TW201609678A - 芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用，具體地，本發明提供一種類芳雜環化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥、以及含有本發明化合物的藥物組合物。本發明還公開了本發明化合物或其藥物組合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療呼吸疾病，特別是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

Description

芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種類芳雜環類化合物，包含所述化合物的藥物組合物，及其作為PDE 4抑制劑的用途以治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
環核苷酸磷酸二酯酶(Cyclic nucleotide phosphodiesterases,PDEs)是一類重要的超級酶家族，通過對cAMP和cGMP的水解，有效控制細胞內的cAMP和cGMP濃度，從而調節體內第二信使所傳導的生化作用。PDEs在哺乳動物組織中分佈廣泛，其多樣性致使不同的PDE酶在細胞和亞細胞水準有著特定的分佈，可選擇性調節多種細胞功能，是良好的藥物設計與治療靶點。
已知環狀腺苷-3’,5’-單磷酸(cAMP)表現出重要的胞內二級信使的作用(Sutherland和Roll,Pharmacol.Rev,1960,12：265)。cAMP胞內水解為腺苷5’-單磷酸(AMP)導致許多炎性病症，包括(但不限於)銀屑病、過敏性鼻炎、休克、遺傳過敏性皮炎、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)、嗜酸性肉芽腫、變應性結膜炎、骨關節炎和潰瘍性結腸炎。環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是該酶的生化與功能性高度變異的超家族，是重要的控制cAMP(以及cGMP)水準的因數。具有超過25種基因產物的磷酸二酯酶的11個不同的家族。雖然PDE 1、PDE 2、PDE 3、PDE 4和PDE 7均使用cAMP作為底物，僅有PDE 4和PDE 7型對cAMP水解具有高度選擇性。因此，PDE抑制劑，特別是PDE 4抑制劑(例如環戊苯吡酮(rolipram)或Ro-1724)被認為是cAMP增強劑。免疫細胞含有PDE 3和PDE 4，其中PDE 4普遍存在於人類單核細胞中。因此，抑制IV型磷酸二酯酶是調節從而用於各種疾病過程的治療性介入的目標。研究顯示給予PDE 4抑制劑在動 物模型中(包括阿爾茨海默症的那些模型)具有恢復記憶喪失的作用(Expert Opin Ther.Targets,2005,9(6)：1283-1305；Drug Discovery Today,2005,10(22)：1503-19)。
4型磷酸二酯酶(PDE 4)已顯示為呼吸道平滑肌與炎性細胞的環狀AMP的主要調節劑。PDE 4是在炎性細胞和免疫細胞中發現的主要的cAMP-代謝酶。已證明PDE4抑制劑具有作為抗炎藥的潛力，特別是在炎性肺疾病例如哮喘、COPD和鼻炎中。它們抑制細胞因數和其它炎性信號的釋放以及抑制活性氧的產生。PDE 4的抑制劑可用於治療各種疾病，包括過敏性和炎性疾病、糖尿病、中樞神經系統疾病、疼痛和產生TNF的病毒等。PDE 4的特徵在於第二信使環狀腺苷-3’,5’-單磷酸(cAMP)的選擇性高親合力水解降解，使其已被研究用於治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
引自British Journal of Pharmacology中的一篇文章，“自20世紀80年代以來，PDE 4抑制劑作為新型抗炎療法已經在開發中，以哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)作為主要適應症。在大多數情況下，由於缺乏有效性，各種結構型的PDE 4抑制劑，包括西洛司特(cilomilast)、非明司特(filaminast)、利米司特(lirimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、妥非司特(tofimilast)等的開發已停止。首要問題是這些化合物的低治療比率，其嚴重地限制了可被施用的劑量。確實，對於大多數的這些化合物，很可能最大耐受劑量是亞治療劑量或在有效性劑量反應曲線的最底部。因此，面臨的問題是克服此限制。”(Giembycz,Brit.J.Pharmacol.155,2008,288-290)。
本發明化合物是PDE 4抑制劑，基於目標基本原理(target rationale)和體外效力，將預期所述化合物用於預防、處理、治療或減輕與PDE 4有關的疾病，特別是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘、慢性肺炎等呼吸疾病。
本發明的化合物對PDE 4有抑制作用。特別地，本發明涉及的化合物及藥學上可接受的藥物組合物，都可以有效地作為PDE 4抑制 劑。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：R1為H、氘、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)2-、Ra-C(=O)-亞烷基、Ra-S(=O)2-亞烷基、烯基、炔基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；各R2獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷氨基；R3為H、氘、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)2-、烷基-C(=O)-亞烷基、烷基-O-C(=O)-亞烷基、烷基-S(=O)2-亞烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基-C(=O)-亞烷基或雜環基-C(=O)-亞烷基；R4為氘、NH2、C2-10烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、Ra-C(=O)-亞烷基、Ra-S(=O)2-亞烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、-C(=O)-NH2或-S(=O)2-NH2；X為N(Rb)、O或S；Y為O或S；A為含有至少一個氮原子的雜環基； 各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、R6-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烯基、R6a-O-亞烷基、R6a-O-亞烯基、氧代、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、羥基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-亞烷基、R6-S(=O)2-亞烯基、R6-S(=O)2-N(Rb)-、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烷基、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-亞烷基、RcRbN-S(=O)2-亞烯基、環烷基、環烷基氧基、環烷基氨基、環烷基烷基、環烯基、環烯基氧基、環烯基氨基、環烯基烷基、雜環基、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基烷基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基或雜芳基烷基；各Ra和R6獨立地為H、氘、OH、NH2、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、環烷基烷氧基、雜環基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氨基、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基或雜芳基烷基；各R6a獨立地為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷 基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；各Rb和Rc獨立地為H、氘、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-12個原子組成的環；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、Ra、Rb和Rc中的烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)2-、烷基-C(=O)-亞烷基、烷基-O-C(=O)-亞烷基、烷基-S(=O)2-亞烷基、Ra-C(=O)-亞烷基、Ra-S(=O)2-亞烷基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氨基、環烷基-C(=O)-亞烷基、雜環基-C(=O)-亞烷基、C2-10烷基、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、R6-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烯基、R6a-O-亞烷基、R6a-O-亞烯基、烷氧基烷基、羥基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基烷氧基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-亞烷基、R6-S(=O)2-亞烯基、R6-S(=O)2-N(Rb)-、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烷基、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-亞烷基、RcRbN-S(=O)2-亞烯基、環烷基、環 烷基氧基、環烷基氨基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烯基、環烯基氧基、環烯基氨基、環烯基烷基、雜環基、3-12個原子組成的環、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基、雜芳基烷基或雜芳基烷氧基獨立任選地被一個或多個R7取代；其中各R7獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(=O)-或C1-6烷基-O-C(=O)-。
其中一些實施方案是，R1為H、氘、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-C(=O)-、C1-3烷基-S(=O)2-、C2-4烯基或C2-4炔基；各R2獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；R4為氘、NH2、C2-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(=O)-NH2或-S(=O)2-NH2；m為0、1、2或3。
另外一些實施方案是，R1為H、氘、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CHCl2、-CH2CH2F或-CH2CHF2；各R2獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、甲基或甲氧基；R4為NH2、-CH2CH3、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH(CH2CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH(CH(CH3)2)NH2、-C(=O)-NH2或-S(=O)2-NH2。
其中一些實施方案是，R3為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基 -C(=O)-、C1-6烷基-S(=O)2-、C1-6烷基-C(=O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-C1-8亞烷基、C1-6烷基-S(=O)2-C1-6亞烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基-C(=O)-C1-6亞烷基或C2-10雜環基-C(=O)-C1-8亞烷基。
另外一些實施方案是，R3為C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基-C(=O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-O-C(=O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-S(=O)2-C1-6亞烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環烷基-C(=O)-C1-6亞烷基或C2-6雜環基-C(=O)-C1-6亞烷基。
另外一些實施方案是，R3為CH3-O-C(=O)-C1-6亞烷基、CH3CH2-O-C(=O)-C1-6亞烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、呱啶基甲基、呱嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苄基、苯乙基、環己基-C(=O)-C1-6亞烷基、呱啶基-C(=O)-C1-6亞烷基、嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基、呱嗪基-C(=O)-C1-6亞烷基、硫代嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基、1-氧代-硫代嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基或1,1-二氧代-硫代嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基。
其中一些實施方案是，A為含有至少一個氮原子的由3-12個原子組成的雜環基。
另外一些實施方案是，A為以下子結構式： 其中：各Z獨立地為CH2、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2；各Z1獨立地為NH、O、S、S(=O)或S(=O)2；各W獨立地為CH2、NH或O；各V獨立地為CH2或NH；各E獨立地為CH或N；各G獨立地為O或NH；各p獨立地為0、1、2或3； 各q獨立地為1或2；各r獨立地為0、1、2或3；各s獨立地為1、2或3。
另外一些實施方案是，A為以下子結構式：
其中一些實施方案是，本發明涉及一種化合物，其為如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：各R5和n具有如本發明所述的含義；各Z獨立地為CH2、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2；t為0、1、2或3。
其中一些實施方案是，本發明涉及一種化合物，其為如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：各R5具有如本發明所述的含義。
其中一些實施方案是，本發明涉及一種化合物，其為如式(IIb)、式(IIc)所示的化合物或式(IIb)、式(IIc)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：各R5具有如本發明所述的含義。
其中一些實施方案是，藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
其中一些實施方案是，各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-C1-6亞烷基、R6-C(=O)-C2-6亞烯基、R6-C(=O)-C1-6亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-C2-6亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C1-6亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C2-6亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(=O)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(=O)-C1-6亞烷基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-C2-6亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、R6-C(=O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、R6-C(=O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(=O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-C1-6亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-C2-6亞烯基、R6a-O-C1-8亞烷基、R6a-O-C2-8亞烯基、氧代、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、羧基取代的C2-6烯基、C2-6炔基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-C1-6亞烷基、R6-S(=O)2-C2-6亞烯基、R6-S(=O)2-N(Rb)-、R6-S(=O)2-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-S(=O)2-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-C1-6亞烷基、RcRbN-S(=O)2-C2-6亞烯基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基、C3-8環烷基氨基、C3-8環烷基C1-6烷基、C3-8環烯基、C3-8環烯基氧基、C3-8環烯基氨基、 C3-8環烯基C1-6烷基、C2-10雜環基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基氨基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基氨基或C1-9雜芳基C1-6烷基；各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基取代的C1-8烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C3-8環烷基C1-6烷氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C3-8環烷基氧基、C2-10雜環基、C2-10雜環基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基或C1-9雜芳基C1-6烷基；各R6a獨立地為H、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；各Rb和Rc獨立地為H、氘、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基；或Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-8個原子組成的環。
另外一些實施方案是，各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-C1-3亞烷基、R6-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)O-C1-4亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C2-4亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、C1-6烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-6烷 基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C6-10芳氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、羧基取代的C2-4烯基、C2-4炔基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-C1-3亞烷基、R6-S(=O)2-C2-4亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-C1-3亞烷基、RcRbN-S(=O)2-C2-4亞烯基、C3-6環烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6雜芳基或C1-6雜芳基C1-3烷基；各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基、C3-6環烷基C1-3烷氧基、C2-6雜環基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-5雜芳基C1-3烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C3-8環烷基氧基、C2-6雜環基、C2-6雜環基C1-3烷基、C2-6雜環基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基氧基、C1-6雜芳基、C1-5雜芳基氧基或C1-6雜芳基C1-3烷基；各R6a獨立地為H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各Rb和Rc獨立地為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基或C1-5雜芳基C1-3烷基；或Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-6個原子組成的環。
另外一些實施方案是，各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-C1-3亞烷基、R6-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)O-C1-4亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C2-4亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、甲基、氰基取代的甲基、羧甲基、乙基、氰基取代的乙基、羧乙基、丙基、氰基取代的丙基、羧丙基、異丙基、丁 基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-4烷基、苯氧基甲基、苯氧基乙基、C1-5烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-5烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-4烷氧基C1-3烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵代C1-3烷基、乙烯基、羧基取代的乙烯基、丙烯基、羧基取代的丙烯基、乙炔基、丙炔基、R6-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、呱啶基甲基、呱嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、苄基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基；各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、羥基取代的甲氧基、羧基取代的甲氧基、乙氧基、羥基取代的乙氧基、羧基取代的乙氧基、丙氧基、羥基取代的丙氧基、羧基取代的丙氧基、異丙氧基、羥基取代的異丙氧基、羧基取代的異丙氧基、丁氧基、羥基取代的丁氧基、羧基取代的丁氧基、異丁氧基、羥基取代的異丁氧基、羧基取代的異丁氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、苄氧基、苯基乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、呱啶基甲基、呱嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、苄基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基；各R6a獨立地為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基取代的異丙基、羥丁基、2-羥基-2-甲基丙基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、2-羧基-2-甲基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；各Rb和Rc獨立地為H、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-5烷基、羧基取代的C1-4烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、苯基、苄基、苯乙基或苯基丙基；或Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉或1,1-二氧代-硫代嗎啉。
本發明一方面涉及藥物組合物，包含本發明的化合物，或它們的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥。
其中一些實施方案是，本發明所述的藥物組合物進一步地包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或媒介物中的至少一種。
其中一些實施方案是，本發明所述的藥物組合物進一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑為用於治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物、藥物活性劑或它們的組合。
另外一些實施方案是，本發明所述的附加治療劑是丙酮酸鈉、多索茶鹼(Doxofylline)、羅氟司特(Roflumilast)、阿普斯特(Apremilast)、替托司特(Tetomilast)、泰魯司特(Tipelukast)、茶鹼 (Theophylline)、福莫特羅(Formoterol)、沙美特羅(Salmeterol)、氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、沙美特羅/丙酸氟替卡松複方(Salmeterol Xinafoate/Fluticasone Propionate)、咯利普蘭(Rolipram)、吡拉米斯特(Piclamist)、西洛司特(Cilomilast)、CDP-840、茚達特羅(Indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、QVA149、米地司坦(Midesteine)、齊流通(Zileuton)、沙丁醇胺、卡莫昔羅、布地奈德及其差向異構體、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼縮松、糠酸莫米松、羅氟奈德、環索奈德、異丙托溴銨(Ipratropium Bromide)、異丙托溴銨與沙丁胺醇複方、氧托溴銨、噻托溴銨(Tiotropium bromide)、格隆溴銨、蕪地溴銨(Umeclidinium bromide)、維蘭特羅(vilanterol)、蕪地溴銨/維蘭特羅複方(umeclidinium/vilanterol)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、阿地溴銨/富馬酸福莫特羅複方、LAS40464、LAS100977(abediterol)、AZD-8999、RPL-554、OCID-2987、CHF-6001、CR-3465、HPP-737、糠酸氟替卡松/維蘭特羅複方(fluticasone furoate/vilanterol，FF/VI)、Benralizumab、tralokinumab、瑞伐托酯或它們的組合。
本發明另一方面涉及使用一種本發明的化合物或包含本發明的化合物的藥物組合物來製備用於預防、處理、治療或減輕與4型磷酸二酯酶(PDE 4)有關的疾病的藥品的用途。
其中一些實施方案是，本發明所述之與4型磷酸二酯酶(PDE 4)有關的疾病為呼吸疾病、過敏和炎症、中樞神經系統(CNS)疾病、肺纖維化或非胰島素依賴糖尿病。
另外一些實施方案是，本發明所述的呼吸疾病為：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘、慢性肺炎、塵肺病、支氣管炎、變應性支氣管炎、支氣管擴張症、肺結核纖維化病變、肺囊性纖維化、彌漫性泛細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)或呼吸道炎症。
另外一些實施方案是，本發明所述的炎症為：過敏性結膜炎、特應性皮炎、過敏性皮炎、類風濕性關節炎、間質性膀胱炎、變應性鼻炎、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、風濕性關節炎或銀屑病關節炎。
一方面，本發明涉及製備式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)所包含的化合物的中間體。
本發明另一方面涉及式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
定義和一般術語
現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如申請專利範圍所定義的本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本發明所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本發明所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為准。
應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。
除非另外說明，應當應用本發明所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry"，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，和"March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007中的描述，其全部內容通過引用併入本發明。
除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。
本發明所使用的術語“受試物件”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試物件，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試物件是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試物件是人。
本發明所使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。
“手性”是具有與其鏡像不能重疊性質的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子。
“對映異構體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關係的異構體。
“非對映異構體”是指有兩個或多個手性中心並且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。
許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用首碼D和L或R和S來表示分子關於其一個或多個手性中心的絕對構型。首碼d和l或(+)和(-)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。首碼為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現這種情況。
本發明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。
依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對應異構體混合物(這取決於不對稱碳原子的數量)的形式存在。光學活性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。
所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。
可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不 對稱合成製備，例如，可參考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
如本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基， 雜芳基氧基，雜環基氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基烷氧基，環烷基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，環烷基氨基，環烷基烷氨基，烷硫基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基取代的烷基，羥基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基醯基，雜烷基，環烷基，環烯基，環烷基烷基，雜環基，雜環基烷基，雜環基醯基，芳基，芳基烷基，芳氨基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基氨基，醯胺基，磺醯基，氨基磺醯基等等。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。以Rb為例，結構式NRbRc-C(=O)-和結構式R6-C(=O)-N(Rb)-兩者之間Rb的具體選項之間互不影響；在同一結構式NRbRc-C(=O)-N(Rb)-內，多個Rb的具體選項之間互不影響。
在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子；在又一實施方案中， 烷基基團含有1-4個碳原子；還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子。
烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
術語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基(-CH2CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
術語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括， 但並不限於，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，丙烯基(CH3-CH=CH-)等等。
術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，炔基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子。炔基基團的實例包括，但並不限於，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
烷氧基基團的實例包括，但並不限於，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
術語“烷氧基烷基”表示烷基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷基基團和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基等。
術語“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基等。
術語“鹵代烷基”，“鹵代烯基”或“鹵代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，這樣的實例包含，但並不限於，-CF3，-CHF2，-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCHCl2，-OCH2CHF2，-OCH2CHCl2，-OCH(CH3)CHF2等。
術語“氰基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個CN所取代，這樣的實例包含，但並不限於，-CH2CN，-CH2CH2CN，-CH2CH2CH2CN等。
術語“羥基取代的烷基”或“羥基取代的烷氧基”表示烷基基團或烷氧基基團被一個或多個OH所取代，這樣的實例包含，但並不限於，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH(CH3)OH，-C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2CH2CH2OH，-OCH2OH，-OCH2CH2OH，-OCH2C(CH3)2OH等。
術語“羧基取代的烷基”或“羧基取代的烷氧基”表示烷基基團或烷氧基基團被一個或多個COOH所取代，這樣的實例包含，但並不限於，-CH2COOH，-CH2CH2COOH，-CH(CH3)COOH，-C(CH3)2COOH，-CH2CH2CH2COOH，-CH(CH(CH3)2)COOH，-OC(CH3)2COOH等。
術語“氨基烷基”或“氨基取代的烷基”包括被一個或多個氨基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團。其中一些實施例是，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的C1-6“較低級的氨基烷基”，這樣的實例包括，但並不限於，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
術語“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是C1-3的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨 基，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
術語“烷氨基烷基”表示烷基基團被一個或多個烷氨基基團所取代，其中烷基基團和烷氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於N-甲氨基甲基，N-乙氨基甲基，N,N-二甲氨基乙基，N,N-二乙氨基乙基等。
術語“烷氨基烷氨基”表示烷氨基基團被一個或多個烷氨基基團所取代，其中烷氨基基團具有如本發明所述的含義。
術語“烷氨基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個烷氨基基團所取代，其中烷氨基和烷氧基基團具有如本發明所述的含義。
術語“烷氧基烷氨基”表示烷氨基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷氨基和烷氧基基團具有如本發明所述的含義。
術語“烷硫基”指C1-10直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於甲硫基(CH3S-)，乙硫基等。
術語“碳環基”或“碳環”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的非芳香性的飽和或部分不飽和單環、雙環或者三環體系。碳雙環基包括螺碳雙環基和稠合碳雙環基，合適的碳環基基團包括，但並不限於，環烷基、環烯基和環炔基。碳環基基團的實例進一步包括，環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-1-烯基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基，等等。
術語“環烷基”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單環，雙環或三環體系。在一實施方案中，環烷基包含3-12個碳原子；在另一實施方案中，環烷基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-6個碳原子。所述環烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。這樣的實例包括，但並不限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一烷基，環十二烷基，等等。
術語“環烷基氧基”包括任選取代的環烷基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中環烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基，環丁基氧基，環戊基氧基，環己基氧基等。
術語“環烷基氨基”表示氨基基團被一個或兩個環烷基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氨基，環丁基氨基，環戊基氨基，環己基氨基。其中一些實施例是，環烷基氨基上的環烷基可以進一步被本發明所描述的取代基取代。
術語“環烷基烷基”表示烷基基團被一個或多個環烷基基團所取代，其中烷基基團和環烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基甲基，環丙基乙基，環丙基丙基，環丁基甲基，環丁基乙基，環丁基丙基，環戊基甲基，環戊基乙基，環戊基丙基，環己基甲基，環己基乙基，環己基丙基等。
術語“環烷基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個環烷基基團所取代，其中烷氧基基團和環烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基甲氧基，環丙基乙氧基，環丙基丙氧基，環丁基甲氧基，環丁基乙氧基，環丁基丙氧基，環戊基甲氧基，環戊基乙氧基，環戊基丙氧基，環己基甲氧基，環己基乙氧基，環己基丙氧基等。
術語“環烯基”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的部分不飽和單環、雙環或者三環體系。環烯基基團的實例包括，但並不限於1-環戊基-1-烯基，1-環戊基-2-烯基，1-環戊基-3-烯基，1-環己基-1-烯基，1-環己基-2-烯基，1-環己基-3-烯基，環己二烯基，等等。
術語“環烯基氧基”包括任選取代的環烯基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中環烯基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環戊烯基氧基，環己烯基氧基，環己二烯基氧基等。
術語“環烯基氨基”表示氨基基團被一個或兩個環烯基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於環戊烯基氨基、環己烯基氨基、 環己二烯基氨基。其中一些實施例是，環烯基氨基上的環烯基可以進一步被本發明所描述的取代基取代。
術語“環烯基烷基”表示烷基基團被一個或多個環烯基基團所取代，其中烷基基團和環烯基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環戊烯基甲基，環戊烯基乙基，環己烯基甲基，環己烯基乙基，環己二烯基甲基，環己二烯基乙基等。
術語“雜環基”和“雜環”在此處可交換使用，都是指包含3-12個環原子的飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代，環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環基的實例包括，但不限於：環氧乙烷基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環戊基，二硫環戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1-氧代-硫代嗎啉基，1,1-二氧代-硫代嗎啉基，呱嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高呱嗪基，高呱啶基，高嗎啉基，氧雜環庚烷基，硫雜環庚烷基，氧氮雜基，二氮雜基，硫氮雜基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氫喹啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,3-苯並二噁茂基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基，苯並吡咯烷基，二氫苯並呋喃基，苯並嗎啉基，3,4-二氫-吡啶[3,2-b][1,4]噁嗪基，1,3-苯並二惡茂烷基，四氫吡啶基，1,4-苯並二惡烷基，吡啶-2(1H)-酮-3-基，吡啶-2(1H)-酮-4-基，吡啶-2(1H)-酮-5-基，吡啶-2(1H)-酮-6-基，吡嗪-2(1H)-酮-3-基，吡嗪-2(1H)-酮-5-基，吡嗪-2(1H)-酮-6-基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於：2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-呱啶酮基，3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但天限於：環丁碸基，1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要 連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了“雜環基”，則應該理解，該“雜環基”代表連接的亞雜環基基團。
在一實施方案中，雜環基為4-7個原子組成的雜環基，是指包含4-7個環原子的飽和或部分不飽和的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，4-7個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代，環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。4-7個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環戊基，二硫環戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，呱嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高呱嗪基，高呱啶基，氧雜環庚烷基，硫雜環庚烷基，氧氮雜基，二氮雜基，硫氮雜基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於：2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-呱啶酮基，3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於：環丁碸基，1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的4-7個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為4個原子組成的雜環基，是指包含4個環原子的飽和或部分不飽和的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子所取代。除非另外說明，4個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代，環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。4個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基。所述的4個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為5個原子組成的雜環基，是指包含5個環原子的飽和或部分不飽和的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，5個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且 -CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代，環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。5個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環戊基，二硫環戊基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於：2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於：環丁碸基。所述的5個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為6個原子組成的雜環基，是指包含6個環原子的飽和或部分不飽和的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，6個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代，環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。6個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，呱嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於：2-呱啶酮基，3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於：1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的6個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
還在一實施方案中，雜環基為7-12個原子組成的雜環基，是指包含7-12個環原子的飽和或部分不飽和的螺雙環或稠合雙環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，7-12個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代，環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。7-12個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：吲哚啉基，1,2,3,4-四氫喹啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,3-苯並二噁茂基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環基氧基”包括任選取代的雜環基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中雜環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯烷基氧基，呱啶基氧基，呱嗪基氧基，嗎啉基氧基，硫代嗎啉基氧基，1-氧代-硫代嗎啉基氧基，1,1-二氧代-硫代嗎啉基氧基、四氫吡喃基氧基等。
術語“雜環基氨基”表示氨基基團被一個或兩個雜環基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於吡咯烷基氨基，呱啶基氨基，呱嗪基氨基，嗎啉基氨基等等。其中一些實施例是，雜環基氨基上的雜環基可以進一步被本發明所描述的取代基取代。
術語“雜環基烷基”是指雜環基取代的烷基；其中雜環基和烷基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於硫代嗎啉-4-基甲基，四氫呋喃-3-基甲基，氧雜環丁烷-3-基甲基，吡咯烷-2-基甲基，嗎啉-4-基甲基等。
術語“雜環基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個雜環基基團所取代，其中烷氧基基團和雜環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯烷基甲氧基，吡咯烷基乙氧基，呱啶基甲氧基，呱啶基乙氧基，呱嗪基甲氧基，呱嗪基乙氧基，嗎啉基甲氧基，嗎啉基乙氧基等。
術語“含有至少一個氮原子的雜環”是指除所述氮原子外，該雜環不含另外的雜原子，或該雜環含有一個、兩個、三個、四個、五個或六個另外的雜原子，所述另外的雜原子選自氮、氧或硫，且組成環的-CH2-任選地被-C(=O)-替代，組成環的硫原子任選地被氧化成S-氧化物得到像S(=O)或S(=O)2的基團，組成環的氮原子任選地被氧化成N-氧化合物。所述的含有至少一個氮原子的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。這樣的實例包括，但並不限於 等。
在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環基基團由3-10個原子組成。
在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環基基團由4-10個原子組成。
在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環基基團由3-8個原子組成。
在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環基基團由4-8個原子組成。
在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環基基團由3-7個原子組成。
在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環基基團由4-7個原子組成。
在另一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環基基團由5-7個原子組成。
還在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環基基團由5-6個原子組成。這樣的實例包括，但並不限於 、、、、等。
術語“稠合雙環”和“稠合雙環基”在此處可交換使用，是指單價或多價的飽和或部分不飽和的橋環體系，所述橋環體系是指非芳香族的雙環體系，這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和體系，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族基團可以作為其上的取代基)。術語“橋環”是指任意兩個環共用兩個直接相連或不直接相連的原子。例如，像下面式a和式b所描述的，環A1和環A2，環B1和環B2共用兩個C原子(式中標為1和2)；像下面式c和式d所描述的，環A3和環A4，環B3和環B4共用1個C原子和1個N原子(式中分別標為3和4)。稠合雙環中的每一個環要麼是碳環要麼是雜環，這樣的實例包括，但並不限於，六氫呋喃並[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，稠合雙環[3.3.0]辛烷，稠合雙環[3.1.0]己烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘，這些都包含在稠合雙環的體系之內，並且所述稠合雙環基可以是取代或非取代的。
術語“稠合雜雙環”表示飽和或部分不飽和的稠環體系，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7元環，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團，這樣的實例包括，但並不限於六氫呋喃並[3,2-b]呋喃，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，3- 氮雜雙環[3.3.0]辛烷，3,5,8-三氧雜雙環[5,1,0]辛烷，1-氮雜-4,6-二氧雙環[3.3.0]辛烷等，並且所述稠合雜雙環基可以是取代或非取代的。
術語“螺雙環基”或“螺雙環”在此處可交換使用，是指單價或多價的飽和或部分不飽和環體系，其中一個環起源於另一個環上特定的環碳原子。例如，像下面式f所描述的，環D1和環D2在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，被稱為“螺環”或“螺雙環”。螺雙環基中的每個環都可以是碳環基或雜環基，並且每個環任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“螺雜雙環基”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7元環，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基團，這樣的實例包括，但並不限於4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基等。
術語“雜環烷基”是指含有3-12個環原子的單價或多價的飽和單環、雙環或者三環體系，其中至少一個環原子選自氮、硫或氧原子。
術語“n個原子組成的”，其中n是整數，典型地描述分子中成環原子的數目，在所述分子中成環原子的數目是n。例如，呱啶基是6個原子組成的雜環烷基，而1,2,3,4-四氫萘是10個原子組成的碳環基基團。
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示基團中含有一個或多個不飽和度。
術語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語“疊氮基”或“N3”表示一個疊氮結構。這種基團可以與其他基團相連接，例如，可與一個甲基相連形成疊氮甲烷(MeN3)，或者與一個苯基相連形成疊氮苯(PhN3)。
術語“芳基”表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基，茚基，萘基和蒽。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“芳氧基”或“芳基氧基”包括任選取代的芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基，對甲苯氧基，對乙苯氧基等。
術語“芳氨基”或“芳基氨基”表示氨基基團被一個或兩個芳基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於N-苯氨基。其中一些實施例是，芳氨基上的芳環可以進一步被取代。
術語“芳基烷基”或“芳烷基”表示烷基被一個或多個芳基基團所取代，其中烷基和芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苄基，苯基乙基，對甲苯基乙基等。
術語“芳基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個芳基基團所取代，其中烷氧基和芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苄氧基，苯基乙氧基，對甲苯乙氧基等。
術語“雜芳基”表示含有5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-6個環原子的單環、雙環和三環體系，其中至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含5-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方 案中，5-10個原子組成的雜芳基包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子。
雜芳基基團的實例包括，但並不限於，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)，咪唑並[1,2-a]吡啶基，吡唑並[1,5-a]吡啶基，吡唑並[1,5-a]嘧啶基，咪唑並[1,2-b]噠嗪基，[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪基，[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基，[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基，等等。
術語“雜芳基氧基”包括任選取代的雜芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於咪唑基氧基，吡唑基氧基，噁唑基氧基，異噁唑基氧基，吡咯基氧基，吡啶基氧基，嘧啶基氧基，噠嗪基氧基，噻唑基氧基等等。
術語“雜芳基氨基”表示氨基基團被一個或兩個雜芳基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於咪唑基氨基，吡唑基氨基，噻吩基氨基，吡啶基氨基，嘧啶基氨基，吡嗪基氨基，噻嗪基氨基，等等。其中一些實施例是，雜芳基氨基上的雜芳環可以進一步被取代。
術語“雜芳基烷基”表示烷基基團被一個或多個雜芳基基團所取代，其中烷基基團和雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-基乙基，噻唑-2-基甲基，咪唑-2-基乙基，嘧啶-2-基丙基等。
術語“雜芳基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個雜芳基基團所取代，其中烷氧基基團和雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-基乙氧基，噻唑-2-基甲氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基等。
術語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“羧烷基”，表示-CO2H或-COOH；術語“羰基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“氨基羰基”，“醯氧基”，“烷基醯基”，“環烷基醯基”，“雜環基醯基”，“芳基醯基”或“雜芳基醯基”，表示-(C=O)-。
術語“氧代”是指=O，表示氧與取代位置的原子以雙鍵連結。
術語“保護基團”或“PG”是指一個取代基與其他官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺醯基)乙基，2-(對硝基苯磺醯基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其 醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑑定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯氨化，脫醯氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫 酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當的堿得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施方案中，“治療”指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
本發明所使用的“炎症”是指由組織受損或破壞引起的局部保護性響應，它用於破壞、稀釋或隔開(隔絕)有害的物質和受損的組織。炎症與白細胞流入和/或嗜中性粒細胞趨化性有顯著的聯繫。炎症可以產生於病原性生物體和病毒的感染以及非傳染性方式，如心肌梗塞或中風後的創傷或再灌注，對外來抗原的免疫應答和自身免疫應答。因此，可以用本發明公開化合物治療的炎性疾病包括：與特異性防禦系統反應以及非特異性防禦系統反應相關的疾病。
如本發明所使用的“關節炎疾病”是指以可歸因於各種病 因學的關節炎性損傷為特徵的任意疾病。如本發明所使用的“皮炎”是指以可歸因於各種病因學的皮膚炎症為特徵的皮膚疾病的大家族中的任意一種。
可藥用的酸加成鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可藥用鹼加成鹽可與無機鹼和有機鹼形成。
可以由其衍生得到鹽的無機鹼包括，例如銨鹽和週期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。
可以由其衍生得到鹽的有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括，例如，異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、呱嗪和氨丁三醇。
本發明的可藥用鹽可以用常規化學方法由母體化合物、鹼性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜鹼(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的游離鹼形式與化學計量量的適 宜酸反應來進行製備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當的情況中，需要使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如"Remington′s Pharmaceutical Sciences"，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985；和“藥用鹽手冊：性質、選擇和應用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)”,Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
另外，本發明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用於它們的結晶。本發明公開化合物可以與藥學上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過設計形成溶劑化物；因此，本發明旨在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本發明所述化合物包括同位素富集之本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)所示化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某 些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看做式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)化合物的取代基。可以用同位素富集因數來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因數”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)，至少5000(75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因數。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d 6 、DMSO-d 6 的那些溶劑化物。
本發明化合物的描述
本發明的化合物及其藥物組合物對慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療有潛在的用途。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：R1為H、氘、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)2-、Ra-C(=O)-亞烷基、Ra-S(=O)2-亞烷 基、烯基、炔基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；各R2獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷氨基；R3為H、氘、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)2-、烷基-C(=O)-亞烷基、烷基-O-C(=O)-亞烷基、烷基-S(=O)2-亞烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基-C(=O)-亞烷基或雜環基-C(=O)-亞烷基；R4為氘、NH2、C2-10烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、Ra-C(=O)-亞烷基、Ra-S(=O)2-亞烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、-C(=O)-NH2或-S(=O)2-NH2；X為N(Rb)、O或S；Y為O或S；A為含有至少一個氮原子的雜環基；各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、R6-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烯基、R6a-O-亞烷基、R6a-O-亞烯基、氧代、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、羥基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨 基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-亞烷基、R6-S(=O)2-亞烯基、R6-S(=O)2-N(Rb)-、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烷基、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-亞烷基、RcRbN-S(=O)2-亞烯基、環烷基、環烷基氧基、環烷基氨基、環烷基烷基、環烯基、環烯基氧基、環烯基氨基、環烯基烷基、雜環基、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基烷基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基或雜芳基烷基；各Ra和R6獨立地為H、氘、OH、NH2、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、環烷基烷氧基、雜環基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氨基、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基或雜芳基烷基；各R6a獨立地為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；各Rb和Rc獨立地為H、氘、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-12個原子組成的環；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、Ra、Rb和Rc中的烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)2-、烷基-C(=O)-亞烷基、烷基-O-C(=O)-亞烷基、烷基-S(=O)2-亞烷基、Ra-C(=O)-亞烷基、Ra-S(=O)2-亞烷基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氨基、環烷基-C(=O)-亞烷基、雜環基-C(=O)-亞烷基、C2-10 烷基、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、R6-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烯基、R6a-O-亞烷基、R6a-O-亞烯基、烷氧基烷基、羥基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基烷氧基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-亞烷基、R6-S(=O)2-亞烯基、R6-S(=O)2-N(Rb)-、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烷基、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-亞烷基、RcRbN-S(=O)2-亞烯基、環烷基、環烷基氧基、環烷基氨基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烯基、環烯基氧基、環烯基氨基、環烯基烷基、雜環基、3-12個原子組成的環、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基、雜芳基烷基或雜芳基烷氧基獨立任選地被一個或多個R7取代；其中各R7獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(=O)-或C1-6烷基-O-C(=O)-。
其中一些實施方案是，R1為H、氘、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-C(=O)-、C1-3烷基-S(=O)2-、C2-4烯基或C2-4炔基。
其中一些實施方案是，各R2獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、 C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基或C1-3烷氨基。
其中一些實施方案是，R4為氘、NH2、C2-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(=O)-NH2或-S(=O)2-NH2。
其中一些實施方案是，m為0、1、2或3。
另外一些實施方案是，R1為H、氘、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CHCl2、-CH2CH2F或-CH2CHF2。
另外一些實施方案是，各R2獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、甲基或甲氧基。
另外一些實施方案是，R4為NH2、-CH2CH3、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH(CH2CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH(CH(CH3)2)NH2、-C(=O)-NH2或-S(=O)2-NH2。
其中一些實施方案是，R3為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基-S(=O)2-、C1-6烷基-C(=O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-C1-8亞烷基、C1-6烷基-S(=O)2-C1-6亞烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基-C(=O)-C1-6亞烷基或C2-10雜環基-C(=O)-C1-8亞烷基。
另外一些實施方案是，R3為C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基-C(=O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-O-C(=O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-S(=O)2-C1-6亞烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環烷基-C(=O)-C1-6亞烷基或C2-6雜環基-C(=O)-C1-6亞烷基。
另外一些實施方案是，R3為CH3-O-C(=O)-C1-6亞烷基、CH3CH2-O-C(=O)-C1-6亞烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎 啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、呱啶基甲基、呱嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苄基、苯乙基、環己基-C(=O)-C1-6亞烷基、呱啶基-C(=O)-C1-6亞烷基、嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基、呱嗪基-C(=O)-C1-6亞烷基、硫代嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基、1-氧代-硫代嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基或1,1-二氧代-硫代嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基。
其中一些實施方案是，A為含有至少一個氮原子的由3-12個原子組成的雜環基。
另外一些實施方案是，A為以下子結構式： 其中：各Z獨立地為CH2、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2；各Z1獨立地為NH、O、S、S(=O)或S(=O)2；各W獨立地為CH2、NH或O；各V獨立地為CH2或NH；各E獨立地為CH或N；各G獨立地為O或NH；各p獨立地為0、1、2或3；各q獨立地為1或2；各r獨立地為0、1、2或3；各s獨立地為1、2或3。
另外一些實施方案是，A為以下子結構式：
其中一些實施方案是，本發明涉及一種化合物，其為如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：各R5和n具有如本發明所述的含義；各Z獨立地為CH2、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2；t為0、1、2或3。
其中一些實施方案是，本發明涉及一種化合物，其為如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的 鹽或前藥： 其中：各R5具有如本發明所述的含義。
其中一些實施方案是，本發明涉及一種化合物，其為如式(IIb)所示的化合物或式(IIb)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：各R5具有如本發明所述的含義。
其中一些實施方案是，本發明涉及一種化合物，其為如式(IIc)所示的化合物或式(IIc)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：各R5具有如本發明所述的含義。
其中一些實施方案是，本發明涉及一種化合物，其為如式(IId)所示的化合物或式(IId)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：各R5具有如本發明所述的含義。
其中一些實施方案是，本發明涉及一種化合物，其為如式(IIe)所示的化合物或式(IIe)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：各R5具有如本發明所述的含義。
其中一些實施方案是，本發明涉及一種化合物，其為如式(IIf)所示的化合物或式(IIf)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：各R5具有如本發明所述的含義。
其中一些實施方案是，藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
其中一些實施方案是，各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-C1-6亞烷基、R6-C(=O)-C2-6 亞烯基、R6-C(=O)-C1-6亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-C2-6亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C1-6亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C2-6亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(=O)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(=O)-C1-6亞烷基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-C2-6亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、R6-C(=O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、R6-C(=O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(=O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-C1-6亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-C2-6亞烯基、R6a-O-C1-8亞烷基、R6a-O-C2-8亞烯基、氧代、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、羧基取代的C2-6烯基、C2-6炔基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-C1-6亞烷基、R6-S(=O)2-C2-6亞烯基、R6-S(=O)2-N(Rb)-、R6-S(=O)2-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-S(=O)2-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-C1-6亞烷基、RcRbN-S(=O)2-C2-6亞烯基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基、C3-8環烷基氨基、C3-8環烷基C1-6烷基、C3-8環烯基、C3-8環烯基氧基、C3-8環烯基氨基、C3-8環烯基C1-6烷基、C2-10雜環基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基氨基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基氨基或C1-9雜芳基C1-6烷基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發明所述的含義。
其中一些實施方案是，各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基取 代的C1-8烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C3-8環烷基C1-6烷氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C3-8環烷基氧基、C2-10雜環基、C2-10雜環基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基或C1-9雜芳基C1-6烷基。
其中一些實施方案是，各R6a獨立地為H、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基或C1-9雜芳基。
其中一些實施方案是，各Rb和Rc獨立地為H、氘、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基。
其中一些實施方案是，Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-8個原子組成的環。
另外一些實施方案是，各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-C1-3亞烷基、R6-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)O-C1-4亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C2-4亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、C1-6烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C6-10芳氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、羧基取代的C2-4烯基、C2-4炔基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-C1-3亞烷基、R6-S(=O)2-C2-4 亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-C1-3亞烷基、RcRbN-S(=O)2-C2-4亞烯基、C3-6環烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6雜芳基或C1-6雜芳基C1-3烷基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發明所述的含義。
另外一些實施方案是，各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基、C3-6環烷基C1-3烷氧基、C2-6雜環基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-5雜芳基C1-3烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C3-8環烷基氧基、C2-6雜環基、C2-6雜環基C1-3烷基、C2-6雜環基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基氧基、C1-6雜芳基、C1-5雜芳基氧基或C1-6雜芳基C1-3烷基。
另外一些實施方案是，各R6a獨立地為H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
另外一些實施方案是，各Rb和Rc獨立地為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基或C1-5雜芳基C1-3烷基。
另外一些實施方案是，Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-6個原子組成的環。
另外一些實施方案是，各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-C1-3亞烷基、R6-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)O-C1-4亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C2-4亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、甲基、氰基取代的甲基、羧甲基、乙基、氰基取代的乙基、羧乙基、丙基、氰基取代的丙基、羧丙基、異丙基、丁 基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-4烷基、苯氧基甲基、苯氧基乙基、C1-5烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-5烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-4烷氧基C1-3烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵代C1-3烷基、乙烯基、羧基取代的乙烯基、丙烯基、羧基取代的丙烯基、乙炔基、丙炔基、R6-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、呱啶基甲基、呱嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、苄基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發明所述的含義。
另外一些實施方案是，各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、羥基取代的甲氧基、羧基取代的甲氧基、乙氧基、羥基取代的乙氧基、羧基取代的乙氧基、丙氧基、羥基取代的丙氧基、羧基取代的丙氧基、異丙氧基、羥基取代的異丙氧基、羧基取代的異丙氧基、丁氧基、羥基取代的丁氧基、羧基取代的丁氧基、異丁氧基、羥基取代的異丁氧基、羧基取代的異丁氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、苄氧基、苯基乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、呱啶基甲基、呱嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎 啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、苄基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基。
另外一些實施方案是，各R6a獨立地為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基取代的異丙基、羥丁基、2-羥基-2-甲基丙基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、2-羧基-2-甲基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
另外一些實施方案是，各Rb和Rc獨立地為H、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-5烷基、羧基取代的C1-4烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、苯基、苄基、苯乙基或苯基丙基。
另外一些實施方案是，Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉或1,1-二氧代-硫代嗎啉。
一方面，本發明涉及一種化合物，包含但絕不限於具有下列之一結構的化合物或具有下列之一結構化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥：
本發明還包含本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽的應用，用於生產醫藥產品治療呼吸疾病、過敏和炎症、中樞神經系統(CNS)疾病、肺纖維化或非胰島素依賴糖尿病，包括那些本發明所描述的。
本發明的化合物同樣用於生產一種醫藥品用來減輕，阻止，控制或治療PDE 4所介導的病症，特別是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本發明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所代表的化合物與至少一種藥學上可接受的載體，輔劑或稀釋劑的結合所需的有效治療用量。
除非其他方面表明，本發明的化合物所有的立體異構 體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，代謝前體，鹽和藥學上可接受的前藥都屬於本發明的範圍。
具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”包括物質或組合物必須是適合化學或毒理學地，與組成製劑的其他組分和用於治療的哺乳動物有關。
本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示化合物的中間體或式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。
如果本發明的化合物是鹼性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有機酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本發明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法製備得到，如，使用無機鹼或有機鹼，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但並不限於，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和環狀氨，如呱啶，嗎啉和呱嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無機鹽。
本發明化合物及藥物組合物，製劑和給藥
本發明的化合物可以生產和配製為其外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、旋轉異構體、N-氧化物、多晶型物、溶劑合物和藥學上可接受的鹽以及活性代謝物形式；也可以生產含式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示的化合物或其代謝物、對映異構體、非對應異構體、N-氧化物、多晶型物、溶劑合物或藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體和任選包含的賦形劑的藥物組合物。
本發明的藥物組合物可以劑量單位生產和給藥，各單位包含一定量的至少一種本發明所述的化合物和/或至少一種其生理學上可接受的加成鹽。劑量可以在非常寬的範圍內變化，這是因為該化合物即使是低劑量水準也是有效的，並且相對而言無毒性。該化合物可以治療有效的低微摩爾給藥，可以根據需要將劑量提高到患者所能承受的最大劑量。
當可用於治療時，治療有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示化合物及其藥學上可接受的鹽可作為未加工的化學藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分來提供。因此，本發明內容還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
實際上，按照常規的製藥學複合技術，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可以作為活性成分以密切混合的方式與製藥學載體相組合。載體可以具有各種各樣的形式，這取決於希望進行施用的製劑的形式，例如口服或腸胃外(包括靜脈內)。因此，所述藥物組合物可以作為適合於口服施用的分開的單元存在，例如膠嚢、扁嚢劑或片劑，其中每個都含有預定量的活性成分。此外，所述組合物可以以下列形式存在：粉末、顆粒劑、溶液、在水性液體中的懸浮液、非水性液體、水包油乳劑或油包水液體乳劑。除了上面展示的常用劑型外，所述化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以通過控釋手段和/或遞送裝置來施用。所述組合物可以通過製藥業中的任何方法來製備。一般地，此類方法包括將活性成分與載體(其構成一種或多種必需成分)相組合的步驟。一般地，所述組合物通過將活性成分與液體載體或細分的固體載體或兩者均勻且密切地混合來製備。然後，所述產品可以方便地被製成所希望的形式。
所採用的製藥學載體可以是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例為糖漿、花生油、橄欖油和水。 氣體載體的實例包括二氧化碳和氮氣。
本發明所使用的術語“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處的各活性組分的總量。當使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術語僅指該成分。當組合應用時，該術語則是指不論組合、依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示化合物及其藥學上可接受的鹽如上所述。從與製劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據本發明內容的另一方面，還提供用於製備藥物製劑的方法，該方法包括將式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發明所使用的術語“藥學上可接受的”是指這樣的化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫學判斷的範圍內，適用於與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和併發症，並有效用於既定用途。
通常，本發明的化合物通過用於發揮類似效用的物質的任何常規施用方式以治療有效量被施用。適宜的劑量範圍典型地為每天1-500mg，較佳每天1-100mg，最佳每天1-30mg，這取決於多種因素，例如所治療疾病的嚴重性、施用物件的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、施用的途徑和形式、施用所針對的適應症以及相關醫學執業者的偏好和經驗。治療所述疾病領域的普通技術人員無需過多實驗依靠個人知識和本申請的公開內容即能確定用於給定疾病的本發明化合物的治療有效量。
本發明化合物的給藥可以根據患者需要來進行，例如，經口給藥、經鼻給藥、非腸道給藥(皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內和輸注)、吸入給藥、經直腸給藥、經陰道給藥、體表給藥、局部給藥、透皮給藥和經眼給藥。
可以將各種固體口服劑型用於本發明化合物的給藥，例如片劑、軟膠囊、膠囊、囊片、顆粒、錠劑和散裝粉末的固體劑型。可以將本發明化合物單獨給藥或與本領域已知的各種藥學上可接受的載體、稀釋劑 (例如，蔗糖、甘露醇、乳糖、澱粉)和賦形劑組合給藥，包括但不限於助懸劑、增溶劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊、片劑和凝膠劑對於本發明化合物的給藥也是有利的。
片劑可以通過壓製或模製來製備，可選地使用一種或多種輔助成分或助劑。壓製片劑可通過在合適的機器中壓製以自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分來製備，可選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑相混合。模製片劑可通過在合適的機器中模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來製備。每個片劑較佳含有大約0.1mg至大約500mg的活性成分；和每個扁嚢劑或膠嚢較佳含有大約0.1mg至大約500mg的活性成分。因此，在服用一個或兩個片劑、扁嚢劑或膠嚢(每天一次、兩次或三次)的情況下，片劑、扁嚢劑或膠嚢方便地含有0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性成分。
還可以將本發明的化合物以多種液體口服劑型給藥，包括含水和無水溶液、乳劑、懸浮液、糖漿和酏劑。這種劑型還可以包含本領域中已知的適合的惰性稀釋劑，例如水，和本領域中已知的適合的賦形劑，例如防腐劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑。以及用於使本發明化合物乳化和/或使其成為懸浮液的試劑。本發明的化合物可以以等滲無菌溶液的形式注射給藥，例如，靜脈內注射。其它製備物也是可能的。
用於本發明化合物的直腸給藥的栓劑可以通過將化合物與適合的賦形劑例如可哥脂、水楊酸酯和聚乙二醇混合來製備。
用於陰道給藥的製劑可以為霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑形式，除了活性成分之外還包含例如本領域已知的適合的載體。
用於局部給藥，藥物組合物可以為適合於對皮膚、眼睛、耳或鼻給藥的霜劑、軟膏、搽劑、洗液、乳劑、懸浮液、凝膠劑、溶液、糊劑、粉劑、噴霧劑和滴劑的形式。局部給藥還可以包括通過例如透皮貼片的方式進行的透皮給藥。
對於呼吸道疾病的治療，較佳本發明的化合物通過吸入給 藥。為此，可以以粉劑(最好為微粒化形式)直接給藥，或通過含有它們的噴霧溶液劑或混懸液給藥。
可吸入製備物包括可吸入的粉劑、含推進劑的計量氣霧劑或不含推進劑的可吸入製劑。
可以向本發明的粉末化合物加入稀釋劑或載體，所述稀釋劑或載體通常是無毒的並且對於本發明的化合物為化學惰性的，例如乳糖或適合於改善可呼吸部分的任何其他添加劑。
包含氣體推進劑例如氫氟烷烴的吸入氣霧劑可以包含溶液或分散形式的本發明化合物。推進劑驅動的製劑還可以包含其他成分，例如共溶劑、穩定劑和任選的其它賦形劑。
含本發明化合物的不含推進劑的可吸入製劑可以是在含水介質、醇類介質或含水酒精介質中的溶液或懸浮液形式，並且它們可以通過現有技術已知的噴射霧化器或超聲霧化器遞送，或者通過細霧霧化器(soft-mist nebulizers)例如Respimat®遞送。
本發明的化合物可以作為單獨的活性劑給藥或與其它藥物活性成分組合給藥，所述其他藥物活性成分包括目前用於治療呼吸病症的那些，例如，β2-激動劑，例如沙丁醇胺、福莫特羅、沙美特羅和卡莫昔羅(TA 2005)；皮質類固醇類，例如布地奈德及其差向異構體、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、氟尼縮松、糠酸莫米松、羅氟奈德和環索奈德；和抗膽鹼能藥或抗毒蕈堿藥，例如異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨、瑞伐托酯或在WO 03/053966中披露的化合物。
較佳地，給與單獨的或與其他活性成分組合的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示化合物用於預防和/或治療特徵在於氣道阻塞的呼吸道疾病，例如哮喘、慢性支氣管炎或慢性呼吸阻塞肺病(COPD)。
術語“組合使用”或“組合”要理解為如下含義：各成分可以同時地或者或多或少同時地、或者相繼分別地給藥。在其中一些實施例中，一種治療劑/藥物活性成分可以早上給藥，另一種在當日稍後時間給藥。在另一些實施例中，一種療劑/藥物活性成分可以一天給藥一次，另一種則 一周給藥一次。要理解的時，如果各成分是直接相繼地給藥，則第二種成分給藥的延遲不應使得喪失該組合的有益療效。
同時給藥可以由任何適當途徑進行，且較好是諸如通過使這些治療劑由經口途徑或靜脈內途徑或經肌內途徑或經皮下注射對有該需要的物件給藥，使得該給藥形式有每一種治療劑的固定比例。
每一種治療劑的或多或少同時給藥或相繼給藥可以由任何適當途徑、包括但不限於經口途徑、經靜脈內途徑、經肌內途徑、和經由黏膜組織吸收進行。這些治療劑可以由相同途徑也可以由不同途徑給藥。例如，該組合的兩種治療劑都可以經口給藥。
本發明化合物可被包含在藥物組合物中。所述藥物組合物包含本發明所描述的化合物或者其藥學上可接受的鹽作為活性成分，和藥學上可接受的載體；並且任選地包含其他治療成分或助劑(adjuvant)。可選的另外的治療成分包括，例如i)白三烯受體拮抗劑，ii)白三烯生物合成抑制劑，iii)皮質類固醇，iv)H1受體拮抗劑，v)β2腎上腺素受體激動劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)抑制素，viii)非類固醇抗炎藥("NSAID")，和ix)M2/M3拮抗劑。
所述組合物包括適合於口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌內和靜脈內)施用的組合物，儘管在給定的情況下，最合適的途徑取決於具體的宿主，以及為了其而施用所述活性成分的病狀的性質和嚴重度。所述藥物組合物可以方便地以單位劑量形式存在，並通過使用製藥領域中所熟知的任何方法來製備。
包含所述化合物的乳膏劑、軟膏劑、膠凍劑、溶液或懸浮液可用於局部使用。為了本發明的目的，在局部使用的範圍內包括口腔洗劑和漱口劑。
適合於腸胃外施用的藥物組合物可以被製成活性成分在水中的溶液或懸浮液。可以包括合適的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。還可以在甘油、液態聚乙二醇以及它們的混合物(在油中)中製備分散體。此外，可包含防腐劑以防止微生物的有害生長。
適合於注射使用的那些藥物組合物包括無菌水溶液或分散 體。所述組合物可以是無菌粉末的形式，用於即時製備此類無菌可注射溶液或分散體。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的，而且必須是有效流動的以便能夠容易地注射。
所述藥物組合物在生產和貯存的條件下必須是穩定的；因此，較佳地應當針對微生物(例如細菌和真菌)的污染作用進行防護。所述載體可以是溶劑或分散介質，包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)、植物油及其合適的混合物。
所述藥物組合物可以為適合於局部使用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗液、撲粉等。此外，所述組合物可以為適合於在透皮裝置中使用的形式，可以通過常規的加工方法，使用化合物或其藥學上可接受的鹽來製備這些製劑。作為實例，乳膏劑和軟膏劑通過下列方式來製備：混合親水性材料和水以及大約5wt%至大約10wt%的化合物，從而產生具有所需稠度的乳膏劑或軟膏劑。
本發明提供在需要這種治療的患者中治療肺病(例如，COPD、氣喘或纖維囊腫)的方法，該方法包括聯合給予所述患者治療有效量的至少一種式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及至少一種選自下列的化合物：類固醇(如糖皮質激素)、5-脂氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體(adrenoceptor)激動劑、α-腎上腺素受體激動劑、蕈毒堿M1拮抗劑、蕈毒堿M3拮抗劑、蕈毒堿M2激動劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨醯基白三烯拮抗劑、支氣管擴張劑、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動劑、腺苷A2激動劑、NK1和NK2拮抗劑、GABA-b激動劑、傷害感受肽激動劑、祛痰劑、粘液溶解劑、減充血劑、肥大細胞穩定劑、抗氧化劑、抗-IL-8抗體、抗-IL-5抗體、抗-IgE抗體、抗-TNF抗體、IL-10、黏附分子抑制劑、生長激素和其他PDE 4抑制劑。
用於式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示化合物聯合使用的抗阻胺劑的非限制性實例包括：阿司咪唑 (astemizole)，阿紮他定(azatadine)，氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(certirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克力嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、脫羰乙氧基氯雷他啶(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocbastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、艾喹他嗪(equitazine)、米安色林(mianserin)、諾柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪(meclizine)、去甲阿司咪唑(norastemizole)、呱香豆司特(picumast)、美吡拉敏(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、阿利馬嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)。
組胺H3受體拮抗劑的非限制性實例包括：噻普醯胺(thioperamide)、英普咪定(impromidine)、布立馬胺(burimamide)、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁(mifetidine)、S-索普咪定(S-sopromidine)、R-索普咪定(R-sopromidine)、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氯氮平(clozapine)。可以採用已知方法評價其他化合物，以確定對H3受體的活性，所述方法包括豚鼠腦膜測定和豚鼠神經性回腸收縮測定，這兩種方法皆在美國專利第5,352,707號中有描述。另一個有用的測定利用大鼠腦膜並由West等在“Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes(兩種組胺受體亞型的鑑定)”Molecular Pharmacology,1990,Vol.38,610-613描述。
