.821 (2.63), 8.192 (0.78), 8.921 (3.10).
실시예 284
(+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
방법 A:
아르곤 하에 디옥산 (2 ml) 중 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (200 mg, 367 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 35)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (460 μl, 1.89 mmol)을 실온에서 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 형성된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 195 mg (100% 순도, 이론치의 89%)을 수득하였다.
이온 크로마토그래피 (방법 34): 클로라이드의 질량 비율: 9.9wt% (1.7 당량)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.49분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.36), -0.007 (1.38), 0.007 (0.75), 1.085 (0.25), 1.368 (1.02), 1.799 (0.66), 1.809 (1.07), 1.827 (2.10), 1.843 (2.36), 1.861 (1.33), 1.877 (0.54), 1.911 (0.37), 1.989 (13.81), 2.055 (5.55), 2.076 (4.32), 2.085 (3.94), 2.093 (2.67), 2.099 (2.82), 2.123 (2.59), 2.136 (2.33), 2.155 (1.09), 2.167 (0.49), 2.256 (2.66), 2.347 (2.35), 2.479 (0.87), 2.639 (0.16), 3.567 (16.00), 3.586 (1.74), 3.950 (5.56), 5.329 (0.39), 7.281 (2.32), 7.373 (2.16), 7.444 (8.14), 7.447 (7.62), 7.460 (6.83), 7.463 (6.17), 7.495 (3.99), 7.510 (3.54), 7.850 (3.33), 7.868 (3.51), 8.371 (2.22), 8.387 (2.08), 8.972 (2.46), 8.984 (4.49), 8.995 (2.33).
이어서, 표제 화합물의 부분을 아세토니트릴/물로부터 동결시키고, 다시 분석하였다:
이온 크로마토그래피 (방법 34): 클로라이드의 질량 비율: 4.6wt% (0.8 당량)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.47분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.46), -0.007 (0.68), 0.007 (0.49), 1.086 (0.47), 1.143 (0.19), 1.368 (1.75), 1.795 (0.91), 1.806 (1.50), 1.824 (2.91), 1.840 (3.33), 1.858 (1.93), 1.874 (0.82), 1.962 (16.00), 2.015 (1.18), 2.053 (7.92), 2.074 (5.96), 2.082 (5.25), 2.091 (3.40), 2.098 (4.54), 2.118 (3.35), 2.123 (3.80), 2.135 (3.95), 2.153 (2.00), 2.165 (1.04), 2.248 (3.53), 2.363 (0.78), 2.637 (0.43), 3.679 (5.00), 3.839 (5.70), 7.277 (4.13), 7.292 (3.05), 7.361 (2.86), 7.375 (4.27), 7.389 (2.53), 7.442 (11.82), 7.445 (10.93), 7.458 (9.93), 7.461 (8.79), 7.491 (6.84), 7.506 (5.46), 7.786 (2.10), 8.063 (0.54), 8.875 (2.69).
방법 B:
디옥산 (33 ml) 중 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (3.31 g, 6.08 mmol, 거울상이성질체 2, 실시예 35)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (7.6 ml, 30.37 mmol)을 실온에서 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 정치하였다. 후속적으로, 형성된 고체를 여과하고, 물/아세토니트릴에 녹이고, 동결건조시켜 제1 동결건조물을 수득하였다. 여과물을 실온에서 밤새 정치되도록 두고, 밤새 형성된 침전물을 여과하였다. 수득된 침전물을 상기 기술된 동결건조물과 합하고, 혼합물을 물/아세토니트릴에 녹이고, 동결건조시켜 제2 동결건조물을 수득하였다. 표제 화합물 3.21 g (100% 순도, 이론치의 91%, ee 99%)을 수득하였다.
이온 크로마토그래피 (방법 34): 클로라이드의 질량 비율: 4.8wt% (0.9 당량)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.47분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.73), 1.799 (0.90), 1.808 (1.47), 1.823 (3.13), 1.837 (3.31), 1.851 (1.89), 1.865 (0.77), 1.974 (16.00), 2.021 (1.18), 2.045 (3.16), 2.056 (7.95), 2.074 (5.59), 2.081 (4.92), 2.088 (2.71), 2.097 (3.16), 2.119 (3.61), 2.133 (3.29), 2.148 (1.72), 2.159 (0.86), 2.235 (3.75), 2.335 (3.01), 3.389 (0.71), 3.567 (3.96), 3.589 (3.99), 3.897 (5.37), 7.286 (3.18), 7.376 (2.64), 7.448 (10.89), 7.449 (10.57), 7.461 (9.38), 7.463 (8.90), 7.500 (5.06), 7.512 (4.82), 7.824 (2.61), 7.834 (2.66), 8.266 (0.69), 8.970 (3.38).
방법 C:
디옥산 (70 ml) 중 (+)-tert-부틸 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (6.50 g, 10.82 mmol, 거울상이성질체 1, 실시예 292A)의 용액에 디옥산 (100 ml, 400 mmol) 중 염화수소의 4 M 용액을 실온에서 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 또 다른 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (40 ml, 40 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. HPLC에 따라, 1-2% 반응물이 여전히 존재하기 때문에, 혼합물을 초음파로 1시간 동안 처리하였다. 후속적으로, 디이소프로필 에테르 (300 ml)를 혼합물에 서서히 첨가하고, 존재하는 고체를 여과하고, 3 부분의 디이소프로필 에테르 (각 횟수에 50 ml)로 연속적으로 세척한 다음, 감압 하에 60℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 6.18 g (100% 순도, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.42분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.43), 0.007 (0.81), 1.030 (1.11), 1.042 (1.11), 1.086 (0.20), 1.368 (1.75), 1.595 (0.60), 1.797 (0.87), 1.808 (1.42), 1.825 (2.76), 1.842 (3.11), 1.859 (1.78), 1.877 (0.74), 1.971 (16.00), 2.016 (1.24), 2.047 (3.15), 2.055 (7.39), 2.076 (5.65), 2.084 (5.03), 2.093 (3.33), 2.099 (4.13), 2.120 (3.19), 2.124 (3.52), 2.136 (3.47), 2.155 (1.73), 2.167 (0.87), 2.251 (3.11), 2.457 (0.39), 2.637 (0.21), 3.567 (3.96), 3.589 (2.60), 3.682 (3.45), 7.278 (3.61), 7.291 (2.86), 7.375 (3.60), 7.443 (10.86), 7.446 (9.79), 7.459 (9.09), 7.462 (7.90), 7.493 (6.15), 7.508 (5.00), 7.821 (2.31), 8.219 (0.58), 8.924 (2.84).
실시예 285
(-)-소듐 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00338
물 (10 ml) 중 (-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (125 mg, 229 mol, 거울상이성질체 1, 실시예 34)의 현탁액에 실온에서 1 M 수성 수산화나트륨 용액 (229 μl, 229 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파로 처리하고, THF (2 ml)와 혼합하고, 이때 용액이 형성되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 110 mg (98% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다.
이온 크로마토그래피 (방법 34): 소듐의 질량 비율: 3.5wt% (0.9 당량)
[α]D 20 = -10.6°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.45분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.355 (2.06), 1.695 (1.15), 1.707 (2.06), 1.729 (4.57), 1.738 (3.79), 1.753 (5.65), 1.768 (3.60), 1.782 (2.15), 1.807 (3.30), 1.833 (4.04), 1.872 (16.00), 1.916 (2.99), 1.933 (3.03), 2.178 (13.86), 2.256 (0.54), 2.267 (0.63), 2.710 (0.42), 3.465 (2.14), 3.480 (3.21), 3.497 (2.73), 3.514 (1.48), 3.572 (12.27), 3.618 (3.97), 7.215 (2.22), 7.233 (5.04), 7.251 (3.56), 7.325 (2.98), 7.343 (5.56), 7.361 (3.60), 7.407 (8.57), 7.426 (8.75), 7.438 (4.80), 7.462 (6.70), 7.484 (11.36), 7.536 (6.50), 7.541 (5.90), 7.558 (3.81), 7.564 (3.51), 9.051 (2.89).
실시예 286
(+)-소듐 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
물 (10 ml) 중 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (125 mg, 229 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 35)의 현탁액에 실온에서 1 M 수성 수산화나트륨 용액 (229 μl, 229 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파로 처리하고, THF (2 ml)와 혼합하고, 이때 용액이 형성되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 129 mg (100% 순도, 이론치의 99%, ee > 99%)을 수득하였다.
