CN117062804A - 1,3-取代的环丁基衍生物及其用途 - Google Patents

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J·巴比隆
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Abstract

本文提供了可用于治疗由TRPV1受体介导的疾病或障碍的化合物和药物组合物。本发明还提供了通过向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的式(I)的化合物或药物组合物来治疗眼部疾病或障碍的方法。(I)

Description

1,3-取代的环丁基衍生物及其用途
技术领域
本披露涉及1,3-取代的环丁基化合物和药物组合物以及它们在拮抗TRPV1活性和治疗眼部疾病或障碍(例如，眼表障碍)诸如干眼病中的用途。
背景技术
瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(TRPV1)，也称为辣椒素受体和香草素受体1(VR1)，是属于瞬时受体电位(TRP)家族的离子通道。TRPV1是可通过热、质子和香草素化合物(例如辣椒素)活化的非选择性阳离子通道。TRPV1的活化导致神经递质的释放，并导致疼痛和炎症。可减轻由TRPV1活化引起的炎症和疼痛的TRPV1拮抗剂分为两大类：抑制辣椒素和质子活化的那些，以及抑制辣椒素但不抑制质子活化的那些。若干这样的TRPV1拮抗剂是已知的，如Roberts和Connor(2006,Recent Patents on CNS Drug Discovery[CNS药物发现的最新专利]1:65-76)所述。如本文所讨论的，TRPV1拮抗剂可有效减轻眼痛和减轻干眼症状，而不引起对眼表的麻醉作用。
TRPV1的作用已在疼痛模型中得到充分确立。TRPV1还涉及其他疾病，在这些疾病中，症状可能全部或部分地由神经元超敏反应或活动过度驱动，因为它在外周神经中的感觉信号传导中起作用。此类疾病包括哮喘、鼻炎、咳嗽、膀胱过度活动症、反流性食管炎、肠易激综合征和偏头痛。TRPV1已涉及在咳嗽反射的传入感觉回路和疾病中所见的升高的咳嗽敏感性中起作用(Grace,Dubuis,Birrell,Belvisi(2012),TRP Channel Antagonistsas Potential Antitussives[TRP通道拮抗剂作为潜在镇咳药],Lung[肺]190:11-15，以及Gu和Lee(2011),Airway irritation and cough evoked by acid:from human to ionchannel[酸引起的气道刺激和咳嗽：从人体到离子通道],Current Opinion inPharmacology[药理学新观点]11:238-247)。TRPV1已涉及在干眼综合征中发生的炎症反应(Pan,Wang,Yang,Zhang&Reinach(2010),TRPV1 Activation is Required forHypertonicity Stimulated Inflammatory Cytokine Release in Human CornealEpithelial Cells[TRPV1活化是在人角膜上皮细胞中高渗性刺激的炎性细胞因子释放所需的],Manuscript IOVS[手稿IOVS],10-5801)。TRPV1还涉及在代谢疾病诸如糖尿病和肥胖症中起作用(Motter A L&Ahern GP(2008)FEBS Letters[欧洲生化学会联合会快报]582,2257-2262；Suri&Szallasi A(2007),The emerging role of TRPV1 in diabetesand obesity[TRPV1在糖尿病和肥胖症中的新兴作用],Trends in Pharm Sci[药理学科学趋势],Rasavi等人(2006)Cell[细胞]127,1123-1135)。
眼表(特别是角膜)受感觉神经密集地支配。角膜神经的活动可通过多种因素引起的炎症而修改，这些因素诸如为渗透胁迫和组织损伤以及眼表神经损伤。眼表症状是用于指示不平衡的眼表稳态的警报系统，该不平衡的眼表稳态由于持续刺激引起的眼表压力和眼表敏化而导致慢性眼表疼痛。
患有眼表疼痛(特别是慢性眼表疼痛)的患者的生活质量显著降低。迄今为止，在实用性研究中，严重的慢性眼表疼痛的负荷被比作中度至重度的心绞痛、透析或致残的髋部骨折。严重的慢性眼表疼痛也与抑郁和自杀意念有关。在许多患者中，尽管治疗了潜在的病理状况(例如，最近的创伤或手术、感染、或炎症)，但仍未解决眼表疼痛。而且，用于眼痛短期管理的治疗(例如，非甾体抗炎药、类固醇)不能用于长期治疗。因此，当没有其他可以改善患者生活质量或补充目前治疗的选择时，对于治疗眼表疼痛，特别是慢性眼表疼痛的安全、有效的治疗存在长期的且未得到满足的需求。
治疗眼痛的其他方法，诸如麻醉剂、NSAIDS或局部皮质类固醇的局部眼部外用，由于长期施用时的副作用而不受欢迎。眼痛表现为许多病症，包括干眼病、干燥综合征、由自身免疫性疾病诸如干燥综合征或系统性红斑狼疮引起的泪腺功能障碍、器官移植诸如移植物抗宿主病、或简单地为衰老的结果、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、睑板腺炎、睑板腺功能障碍、青光眼、结膜松弛症、角膜病变、角膜感染等。在此类患者中，需要更有效的疗法来解决眼痛。
本披露提供了用于治疗或缓解一般疼痛，特别是眼表疼痛的化合物。
发明内容
本披露涉及有效作为TRPV1拮抗剂的化合物、其药学上可接受的盐、其组合物以及它们在本文详述的病症疗法和目的中的用途。
在第一方面，本披露提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
W为C(＝O)或不存在；
X为N或N氧化物；
Y为N或CH；
Z为NH、O或S；
A为CH2或不存在；
L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基和具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、SF5、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、具有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子的4至6元杂环基、-(CH2)p-NR3R4和-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)，
其中该C3-C6环烷基和4至6元杂环基各自独立地被0-4个RA1取代；
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基；
R1在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基和NR3R4，
其中该C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基、NR3R4和-C(＝O)-OH；
R2选自氢和C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4或5；
p为0、1或2。
在第二方面，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在第三方面，提供了治疗或预防有需要的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，提供了治疗或预防有需要的受试者的由TRPV1介导的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，提供了治疗有需要的受试者的眼部疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该眼部疾病或障碍由TRPV1介导。
在另外的方面，提供了治疗有需要的受试者的眼表障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，提供了治疗有需要的受试者的眼表疼痛(例如，角膜诱导的疼痛)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，提供了治疗有需要的受试者的眼充血的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗眼表疼痛(例如，角膜诱导的疼痛)中使用。
在另外的方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗眼充血中使用。
在另外的方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗眼表障碍中使用。
在另外的方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由TRPV1介导的眼部疾病或障碍的药物中的用途。
在另外的方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗由TRPV1介导的眼部疾病或障碍中的用途。
在另外的方面，提供了药物组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种附加治疗剂。
具体实施方式
本文披露的化合物作为TRPV1拮抗剂是有效的。不希望受任何理论的束缚，据信所披露的化合物可治疗与TRPV1相关的障碍，包括治疗与此类障碍相关的疼痛或不适。在具体实例中，疼痛是眼表疼痛，特别是角膜或眼表诱导的疼痛和慢性眼表疼痛。
定义
除非另有说明，否则术语“本披露的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(I-I)、(I-Ii)的化合物、例示化合物、其盐、特别是其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)以及固有形成的部分。
在下文定义的基团(group、radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如C1-C10烷基意指具有1至10个碳原子的烷基基团。一般而言，对于包含两种或更多种亚基团的基团，最后提及的基团为基团连接点，例如“烷基芳基”意指式烷基-芳基-的单价基团，而“芳基烷基”意指式芳基-烷基-的单价基团。
此外，使用表示单价基团的术语而其中二价基团是合适的，则应理解为表示相应的二价基团，反之亦然。除非另有说明，否则假定术语对照的常规定义和常规的稳定原子的原子价，并在全部式和基团中体现。冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)该冠词的语法宾语。通过举例，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有指示，否则术语“和/或”意指“和”或者“或”。
术语“取代的”意指特定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可以在一个或多个位置处与特定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可以指示环烷基通过键与芳基的一个原子连接或通过与芳基稠合且共享两个或更多个共同原子。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指如下直链或支链烃链基团，其仅由碳和氢原子组成、不含不饱和度、具有从一至六个碳原子、并且通过单键附接至分子的其余部分。术语C1-C3烷基和C1-C5烷基应相应地进行解释。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、正戊基和正己基。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-C6烷基基团。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，术语“C1-C6卤代烷基”是指被如本文所定义的一个或多个卤代基团取代的以上所定义的C1-C6烷基基团。C1-C6卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟丙基、3,3-二氟丙基和1-氟甲基-2-氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文所用，术语“C1-C6卤代烷氧基”意指被一个或多个卤代基团取代的如本文所定义的C1-C6烷氧基基团。C1-C6卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基和3-二溴丙氧基。优选地，C1-C6卤代烷氧基的一个或多个卤代基团是氟。优选地，C1-C6卤代烷氧基选自三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基和五氟乙氧基。
术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴、或碘。
如本文所用，术语“环烷基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和或部分不饱和碳环，其中在环碳之间没有共用的离域π电子(芳香性)。术语“C3-C6环烷基”应相应地进行解释。术语多环涵盖桥接(例如降冰片烷)、稠合(例如十氢化萘)和螺环环烷基。优选地，环烷基，例如C3-C6环烷基是3至6个碳原子的单环或桥接烃基团。
环烷基基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降莰烷基(norboranyl)、降莰烯基(norborenyl)、双环[2.2.2]辛烷基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[1.1.1]戊烷基及其衍生物。
C3-C6环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“杂环基”意指含有碳和至少一个选自氧、氮和硫(O、N和S)的杂原子的饱和的或部分饱和的单环或多环的环，并且其中在环碳或杂原子之间没有共用的离域π电子(芳香性)。术语“4至6元杂环基”应相应地进行解释。杂环基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以是任选地取代的。杂环基可以经由碳原子或杂原子键合。术语多环涵盖桥接、稠合和螺环杂环基。
杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基、氧杂/>基、二氮杂/>基、托品烷基、噁唑烷酮基、1,4-二噁烷基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、二氢异噁唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、氧氮杂/>基、二硫戊环基、同托品烷基(homotropanyl)、二氢吡喃基(例如3,6-二氢-2H-吡喃基)、氧杂螺庚烷基(例如2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)等。
4至6元杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、二氢异噁唑啉基、四氢吡喃基、吗啉基、二氢吡喃基(例如3,6-二氢-2H-吡喃基)和氧杂螺庚烷基(例如2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)。
如本文所用，术语“芳基”如本文所用意指单环、双环或多环碳环芳族环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(例如萘-1-基、萘-2-基)、蒽基(例如蒽-1-基、蒽-9-基)、菲基(例如菲-1-基、菲-9-基)等。芳基还旨在包括被碳环芳族环取代的单环、双环或多环碳环芳族环。代表性实例是联苯(例如联苯-2-基、联苯-3-基、联苯-4-基)、苯基萘基(例如1-苯基萘-2-基、2-苯基萘-1-基)等。芳基还旨在包括具有至少一个不饱和部分(例如苯并部分)的部分饱和双环或多环碳环。代表性实例是茚满基(例如茚满-1-基、茚满-5-基)、茚基(例如茚-1-基、茚-5-基)、1,2,3,4-四氢萘基(例如1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、1,2,3,4-四氢萘-6-基)、1,2-二氢萘基(例如1,2-二氢萘-1-基、1,2-二氢萘-4-基、1,2-二氢萘-6-基)、芴基(例如芴-1-基、芴-4-基、芴-9-基)等。芳基还旨在包括含有一个或两个桥的部分饱和双环或多环碳环芳族环。代表性实例是苯并降莰基(例如苯并降莰-3-基、苯并降莰-6-基)、1,4-桥亚乙基-1,2,3,4-四氢萘基(例如1,4-桥亚乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-基、1,4-桥亚乙基-1,2,3,4-四氢萘-10-基)等。术语“C6-C10芳基”应相应地进行解释。
芳基的实例包括但不限于茚基(例如茚-1-基、茚-5-基)、苯基(C6H5)、萘基(C10H7)(例如萘-1-基、萘-2-基)、茚满基(例如茚满-1-基、茚满-5-基)和四氢萘基(例如1,2,3,4-四氢萘基)。术语C6-C10芳基应相应地进行解释。C6-C10芳基的实例包括单环或双环碳环芳族环。
C6-C10芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。在一个实施例中，C6-C10芳基是苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”旨在包括含有选自氧、氮和硫(O、N和S)的一个或多个杂原子的单环杂环芳族环。代表性实例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基(例如1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、四唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、噻二嗪基、氮杂基、吖癸因基(azecinyl)等。
杂芳基还旨在包括含有选自氧、氮和硫(O、N和S)的一个或多个杂原子的双环杂环芳族环。代表性实例是吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并三唑基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、噌啉基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基等。
杂芳基还旨在包括含有选自氧、氮和硫(O、N和S)的一个或多个杂原子的多环杂环芳族环。代表性实例是咔唑基、吩噁嗪基、吩嗪基、吖啶基、吩噻嗪基、咔啉基、菲咯啉基等。
杂芳基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以是任选地取代的。杂芳基环可以经由碳原子或杂原子键合。
术语“5-10元杂芳基”应相应地进行解释。
5-10元杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并噁唑酮基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、苯并三唑基、哒嗪基、吡唑并三嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、三唑基(例如1,2,4-三唑基)、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、咪唑基、吡咯并吡啶基、四氢吲唑基、喹喔啉基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、吡嗪基、噁唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并噁唑基、吲哚啉基、异噁唑并吡啶基、二氢吡啶并噁嗪基和四唑基。
术语“部分饱和的杂环基”旨在包括含有选自氧、氮和硫(O、N和S)的一个或多个杂原子的部分饱和单环、双环或多环杂环基。代表性实例是咪唑啉基、吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并吡喃基、二氢吡啶并噁嗪基、二氢苯并二噁英基(例如2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基)、苯并间二氧杂环戊烯基(例如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯)、二氢苯并噁嗪基(例如3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪)、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基等。
术语“6至10元部分饱和的杂环基”应相应地进行解释。
6至10元部分饱和杂环基的实例包括但不限于吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并吡喃基、二氢吡啶并噁嗪基、二氢苯并二噁英基(例如2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基)、苯并间二氧杂环戊烯基(例如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯)、二氢苯并噁嗪基(例如3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪)、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和四氢喹喔啉基。
“TRPV1受体”是指已经通过分子克隆和药理学进行表征的瞬时受体电位香草素1。参见例如，Caterina MJ,等人,Nature[自然]1997；389:816-824。如在WO 2005/120510(特此通过援引以其全文并入)中所述，对TRPV1受体活性进行测量。
术语“TRPV1拮抗剂”和“TRPV1抑制剂”包括可抑制TRPV1活性(例如，阻断TRPV1介导的信号传导级联)的任何药剂。
本文所述化合物的语言“有效量”是指在哺乳动物中实现其预期功能所必需或足以实现其预期功能的治疗化合物的量。治疗化合物的有效量可根据以下因素而变化，诸如哺乳动物中已存在的病原体的量，哺乳动物的年龄、性别和体重，以及本披露的治疗化合物治疗TRPV1在其中起作用的病症的能力等。
短语“眼科相容的”是指适用于与人和动物的眼组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题的配制品、聚合物和其他材料和/或剂型，或如本文所用，“眼表”是指眼的外表面，其在解剖学上包括角膜(具有上皮、鲍曼层、基质、后弹力膜、内皮)、结膜、盲管和角膜-巩膜连接处，即角膜缘。
如本文所用，关于疾病或障碍，术语“治疗(treat、treating或treatment)”在一些实施例中，是指减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括不能被患者辨别的那些。在又一实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)、在生理上(例如，身体参数的稳定化)或两者调节疾病或障碍。在又一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指预防或延迟疾病或障碍或其症状的发病或发展或进展。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指人和非人哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、兔、猪、马、狗、猫、绵羊和牛。在特定的实施例中，受试者或患者是人。在一些实施例中，术语“患者”或“受试者”是指患有本文所述病症(即疾病或障碍)并且将从治疗中受益的人。如本文所用，如果此类受试者(患者)会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，则该受试者是对治疗“有需要的”。在特定的实施例中，受试者是至少约18岁的成人。在特定的实施例中，受试者是从约18至约75岁的成年人。在一些实施例中，受试者是至多约18岁的人类儿童。
如本文所用，“眼表”是指眼的外表面，其在解剖学上包含角膜(具有上皮、前弹力层(bowman layer)、基质、后弹力层(descement membrane)、内皮)、结膜、穹窿和角膜-巩膜接合处(即角膜缘)。
如本文所用，眼部施用包括对眼的所有部分施用，包括眼表的所有部分，例如角膜、结膜、穹窿和角膜-巩膜接合处(即角膜缘)。
如本文所用，“疼痛”是指对实际疼痛的恒定或间歇的感觉，该实际疼痛被描述为但不限于刺状痛、钝痛、锐痛、或痛苦。疼痛也可能是指类似的相关描述符，例如但不限于不适、灼热、刺痛、砂砾感、异物感、干燥，沙粒感、疲倦、发痒、受刺激、对光敏感。
如本文所用，“眼表疼痛”是指眼表(例如，角膜)上的疼痛。眼痛可以是伤害性疼痛，其通常由外部物理或化学损伤性刺激(例如角膜手术、炎症、或对角膜表面的其他损伤)引起。眼痛也可能由神经性疼痛而引起，该神经性疼痛可能由于对身体神经元的直接损害而发生，导致疼痛信息被发送到中枢神经系统和脑，而不论是否存在有害刺激。如本文所用，“眼表疼痛”包括伤害性疼痛和神经性疼痛。
可使用不同的量表测量眼表疼痛。例如，“视觉模拟量表”(VAS)是疼痛强度的量度，其中受试者通常在量表上标记与其疼痛水平一致的位置。疼痛在“无疼痛”(评分为0)和“尽可能严重的疼痛”或“最严重的可想象的疼痛”(评分为100)的范围中进行标记。参见例如，Hawker,等人,Arthritis Care&Research[关节炎护理与研究]63(11),第S240-S252页(2011年11月)。还有若干其他设计良好的疼痛量表，其可以用来帮助评估疼痛程度。经常使用数值评定量表(NRS)，其中受试者使用数值来评定疼痛。数值范围可以是从1-10、或1-100。Wong-Baker FACES疼痛量表结合图片和数值用于疼痛评定。它可用于3岁以上的儿童和成人。六张面孔描绘了不同的表情，这些表情从快乐到极度沮丧而变化。每个都分配一个介于0(微笑)和10(哭泣)之间的数值评定。言语疼痛强度量表使用量表上的措辞来评定疼痛强度：无疼痛/轻度疼痛/中度疼痛/重度疼痛非常重度的疼痛/可能的最重度的疼痛。
眼感觉量表是一种具体的疼痛量表，其被发展用于测量眼痛的严重程度。参见Caudle L.E.等人,Optom Vis Sci.[眼视觉科学]2007年八月；84(8):752-62。在此等级下，通常通过5个类别标签(“极端”、“重度”、“中度”、“轻度”或“无”)来测量疼痛、不适或光敏感性。
眼痛评估调查(OPAS)是一种定量的、多维的调查表，其专门被设计用于评估角膜和眼表疼痛以及生活质量(QoL)变化。OPAS评估疼痛强度、眼和非眼痛的频率、QoL变化、恶化因素、相关因素，以及对症缓解的定量，从而容许监测治疗响应。参见Qazi等人,Ophthalmology[眼科]七月123(7):1458-1468(2016)。
如本文所用，眼充血是指眼表发红。眼充血可能是炎症和/或眼刺激的临床标志。眼充血可基于标准照片或使用在标准化照明条件下拍摄的照片或任何相关方法，使用视觉标度(诸如McMonnies标度)以从0到5的值来测量，该照片可以半自动或全自动方式数字地分析以用于阅读。
术语“眼表疾病”或“眼表障碍”涵盖由多种异常导致的疾病实体以及相关症状，其包括异常的眼睑解剖或功能、异常或改变的泪液产生或组成，以及相关的亚临床或临床体征。许多疾病会导致眼表障碍。患有眼表障碍的患者可能会表现出若干疾病共有的临床体征，并且包括但不限于慢性点状角膜病变、丝状角膜病变、复发性角膜糜烂、细菌性结膜炎、培养阴性结膜炎、瘢痕性(瘢痕形成)结膜炎、持续性上皮缺损、感染性角膜炎、角膜融化和眼表衰竭。最常见的眼表障碍源于泪膜异常和/或睑板腺功能障碍或睑缘炎。
如本文所用，术语“约”是指值的范围为指定值的+/-10％。
如本文所用，药物组合物是适合于药物用途的组合物。适用于药物用途的组合物可以是无菌的、均质的和/或等渗的。在某些实施例中，药物组合物能以水性形式制备，例如在预填充注射器或其他单剂量或多剂量容器中。在本发明的某些实施例中，药物组合物是眼科相容的并且适用于通过例如局部或其他已知的递送方法对人类受试者进行眼科施用。这些方法包括但不限于将本文披露的化合物掺入在延长的时间段内溶解和释放化合物的眼部插入物或眼部膜中。
如本文所用，术语“一个/种”、“该/所述”以及在本披露的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用的类似术语应被解释为涵盖单数和复数两者，除非本文另外指示或与上下文明显相矛盾。
本文描述了本披露的多个列举的实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本披露的另外实施例。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、染料及其组合，如本领域技术人员已知的(参见，例如，Remington TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第22版,PharmaceuticalPress[药物出版社],2013,第1049-1070页)。
列举的实施例
实施例1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
W为C(＝O)或不存在；
X为N或N氧化物；
Y为N或CH；
Z为NH、O或S；
A为CH2或不存在；
L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基和具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、SF5、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、具有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子的4至6元杂环基、-(CH2)p-NR3R4和-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)，
其中所述C3-C6环烷基和4至6元杂环基各自独立地被0-4个RA1取代；
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基；
R1在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基和NR3R4，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基、NR3R4和-C(＝O)-OH；
R2选自氢和C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4或5；
p为0、1或2。
实施例2.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W为C(＝O)或不存在；
X为N或N氧化物；
Y为CH；
Z为NH、O或S；
A为CH2或不存在；
L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基和具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、SF5、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、具有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子的4至6元杂环基和-(CH2)p-NR3R4，
其中所述C3-C6环烷基和4至6元杂环基各自独立地被0-4个RA1取代；
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基；
R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤代、C1-C6卤代烷基和NR3R4，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基、NR3R4和-C(＝O)-OH；
R2选自氢和C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为0、1、2、3、4；
m为0、1、2、3、4或5；
p为0、1或2。
实施例3.如实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W为C(＝O)或不存在；
X为N或N氧化物；
Y为CH；
Z为NH、O或S；
A为CH2或不存在；
L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基和具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、具有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子的4至6元杂环基和-(CH2)p-NR3R4，
其中所述C3-C6环烷基和4至6元杂环基各自独立地被0-4个RA1取代；
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基；
R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤代、C1-C6卤代烷基和NH2，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基、NR3R4和-C(＝O)-OH；
R2选自氢和C1-C3烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1或2。
实施例4.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W不存在；
X为N；
Y为CH；
Z为NH、O或S；
A不存在；
L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基和具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、具有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子的4至6元杂环基和-(CH2)p-NR3R4，
其中所述C3-C6环烷基和4至6元杂环基各自独立地被0-4个RA1取代；
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基；
R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤代、C1-C6卤代烷基，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基、NR3R4和-C(＝O)-OH；
R2选自氢和C1-C3烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1或2。
实施例5.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中RA选自氟、-CN、-CF3、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2F、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCHFCH2F和具有1个氧原子的4元杂环基
其中所述C3-C6环烷基和所述4元含O杂环基各自独立地被0-2个RA1取代，并且其中
RA1在每次出现时独立地选自氟和C1-C6氟烷基。
实施例6.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中RA选自氟、-CN、-CF3、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2F、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCHFCH2F和具有1个氧原子的4元杂环基
其中所述C3-C6环烷基和所述4元含O杂环基各自独立地被0-2个RA1取代，并且其中
RA1在每次出现时独立地选自氟和C1-C6氟烷基。
实施例7.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中RA选自氟、-CN、-CF3、-CHF2、-CHFCH2F和-CH2F。
实施例8.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自C6-C10芳基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基以及选自的具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基，
其中所述C6-C10芳基、6至10元部分饱和杂环基和5至10元杂芳基各自独立地被0-4个RA取代，并且其中RA根据前述实施例中任一项定义。
实施例9.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自C6-C10芳基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基以及选自 的具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基，
其中所述C6-C10芳基和6至10元部分饱和杂环基各自独立地被0-2个RA取代，
并且其中RA根据前述实施例中任一项定义。
实施例10.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自C6-C10芳基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基以及选自以下的具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基：
其中所述C6-C10芳基和6至10元部分饱和杂环基各自独立地被0-2个RA取代，并且其中RA根据前述实施例中任一项定义。
实施例11.如实施例1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基以及选自苯基和萘基的C6-C10芳基，
其中所述6至10元部分饱和杂环基、5至10元杂芳基、苯基和萘基各自独立地被0-4个RA取代，并且其中RA根据前述实施例中任一项定义。
实施例12.如实施例1至7、11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基以及选自 的C6-C10芳基，其中所述6至10元部分饱和杂环基和5至10元杂芳基各自独立地被0-3个RA取代，并且其中RA根据前述实施例中任一项定义。
实施例13.如实施例1至7、11、12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基以及选自/> 的C6-C10芳基，其中所述6至10元部分饱和杂环基和5至10元杂芳基各自独立地被0-3个RA取代，并且其中RA根据前述实施例中任一项定义。
实施例14.如实施例1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基以及选自的6至10元部分饱和杂环基，其中所述5至10元杂芳基、C6-C10芳基和6至10元部分饱和杂环基各自独立地被0-4个RA取代，并且其中RA根据前述实施例中任一项定义。
实施例15.如实施例1至7、14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基以及选自6至10元部分饱和杂环基，其中所述5至10元杂芳基和C6-C10芳基各自独立地被0-4个RA取代，并且其中RA根据前述实施例中任一项定义。
实施例16.如实施例1至7、14、15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基以及选自的6至10元部分饱和杂环基，其中所述5至10元杂芳基和C6-C10芳基各自独立地被0-4个RA取代，并且其中RA根据前述实施例中任一项定义。
实施例17.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤代、C1-C6卤代烷基和NH2，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代，
其中R1a在每次出现时独立地选自羟基和NR3R4。
实施例18.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、氟、NH2、-N(C1-C6烷基)2和氯，
其中所述C1-C6烷基在每次出现时独立地被0-4个羟基取代。
实施例19.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基和氟，其中所述C1-C6烷基在每次出现时独立地被0-4个羟基取代。
实施例20.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中n为1、2或3。
实施例21.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中m为1、2或3。
实施例22.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R2为氢。
实施例23.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中Y为CH。
实施例24.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中W不存在。
实施例25.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中Z为O。
实施例26.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W不存在；
X为N；
Y为CH；
Z为O；
A不存在；
L为C6-C10芳基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基；
R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤代和C1-C6卤代烷基，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基和NR3R4；
R2选自氢和C1-C3烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为1、2或3；
m为0、1、2或3。
实施例27.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W不存在；
X为N；
Y为CH；
Z为O；
A不存在；
L为C6-C10芳基；
RA在每次出现时独立地选自卤代(例如，氟)、C1-C6卤代烷基(例如，C1-C6氟烷基)和C1-C6烷基；
R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基和卤代(例如，氟)，
其中所述C1-C6烷基被0-4个羟基取代；
R2为氢；
n为1、2或3；
m为1、2或3。
实施例28.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1在每次出现时独立地选自
氟和NH2。
实施例29.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1在每次出现时独立地选自
/>氟和NH2。
实施例30.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1在每次出现时独立地选自
氟和NH2，
其中R1b为氢或C1-C5烷基，
其中所述C1-C5烷基被0-3个羟基取代。
实施例31.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ia)
其中W、L、R1、R2、RA、n和m根据前述实施例中任一项定义。
实施例32.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ib)
其中W、L、R1、R2、RA、n和m根据前述实施例中任一项定义。
实施例33.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ig)
其中W、L、R1、R2、RA、n和m根据前述实施例中任一项定义。
实施例34.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ic)
其中L、R1、R2、RA、n和m根据前述实施例中任一项定义。
实施例35.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Id)
其中L、R1、R2、RA、n和m根据前述实施例中任一项定义。
实施例36.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ih)
其中L、R1、R2、RA、n和m根据前述实施例中任一项定义。
实施例37.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ie)
其中L、R1、R2、RA和m根据前述实施例中任一项定义。
实施例38.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(If)
其中L、R1、R2、RA和m根据前述实施例中任一项定义。
实施例39.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ii)
其中L、R1、R2、RA和m根据前述实施例中任一项定义。
实施例40.如实施例1至31、34、37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述环丁基环的1-位和3-位上的取代基具有反式构型。
实施例41.如实施例1至31、34、37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述环丁基环的1-位和3-位上的取代基具有顺式构型。
实施例42.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
/>
/>
/>
/>
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/>
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/>
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实施例43.如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是酸加成盐。
实施例44.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
实施例45.一种治疗或预防有需要的受试者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例46.一种治疗或预防有需要的受试者的由TRPV1介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例47.一种治疗或预防有需要的受试者的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。疼痛可以是急性的，诸如损伤或手术后引起的疼痛，或慢性的。疼痛的实例特别包括疼痛，例如骨和关节疼痛(骨关节炎)、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤，纤维肌痛)和围手术期疼痛(一般手术、妇科手术)。其他实例包括慢性疼痛，尤其是炎性疼痛，例如慢性炎性疼痛。疼痛的附加实例包括其中TRPV1活化起作用或涉及TRPV1活化且因此易受本文披露的化合物治疗影响的疼痛。此类病症包括具有炎性组分的慢性疼痛，诸如类风湿性关节炎；骨和关节疼痛(骨关节炎)；术后疼痛；肌肉骨骼痛，诸如纤维肌痛；肌筋膜疼痛综合征；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛集性头痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；耳痛；会阴切开术疼痛；烧伤，尤其是与之相关的原发性痛觉过敏；深部和内脏疼痛，诸如心脏疼痛、肌肉疼痛、眼痛、口面疼痛、偏头痛、腹痛、妇科疼痛诸如痛经和分娩疼痛；与泌尿生殖道相关的疼痛，诸如膀胱炎和外阴痛；炎性皮肤障碍，例如银屑病和湿疹、或非特异性来源的瘙痒；与神经损伤和/或影响神经系统的疾病相关的慢性疼痛，诸如与疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、化疗诱导的神经病、截肢(“幻肢痛”)、神经卡压和臂丛撕脱伤相关的神经性疼痛、下背痛，坐骨神经痛和强直性脊柱炎、反射交感性营养不良和其他慢性神经损伤；复杂性区域疼痛综合征；中枢神经系统疼痛，诸如由于脊髓或脑干损伤或中风引起的疼痛；痛风；瘢痕疼痛；与癌相关的疼痛，通常称为癌症疼痛。
实施例48.一种治疗或预防有需要的受试者的炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。示例性炎性疾病包括炎性呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘；咳嗽；尿失禁；偏头痛；内脏障碍，例如炎性肠病；鼻炎；膀胱炎，例如间质性膀胱炎；胰腺炎；葡萄膜炎；炎性皮肤障碍，例如湿疹和银屑病；类风湿性关节炎；肠道炎性障碍，例如肠易激综合征；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；和膀胱炎，例如间质性膀胱炎、肾炎和葡萄膜炎。
实施例49.一种松弛有需要的受试者的平滑肌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。需要平滑肌松弛剂的疾病或病症的实例包括例如在克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胰腺炎的治疗中，治疗胃肠道或子宫的痉挛。
实施例50.一种治疗或预防气道高反应性或治疗或预防与气道疾病相关的炎性事件的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。示例性病症包括哮喘、哮喘中气道高反应性的限制或逆转。其他病症包括内源性哮喘且尤其是外源性哮喘，诸如过敏性哮喘，以及例如运动诱发的哮喘、职业性哮喘、细菌感染后诱发的哮喘、其他非过敏性哮喘和“喘鸣婴儿综合征”。哮喘治疗的功效将通过症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重性降低以及对其他症状疗法(例如抗炎药，例如皮质类固醇；或支气管扩张药，例如β2肾上腺素能疗法)的需求降低来证明。其他炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的尘肺病(一种炎性的通常是职业性的肺部疾病，经常伴有反复吸入粉尘)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟草尘肺和特别是棉尘肺。其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)和支气管炎、变应性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。
实施例51.一种治疗或预防有需要的受试者的败血性休克的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。示例性病症包括败血性休克，例如作为抗低血容量药和/或抗低血压药；治疗炎性肠病；脑水肿；头痛；
实施例52.一种治疗有需要的受试者的眼部疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例53.一种治疗有需要的受试者的眼表障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例54.如实施例53所述的方法，其中所述眼表障碍选自慢性眼表疼痛(COSP)、干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、和正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例55.如实施例54所述的方法，其中所述眼表障碍是干眼病。
实施例56.一种治疗或减轻有需要的受试者的眼表疼痛(例如，角膜诱导的疼痛)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例57.如实施例56所述的方法，其中与安慰剂相比，施用如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐导致所述受试者的眼痛减轻。在一些实施例中，当在疼痛量表(例如VAS或OPAS)上测量时，与安慰剂相比，受试者的眼痛减轻至少约10％、至少约15％、至少约20％或至少约25％。
实施例58.一种治疗或减轻有需要的受试者的角膜诱导的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例59.如实施例58所述的方法，其中与安慰剂相比，施用如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐导致所述受试者的眼痛减轻。在一些实施例中，当在疼痛量表(例如VAS或OPAS)上测量时，与安慰剂相比，受试者的眼痛减轻至少约10％、至少约15％、至少约20％或至少约25％。
实施例60.如实施例56至59所述的方法，其中所述眼表疼痛或角膜诱导的疼痛是偶发性的，即急性的。
实施例61.如实施例56至59所述的方法，其中所述眼表疼痛或角膜诱导的疼痛是慢性的。
实施例62.如实施例56至61中任一项所述的方法，其中所述眼表疼痛或角膜诱导的疼痛与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例63.如实施例56至62中任一项所述的方法，其中所述眼表疼痛或角膜诱导的疼痛与干眼病或干燥综合征相关。
实施例64.如实施例56至63中任一项所述的方法，其中所述受试者在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后遭受持续至少三个月的眼痛。
实施例65.如实施例56至63中任一项所述的方法，其中所述受试者患有结膜炎、结膜下出血、结膜下瘢痕、结膜、结膜溃疡、浅层点状上皮糜烂、上皮缺损、睑缘溃疡、睑缘角质化、眼球粘连、睑缘粘连、倒睫、前睑缘炎、泪点自闭塞、睑板腺疾病、角膜混浊、干眼症、双行睫、角膜缘干细胞衰竭、或角膜血管化。
实施例66.一种治疗有需要的受试者的眼充血的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例67.如实施例66所述的方法，其中所述眼充血与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例68.如实施例66或67所述的方法，其中所述眼充血与干眼病相关。
实施例69.如实施例66至68中任一项所述的方法，其中所述眼充血在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后持续至少三个月。
实施例70.如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗或减轻眼表疼痛(例如，角膜诱导的疼痛)中使用。
实施例71.如实施例70所述使用的化合物，其中与安慰剂相比，如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐导致所述受试者的眼痛减轻。在一些实施例中，当在疼痛量表(例如VAS或OPAS)上测量时，与安慰剂相比，受试者的眼痛减轻至少约10％、至少约15％、至少约20％或至少约25％。
实施例72.如实施例70或71所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼表疼痛是偶发性的，即急性的。
实施例73.如实施例70或71所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼表疼痛是慢性的。例如，疼痛持续至少12周、或至少3个月、或至少2个月、或至少1个月。
实施例74.如实施例70至73中任一项所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼表疼痛与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例75.如实施例70至74中任一项所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼表疼痛与干眼病或干燥综合征相关。
实施例76.如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗或减轻眼充血中使用。
实施例77.如实施例1至43中任一项所述使用的化合物或药学上可接受的盐，其中与安慰剂相比，所述化合物的施用导致降低的1级、2级、3级或4级充血。在一些实施例中，施用导致眼充血评分降低至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、或至少约5(以McMonnies量表)。
实施例78.如实施例76或77所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼充血与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例79.如实施例76或77所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼充血与干眼病相关。
实施例80.如实施例76至78中任一项所述使用的化合物，其中所述眼充血在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后持续至少三个月。