術語“白三烯抑制劑”包括抑制、制止、延遲或者與白三烯的作用或活性相互作用的任何藥劑或化合物。白三烯抑制劑的非限制性實例包括：孟魯司特(montelukast)及其鈉鹽；1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷乙酸及其鈉鹽，它們在美國專利第5,270,324號中有描述； 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩並[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙烷乙酸及其鈉鹽，它們在美國專利5,472,964中有描述；普侖司特(pranlukast)；紮魯司特(zafirlukast)；和[2-[[2(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯並呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，其在美國專利第5,296,495號中有描述。
β-腎上腺素受體激動劑的非限制性實例包括：沙丁胺醇(albuterol)、比托特羅(bitolterol)、異他林(isoetharine)、mataproterenol、perbuterol、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、麻黃鹼(ephedrine)和腎上腺素(epinephrine)。α-腎上腺素受體激動劑的非限制性實例包括芳基烷基胺(例如苯丙醇胺和偽麻黃堿(pseudephedrine))、咪唑(例如萘甲唑啉(naphazoline)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、四氫唑啉(tetrahydrozoline)和賽洛唑啉(xylometazoline))和環烷基胺(例如六氫去氧麻黃堿(propylhexedrine))。
肥大細胞穩定劑的非限制性實例是奈多羅米鈉(nedocomilsodium)。祛痰藥的非限制性實例是愈創甘油醚(guaifenesin)。減充血藥的非限制性實例為偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)和去氧腎上腺素(phenylephrine)。
NK1、NK2和NK3速激肽受體拮抗劑的非限制性實例包括CP-99，994和SR 48968。毒蕈堿拮抗劑的非限制性實例包括異丙托溴銨(ipratropium bromide)和tiatropium bromide。
GABAB激動劑的非限制性實例包括巴氯芬(baclofen)和3-氨基丙基-膦酸。多巴胺激動劑包括喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼祿(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、培高利特(pergolide)和溴隱亭(bromociptine)。
“5-脂加氧酶抑制劑”包括能抑制、制止、延遲或與5-脂加氧酶之酶作用相互作用的任何藥劑或化合物。5-脂加氧酶抑制劑的非限制性實例包括齊留通(zileuton)、多西苯醌(docbenone)、吡前列 素(piripost)、ICI-D2318和ABT 761。
包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者進行其他抗慢性呼吸阻塞藥物(聯合治療)的給藥，其中其他抗慢性呼吸阻塞的藥物為丙酮酸鈉，咯利普蘭(Rolipram)，吡拉米斯特(Piclamist)，西洛司特(Cilomilast)，CDP-840，茚達特羅(Indacaterol)，奧達特羅(olodaterol)，QVA149，多索茶鹼(Doxofylline)，羅氟司特(Roflumilast)，阿普斯特(Apremilast)，替托司特(Tetomilast)，Tipelukast，茶鹼(Theophylline)，福莫特羅(Formoterol)，沙美特羅(Salmeterol)，氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)，沙美特羅/丙酸氟替卡松複方(Salmeterol Xinafoate/Fluticasone Propionate)，米地司坦(Midesteine)，齊流通(Zileuton)，沙丁醇胺，卡莫昔羅，布地奈德及其差向異構體，二丙酸倍氯米松，曲安奈德，氟尼縮松，糠酸莫米松，羅氟奈德，環索奈德，異丙托溴銨(Ipratropium Bromide)，異丙托溴銨與沙丁胺醇複方，氧托溴銨，噻托溴銨(Tiotropium bromide)，格隆溴銨，蕪地溴銨(Umeclidinium bromide)，維蘭特羅(vilanterol)，蕪地溴銨/維蘭特羅複方(umeclidinium/vilanterol)，阿地溴銨(aclidinium bromide)，阿地溴銨/富馬酸福莫特羅複方，LAS40464，LAS100977(abediterol)，AZD-8999，RPL-554，OCID-2987，CHF-6001，CR-3465，HPP-737，糠酸氟替卡松/維蘭特羅複方(fluticasone furoate/vilanterol，FF/VI)，Benralizumab，瑞伐托酯或它們的組合。
本發明的化合物的劑量取決於多種因素，包括要治療的具體疾病、症狀的嚴重程度、給藥途徑、劑量間隔頻率、所用的具體化合物、化合物的效力、毒理學特徵和藥代動力學的特徵。
可與載體材料相組合從而產生單劑量形式的活性成分的量將取決於被治療的宿主和特定的施用方式而變化。例如，意欲口服施用給人的製劑可以方便地含有大約0.5mg至大約5g的活性劑，其與合適且方便的量的載體材料(可占總組合物的大約5%至大約95%)相複合。單位劑量形式一般將包含大約1mg至大約1000mg的活性成分，通常為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、 800mg或1000mg。
對於任何特定的患者，具體的劑量水準將取決於一系列因素，包括年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、施用時機、施用途徑、排泄速率、藥物聯合和經歷治療的特定疾病的嚴重度。
有利地，它們以0.01-1000mg/天，較佳0.1-500mg/天劑量給藥。
在通過吸入途徑給藥時，本發明的化合物可以以0.01-10mg/天，較佳0.05-5mg/天，更佳0.1-2mg/天的劑量給藥。
本發明化合物和藥物組合物的用途
本發明的藥物組合物的特徵包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示的化合物或本發明所列出的化合物，以及藥學上可接受的載體，輔劑或賦形劑。
本發明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地拮抗PDE 4以治療：疼痛(例如，急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神經病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、類風濕性關節炎、牛皮癬、特應性皮炎、氣喘、COPD、成人呼吸道疾病、關節炎、炎性腸道疾病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、內毒素性休克、格蘭氏陰性菌敗血症、中毒性休克綜合征、中風、缺血性再灌注損傷、腎臟再灌注損傷、腎小球性腎炎、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、輕度認知損害(MCI)、抑鬱症、焦慮症、移植物對宿主反應(即，移植物抗宿主疾病)、同種移植物排斥(例如，急性同種移植物排斥和慢性同種移植物排斥)、急性呼吸道窘迫綜合征、延遲型過敏反應、動脈粥狀硬化、腦缺血、骨關節炎、多發性硬化、血管生成、骨質疏鬆、牙齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟氏肉瘤相關病毒(即，卡波濟氏肉瘤)、腦膜炎、纖維囊腫、早產、咳嗽、搔癢症、多器官功能障礙、牛皮癬性關節炎、皰疹、腦炎、外傷性腦損傷、CNS腫瘤、間質性肺炎、過敏、結晶誘發的關節炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性鼻竇炎、眼睛炎症、角膜新血管生成、多發性肌炎、座瘡、食管炎、舌炎、氣流阻塞、氣道過敏(即氣道高反應性)、支氣管擴張、細支氣管炎、阻塞性細支氣管炎 (即阻塞性細支氣管炎綜合征)、慢性支氣管炎、囊性纖維化、呼吸困難、肺氣腫、成人呼吸系統疾病、急性呼吸窘迫綜合症、呼吸系統病毒、高碳酸血症、肺充氣過度(hyperinflation)、血氧過低、氧過多誘發的炎症、低氧症、肺纖維化、肺高血壓、與連續急救腹膜透析相關的腹膜炎(CAPD)、粒細胞埃利希病、類肉瘤病、小氣道(small airway)疾病、氣道梗阻、通氣和血流灌注失調、喘鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、牙周炎、癌征、移植再灌注損傷、早期移植排斥(例如，急性同種移植物排斥)、氣道高反應性、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、斑形脫髮、自身免疫性耳聾(包括例如，梅尼埃爾氏病)、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經病變、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性丸炎、自身免疫性血小板減少征、慢性炎性脫髓鞘多神經病、肝硬化、皮膚肌炎、糖尿病、藥物誘發的自身免疫、子宮內膜異位、纖維化疾病、胃炎、Goodpasture氏綜合征、格雷夫斯氏病、Gullain-Barre病、橋本氏甲狀腺炎、肝炎相關的自身免疫、HIV-相關的自身免疫性綜合征和血液疾病、腦垂體分泌過少(hypophytis)、間質性膀胱炎、少年關節炎、朗格罕氏細胞組織細胞增殖、扁平苔癬、金屬誘發的自身免疫、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神經病變(包括例如，IgA神經病變、細胞膜神經病變和特發性神經病變)、腎炎綜合征、視神經炎、胰腺炎、感染後自身免疫、原發性膽囊硬化、反應性關節炎、強直性脊椎炎、萊特爾氏綜合征、再灌注損傷、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的繼發性血液病症(例如貧血)、聚矽氧烷類(silicone)植入物相關的自身免疫性疾病、斯耶葛籣氏綜合征、系統性紅斑狼瘡、橫貫性脊髓炎、腎小管間質性腎炎、葡萄膜炎和白斑，該方法包括施於該病患有效量的至少一種式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發明的化合物或藥學上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。根據本發明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需之準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感 染的嚴重程度，特殊的因素，給藥方式，等等。化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
一般合成過程
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振氫譜的測試條件是：室溫條件下，布魯克(Bruker)400MHz 或600MHz的核磁儀，以CDCl3，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doublet of doublets，雙二重峰)，dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料測定的條件是：Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS(柱子型號：Zorbax SB-C18,2.1 x 30mm,3.5μm,6min，流速為0.6mL/min，流動相：5%-95%(含0.1%甲酸的CH3CN)在(含0.1%甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV檢測，用電噴霧電離模式(ESI)。
化合物純度的表徵方式為：Agilent 1260製備型高效液相色譜(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250製備型高效液相色譜(Pre-HPLC)(柱子型號：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV檢測。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：
g 克
mg 毫克
mol 摩爾
mmol 毫摩爾
h 小時
min 分鐘
L 升
mL,ml 毫升
r.t,RT 室溫
Rt 保留時間
HPLC 高效液相色譜
H2O 水
HCl 氯化氫
MeOH,CH3OH 甲醇
CD3OD 氘代甲醇
EtOH,ethanol 乙醇
HCOOH 甲酸
HOAc,CH3COOH 乙酸
CH3CN,MeCN 乙腈
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
CHCl3 氯仿，三氯甲烷
CDCl3 氘代氯仿
Cyclohexane 環己烷
DMSO 二甲基亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
Petroleum ether,PE 石油醚
HOAT N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
CDI N,N'-羰基二咪唑，N'N-羰基二咪唑
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
THF 四氫呋喃
NaHCO3 碳酸氫鈉
Na2SO4 硫酸鈉
NaOH 氫氧化鈉
LiOH 氫氧化鋰
BOC,Boc 叔丁氧羰基
CBZ,Cbz 苄氧羰基
合成方法一：
目標化合物(11)可以通過合成方法一製備得到，其中R1、R2、R3、R5、A、m和n具有如本發明所述的含義。化合物(1)與甘氨酸甲酯鹽酸鹽(2)縮合得到化合物(3)；化合物(3)通過勞森試劑硫化得到化合物(4)；化合物(4)在三甲基氧鎓四氟硼酸的條件下形成甲硫基得到化合物(5)；化合物(5)與醯氟化合物(6)反應得到化合物(7)；化合物(7)水解得到化合物(8)；化合物(8)和化合物(9)反應生成化合物(10)；化合 物(10)脫保護得到目標化合物(11)。
目標化合物(11)可以通過合成方法二製備得到，其中R1、R2、R3、R5、A、m和n具有如本發明所述的含義；R5x是R5-PG，視情況，PG是氨基的保護基團，或PG不存在。化合物(8)和化合物(9-a)反應生成化合物(10-a)；化合物(10-a)脫保護得到目標化合物(11)。
合成方法三：
目標化合物(11-a)可以通過合成方法三製備得到，其中R1、R2、R3、R5、Rb、A和m具有如本發明所述的含義；w0，v1，且w+v為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R5y為R6y-C(=O)-、R6y-C(=O)-亞烷基、R6y-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、R6y-C(=O)-N(Rb)-、R6y-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、R6y-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、R6y-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-或R6y-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烷基；R6y為烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、環烷基烷氧基、雜環基烷氧基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；R5z為HO-C(=O)-、HO-C(=O)-亞烷基、HO-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、HO-C(=O)-N(Rb)-、HO-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、HO-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、HO-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-或HO-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烷基。化合物(8)和化合物(9-b)反應生成化合物(10-b)；化合物(10-b)在鹼性條件下經過一步或多步反應得到化合物(10-c)；化合物(10-c)脫保護得到目標化合物(11-a)。
合成方法四：
目標化合物(11-b)可以通過合成方法四製備得到，其中R1、R2、R3、R5、Rb、A和m具有如本發明所述的含義；u1，v1，且u+v為2、3、4、5、6、7、8、9或10；R5x是R5-PG，視情況，PG是氨基的保護基團，或PG不存在；R5y為R6y-C(=O)-、R6y-C(=O)-亞烷基、R6y-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、R6y-C(=O)-N(Rb)-、R6y-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、R6y-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、R6y-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-或R6y-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烷基；R6y為烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、環烷基烷氧基、雜環基烷氧基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；R5z為HO-C(=O)-、HO-C(=O)-亞烷基、HO-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、HO-C(=O)-N(Rb)-、HO-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、HO-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、HO-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-或HO-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烷基。化合物(8)和化合物(9-c)反應生成化合物(10-d)；化合物(10-d)在鹼性條件下經過一步或多步反應得到化合物(10-e)；化合物(10-e)脫保護得到目標化合物(11-b)。
合成方法五：
目標化合物(12)可以通過合成方法五製備得到，其中R1、R2、R3和m具有如本發明所述的含義；R12為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，R12任選地被本發明所述的取代基所取代。化合物N-Boc-順式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯與4-甲苯磺醯氯反應，得到化合物(2S,4S)-2-甲氧羰基-4-對甲苯磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2S,4S)-2-甲氧羰基-4-對甲苯磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯與疊氮化鈉反應，得到化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過催化加氫，得到化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在鹼性條件下反應得到化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在鹼性條件下水解得到化合物(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸。化合物(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸與R12OH反應，得到化合物(12-1)；化合物(12-1)脫保護得到化合物(12-2)；化合物(12-2)和化合物(8)反應生成化合物(12-3)；化合物(12-3)脫保護得到目標化合物(12)。
合成方法六：
目標化合物(13)可以通過合成方法六製備得到，其中R1、R2、R3、Rb、Rc和m具有如本發明所述的含義。化合物(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸與NHRbRc反應，得到化合物(13-1)；化合物(13-1)脫保護得到化合物(13-2)；化合物(13-2)和化合物(8)反應生成化合物(13-3)；化合物(13-3)脫保護得到目標化合物(13)。
實施例 實施例1：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺)乙酸甲酯的合成
將3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(3g,11.63mmol)，HOAT(2.374g,17.44mmol)和EDCI(3.331g,17.44mmol)溶於DCM(40mL)，在室溫下繼續攪拌30min後，再加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(1.744g,13.95mmol)，冰浴下，緩慢滴加DIPEA(8.1mL,46.51mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入水(30mL)後，用CH2Cl2(25mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到3.295g白色固體，收率：86.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.47(s,1H),7.29(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),6.68(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.22(d,J=5.0Hz,2H),3.92(d,J=7.0Hz,2H),3.80(s,3H),1.25-1.32(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.33-0.37(m,2H)；MS-ESI：m/z 330.2[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯硫代甲醯胺)乙酸甲酯的合成
將化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺)乙酸甲酯(3.295g,10.02mmol)與勞森試劑(4.051g,10.02mmol)溶於THF(30mL)，在75℃繼續反應2h後，除去THF，加入飽和NaHCO3溶液(30mL)，再用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到3.3195g黃色固體，收率：96%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.07(s,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.24(d,J=2.1Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.68(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.56(d,J=4.6Hz,2H),3.94(d,J=7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.27-1.32(m,1H),0.65-0.67(m,2H),0.36-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 346.2[M+H]+。
步驟3：化合物2-(((3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯的合成
在-78℃的條件下，將化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯硫代甲醯胺)乙酸甲酯(3.3195g,9.62mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液緩慢滴加到三甲基氧鎓四氟硼酸(2.846mg,19.24mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，在0℃條件下，繼續反應3h後，加入飽和NaHCO3溶液(25mL)淬滅反應，再用DCM(25mL×3)萃取，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到3.3222g黃色油狀液，收率：96.1%。
MS-ESI：m/z 360.1[M+H]+。
步驟4：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯的合成
將N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(6.5g,34.4mmol)和三乙胺(5.27mL,37.83mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，-40℃條件下，向此溶液中滴加三聚氟氰(5.62mL,68.8mmol)，在-10℃條件下反應2h，加冰水(20mL×5)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到5.84g白色固體：(S)-(1-氟-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯，產率：89%。
在-78℃的條件下，將六甲基二矽基氨基鉀(1M,32.39mmol)的THF(32.4mL)溶液緩慢滴加到化合物2-(((3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯(3.3222g,9.25mmol)和化合物(S)-(1-氟-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.651g,13.88mmol)的THF(25mL)溶液中，繼續反應1h後，加入H2O(25mL)淬滅反應，再用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=5/1)，得到2.3944g白色固體，收率：53.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.64(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.43-5.47(m,1H),3.98(s,3H),3.96(d,J=7.0Hz,2H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.27-1.29(m,1H),0.65-0.68(m,2H),0.36-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 483.1[M+H]+。
步驟5：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯(1.75g,3.63mmol)溶於THF(20mL)和H2O(10mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(762.4mg,18.15mmol)，在40℃反應4h，除去THF，再用HCl(1M)將溶液的pH值調至1左右，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到1.4509g黃色固體，收率：87.9%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.66(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),6.90(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.51(m,1H),4.03(d,J=7.0Hz,2H),1.54(d,J=7.1Hz,3H),1.44(s,9H),1.35-1.38(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 467.3[M-H]-。
步驟6：化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.35g,0.75mmol)，化合物環丙基-呱嗪-1-基-甲基酮鹽酸鹽(185mg,0.97mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(214mg,1.12mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(135mg,1.12mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.52mL,3.0mmol)，室溫攪拌4h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到280mg白色固體，收率：62%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60(dd,J 1=8.3Hz,J 2= 1.9Hz,1H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.24-5.28(m,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.77-3.82(m,6H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.30-1.37(m,2H),1.03-1.07(m,2H),0.83-0.85(m,2H),0.69-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 605.2[M+H]+。
步驟7：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.28g,0.46mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL)，室溫攪拌15min，除去溶劑，得到250mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(d,J=1.6Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.06-5.11(m,1H),4.30-4.20(m,2H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),3.76-3.95(m,6H),1.80(d,J=7.0Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),0.86-0.96(m,4H),0.67-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 505.3[M+H-HCl]+。
實施例2：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基 甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.33g,0.70mmol)，1-(2-嘧啶基)呱嗪(0.12mL,0.85mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(202mg,1.06mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(144mg,1.06mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃攪拌30min後，滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.11mmol)，室溫攪拌17h，加水(10mL×3)洗，有機相用Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到260mg白色固體，收率：60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.36(d,J=4.7Hz,2H),7.61(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.1Hz,1H),6.58(t,J=4.7Hz,1H),5.24-5.32(m,1H),3.88-4.15(m,8H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),1.58(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.32-1.36(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)。
步驟2：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g,0.42mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到200mg白色固體，收率：86%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 8.68(d,J=5.2Hz,2H),7.78(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.08(t,J=5.1Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.11-5.13(m,1H),4.46(s,2H),4.06(d,J=6.9Hz,2H),4.01-4.14(m,6H),1.82(d,J=6.8Hz,3H),1.32-1.36(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.43-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 515.3[M+H-2HCl]+。
實施例3：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-吡啶甲醯基呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物N-(2’-吡啶甲醯基)呱嗪鹽酸鹽的合成
將2-吡啶甲酸(2g,16.25mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(4.65g,24.37mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(3.31g,24.37mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，室溫攪拌40min，加入N-Boc呱嗪(3.63g,19.5mmol)，0℃攪拌30min，滴加N,N-二異丙基乙胺(8.5mL,48.74mmol)，室溫攪拌14h，停止反應後加水(20mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/2)，得到3.92g黃色固體：化合物N-(2’-吡啶甲醯基)-N-Boc呱嗪，收率：83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)8.60(d,J=4.5Hz,1H),7.83(td,J 1=7.7Hz,J 2=1.7Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),3.78-3.79(m,2H),3.56-3.62(m,4H),3.47-3.49(m,2H),1.49(s,9H)；MS-ESI：m/z 292.3[M+H]+。
向化合物N-(2’-吡啶甲醯基)-N-Boc呱嗪(3.9g,13.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,15mL)，室溫攪拌2h後停止反應，除去溶劑，得到3g白色固體：化合物N-(2’-吡啶甲醯基)呱嗪鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ(ppm)7.27(d,J=5.2Hz,1H),6.83(t,J=7.9Hz,1H),6.49(d,J=7.2Hz,1H),6.33-6.36(m,1H),2.37-2.49(m,4H),1.80-1.85(m,4H)；MS-ESI：m/z 192.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-吡啶甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.3g,0.64mmol)，化合物N-(2’-吡啶甲醯基)呱嗪鹽酸鹽(175mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(183mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(131mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃攪拌30min，滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌14h，加水(10mL×3)洗，有機相用Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/2)，得到180mg白色黏稠物，收率：44%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)8.66(br.s,1H),7.91(br.s,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.54-7.58(m,2H),7.45(m,1H),7.26(m,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.94(br.s,1H),5.20-5.26(m,1H),3.68-3.99(m,8H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.29-1.30(m,1H),0.70-0.71(m,2H),0.40-0.43(m,2H)。
步驟3：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-吡啶甲醯基呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-吡啶甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.20mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌20min，除去溶劑，得到150mg淡黃色固體，收率：93%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ(ppm)8.82(s,1H),8.39(t,J=7.5Hz,1H),8.00-8.02(br.s,1H),7.89(br.s,1H),7.73-7.76(m,2H),7.32(br.s,1H),6.91(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.08-5.10(m,1H),4.30-4.36(m,2H),3.67-4.13(m,8H),1.80(d,J=7.2Hz,3H),1.20-1.28(m,1H),0.67-0.69(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 542.2[M+H-2HCl]+。
實施例4：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N-二甲基-1-呱嗪磺醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物N,N-二甲基-1-呱嗪磺醯胺鹽酸鹽的合成
將N-Boc呱嗪(1g,5.36mmol)溶於二氯甲烷(19mL)中，0℃條件下，分別滴加二甲胺基磺醯氯(1.15g,8.05mmol)和三乙胺(1.5mL,10.73mmol)，室溫攪拌4h，加水(15mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到1.4g白色固體：4-(N,N-二甲基磺醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.50(t,J=5.1Hz,4H),3.22(t,J=5.1Hz,4H),2.86(s,6H),1.49(s,9H).
向化合物4-(N,N-二甲基磺醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,4.4mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌3h，除去溶劑，得到1g白色固體：化合物N,N-二甲基-1-呱嗪磺醯胺鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ(ppm)3.50(t,J=5.2Hz,4H),3.32-3.34(m,4H),2.88(s,6H)；MS-ESI：m/z 194.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(N,N-二甲基磺醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.3g,0.64mmol)，化合物N,N-二甲基-1-呱嗪磺醯胺鹽酸鹽(176mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(131mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃攪拌30min，滴加N,N- 二異丙基乙胺(0.45mL,2.6mmol)，室溫攪拌14h，加水(10mL×3)洗，有機相用Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到186mg白色固體，收率：44%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.55(d,J=1.7Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.22-5.25(m,1H),4.06-4.15(m,2H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.80-3.90(m,2H),3.37-3.38(m,4H),2.88(s,6H),1.56(d,J=7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.33-1.37(m,1H),0.69-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 644.4[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N-二甲基-1-呱嗪磺醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(N,N-二甲基磺醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(186mg,0.29mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌20min，除去溶劑，得到150mg白色固體，收率：87%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ(ppm)7.75(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.91(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.04-5.09(m,1H),4.23-4.27(m,2H),4.05(d,J=6.8Hz,2H),3.84-3.87(m,2H),3.37-3.41(m,4H),2.87(s,6H),1.80(d,J=6.8Hz,3H),1.32-1.35(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 544.2[M+H-HCl]+。
實施例5：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(環丙基磺醯基)呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-(環丙基磺醯基)呱嗪鹽酸鹽的合成
將環丙烷磺酸(2g,16.38mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(4.7g,24.56mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(3.4g,24.56mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，室溫攪拌20min，加入N-Boc呱嗪(3.7g,19.65mmol)，1℃條件下，滴加N,N-二異丙基乙胺(8.6mL,49.12mmol)，室溫攪拌15h，加水(15mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到4.7g白色固體：N-Boc-N-環丙基磺醯基呱嗪，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.51(t,J=5.1Hz,4H),4.24(t,J=5.0Hz,4H),3.21-3.25(m,1H),2.46(s,9H),2.14-2.18(m,2H),1.96-2.00(m,2H)。
向化合物N-Boc-N-環丙基磺醯基呱嗪(4.75g,16.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,10mL)，室溫攪拌12h，除去溶劑，得到3.6g白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 3.29(t,J=4.8Hz,4H),2.96(t,J=4.9Hz,4H),2.25-2.29(m,1H),1.17-1.19(m,2H),0.98-1.01(m,2H)；MS-ESI：m/z 191.1[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(環丙基磺醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙烷基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.3g,0.64mmol)，化合物1-(環丙基磺醯基)呱嗪鹽酸鹽(110mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基) 碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(110mg,0.80mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃攪拌30min，滴加N,N-二異丙基乙胺(0.28mL,1.60mmol)，室溫攪拌14h，加水(10mL×3)洗，有機相用Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到190mg白色固體，收率：56%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ(ppm)7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.55(d,J=1.7Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.84(br.s,1H),5.24-5.26(m,1H),4.11-4.15(m,2H),3.98(d,J=6.9Hz,2H),3.41-3.47(m,4H),3.39(s,2H),2.29-2.32(m,1H),1.56(d,J=7.1Hz,3H),1.43(s,9H),1.33-1.37(m,1H),1.20-1.22(m,2H),1.00-1.05(m,2H),0.69-0.72(m,2H),0.41-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 641.2[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(環丙基磺醯基)呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(環丙基磺醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(155mg,0.24mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到130mg白色固體，收率：93%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.6Hz,1H),5.05-5.08(m,1H),4.27(br.s,2H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.87-3.89(m,2H),3.45-3.47(m,4H),2.56-2.57(m,1H),1.79(d,J=6.8Hz,3H),1.33-1.35(m,1H),1.08-1.10(m,4H),0.67-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 541.9[M+H-HCl]+。
實施例6：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(4-吡啶甲基)呱嗪-1-基)甲酮三鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(4-吡啶甲基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.25g,0.53mmol)，1-(4-吡啶甲基)呱嗪(114mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(153mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(109mg,0.80mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.28mL,0.60mmol)，室溫攪拌5h，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：EtOAc/MeOH(v/v)=20/1)，得到220mg白色固體，收率：65%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 8.60(d,J=4.2Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J=4.2Hz,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.71(t,J F-H=75.0Hz,1H),6.00(br.s,1H),5.22-5.26(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),4.06-4.01(m,2H),3.65(s,2H),3.93-3.94(m,1H),3.80-3.84(m,1H),2.61-2.65(m,4H),1.56(d,J=7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.32-1.37(m,1H),0.69-0.72(m,2H),0.40-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 628.3[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(4-吡啶甲基)呱嗪-1-基)甲酮三鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(4-吡啶甲基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g,0.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌0.5h，除去溶劑，得到190mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 8.95(d,J=3.6Hz,2H),8.33(d,J=5.1Hz,2H),7.75(s,1H),7.72(d,J=6.4Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.12-5.14(m,1H),4.62(s,2H),4.08-4.16(m,1H),4.04(d,J=6.8Hz,2H),3.41-3.45(m,4H),1.80(d,J=6.8Hz,3H),1.32-1.35(m,1H),0.68-0.70(m,2H),0.43-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 528.3[M+H-3HCl]+。
實施例7：化合物(S)-1-(4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-基)-2-環丙基乙酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物2-環丙基-1-(1-呱嗪基)乙酮鹽酸鹽的合成
將N-Boc-呱嗪(1g,5.37mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.54g,8.05mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(1.09g,8.05mmol)，環丙乙酸(0.65g,6.44mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，室溫攪拌20min，0℃條件下，滴加N,N-二異丙基乙胺(2.8mL,16.10mmol)，室溫攪拌4h，加水(15mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到1.01g白色固體：4-(2-環丙基乙醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：70%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 3.61-3.63(m,2H),3.43-3.45(m,6H),2.30(d,J=6.8Hz,2H),1.49(s,9H),1.04-1.07(m,1H),0.58-0.61(m,2H),0.18-0.21(m,2H)。
向化合物4-(2-環丙基乙醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(1.01g,3.76mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到0.77g無色黏稠物：2-環丙基-1-(1-呱 嗪基)乙酮鹽酸鹽，收率：100%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 3.72-3.74(m,4H),3.12-3.16(m,4H),2.28(d,J=6.8Hz,2H),0.90-0.91(m,1H),0.44-0.47(m,2H),0.08-0.10(m,2H)；MS-ESI：m/z 169.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(4-(2-環丙基乙醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物2-環丙基-1-(1-呱嗪基)乙酮鹽酸鹽(160mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，室溫攪拌30min，0℃滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到300mg無色黏稠物，收率：75%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.23-5.27(m,1H),3.98(d,J=6.9Hz,2H),3.76-3.95(m,6H),3.55-3.59(m,2H),2.32-2.34(m,2H),1.56(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.32-1.36(m,1H),1.05-1.09(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.60-0.62(m,2H),0.40-0.44(m,2H),0.21-0.22(m,2H)；MS-ESI：m/z 619.3[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-基)-2-環丙基乙酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(4-(4-(2-環丙基乙醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(290mg,0.47mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到260mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(s,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.06-5.08(m,1H),4.20-4.25(m,2H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.73-3.84(m,6H),2.42(d,J=5.7Hz,2H),1.79(d,J=6.6Hz,3H),0.67-0.71(m,2H),0.57-0.59(m,2H),0.42-0.46(m,2H),0.23-0.24(m,2H)；MS-ESI：m/z 519.2[M+H-HCl]+。
實施例8：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-甲基呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.3g,0.64mmol)，1-甲基呱嗪(0.09mL,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(217mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌20h，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)=30/1)，得到275mg無色油狀物，收率：78%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.56(d,J=1.9Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.21-5.25(m,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.93-4.02(m,2H),3.78-3.82(m,2H),2.51-2.53(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.36(s,3H),1.56(d,J=7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.33-1.36(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.40-0.44(m, 2H)；MS-ESI：m/z 551.3[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-甲基呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g,0.47mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到233mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.39(br.s,1H),5.12-5.14(m,1H),4.80-4.84(m,1H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),3.74-3.78(m,1H),3.62-3.66(m,2H),3.36-3.38(m,1H),3.24-3.30(m,1H),3.00(s,3H),1.80(d,J=6.9Hz,3H),1.33-1.37(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 451.2[M+H-2HCl]+。
實施例9：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.3g,0.64mmol)，N-Boc呱嗪(143mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(217mg,1.60mmol)溶於二氯甲 烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌17h，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到397mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.7Hz,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.98(br.s,1H),5.21-5.26(m,1H),3.98(d,J=7.0Hz,2H),3.94-3.97(m,1H),3.87-3.90(m,1H),3.72-3.78(m,2H),3.54-3.58(m,4H),1.56(d,J=7.0Hz,3H),1.50(s,9H),1.44(s,9H),1.33-1.35(m,1H),0.69-0.72(m,2H),0.41-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 637.3[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.40g,0.63mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到319mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(s,1H),7.73(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.4Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.12-5.14(m,1H),4.52-4.55(m,2H),4.05(d,J=6.8Hz,2H),4.05-4.07(m,2H),3.41-3.44(m,4H),1.80(d,J=6.8Hz,3H),1.34-1.36(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 437.3[M+H-2HCl]+。
實施例10：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-叔丁氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-3-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.6g,1.28mmol)，1-Boc-3-呱嗪甲酸甲酯(376mg,1.54mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(368mg,1.92mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(435mg,3.20mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.89mL,5.12mmol)，室溫攪拌6h，加飽和氯化鈉溶液(15mL×3)洗滌，有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到714mg白色固體，收率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(s,1H),7.52-7.54(m,1H),7.24-7.27(m,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.21-5.28(m,1H),4.60-4.68(m,2H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.81(s,3H),3.24-3.29(m,1H),3.00-3.10(m,1H),1.52-1.57(m,3H),1.49(s,9H),1.44(s,9H),1.32-1.37(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 695.3[M+H]+。
步驟2：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成
向化合物1-叔丁氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-3-甲酸甲酯(0.21g,0.30mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到170mg白色固體，收率： 99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.73-7.78(m,1H),7.67-7.72(m,1H),7.34(t,J=6.7Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.13-5.18(m,1H),4.01-4.12(m,3H),3.91(s,3H),3.61-3.70(m,1H),3.38-3.55(m,2H),3.28-3.33(m,1H),1.80(t,J=6.7Hz,3H),1.32-1.36(m,1H),0.69-0.70(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 495.2[M+H-2HCl]+。
實施例11：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-叔丁氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.25g,0.53mmol)，1-Boc-2-呱嗪甲酸甲酯(157mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(153mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(181mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.13mmol)，室溫攪拌5h，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到260mg無色黏稠物，收率：70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.55-7.62(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.25-5.29(m,1H),3.97-4.01(m,3H),3.79(br.s,1H),3.58-3.63(m,2H),1.50-1.52(m,3H),1.48(s,9H),1.45(s, 9H),1.32-1.35(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 695.3[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成
向化合物1-叔丁氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸甲酯(0.26g,0.37mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到212mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.81(s,1H),7.72-7.75(m,1H),7.32-7.34(m,1H),6.93(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.14-5.16(m,1H),4.63-4.69(m,1H),4.05(d,J=6.8Hz,2H),3.89-3.94(m,3H),3.61-3.64(m,1H),3.40-3.54(m,1H),1.80(d,J=6.8Hz,3H),1.37-1.42(m,1H),0.67-0.72(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 495.2[M+H-2HCl]+。
實施例12：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1,3-二甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物呱嗪-1,3-二甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
25℃條件下，向N’N-羰基二咪唑(205mg,1.23mmol)和三乙胺(0.26mL,1.84mmol)的無水DMF(6mL)溶液中滴加1-Boc-2-呱嗪甲酸甲酯(250mg,1.02mmol)的無水DMF(10mL)溶液，60℃反應30min，加入無水甲醇(10mL)，60℃反應21h，除去溶劑，加入飽和氯化鈉 溶液(10mL×3)洗滌，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到194mg無色油狀物：1-叔丁氧羰基呱嗪-2,4-二甲酸甲酯，收率：62%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.59-4.78(m,2H),3.81-4.03(m,2H),3.76(s,3H),3.72(m,1H),2.90-3.17(m,3H),1.49(s,9H)；MS-ESI：m/z 203.2[M+H-100]+。
向化合物1-叔丁氧羰基呱嗪-2,4-二甲酸甲酯(0.18g,0.61mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到146mg白色固體：化合物呱嗪-1,3-二甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.30-4.40(m,2H),4.05-4.10(m,1H),3.91(s,3H),3.77(m,1H),3.40-3.54(m,3H),3.18-3.24(m,1H)。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1,3-二甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.25g,0.53mmol)，化合物呱嗪-1,3-二甲酸甲酯鹽酸鹽(150mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(153mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(181mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.13mmol)，室溫攪拌17h，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到260mg黃色黏稠物，收率：74%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.56-7.62(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.24-7.27(m,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.25-5.29(m,1H),4.01-4.68(m,3H),3.99(dd,J 1=6.9Hz,J 2=3.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.30-3.35(m,3H),1.53-1.57(m,3H),1.44(s,9H),1.32-1.37(m,1H),0.69-0.73(m,2H),0.42-0.44(m,2H)； MS-ESI：m/z 653.2[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1,3-二甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1,3-二甲酸甲酯(0.25g,0.39mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到211mg白色固體，收率：93%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72-7.77(m,1H),7.63-7.71(m,1H),7.32-7.34(m 1H),6.80-7.05(m,1H),5.05-5.14(m,1H),4.90-4.95(m,1H),4.61-4.65(m,1H),4.40-4.43,3.40-3.44(m,m,0.5H,1.5H),4.06-4.10(m,1H),4.04-4.08(m,2H),3.81-3.82(m,3H),3.74(s,3H),3.17-3.25(m,1H),1.77-1.80(m,3H),1.34-1.37(m,1H),0.69-0.70(m,2H),0.44-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 553.2[M+H-HCl]+。
實施例13：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
向化合物呱嗪-1,3-二甲酸甲酯鹽酸鹽(399mg,1.67mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入氨的甲醇(8mL)溶液，於封管中70℃反應30h，除去溶劑，得到310mg白色黏稠物：化合物3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.16-4.19(m,1H), 3.89-3.92(m,1H),3.73(s,3H),3.49-3.52(m,1H),3.06-3.12(m,3H),2.80-2.86(m,1H)。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.25g,0.53mmol)，化合物3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯(120mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(153mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(181mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.13mmol)，室溫攪拌16h，加飽和氯化鈉溶液(10mL×5)洗滌，有機相用Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到20mg黃色黏稠物，收率：5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.59(m,2H),7.24-7.26(m,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.17-5.20(m,1H),4.88-4.92(m,1H),3.97(d,J=6.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.17-3.25(m,3H),1.37-1.41(m,3H),1.33(s,9H),1.27-1.29(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 638.2[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯(22mg,0.03mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌2.5h，除去溶劑，得到19mg淡黃色固體，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.73(s,1H),7.64-7.68(m,1H),7.30-7.34(m,1H),6.91(t,J F-H=73.9Hz,1H),5.04-5.10(m,2H),4.48-4.58(m,1H),4.22-4.23(m,1H),4.00-4.04(m,2H),3.85-3.98(m,2H),3.73(s,3H),3.56-3.65(m,2H),1.77(d,J=5.0Hz,3H),1.42-1.46(m,1H), 0.68-0.69(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 538.1[M+H-HCl]+。
實施例14：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基)呱嗪-2-甲酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基)呱嗪-2-甲酸的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1,3-二甲酸甲酯(351mg,0.53mmol)的四氫呋喃(16mL)和水(8mL)的混合溶劑中加入氫氧化鈉(108mg,2.69mmol)，45℃反應3h，加鹽酸(1M)調節pH值至1，加乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相合併後用Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到330mg白色固體，產率：96%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.60-7.73(m,2H),7.27-7.30(m,1H),6.89(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.17-5.29(m,2H),4.65-4.68(m,1H),4.30-4.50(m,1H),4.09-4.13(m,1H),4.02-4.04(m,2H),3.74(s,3H),3.37-3.39(m,1H),1.49-1.54(m,3H),1.43(s,9H),1.32-1.35(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 639.2[M+H]+。
步驟2：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基)呱嗪-2-甲酸鹽酸鹽的合成
向化合物1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基)呱嗪-2-甲酸(90mg, 0.14mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到80mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74-7.76(m,1H),7.67-7.72(m,1H),7.32-7.35(m,1H),6.79-7.05(m,1H),5.04-5.12(m,1H),4.66-4.69(m,1H),4.30-4.33(m,1H),4.08-4.11(m,1H),4.03-4.06(m,2H),3.75(s,3H),3.40-3.50(m,2H),1.76-1.79(m,3H),1.35-1.37(m,1H),0.69-0.70(m,2H),0.44-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 539.1[M+H-HCl]+。
實施例15：化合物3-((特戊醯氧基)甲氧羰基)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物3-((特戊醯氧基)甲氧羰基)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
向化合物1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基)呱嗪-2-甲酸(234mg,0.36mmol)的無水乙醇(6mL)溶液中加入氫氧化鉀(21mg,0.36mmol)，40℃反應20min，除去乙醇後加入無水N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，25℃滴加新戊酸氯甲酯(0.16mL,1.10mmol)，25℃反應6h，除去溶劑後加入冰水(8mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相合併後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到228mg無色黏稠物，收率：82%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.59(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.75-5.83(m,2H),5.22-5.25(m,1H),4.40-4.65(m,2H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.72(s,3H),3.10-3.34(m,3H),1.49-1.55(m,3H),1.42(s,9H),1.32-1.35(m,1H),1.11-1.21(m,9H),0.66-0.71(m,2H),0.41-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 753.3[M+H]+。
步驟2：化合物3-((特戊醯氧基)甲氧羰基)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物3-((特戊醯氧基)甲氧羰基)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(220mg,0.29mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到200mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72-7.77(m,1H),7.64-7.72(m,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.82-5.87(m,2H),5.06-5.15(m,1H),4.61-4.65(m,1H),4.35-4.41(m,1H),4.05-4.07(m,2H),4.06-4.09(m,1H),3.75(s,3H),3.42-3.45(m,1H),3.10-3.25(m,1H),1.75-1.81(m,3H),1.39-1.44(m,1H),1.11-1.23(m,9H),0.68-0.70(m,2H),0.45-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 653.2[M+H-HCl]+。
實施例16：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-叔丁氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸的合成
將化合物1-叔丁氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸甲酯(230mg,0.33mmol)與氫氧化鈉(66mg,1.65mmol)溶於四氫呋喃(18mL)和水(9mL)的混合溶劑中，50℃反應4h，加鹽酸(1M)調節pH值至1，加乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相合併後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到220mg白色固體，產率：97%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.58-7.61(m,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),6.78(t,J F-H=76.0Hz,1H),5.03-5.08(m,1H),4.36-4.40(m,1H),3.91(d,J=6.4Hz,2H),3.80-3.84(m,1H),3.63-3.65(m,1H),1.89-1.90(m,3H),1.37-1.39(m,9H),1.30-1.32(m,9H),1.19-1.24(m,1H),0.56-0.58(m,2H),0.31-0.32(m,2H)；MS-ESI：m/z 681.4[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸二鹽酸鹽的合成
向化合物1-叔丁氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸(0.21g,0.31mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到170mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.59-7.65(m,1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),6.77(t,J F-H=74.7Hz,1H), 4.95-4.97(m,1H),4.33-4.45(m,1H),3.85-3.88(m,2H),3.75-3.78(m,1H),3.35-3.43(m,2H),3.24-3.30(m,1H),1.63-1.65(m,3H),1.17-1.19(m,1H),0.52-0.53(m,2H),0.27-0.28(m,2H)；MS-ESI：m/z 481.1[M+H-2HCl]+。
實施例17：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-叔丁氧羰基-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸的合成
將化合物1-叔丁氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-3-甲酸甲酯(250mg,0.36mmol)與氫氧化鈉(72mg,1.80mmol)溶於四氫呋喃(18mL)和水(9mL)的混合溶劑中，50℃反應3h，加鹽酸(1M)調節pH值至1，加乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相合併後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到243mg白色固體，產率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.69-7.73(m,1H),7.60-7.67(m,1H),7.26-7.30(m,1H),6.90(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.17-5.30(m,1H),4.56-4.68(m,1H),4.31-4.43(m,1H),4.01-4.03(m,2H),3.35-3.45(m,1H),3.01-3.20(m,1H),1.52-1.54(m,3H),1.49(s,9H),1.42-1.46(m,9H),1.35-1.38(m,1H),0.66-0.70(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 681.4[M+H]+。
步驟2：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸二鹽酸鹽的合成
向化合物4-叔丁氧羰基-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲酸(0.24g,0.35mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到195mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75-7.78(m,1H),7.70-7.71(m,1H),7.32-7.35(m,1H),6.93(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.13-5.17(m,1H),4.03-4.05(m,2H),4.01-4.03(m,1H),3.59-3.71(m,1H),3.41-3.52(m,2H),3.28-3.30(m,1H),1.78-1.81(m,3H),1.34-1.36(m,1H),0.65-0.71(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 481.3[M+H-2HCl]+。
實施例18：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-氧代呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，2-呱嗪酮(77mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌21h，加水(15mL)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)=30/1)，得到285mg無色黏稠物，收率：80%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57-7.59(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.88-5.92(m,1H),5.25-5.26(m,1H),4.68-4.78(m,1H),4.35-4.39(m,1H),4.19-4.25(m,1H),3.96(d,J=6.5Hz,2H),3.49-3.54(m,2H),1.53(d,J=7.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.30-1.35(m,1H),0.66-0.70(m,2H),0.39-0.41(m,2H)；MS-ESI：m/z 551.4[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-氧代呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.27g,0.50mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到240mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72-7.79(m,2H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.08-5.11(m,1H),4.38-4.42(m,1H),4.34(m,1H),4.04(d,J=6.8Hz,2H),3.96-3.99(m,1H),3.56(m,1H),3.48(m,1H),1.80(d,J=6.3Hz,3H),1.32-1.35(m,1H),0.68-0.69(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 451.3[M+H-HCl]+。
實施例19：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-6-甲基呱嗪-2-酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((1S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-甲基-5-氧代呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基 甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，6-甲基呱嗪2-酮(88mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌16h，加水(15mL)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)=40/1)，得到325mg無色黏稠物，收率：89%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.56-7.59(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.22-7.25(m,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.92(br.s,1H),5.24-5.27(m,1H),4.84-5.02(m,1H),4.62-4.65(m,1H),4.37-4.50(m,1H),3.95-3.97(m,2H),3.78-3.84(m,1H),3.17-3.21(m,1H),1.53-1.54(m,3H),1.41(s,9H),1.32-1.34(m,1H),1.28-1.30(m,3H),0.67-0.70(m,2H),0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 565.2[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-6-甲基呱嗪-2-酮鹽酸鹽的合成
向化合物((1S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-甲基-5-氧代呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.31g,0.55mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到279mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(d,J=11.6Hz,1H),7.71-7.73(m,1H),7.32-7.34(m,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.07-5.11(m,1H),4.62-4.75(m,1H),4.17-4.26(m,1H),4.04(d,J=6.7Hz,2H),3.96-4.01,3.47(m,m,0.5H,0.5H),3.75-3.88(m,1H),1.79(d,J=4.7Hz,3H),1.33-1.35(m,1H),1.29-1.31(m,3H),0.68-0.69(m,2H),0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 465.3[M+H-HCl]+。
實施例20：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽的合成
冰浴條件下向Boc-L-脯氨酸(1.50g,6.97mmol)的甲醇(20mL)溶液中滴加氯化亞碸(0.51mL,6.97mmol)，冰浴下反應30min，70℃反應7h，除去溶劑，加入二氯甲烷(8mL)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌5min，除去溶劑，得到800mg白色黏稠物，收率：88%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.47(t,J=7.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.37-3.45(m,2H),2.41-2.50(m,1H),2.07-2.21(m,3H)。
步驟2：化合物(S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(127mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌16h，加水(15mL)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到280mg白色固體，收率：75%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.61(m,1H),7.50-7.53(m,1H),7.20-7.24(m,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.24-5.35(m,1H),4.09-4.21(m,1H),3.96-4.00(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.73-3.79(m, 1H),3.71(s,3H),2.22-2.34(m,2H),1.91-2.04(m,2H),1.50-1.52(m,3H),1.43(s,9H),1.30-1.34(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 580.1[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(102mg,0.17mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到90mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72(s,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.38-5.39(m,1H),5.17-5.20(m,1H),4.04-4.08(m,2H),3.80-3.85(m,1H),3.75-3.78(m,1H),3.73(s,3H),2.26-2.46(m,2H),2.01-2.12(m,2H),1.77-1.79(m,3H),1.32-1.37(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.45-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 480.1[M+H-HCl]+。
實施例21：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環 丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(178mg,0.30mmol)與氫氧化鈉(61mg,1.53mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶劑中，90℃反應5h，加鹽酸(1M)調節pH值至1，加乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相合併後用Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到159mg白色固體，產率：91%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.61(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.88(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.44-5.50(m,1H),5.18-5.21(m,1H),4.02(d,J=6.9Hz,2H),3.74-3.81(m,2H),2.23-2.41(m,2H),2.03-2.07(m,1H),1.96-2.00(m,1H),1.53(d,J=7.1Hz,3H),1.43(s,9H),1.31-1.34(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 566.2[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸(154mg,0.27mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到135mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.78(d,J=1.3Hz,1H),7.67(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.34Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.39-5.40(m,1H),5.09-5.18(m,1H),4.23-4.28(m,1H),4.02-4.05(m,2H),3.75-3.87(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.10-2.13(m,1H),1.95-2.05(m,2H),1.77(d,J=6.9Hz,3H),1.34-1.38(m,1H),0.68-0.70(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 466.1[M+H-HCl]+。
實施例22：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)咪唑-4-酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-氧代咪唑烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(330mg,0.70mmol)，4-咪唑烷酮鹽酸鹽(104mg,0.85mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(203mg,1.06mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(240mg,1.76mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.49mL,2.82mmol)，室溫攪拌5h，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)=40/1)，得到360mg白色固體，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.56-7.61(m,1H),7.50-7.53(m,1H),7.24(d,J=7.1Hz,1H),6.71(t,J F-H=74.2Hz,1H),5.52-5.62(m,1H),5.33-5.39(m,1H),5.10-5.13(m,1H),4.62-4.79(m,1H),4.22(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.31-1.36(m,1H),0.65-0.71(m,2H),0.37-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 537.3[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)咪唑-4-酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-氧代咪唑烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,0.65mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到308mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.68-7.69(m,2H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),6.80(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.60(m,1H),5.11-5.12(m,1H), 5.08(m,1H),4.72(m,2H),4.17(m,1H),4.01(d,J=6.6Hz,2H),1.78(d,J=6.4Hz,3H),1.31-1.32(m,1H),0.67-0.68(m,2H),0.42-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 437.3[M+H-HCl]+。
實施例23：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)嗎啉-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)嗎啉-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，2-嗎啉羧酸甲酯鹽酸鹽(140mg,0.76mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌6h，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到350mg無色黏稠物，收率：91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.59(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.21-5.27(m,1H),4.25-4.33(m,1H),3.97(d,J=6.7Hz,2H),3.70-3.82(m,4H),3.50-3.58(m,1H),3.15-3.22(m,1H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.29-1.34(m,1H),0.66-0.70(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 596.1[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基) 苯基)惡唑-4-羰基)嗎啉-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)嗎啉-2-甲酸甲酯(135mg,0.22mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到120mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74-7.79(m,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.32-7.35(m,1H),6.93(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.08-5.10(m,1H),4.99-5.04(m,1H),4.65-4.67,4.35-4.51(m,m,0.5H,1.5H),4.10-4.18,3.92-3.93(m,m,1.5H,0.5H),4.03-4.06(m,2H),3.74-3.78(m,3H),3.81(m,1H),3.43-3.46(m,1H),1.79-1.80(m,3H),1.32-1.36(m,1H),0.68-0.70(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 496.3[M+H-HCl]+。