소듐: 4.7wt% (1.2 당량)의 이온 크로마토그래피 (방법 34): 질량 비율
[α]D 20 = +11.4°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.41분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.354 (3.55), 1.366 (1.65), 1.701 (1.24), 1.710 (2.34), 1.731 (5.80), 1.743 (5.24), 1.748 (5.40), 1.758 (4.03), 1.770 (2.04), 1.823 (4.25), 1.832 (3.64), 1.841 (6.72), 1.867 (15.69), 1.907 (3.02), 1.925 (3.71), 1.940 (2.01), 2.163 (6.98), 2.245 (0.69), 2.268 (0.64), 3.489 (4.06), 3.567 (10.12), 3.600 (5.64), 3.611 (4.58), 7.223 (2.64), 7.236 (5.49), 7.248 (3.68), 7.332 (3.31), 7.345 (5.80), 7.357 (3.71), 7.413 (10.88), 7.426 (16.00), 7.439 (6.16), 7.466 (11.09), 7.481 (15.50), 7.542 (7.81), 7.545 (7.58), 7.556 (5.65), 7.560 (5.53), 8.942 (3.81), 8.952 (7.12), 8.961 (3.87).
실시예 287
(-)-칼륨 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00339
물 (10 ml) 중 (-)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (125 mg, 229 μmol, 거울상이성질체 1, 실시예 34)의 현탁액에 실온에서 1 M 포타슘 tert-부톡시드 용액 (229 μl, 229 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 초음파로 처리하고, THF (2 ml)와 혼합하고, 이때 용액이 형성되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 110 mg (98% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
이온 크로마토그래피 (방법 34): 칼륨의 질량 비율: 6.9wt% (1.0 당량)
[α]D 20 = -11.1°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.45분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.299 (0.67), 1.612 (0.45), 1.694 (2.98), 1.717 (3.05), 1.730 (2.65), 1.758 (2.16), 1.782 (2.10), 1.794 (1.32), 1.863 (12.88), 1.947 (0.70), 2.184 (16.00), 2.227 (1.36), 2.237 (1.34), 2.709 (0.40), 3.552 (11.72), 3.597 (2.67), 3.617 (2.06), 3.650 (0.84), 7.054 (0.49), 7.137 (0.50), 7.181 (2.23), 7.200 (1.66), 7.223 (0.61), 7.289 (1.71), 7.307 (3.07), 7.325 (1.86), 7.361 (2.90), 7.381 (2.64), 7.403 (4.69), 7.420 (5.12), 7.442 (3.90), 7.482 (2.93), 7.503 (2.19).
실시예 288
(+)-칼륨 5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 2)
물 (10 ml) 중 (+)-5-({[6-브로모-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-클로로페닐)펜탄산 (125 mg, 229 μmol, 거울상이성질체 2, 실시예 35)의 현탁액에 실온에서 1 M 포타슘 tert-부톡시드 용액 (229 μl, 229 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파로 처리하고, THF (2 ml)와 혼합하고, 이때 용액이 형성되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결시켰다. 표제 화합물 137 mg (100% 순도, 이론치의 "102%", ee > 99%)을 수득하였다.
이온 크로마토그래피 (방법 34): 칼륨의 질량 비율: 5.8wt% (0.9 당량)
[α]D 20 = +11.3°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 메탄올
LC-MS (방법 1): Rt = 1.41분;
MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (1.62), 1.354 (3.30), 1.366 (1.60), 1.683 (1.38), 1.692 (2.50), 1.707 (5.61), 1.712 (5.58), 1.724 (5.74), 1.733 (3.59), 1.748 (1.84), 1.758 (1.21), 1.764 (1.24), 1.781 (4.21), 1.790 (2.78), 1.798 (5.09), 1.808 (3.45), 1.825 (2.13), 1.870 (13.58), 1.916 (2.38), 2.182 (8.32), 2.263 (0.72), 3.438 (2.92), 3.450 (4.06), 3.461 (4.99), 3.472 (4.00), 3.574 (10.43), 7.221 (2.77), 7.233 (5.99), 7.246 (3.94), 7.330 (3.46), 7.342 (6.22), 7.354 (3.92), 7.410 (12.30), 7.417 (8.36), 7.423 (11.97), 7.469 (11.20), 7.483 (16.00), 7.543 (7.97), 7.546 (7.69), 7.557 (5.73), 7.561 (5.54), 9.146 (3.89), 9.155 (7.29), 9.164 (3.93).
실시예 289
(+)-5-({[6-브로모-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸퀴놀린-4-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00340
NMP (1.0 ml) 중 5-{[(6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1, 200 mg, 85% 순도, 336 μmol, 실시예 241A), 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (312 mg, 1.98 mmol) 및 DIPEA (830 μl, 4.7 mmol)를 120℃에서 4일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라, KP-Sil, 용리액: 디클로로메탄/메탄올, 구배: 0-40% 메탄올)에 의해 예비정제하고, 정제용 HPLC (방법 27)에 의해 재정제하였다. 54 mg (99% 순도, 이론치의 27%)을 수득하였다.
[α]D 20 = +6.7°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, 클로로포름.
LC-MS (방법 26): Rt = 0.80분;
MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.262 (0.43), 1.953 (1.11), 1.965 (0.97), 1.981 (0.52), 2.025 (0.71), 2.038 (0.82), 2.057 (1.02), 2.072 (1.08), 2.087 (0.84), 2.108 (0.48), 2.116 (0.44), 2.136 (0.57), 2.149 (0.66), 2.170 (0.63), 2.191 (1.16), 2.213 (7.96), 2.287 (0.88), 2.301 (1.65), 2.307 (1.08), 2.321 (1.76), 2.340 (0.84), 2.348 (0.58), 3.147 (1.27), 3.432 (1.19), 3.445 (0.50), 3.459 (2.36), 3.488 (1.21), 3.582 (0.42), 3.715 (0.43), 3.744 (16.00), 3.827 (0.57), 3.840 (0.51), 3.850 (0.47), 3.864 (0.42), 3.942 (0.56), 3.957 (0.88), 3.971 (0.57), 3.989 (0.59), 5.786 (0.50), 5.800 (1.00), 5.814 (0.52), 6.853 (1.55), 6.873 (1.58), 6.965 (0.71), 6.967 (0.71), 6.983 (1.56), 6.985 (1.54), 7.001 (0.96), 7.216 (1.85), 7.220 (1.39), 7.224 (0.68), 7.235 (1.67), 7.238 (1.56), 7.259 (0.89), 7.263 (0.94), 7.602 (0.82), 7.607 (0.89), 7.624 (1.77), 7.630 (2.19), 7.649 (0.42), 7.659 (3.62), 7.671 (2.06), 7.676 (1.81), 7.680 (1.92).
B. 약리학적 효능의 평가
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 시험관내 및 생체내 연구에 의해 입증될 수 있다. 하기 적용 실시예는 이들 실시예로 본 발명을 제한하는 것 없이 본 발명의 화합물의 생물학적 작용을 설명한다.
약어 및 두문자어:
Figure pct00341
B-1. 인간 FP 수용체 활성 억제의 시험관내 시험
FP 길항작용에 관한 시험 물질의 특징화를 위해 FP-발현 CHEM1 세포 (밀리포어(Millipore), HTS093C)에서의 PGF2α-유도된 칼슘 유동을 사용하였다.
384 멀티타이터 플레이트 (그라이너 (Greiner)로부터, TC 플레이트, 투명 바닥을 갖는 흑색)의 웰당 30 μl의 완전 배지 [DMEM F12, 10% FCS, 1.35 mM 피루브산나트륨, 20 mM HEPES, 4 mM 글루타맥스(Glutamax)™, 2% 중탄산나트륨, 1% Pen/Strep, 1% 100x 비-필수 아미노산] 중 3000개 세포를 시딩하고, 33℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 전에, 배지를 30 μl의 플루오-8 AM 로딩 완충제 [칼슘-무함유 티로드 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4), 2 mM CaCl2, 6.3 mM 프로베네시드, 5 μM 플루오-8 AM, 0.0112% 플루로닉(Pluronic)®]로 대체하고, 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 DMSO 중에서 다양한 농도로 용량-반응 곡선 (출발 농도 10 mM, 희석 배율 3.16)으로 제조하고, 칼슘-무함유 티로드, 2 mM CaCl2, 0.002% 스마트블록 (칸돌 바이오사이언스 게엠베하(CANDOR Bioscience GmbH)로부터)으로 1:50으로 예비희석하였다. 10 μl의 예비희석된 물질 용액을 플루오-8-적재 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 칼슘-무함유 티로드, 2 mM CaCl2, 0.002% 스마트블록 중 2 nM (최종 농도)의 PGF2α 40 μl을 첨가함으로써 FP 수용체를 활성화시키고, 형광 측정 기기 (FLIPR 테트라®, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))에서 ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정함으로써 칼슘 유동을 결정하였다.