实施例81.如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗眼表障碍中使用。
实施例82.如实施例81所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼表障碍选自慢性眼表疼痛(COSP)、干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例83.如实施例68至72、77、78中任一项所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述受试者在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后遭受持续至少三个月的眼痛。
实施例84.如实施例70至75、81、82中任一项所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有结膜炎、结膜下出血、结膜下瘢痕、结膜、结膜溃疡、浅层点状上皮糜烂、上皮缺损、睑缘溃疡、睑缘角质化、眼球粘连、睑缘粘连、倒睫、前睑缘炎、泪点自闭塞、睑板腺疾病、角膜混浊、干眼症、双行睫、角膜缘干细胞衰竭、或角膜血管化。
实施例85.如实施例1至43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由TRPV1介导的眼部疾病或障碍的药物中的用途。
实施例86.如实施例85所述的用途，其中所述眼部疾病或障碍选自眼表障碍、眼表疼痛(例如，角膜诱导的疼痛)和眼充血。
实施例87.如实施例85或86所述的用途，其中所述眼表障碍选自慢性眼表疼痛(COSP)、干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、和正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例88.如实施例86或87所述的用途，其中所述眼表障碍是干眼病。
实施例89.如实施例86所述的用途，其中所述眼表疼痛是偶发性疼痛，即急性疼痛。
实施例90.如实施例86所述的用途，其中所述眼表疼痛是慢性疼痛。
实施例91.如实施例86、89或90中任一项所述的用途，其中所述眼表疼痛与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例92.如实施例86、89至91中任一项所述的用途，其中所述眼表疼痛与干眼病或干燥综合征相关。
实施例93.如实施例86所述的用途，其中所述眼充血与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。在特定的实施例中，眼充血与干眼病有关。在本文所述的方法的一些实施例中，眼充血在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后持续至少三个月。
实施例94.如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗例如由TRPV1介导的眼部疾病或障碍中的用途。
实施例95.如实施例94所述的用途，其中所述眼部疾病或障碍选自眼表障碍、眼表疼痛(例如，角膜诱导的疼痛)和眼充血。
实施例96.如实施例94或95所述的用途，其中所述眼表障碍选自慢性眼表疼痛(COSP)、干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症和正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例97.如实施例94至96中任一项所述的用途，其中所述眼表障碍是干眼病。
实施例98.如实施例95所述的用途，其中所述眼表疼痛是偶发性疼痛，即急性疼痛。
实施例99.如实施例95所述的用途，其中所述眼表疼痛是慢性疼痛。
实施例100.如实施例95、98或99中任一项所述的用途，其中所述眼表疼痛与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例101.如实施例95、98至100中任一项所述的用途，其中所述眼表疼痛与干眼病或干燥综合征相关。
实施例102.如实施例95所述的用途，其中所述眼充血与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
实施例103.如实施例95或102所述的用途，其中所述眼充血与干眼病相关。
实施例104.如实施例95、102或103中任一项所述的用途，其中所述眼充血在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后持续至少三个月。
实施例105.一种药物组合，所述药物组合包含如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种附加治疗剂。
根据起始材料和程序的选择，化合物可以呈可能的异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称中心的数目。本披露旨在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、对映异构体富集的混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有二取代或三取代的环烷基，则一个或多个环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。本披露包括取代的环烷基基团(例如环丁基基团)的顺式构型和反式构型以及其混合物。所有互变异构形式也包括在内。特别地，当含有作为环原子的N的杂芳基环是2-吡啶酮时，例如则包括其中羰基被描述为羟基(例如2-羟基吡啶)的互变异构体。
因此，应当理解，在式(I)的化合物中，分子的环丁基环部分可呈顺式或反式构型。出于说明性目的使用式(Ib)，其中环丁基环的1-和3-位上的取代基具有反式构型，本领域技术人员将理解，(Ib*)和(Ib**)是绘制式(Ib)分子的等效方式：
顺式和反式异构体的分离可根据本领域技术人员已知的方法诸如色谱法使用诸如HPLC(高效液相色谱法)、薄层色谱法、SFC(超临界流体色谱法)、GC(气相色谱法)或重结晶等工具来实现。
药学上可接受的盐
如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本披露的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本披露化合物的生物有效性和特性，并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的盐。由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在，本披露的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸、甲酸、三氟乙酸等。在一个实施例中，式(I)的化合物为HCl或甲酸盐形式。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一个方面，本披露提供了呈以下形式的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
在另一个方面，本披露提供了呈以下形式的化合物：钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜、异丙胺、苄星、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪或氨丁三醇盐形式。
同位素标记的化合物
本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本披露化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯和碘的同位素，例如，分别是2H、3H、11C、13C、14C、18O、15N、18F、17O、18O、35S、36Cl、123I、124I、125I。本披露包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中掺入放射性同位素(例如3H和14C)的那些化合物，或其中掺入非放射性同位素(例如2H和13C)的那些化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，18F化合物对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。同位素标记的式(I)或其子式的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和通用方案中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即，2H或D)进行的取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是式(I)或其子式中的任一种的化合物的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本披露的化合物中的取代基指示氘，则这种化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
根据本披露的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本披露的化合物，即含有能够充当氢键供体和/或受体的基团的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(I-i)、(I-ii)的化合物，可以能够与合适的共晶形成物形成共晶。这些共晶体可以通过已知的共晶体形成程序由式(I)或其子式的化合物制备。此类程序包括在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或在溶液中接触以下物质：式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(I-i)、(I-ii)的化合物与共晶形成物，并分离由此形成的共晶。适合的共晶体形成体包括WO 2004/078163中描述的那些。
在本文描述的所有方法能够以任何合适的顺序进行，除非本文中另外指示或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本披露，而不对另外要求保护的本披露范围做出限制。
本披露的一种或多种化合物的任何不对称中心(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施例中，例如呈对映异构体的混合物，每个不对称中心以至少10％对映异构体过量、至少20％对映异构体过量、至少30％对映异构体过量、至少40％对映异构体过量、至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量存在。在某些实施例中，例如呈对映异构体富集形式，每个不对称中心以至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量存在。因此，本披露的化合物可以以外消旋混合物或对映异构体富集形式或对映异构体形式存在，或呈非对映异构体的混合物。
在一个实施例中，提供了以至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量存在的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了以至少90％非对映异构体过量、至少95％非对映异构体过量或至少99％非对映异构体过量存在的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)的化合物是式(I-i)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A、L、W、X、Y、Z、R1、R2、RA、n和m根据实施例1定义。特别地，A、L、W、X、Y、Z、R1、R2、RA、n和m可根据实施例2至39中任一项定义。
在另一个实施例中，式(I)的化合物是式(I-ii)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A、L、W、X、Y、Z、R1、R2、RA、n和m根据实施例1定义。特别地，A、L、W、X、Y、Z、R1、R2、RA、n和m可根据实施例2至39中任一项定义。
在本申请的式中，在C-sp3上的术语指示绝对的立体化学，(R)或(S)。在本申请的式中，在C-sp3上的术语/>指示绝对的立体化学，(R)或(S)。在本申请的式中，在C-sp3上的术语“/”表示共价键，其中没有定义该键的立体化学。这意指，在C-sp3上的术语“/”包括各自手性中心的(S)构型或(R)构型。此外，也可以存在混合物。因此，本披露涵盖立体异构体的混合物，例如对映异构体的混合物(如外消旋体)，和/或非对映异构体的混合物。
为避免疑义，对于任何R基团，当描绘具有未明确的立体化学的化合物结构时，如用键(/)表示，这意指不对称中心具有(R)-或(S)-构型，或作为其混合物存在并如此陈述。
为避免疑义，在本申请的任何式中，当R1基团示出为附接至两个环时，这意味着R1基团可附接至任一环，或多个R1基团附接至任一环。
因此，如本文所用，本披露的化合物可以呈可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，呈基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、或其混合物。
任何所得立体异构体混合物可以基于组分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任何所得的本披露的化合物或中间体的外消旋体拆分成光学异构体(对映异构体)，例如通过将用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本披露的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过分级结晶用光学活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。本披露的外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
此外，本披露的化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本披露的化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，旨在将本披露包括溶剂化形式和非溶剂化形式两者。术语“溶剂化物”是指本披露的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子(例如，水、乙醇等)是制药领域常用的那些，已知它们对接受者是无害的。术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。本领域技术人员可以使用工具(例如NMR)来鉴定溶剂化物的存在。
本披露的化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可以固有地或通过设计形成多晶型物。
制备的方法
本披露的化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备。举例来说，本披露的化合物可以使用下述方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或如本领域技术人员所理解的其变体来合成。
通常，式(I)的化合物可根据下文提供的方案制备。
本文提供的化合物可以根据以下实例制备。在以下方案中，Y、R1、L、RA、n和m根据列举的实施例1定义。在一个实施例中，Y、R1、L、RA、n和m根据列举的实施例2至21、23、26至30中任一项定义。
通用方案1
起始材料I-1是可商购的或可根据如各程序中所述或本领域已知的标准化学转化来制备。使I-1与可商购的环丁基醇I-2在光延型条件(例如PPh3、DIAD)下在溶剂诸如THF中反应，得到I-3，随后将其在酸性条件(例如，HCl/二噁烷)下处理，得到胺衍生物I-4。在任何受保护的官能团(例如作为R1和/或RA的取代基存在)例如在酸性条件下用在二噁烷中的盐酸或用在THF中的氟化物源诸如四正丁基氟化铵脱保护之后，所得胺产物I-4可与对应的醛I-5经历还原胺化，得到最终化合物I-6。
替代性地，化合物可如以下通用方案2中所示制备。
通用方案2
在方案2中，化合物诸如I-1可与II-7在碱性条件(例如，CsCO3)下反应，得到I-3，可将其在酸性条件下处理得到胺I-4。所得胺可与对应的醛I-5经历还原胺化(例如，使用通用方案1中所述的条件)以在脱保护后得到I-6，如通用方案1的步骤4中所述。
替代性地，化合物可如以下通用方案3中所示制备。
通用方案3
在方案3中，化合物诸如III-8(其中X是卤素，例如Cl)可与可商购的III-9在碱性条件(例如，NaH或CsCO3和CuI)下反应得到I-3，可将其在酸性条件下处理得到胺I-4。所得胺产物可与对应的醛I-5经历还原胺化(例如，使用通用方案1中所述的条件)以在脱保护后得到I-6，如通用方案1的步骤4中所述。
替代性地，化合物可如以下通用方案4中所示制备。
通用方案4
在方案4中，化合物诸如I-4与对应的溴化物IV-10在碱性条件(例如，三乙胺)下反应得到IV-11。
替代性地，化合物可如以下通用方案5中所示制备。
通用方案5
在方案5中，醛诸如V-12可用还原剂诸如硼氢化钠处理，得到V-13。使用合适的溴化试剂诸如三溴化磷溴化V-13得到V-14。在碱诸如氢化钠存在下用III-9进行亲核置换，得到V-15。在酸性条件(例如，HCl/二噁烷)下去除Boc保护基团，得到胺V-16。随后用对应的醛V-17还原胺化(例如，使用通用方案1中所述的条件，适当地条件3)，得到V-18。
替代性地，化合物可如以下通用方案6中所示制备。
通用方案6
在方案6中，酸诸如VI-19可与I-4在肽偶联条件(例如，HATU、DIPEA)下并使用溶剂诸如DMF发生反应。任何受保护的官能团可随后经历如通用方案1的步骤4中所述的脱保护，得到酰胺VI-20。
替代性地，化合物可如以下通用方案7中所示制备。
通用方案7
甲磺酸酯VII-21在碱性条件(例如，CsCO3)下与醇I-1(例如，L是C6-C10芳基)经历亲核置换，得到VII-22。在酸性条件(例如，HCl/二噁烷)下脱保护，得到胺VII-23。VII-23可与对应的醛I-5经历还原胺化(例如，使用通用方案1中所述的条件，适当地条件3)得到VII-24。然后分离环丁基顺式和反式异构体。
替代性地，化合物可如以下通用方案8中所示制备。
通用方案8
在方案8中，可商购的醇I-2可与甲磺酰氯在碱性条件(例如，三乙胺)下反应，得到II-7。硫代酯产物VIII-25可通过在亲核条件下例如用KSCOMe处理II-7来形成。在碱性条件(例如，NaOH)下脱保护，得到VIII-26，然后可使其与对应的芳基溴化物VIII-27在Buchwald型条件下使用Pd催化剂(例如Pd2(dba)3)和膦配体(例如Xanthphos)以及碱(例如，DIPEA)在溶剂诸如二噁烷中反应，得到VIII-28。用酸(例如HCl)将VIII-28脱保护，得到胺VIII-29，其可与对应的醛VIII-30经历还原胺化(例如，使用通用方案1中所述的条件，适当地条件1)，得到VIII-31。
替代性地，化合物可如以下通用方案9中所示制备。
通用方案9
可商购的IX-32与苯胺IX-33在还原胺化条件下反应得到IX-34，其随后在酸性条件(例如，HCl/二噁烷)下脱保护，得到胺IX-35。与醛I-5在还原胺化条件下(例如，使用通用方案1中所述的条件，适当地条件1)反应，得到IX-36。
替代性地，化合物可如以下通用方案10中所示制备。
通用方案10
在方案10中，将化合物X-37例如用MnO2氧化，得到X-38。用氰基源(例如，TMSCN)对醛X-38进行亲核加成，得到X-39。X-39在酸性条件(例如，HCl)下的脱保护得到酸X-40。
替代性地，化合物可如以下通用方案11中所示制备。
通用方案11
在方案11中，醛I-5(例如，使用通用方案1中所述的条件)与(1s,3s)-3-氨基环丁烷-1-醇的还原胺化得到XI-41。与I-1在如通用方案1的步骤1中所述的光延型条件下反应得到I-6。
替代性地，硝化化合物可如以下通用方案12中所示制备。
通用方案12
在方案12中，XII-42的硝化(例如，使用H2SO4和HNO3)得到XII-43，然后将其还原，例如Zn和AcOH，在分离区域异构体后得到XII-44。
替代性地，化合物可如以下通用方案13中所示制备。
通用方案13
在方案13中，在铃木型条件下使用碱(例如TEA)和Pd催化剂(例如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)使XIII-45与三氟(乙烯基)硼酸钾交叉偶联，得到XIII-46，然后可将其例如通过OsO4氧化，得到二醇XIII-47。用氟化试剂(例如，DAST)处理二醇XIII-47，得到XIII-48。XIII-48在酸性条件(例如，TFA)下的脱保护得到XIII-49，其可在还原胺化条件下(如通用方案1的步骤4中所述)与醛I-5反应，得到XIII-50。
替代性地，化合物可如以下通用方案14中所示制备。
通用方案14
使XIII-45与对应的硼酸酯(例如，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)在铃木型条件(例如，碱诸如K3PO4，Pd催化剂诸如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)下在合适的溶剂(例如，1,4-二噁烷)中交叉偶联，得到XIV-51。烯烃XIV-51例如在氢化条件(例如Pd/C和H2)下的还原得到XIV-52。XIV-52随后在酸性条件下的脱保护得到XIV-53，其与对应的醛I-5经历还原胺化(如通用方案1的步骤4中所述)，得到XIV-54。
替代性地，化合物可如以下通用方案15中所示制备。
通用方案15
在方案15中，可商购的XV-55可例如使用溴/乙酸溴化，得到XV-56。随后与I-2在光延型条件下反应(例如，如通用方案1的步骤1中所述)，得到XV-57。使用Zn(CN)2和Pd催化剂诸如Pd2(dba)3和配体诸如dppf对XV-57进行Pd催化氰化，得到XV-58，然后将其在酸性条件下脱保护，得到XV-59。与醛I-5在还原胺化条件下反应(如通用方案1的步骤4中所述)得到XV-60。
替代性地，化合物可如以下通用方案16中所示制备。
通用方案16
在方案16中，使可商购的XVI-61与III-9在碱性条件(例如，NaH或Cs2CO3和CuI)下反应，得到XVI-62。然后使XVI-62与NaOMe反应得到XVI-63。随后与醛I-5在还原胺化条件下反应(如通用方案1的步骤4中所述)，得到XVI-64。
替代性地，化合物可如以下通用方案17中所示制备。
通用方案17
在方案17中，I-1(例如，如通用方案1的步骤1中所述)与可商购的III-9的光延反应得到XVII-65，可随后将其在酸性条件下处理得到胺XVII-66。在任何受保护的官能团(例如作为R1和/或RA的取代基存在)例如在酸性条件下用在二噁烷中的盐酸或用在THF中的氟化物源诸如四正丁基氟化铵脱保护之后，与醛I-5在还原胺化条件下(如通用方案1的步骤4中所述)进一步反应得到XVII-67。
在另外的实施例中，本文提供了式(X)的化合物或其盐，
其中：
Z为NH、O或S；
A为CH2或不存在；
L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基和具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、SF5、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、具有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子的4至6元杂环基、-(CH2)p-NR3R4和-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)，
其中该C3-C6环烷基和4至6元杂环基各自独立地被0-4个RA1取代；
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基；
R2选自氢和C1-C6烷基；
R2A选自氢和氮保护基团(PG)(合适地，氨基甲酸叔丁酯(Boc))；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
m为0、1、2、3、4或5。
在另外的实施例中，式(X)的化合物具有式(X-a)：
其中A、L、Z、RA、R2、R2A和m如针对式(X)所定义。
在另外的方面，本披露提供了用于制备呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤：
1)使式(X)的化合物(例如，当R2A是氢时)或其盐(例如，HCl)与式(I-5)的化合物在还原胺化条件下反应：
其中：
Y选自N和CH；
R1在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基和NR3R4，
其中该C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基、NR3R4和-C(＝O)-OH；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为0、1、2、3或4；
任选地随后
2)使任何受保护的官能团(例如，作为R1和/或RA的取代基存在)脱保护，得到式(I)的化合物。
还原胺化反应可如实例部分或本领域已知的程序进行。
在一个实施例中，还原胺化条件选自：
1)NaBH4、NEt3、AcOH、溶剂诸如甲醇，并且反应在室温下进行或加热至合适的温度(例如，直至回流温度)；
2)NaBH(OAc)3、i-Pr2NEt、溶剂诸如DCM，并且反应在室温下进行或加热至合适的温度(例如，直至回流温度)；以及
3)NEt3和溶剂诸如苯，并加热至合适的温度(例如，直至回流温度)，随后添加NaBH4或Na(CN)BH3和溶剂诸如甲醇，并且反应在室温下进行或加热至合适的温度(例如，直至回流温度)。
例如受保护的胺或羟基官能团的脱保护可如实例部分中的程序所述或本领域已知的那样进行。
在一个实施例中，脱保护条件选自：
1)酸性条件，例如用纯盐酸或在二噁烷或三氟乙酸中的盐酸；
2)在溶剂诸如THF中的氟化物源，诸如四正丁基氟化铵；以及
3)条件1和2的混合。
药物组合物
在另一方面，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
在另外的实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体，诸如本文所述的那些。出于本披露的目的，除非另有指定，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。
本文所述的式(I)及其子式的化合物可单独施用或作为药物组合物的活性成分施用。因此，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
制备各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，并且可以在例如美国医药协会(American Pharmaceutical Association)的Handbook of PharmaceuticalExcipients[药用辅料手册](现行版)；马塞尔·德克公司(Marcel Dekker,Inc.)出版的Pharmaceutical Dosage Forms Tablets[药物剂型片剂](Lieberman、Lachman和Schwartz，编辑)现行版，以及Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](Arthur Osol，编辑)，1553-1593(现行版)中进行描述。
可以将药物组合物配制成用于特定的施用途径，如口服施用、局部施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本披露的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、凝胶、悬浮液或乳液)制成。可以对药物组合物进行常规的制药操作，如灭菌和/或可以使其含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及辅助剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲液等)。
典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一种或多种的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；以及
e)吸附剂、着色剂、风味剂和甜味剂。
在一个实施例中，药物组合物是仅包含活性成分的胶囊。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
施用模式和药物组合物与对于给定的治疗应用而言所期望的且有效的化合物或组合物的治疗量密切相关。可将本文提供的药物组合物配制成用于眼科、眼部、局部和透皮施用。在特定实施例中，本文提供的药物组合物适于眼部施用。为了制备药物组合物，可以根据常规的药物复合技术将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合。载体可以呈多种形式，这取决于施用所需的制剂形式。
合适的用于口服施用的组合物包括有效量呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂、溶液或固体分散体的本披露的化合物。将旨在用于口服使用的组合物根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且为了提供药学上精致的并且适口的制剂，此类组合物可以包含一种或多种选自下组的试剂，该组由以下组成：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂。片剂可以含有与适用于制造片剂的非毒性、药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是(例如)惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂未包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的配制品能以硬明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物是水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂有利地由脂肪乳液或悬浮液制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂(例如，防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液)。另外，组合物还可含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1％-75％、或含有约1％-50％的活性成分。
用于透皮应用的合适组合物包括有效量的本披露的化合物和合适的载体。适于透皮递送的载体包括帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置呈绷带的形式，该绷带包含衬件、含有化合物并任选地含有载体的贮库、任选地在延长的一段时间内以受控且预定的速率将化合物递送至宿主皮肤的控速屏障，以及将该装置固定至皮肤的器具。
适用于局部应用(例如，应用至皮肤和眼睛)的组合物包括水溶液、悬浮液、软膏剂、霜剂、凝胶或可喷雾配制品，例如，用于通过气溶胶等递送。此类局部递送系统将尤其适用于真皮应用，例如，用于治疗皮肤癌，例如，用于防晒霜、洗剂、喷雾等中的预防用途。因此它尤其适用于局部中的用途，包括本领域中熟知的化妆品、配制品。此类系统可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。
如本文所用，局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以在使用或不使用合适的推进剂的情况下自干燥粉末吸入器以干燥粉末的形式(单独的作为混合物，例如与乳糖的干燥掺混物，或经混合的组分颗粒，例如与磷脂混合的组分颗粒)或自加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器以气溶胶喷雾形式便利地递送。
在某些实施例中，将本文提供的药物组合物配制成溶液、悬浮液、凝胶、乳膏、软膏、脂质体、眼部插入物或其他适合在特定实施例中局部施用于眼表、角膜、眼睑、眼缘、睫毛和/或眼睑缘以将组合物递送至眼部的药物组合物。在一些实施例中，可以使用液体(水性或非水性)溶液。在某些实施例中，将药物组合物配制成滴眼剂，用于局部施用于眼表、角膜、眼睑、眼睑缘、睫毛和/或眼缘，以便将组合物递送至眼部。药物组合物的施加可以用涂抹器诸如受试者的手指、 或其他能够将配制品递送至眼睑、睫毛和/或眼睑缘的装置来进行，以便将配制品递送至眼部。本文提供的药物组合物可以是粘稠的或半粘稠的；液体、固体或半固体；水性的或非水性的，这取决于施加部位、剂量、药物的溶解度以及本领域技术人员考虑的多种其他因素。
多种载体中的任何一种均可用于本文提供的药物组合物中。在一个实施例中，药学上可接受的载体是粘度在约50cps至约1000cps、约50cps至约500cps、约50cps至约200cps或约60cps至约120cps的范围内的非水载体(例如，油或油混合物)。在某些实施例中，非水载体包括油，例如植物油、硅油、矿物油或其任何组合。在一些实施例中，载体可以是液体石蜡、白凡士林、纯化的羊毛脂、胶凝碳氢化合物、聚乙二醇、亲水性软膏基质、白色软膏基质、吸收性软膏基质、聚乙二醇软膏基质、简单软膏基质等。在某些实施例中，药物组合物可包含单体多元醇，诸如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合多元醇，诸如聚乙二醇；纤维素酯，诸如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；右旋糖酐，如右旋糖酐70；水溶性蛋白质，如明胶；聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚维酮；卡波姆，如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P；和口树胶，如HP-瓜尔胶。
在本文提供的药物组合物中可任选地包含其他赋形剂。其他赋形剂的实例包括，例如，张力增强剂、防腐剂、增溶剂、无毒赋形剂、缓和剂、螯合剂、pH调节剂、助溶剂、造粘剂及其组合。
为了将pH例如调节至生理pH，可以使用缓冲液。在某些实施例中，药物组合物的pH保持在约4.0至约8.0，诸如约4.0至约6.0，例如约6.5至约7.8的范围内。可以添加合适的缓冲液，例如硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)和各种混合磷酸盐缓冲液(包括Na2HPO4,NaH2PO4和KH2PO4的组合)及其混合物。通常，缓冲液可以按重量计约0.05％至约2.5％，如按重量计约0.1％至约1.5％的量使用。
如果需要，可以通过使用张力增强剂来调节张力。此类试剂可以是例如离子型和/或非离子型的。离子型张力增强剂的实例包括例如碱金属或碱土金属卤化物，例如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl、Na2SO4或硼酸。非离子型张力增强剂包括例如尿素、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、丙二醇或右旋糖。在一个实施例中，本文提供的药物组合物可具有约225至约400毫渗摩/千克(mOsm/kg)的渗透摩尔浓度。在一个实施例中，获得约280至约320mOsm的渗透摩尔量。
在另外的实施例中，本文提供的药物组合物(诸如局部用组合物)可另外包含防腐剂。防腐剂典型地可以选自季铵化合物，如苯扎氯铵、苯佐氯铵(例如，N-苄基-N-(C8-C18二甲基氯化铵)等。与季铵盐不同的防腐剂的实例包括例如硫代水杨酸的烷基汞盐(例如硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞或硼酸苯汞)、过硼酸钠、亚氯酸钠、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、醇(例如氯丁醇、苄醇或苯乙醇)、胍衍生物(例如氯己定或聚六亚甲基双胍)、过硼酸钠或山梨酸。在适当的情况下，可以向本文提供的药物组合物中添加足量的防腐剂，以确保对使用过程中由细菌和真菌引起的二次污染的防护。在某些实施例中，本文提供的药物组合物(诸如局部用组合物)可另外包含在另一个实施例中，本文提供的药物组合物不含防腐剂。
本文提供的药物组合物可另外包含增溶剂。合适的增溶剂包括但不限于泰洛沙泊(tyloxapol)、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚或环糊精。
本文提供的药物组合物可进一步包含无毒赋形剂，诸如乳化剂、湿润剂或填充剂，例如，以200、300、400和600表示的聚乙二醇，或以1000、1500、4000、6000和10000表示的Carbowax。添加的赋形剂的量和类型根据特定要求，并且通常按重量计在约0.0001％至约90％的范围内。还可以将其他化合物添加到本文提供的药物组合物中以调节(例如，增加)载体的粘度。粘度增强剂的实例包括但不限于多糖，诸如透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、右旋糖苷、纤维素家族的各种聚合物、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。
本披露的药物组合物可以是水性悬浮液或水溶液的形式。在一个实施例中，本披露的水性药物组合物为水性悬浮液的形式。
根据本披露的水性药物组合物可使用本领域技术人员熟悉的标准程序制备，例如通过将各种组分适当地在环境温度和大气压下混合。在一个实施例中，本披露的水性药物组合物适于眼部施用。
在另外的实施例中，本披露的药物组合物为眼膏、眼凝胶、眼霜或滴眼剂的形式。
在另外的实施例中，本披露的药物组合物在眼中局部施用于受试者。
呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)的化合物展示出有价值的药理学特性，例如TRPV1拮抗特性，例如，如在实例中提供的体外测试所示，并且因此指示用于疗法或用作研究化学品，例如作为工具化合物。
所披露的化合物的另外的性能包括在本文所述的生物学测定中具有良好的效力，有利的安全性，以及有利的药代动力学性能。
疾病和障碍以及使用方法
在另外的方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
在另外的方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗TRPV1拮抗剂适用的疾病或障碍中使用。在一个实施例中，疾病或障碍受TRPV1活性抑制的影响。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有TRPV1拮抗剂活性，并且被认为具有用于治疗或预防某些疾病或障碍、或治疗与这些疾病或障碍相关的疼痛的潜在用途，这些疾病或障碍诸如呼吸系统疾病、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管收缩、鼻炎、炎性障碍、疼痛诸如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿性关节炎后疼痛、骨关节炎疼痛、背痛、内脏疼痛、癌症疼痛、痛觉、神经痛、牙痛、头痛、偏头痛、神经病、腕管综合征、糖尿病性神经病、HIV相关的神经病、疱疹后神经痛、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、神经损伤、局部缺血、神经变性、中风、中风后疼痛、多发性硬化症、食管炎、心脏烧伤、贝特氏异常增生、吞咽困难、胃食管反流病(GERD)、胃和十二指肠溃疡、功能性消化不良、肠易激综合征、炎性肠病、结肠炎、克罗恩氏病、骨盆过敏、骨盆疼痛、月经痛、肾绞痛、尿失禁、膀胱炎、烧伤、痒、银屑病、瘙痒和呕吐、眼部疾病或障碍。
在一个实施例中，眼部疾病或障碍是眼表障碍。在另外的实施例中，眼表障碍选自慢性眼表疼痛(COSP)、干眼病(包括干眼症状，包括与屈光手术诸如LASIK手术相关的干眼症状)、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
在一个实施例中，眼部疾病或障碍是眼表疼痛。在一些实施例中，眼表疼痛是急性或偶发性眼表疼痛。在一些实施例中，眼表疼痛是慢性眼表疼痛，例如持续至少3个月。
在一个实施例中，眼部疾病或障碍是眼充血。
考虑到它们作为TRPV1抑制剂的活性，游离或药学上可接受的盐形式的式(I)及其子式的化合物可用于治疗可通过抑制TRPV1活性来治疗的病症。在一个方面，本披露提供了治疗或预防有需要的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了治疗或预防有需要的受试者的受TRPV1活性抑制影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了抑制有需要的受试者的TRPV1活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了拮抗有需要的受试者的TRPV1活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了治疗或预防有需要的受试者的由TRPV1介导的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了治疗、减轻或预防有需要的受试者的疼痛的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。疼痛可以是急性的，诸如损伤或手术后引起的疼痛，或慢性的。疼痛的实例特别包括疼痛，例如骨和关节疼痛(骨关节炎)、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤，纤维肌痛)和围手术期疼痛(一般手术、妇科手术)。其他实例包括慢性疼痛，尤其是炎性疼痛，例如慢性炎性疼痛。疼痛的附加实例包括其中TRPV1活化起作用或涉及TRPV1活化且因此易受本文披露的化合物治疗影响的疼痛。此类病症包括具有炎性组分的慢性疼痛，诸如类风湿性关节炎；骨和关节疼痛(骨关节炎)；术后疼痛；肌肉骨骼痛，诸如纤维肌痛；肌筋膜疼痛综合征；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛集性头痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；耳痛；会阴切开术疼痛；烧伤，尤其是与之相关的原发性痛觉过敏；深部和内脏疼痛，诸如心脏疼痛、肌肉疼痛、眼痛、口面疼痛、偏头痛、腹痛、妇科疼痛诸如痛经和分娩疼痛；与泌尿生殖道相关的疼痛，诸如膀胱炎和外阴痛；炎性皮肤障碍，例如银屑病和湿疹、或非特异性来源的瘙痒；与神经损伤和/或影响神经系统的疾病相关的慢性疼痛，诸如与疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、化疗诱导的神经病、截肢(“幻肢痛”)、神经卡压和臂丛撕脱伤相关的神经性疼痛、下背痛，坐骨神经痛和强直性脊柱炎、反射交感性营养不良和其他慢性神经损伤；复杂性区域疼痛综合征；中枢神经系统疼痛，诸如由于脊髓或脑干损伤或中风引起的疼痛；痛风；瘢痕疼痛；与癌相关的疼痛，通常称为癌症疼痛。
在另一方面，本披露提供了治疗或预防有需要的受试者的炎性疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。示例性炎性疾病包括炎性呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘；咳嗽；尿失禁；偏头痛；内脏障碍，例如炎性肠病；鼻炎；膀胱炎，例如间质性膀胱炎；胰腺炎；葡萄膜炎；炎性皮肤障碍，例如湿疹和银屑病；类风湿性关节炎；肠道炎性障碍，例如肠易激综合征；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；和膀胱炎，例如间质性膀胱炎、肾炎和葡萄膜炎。
在另一方面，本披露提供了松弛有需要的受试者的平滑肌的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。需要平滑肌松弛剂的疾病或病症的实例包括例如在克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胰腺炎的治疗中，治疗胃肠道或子宫的痉挛。
在另一方面，本披露提供了治疗或预防气道高反应性或治疗或预防与气道疾病相关的炎性事件的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。示例性病症包括哮喘、哮喘中气道高反应性的限制或逆转。其他病症包括内源性哮喘且尤其是外源性哮喘，诸如过敏性哮喘，以及例如运动诱发的哮喘、职业性哮喘、细菌感染后诱发的哮喘、其他非过敏性哮喘和“喘鸣婴儿综合征”。哮喘治疗的功效将通过症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重性降低以及对其他症状疗法(例如抗炎药，例如皮质类固醇；或支气管扩张药，例如β2肾上腺素能疗法)的需求降低来证明。其他炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的尘肺病(一种炎性的通常是职业性的肺部疾病，经常伴有反复吸入粉尘)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟草尘肺和特别是棉尘肺。其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)和支气管炎、变应性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。
在另一方面，本披露提供了治疗或预防有需要的受试者的败血性休克的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。示例性病症包括败血性休克，例如作为抗低血容量药和/或抗低血压药；治疗炎性肠病；脑水肿；头痛；
在另一方面，本披露提供了治疗有需要的受试者的眼表障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，在一些实施例中，本披露涉及治疗有需要的受试者的干眼病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了治疗或减轻有需要的受试者的眼表疼痛的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，眼表疼痛是急性或偶发性眼表疼痛。在一些实施例中，眼表疼痛是慢性眼表疼痛，例如持续至少3个月。在一个实施例中，眼表疼痛或慢性眼表疼痛与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
在具体实施例中，眼表疼痛或慢性眼表疼痛与干眼病或干燥综合征相关。在本文所述的方法的一些实施例中，受试者在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后遭受持续至少三个月的眼痛。在一些实施例中，受试者患有结膜炎、结膜下出血、结膜下瘢痕、结膜、结膜溃疡、浅层点状上皮糜烂、上皮缺损、睑缘溃疡、睑缘角质化、眼球粘连、睑缘粘连、倒睫、前睑缘炎、泪点自闭塞、睑板腺疾病、角膜混浊、干眼症、双行睫、角膜缘干细胞衰竭、或角膜血管化。
在另一方面，本披露提供了治疗或减轻有需要的受试者的眼充血的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，眼充血与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。在特定的实施例中，眼充血与干眼病相关。在本文所述方法的一个实施例中，该眼充血在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后持续至少三个月。
与治疗前述疾病的方法有关的所有前述实施例同样适用于：
式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗根据本披露的前述疾病中使用；
式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗根据本披露的前述疾病的药物中的用途；
式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗根据本披露的前述疾病的用途；以及
包含式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物，用于在治疗根据本披露的前述疾病中使用。
剂量
对于约50-70kg的受试者，本披露的药物组合物或组合可以处于约1-1000mg一种或多种活性成分、或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg、或约1-50mg的活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种，体重、年龄和个体状况，所治疗的障碍或疾病或其严重性。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中可证明上述剂量特性。本披露的化合物能以溶液(例如水溶液)的形式体外应用，以及例如以悬浮液或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可在约10-3摩尔和10-9摩尔浓度之间的范围内。取决于施用途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间、或约1-100mg/kg之间的范围内。
在某些实施例中，本披露提供了在眼科相容的药物组合物中将式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者，其中所述化合物以约0.01％w/v至约10.0％w/v的浓度存在。在一些实施例中，式I的化合物每天向受试者施用例如施用于眼表一次至六次，例如每天一次、两次、三次或四次。在一些实施例中，将式(I)的化合物施用给受试者至少约一个月、至少约两个月或至少约三个月的时间。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种，体重、年龄和个体状况，所治疗的障碍或疾病或其严重性。
本发明的优选组合物旨在施用于患有眼部疾病或障碍的人患者。优选地，此类组合物局部施用。
可以通过实例中所述的体外方法对根据本披露的化合物的活性进行评估。
组合疗法
在另一方面，本披露提供了药物组合，其包含在疗法中同时、分开或相继使用的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种附加治疗剂。
本披露的化合物可以与一种或多种其他治疗剂同时施用或在该治疗剂之前或之后施用。本披露的化合物可以通过相同或不同的施用途径分开施用，或在与其他药剂相同的药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，该治疗剂当与本披露的化合物组合施用至患者时具有治疗活性或增强治疗活性。因此，在一个实施例中，本披露提供了组合，其包含治疗有效量的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种治疗活性剂。
在某些实施例中，式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐可以与附加治疗剂一起施用。此类药剂的非限制性列表包括有效治疗下述疾病和病症的药剂，在这些疾病和病症中香草素受体的活化发挥作用或涉及到香草素受体的活化，包括环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，诸如特异性COX-2抑制剂，例如塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)；和非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸和丙酸衍生物；三环抗抑郁药，例如 抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平和加巴喷丁；缓激肽B1或B2拮抗剂；以及GABAB激动剂，例如L-巴氯芬。
在某些实施例中，其他治疗剂可包括例如可用于治疗眼部障碍的其他化合物和抗体。此类药剂的非限制性列表包括类视黄醇X受体激动剂，如维生素A、视黄酸、植烷酸、石胆酸、贝沙罗汀、二十二碳六烯酸或氟贝沙罗汀。其他另外的治疗剂是眼科用类固醇，诸如地塞米松、氟轻松、氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟甲龙、泼尼松龙、泼尼松、美德松、曲安西龙、倍他米松、利美索龙或其药学上可接受的盐。另外，其他另外的治疗剂包括用于靶向眼表疾病诸如干眼病的那些。此类另外的治疗剂的非限制性实例包括(利非昔斯特)、(环孢菌素)、米诺环素、强力霉素或其他四环素抗生素。其他实例包括角质层分离剂，例如二硫化硒、水杨酸、乙醇酸等，或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，其他治疗剂可包括例如可用于治疗疼痛的其他化合物。在一个实施例中，式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐可以与附加的镇痛剂一起施用。此类镇痛剂可以是NSAID(例如乙酰水杨酸和丙酸衍生物，例如)、阿片样物质或类固醇。
在一个实施例中，本披露提供了产品，该产品包含作为组合制剂在疗法中同时、分开或相继使用的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其他治疗剂。在一个实施例中，疗法是治疗由TRPV1调节的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括组合物，该组合物包含一起在同一药物组合物中的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他治疗剂，或者呈分开的形式(例如呈试剂盒的形式)的式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他治疗剂。
在一个实施例中，本披露提供了药物组合物，其包含式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐以及另一种治疗剂。任选地，该药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本披露提供了试剂盒，该试剂盒包括两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物包含式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，该试剂盒包含用于单独地保留所述组合物的器具，如容器、分开的瓶、或分开的箔袋。此类试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于包装片剂、胶囊等。
在本披露的组合疗法中，本披露的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，本披露的化合物和其他治疗剂可以在以下情况下放在一起组合成组合疗法：(i)在向医师发布组合产品(例如，在包含本披露的化合物和另一种治疗剂的试剂盒的情况下)之前进行；(ii)在施用前不久，由医师自己(或在医师的指导下)进行；(iii)在患者本身中，例如在顺序施用本披露的化合物和另一种治疗剂期间进行。
化合物的制备
应当理解，在以下描述中，仅当所描绘式的取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，此类组合才是被允许的。
本领域技术人员还应理解，在下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过合适的保护基团保护。此类官能团包括羟基、酚、氨基和羧酸。用于羟基或酚的合适保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基、取代的苄基、甲基等等。用于氨基、脒基和胍基的合适保护基团包括叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等等。用于羧酸的合适保护基团包括烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯。
保护基团可以根据标准技术添加或除去，这些标准技术是本领域技术人员熟知的并且如本文所述。保护基团的用途详细地描述于J.F.W.McOmie,"Protective Groups inOrganic Chemistry[有机化学中的保护基团]",Plenum Press[Plenum出版社],伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis[格林有机合成中的保护基团]",第四版,Wiley[威利出版社],纽约2007；P.J.Kocienski,"Protecting Groups[保护基团]",第三版,Georg Thieme Verlag[格奥尔格蒂梅出版社],斯图加特和纽约2005；以及在"Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry)[有机化学方法],Houben Weyl,第4版,第15卷/I,GeorgThieme Verlag[格奥尔格蒂梅出版社],斯图加特1974。
保护基团也可以是聚合物树脂，例如王氏(Wang)树脂或2-氯三苯甲基-氯树脂。