實施例24：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)嗎啉-2-甲酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)嗎啉-2-甲酸的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)嗎啉-2-甲酸甲酯(200mg,0.33mmol)與氫氧化鈉(67mg,1.68mmol)溶於四氫呋喃(16mL)和水(8mL)的混合溶劑中，50℃反應2.5h，加鹽酸(1M)調節pH值至1，加乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相合併後用Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到195mg白色固體，產率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71(br.s,1H),7.65(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),6.89(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.17(m,1H),4.50-4.59,4.09-4.10(m,m,0.5H,0.5H),4.20-4.31(m,2H),4.02(d,J=6.9Hz,2H),3.72-3.80(m,1H),3.60-3.65,3.40-3.45(m,m,0.5H,0.5H),1.55(d,J=7.1Hz,3H),1.43(s,9H),1.33-1.36(m,1H),0.66-0.70(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 582.3[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)嗎啉-2-甲酸鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)嗎啉-2-甲酸(194mg,0.33mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到170mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.62-7.66(m,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),6.80(t,J F-H=74.8Hz,1H),4.96-4.98(m,1H),4.46-4.62(m,1H),4.09-4.26(m,2H),3.98-4.00(m,1H),3.91(d,J=6.6Hz,2H),3.60-3.65(m,2H),3.20-3.30(m,1H),1.66-1.68(m,3H),1.20-1.23(m,1H),0.54-0.59(m,2H),0.30-0.34(m,2H)；MS-ESI：m/z 482.3[M+H-HCl]+。
實施例25：化合物(S)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物2-(S)-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向N’N-羰基二咪唑(1.00g,5.99mmol)的無水DMF(8mL) 溶液中滴加三乙胺(1.25mL,8.99mmol)和(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基呱嗪(1.00g,4.99mmol)的無水DMF(10mL)溶液，60℃於封管中反應30min，加入無水甲醇(15mL)，65℃反應24h，除去溶劑，加入飽和氯化鈉溶液(10mL×3)洗滌，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=5/1)，得到409mg無色液體：2-(S)-甲基-4-叔丁氧羰基呱嗪-1-甲酸甲酯，收率：31%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 4.27(m,1H),4.07-4.11,3.72-3.85(m,0.5H,2.5H),3.70(s,3H),3.06-3.10(m,1H),3.01(m,1H),2.76-2.86(m,1H),1.45(s,9H),1.14(d,J=6.8Hz,3H)；MS-ESI：m/z 159.2[M+H-100]+。
向化合物2-(S)-甲基-4-叔丁氧羰基呱嗪-1-甲酸甲酯(0.40g,1.55mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到300mg白色黏稠物：化合物2-(S)-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.56-4.59(m,1H),4.14-4.17(m,1H),3.75(s,3H),3.34-3.38(m,2H),3.22-3.31(m,2H),3.04-3.11(m,1H),1.35(d,J=7.2Hz,3H)；MS-ESI：m/z 159.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(600mg,1.28mmol)，2-(S)-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(300mg,1.54mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(368mg,1.92mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(434mg,3.20mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.89mL,5.12mmol)，室溫攪拌16h，加入水(10mL×2)，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到552mg白色固體，收率：71%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.55-7.58(m,1H),7.53(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.19-5.29(m,1H),4.36-4.66(m,3H),3.91-4.03(m,1H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.73(s,3H),3.40-3.43,3.18-3.24(m,m,0.5H,1.5H),3.02-3.04,2.85-2.95(m,m,0.5H,0.5H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.40(s,9H),1.29-1.34(m,1H),1.23-1.27(m,3H),0.66-0.70(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.2[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯(547mg,0.90mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到489mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.68(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.85(t,J F-H=74.7Hz,1H),4.96-5.05(m,1H),4.85-4.90(m,1H),4.36-4.44(m,2H),3.97(d,J=6.7Hz,2H),3.93-3.95(m,1H),3.67(s,3H),3.52-3.55,3.19-3.22(m,m,0.5H,0.5H),3.28-3.30(m,1H),3.08-3.10,2.94-2.99(m,0.5H,0.5H),1.71(d,J=6.1Hz,3H),1.25-1.31(m,1H),1.15-1.20(m,3H),0.59-0.63(m,2H),0.36-0.37(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.2[M+H-HCl]+。
實施例26：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(吡咯-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(吡咯-1- 羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，四氫吡咯(0.06mL,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌12h，加入水(10mL×2)，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到225mg白色固體，收率：67%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.53(d,J=1.9Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.24-5.27(m,1H),4.01-4.05(m,1H),3.97(d,J=7.0Hz,2H),3.93-3.95(m,1H),3.66(t,J=6.9Hz,2H),1.92-2.01(m,4H),1.53(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.32-1.35(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.39-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 522.4[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(吡咯-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(吡咯-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.38mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌4h，除去溶劑，得到175mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.70(s,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),6.89(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.09-5.10(m,1H),4.08(t,J=5.9Hz,1H),4.00(d,J=6.8Hz,2H),3.62(t,J=6.6Hz,1H),2.01-2.04(m,2H),1.92-1.97(m,2H),1.78(d,J=6.4Hz,3H),1.26-1.33(m,1H),0.64-0.67(m,2H),0.40-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 422.1[M+H-HCl]+。
實施例27：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將Boc-L-脯氨酸(500mg,2.32mmol)，鹽酸二甲胺(227mg,2.79mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(668mg,3.48mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(790mg,5.81mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.6mL,9.29mmol)，室溫攪拌4h，加入水(10mL×2)，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)，得到540mg無色油狀物：(S)-N,N-二甲基-N-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醯胺，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.64-4.67,4.51-4.54(m,0.5H,0.5H),3.53-3.63(m,1H),3.39-3.50(m,1H),3.06(d,J=11.6Hz,3H),2.94(d,J=6.8Hz,3H),1.98-2.18(m,2H),1.78-1.86(m,2H),1.38-1.44(m,9H)；MS-ESI：m/z 143.3[M+H-100]+。
向化合物(S)-N,N-二甲基-N-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醯胺(520mg,2.14mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到383mg白色黏稠物：化合物(S)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.60(t,J=7.9Hz,1H),3.33-3.40(m,1H),3.25-3.31(m,1H),3.02(s,3H),2.94(s,3H),2.43-2.52(m,1H),1.98-2.07(m,2H),1.85-1.91(m,1H)；MS-ESI：m/z 143.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-4-((S)-2-(二甲氨基甲醯基)吡咯-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，(S)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(140mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加入水(10mL×2)，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)，得到250mg白色固體，收率：65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.21(dd,J 1=8.2Hz,J 2=2.6Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.20-5.31(m,1H),5.55-5.57,5.01-5.04(m,0.5H,0.5H),4.11-4.21(m,1H),3.94-3.97(m,2H),3.15(d,J=17.4Hz,3H),2.98(d,J=5.0Hz,3H),2.04-2.34(m,2H),1.91-2.01(m,2H),1.50-1.53(m,3H),1.42(s,9H),1.31-1.34(m,1H),0.65-0.71(m,2H),0.37-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 593.4[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((S)-2-(二甲氨基甲醯基)吡咯-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(239mg,0.40mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌3h，除去溶劑，得到213mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.64-7.68(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.25-7.29(m,1H),6.73-6.98(m,1H),4.99-5.07(m,2H),4.27-4.32,4.08-4.12(m,0.5H,0.5H),3.97(d,J=6.8Hz,2H),3.70-3.80(m,1H),3.17(d,J=8.6Hz,3H),2.94,2.84(s,1.3H,1.7H),2.42-2.49,2.28-2.33(m,0.5H,0.5H),1.98-2.10(m,2H),1.83-1.90(m,1H),1.71(d,J=6.9Hz,3H),1.25-1.28(m,1H),0.60-0.63(m,2H),0.34-0.38(m,2H)； MS-ESI：m/z 493.1[M+H-HCl]+。
實施例28：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-乙基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物2-乙基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向N’N-羰基二咪唑(468mg,2.80mmol)的無水DMF溶液(2mL)中滴加三乙胺(0.59mL,4.20mmol)和N-叔丁氧羰基-3-乙基呱嗪(500mg,2.33mmol)的無水DMF(2mL)溶液，于封管中室溫反應30min，加入無水甲醇(12mL)，60℃反應24h，除去溶劑，加入飽和氯化鈉溶液(30mL)，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=5/1)，得到260mg無色液體：4-叔丁氧羰基-2-乙基呱嗪-1-甲酸甲酯，收率：40%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.88-3.97(m,4H),3.70(s,3H),2.76-3.02(m,3H),1.52-1.61(m,2H),1.45(s,9H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)；MS-ESI：m/z 173.1[M+H-100]+。
向化合物4-叔丁氧羰基-2-乙基呱嗪-1-甲酸甲酯(417mg,1.53mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到319mg白色黏稠物：化合物2-乙基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.33-4.38(m,1H),4.18-4.23(m,1H),3.75(s,3H),3.38,3.27(m,m,0.5H,0.5H),3.31-3.34(m,3H),3.20-3.24(m,1H),3.07(td,J 1=12.3Hz,J 2=4.0Hz,1H),1.85-1.93(m, 1H),1.67-1.75(m,1H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)；MS-ESI：m/z 173.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-乙基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，2-乙基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(132mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌16h，加入水(10mL×2)，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到313mg無色黏稠物，收率：78%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.56-7.58(m,1H),7.54(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.18-5.28(m,1H),4.77-4.80,4.55-4.63(m,0.5H,1.5H),4.21,3.35-3.38(m,m,0.5H,0.5H),4.09-4.10(m,1H),3.94-3.97(m,2H),3.73(s,3H),3.13-3.26(m,2H),2.87-2.98(m,1H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.29-1.34(m,1H),0.81-0.95(m,3H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 623.4[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-乙基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-乙基呱嗪-1-甲酸甲酯(298mg,0.48mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到266mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.68(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.27(dd,J 1=8.3Hz,J 2=3.3Hz,1H),6.85(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.00-5.04(m,1H),4.89-4.97(m,1H),4.52-4.54,4.44-4.46(m,m,0.5H,0.5H),4.13-4.18(m,1H),4.01-4.03(m,1H),3.96-3.98(m,2H),3.68(s,3H),3.49-3.52, 3.13(m,0.5H,0.5H),3.16-3.24(m,1H),3.01-3.04,2.91-2.96(m,0.5H,0.5H),1.71(d,J=7.0Hz,3H),1.56-1.67(m,2H),1.26-1.30(m,1H),0.85-0.90(m,3H),0.61-0.64(m,2H),0.37-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 523.1[M+H-HCl]+。
實施例29：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸異丙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-吡咯烷-2-甲酸異丙酯鹽酸鹽的合成
將Boc-L-脯氨酸(500mg,2.32mmol)和N’N-羰基二咪唑(1.16g,6.97mmol)溶於無水四氫呋喃(16mL)中，60℃條件下反應50min，冷卻至室溫，向此溶液中滴加異丙醇(0.21mL,2.79mmol)和DBU(1.06mL,6.97mmol)，60℃條件下反應10h，加入飽和氯化銨溶液(15mL)洗，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=8/1)，得到419mg無色液體：(S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酸異丙酯，收率：70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.99-5.06(m,1H),4.16-4.28(m,1H),3.35-3.58(m,2H),2.14-2.25(m,1H),1.82-1.97(m,3H),1.41(s,9H),1.22-1.25(m,6H)；MS-ESI：m/z 158.3[M+H-100]+。
向化合物(S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酸異丙酯(410mg,1.59mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到308mg無色油狀物：化合物(S)-吡咯烷-2-甲酸異丙酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 5.05-5.11(m,1H),4.33-4.37(m,1H),3.31-3.39(m,2H),2.36-2.43(m,1H),2.00-2.11(m,3H),1.27(t,J=5.6Hz,6H)；MS-ESI：m/z 158.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸異丙酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，(S)-吡咯烷-2-甲酸異丙酯鹽酸鹽(149mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌16h，加入水(10mL×2)，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到267mg白色固體，收率：68%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.55(s,1H),7.53-7.54(m,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.24-5.37(m,1H),4.93-5.08(m,1H),4.09-4.22(m,1H),3.96-4.00(m,2H),3.71-3.88(m,2H),2.20-2.37(m,2H),1.89-2.04(m,2H),1.50-1.58(m,3H),1.43(s,9H),1.33-1.36(m,1H),1.18-1.27(m,3H),1.03-1.14(m,3H),0.65-0.70(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 608.0[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸異丙酯鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸異丙酯(258mg,0.42mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌3h，除去溶劑，得到220mg白色固體，收率：95%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74-7.76(m,1H),7.66-7.68(m,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H), 5.39-5.42(m,1H),5.16-5.21(m,1H),4.95-5.01(m,1H),4.04-4.06(m,2H),3.75-3.86(m,2H),2.43-2.48(m,1H),2.24-2.28(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.78-1.80(m,3H),1.34-1.38(m,1H),1.18(t,J=6.1Hz,3H),1.13(t,J=6.6Hz,3H),0.67-0.71(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 508.0[M+H-HCl]+。
實施例30：化合物(S)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-異丙基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物2-(S)-異丙基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向N’N-羰基二咪唑(1.10g,6.57mmol)的無水DMF(2mL)溶液中滴加三乙胺(1.10mL,7.88mmol)和(S)-1-BOC-3-異丙基呱嗪(1.00g,4.38mmol)的無水DMF(2mL)溶液，於封管中室溫反應50min，加入無水甲醇(12mL)，80℃反應48h，除去溶劑，加入飽和氯化鈉溶液(10mL×3)洗滌，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到339mg無色液體：4-叔丁氧羰基-2-(S)-異丙基呱嗪-1-甲酸甲酯，收率：27%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.75-4.16(m,4H),3.70(s,3H),2.77-2.95(m,3H),1.91-2.00(m,1H),1.46(s,9H),1.02(d,J=6.5Hz,3H),0.82(d,J=6.6Hz,3H)；MS-ESI：m/z 187.1[M+H-100]+。
向化合物4-叔丁氧羰基-2-(S)-異丙基呱嗪-1-甲酸甲酯(388mg,1.35mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到301mg白色固體：化合物2-(S)-異 丙基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.22-4.26(m,1H),3.98-4.02(m,1H),3.75(s,3H),3.53-3.56(m,1H),3.28-3.30(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.04-3.19(m,2H),2.22-2.29(m,1H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H)；MS-ESI：m/z 187.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-異丙基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，2-(S)-異丙基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(143mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌8h，加入水(10mL×2)，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到342mg白色固體，收率：83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.53-7.58(m,2H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.17-5.29(m,1H),4.81-4.97(m,1H),4.55-4.58(m,1H),3.93-3.97(m,2H),3.83-3.91(m,1H),3.73(s,3H),3.17-3.33(m,1H),3.07(m,1H),2.86-2.89(m,1H),2.04-2.07(m,1H),1.53(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.29-1.34(m,1H),1.11,0.94(m,m,1.5H,1.5H),0.85(d,J=6.6Hz,3H),0.66-0.71(m,2H),0.41-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 637.0[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-異丙基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-異丙基呱嗪-1-甲酸甲酯(330mg,0.52mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到290mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.33-7.35(m,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.23-5.26,5.10-5.14(m,m,0.5H,0.5H),5.02-5.05(m,1H),4.80-4.83(m,1H),4.14(t,J=14.3Hz,1H),4.02-4.05(m,2H),3.87-3.93(m,1H),3.75(s,3H),3.55-3.57,3.29-3.32(m,m,0.5H,0.5H),3.00-3.03(m,1H),2.03-2.10(m,1H),1.78(d,J=7.0Hz,3H),1.30-1.37(m,1H),1.11,1.05(d,d,J=6.5Hz,J=6.4Hz,1.5H,1.5H),0.88(d,J=6.9Hz,3H),0.69-0.70(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 537.0[M+H-HCl]+。
實施例31：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-甲基-N-丙基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-N-甲基-N-丙基甲醯胺基呱嗪鹽酸鹽的合成
將N,N-羰基二咪唑(538mg,3.22mmol)和N-Boc呱嗪(500mg,2.68mmol)溶於無水DMF(6mL)中，室溫條件下向此溶液中滴加三乙胺(1.90mL,13.42mmol)，60℃反應30min，加入N-甲基正丙胺(0.96mL,9.40mmol)，80℃條件下於封管中反應29h，除去溶劑，加入飽和氯化鈉溶液(15mL)，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到180mg淡黃色固體：1-N-甲基-N-丙基甲醯胺基-4-叔丁氧羰基呱嗪，收率：23%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.42(t,J=5.1Hz,4H),3.16(t,J=5.2Hz,6H),2.82(s,3H),1.53-1.59(m,2H),1.46(s,9H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)；MS-ESI：186.3[M-100+H]+。
向化合物1-N-甲基-N-丙基甲醯胺基-4-叔丁氧羰基呱嗪(242mg,0.85mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到188mg淡黃色黏稠物：化合物1-N-甲基-N-丙基甲醯胺基呱嗪鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.29(t,J=5.1Hz,4H),3.11(t,J=5.0Hz,4H),3.06(t,J=7.3Hz,2H),2.76(s,3H),1.43-1.49(m,2H),0.75(t,J=7.4Hz,3H)；MS-ESI：m/z 186.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(甲基(丙基)氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，1-N-甲基-N-丙基甲醯胺基呱嗪鹽酸鹽(184mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌15h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到245mg無色黏稠物，收率：60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.54(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.19-5.23(m,1H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.90-3.98(m,2H),3.77(m,2H),3.30(m,4H),3.16(t,J=7.4Hz,2H),2.85(s,3H),1.57-1.61(m,2H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.29-1.33(m,1H),0.89(t,J=7.4Hz,3H),0.66-0.70(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 636.1[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-甲基-N-丙基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-4-(4-(甲基(丙基)氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.38mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到215mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.69(s,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.86(t,J F-H=74.7Hz,1H),4.99-5.02(m,1H),4.13(m,2H),3.98(d,J=6.8Hz,2H),3.75(m,2H),3.30(m,4H),3.17(t,J=7.2Hz,2H),2.87(s,3H),1.74(d,J=6.8Hz,3H),1.54-1.60(m,2H),1.26-1.28(m,1H),0.86(t,J=7.3Hz,3H),0.61-0.64(m,2H),0.37-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 536.0[M+H-HCl]+。
實施例32：化合物1-((R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-基)-2-環丙基乙酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-環丙基乙醯基-2-(R)-甲基呱嗪鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(200mg,1.00mmol)，環丙乙酸(120mg,1.20mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(287mg,1.50mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(340mg,2.50mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.70mL,4.00mmol)，室溫攪拌16h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到260mg無色液體：1-環丙基乙醯基-4-叔丁氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪，收率：92%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.85-4.14(m,3H), 3.31-3.55(m,1H),2.80-2.97(m,3H),2.30-2.33,2.20-2.23(m,m,0.5H,1.5H),1.46(s,9H),1.15-1.24(m,3H),1.03-1.07(m,1H),0.55-0.57(m,2H),0.15-0.18(m,2H)。
向化合物1-環丙基乙醯基-4-叔丁氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪(260mg,0.90mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到201mg白色固體：化合物1-環丙基乙醯基-2-(R)-甲基呱嗪鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.86-4.90,4.30-4.50(m,m,0.5H,0.5H),3.92-4.01,3.38-3.52(m,m,0.5H,0.5H),3.28-3.31(m,1H),3.22-3.24(m,1H),3.10-3.15(m,1H),2.91-2.97(m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.20-2.26(m,1H),1.21-1.30(m,3H),0.88-0.94(m,1H),0.44-0.48(m,2H),0.08-0.11(m,2H)；MS-ESI：m/z 183.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((R)-4-(2-環丙基乙醯基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，1-環丙基乙醯基-2-(R)-甲基呱嗪鹽酸鹽(168mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌17h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到226mg白色固體，收率：55%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),6.09(br.s,1H),5.20-5.28(m,1H),4.50-4.85(m,3H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.44-3.68(m,2H),2.92-3.21(m,2H),2.21-2.40(m,2H),1.54-1.59(m,3H),1.41(s,9H), 1.29-1.32(m,1H),1.24-1.27(m,3H),1.08-1.17(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.58-0.60(m,2H),0.40-0.41(m,2H),0.18-0.19(m,2H)；MS-ESI：m/z 633.1[M+H]+。
步驟3：化合物1-((R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-基)-2-環丙基乙酮鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(4-((R)-4-(2-環丙基乙醯基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(219mg,0.35mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到190mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72-7.77(m,2H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.06-5.09(m,1H),4.93-5.04(m,1H),4.41-4.58(m,2H),4.05(d,J=6.0Hz,2H),3.93-3.95,3.46-3.61(m,m,0.5H,1.5H),2.95-3.16,2.52-2.54(m,m,1.5H,0.5H),2.38-2.40(m,1H),2.30-2.35(m,1H),1.79-1.82(m,3H),1.30-1.35(m,3H),1.23-1.26(m,1H),1.05-1.09(m,1H),0.69-0.70(m,2H),0.55-0.58(m,2H),0.44-0.45(m,2H),0.22-0.23(m,2H)；MS-ESI：m/z 533.0[M+H-HCl]+。
實施例33：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物2-(R)-甲基呱嗪-1-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽的合成
將N,N-羰基二咪唑(501mg,3.00mmol)和(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(500mg,2.50mmol)溶於無水DMF(4mL)中，室溫條件下向此溶 液中滴加三乙胺(0.63mL,4.49mmol)，室溫攪拌50min，加入乙二醇單甲醚(10mL)，80℃條件下于封管中反應47h，除去溶劑，加入乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液(15mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到372mg黃色液體：4-叔丁氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪-1-甲酸(2-甲氧基)乙酯，收率：49%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 4.26-4.29(m,1H),4.23-4.25(m,2H),4.07-4.08,3.79-3.80(m,m,0.5H,0.5H),3.85-3.89(m,2H),3.59(t,J=4.7Hz,2H),3.38(s,3H),3.07-3.12(m,1H),2.95-3.02(m,1H),2.72-2.85(m,1H),1.46(s,9H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。
向化合物4-叔丁氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪-1-甲酸(2-甲氧基)乙酯(367mg,1.21mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到289mg黃色油狀物：化合物2-(R)-甲基呱嗪-1-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.58-4.60(m,1H),4.25-4.30(m,2H),4.16-4.19(m,1H),3.64(t,J=4.6Hz,2H),3.39(s,3H),3.35-3.38(m,2H),3.29-3.31(m,1H),3.24-3.27(m,1H),3.06-3.11(m,1H),1.36(d,J=7.2Hz,3H)；MS-ESI：m/z 203.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(R)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸(2-甲氧基)乙酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，2-(R)-甲基呱嗪-1-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽(184mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌17h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋 洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到241mg無色黏稠物，收率：57%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.20-5.30(m,1H),4.55-4.70(m,2H),4.27(t,J=4.2Hz,2H),3.96(d,J=5.6Hz,2H),3.61(t,J=4.6Hz,2H),3.39(s,3H),3.21-3.25(m,2H),2.90-3.06(m,1H),2.20-2.31(m,2H),1.53-1.56(m,3H),1.42(s,9H),1.31-1.35(m,1H),1.24-1.27(m,3H),0.66-0.71(m,2H),0.40-0.41(m,2H)；MS-ESI：m/z 653.4[M+H]+。
步驟3：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽的合成
向化合物(R)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸(2-甲氧基)乙酯(235mg,0.36mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到210mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.71-7.74(m,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.07-5.09(m,1H),4.96-4.98(m,1H),4.44-4.51(m,2H),4.24-4.30(m,2H),4.03-4.05(m,1H),4.05(d,J=5.8Hz,2H),3.65(t,J=4.5Hz,2H),3.60-3.62,3.28-3.30(m,m,0.5H,0.5H),3.40(s,3H),3.36-3.39(m,1H),3.17-3.19,3.03-3.08(m,m,0.5H,0.5H),1.80(d,J=6.5Hz,3H),1.32-1.35(m,1H),1.31-1.32,1.24-1.25(m,m,1.5H,1.5H),0.67-0.70(m,2H),0.44-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 553.1[M+H-HCl]+。
實施例34：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-(環丙基甲基)-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-N-(環丙基甲基)-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將N,N-羰基二咪唑(626mg,3.74mmol)溶於無水DMF(4mL)中，室溫條件下向此溶液中滴加三乙胺(0.52mL,3.74mmol)，緩慢滴加環丙基甲基胺(0.32mL,3.74mmol)，室溫反應50min，加入(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(300mg,1.50mmol)的無水DMF(3mL)溶液，60℃于封管中反應23h，除去溶劑，加入飽和氯化鈉溶液(15mL)洗，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到400mg白色固體：(R)-4-((環丙基甲基)羰基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.50(m,1H),4.09-4.14(m,1H),3.60-3.83(m,1H),3.07-3.14(m,2H),3.02-3.05(m,3H),2.80-2.90(m,1H),1.46(s,9H),1.15(d,J=6.5Hz,3H),0.96-0.99(m,1H),0.46-0.50(m,2H),0.14-0.18(m,2H)。
向化合物(R)-4-((環丙基甲基)羰基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(684mg,2.30mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌3.5h，除去溶劑，得到537mg無色黏稠物：化合物(R)-N-(環丙基甲基)-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.33-4.36(m,1H),3.88-3.92(m,1H),3.20-3.23(m,1H),3.12-3.13(m,1H),3.04-3.08(m,1H),2.91(d,J=7.0Hz,2H),2.88-2.89(m,2H),1.18(d,J=7.1Hz,3H),0.87-0.88(m,1H),0.29-0.31(m,2H),0.04-0.06(m,2H)；MS-ESI：m/z 198.3[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-4-((R)-4-((環丙基甲氧基)羰基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，(R)-N-(環丙基甲基)-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(224mg,0.96mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(218mg,1.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌15h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/2)，得到241mg白色固體，收率：58%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.56-7.58(m,1H),7.53(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.22-5.28(m,1H),4.65-4.70(m,1H),4.52-4.58(m,2H),4.20-4.25(m,1H),3.95-3.97(m,2H),3.72-3.85(m,1H),3.52-3.55,2.97-3.01(m,m,0.5H,0.5H),3.24-3.32(m,1H),3.10-3.12(m,2H),1.53-1.55(m,3H),1.41(s,9H),1.31-1.33(m,1H),1.24-1.26(m,3H),0.96-0.99(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.49-0.52(m,2H),0.39-0.41(m,2H),0.18-0.21(m,2H)；MS-ESI：m/z 648.5[M+H]+。
步驟3：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-(環丙基甲基)-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((R)-4-((環丙基甲氧基)羰基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(232mg,0.36mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到208mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(d,J=7.9Hz,2H),7.71-7.72(m,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.06-5.08(m,1H),4.98-5.00(m,1H),4.44-4.53(m,1H),4.39-4.41(m,1H), 4.04(d,J=5.8Hz,2H),3.91-3.95(m,1H),3.58-3.61,3.37-3.39(m,m,0.5H,0.5H),3.17-3.25(m,1H),3.06-3.10(m,2H),3.02-3.04,3.27-3.30(m,m,0.5H,0.5H),1.80(d,J=6.4Hz,3H),1.33-1.35(m,1H),1.29,1.21(d,J=6.4Hz,d,J=6.4Hz,1.5H,1.5H),1.04-1.06(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.47-0.50(m,2H),0.44-0.45(m,2H),0.22-0.24(m,2H)；MS-ESI：m/z 548.4[M+H-HCl]+。
實施例35：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-呱啶甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向N-Boc-4-呱啶甲酸甲酯(2.16g,8.88mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到1.59g白色固體：化合物4-呱啶甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.73(s,3H),3.44-3.39(m,2H),3.15-3.09(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.21-2.16(m,2H),1.99-1.89(m,2H)；MS-ESI：m/z 144.2[M+H-HCl]+.
步驟2：化合物(S)-1-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(1.5g,3.20mmol)，4-呱啶甲酸甲酯鹽酸鹽(690mg,3.84mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(921mg,4.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(1.09g,8.01mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(2.2 mL,12.8mmol)，室溫攪拌12h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到1.49g淡黃色油狀物，收率：78%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.54(d,J=1.9Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.22-5.18(m,1H),4.46(br.s,2H),3.96(d,J=7.0Hz,2H),3.71(s,3H),2.65-2.60(m,1H),2.03-1.93(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.53(d,J=7.1Hz,3H),1.42(s,9H),1.33-1.31(m,1H),0.69-0.66(m,2H),0.41-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 594.0[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-1-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯(210mg,0.35mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到175mg白色固體，收率：93%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74(d,J=1.8Hz,1H),7.71(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.04-5.01(m,1H),4.77-4.75(m,1H),4.49-4.47(m,1H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.72(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.07-2.05(m,2H),1.84-1.80(m,1H),1.79(d,J=7.0Hz,3H),1.76-1.72(m,1H),1.35-1.32(m,1H),0.70-0.67(m,2H),0.45-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 494.0[M+H-HCl]+。
實施例36：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-環丙基呱啶-4-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-1-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸的合成
將化合物(S)-1-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯(623mg,1.05mmol)溶於THF(10mL)和H2O(5mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(220mg,5.25mmol)，在45℃反應1.5h，加入HCl(1M)將溶液的pH值調至1左右，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到592mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.54(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.24-5.16(m,1H),4.45(br.s,2H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.40-3.30(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.04-2.00(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.34-1.32(m,1H),0.70-0.65(m,2H),0.42-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 580.4[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱啶-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-1-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸(220mg,0.38mmol)，環丙胺(0.03mL,0.45mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(109mg,0.57mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(129mg,0.95mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.27mL,1.52mmol)，室溫攪拌20h，加入水(10mL×2)洗，有 機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)=30/1)，得到213mg白色固體，收率：90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.20-5.17(m,1H),4.56-4.64(m,2H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.20-3.15(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.72-2.70(m,1H),2.37-2.30(m,1H),1.89-1.84(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.53(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.35-1.32(m,1H),0.81-0.76(m,2H),0.70-0.66(m,2H),0.50-0.47(m,2H),0.42-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 619.3[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-環丙基呱啶-4-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱啶-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.32mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌3h，除去溶劑，得到167mg白色固體，收率：93%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74(s,1H),7.71(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.3Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),6.91(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.04-5.01(m,1H),4.93-4.91(m,1H),4.66-4.64(m,1H),4.03(d,J=6.8Hz,2H),2.96-2.92(m,1H),2.69-2.66(m,1H),2.56-2.53(m,1H),1.90-1.82(m,3H),1.78(d,J=6.8Hz,3H),1.75-1.73(m,1H),1.35-1.32(m,1H),0.76-0.72(m,2H),0.70-0.66(m,2H),0.52-0.50(m,2H),0.45-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 519.2[M+H-HCl]+。
實施例37：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-1-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸(150mg,0.26mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到128mg白色固體，收率：95%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),6.91(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.04-5.01(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.49-4.47(m,1H),4.04(d,J=6.8Hz,2H),3.49-3.45(m,1H),3.14-3.11(m,1H),2.74-2.71(m,1H),2.08-2.05(m,2H),1.79(d,J=6.9Hz,3H),1.35-1.32(m,1H),0.70-0.67(m,2H),0.45-0.41(m,2H)；MS-ESI：m/z 480.0[M+H-HCl]+。
實施例38：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-苄氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪鹽酸鹽的合成
室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(1.0g,5.99mmol)的無水THF(5mL)溶液中滴加三乙胺(0.42mL,3.00mmol)，室溫攪拌，緩慢滴加苯甲醇(0.62mL,5.99mmol)，室溫反應20min，滴加(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(300mg,1.50mmol)的無水THF(9mL)溶液，75℃反應26h，加入稀鹽 酸溶液(10mL×3)洗滌至水相呈酸性，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=5/1)，得到267mg無色液體：1-苄氧羰基-4-叔丁氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪，收率：53%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.36-7.31(m,5H),5.14(s,2H),4.32(br.s,1H),4.15-3.97(m,1H),3.91-3.83(m,2H),3.15-3.07(m,1H),3.01-2.82(m,2H),1.46(s,9H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)；MS-ESI：m/z 235.3[M+H-100]+。
向化合物1-苄氧羰基-4-叔丁氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪(260mg,0.78mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到210mg無色黏稠物：化合物1-苄氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.39-7.34(m,5H),5.21-5.16(m,2H),4.61-4.59(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.38-3.36(m,2H),3.30-3.23(m,2H),3.09-3.07(m,1H),1.35(d,J=7.2Hz,3H)；MS-ESI：m/z 235.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(R)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸苄酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，1-苄氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪鹽酸鹽(173mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫攪拌12h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到246mg白色固體，收率：67%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.37-7.33(m,5H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=74.7Hz, 1H),5.29-5.20(m,1H),5.17(s,2H),4.70-4.40(m,3H),4.06-4.02(m,1H),3.96(d,J=6.8Hz,2H),3.23-3.29(m,2H),3.06-2.93(m,1H),1.55-1.54(m,3H),1.42(s,9H),1.32-1.28(m,1H),1.26-1.21(m,3H),0.71-0.66(m,2H),0.42-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 685.7[M+H]+。
步驟3：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽的合成
向化合物(R)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸苄酯(246mg,0.36mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌3h，除去溶劑，得到220mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59-7.57(m,1H),7.55(s,1H),7.38-7.32(m,5H),7.20-7.18(m,1H),6.68(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.18-5.13(m,2H),5.09-5.00(m,2H),4.48-4.46,4.39-4.37(m,m,1.5H,0.5H),4.03-4.00(m,1H),3.94(d,J=4.3Hz,2H),3.48-3.46,3.24-3.20(m,m,0.5H,0.5H),3.31-3.29(m,1H),3.06-3.04,2.92-2.90(m,m,0.5H,0.5H),1.86-1.84(m,3H),1.31-1.28(m,1H),1.26-1.19(m,3H),0.65-0.63(m,2H),0.39-0.37(m,2H)；MS-ESI：m/z 585.8[M+H-HCl]+。
實施例39：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(1,1-二氧化硫代嗎啉)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，硫代嗎啉-1,1-二氧化物鹽酸鹽(110mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(153mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫攪拌13h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到186mg白色固體，收率：58%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.52(d,J=1.6Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.46(br.s,1H),5.28-5.21(m,1H),4.48-4.34(m,4H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.23-3.12(m,4H),1.56(d,J=7.1Hz,3H),1.41(s,9H),1.34-1.30(m,1H),0.71-0.67(m,2H),0.42-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 586.3[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(1,1-二氧化硫代嗎啉)甲酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(183mg,0.31mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到163mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(s,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.13-5.11(m,1H),4.62-4.60(m,2H),4.23-4.20(m,2H),4.04(d,J=6.7Hz,2H),3.40-3.37(m,2H),3.30-3.29(m,2H),1.80(d,J=6.5Hz,3H),1.35-1.32(m,1H),0.69-0.67(m,2H),0.45-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 486.9[M+H-HCl]+。
實施例40：化合物(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，1-Boc-2-甲基呱嗪(130mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(155mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫攪拌5h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到215mg無色黏稠物，收率：60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.27-5.20(m,1H),4.64-4.43(m,3H),3.96(d,J=6.7Hz,2H),3.92-3.89(m,1H),3.25-3.02(m,3H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.48(s,9H),1.41(s,9H),1.35-1.32(m,1H),1.22-1.14(m,3H),0.71-0.66(m,2H),0.41-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 651.3[M+H]+。
步驟2：化合物(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(196mg,0.30mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到156mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(s,1H),7.72(d,J= 7.9Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.14-5.10(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),3.85-3.79(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.41-3.37(m,1H),3.28-3.15(m,1H),1.79(d,J=7.0Hz,3H),1.46-1.43(m,3H),1.36-1.34(m,1H),0.71-0.68(m,2H),0.43-0.41(m,2H)；MS-ESI：m/z 451.4[M+H-2HCl]+。
實施例41：化合物1-((R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物N-乙醯基-2-(R)-甲基呱嗪鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(528mg,2.64mmol)，冰乙酸(190mg,3.16mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(758mg,3.95mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(897mg,6.59mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.8mL,10.54mmol)，室溫攪拌12h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)=40/1)，得到580mg無色油狀物：化合物N-乙醯基-4-叔丁氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪，收率：90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.75,4.37-4.34(m,m,0.5H,0.5H),4.13-4.08(m,0.5H),3.95-3.75(m,2H),3.52-3.31(m,1H),2.99(m,1H),2.86-2.83(m,1.5H),2.08(d,J=12.2Hz,3H),1.46(s,9H),1.30-1.12(m,3H)。
向化合物N-乙醯基-4-叔丁氧羰基-2-(R)-甲基呱嗪(580mg,2.39mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5 mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到427mg白色黏稠物：化合物N-乙醯基-2-(R)-甲基呱嗪鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.59-4.48(m,1H),3.99,3.67-3.54(m,m,0.5H,0.5H),3.41-3.37(m,2H),3.19-3.02(m,2H),2.17(s,3H),1.43-1.31(m,3H)；MS-ESI：m/z 143.3[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((R)-4-乙醯基-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，N-乙醯基-2-(R)-甲基呱嗪鹽酸鹽(114mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫攪拌16h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)=40/1)，得到230mg白色固體，收率：72%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.25-5.23(m,1H),4.82-4.51(m,3H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.48-3.45(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.16-2.08(m,3H),1.55(d,J=6.7Hz,3H),1.41(s,9H),1.29-1.27(m,1H),1.25-1.23(m,3H),0.71-0.66(m,2H),0.41-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 593.3[M+H]+。
步驟3：化合物1-((R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(4-((R)-4-乙醯基-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,0.39mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌3.5h，除去溶劑，得到205mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(s,1H),7.73-7.72(m,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.10-5.08(m,1H),5.01-4.94(m,1H),4.53-4.37(m,2H),4.05(d,J=6.6Hz,2H),3.98-3.83(m,1H),3.60-3.53,3.24-3.08(m,m,1.5H,1.5H),2.21-2.17(m,3H),1.80(d,J=6.0Hz,3H),1.40-1.39(m,1H),1.34-1.28(m,3H),0.70-0.68(m,2H),0.45-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 493.9[M+H-HCl]+。
實施例42：化合物(S)-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(環戊烷羰基)呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物環戊基(呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
將化合物1-叔丁氧羰基呱嗪(1.0g,5.4mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.1g,11mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(1.1g,8.1mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中分別滴加環戊酸(0.74g,6.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.8mL,16mmol)，室溫攪拌12h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/4)，得到1.1g白色固體：4-(環戊烷羰基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.58-3.63(m,2H),3.48-3.54(m,2H),3.39-3.54(m,4H),2.85-2.94(m,1H),1.79-1.87(m,4H),1.71-1.78(m,2H),1.54-1.63(m,2H),1.49(s,9H)；MS-ESI：m/z 228.10[M+H-55]+。
將化合物4-(環戊烷羰基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g,3.9mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,7 mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，固體用石油醚/乙酸乙酯(v/v=4/1)(5mL×2)洗，抽濾，得到0.8g白色固體：環戊基(呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽，收率：90%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.85-3.90(m,4H),3.20-3.30(m,4H),3.06-3.14(m,1H),1.86-1.94(m,2H),1.62-1.81(m,6H)；MS-ESI：m/z 183.15[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(4-(環戊烷羰基)呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，環戊基(呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(140mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到200mg白色固體，收率：49%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59-7.61(m,1H),7.56(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.92(br.s,1H),5.23-5.28(m,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.90-4.01(m,2H),3.66-3.81(m,6H),2.88-2.99(m,1H),1.82-1.91(m,4H),1.74-1.80(m,2H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.28-1.38(m,3H),0.69-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 633.25[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(環戊烷羰基)呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-(1-(4-(4-(環戊烷羰基)呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.32mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，固體用石油醚(5mL×3)洗，得到135mg白色固體，收率：80%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.08(q,J=6.9Hz,1H),4.18-4.24(m,2H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),3.72-3.85(m,6H),3.13(s,1H),1.86-1.96(m,2H),1.80(d,J=7.0Hz,3H),1.60-1.81(m,6H),1.31-1.37(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 533.20[M+H-HCl]+。
實施例43：化合物(S)-1-(4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-(呱嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽的合成
將化合物1-叔丁氧羰基呱嗪(1.0g,5.4mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.1g,11mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(1.1g,8.1mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中分別滴加乙酸(0.64g,11mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.8mL,16mmol)，室溫攪拌12h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到0.9g白色固體：4-乙醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.59-3.61(m,2H),3.41-3.46(m,6H),2.13(s,3H),1.49(s,9H)；MS-ESI：m/z 173.30[M-55]+。
向4-乙醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,1mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到200mg白色固體：1-(呱嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽，收率：90%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.83-3.86(m,4H), 3.28-3.33(m,2H),3.21-3.25(m,2H),2.17(s,3H)；MS-ESI：m/z 129.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(4-乙醯基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物1-(呱嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽(158mg,0.96mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到140mg白色固體，收率：38%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58-7.61(m,1H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.21-5.29(m,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.70-3.87(m,4H),3.55-3.63(m,2H),2.13-2.19(s,3H),1.57(d,J=7.1Hz,3H),1.45(s,9H),1.31-1.38(m,1H),0.69-0.74(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 579.20[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(4-(4-乙醯基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.23mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，固體用石油醚(5mL×3)洗，得到110mg白色固體，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71-7.75(m,2H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.04-5.10(m,1H),4.20-4.27(m,2H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.75-3.84(m,2H),3.69-3.87(m,4H),2.19(s,3H),1.79(d,J=7.0Hz,3H),1.33-1.38(m,1H),0.67-0.72(m,2H),0.42-0.46(m, 2H)；MS-ESI：m/z 479.20[M+H-HCl]+。
實施例44：化合物(S)-4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物1-甲酸甲酯呱嗪(138mg,0.96mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到160mg白色固體，收率：44%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58-7.60(m,1H),7.56(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.73(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.22-5.27(m,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.90-3.99(m,2H),3.76(s,3H),3.73-3.81(m,2H),3.55-3.67(m,4H),1.56(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.34-1.37(m,1H),0.69-0.72(m,2H),0.41-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 595.30[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基 甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(75mg,0.13mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到65mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74(s,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),6.91(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.02-5.08(m,1H),4.19(s,2H),4.04(d,J=6.8Hz,2H),4.79(s,2H),3.75(s,3H),3.64(s,4H),1.79(d,J=6.2Hz,3H),1.30-1.37(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 495.20[M+H-HCl]+。
實施例45：化合物(S)-4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物1-叔丁氧羰基呱嗪(0.6g,3.2mmol)和三乙胺(4.6mL,32mmol)溶於無水四氫呋喃(10mL)中，室溫條件下，向此溶液中滴加三甲基矽基異氰酸酯(4.2mL,32mmol)，室溫攪拌1.5h，加冰水(10mL)，旋出四氫呋喃，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮，固體用乙酸乙酯(2mL)超聲清洗1min，抽濾，得到0.3g白色固體：4-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：40%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.42-3.49(m,4H),3.37-3.42(m,4H),1.49(s,9H)；MS-ESI：m/z 252.05[M+Na]+。
將化合物4-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.16g,0.7 mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到0.16g白色固體：呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽，收率：100%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 3.71-3.73(m,4H),3.25-3.27(m,4H)；MS-ESI：m/z 130.10[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(127mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=40/1)，得到250mg白色固體，收率：70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.55(d,J=1.9Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.73(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.93(br.s,1H),5.21-5.30(m,1H),3.92-4.07(m,2H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.82(br.s,2H),3.50-3.57(m,4H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.27-1.37(m,1H),0.69-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 580.20[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-(1-(4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(245mg,0.42mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到217mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(s,1H),7.72(d,J= 8.2Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.02-5.10(m,1H),4.25(s,2H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.83(s,2H),3.65(s,4H),1.80(d,J=5.7Hz,3H),1.31-1.35(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 480.20[M+H-HCl]+。
實施例46：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(4-氟苯甲醯基)呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(4-氟苯基)(呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
將化合物1-叔丁氧羰基呱嗪(1.0g,5.4mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.5g,8.1mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(1.1g,8.1mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中分別滴加4-氟苯甲酸(0.91g,6.4mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.8mL,16mmol)，室溫攪拌12h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/5)，得到0.9g白色固體：4-(4-氟苯甲醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：50%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.41-7.45(m,2H),7.10-7.14(m,2H),3.47-3.82(m,2H),3.47(s,6H),1.48(s,9H)；MS-ESI：m/z 331.20[M+Na]+。
將化合物4-(4-氟苯甲醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.9g,2.9mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到0.8g白色固體：(4-氟苯基)(呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.56-7.59(m,2H), 7.23-7.27(m,2H),3.88(br.s,4H)；MS-ESI：m/z 209.00[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(4-氟苯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(4-氟苯基)(呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(188mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(175mg,0.77mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/2)，得到310mg白色固體，收率：73%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.59(m,2H),7.46-7.48(m,2H),7.26(d,J=7.9Hz,1H),7.15(t,J=8.2Hz,2H),6.73(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.24-5.29(m,1H),3.94-4.10(m,2H),3.98(d,J=6.7Hz,2H),3.69-4.95(m,4H),3.50-3.74(m,2H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.33-1.36(m,1H),0.69-0.72(m,2H),0.41-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 659.30[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(4-氟苯甲醯基)呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(4-氟苯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(310mg,0.47mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，固體用石油醚(5mL×3)洗，得到275mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72-7.74(m,2H),7.56-7.58(m,2H),7.29-7.35(m,1H),7.25(t,J=8.4Hz,2H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.05-5.10(m,1H),4.18-4.34(m,2H),3.99-4.07(m,2H),3.78-3.94(m,4H),3.57-3.76(m,2H),1.80(d,J=7.0Hz,3H),1.30-1.37(m, 1H),0.67-0.70(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 559.20[M+H-HCl]+。
實施例47：化合物(S)-4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-(2,4-二氟苄基)呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物N-(2,4-二氟苄基)呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將三乙胺(0.56mL,4.1mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(653mg,4.1mmol)溶於無水DMF(2mL)，加入2,4-二氟苄胺(461mg,3.2mmol)，室溫攪拌30min後，加入化合物1-叔丁氧羰基呱嗪(500mg,2.7mmol)的無水DMF(3mL)溶液，60℃反應1h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到730mg白色固體：4-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：77%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.34-7.40(m,1H),6.77-6.88(m,2H),4.88-4.98(m,1H),4.43(d,J=5.6Hz,2H),3.36-3.44(m,8H),1.47(s,9H)；MS-ESI：m/z 300.10[M-55]+。
向化合物4-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(730mg,2.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到570mg白色固體：N-(2,4-二氟苄基)呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.41(dd,J 1=15.0Hz,J 2=8.2Hz,1H),6.93(t,J=8.6Hz,2H),4.40(s,2H),3.68-3.71(m,4H),3.22-3.25(m,4H)；MS-ESI：m/z 256.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物N-(2,4-二氟苄基)呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(224mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(175mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到400mg白色固體，收率：88%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58-7.60(m,1H),7.55(s,1H),7.39-7.42(m,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.81-6.88(m,2H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.96(br.s,1H),5.22-5.27(m,1H),4.47(d,J=5.7Hz,2H),4.03(br.s,2H),3.98(d,J=6.9Hz,2H),3.80(br.s,2H),3.52(br.s,4H),1.56(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.30-1.37(m,1H),0.69-0.72(m,2H),0.41-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 706.30[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-(2,4-二氟苄基)呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.57mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，固體用石油醚(5mL×3)洗，得到360mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,J 1=15.0Hz,J 2=8.3Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.91-6.94(m,2H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.04-5.08(m,1H),4.41(s,2H),4.20(br.s,2H),4.03(d,J=6.8Hz,2H),3.80(br.s,2H),3.60(br.s,4H),1.79(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.35(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 606.25[M+H-HCl]+。
實施例48：化合物(S)-4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物呱嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
將三乙胺(130mg,1.3mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(209mg,1.3mmol)溶於無水DMF(2mL)，加入1-叔丁氧羰基呱嗪(200mg,1.1mmol)，室溫攪拌30min後，加入無水乙醇(3mL)，60℃反應1h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到230mg白色固體：化合物4-乙氧羰基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.43-3.45(m,8H),1.48(s,9H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).