하기 표 1은 본 발명의 개별 작업 실시예에 대한 상기 검정으로부터의 IC50 값을 열거한다 (일부는 다수의 독립적 개별 결정으로부터의 평균 값으로서임):
표 1
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
B-2. 시험관내 FP 수용체 결합 억제 시험
FP 수용체 결합 시험을 위해, 변형된 MES 완충제 (pH 6.0) 중 HEK293 세포에서 발현된 인간 재조합 프로스타노이드 FP 수용체를 사용하였다. 상기 시험을 상업적으로 수행하였다 (유로핀스 팬랩스(Eurofins Panlabs)에서, 카탈로그 #268510). 80 μg의 막을 25℃에서 60분 동안 1 nM [3H]-PGF2α와 함께 인큐베이션하였다. 막 단백질의 양은 배치마다 달라질 수 있고, 필요한 경우에 조정된다. 1 μM 클로프로스테놀의 존재 하에 비특이적 결합을 결정하였다. 막을 여과하고, 세척한 다음, [3H]-PGF2α의 특이적 결합을 결정하기 위해 분석하였다. 물질들을 10 μM의 농도에서 또는 용량-반응 곡선의 형태로 억제 활성에 대해 시험하였다 [문헌: Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632].
B-3. 시험관내 CRTH2 수용체 결합 억제 시험
이 시험을 위해, 변형된 트리스-HCl 완충제 (pH 7.4) 중 CHO-K1 세포에서 발현된 인간 재조합 프로스타노이드 CRTH2 수용체를 사용하였다. 상기 시험을 상업적으로 수행하였다 (유로핀스 팬랩스에서, 카탈로그 #268030). 4 μg의 막을 25℃에서 120분 동안 1 nM [3H]-PGD2와 함께 인큐베이션하였다. 막 단백질의 양은 배치마다 달라질 수 있고, 필요한 경우에 조정된다. 1 μM PGD2의 존재 하에 비특이적 결합을 결정하였다. 막을 여과하고, 세척한 다음, [3H]-PGD2의 특이적 결합을 결정하기 위해 분석하였다. 물질을 10 μM의 농도에서 또는 용량-반응 곡선의 형태로 억제 활성에 대해 시험하였다 [문헌: Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1): 347].
B-4. 시험관내 DP 수용체 결합 억제 시험
이 시험을 위해, 변형된 HEPES 완충제 (pH 7.4) 중 Chem-1 세포에서 발현된 인간 재조합 프로스타노이드 DP 수용체를 사용하였다. 상기 시험을 상업적으로 수행하였다 (유로핀스 팬랩스에서, 카탈로그 #268060). 10 μg의 막을 25℃에서 120분 동안 2 nM [3H]-PGD2와 함께 인큐베이션하였다. 막 단백질의 양은 배치마다 달라질 수 있고, 필요한 경우에 조정된다. 1 μM PGD2의 존재 하에 비특이적 결합을 결정하였다. 막을 여과하고, 세척한 다음, [3H]-PGD2의 특이적 결합을 결정하기 위해 분석하였다. 물질을 10 μM의 농도에서 또는 용량-반응 곡선의 형태로 억제 활성에 대해 시험하였다 [문헌: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025].
B-5. 시험관내 EP 1 수용체 결합 억제 시험
이 시험을 위해, 변형된 MES 완충제 (pH 6.0) 중 HEK293 세포에서 발현된 인간 재조합 프로스타노이드 EP1 수용체를 사용하였다. 상기 시험을 상업적으로 수행하였다 (유로핀스 팬랩스에서, 카탈로그 #268110). 14 μg의 막을 25℃에서 60분 동안 1 nM [3H]-PGE2와 함께 인큐베이션하였다. 막 단백질의 양은 배치마다 달라질 수 있고, 필요한 경우에 조정된다. 10 μM PGE2의 존재 하에 비특이적 결합을 결정하였다. 막을 여과하고, 세척한 다음, [3H]-PGE2의 특이적 결합을 결정하기 위해 분석하였다. 물질을 10 μM의 농도에서 또는 용량-반응 곡선의 형태로 억제 활성에 대해 시험하였다 [문헌: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767].
B-6. 시험관내 EP 2 수용체 결합 억제 시험
이 시험을 위해, 변형된 MES/KOH 완충제 (pH 6.0) 중 HEK293 세포에서 발현된 인간 재조합 프로스타노이드 EP2 수용체를 사용하였다. 이 시험을 상업적으로 수행하였다 (유로핀스 팬랩스에서, 카탈로그 #268200). 25 mg/ml의 막을 25℃에서 120분 동안 4 nM [3H]-PGE2와 함께 인큐베이션하였다. 막 단백질의 양은 배치마다 달라질 수 있고, 필요한 경우에 조정된다. 10 μM PGE2의 존재 하에 비특이적 결합을 결정하였다. 막을 여과하고, 세척한 다음, [3H]-PGE2의 특이적 결합을 결정하기 위해 분석하였다. 물질을 10 μM의 농도에서 또는 용량-반응 곡선의 형태로 억제 활성에 대해 시험하였다 [문헌: Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 11873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227].
B-7. 시험관내 EP3 수용체 결합 억제 시험
이 시험을 위해, 변형된 MES 완충제 (pH 6.0) 중 HEK293 세포에서 발현된 인간 재조합 프로스타노이드 EP3 수용체를 사용하였다. 상기 시험을 상업적으로 수행하였다 (유로핀스 팬랩스에서, 카탈로그 #268310). 3 μg의 막을 25℃에서 120분 동안 0.5 nM [3H]-PGE2와 함께 인큐베이션하였다. 막 단백질의 양은 배치마다 달라질 수 있고, 필요한 경우에 조정된다. 10 μM PGE2의 존재 하에 비특이적 결합을 결정하였다. 막을 여과하고, 세척한 다음, [3H]-PGE2의 특이적 결합을 결정하기 위해 분석하였다. 물질을 10 μM의 농도에서 또는 용량-반응 곡선의 형태로 억제 활성에 대해 시험하였다 [문헌: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1): 23].
B-8. 시험관내 EP4 수용체 결합 억제 시험
이 시험을 위해, 변형된 MES 완충제 (pH 6.0) 중 Chem-1 세포에서 발현된 인간 재조합 프로스타노이드 EP4 수용체를 사용하였다. 상기 시험을 상업적으로 수행하였다 (유로핀스 팬랩스에서, 카탈로그 #268420). 3 μg의 막을 25℃에서 120분 동안 1 nM [3H]-PGE2와 함께 인큐베이션하였다. 막 단백질의 양은 배치마다 달라질 수 있고, 필요한 경우에 조정된다. 10 μM PGE2의 존재 하에 비특이적 결합을 결정하였다. 막을 여과하고, 세척한 다음, [3H]-PGE2의 특이적 결합을 결정하기 위해 분석하였다. 물질을 10 μM의 농도에서 또는 용량-반응 곡선의 형태로 억제 활성에 대해 시험하였다 [문헌: Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919].
B-9. 시험관내 IP 수용체 결합 억제 시험
이 시험을 위해, 변형된 HEPES 완충제 (pH 6.0) 중 HEK293 세포에서 발현된 인간 재조합 프로스타노이드 IP 수용체를 사용하였다. 상기 시험을 상업적으로 수행하였다 (유로핀스 팬랩스에서, 카탈로그 #268600). 15 μg의 막을 25℃에서 60분 동안 5 nM [3H]-일로프로스트와 함께 인큐베이션하였다. 막 단백질의 양은 배치마다 달라질 수 있고, 필요한 경우에 조정된다. 10 μM 일로프로스트의 존재 하에 비특이적 결합을 결정하였다. 막을 여과하고, 세척한 후, [3H]-일로프로스트의 특이적 결합을 결정하기 위해 분석하였다. 물질을 10 μM의 농도에서 또는 용량-반응 곡선의 형태로 억제 활성에 대해 시험하였다 [문헌: Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173].