以下反应实例说明了制备本披露化合物的方法。应当理解，本领域技术人员将能够通过类似的方法或通过本领域技术人员已知的方法来制造这些化合物。一般来讲，起始组分和试剂可以从以下来源获得，例如西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)、兰开斯特合成有限公司(Lancaster Synthesis,Inc.)、五月桥公司(Maybridge)、矩阵科学公司(Matrix Scientific)、TCI公司、美国氟化学公司(Fluorochem USA)、Strem公司、其他商业供应商，或可以根据本领域技术人员已知的来源合成，或根据本披露所述进行制备。
分析方法、材料和仪器
除非另有说明，否则使用如从商业供应商处收到的试剂和溶剂。除非另有说明，否则在Bruker Avance光谱仪或Varian Oxford 400MHz光谱仪上获得质子核磁共振(NMR)光谱。光谱以ppm(δ)给出，并且以赫兹报告耦合常数J。将四甲基硅烷(TMS)用作内标。相对于二甲基亚砜(δ2.50)、甲醇(δ3.31)、氯仿(δ7.26)或NMR光谱数据中所示的其他溶剂，以ppm报告化学位移。将少量干燥样品(2-5mg)溶于适当的氘代溶剂(1mL)中。化学名称使用来自剑桥软件(CambridgeSoft)的ChemBioDraw Ultra v12生成。
使用Waters系统(Acquity UPLC和Micromass ZQ质谱仪)或Agilent-1260Infinity(6120四极杆)收集质谱(ESI-MS)；除非另有说明，否则报告的所有质量均为质子化的母离子的m/z。将样品溶解于合适的溶剂(如MeCN、DMSO、或MeOH)中，并且使用自动样品处理器将其直接注入柱中。在Waters Acquity UPLC系统上进行分析(柱：WatersAcquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1×30mm；流速：1mL/min；55℃(柱温)；溶剂A：水中的0.05％甲酸，溶剂B：MeOH中的0.04％甲酸；梯度：从0至0.10min，95％溶剂A；从0.10至0.50min，95％溶剂A至20％溶剂A；从0.50至0.60min，20％溶剂A至5％溶剂A；从0.6至0.8min，保持在5％溶剂A；从0.80至0.90min，5％溶剂A至95％溶剂A；以及从0.90至1.15min，保持在95％溶剂A)。
缩写列表
P(OEt)3 亚磷酸三乙酯
rt 室温
h 小时
aq 水性
LCMS 液相色谱质谱法
MS 质谱法
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
br 宽峰
d；dd 双峰；双二重峰
m 多重峰
MHz 兆赫
q 四重峰
t 三重峰
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
THF 四氢呋喃
DMF 二甲基甲酰胺
TEA 三乙胺
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
AcOH 乙酸
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)二氯化钯(II)
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
p-TsCl 对甲苯磺酰氯
IPA 异丙醇
t-BuOH 叔丁醇
g 克
mL 毫升
mmol 毫摩尔
mg 毫克
min 分钟
TBDMS-Cl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物
M 摩尔
HPLC 高效液相色谱法
Et2O 乙醚
DMSO 二甲亚砜
LDA 二异丙基氨基锂
TBAF 四正丁基氟化铵
MeMgBr 甲基溴化镁
DIBAL-H 氢化二异丁基铝
TBDMS-OTf 叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸盐
Rt 保留时间
CF3TMS 三氟甲基三甲基硅烷
NaOMe 甲醇钠
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
PPh3 三苯基膦
n-BuLi 正丁基锂
DAST 三氟化二乙基氨基硫
TFA 三氟乙酸
HATU 六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基脲
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
MeNO2 硝基甲烷
Ms2O 甲磺酸酐
PTSA 对甲苯磺酸
MsCl 甲磺酰氯
Ac2O 乙酸酐
Cu(OTf)2 三氟甲烷磺酸铜II
TMSCN 三甲基甲硅烷基氰化物
m-CPBA 间氯过氧基苯甲酸
Pd(dppf)
(Cl2.CH2Cl2) [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷
LCMS条件：
LCMS方法1A：仪器：API 2000，三重四极杆，ESI。柱：Mercury MS Synergi 2μ(20×4.0mm)，C12；梯度：A-在水中的0.1％甲酸，B-乙腈；时间/％B：0.0/30、0.5/30、1.5/95、2.0/95、2.5/30、3.0/30；流速：2.0mL/min；UV检测阵列190-400；质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温30℃。
LCMS方法2A：仪器：API3000，柱：Synergi 2.5μ(50×4.6mm)，MAX-RP 100 A；梯度：A-在水中的0.1％甲酸，B-乙腈；时间/％B：0.0/20、0.2/50、1.0/95、2.5/95、2.9/50、3.2/20、4/20；流速：1.2mL/min；UV检测阵列190-400(总波长色谱图)，质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温30℃。
LCMS方法3A：仪器：API 3200 Q Trap，三重四极杆，ESI。柱：Synergi 2.5μ(50×4.6mm)，MAX-RP 100 A；梯度：A-在水中的0.1％甲酸，B-乙腈；时间/％B：0.0/20、0.2/50、1.0/95、2.7/95、2.8/50、4.0/20；流速：1.2mL/min；UV检测阵列190-400(总波长色谱图)；质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温：30℃。
LCMS方法4A：仪器：具有单四极杆双模式质谱仪的Agilent 1100系列。柱：ZorbaxXBD C18(50×4.6mm)1.8μ；梯度：A-在水中的0.1％甲酸，B-乙腈；时间/％B：0.0/10、0.5/10、1.0/95.0、2.0/95、2.1/10、3.5/10；流速：1.2mL/min；紫外线检测阵列200-400；质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温40℃。
LCMS方法4B：仪器：具有单四极杆双模式质谱仪的Agilent 1100系列。柱：Synergi2.5μMAX-RP 100 A Mercury；梯度：A-在水中的0.1％甲酸，B-乙腈；时间/％B：0.0/10、0.5/10、1/95.0、2.0/10、3.0/10；流速：2.0mL/min；紫外线检测阵列200-400；质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温40℃。
LCMS方法5A：仪器：Agilent 1290-Infinity II。柱：Kinetex EVO 2.6μ(50×4.6mm)；梯度：A-在水中的0.1％甲酸，B-乙腈；时间/％B：0.0/20、0.25/20、01.0/95.0、2.5/95、3.0/20、4/20，流速1.5mL/min；UV检测阵列200-400，质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温40℃。
LCMS方法6A：仪器：具有单四极杆的Shimadzu Nexera LCMS-2020。柱：Synergi2.5μ(20×4.0mm)，MAX-RP 100 A Mercury；梯度：A-在水中的0.1％甲酸，B-乙腈；时间/％B：0.1/5、0.5/5、1.0/95、1.5/95、2.0/5、3.0/5；流速：2.0mL/min；紫外线检测阵列200-400；质量检测100-1000(电喷雾电离)；柱温：40℃。
LCMS方法7A：仪器：连接有Agilent 6120质量检测器和二极管阵列检测器的Agilent 1290 Infinity RRLC，流动相(A)2mM乙酸铵，随后是在水中的0.1％甲酸，(B)在乙腈中的0.1％甲酸，BEH C18(50*21.mm)1.7μm，柱温箱温度为22℃，流速为0.55ml/min，运行时间为3.0min
LCMS方法7B：仪器：连接有SQ检测器和光电二极管阵列检测器的Waters H-classAcquity UPLC，流动相(A)2mM乙酸铵，随后是在水中的0.1％甲酸，(B)在乙腈中的0.1％甲酸，BEH C18(50*21.mm)1.7μm柱，柱温箱温度为22℃，流速为0.55ml/min，运行时间为3.0min。
LCMS方法7C：仪器：连接有Waters AcQuity UPLC PDA和Waters AcQuity UPLCELSD的Waters AcQuity UPLC。质谱：Waters Qda。流动相：在水中的0.1％甲酸，随后是在乙腈中的0.1％甲酸，AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm，柱温50℃，流速为1mL/min，运行时间为5.20min
NMR仪器详情：使用以下仪器条件中的任一种进行核磁共振谱分析
NMR-300：配备ASW探头(质子、碳、氟、磷)和Z-梯度的VARIAN 300(Mercury)，运行VnmrJ 2.2
NMR-400：配备ATB探头(质子、碳、氟)和Z-梯度的VARIAN 400，运行VnmrJ 3.2
NMR-600：配备HCN探头(质子、碳、氮)和Z-梯度的INOVA 600，运行VnmrJ 2.2
NMR-400-b：配备BBFO超低温探头(质子、碳、氟和宽带)和Z-梯度的Bruker 400，由TOPSPIN 3.5操作
NMR-400-c：配备5mm PABBO BB/19F-1H/D Z-GRD的Bruker NMR 400MHz AvanceIII HD
实验程序：
实例1：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-甲基异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤1.1：6-甲基异喹啉-5-甲醛的合成
在-78℃下向5-溴-6-甲基异喹啉[CAS号1146298-61-4](0.4g，1.80mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M的THF溶液)(1.1mL，2.70mmol)并在氩气气氛下搅拌30min。在-78℃下滴加DMF(0.27mL，3.60mmol)，温度逐渐升至室温并搅拌1h。将反应混合物用10％ NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-50％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-甲基异喹啉-5-甲醛(0.16g，52％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 172.0(M+H)；Rt 0.14min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.89(s,1H),9.22(s,1H),8.88(d,J＝6.4Hz,1H),8.51(d,J＝6.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),2.89(s,3H)。
步骤1.2：((1r,3r)-3-(4-氟-3(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合 成
在室温下向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，32.04mmol)在THF(60mL)中的溶液中添加4-氟-3-(三氟甲基)苯酚[CAS号61721-07-1](6.3g，35.25mmol)、PPh3(12.6g，48.07mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(9.4mL，48.07mmol)。将反应混合物在N2气氛下在50℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物通过快速色谱法(40g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(8.4g，75％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12-7.08(m,1H),6.95-6.87(m,2H),4.79-4.72(m,1H),4.31-4.27(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.43-2.37(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤1.3：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(8.4g，28.05mmol)和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(80mL)，并在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(5.1g粗品)。LCMS[方法6A]：m/z 250.1[M+H]+；Rt 1.29min。
步骤1.4：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-甲基异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，0.28mmol)和TEA(40mg，0.28mmol)在MeOH(2mL)中的溶液在室温下搅拌15min；然后添加6-甲基异喹啉-5-甲醛(43mg，0.25mmol)和AcOH(0.01mL)，并在氩气下在室温下搅拌16h。然后在0℃下添加NaBH4(22mg，0.56mmol)并在室温下进一步搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗品的制备型HPLC(柱：XBRIDGE C18(150mm×19mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ NH4OH)得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-甲基异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺。在10℃下向分离的产物在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌4h，然后在真空中浓缩，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-甲基异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，93％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 405.1(M+H)；Rt 1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.78(s,1H),8.72(s,2H),8.52(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝9.6Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),5.06-5.04(m,1H),4.84(s,2H),4.41-4.38(m,1H),2.94-2.90(m,2H),2.88(s,3H),2.78-2.72(m,2H)。
实例2：(1r,3r)-N-((6-甲基异喹啉-5-基)甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤2.1：((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 的合成
在室温下向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-3-醇[CAS号216766-12-0](191mg，1.17mmol)、PPh3(420mg，1.60mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.25mL，1.60mmol)。将反应混合物在N2气氛下在50℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，71％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.14(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.90-4.85(m,1H),4.78(br,1H),4.33-4.29(m,1H),2.62-2.56(m,2H),2.50-2.46(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤2.2：(1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐[C- 07838-037]的合成
向((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.90mmol)在CH2Cl2中的溶液中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(3mL)，并在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到粗(1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(300mg，109％)。LCMS[方法6A]：m/z 233.1[M+H]+；Rt1.22min。
步骤2.3：(1r,3r)-N-((6-甲基异喹啉-5-基)甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3- 基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
以如步骤1.4中所述的类似方法，使用(1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(100mg，0.37mmol)和6-甲基异喹啉-5-甲醛(实例1，步骤1.1，55mg，0.34mmol)合成标题化合物。粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-8％ MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，随后用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)处理，得到(1r,3r)-N-((6-甲基异喹啉-5-基)甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，34％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 388.3(M+H)；Rt 1.24min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.76(s,1H),8.71(s,2H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),5.21-5.17(m,1H),4.85(s,2H),4.43-4.39(m,1H),3.02-2.97(m,2H),2.88(s,3H),2.81-2.77(m,2H)。
实例3：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤3.1：6-氟异喹啉-5-甲醛的合成
在-78℃下向6-氟异喹啉[CAS号1075-11-2](0.4g，2.72mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加LDA(2M的THF溶液)(2.04mL，4.08mmol)并在N2气氛下搅拌2.5h。在-78℃下在0.5h的时段内滴加溶解于THF(5mL)中的哌啶-1-甲醛[CAS号2591-86-8](0.92g，8.15mmol)并搅拌1h，同时温度缓慢升至0℃。然后将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-氟异喹啉-5-甲醛(0.17g，35％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 175.9(M+H)；Rt 0.86min。
步骤3.2：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基) 环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
以如步骤1.4中所述的类似方法，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，200mg，0.70mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(111mg，0.63mmol)制备(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐。将残余物通过制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化，得到产物。在10℃下向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(4mL)，在室温下搅拌2h，在真空中浓缩，然后冻干，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(139mg，44％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 409.1(M+H)；Rt 1.31min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.90(s,1H),8.87-8.85(m,1H),8.81-8.77(m,2H),8.02(t,J＝9.2Hz,1H),7.28(t,J＝9.6Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),5.09-5.05(m,1H),4.84(s,2H),4.31-4.27(m,1H),2.97-2.90(m,2H),2.73-2.68(m,2H)。
实例4：3-氟-6-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯胺盐酸盐和5-氟-2-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成
步骤4.1：(1r,3r)-3-(4-氟-2-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5- 基)甲基)环丁烷-1-胺的合成
向圆底烧瓶中装入浓H2SO4(2mL)，在0℃下添加KNO3(68mg，0.68mmol)。然后在0℃下滴加溶解于H2SO4(2mL)中的(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(步骤3.2，230mg，0.56mmol)，并在室温下搅拌16h。将反应混合物逐滴倒在冰上，用NH4OH水溶液(30％)碱化并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(1r,3r)-3-(4-氟-2-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺和(1r,3r)-3-(4-氟-2-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺的混合物(200mg粗品)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 454.1(M+H)；Rt 1.32min。
步骤4.2：5-氟-2-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-4- (三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成
在0℃下向(1r,3r)-3-(4-氟-2-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺和(1r,3r)-3-(4-氟-2-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(200mg，0.44mmol)在AcOH(2mL)中的溶液中添加Zn粉尘(50mg，0.75mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物用2N NaOH溶液碱化并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBRIDGE(150mm×21.20mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化，得到产物5-氟-2-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-4-(三氟甲基)苯胺和3-氟-6-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯胺。在10℃下向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌2h，浓缩，将残余物用Et2O-戊烷洗涤并在真空中，得到盐酸盐。3-氟-6-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(15mg，7％)：Rf 11.684min(柱：WATERS XBRIDGE C18(150mm×4.6mm)5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.05％NH4OH)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 424.2(M+H)；Rt 1.31min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.92(s,1H),8.92-8.90(m,1H),8.83-8.78(m,2H),8.04(t,J＝9.2Hz,1H),6.95-6.92(m,2H),5.15-5.12(m,1H),4.85(s,2H),4.37-4.41(m,1H),2.95-2.92(m,2H),2.79-2.76(m,2H)。
实例5：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤5.1：8-硝基-5-乙烯基异喹啉的合成
将5-溴-8-硝基异喹啉[CAS号63927-23-1](0.50g，1.98mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(0.72g，2.37mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液用氩气脱气10min。然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.13g，0.19mmol)，脱气并在氩气气氛下在100℃下加热13h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并将该床用EtOAc洗涤。将合并的滤液用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-硝基-5-乙烯基异喹啉(0.10g，25％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 201.0(M+H)；Rt 1.47min。
步骤5.2：8-硝基异喹啉-5-甲醛的合成
在室温下向8-硝基-5-乙烯基异喹啉(0.15g，0.75mmol)在t-BuOH-1,4-二噁烷(15mL，1:2v/v)中的溶液中添加OsO4(6mg，0.02mmol)并搅拌15min。然后滴加溶解于水(3mL)中的NaIO4(0.8g，3.76mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-硝基异喹啉-5-甲醛(60mg，40％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 202.9(M+H)；Rt 0.40min。
步骤5.3：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((8-硝基异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，85mg，0.30mmol)和8-硝基异喹啉-5-甲醛(54mg，0.27mmol)合成标题化合物。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 435.6(M+H)；Rt 0.45min。
步骤5.4：5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹 啉-8-胺盐酸盐[C-07482-074]的合成
在室温下向(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((8-硝基异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(70mg，0.16mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中添加Zn粉尘(53mg，0.80mmol)并搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将床用AcOH洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：GEMINI-NX-C18(150mm×21.20mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈-MeOH(1:1)中的0.01％ NH4OH)纯化。在10℃下向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)，在室温下搅拌1h，在真空中浓缩，用Et2O-戊烷研磨，将收集的固体干燥，得到5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-胺盐酸盐(8mg，11％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 406.3(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.73(s,1H),8.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.33(d,J＝7.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),5.02-4.98(m,1H),4.55(s,2H),4.20-4.18(m,1H),2.86-2.80(m,2H),2.67-2.61(m,2H)。
实例6：(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐(或反式-(6-氟-5-(((3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇)的合成
步骤6.1：1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亚胺的合成
向配备有迪安-斯塔克装置的双颈圆底烧瓶中装入2-溴-4-氟苯甲醛[CAS号59142-68-6](250.0g，1231.47mmol)、2,2-二甲氧基乙-1-胺(268mL，2459.77mmol)和甲苯(1000mL)。将反应混合物在130℃下搅拌16h，期间共沸去除H2O。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到粗1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亚胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.04(dd,J＝8.7,6.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.05(td,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.68(t,J＝5.4Hz,1H),3.81(d,J＝5.4Hz,1H),3.42(s,6H)。
步骤6.2：N-(2-溴-4-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙-1-胺的合成
在0℃下向1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亚胺(404.0g，1392.4mmol)在MeOH(2000mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(105.3g，2784.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗N-(2-溴-4-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙-1-胺(378.0g，92％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z292.1(M+H)；Rt 1.25min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),4.48(t,J＝5.6Hz,1H),3.84(s,2H),3.36(s,6H),2.72(d,J＝5.2Hz,2H)。
步骤6.3：N-(2-溴-4-氟苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺的合成
在0℃下向N-(2-溴-4-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙-1-胺(378.0g，1293.8mmol)、TEA(541mL，1940.7mmol)和DMAP(15.8g，129.4mmol)在CH2Cl2(2000mL)中的溶液中分批添加p-TsCl，并将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶60-120目尺寸，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到N-(2-溴-4-氟苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺(568g，98％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 414.0(M+H)；Rt 1.67min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.24(m,1H),7.03(td,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.48(s,2H),4.36(t,J＝5.4,1H),3.29(d,J＝5.4Hz,2H),3.23(s,6H),2.45(s,3H)，
步骤6.4：8-溴-6-氟异喹啉的合成
在-10℃下向AlCl3(836.0g，6269.68mmol)在无水CH2Cl2(2200mL)中的搅拌溶液中滴加溶解于CH2Cl2(800mL)中的N-(2-溴-4-氟苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺(560.0g，1254.68mmol)。然后将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物倒在冰上，用30％ NaOH溶液碱化。将所形成的固体通过硅藻土床过滤，并将该床用CH2Cl2洗涤。将有机部分分离并将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，无水Na2SO4，过滤并在真空中浓缩，得到粗8-溴-6-氟异喹啉(300g，106％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z226.0,228.0(M+H)；Rt 1.41min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝6.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H)。
步骤6.5：6-氟-8-乙烯基异喹啉的合成
将8-溴-6-氟异喹啉[CAS号1258833-77-0](25.0g，110.5mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(29.6g，221.1mmol)和TEA(61.6mL，442.3mmol)在IPA(400mL)中的搅拌溶液用N2脱气10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9.03g，11.05mmol)，脱气并在N2气氛下在100℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(80gSiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-氟-8-乙烯基异喹啉(15.0g，78％)。MS(ESI+)[方法8]：m/z 174.1(M+H)；Rt 1.186min。
步骤6.6：6-氟异喹啉-8-甲醛的合成
根据步骤5.2中的程序制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(80gSiliCycle柱，0％-25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-氟异喹啉-8-甲醛(11.0g，72％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 176.1(M+H)；Rt 0.17min。
步骤6.7：(6-氟异喹啉-8-基)甲醇的合成
在0℃下向6-氟异喹啉-8-甲醛(11.0g，62.79mmol)在MeOH(220mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(3.56g，94.19mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗(6-氟异喹啉-8-基)甲醇(11.0g，99％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 178.2(M+H)；Rt 0.12min。
步骤6.8：8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉的合成
在0℃下向(6-氟异喹啉-8-基)甲醇(11.0g，62.08mmol)和咪唑(21.1g，309.98mmol)在DMF(110mL)中的搅拌溶液中分批添加TBDMS-Cl(28.0g，185.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(80g SiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉(11.0g，61％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 292.2(M+H)；Rt 1.78min。
步骤6.9：8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-甲醛的合成
在-78℃下在N2气氛下向8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉(5.0g，17.16mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中滴加LDA(2M的THF溶液)(25.7mL，51.46mmol)。2.5h后，在-78℃下滴加溶解于THF(25mL)中的甲酸乙酯(6.35g，85.78mmol)，并再搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(40g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(3.4g，62％)。MS(ESI+)[方法4A]：m/z 320.2(M+H)；Rt 2.30min。
步骤6.10：(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉- 5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，500mg，1.75mmol)和8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(830mg，2.63mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺(920mg，95％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 553.4(M+H)；Rt 1.42min。
步骤6.11：(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲 基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
在0℃下向(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺(920mg，1.66mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加TBAF溶液(1M的THF溶液)(1.6mL，1.66mmol)并搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：EPIC(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。在10℃下向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(4mL)，在室温下搅拌2h，在真空中浓缩，用Et2O-戊烷研磨，将收集的固体干燥，得到(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐(260mg，35％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 439.2(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.96(s,1H),8.84(d,J＝7.2Hz,1H),8.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(d,J＝10.4Hz,1H),7.29(t,J＝9.6Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),5.31(s,2H),5.07-5.04(m,1H),4.81(d,J＝1.2Hz,2H),4.31-4.26(m,1H),2.95-2.88(m,2H),2.74-2.67(m,2H)。
实例7：(S)-1-(6-氟-5-((((1r,3S)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇(或反式-(S)-1-(6-氟-5-(((3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇)和(R)-1-(6-氟-5-((((1r,3R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇(或反式-(R)-1-(6-氟-5-(((3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇)的合成
步骤7.1：6-氟-8-(环氧乙烷-2-基)异喹啉的合成
在室温下向NaH(1.0g，41.45mmol)和无水DMSO(40mL)的溶液中添加三甲基碘化亚砜(8.3g，37.68mmol)并搅拌30min。然后在室温下滴加溶解于DMSO(20mL)中的6-氟异喹啉-8-甲醛(步骤6.5，3.3g，18.84mmol)。5min后，将反应用冰水淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-氟-8-(环氧乙烷-2-基)异喹啉(2.3g，64％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 190.1(M+H)；Rt 0.79min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(d,J＝5.4Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,2H),4.60-4.59(m,1H),3.37-3.35(m,1H),2.82-2.80(m,1H)。
步骤7.2：1-(6-氟异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇的合成
在室温下向6-氟-8-(环氧乙烷-2-基)异喹啉(2.1g，11.11mmol)在THF-H2O(12mL，2:1v/v)中的溶液中滴加H2SO4(5mL)并在60℃下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液碱化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到1-(6-氟异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇(1.6g，69％)。MS(ESI+)[方法4A]：m/z 208.3(M+H)；Rt 0.40min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),7.35(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),4.13-4.10(m,1H),4.06(dd,J＝12.6,3.6Hz,1H),3.76(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H)。
步骤7.3：6-氟-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5- 基)异喹啉的合成
在0℃下向1-(6-氟异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇(1.5g，7.24mmol)和咪唑(3.4g，50.68mmol)在DMF(15mL)中的溶液中分批添加TBDMS-Cl(5.4g，36.17mmol)并在室温下搅拌16h。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-氟-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉(2.7g，85％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 436.3(M+H)；Rt 2.15min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.61(d,J＝5.4Hz,1H),7.55(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),7.33(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),5.54(d,J＝6.0Hz,1H),3.87-3.85(m,1H),3.77-3.74(m,1H),0.92(s,9H),0.90(s,9H),0.13(s,6H),0.09(s,6H)。
步骤7.4：6-氟-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5- 基)异喹啉-5-甲醛的合成
根据步骤6.8中的程序制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(40gSiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-氟-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-5-甲醛(2.0g，62％)。MS(ESI+)[方法4A]：m/z464.4(M+H)；Rt 1.77min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),8.50(d,J＝5.4Hz,1H),7.60(d,J＝5.4Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.32(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),5.53(d,J＝6.0Hz,1H),3.87-3.84(m,1H),3.76-3.73(m,1H),0.89(s,9H),0.75(s,9H),0.12(s,6H),-0.05(s,6H)。
步骤7.5：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟-8-(2,2,3,3,8,8, 9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，1.0g，3.50mmol)和6-氟-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-5-甲醛(1.46g，3.15mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(24gSiliCycle柱，0％-5％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(1.5g，62％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 697.3(M+H)；Rt 1.63min。
步骤7.6：(S)-1-(6-氟-5-((((1r,3S)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨 基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇的合成
和(R)-1-(6-氟-5-((((1r,3R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲 基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇的合成
在0℃下向(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(1.5g，2.15mmol)在THF(25mL)中的溶液中滴加TBAF溶液(1M的THF溶液)(5.4mL，5.38mmol)并搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇(1.0g，98％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z469.2(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.57(s,1H),8.52(d,J＝6.0Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.67(d,J＝10.6Hz,1H),7.22(t,J＝9.6Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),5.58-5.56(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.17(d,J＝1.6Hz,2H),3.86-3.82(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.60-3.57(m,1H),2.36-2.33(m,4H)。
外消旋物的手性制备型HPLC(柱：CHIRALPAK IG(250mm×20mm)；流动相：己烷和IPA:MeOH(1:1)；等度：60/40；流速：15mL/min)得到
(S)-1-(6-氟-5-((((1r,3S)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇
为白色固体峰1(395mg，40％)：手性HPLC：99％(Rf 7.840min；柱：CHIRALPAK-IG(150mm×4.6mm)，5.0μ；流动相：正己烷和EtOH；等度：80/20；流速：1mL/min)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 469.2(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.57(s,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝10.6Hz,1H),7.23(t,J＝9.6Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),5.59-5.56(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.19(s,2H),3.87-3.83(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.60-3.57(m,1H),2.37-2.34(m,4H)；和(R)-1-(6-氟-5-((((1r,3R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇，为白色固体峰2(345mg，35％)手性HPLC：97％(Rf 17.481min；柱：CHIRALPAK-IG(150mm×4.6mm)，5.0μ；流动相：正己烷和EtOH；等度：80/20；流速：1mL/min)。MS(ESI+)[方法3A]：m/z 469.0(M+H)；Rt1.25min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.57(s,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝10.6Hz,1H),7.23(t,J＝9.6Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),5.59-5.56(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.18(d,J＝1.2Hz,2H),3.87-3.83(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.60-3.57(m,1H),2.37-2.34(m,4H)。
实例8：1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙-1-醇盐酸盐的合成
步骤8.1：1-(6-氟异喹啉-8-基)乙-1-醇的合成
在0℃下在N2气氛下向6-氟异喹啉-8-甲醛(步骤6.5，0.7g，4.0mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加MeMgBr(3M的Et2O溶液)(4.0mL，11.98mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。然后将反应混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到1-(6-氟异喹啉-8-基)乙-1-醇(0.8g粗品)。MS(ESI+)[方法4B]：m/z192.0(M+H)；Rt 0.20min。
步骤8.2：8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉的合成