將化合物4-乙氧羰基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.85mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到160mg白色固體：呱嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽，收率：96%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.18(q,J=7.1Hz,2H), 3.74-3.76(m,4H),3.23-3.26(m,4H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)；MS-ESI：m/z 159.15[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸乙酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物呱嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(149mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(175mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到330mg白色固體，收率：84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58-7.61(m,1H),7.56(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.21-5.28(m,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.94(br.s,2H),3.77(br.s,2H),3.59(br.s,4H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.34-1.37(m,1H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),0.69-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.30[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸乙酯(75mg,0.54mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到275mg白色固體，收率：93%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.05-5.09(m,1H),4.17-4.21(m,4H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.79(br.s,2H),3.63(br.s,4H),1.80(d,J=6.2Hz,3H),1.34-1.37(m,1H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),0.67-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)； MS-ESI：m/z 509.25[M+H-HCl]+。
實施例49：化合物2-甲氧羰基-4-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物2-甲氧羰基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將三乙胺(201mg,1.2mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(160mg,0.98mmol)溶於無水DMF(2mL)，加入1-叔丁氧羰基-3-甲酸甲酯呱嗪(200mg,0.82mmol)，室溫攪拌30min後加入無水甲醇(5mL)，60℃反應24h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到60mg白色固體：3,4-二甲氧羰基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：24%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.71-4.77(m,0.5H),4.51-4.60(m,1.5H),3.90-4.09(m,1H),3.80-3.95(m,1H),3.72(s,3H),3.15-3.34(m,1H),3.05-3.07(m,1H),2.72-2.93(m,1H),1.42(s,9H)；MS-ESI：m/z 203.10[M+H-100]+。
將化合物3,4-二甲氧羰基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg,1.1mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到250mg白色固體：2-甲氧羰基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.19-4.26(m,2H),3.87-3.91(m,2H),3.37-3.41(m,3H)；MS-ESI：m/z 203.15[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物2-甲氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物2-甲氧羰基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(153mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到240mg白色固體，收率：58%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.62(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.73(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.38-5.54,5.06-5.17(m,0.5H,0.5 H),5.25-5.29(m,1H),4.61-4.95(m,2H),3.73-4.07(m,1H),3.96-4.05(m,2H),3.74-3.82(m,4H),3.59-3.66(m,2H),3.26-3.55(m,2H),3.00-3.19(m,1H),1.50-1.55(m,3H),1.45(s,9H),1.31-1.38(m,1H),0.69-0.73(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 653.20[M+H]+。
步驟3：化合物2-甲氧羰基-4-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物2-甲氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(100mg,0.15mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到90mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.58-7.72(m,2H),7.22-7.27(m,1 H),6.83(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.46-5.60,4.42-4.51(m,0.5H,0.5H),4.83-4.93(m,2H),3.91-4.00(m,3 H),3.60-3.71(m,5H),3.49-3.56(m,2H),2.95-3.03,3.19-3.23(m,0.5H,0.5H),3.29-3.36(m,1H),3.11-3.16(m,1H), 1.62-1.70(m,3H),1.21-1.29(m,1H),0.56-0.62(m,2H),0.32-0.37(m,2H)；MS-ESI：m/z 553.25[M+H-HCl]+。
實施例50：化合物4-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1-甲氧羰基呱嗪-2-甲酸的合成
將化合物2-甲氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(150mg,0.23mmol)與NaOH(0.4g,10mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中，40℃反應2h，加鹽酸(1M)調節pH至1，加乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相合併後用Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到145mg白色固體，產率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.58-7.62,7.75-7.79(m,0.5H,0.5H),7.64-7.68(m,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),6.89(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.13-5.28(m,1H),4.02(d,J=6.9Hz,2H),3.76(d,J=10.2Hz,2H),1.49-1.55(m,3H),1.45(s,9H),1.32-1.37(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 639.30[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱嗪-1- 甲酸甲酯的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1-甲氧羰基呱嗪-2-甲酸(150mg,0.23mmol)，2,4-二氟苄胺(41mg,0.28mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(90mg,0.47mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(64mg,0.47mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.13mL,0.94mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到70mg白色固體，收率：39%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.71-7.75(m,1H),7.49-7.58(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.67-7.76(m,2H),6.73(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.25-5.31(m,1H),4.71-4.91(m,1H),4.42-4.48(m,2H),4.35-4.40(m,1H),4.10-4.11,4.32-4.34(m,0.5H,0.5H),4.20-4.27(m,1H),3.97-3.99(m,2H),3.78-3.82(m,3H),3.62-3.64,3.72-3.74(m,0.5H,0.5H),3.15-3.21,3.36-3.42(m,0.5H,0.5H),3.04-3.09,3.25-3.31(m,0.5H,0.5H),1.52-1.56(m,3H),1.45(s,9H),1.36-1.39(m,1H),0.69-0.73(m,2H),0.41-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 764.30[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸甲酯(60mg,0.08mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到55mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.68-7.74(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.15-7.26(m,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),6.74-6.86(m,2H),4.96-5.04(m,1H),4.41-4.49(m,1H),4.27-4.38(m,2H),3.98-4.08(m, 3H),3.72-3.83(m,3H),3.40-3.57(m,2H),3.16-3.24(m,1H),1.76(d,J=4.8Hz,3H),1.31-1.38(m,1H),0.65-0.70(m,2H),0.37-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 664.20[M+H-HCl]+。
實施例51：化合物(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(2-甲基呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物N-叔丁氧羰基-3-甲基呱嗪(154mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到130mg白色固體，收率：31%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.98(br.s,1H),5.14-5.24(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),4.77-4.87(m,1H),4.32-4.48(m,1H),3.85-3.98(m,1H),3.47(s,3H),2.97-3.13(m,2H),1.53-1.55(m,3H),1.48(s,9H),1.42(s,9H),1.33-1.36(m,1H),1.28(d,J=7.2Hz,3H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 651.30[M+H]+。
步驟2：化合物(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)惡唑-4-基)(2-甲基呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.18mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到90mg白色固體，收率：93%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.40-5.50,5.14-5.26(m,0.5H,0.5H),5.07-5.14(m,1H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.62-3.81(m,1H),3.41-3.51(m,5H),1.80(t,J=6.7Hz,3H),1.52-1.67(m,3H),1.33-1.37(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 451.25[M+H-2HCl]+。
實施例52：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將三乙胺(380mg,3.75mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(486mg,3.0mmol)溶於無水DMF(2mL)，加入3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.5mmol)，室溫攪拌30min後加入無水甲醇(10mL)，60℃反應8h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=8/1)，得到620mg白色固體：2-甲基-4-叔丁氧羰基呱嗪-1-甲酸甲酯，收率：96%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.24-4.34(m,1H),3.93-4.16(m,1H),3.79-3.92(m,2H),3.73(s,3H),3.07-3.14(m,1H),2.95-3.09 (m,1H),2.73-2.93(m,1H),1.48(s,9H),1.17(d,J=6.8Hz,3H)；MS-ESI：m/z 159.20[M+H-100]+。
向化合物2-甲基-4-叔丁氧羰基呱嗪-1-甲酸甲酯(600mg,2.3mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到420mg白色固體：2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：93%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.53-4.61(m,1H),4.14-4.18(m,1H),3.75(s,3H),3.33-3.38(m,2H),3.22-3.30(m,2H),3.04-3.11(m,1H),1.35(d,J=6.8Hz,3H)；MS-ESI：m/z 159.15[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(150mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(246mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(175mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌12h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到186mg白色固體，收率：47%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.21-5.31(m,1H),4.39-4.67(m,3H),3.93-4.05(m,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.76(s,3H),3.20-3.52(m,2H),2.90-3.07(m,1H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.31-1.38(m,1H),1.26(m,3H),0.69-0.73(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.25[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基 甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯(180mg,0.3mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到125mg白色固體，收率：77%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.70-7.75(m,2H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.03-5.09(m,1H),4.98(m,1H),4.45-4.52(m,2H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.99-4.06(m,1H),3.75(s,3H),3.57-3.63(m,1H),3.34-3.40(m,1H),3.21-3.28(m,1H),3.02-3.18(m,1H),1.79(d,J=7.0Hz,3H),1.33-1.37(m,1H),1.22-1.31(m,3H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.30[M+H-HCl]+。
實施例53：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲醯胺二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將N-1-叔丁氧羰基-3-呱嗪甲酸甲酯(500mg,2.04mmol)和氨甲醇溶液(7M,10mL)置於100mL封管中，60℃反應，12h後停止反應，旋出溶劑，得到450mg白色固體，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.01-4.08(m,1H),3.65-3.88(m,1H),3.31-3.38(m,1H),2.90-3.12(m,3H),2.73-2.82(m,1H),1.47(s,9H)；MS-ESI：m/z 130.20[M+H-100]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(153mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.33mL,1.93mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到220mg白色固體，收率：50%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.61(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.42-5.49(m,1H),5.15-5.23(m,1H),4.01(d,J=6.9Hz,2H),3.71-3.79(m,1H),3.17-3.24(m,2H),1.59-1.64(m,3H),1.51(s,9H),1.42(m,9H),1.30-1.35(m,1H),0.69-0.73(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 680.30[M+H]+。
步驟3：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲醯胺二鹽酸鹽的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(225mg,0.33mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到180mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.70-7.75(m,2H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.17-5.23(m,1H),4.06(d,J=6.6Hz,2H),3.87-3.99(m,1H),3.35-3.57(m,3H),1.80-1.84(m,3H),1.32-1.37(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.42-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 480.30[M+H-2HCl]+。
實施例54：化合物4-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1-(甲氧羰基)呱嗪-2-甲酸鹽酸鹽的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1-甲氧羰基呱嗪-2-甲酸(180mg,0.28mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到160mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71-7.78(m,2H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.07-5.16,5.57-5.64(m,0.5H,0.5H),4.99-5.07(m,1H),4.57-4.83(m,1H),4.05(d,J=6.8Hz,2H),3.99-4.09(m,1H),3.77(d,J=10.1Hz,3H),3.36-3.47(m,1H),3.09-3.29(m,1H),1.77(t,J=7.5Hz,3H),1.30-1.40(m,1H),0.61-0.71(m,1H),0.42-0.46(m,1H)；MS-ESI：m/z 539.20[M+H-HCl]+。
實施例55：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-氨基甲醯基呱嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-氨基甲醯基呱嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物N-1-叔丁氧羰基-2-呱嗪甲酸甲酯(0.2g,0.82mmol)和三乙胺(1.2mL,8.2mmol)溶於無水四氫呋喃(5mL)，室溫條件下，向此溶液中滴加三甲基矽基異氰酸酯(1.1mL,8.2mmol)，室溫攪拌8 h，加冰水(10mL)，旋出四氫呋喃，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮，得到0.2g白色固體：2-甲氧羰基-4-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.24(br.s,2H),4.30(d,J=13.3Hz,1H),3.98-4.14(m,1H),3.83-3.94(m,1H),3.78(s,3H),3.18-3.28(m,1H),3.03-3.12(m,1H),2.79-2.96(m,1H),1.50(d,J=16.7Hz,9H)；MS-ESI：m/z 232.25[M-55]+。
將化合物2-甲氧羰基-4-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2g,0.7mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到0.15g白色固體：4-氨基甲醯基呱嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：96%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.24-4.32(m,2H),3.90-3.96(m,1H),3.86(s,3H),3.39-3.49(m,2H),3.32-3.38(m,1H),3.13-3.21(m,1H)。
步驟2：化合物1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-氨基甲醯基呱嗪-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物4-氨基甲醯基呱嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(172mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.33mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=30/1)，得到140mg白色固體，收率：34%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.50-7.60(m,2H),7.22-7.25(m,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.23-5.32(m,1H),4.95(br.s,2H),4.37-4.43(m,1H),4.07-4.14(m,1H),3.96-3.98(m,2H),3.75-3.81(m,3H),3.36-3.57(m,1.5H),3.02-3.22(m,1.5H),1.54(t,J=8.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.31-1.35(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)； MS-ESI：m/z 638.20[M+H]+。
步驟3：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-氨基甲醯基呱嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-氨基甲醯基呱嗪-2-甲酸甲酯(120mg,0.19mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到100mg白色固體，收率：93%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.64-7.77(m,2H),7.32-7.35(m,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),578-5.82,5.20-5.24(m,0.5H,0.5H),5.05-5.14(m,1H),4.52-4.60(m,1H),4.33-4.40(m,1H),4.02-4.06(m,2H),3.94-4.04(m,1H),4.34-4.37,3.84-3.90(m,0.5H,0.5H),3.82(s,3H),3.46-3.55(m,1H),3.22-3.28(m,1H),1.78(t,J=7.1Hz,3H),1.31-1.36(m,1H),0.67-0.73(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 538.25[M+H-HCl]+。
實施例56：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
在50mL封管中加入2-甲氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(150mg,0.23mmol)和氨甲醇溶液(7M,15mL)，60℃反應72h 後停止反應，除去溶劑，剩餘物進行矽膠柱分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/2)，得到25mg白色固體，收率：17%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.59(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.73(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.24-5.29(m,1H),3.98(d,J=6.9Hz,3H),3.81(s,3H),1.56(t,J=6.4Hz,3H),1.45(d,J=4.9Hz,9H),1.31-1.36(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 638.25[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯(100mg,0.16mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到85mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71-7.76(m,2H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.26-5.36(m,1H),4.99-5.02(m,1H),4.69-4.81(m,1H),4.41-4.49(m,1H),4.04(d,J=6.9Hz,3H),3.75-3.81(m,4H),3.43-3.57(m,1H),3.13-3.19(m,1H),1.76-1.79(m,3H),1.31-1.37(m,1H),0.68-0.72(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 538.20[M+H-HCl]+。
實施例57：化合物7-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1,3-(2H,5H)-二酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((1S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(1,3-二氧代四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物2-甲氧羰基-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(150mg,0.23mmol)和氨甲醇溶液(7M,10mL)置於100mL封管中，60℃反應，12h後停止反應，旋出溶劑，剩餘物經柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/2)，得到50mg白色固體，收率：35%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.16(br.s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.25-5.30(m,1H),5.07-5.17,5.51-5.63(m,0.5H,0.5H),4.79(d,J=11.0Hz,1H),4.17-4.34(m,2H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.09-3.25(m,2H),2.75-2.87(m,1H),1.54-1.59(m,3H),1.42(s,9H),1.30-1.36(m,1H),0.66-0.73(m,2H),0.41-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 606.20[M+H]+。
步驟2：化合物7-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1,3-(2H,5H)-二酮鹽酸鹽的合成
向化合物((1S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(1,3-二氧代四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.25mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到120mg白色固體，收率：89%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72-7.81(m,2H),7.33-7.35(m,1H),6.93(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.12-5.20,5.45-5.53(m,0.5H,0.5H),5.07-5.13(m,1H),4.68-4.70,4.96-5.00(m,0.5H,0.5H),4.22-4.27,4.44-4.50(m,0.5H,0.5H),4.11-4.17(m,1H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.13-3.19,3.29-3.37(m,0.5H,0.5H),2.95-3.03(m,1H),1.77-1.82(m,3H),1.31-1.35(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 506.20[M+H-HCl]+。
實施例58：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4基)(嗎啉基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(嗎啉-4-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，嗎啉(83mg,0.96mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.34mL,1.92mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到175mg白色固體，收率：51%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.55(d,J=1.9Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.21-5.28(m,1H),4.00-4.08(m,2 H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.74-3.81(m,6H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.33-1.36(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.40-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 538.20[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4基)(嗎啉基)甲酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(嗎啉-4-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.13mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪 拌30min，除去溶劑，得到145mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74(s,1H),7.71(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.7Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.05-5.88(m,1H),4.20(br.s,2H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.80(s,6H),1.79(d,J=7.0Hz,3H),1.33-1.37(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 438.30[M+H-HCl]+。
實施例59：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲醯胺二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物2-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將1-叔丁氧羰基-2-呱嗪甲酸甲酯(500mg,2.04mmol)和氨甲醇(7M,10mL)溶液置於100mL封管中，60℃反應，72h後停止反應，旋出溶劑，得到200mg白色固體，收率：42%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 5.47-5.76,6.11-6.36(m,0.5H,0.5H),4.51-4.68(m,1H),3.44-3.57(m,1H),2.89-3.02(m,2H),2.66-2.80(m,2H),1.47(m,9H)；MS-ESI：m/z 230.30[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物2-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(153mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174 mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.33mL,1.93mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到90mg白色固體，收率：21%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.60(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.43-5.62(m,1H),5.21-5.32(m,1H),4.94-5.12(m,1H),4.58-4.84(m,1H),4.33-4.49(m,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.57-3.80(m,1H),3.05-3.29(m,2H),1.52-1.57(m,3H),1.52(s,9H),1.45(d,J=3.9Hz,9H),1.32-1.38(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.41-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 680.40[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲醯胺二鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.33mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到60mg白色固體，收率：92%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.73-7.77(m,2H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.94(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.23-5.28(m,1H),5.14-5.18(m,1H),4.34-4.50(m,1H),4.11-4.28(m,1H),4.05(d,J=6.6Hz,2H),3.79-3.86(m,1H),3.51-3.60(m,2H),3.37-3.46(m,1H),1.78-1.82(m,3H),1.34-1.37(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 480.15[M+H-2HCl]+。
實施例60：化合物(2S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)四氫吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S)-2-甲氧羰基-4-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽的合成
將N-叔丁氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸甲酯(520mg,2.14mmol)溶于無水乙醇(10mL)，冰浴下加入硼氫化鈉(86mg,2.14mmol)，0℃反應20min後停止反應，加入冰水(10mL)，旋出乙醇，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮，得到510mg無色液體：(2S)-2-甲氧羰基-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，產率：97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.32-4.40(m,1H),3.80(d,J=6.0Hz,3H),3.50-3.75(m,3H),2.28-3.40(m,1H),2.07-2.13(m,1H),1.46(d,J=16.9Hz,9H)；MS-ESI：m/z 146.25[M+H-100]+。
將化合物(2S)-2-甲氧羰基-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.86mmol)，對甲基苯磺醯氯(195mg,1.03mmol)，三乙胺(200mg,2.14mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg,0.086mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，室溫反應6h後停止反應，加水(20mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到110g無色液體：(2S)-2-甲氧羰基-4-對甲基苯磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：32%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),5.07(d,J=15.1Hz,1H),4.33-4.43(m,1H),3.71(d,J=3.5Hz,3H),3.57-3.74(m,2H),2.36-2.49(m,2H),2.47(s,3H),1.46(s,9H).
將化合物(2S)-2-甲氧羰基-4-對甲基苯磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.00mmol)和疊氮化鈉(325mg,5.00mmol)溶於 DMF(10mL)，80℃反應2h後停止反應，旋出DMF，加水(20mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到240mg無色液體：(2S)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：88%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 4.34-4.46(m,1H),4.35(t,J=7.6Hz,1H),4.22(dd,J 1=9.0Hz,J 2=4.8Hz,1H),3.77(m,3H),3.72-3.74(m,1H),3.48-3.61(m,1H),2.30-2.39(m,1H),2.17-2.22(m,1H),1.45(d,J=30.9Hz,9H)；MS-ESI：m/z 171.20[M+H-100]+。
將化合物(2S)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.85mmol)和Pd/C(10%,120mg)溶於甲醇(10mL)中，室溫下，常壓氫氣還原，反應12h後停止反應，抽濾，濾液濃縮，得到440mg無色液體：(2S)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.36-4.46(m,1H),3.67-3.78(m,2H),3.75(d,J=3.5Hz,3H),3.09-3.23(m,1H),2.11-2.19(m,1H),1.97-2.08(m,1H),1.45(d,J=20.1Hz,9H)；MS-ESI：m/z 145.25[M+H-100]+。
將三乙胺(136mg,1.35mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(175mg,1.08mmol)溶於無水DMF(2mL)，加入化合物(2S)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.90mmol)，室溫攪拌30min後加入無水甲醇(5mL)，60℃反應24h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到260mg白色固體：(2S)-2-甲氧羰基-4-甲氧羰基氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.86(br.s,1H),4.29-4.41(m,2H),3.78-3.84(m,1H),3.75(s,3H),3.69(br.s,3H),3.25-3.41(m,1H),2.14-2.31(m,2H),1.45(d,J=18.2Hz,9H)；MS-ESI：m/z 203.20[M+H-100]+。
向化合物(2S)-2-甲氧羰基-4-甲氧羰基氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.82mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到190mg粘稠固體：(2S)-2-甲氧羰基-4-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.65(t,J=8.6Hz,1H),4.29-4.33(m,1H),3.89(s,3H),3.68(s,3H),3.63-3.66(m,1H),3.38-3.43(m,1H),2.43-2.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 203.20[M+H]+。
步驟2：化合物(2S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)四氫吡咯-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(400mg,0.84mmol)，化合物(2S)-2-甲氧羰基-4-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽(200mg,0.84mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(320mg,1.68mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(230mg,1.68mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.59mL,3.35mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到224mg白色固體，收率：41%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.62(m,2H),7.23-7.27(m,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.30-5.38(m,1H),5.17-5.29(m,1H),5.04(m,1H),4.33-4.52(m,1H),3.97-4.07(m,3H),3.67-3.80(m,6H),2.23-2.50(m,2H),1.52-1.55(m,3H),1.45(s,9H),1.33-1.39(m,1H),0.69-0.73(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 653.20[M+H]+。
步驟3：化合物(2S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)四氫吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)四氫吡咯-2-甲酸甲酯(210mg,0.32mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到170mg白色固體，收率：90%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.64-7.77(m,2H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.49-5.52(m,1H),5.12-5.18(m,1H),4.38-4.42,4.75-4.79(m,0.5H,0.5H),4.25-4.35(m,1H),4.03-4.08(m,2H),3.66-3.73,3.95-3.99(m,0.5H,0.5H),3.66-3.79(m,6H),2.44-2.48(m,1H),2.25-2.35(m,1H),1.78(s,3H),1.32-1.39(m,1H),0.67-0.73(m,2H),0.42-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 553.30[M+H-HCl]+。
實施例61：化合物(2S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)四氫吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S)-4-環丙基甲醯氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物環丙甲酸(116mg,1.35mmol)，化合物(2S)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.90mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(345mg,1.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(245mg,1.80mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.47mL,2.70mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分 離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/2)，得到225mg無色液體：(2S)-2-甲氧羰基-4-環丙基甲醯胺基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 5.80-5.89(m,1H),4.52-4.60(m,1H),4.30-4.44(m,1H),3.77-3.83(m,1H),3.75(s,3H),3.29-3.45(m,1H),2.19-2.31(m,1H),1.44-1.48(m,9H),1.30-1.37(m,1H),0.96-1.00(m,2H),0.74-0.79(m,2H)；MS-ESI：m/z 213.10[M+H-100]+。
向化合物(2S)-2-甲氧羰基-4-環丙基甲醯胺基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.71mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到170mg粘稠固體：(2S)-4-環丙基甲醯氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.71(t,J=8.6Hz,1H),4.45(br.s,1H),3.89(s,3H),3.65-3.69(m,1H),3.34-3.39(m,1H),2.46-2.49(m,2H),1.62-1.65(m,1H),0.85-0.89(m,2H),0.80-0.83(m,2H)；MS-ESI：m/z 213.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(2S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)四氫吡咯-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(2S)-4-環丙基甲醯氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(160mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.28mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到134mg白色固體，收率：32%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.51-7.61(m,2H),7.23-7.26(m,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),6.18(br.s,1H),5.37-5.44(m, 1H),5.20-5.23(m,1H),4.63-4.79(m,1H),4.21-4.33(m,1H),3.97-4.01(m,3H),3.75(d,J=32.8Hz,3H),2.31-2.52(m,2H),1.52-1.56(m,3H),1.44(s,9H),1.31-1.41(m,2H),0.96-1.03(m,2H),0.73-0.81(m,2H),0.68-0.73(m,2H),0.41-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 663.40[M+H]+。
步驟3：化合物(2S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)四氫吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)四氫吡咯-2-甲酸甲酯(130mg,0.20mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到115mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75-7.76(m,2H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.55(m,1H),5.12-5.18(m,1H),4.27-4.32,4.53-4.57(m,0.5H,0.5H),4.40-4.47(m,1H),4.03-4.07(m,2H),3.97-4.03(m,1H),3.76(d,J=32.8Hz,3H),3.73-3.76(m,1H),2.49(t,J=6.7Hz,1H),2.20-2.37(m,1H),1.76-1.79(m,3H),1.31-1.41(m,2H),0.84-0.90(m,2H),0.74-0.82(m,2H),0.66-0.73(m,2H),0.43-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 563.35[M+H-HCl]+。
實施例62：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物3-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將三乙胺(760mg,7.5mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(970mg,6.0mmol)溶於無水DMF(2mL)，加入N-叔丁氧羰基-2-甲基呱嗪(1.0g,5.0mmol)，室溫攪拌30min後，加入無水甲醇(10mL)，60℃反應8h後停止反應，除去溶劑，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到710mg無色液體：2-甲基-4-甲氧羰基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：55%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.22-4.30(m,1H),3.91-4.12(m,1H),3.78-3.91(m,2H),3.73(s,3H),3.02-3.09(m,2H),2.81-2.96(m,1H),1.48(s,9H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)；MS-ESI：m/z 159.25[M+H-100]+。
向化合物2-甲基-4-甲氧羰基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg,2.7mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到520mg白色黏稠固體：3-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.18-4.22(m,2H),3.75(s,3H),3.34-3.42(m,2H),3.21-3.34(m,1H),3.11-3.16(m,1H),2.99-3.10(m,1H),1.36(d,J=6.8Hz,3H)；MS-ESI：m/z 159.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(500mg,1.07mmol)，化合物3-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(250mg,1.28mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(410mg,2.14mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(290mg,2.14mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.75mL,4.27mmol)，室溫攪拌12h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到290mg白色固體，收率：45%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.56-7.60(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.20-5.26(m,1H),4.80-4.93(m,1H),4.39-4.51(m,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.89-4.03(m,1H),3.76(s,3H),3.07-3.42m,3H),1.55-1.57(m,3H),1.43(s,9H),1.33-1.38(m,1H),1.30-1.34(m,3H),0.68-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.25[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯(290mg,0.48mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到250mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71-7.75(m,2H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.03-5.07(m,1H),4.75-4.85(m,1H),4.48,5.17(br.s,0.5H,0.5H),4.09-4.19(m,1H),4.05(d,J=6.9Hz,3H),3.94-4.01(m,1H),3.76(s,3H),3.12-3.13(m,1H),2.99-3.11,3.54-3.62(m,0.5H,0.5H),1.78-1.80(m,3H),1.39-1.46(m,1H),1.29-1.36(m,3H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.30[M+H-HCl]+。
實施例63：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1-甲基呱嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-甲基呱嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將3-甲氧羰基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.05mmol)，碘 甲烷(580mg,4.10mmol)和碳酸鉀(424mg,3.07mmol)加入至50mL封管中，加入丙酮(10mL)，50℃反應6h後停止反應，除去溶劑，加水(20mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮得到290mg淺黃色固體：3-甲氧羰基-4-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：54%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.65-4.83(m,1H),4.29-4.33(m,1H),4.18-4.23(m,1H),4.05-4.11(m,1H),3.80-3.94(m,3H),3.88(s,3H),3.66(s,3H),1.48(s,9H)；MS-ESI：m/z 259.30[M+H]+。
向化合物3-甲氧羰基-4-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(290mg,1.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到220mg黃色固體：1-甲基呱嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.88(dd,J 1=11.1Hz,J 2=3.8Hz,1H),3.93-3.99(m,2H),3.87-3.91(m,2H),3.84(s,3H),3.70-3.75(m,1H),3.63-3.68(m,1H),3.5(s,3H)；MS-ESI：m/z 159.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1-甲基呱嗪-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物1-甲基呱嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(160mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.28mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌12h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到40mg白色固體，收率：24%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.63(m,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.73(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.24-5.28(m,1H),4.15-4.21,4.48-4.64(m,0.5H,0.5H),4.33-4.48(m,1H),3.98-4.02(m,2H),3.77(d,J= 45.3Hz,3H),3.42-3.54(m,1H),3.01-3.21(m,2H),2.41(s,3H),1.56(d,J=7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.31-1.37(m,1H),0.69-0.73(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.40[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1-甲基呱嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1-甲基呱嗪-2-甲酸甲酯(30mg,0.05mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到27mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.66-7.71(m,2H),7.26-7.28(m,1H),6.84(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.04-5.09(m,1H),4.55-4.61(m,1H),4.38-4.44(m,1H),3.93-3.98(m,2H),3.80-3.86(m,3H),3.65-3.71(m,1H),3.48-3.58(m,1H),3.35-3.44(m,1H),3.01(s,3H),1.70(d,J=7.0Hz,3H),1.23-1.30(m,1H),0.59-0.62(m,2H),0.34-0.36(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.10[M+H-2HCl]+。
實施例64：化合物((S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,5.3mmol)，對甲基苯磺醯氯(1.5g,8.0mmol)，三乙胺(1.1g,11mmol)和4-二甲氨基吡啶(65mg,0.53mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，室溫反應10h後停止反應，加水(20mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相後用 無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=5/1)，得到460mg無色液體：(R)-3-對甲基苯磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：25%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=7.7Hz,2H),5.04(s,1H),3.38-3.50(m,4H),2.45(s,3H),1.97-2.15(m,2H),1.43(m,9H)；MS-ESI：m/z 286.20[M-55]+。
將化合物(R)-3-對甲基苯磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(460mg,1.34mmol)和疊氮化鈉(380mg,6.74mmol)溶於DMF(5mL)，80℃反應2h後停止反應，旋出DMF，加水(20mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到250mg無色液體：(S)-3-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.10-4.15(m,1H),3.34-3.49(m,4H),1.95-2.11(m,2H),1.46(s,9H)；MS-ESI：m/z 157.10[M-55]+。
將化合物(S)-3-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg,1.18mmol)和Pd/C(10%,50mg)溶於甲醇(10mL)，室溫下，常壓氫氣還原，反應12h後停止反應，抽濾，濾液濃縮，得到210mg無色液體：(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 3.42-3.56(m,3H),3.30-3.40(m,1H),2.96-3.07(m,1H),1.99-2.05(m,1H),1.58-1.67(m,1H),1.44(s,9H)；MS-ESI：m/z 131.20[M-55]+。
將三乙胺(162mg,1.61mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(208mg,1.28mmol)溶於無水DMF(5mL)，加入化合物(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,1.07mmol)，室溫攪拌30min後加入無水甲醇(5mL)，60℃反應24h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到230mg無色液體：(S)-3- 甲氧羰基氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：87%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 4.77(br.s,1H),4.23(br.s,1H),3.67(s,3H),3.58-3.61(m,1H),3.38-3.41(m,2H),3.15-3.21(m,1H),2.10-2.15(m,1H),1.76-1.88(m,1H),1.45(m,9H)；MS-ESI：m/z 145.20[M+H-Boc]+。
向化合物(S)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.90mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到160mg粘稠固體：(S)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.16-4.20(m,1H),3.58(s,3H),3.34-3.41(m,2H),3.26-3.31(m,1H),3.16-3.21(m,1H),2.18-2.24(m,1H),1.95(m,1H)；MS-ESI：m/z 145.10[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(400mg,0.854mmol)，化合物(S)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽(200mg,0.854mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(327mg,1.71mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(232mg,1.71mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.60mL,3.42mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到250mg白色固體，收率：49%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.59(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.20-5.30(m,1H),4.27-4.37(m,1H),4.13-4.22(m,1H),3.98(d,J=6.9Hz,2H),3.89-4.07(m,1H),3.69-3.82(m,2H),3.68(m,3H),2.14-2.28(m,1H),1.87-2.13(m,1H),1.51-1.54(m,3H),1.42(s,9H),1.27-1.34(m,1H),0.65-0.71(m,2H),0.37-0.43(m,2H)； MS-ESI：m/z 595.30[M+H]+。
步驟3：化合物((S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(240mg,0.40mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到210mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.61-7.64(m,2H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),6.82(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.00-5.03(m,1H),4.21-4.23,3.98-4.04(m,0.5H,0.5H),4.09-4.20(m,2H),3.92-3.95(m,2H),3.76-3.79,3.66-3.71(m,0.5H,0.5H),3.60-3.65(m,1H),3.57(d,J=10.0Hz,3H),2.09-2.22(m,1H),1.85-2.00(m,1H),1.69(d,J=6.9Hz,3H),1.21-1.27(m,1H),0.58-0.62(m,2H),0.32-0.37(m,2H)；MS-ESI：m/z 495.30[M+H-HCl]+。
實施例65：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物N-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物1-叔丁氧羰基呱嗪(0.5g,2.68mmol)，三乙胺(1.2mL,8.05mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(520mg,3.22mmol)溶于無水DMF(2mL)，室溫攪拌30min後加入甲胺鹽酸鹽(720mg,0.73mmol)，60℃反應6h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分 離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=60/1)，得到550mg白色固體：4-甲基氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.50-3.60(m,2H),3.30-3.40(m,4H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),1.45(s,9H)；MS-ESI：m/z 144.10[M+H-100]+。
向化合物4-甲基氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.16g,0.7mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到160mg白色固體：N-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽，收率：100%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.65-3.66(m,4H),3.20-3.24(m,4H),2.75(s,3H)；MS-ESI：m/z 144.25[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(甲基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物N-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(127mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(254mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=40/1)，得到250mg白色固體，收率：70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.55-7.61(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.21-5.28(m,1H),4.49(s,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.98(br.s,2H),3.80(br.s,2H),3.51(br.s,4H),2.87(d,J=3.8Hz,3H),1.56(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.32-1.36(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 594.20[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基) 苯基)惡唑-4-羰基)-N-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(甲基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.42mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到90mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.60-7.64(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.81(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.93-4.97(m,1H),4.08(br.s,1H),3.93(d,J=6.9Hz,2H),3.68(br.s,2H),3.44(br.s,4H),2.66(s,3H),1.68(d,J=6.8Hz,3H),1.22-1.26(m,1H),0.57-0.60(m,2H),0.32-0.35(m,2H)；MS-ESI：m/z 494.10[M+H-HCl]+。
實施例66：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N-二甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物N,N-二甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物1-Boc-呱嗪(0.5g,2.50mmol)，三乙胺(1.74mL,12.48mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(485mg,3.00mmol)溶於無水DMF(2mL)，室溫攪拌30min後加入二甲胺鹽酸鹽(810mg,9.99mmol)，80℃反應6h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)，得到650mg白色固體：4-(二甲基氨甲醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：94%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.40-3.44(m,4H),3.16-3.18(m,4H),2.83(s,6H),1.45(s,9H)； MS-ESI：m/z 158.30[M+H-100]+。
向化合物4-(二甲基氨甲醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.3g,1.17mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到220mg白色固體：N,N-二甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 3.25-3.29(m,4H),3.05-3.08(m,4H),2.71(s,6H)；MS-ESI：m/z 158.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(二甲基甲醯胺基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(400mg,0.85mmol)，化合物N,N-二甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(200mg,1.03mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(327mg,1.71mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(232mg,1.71mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.6mL,3.42mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到230mg白色固體，收率：44%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.53-7.59(m,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.18-5.25(m,1H),3.89-4.01(m,2H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.77(br.s,2H),3.32(br.s,4H),2.86(s,6H),1.54(d,J=6.9Hz,3H),1.42(s,9H),1.28-1.35(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 608.40[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N-二甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(二甲基甲醯胺基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,0.38mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液 (4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到200mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.64(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),6.81(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.94-4.99(m,1H),4.09(br.s,2H),3.94(d,J=6.8Hz,2H),3.70(br.s,2H),3.27(br.s,4H),2.81(s,3H),1.69(d,J=6.7Hz,3H),1.21-1.26(m,1H),0.56-0.60(m,2H),0.3-0.34(m,2H)；MS-ESI：m/z 508.35[M+H-HCl]+。
實施例67：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽的合成
將N-叔丁氧羰基-順式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯(210mg,0.86mmol)，對甲基苯磺醯氯(195mg,1.03mmol)，三乙胺(200mg,2.14mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg,0.086mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，室溫反應10h後停止反應，加水(20mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到110g無色液體：(2S,4S)-2-甲氧羰基-4-對甲苯磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：32%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.35(d,J=7.8Hz,2H),5.06(d,J=15.1Hz,1H),4.31-4.34(m,1H),3.69(d,J =3.5Hz,3H),3.55-3.66(m,2H),2.34-2.46(m,2H),2.47(s,3H),1.39-1.44(m,9H)。
將化合物(2S,4S)-2-甲氧羰基-4-對甲苯磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.00mmol)和疊氮化鈉(325mg,5.00mmol)溶於DMF(10mL)，80℃反應2h後停止反應，旋出DMF，加水(20mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到240g無色液體：(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.30-4.43(m,1H),4.16-4.21(m,1H),4.35(t,J=7.6Hz,1H),3.74(d,J=3.7Hz,3H),3.68-3.72(m,1H),3.44-3.60(m,1H),2.26-2.38(m,1H),2.13-2.21(m,1H),1.41-1.46(m,9H)；MS-ESI：m/z 171.20[M+H-100]+。
將化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.85mmol)和Pd/C(10%,120mg)溶於甲醇(10mL)，室溫下，常壓氫氣還原，反應12h後停止反應，抽濾，濾液濃縮，得到440mg無色液體：(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.33-4.43(m,1H),3.67-3.78(m,2H),3.74(s,3H),3.06-3.20(m,1H),2.08-2.15(m,1H),1.91-2.05(m,1H),1.40-1.45(m,9H)；MS-ESI：m/z 145.25[M+H-100]+。
將三乙胺(136mg,1.35mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(175mg,1.08mmol)溶於無水DMF(2mL)，加入化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.90mmol)，室溫攪拌30min後加入無水甲醇(5mL)，60℃反應24h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到260mg白色固體：(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收 率：95%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 4.81-4.86(m,1H),4.26-4.38(m,2H),3.74-3.81(m,1H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.25-3.38(m,1H),2.22(m,2H),1.45(d,J=18.2Hz,9H)；MS-ESI：m/z 203.20[M+H-100]+。
向化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.82mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到190mg粘稠固體：(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽，收率：96%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.58(t,J=8.6Hz,1H),4.20-4.24(m,1H),3.81(s,3H),3.60(s,3H),3.54-3.60(m,1H),3.30-3.34(m,1H),2.35-2.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 203.20[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(400mg,0.84mmol)，化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽(200mg,0.84mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(320mg,1.68mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(230mg,1.68mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.59mL,3.35mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到224mg白色固體，收率：41%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.49-7.60(m,2H),7.20-7.24(m,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.28-5.36(m,1H),5.16-5.27(m,1H),4.88-5.09(m,1H),4.29-4.35,4.70-4.75(m,0.5H,0.5H),4.35-4.50(m,1H),3.96-4.01(m,2H),3.67-3.78(m,6H),2.23-2.50(m,2H),1.49-1.53(m,3H), 1.42(s,9H),1.29-1.36(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 653.20[M+H]+。
步驟3：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(210mg,0.32mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到170mg白色固體，收率：90%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.64-7.77(m,2H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.10-5.19(m,1H),4.76-4.78,5.49-5.52(m,0.5H,0.5H),4.22-4.42(m,2H),4.04-4.07(m,2H),3.71-4.74,3.96-3.99(m,0.5H,0.5H),3.73,3.79(s,2H,1H),3.66(d,J=9.0Hz,3H),2.45-2.48(m,1H),2.24-2.37(m,1H),1.76-1.78(m,3H),1.34-1.39(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.43-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 553.30[M+H-HCl]+。
實施例68：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將環丙甲酸(116mg,1.35mmol)，化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.90mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(345mg,1.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(245mg,1.80mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.47mL,2.70mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/2)，得到225mg無色液體：(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-環丙基甲醯胺基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 5.86(d,J=42.0Hz,1H),4.54(br.s,1H),4.27-4.44(m,1H),3.73-3.81(m,1H),3.73(s,3H),3.25-3.45(m,1H),2.13-2.32(m,1H),1.45(d,J=18.2Hz,9H),1.28-1.35(m,1H),0.93-0.98(m,2H),0.71-0.78(m,2H)；MS-ESI：m/z 213.30[M+H-100]+。
向化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-環丙基甲醯胺基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.71mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到170mg粘稠固體：(2S,4R)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.60(t,J=8.6Hz,1H),4.31-4.37(m,1H),3.79(s,3H),3.55-3.60(m,1H),3.22-3.28(m,1H),2.35-2.39(m,2H),1.49-1.56(m,1H),0.68-0.80(m,4H)；MS-ESI：m/z 213.10[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(2S,4R)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(160mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.28mmol)溶於二氯甲烷(10mL) 中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到134mg白色固體，收率：32%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.50-7.59(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.34-5.40(m,1H),5.17-5.22(m,1H),4.61-4.77(m,1H),4.60-4.67,4.24-4.32(m,0.5H,0.5H),4.00(m,2H),3.95-4.00(m,1H),3.73(s,1H),3.70(s,2H),2.27-2.49(m,2H),1.51-1.55(m,3H),1.42(s,9H),1.31-1.39(m,2H),0.95-1.01(m,2H),0.72-0.79(m,2H),0.68-0.71(m,2H),0.40-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 663.40[M+H]+。
步驟3：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(130mg,0.20mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到115mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.57-7.68(m,2H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),6.85(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.05-5.11(m,1H),4.43-4.51,4.18-4.24(m,0.5H,0.5H),4.32-4.41(m,1H),3.95-4.00(m,2H),3.89-3.95(m,1H),3.64-3.71(m,1H),3.67(d,J=27.5Hz,3H),2.40-2.43(m,1H),2.18-2.30(m,1H),1.71(d,J=6.5Hz,3H),1.23-1.31(m,2H),0.77-0.83(m,2H),0.68-0.74(m,2H),0.59-0.64(m,2H),0.34-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 563.35[M+H-HCl]+。
實施例69：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-2-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯鹽酸鹽的合成
將三乙胺(380mg,3.75mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(486mg,3.0mmol)溶於無水DMF(2mL)，加入N-叔丁氧羰基-(R)-3-甲基呱嗪(500mg,2.5mmol)，室溫攪拌30min後加入無水甲醇(10mL)，80℃反應8h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=8/1)，得到620mg白色固體：(R)-1-甲氧羰基-2-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 4.20-4.30(m,1H),3.75-3.96(m,3H),3.70(s,3H),3.05-3.11(m,1H),2.91-3.07(m,1H),2.71-2.88(m,1H),1.45(s,9H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)；MS-ESI：m/z 159.25[M+H-100]+。
向化合物(R)-1-甲氧羰基-2-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg,2.3mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到420mg白色固體：(R)-2-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯鹽酸鹽，收率：93%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.51-4.54(m,1H),4.06-4.13(m,1H),3.70(s,3H),3.27-3.32(m,1H),3.16-3.28(m,3H),2.98-3.06(m,1H),1.31(d,J=7.2Hz,3H)；MS-ESI：m/z 159.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(R)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基 甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-2-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯鹽酸鹽(150mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(246mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(175mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌12h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到186mg白色固體，收率：47%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),6.14(br.s,1H),5.20-5.27(m,1H),4.35-4.68(m,3H),3.91-4.02(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.73(s,3H),3.46-3.50,3.14-3.20(m,0.5H,0.5H),3.20-3.31(m,1H),2.89-3.06(m,1H),1.52-1.55(m,3H),1.42(d,J=5.1Hz,9H),1.28-1.35(m,1H),1.17-1.25(m,3H),0.66-0.71(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.20[M+H]+。
步驟3：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(R)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯(180mg,0.3mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到125mg白色固體，收率：77%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.63-7.68(m,2H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),6.85(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.97-5.00(m,1H),4.87-4.92(m,1H),4.37-4.45(m,2H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.92-3.98(m,1H),3.68(s,3H),3.49-3.52,3.17-3.22(m,0.5H,0.5H),3.23-3.32(m,1H),3.07-3.12,2.92-2.98(m,0.5H,0.5H),1.72(d,J=6.6Hz,3H),1.22-1.30(m,1H),1.15-1.24(m,3H),0.60-0.64(m,2H),0.35-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.15[M+H-HCl]+。
實施例70：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物N-叔丁氧羰基-2-甲基呱嗪(0.5g,2.50mmol)，三乙胺(1.74mL,12.48mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(485mg,3.00mmol)溶于無水DMF(2mL)，60℃反應30min後加入二甲胺鹽酸鹽(800mg,9.99mmol)，80℃反應12h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=150/1)，得到444mg淺黃色液體：4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.64-4.01(m,3H),3.24-3.32(m,1H),3.01-3.17(m,2H),2.86-2.95(m,1H),2.81(s,6H),1.45(s,9H),1.17(d,J=6.7Hz,3H)；MS-ESI：m/z 216.10[M-55]+。
向化合物4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.44g,1.62mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到330mg白色固體：N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.69-3.76(m,1H),3.14-3.26(m,2H),3.04-3.11(m,2H),2.94-3.03(m,2H),2.71(s,6H),1.14(d,J=6.7Hz,3H)；MS-ESI：m/z 172.25[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((1S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(158mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到220mg白色固體，收率：55%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.51-7.60(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.19-5.29(m,1H),4.34-4.53(m,2H),3.97(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.35-3.60(m,2H),3.01-3.28(m,2H),2.85(s,6H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.28-1.36(m,1H),1.22-1.30(m,3H),0.65-0.71(m,2H),0.37-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 622.40[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物((1S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到190mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.61-7.66(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.83(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.94-5.01(m,1H),4.20-4.23,4.34-4.36(m,0.5H,0.5H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.89-3.98(m,1H), 3.39-3.45,3.55-3.60(m,0.5H,0.5H),3.34-3.99(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.01-3.07,3.28-3.34(m,0.5H,0.5H),2.82(s,6H),1.70(d,J=5.8Hz,3H),1.23-1.29(m,1H),1.15-1.23(m,3H),0.58-0.61(m,2H),0.32-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 522.35[M+H-HCl]+。
實施例71：化合物3-((S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)-1,1-二甲基脲鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷鹽酸鹽的合成
將三乙胺(680mg,6.7mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(261mg,1.6mmol)溶於無水DMF(5mL)，加入化合物(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg,1.34mmol)，室溫攪拌30min後加入二甲胺鹽酸鹽(430mg,5.4mmol)，80℃反應24h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=60/1)，得到120mg淺黃褐色液體：(S)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：35%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.32-4.39(m,2H),3.59-3.68(m,1H),3.34-3.47(m,2H),3.07-3.20(m,1H),2.89(s,6H),2.10-2.19(m,1H),1.73-1.88(m,1H),1.45(m,9H)；MS-ESI：m/z 202.20[M+H-55]+。
向化合物(S)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.47mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到90mg白色固體：(S)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.19-4.25(m,1H),3.31-3.42(m,2H),3.17-3.23(m,1H),3.11-3.16(m,1H),2.79(s,6H),2.14-2.23(m,1H),1.94-2.01(m,1H)；MS-ESI：m/z 158.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((S)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，化合物(S)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷鹽酸鹽(100mg,0.52mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(165mg,0.85mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(120mg,0.85mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,1.71mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：EtOAc)，得到180mg白色固體，收率：69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.59(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.22-5.29(m,1H),4.44-4.56(m,2H),4.20-4.29,4.00-4.06(m,0.5H,0.5H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.80-3.93(m,1H),3.73-3.79(m,1H),2.89-2.92(m,6H),2.17-2.31(m,1H),1.85-2.04(m,1H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.28-1.36(m,1H),0.65-0.70(m,2H),0.39-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 608.05[M+H]+。
步驟3：化合物3-((S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)-1,1-二甲基脲鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((S)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.30mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到160mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.58(s,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.14-7.16(m,1H),6.75(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.93-4.99(m,1H),4.14-4.29(m,2H),3.97-4.04,3.64-3.70(m,0.5H,0.5H),3.88(d,J=6.9Hz,2H),3.75-3.84(m,1H),3.49-3.55,3.68-3.40(m,0.5H,0.5H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.04-2.14(m,1H),1.86-1.96(m,1H),1.64(d,J=6.9Hz,3H),1.13-1.20(m,1H),0.49-0.53(m,2H),0.25-0.30(m,2H)；MS-ESI：m/z 508.00[M+H-HCl]+。
實施例72：化合物3-((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)-1,1-二甲基脲鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷鹽酸鹽的合成
將N-叔丁氧羰基-(S)-3-吡咯烷醇(1.5g,8.0mmol)，對甲基苯磺醯氯(2.7g,14.0mmol)，三乙胺(1.6g,16mmol)和4-二甲氨基吡啶(980mg,8.0mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，室溫反應10h後停止反應，加水(20mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=5/1)，得到2.5g白色固體：(S)-3-(對甲苯磺醯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.35(d,J=7.8Hz,2H),4.98-5.07(m,1H),3.36-3.48(m,4H),2.45(s,3H),1.90-2.18(m,2H),1.42(m,9H)；MS-ESI：m/z 286.00[M-55]+。
將化合物(S)-3-(對甲苯磺醯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(460mg,1.34mmol)和疊氮化鈉(380mg,6.74mmol)溶於DMF(5mL)， 80℃反應2h後停止反應，旋出DMF，加水(20mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到250mg無色液體：(R)-3-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.10-4.13(m,1H),3.34-3.49(m,4H),1.99-2.06(m,2H),1.45(s,9H)；MS-ESI：m/z 157.20[M-55]+。
將化合物(R)-3-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg,1.18mmol)和Pd/C(10%,50mg)溶於甲醇(10mL)，室溫下，常壓氫氣還原，反應12h後停止反應，抽濾，濾液濃縮，得到210mg無色液體：(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 3.39-3.49(m,3H),3.27-3.32(m,1H),2.95-3.03(m,1H),1.98-2.08(m,1H),1.63-1.70(m,1H),1.41(s,9H)；MS-ESI：m/z 131.20[M-55]+。