B-10. 시험관내 TP 수용체 결합 억제 시험
이 시험을 위해, 변형된 트리스/HCl 완충제 (pH 7.4) 중 HEK-293 EBNA 세포에서 발현된 인간 재조합 프로스타노이드 TP 수용체를 사용하였다. 상기 시험을 상업적으로 수행하였다 (유로핀스 팬랩스에서, 카탈로그 #285510). 18.4 μg의 막을 25℃에서 30분 동안 5 nM [3H]-SQ-29 548과 함께 인큐베이션하였다. 막 단백질의 양은 배치마다 달라질 수 있고, 필요한 경우에 조정된다. 1 μM SQ-29 548의 존재 하에 비특이적 결합을 결정하였다. 막을 여과하고, 세척한 후, [3H]-SQ-29 548의 특이적 결합을 결정하기 위해 분석하였다. 물질들을 10 μM의 농도에서 또는 용량-반응 곡선의 형태로 억제 활성에 대해 시험하였다 [문헌: Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261: 3025; Hedberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786].
B-11. DP 효능작용 및 길항작용에 대한 시험관내 시험
DP 효능작용 및 길항작용과 관련하여 시험 물질의 특징화를 위해, DP-발현 CHEM1 세포 (밀리포어, HTS091C)에서의 PGD2-유도된 칼슘 유동을 사용하였다: 384 멀티타이터 플레이트 (그라이너로부터, TC 플레이트, 투명 바닥을 갖는 흑색)의 웰당 25 μl의 완전 배지 [DMEM, 4.5 g/l 글루코스, 10% 열-불활성화 FCS, 1% 100x 비-필수 아미노산, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml 게네티신 (G418), 100 U/ml 페니실린 및 스트렙토마이신] 중 3000개 세포를 시딩하고, 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 전에, 배지를 30 μl의 칼슘 염료 로딩 완충제 (FLIPR 칼슘 검정, 몰레큘라 디바이시스)로 대체하고 37℃/5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 DMSO 중에서 다양한 농도로 용량-반응 곡선 (출발 농도 10 mM, 희석 배율 3.16)으로 제조하고, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2으로 1:50으로 예비희석하였다. DP 효능작용의 측정을 위해, 형광 측정 기기 (FLIPR 테트라®, 몰레큘라 디바이시스)에서, 10 μl의 예비희석된 물질 용액을 칼슘 염료-적재 세포에 첨가하고, 칼슘 유동을 ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정하여 결정하였다. 그 후, 세포를 37℃/5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. DP 길항작용의 측정을 위해, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드/2 mM CaCl2 중 20 μl의 ~76 nM (2 x EC50, 최종 농도) PGD2를 첨가함으로써 FLIPR 테트라®에서 DP 수용체를 활성화시키고, 칼슘 유동을 ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정함으로써 결정하였다 [문헌: T. Matsuoka et al. (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya and G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30].
B-12. EP1 효능작용 및 길항작용에 대한 시험관내 시험
EP1 효능작용 및 길항작용에 관하여 시험 물질의 특징화를 위해, EP1-발현 CHEM1 세포 (밀리포어, HTS099C)에서의 PGE2-유도된 칼슘 유동을 사용하였다: 384 멀티타이터 플레이트 (그라이너로부터, TC 플레이트, 투명한 바닥을 갖는 흑색)의 웰당 25 μl의 완전 배지 [DMEM, 4.5 g/l 글루코스, 10% 열-불활성화 FCS, 1% 100x 비-필수 아미노산, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml 게네티신 (G418), 100 U/ml 페니실린 및 스트렙토마이신] 중 3000개 세포를 시딩하고, 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 전에, 배지를 30 μl의 칼슘 염료 로딩 완충제 (FLIPR 칼슘 검정, 몰레큘라 디바이시스)로 대체하고 37℃/5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 DMSO 중에서 다양한 농도로 용량-반응 곡선 (출발 농도 10 mM, 희석 배율 3.16)으로 제조하고, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2로 1:50으로 예비희석하였다. EP1 효능작용의 측정을 위해, 형광 측정 기기 (FLIPR 테트라®, 몰레큘라 디바이시스)에서, 10 μl의 예비희석된 물질 용액을 칼슘 염료-적재 세포에 첨가하고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정함으로써 칼슘 유동을 결정하였다. 그 후, 세포를 37℃/5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. EP1 길항작용의 측정을 위해, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드/2 mM CaCl2 중 20 μl의 ~6 nM (2 x EC50, 최종 농도) PGE2를 첨가함으로써 FLIPR 테트라®에서 EP1 수용체를 활성화시키고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정함으로써 칼슘 유동을 결정하였다 [문헌: Y. Matsuoka et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 16066-16071; S. Narumiya and G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; K. Watanabe et al. (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096].
B-13. EP2 효능작용 및 길항작용에 대한 시험관내 시험
EP2 효능작용 및 길항작용에 관하여 시험 물질의 특징화를 위해, EP2-발현 CHEM9 세포 (밀리포어, HTS185C)에서의 PGE2-유도된 칼슘 유동을 사용하였다: 384 멀티타이터 플레이트 (그라이너로부터, TC 플레이트, 투명 바닥을 갖는 흑색)의 웰당 25 μl의 플레이팅 배지 (DMEM, 4.5 g/l 글루코스, 4 mM 글루타민, 10% 열-불활성화 FCS, 1% 100x 비-필수 아미노산, 10 mM HEPES, 100 U/ml 페니실린 및 스트렙토마이신) 중 3000개 세포를 시딩하고, 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 전에, 배지를 30 μl의 칼슘 염료 로딩 완충제 (FLIPR 칼슘 검정, 몰레큘라 디바이시스)로 대체하고 37℃/5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 DMSO 중에서 다양한 농도로 용량-반응 곡선 (출발 농도 10 mM, 희석 배율 3.16)으로 제조하고, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2로 1:50으로 예비희석하였다. EP2 효능작용의 측정을 위해, 형광 측정 기기 (FLIPR 테트라®, 몰레큘라 디바이시스)에서, 10 μl의 예비희석된 물질 용액을 칼슘 염료-적재 세포에 첨가하고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정하여 칼슘 유동을 결정하였다. 그 후, 세포를 37℃/5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. EP2 길항작용의 측정을 위해, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드/2 mM CaCl2 중 20 μl의 ~22 nM (2 x EC50, 최종 농도) PGE2를 첨가함으로써 FLIPR 테트라®에서 EP2 수용체를 활성화시키고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정함으로써 칼슘 유동을 결정하였다. [문헌: C. R. Kennedy et al. (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumiya and G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; N. Yang et al. (2003) J. Clin. Invest. 111: 727-735].
B-14. EP3 효능작용 및 길항작용에 대한 시험관내 시험
EP3 효능작용 및 길항작용에 관하여 시험 물질의 특징화를 위해, EP3 (스플라이스 변이체 6)-발현 CHEM1 세포 (밀리포어, HTS092C)에서의 PGE2-유도된 칼슘 유동을 사용하였다: 384 멀티타이터 플레이트 (그라이너로부터, TC 플레이트, 투명 바닥을 갖는 흑색)의 웰당 25 μl의 플레이팅 배지 [DMEM, 4.5 g/l 글루코스, 4 mM 글루타민, 10% 열-불활성화 FCS, 1% 100x 비-필수 아미노산, 10 mM HEPES, 100 U/ml 페니실린 및 스트렙토마이신] 중 3000개 세포를 시딩하고, 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 전에, 배지를 30 μl의 칼슘 염료 로딩 완충제 (FLIPR 칼슘 검정, 몰레큘라 디바이시스)로 대체하고 37℃/5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 DMSO 중에서 다양한 농도로 용량-반응 곡선 (출발 농도 10 mM, 희석 배율 3.16)으로 제조하고, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2로 1:50으로 예비희석하였다. EP3 효능작용의 측정을 위해, 형광 측정 기기 (FLIPR 테트라®, 몰레큘라 디바이시스)에서, 10 μl의 예비희석된 물질 용액을 칼슘 염료-적재 세포에 첨가하고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정하여 칼슘 유동을 결정하였다. 그 후, 세포를 37℃/5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. EP3 길항작용의 측정을 위해, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드/2 mM CaCl2 중 20 μl의 ~2 nM (2 x EC50, 최종 농도) PGE2를 첨가함으로써 FLIPR 테트라®에서 EP3 수용체를 활성화시키고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정하여 칼슘 유동을 결정하였다 [문헌: M. Kotani et al. (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Kotani et al. (1997) Genomics 40: 425-434; T. Kunikata et al. (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531; S. Narumiya and G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi et al. (1998) Nature 395: 281-284].