根据步骤6.7制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉(0.9g，70％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 306.2(M+H)；Rt 1.72min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.51(d,J＝5.4Hz,1H),7.62(d,J＝4.5Hz,1H),7.55(dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),7.29(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),5.66-5.62(m,1H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H),0.93(s,9H),0.11(s,3H),0.00(s,3H)。
步骤8.3：8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉-5-甲醛的合 成
根据步骤3.1制备标题化合物，不同之处在于在添加哌啶-1-甲醛后，将反应混合物在-78℃下进一步搅拌1h。将残余物通过快速色谱法(40g SiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(0.7g，71％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 334.1(M+H)；Rt 1.79min。
步骤8.4：(1r,3r)-N-((8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹 啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，0.3g，1.05mmol)和8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(0.42g，1.26mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-5％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(1r,3r)-N-((8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺(0.5g，84％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 567.2(M+H)；Rt 1.49min。
步骤8.5：1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基) 甲基)异喹啉-8-基)乙-1-醇盐酸盐的合成
在0℃下向(1r,3r)-N-((8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺(0.5g，0.88mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加TBAF溶液(1M的THF溶液)(1.06mL，1.06mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙-1-醇(0.4g，定量)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 453.1(M+H)；Rt 1.33min。
将100mg产物通过制备型HPLC(柱：GEMINI NX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)再纯化；在10℃下向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌1h，在真空中浓缩，用Et2O研磨，将收集的固体在真空中干燥，得到1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙-1-醇盐酸盐，为白色固体(33mg，33％)。MS(ESI+)[方法4A]：m/z 453.2(M+H)；Rt 1.47min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.20(s,1H),8.90(d,J＝6.8Hz,1H),8.78(d,J＝6.8Hz,1H),8.06(d,J＝10.8Hz,1H),7.30(t,J＝9.6Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),5.73-5.70(m,1H),5.09-5.05(m,1H),4.82(s,2H),4.31-4.27(m,1H),2.97-2.90(m,2H),2.73-2.67(m,2H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例9：1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇、(S)-1-(6-氟-5-((((1r,3S)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇和(R)-1-(6-氟-5-((((1r,3R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇的合成
步骤9.1：3-(6-氟异喹啉-8-基)-3-羟基丙酸乙酯的合成
向双颈圆底烧瓶中装入EtOAc(1.51mL，15.41mmol)和无水THF(25mL)。然后在-78℃下滴加LDA(2M的己烷溶液)(8.6mL，17.12mol)并在氩气下搅拌30min。最后在-78℃下滴加溶解于THF(5mL)中的6-氟异喹啉-8-甲醛(步骤6.5，1.5g，8.56mmol)并搅拌2.5h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-(6-氟异喹啉-8-基)-3-羟基丙酸乙酯(2.0g，88％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 264.1(M+H)；Rt 1.24min。
步骤9.2：1-(6-氟异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇的合成
在-78℃下向3-(6-氟异喹啉-8-基)-3-羟基丙酸乙酯(2.0g，7.59mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(1M的甲苯溶液)(19.0mL，18.99mmol)并搅拌1h，然后在30min内将反应混合物温热至室温。然后将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗1-(6-氟异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇(1.8g粗品)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 222.1(M+H)；Rt0.29min。
步骤9.3：6-氟-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷- 5-基)异喹啉的合成
在0℃下向1-(6-氟异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇(1.8g，8.14mmol)、咪唑(2.7g，40.68mmol)和DMAP(0.5g，4.07mmol)在无水DMF(35mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(3.6g，24.4mmol)并在N2气氛下在室温下搅拌16h。将反应用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-氟-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷-5-基)异喹啉(1.2g，30％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 450.5(M+H)；Rt 2.44min。
步骤9.4：6-氟-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷- 5-基)异喹啉-5-甲醛的合成
根据步骤6.8中的程序制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(24gSiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-氟-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷-5-基)异喹啉-5-甲醛(0.8g，75％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 478.3(M+H)；Rt 2.41min。
步骤9.5：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟-8-(2,2,3,3,9,9, 10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷-5-基)异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺的 合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，0.4g，1.40mmol)和6-氟-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷-5-基)异喹啉-5-甲醛(0.8g，1.68mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-5％ MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅基十一烷-5-基)异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(0.97g，97％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z711.3(M+H)；Rt 1.64min。
步骤9.6：1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基) 甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇、(S)-1-(6-氟-5-((((1r,3S)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇和(R)-1-(6-氟-5-((((1r,3R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇的合成
根据步骤7.6中的程序制备标题化合物。残余物的制备型HPLC(柱：WATERS XBRIDGE C18(150mm×19.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)得到1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇(335mg，51％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 483.2(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.64(s,1H),8.59(d,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝11.6Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.10-7.04(m,2H),5.76(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.17(s,2H),3.92-3.86(m,2H),3.75-3.70(m,1H),2.56-2.47(m,4H),2.10-2.05(m,1H),2.02-1.95(m,1H)。
外消旋物(300mg)的手性制备型HPLC(柱：LUX AMYLOSE-1(250mm×21.2mm)；流动相：己烷和EtOH:MeOH(1:1)；等度：75/25；流速：15mL/min)得到(S)-1-(6-氟-5-((((1r,3S)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇和(R)-1-(6-氟-5-((((1r,3R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1,3-二醇，为白色固体(峰1：130mg，43％和峰2：130mg，43％)。峰1：手性HPLC：98％(Rf 2.508min；柱：LUX，AMYLOSE-1(150mm×4.6mm)，5.0μ；流动相：在EtOH:MeOH(70:30)中的正己烷和0.1％ DEA；等度：50/50；流速：1mL/min)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 483.2(M+H)；Rt 0.97min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.59(s,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.65(d,J＝11.2Hz,1H),7.22(t,J＝9.2Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),5.73(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.85-4.82(m,1H),4.17(d,J＝1.6Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.61-3.57(m,1H),2.45-2.35(m,,4H),2.10-2.04(m,1H),2.02-1.95(m,1H)。
峰2：手性HPLC：99％(Rf 3.035min；柱：LUX，AMYLOSE-1(150mm×4.6mm)，5.0μ；流动相：在EtOH:MeOH(70:30)中的正己烷和0.1％ DEA；等度：50/50；流速：1mL/min)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 483.2(M+H)；Rt 1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.59(s,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),7.65(d,J＝11.6Hz,1H),7.22(t,J＝10.0Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),5.73(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),4.85-4.82(m,1H),4.17(d,J＝2.0Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.61-3.58(m,1H),2.36-2.33(m,4H),2.08-2.06(m,1H),2.02-1.95(m,1H)。
实例10：2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙-1-醇盐酸盐的合成
步骤10.1：(E)-8-(2-乙氧基乙烯基)-6-氟异喹啉的合成
向8-溴-6-氟异喹啉(步骤6.5，1.0g，4.42mmol)和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.05g，5.31mmol)在1,4-二噁烷-水(20mL，3:1v/v)中的搅拌溶液中添加K3PO4(2.81g，13.27mmol)，并用N2脱气10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.36g，0.44mmol)，脱气并在N2气氛下在90℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(E)-8-(2-乙氧基乙烯基)-6-氟异喹啉(1.0g，108％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 218.0(M+H)；Rt 1.34min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.55(d,J＝5.6Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.04(d,J＝12.4Hz,1H),6.52(d,J＝12.8Hz,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤10.2：2-(6-氟异喹啉-8-基)乙醛的合成
向(E)-8-(2-乙氧基乙烯基)-6-氟异喹啉(0.5g，2.30mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加2N HCl水溶液(5mL)并在70℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-(6-氟异喹啉-8-基)乙醛(0.5g，87％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 190.0(M+H)；Rt 1.37min。
步骤10.3：2-(6-氟异喹啉-8-基)乙-1-醇的合成
在0℃下向2-(6-氟异喹啉-8-基)乙醛(0.5g，2.64mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中分批添加NaBH4(0.15g，3.96mmol)并搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-(6-氟异喹啉-8-基)乙-1-醇(0.5g，99％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z192.2(M+H)；Rt 1.34min。
步骤10.4：8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉的合成
根据步骤6.7制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉(0.11g，13％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 306.0(M+H)；Rt 1.60min。
步骤10.5：8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉-5-甲醛的合 成
在-78℃下在N2气氛下向8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉(0.11g，0.36mmol)在无水THF(1.5mL)中的搅拌溶液中滴加LDA(2M的THF溶液)(0.36mL，0.72mmol)。2.5h后，在-78℃下滴加溶解于THF(0.5mL)中的哌啶-1-甲醛(0.12g，1.08mmol)，并再搅拌1h，同时温度缓慢升至0℃。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(70mg，58％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z334.1(M+H)；Rt 1.70min。
步骤10.6：(1r,3r)-N-((8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹 啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，70mg，0.25mmol)和8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(65mg，0.20mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-5％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(1r,3r)-N-((8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺(100mg，72％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 567.2(M+H)；Rt 1.45min。
步骤10.7：2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基) 甲基)异喹啉-8-基)乙-1-醇盐酸盐的合成
使用步骤8.5的程序进行脱保护。将残余物通过制备型HPLC(柱：X BRIDGE(150mm×19mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％NH4OH)纯化。在10℃下向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌1h，在真空中浓缩，用Et2O,研磨，将收集的固体在真空中干燥，得到2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙-1-醇盐酸盐(22mg，25％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 453.1(M+H)；Rt 1.33min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.01(s,1H),8.82(d,J＝6.8Hz,1H),8.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.95(d,J＝10.4Hz,1H),7.28(t,J＝9.2Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),5.06-5.03(m,1H),4.81(d,J＝1.6Hz,2H),4.27 -4.23(m,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.93-2.87(m,2H),2.73-2.67(m,2H)。
实例11：3,3,3-三氟-1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1-醇的合成
步骤11.1：3,3,3-三氟-1-(6-氟异喹啉-8-基)丙烷-1-醇的合成
向圆底烧瓶中装入AgF(1.09g，8.66mmol)，脱气并用氧气冲洗(3次)。然后在0℃下一次添加溶解于无水DMF(10mL)中的6-氟-8-乙烯基异喹啉(步骤6.5，1.0g，5.77mmol)和CF3TMS(0.85mL，5.77mmol)。将反应混合物在氧气气氛下在0℃下搅拌。1h后，再次添加CF3TMS(0.85mL，5.77mmol)并在相同条件下搅拌2h。将反应混合物用Et2O稀释，通过硅藻土床过滤。将硅藻土床用Et2O彻底洗涤。将滤液收集，用水(两次)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3,3,3-三氟-1-(6-氟异喹啉-8-基)丙烷-1-醇(0.3g，20％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 259.9(M+H)；Rt 0.17min。
步骤11.2：8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-氟异喹啉 [C-08422-047]的合成
在0℃下向3,3,3-三氟-1-(6-氟异喹啉-8-基)丙烷-1-醇(0.24g，0.93mmol)和咪唑(0.31g，2.78mmol)在DMF(5mL)中的溶液中滴加TBDMS-OTf(0.63mL，2.78mmol)并在室温下搅拌。16h后，在0℃下再次添加咪唑(0.31g，2.78mmol)和TBDMS-OTf(0.63mL，2.78mmol)并在室温下搅拌20h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-氟异喹啉(0.25g，72％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 374.3(M+H)；Rt2.03min。
步骤11.3：8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-氟异喹 啉-5-甲醛的合成
根据步骤10.5中的程序制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(0.15g，70％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 402.5(M+H)；Rt 2.08min。
步骤11.4：(1r,3r)-N-((8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙 基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，120mg，0.42mmol)和8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(150mg，0.38mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(1r,3r)-N-((8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺(130mg，48％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 635.1(M+H)；Rt1.65min。
步骤11.5：3,3,3-三氟-1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基) 环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1-醇[C-08422-059]的合成
使用步骤8.5的程序进行脱保护。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-5％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化。将分离的产物通过反相MPLC(C18 Gold柱，0％-100％MeCN/H2O洗脱)再纯化，得到3,3,3-三氟-1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丙烷-1-醇(44mg，41％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z521.2(M+H)；Rt 1.10min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.53(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.67(d,J＝11.6Hz,1H),7.22(t,J＝10.0Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),5.86-5.82(m,1H),4.87-4.82(m,1H),4.19(d,J＝1.6Hz,2H),3.51-3.55(m,1H),2.82-2.73(m,2H),2.34(t,J＝6.0Hz,4H)。
实例12：6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-胺的合成
步骤12.1：N-(6-氟异喹啉-8-基)-1,1-二苯基甲亚胺的合成
向8-溴-6-氟异喹啉(步骤6.4，0.5g，2.23mmol)、二苯基甲亚胺(0.6g，3.31mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.7g，5.22mmol)，并用N2吹扫10min。然后添加Pd2(dba)3(0.18g，0.20mmol)和Xantphos(0.23g，0.40mmol)并将反应混合物在N2下在90℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩并将粗品通过快速色谱法(24gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到N-(6-氟异喹啉-8-基)-1,1-二苯基甲亚胺(0.8g，定量)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z327.2(M+H)；Rt 1.48min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),8.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.89-7.86(m,2H),7.57-7.47(m,4H),7.26-7.18(m,3H),7.10-7.06(m,2H),6.99(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),6.36(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H)。
步骤12.2：N-(5-溴-6-氟异喹啉-8-基)-1,1-二苯基甲亚胺的合成
在0℃下向N-(6-氟异喹啉-8-基)-1,1-二苯基甲亚胺(0.5g，1.53mmol)在MeCN(10mL)中的搅拌溶液中添加NBS(0.4g，2.25mmol)，并在N2下搅拌1h，同时温度缓慢升至室温。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到N-(5-溴-6-氟异喹啉-8-基)-1,1-二苯基甲亚胺(0.5g，82％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 405.1(M+H)；Rt 1.74min。
步骤12.3：N-(6-氟-5-乙烯基异喹啉-8-基)-1,1-二苯基甲亚胺的合成
将N-(5-溴-6-氟异喹啉-8-基)-1,1-二苯基甲亚胺(0.3g，0.74mmol)、乙烯基SnBu3(0.25g，0.79mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液用氩气脱气10min。然后添加Pd(PPh3)4(80mg，0.07mmol)，脱气并在氩气气氛下在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(24gSiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到N-(6-氟-5-乙烯基异喹啉-8-基)-1,1-二苯基甲亚胺(0.3g，100％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 353.2(M+H)；Rt 1.59min。
步骤12.4：8-((二苯基亚甲基)氨基)-6-氟异喹啉-5-甲醛的合成
在室温下向N-(6-氟-5-乙烯基异喹啉-8-基)-1,1-二苯基甲亚胺(0.2g，0.57mmol)在t-BuOH-1,4-二噁烷(15mL，1:2v/v)中的溶液中添加OsO4(10％的t-BuOH溶液)(0.1mL，0.04mmol)并搅拌15min。然后滴加溶解于水(5mL)的NaIO4(0.5g，2.35mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-((二苯基亚甲基)氨基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(90mg，47％)。MS(ESI+)[方法4A]：m/z 355.1(M+H)；Rt 1.28min。
步骤12.5：(1r,3r)-N-((8-((二苯基亚甲基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3- (4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(65mg，0.22mmol)和8-((二苯基亚甲基)氨基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(90mg，0.25mmol)合成标题化合物。粗(1r,3r)-N-((8-((二苯基亚甲基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺(100mg，77％)不经纯化用于下一步。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 588.3(M+H)；Rt 1.40min。
步骤12.6：6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲 基)异喹啉-8-胺的合成
将(1r,3r)-N-((8-((二苯基亚甲基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺(100mg，0.17mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：LUNAPhenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.01％ NH4OH)纯化，得到6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-胺(6mg，8％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 424.1(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.41(s,1H),8.49-8.47(m,2H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.89(t,J＝11.6Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),6.68(d,J＝13.2Hz,1H),4.96-4.92(m,1H),4.40(s,2H),4.04-3.99(m,1H),2.70-2.64(m,2H),2.62-2.57(m,2H)。
实例13：5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-胺的合成
步骤13.1：(5-溴异喹啉-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-溴异喹啉-3-胺[CAS号1192815-01-2](2.0g，8.97mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。然后添加DMAP(2.19g，17.93mmol)和Boc2O(3.9g，17.93mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-8％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(5-溴异喹啉-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，30％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z423.2,425.2(M+H)；Rt 1.70min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.16(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(s,1H),1.44(s,18H)。
步骤13.2：(叔丁氧基羰基)(5-乙烯基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(5-溴异喹啉-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.83mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.76g，5.67mmol)和TEA(0.79mL，5.67mmol)在IPA(20mL)中的搅拌溶液用氩气脱气10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(185mg，0.23mmol)，脱气并在氩气气氛下在80℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(5-乙烯基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，80％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 370.9(M+H)；Rt1.67min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.88-7.77(m,3H),7.55(s,1H),6.89(dd,J＝17.4,10.5Hz,1H),,5.92(d,J＝17.7Hz,1H),5.43(d,J＝11.1Hz,1H),1.44(s,18H)。
步骤13.3：(叔丁氧基羰基)(5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向(叔丁氧基羰基)(5-乙烯基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，2.16mmol)在t-BuOH-1,4-二噁烷(18mL，1:2v/v)中的溶液中添加OsO4(16mg，0.06mmol)并在室温下搅拌20min。然后滴加溶解于水(4mL)的NaIO4(1.38g，6.48mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-15％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，62％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 373.2(M+H)；Rt 1.60min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),9.30(s,1H),8.48(d,J＝0.8Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),1.48(s,18H)。
步骤13.4：(叔丁氧基羰基)(5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁 基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，200mg，0.70mmol)和(叔丁氧基羰基)(5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.70mmol)合成标题化合物。粗(叔丁氧基羰基)(5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，59％)不经纯化用于下一步。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 606.0(M+H)；Rt 1.36min。
步骤13.5：5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异 喹啉-3-胺的合成
将(叔丁氧基羰基)(5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.41mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×21.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化，得到5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-胺(100mg，59％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 406.2(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.30(t,J＝10.2Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),5.08-5.04(m,1H),4.58(s,2H),4.27-4.23(m,1H),2.94-2.89(m,2H),2.72-2.67(m,2H)。
实例14：6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-胺盐酸盐的合成
步骤14.1：(叔丁氧基羰基)(6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将6-氟异喹啉-3-胺[CAS号1260760-86-8](17.0g，104.43mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。然后添加DMAP(51.2g，419.09mmol)和Boc2O(120.0mL，522.34mmol)并在室温下搅拌24h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(80g SiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15.0g，39％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 363.2(M+H)；Rt 1.64min。
步骤14.2：(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在N2气氛下在-78℃下向(叔丁氧基羰基)(6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，11.03mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中滴加LDA(2M的THF溶液)(13.8mL，27.59mmol)。2.5h后，在-78℃下滴加溶解于THF(10mL)中的哌啶-1-甲醛(2.7mL g，33.11mmol)并再搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(24gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，58％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 391.2(M+H)；Rt 1.63min。
步骤14.3：(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基) 环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，1.1g，3.85mmol)和(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，5.39mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(24gSiliCycle柱，0％-2％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，82％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 624.3(M+H)；Rt 1.43min。
步骤14.4：6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲 基)异喹啉-3-胺盐酸盐的合成
根据步骤13.5进行脱保护。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：WATERS XBRIDGE C18(150mm×20.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)，在室温下搅拌1h，在真空中浓缩，用Et2O研磨，将收集的固体在真空中干燥，得到6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-胺盐酸盐(360mg，24％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 424.3(M+H)；Rt 0.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.26-8.22(m,1H),7.45(s,1H),7.37(t,J＝10.0Hz,1H),7.31(t,J＝9.6Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),5.05 -5.01(m,1H),4.56(d,J＝1.6Hz,2H),4.26-4.21(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.73-2.66(m,2H)。
实例15：5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-3-胺盐酸盐的合成
步骤15.1：((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.34mmol)和2,4-二氟苯酚[CAS号367-27-1](0.7g，5.34mmol)合成标题化合物。将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，124％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.88-6.81(m,1H),6.75-6.65(m,2H),4.99-4.94(m,1H),4.30-4.26(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.40-2.33(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤15.2：(1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.69mmol)和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(10mL)，并在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(1.3g，103％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.04-6.97(m,1H),6.92-6.86(m,2H),4.97-4.92(m,1H),4.01-3.96(m,1H),2.64-2.60(m,4H)。
步骤15.3：(叔丁氧基羰基)(5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲 基)-6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(120mg，0.51mmol)和(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤14.2，240mg，0.61mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-4％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，68％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 574.4(M+H)；Rt 1.38min。
步骤15.4：5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉- 3-胺盐酸盐的合成
根据步骤13.5进行脱保护。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：GEMINI NX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)并在室温下搅拌1h。蒸发溶剂,并将残余物用Et2O研磨。将所形成的固体通过过滤收集并在真空中干燥，得到5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-3-胺盐酸盐(33mg，23％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 374.2(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.28-8.23(m,1H),7.43(s,1H),7.38(t,J＝10.0Hz,1H),7.08-6.90(m,3H),5.05 -5.01(m,1H),4.56(s,2H),4.28-4.23(m,1H),2.88-2.83(m,2H),2.77-2.72(m,2H)。
实例16：6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-胺盐酸盐的合成
步骤16.1：((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁 酯的合成
在0℃下向NaH(60％分散于矿物油中)(66mg，1.65mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-氯-2-(三氟甲基)吡啶[CAS号131748-14-6](200mg，1.10mmol)，随后是((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯[CAS号389890-42-0](207mg，1.10mmol)并在室温下搅拌16h。将反应用冰水淬灭，用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-6％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，68％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 333.1(M+H)；Rt 1.57min。
步骤16.2：(1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.14mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)，并在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(300mg粗品)。LCMS[方法6A]：m/z 233.1[M+H]+；Rt 0.70min。
步骤16.3：(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基) 氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯[C-07860-048]的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(130mg，0.48mmol)和(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤14.2，220mg，0.58mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-4％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，68％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 607.4(M+H)；Rt 1.36min。
步骤16.4：6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨 基)甲基)异喹啉-3-胺盐酸盐[C-07860-054]的合成
根据步骤13.5进行脱保护。然后将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.05％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)并在室温下搅拌1h。蒸发溶剂,并将残余物用Et2O研磨。将所形成的固体通过过滤收集并在真空中干燥，得到6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-胺盐酸盐(30mg，20％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 407.2(M+H)；Rt 1.26min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.58(d,J＝6.0Hz,1H),8.31-8.27(m,1H),7.54(s,1H),7.42(t,J＝9.6Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.15(m,1H),5.26 -5.22(m,1H),4.60(d,J＝2.0Hz,2H),4.32-4.28(m,1H),3.02-2.96(m,2H),2.82-2.75(m,2H)。
实例17：6-氟-5-((((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-胺盐酸盐的合成
步骤17.1：(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-((((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤2.2，130mg，0.48mmol)和(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤14.2，220mg，0.58mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-4％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-((((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，68％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 607.4(M+H)；Rt 1.38min。
步骤17.2：6-氟-5-((((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨 基)甲基)异喹啉-3-胺盐酸盐的合成
根据步骤13.5进行脱保护。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)并在室温下搅拌1h。蒸发溶剂,并将残余物用Et2O研磨。将所形成的固体通过过滤收集并在真空中干燥，得到6-氟-5-((((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-胺盐酸盐(35mg，24％)。MS(ESI+)[方法4B]：m/z 407.2(M+H)；Rt 0.97min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.32(d,J＝2.8Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),7.77(d,J＝8.8,1H),7.46-7.43(m,2H),7.37(t,J＝9.6Hz,1H),5.19-5.15(m,1H),4.57(d,J＝2.0Hz,2H),4.28-4.23(m,1H),2.98-2.91(m,2H),2.78-2.72(m,2H)。
实例18：(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
步骤18.1：2-溴-4-氟苯甲醛肟的合成
在室温下向2-溴-4-氟苯甲醛[59142-68-6](50.0g，246.29mmol)在EtOH(600mL)中的溶液中添加NaHCO3(41.4g，492.58mmol)和盐酸羟胺(25.7g，369.44mmol)在水(600mL)中的溶液并搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩以去除EtOH，用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-溴-4-氟苯甲醛肟(53.0g，98％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 217.9(M+H)；Rt 1.50min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.89(brs,1H),7.84-7.80(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.08-7.03(m,1H)。
步骤18.2：(2-溴-4-氟苯基)甲胺的合成