將三乙胺(680mg,6.7mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(261mg,1.6mmol)溶於無水DMF(5mL)，加入化合物(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg,1.34mmol)，室溫攪拌30min後加入二甲胺鹽酸鹽(430mg,5.4mmol)，80℃反應24h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=60/1)，得到120mg淺黃褐色液體：(R)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：35%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.30-4.40(m,2H),3.57-3.67(m,1H),3.34-3.46(m,2H),3.04-3.20(m,1H),2.88(s,6H),2.08-2.18(m,1H),1.44(m,9H)；MS-ESI：m/z 202.15[M-55]+。
向化合物(R)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.47mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到90mg白色固體：(R)-3-(3,3-二 甲基脲)吡咯烷鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.20-4.24(m,1H),3.30-3.41(m,2H),3.18-3.23(m,1H),3.12-3.15(m,1H),2.80(s,3H),2.16-2.22(m,1H),1.95-2.03(m,1H)；MS-ESI：m/z 158.30[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((R)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，化合物(R)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷鹽酸鹽(100mg,0.52mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(165mg,0.85mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(120mg,0.85mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,1.71mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：EtOAc)，得到180mg白色固體，收率：69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.23-5.30(m,1H),4.45-4.53(m,2H),4.21-4.26,4.01-4.11(m,0.5H,0.5H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.85-3.94(m,1H),3.73-3.78(m,1H),2.91(s,6H),2.22-2.32(m,1H),1.84-2.03(m,1H),1.51-1.55(m,3H),1.42(s,9H),1.28-1.35(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.37-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 608.04[M+H]+。
步驟3：化合物3-((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)-1,1-二甲基脲鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((R)-3-(3,3-二甲基脲)吡咯烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.30mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到160mg白色固體，收率： 99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.66(s,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.22-7.24(m,1H),6.82(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.99-5.05(m,1H),4.25-4.35(m,2H),4.03-4.09,3.71-3.77(m,0.5H,0.5H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.82-3.90(m,1H),3.57-3.64,3.42-3.47(m,0.5H,0.5H),2.84(d,J=6.4Hz,6H),2.10-2.23(m,1H),1.98-2.06(m,1H),1.70(d,J=6.4Hz,3H),1.19-1.28(m,1H),0.56-0.61(m,2H),0.32-0.36(m,2H)；MS-ESI：m/z 508.00[M+H-HCl]+。
實施例73：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g,2.50mmol)，三乙胺(1.74mL,12.48mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(485mg,3.00mmol)溶於無水DMF(2mL)，室溫攪拌30min後，加入二甲胺鹽酸鹽(800mg,9.99mmol)，80℃反應12h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=150/1)，得到444mg淺黃色液體：(R)-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.63-4.02(m,3H),3.25-3.32(m,1H),3.02-3.19(m,2H),2.87-2.98(m,1H),2.81(s,6H),1.45(s,9H),1.17(d,J=6.7Hz,3H)；MS-ESI：m/z 216.20[M-55]+。
向化合物(R)-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.44g,1.62mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到330mg白色固體：(R)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.74-3.81(m,1H),3.22-3.32(m,2H),3.09-3.17(m,2H),2.99-3.02(m,2H),2.77(s,6H),1.20(d,J=6.9Hz,3H)；MS-ESI：m/z 172.15[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((R)-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(158mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到220mg白色固體，收率：55%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.59(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),6.16(br.s,1H),5.19-5.26(m,1H),4.34-4.56(m,2H),3.97(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.34-3.60(m,2H),3.00-3.32(m,2H),2.85(s,6H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.28-1.36(m,1H),1.19-1.28(m,3H),0.65-0.71(m,2H),0.37-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 622.00[M+H]+。
步驟3：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-4-((R)-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到190mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.63-7.69(m,2H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),6.85(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.96-5.02(m,1H),4.23-4.25,4.37-3.39(m,0.5H,0.5H),3.98(d,J=6.9Hz,2H),3.93-3.98(m,1H),3.43-3.49,3.58-3.60(m,0.5H,0.5H),3.36-3.44(m,1H),3.21-3.28(m,2H),3.04-3.10,3.30-3.35(m,0.5H,0.5H),2.85(s,6H),1.73(d,J=6.7Hz,3H),1.25-1.32(m,1H),1.18-1.26(m,3H),0.60-0.65(m,2H),0.35-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 522.00[M+H-HCl]+。
實施例74：化合物(S)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g,2.50mmol)，三乙胺(1.74mL,12.48mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(485mg,3.00mmol)溶於無水DMF(2mL)，室溫攪拌30min後，加入二甲胺鹽酸鹽(800mg,9.99mmol)，80℃反應12h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=150/1)，得到443mg淺黃色液體：(S)-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.64-4.00(m,3H), 3.24-3.33(m,1H),3.01-3.18(m,2H),2.86-2.98(m,1H),2.80(s,6H),1.45(s,9H),1.17(d,J=6.7Hz,3H)；MS-ESI：m/z 216.20[M-55]+。
向化合物(S)-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.44g,1.62mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到330mg白色固體：(S)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.70-3.75(m,1H),3.14-3.26(m,2H),3.04-3.11(m,2H),2.94-3.03(m,2H),2.71(s,6H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)；MS-ESI：m/z 172.15[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((S)-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(S)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(158mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到220mg白色固體，收率：55%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.53-7.59(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.17-5.29(m,1H),4.34-4.55(m,2H),3.92-4.00(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.36-3.54(m,2H),3.20-3.31(m,1H),3.00-3.19(m,1H),2.85(s,6H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.27-1.35(m,1H),1.21-1.30(m,3H),0.65-0.71(m,2H),0.37-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 622.05[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((S)-4-(二甲基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到190mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.62-7.67(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.84(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.96-5.01(m,1H),4.70-4.76(m,1H),4.22-4.24,4.35-3.37(m,0.5H,0.5H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.90-3.98(m,1H),3.40-3.44,3.60-3.62(m,0.5H,0.5H),3.35-3.41(m,1H),3.18-3.26(m,1H),3.04-3.09,3.29-3.36(m,0.5H,0.5H),2.83(s,6H),1.70(d,J=5.6Hz,3H),1.23-1.29(m,1H),1.16-1.22(m,3H),0.58-0.62(m,2H),0.34-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 522.35[M+H-HCl]+。
實施例75：化合物(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)((R)-4-(環丙基羰基)-3-甲基呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-環丙基(2-甲基呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg,1.25mmol)，環丙基甲酸(130mg,1.50mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(480mg,2.50mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(254mg,1.87mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.65mL,3.74mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑： Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到310mg無色液體：(R)-4-(環丙基羰基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.24-4.50(m,1H),3.78-4.07(m,2H),2.90-3.41(m,3H),2.81(s,6H),1.50(s,9H),1.12-1.36(m,4H),0.96-1.05(m,2H),0.74-0.82(m,2H)；MS-ESI：m/z 213.10[M-55]+。
向化合物(R)-4-(環丙基羰基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(310mg,1.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到220mg白色粘稠固體：(R)-環丙基(2-甲基呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽，收率：93%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.74-4.78(m,1H),4.30-4.38(m,1H),3.28(d,J=12.4Hz,1H),3.20-3.22(m,1H),3.07-3.17(m,1H),2.88-2.99(m,1H),1.82-1.86(m,1H),1.18-1.32(m,3H),0.71-0.80(m,4H)；MS-ESI：m/z 169.15[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((R)-4-(環丙基羰基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-環丙基(2-甲基呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(130mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌6h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到300mg白色固體，收率：76%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.24(d,J=8.7Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.19-5.30(m,1H),4.65-4.77(m,1H),4.56-4.64,4.36-4.47(m,0.5H,0.5H),4.48-4.55(m,1H), 3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.42-3.66(m,1H),2.94-3.04,3.20-3.36(m,0.5H,0.5H),3.04-3.20(m,1H),2.51-2.68(m,1H),1.69-1.79(m,1H),1.53-1.57(m,3H),1.42(s,9H),1.28-1.36(m,4H),0.97-1.07(m,2H),0.76-0.84(m,2H),0.65-0.72(m,2H),0.38-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 619.00[M+H]+。
步驟3：化合物(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)((R)-4-(環丙基羰基)-3-甲基呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(4-((R)-4-(環丙基羰基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到260mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71-7.76(m,2H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.04-5.11(m,1H),4.44-4.56(m,1H),4.26-4.42(m,1H),4.05(d,J=6.6Hz,2H),3.57-3.75(m,1H),3.32-3.50(m,1H),3.05-3.29(m,2H),1.80(d,J=6.4Hz,3H),1.97-2.06(m,1H),1.39-1.48(m,1H),1.24-1.43(m,3H),0.83-0.97(m,4H),0.64-0.75(m,2H),0.39-0.48(m,2H)；MS-ESI：m/z 519.35[M+H-HCl]+。
實施例76：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-環丙基-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-N-環丙基-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將三乙胺(0.52mL,3.74mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI) (607mg,3.74mmol)溶於無水DMF(5mL)，室溫加入環丙氨(213mg,3.74mmol)，反應20min，加入化合物(R)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.49mmol)，80℃反應10h後停止反應，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)，得到370mg淺黃色液體：(R)-4-(環丙基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：87%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 4.68(s,1H),4.00-4.15(m,1H),3.72-3.96(m,2H),2.98-3.10(m,2H),2.76-2.94(m,1H),2.64(s,1H),1.45(s,9H),1.08-1.17(m,3H),0.68-0.74(m,2H),0.43-0.49(m,2H)；MS-ESI：m/z 228.30[M-55]+。
向化合物(R)-4-(環丙基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.64mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到140mg白色粘稠固體：(R)-N-環丙基-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.24-4.31(m,1H),3.76-3.84(m,1H),3.06-3.17(m,2H),2.96-3.02(m,1H),2.77-2.84(m,1H),2.31-2.39(m,1H),1.10(d,J=7.1Hz,3H),0.46-0.51(m,2H),0.27-0.30(m,2H)；MS-ESI：m/z 184.20[M+H]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((R)-4-(環丙基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-N-環丙基-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(140mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌6h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱 層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/2)，得到240mg白色固體，收率：59%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.56-7.58(m,1H),7.53(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),6.12(br.s,1H),5.21-5.23(m,1H),4.71(d,J=12.3Hz,1H),4.43-4.46,4.53-4.55(m,0.5H,0.5H),4.13-4.21(m,1H),3.97-4.00(m,2H),3.81-3.84,3.67-3.69(m,0.5H,0.5H),3.49-3.53,2.93-2.99(m,0.5H,0.5H),3.20-3.31(m,1H),3.05-3.18(m,1H),2.64-2.70(m,1H),1.53-1.55(m,3H),1.41(s,9H),1.29-1.35(m,1H),1.15-1.25(m,3H),0.72-0.77(m,2H),0.66-0.71(m,2H),0.45-0.50(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 634.40[M+H]+。
步驟3：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-環丙基-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(4-((R)-4-(環丙基氨基甲醯基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,0.36mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到190mg白色固體，收率：92%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.68-7.73(m,2H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),6.90(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.99-5.07(m,1H),4.87-4.95(m,1H),4.40-4.48(m,1H),4.30-4.38(m,1H),4.03(d,J=5.4Hz,2H),3.82-3.89(m,1H),2.95-3.04(m,0.5H,0.5H),3.21-3.36(m,1H),3.11-3.21(m,1H),2.53-2.59(m,1H),1.78(d,J=5.9Hz,3H),1.28-1.36(m,1H),1.14-1.25(m,3H),0.64-0.71(m,4H),0.45-0.50(m,2H),0.39-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 534.05[M+H-HCl]+。
實施例77：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸異丙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-2-異丙氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽的合成
將化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(360mg,1.85mmol)和LiOH．H2O(250mg,5.95mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶劑中，40℃反應30min，加鹽酸(1M)調節pH至1，加乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相合併後用Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到280mg白色固體：(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸，產率：82%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.29-4.36(m,1H),4.20-4.27(m,1H),3.68-3.74(m,1H),3.65(s,3H),3.27-3.33(m,1H),2.22-2.2(m,2H),1.46(d,J=14.2Hz,9H)；MS-ESI：m/z 189.20[M+H-100]+。
將化合物(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(300mg,1.04mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(506mg,3.12mmol)溶於無水THF(10mL)，60℃反應1h後冷卻，加入DBU(0.5mL,3.12mmol)和異丙醇(0.12mL,1.56mmol)，60℃反應4h後停止反應，加飽和氯化銨水溶液(10mL)洗，旋出THF，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=6/1)，得到230mg無色液體：(2S,4R)-2-異丙氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：67%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 5.71-5.77(m,1H), 5.06-5.10(m,1H),4.35-4.39(m,1H),4.23-4.32(m,1H),3.66(s,3H),3.46-3.57(m,1H),2.43-2.52(m,1H),1.94-1.99(m,1H),1.46(d,J=14.2Hz,9H),1.25-1.32(m,6H)；MS-ESI：m/z 231.10[M+H-100]+。
將化合物(2S,4R)-2-異丙氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.61mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到153mg粘稠白色固體：(2S,4R)-2-異丙氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 5.13-5.19(m,1H),4.60(t,J=8.6Hz,1H),4.28-4.33(m,1H),3.68(s,3H),3.63-3.67(m,1H),3.78-3.42(m,1H),2.40-2.45(m,2H),1.33-1.36(m,6H)；MS-ESI：m/z 231.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸異丙酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，化合物(2S,4R)-2-異丙氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽(110mg,0.43mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(165mg,0.85mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(116mg,0.85mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,1.71mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得110mg白色固體，收率：38%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.62(m,2H),7.22-7.26(m,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.31-5.41(m,1H),5.21-5.30(m,1H),4.96-5.13(m,2H),4.66-4.71,4.29-4.34(m,0.5H,0.5H),4.36-4.51(m,1H),3.98-4.01(m,2H),3.70(s,3H),2.35-2.47(m,2H),1.52-1.56(m,3H),1.45(s, 9H),1.35-1.39(m,1H),1.25-1.29(m,2H),1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.10(d,J=6.2Hz,2H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 681.00[M+H]+。
步驟3：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸異丙酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸異丙酯(110mg,0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到95mg白色固體，收率：95%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.68-7.79(m,2H),7.33-7.36(m,1H),6.94(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.06-5.15(m,1H),4.72-4.75,3.97-4.01(m,0.5H,0.5H),4.37-4.43(m,1H),4.24-4.33(m,1H),4.05-4.10(m,2H),3.73-3.76(m,1H),3.68(d,J=9.1Hz,3H),2.43-2.53(m,1H),2.22-2.28,2.34-2.39(m,0.5H,0.5H),1.78-1.80(m,3H),1.36-1.41(m,1H),1.32(dd,J 1=22.3Hz,J 2=6.2Hz,3H),1.16(dd,J 1=22.0Hz,J 2=6.2Hz,3H),0.69-0.73(m,2H),0.44-0.48(m,2H)；MS-ESI：m/z 581.00[M+H-HCl]+。
實施例78：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-4-叔丁氧羰基-2-甲基呱嗪(0.5g,2.5mmol) 和三乙胺(1.1mL,7.5mmol)溶於無水四氫呋喃(10mL)中，室溫條件下，向此溶液中滴加三甲基矽基異氰酸酯(1.0mL,7.5mmol)，室溫攪拌1.5h，加冰水(10mL)，旋出四氫呋喃，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=40/1)，得到500mg白色固體：(R)-4-氨基甲醯基-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：82%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.58(s,1H),4.16-4.22(m,1H),4.00(d,J=12.2Hz,1H),3.85(d,J=13.4Hz,1H),3.74(d,J=13.1Hz,1H),3.09(td,J=12.7,3.5Hz,2H),1.49(s,9H),1.16(d,J=6.7Hz,3H)；MS-ESI：m/z 188.20[M+H-100]+。
向化合物(R)-4-氨基甲醯基-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g,2.1mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到370mg白色固體：(R)-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.51-4.54(m,1H),4.07-4.11(m,1H),3.35-3.43(m,3H),3.25-3.30(m,1H),3.05-3.14(m,1H),1.39(d,J=6.7Hz,3H)；MS-ESI：m/z 144.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((R)-4-氨基甲醯基-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(122mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=40/1)，得到290mg白色固體，收率：76%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.59(d,J=8.2Hz,1H), 7.55(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.11(br.s,1H),5.23-5.32(m,1H),4.64-4.73(m,1H),4.47-4.63(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.76-3.87(m,1H),3.20-3.33(m,2H),2.99-3.15(m,1H),1.57(d,J=6.9Hz,3H),1.43(s,9H),1.33-1.37(m,1H),1.22-1.27(m,3H),0.68-0.73(m,2H),0.40-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 594.30[M+H]+。
步驟3：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物((S)-1-(4-((R)-4-氨基甲醯基-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg,0.47mmol)溶於二氯甲烷(4mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到235mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.67-7.72(m,2H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),6.88(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.02-5.06(m,1H),4.95-5.01(m,1H),4.42-4.49(m,1H),4.33-4.38(m,1H),4.01(d,J=6.8Hz,2H),3.90-3.94(m,1H),3.58-3.61,3.26-3.30(m,0.5H,0.5H),3.33-3.40(m,1H),3.16-3.20,3.03-3.10(m,0.5H,0.5H),1.76(d,J=6.9Hz,3H),1.28-1.33(m,1H),1.26(dd,J 1=45.0Hz,J 2=6.6Hz,3H),0.64-0.67(m,2H),0.39-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 494.20[M+H-HCl]+。
實施例79：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物呱啶-4-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物N-叔丁氧羰基-4-呱啶甲酸甲酯(1.0g,4.1mmol)與一水合氫氧化鋰(860mg,21mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶劑中，45℃反應1h，加鹽酸(1M)調節pH至1，加乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相合併後用Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到860mg白色固體：1-(叔丁氧羰基)呱啶-4-甲酸，產率：91%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.97-4.02(m,2H),2.88-2.95(m,2H),2.48-2.55(m,1H),1.88-1.92(m,2H),1.54-1.61(m,2H),1.47(s,9H)；MS-ESI：m/z 174.20[M-55]+。
將化合物1-(叔丁氧羰基)呱啶-4-甲酸(220mg,0.96mmol)，氯化銨(154mg,2.88mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(367mg,1.92mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(195mg,1.44mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.0mL,5.77mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：EtOAc)，得到160mg白色固體：4-氨基甲醯基呱啶-1-甲酸叔丁酯，收率：73%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.11(d,J=13.4Hz,2H),2.76-2.86(m,2H),2.38-2.45(m,1H),1.79(d,J=11.2Hz,2H),1.52-1.62(m,2H),1.47(s,9H)；MS-ESI：m/z 173.20[M-55]+。
將化合物4-氨基甲醯基呱啶-1-甲酸叔丁酯(160mg,0.7mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到112mg白色固體：呱啶-4-甲醯胺鹽酸鹽，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.33-3.39(m,2H),2.95-3.24(m,2H),2.50-2.58(m,1H),1.95-1.99(m,2H),1.76-1.87(m,2H)；MS-ESI：m/z 129.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(4-氨基甲醯基呱啶-1-羰基)-2-(環丙基甲氧 基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物呱啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(125mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：EtOAc)，得到240mg白色固體，收率：64%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.59(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.16-5.21(m,1H),4.52-4.65(m,2H),3.95(d,J=6.9Hz,2H),3.13-3.30(m,1H),2.84-2.98(m,1H),2.45-2.52(m,1H),1.75-1.98(m,4H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.28-1.35(m,1H),0.65-0.70(m,2H),0.37-0.42(m,2H)。
步驟3：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-(1-(4-(4-氨基甲醯基呱啶-1-羰基)-2-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.35mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到130mg白色固體，收率：73%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),6.91(t,J F-H=74.8Hz,1H),4.99-5.04(m,1H),4.87-4.94(m,1H),4.62-4.67(m,1H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.32-3.37(m,1H),2.95-3.00(m,1H),2.62-2.67(m,1H),1.90-1.99(m,2H),1.73-1.84(m,2H),1.79(d,J=6.5Hz,3H),1.30-1.35(m,1H),0.66-0.70(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 479.10[M+H-HCl]+。
實施例80：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-(環丙烷甲基)呱啶-4-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-((環丙烷甲基)羰基)呱啶-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-1-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸(170mg,0.29mmol)，化合物環丙基甲胺(25mg,0.35mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(115mg,0.58mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(60mg,0.44mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.15mL,0.88mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/2)，得到150mg白色固體，收率：75%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(dd,J 1=8.3Hz,J 2=11.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.15-5.23(m,1H),4.60-4.66(m,2H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.14-3.26(m,1H),3.14(t,J=5.9Hz,2H),2.85-2.95(m,1H),2.38-2.44(m,1H),1.78-1.95(m,4H),1.53(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.29-1.35(m,1H),0.91-0.97(m,1H),0.65-0.70(m,2H),0.49-0.53(m,2H),0.38-0.42(m,2H),0.18-0.22(m,2H)；MS-ESI：m/z 633.35[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-(環丙烷甲基)呱啶-4-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-((環丙烷甲基)羰基)呱啶-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.23mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶 液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到125mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(s,1H),7.58(dd,J 1=8.3Hz,J 2=11.8Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),6.94(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.04-5.06(m,1H),4.90-4.97(m,1H),4.68-4.70(m,1H),4.06(d,J=6.9Hz,2H),3.30-3.39(m,1H),3.10(d,J=6.9Hz,2H),2.96-3.02(m,1H),2.62-2.67(m,1H),1.78-1.97(m,4H),1.78-1.82(m,3H),1.32-1.37(m,1H),0.90-0.99(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.52-0.55(m,2H),0.43-0.47(m,2H),0.24-0.27(m,2H)；MS-ESI：m/z 533.30[M+H-HCl]+。
實施例81：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-2-甲基呱嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
將無水THF(5mL)加入至N,N’-羰基二咪唑(CDI)(1.21g,7.49mmol)中，加入三乙胺(760mg,7.49mmol)和無水乙醇(344mg,7.49mmol)，室溫攪拌15min後，加入3-(R)-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.5mmol)，70℃反應24h後停止，除去溶劑，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=8/1)，得到140mg無色液體：(R)-1-乙氧羰基-2-甲基呱嗪-4-甲酸叔丁酯，收率：21%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 4.25-4.32(m,1H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.75-3.89(m,2H),3.70(s,3H),2.98-3.11(m,2H),2.74-2.89(m,1H),1.92-1.99(m,1H),1.47(s,9H),1.44(t,J=7.2Hz,3H),1.15(d,J= 6.8Hz,3H)；MS-ESI：m/z 173.20[M+H-100]+。
向化合物(R)-1-乙氧羰基-2-甲基呱嗪-4-甲酸叔丁酯(140mg,0.51mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到101mg白色液體：(R)-2-甲基呱嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.54-4.61(m,1H),3.63(q,J=7.0Hz,2H),3.35-3.39(m,1H),3.22-3.28(m,3H),3.02-3.10(m,2H),1.30-1.36(m,3H),1.20(d,J=7.1Hz,3H)；MS-ESI：m/z 173.10[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(R)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸乙酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，化合物(R)-2-甲基呱嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(130mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(204mg,1.07mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(110mg,0.8mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.36mL,2.14mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到105mg白色固體，收率：32%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),6.15(br.s,1H),5.20-5.29(m,1H),4.36-4.67(m,3H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.96-4.03(m,1H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.46-3.50,3.14-3.20(m,0.5H,0.5H),3.20-3.30(m,1H),2.89-3.06(m,1H),1.52-1.55(m,3H),1.42(d,J=5.1Hz,9H),1.28-1.35(m,1H),1.20(d,J=7.1Hz,3H),1.17-1.25(m,3H),0.66-0.71(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 623.80[M+H]+。
步驟3：化合物(R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
向化合物(R)-4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸乙酯(95mg,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到79mg白色固體，收率：93%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.73-7.78(m,2H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),6.94(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.07-5.13(m,1H),4.97-5.03(m,1H),4.47-4.54(m,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),4.08(d,J=6.9Hz,2H),4.03-4.07(m,1H),3.37-3.42(m,1H),3.26-3.32(m,1H),3.18-3.21,3.04-3.09(m,0.5H,0.5H),1.82(d,J=6.6Hz,3H),1.33-1.39(m,1H),1.32(d,J=7.1Hz,3H),1.25-1.30(m,3H),0.70-0.73(m,2H),0.45-0.48(m,2H)；MS-ESI：m/z 523.30[M+H-HCl]+。
實施例82：化合物(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)((R)-3-甲基-4-(甲磺醯基)呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-2-甲基-1-(甲磺醯基)呱嗪鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.5mmol)和三乙胺(700mg,6.3mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加甲磺醯氯(0.39mL,4.99mmol)，室溫攪拌8h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到444mg白色固體：(R)-3-甲基-4-(甲磺醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：63%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.04-4.24(m,2H), 3.82-3.98(m,1H),3.54(d,J=12.7Hz,1H),3.14-3.21(m,1H),3.04-3.18(m,1H),2.87-3.00(m,1H),2.88(s,3H),1.48(s,9H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)；MS-ESI：m/z 223.15[M-55]+。
將化合物(R)-3-甲基-4-(甲磺醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.72mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到147mg白色固體：(R)-2-甲基-1-(甲磺醯基)呱嗪鹽酸鹽，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.32-4.40(m,1H),3.80-3.86(m,1H),3.47-3.55(m,1H),3.37-3.40(m,1H),3.30-3.34(m,2H),3.13-3.20(m,1H),3.05(s,3H),1.47(d,J=6.8Hz,3H)；MS-ESI：m/z 179.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((R)-3-甲基-4-(甲磺醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-2-甲基-1-(甲磺醯基)呱嗪鹽酸鹽(164mg,0.77mmol),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到296mg白色固體，收率：73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.20-5.31(m,1H),4.57-4.78(m,2H),4.17-4.26(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.54-3.71(m,1.5H),3.27-3.39(m,1.5H),2.98-3.15(m,1H),2.89(s,3H),1.55(d,J=6.7Hz,3H),1.34(s,9H),1.31-1.36(m,1H),1.24-1.34(m,3H),0.67-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 629.70[M+H]+。
步驟3：化合物(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)((R)-3-甲基-4-(甲磺醯基)呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((R)-3-甲基-4-(甲磺醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(290mg,0.46mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到254mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71-7.76(m,2H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.00-5.10(m,2H),4.48-4.58(m,1H),4.21-4.30(m,1H),4.05(d,J=5.0Hz,2H),3.69-3.76(m,1H),3.35-3.46(m,1H),3.09-3.25(m,2H),3.00(s,3H),1.79(d,J=6.3Hz,3H),1.32-1.36(m,1H),1.31-1.41(m,3H),0.67-0.71(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 529.80[M+H-HCl]+。
實施例83：化合物1-((R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-2-甲基-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.5mmol)，異丁酸(263mg,3.0mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(957mg,5.0mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(507mg,3.7mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.3mL,7.49mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到670mg白色固體：(R)-4-異丁醯基-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.70-4.80,4.30-4.42(m,0.5H,0.5H),3.76-4.02(m,2H),3.54-3.68,3.32-3.34(m,0.5H,0.5H),2.70-2.97(m,4H),1.48(s,9H),1.12(d,J=6.8Hz,9H)；MS-ESI：m/z 261.10[M-55]+。
將化合物(R)-4-異丁醯基-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(670mg,2.48mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到520mg淺黃色液體：(R)-2-甲基-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽，收率：100%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.43-3.46(m,1H),3.45-3.39(m,2H),3.20-3.28(m,3H),3.02-3.10(m,2H),1.30-1.36(m,3H),1.20(d,J=7.1Hz,6H)；MS-ESI：m/z 171.10[M+H-HC]+。
步驟2：化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((R)-4-異丁醯基-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-2-甲基-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(158mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/2)，得到290mg白色固體，收率：73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.1Hz,1H),6.11(br.s,1H),5.23-5.31(m,1H),4.60-4.66,4.87-4.99(m,0.5H,0.5H),4.68-4.80(m,1H),4.50-4.56(m,1H),3.99(d,J=6.9Hz,2H),3.66-3.87(m,1H),3.36-3.55(m, 1H),3.16-3.33(m,1H),2.99-3.10(m,1H),2.76-2.83(m,1H),1.57(d,J=5.1Hz,3H),1.44(s,9H),1.31-1.36(m,1H),1.18(d,J=6.6Hz,9H),0.68-0.73(m,2H),0.40-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 621.80[M+H]+。
步驟3：化合物1-((R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((R)-4-異丁醯基-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(270mg,0.44mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到230mg白色固體，收率：92%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75-7.80(m,2H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),6.96(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.07-5.13(m,2H),4.95-5.01(m,1H),4.47-4.61(m,2H),4.08(d,J=6.9Hz,2H),3.57-3.66(m,1H),3.11-3.26(m,1H),2.97-3.08(m,1H),1.84(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.39(m,3H),1.15-1.27(m,7H),0.70-0.75(m,2H),0.45-0.50(m,2H)；MS-ESI：m/z 521.30[M+H-HCl]+。
實施例84：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1,4-高呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1,4-高呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將無水THF(5mL)加入至N,N’-羰基二咪唑(CDI)(1.21g,7.49mmol)中，加入三乙胺(760mg,7.49mmol)和無水乙醇(344mg,7.49mmol)，室溫攪拌15min後，加入1,4-高呱嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.5 mmol)，70℃反應24h後停止，除去溶劑，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=8/1)，得到140mg無色液體：4-甲氧羰基-1,4-高呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：21%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.70(s,3H),3.36-3.46(m,8H),1.83-1.86(m,2H),1.46(s,9H)；MS-ESI：m/z 173.20[M+H-100]+。
將化合物4-甲氧羰基-1,4-高呱嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.51mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到101mg無色液體：1,4-高呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.78-3.79(m,4H),3.78(s,3H),3.63(d,J=6.2Hz,3H),2.07-2.13(m,3H)；MS-ESI：m/z 173.10[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1,4-高呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，化合物1,4-高呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(130mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(204mg,1.07mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(110mg,0.8mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.36mL,2.14mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=4/1)，得到105mg白色固體，收率：32%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.53-7.58(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),6.05(br.s,1H),5.18-5.25(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.87-3.97(m,2H),3.72(s,3H),3.42-3.77(m,6H),1.93-2.10(m,2H),1.53(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.28-1.35(m,1H),0.60-0.71(m,2H),0.38-0.42(m,2H)； MS-ESI：m/z 609.70[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1,4-高呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1,4-高呱嗪-1-甲酸甲酯(95mg,0.15mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到79mg白色固體，收率：93%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.73-7.80(m,2H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),6.94(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.01-5.09(m,1H),4.22-4.26(m,1H),4.13-4.17(m,1H),4.08(t,J=7.1Hz,2H),3.88-3.95(m,1H),3.76-3.87(m,2H),3.74(s,3H),3.69(s,1H),3.60-3.66(m,2H),2.05-2.11(m,1H),1.93-2.01(m,1H),1.81(d,J=6.6Hz,3H),1.35-1.40(m,1H),0.70-0.73(m,2H),0.45-0.48(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.80[M+H-HCl]+。
實施例85：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸異丙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-異丙氧羰基呱啶鹽酸鹽的合成
將化合物1-(叔丁氧羰基)呱啶-4-甲酸(260mg,1.14mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(275mg,1.70mmol)溶於無水THF(10mL)，60℃反應1h後冷卻，加入DBU(0.33mL,2.67mmol)和異丙醇(0.14mL,1.70mmol)，60℃反應4h後停止反應，加飽和氯化銨水溶液(10mL)，旋出THF，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)= 10/1)，得到90mg無色液體：4-異丙氧羰基呱啶-1-甲酸叔丁酯，收率：29%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.97-5.04(m,1H),3.94-4.05(m,2H),2.83(t,J=11.8Hz,2H),2.35-2.42(m,1H),1.80-1.88(m,2H),1.56-1.66(m,2H),1.45(s,9H),1.22(d,J=6.3Hz,6H)；MS-ESI：m/z 216.10[M-55]+。
將化合物4-異丙氧羰基呱啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.55mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到110mg淺黃色液體：4-異丙氧羰基呱啶鹽酸鹽，收率：96%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 5.00-5.06(m,1H),3.33-3.42(m,2H),2.99-3.09(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.06-2.22(m,4H),1.23(d,J=6.3Hz,6H)；MS-ESI：m/z 172.30[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-1-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸異丙酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，化合物4-異丙氧羰基呱啶鹽酸鹽(110mg,0.53mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(204mg,1.07mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(110mg,0.8mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.4mL,2.14mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到170mg無色液體，收率：51%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.54-7.59(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),6.05(br.s,1H),5.15-5.22(m,1H),5.00-5.07(m,1H),4.37-4.49(m,2H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.23-3.40(m,1H),2.98-3.13(m,1H),2.54-2.61(m,1H),1.88-2.06(m,2H),1.72-1.85(m,2H),1.53(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.28-1.35(m,1H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),0.65-0.70(m,2H),0.37-0.42(m,2H)； MS-ESI：m/z 622.30[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸異丙酯鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-1-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-甲酸異丙酯(160mg,0.26mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到140mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.78(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),6.95(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.05-5.08(m,2H),4.76-4.86(m,1H),4.47-4.54(m,1H),4.08(d,J=6.9Hz,2H),3.47-3.54(m,1H),3.11-3.18(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.45-2.11(m,2H),1.74-1.88(m,2H),1.82(d,J=6.6Hz,3H),1.34-1.41(m,1H),1.30(d,J=6.2Hz,6H),0.71-0.73(m,2H),0.46-0.49(m,2H)；MS-ESI：m/z 522.25[M+H-HCl]+。
實施例86：化合物(S)-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(2,4-二氟苯基)呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.3g,0.64mmol)，1-(2,4-二氟苯基)呱嗪(152mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(183mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(131mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃攪拌30min後滴加N,N-二異丙基乙胺(0.33 mL,1.92mmol)，室溫攪拌17h，加水(10mL×3)洗，有機相用Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到300mg白色固體，收率：72%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.61(dd,J 1 =8.3Hz,J 2 =1.9Hz,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),6.87-6.82(m,2H),6.72(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.28-5.24(m,1H),4.20-4.10(m,2H),4.01-3.92(m,2H),3.99(d,J=7.0Hz,2H),3.16-3.10(m,4H),1.58(d,J=7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.33-1.30(m,1H),0.71-0.69(m,2H),0.43-0.42(m,2H)。
步驟2：化合物(S)-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(2,4-二氟苯基)呱嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.46mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,10mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到250mg淡黃色固體，收率：93%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),7.02-6.97(m,2H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.09-5.07(m,1H),4.38-4.36(m,2H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.99-3.96(m,2H),3.23-3.19(m,4H),1.80(d,J=6.8Hz,3H),1.35-1.32(m,1H),0.71-0.66(m,2H),0.46-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 549.20[M+H-2HCl]+。
實施例87：化合物1-((R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(500mg,2.50mmol)，丙酸(0.22mL,3.00mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(718mg,3.74mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(850mg,6.24mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.7mL,9.99mmol)，室溫攪拌16h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到630mg無色油狀物：(R)-3-甲基-4-丙醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.76,4.36(m,m,0.5H,0.5H),4.00-3.94(m,1H),3.85-3.76(m,1H),3.53,3.29(m,m,0.5H,0.5H),2.98-2.96(m,1H),2.83-2.74(m,2H),2.34-2.26(m,2H),1.45(s,9H),1.13(t,J=7.0Hz,6H)。
向化合物(R)-3-甲基-4-丙醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(630mg,2.46mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到473mg白色黏稠物：(R)-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.14(m,1H),3.11(m,1H),3.07(m,1H),2.97-2.94(m,2H),2.82-2.76(m,2H),2.20-2.16(m,2H),0.85(t,J=7.4Hz,6H)；MS-ESI：m/z 157.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((R)-3-甲基-4-丙醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，(R)-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(123mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫攪拌5h，加入水(10mL× 2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得到230mg白色固體，收率：65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.29-5.21(m,1H),4.83-4.71(m,1H),4.62-4.50(m,2H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.69,3.23(m,m,0.5H,0.5H),3.47-3.44(m,1H),3.01-2.92(m,2H),2.35-2.30(m,2H),1.55(d,J=6.8Hz,3H),1.41(s,9H),1.32-1.30(m,1H),1.29-1.23(m,3H),1.17(t,J=6.6Hz,3H),0.71-0.64(m,2H),0.42-0.36(m,2H)；MS-ESI：m/z 607.8[M+H]+。
步驟3：化合物1-((R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((R)-3-甲基-4-丙醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.36mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到190mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.61-7.57(m,2H),7.21-7.19(m,1H),6.71(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.05(br.s,1H),5.04-4.89(m,1H),4.50-4.48(m,1H),4.42-4.35,4.19-4.16(m,m,0.5H,0.5H),3.95(d,J=4.4Hz,2H),3.74-3.71,3.30-3.28(m,m,0.5H,0.5H),3.50-3.42(m,1H),3.04-2.87(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.86-1.84(m,3H),1.35-1.32(m,1H),1.16-1.13(m,3H),0.87-0.83(m,3H),0.65-0.64(m,2H),0.39-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 507.3[M+H-HCl]+。
實施例88：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2,6-二酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3,5-二氧代呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，呱嗪-2,6-二酮(73mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(153mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫攪拌10h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=60/1)，得到156mg淡黃色固體，收率：51%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.7Hz,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),6.71(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.32-5.25(m,1H),5.01(br.s,2H),4.63(br.s,2H),3.98(d,J=6.9Hz,2H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.40(s,9H),1.33-1.29(m,1H),0.71-0.66(m,2H),0.43-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 465.2[M+H-100]+。
步驟2：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2,6-二酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3,5-二氧代呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(149mg,0.26mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌3h，除去溶劑，得到125mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.78(d,J=1.8Hz,1H), 7.74(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.19-5.18(m,2H),5.15-5.12(m,1H),4.62(br.s,2H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),1.79(d,J=7.0Hz,3H),1.35-1.33(m,1H),0.71-0.68(m,2H),0.46-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 465.8[M+H-HCl]+。
實施例89：化合物(S)-1-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)環丙基氨基甲酸(呱啶-4-基)酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物環丙基氨基甲酸(呱啶-4-基)酯鹽酸鹽的合成
冰浴條件下，向N-Boc-4-呱啶酮(500mg,2.51mmol)的無水乙醇(15mL)溶液中加入硼氫化鈉(190mg,5.02mmol)，室溫反應1.5h，除去乙醇，加入乙酸乙酯(15mL)，飽和氯化銨溶液(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到500mg無色油狀物：N-Boc-4-羥基呱啶，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.85-3.79(m,3H),3.05-2.98(m,2H),1.86-1.82(m,2H),1.49-1.47(m,1H),1.45(s,9H),1.42-1.40(m,1H)；MS-ESI：m/z 102.3[M-100+H]+。
室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(623mg,3.73mmol)的無水DMF(5mL)溶液中滴加三乙胺(0.35mL,2.48mmol)，室溫攪拌，緩慢滴加N-Boc-4-羥基呱啶(250mg,1.24mmol)的無水DMF(8mL)溶液，室溫反應30min，滴加環丙胺(0.26mL,3.73mmol)的無水DMF(2mL)溶液，50℃反應24h，除去溶劑DMF，加入乙酸乙酯(15mL)，水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋 洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到320mg無色油狀物：4-(環丙基氨基甲醯氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯，收率：90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.90-4.80(m,2H),3.70-3.62(m,2H),3.20-3.15(m,2H),2.58-2.55(m,1H),1.86-1.82(m,2H),1.57-1.53(m,1H),1.45(s,9H),0.73-0.69(m,2H),0.52-0.49(m,2H)；MS-ESI：m/z 185.3[M-100+H]+。
向化合物4-(環丙基氨基甲醯氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.41mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到310mg黃色油狀物：環丙基氨基甲酸(呱啶-4-基)酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.92-4.90(m,1H),3.36-3.34(m,1H),3.32-3.30(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.55-2.52(m,1H),2.15-2.12(m,2H),1.98-1.93(m,2H),0.71-0.69(m,2H),0.51-0.49(m,2H)；MS-ESI：m/z 185.1[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基氨基甲醯氧基)呱啶-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，環丙基氨基甲酸(呱啶-4-基)酯鹽酸鹽(141mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫攪拌17h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到246mg無色黏稠物，收率：72%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.21-5.18(m,1H),4.98-4.86(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.95(d,J=6.9Hz,2H),3.80-3.52(m,2H),2.60-2.57(m,1H),2.00-1.95(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.53(d,J=7.1Hz,3H),1.42(s,9H),1.33-1.30(m,1H), 0.74-0.72(m,2H),0.69-0.66(m,2H),0.54-0.51(m,2H),0.41-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 635.3[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)環丙基氨基甲酸(呱啶-4-基)酯鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基氨基甲醯氧基)呱啶-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(236mg,0.37mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到200mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59-7.57(m,2H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),6.69(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.10-5.07(m,1H),4.99-4.95(m,2H),4.32-4.24(m,1H),3.94(d,J=6.4Hz,2H),3.88-3.82(m,1H),3.60-3.53(m,1H),2.59-2.57(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.30-1.28(m,1H),0.72-0.71(m,2H),0.65-0.64(m,2H),0.54-0.52(m,2H),0.38-0.37(m,2H)；MS-ESI：m/z 535.8[M+H-HCl]+。
實施例90：化合物(1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物呱啶-3-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(1.25g,7.49mmol)的無水THF(5mL)溶液中滴加三乙胺(0.70mL,4.99mmol)，室溫攪拌，緩慢滴加甲醇(0.30mL,7.49mmol)，室溫反應30min，滴加1-Boc-3-氨基呱啶 (500mg,2.50mmol)的無水THF(10mL)溶液，75℃反應13h，加入稀鹽酸溶液(1M)將溶液的pH值調至1左右，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)，得到477mg無色油狀物：3-((甲氧羰基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯，收率：74%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.66(s,3H),3.58-3.55(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.27-3.23(m,1H),1.83-1.81(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.56-1.51(m,2H),1.45(s,9H)；MS-ESI：m/z 159.2[M-100+H]+。
向化合物3-((甲氧羰基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(464mg,1.80mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到349mg白色固體：呱啶-3-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.11-4.04(m,1H),3.65(s,3H),3.36-3.32(m,1H),3.21-3.12(m,3H),1.91-1.75(m,3H)；MS-ESI：m/z 159.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，呱啶-3-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽(156mg,0.80mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫攪拌17h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到235mg白色固體，收率：69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.64-7.55(m,2H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.22-5.17(m,1H),4.01-3.94(m, 1H),3.98(d,J=6.6Hz,2H),3.83-3.81(m,1H),3.67-3.64(m,3H),3.58-3.55(m,1H),3.27-3.15(m,1H),1.81-1.75(m,2H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.33-1.29(m,1H),0.68-0.66(m,2H),0.41-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.2[M+H]+。
步驟3：化合物(1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯(226mg,0.37mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到202mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.85(s,1H),7.75-7.74(m,1H),7.33-7.31(m,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.03-5.00(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.14-4.11(m,1H),4.04(d,J=6.6Hz,2H),3.77-3.75(m,1H),3.67-3.58(m,4H),3.49-3.45(m,1H),2.05-2.03(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.78(d,J=6.4Hz,3H),1.70-1.64(m,2H),1.35-1.33(m,1H),0.69-0.68(m,2H),0.45-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.9[M+H-HCl]+。
實施例91：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸異丙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸異丙酯鹽酸鹽的合成
室溫條件下，向化合物(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(500mg,2.68mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.9mL,10.73mmol)，室溫攪拌，滴加氯甲酸異丙酯(1.84mL,13.42mmol)，室溫 反應18h，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到735mg無色液體：(R)-3-(異丙氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.92-4.88(m,1H),4.71-4.70(m,1H),4.21-4.20(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.40-3.36(m,2H),3.18-3.12(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.45(s,9H),1.22(d,J=6.2Hz,6H)；MS-ESI：m/z 173.2[M-100+H]+。
向化合物(R)-3-(異丙氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800mg,2.94mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到613mg淡黃色油狀物：(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸異丙酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.30-4.24(m,1H),3.50-3.44(m,2H),3.40-3.36(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.07-2.03(m,1H),1.25(d,J=6.7Hz,6H)；MS-ESI：m/z 173.1[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((R)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸異丙酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸異丙酯鹽酸鹽(134mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(153mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫下攪拌14h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到174mg白色固體，收率：52%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.54-7.53(m,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz, 1H),5.29-5.25(m,1H),4.93-4.79(m,2H),4.35-4.33(m,1H),4.23-4.19(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.77-3.73(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.55-1.52(m,3H),1.43(s,9H),1.33-1.29(m,1H),1.24(d,J=6.0Hz,6H),0.71-0.66(m,2H),0.42-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 623.4[M+H]+。
步驟3：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸異丙酯鹽酸鹽的合成
向化合物((R)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸異丙酯(169mg,0.27mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌3h，除去溶劑，得到151mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75-7.74(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.13-5.10(m,1H),4.36-4.33(m,1H),4.28-4.21(m,2H),4.09-4.06(m,1H),4.04(d,J=6.6Hz,2H),3.90-3.86,3.79-3.76(m,m,0.5H,0.5H),3.76-3.73,3.61-3.58(m,m,0.5H,0.5H),2.29-2.20(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.78(d,J=7.0Hz,3H),1.36-1.32(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,6H),0.71-0.68(m,2H),0.45-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 523.3[M+H-HCl]+。
實施例92：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-氨基甲醯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(550mg,0.84mmol)溶於THF(8mL)和H2O(4mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(177mg,4.21mmol)，45℃反應1.5h，加入HCl(1M)將溶液的pH值調至1左右，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到538mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74-7.72(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.89(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.51-5.45(m,1H),5.34-5.29(m,1H),4.37-4.25(m,1H),4.02(d,J=6.8Hz,2H),3.98-3.93(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.67(s,3H),2.45-2.28(m,2H),1.52(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.36-1.34(m,1H),0.71-0.66(m,2H),0.45-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 639.7[M+H]+。
步驟2：化合物((3R,5S)-5-氨基甲醯基-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨 基)吡咯烷-2-甲酸(220mg,0.34mmol)，氯化銨(55mg,1.03mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(99mg,0.52mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(117mg,0.86mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.36mL,2.07mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，得到123mg白色固體，收率：55%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.35-5.23(m,2H),5.06-4.99(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.45-4.34(m,1H),3.98(d,J=6.9Hz,2H),3.66(s,3H),2.66-2.61(m,1H),2.23-2.15(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.40(s,9H),1.33-1.31(m,1H),0.69-0.66(m,2H),0.42-0.40(m,2H)。
步驟3：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-氨基甲醯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物((3R,5S)-5-氨基甲醯基-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(117mg,0.18mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到105mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.76(s,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.10(t,J F-H=63.4Hz,1H),5.24-5.23,5.00-4.99(m,m,0.5H,0.5H),5.10-5.08,4.53-4.50(m,m,0.5H,0.5H),4.21-4.20(m,1H),4.10-4.07(m,1H),4.03(d,J=6.5Hz,2H),4.00-3.96(m,1H),3.56-3.53(m,3H),2.28-2.14(m,2H),1.62-1.61(m,3H),1.29-1.26(m,1H),0.62-0.61(m,2H),0.42-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 538.8[M+H-HCl]+。
實施例93：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(環丙基氨基甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸 甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((3R,5S)-5-(環丙基氨基甲醯基)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(220mg,0.34mmol)，環丙胺(0.04mL,0.52mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(99mg,0.52mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(117mg,0.86mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.24mL,1.38mmol)，室溫攪拌8h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1)，得到130mg白色固體，收率：55%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.61-7.52(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.35-5.23(m,2H),4.76-4.73(m,1H),4.40-4.35(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.98(d,J=7.0Hz,2H),3.66(s,3H),2.72-2.66(m,2H),2.23-2.15(m,1H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.33-1.31(m,1H),0.77-0.73(m,2H),0.69-0.66(m,2H),0.54-0.46(m,2H),0.42-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 678.8[M+H]+。
步驟2：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(環丙基氨基甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯 鹽酸鹽的合成
向化合物((3R,5S)-5-(環丙基氨基甲醯基)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(128mg,0.19mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到116mg白色固體，收率：100%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75-7.69(m,2H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.41-5.37,4.62-4.58(m,m,0.5H,0.5H),5.16-5.10(m,1H),4.39-4.37(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.16-4.11,4.02-3.97(m,m,0.5H,0.5H),4.09-4.04(m,2H),3.67-3.65(m,3H),2.74-2.71,2.56-2.52(m,m,0.5H,0.5H),2.47-2.42,2.20-2.15(m,m,0.5H,0.5H),2.34-2.25(m,1H),1.78(d,J=6.9Hz,3H),1.36-1.32(m,1H),0.77-0.75(m,1H),0.72-0.69(m,2H),0.64-0.57(m,2H),0.48-0.44(m,2H),0.41-0.37,0.29-0.25(m,m,0.5H,0.5H)；MS-ESI：m/z 578.8[M+H-HCl]+。
實施例94：化合物((S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-呱啶-3-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(2.5g,15.0mmol)的無水THF(5mL)溶液中滴加三乙胺(1.4mL,9.99mmol)，室溫攪拌，緩慢滴加甲醇(0.61mL,15.0mmol)，室溫反應30min，滴加(S)-1-Boc-3-氨基呱啶(1.0g,4.99mmol)的無水THF(10mL)溶液，75℃反應5h，加入稀鹽酸溶液(1M)將溶液的pH值調至1左右，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機 相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)，得到1.07g無色油狀物：(S)-3-((甲氧羰基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯，收率：83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.77(br.s,1H),3.66(s,3H),3.58-3.55(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.28-3.24(m,1H),1.84-1.81(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.56-1.48(m,2H),1.45(s,9H)；MS-ESI：m/z 159.2[M-100+H]+。
向化合物(S)-3-((甲氧羰基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g,4.04mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌3h，除去溶劑，得到711mg白色固體：(S)-呱啶-3-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：90%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.81-3.75(m,1H),3.67(s,3H),3.43-3.39(m,1H),3.30-3.28(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.64-1.56(m,1H)；MS-ESI：m/z 159.3[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，(S)-呱啶-3-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽(156mg,0.80mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.33mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫攪拌9h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到302mg白色固體，收率：92%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.64-7.55(m,2H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),4.09-3.97(m, 2H),3.98(d,J=7.1Hz,2H),3.85-3.76(m,2H),3.70-3.68(m,1H),3.64(s,3H),1.83-1.77(m,2H),1.66-1.64(m,1H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.34-1.31(m,1H),0.70-0.65(m,2H),0.42-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.8[M+H]+。
步驟3：化合物((S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯(298mg,0.49mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到266mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75-7.70(m,2H),7.33-7.31(m,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.04-5.01(m,1H),4.60-4.49(m,1H),4.15-4.11(m,1H),4.07-4.04(m,2H),3.77-3.75(m,1H),3.67-3.59(m,4H),3.49-3.45(m,1H),2.05-2.03(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.78(d,J=7.0Hz,3H),1.71-1.63(m,2H),1.36-1.33(m,1H),0.70-0.67(m,2H),0.46-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.3[M+H-HCl]+。