B-15. EP4 효능작용 및 길항작용에 대한 시험관내 시험
EP4 효능작용 및 길항작용과 관련하여 시험 물질의 특징화를 위해, EP4-발현 CHEM1 세포 (밀리포어, HTS142C)에서의 PGE2-유도된 칼슘 유동을 사용하였다: 384 멀티타이터 플레이트 (그라이너로부터, TC 플레이트, 투명 바닥을 갖는 흑색)의 웰당 25 μl의 플레이팅 배지 [DMEM, 4.5 g/l 글루코스, 4 mM 글루타민, 10% 열-불활성화 FCS, 1% 100x 비-필수 아미노산, 10 mM HEPES, 100 U/ml 페니실린 및 스트렙토마이신] 중 3000개 세포를 시딩하고, 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 전에, 배지를 30 μl의 칼슘 염료 로딩 완충제 (FLIPR 칼슘 검정, 몰레큘라 디바이시스)로 대체하고 37℃/5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 DMSO 중에서 다양한 농도로 용량-반응 곡선 (출발 농도 10 mM, 희석 배율 3.16)으로 제조하고, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2으로 1:50으로 예비희석하였다. EP4 효능작용의 측정을 위해, 형광 측정 기기 (FLIPR 테트라®, 몰레큘라 디바이시스)에서, 10 μl의 사전희석된 물질 용액을 칼슘 염료-적재 세포에 첨가하고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정하여 칼슘 유동을 결정하였다. 그 후, 세포를 37℃/5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. EP4 길항작용의 측정을 위해, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드/2 mM CaCl2 중 20 μl의 ~26 nM (2 x EC50, 최종 농도) PGE2를 첨가함으로써 FLIPR 테트라®에서 EP4 수용체를 활성화시키고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정하여 칼슘 유동을 결정하였다 [문헌: S. Narumiya and G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen et al. (1997) Nature 390: 78-81; K. Yoshida et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 4580-4585].
B-16. IP 효능작용 및 길항작용에 대한 시험관내 시험
IP 효능작용 및 길항작용에 관하여 시험 물질의 특징화를 위해, IP-발현 CHEM1 세포 (밀리포어, HTS131C)에서의 일로프로스트-유도된 칼슘 유동을 사용하였다: 384 멀티타이터 플레이트 (그라이너로부터, TC 플레이트, 투명 바닥을 갖는 흑색)의 웰당 25 μl의 플레이팅 배지 [DMEM, 4.5 g/l 글루코스, 4 mM 글루타민, 10% 열-불활성화 FCS, 1% 100x 비-필수 아미노산, 10 mM HEPES, 100 U/ml 페니실린 및 스트렙토마이신] 중 3000개 세포를 시딩하고, 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 전에, 배지를 30 μl의 칼슘 염료 로딩 완충제 (FLIPR 칼슘 검정, 몰레큘라 디바이시스)로 대체하고 37℃/5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 DMSO 중에서 다양한 농도로 용량-반응 곡선 (출발 농도 10 mM, 희석 배율 3.16)으로 제조하고, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2으로 1:50으로 예비희석하였다: IP 효능작용의 측정을 위해, 형광 측정 기기 (FLIPR 테트라®, 몰레큘라 디바이시스)에서, 10 μl의 예비희석된 물질 용액을 칼슘 염료-적재 세포에 첨가하고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정하여 칼슘 유동을 결정하였다. 그 후, 세포를 37℃/5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. IP 길항작용의 측정을 위해, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드/2 mM CaCl2 중 20 μl의 ~106 nM (2 x EC50, 최종 농도) 일로프로스트를 첨가함으로써 FLIPR 테트라®에서 IP 수용체를 활성화시키고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정하여 칼슘 유동을 결정하였다. [문헌: S. Narumiya et al. (1999) Physiol. Rev. 79: 1193-1226; T. Murata et al. (1997) Nature 388: 678-682; Y. Cheng et al. (2002) Science 296: 539-541; C. H. Xiao et al. (2001) Circulation 104: 2210-2215; G. A. Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351: 1709-1711].
B-17. TP 효능작용 및 길항작용에 대한 시험관내 시험
TP 효능작용 및 길항작용에 관하여 시험 물질의 특징화를 위해, TP-발현 CHEM1 세포 (밀리포어, HTS081C)에서 U46619-유도된 칼슘 유동을 사용하였다: 384 멀티타이터 플레이트 (그라이너로부터, TC 플레이트, 투명 바닥을 갖는 흑색)의 웰당 25 μl의 플레이팅 배지 [DMEM, 10% 열-불활성화 FCS, 1% 100x 비-필수 아미노산, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml 게네티신 (G418), 100 U/ml 페니실린 및 스트렙토마이신] 중 3000개 세포를 시딩하고, 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 전에, 배지를 30 μl의 칼슘 염료 로딩 완충제 (FLIPR 칼슘 검정, 몰레큘라 디바이시스)로 대체하고 37℃/5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 DMSO 중에서 다양한 농도로 용량-반응 곡선 (출발 농도 10 mM, 희석 배율 3.16)으로 제조하고, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2으로 1:50으로 예비희석하였다. TP 효능작용의 측정을 위해, 형광 측정 기기 (FLIPR 테트라®, 몰레큘라 디바이시스)에서, 10 μl의 예비희석된 물질 용액을 칼슘 염료-적재 세포에 첨가하고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정하여 칼슘 유동을 결정하였다. 그 후, 세포를 37℃/5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. TP 길항작용의 측정을 위해, 예를 들어 칼슘-무함유 티로드/2 mM CaCl2 중 20 μl의 ~88 nM (2 x EC50, 최종 농도) U46619를 첨가함으로써 FLIPR 테트라®에서 TP 수용체를 활성화시키고, ex. 470 nm/em. 525 nm에서 120초 동안 형광을 측정하여 칼슘 유동을 결정하였다 [문헌: S. Ali et al. (1993) J. Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki et al. (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976; M. Hirata et al. (1991) Nature 349: 617-620].
B-18. 블레오마이신-유발 폐 섬유증의 동물 모델
마우스 또는 래트에서의 블레오마이신-유발 폐 섬유증은 널리 사용되는 폐 섬유증의 동물 모델이다. 블레오마이신은 고환 종양 및 호지킨- 및 비-호지킨 종양의 요법을 위한 종양학에 사용되는 당펩티드 항생제이다. 이는 신장경로로 제거되고, 약 3시간의 반감기를 갖고, 세포증식억제성으로서, 분열 주기의 다양한 단계에 영향을 미친다 [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. 그의 항-신생물성 효과는 DNA에 대한 산화적 손상 작용에 기초한다 [Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)]. 폐 조직은 블레오마이신에 노출되는 경우에 특히 위험한데, 이는 폐 조직이 다른 조직에서는 블레오마이신의 불활성화를 유도하는 시스테인 히드롤라제를 단지 적은 수로 함유하기 때문이다. 블레오마이신의 투여 후, 동물은 폐 섬유증의 후속 발생을 동반하는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 앓는다.
블레오마이신의 투여는 단일 또는 반복 기관내, 흡입성, 정맥내 또는 복강내 투여에 의한 것일 수 있다. 시험 물질을 사용한 동물의 처리 (위관영양에 의해, 사료 또는 음용수에의 첨가에 의해, 삼투성 미니펌프를 사용하여, 피하 또는 복강내 주사에 의해 또는 흡입에 의해)는 제1 블레오마이신 투여일에 또는 치료적으로 3-14일 이후에 시작하고, 2-6주의 기간에 걸쳐 연장하였다. 연구의 종료 시, 세포 함량 및 염증유발 및 섬유화유발 마커를 결정하기 위한 세기관지-폐포 세척 및 폐 기능의 측정 및 폐 섬유증의 조직학적 평가를 수행하였다.
B-19. DQ12 석영-유발 폐 섬유증의 동물 모델
마우스 또는 래트에서의 DQ12 석영-유발 폐 섬유증은 광범위하게 사용되는 폐 섬유증의 동물 모델이다 [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12 석영은 절단 또는 분쇄로 인해 고도로 활성인 석영이다. 마우스 및 래트에서, DQ12 석영의 기관내 또는 흡입성 투여는 폐포 단백증에 이어서 간질성 폐 섬유증을 유발한다. 동물에게 DQ12 석영의 단일 또는 반복 기관내 또는 흡입성 점적주입을 수행하였다. 시험 물질을 사용한 동물의 처리 (위관영양에 의해, 사료 또는 음용수에의 첨가에 의해, 삼투성 미니펌프를 사용하여, 피하 또는 복강내 주사에 의해 또는 흡입에 의해)는 제1 실리케이트 점적주입일에 또는 치료적으로 3-14일 이후에 시작하고, 3-12주의 기간에 걸쳐 연장하였다. 연구의 종료 시, 세포 함량 및 염증유발 및 섬유화유발 마커를 결정하기 위한 세기관지-폐포 세척 및 폐 기능의 측정 및 폐 섬유증의 조직학적 평가를 수행하였다.