在0℃下向2-溴-4-氟苯甲醛肟(48.0g，220.15mmol)在EtOH(480mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl(240mL)。然后在0℃下分批添加Zn粉尘并在室温下搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩以去除EtOH，用水稀释，用NH4OH水溶液碱化并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗(2-溴-4-氟苯基)甲胺(33.0g，73％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 203.9(M+H)；Rt 0.29min。
步骤18.3：N-(2-溴-4-氟苄基)-2,2-二乙氧基乙酰亚胺酰胺的合成
在室温下向(2-溴-4-氟苯基)甲胺(33.0g，161.73mmol)在MeOH(350mL)中的溶液中滴加2,2-二乙氧基乙酰亚胺酸甲酯(31.3g，194.07mmol)并在70℃下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，得到粗N-(2-溴-4-氟苄基)-2,2-二乙氧基乙酰亚胺酰胺(54.8g，101％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 333.1(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46-7.42(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.02-6.99(m,1H),4.93(s,1H),4.48(s,2H),3.64-3.54(m,4H),1.25-1.20(m,6H)。
步骤18.4：8-溴-6-氟异喹啉-3-胺的合成
向圆底烧瓶中装入N-(2-溴-4-氟苄基)-2,2-二乙氧基乙酰亚胺酰胺(54.8g，164.61mmol)，在0℃下滴加浓H2SO4(351mL，6458.40mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物冷却至0℃并倒入冰水中。将所得溶液用50％ NaOH溶液碱化，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120目尺寸，35％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-溴-6-氟异喹啉-3-胺(14.0g，32％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z240.9,242.9(M+H)；Rt 1.42min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.09(d,J＝9.3Hz,1H),6.61(s,1H),2.62(brs,2H)。
步骤18.5：(8-溴-6-氟异喹啉-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向8-溴-6-氟异喹啉-3-胺(13.0g，53.93mmol)和DMAP(9.9g，80.89mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(35.3g，161.78mmol)，然后在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120目尺寸，20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(8-溴-6-氟异喹啉-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(12.0g，50％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 443.0(M+H)；Rt 1.74min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),7.64(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.42(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),1.47(s,18H)。
步骤18.6：(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-乙烯基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(8-溴-6-氟异喹啉-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(8.0g，18.13mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(4.05g，36.26mmol)和TEA(5.05mL，36.26mmol)在IPA(80mL)中的搅拌溶液用N2脱气10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.48g，1.81mmol)，脱气并在N2下在100℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速色谱法(40g SiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-乙烯基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，51％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 389.2(M+H)；Rt1.83min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),7.56(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.37-7.34(m,1H),5.91(d,J＝17.1Hz,1H),5.67(d,J＝10.8Hz,1H),1.45(s,18H)。
步骤18.7：(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-乙烯基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g，7.21mmol)在t-BuOH-1,4-二噁烷(45mL，1:2v/v)中的溶液中添加OsO4(55mg，0.22mmol)并在室温下搅拌15min。然后滴加溶解于水(30mL)的NaIO4(7.7g，36.04mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-15％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，67％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 391.1(M+H)；Rt 1.64min。
步骤18.8：(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的 合成
将(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，4.87mmol)在MeOH(30mL)中的溶液冷却至0℃。然后分批添加NaBH4(0.27g，7.30mmol)并搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，99％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 393.1(M+H)；Rt 1.68min。
步骤18.9：(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹 啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
根据步骤6.7制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，81％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 507.4(M+H)；Rt 2.03min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),7.57(s,1H),7.46(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),5.26(s,2H),1.44(s,18H),0.96(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤18.10：(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-5- 甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
根据步骤14.2制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，47％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z535.4(M+H)；Rt 2.02min。
步骤18.11：(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-5- ((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔 丁酯的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，300mg，1.05mmol)和(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg，1.05mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-4％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，68％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 768.5(M+H)；Rt 1.55min。
步骤18.12：(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧 基)环丁基)氨基)甲基)-8-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
根据步骤8.5进行脱保护。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-8-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，96％)。MS(ESI+)[方法4B]：m/z 654.2(M+H)；Rt 1.10min。
步骤18.13：(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁 基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
根据步骤13.5进行脱保护。将产物通过制备型HPLC(柱：WATERS X BRIDGE C18(150mm×19.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)并在室温下搅拌1h。蒸发溶剂,并将残余物用Et2O研磨。将所形成的固体通过过滤收集并在真空中干燥，得到(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐(130mg，38％)。MS(ESI+)[方法4B]：m/z 454.2(M+H)；Rt 0.99min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝10.8Hz,1H),7.29(t,J＝9.6Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),5.06-5.02(m,3H),4.54(d,J＝1.6Hz,2H),4.25-4.22(m,1H),2.90-2.85(m,2H),2.73-2.66(m,2H)。
实例19：(3-氨基-5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
步骤19.1：(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5- ((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯 的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤15.2，120mg，0.51mmol)和(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤18.10，240mg，0.46mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-4％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，54％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 718.3(M+H)；Rt 1.53min。
步骤19.2：(叔丁氧基羰基)(5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲 基)-6-氟-8-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
根据步骤8.5进行脱保护。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟-8-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，71％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 604.4(M+H)；Rt 1.38min。
步骤19.3：(3-氨基-5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6- 氟异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐[C-07860-067]的合成
根据步骤13.5进行脱保护。将产物通过制备型HPLC(柱：GEMINI NX C18(150mm×21.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)并在室温下搅拌1h。蒸发溶剂,并将残余物用Et2O研磨。将所形成的固体通过过滤收集并在真空中干燥，得到(3-氨基-5-((((1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐(18mg，20％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 404.2(M+H)；Rt 1.27min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J＝10.8Hz,1H),7.03-6.87(m,3H),5.05(s,2H),5.01-4.97(m,1H),4.53(s,2H),4.23-4.20(m,1H),2.83-2.78(m,2H),2.73-2.68(m,2H)。
实例20：(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
步骤20.1：(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-5- ((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤16.2，70mg，0.26mmol)和(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤18.10，98mg，0.18mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-4％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，51％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 751.5(M+H)，Rt 1.49min；651.4(M-Boc+H)，Rt 1.44min。
步骤20.2：(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-(羟基甲基)-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲 基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
根据步骤8.5进行脱保护。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-(羟基甲基)-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，71％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 637.4(M+H)，Rt 1.36min；535.2(M-Boc+H)，Rt 1.33min。
步骤20.3：(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环 丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
根据步骤13.5进行脱保护。然后将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：：WATERS X BRIDGE C18(150mm×19.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)并在室温下搅拌1h。蒸发溶剂,并将残余物用Et2O研磨。将所形成的固体通过过滤收集并在真空中干燥，得到(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐(14mg，31％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 437.0(M+H)；Rt 1.27min。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),5.26-5.21(m,1H),5.08(s,2H),4.58(s,2H),4.32-4.28(m,1H),3.02-2.97(m,2H),2.80-2.75(m,2H)。
实例21：1-(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇的合成
步骤21.1：(叔丁氧基羰基)(8-(1,2-二羟基乙基)-6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔 丁酯的合成
在室温下向(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-乙烯基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤18.6，3.7g，9.53mmol)在丙酮(40mL)中的溶液中添加溶解于水(4mL)中的4-甲基吗啉N-氧化物(2.8g，23.82mmol)，随后是OsO4(0.12g，0.48mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并用在CH2Cl2中的20％MeOH萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-8％ MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(8-(1,2-二羟基乙基)-6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g，72％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z423.2(M+H)；Rt 1.48min。
步骤21.2：(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3, 8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
/>
在0℃下向(叔丁氧基羰基)(8-(1,2-二羟基乙基)-6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g，6.87mmol)和咪唑(2.8g，41.21mmol)在DMF-DCM(35mL，1:6v/v)中的搅拌溶液中分批添加TBDMS-Cl(5.43g，34.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(24gSiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，80％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 651.4(M+H)；Rt 2.54min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),4.12-4.09(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.79-3.77(m,1H),1.43(s,18H),0.86(s,9H),0.78(s,9H),0.10(s,6H),-0.08(s,6H)。
步骤21.3：(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-甲酰基-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7- 二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
根据步骤14.2制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(40gSiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-甲酰基-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.74g，39％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 679.6(M+H)；Rt 2.89min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),9.50(s,1H),9.10(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),5.53-5.50(m,1H),3.87-3.79(m,2H),1.46(s,18H),0.90(s,9H),0.78(s,9H),0.14(s,3H),-0.03(s,3H),-0.09(s,3H),-0.14(s,3H)。
步骤21.4：(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基) 环丁基)氨基)甲基)-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异 喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，0.59g，2.07mmol)和(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-甲酰基-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，2.07mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％MeOH/CH2Cl3洗脱)纯化，得到(叔丁氧基羰基)(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅基癸烷-5-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.16g，61％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 912.3(M+H)，Rt 2.10min。
步骤21.5：(叔丁氧基羰基)(8-(1,2-二羟基乙基)-6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟- 3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
根据步骤7.6中的程序制备标题化合物，得到标题化合物。MS(ESI+)[方法1A]：m/z684.4(M+H)，Rt 1.39min。
步骤21.6：1-(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁 基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇的合成
根据步骤13.5进行脱保护，得到外消旋1-(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐(0.65g，85％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 484.3(M+H)；Rt 0.10min。
外消旋物(650mg)的手性制备型HPLC(柱：CHIRALPAK IG(250mm×20mm)；流动相：在EtOH:MeOH(1:1)中的己烷和0.1％ DEA；等度：60/40；流速：16mL/min)得到(R)-1-(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇和(S)-1-(3-氨基-6-氟-5-((((1r,3S)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙烷-1,2-二醇，为白色固体(峰1：155mg，24％和峰2：180mg，27％)。峰1：手性HPLC：99％(Rf 5.315min；柱：CHIRAL PAK IG(150mm×4.6mm)，5.0μ；流动相：在EtOH:MeOH(70:30)中的正己烷和0.1％ DEA；等度：70/30；流速：1mL/min)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 484.1(M+H)；Rt 1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.09-7.04(m,2H),6.95(s,1H),5.45-5.42(m,1H),4.92-4.89(m,1H),4.24(d,J＝1.6Hz,2H),3.87-3.79(m,2H),3.72-3.68(m,1H),2.57-2.48(m,4H)。
峰2：手性HPLC：98％(Rf 7.812min；柱：CHIRAL PAK IG(150mm×4.6mm)，5.0μ；流动相：在EtOH:MeOH(70:30)中的正己烷和0.1％ DEA；等度：70/30；流速：1mL/min)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 484.2(M+H)；Rt 1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.09-7.05(m,2H),6.95(s,1H),5.47-5.43(m,1H),4.92-4.89(m,1H),4.29(s,2H),3.93-3.88(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.73-3.69(m,1H),2.61-2.52(m,4H)。
实例22：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-(异喹啉-5-基甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，300mg，1.05mmol)和异喹啉-5-甲醛(150mg，0.96mmol)合成标题化合物。粗品的制备型HPLC(柱：XBRIDGE C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.01％ NH4OH)，随后用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)处理，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-(异喹啉-5-基甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(250mg，55％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 391.1(M+H)；Rt 1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.92(s,1H),8.85-8.83(m,1H),8.79-8.77(m,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝9.6Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),5.11-5.06(m,1H),4.87(s,2H),4.33-4.29(m,1H),3.00-2.92(m,2H),2.74-2.68(m,2H)。
实例23：5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-醇盐酸盐的合成
步骤23.1：1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亚胺的合成
向配备有迪安-斯塔克装置的双颈圆底烧瓶中装入5-溴-2-甲氧基苯甲醛[CAS号25016-01-7](3.0g，13.95mmol)、2,2-二甲氧基乙-1-胺(1.5mL，13.95mmol)和甲苯(50mL)。将反应混合物在140℃下搅拌16h，同时共沸去除H2O。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到粗1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亚胺(5.4g，128％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.68(t,J＝5.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.78(dd,J＝5.4,1.2Hz,2H),3.42(s,6H)。
步骤23.2：5-溴-8-甲氧基异喹啉的合成
在0℃下向1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亚胺(5.4g，17.87mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液中添加氯甲酸已酯(1.7mL，17.87mmol)和P(OEt)3(2.5mL，21.45mmol)并在60℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中并将有机部分分离。将含水部分用CH2Cl2洗涤两次并用NH4OH水溶液碱化，然后用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5-溴-8-甲氧基异喹啉(1.0g，28％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.89(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(s,3H)。
步骤23.3：8-甲氧基-5-乙烯基异喹啉的合成
将5-溴-8-甲氧基异喹啉(1.0g，4.20mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(1.12g，8.40mmol)和TEA(1.2mL，8.40mmol)在IPA(10mL)中的搅拌溶液用N2脱气10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(343mg，0.04mmol)，脱气并在N2下在90℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-甲氧基-5-乙烯基异喹啉(0.56g，71％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 185.9(M+H)；Rt 1.28min。
步骤23.4：8-甲氧基异喹啉-5-甲醛的合成
通过类似于步骤5.2，由8-甲氧基-5-乙烯基异喹啉(560mg，3.02mmol)制备化合物。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-50％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-甲氧基异喹啉-5-甲醛(188mg，33％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 187.9(M+H)；Rt 0.62min。
步骤23.5：8-羟基异喹啉-5-甲醛的合成
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在0℃下向8-甲氧基异喹啉-5-甲醛(188mg，1.00mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加BBr3(1M的庚烷溶液)(5.0mL，5.02mmol)并在室温下搅拌16h。向反应混合物中添加MeOH，搅拌15min，然后在真空中浓缩，得到粗8-羟基异喹啉-5-甲醛(230mg，132％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 174.2(M+H)；Rt 0.38min。
步骤23.6：5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异 喹啉-8-醇盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，合成标题化合物。将(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，350mg，1.23mmol)和TEA(0.2mL，1.47mmol)在MeOH(5mL)中的溶液搅拌15min，然后添加8-羟基异喹啉-5-甲醛(191mg，1.10mmol)和AcOH(0.01mL)，并在氩气下在室温下搅拌16h。然后在0℃下添加NaBH4(232mg，6.13mmol)并在室温下进一步搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5.0mL)酸化，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗品的制备型HPLC(柱：KINETEX EVO(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)，随后用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)处理分离的产物，得到5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-醇盐酸盐。MS(ESI+)[方法6A]：m/z407.2(M+H)；Rt 1.28min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.84(brs,1H),8.63(brs,2H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝9.2Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),5.06-5.02(m,1H),4.68(s,2H),4.25-4.21(m,1H),2.91-2.85(m,2H),2.70-2.63(m,2H)。
实例24：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((8-甲基异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤24.1：8-甲基异喹啉的合成
向密封管中装入8-溴异喹啉[CAS号63927-22-0](1.5g，7.20mmol)、甲基硼酸(0.86g，14.40mmol)、K3PO4(6.1g，28.74mmol)和甲苯(20mL)，脱气(氩气)10min。然后添加Pd2(dba)3(0.65g，0.72mmol)和S-PHOS(0.59g，1.44mmol)，脱气，将密封管闭合并在125℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(24gSiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-甲基异喹啉(1.0g，95％)。MS(ESI+)[方法2A]：m/z 143.6(M+H)；Rt 0.46min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.55(d,J＝5.7Hz,1H),7.89-7.55(m,3H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),2.80(s,3H)。
步骤24.2：5-溴-8-甲基异喹啉的合成
在-10℃下向8-甲基异喹啉(0.5g，3.49mmol)在浓H2SO4(5mL)中的溶液中添加NBS(0.62g，3.49mmol)，并在室温下搅拌16h。将反应混合物逐滴倒在冰上，用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5-溴-8-甲基异喹啉(0.55g，71％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 221.8(M+H)；Rt 0.40min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.38(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),2.75(s,3H)。
步骤24.3：8-甲基异喹啉-5-甲醛的合成
在-78℃下向5-溴-8-甲基异喹啉(0.25g，1.12mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M的THF溶液)(0.65mL，1.68mmol)并在氩气气氛下搅拌30min。然后在-78℃下滴加无水DMF(0.17mL，2.25mmol)，温度逐渐升至室温并搅拌1h。将反应混合物用10％NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-甲基异喹啉-5-甲醛(80mg，41％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z172.1(M+H)；Rt 0.15min。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ10.30(s,1H),9.53(s,1H),9.11(dd,J＝6.9,1.2Hz,1H),8.63(d,J＝6.0Hz,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),2.90(s,3H)。
步骤24.4：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((8-甲基异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，70mg，0.24mmol)和8-甲基异喹啉-5-甲醛(42mg，0.24mmol)合成标题化合物。粗品的制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)，随后用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)处理，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((8-甲基异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐，为棕色固体(40mg，41％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 404.8(M+H)；Rt 0.19min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.92(brs,1H),8.75(brs,2H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.28(t,J＝9.6Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),5.06-5.01(m,1H),4.79(s,2H),4.28-4.24(m,1H),2.96(s,3H),2.94-2.87(m,2H),2.71-2.63(m,2H)。
实例25：(5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
步骤25.1：5,8-二溴异喹啉的合成
在-15℃下向异喹啉[CAS号119-65-3](2.0g，15.48mmol)在浓H2SO4(20mL)中的溶液中添加NBS(8.26g，46.45mmol)，并搅拌2h。将反应混合物逐滴倒在冰上，用NH4OH水溶液碱化，用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5,8-二溴异喹啉(4.0g，90％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 285.8,287.8,289.8(M+H)；Rt 1.55min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.73(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H)。
步骤25.2：5-溴异喹啉-8-甲醛的合成
按照专利WO 2017/79162中报道的方案合成标题化合物。在-78℃下向5,8-二溴异喹啉(2.0g，6.97mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M的THF溶液)(3.6mL，9.06mmol)并在N2气氛下搅拌30min。然后在-78℃下滴加无水DMF(1.88mL，2.36mmol)，并搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5-溴异喹啉-8-甲醛(300mg，18％)(分离出30mg 8-溴异喹啉-5-甲醛，为副产物)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z235.8,237.8(M+H)；Rt 1.69min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.57(d,J＝1.6Hz,1H),10.40(s,1H),8.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝10.4Hz,1H),8.11(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.94(d,J＝10.4Hz,1H)。
步骤25.3：(5-溴异喹啉-8-基)甲醇的合成
在0℃下向5-溴异喹啉-8-甲醛(300mg，1.27mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(72mg，1.91mmol)。然后滴加MeOH(5mL)并在0℃下搅拌2h。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将从两批获得的粗产物合并并通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(5-溴异喹啉-8-基)甲醇(360mg，59％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z238.0,240.0(M+H)；Rt 0.16min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.67(d,J＝5.7Hz,1H),8.03(dd,J＝6.0,0.9Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),5.24(s,2H)。
步骤25.4：(5-乙烯基异喹啉-8-基)甲醇的合成
将(5-溴异喹啉-8-基)甲醇(300mg，1.26mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(330mg，2.52mmol)和TEA(0.35mL，2.52mmol)在IPA(10mL)中的搅拌溶液用N2脱气10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(100mg，0.13mmol)，脱气并在N2下在100℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(5-乙烯基异喹啉-8-基)甲醇(200mg，85％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 185.9(M+H)；Rt 0.69min。
步骤25.5：8-(羟基甲基)异喹啉-5-甲醛的合成
根据步骤5.2制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(羟基甲基)异喹啉-5-甲醛(120mg，59％)。MS(ESI+)[方法2A]：m/z 188.0(M+H)；Rt 0.56min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.59(s,1H),8.95(d,J＝6.0Hz,1H),8.72(d,J＝6.0Hz,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.73(t,J＝5.6Hz,1H),5.20(d,J＝5.2Hz,2H)。
步骤25.6：(5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异 喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
将(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，60mg，0.21mmol)和TEA(0.03mL，0.21mmol)在MeOH(3mL)中的溶液在室温下搅拌10min。然后添加8-(羟基甲基)异喹啉-5-甲醛(36mg，0.19mmol)并搅拌2h。最后在0℃下添加NaBH4(16mg，0.42mmol)并在室温下进一步搅拌3h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：KINETEX C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)在室温下搅拌1h；然后浓缩至干，得到(5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐(23mg，26％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 421.30(M+H)；Rt 1.303min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.01(s,1H),8.78(s,2H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝9.6Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),5.27(s,2H),5.07-5.03(m,1H),4.82(s,2H),4.29-4.26(m,1H),2.93-2.89(m,2H),2.72-2.66(m,2H)。
实例26：(1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤25.6中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤15.2，80mg，0.40mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，70mg，0.40mmol)合成标题化合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：LUNA(250mm×21.20mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化，得到(1r,3r)-3-(2,4-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(40mg，28％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 359.2(M+H)；Rt 1.28min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.30(s,1H),8.58(d,J＝6.4Hz,1H),8.26(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(t,J＝9.2Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),6.90-6.85(m,2H),4.91-4.87(m,1H),4.40(d,J＝2.0Hz,2H),3.87-3.83(m,1H),2.51-2.48(m,4H)。
实例27：(1r,3r)-3-(3,4-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤27.1：((1r,3r)-3-(3,4-二氟苯氧基)环丁基)叔丁基的合成
在室温下向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，2.08mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加3,4-二氟苯酚[CAS号2713-33-9](0.27g，2.08mmol)、PPh3(0.8g，3.12mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.61g，3.12mmol)。将反应混合物在N2气氛下在50℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(8g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，96％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.08-6.96(m,1H),6.71-6.43(m,2H),4.72-4.67(m,1H),4.31-4.26(m,1H),2.58-2.49(m,2H),2.40-2.34(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤27.2：(1r,3r)-3-(3,4-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(3,4-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.67mmol)的溶液和HCl(20％的1,4-二噁烷溶液)(2.0mL)在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3,4-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.3g，75％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19-7.15(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.61-6.58(M,1H),4.91-4.88(m,1H),3.98-3.93(m,1H),2.62-2.56(m,4H)。
步骤27.3：(1r,3r)-3-(3,4-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷- 1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3,4-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，0.14mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，45mg，0.12mmol)合成标题化合物。粗品的制备型HPLC(柱：YMC-ACTUS TRIART C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)，随后用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)处理，得到(1r,3r)-3-(3,4-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(10mg，18％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 359.2(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.88(s,1H),8.80-8.76(m,3H),8.03(t,J＝9.6Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.68-6.63(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.84(d,J＝2.0Hz,2H),4.32-4.27(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.74-2.67(m,2H)。
实例28：(1r,3r)-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(异喹啉-5-基甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤28.1：((1r,3r)-3-(3-氯-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，3.20mmol)和3-氯-4-氟苯酚[CAS号2613-23-2](0.46g，3.20mmol)合成以下化合物。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-氯-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，79％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.02-7.00(m,1H),6.77-6.76(m,2H),6.63-6.61(m,1H),4.71-4.69(m,1H),4.30-4.27(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.39-2.35(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤28.2：(1r,3r)-3-(3-氯-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(3-氯-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，2.53mmol)和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(10mL)，并在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。向残余物中添加Et2O，搅拌10min，将固体通过过滤收集并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-氯-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.5g，78％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 216.1(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(brs,3H),7.33(t,J＝9.6Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.84-6.78(m,1H),5.02-4.96(m,1H),3.81-3.77(m,1H),2.64-2.55(m,2H),2.42-2.35(m,2H)。