實施例95：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲酸乙 酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(200mg,0.31mmol)，乙醇(0.03mL,0.47mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(90mg,0.47mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(107mg,0.78mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.22mL,1.25mmol)，室溫攪拌16h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到111mg無色粘稠物，收率：53%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.24-7.20(m,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.27-5.21(m,1H),4.38-4.28(m,1H),4.26-4.18(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.99-3.97(m,2H),3.68(s,3H),2.47-2.26(m,2H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.42(s,9H),1.35-1.32(m,1H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),0.71-0.67(m,2H),0.43-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 667.7[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(107mg,0.16mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到96mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76-7.73(m,1H),7.66(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.7Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.54-5.51,4.77-4.73(m,m,0.5H,0.5H),5.18-5.11(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.29-4.22(m,2H),4.18-4.11(m,1H),4.05(d,J=6.9Hz,2H), 4.00-3.95(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.67(s,3H),2.47-2.45(m,1H),1.78-1.76(m,3H),1.39-1.35(m,1H),1.33-1.27(m,3H),0.72-0.69(m,2H),0.46-0.42(m,2H)。
實施例96：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(230mg,0.36mmol)，乙二醇單甲醚(36mg,0.47mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(104mg,0.54mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(123mg,0.90mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.25mL,1.44mmol)，室溫攪拌7h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得到63mg無色粘稠物，收率：25%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60-7.53(m,1H),7.52(s,1H),7.24-7.20(m,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.35-5.31(m,1H),5.28-5.22(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.36-4.26(m,2H),4.23-4.19(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.69(s,3H),3.65-3.60(m,1H),3.51-3.49(m,1H),3.39, 3.25(s,s,1.5H,1.5H),2.50-2.45(m,1H),2.30-2.25(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.42(s,9H),1.31-1.28(m,1H),0.70-0.67(m,2H),0.43-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 697.7[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯(61mg,0.09mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到50mg白色固體，收率：90%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76-7.74(m,1H),7.72(s,1H),7.35-7.31(m,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.58-5.56(m,1H),5.19-5.16(m,1H),4.37-4.34(m,1H),4.32-4.27(m,2H),4.21-4.17(m,1H),4.09-4.04(m,2H),4.00-3.97(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.67-3.66(m,3H),3.52-3.51(m,1H),3.40,3.21(s,s,1H,2H),2.50-2.48(m,1H),2.36-2.29(m,1H),1.78-1.76(m,3H),1.37-1.34(m,1H),0.71-0.68(m,2H),0.46-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 597.8[M+H-HCl]+。
實施例97：化合物(S)-(1-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物呱啶-4-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(2.50g,15.0mmol)的無 水THF(5mL)溶液中滴加三乙胺(1.40mL,10.0mmol)，室溫攪拌，緩慢滴加甲醇(0.61mL,15.0mmol)，室溫反應30min，加入1-Boc-4-氨基呱啶(1.00g,4.99mmol)的無水THF(10mL)溶液，75℃反應16h，加入稀鹽酸溶液(1M)將溶液的pH值調至1左右，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到819mg無色油狀物：4-(甲氧羰基氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯，收率：63%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.59(br.s,1H),4.02-3.95(m,2H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),2.88-2.82(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.44(s,9H),1.31-1.27(m,2H)；MS-ESI：m/z 159.3[M+H-100]+。
向化合物4-(甲氧羰基氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(809mg,3.13mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌2.5h，除去溶劑，得到545mg白色固體：呱啶-4-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：89%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 3.73-3.69(m,1H),3.66(s,3H),3.43-3.39(m,2H),3.11(td,J 1=12.9Hz,J 2=3.1Hz,2H),2.13-2.10(m,2H),1.76-1.69(m,2H)；MS-ESI：m/z 159.2[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(220mg,0.47mmol)，呱啶-4-基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽(119mg,0.61mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(135mg,0.70mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(160mg,1.17mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.33mL,1.88mmol)，室溫攪拌17h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石 油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得到246mg白色固體，收率：86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.23-5.16(m,1H),4.65-4.59(m,1H),4.54-4.50(m,2H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.83-3.76(m,1H),3.68(s,3H),3.34-3.25(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.53(d,J=7.0Hz,3H),1.51-1.45(m,2H),1.42(s,9H),1.33-1.29(m,1H),0.70-0.66(m,2H),0.42-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.8[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-(1-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)呱啶-4-基)氨基甲酸甲酯(240mg,0.39mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2.5h，除去溶劑，得到214mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.73(s,1H),7.71(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.04-4.99(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.53-4.51(m,1H),4.03(d,J=6.9Hz,2H),3.78-3.73(m,1H),3.66(s,3H),3.47-3.41(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.05-2.03(m,2H),1.77(d,J=7.0Hz,3H),1.65-1.61(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.36-1.33(m,1H),0.71-0.68(m,2H),0.45-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.3[M+H-HCl]+。
實施例98：化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲醯胺)-3-甲基丁酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲醯胺)-3-甲基丁酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(250mg,0.39mmol)，(S)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯(85mg,0.51mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(113mg,0.59mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(133mg,0.98mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.27mL,1.57mmol)，室溫攪拌16h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1)，得到225mg白色固體，收率：76%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58-7.51(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.34-5.26(m,1H),5.01-4.96(m,1H),4.88-4.85,4.24-4.20(m,m,0.5H,0.5H),4.53-4.46(m,2H),4.03-3.97(m,2H),3.75,3.44(s,s,2H,1H),3.67(s,3H),2.72-2.61(m,1H),2.20-2.16(m,1H),1.55-1.51(m,3H),1.43-1.41(m,9H),1.35-1.31(m,1H),0.94-0.91(m,3H),0.90-0.85(m,3H),0.71-0.66(m,2H),0.44-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 752.4[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲 醯胺)-3-甲基丁酸的合成
將化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲醯胺)-3-甲基丁酸甲酯(217mg,0.29mmol)溶於THF(8mL)和H2O(4mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(61mg,1.44mmol)，45℃反應1h，加入HCl(1M)將溶液的pH值調至1左右，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到212mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.29-5.25(m,1H),4.87-4.81(m,1H),4.55-4.40(m,3H),4.33-4.16(m,2H),3.98(d,J=6.9Hz,2H),3.67(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.55-1.50(m,3H),1.43-1.41(m,9H),1.33-1.31(m,1H),0.87(d,J=1.5Hz,1H),0.85(s,3H),0.71-0.66(m,2H),0.43-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 738.4[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲醯胺)-3-甲基丁酸鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲醯胺)-3-甲基丁酸(212mg,0.29mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到170mg白色固體，收率：87%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76-7.69(m,2H),7.34-7.30(m,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.69-5.67,4.20-4.18(m,m,0.5H,0.5H),5.13-5.09(m,1H),4.40-4.36(m,2H),4.27-4.23(m,1H),4.07-4.04(m,3H),3.67-3.66(m,3H),2.60-2.53(m,1H),2.43-2.41,2.36-2.33(m,m,0.5H,0.5H),2.28-2.24(m,1H),1.76(d,J=6.8Hz,3H),1.37-1.34(m,1H),1.06-1.04(m,3H),0.77-0.75(m,2H),0.71-0.69(m,3H),0.46-0.43(m,2H)； MS-ESI：m/z 638.8[M+H-HCl]+。
實施例99：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((3R,5S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(220mg,0.34mmol)，嗎啉(36mg,0.41mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(99mg,0.52mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(117mg,0.86mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.24mL,1.38mmol)，室溫攪拌17h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)，得到228mg淡黃色固體，收率：93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.53(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.25-5.21(m,1H),5.09-5.06(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.37-4.27(m,2H),3.97(d,J=7.1Hz,2H),3.90-3.86(m,1H),3.80-3.74(m,2H),3.67(s,3H),3.70-3.62(m,3H),3.56-3.49(m,2H),2.35-2.24(m,2H), 1.54-1.49(m,3H),1.43-1.39(m,9H),1.33-1.31(m,1H),0.71-0.66(m,2H),0.43-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 708.7[M+H]+。
步驟2：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物((3R,5S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(220mg,0.31mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌3h，除去溶劑，得到188mg白色固體，收率：93%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.73(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.21-5.19,4.43-4.24(m,m,0.5H,2.5H),5.16-5.08(m,1H),4.06-4.03(m,2H),3.99-3.95,3.86-3.83(m,m,0.5H,0.5H),3.79-3.75(m,1H),3.74-3.70(m,2H),3.68-3.63(m,3H),3.66(s,3H),3.57-3.50,3.21-3.17(m,m,1.5H,0.5H),2.57-2.53,2.20-2.11(m,m,0.5H,0.5H),2.38-2.29(m,1H),1.77(d,J=7.0Hz,3H),1.38-1.34(m,1H),0.71-0.68(m,2H),0.46-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 608.8[M+H-HCl]+。
實施例101：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲酸-(2-羥乙基)酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲酸-(2-羥乙基)酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(250mg,0.39mmol)，乙二醇(1.0mL,19.6mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(113mg,0.59mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(133mg,0.98mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.24mL,1.37mmol)，室溫攪拌17h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1)，得到187mg白色固體，收率：70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59-7.51(m,2H),7.23(t,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.30-5.24(m,1H),5.05-4.90(m,1H),4.50-4.42(m,2H),4.35-4.23(m,2H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),3.90-3.76(m,3H),3.68(s,3H),2.48-2.30(m,2H),1.55-1.50(m,3H),1.42(s,9H),1.35-1.32(m,1H),0.71-0.67(m,2H),0.43-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 683.4[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲酸-(2-羥乙基)酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-甲酸-(2-羥乙基)酯(182mg,0.27mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的異丙醇溶液(7M,4mL)，室溫攪拌2.5h，除去溶劑，得到160mg白色固體，製備純化後，處理得到10mg淡黃色固體，收率：6%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75-7.71(m,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.31(t,J=9.1Hz,1H),6.91(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.52-5.50(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.65-4.56(m,1H),4.27-4.20(m,3H), 4.12-4.08(m,1H),4.06-4.02(m,2H),4.00-3.97(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.67(s,3H),2.49-2.46(m,1H),2.36-2.29(m,1H),1.65-1.63(m,3H),1.36-1.33(m,1H),0.71-0.68(m,2H),0.46-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 583.7[M+H-HCl]+。
實施例102：化合物1-((S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-1-(吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物Boc-L-脯氨酸(500mg,2.32mmol)，4-呱啶甲酸甲酯(499mg,3.48mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.11g,5.81mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(474mg,3.48mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.6mL,9.29mmol)，室溫攪拌12h，加入水(10mL×2)洗，稀鹽酸(1M,10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得到605mg無色油狀物：(S)-1-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯，收率：76%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.70-4.65,4.55-4.52(m,m,0.5H,0.5H),4.48-4.31(m,1H),3.92-3.80(m,1H),3.68(s,3H),3.59-3.38(m,2H),3.23-3.04(m,1H),2.91-2.75(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.98-1.92(m,3H),1.87-1.80(m,2H),1.68-1.60(m,1H),1.45-1.38(m,9H)；MS-ESI：m/z 241.1[M+H-100]+。
向化合物(S)-1-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯(595mg,1.75mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到483mg無色油狀物：(S)-1-(吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.74-4.66(m,1H),4.37-4.29(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.71(s,3H),3.47-3.35(m,2H),3.31-3.24(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.58-2.49(m,1H),2.17-2.01(m,3H),1.98-1.89(m,2H),1.76-1.58(m,2H)；MS-ESI：m/z 241.1[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物1-((S)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，(S)-1-(吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽(192mg,0.69mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(205mg,1.07mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(109mg,0.80mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫攪拌12h，加入水(10mL×2)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1，二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，得到243mg淡黃色固體，收率：65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.54(d,J=1.7Hz,1H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.2Hz,1H),5.67-5.58(m,1H),5.23-5.19(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.51-4.41(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.94-3.88(m,2H),3.82-3.77(m,1H),3.71(s,3H),3.00-2.85(m,1H),2.60-2.48(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.21-2.07(m,2H),2.00-1.90(m,4H),1.51(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.33-1.31(m,1H),0.69-0.66(m,2H),0.43-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 691.8[M+H]+。
步驟3：化合物1-((S)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸的合成
將化合物1-((S)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯(241mg,0.35mmol)溶於THF(8mL)和H2O(4mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(73mg,1.74mmol)，在45℃反應1h，加入HCl(1M)將溶液的pH值調至1左右，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到236mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.90(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.67-5.60(m,1H),5.41-5.31(m,1H),4.43-4.33(m,1H),4.15-4.07(m,2H),4.03(d,J=6.7Hz,2H),3.87-3.79(m,2H),3.03-2.96(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.00-1.89(m,3H),1.53-1.51(m,3H),1.44(s,9H),1.37-1.35(m,1H),0.71-0.66(m,2H),0.44-0.41(m,2H)；MS-ESI：m/z 677.7[M+H]+。
步驟4：化合物1-((S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸鹽酸鹽的合成
向化合物1-((S)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸(218mg,0.32mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到197mg淡黃色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(s,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.97-5.93(m,1H),5.13-5.04(m,2H),4.41-4.27(m,2H),4.19-4.13(m,1H),4.06-4.01(m,1H),4.04(d,J=6.6Hz,2H),3.83-3.77(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.13-2.07(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.77(d,J=6.7Hz,3H),1.70-1.57(m,2H),1.36-1.34(m,1H),0.71-0.67(m,2H),0.45-0.43(m, 2H)；MS-ESI：m/z 577.8[M+H-HCl]+。
實施例103：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(4-甲基呱嗪-1-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((3R,5S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-5-(4-甲基呱嗪-1-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(200mg,0.31mmol)和N,N’-羰基二咪唑(79mg,0.47mmol)溶于無水四氫呋喃(12mL)，60℃反應50min，滴加1-甲基呱嗪(0.09mL,0.78mmol)，60℃反應12h，加水(10mL×3)洗，乙酸乙酯(15mL)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到166mg白色固體，收率：73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.25-5.18(m,1H),5.11-5.08(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.35-4.24(m,2H),3.96(t,J=6.6Hz,2H),3.69-3.60(m,2H),3.68(s,3H),2.66-2.61(m,1H),2.52-2.48(m,1H),2.40-2.36(m,1H),2.33(s,3H),2.24-2.20(m,2H),1.54-1.49 (m,3H),1.43(s,9H),1.33-1.30(m,1H),0.71-0.67(m,2H),0.43-0.41(m,2H)；MS-ESI：m/z 721.7[M+H]+。
步驟2：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(4-甲基呱嗪-1-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成
向化合物((3R,5S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-5-(4-甲基呱嗪-1-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(162mg,0.22mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2.5h，除去溶劑，得到155mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.77(s,1H),7.73(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.7Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.28-5.24(m,1H),5.17-5.11(m,1H),4.40-4.34(m,3H),4.28-4.26(m,1H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),3.99-3.95(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.67(s,3H),3.53-3.44(m,2H),3.24-3.15(m,1H),3.00(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.78(d,J=6.8Hz,3H),1.37-1.33(m,1H),0.71-0.68(m,2H),0.46-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 621.8[M+H-2HCl]+。
實施例104：化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-2-甲酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(350mg,0.55mmol)，嗎啉-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(129mg,0.71mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(263mg,1.37mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(112mg,0.82mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.38mL,2.19mmol)，室溫攪拌12.5h，加飽和氯化鈉溶液(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)，得到320mg白色固體，收率：76%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.24-7.21(m,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.25-5.21(m,1H),5.16-5.08(m,1H),4.55-4.49(m,1H),4.35-4.29(m,2H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),4.05-3.94(m,2H),3.87-3.84(m,2H),3.79-3.73(m,2H),3.68(s,3H),3.61-3.55(m,1H),3.45-3.42,3.15-3.09(m,m,0.5H,0.5H),2.26-2.21(m,1H),1.54-1.48(m,3H),1.43(s,9H),1.34-1.31(m,1H),0.71-0.66(m,2H),0.43-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 766.4[M+H]+。
步驟2：化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-2-甲酸的合成
將化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-2-甲酸甲酯(210mg,0.28mmol)溶於THF(10mL)和H2O(5mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(60mg,1.42mmol)，55℃反應2h，加入HCl(1M)將溶液的pH值調至1左右，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到185mg 白色固體，收率：89%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),6.89(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.27-4.21(m,2H),4.05-4.01(m,3H),3.97-3.89(m,2H),3.79-3.73(m,2H),3.67-3.65(m,3H),1.52-1.50(m,3H),1.43(s,9H),1.35-1.33(m,1H),0.69-0.67(m,2H),0.45-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 752.4[M+H]+。
步驟3：化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-2-甲酸鹽酸鹽的合成
向化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-2-甲酸(180mg,0.24mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到164mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(s,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.12-5.07(m,1H),4.47-4.12(m,6H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),4.01-3.86(m,2H),3.80-3.76(m,1H),3.68-3.66(m,3H),3.58-3.50(m,1H),3.25-3.21(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.21-2.15(m,1H),1.78-1.77(m,3H),1.36-1.34(m,1H),0.71-0.68(m,2H),0.46-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 652.4[M+H-HCl]+。
實施例105：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(4-羥基呱啶-1-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((3R,5S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-5-(4-羥基呱啶-1-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(280mg,0.44mmol)，4-羥基呱啶鹽酸鹽(78mg,0.57mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(210mg,1.10mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(90mg,0.66mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，室溫條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.31mL,1.75mmol)，室溫攪拌15h，加飽和氯化鈉溶液(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，得到247mg白色固體，收率：78%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.16-5.11(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.27-4.21(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.95-3.94(m,2H),3.67(s,3H),3.34-3.26(m,1H),2.27-2.20(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.54-1.49(m,3H),1.43(s,9H),1.33-1.29(m,1H),0.71-0.66(m,2H),0.43-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 722.2[M+H]+。
步驟2：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(4-羥基呱啶-1-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯 鹽酸鹽的合成
向化合物((3R,5S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-5-(4-羥基呱啶-1-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(120mg,0.16mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的異丙醇溶液(7M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到105mg白色固體，收率：95%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(s,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.26-5.23(m,1H),5.15-5.08(m,1H),4.45-4.24(m,3H),4.05(d,J=6.8Hz,2H),4.03-4.01(m,1H),3.95-3.92(m,2H),3.82-3.77(m,1H),3.67-3.65(m,3H),3.57-3.50(m,1H),2.35-2.27,1.95-1.90(m,m,1.5H,1.5H),2.15-2.09(m,1H),1.77(d,J=5.6Hz,3H),1.73-1.67(m,1H),1.36-1.33(m,1H),0.71-0.68(m,2H),0.46-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 622.2[M+H-HCl]+。
實施例106：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯的合成
將化合物(S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸(146mg,0.26mmol)，乙二醇單甲醚(0.20mL,2.58mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(99mg,0.52mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(53mg,0.39 mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，室溫條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.18mL,1.03mmol)，室溫攪拌4h，加水(15mL)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到50mg無色黏稠物，收率：31%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.23-7.20(m,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.34-5.24(m,2H),4.35-4.20(m,2H),4.00-3.96(m,2H),3.91-3.86(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.39,3.27(s,s,1H,2H),2.34-2.25(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.53-1.50(m,3H),1.43(s,9H),1.33-1.29(m,1H),0.70-0.66(m,2H),0.43-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 624.2[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯(50mg,0.08mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到44mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76-7.73(m,1H),7.67(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.47-5.45(m,1H),4.35-4.25(m,2H),4.21-4.17(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.53-3.52(m,1H),3.39,3.22(s,s,1H,2H),2.49-2.44(m,1H),2.32-2.29(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.78-1.76(m,3H),1.37-1.35(m,1H),0.71-0.69(m,2H),0.46-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 524.2[M+H-HCl]+。
實施例107：化合物(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)((S)-2-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((S)-2-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸(145mg,0.25mmol)，嗎啉(0.03mL,0.38mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(74mg,0.38mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(87mg,0.64mmol)溶於二氯甲烷(12mL)中，20℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.18mL,1.03mmol)，室溫攪拌15h，加飽和氯化鈉溶液(15mL×2)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/3,0/1)，得到119mg無色黏稠物，收率：73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.7Hz,1H),7.54(d,J=1.7Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.24-5.20(m,1H),5.03-5.00(m,1H),4.26-4.20(m,1H),3.97-3.95(m,2H),3.91-3.74(m,3H),3.71-3.66(m,3H),3.61-3.53(m,3H),2.40-2.30(m,1H),2.21-2.16(m,1H),2.00-1.94(m,2H),1.54-1.50(m,3H),1.43(s,9H),1.34-1.31(m,1H),0.69-0.66(m,2H),0.42-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 635.2[M+H]+。
步驟2：化合物(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)((S)-2-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((S)-2-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(117mg,0.18mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2.5h，除去溶劑，得到100mg白色固體，收率：95%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.75(d,J=1.8Hz,1H),7.73(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),4.40-4.37,4.20-4.16(m,m,0.5H,0.5H),4.07-4.02(m,2H),3.86-3.79(m,2H),3.76-3.59(m,6H),3.56-3.54(m,1H),3.23-3.18(m,1H),2.57-2.54,2.39-2.35(m,m,0.5H,0.5H),2.15-2.08,1.99-1.93(m,m,1.5H,1.5H),1.77(d,J=7.0Hz,3H),1.36-1.34(m,1H),0.71-0.68(m,2H),0.46-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 535.3[M+H-HCl]+。
實施例108：化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(甲氧羰基氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-2-甲酸甲酯(100mg,0.13mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到91mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(s,1H),7.73(d,J =8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.27-5.09(m,2H),4.40-4.27(m,3H),4.22-4.13(m,1H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),3.99-3.94(m,1H),3.87-3.78(m,3H),3.68-3.66(m,3H),3.61-3.55(m,1H),2.37-2.32(m,1H),2.26-2.12(m,1H),1.77(d,J=6.9Hz,3H),1.35-1.33(m,1H),0.72-0.67(m,2H),0.46-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 666.4[M+H-HCl]+。
實施例109：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(環丙甲醯基)-1,4-二氮環庚烷-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物環丙基(1,4-二氮環庚烷-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
將化合物環丙基甲酸(257mg,3.0mmol)，化合物1,4-高呱嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.5mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(957mg,5.0mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(680mg,5.0mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.3mL,7.49mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到660mg無色液體：4-(環丙甲醯基)-1,4-二氮環庚烷-1-甲酸叔丁酯，收率：98%。
1H NM R(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.71-3.78(m,1H),3.61-3.67(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.43-3.47(m,2H),3.34-3.42(m,1H),1.92-2.00(m,1H),1.72-1.83(m,2H),1.47(s,9H),0.95-1.02(m,2H),0.75-0.79(m,2H)；MS-ESI：m/z 213.10[M-55]+。
將化合物4-(環丙甲醯基)-1,4-二氮環庚烷-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.78mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到158mg無色液體：環丙基(1,4-二氮環庚烷-1-基)甲酮鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.08-4.11(m,1H),3.91-3.95(m,1H),3.84-3.87(m,1H),3.70-3.73(m,1H),3.45-3.48(m,1H),3.29-3.39(m,3H),2.20-2.26(m,1H),2.07-2.13(m,1H),1.95-2.01(m,1H),0.87-0.95(m,4H)；MS-ESI：m/z 169.30[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙甲醯基)-1,4-二氮環庚烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物環丙基(1,4-二氮環庚烷-1-基)甲酮鹽酸鹽(157mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到238mg白色固體，收率：60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.53-7.57(m,2H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.18-5.26(m,1H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.69-3.97(m,8H),2.01-2.17(m,2H),1.71-1.79(m,1H),1.51-1.54(m,3H),1.42(s,9H),1.28-1.36(m,1H),0.97-1.04(m,2H),0.76-0.83(m,2H),0.65-0.70(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 619.80[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(4-(環丙甲醯基)-1,4-二氮環庚烷-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙甲醯基)-1,4-二氮環庚烷-1-羰 基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(221mg,0.36mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到192mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.70-7.76(m,2H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.98-5.06(m,1H),4.10-4.21(m,2H),4.05(t,J=6.2Hz,2H),4.00-4.05(m,1H),3.78-3.89(m,4H),3.64-3.72(m,1H),2.06-2.10(m,1H),1.97-2.04(m,2H),1.79(d,J=4.2Hz,3H),1.31-1.37(m,1H),0.81-0.90(m,4H),0.66-0.70(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 519.30[M+H-HCl]+。
實施例110：化合物(S)-1-(4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1,4-二氮環庚烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-(1,4-二氮環庚烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成
將化合物異丁酸(158mg,1.8mmol)，化合物1,4-高呱嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.5mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(574mg,3.0mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(305mg,2.25mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.76mL,4.49mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到313mg無色液體：4-異丁醯基-1,4-二氮環庚烷-1-甲酸叔丁酯，收率：71%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.32-3.65(m,8H), 2.73-2.81(m,1H),1.77-1.90(m,2H),1.45-1.47(m,9H),1.12-1.15(m,6H)；MS-ESI：m/z 215.10[M-55]+。
將化合物4-異丁醯基-1,4-二氮環庚烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.1mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到219mg無色液體：1-(1,4-二氮環庚烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.70-3.83(m,2H),3.58-3.66(m,2H),3.17-3.25(m,4H),2.81-2.88(m,1H),1.95-2.10(m,2H),1.03(d,J=6.7Hz,6H)；MS-ESI：m/z 171.10[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-異丁醯基-1,4-二氮環庚烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物1-(1,4-二氮環庚烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽(158mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到258mg白色固體，收率：65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.53-7.58(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.18-5.25(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.87-4.03(m,2H),3.54-3.85(m,6H),2.77-2.84(m,1H),1.96-2.08(m,2H),1.51-1.55(m,3H),1.41(s,9H),1.27-1.35(m,1H),1.12-1.16(m,6H),0.65-0.71(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 621.35[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-1,4-二氮環庚烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-異丁醯基-1,4-二氮環庚烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(248mg,0.39mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到221mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.69-7.77(m,2H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.00-5.08(m,1H),4.21-4.29(m,1H),4.09-4.17(m,1H),4.03-4.06(m,2H),3.91-4.00(m,1H),3.74-3.90(m,4H),3.66-3.72(m,1H),2.95-3.05(m,1H),1.92-2.05(m,2H),1.77(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.38(m,1H),1.08-1.13(m,6H),0.67-0.71(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 521.30[M+H-HCl]+。
實施例111：化合物N-((S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-3-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
將環丙基甲酸(210mg,2.42mmol)，(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.61mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(621mg,3.22mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(328mg,2.42mmol)溶在二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.8mL,4.83mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到215mg無色液體，收率：52%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 5.81(br.s,1H),4.43-4.50 (m,1H),3.59-3.62(m,1H),3.37-3.47(m,2H),3.13-3.25(m,1H),2.09-2.18(m,1H),1.77-1.89(m,1H),1.46(s,9H),1.29-1.35(m,1H),0.94-0.98(m,2H),0.71-0.76(m,2H)；MS-ESI：m/z 199.20[M-55]+。
步驟2：化合物(S)-N-(吡咯烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-3-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(205mg,0.86mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到151mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.34-4.40(m,1H),3.43-3.49(m,2H),3.29-3.36(m,1H),3.16-3.20(m,1H),2.23-2.32(m,1H),1.98-2.06(m,1H),1.55-1.62(m,1H),0.78-0.84(m,2H),0.72-0.77(m,2H)；MS-ESI：m/z 155.15[M+H-HCl]+。
步驟3：化合物((S)-1-(4-((S)-3-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，(S)-N-(吡咯烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽(145mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶在二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到186mg白色固體，收率：48%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.51-7.58(m,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.96-6.03(m,1H),5.25-5.30(m,1H),4.57-4.66(m,1H),4.12-4.19(m,1H),3.99-4.07(m,1H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.71-3.82(m,2H),2.17-2.27(m,1H),1.89-2.02(m,1H),1.55(t,J=7.3Hz,3H),1.41(s,9H),1.29-1.35(m,1H),0.94-1.00(m,2H),0.71-0.78(m,2H),0.66-0.70(m,2H),0.38-0.42(m,2H)； MS-ESI：m/z 605.80[M+H]+。
步驟4：化合物N-((S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物((S)-1-(4-((S)-3-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.30mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到146mg白色固體，收率：82%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74-7.78(m,2H),7.35-7.37(m,1H),6.95(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.12-5.18(m,1H),4.45-4.51(m,1H),4.35-4.41(m,1H),4.23-4.29,4.10-4.15(m,0.5H,0.5H),4.08(d,J=6.9Hz,2H),3.85-3.95(m,1H),3.77-3.82,3.62-3.67(m,0.5H,0.5H),2.25-2.36(m,1H),2.02-2.14(m,1H),1.83(d,J=6.8Hz,3H),1.65-1.70(m,1H),1.36-1.41(m,1H),0.89-0.94(m,2H),0.80-0.84(m,2H),0.71-0.74(m,2H),0.46-0.49(m,2H)；MS-ESI：m/z 505.30[M+H-HCl]+。
實施例112：化合物N-((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-N-(吡咯烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽的合成
將環丙基甲酸(210mg,2.42mmol)，(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.61mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(621mg,3.22mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(328mg,2.42mmol)溶在二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺 (0.8mL,4.83mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到215mg無色液體：(R)-3-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：52%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 5.81(br.s,1H),4.43-4.50(m,1H),3.59-3.62(m,1H),3.37-3.47(m,2H),3.13-3.25(m,1H),2.09-2.18(m,1H),1.77-1.89(m,1H),1.46(s,9H),1.29-1.35(m,1H),0.94-0.98(m,2H),0.71-0.76(m,2H)；MS-ESI：m/z 199.20[M-55]+。
將化合物(R)-3-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(205mg,0.86mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到151mg白色固體：(R)-N-(吡咯烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.34-4.40(m,1H),3.43-3.49(m,2H),3.29-3.36(m,1H),3.16-3.20(m,1H),2.23-2.32(m,1H),1.98-2.06(m,1H),1.55-1.62(m,1H),0.78-0.84(m,2H),0.72-0.77(m,2H)；MS-ESI：m/z 155.15[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((R)-3-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，(R)-N-(吡咯烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽(145mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶在二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到186mg白色固體，收率：48%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.51-7.58(m,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.96-6.03(m,1H),5.25-5.30(m, 1H),4.57-4.66(m,1H),4.12-4.19(m,1H),3.99-4.07(m,1H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.71-3.82(m,2H),2.17-2.27(m,1H),1.89-2.02(m,1H),1.55(t,J=7.3Hz,3H),1.41(s,9H),1.29-1.35(m,1H),0.94-1.00(m,2H),0.71-0.78(m,2H),0.66-0.70(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 605.80[M+H]+。
步驟3：化合物N-((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物((S)-1-(4-((R)-3-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.30mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到146mg白色固體，收率：82%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.74-7.78(m,2H),7.35-7.37(m,1H),6.95(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.12-5.18(m,1H),4.45-4.51(m,1H),4.35-4.41(m,1H),4.23-4.29,4.10-4.15(m,0.5H,0.5H),4.08(d,J=6.9Hz,2H),3.85-3.95(m,1H),3.77-3.82,3.62-3.67(m,0.5H,0.5H),2.25-2.36(m,1H),2.02-2.14(m,1H),1.83(d,J=6.8Hz,3H),1.65-1.70(m,1H),1.36-1.41(m,1H),0.89-0.94(m,2H),0.80-0.84(m,2H),0.71-0.74(m,2H),0.46-0.49(m,2H)；MS-ESI：m/z 505.30[M+H-HCl]+。
實施例113：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-環丙基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-N-環丙基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將N-Boc-L-脯氨酸(500mg,2.32mmol)，環丙胺(160mg,2.79mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(890mg,4.65mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(475mg,3.48mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.2mL,6.97mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到494mg白色固體：(S)-2-(環丙基氨基甲醯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.13-4.26(m,1H),3.32-3.48(m,2H),2.68-2.75(m,1H),2.11-2.37(m,2H),1.81-1.96(m,2H),1.47(s,9H),0.73-0.81(m,2H),0.44-0.51(m,2H)；MS-ESI：m/z 155.25[M+H-100]+。
將化合物(S)-2-(環丙基氨基甲醯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(485mg,1.91mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到360mg白色固體：(S)-N-環丙基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.25(t,J=7.8Hz,1H),3.38-3.48(m,2H),2.76-2.80(m,1H),2.43-2.49(m,1H),2.08-2.13(m,2H),1.99-2.05(m,1H),0.79-0.85(m,2H),0.57-0.63(m,2H)；MS-ESI：m/z 155.15[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((S)-2-(環丙基氨基甲醯基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，(S)-N-環丙基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(146mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3) 洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到186mg白色固體，收率：48%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60-7.68(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.23-7.26(m,1H),6.72(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.21-5.39(m,1H),4.95-4.97,4.69-4.71(m,0.5H,0.5H),4.08-4.11,3.86-3.93(m,0.5H,0.5H),3.98-4.06(m,2H),3.72-3.84(m,1H),2.69-2.76(m,1H),2.34-2.44(m,1H),2.17-2.25,2.06-2.13(m,0.5H,0.5H),1.88-2.03(m,2H),1.54-1.58(m,3H),1.44(s,9H),1.33-1.38(m,1H),0.65-0.79(m,4H),0.51-0.61(m,1H),0.34-0.67(m,3H)；MS-ESI：m/z 605.30[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-環丙基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物((S)-1-(4-((S)-2-(環丙基氨基甲醯基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.30mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到146mg白色固體，收率：82%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.69-7.75(m,2H),7.32-7.34(m,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.27-5.29,4.49-4.52(m,0.5H,0.5H),5.09-5.15(m,1H),4.27-4.32,3.82-3.86(m,0.5H,0.5H),4.27-4.31,3.74-3.78(m,0.5H,0.5H),4.04-4.09(m,2H),2.70-2.74,2.53-2.57(m,0.5H,0.5H),2.39-2.45,2.25-2.31(m,0.5H,0.5H),1.91-2.05(m,2H),1.76-1.78(m,3H),1.33-1.38(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.53-0.66(m,2H),0.43-0.47(m,2H),0.27-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 505.90[M+H-HCl]+。
實施例114：化合物(R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基環丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-吡咯烷-3-基環丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽的合成
將三乙胺(0.34mL,2.41mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(315mg,1.93mmol)溶於無水THF(5mL)，室溫加入化合物(R)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.60mmol)，反應20min，加入化合物環丙胺(0.6mL,8.01mmol)，50℃反應10h後停止，除去溶劑THF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到325mg白色固體：(R)-3-((環丙基氨基甲醯基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：75%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 5.21(s,1H),4.80-4.95(m,1H),3.32-3.53(m,4H),2.52-2.60(m,1H),1.97-2.06(m,2H),1.45(s,9H),0.65-0.74(m,2H),0.46-0.55(m,2H)；MS-ESI：m/z 215.20[M-55]+。
將化合物(R)-3-((環丙基氨基甲醯基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.11mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到216mg白色固體：(R)-吡咯烷-3-基環丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽，收率：94%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 5.31(s,1H),3.39-3.50(m,4H),2.51-2.55(m,1H),2.18-2.28(m,2H),0.68-0.71(m,2H),0.49-0.51(m,2H)；MS-ESI：m/z 171.10[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧 基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基環丙基氨基甲酸酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-吡咯烷-3-基環丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽(158mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(174mg,1.3mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫攪拌6h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/2)，得到235mg白色固體，收率：59%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.30-5.38(m,1H),5.22-5.30(m,1H),4.88-4.99(m,1H),4.23-4.34(m,1H),4.06-4.17(m,1H),3.95-3.98(m,2H),3.71-3.88(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.10-2.18(m,2H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.29-1.37(m,1H),0.66-0.73(m,4H),0.49-0.55(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 621.80[M+H]+。
步驟3：化合物(R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基環丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基環丙基氨基甲酸酯(220mg,0.35mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到191mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.23-7.76(m,2H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.30-5.35(m,1H),5.12-5.16(m,1H),4.41-4.43(m,1H),4.17-4.30(m,1H),4.05-4.07(m,2H),3.72-3.91(m,2H),2.52-2.58(m,1H),2.19-2.28(m,1H),1.80(d,J=6.9Hz,3H),1.34-1.39(m,1H),0.68-0.72(m,4H),0.46-0.51(m,4H)； MS-ESI：m/z 521.80[M+H-HCl]+。
實施例115：化合物1-((R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-基)丁烷-1-酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丁烷-1-酮鹽酸鹽的合成
將化合物(R)-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.5mmol)，正丁酸(200mg,2.3mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(595mg,3.0mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(306mg,2.3mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.76mL,4.5mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到370mg無色液體：(R)-4-丁醯基-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：91%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 4.74-4.81,4.34-4.41(m,0.5H,0.5H),3.80-4.12,3.53-3.60(m,2.5H,0.5H),3.26-3.35,2.75-2.98(m,0.5H,2.5H),2.26-2.35(m,2H),1.61-1.69(m,2H),1.47(s,9H),1.13-1.24(m,3H),1.12(t,J=7.3Hz,3H)；MS-ESI：m/z 215.10[M-55]+。
將化合物(R)-4-丁醯基-3-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg,1.33mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到269mg淺黃色液體：(R)-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丁烷-1-酮鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.88-5.02,4.49-4.67(m,0.5H,0.5H),4.01-4.14,3.49-3.64(m,0.5H,0.5H),3.34-3.41(m,2H),3.09-3.24 (m,2H),2.38-2.49(m,2H),1.62-1.68(m,2H),1.30-1.45(m,3H),1.00(d,J=7.4Hz,3H)；MS-ESI：m/z 171.30[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((R)-4-丁醯基-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(R)-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丁烷-1-酮鹽酸鹽(158mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到275mg白色固體，收率：69%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.56-7.58(m,1H),7.53(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.21-5.28(m,1H),4.93-5.00,4.68-4.76(m,0.5H,0.5H),4.81-4.87,4.46-4.55(m,0.5H,0.5H),4.59-4.62(m,1H),3.96(d,J=6.6Hz,2H),3.64-3.71(m,1H),3.36-3.49(m,1H),3.16-3.28(m,1H),2.93-3.07(m,1H),2.30-2.40(m,2H),1.64-1.71(m,2H),1.53-1.55(m,3H),1.40-1.42(m,9H),1.29-1.35(m,1H),1.16-1.26(m,3H),0.98(t,J=7.3Hz,3H),0.67-0.70(m,2H),0.38-0.41(m,2H)；MS-ESI：m/z 621.20[M+H]+。
步驟3：化合物1-((R)-4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-基)丁烷-1-酮鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(4-((R)-4-丁醯基-3-甲基呱嗪-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(265mg,0.43mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到226mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71-7.76(m,2H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.01-5.10(m,2H),4.88-4.97,3.89-3.98(m,0.5H,0.5H),4.40-4.57(m,2H),4.05(d,J=6.2Hz,2H),3.45-3.60(m,1H),3.07-3.19(m,1H),2.42-2.53(m,2H),1.80(s,3H),1.64-1.71(m,2H),1.21-1.39(m,4H),1.01(t,J=7.1Hz,3H),0.67-0.70(m,2H),0.42-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 521.30[M+H-HCl]+。
實施例116：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽的合成
將三乙胺(162mg,1.61mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(208mg,1.28mmol)溶於無水DMF(5mL)，加入化合物(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,1.07mmol)，室溫攪拌30min，加入無水甲醇(5mL)，60℃反應24h後停止，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到230mg無色液體：(R)-3-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.79(br.s,1H),4.18-4.24(m,1H),3.67(s,3H),3.57-3.62(m,1H),3.34-3.44(m,2H),3.12-3.24(m,1H),2.08-2.15(m,1H),1.76-1.86(m,1H),1.45(m,9H)；MS-ESI：m/z 189.10[M-55]+。
向化合物(R)-3-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.90mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M, 2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到160mg黏稠固體：(R)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.26-4.31(m,1H),3.69(s,3H),3.44-3.52(m,2H),3.36-3.42(m,1H),3.24-3.32(m,1H),2.27-2.36(m,1H),2.01-2.10(m,1H)；MS-ESI：m/z 145.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(400mg,0.854mmol)，化合物(R)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽(200mg,1.11mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(327mg,1.71mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(232mg,1.71mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.60mL,3.42mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到250mg白色固體，收率：49%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.59(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.22-5.30(m,1H),4.86-4.94,4.16-4.22(m,0.5H,0.5H),4.29-4.39(m,1H),3.93-4.07(m,1H),3.95-3.97(m,2H),3.69-3.82(m,2H),3.68(s,3H),2.17-2.28(m,1H),1.87-2.04(m,1H),1.51-1.55(m,3H),1.42(s,9H),1.28-1.35(m,1H),0.65-0.71(m,2H),0.38-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 595.30[M+H]+。
步驟3：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(240mg,0.40mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液 (4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到210mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72-7.75(m,2H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.11-5.15(m,1H),4.33-4.37,4.08-4.14(m,0.5H,0.5H),4.19-4.30(m,2H),4.03-4.05(m,2H),3.71-3.90(m,1H),3.68(s,3H),2.21-2.31(m,1H),1.98-2.09(m,1H),1.80(d,J=6.8Hz,3H),1.32-1.37(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.38-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 495.30[M+H-HCl]+。
實施例117：化合物N-((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-N-(吡咯烷-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽的合成
將異丁酸(212mg,2.42mmol)，(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.61mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(617mg,3.22mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(328mg,2.42mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.8mL,4.83mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到358mg白色固體：(R)-3-異丁醯胺基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 5.62(br.s,1H),4.40-4.46(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.35-3.45(m,2H),3.10-3.16(m,1H),2.26-2.36(m,1H),2.07-2.17(m,1H),1.74-1.83(m,1H),1.45(s,9H),1.13(d,J=6.9Hz,6H)； MS-ESI：m/z 201.12[M-55]+。
向化合物(R)-3-異丁醯胺基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg,0.63mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到110mg無色液體：(R)-N-(吡咯烷-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽，收率：92%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.30-4.36(m,1H),3.39-3.47(m,2H),3.24-3.32(m,1H),3.11-3.17(m,1H),2.38-2.45(m,1H),2.20-2.29(m,1H),1.93-2.01(m,1H),1.04(d,J=6.9Hz,6H)；MS-ESI：m/z 157.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((R)-3-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，(R)-N-(吡咯烷-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(100mg,0.52mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(161mg,0.85mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(87mg,0.64mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.30mL,1.71mmol)，室溫攪拌4h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到112mg白色固體，收率：43%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.55-7.59(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.22-5.30(m,1H),4.55-4.62(m,1H),4.17-4.22,4.04-4.09(m,0.5H,0.5H),3.92-4.02(m,1H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.73-3.83(m,2H),2.31-2.39(m,1H),2.18-2.28(m,1H),1.86-2.01(m,1H),1.53-1.56(m,3H),1.42(s,9H),1.29-1.35(m,1H),1.12-1.18(m,6H),0.66-0.71(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 607.80[M+H]+。
步驟3：化合物N-((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物((S)-1-(4-((R)-3-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-羰 基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到88mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.70-7.74(m,2H),7.33-7.35(m,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.09-5.15(m,1H),4.40-4.45(m,1H),4.31-4.39(m,1H),4.19-4.25,4.06-4.10(m,0.5H,0.5H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.91-3.94,3.80-3.85(m,0.5H,0.5H),3.73-3.48,3.55-3.58(m,0.5H,0.5H),2.47-2.53(m,1H),2.21-2.34(m,1H),1.96-2.10(m,1H),1.79(d,J=6.9Hz,3H),1.33-1.37(m,1H),1.11-1.35(m,6H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 507.90[M+H-HCl]+。
實施例118：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，3-氟氮雜環丁烷(57mg,0.52mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(163mg,0.85mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(87mg,0.64mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.30mL,1.71mmol)，室溫攪拌5h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc (v/v)=2/1)，得到156mg白色固體，收率：70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.51-7.58(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.43-5.50,5.29-5.34(m,0.5H,0.5H),5.25-5.34(m,1H),4.93-5.08(m,1H),4.73-4.87(m,1H),4.42-4.52(m,1H),4.25-4.35(m,1H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.74-3.81(m,6H),1.50-1.53(m,3H),1.43(s,9H),1.30-1.36(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 526.30[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.29mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到126mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72-7.74(m,1H),7.71(dd,J 1=8.3Hz,J 2=1.7Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.52-5.55,5.42-5.46(m,0.5H,0.5H),5.10-5.20(m,2H),4.80-4.83(m,1H),4.51-4.58(m,1H),4.24-4.30(m,1H),4.05(d,J=7.0Hz,2H),3.80(s,6H),1.79(d,J=7.0Hz,3H),1.33-1.37(m,1H),0.69-0.72(m,2H),0.44-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 426.20[M+H-HCl]+。
實施例119：化合物N-((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)丙醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-N-(吡咯烷-3-基)丙醯胺鹽酸鹽的合成
將丙酸(240mg,3.22mmol)，(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.61mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(617mg,3.22mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(328mg,2.42mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.8mL,4.83mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到360mg白色固體：(R)-3-丙醯胺基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：92%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 5.65(s,1H),4.41-4.48(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.34-3.45(m,2H),3.10-3.20(m,1H),2.19(q,J=7.6Hz,2H),2.08-2.16(m,1H),1.73-1.85(m,1H),1.45(s,9H),1.14(t,J=7.6Hz,3H)；MS-ESI：m/z 187.25[M-55]+。
將化合物(R)-3-丙醯胺基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.62mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到103mg黏稠固體：(R)-N-(吡咯烷-3-基)丙醯胺鹽酸鹽，收率：93%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.25-4.31(m,1H),3.33-3.40(m,2H),3.20-3.27(m,1H),3.08-3.12(m,1H),2.14-2.23(m,1H),2.12(q,J=7.6Hz,2H),1.90-1.96(m,1H),1.14(t,J=7.6Hz,3H)；MS-ESI：m/z 143.25[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((R)-3-丙醯胺基吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，(R)-N-(吡咯烷-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(91mg,0.52mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(165mg,0.86mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(87mg,0.64mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.30mL,1.71mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有 機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：乙酸乙酯)，得到175mg白色固體，收率：69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=4.1Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.22-5.30(m,1H),4.56-4.64(m,1H),4.02-4.20(m,1H),3.91-4.00(m,1H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.65-3.80(m,2H),2.22(q,J=7.6Hz,2H),2.19-2.29(m,1H),1.87-2.02(m,1H),1.54(t,J=7.3Hz,3H),1.42(s,9H),1.16(t,J=7.6Hz,3H),0.66-0.71(m,2H),0.38-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 593.80[M+H]+。
步驟3：化合物N-((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)丙醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物((S)-1-(4-((R)-3-丙醯胺基吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.29mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到150mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.70-7.74(m,2H),7.32-7.34(m,1H),6.92(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.09-5.15(m,1H),4.39-4.46(m,1H),4.30-4.38(m,1H),4.19-4.24,4.05-4.10(m,0.5H,0.5H),4.04(d,J=6.9Hz,2H),3.73-3.83(m,1H),3.89-3.93,3.56-3.59(m,0.5H,0.5H),2.25(q,J=7.6Hz,2H),2.21-2.33(m,1H),1.96-2.10(m,1H),1.80(d,J=6.8Hz,3H),1.14(t,J=7.6Hz,3H),1.33-1.37(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 493.10[M+H-HCl]+。
實施例120：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-3-乙氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽的合成
將三乙胺(0.75mL,5.37mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(2.2g,13.42mmol)溶於無水THF(5mL)，加入化合物(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.69mmol)，室溫攪拌30min，加入無水乙醇(5mL)，70℃反應24h後停止反應，除去溶劑THF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到420mg無色液體：(R)-3-((乙氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.86(br.s,1H),4.18-4.27(m,1H),4.13(q,J=6.7Hz,2H),3.59-3.63(m,1H),3.37-3.47(m,2H),3.14-3.24(m,1H),2.09-2.18(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.46(m,9H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)；MS-ESI：m/z 203.20[M-55]+。
將化合物(R)-3-((乙氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.77mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到153mg淺褐色液體：(R)-3-乙氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.19-4.25(m,1H),4.05(q,J=6.7Hz,2H),3.38-3.45(m,2H),3.30-3.36(m,1H),3.19-3.24(m,1H),2.20-2.29(m,1H),1.96-2.15(m,1H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)；MS-ESI：m/z 159.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸乙酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，化合物(R)-3-乙氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽(125mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(204mg,1.07mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(110mg,0.8mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.36mL,2.14mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到142mg白色固體，收率：44%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.53-7.59(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.27-5.30(m,1H),4.29-4.30(m,1H),4.07-4.23(m,3H),3.94-4.00(m,1H),3.99(d,J=6.8Hz,2H),3.64-3.82(m,2H),2.17-2.28(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.43-1.55(m,3H),1.42(s,9H),1.28-1.35(m,1H),1.25(t,J=6.7Hz,3H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.30[M+H]+。