B-20. DQ12 석영-유발 폐 섬유증의 동물 모델
마우스 및 래트에서, DQ12 석영의 기관내 투여는 폐에서 염증을 유발한다 [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12 석영을 점적주입한 당일 또는 그 다음날, 동물을 24시간 내지 7일의 지속기간 동안 시험 물질로 처리하였다 (위관영양에 의해, 사료 또는 음용수에의 첨가에 의해, 삼투성 미니펌프를 사용하여, 피하 또는 복강내 주사에 의해 또는 흡입에 의해). 실험의 종료 시, 세포 함량 및 염증유발 및 섬유화유발 마커를 결정하기 위한 세기관지-폐포 세척을 수행하였다.
B-21. 마우스에서의 사염화탄소 (CCl4)-유발 간 섬유증
60마리의 C57BL/6J 마우스 (찰스 리버(Charles River), 수컷, 8주령)를 무작위화하고, 4개의 군으로 나누었다 (군당 15마리 마우스). 군 1은 비처리된 건강한 대조군인 반면, 군 2 내지 4는 간 섬유증을 앓는 마우스이다. 전체 연구 기간에 걸쳐 주당 3회 (월요일, 수요일 및 금요일) 50 μl CCl4/올리브 오일 현탁액 (CCl4 + 올리브 오일, 1+9 v/v)의 복강내 주사에 의해 간 섬유증을 유도하였다. CCl4는 독성 유도된 간 섬유증을 유발하기 위한 가장 오래되고 가장 널리 사용되는 물질이다 (Starkel and Leclercq, Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2011, 25, 319-333). 군 2의 CCl4-처리된 마우스는 질환 대조군이고, 임의의 추가 처리를 받지 않는 반면, 군 3의 CCl4-처리된 마우스는 추가로 비히클로 처리되고, 따라서 비히클 대조군으로서의 역할을 한다. 군 4의 CCl4-처리된 마우스는 화학식 (I)의 화합물로 처리된 군이다. 비히클 용액을 사용한 군 3의 경구 처리 및 화학식 (I)의 화합물을 사용한 군 4의 경구 처리는 제1일에 시작하고, 2주의 완전한 연구 기간에 걸쳐 1일 2회 (아침 및 저녁) 계속하였다. 연구 종료시, 모든 동물을 마취제 하에 희생시키고, 간을 제거하고, 후속 조직학적 처리 및 분석을 위해 4% 완충 포름알데히드 용액 중에서 고정시켰다. 이러한 목적을 위해, 모든 동물에 대한 간 샘플을 파라핀에 포매시키고, 3 μm-두께의 파라핀 절편을 제조하였다. 그 후, 모든 절편을 탈파라핀화하고, 피크로-시리우스 레드 (Picro-Sirius Red) (월데크 (Waldeck), 독일)로 염색하여 간 섬유증을 결정하였다. 피크로-시리우스 레드 염색은 조직에서 콜라겐 및 그에 따른 섬유증을 염색하기 위한 조직학적 기술이다. 컴퓨터에 연결된 칼 자이스 (Carl Zeiss) 현미경 (악시오 옵서버 (Axio Observer))을 사용하여 상응하는 영상의 생성을 위해 피크로-시리우스 레드-염색된 간 절편을 스캐닝하였다. 단면을 20x 확대 및 4.8 V의 광 강도로 스캐닝하였다. 이렇게 생성된 영상을 JPG 포맷으로 전환시키고, 적색 염색된 영역을 이미지제이(ImageJ) 소프트웨어 (미국 국립 보건원)에 의해 정량하였다. 결과는 단위 면적당 % 시리우스 레드로 기록하였다.
실시예 284로부터의 화합물에 의한 처리는 간 섬유증을 갖는 마우스의 2-주 연구에서 섬유증의 진행에서의 유의한 감소 (p < 0.01; 던넷 사후 검정을 갖는 이원 ANOVA 통계 분석, 평균 ± SD)로 이어졌다 (표 2 참조).
표 2
Figure pct00346
B-22. 마우스에서 일측성 요관 폐쇄 (UUO)의 동물 모델 (신장 섬유증)
마우스 및 래트에서의 일측성 요관 폐쇄는 간질성 신장 섬유증에 대해 널리 사용되는 동물 모델이다 (Chevalier et al., Kidney Int. 2009, 75, 1145-1152). 소변의 지속적인 축적의 결과로서의 요관의 영구적 폐쇄는 간질 내로의 증가된 염증성 세포 침윤, 관형 세포 사멸 및 신장 실질의 비가역적 손상을 유발한다. 5 내지 7일 후, 세포외 매트릭스 단백질의 증가된 침착으로 인해 간질성 섬유증이 발생한다. 체중 20 내지 22 g의 성체 수컷 C57Bl6J 마우스 (찰스 리버 래보러토리즈, 독일 슐즈펠트)를 이소플루란으로 마취시킨 후, 복강을 개방한 후에, 요관을 결찰시키고, 결찰 아래를 절단하였다. 모의-수술한 대조군 마우스 (SHAM)에서, 단지 복강은 개방되었지만, 요관은 결찰되지 않았다. 수술 후에 물질 군의 동물의 처리를 실시예 284로부터의 화합물 (10 및 30 mg/kg 경구로 (po) 1일 2회 (bid)로 시작하고 추가의 10일 동안 계속하였다. UUO 10일 후, 동물을 마취시키고, 방혈에 의해 희생시켰다. 그 후, 신장을 제거하고 신장 섬유증을 염증유발성 및 섬유성 마커의 발현, 및 신장 조직의 조직학적 평가에 기초하여 평가한다. 결과는 표 3 및 4에 제시된다.
표 3: 비처리 및 처리 동물에서의 염증유발 및 섬유화유발 마커의 유전자 발현
Figure pct00347
표 4: 면역조직화학적으로 검출가능한 αSMA 염색 및 콜라겐의 조직화학적 염색 (SR/FG)
Figure pct00348
UUO는 폐쇄된 신장에서 염증유발 및 섬유화유발 유전자의 상승된 유전자 발현 (예를 들어: αSMA, 콜라겐, TGF-b, KC, MCP-1)으로 이어졌다. 물질에 의한 처리는 SMA, Col1α1, Col4α1, TGF-β 및 KC의 발현에서 용량-의존성으로 이어졌다. Col3α1, CTGF, MCP-1, IL-6 및 IL1-β의 유전자 발현은 처리에 의해 영향을 받지 않았다.
조직학적 염색은 SHAM-수술 마우스와 비교하여 UUO 신장에서 상승된 αSMA 및 콜라겐 (SR/FG) 함량을 나타냈다. 물질 60 [mg/kg]에 의한 처리는 αSMA-양성 면적의 유의한 감소로 이어졌다. 폐쇄된 신장의 콜라겐 함량은 처리에 의해 영향을 받지 않았다.
B-23. 마우스에서의 실리카-유발 폐 섬유증: FP 길항제를 사용한 치료 만성 30일 연구
18 내지 20 g의 체중을 갖는 성체 암컷 C57Bl6J 마우스 (찰스 리버 래보러토리즈, 독일 슐즈펠트)를 이소플루란 (3% v/v)을 사용하여 챔버에서 마취시키고, 70 μL의 멸균 포스페이트-완충 염수에 용해된 2.5 mg의 결정질 DQ12 실리카로 기관내 처리하였다. 미처리 대조군 마우스에게 동일한 부피의 포스페이트-완충 염수를 투여하였다. 실리카 처리 후 제10일에, 물질 군의 동물을 실시예 35로부터의 화합물 (10 및 30 mg/kg 경구로 (po) 1일 2회 (bid))로 20일 동안 처리하였다. 실리카의 점적주입 30일 후에, 동물을 템게식 (0.06 mg/kg)의 피하 주사와 조합된 케타민/메데토미딘 (50 mg/kg 및 0.33 mg/kg)의 복강내 주사로 마취시키고, 방혈에 의해 희생시켰다. 그 후, 기관을 캐뉼라 삽입하고, 동물의 폐를 0.5 ml의 빙냉 포스페이트-완충 염수로 3회 세척하였다. 그 후, 폐를 제거하고, 칭량하고, 드라이 아이스에서 충격-동결시켰다. 폐 조직의 균질화 후, 히드록시프롤린을 HPLC에 의해 측정하였다 [Paroni et al., Clin. Chem. 1992, 38, 407-411; 칼럼: 페노메넥스 시너지 히드로 RP 4 μm 80A, 75 x 4.6 mm; 구배: 용리액 A: 물 (6 ml/l 트리에틸아민, 3 ml/l 아세트산) pH 4.3; 용매 B: 아세토니트릴; 유량: 1.3 ml/분). 데이터는 군당 8-12마리 동물의 평균 값 ± SEM이었다. 독립표본 스튜던트 t 검정을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. P 값 < 0.05은 통계상 유의한 것으로 간주되었다. 결과는 표 5에 제시된다.