步骤28.3：(1r,3r)-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(异喹啉-5-基甲基)环丁烷-1-胺盐 酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-氯-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，0.32mmol)和异喹啉-5-甲醛(45mg，0.29mmol)合成标题化合物。粗品的制备型HPLC(柱：KINETEX C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)，随后用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)处理，得到(1r,3r)-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(异喹啉-5-基甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(110mg，88％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 357.3(M+H)；Rt0.14min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.91(s,1H),8.83(d,J＝6.8Hz,1H),8.75(d,J＝6.8Hz,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.97-6.95(m,1H),6.83-6.79(m,1H),5.02-4.98(m,1H),4.85(s,2H),4.29-4.25(m,1H),2.95-2.88(m,2H),2.70-2.63(m,2H)。
实例29：(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤29.1：((1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，2.14mmol)和3-(二氟甲氧基)苯酚[CAS号88798-13-4](0.35g，2.14mmol)合成标题化合物。分离((1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，84％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.23-7.18(m,2H),6.68-6.61(m,1H),6.61-6.59(m,1H),6.51(t,J＝95.4Hz,1H),4.75-4.73(m,1H),4.30-4.27(m,1H),2.55-2.53(m,2H),2.39-2.35(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤29.2：(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.81mmol)和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(5mL)，并在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体通过过滤收集并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.35g，72％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(brs,3H),7.34(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝74.4Hz,1H),6.78-6.75(m,1H),6.71-6.68(m,1H),6.62-6.60(m,1H),5.02-4.97(m,1H),3.84-3.79(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.46-2.41(m,2H)。
步骤29.3：(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环 丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤25.6中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(300mg，1.13mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，176mg，1.01mmol)合成标题化合物。粗品的制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈-MeOH中的0.01％ HCO2H)，随后用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)处理，得到(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(140mg，30％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 389.1(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.83(s,1H),8.80-8.71(m,3H),8.00(t,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(t,J＝74.0Hz,1H),6.78(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.74-6.71(m,1H),6.64-6.62(m,1H),5.05-4.99(m,1H),4.83(d,J＝2.0Hz,2H),4.31-4.26(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.75-2.68(m,2H)。
实例30：(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤30.1：1-(苄基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯的合成
向4-(苄基氧基)苯酚[CAS号103-16-2](1.0g，4.99mmol)在DMF-水(8.2mL，40:1v/v)中的溶液中添加、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.14g，7.49mmol)和NaOH(0.24g，5.99mmol)并将反应混合物在N2下在130℃下加热2h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，己烷洗脱)纯化，得到1-(苄基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯(0.15g，12％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 249.1(M-H)；Rt 1.63min。
步骤30.2：4-(二氟甲氧基)苯酚的合成
在氩气下向1-(苄基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯(300mg，1.20mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％w/w)(50mg)。将反应混合物脱气，用H2气球连接并在室温下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将该床用EtOAc洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到4-(二氟甲氧基)苯酚(200mg，104％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 159.1(M-H)；Rt 1.44min。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.02(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(dd,J＝6.6,2.1Hz,2H),6.41(t,J＝74.1Hz,1H)。
步骤30.3：((1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，1.25mmol)和4-(二氟甲氧基)苯酚(200mg，1.25mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，48％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z659.2(2M+H)；Rt 1.44min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝8.7Hz,2H),6.73(d,J＝9.3Hz,2H),6.41(t,J＝74.1Hz,1H),4.77-4.71(m,1H),4.32-4.28(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤30.4：(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.61mmol)的溶液和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(4mL)在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到粗(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.2g，124％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 230.7(M-H)；Rt 1.28min。
步骤30.5：(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环 丁烷-1-胺盐酸盐的合成
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按照如步骤25.6中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(200mg，0.87mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，152mg，0.87mmol)合成标题化合物。粗品的制备型HPLC(柱：LUNA C18(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈-MeOH(1:1)中的0.01％ HCO2H)，随后用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)处理，得到(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(120mg，36％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 389.2(M+H)；Rt 1.28min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.91(s,1H),8.86-8.78(m,3H),8.04(t,J＝9.6Hz,1H),7.09(dd,J＝6.8,1.6Hz,2H),6.87-6.85(m,2H),6.69(t,J＝74.4Hz,1H),5.01-4.98(m,1H),4.83(d,J＝2.0Hz,2H),4.28-4.24(m,1H),2.89-2.84(m,2H),2.72-2.65(m,2H)。
实例31：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(萘-2-基氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤31.1：((1r,3r)-3-(萘-2-基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.34mmol)和萘-2-醇[CAS号135-19-3](212mg，1.47mmol)合成标题化合物。将产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(萘-2-基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.72(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.15-7.08(m,2H),4.95-4.90(m,1H),4.34-4.29(m,1H),2.67-2.58(m,2H),2.49-2.42(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤31.2：(1r,3r)-3-(萘-2-基氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(萘-2-基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.70mmol)的溶液和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(3mL)在室温下搅拌3h。然后将反应混合物在真空中浓缩，并用Et2O研磨，得到(1r,3r)-3-(萘-2-基氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(90mg，51％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 214.0(M+H)；Rt 1.32min。
步骤31.3：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(萘-2-基氧基)环丁烷-1-胺 盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(萘-2-基氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(90mg，0.36mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，64mg，0.36mmol)合成标题化合物。粗品的制备型HPLC(柱：GEMINI NX C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)，随后用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)处理，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(萘-2-基氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(90mg，63％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 373.2(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.85(s,1H),8.78-8.73(m,3H),8.01(t,J＝9.6Hz,1H),7.80-7.73(m,3H),7.43(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.33(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.05-7.04(m,1H),5.16-5.12(m,1H),4.84(d,J＝2.0Hz,2H),4.32-4.29(m,1H),2.98-2.92(m,2H),2.80-2.73(m,2H)。
实例32：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((7-氟萘-2-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤32.1：((1r,3r)-3-((7-氟萘-2-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200g，1.23mmol)和7-氟萘-2-醇[CAS号889884-94-0](231g，1.23mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((7-氟萘-2-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(240g，58％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-7.70(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.83(d,J＝3.0Hz,1H),4.94-4.87(m,1H),4.36-4.30(m,1H),2.67-2.59(m,2H),2.49-2.42(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤32.2：(1r,3r)-3-((7-氟萘-2-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-((7-氟萘-2-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.72mmol)的溶液和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(6mL)在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩，并用Et2O研磨，得到(1r,3r)-3-((7-氟萘-2-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(170mg，87％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 232.2(M+H)；Rt 1.29min。
步骤32.3：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((7-氟萘-2-基)氧基)环丁 烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((7-氟萘-2-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(170mg，0.64mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，100mg，0.57mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(3mL)在室温下搅拌1h。然后浓缩并将残余物用Et2O研磨，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((7-氟萘-2-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(90mg，33％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z391.0(M+H)；Rt 1.35min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.79(s,1H),8.88-8.69(m,3H),8.01(t,J＝9.2Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),7.04-7.02(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.84(s,2H),4.32-4.28(m,1H),2.96-2.89(m,2H),2.79-2.74(m,2H)。
实例33：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤33.1：((1r,3r)-3-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 [C-07717-111]的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.64mmol)和3-(五氟-λ6-硫烷基)苯酚[CAS号672-31-1](150g，0.68mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(8gSiliCycle柱，0％-8％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.32(m,2H),7.15(s,1H),6.90-6.87(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.46-2.37(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤33.2：(1r,3r)-3-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.39mmol)的溶液和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩，并用Et2O研磨，得到(1r,3r)-3-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(100mg，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,3H),7.65-7.48(m,2H),7.33(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.12-5.08(m,1H),3.87-3.81(m,1H),2.64-2.59(m,2H),2.49-2.43(m,2H)。
步骤33.3：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤25.6中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，0.21mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，32mg，0.18mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：GEMINI-NX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)在室温下搅拌1h。然后浓缩，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(20mg，20％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 449.1(M+H)；Rt1.34min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.85(s,1H),8.80-8.73(m,3H),8.01(t,J＝9.6Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.28-7.27(m,1H),7.10(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.12-5.07(m,1H),4.84(d,J＝2.0Hz,2H),4.32-4.28(m,1H),2.95-2.88(m,2H),2.70-2.67(m,2H)。
实例34：3-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐的合成
步骤34.1：3-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙酯的合成
如在步骤1.2下所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)和3-羟基苯甲酸乙酯[CAS号7781-98-8](195g，1.18mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-40％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙酯，为灰白色固体(220mg，61％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.51(m,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.12-7.08(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.30(q,J＝6.9Hz,2H),4.12-3.97(m,1H),2.38-2.31(m,4H),1.38(s,9H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤34.2：3-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐的合成
将3-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙酯(220mg，0.66mmol)的溶液和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(5mL)在室温下搅拌2h。然后将反应混合物在真空中浓缩，并用Et2O研磨，得到3-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(120mg，67％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 236.2(M+H)；Rt 1.31min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,3H),7.58-7.55(m,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.11(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),5.08-5.04(m,1H),4.31(q,J＝6.9Hz,2H),3.87-3.83(m,1H),2.60-2.49(m,4H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤34.3：3-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙 酯盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用3-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(80mg，0.30mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，46mg，0.27mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA C18(250mm×21.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.01％HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h。然后浓缩，然后将残余物用Et2O研磨，得到3-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(40mg，31％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 395.1(M+H)；Rt1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.85(s,1H),8.81-8.75(m,3H),8.02(t,J＝9.2Hz,1H),7.67(dt,J＝9.2,1.6Hz,m,1H),7.45-7.41(m,2H),7.12(ddd,J＝8.4,2.8,0.8Hz,1H),5.09-5.06(m,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.33-4.28(m,1H),2.92-2.87(m,2H),2.77-2.71(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例35：(1r,3r)-3-(2,3-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺的合成
步骤35.1：((1r,3r)-3-(2,3-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.53mmol)和2,3-二氟苯酚[6418-38-8](70mg，0.53mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(4g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(2,3-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，68％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.94-6.91(m,1H),6.76-6.73(m,1H),6.52-6.49(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.32-4.28(m,1H),2.63-2.59(m,2H),2.43-2.38(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤35.2：(1r,3r)-3-(2,3-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(2,3-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.37mmol)和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，并在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到粗(1r,3r)-3-(2,3-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(90mg，122％)。％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 200.1(M+H)；Rt 1.25min。
步骤35.3：(1r,3r)-3-(2,3-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷- 1-胺的合成
按照如步骤25.6中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(2,3-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(110mg，0.55mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，96mg，0.55mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA C18(250mm×21.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.01％HCO2H)纯化，得到(1r,3r)-3-(2,3-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(40mg，21％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 359.0(M+H)；Rt 0.13min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.33(s,1H),8.61(s,1H),8.29(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.62(t,J＝9.6Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.89-6.82(m,1H),6.72-6.68(m,1H),4.98-4.94(m,1H),4.47(s,2H),3.97-3.93(m,1H),2.58(t,J＝5.6Hz,4H)。
实例36：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤36.1：((1r,3r)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，2.14mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚[CAS号828-27-3](400mg，2.14mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，44％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.74(d,J＝9.0Hz,2H),4.76-4.74(m,1H),4.31-4.27(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.40-2.37(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤36.2：(1r,3r)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.95mmol)和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(5mL)，并在室温下搅拌2h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用Et2O研磨，通过过滤收集固体并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(210mg，77％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 248.1(M+H)；Rt 1.35min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),5.01-4.98(m,1H),3.85-3.81(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.46-2.42(m,2H)。
步骤36.3：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环 丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤25.6中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(210mg，0.74mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，110mg，0.67mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA C18(250mm×21.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.01％ HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)在室温下搅拌1h。然后在真空中浓缩，将残余物用Et2O研磨，将所形成的固体通过过滤收集并干燥，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(37mg，12％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 407.1(M+H)；Rt 1.36min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.80(s,1H),8.78(d,J＝6.4Hz,1H),8.74-8.66(m,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,0.8Hz,2H),6.92(dd,J＝6.8,2.4Hz,2H),5.03-4.99(m,1H),4.83(d,J＝2.0Hz,2H),4.31-4.27(m,1H),2.90-2.83(m,2H),2.75-2.68(m,2H)。
实例37：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤37.1：((1r,3r)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.80mmol)和3-(三氟甲氧基)苯酚[CAS号827-99-6](150mg，0.84mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(8gSiliCycle柱，0％-8％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，51％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.80-6.73(m,2H),6.69(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.79-4.75(m,1H),4.32-4.28(m,1H),2.58-2.54(m,2H),2.41-2.37(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤37.2：(1r,3r)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.43mmol)和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(5mL)，并在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用Et2O研磨，通过过滤收集固体并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(100mg，83％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 247.9(M+H)；Rt 1.31min。
步骤37.3：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)环 丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，0.25mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，38mg，0.22mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.01％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)在室温下搅拌1h。然后在真空中浓缩，并冻干，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，37％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z407.2(M+H)；Rt1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.91(s,1H),8.86-8.79(m,3H),8.06(t,J＝8.8Hz,1H),8.41(t,J＝8.8Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),6.78(s,1H),5.10-5.05(m,1H),4.86(d,J＝2.0Hz,2H),4.33-4.29(m,1H),2.97-2.91(m,2H),2.77-2.71(m,2H)。
实例38：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤38.1：((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.51mmol)和4-氟-3-(三氟甲氧基)苯酚[CAS号886501-26-4](100mg，0.51mmol)合成标题化合物。分离粗产物((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，91％)，为棕色粘性油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.08(t,J＝9.0Hz,1H),6.71-6.61(m,2H),4.74-4.69(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.42-2.35(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤38.2：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向粗((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.47mmol)中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(5mL)并在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用Et2O研磨，过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(100mg，71％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 266.1(M+H)；Rt 1.33min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(brs,3H),7.46(t,J＝9.2Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),6.92-6.88(m,1H),5.02-4.97(m,1H),3.85-3.81(m,1H),2.64-2.57(m,2H),2.45-2.38(m,2H)。
步骤38.3：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，0.23mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，40mg，0.23mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：WATERS XBRIDGE C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)在室温下搅拌1h。然后在真空中浓缩，并冻干，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(18mg，15％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 425.1(M+H)；Rt 1.33min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.88(s,1H),8.80-8.76(m,3H),8.03(t,J＝9.6Hz,1H),7.29(t,J＝9.6Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),5.05-4.99(m,1H),4.84(d,J＝2.0Hz,2H),4.32-4.28(m,1H),2.94-2.87(m,2H),2.75-2.68(m,2H)。
实例39：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤39.1：((1r,3r)-3-((2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氧 基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.67mmol)和2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-醇[CAS号103467-50-1](150mg，0.67mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，76％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.02(d,J＝9.0Hz,2H),6.60-6.56(m,1H),6.50(d,J＝2.7Hz,1H),4.24-4.69(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.56-2.50(m,2H),2.42-2.37(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤39.2：(1r,3r)-3-((2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氧 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-((2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.67mmol)的溶液和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(3mL)在室温下搅拌3h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-((2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(150mg，68％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 294.1(M+H)；Rt 1.32min。
步骤39.3：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((2,2,3,3-四氟-2,3-二氢 苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(150mg，0.45mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，80mg，0.45mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：ZORBAX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌2h。然后在真空中浓缩，并冻干，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((2,2,3,3-四氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，19％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 453.3(M+H)；Rt 0.51min。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.82(s,1H),8.79-8.70(m,3H),7.99(t,J＝9.2Hz,1H),7.23(t,J＝10.0Hz,1H),6.80-6.78(m,2H),5.02-4.97(m,1H),4.82(d,J＝2.0Hz,2H),4.29-4.25(m,1H),2.88-2.83(m,2H),2.73-2.68(m,2H)。
实例40：(1r,3r)-3-(3-(1,2-二氟乙基)-4-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺的合成
步骤40.1：((1r,3r)-3-(3-溴-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(196mg，1.05mmol)和3-溴-4-氟苯酚[CAS号27407-11-0](200mg，1.05mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(4g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-溴-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，81％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.01(t,J＝8.7Hz,1H),6.92(dd,J＝5.7,3.0Hz,1H),6.70-6.65(m,1H),4.74-4.67(m,1H),4.30-4.25(m,1H),2.57-2.49(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤40.2：((1r,3r)-3-(4-氟-3-乙烯基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将((1r,3r)-3-(3-溴-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.83mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(223g，1.67mmol)和TEA(0.23mL，1.67mmol)在IPA(10mL)中的搅拌溶液用氩气脱气10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(54mg，0.67mmol)，脱气并在氩气气氛下在80℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-氟-3-乙烯基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，78％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 252.2(M-t-Bu+H)；Rt 0.22min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.04-6.77(m,3H),6.70-6.58(m,1H),5.65(dd,J＝18.9,1.2Hz,1H),5.36(dd,J＝11.1,1.2Hz,1H),4.87-4.68(M,1H),4.31-4.26(m,1H),2.59-2.49(m,2H),2.41-2.33(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤40.3：((1r,3r)-3-(3-(1,2-二羟基乙基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔 丁酯的合成
向((1r,3r)-3-(4-氟-3-乙烯基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物一氢化物(1.31g，9.76mmol)在丙酮-t-BuOH-水(21mL，10:10:1)中的溶液中添加OsO4(5mg，0.02mmol)；并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-50％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-(1,2-二羟基乙基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，54％)。MS(ESI+)[方法4A]：m/z 242.0(M-Boc+H)；Rt 1.12min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(t,J＝9.2Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.38(d,J＝4.8Hz,1H),4.82-4.72(M,3H),4.07-4.00(m,1H),3.45-3.36(m,2H),2.35-2.27(m,4H),1.38(s,9H)。
步骤40.4：((1r,3r)-3-(3-(1,2-二氟乙基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁 酯的合成
在室温下向((1r,3r)-3-(3-(1,2-二羟基乙基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中滴加DAST(0.11mL，0.88mmol)并搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(4g SiliCycle柱，0％-4％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-(1,2-二氟乙基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.98(t,J＝9.3Hz,1H),6.85-6.82(m,1H),6.76-6.70(m,1H),6.03-5.82(m,1H),4.79-4.69(m,2H),4.67-4.49(m,1H),4.32-4.28(m,1H),2.58-2.50(m,2H),2.42-2.34(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤40.5：(1r,3r)-3-(3-(1,2-二氟乙基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺TFA的合成
在0℃下向((1r,3r)-3-(3-(1,2-二氟乙基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.17mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加CF3CO2H(1mL)并在氩气下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到粗(1r,3r)-3-(3-(1,2-二氟乙基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺TFA(50mg，80％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 246.0(M+H)；Rt 1.29min。
步骤40.6：(1r,3r)-3-(3-(1,2-二氟乙基)-4-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基) 甲基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-(1,2-二氟乙基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺TFA(50mg，0.20mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，35mg，0.20mmol)合成标题化合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：GEMINI NX C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化，得到(1r,3r)-3-(3-(1,2-二氟乙基)-4-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(10mg，35％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 405.3(M+H)；Rt 1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.24(d,J＝0.8Hz,1H),8.52(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.53(t,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.88-6.85(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.01-5.83(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.74-4.67(m,1H),4.63-4.55(m,1H),4.19(d,J＝2.0Hz,2H),3.61-3.57(m,1H),2.33(t,J＝6.0Hz,4H)。