步驟3：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
將化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸乙酯(135mg,0.22mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到118mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71-7.75(m,2H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.09-5.14(m,1H),4.33-4.36,4.08-4.14(m,0.5H,0.5H),4.19-4.31(m,2H),4.08-4.15(m,2H),4.03-4.05(m,2H),3.87-3.91,3.77-3.83(m,0.5H,0.5H),3.71-3.76,3.59-3.61(m,0.5H,0.5H),2.19-2.32(m,1H),1.95-2.10(m,1H),1.80(d,J=6.8Hz,3H),1.33-1.37(m,1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.10[M+H-HCl]+。
實施例121：化合物(S)-N-(1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物N-(雜環丁烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽的合成
將環丙基甲酸(224mg,2.61mmol)，3-氨基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.74mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(667mg,3.48mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(355mg,2.61mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.9mL,5.23mmol)，室溫攪拌6h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到386mg白色固體：3-(環丙基甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯，收率：92%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 6.20(s,1H),4.61-4.69(m,1H),4.21-4.26(m,2H),3.72-3.77(m,2H),1.43(s,9H),1.34-1.40(m,1H),0.95-0.98(m,2H),0.73-0.79(m,2H)；MS-ESI：m/z 241.10[M+H]+。
將化合物3-(環丙基甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.75mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到129mg無色液體：N-(雜環丁烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 5.08-5.13,4.66-4.71(m,0.5H,0.5H),3.33-3.47(m,1H),4.23-4.30(m,1H),4.14-4.18(m,1H),3.34-3.40(m,1H),1.47-1.53(m,1H),0.98-1.01(m,1H),0.80-0.88(m,3H)；MS-ESI：m/z 141.10[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(3-(環丙基甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，N-(雜環丁烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽(112mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(205mg,1.07mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(110mg,0.80mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.36mL,2.14mmol)，室溫攪拌12h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到175mg白色固體，收率：56%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57-7.60(m,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.24-5.29(m,1H),4.28-4.32(m,2H),3.96-4.01(m,1H),3.98(d,J=6.8Hz,2H),3.55-3.66(m,2H),1.52(d,J=7.0Hz,2H),1.43(s,9H),1.29-1.35(m,2H),0.95-1.00(m,2H),0.85-0.90(m,2H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 591.30[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-N-(1-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)環丙基甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-(1-(4-(3-(環丙基甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.29mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到149mg白色固體，收率：22%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.69-7.71(m,2H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.07-5.17(m,2H),4.64-4.70(m,2H),4.49-4.52(m,1H),4.09-4.12(m,1H),4.03(d,J=6.9Hz,2H),1.77(d,J=6.8Hz,3H),1.62-1.66(m,1H),1.33-1.37(m,1H),0.89-0.92(m,2H),0.81-0.84(m,2H),0.67-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 491.90[M+H-HCl]+。
實施例122：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(600mg,0.91mmol)溶於THF(10mL)和水(5mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(190mg,4.53mmol)，45℃反應30min後停止，加濃鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到580mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72-7.75(m,1H),7.61-7.69(m,1H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),6.89(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.45-5.51(m,1H),5.29-5.38(m,1H),4.50-4.60(m,1H),4.02(d,J=6.9Hz,2H),3.95-4.04(m,1H),3.67-3.76(m,1H),2.31-2.49(m,2H),1.58-1.64(m,1H),1.51-1.55(m,3H),1.43(s,9H),1.33-1.39(m,1H),0.87-0.92(m,2H),0.76-0.82(m,2H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 649.30[M+H]+。
步驟2：化合物((S)-1-(4-((2S,4R)-2-氨基甲醯基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸(250mg,0.39mmol)，氯化銨(61mg,1.16mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(150mg,0.77mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(78mg,0.58mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.4mL,2.31mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=25/1)，得到173mg白色固體，收率：69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.55-7.59(m,2H),7.18-7.26(m,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.22-5.31(m,1H),4.84-4.99(m,1H),4.62-4.72(m,1H),4.17-4.21,3.78-3.84,(m,0.5H,0.5H),3.92-4.02(m,1H),4.00(d,J=6.8Hz,2H),2.53-2.64(m,1H),2.18-2.31(m,1H),1.57(d,J=6.9Hz,3H),1.42(s,9H),1.31-1.38(m,2H),0.92-1.01(m,2H),0.66-0.78(m,4H),0.41-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 648.80[M+H]+。
步驟3：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物((S)-1-(4-((2S,4R)-2-氨基甲醯基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(165mg,0.26mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到62mg白色固體，收率：49%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.73-7.74(m,1H),7.65-7.68(m,1H),7.26-7.29(m,1H),6.91(td,J F-H=75.0,7.8Hz,1H),5.36-5.38,4.62-4.65(m,0.5H,0.5H),4.70-4.74(m,1H),4.49-4.55(m,1H),4.31-4.34,4.14-4.17(m,0.5H,0.5H),4.02-4.04(m,2H),3.98-4.03,3.66-3.69 (m,0.5H,0.5H),2.40-2.46(m,1H),2.25-2.36(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.54(d,J=6.8Hz,3H),1.31-1.37(m,1H),0.85-0.91(m,2H),0.75-0.80(m,2H),0.67-0.70(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 548.80[M+H-HCl]+。
實施例123：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)-N-環丙基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((S)-1-(4-((2S,4R)-4-(環丙基甲醯胺基)-2-(環丙基氨基甲醯基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸(250mg,0.39mmol)，環丙胺(66mg,1.16mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(150mg,0.77mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(78mg,0.58mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0,4mL,2.31mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到182mg白色固體，收率：69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.51-7.59(m,2H),7.21-7.26(m,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.71-5.80(m,1H),5.22-5.37(m,1H),4.76-4.85(m,1H),4.59-4.65(m,1H),3.96-4.06,3.70-3.77(m,0.5H,0.5H), 4.00(d,J=6.8Hz,1H),2.55-2.74(m,2H),2.12-2.24(m,1H),1.57(d,J=6.9Hz,3H),1.44(s,9H),1.31-1.41(m,2H),0.92-1.01(m,2H),0.68-0.78(m,6H),0.40-0.56(m,4H)；MS-ESI：m/z 688.40[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)-N-環丙基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物((S)-1-(4-((2S,4R)-4-(環丙基甲醯胺基)-2-(環丙基氨基甲醯基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.20mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到115mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.69-7.74(m,2H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),6.91(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.40-5.44,4.61-4.66(m,0.5H,0.5H),5.10-5.15(m,1H),4.53-4.59,4.41-4.46(m,0.5H,0.5H),4.36-4.41,4.26-4.30(m,0.5H,0.5H),4.03-4.08(m,2H),3.99-4.02,3.68-3.72(m,0.5H,0.5H),2.70-2.74,2.50-2.55(m,0.5H,0.5H),2.44-2.50,2.16-2.20(m,0.5H,0.5H),2.27-2.35(m,1H),1.78(d,J=6.6Hz,3H),1.59-1.64(m,1H),1.32-1.38(m,1H),0.82-0.91(m,2H),0.73-0.80(m,3H),0.66-0.71(m,2H),0.55-0.65(m,2H),0.42-0.48(m,2H),0.35-0.41,0.23-0.27(m,0.5H,0.5H)；MS-ESI：m/z 588.80[M+H]+。
實施例124：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-3-甲氧羰基氨基呱啶鹽酸鹽的合成
將三乙胺(1.4mL,10.0mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(3.2g,20.0mmol)溶於無水THF(15mL)，加入無水甲醇(640mg,20.0mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物(R)-3-氨基呱啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,5.0mmol)，75℃反應12h後停止反應，除去溶劑，加水(15mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到1.2g無色液體：(R)-3-((甲氧羰基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.76(br.s,1H),3.62-3.72(m,1H),3.66(s,3H),3.55-3.58(m,1H),3.29-3.40(m,2H),3.22-3.29(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.61-1.68(m,1H),1.47-1.59(m,2H),1.45(m,9H)；MS-ESI：m/z 203.10[M-55]+。
向化合物(R)-3-((甲氧羰基)氨基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.6mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到820mg白色固體：(R)-3-甲氧羰基氨基呱啶鹽酸鹽，收率：91%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.78-3.83(m,1H),3.68(s,3H)3.40-3.44(m,1H),3.29-3.33(m,1H),2.86-3.01(m,2H),2.01-2.05(m,2H),1.77-1.87(m,1H),1.57-1.65(m,1H)；MS-ESI：m/z 159.10[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，(R)-3-甲氧羰基氨基呱啶鹽酸鹽(100mg,0.51mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(165mg,0.86mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(87mg,0.64mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,1.71mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到205mg白色固體，收率：79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59-7.68(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.17-5.30(m,1H),4.11-4.24(m,1H),3.97-4.03(m,1H),3.98-4.01(m,2H),3.78-3.87,3.55-3.60(m,0.5H,0.5H),3.68(s,3H),3.13-3.22,2.12-2.22(m,0.5H,0.5H),1.65-1.87(m,3H),1.53-1.58(m,3H),1.42(s,9H),1.28-1.35(m,1H),0.66-0.72(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 609.80[M+H]+。
步驟3：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱啶-3-基)氨基甲酸甲酯(200mg,0.33mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到175mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.86(s,1H),7.71-7.75(m,1H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.01-5.04(m,1H),4.47-4.59(m,1H),4.40-4.43,4.12-4.16(m,0.5H,0.5H),4.04-4.07(m,2H),3.72-3.80(m,1H),3.61-3.68,3.44-3.54(m,0.5H,0.5H),3.68(s,1H),3.59(s,2H),3.33-3.40,3.03-3.10(m,0.5H,0.5H),2.03-2.08(m,1H),1.89-1.94(m,1H),1.79(d,J=6.9Hz,3H),1.63-1.72(m,2H),1.33-1.37(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 509.85[M+H-HCl]+。
實施例125：化合物7-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)四氫-1H-惡唑並[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物四氫-1H-惡唑並[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮鹽酸鹽的合成
將化合物3-甲氧羰基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.1mmol)，氯化鎳(640mg,4.9mmol)和無水乙醇(10mL)混合，0℃條件下向此溶液中加硼氫化鈉(380mg,10.0mmol)，攪拌4h後停止反應，加冰水(5mL)，加濃鹽酸調節pH=1，反應體系澄清後，加氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節pH=10，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮，得到890mg淺綠色固體：3-(羥甲基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：83%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.99-4.02(m,1H),3.90-3.93(m,1H),3.48-3.54(m,2H),2.96-3.00(m,1H),2.83-2.93(m,1H),2.66-2.72(m,2H),2.56-2.66(m,1H),1.48(m,9H)；MS-ESI：m/z 217.10[M+H]+。
將三乙胺(670mg,6.5mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(2.6g,16.2mmol)溶於無水THF(5mL)，加入無水甲醇(520mg,16.2mmol)，室溫攪拌15min，加入3-(羥甲基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg,3.2mmol)，65℃反應6h後停止反應，除去溶劑，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到202mg白色固體：3-氧代四氫-1H-惡唑並[3,4-a]吡嗪-7(3H)-甲酸叔丁酯，收率：26%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 4.41-4.44(m,1H),4.04-4.30(m,2H),3.92-3.95(m,1H),3.76-3.80(m,2H),2.97-3.02(m,1H), 2.63-2.80(m,2H),1.46(m,9H)；MS-ESI：m/z 187.05[M-55]+。
將化合物3-氧代四氫-1H-惡唑並[3,4-a]吡嗪-7(3H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.41mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到68mg黏稠固體：四氫-1H-惡唑並[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮鹽酸鹽，收率：93%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 4.53-4.58(m,1H),4.20-4.28(m,1H),4.13-4.16(m,1H),3.97-4.02(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.37-3.45(m,2H),3.08-3.14(m,2H)；MS-ESI：m/z 143.20[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物((1S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-氧代六氫-1H-惡唑並[3,4-a]吡嗪-7-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(150mg,0.32mmol)，四氫-1H-惡唑並[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮鹽酸鹽(68mg,0.38mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(125mg,0.64mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(64mg,0.41mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.22mL,1.28mmol)，室溫攪拌12h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到116mg白色固體，收率：61%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.53-7.58(m,2H),7.25(d,J=9.2Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.17-5.27(m,1H),4.68-4.85(m,2H),4.36-4.52(m,1H),3.83-4.05(m,3H),3.96(d,J=6.9Hz,2H),3.08-3.23(m,2H),2.70-2.88(m,1H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.28-1.36(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 493.30[M+H-100]+。
步驟3：化合物7-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基) 苯基)惡唑-4-羰基)四氫-1H-惡唑並[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮鹽酸鹽的合成
將化合物((1S)-1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(3-氧代六氫-1H-惡唑並[3,4-a]吡嗪-7-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.18mmol)溶解二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到97mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.73-7.76(m,2H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.93(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.12-5.22(m,1H),5.07-5.12(m,1H),4.82-4.86,4.69-4.72(m,1.5H,0.5H),4.52-4.57(m,1H),4.12-4.18,4.01-4.06(m,1.5H,0.5H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),3.86-3.91(m,1H),3.18-3.32(m,1H),2.87-2.98(m,1H),1.80(d,J=6.9Hz,3H),1.34-1.38(m,1H),0.69-0.72(m,2H),0.44-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 493.80[M+H-HCl]+。
實施例126：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸(250mg,0.39mmol)，無水乙醇(71mg,1.54mmol)， 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(150mg,0.77mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(78mg,0.58mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.4mL,2.31mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到204mg白色固體，收率：78%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.61(m,2H),7.22-7.26(m,1H),6.72(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.36-5.43(m,1H),5.21-5.26,4.62-4.67(m,0.5H,0.5H),4.69-4.77(m,1H),4.26-4.33(m,1H),4.10-4.25(m,2H),4.00(d,J=5.7Hz,1H),3.97-4.03,3.80-3.86(m,0.5H,0.5H),2.31-2.52(m,2H),1.52-1.57(m,3H),1.44(s,9H),1.33-1.41(m,2H),1.17-1.29(m,3H),0.96-1.01(m,2H),0.74-0.79(m,2H),0.68-0.72(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 677.20[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(200mg,0.29mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到174mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.66-7.76(m,2H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.55-5.58,4.77-4.84(m,0.5H,0.5H),5.10-5.21(m,1H),4.52-4.59,4.26-4.31(m,0.5H,0.5H),4.00-4.48(m,1H),4.10-4.30(m,2H),4.02-4.06(m,2H),3.97-4.02,3.70-3.75(m,0.5H,0.5H),2.45-2.51(m,1H),2.25-2.41(m,1H),1.76-1.79(m,3H),1.59-1.66(m,1H),1.32-1.38(m,1H),1.16-1.33(m,3H),0.85-0.91(m,2H),0.75-0.81(m,2H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 577.20[M+H-HCl]+。
實施例127：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((S)-1-(4-((2S,4R)-4-(環丙基甲醯胺基)-2-(二甲基氨基甲醯基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸(200mg,0.31mmol)，二甲胺鹽酸鹽(100mg,1.24mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(120mg,0.62mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(61mg,0.46mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.35mL,1.85mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=40/1)，得到176mg白色固體，收率：84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.57(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.19-7.23(m,1H),6.69(td,J F-H=75.0,2.5Hz,1H),5.55-5.58,5.34-5.40(m,0.5H,0.5H),5.10-5.23(m,1H),4.56-4.65(m,1H),4.19-4.32(m,1H),3.92-3.97(m,3H),3.16(s,1.5H),3.05(s,1.5H),2.99(s,1.5H),2.92(s,1.5H),2.19-2.47(m,2H),1.52-1.55(m,3H),1.41(s,9H),1.29-1.37(m,2H),0.93-0.97(m,2H),0.66-0.76(m,4H),0.37-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 676.70[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物((S)-1-(4-((2S,4R)-4-(環丙基甲醯胺基)-2-(二甲基氨基甲醯基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.25mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到151mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71-7.74(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.31-7.36(m,1H),6.91(td,J F-H=74.7,6.2Hz,1H),6.01-6.03,5.22-5.24(m,0.5H,0.5H),5.08-5.15(m,1H),4.55-4.58,4.29-4.32(m,0.5H,0.5H),4.40-4.47(m,1H),4.01-4.04(m,2H),3.95-4.00,3.75-3.78(m,0.5H,0.5H),3.24(s,3H),3.00(s,1.5H),2.86(s,1.5H),2.52-2.57,2.35-2.39(m,0.5H,0.5H),2.28-2.32,2.13-2.19(m,0.5H,0.5H),1.76(d,J=6.9Hz,3H),1.60-1.65(m,1H),1.32-1.36(m,1H),0.84-0.88(m,2H),0.75-0.79(m,2H),0.67-0.70(m,2H),0.41-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 576.35[M+H-HCl]+。
實施例128：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
將3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5g,27.47mmol)溶於DMF(30mL)，依次加入無水碳酸鉀(7.58g,54.95mmol)和溴甲基環丙烷(3.8mL,41.20mmol)，封管，60℃反應4.5h。加入飽和NaCl溶液(20mL)， 用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，再用水洗(30mL×3)，有機相用無水Na2SO4乾燥1h，除去溶劑，得到6.26g白色固體，收率：96.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(d,J=7.0Hz,2H),3.87(s,3H),1.32-1.36(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.34-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 237.1[M+H]+。
步驟2：化合物3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸的合成
將化合物3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2g,8.47mmol)溶於乙醇(20mL)，再加入氫氧化鈉(1.70g,42.37mmol)，在60℃反應1.5h，除去乙醇，用水(20mL)溶解殘留物，再用HCl(1M)將溶液的pH值調至1左右，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到1.81g白色固體，收率：96.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(d,J=6.9Hz,2H),1.24-1.27(m,1H),0.58-0.63(m,2H),0.33-0.37(m,2H)；MS-ESI：m/z 223.0[M+H]+。
步驟3：化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基醯胺基)乙酸甲酯的合成
將化合物3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸(4.5g,20.27mmol)，HOAT(2.76g,20.27mmol)和EDCI(5.81g,30.41mmol)溶於DCM(30mL)，在室溫下繼續攪30min後，再加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(3.04g,24.32mmol)，冰浴下，緩慢滴加DIPEA(14mL,81.08mmol)後，在室溫下繼續攪拌一夜，加入水(30mL)後，用CH2Cl2(25mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到3.68g白色固體，收率：61.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.41(s,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.23(d,J=5.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.90(d,J=7.0Hz,2H),3.80(s,3H),1.25-1.34(m,1H),0.62-0.66(m,2H),0.35-0.38(m,2H)；MS-ESI：m/z 294.2[M+H]+。
步驟4：化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基硫代醯胺基)乙酸甲酯的合成
將化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基醯胺基)乙酸甲酯(4g,13.64mmol)和勞森試劑(5.52g,13.64mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，75℃條件下反應2h，加入碳酸氫鈉飽和溶液(30mL)後，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相後，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到2.89g黃色固體，產率：68%。
步驟5：化合物2-(((3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯的合成
-78℃條件下，向三甲基氧鎓四氟硼酸(2.68g,18.1mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基硫代醯胺基)乙酸甲酯(2.8g,9.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，在0℃攪拌3h後，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL×3)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到2.8g黃色油狀物，產率：96%。
步驟6：化合物(S)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)惡唑-4-甲酸甲酯的合成
將化合物2-(((3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯(2.8g,8.66mmol)與化合物(S)-(1-氟-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.3g,17.32mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，-78℃條件下，向此溶液中滴加六甲基二矽基胺基鉀的四氫呋喃溶液(21.65mL,21.65mmol)，-78℃反應1h，加水(30mL)淬滅反應，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到2.58g白色固體，產率：67%。
步驟7：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)惡唑-4-甲酸的合成
將化合物(S)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)惡唑-4-甲酸甲酯(2.58g,5.78mmol)與一水合氫氧化 鋰(1.21g,28.9mmol)溶於四氫呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶劑中，40℃反應2h，加鹽酸(1M)調節pH值至1，加乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相合併後用Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到1.66g黃色固體，產率：66%。
步驟8：化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.58mmol)，化合物(R)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽(120mg,0.69mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(327mg,1.71mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(120mg,0.87mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.40mL,2.31mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到115mg白色固體，收率：35%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.44-7.46(m,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),5.19-5.30,4.88-4.97(m,1.5H,0.5H),4.31-4.39(m,1H),4.05-4.13,4.04-4.12(m,0.5H,0.5H),3.90-4.01(m,1H),3.94(d,J=2.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.69-3.80(m,2H),3.68(s,3H),2.17-2.26(m,1H),1.89-1.99(m,1H),1.51-1.55(m,3H),1.41(s,9H),1.31-1.38(m,1H),0.65-0.70(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 559.90[M+H]+。
步驟9：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基)苯基惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(110mg,0.20mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到96mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.70(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.6Hz,1H),7.57-7.58(m,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),5.05-5.10(m,1H), 4.22-4.34(m,2H),4.16-4.22,4.04-4.09(m,0.5H,0.5H),3.94(d,J=3.9Hz,2H),3.93(s,3H),3.84-3.88,3.69-3.80(m,0.5H,1.5H),3.65-3.67(m,3H),2.17-2.30(m,1H),1.94-2.07(m,1H),1.75(d,J=6.9Hz,3H),1.29-1.35(m,1H),0.64-0.67(m,2H),0.38-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 459.30[M+H-HCl]+。
實施例129：化合物4-((((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)苯甲酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.8g,4.3mmol)溶於THF(20mL)和H2O(10mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(900mg,21.0mmol)，45℃反應1h後停止，加濃鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到2.7g白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.60-7.74(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.88(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.43-5.50(m,1H),5.25-5.34(m,1H),4.27-4.38(m,1H),4.02(d,J=6.8Hz,2H),3.93-4.00(m,1H),3.63-3.70 (m,1H),3.67(s,1H),2.28-2.47(m,2H),1.52(d,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.33-1.39(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 639.35[M+H]+。
步驟2：化合物4-((((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)苯甲酸的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(300mg,0.47mmol)溶於THF(5mL)，室溫下加入N,N’-羰基二咪唑(CDI)(115mg,0.71mmol)，60℃反應30min，加入4-羥甲基苯甲酸(143mg,0.94mmol)，70℃反應24h後停止，抽幹溶劑，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=30/1)，得到141mg白色固體，收率：38%。
步驟3：化合物4-((((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)苯甲酸鹽酸鹽的合成
將化合物4-((((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)苯甲酸(140mg,0.18mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到62mg白色固體，收率：48%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.51-7.75(m,3H),7.32-7.42(m,2H),7.15-7.26(m,2H),6.69-7.10(m,1H),5.57-5.64(m,1H),5.11-5.30(m,3H),4.25-4.32(m,1H),3.86-4.06(m,3H),3.64-3.77(m,4H),2.48-2.56(m,1H),2.28-2.46(m,1H),1.73-1.78(m,3H),1.27-1.36(m,1H),0.64-0.72(m,2H),0.38-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 673.20[M+H-HCl]+。
實施例130：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧 基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯的合成
在室溫下，將N,N’-羰基二咪唑(CDI)(1.20g,7.5mmol)溶于無水THF(10mL)，緩慢加入化合物(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(1.4g,6.3mmol)，室溫攪拌20min，加入2-(((3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯(1.5g,4.2mmol)，在-78℃條件下，緩慢滴加六甲基二矽基氨基鉀的THF溶液(1.0M,13mL)，反應1.5h後停止，加入水(25mL)淬滅反應，再用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=5/1)，得到1.0g白色固體，收率：47%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60-7.64(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.86-5.89(m,1H),5.07-5.12(m,1H),3.98(s,3H),3.97(d,J=7.1Hz,2H),2.12-2.19(m,1H),1.44(s,9H),1.29-1.35(m,1H),1.05(d,J=6.5Hz,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.65-0.70(m,2H),0.37-0.41(m,2H)；MS-ESI：m/z 511.30[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯(1.00g,2.0mmol)溶於THF(10mL)和水(5mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧 化鋰(410mg,9.8mmol)，45℃反應1h後停止反應，加入濃鹽酸調節溶液的pH=1，除去THF，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到960mg淺紅色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.81(s,1H),7.67-7.69(m,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),6.90(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.25-5.28(m,1H),4.03(d,J=6.9Hz,2H),2.13-2.23(m,1H),1.44(s,9H),1.33-1.38(m,1H),1.08(d,J=5.6Hz,3H),0.96(d,J=6.7Hz,3H),0.66-0.71(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 441.80[M-55]+。
步驟3：化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.61mmol)，化合物(R)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽(130mg,0.73mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(230mg,1.21mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(120mg,0.91mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.41mL,2.42mmol)，室溫攪拌10h，加水(15mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到391mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.53-7.59(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),4.80-4.87,4.18-4.23(m,1.5H,0.5H),4.30-4.40(m,1H),3.95-4.04(m,1H),3.96-3.99(m,2H),3.63-3.84(m,2H),3.68(s,3H),2.14-2.28(m,2H),1.86-2.03(m,1H),1.42(s,9H),1.28-1.35(m,1H),1.01-1.05(m,3H),0.82-0.87(m,3H),0.66-0.71(m,2H),0.38-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 623.40[M+H]+。
步驟4：化合物((R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二 氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物((R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(360mg,0.58mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到315mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.70-7.74(m,2H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),4.27-4.31,4.08-4.12(m,0.5H,0.5H),4.21-4.25(m,2H),4.02-4.04(m,2H),3.83-3.87,3.75-3.80(m,0.5H,0.5H),3.68-3.72,3.56-3.59(m,0.5H,0.5H),3.64-3.66(m,3H),2.44-2.50(m,1H),2.18-2.30(m,1H),1.94-2.07(m,1H),1.31-1.36(m,1H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.00(d,J=6.7Hz,3H),0.66-0.69(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 523.85[M+H-HCl]+。
實施例131：化合物(R)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙基惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
步驟1：化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙基惡唑-4-甲酸甲酯的合成
在室溫下，將N,N’-羰基二咪唑(CDI)(1.50g,9.2mmol)溶於無水THF(10mL)，緩慢加入丙酸(620mg,8.3mmol)，室溫攪拌20min，加入2-(((3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯(1.5g,4.2mmol)，在-78℃的條件下，緩慢滴加六甲基二矽基氨基鉀的THF溶液(1.0M,13mL)，反應1.5h後停止，加入水(25mL)淬滅反應，再用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去 溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=6/1)，得到650mg白色固體，收率：42%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.65(m,1H),7.59-7.62(m,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),3.96(d,J=7.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.13(q,J=7.6Hz,2H),1.34(t,J=7.6Hz,3H),1.28-1.35(m,1H),0.63-0.69(m,2H),0.35-0.39(m,2H)；MS-ESI：m/z 368.90[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙基惡唑-4-甲酸的合成
將化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙基惡唑-4-甲酸甲酯(650mg,1.8mmol)溶於THF(10mL)和水(5mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(370mg,8.8mmol)，45℃反應1h後停止反應，加入濃鹽酸調節溶液的pH=1，除去THF，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到590mg淺黃色固體，收率：94%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.63(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.90(t,J F-H=75.0Hz,1H),4.03(d,J=6.9Hz,2H),3.17(q,J=7.6Hz,2H),1.37(t,J=7.6Hz,3H),1.32-1.39(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 354.90[M+H]+。
步驟3：化合物(R)-(1-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙基惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙基惡唑-4-甲酸(200mg,0.56mmol)，化合物(R)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽(122mg,0.68mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(215mg,1.13mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(115mg,0.85mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.40mL,2.26mmol)，室溫攪拌10h，加水(15mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v) =2/3)，得到180mg白色固體，收率：66%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.51-7.56(m,2H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),6.68(t,J F-H=75.2Hz,1H),4.96-5.05(m,1H),4.28-4.38(m,1H),4.18-4.21,3.90-3.95(m,0.5H,0.5H),4.03-4.02(m,1H),3.95-3.97(m,2H),3.82-3.86,3.54-3.56(m,0.5H,0.5H),3.66-3.74(m,1H),3.66-3.69(m,3H),3.07-3.12(m,2H),2.16-2.23(m,2H),1.89-2.03(m,2H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.28-1.34(m,1H),0.64-0.69(m,2H),0.38-0.41(m,2H)；MS-ESI：m/z 480.30[M+H]+。
實施例134：化合物1-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物1-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(300mg,0.47mmol)，4-呱啶甲酸甲酯(101mg,0.71mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(224mg,1.17mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(95mg,0.71mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.25mL,1.41mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去 溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/3)，得到255mg白色固體，收率：71%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.43-7.58(m,2H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.05-5.30(m,2H),4.24-4.45(m,3H),3.88-3.99(m,3H),3.58-3.71(m,6H),3.10-3.38(m,1.5H),2.77-2.97(m,1H),2.56-2.70(m,1H),2.37-2.50(m,1H),2.16-2.30(m,1.5H),1.88-2.03(m,2H),1.72-1.85(m,1H),1.57-1.65(m,1H),1.49-1.56(m,3H),1.43(s,9H),1.28-1.36(m,1H),0.66-0.70(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 764.70[M+H]+。
步驟2：化合物1-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸的合成
將化合物1-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸甲酯(250mg,0.33mmol)溶於THF(10mL)和H2O(5mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(52mg,3.3mmol)，45℃反應1.5h後停止，加濃鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到243mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.56-7.72(m,2H),7.27-7.35(m,1H),6.68-7.09(m,1H),5.31-5.41(m,1H),5.69-5.78,5.18-5.25(m,0.5H,0.5H),4.20-4.38(m,3H),3.98-4.05(m,2H),3.98-4.10,3.89-3.96(m,0.5H,0.5H),3.65-3.67(m,3H),3.16-3.30(m,1H),2.92-3.04(m,1H),2.63-2.81(m,1H),2.38-2.55(m,1H),2.10-2.31(m,2H),1.82-2.02(m,2H),1.59-1.69(m,1H),1.48-1.53(m,3H),1.44(s,9H),1.31-1.38(m,1H),0.61-0.71(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 750.40[M+H]+。
步驟3：化合物1-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸 鹽酸鹽的合成
將化合物1-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)呱啶-4-甲酸(100mg,0.13mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到90mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.64-7.76(m,2H),7.30-7.39(m,1H),6.71-7.12(m,1H),5.04-5.17(m,1H),6.05-6.10,5.20-5.25(m,0.5H,0.5H),4.20-4.42(m,3H),4.05(d,J=6.8Hz,2H),3.90-4.03(m,1H),3.72-3.84(m,1H),3.65-3.68(m,3H),3.25-3.43(m,1H),2.87-3.04(m,1H),2.62-2.73(m,1H),2.48-2.60(m,1H),2.21-2.38(m,1H),2.10-2.19(m,1H),1.83-2.00(m,1.5H),1.77(d,J=6.9Hz,3H),1.52-1.70(m,1.5H),1.31-1.38(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 650.80[M+H-HCl]+。
實施例135：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.61 mmol)，化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽(175mg,0.73mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(290mg,1.51mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(123mg,0.91mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.42mL,2.42mmol)，室溫攪拌10h，加水(15mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=3/1)，得到285mg白色固體，收率：69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.50-7.60(m,2H),7.21-7.25(m,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.20-5.26,4.42-4.51(m,0.5H,0.5H),4.71-4.91(m,2H),4.30-4.40(m,1H),4.17-4.26,4.01-4.07(m,0.5H,0.5H),3.97-4.00(m,2H),3.68-3.77(m,6H),2.32-2.51(m,1H),2.12-2.32(m,2H),1.43(s,9H),1.29-1.37(m,1H),0.99-1.04(m,3H),0.81-0.86(m,3H),0.67-0.71(m,2H),0.40-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 681.40[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(280mg,0.41mmol)溶於THF(5mL)和H2O(3mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(172mg,4.1mmol)，45℃反應1h後停止，加濃鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到260mg白色固體，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.73-7.75(m,1H),7.61-7.69(m,1H),7.25-7.30(m,1H),6.88(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.27-5.32(m,1H),5.19-5.21(m,1H),4.30-4.33(m,1H),4.02(d,J=6.8Hz,2H),3.93-4.05(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.67(s,1H),2.28-2.46(m,2H),2.14-2.24(m,1H),1.44(s,9H),1.33-1.38(m,1H),1.01-1.07(m,3H),0.87-0.92(m,3H),0.66-0.71 (m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 667.75[M+H]+。
步驟3：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(250mg,0.37mmol)，乙二醇單甲醚(142mg,1.88mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(215mg,1.13mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(75mg,0.56mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.2mL,1.13mmol)，室溫攪拌10h，加水(15mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到230mg白色固體，收率：84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.53-7.60(m,2H),7.20-7.25(m,1H),6.69(t,J F-H=75.2Hz,1H),5.28-5.35,4.72-4.78(m,0.5H,0.5H),4.78-4.90(m,2H),4.37-4.49(m,1H),4.25-4.36(m,2H),4.15-4.23(m,1H),3.95-4.03(m,2H),3.68(s,3H),3.58-3.64,3.48-3.50(m,0.5H,1.5H),3.38(s,1H),3.25(s,2H),2.39-2.51(m,1H),2.24-2.38(m,1H),2.11-2.23(m,1H),1.43(s,9H),1.29-1.36(m,1H),0.99-1.05(m,3H),0.81-0.87(m,3H),0.66-0.71(m,2H),0.40-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 725.70[M+H]+。
步驟4：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(2-甲氧基)乙酯(230mg,0.32mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑， 得到204mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.66-7.77(m,2H),7.32-7.35(m,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.55-5.58,4.77-4.79(m,0.5H,0.5H),4.97(d,J=8.5Hz,1H),4.25-4.39(m,3H),4.18-4.22,3.97-4.00(m,0.5H,0.5H),4.02-4.09(m,2H),3.63-3.71(m,1H),3.66-3.67(m,3H),3.51-3.53(m,1H),3.40(s,1H),3.21(s,2H),2.43-2.49(m,2H),2.28-2.37(m,1H),1.33-1.39(m,1H),1.17-1.20(m,3H),0.99-1.02(m,3H),0.68-0.71(m,2H),0.44-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 625.80[M+H-HCl]+。
實施例136：化合物(S)-2-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)-2-苯乙酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-2-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)-2-苯乙酸的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(250mg,0.39mmol)溶於THF(5mL)，室溫下加入N,N’-羰基二咪唑(CDI)(95mg,0.59mmol)，室溫反應30min，加入化合物(S)-2-羥基-2-苯乙酸(89mg,0.59mmol)，60℃反應12h後停止，抽幹溶劑，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4 乾燥，除去溶劑，得到280mg淺黃色固體，收率：93%。
MS-ESI：m/z 773.70[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-2-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)-2-苯乙酸鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-2-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)-2-苯乙酸(310mg,0.4mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，剩餘物經製備色譜分離，得到60mg白色固體，收率：21%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.61-7.75(m,2H),7.51(s,1H),7.32-7.44(m,5H),6.71-7.04(m,1H),5.96,5.79(s,0.3H,0.7H),5.73-5.75,5.06-5.11(m,0.7H,0.3H),5.12-5.18,4.90-4.92(m,0.7H,0.3H),4.36-4.45(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.00-4.04,3.78-3.81(m,1.4H,0.6H),3.69-3.76(m,1H),3.64-3.67(m,3H),2.73-2.77,2.48-2.53(m,0.7H,0.3H),2.56-2.62,2.40-2.46(m,0.7H,0.3H),1.70-1.76(m,3H),1.31-1.36(m,1H),0.66-0.70,0.62-0.65(m,0.6H,1.4H),0.42-0.44,0.33-0.36(m,0.6H,1.4H)；MS-ESI：m/z 673.30[M+H]+。
實施例139：化合物2-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物2-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙 基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)-2-甲基丙酸的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(350mg,0.55mmol)溶於THF(10mL)，室溫下加入N,N’-羰基二咪唑(CDI)(135mg,0.82mmol)，60℃反應30min後加入2-羥基-2-甲基丙酸(89mg,0.59mmol)，60℃反應12h後停止，抽幹溶劑，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相後，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，剩餘物進行製備色譜分離，得到253mg淺黃色固體，收率：63%。
MS-ESI：m/z 725.70[M+H]+。
步驟2：化合物2-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽的合成
將化合物2-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)氧基)-2-甲基丙酸(240mg,0.33mmol)溶解於二.氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，剩餘物經製備色譜分離，得到206mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.68-7.75(m,2H),7.32-7.34(m,1H),6.79-7.05(m,1H),5.56-5.61,4.74-4.78(m,0.5H,0.5H),5.08-5.17(m,1H),4.25-4.42(m,2H),4.02-4.06(m,2H),3.97-4.01,3.68-3.72(m,0.5H,0.5H),3.63-3.72(m,3H),2.45-2.56(m,1H),2.31-2.39(m,1H),1.70-1.76(m,3H),1.64(s,1H),1.59(s,1H),1.47(s,2H),1.41(s,2H),1.33-1.36(m,1H),0.66-0.70(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 625.40[M+H-HCl]+。
實施例141：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(二甲基氨甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(二甲基氨甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(200mg,0.31mmol)，二甲胺鹽酸鹽(73mg,1.65mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(180mg,0.94mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(63mg,0.46mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.35mL,2.0mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/2)，得到146mg白色固體，收率：70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.44-7.59(m,2H),7.20-7.24(m,1H),6.69(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.55-5.64,5.28-5.36(m,0.5H,0.5H),5.16-5.27(m,1H),5.03-5.13(m,1H),4.38-4.48(m,1H),4.23-4.34(m,1H),3.93-3.98(m,2H),3.67(s,3H),3.17(s,1.7H),3.06(s,1.3H),3.00(s,1.7H),2.94(s,1.3H),2.19-2.42(m,2H),1.49-1.54(m,3H),1.42-1.43(m,9H),1.29-1.36(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 666.80[M+H]+。
步驟2：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(二甲基氨甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(二甲基氨甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(146mg,0.22mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到108mg白色固體，收率：81%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.70-7.75(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.32-7.36(m,1H),6.91(t,J F-H=74.7,4.9Hz,1H),5.16-5.19,5.96-5.98(m,0.5H,0.5H),5.07-5.13(m,1H),4.36-4.41(m,1H),4.23-4.31(m,1H),4.01-4.05(m,2H),3.72-3.77,3.95-3.98(m,0.5H,0.5H),3.64-3.66(m,3H),3.23(s,1.5H),3.22(s,1.5H),3.00(s,1.5H),2.86(s,1.5H),2.50-2.55,2.31-2.36(m,0.5H,0.5H),2.26-2.30,2.12-2.17(m,0.5H,0.5H),1.76(d,J=6.9Hz,3H),1.33-1.36(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 566.40[M+H-HCl]+。
實施例142：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(甲基氨基甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(甲基氨甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(200mg,0.31mmol)，甲胺鹽酸鹽(105mg,1.56mmol)， 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(180mg,0.94mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(63mg,0.46mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.35mL,2.0mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/2)，得到160mg白色固體，收率：78%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.48-7.58(m,2H),7.21-7.25(m,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),4.78-4.80,5.53-5.55(m,0.5H,0.5H),5.23-5.32(m,1H),4.30-4.44(m,1H),3.95-4.02,4.06-4.14(m,0.5H,0.5H),3.98(d,J=6.9Hz,2H),3.81-3.91(m,1H),3.65(s,3H),2.83(d,J=4.7Hz,2H),2.58-2.60(m,1H),2.08-2.23(m,1H),1.53-1.57(m,3H),1.42(s,9H),1.29-1.36(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI：m/z 652.40[M+H]+。
步驟2：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(甲基氨基甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(甲基氨甲醯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(155mg,0.24mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到137mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.67-7.76(m,2H),7.31-7.34(m,1H),6.92(td,J F-H=74.8,2.2Hz,1H),4.65-4.67,5.36-5.38(m,0.5H,0.5H),5.11-5.17(m,1H),4.35-4.39(m,1H),4.23-4.30(m,1H),4.04-4.07(m,2H),3.64-3.70,3.99-4.03(m,0.5H,0.5H),3.64-3.67(m,3H),2.79(m,1.5H),2.71(m,1.5H),2.35-2.45(m,1H),2.18-2.32(m,1H),1.78(d,J=6.9Hz,3H),1.33-1.38(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.43-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 552.80[M+H-HCl]+。
實施例143：化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧 基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲醯胺基)-2-苯乙酸鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-2-(氨基)-2-苯乙酸甲酯鹽酸鹽的合成
將N,N’-羰基二咪唑(CDI)(770mg,4.8mmol)溶于無水DMF(10mL)，室溫下加入化合物(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸(1.0g,4.0mmol)，60℃反應50min，加入甲醇(10mL)，繼續反應12h後停止，抽幹溶劑，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=8/1)，得到426mg淺黃色固體：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸甲酯，收率：40%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.31-7.36(m,5H),5.22(s,1H),5.32(d,J=7.1Hz,1H),3.72(s,3H),1.43(s,9H)；MS-ESI：m/z 288.00[M+Na]+。
將化合物(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(160mg,0.61mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到119mg淺黃色固體：(S)-2-(氨基)-2-苯乙酸甲酯鹽酸鹽，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.49-7.53(m,5H),5.22(s,1H),3.83(s,3H)；MS-ESI：m/z 166.25[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環 丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲醯胺基)-2-苯乙酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(250mg,0.39mmol)，(S)-2-(氨基)-2-苯乙酸甲酯鹽酸鹽(101mg,0.5mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(180mg,0.94mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(90mg,0.59mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/1)，得到230mg無色固體，收率：75%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.31-7.61(m,5H),7.23-7.28(m,1H),7.10-7.19(m,1H),6.99-7.06(m,1H),6.52-6.90(m,1H),5.53-5.61(m,1H),5.28-5.41(m,1H),5.16-5.27(m,1H),4.91-4.99(m,1H),4.37-4.50(m,1H),4.08-4.21(m,1H),3.94-4.06(m,2H),3.64-3.76(m,6H),2.58-2.74(m,1H),2.05-2.26(m,1H),1.53-1.59(m,3H),1.44(m,9H),1.31-1.39(m,1H),0.66-0.73(m,2H),0.37-0.44(m,2H)；MS-ESI：m/z 786.70[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲醯胺基)-2-苯乙酸的合成
將化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲醯胺基)-2-苯乙酸甲酯(220mg,0.28mmol)溶於THF(5mL)和H2O(3mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(60mg,1.43mmol)，45℃反應1h後停止，加濃鹽酸調節溶液pH=4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到212mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.64-7.71(m,1H), 7.43-7.53(m,2H),7.33-7.41(m,1H),7.19-7.30(m,3H),7.07-7.12(m,1H),6.68-7.04(m,1H),5.41-5.49(m,1H),5.31-5.40(m,1H),4.28-4.36(m,1H),3.90-4.05(m,2H),3.80-3.86(m,1H),3.63-3.69(m,3H),2.35-2.50(m,2H),1.47-1.54(m,2H),1.43(s,9H),1.28-1.36(m,1H),0.65-0.71(m,2H),0.40-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 772.40[M+H]+。
步驟4：化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲醯胺基)-2-苯乙酸鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲醯胺基)-2-苯乙酸(220mg,0.28mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到202mg白色固體，收率：100%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.65-7.74(m,1.5H),7.44-7.54(m,1.5H),7.29-7.41(m,2H),7.12-7.21(m,3H),6.73-7.10(m,1H),5.59-5.70(m,1H),5.25(s,1H),5.00-5.15(m,1H),4.23-4.40(m,2H),3.98-4.05(m,2H),3.89-3.94,3.73-3.80(m,0.5H,0.5H),3.63-3.76(m,3H),2.44-2.64(m,1H),2.23-2.35(m,1H),1.71-1.79(m,3H),1.29-1.37(m,1H),0.64-0.71(m,2H),0.39-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 672.20[M+H-HCl]+。
實施例145：化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-3-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-3-甲酸甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(300mg,0.47mmol)，3-甲酸甲酯嗎啉(81mg,0.56mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(271mg,1.41mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(95mg,0.70mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=1/3)，得到34mg白色固體，收率：9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.43-7.57(m,2H),7.18-7.22(m,1H),6.68(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.75-5.82,5.28-5.34(m,0.5H,0.5H),5.13-5.27(m,2H),5.00-5.03,4.83-4.86(m,0.5H,0.5H),4.32-4.43(m,2H),4.17-4.28(m,1H),3.91-3.96(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.72-3.81(m,5H),3.62-3.69(m,3H),3.48-3.60(m,1H),3.22-3.44(m,1H),2.23-2.50(m,2H),1.47-1.53(m,3H),1.38-1.41(m,9H),1.28-1.33(m,1H),0.64-0.70(m,2H),0.37-0.41(m,2H)；MS-ESI：m/z 766.35[M+H]+。
步驟2：化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二 氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-3-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物4-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羰基)嗎啉-3-甲酸甲酯(30mg,0.04mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到26mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.73-7.77(m,2H),7.34-7.40(m,1H),6.94(td,J=74.9,9.9Hz,1H),6.19-6.23,5.31-5.34(m,0.5H,0.5H),5.07-5.16(m,1H),4.89-4.97(m,2H),4.74-4.83(m,1H),4.23-4.46(m,3H),4.03-4.07(m,2H),3.91-4.00(m,2H),3.66-3.84(m,7H),3.49-3.59(m,1H),2.29-2.59(m,2H),1.78(d,J=6.9Hz,3H),1.31-1.40(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.45-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 666.30[M+H-HCl]+。
實施例147：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(4-羥基)環己酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(4-羥基)環己酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨 基)吡咯烷-2-甲酸(280mg,0.43mmol)，1,4-環己二醇(254mg,2.19mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(340mg,1.77mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(90mg,0.66mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到41mg白色固體，收率：12%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.62(m,2H),7.24-7.28(m,1H),6.72(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.25-5.38(m,2H),4.68-4.86(m,2H),4.37-4.49(m,1H),3.98-4.02(m,2H),3.70-3.81(m,5H),2.22-2.49(m,2H),1.87-2.04(m,4H),1.66-1.85(m,4H),1.50-1.56(m,3H),1.44(s,9H),1.33-1.39(m,1H),0.69-0.73(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 737.30[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(4-羥基)環己酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(4-羥基)環己酯(35mg,0.05mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的異丙醇溶液(4M,2mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到32mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.65-7.76(m,2H),7.33-7.36(m,1H),6.93(t,J F-H=75.1Hz,1H),4.95-5.20(m,2H),4.71-4.84(m,2H),4.24-4.41(m,1H),4.06(d,J=6.9Hz,2H),3.57-3.73(m,5H),2.22-2.50(m,2H),1.83-2.04(m,4H),1.77(d,J=6.9Hz,3H),1.40-1.63(m,4H),1.31-1.38(m,1H),0.68-0.74(m,2H),0.43-0.47(m,2H)；MS-ESI：m/z 637.50[M+H-HCl]+。
實施例148：化合物((R)-1-(5-((R)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(R)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯的合成
在室溫下，將N,N’-羰基二咪唑(CDI)(540mg,3.33mmol)溶于無水THF(10mL)，緩慢加入N-Boc-D-丙氨酸(530mg,2.80mmol)，室溫攪拌20min，加入2-(((3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯(500mg,1.39mmol)，在-78℃的條件下，緩慢滴加六甲基二矽基氨基鉀的THF溶液(1.0M,5mL)，反應1.5h後停止，加入水(25mL)淬滅反應，再用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=6/1)，得到286mg白色固體，收率：42%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60-7.64(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.67(br.s,1H),5.41-5.49(m,1H),3.98(s,3H),3.96(d,J=7.0Hz,2H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.29-1.35(m,1H),0.65-0.70(m,2H),0.36-0.40(m,2H)；MS-ESI：m/z 483.20[M+H]+。
步驟2：化合物(R)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸的合成
將化合物(R)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯(280g,0.58mmol)溶於THF(10mL)和H2O(5mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(92mg,2.19mmol)，在45℃反應2h，加入稀鹽酸調節溶液pH=1左右，除去THF，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到243mg白色固體，收率：89%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.81(d,J=1.7Hz,1H),7.67(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),6.90(t,J F-H=74.9Hz,1H),5.47-5.53(m,1H),4.04(d,J=7.0Hz,2H),1.54(d,J=7.1Hz,3H),1.44(s,9H),1.33-1.40(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 467.10[M-H]-。
步驟3：化合物((R)-1-(5-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物(R)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，化合物(R)-3-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽(92mg,0.51mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(87mg,0.64mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.30mL,2.0mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/3)，得到208mg白色固體，收率：8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.59(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.69(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.22-5.30(m,1H),4.27-4.37(m,1H),4.11-4.22(m,1H),4.00-4.07,3.84-3.91(m,0.5H,0.5H),3.96(d,J=7.0Hz,2H),3.70-3.80(m,2H),3.65-3.70(m,3H),2.12-2.28(m,1H),1.97-2.08(m,1H),1.52-1.55(m,3H),1.42(s,9H),1.28-1.35(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 595.25[M+H]+。
步驟4：化合物((R)-1-(5-((R)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物((R)-1-(5-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(200mg,0.34mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到176mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.71-7.74(m,2H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.09-5.13(m,1H),4.30-4.34,4.09-4.14(m,0.5H,0.5H),4.23-4.28(m,2H),4.03-4.05(m,2H),3.77-3.90(m,1H),3.70-3.75,3.57-3.61(m,0.5H,0.5H),3.66-3.68(m,3H),2.19-2.31(m,1H),1.95-2.09(m,1H),1.79(d,J=6.8Hz,3H),1.32-1.37(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 495.10[M+H-HCl]+。
實施例149：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(4-甲氧羰基)苄酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(4-甲氧羰基)苄酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(200mg,0.31mmol)，4-羥甲基苯甲酸甲酯(66mg,0.4mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(187mg,0.98mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(68mg,0.5mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃 縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/1)，得到133mg無色固體，收率：33%。
MS-ESI：m/z 787.30[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(4-甲氧羰基)苄酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(4-甲氧羰基)苄酯(70mg,0.09mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到59mg白色固體，收率：91%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 8.00-8.02,7.68-7.73(m,0.5H,0.5H),7.50-7.60(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.11-7.21(m,2H),6.67-7.08(m,1H),5.76-5.61(m,1H),5.06-5.31(m,3H),4.22-4.28(m,1H),3.96-4.02(m,1H),3.81-4.02(m,2H),3.85(s,3H),3.70-3.74(m,1H),3.63-3.65(m,3H),2.47-2.52(m,1H),2.26-2.35(m,1H),1.71-1.76(m,3H),1.29-1.37(m,1H),0.64-0.68(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI：m/z 687.40[M+H-HCl]+。
實施例150：化合物(S)-5-(5-(5-(1-氨基乙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
將3-羥基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(5.0g,22.94mmol)，碳酸鉀(6.33g,45.88mmol)和溴化苄(3.3mL,27.53mmol)溶於N,N-二 甲基甲醯胺(60mL)，60℃下反應4.5h，加入水(40mL)後，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)，得到6.99g白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.75(s,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.48-7.38(m,5H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.67(t,J F-H=74.6Hz,1H),5.20(s,2H),3.93(s,3H)；MS-ESI：309.0[M+H]+。
步驟2：化合物3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的合成
將化合物3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(6.99g,22.69mmol)和氫氧化鈉(2.27g,56.74mmol)溶於乙醇(60mL)與水(30mL)的混合溶劑中，60℃下反應1.5h，除去乙醇，用鹽酸(1M)調節pH至1，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到6.70g白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.80(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=7.0Hz,2H),7.43-7.35(m,3H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.88(t,J F-H=74.5Hz,1H),5.23(s,2H)；MS-ESI：293.1[M-H]-。
步驟3：化合物2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯氨基)乙酸甲酯的合成
將化合物3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(6.70g,22.79mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(6.60g,34.19mmol)和1-羥基苯並三唑(4.62g,34.19mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，常溫攪拌0.5h，0℃下加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(3.44g,27.35mmol)和N,N-二異丙基乙胺(12.25mL,68.37mmol)，室溫攪拌12h，加水(40mL×3)洗滌，有機相用Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到7.95g白色固體，收率：96%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.62(s,1H),7.47-7.33(m,6H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.67(br.s,1H),6.65(t,J F-H=74.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.25(d,J=5.0Hz,2H),3.83(s,3H)； MS-ESI：m/z 366.2[M+H]+。
步驟4：化合物2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基硫代醯胺)乙酸甲酯的合成
將化合物2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯氨基)乙酸甲酯(7.95g,21.80mmol)與勞森試劑(8.80g,21.80mmol)溶於四氫呋喃(60mL)中，75℃回流攪拌2h，加入飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)後，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相後用Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到8.33g黃色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.08(br.s,1H),7.69(s,1H),7.50-7.28(m,6H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),6.64(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.21(s,2H),4.57(d,J=4.5Hz,2H),3.88(s,3H)；MS-ESI：m/z 380.0[M-H]-。
步驟5：化合物2-(((3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯的合成
-78℃條件下，將化合物2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基硫代醯胺)乙酸甲酯(8.33g,21.87mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液緩慢滴加到三甲基氧鎓四氟硼酸(6.47g,43.74mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，0℃下繼續攪拌3h後，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL×3)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到8.55g黃色油狀物，產率：99%。
MS-ESI：m/z 396.2[M+H]+。
步驟6：化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸甲酯的合成
將化合物2-(((3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯(3.45g,8.74mmol)，化合物(S)-(1-氟-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.45g,23.30mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)中，-78℃條件下，滴加六甲基二矽基胺基鉀的四氫呋喃溶液(30.00mL,30.00mmol)，在-78℃條件下反應1h，加冰水(20mL)淬滅反應，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相後用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)，得到3.78g黃色固體， 收率：83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.80(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.36(m,5H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),6.66(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.68(br.s,1H),5.53-5.45(m,1H),5.23(s,2H),4.01(s,3H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),1.45(s,9H)。
步驟7：化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸的合成