표 5
Figure pct00349
실리카 처리는 비처리 대조군과 비교하여, 히드록시프롤린, 콜라겐 축적의 마커 및 실리카-처리 동물의 폐에서 섬유증의 유의한 증가로 이어졌다. 실시예 35 (10 및 30 mg/kg po bid)로부터의 화합물에 의한 처리는 실리카-처리 제어와 비교하여 처리군에서의 히드록시프롤린 형성 및 섬유증의 유의한 감소로 이어졌다.
B-24. 기계적 감수성에 대한 FP 길항제의 효과 (말초, 마우스)
주사된 및 주사되지 않은 뒷발에 대한 기계적 이질통을 폰 프레이 시험을 사용하여 주사 후 수회 검사하였다.
기계적 이질통은 업-다운 방법 (Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 1994, 53, 56-63)에 의해 상이한 강성 (0.04; 0.07; 0.16; 0.4; 1.0. 4.0 및 8.0 g)을 갖는 8개의 세메스-바인슈타인 필라멘트 (스톨팅ⓒ; 미국 일리노이주 우드 다일 소재)를 사용하여 측정하였다. 무손상 수컷 ND4 마우스 (~ 30 g, 군당 10마리의 동물)를 금속 그리드 표면 상의 개별 아크릴 챔버에 넣고, 시험 전 적어도 15분 동안 그의 환경에 익숙해지도록 하였다. 발에 대해 약간 구부려지게 하기 위해, 발의 아랫면에 대해 직각으로 각 필라멘트에 충분한 힘으로 압력을 가하고, 약 6초 동안 또는 양성 반응이 기록될 때 (발을 신속하게 회피)까지 유지하였다. 시험은 0.4 g 필라멘트로 시작하였다. 발을 회피하지 않은 경우, 다음의 가장 강한 자극을 사용하였다. 발을 회피한 경우, 다음의 가장 약한 자극을 사용하였다. 이 과정을 반응의 초기 변화 (양성 반응 후 반응 없음 또는 반응 없음 후 양성 반응) 후에 최대 4회의 반응이 수득될 때까지 반복하였다. 가장 강한 필라멘트에 도달한 후 동물이 반응하지 않았거나 또는 가장 약한 필라멘트에 도달한 후 동물이 반응한 경우, 이 시점에서 시험을 중지하였다. 50% 발 반응 역치를 하기 식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00350
Xf = 사용된 최종 폰 프라이 필라멘트의 값 (로그 단위)
k = 양성/음성 반응의 패턴에 대한 표 값 (문헌 [Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 1994, 53, 56-63, Annex 1, page 62] 참조)
δ = 자극 사이의 평균 차 (로그 단위)
각 시점에서 각 처리군에 대한 각 발에 대해 평균 및 측정 값의 표준 편차 (SEM)를 결정하였다.
군 설계
Figure pct00351
IPL: 족저내로; PO: 경구로
플루프로스테놀-유발 기계적 감수성에 대한 FP 길항제의 진통 효과를 평가하기 위해, 시험 물질을 플루프로스테놀의 주사 2시간 전 및 8시간 및 22시간 후에 투여하였다. 플루프로스테놀의 투여 전 및 투여 0.5, 2, 6 및 24시간 후에, 동측 및 반대측 50% 발 반응 역치를 검사하였다.
C. 제약 조성물의 작업 실시예
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
100 mg의 본 발명의 화합물, 50 mg의 락토스 (1수화물), 50 mg의 옥수수 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF), 독일 루드빅샤펜 소재) 및 2 mg의 스테아르산마그네슘.
정제 중량 212 mg. 지름 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 용액 (w/w)으로 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후에, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 정제화 프레스를 사용하여 압축시켰다 (정제의 포맷에 대하여는 상기 참조). 가압에 사용된 가이드 값은 15 kN의 가압력이었다.
경구 투여용 현탁액:
조성:
1000 mg의 본 발명의 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96%), 400 mg의 로디겔(Rhodigel)® (미국 펜실베니아주 소재 FMC로부터의 크산탄 검) 및 99 g의 물.
경구 현탁액 10 ml은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명의 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완결될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여용 용액:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명의 화합물의 용해가 완결될 때까지 교반 작업을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 등장성 염수 용액, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%)에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균 여과하고, 멸균 및 발열원 무함유 주사 용기 내로 분배하였다.

Claims (11)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물.
    Figure pct00352

    여기서
    Ar은 페닐이거나 또는 피리딜이고,
    여기서 각 경우에 동일하거나 상이하게 플루오린, 염소에 의해, 최대 삼-플루오린-치환된 (C1-C4)-알킬, 최대 사-플루오린-치환된 (C3-C4)-시클로알킬, 최대 삼-플루오린-치환된 (C1-C2)-알콕시, 또는 최대 삼-플루오린-치환된 (C1-C2)-알킬술파닐에 의해 페닐은 최대 사치환될 수 있고, 피리딜은 최대 이치환될 수 있거나, 또는 여기서 페닐 또는 피리딜 기의 2개의 치환기는, 이들이 인접한 고리 원자에 결합되는 경우에, 이들이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 기를 형성하도록 임의로 서로 결합되거나,
    또는
    여기서 페닐은 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
    Y는 결합 또는 하기 화학식의 기이고,
    #1-X-(CR10AR10B)k-#2
    여기서
    #1은 탄소 원자에 대한 부착 부위이고,
    #2는 카르복실 기에 대한 부착 부위이고,
    X는 결합, -CH2-, -O-, -S(=O)m- 또는 -N(R11)-이고, 여기서
    m은 0, 1 또는 2이고,
    R11은 수소 또는 메틸이고,
    R10A 및 R10B는 독립적으로 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
    또는
    R10A 및 R10B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고,
    k는 1, 2, 3 또는 4이고,
    R1은 할로겐, 최대 오-플루오린-치환된 (C1-C4)-알킬, 최대 삼-플루오린-치환된 메톡시, (트리플루오로메틸)술파닐, 펜타플루오로술파닐, 트리메틸실릴, 에티닐, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
    여기서 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 최대 삼-플루오린-치환된 메틸이고,
    R5는 할로겐, 오-플루오린-치환된 (C1-C4)-알킬, 최대 삼-플루오린-치환된 메톡시, 히드록실, 메틸술파닐, (트리플루오로메틸)술파닐, 시아노, 에테닐, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
    여기서 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
    R6은 -NR12R13이거나
    여기서
    R12는 수소 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    R13은 (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬이고,
    여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고, (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 오치환되거나 또는 (C3-C6)-시클로알킬, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 페닐에 의해 일치환될 수 있고,
    여기서 페닐은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있음,
    또는
    포화 또는 부분 불포화 4- 내지 8-원 모노시클릭 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클이며, 이는 질소 원자를 통해 부착되고 고리원으로서 N, O, S, SO 및 SO2의 군으로부터의 1개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고,
    여기서 4- 내지 8-원 모노시클릭 및 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클은 각각 (C1-C4)-알킬, 히드록실, 옥소, (C1-C3)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노카르보닐, 모노메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 추가적으로 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 오치환되거나 또는 히드록실 또는 메톡시에 의해 일치환될 수 있고,
    R7A 및 R7B는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나,
    또는
    R7A 및 R7B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성하고,
    R8은 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 히드록실이고,
    R9는 수소 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar은 페닐이고,
    여기서 페닐은 플루오린에 의해 최대 사치환되거나 또는 동일하거나 상이하게 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    Y는 결합 또는 하기 화학식의 기이고,
    #1-(CH2)n-#2
    여기서
    #1은 탄소 원자에 대한 부착 부위이고,
    #2는 카르복실 기에 대한 부착 부위이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    R1은 브로민 또는 에티닐이고,
    R2, R3 및 R4는 각각 수소이고,
    R5는 염소 또는 메틸이고,
    R6은 -NR12R13이거나
    여기서
    R12는 수소 또는 메틸이고,
    R13은 (C1-C4)-알킬이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린으로 최대 삼치환되거나 또는 페닐에 의해 일치환될 수 있음,
    또는
    포화 또는 부분 불포화 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클이며, 이는 질소 원자를 통해 부착되고 고리원으로서 N, O 및 S의 군으로부터의 1개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고,
    여기서 5- 내지 7-원 모노시클릭 및 7- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클은 각각 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 이소프로필의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 추가적으로 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
    R7A, R7B, R8 및 R9는 각각 수소인
    화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar은 페닐이고,
    여기서 페닐은 동일하거나 상이하게 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    Y는 하기 화학식의 기이고,
    #1-CH2CH2-#2
    여기서
    #1은 탄소 원자에 대한 부착 부위이고,
    #2는 카르복실 기에 대한 부착 부위이고,
    R1은 브로민이고,
    R2, R3, R4는 각각 수소이고,
    R5는 메틸이고,
    R6은 하기 화학식의 기이고,
    Figure pct00353

    여기서
    #3은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 부위이고,
    R14는 플루오린 또는 메틸이고,
    R15는 플루오린, 메틸 또는 에틸이고,
    R7A, R7B, R8 및 R9는 각각 수소인
    화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    화학식 (II)의 화합물을
    Figure pct00354

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 및 Ar은 상기 주어진 정의를 갖고,
    T는 에스테르 보호기, 특히 (C1-C4)-알킬임;
    제1 단계 [A]에서
    화학식 (III)의 아민 화합물과 반응시키고,
    Figure pct00355

    여기서 R6은 상기 주어진 정의를 가짐;
    후속 단계 [B]에서
    아민 화합물 (III)과의 반응 후에 수득된 화학식 (IV)의 화합물의 에스테르 라디칼 T를 분리시키고,
    Figure pct00356

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 및 Ar은 상기 주어진 정의를 갖고,
    T는 에스테르 보호기, 특히 (C1-C4)-알킬임;
    따라서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 임의로 분리시키고/거나 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00357

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 및 Ar는 상기 주어진 정의를 가짐.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 특발성 폐 섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 염증성 및 섬유화 피부 및 안장애 및 내부 기관의 섬유화 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화합물.