实例41：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤41.1：4-氟-3-甲酰基苯基苯甲酸酯的合成
在室温下向2-氟-5-羟基苯甲醛[CAS号103438-84-2](0.75g，5.35mmol)、TEA(2.25mL，16.05mmol)和DMAP(65mg，0.54mmol)在无水THF(50mL)中的溶液滴加PhCOCl(1.0g，5.89mmol)并搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水、HCl水溶液(1M)和饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机部分经无水Mg2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4-氟-3-甲酰基苯基苯甲酸酯(1.0g，76％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,2H),7.72-7.71(m,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.52(m,2H),7.49-7.47(m,1H),7.28-7.25(m,1H)。
步骤41.2：4-氟-3-(羟基甲基)苯基苯甲酸酯的合成
在-78℃下向4-氟-3-甲酰基苯基苯甲酸酯(600mg，2.45mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaBH4(185mg，4.90mmol)和MeOH(3滴)并搅拌1h。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Mg2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4-氟-3-(羟基甲基)苯基苯甲酸酯(400mg，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝7.2Hz,2H),7.67-7.63(m,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.31(m,1H),7.12-7.09(m,2H),4.79(s,2H)。
步骤41.3：4-氟-3-(氟甲基)苯基苯甲酸酯的合成
在0℃下向4-氟-3-(羟基甲基)苯基苯甲酸酯(400mg，1.62mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中滴加DAST(0.52mL，3.24mmol)并在室温下搅拌16h。将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-8％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4-氟-3-(氟甲基)苯基苯甲酸酯(250mg，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.17(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.25-7.11(m,2H),5.54(s,1H),5.43(s,1H)。
步骤41.4：4-氟-3-(氟甲基)苯酚的合成
向4-氟-3-(氟甲基)苯基苯甲酸酯(350mg，1.41mmol)在THF-MeOH(17mL，15:2v/v)中的溶液中添加NaOH溶液(3M)(1.4mL，4.23mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释，用HCl溶液(2N)酸化，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用饱和NaHCO3溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗4-氟-3-(氟甲基)苯酚(170mg，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98-6.91(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.82-6.75(m,1H),5.47(d,J＝1.2Hz,1H),5.35(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤41.5：
((1r,3r)-3-(4-氟-3-(氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(221mg，1.18mmol)和4-氟-3-(氟甲基)苯酚(170mg，1.18mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-8％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-氟-3-(氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99-6.94(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.74-6.69(m,1H),5.42(dd,J＝47.6,0.8Hz,2H),4.57-4.52(m,1H),4.32-4.26(m,1H),2.57-2.51(m,2H),2.39-2.33(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤41.6：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(4-氟-3-(氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.54mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(140mg，100％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12-7.05(m,1H),7.08-6.86(m,1H),6.87-6.83(m,1H),5.47(d,J＝0.8Hz,1H),5.35(d,J＝0.8Hz,1H),4.97-4.90(m,1H),4.05-3.45(m,1H),2.70-2.55(m,4H)。
步骤41.7：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基) 环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(140mg，0.54mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，94mg，0.54mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌2h。然后在真空中浓缩，并冻干，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(30mg，14％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 373.0(M+H)；Rt 0.17min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.85(s,1H),8.80-8.70(m,3H),8.05-7.95(m,1H),7.15-7.05(m,1H),6.95-6.85(m,2H),5.46(s,1H),5.35(s,1H),5.05-4.95(m,1H),4.83(d,J＝1.2Hz,2H)),4.35-4.20(m,1H),2.90-2.85(m,2H),2.22-2.13(m,2H)。
实例42：(1r,3r)-3-(4-(2,2-二氟环丙基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺,HCO2H的合成
步骤42.1：1-甲氧基-4-乙烯基苯的合成
在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(7.87g，22.03mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M的THF溶液)(8.8mL，22.03mmol)并在氩气气氛下搅拌1h，同时温度缓慢升至室温。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加溶解于无水THF(5mL)中的4-甲氧基苯甲醛[CAS号123-11-5](2.0g，14.69mmol)。使反应温度缓慢升至室温，同时搅拌3h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到1-甲氧基-4-乙烯基苯(1.4g，71％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝9Hz,2H),6.87(d,J＝9Hz,2H),6.72-6.62(m,1H),5.61(d,J＝17.4Hz,1H),5.13(d,J＝11.1Hz,1H),3.81(s,3H)。
步骤42.2：1-(2,2-二氟环丙基)-4-甲氧基苯的合成
在室温下在10min的时段内向1-甲氧基-4-乙烯基苯(500mg，3.73mmol)和NaI(280mg，1.86mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中滴加TMSCF3(2.8mL，18.63mmol)。然后将反应容器密封并在120℃(预热油浴)下搅拌16h。将反应用水淬灭，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗1-(2,2-二氟环丙基)-4-甲氧基苯(500mg，73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝9Hz,2H),6.85(d,J＝9Hz,2H),3.80(s,3H),2.78-2.60(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.62-1.50(m,1H)。
步骤42.3：4-(2,2-二氟环丙基)苯酚的合成
在0℃向下在5min的时段内向1-(2,2-二氟环丙基)-4-甲氧基苯(500mg，2.71mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中滴加BBr3(0.31mL，3.25mmol)。然后使反应温度升至室温，并搅拌4h。将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4-(2,2-二氟环丙基)苯酚(350mg，75％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),2.78-2.61(m,1H),1.85-1.20(m,1H),1.55-1.49(m,1H)。
步骤42.4：
((1r,3r)-3-(4-(2,2-二氟环丙基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.80mmol)和4-(2,2-二氟环丙基)苯酚(150mg，0.88mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-(2,2-二氟环丙基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，54％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.15(m,2H),6.83-6.67(m,2H),4.79-4.72(m,1H),4.28(bs,1H),2.74-2.62(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.40-2.30(m,2H),1.83-1.70(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤42.5：(1r,3r)-3-(4-(2,2-二氟环丙基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(4-(2,2-二氟环丙基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.35mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用正戊烷研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-(2,2-二氟环丙基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，82％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 240.1(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.15(d,J＝8.7Hz,2H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),4.95-4.90(m,1H),4.02-3.90(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.63-2.55(m,4H),1.90-1.75(m,1H),1.75-1.55(m,1H)。
步骤42.6：(1r,3r)-3-(4-(2,2-二氟环丙基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺,HCO2H的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-(2,2-二氟环丙基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(100mg，0.36mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(58mg，0.33mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈-MeOH(1:1)中的0.1％ HCO2H)纯化，得到(1r,3r)-3-(4-(2,2-二氟环丙基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺,HCO2H(30mg，23％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 399.1(M+H)；Rt 0.19min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(400MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),8.60(d,J＝6.4Hz,1H),8.34-8.29(m,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J＝6.4Hz,1H),7.62(t,J＝9.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),4.51(d,J＝2Hz,2H),4.02-3.93(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.62-2.95(m,4H),1.86-1.75(m,1H),1.68-1.55(m,1H)。
实例43：(1r,3r)-3-(4-氟-3-异丙基苯氧基)-N-(异喹啉-5-基甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤43.1：((1r,3r)-3-(3-溴-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(490mg，2.62mmol)和3-溴-4-氟苯酚[CAS号27407-11-0](500mg，2.62mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-溴-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，77％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.02 -6.99(m,1H),6.92-6.90(m,1H),6.68-6.66(m,1H),4.80-4.58(m,2H),4.70(bs,1H),2.58-2.49(m,2H),2.40-2.30(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤43.2：
((1r,3r)-3-(4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将((1r,3r)-3-(3-溴-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.63g，1.75mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.35g，2.10mmol)和K3PO4(0.91g，5.25mmol)在1,4-二噁烷-水(30mL，4:1v/v)中的搅拌溶液用氩气脱气20min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.14g，0.17mmol)，脱气并在氩气气氛下在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，92％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 266.1(M-56+H)；Rt 1.68min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.92(t,J＝9.6Hz,1H),6.69-6.68(m,1H),6.60-6.58(m,1H),5.21(s,2H),4.75-4.72(m,1H),4.31-4.26(m,1H),2.57-2.52(m,2H),2.38-2.34(m,2H),2.11(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤43.3：((1r,3r)-3-(4-氟-3-异丙基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在N2下向((1r,3r)-3-(4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，2.02mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％w/w)(0.2g)。将反应混合物脱气，用H2气球连接并在室温下搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将该床用EtOH洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到((1r,3r)-3-(4-氟-3-异丙基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g，84％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.87(t,J＝9.0Hz,1H),6.67-6.65(m,1H),6.49-6.46(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.57-2.52(m,2H),2.38-2.32(m,2H),1.45(s,9H),1.22(s,6H)。
步骤43.4：(1r,3r)-3-(4-氟-3-异丙基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(4-氟-3-异丙基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g，0.17mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-异丙基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.33g，74％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.21 9(bs,3H),7.09-7.00(m,1H),6.75-6.71(m,1H),6.65-6.55(m,1H),5.00-4.90(m,1H),3.88-3.78(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.60-2.55(m,2H),2.45-2.35(m,2H),1.22-1.15(m,6H)。
步骤43.5：(1r,3r)-3-(4-氟-3-异丙基苯氧基)-N-(异喹啉-5-基甲基)环丁烷-1- 胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-异丙基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(100mg，0.39mmol)和异喹啉-5-甲醛(54mg，0.35mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h。然后在真空中浓缩，并将残余物用Et2O研磨，并将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-异丙基苯氧基)-N-(异喹啉-5-基甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，35％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 364.9(M+H)；Rt 1.35min。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.85(s,1H),8.78-8.70(m,2H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(d,J＝6.9Hz,1H),8.14-8.09(m,1H),6.94(t,J＝8.7Hz,1H),6.80-6.70(m,1H),6.65-6.55(m,1H),5.00-4.99(m,1H),4.83(m,2H),4.30-4.20(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.70-2.60(m,2H),1.30-1.20(m,6H)。
实例44：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
步骤44.1：3-(苄基氧基)苯甲醛的合成
在室温下向3-羟基苯甲醛[CAS号100-83-4](2.0g，16.37mmol)和K2CO3(4.52g，24.56mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中滴加BnBr(2.91mL，24.56mmol)并搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-(苄基氧基)苯甲醛(3.0g，86％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),7.50-7.35(m,8H),7.30-7.25(m,1H),5.13(s,2H)。
步骤44.2：1-(3-(苄基氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇的合成
在室温下向3-(苄基氧基)苯甲醛(2.5g，11.77mmol)在无水DMF(30mL)中的搅拌溶液中滴加TMSCF3(2.08mL，14.13mmol)。然后添加K2CO3(0.32g，2.36mmol)并在N2下在室温下搅拌4h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到1-(3-(苄基氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(3.0g，90％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46-7.44(m,2H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.36-7.32(m,2H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),5.09(s,2H),5.02-4.97(m,1H),2.57(d,J＝4.2Hz,1H)。
步骤44.3：1-(3-(苄基氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的合成
在0℃下向1-(3-(苄基氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(1.0g，3.54mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中分批添加戴斯-马丁过碘烷(1.95g，4.61mmol)并在室温下搅拌16h。将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到1-(3-(苄基氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.8g，80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.60(m,2H),7.50-7.30(m,7H),5.13(s,2H)。
步骤44.4：2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)氧杂环丁烷的合成
向KOt-Bu(1.2g，1.07mmol)在无水DMSO(10mL)中的溶液中添加三甲基碘化亚砜(2.35g，10.70mmol)并在室温下搅拌10min。然后滴加溶解于DMSO(5mL)中的1-(3-(苄基氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(1.0g，3.57mmol)，在室温下并搅拌16h。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分依次用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-6％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)氧杂环丁烷(0.5g，45％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝19.8Hz,2H),7.34(t,J＝8.4Hz,2H),7.08(s,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,2H),5.07(s,2H),4.84-4.80(m,1H),4.62-4.57(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.94-2.87(m,1H)。
步骤44.5：3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯酚的合成
在氩气下向2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)氧杂环丁烷(450mg，1.46mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中添加Pd/C(10％w/w)(10mg)。将反应混合物脱气，用H2气球连接并在室温下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将该床用EtOAc洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到粗3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯酚(300mg，94％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,1H),7.00-6.90(m,2H),6.88-6.70(m,1H),5.10(bs,1H),4.85-4.78(m,1H),4.63-4.56(m,1H),3.28-3.19(m,1H),2.44-2.85(m,1H)。
步骤44.6：
((1r,3r)-3-(3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁 酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)和3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯酚(230mg，1.07mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，48％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.78-6.75(m,1H),4.85-4.78(m,2H),4.62-4.55(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.28-3.19(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤44.7：(1r,3r)-3-(3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺 的合成
在0℃下向((1r,3r)-3-(3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.46mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)并搅拌4h。将溶剂通过N2冲洗去除。然后将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分依次用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗(1r,3r)-3-(3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(120mg，90％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 288.1(M+H)；Rt 1.29min。
步骤44.8：
(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基) 苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(80mg，0.28mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(44mg，0.25mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBRIDGE C18(150mm×19mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.01％ NH4OH)纯化，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(32mg，25％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z447.3(M+H)；Rt 0.23min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.60-8.53(m,1H),8.43(bs,1H),8.24-8.20(m,1H),8.12(d,J＝6Hz,1H),7.57(t,J＝9.2Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),4.82-4.72(m,1H),4.62-4.55(m,1H),4.34(m,2H),3.82-3.73(m,1H),3.33-3.23(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.54(t,J＝5.0Hz,4H)。
实例45：(5-((((1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇的合成
步骤45.1：((1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.97mmol)和4-(叔丁基)-3,5-二氟苯酚[CAS号910486-78-1](0.2g，1.07mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，78％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.24(s,1H),6.20(s,1H),4.72-4.66(m,1H),4.16-4.12(m,1H),2.56-2.49(m,2H),2.40-2.35(m,2H),1.45(s,9H),1.41(s,9H)。
步骤45.2：(1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.84mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，并在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.22g，89％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z256.2(M+H)；Rt 1.33min.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.38(s,1H),6.35(s,1H),4.92-4.87(m,1H),3.99-3.95(m,1H),2.64-2.58(m,4H),1.42(s,9H)。
步骤45.3：(1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)-N-((8-(((叔丁基二甲基 甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(200mg，0.69mmol)和8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤6.8，320mg，1.03mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(250mg，65％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 559.2(M+H)；Rt 1.51min。
步骤45.4：(5-((((1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲 基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇的合成
根据步骤6.11进行脱保护。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBRIDGE C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化，得到(5-((((1r,3r)-3-(4-(叔丁基)-3,5-二氟苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇(60mg，30％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 445.2(M+H)；Rt 1.35min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),8.55(d,J＝6Hz,1H),8.12(d,J＝6Hz,1H),7.56(d,J＝10.4Hz,1H),6.31(d,J＝13.2Hz,2H),5.18(s,2H),4.80-4.70(m,1H),4.16(d,J＝1.6Hz,2H),3.60-3.50(m,1H),2.38-2.28(m,4H),1.41(s,9H)。
实例46：(1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤46.1：2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-醇的合成
将装有5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯[CAS号33070-32-5](1.0g，4.22mmol)、KOH(474mg，8.44mmol)、t-BuXPHOS(25mg，0.05mmol)和1,4-二噁烷-水(6mL，1:1v/v)的密封管用N2吹扫10min。然后添加Pd2(dba)3(194mg，0.21mmol)，用N2吹扫，将密封管闭合并在100℃下搅拌16h。将反应冷却至室温，用HCl溶液(1M)淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-醇(0.41g，55％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 173.1(M+H)；Rt 1.49min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(s,1H),6.49-6.46(m,1H)。
步骤46.2：
((1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，2.14mmol)和2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-醇(0.41g，2.35mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，61％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.41(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.74-4.67(m,1H),4.31-4.26(m,1H),2.58-2.50(m,2H),2.40-2.34(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤46.3：(1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁 烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.32mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(90mg，99％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 244.1(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,3H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(d,J＝2.7Hz,1H),6.61(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),3.85-3.81(m,1H),2.61-2.55(m,2H),2.45-2.38(m,2H)。
步骤46.4：(1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-N- ((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(85mg，0.31mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，175mg，0.28mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h。然后在真空中浓缩，得到(1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(30mg，22％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 403.1(M+H)；Rt 1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.85(s,1H),8.80-8.70(m,3H),8.01(t J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.00-4.98(m,1H),4.82(d,J＝2.0Hz,2H),4.30-4.20(m,1H),2.89-2.82(m,2H),2.71-2.64(m,2H)。
实例47：(5-((((1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
步骤47.1：(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉- 5-基)甲基)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤46.3，180mg，0.64mmol)和8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤6.8，206mg，0.64mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁烷-1-胺(160mg，45％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 547.3(M+H)；Rt 1.42min。
步骤47.2：(5-((((1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧 基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
根据步骤6.11进行脱保护。将残余物通过制备型HPLC(柱：WATERS X BRIDGE(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h。然后在真空中浓缩，然后冻干，得到(5-((((1r,3r)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐(20mg，14％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 433.2(M+H)；Rt1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.93(s,1H),8.83-8.78(m,2H),8.01(d,J＝10.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝1.2&8.8Hz,1H),5.30(s,2H),5.02-4.96(m,1H),4.80(s,2H),4.28-4.23(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.72-2.64(m,2H)。
实例48：(5-((((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇的合成
步骤48.1：3,5-二氟-4-甲氧基苯酚的合成
将装有5-溴-1,3-二氟-2-甲氧基苯[CAS号104197-14-0](500mg，2.24mmol)、KOH(237mg，4.48mmol)、t-BuXPHOS(13mg，0.03mmol)和1,4-二噁烷-水(3mL，1:1v/v)的密封管用N2吹扫10min。然后添加Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)，用N2吹扫，将密封管闭合并在100℃下搅拌16h。将反应冷却至室温，用HCl溶液(1M)淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3,5-二氟-4-甲氧基苯酚(330g，91％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 159.0(M+H)；Rt1.43min。
步骤48.2：
((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，1.87mmol)和3,5-二氟-4-甲氧基苯酚(0.33g，2.06mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.43g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.68-4.64(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.88(s,3H),2.56-2.49(m,2H),2.39-2.34(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤48.3：(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(430mg，1.31mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(300mg，86％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 230.1(M+H)；Rt 1.26min。
步骤48.4：(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉- 5-基)甲基)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(100mg，0.38mmol)和8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤6.8，121mg，0.38mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁烷-1-胺(170mg，84％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 533.4(M+H)；Rt 1.41min。
步骤48.5：(5-((((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁基)氨基)甲基)- 6-氟异喹啉-8-基)甲醇的合成
根据步骤6.11进行脱保护。将残余物通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化，得到(5-((((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇(35mg，26％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 419.2(M+H)；Rt 1.26min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.47(s,1H),8.57(d,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(d,J＝10.4Hz,1H),6.47-6.43(m,2H),5.21(s,2H),4.78-4.75(m,1H),4.18(d,J＝2.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.61-3.57(m,1H),2.36-2.33(m,4H)。
实例49：(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤48.3，150mg，0.56mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，79mg，0.45mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h。然后在真空中浓缩，得到(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，29％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 389.1(M+H)；Rt 0.19min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.84(s,1H),8.80-8.72(m,3H),8.00(t,J＝9.2Hz,1H),6.55-6.50(m,2H),4.95-4.90(m,1H),4.81(d,J＝2.0Hz,2H),4.27-4.20(m,1H),3.85(s,3H),2.89-2.81(m,2H),2.71-2.64(m,2H)。
实例50：(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤50.1：4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯的合成
在室温下向5-溴-2-氟苯酚[CAS号112204-58-7](3.0g，15.69mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(5.9g，39.71mmol)和Cs2CO3(7.6g，23.37mmol)。然后添加水(5.0mL)并将反应混合物在70℃下搅拌16h。将反应冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(8gSiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯(1.0g，26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.40(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H),6.55(t,J＝72.8Hz,1H)。
步骤50.2：3-(二氟甲氧基)-4-氟苯酚的合成
将装有4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯(1.0g，4.14mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.3g，9.05mmol)、KOAc(1.8g，18.34mmol)和1,4-二噁烷(50mL)的密封管用N2吹扫10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.45g，0.62mmol)，将容器闭合并在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却，添加溶解于水(10mL)中的丙酮(20mL)和过硫酸氢钾(5.7g，9.28mmol)，并在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-(二氟甲氧基)-4-氟苯酚(0.15g，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),7.20(t,J＝71.6Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),6.70(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),6.65-6.61(m,1H)。
步骤50.3：
((1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.80mmol)和3-(二氟甲氧基)-4-氟苯酚(0.15g，0.84mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，102％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.05(t,J＝9.0Hz,1H),6.65-6.63(m,1H),6.57-6.54(m,1H),6.53(t,J＝73.8Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),4.31-4.27(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.39-2.35(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤50.4：(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.86mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(200mg，87％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.19-7.15(m,1H),6.83(t,J＝72.4Hz,1H),6.75-6.66(m,2H),4.92-4.87(m,1H),3.97-3.93(m,1H),2.61-2.54(m,4H)。
步骤50.5：(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(200mg，0.71mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，110mg，0.63mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-ACTUS TRIART C-18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.01％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)在室温下搅拌1h。然后在真空中浓缩并冻干，得到(1r,3r)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(85mg，29％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 407.1(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.85(s,1H),8.76-8.72(m,3H),7.99(t,J＝9.2Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),6.84(t,J＝73.6Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),7.74-7.70(m,1H),4.99-4.95(m,1H),4.82(d,J＝2.0Hz,2H),4.29-4.24(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.72-2.65(m,2H)。
实例51：(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤51.1：4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-氟苯的合成
在室温下向4-溴-2-氟苯酚[CAS号2105-94-4](5.0g，26.31mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(10.03g，65.78mmol)和Cs2CO3(12.86g，39.47mmol)。然后添加水(4.0mL)并将反应混合物在70℃下搅拌16h。将反应冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，己烷洗脱)纯化，得到4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-氟苯(4.0g，63％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),6.53(t,J＝73.2Hz,1H)。
步骤51.2：
2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷]的合 成
将装有4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-氟苯(3.5g，14.52mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.53g，21.78mmol)、KOAc(4.27g，43.56mmol)和1,4-二噁烷(50mL)的密封管用N2吹扫10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.45g，0.62mmol)，将容器闭合并在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却，通过硅藻土床过滤并将该床用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.0g，93％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61 -7.54(m,2H),7.23-7.99(m,1H),6.58(t,J＝73.5Hz,1H),1.34(s,12H)。