將化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸甲酯(0.55g,1.06mmol)與氫氧化鋰一水合物(0.22g,5.30mmol)溶於四氫呋喃(20mL)與水(10mL)的混合溶劑中，40℃下反應3h，除去四氫呋喃，加鹽酸(1M)調節pH值至1，加乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相合併後用Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到0.53mg白色固體，產率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.80(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.35(m,5H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.66(t,J F-H=74.7Hz,1H),5.68(br.s,1H),5.53-5.46(m,1H),5.23(s,2H),1.57(d,J=7.0Hz,3H),1.45(s,9H)；MS-ESI：m/z 449.2[M-55]。
步驟8：化合物(S)-(1-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸(1.0g,1.98mmol)，N-環丙基羰基呱嗪鹽酸鹽(454mg,2.38mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(570mg,2.97mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(404mg,2.97mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.4mL,7.93mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到875mg白色固體，收率：69%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.66(s,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=7.4Hz,2H),7.43(t,J=7.5Hz,2H),7.36-7.39(m,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),6.66(t,J F-H=74.6Hz,1H),5.23-5.32(m,1H),5.24(s,2H),3.75-3.97(m,8H),1.68-1.71(m,1H),1.57(d,J=7.2Hz,3H),1.44(s,9H),1.30-1.33(m,1H),1.05-1.07(m,2H),0.84-0.91(m,2H)；MS-ESI：m/z 641.20[M+2H]+。
步驟9：化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-(1-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(875mg,1.37mmol)和氯化鎳(377mg,2.91mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，在0℃條件下向此溶液中滴加硼氫化鈉(459mg,12.1mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液，室溫攪拌8.5h，加鹽酸(1M)調節pH=1，攪拌至澄清，加氫氧化鈉溶液(1M)調節pH=14，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到200mg白色固體，收率：28%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.61(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.65(t,J F-H=73.2Hz,1H),5.25-5.27(m,1H),3.77-4.05(m,8H),1.74-1.82(m,1H),1.57(d,J=6.6Hz,3H),1.44(s,9H),1.29-1.35(m,1H),1.05-1.07(m,2H),0.85-0.90(m,2H)；MS-ESI：m/z 551.25[M+H]+。
步驟10：化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯的合成
將化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.36mmol)，5-溴戊酸甲酯(106mg,0.55mmol)和碳酸鉀(100mg,0.73mmol)溶於DMF(10mL)，60℃封管反應5小時，抽濾，除去碳酸鉀，濃縮濾液，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到200mg白色固體，產率：83%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.64(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.24-5.27(m,1H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.76-3.83(m,8H),3.71(s,3H),2.46(t,J=7.1Hz,2H),1.88-1.95(m,5H),1.57(d,J=7.2Hz,3H),1.44(s,9H),1.33-1.35(m,1H),1.04-1.06(m,2H),0.84-0.91(m,2H)；MS-ESI：m/z 665.30[M+H]+。
步驟11：化合物(S)-5-(5-(5-(1-氨基乙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯(200mg,0.30mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的異丙醇溶液(25%,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到170mg白色固體，收率：94%，製備色譜分離，得到20mg白色固體。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.77(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.88(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.05-5.09(m,1H),4.20(t,J=5.8Hz,2H),3.74-3.96(m,8H),3.68(s,3H),2.48(t,J=7.1Hz,2H),2.00-2.06(m,1H),1.85-1.95(m,4H),1.79(d,J=6.9Hz,3H),1.33-1.36(m,1H),0.93-0.96(m,2H),0.89-0.92(m,2H)；MS-ESI：m/z 565.20[M+H-HCl]+。
實施例151：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-4-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸(500mg,0.99mmol)，1-呱嗪甲酸甲酯(171mg,1.19mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(285mg,1.49mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(202mg,1.49mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.52mL,2.97mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到567mg白色固體，收率：91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.62(dd,J 1=8.0Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.49(d,J=7.4Hz,2H),7.43(t,J=7.5Hz,2H),7.36-7.39(m,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.66(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.23-5.32(m,1H),3.25(s,2H),3.94(br.s,3H),3.77(s,3H),3.60(br.s,5H),1.56(d,J=7.2Hz,3H),1.44(s,9H)；MS-ESI：m/z 631.20[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-4-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(567mg,0.90mmol)和氯化鎳(175mg,1.35mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，在0℃條件下中向此溶液中滴加硼氫化鈉(459mg,12.1mmol)的乙醇(20mL)溶液，室溫攪拌8.5h，加鹽酸(1M)調節pH=1，攪拌至澄清，加氫氧化鈉水溶液(1M)調節pH=14，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：MeOH/EtOAc(v/v)=1/20)，得到442mg白色固體，收率：91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.48(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.6Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.64(t,J F-H=73.2Hz,1H),5.22-5.26(m,1H),3.95(br.s,2H),3.77(s,3H),3.60(br.s,4H),1.56(d,J=6.8Hz,3H),1.43(s,9H)； MS-ESI：m/z 541.25[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(442mg,0.82mmol)，5-溴戊酸甲酯(239mg,1.23mmol)和碳酸鉀(226mg,1.64mmol)溶於DMF(15mL)，60℃封管反應4小時，抽濾，除去碳酸鉀，濃縮濾液，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到454mg無色油狀物，產率：85%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.64(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.23-5.27(m,1H),4.14-4.15(m,2H),3.94-3.99(m,2H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.60(br.s,4H),2.45-2.47(m,2H),1.86-1.95(m,4H),1.56(d,J=7.2Hz,3H),1.43(s,9H)；MS-ESI：m/z 655.25[M+H]+。
步驟4：化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-(甲氧羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸的合成
將化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(150mg,0.23mmol)和氫氧化鈉(45mg,1.15mmol)溶於水(10mL)與乙醇(20mL)的混合溶劑中，40℃反應1.5h，旋蒸除去乙醇，加鹽酸(1M)調節pH=1，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到128mg淡黃色油狀物，收率：87%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.65(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.86(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.13-5.17(m,1H),4.18-4.21(m,2H),3.84(br.s,2H),3.74(s,3H),3.61(br.s,4H),2.42-2.45(m,2H),1.82-2.01(m,4H),1.55(d,J=7.2Hz,3H),1.43(s,9H)； MS-ESI：m/z 641.30[M+H]+。
步驟5：化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-(甲氧羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(128mg,0.20mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(57mg,0.30mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(40mg,0.30mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入嗎啉(26mg,0.30mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.10mL,0.60mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到129mg白色固體，收率：91%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57-7.61(m,2H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.63(t,J F-H=74.6Hz,1H),5.22-5.27(m,2H),4.16-4.18(m,2H),3.94-3.99(m,3H),3.77(s,3H),3.69-3.83(m,6H),3.61-3.65(m,5H),3.51-3.52(m,2H),2.46-2.48(m,2H),1.89-1.98(m,4H),1.57(d,J=7.1Hz,3H),1.44(s,9H)；MS-ESI：m/z 710.30[M+H]+。
步驟6：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(129mg,0.18mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到110mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.77(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.90(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.05-5.08(m,1H),4.21-4.23(m,2H),3.80(br.s,2H),3.75(s,3H),3.59-3.69(m,14H), 2.53-2.55(m,2H),1.93-1.96(m,2H),1.84-1.89(m,2H),1.78(d,J=6.6Hz,3H)；MS-ESI：m/z 610.20[M+H-HCl]+。
實施例152：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-環丙基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將N,N-羰基二咪唑(682mg,4.20mmol)和三乙胺(1.22mL,8.76mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，向此溶液中滴加環丙甲胺(200mg,3.50mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液，室溫攪拌30分鐘，再加入1-Boc-呱嗪(0.651g,3.50mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液，60℃攪拌1小時，除去溶劑，加入水(25mL)，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到674mg白色固體，收率：71%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 3.40-3.41(m,4H),3.35-3.37(m,4H),2.53-2.58(m,1H),1.48(s,9H),0.65-0.70(m,2H),0.45-0.49(m,2H)；MS-ESI：m/z 214.15[M-55]+。
步驟2：化合物N-環丙基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(947mg,2.50mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到516mg白色固體，收率：100%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 3.64(t,J=7.8Hz,4H), 3.21(t,J=7.8Hz,4H),2.55-2.59(m,1H),0.68-0.72(m,2H),0.47-0.51(m,2H)；MS-ESI：m/z 170.20[M+H-HCl]+。
步驟3：化合物(S)-(1-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.496mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(142mg,0.743mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(101mg,0.743mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入N-環丙基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(122mg,0.595mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.35mL,1.98mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/3)，得到282mg無色油狀物，收率：89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.61(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.6Hz,1H),7.36-7.51(m,5H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.66(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.21-5.32(m,1H),5.25(s,2H),3.77-4.01(m,4H),3.49-3.51(m,4H),2.70-2.72(m,1H),1.56(d,J=7.2Hz,3H),1.44(s,9H),0.76-0.80(m,2H),0.50-0.53(m,2H)；MS-ESI：m/z 656.30[M+H]+。
步驟4：化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-(1-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.305mmol)和氯化鎳(79mg,0.610mmol)溶於乙醇(5mL)中，在0℃條件下向此溶液中滴加硼氫化鈉(116mg,3.05mmol)的乙醇(20mL)溶液，室溫攪拌6h，加鹽酸(1M)調節pH=1，攪拌至澄清，加氫氧化鈉溶液(1M)調節pH=14，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋 洗劑：甲醇/乙酸乙酯(v/v)=1/20)，得到157mg白色固體，收率：91%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.52(dd,J 1=8.4Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.89(t,J F-H=74.6Hz,1H),5.11-5.14(m,1H),3.51-3.81(m,8H),2.56-2.59(m,1H),1.55(d,J=7.2Hz,3H),1.42(s,9H),0.67-0.70(m,2H),0.47-0.51(m,2H)；MS-ESI：m/z 566.20[M+H]+。
步驟5：化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯的合成
將化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(157mg,0.278mmol)，5-溴戊酸甲酯(81mg,0.416mmol)和碳酸鉀(76mg,0.555mmol)溶於DMF(15mL)，60℃封管反應4小時，抽濾，除去碳酸鉀，濃縮濾液，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到130mg無色油狀物，產率：69%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.56-7.60(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.64(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.23-5.27(m,1H),4.13-4.16(m,2H),3.73-3.98(m,4H),3.69(s,3H),3.49(br.s,4H),2.68-2.70(m,1H),2.44-2.48(m,2H),1.87-1.95(m,4H),1.56(d,J=6.8Hz,3H),1.44(s,9H),0.75-0.79(m,2H),0.49-0.52(m,2H)；MS-ESI：m/z 680.35[M+H]+。
步驟6：化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸的合成
將化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4．-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯(130mg,0.191mmol)和氫氧化鈉(38mg,0.956mmol)溶於水(10mL)與乙醇(20mL)的混合溶劑中，60℃反應1.5h，旋蒸除去乙醇，加鹽酸(1M)調節pH=1，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到123mg淡黃色油狀物，收率：97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.66-7.84(m,2H),7.25(d, 1H),6.63(t,J F-H=74.8Hz,1H),5.32-5.37(m,1H),4.22-4.28(m,2H),3.49-1.99(m,8H),2.69-2.71(m,1H),2.49-2.51(m,2H),1.76-1.85(m,4H),1.57(d,J=6.8Hz,3H),1.45(s,9H),0.75-0.80(m,2H),0.50-0.53(m,2H)。
步驟7：化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(123mg,0.185mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(55mg,0.277mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(39mg,0.277mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入嗎啉(25mg,0.277mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.10mL,0.554mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：甲醇/乙酸乙酯(v/v)=1/20)，得到101mg白色固體，收率：74%。
1H NMR(60OMHz,CDCl3)：δ ppm 7.58-7.60(m,2H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.63(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.24-5.27(m,1H),4.15-4.18(m,2H),3.96-4.05(m,3H),3.74-3.86(m,2H),3.64-3.70(m,5H),3.50-3.51(m,5H),2.60-2.70(m,1H),2.46-2.48(m,2H),1.89-1.98(m,4H),1.57(d,J=7.2Hz,3H),1.44(s,9H),0.76-0.79(m,2H),0.50-0.52(m,2H)；MS-ESI：m/z 735.30[M+H]+。
步驟8：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-N-環丙基呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(4-(4-(環丙基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(91mg,0.124mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到82mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.76(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.90(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.06-5.07(m,1H),4.19-4.23(m,2H),3.65-3.77(m,8H),3.53-3.59(m,8H),2.57-2.60(m,1H),2.53-2.56(m,2H),1.94-1.95(m,2H),1.85-1.89(m,2H),1.78(d,J=6.6Hz,3H),0.69-0.72(m,2H),0.49-0.51(m,2H)；MS-ESI：m/z 635.35[M+H-HCl]+。
實施例153：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-甲基呱嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-甲基呱嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-(甲氧羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(130mg,0.203mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(58mg,0.304mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(41mg,0.31mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入1-甲基呱嗪(26mg,0.30mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.11mL,0.609mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：甲醇/乙酸乙酯(v/v)=1/20)，得到117mg白色固體，收率：80%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.65(dd,J 1=8.0Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),6.87(t,J F-H= 74.8Hz,1H),5.13-5.18(m,1H),4.19-4.22(m,2H),3.84(br.s,3H),3.74(m,3H),3.59-3.62(m,8H),2.52-2.56(m,2H),2.47-2.50(m,2H),2.42-2.44(m,2H),2.33(s,3H),1.91-1.96(m,2H),1.83-1.89(m,2H),1.55(d,J=7.2Hz,3H),1.43(s,9H)；MS-ESI：m/z 723.30[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-甲基呱嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-甲基呱嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲酸甲酯(117mg,0.162mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到101mg白色固體，收率：95%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.79(s,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.91(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.05-5.08(m,1H),4.23-4.25(m,2H),4.20(br.s,2H),3.79(br.s,2H),3.76(s,3H),3.46-3.64(m,7H),3.02-3.26(m,3H),2.95(s,3H),2.60-2.62(m,2H),1.95-1.97(m,2H),1.87-1.90(m,2H),1.79(d,J=7.2Hz,3H)；MS-ESI：m/z 623.20[M+H-2HCl]+。
實施例154：化合物(S)-5-(5-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-5-(1-氨基乙基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)-1-嗎啉基戊烷-1-酮鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.595mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.170g,0.892mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(125mg,0.89mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入萘-1-基(呱嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(198mg,0.714mmol)後，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.31mL,1.78mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到378mg白色固體，收率：88%。
MS-ESI：m/z 727.25[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-(1-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(378mg,0.52mmol)和氯化鎳(80mg,0.52mmol)溶於乙醇(5mL)中，在0℃條件下向此溶液中滴加硼氫化鈉(100mg,2.60mmol)的乙醇(20mL)溶液，室溫攪拌19h，加鹽酸(1M)調節pH=1，攪拌至澄清，加氫氧化鈉溶液(1M)調節pH=14，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到209mg白色固體，收率：63%。
MS-ESI：m/z 637.25[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-5-(5-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯的合成
將化合物(S)-(1-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(209mg,0.329mmol)，5-溴戊酸甲酯(80mg,0.395mmol)和碳酸鉀(90mg,0.658mmol)溶於DMF(10mL)，60℃封管反應4小時，抽濾，除去碳酸鉀，濃縮濾液，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得到224mg白色固體，產率：91%。
MS-ESI：m/z 751.35[M+H]+。
步驟4：化合物(S)-5-(5-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸的合成
將化合物(S)-5-(5-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯(220mg,0.293mmol)和氫氧化鈉(58mg,1.47mmol)溶於水(10mL)與乙醇(20mL)的混合溶劑中，60℃反應90min，旋蒸除去乙醇，加鹽酸(1M)調節pH=1，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到209mg白色固體，收率：97%。
MS-ESI：m/z 737.25[M+H]+。
步驟5：化合物(S)-(1-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(5-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(209mg,0.284mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(93mg,0.425mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(61mg,0.425mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入嗎啉(40mg,0.425mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.15mL,0.851mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到147mg白色固體，收率：64%。
MS-ESI：m/z 806.30[M+H]+。
步驟6：化合物(S)-5-(5-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-5-(1-氨基乙基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)-1-嗎啉基戊烷-1-酮鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(4-(4-(1-萘甲醯基)呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(147mg,0.182mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到123mg白色固體， 收率：91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.98-8.01(m,2H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.76(m,1H),7.56-7.65(m,4H),7.53-7.55(m,1H),7.24-7.37(m,1H),6.72-7.05(m,1H),4.99-5.03(m,1H),4.03-4.13(m,4H),3.72-3.75(m,2H),3.55-3.68(m,10H),3.33-3.44(m,2H),2.48-2.55(m,2H),1.88-1.89(m,4H),1.76(m,3H)；MS-ESI：m/z 706.30[M+H-HCl]+。
實施例155：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲醯胺二鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.595mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(170mg,0.892mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(125mg,0.892mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入1-叔丁氧羰基-3-呱嗪甲醯胺(164mg,0.714mmol)後，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.31mL,1.78mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到330mg白色固體，收率：77%。
MS-ESI：m/z 716.30[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3- 羥苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物4-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(330mg,0.461mmol)和氯化鎳(60mg,0.461mmol)溶於乙醇(5mL)中，在0℃條件下向此溶液中滴加硼氫化鈉(91mg,2.31mmol)的乙醇(20mL)溶液，室溫攪拌3h，加鹽酸(1M)調節pH=1，攪拌至澄清，加氫氧化鈉溶液(1M)調節pH=14，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得到241mg白色固體，收率：84%。
MS-ESI：m/z 626.20[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(241mg,0.385mmol)，5-溴戊酸甲酯(90mg,0.087mmol)和碳酸鉀(106mg,0.14mmol)溶於DMF(10mL)，60℃封管反應4小時，抽濾，除去碳酸鉀，濃縮濾液，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到229mg白色固體，產率：80%。
MS-ESI：m/z 740.20[M+H]+。
步驟4：化合物5-(5-(4-(4-(叔丁氧羰基)-2-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)-5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(229mg,0.310mmol)和氫氧化鈉(60mg,1.55mmol)溶於水(10mL)與乙醇(20mL)的混合溶劑中，60℃反應90min，旋蒸除去乙醇，加鹽酸(1M)調節pH=1，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到214mg白色固體，收率：95%。
MS-ESI：m/z 726.30[M+H]+。
步驟5：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物5-(5-(4-(4-(叔丁氧羰基)-2-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)-5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(214mg,0.295mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(93mg,0.442mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(61mg,0.442mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入嗎啉(40mg,0.442mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(18mg,0.14mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，再經製備矽膠板分離(展開劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1)，得到110mg白色固體，收率：47%。
MS-ESI：m/z 795.20[M+H]+。
步驟6：化合物1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-2-甲醯胺二鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.035mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到87mg白色固體，收率：100%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.70-7.77(m,2H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),6.91(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.36-5.40(m,1H),5.17-5.20(m,1H),4.21-4.23(m,2H),3.78-3.92(m,2H),3.63-3.70(m,4H),3.57-3.60(m,4H),3.42-3.47(m,4H),2.53-2.56(m,2H),1.83-1.97(m,4H),1.80-1.83(m,3H)；MS-ESI：m/z 595.20[M+H-HCl]+。
實施例156：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5- 氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.595mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(171mg,0.892mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(121g,0.892mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入1-甲酸甲酯-3-呱嗪甲醯胺(191mg,0.892mmol)後，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(308mg,2.38mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到161mg白色固體，收率：40%。
MS-ESI：m/z 674.30[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物4-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯(161mg,0.239mmol)和氯化鎳(31mg,0.239mmol)溶於乙醇(5mL)中，在0℃條件下向此溶液中滴加硼氫化鈉(0.045g,1.19mmol)的乙醇(20mL)溶液，室溫攪拌3h，加鹽酸(1M)調節pH=1，攪拌至澄清，加氫氧化鈉溶液(1M)調節pH=14，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，有 機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得到128mg白色固體，收率：92%。
MS-ESI：m/z 584.20[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯(128mg,0.219mmol)，5-溴戊酸甲酯(51mg,0.263mmol)和碳酸鉀(60mg,0.439mmol)溶於DMF(10mL)，60℃封管反應4小時，抽濾，除去碳酸鉀，濃縮濾液，濃縮液進行柱分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到61mg白色固體，產率：40%。
MS-ESI：m/z 698.25[M+H]+。
步驟4：化合物5-(5-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(2-氨基甲醯基-4-(甲氧羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯(61mg,0.087mmol)和氫氧化鋰一水合物(18mg,0.44mmol)溶于水(10mL)與四氫呋喃(20mL)的混合溶劑中，40℃反應90min，加鹽酸(1M)調節pH=1，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到56mg白色固體，收率：94%。
MS-ESI：m/z 684.25[M+H]+。
步驟5：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物5-(5-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(2-氨基甲醯基-4-(甲氧羰基)呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(56mg,0.082mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(24mg,0.12mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(17mg,0.12mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，室溫攪拌30min，加入嗎啉(20mg,0.12mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(32mg,0.25mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，再經製備矽膠板分離(展開劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，得到35mg白色固體，收率：57%。
MS-ESI：m/z 753.30[M+H]+。
步驟6：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-3-氨基甲醯基呱嗪-1-甲酸甲酯(35mg,0.046mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，乾燥，得到21mg白色固體，收率：66%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.78(s,1H),7.68-7.74(m,1H),7.32-7.36(m,1H),6.89(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.05-5.12(m,2H),4.56-4.59(m,1H),4.48-4.51(m,0.5H),4.28-4.38(m,0.5H),4.19-4.23(m,2H),3.95-4.05(m,2H),3.74(s,2H),3.65-3.69(m,4H),3.54-3.59(m,6H),2.53-2.56(m,2H),1.93-1.96(m,2H),1.84-1.87(m,2H),1.74-1.80(m,3H)；MS-ESI：m/z 653.30[M+H-HCl]+。
實施例157：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.595mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(171mg,0.892mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(121mg,0.892mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入1-呱嗪甲醯胺鹽酸鹽(200mg,0.892mmol)後，在0℃條件下向.此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.5mL,9.52mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到176mg白色固體，收率：48%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J 1=8.4Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.36-7.50(m,5H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.66(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.25-5.28(m,1H),5.25(s,2H),4.56(s,2H),3.83-4.00(m,4H),3.53-3.55(m,4H),1.57(d,J=6.8Hz,3H),1.44(s,9H)；MS-ESI：m/z 616.30[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-(1-(4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-(1-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(176mg,0.286mmol)和氯化鎳(40mg,0.286mmol)溶於乙醇(5mL)中，在0℃條件下向此溶液中滴加硼氫化鈉(60mg,1.43mmol)的乙醇(20mL)溶液，室溫攪拌3h，加鹽酸(1M)調節pH=1，攪拌至澄清，加氫氧化鈉溶液(1M)調節pH=14，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得128mg白色固體，收率：85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.48(dd,J 1=8.7Hz,J 2=1.2Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.66(t,J F-H=73.5Hz,1H),5.21-5.28(m,1H),4.90(s,2H),3.82-4.02(m,4H),3.53-3.59(m, 4H),1.56(d,J=6.8Hz,3H),1.44(s,9H)；MS-ESI：m/z 526.20[M+H]+。
步驟3：化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯的合成
將化合物(S)-(1-(4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(128mg,0.219mmol)，5-溴戊酸甲酯(51mg,0.263mmol)和碳酸鉀(60mg,0.439mmol)溶於DMF(10mL)，60℃封管反應4小時，抽濾，除去碳酸鉀，濃縮濾液，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到61mg白色固體，產率：40%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 8.00(s,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.65(dd,J 1=8.4Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.86(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.11-5.19(m,1H),4.18(t,J=5.8Hz,2H),3.81-3.88(m,2H),3.68(s,3H),3.56-3.59(m,4H),2.47(t,J=7.0Hz,2H),1.86-1.93(m,4H),1.56(d,J=7.2Hz,3H),1.43(s,9H)；MS-ESI：m/z 640.30[M+H]+。
步驟4：化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸的合成
將化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯(61mg,0.087mmol)和氫氧化鋰一水合物(18mg,0.44mmol)溶於水(10mL)與四氫呋喃(20mL)的混合溶劑中，40℃反應90min，加鹽酸(1M)調節pH值至1，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到56mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.72(d,J=1.7Hz,1H),7.65(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.7Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),6.86(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.15-5.17(m,1H),4.19(t,J=5.8Hz,2H),3.85(br.s,4H),3.56-3.59(m,4H),2.43(t,J=6.9Hz,2H),1.83-1.95(m,4H),1.56(d,J=7.2Hz,3H),1.43(s,9H)； MS-ESI：m/z 626.30[M+H]+。
步驟5：化合物(S)-(1-(4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(56mg,0.082mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(24mg,0.12mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(17mg,0.12mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入嗎啉(20g,0.12mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(32mg,0.25mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，再經製備矽膠板分離(展開劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，得到35mg白色固體，收率：57%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58-7.60(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.63(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.23-5.28(m,1H),4.6(s,2H),4.18(t,J=6.0Hz,2H),4.01-4.06(m,2H),3.79-3.85(m,2H),3.69-3.72(m,4H),3.63-3.65(m,2H),3.52-3.58(m,4H),3.50-3.52(m,2H),2.47(t,J=7.3Hz,2H),1.90-1.97(m,4H),1.57(d,J=7.2Hz,3H),1.44(s,9H)；MS-ESI：m/z 695.35[M+H]+。
步驟6：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)呱嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-(1-(4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-嗎啉基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(78mg,0.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，用乙酸乙酯/石油醚(v/v=1/20)打漿，乾燥，得到69mg白色固體，收率：97%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.78(d,J=1.2Hz,1H),7.73(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.2Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),6.90(t,J F-H= 74.4Hz,1H),5.06-5.10(m,1H),4.26(br.s,2H),4.23(t,J=5.8Hz,2H),3.83(br.s,2H),3.64-3.70(m,8H),3.58-3.60(m,4H),2.55(t,J=7.4Hz,2H),1.93-1.97(m,2H),1.84-1.89(m,2H),1.80(d,J=7.2Hz,3H)；MS-ESI：m/z 595.30[M+H-HCl]+。
實施例158：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-(甲氧羰基)呱嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物4-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.595mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(171mg,0.892mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(121mg,0.892mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入1-甲氧羰基-2-甲基呱嗪鹽酸鹽(217mg,0.595mmol)後，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.85mL,4.76mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到383mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.60-7.66(m,2H),7.36-7.50(m,5H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.66(t,JF-H=74.8Hz,1H),5.28-5.32(m,1H),5.25(s,2H),4.39-4.67(m,3H),3.95-4.12(m,1H),3.77(s,3H),3.31-3.30(m,2H),2.88-2.98(m,1H),1.57(d,J=7.2Hz,3H),1.44(s,9H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)； MS-ESI：m/z 645.10[M+H]+。
步驟2：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物4-(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯(383mg,0.594mmol)和氯化鎳(77mg,0.594mmol)溶於乙醇(5mL)中，在0℃條件下向此溶液中滴加硼氫化鈉(113mg,2.97mmol)的乙醇(20mL)溶液，室溫攪拌2h，加鹽酸(1M)調節pH=1，攪拌至澄清，加氫氧化鈉溶液(1M)調節pH=14，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到308mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.63-7.65(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.20-7.22(m,1H),6.64(t,JF-H=73.2Hz,1H),5.24-5.32(m,1H),4.69-4.73(m,1H),4.48-4.60(m,2H),3.98-4.03(m,1H),3.76(s,3H),3.24-3.26(m,2H),2.92-3.07(m,1H),1.56(m,3H),1.44(s,9H),1.26-1.28(m,3H)；MS-ESI：m/z 555.30[M+H]+。
步驟3：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯(308mg,0.555mmol)，5-溴戊酸甲酯(130mg,0.667mmol)和碳酸鉀(154mg,1.11mmol)溶於DMF(10mL)，60℃封管反應4小時，抽濾，除去碳酸鉀，濃縮濾液，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到326mg白色固體，產率：88%。
MS-ESI：m/z 669.30[M+H]+。
步驟4：化合物5-(5-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-(甲氧羰基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸的合成
將化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲 氧基)-3-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯(326mg,0.488mmol)和氫氧化鋰一水合物(102mg,2.44mmol)溶于水(10mL)與四氫呋喃(20mL)的混合溶劑中，40℃反應1h，加鹽酸(1M)調節pH值至1，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，得到313mg白色固體，收率：98%。
MS-ESI：m/z 655.30[M+H]+。
步驟5：化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-(甲氧羰基)呱嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物5-(5-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-(甲氧羰基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(157mg,0.240mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(71mg,0.360mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(49mg,0.360mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入1-甲氧羰基呱嗪鹽酸鹽(65mg,0.360mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.17mL,0.595mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到171mg白色固體，收率：91%。
MS-ESI：m/z 781.20[M+H]+。
步驟6：化合物4-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-(甲氧羰基)呱嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物4-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-(甲氧羰基)呱嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸甲酯(165mg,0.211mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，乾燥，得到133mg白色固體，收率：88%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.78-7.79(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.91(t,JF-H=74.4Hz,1H),5.05-5.12(m,1H),4.96-5.03(m,1H),4.42-4.53(m,2H),4.23(m,2H),4.03-4.05(m,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.57-3.61(m,4H),3.53-3.46(m,4H),3.26-3.38(m,2H),3.00-3.17(m,1H),2.56(t,J=7.3Hz,2H),1.93-1.96(m,2H),1.84-1.89(m,2H),1.80(d,J=6.6Hz,3H),1.23-1.32(m,3H)；MS-ESI：m/z 681.20[M+H-HCl]+。
實施例159：化合物(2R,4S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2R,4R)-2-甲氧羰基-4-對甲基苯磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(2R,4R)-1-叔丁氧羰基-4-羥基脯氨酸甲酯(1.0g,4.08mmol)，4-二甲氨基吡啶(50mg,0.408mmol)和三乙胺(1.42mL,10.2mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，緩慢滴加對甲苯磺醯氯(1.17g,6.12mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，室溫攪拌15h，加入飽和氯化鈉溶液(20mL×3)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有機相用Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到1.39g黃色油狀物，收率：85%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.76-7.79(m,2H),7.35-7.37(m,2H),5.03-5.08(m,1H),4.33-4.45(m,1H),3.69-3.70(m,3H),3.57-3.67(m,2H),2.46(s,3H),2.36-2.43(m,2H),1.41-1.45(m,9H)； MS-ESI：m/z 300.00[M+H-100]+。
步驟2：化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(2R,4R)-2-甲氧羰基-4-對甲基苯磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.37g,3.43mmol)和疊氮化鈉(1.15g,17.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，80℃攪拌5h，加水(30mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到803mg白色固體，收率：87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.32-4.44(m,1H),4.18-4.22(m,1H),3.75(m,3H),3.69-3.73(m,1H),3.46-3.61(m,1H),2.28-2.38(m,1H),2.18-2.21(m,1H),1.42-1.47(m,9H)；MS-ESI：m/z 171.25[M+H-100]+。
步驟3：化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.390mmol)和Pd/C(150mg,0.390mmol)加入到甲醇(150mg,0.390mmol)中，充入氫氣，換氣兩次，室溫攪拌15h，除去溶劑，得到643mg灰色油狀物，收率：89%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.38-4.41(m,1H),3.74-3.75(m,3H),3.64-3.69(m,1H),3.58-3.61(m,1H),3.16-3.21(m,1H),2.08-2.13(m,2H),1.42-1.48(m,9H)；MS-ESI：m/z 145.20[M+H-100]+。
步驟4：化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-甲氧羰基氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
將化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(112mg,0.212mmol)，N,N’-羰基二咪唑(52mg,0.318mmol)和三乙胺(0.15mL,0.848mmol)溶于無水DMF(10mL)中，40℃攪拌反應0.5小時，加入無水甲醇(10mL)，60℃攪拌反應6小時，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到245mg無色油狀物，產率：66%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.84-4.88(m,1H),4.29-4.33(m,1H),3.78-3.83(m,1H),3.75(s,3H),3.69(s,3H),3.29-3.40(m,1H),2.23-2.26(m,2H),1.43-1.47(m,9H)；MS-ESI：m/z 203.20[M+H-100]+。
步驟5：化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽的合成
向化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-甲氧羰基氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(245mg,0.810mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到189mg白色固體，收率：98%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.65-4.68(m,1H),4.31-4.33(m,1H),3.89(s,3H),3.68(s,3H),3.64-3.67(m,1H),3.39-3.42(m,1H),2.44-2.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 203.10[M+H-HCl]+。
步驟6：化合物(2R,4S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(180mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(130mg,0.96mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-甲氧羰基氨基吡咯烷鹽酸鹽(140mg,0.64mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.60mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到198mg白色固體，收率：47%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.52-7.61(m,2H),7.23-7.28(m,1H),6.72(t,J F-H=75.2Hz,1H),5.23-5.32(m,1H),4.32-4.44(m,2H),3.99-4.01(m,2H),3.68-3.80(m,8H),2.21-2.46(m,2H),1.54-1.57(m,3H),1.42-1.45(m,9H),1.34-1.35(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.42-0.45(m,2H)； MS-ESI：m/z 653.15[M+H]+。
步驟7：化合物(2R,4S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2R,4S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(198mg,0.303mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到157mg白色固體，收率：94%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.64-7.77(m,2H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),6.93(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.18-5.21(m,1H),4.35-4.43(m,1H),4.24-4.31(m,1H),4.05-4.07(m,2H),3.96-4.00(m,1H),3.79(s,1H),3.73(s,2H),3.69-3.73(m,1H),3.66-3.67(m,3H),2.45-2.47(m,1H),2.24-2.36(m,1H),1.33-1.36(m,3H),1.30-1.31(m,1H),0.69-0.72(m,2H),0.44-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 553.30[M+H-HCl]+。
實施例160：化合物(2R,4S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-環丙基甲醯胺基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
將環丙基甲酸(150mg,1.74mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基) 碳二亞胺鹽酸鹽(501mg,2.61mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(356mg,2.61mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加1入化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(346mg,1.42mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.2mL,6.9mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得到311mg白色固體，收率：70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.54-4.58(m,1H),4.31-4.43(m,1H),3.79-3.81(m,1H),3.75(s,3H),3.30-3.44(m,1H),2.22-2.28(m,2H),1.42-1.48(m,9H),1.30-1.36(m,1H),0.98-0.99(m,2H),0.76-0.79(m,2H)；MS-ESI：m/z 213.20[M+H-100]+。
步驟2：化合物(2R,4S)-4-環丙基甲醯氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2R,4S)-2-甲氧羰基-4-環丙基甲醯胺基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(311mg,0.996mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到246mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 4.70-4.73(m,1H),4.44-4.45(m,1H),3.89(s,3H),3.61-3.69(m,1H),3.35-3.38(m,1H),2.45-2.50(m,2H),1.61-1.65(m,1H),0.88-0.92(m,2H),0.81-0.83(m,2H)；MS-ESI：m/z 213.20[M+H-HCl]+。
步驟3：化合物(2R,4S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(150mg,0.32mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(92mg,0.48mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(65mg,0.48mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入化合物(2R,4S)-4-環丙基甲醯氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(79mg,0.32mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.22mL, 1.28mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)，得到189mg白色固體，收率：89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.49-7.60(m,2H),7.22-7.28(m,1H),6.72(t,J F-H=75.2Hz,1H),5.27-5.34(m,1H),4.74-4.78,4.26-4.34(m,0.5H,0.5H),4.60-4.70(m,1H),4.01-4.10(m,1H),3.96-4.00(m,2H),3.80(s,1.5H),3.64(s,1.5H),2.44-2.48(m,1H),2.36-2.42,2.21-2.28(m,0.5H,0.5 H),1.55-1.57(m,3H),1.42-1.46(m,9H),1.34-1.37(m,1H),1.29-1.32(m,1H),0.96-1.02(m,2H),0.85-0.90(m,2H),0.68-0.74(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI：m/z 663.40[M+H]+。
步驟4：化合物(2R,4S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(2R,4S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(189mg,0.285mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到169mg白色固體，收率：99%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.65-7.76(m,2H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),6.93(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.52-5.54(m,1H),5.16-5.20(m,1H),4.53-4.57,4.29-4.31(m,0.5H,0.5H),4.41-4.49(m,1H),4.04-4.07(m,2H),3.99-4.02(m,1H),3.79(s,1H),3.73(s,2H),2.47-2.50(m,1H),2.28-2.39(m,1H),1.76-1.79(m,3H),1.59-1.66(m,1H),1.36-1.39(m,1H),0.86-0.89(m,2H),0.79-0.80(m,2H),0.69-0.72(m,2H),0.45-0.46(m,2H)；MS-ESI：m/z 563.35[M+H-HCl]+。
實施例161：化合物(S)-4-(5-(5-(5-(1-氨基乙基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊醯基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(S)-4-(5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊醯基)呱嗪-1-甲酸甲酯的合成
將化合物(S)-5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(51mg,0.082mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(23mg,0.12mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(17mg,0.12mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌30min，加入1-甲氧羰基呱嗪鹽酸鹽(25mg,0.12mmol)，在0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.05mL,0.25mmol)，室溫攪拌10h，加水(25mL×3)洗，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，得到51mg白色固體，收率：83%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.57-7.60(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.63(t,J F-H=75.0Hz,1H),5.24-5.32(m,1H),4.17(t,J=6.0Hz,2H),4.00-4.08(m,2H),3.82(br.s,2H),3.75(s,3H),3.61-3.65(m,2H),3.49-3.55(m,10H),2.49(t,J=7.3Hz,2H),1.94-1.97(m,2H),1.88-1.92(m,2H),1.56(d,J=6.6Hz,3H),1.43(s,9H)；MS-ESI：m/z 752.40[M+H]+。
步驟2：化合物(S)-4-(5-(5-(5-(1-氨基乙基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊醯基)呱嗪-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
向化合物(S)-4-(5-(5-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(4-氨基甲醯基呱嗪-1-羰基)惡唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊醯基)呱嗪-1-甲酸甲酯(47mg,0.063mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙 酯溶液(4M,3mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到39mg白色固體，收率：91%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.78(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.91(t,J F-H=74.4Hz,1H),5.06-5.09(m,1H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),4.20(br.s,2H),3.80(br.s,2H),3.73(s,3H),3.59-3.60(m,8H),3.53(br.s,2H),3.47(br.s,2H),4.57(t,J=7.3Hz,2H),1.94-1.96(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.80(d,J=7.2Hz,3H)；MS-ESI：m/z 652.20[M+H-HCl]+。
實施例162：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸((4-羥基環己基)甲基)甲酯鹽酸鹽的合成
步驟1：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸((4-羥基環己基)甲基)甲酯的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(250mg,0.39mmol)，6-羥甲基環己醇(61mg,0.47mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(300mg,1.56mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(79mg,0.59mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.67mL,1.56mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去 溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleum ether/EtOAc(v/v)=2/5)，得到97mg無色固體，收率：24%。
MS-ESI：m/z 751.70[M+H]+。
步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸((4-羥基環己基)甲基)甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸((4-羥基環己基)甲基)甲酯(70mg,0.09mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入氯化氫的異丙醇溶液(25%,4mL)，室溫攪拌40min，除去溶劑，得到79mg白色固體，收率：96%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.67-7.78(m,2H),7.34-7.37(m,1H),6.94(t,J F-H=75.1Hz,1H),5.12-5.24(m,1H),4.40-4.46(m,1H),4.25-4.33(m,1H),4.06(d,J=7.0Hz,2H),3.97-4.05(m,2H),3.85-3.89,3.71-3.76(m,0.5H,0.5H),3.68-3.70(m,3H),3.36-3.55(m,1H),2.24-2.52(m,2H),1.97-2.07(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.79(d,J=6.9Hz,3H),1.50-1.68(m,3H),1.36-1.42(m,2H),0.90-1.07(m,3H),0.69-0.75(m,2H),0.44-0.48(m,2H)；MS-ESI：m/z 651.70[M+H-HCl]+。
通過本發明實施例的類似合成方法，以及本發明中描述的合成方法，以合適的可選起始原料，製備得到表1所示的化合物：
生物試驗 生物實施例1
本發明採用以下方法對式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)所示的化合物進行生物試驗：
1.採用BPS生產試劑盒(BPS，603343)，按照製造商提供的說明書，採用螢光偏振方法檢測化合物對PDE4B2酶抑制作用。
2.將PDE4B2酶濃度配製為83.33pg/μL，終濃度為27.78pg/μL；底物FAM-Cyclic-3’,5’-AMP濃度配製為300nM，反應終濃度為100nM，酶及底物稀釋液均使用試劑盒自帶緩衝液PDE Assay buffer；Binding Agent利用試劑盒自帶Binding Agent Diluent進行100倍稀釋，備用。反應體系如下表2所示。
3.採用384孔板進行檢測，實驗設置受試樣品孔、陽性對照孔、陰性對照孔及空白對照孔，每個樣品利用雙複孔檢測10個濃度下對PDE4B2酶濃度的抑制作用，利用PDE4B2酶及FAM-Cyclic-3’,5’-AMP底物反應孔作為陽性對照，FAM-Cyclic-3’,5’-AMP底物孔作為陰性對照，緩衝液孔作為空白對照。各孔按表2順序加入相應樣品、酶、底物及緩衝液後，25℃恒溫箱孵育1h，然後每孔加入已配置好的Binding Agent 15μL，並於25℃恒溫振盪器振搖1h後，利用PHER Astar FS多功能酶標儀(BMG)在FP485/525波長處進行檢測。利用Graph Pad Prism 5軟體對化合物不同濃度下對PDE4B2酶抑制作用進行作圖，計算IC50。
按照上述方法對本發明提供的化合物對PDE4B2酶抑制作用的測定，結果見表3。
表3資料顯示，本發明所述化合物在對PDE4B2酶抑制的體外篩選實驗中普遍表現出較高的抑制活性。
對於本領域技術人員顯而易見的是，本公開內容並不限於前述說明性實施例，而且可以體現在其它具體形式中而又不偏離其實質特性。因此，預期各實施例在所有方面都被視作說明性的且非限制性的，應參照所附申請專利範圍，而不是前述實施例，因此，在所附申請專利範圍等同內容的含義和範圍內的所有變化都包括在本文中。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任何的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在不脫離本發明的原理和宗旨的情況下在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。

Claims (25)

  1. 一種化合物，其為如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：R1為H、氘、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)2-、Ra-C(=O)-亞烷基、Ra-S(=O)2-亞烷基、烯基、炔基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；各R2獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷氨基；R3為H、氘、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)2-、烷基-C(=O)-亞烷基、烷基-O-C(=O)-亞烷基、烷基-S(=O)2-亞烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基-C(=O)-亞烷基或雜環基-C(=O)-亞烷基；R4為氘、NH2、C2-10烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、Ra-C(=O)-亞烷基、Ra-S(=O)2-亞烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、-C(=O)-NH2或-S(=O)2-NH2；X為N(Rb)、O或S；Y為O或S；A為含有至少一個氮原子的雜環基； 各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、R6-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烯基、R6a-O-亞烷基、R6a-O-亞烯基、氧代、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、羥基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-亞烷基、R6-S(=O)2-亞烯基、R6-S(=O)2-N(Rb)-、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烷基、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-亞烷基、RcRbN-S(=O)2-亞烯基、環烷基、環烷基氧基、環烷基氨基、環烷基烷基、環烯基、環烯基氧基、環烯基氨基、環烯基烷基、雜環基、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基烷基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基或雜芳基烷基；各Ra和R6獨立地為H、氘、OH、NH2、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、環烷基烷氧基、雜環基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氨基、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基或雜芳基烷基；各R6a獨立地為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基；各Rb和Rc獨立地為H、氘、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-12個原子組成的環；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、Ra、Rb和Rc中的烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)2-、烷基-C(=O)-亞烷基、烷基-O-C(=O)-亞烷基、烷基-S(=O)2-亞烷基、Ra-C(=O)-亞烷基、Ra-S(=O)2-亞烷基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氨基、環烷基-C(=O)-亞烷基、雜環基-C(=O)-亞烷基、C2-10烷基、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、R6-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、R6-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-C(=O)-亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-亞烯基-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-亞烯基、R6a-O-亞烷基、R6a-O-亞烯基、烷氧基烷基、羥基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基烷氧基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-亞烷基、R6-S(=O)2-亞烯基、R6-S(=O)2-N(Rb)-、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烷基、R6-S(=O)2-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-亞烷基、RcRbN-S(=O)2-亞烯基、環烷基、環烷基氧基、環烷基氨基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烯基、環烯基氧 基、環烯基氨基、環烯基烷基、雜環基、3-12個原子組成的環、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基、雜芳基烷基或雜芳基烷氧基獨立任選地被一個或多個R7取代；其中各R7獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(=O)-或C1-6烷基-O-C(=O)-。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R1為H、氘、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-C(=O)-、C1-3烷基-S(=O)2-、C2-4烯基或C2-4炔基；各R2獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；R4為氘、NH2、C2-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(=O)-NH2或-S(=O)2-NH2；m為0、1、2或3。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其中R1為H、氘、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CHCl2、-CH2CH2F或-CH2CHF2；各R2獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、甲基或甲氧基；R4為NH2、-CH2CH3、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH(CH2CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH(CH(CH3)2)NH2、-C(=O)-NH2或-S(=O)2-NH2。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R3為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C(=O)-、C1-6烷基-S(=O)2-、C1-6烷基-C(=O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基 -O-C(=O)-C1-8亞烷基、C1-6烷基-S(=O)2-C1-6亞烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基-C(=O)-C1-6亞烷基或C2-10雜環基-C(=O)-C1-8亞烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中R3為C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基-C(=O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-O-C(=O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-S(=O)2-C1-6亞烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環烷基-C(=O)-C1-6亞烷基或C2-6雜環基-C(=O)-C1-6亞烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的化合物，其中R3為CH3-O-C(=O)-C1-6亞烷基、CH3CH2-O-C(=O)-C1-6亞烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、呱啶基甲基、呱嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苄基、苯乙基、環己基-C(=O)-C1-6亞烷基、呱啶基-C(=O)-C1-6亞烷基、嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基、呱嗪基-C(=O)-C1-6亞烷基、硫代嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基、1-氧代-硫代嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基或1,1-二氧代-硫代嗎啉基-C(=O)-C1-6亞烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中A為含有至少一個氮原子的由3-12個原子組成的雜環基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物，其中A為以下子結構式： 其中：各Z獨立地為CH2、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2；各Z1獨立地為NH、O、S、S(=O)或S(=O)2；各W獨立地為CH2、NH或O；各V獨立地為CH2或NH；各E獨立地為CH或N；各G獨立地為O或NH；各p獨立地為0、1、2或3；各q獨立地為1或2； 各r獨立地為0、1、2或3；各s獨立地為1、2或3。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的化合物，其中A為以下子結構式：
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其為如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：各Z獨立地為CH2、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2；t為0、1、2或3。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其為如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥：
  12. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其為如式(IIb)、式(IIc)所示的化合物或式(IIb)、式(IIc)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥：
  13. 如申請專利範圍第1項、第10項、第11項及第12項中任一項所述的化合物，其中藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
  14. 如申請專利範圍第1項、第10項、第11項及第12項中任一項所述的化合物，其中各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-C1-6亞烷基、R6-C(=O)-C2-6亞烯基、R6-C(=O)-C1-6亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-C2-6亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C1-6亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C2-6亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、 RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(=O)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(=O)-C1-6亞烷基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-C2-6亞烯基-O-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、R6-C(=O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、R6-C(=O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(=O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-C1-6亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C(=O)-C2-6亞烯基、R6a-O-C1-8亞烷基、R6a-O-C2-8亞烯基、氧代、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、羧基取代的C2-6烯基、C2-6炔基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-C1-6亞烷基、R6-S(=O)2-C2-6亞烯基、R6-S(=O)2-N(Rb)-、R6-S(=O)2-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-S(=O)2-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-C1-6亞烷基、RcRbN-S(=O)2-C2-6亞烯基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基、C3-8環烷基氨基、C3-8環烷基C1-6烷基、C3-8環烯基、C3-8環烯基氧基、C3-8環烯基氨基、C3-8環烯基C1-6烷基、C2-10雜環基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基氨基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基氨基或C1-9雜芳基C1-6烷基；各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基取代的C1-8烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C3-8環烷基C1-6烷氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C3-8環烷基氧基、C2-10雜環基、C2-10雜環基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、 C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基或C1-9雜芳基C1-6烷基；各R6a獨立地為H、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；各Rb和Rc獨立地為H、氘、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基；或Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-8個原子組成的環。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-C1-3亞烷基、R6-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)O-C1-4亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C2-4亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)-N(Rb)-、R6-C(=O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、R6-C(=O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、C1-6烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C6-10芳氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、羧基取代的C2-4烯基、C2-4炔基、R6-S(=O)2-、R6-S(=O)2-C1-3亞烷基、R6-S(=O)2-C2-4亞烯基、RcRbN-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-C1-3亞烷基、RcRbN-S(=O)2-C2-4亞烯基、C3-6環烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6雜芳基或C1-6雜芳基C1-3烷基；各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基、C3-6環烷基C1-3烷氧基、C2-6雜環基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-5雜芳基C1-3烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C3-8環烷基氧基、C2-6雜環 基、C2-6雜環基C1-3烷基、C2-6雜環基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基氧基、C1-6雜芳基、C1-5雜芳基氧基或C1-6雜芳基C1-3烷基；各R6a獨立地為H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各Rb和Rc獨立地為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C2-6雜環基、C2-6雜環基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基或C1-5雜芳基C1-3烷基；或Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-6個原子組成的環。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中各R5獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(=O)-、R6-C(=O)-C1-3亞烷基、R6-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)O-C1-4亞烷基-O-C(=O)-、R6-C(=O)O-C2-4亞烯基-O-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-、RcRbN-C(=O)-O-、RcRbN-C(=O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(=O)-C2-4亞烯基、R6-C(=O)-N(Rb)-、RcRbN-C(=O)-N(Rb)-、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、甲基、氰基取代的甲基、羧甲基、乙基、氰基取代的乙基、羧乙基、丙基、氰基取代的丙基、羧丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-4烷基、苯氧基甲基、苯氧基乙基、C1-5烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-5烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-4烷氧基C1-3烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵代C1-3烷基、乙烯基、羧基取代的乙烯基、丙烯基、羧基取代的丙烯基、乙炔基、丙炔基、R6-S(=O)2-、RcRbN-S(=O)2-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、呱啶基甲基、呱嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、苄基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、 惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基；各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、羥基取代的甲氧基、羧基取代的甲氧基、乙氧基、羥基取代的乙氧基、羧基取代的乙氧基、丙氧基、羥基取代的丙氧基、羧基取代的丙氧基、異丙氧基、羥基取代的異丙氧基、羧基取代的異丙氧基、丁氧基、羥基取代的丁氧基、羧基取代的丁氧基、異丁氧基、羥基取代的異丁氧基、羧基取代的異丁氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、苄氧基、苯基乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、呱啶基甲基、呱嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、苄基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基；各R6a獨立地為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基取代的異丙基、羥丁基、2-羥基-2-甲基丙基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、2-羧基-2-甲基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；各Rb和Rc獨立地為H、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-5烷基、羧基取代的C1-4烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、苯基、苄基、苯乙基或苯基丙基；或Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉或1,1-二氧代-硫代嗎啉。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其為具有下列之一結構的化合物或具有下列之一結構化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥：
  18. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述的化合物。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受 的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或媒介物中的至少一種。
  20. 如申請專利範圍第18項或第19項所述的藥物組合物，進一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑為用於治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物、藥物活性劑或它們的組合。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是：丙酮酸鈉、多索茶鹼、羅氟司特、阿普斯特、替托司特、泰魯司特、茶鹼、福莫特羅、沙美特羅、氟替卡松丙酸酯、沙美特羅/丙酸氟替卡松複方、咯利普蘭、吡拉米斯特、西洛司特、CDP-840、茚達特羅、奧達特羅、QVA149、米地司坦、齊流通、沙丁醇胺、卡莫昔羅、布地奈德及其差向異構體、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼縮松、糠酸莫米松、羅氟奈德、環索奈德、異丙托溴銨、異丙托溴銨與沙丁胺醇複方、氧托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨、蕪地溴銨、維蘭特羅、蕪地溴銨/維蘭特羅複方、阿地溴銨、阿地溴銨/富馬酸福莫特羅複方、LAS40464、LAS100977(abediterol)、AZD-8999、RPL-554、OCID-2987、CHF-6001、CR-3465、HPP-737、糠酸氟替卡松/維蘭特羅複方、Benralizumab、tralokinumab、瑞伐托酯或它們的組合。
  22. 一種如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第18項至第21項中任一項所述的藥物組合物在製備藥品中的用途，其中所述藥品用於預防、處理、治療或減輕與4型磷酸二酯酶(PDE 4)有關的疾病。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中所述之與4型磷酸二酯酶(PDE 4)有關的疾病為呼吸疾病、過敏和炎症、中樞神經系統(CNS)疾病、肺纖維化或非胰島素依賴糖尿病。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中所述的呼吸疾病為：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘、慢性肺炎、塵肺病、支氣管炎、變應性支氣管炎、支氣管擴張症、肺結核纖維化病變、肺囊性纖維化、彌漫性泛細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)或呼吸道炎症。
  25. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中所述的炎症為過敏性結膜 炎、特應性皮炎、過敏性皮炎、類風濕性關節炎、間質性膀胱炎、變應性鼻炎、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、風濕性關節炎或銀屑病關節炎。
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