  7. 특발성 폐 섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 염증성 및 섬유화 피부 및 안장애 및 내부 기관의 섬유화 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 PDE 5 억제제, sGC 활성화제, sGC 자극제, 프로스타시클린 유사체, IP 수용체 효능제, 엔도텔린 길항제, 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물 및 피르페니돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분와 조합하여 포함하는 의약.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 특발성 폐 섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 염증성 및 섬유화 피부 및 안장애 및 내부 기관의 섬유화 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  11. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 화합물, 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약의 투여에 의해, 인간 및 동물에서 특발성 폐 섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 염증성 및 섬유화 피부 및 안장애 및 내부 기관의 섬유화 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
KR1020197032878A 2017-04-10 2018-04-04 치환된 n-아릴에틸-2-아미노퀴놀린-4-카르복스아미드 및 그의 용도 KR20190138825A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17165674 2017-04-10
EP17165674.7 2017-04-10
PCT/EP2018/058613 WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-04-04 Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190138825A true KR20190138825A (ko) 2019-12-16

Family

ID=58530431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197032878A KR20190138825A (ko) 2017-04-10 2018-04-04 치환된 n-아릴에틸-2-아미노퀴놀린-4-카르복스아미드 및 그의 용도

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11149018B2 (ko)
EP (1) EP3609870A1 (ko)
JP (1) JP7125420B2 (ko)
KR (1) KR20190138825A (ko)
CN (1) CN110709384A (ko)
AR (1) AR111367A1 (ko)
AU (1) AU2018251087B2 (ko)
BR (1) BR112019021130A2 (ko)
CA (1) CA3059954A1 (ko)
CO (1) CO2019011227A2 (ko)
EA (1) EA201992389A1 (ko)
IL (1) IL269836B (ko)
MX (1) MX2019012152A (ko)
PE (1) PE20191738A1 (ko)
PH (1) PH12019502315A1 (ko)
TW (1) TWI770157B (ko)
UA (1) UA125660C2 (ko)
UY (1) UY37671A (ko)
WO (1) WO2018189012A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007009796A (es) 2007-08-14 2009-02-25 Cell Therapy And Technology S Gel conteniendo pirfenidona.
MX346763B (es) 2012-03-28 2017-03-31 Cell Therapy And Tech S A De C V Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné.

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0804419B1 (en) * 1994-05-27 2003-08-06 SmithKline Beecham Farmaceutici S.p.A. Quinoline derivatives as tachykinin nk 3 receptor antagonists
IT1270615B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
AR004735A1 (es) 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
GB9825554D0 (en) 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1856099A2 (en) 2005-03-03 2007-11-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline derivatives as sirtuin modulators
WO2010113022A1 (ja) 2009-03-31 2010-10-07 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－1阻害剤
GB2470833B (en) * 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
CN106977530A (zh) 2010-07-09 2017-07-25 拜耳知识产权有限责任公司 环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
EP2635280A4 (en) 2010-11-05 2014-05-28 Univ Minnesota MODULATORS OF CYTOSINE DEAMINASE FOR ENHANCED DNA TRANSFECTION
US9051305B2 (en) 2011-03-08 2015-06-09 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
JP6120951B2 (ja) 2012-05-03 2017-04-26 タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ 新規ｅｐ２受容体作動薬
TWI572597B (zh) 2012-06-29 2017-03-01 美國禮來大藥廠 二甲基－苯甲酸化合物
WO2014117090A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
HUE043614T2 (hu) 2013-12-17 2019-08-28 Lilly Co Eli Dimetilbenzoesav vegyületek
WO2016004035A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
CA2960324A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
CN107427506A (zh) 2014-10-14 2017-12-01 拉霍拉敏感及免疫学研究所 低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂及其用途
CA2979926A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
EP3294726A1 (en) 2015-04-17 2018-03-21 AbbVie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling

Also Published As

Publication number Publication date
US20200157073A1 (en) 2020-05-21
AR111367A1 (es) 2019-07-03
PH12019502315A1 (en) 2020-07-06
PE20191738A1 (es) 2019-12-12
MX2019012152A (es) 2019-11-21
EP3609870A1 (de) 2020-02-19
UA125660C2 (uk) 2022-05-11
JP7125420B2 (ja) 2022-08-24
AU2018251087A1 (en) 2019-10-31
IL269836B (en) 2022-04-01
CO2019011227A2 (es) 2019-10-21
EA201992389A1 (ru) 2020-04-03
TWI770157B (zh) 2022-07-11
IL269836A (en) 2019-11-28
TW201900616A (zh) 2019-01-01
JP2020513026A (ja) 2020-04-30
WO2018189012A1 (de) 2018-10-18
CN110709384A (zh) 2020-01-17
CA3059954A1 (en) 2018-10-18
US11149018B2 (en) 2021-10-19
BR112019021130A2 (pt) 2020-09-01
AU2018251087B2 (en) 2021-11-18
UY37671A (es) 2018-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115583959B (zh) 二氮杂双环取代的咪唑并嘧啶及其用于治疗呼吸障碍的用途
EA023223B1 (ru) ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
JPWO2007129745A1 (ja) ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
JP2018516970A (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
WO2015067650A1 (de) Substituierte 1,2,4-triazin-3,5-dione und ihre verwendung als chymase hemmern
CN114929694A (zh) 肾上腺素能受体adrac2拮抗剂
US10117864B2 (en) Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
JP7125420B2 (ja) 置換されたｎ－アリールエチル－２－アミノキノリン－４－カルボキサミド類及びそれの使用
CN114981257A (zh) 取代的吡唑并哌啶羧酸
US20230391739A1 (en) Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders
TW201609678A (zh) 芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用
CN109689654A (zh) 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
US11136296B2 (en) Substituted N-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof
EA040220B1 (ru) Замещенные n-арилэтил-2-аминохинолин-4-карбоксамиды, способ их получения и лекарственное средство, содержащее указанное соединение
EA040284B1 (ru) Замещенные n-арилэтил-2-арилхинолин-4-карбоксамиды, способ их получения и лекарственное средство, содержащее указанное соединение
WO2017153235A1 (de) Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application