步骤51.3：4-(二氟甲氧基)-3-氟苯酚的合成
在0℃下向2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.0g，3.47mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中滴加溶解于水(10mL)中的过硫酸氢钾(1.28g，4.17mmol)并搅拌1h。将反应混合物然后用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4-(二氟甲氧基)-3-氟苯酚(0.5g，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),7.16(t,J＝9.3Hz,1H),7.04(t,J＝74.4Hz,1H),6.74-6.69(m,1H),6.62-6.58(m,1H)。
步骤51.4：
((1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，2.14mmol)和4-(二氟甲氧基)-3-氟苯酚(0.46g，2.56mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，53％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(t,J＝9.3Hz,1H),6.60-6.49(m,2H),6.45(t,J＝74.1Hz,1H),4.75-4.69(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.59-2.50(m,2H).2.42-2.35(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤51.5：(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.73mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(10mL)在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.45g，91％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 248.1(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.19-7.15(m,1H),6.83(t,J＝72.4Hz,1H),6.75-6.66(m,2H),4.92-4.87(m,1H),3.97-3.93(m,1H),2.61-2.54(m,4H)。
步骤51.6：(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(450mg，1.59mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，250mg，1.43mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：ZORBAX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈-MeOH中的0.1％ HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h。然后在真空中浓缩，得到(1r,3r)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(280mg，39％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 407.1(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.88(s,1H),8.82-8.75(m,3H),8.02(t,J＝9.6Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),6.78(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.72(t,J＝74.0Hz,1H),6.68(dq,J＝9.2,1.6Hz,1H),5.02-4.97(m,1H),4.83(d,J＝2.0Hz,2H),4.29-4.25(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.73-2.65(m,2H)。
实例52：(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺,HCO2H的合成
步骤52.1：2-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 的合成
将装有5-溴-1,3-二氟-2-甲苯[CAS号179617-08-4](500mg，2.42mmol)、双(频哪醇合)二硼(675mg，2.66mmol)、KOAc(474mg，4.83mmol)和1,4-二噁烷(15mL)的密封管用N2吹扫10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(88mg，0.12mmol)，将容器闭合并在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却，通过硅藻土床过滤并将该床用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(380mg，68％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27-7.21(m,2H),2.06(t,J＝1.8Hz,3H),1.33(s,12H)。
步骤52.2：3,5-二氟-4-甲基苯酚的合成
在0℃下向2-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.28g，1.10mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中滴加溶解于水(5mL)的过硫酸氢钾(1.01g，1.65mmol)并搅拌1h。将反应混合物然后用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-8％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3,5-二氟-4-甲基苯酚(0.13g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),6.41(d,J＝9.3Hz,2H),2.06(s,3H)。
步骤52.3：((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合 成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(104mg，0.56mmol)和3,5-二氟-4-甲基苯酚(80mg，0.56mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.27(d,J＝8.7Hz,2H),4.73-4.66(m,1H),4.31-4.26(m,1H),2.57-2.49(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.09(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤52.4：(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
在0℃下向((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.69mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中滴加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)并在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(120mg，88％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 214.2(M+H)；Rt 1.31min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(brs,3H),6.57(d,J＝8.4Hz,2H),5.03-4.96(m,1H),3.84-3.78(m,1H),2.66-2.57(m,2H),2.43-2.34(m,2H),2.05(s,3H)。
步骤52.5：(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基) 环丁烷-1-胺,HCO2H的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(120mg，0.48mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，76mg，0.43mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：WATERS X BRIDGE C18(150mm×19.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化，得到(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺,HCO2H(50mg，28％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z373.2(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.56-8.53(m,1H),8.18-8.15(m,2H),8.09-8.07(m,1H),7.58(t,J＝8.8Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.82-4.77(m,1H),4.06(d,J＝2.0Hz,2H),3.44-3.39(m,1H),2.30-2.23(m,2H),2.20-2.15(m,2H),2.04(m,3H)。
实例53：(5-((((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
步骤53.1：(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉- 5-基)甲基)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤52.4，100mg，0.40mmol)和8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤6.8，128mg，0.40mmol)合成标题化合物。获得粗(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁烷-1-胺(250mg，120％粗品)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 517.2(M+H)；Rt1.45。
步骤53.2：(5-((((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6- 氟异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
根据步骤6.11进行脱保护。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ MeOH/CH2Cl2洗脱)，随后是制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩并冻干，得到(5-((((1r,3r)-3-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐(20mg，9％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 403.1(M+H)；Rt 1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.88(s,1H),8.79-8.76(m,1H),8.70-8.68(m,1H),7.98(d,J＝10.8Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),5.29(s,2H),4.96-4.92(m,1H),4.78(d,J＝1.6Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),2.89-2.81(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.08(s,3H)。
实例54：(1r,3r)-3-(3,4-二氟-5-甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤54.1：5-溴-2,3-二氟苯甲醛的合成
在60℃下向2,3-二氟苯甲醛[CAS号2646-91-5](5.0g，35.19mmol)在浓H2SO4(38mL)中的溶液中分批添加NBS(7.51g，42.23mmol)，并搅拌16h。将反应混合物冷却，逐滴倒在冰水上，用Et2O萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(40g SiliCycle柱，0％-5％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5-溴-2,3-二氟苯甲醛(2.04g，26％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.62-7.56(m,1H)。
步骤54.2：(5-溴-2,3-二氟苯基)甲醇的合成
在0℃下向5-溴-2,3-二氟苯甲醛(2.04g，9.23mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(0.69g，18.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗(5-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(1.7g，82％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39-7.38(m,1H),7.29-7.25(m,1H),4.77(s,2H)。
步骤54.3：5-溴-2,3-二氟苄基甲磺酸酯的合成
在0℃下向(5-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(1.7g，2.62mmol)和TEA(2.12mL，15.25mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液中滴加MsCl(0.71mL，9.15mmol)并在N2下搅拌1h。然后将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机部分依次用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗5-溴-2,3-二氟苄基甲磺酸酯(2.2g，95％)，将其在下一反应中原样使用。
步骤54.4：5-溴-1,2-二氟-3-甲苯的合成
在0℃下向5-溴-2,3-二氟苄基甲磺酸酯(2.2g，7.31mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加LiEt3BH(1M的THF溶液)(15.34mL，15.34mmol)并搅拌5min；然后在N2下在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，用水稀释并用Et2O萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(24gSiliCycle柱，己烷洗脱)纯化，得到5-溴-1,2-二氟-3-甲苯(1.4g，92％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.17-7.14(m,1H),7.11-7.09(m,1H),2.28(s,3H)。
步骤54.5：2-(3,4-二氟-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 的合成
将装有5-溴-1,2-二氟-3-甲苯(1.4g，6.76mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.06g，8.12mmol)、KOAc(1.32g，13.53mmol)和1,4-二噁烷(20mL)的密封管用N2吹扫10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.25g，0.34mmol)，将容器闭合并在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却，通过硅藻土床过滤并将该床用Et2O洗涤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，己烷洗脱)纯化，得到2-(3,4-二氟-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.17g，68％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.37(m,2H),2.30(d,J＝2.4Hz,3H),1.33(s,12H)。
步骤54.6：3,4-二氟-5-甲基苯酚的合成
在0℃下向2-(3,4-二氟-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.57g，2.24mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中滴加溶解于水(10mL)的过硫酸氢钾(2.06g，3.37mmol)并搅拌1h。然后将反应混合物用水稀释并用Et2O萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3,4-二氟-5-甲基苯酚(0.23g，71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),6.57-6.52(m,1H),6.47-6.44(m,1H),2.19(d,J＝2.4Hz,3H)。
步骤54.7：((1r,3r)-3-(3,4-二氟-5-甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合 成
在室温下向3,4-二氟-5-甲基苯酚(100mg，0.69mmol)和Cs2CO3(452mg，1.39mmol)在无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加(1s,3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯(步骤99.1，184mg，0.69mmol)并在N2下在70℃下加热16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3,4-二氟-5-甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，46％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.43-6.32(m,2H),4.70-4.65(m,1H),4.27-4.23(m,1H),2.54-2.47(m,2H),2.39-2.33(m,2H),2.26(d,J＝2.4Hz,3H),1.45(s,9H)。
步骤54.8：(1r,3r)-3-(3,4-二氟-5-甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
在0℃下向((1r,3r)-3-(3,4-二氟-5-甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.57mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中滴加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)并在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3,4-二氟-5-甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(120mg，83％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 214.1(M+H)；Rt 0.14min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(brs,3H),6.77-6.70(m,1H),6.58-6.55(m,1H),4.97-4.91(m,1H),3.85-3.78(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.44-2.33(m,2H),2.25(d,J＝1.2Hz,3H)。
步骤54.9：(1r,3r)-3-(3,4-二氟-5-甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基) 环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3,4-二氟-5-甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(120mg，0.48mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，76mg，0.43mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO(150mm×19.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩并冻干，得到(1r,3r)-3-(3,4-二氟-5-甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(85mg，47％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z373.1(M+H)；Rt 0.19min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.80-8.78(m,1H),8.75-8.69(m,2H),7.99(t,J＝8.8Hz,1H),6.64-6.58(m,1H),6.55-6.53(m,1H),4.97-4.93(m,1H),4.82(d,J＝2.0Hz,2H),4.29-4.24(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.72-2.65(m,2H),2.29(d,J＝2.4Hz,3H)。
实例55：(1r,3r)-3-((2,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤55.1：((1r,3r)-3-((2,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的 合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，2.14mmol)和2,6-二氟吡啶-3-醇[CAS号209328-85-8](0.30g，2.35mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((2,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，60％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 244.9(M-t-Bu+H)；Rt 1.58min。
步骤55.2：(1r,3r)-3-((2,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-((2,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，1.33mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(10mL)在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-((2,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.20g，63％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 200.9(M+H)；Rt 4.84min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(brs,3H),7.70-7.61(m,1H),7.14-7.10(m,1H),5.15-5.07(m,1H),3.89-3.80(m,1H),2.69-2.60(m,2H),2.50-2.41(m,2H)。
步骤55.3：(1r,3r)-3-((2,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向配备有迪安-斯塔克装置的圆底烧瓶中装入(1r,3r)-3-((2,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.20g，0.85mmol)、6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，0.15g，0.85mmol)、TEA(0.12mL，0.85mmol)和苯(50mL)，然后回流4h。将反应混合物在真空中浓缩以去除溶剂，将残余物溶解于MeOH(10mL)中，冷却至0℃，分批添加NaBH4(0.16g，4.23mmol)并在室温下搅拌2h。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNAPhenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体收集并在真空中干燥，得到(1r,3r)-3-((2,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.19g，56％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 360.2(M+H)；Rt 0.13min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(brs,1H),8.86-8.84(m,1H),8.85-8.76(m,2H),8.03(t,J＝9.6Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),6.91(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.84(d,J＝2.0Hz,2H),4.33-4.28(m,1H),2.96-2.88(m,2H),2.78-2.70(m,2H)。
实例56：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤16.2，306mg，1.14mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，200mg，1.14mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：WATERS X BRIDGE(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩并冻干，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(120mg，24％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 392.1(M+H)；Rt 1.25min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.92(s,1H),8.89(d,J＝6.8Hz,1H),8.83-8.79(m,2H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(t,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),5.27-5.23(m,1H),4.86(d,J＝1.5Hz,2H),4.35-4.31(m,1H),3.05-2.98(m,2H),2.81-2.74(m,2H)。
实例57：(1r,3r)-3-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤57.1：2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的 合成
将装有5-氯-2,3-二氟吡啶[CAS号89402-43-7](1.0g，6.69mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.89g，8.03mmol)、KOAc(0.98g，10.03mmol)、三环己基膦(131mg，0.47mmol)和1,4-二噁烷(15mL)的密封管用氩气吹扫15min。然后添加Pd2(dba)3(123mg，0.34mmol)并将反应混合物在85℃下搅拌16h。将反应混合物冷却，通过硅藻土床过滤并将该床用EtOAc洗涤。将滤液用水洗涤3次，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(1.29g，80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.88(t,J＝9.9Hz,1H),1.35(s,12H)。
步骤57.2：5,6-二氟吡啶-3-醇的合成
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根据步骤51.3制备标题化合物。将合并的有机部分用盐水进一步洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5,6-二氟吡啶-3-醇(415mg，64％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z132.1(M+H)；Rt 0.31min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝2.4Hz,1H),7.20-7.13(m,1H)。
步骤57.3：((1r,3r)-3-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的 合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(593mg，3.17mmol)和5,6-二氟吡啶-3-醇(415mg，3.17mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，42％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z245.1(M-t-Bu+H)；Rt 1.57min。(600MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),4.79-4.76(m,1H),4.33-4.29(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.44-2.39(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤57.4：(1r,3r)-3-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.67mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(4mL)在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(130mg，83％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 201.1(M+H)；Rt 0.58min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.53(m,1H),7.32-7.26(m,1H),5.06-4.98(m,1H),4.53-4.48(m,1H),2.85-2.78(m,2H),2.63-2.57(m,2H)。
步骤57.5：(1r,3r)-3-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(130mg，0.55mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，87mg，0.49mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈-MeOH(1:1)中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物用正戊烷研磨。将固体收集，干燥并冻干，得到(1r,3r)-3-((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，25％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 360.2(M+H)；Rt1.24min。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.83(brs,1H),8.81-8.71(m,3H),8.00(t,J＝9.2Hz,1H),7.61-7.60(m,1H),7.50-7.45(m,1H),5.10-5.04(m,1H),4.84(d,J＝2.0Hz,2H),4.35-4.27(m,1H),2.94-2.87(m,2H),2.78-2.71(m,2H)。
实例58：(1r,3r)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤58.1：2-氟-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶的合成
在-65℃下向2-氟-6-(三氟甲基)吡啶[CAS号94239-04-0](0.5g，3.02mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加LDA(2M的THF溶液)(2.2mL，4.40mmol)并在N2下搅拌10min。然后滴加溶解于THF(2mL)中的I2(0.76g，3.02mmol)，温度缓慢升至室温并搅拌2h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用10％ NaOH溶液碱化并用EtOAc萃取两次。然后将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-氟-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶(0.7g，80％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H)。
步骤58.2：2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇的合成
将装有2-氟-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶(0.5g，1.72mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.65g，2.56mmol)、KOAc(0.49g，4.99mmol)和1,4-二噁烷(5mL)的密封管用N2吹扫10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.13g，0.18mmol)，将容器闭合并在80℃下搅拌。16h后，将反应混合物冷却，添加溶解于水(2mL)中的丙酮(2mL)和过硫酸氢钾(1.5g，2.44mmol)，并在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(0.1g，28％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.55(brs,1H),7.69(t,J＝8.4Hz,1H),7.54(t,J＝9.9Hz,1H)。
步骤58.3：((1r,3r)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸 叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(103mg，0.55mmol)和2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(100mg，0.55mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，85％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),4.93-4.87(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.54-2.48(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤58.4：(1r,3r)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸 盐的合成
将((1r,3r)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.42mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(4mL)在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(100mg，57％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.7Hz,1H),5.13-5.09(m,1H),4.06-4.00(m,1H),2.73-2.68(m,4H)。
步骤58.5：(1r,3r)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉- 5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.17mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，25mg，0.15mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-ACTUS TRIART C-18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.01％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩。将残余物用正戊烷研磨。将固体收集，干燥并冻干，得到(1r,3r)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(12mg，16％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z410.1(M+H)；Rt 1.28min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.86(brs,1H),8.79-8.74(m,3H),8.02(t,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.24-4.99(m,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,2H),4.37-4.32(m,1H),3.01-2.96(m,2H),2.85-2.78(m,2H)。
实例59：5-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐的合成
步骤59.1：
((1r,3r)-3-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.80mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％分散于矿物油中)(48mg，2.00mmol)，搅拌5min。然后在0℃下添加5-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈[CAS号240800-45-7](182mg，0.96mmol)并将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并搅拌10分钟。将分离的固体过滤，用水洗涤并在真空中干燥，得到粗((1r,3r)-3-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，87％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 357.2(M+H)；Rt 1.63min。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),7.04(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),4.87-4.79(m,1H),4.33-4.28(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.52-2.43(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤59.2：5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.70mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)，并在室温下搅拌2h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(200mg，97％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 256.9(M+H)；Rt 1.31min。
步骤59.3：5-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟 甲基)苯甲腈盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(100mg，0.34mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，54mg，0.31mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBRIDGE(150mm×19.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物用正戊烷研磨。将固体收集，干燥并冻干，得到5-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(40mg，26％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 416.1(M+H)；Rt 1.34min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.81(brs,1H),8.85-8.78(m,3H),8.04(t,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.51-7.50(m,1H),7.33-7.30(m,1H),5.22-5.17(m,1H),4.87(d,J＝1.6Hz,2H),4.37-4.31(m,1H),3.03-2.97(m,2H),2.81-2.73(m,2H)。
实例60：5-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯的合成
步骤60.1：5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯的合成
将5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸[CAS号654-99-9](3.0g，14.42mmol)和SOCl2(3.5g，28.84mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌溶液在70℃下加热5h。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3溶液碱化，然后用EtOAc萃取两次。然后将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(40g SiliCycle柱，15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(3.0g，88％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77-7.73(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.29-7.25(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤60.2：5-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲 酸乙酯的合成
在0℃下向((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.18g，6.35mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％分散于矿物油中)(0.26g，6.35mmol)并搅拌5min。然后在0℃下添加5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(1.5g，6.35mmol)并在N2下搅拌10min。将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(500mg，18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.11(m,1H),6.92-6.88(m,1H),4.87-4.82(m,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.33-4.27(m,1H),2.58-2.52(m,2H),2.47-2.39(m,2H),1.45(s,9H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤60.3：5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯盐酸盐[C- 07619-021]的合成
向圆底烧瓶中装入5-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(500mg，1.24mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(10mL)，并在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯盐酸盐(350mg，83％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 304.6(M+H)；Rt 0.24min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.18-7.17(m,1H),7.08(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.07-5.04(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.03-3.97(m,1H),2.70-2.62(m,4H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤60.4：5-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟 甲基)苯甲酸乙酯[C-08247-017]的合成
向配备有迪安-斯塔克装置的圆底烧瓶中装入5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(150mg，0.44mmol)和苯(10mL)。然后添加6-氟异喹啉-5-甲醛(77mg，0.44mmol)和TEA(45mg，0.44mmol)，然后回流16h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于MeOH(5mL)中，并且在室温下添加Na(CN)BH3(55mg，0.88mmol)并搅拌3h。将反应混合物浓缩，将残余物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：UNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化，得到5-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(20mg，9％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 463.2(M+H)；Rt 1.17min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.88(brs,1H),8.83-8.74(m,3H),8.03(t,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.21-7.20(m,1H),7.13-7.99(m,1H),5.16-5.12(m,1H),4.84(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.33-4.27(m,1H),2.98-2.92(m,2H),2.77-2.70(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例61：2-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-6-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐的合成
步骤61.1：
((1r,3r)-3-(2-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，4.27mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(60％分散于矿物油中)(154mg，6.41mmol)，搅拌1h。然后在0℃下添加2-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈[CAS号133116-83-3](1.2g，6.41mmol)并将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-35％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(2-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(485mg，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8Hz,1H),4.97-4.92(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.69-2.63(m,2H),2.59-2.52(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤61.2：2-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-6-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐的合成
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向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(2-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.70mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2.5mL)，并在室温下搅拌3h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到2-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-6-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(175mg，85％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(brs,3H),7.88(t,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),5.25-5.19(m,1H),3.92-3.86(m,1H),2.73-2.65(m,2H),2.59-2.52(m,2H)。
步骤61.3：2-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-6-(三氟 甲基)苯甲腈盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用2-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-6-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(175mg，0.6mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，95mg，0.54mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱)，随后是制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩并冻干，得到2-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-6-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(5mg，2％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 416.2(M+H)；Rt 1.31min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9,92(brs,2H),8.70(brs,1H),8.59-8.55(m,1H),7.94-7.88(m,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),5.28-5.24(m,1H),4.63(s,2H),4.18-4.13(m,1H),2.94-2.88(m,2H),2.60-2.53(m,2H)。
实例62：(1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤62.1：((1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸 叔丁酯的合成
向密封管中装入2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶[CAS号887707-25-7](1.0g，3.25mmol)、((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.91g，4.88mmol)、Cs2CO3(1.58g，4.88mmol)和甲苯(15mL)，并用N2吹扫10min。然后添加CuI(31mg，0.16mmol)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉，用N2吹扫，将密封管闭合并在110℃下搅拌16h。将反应冷却至室温，通过硅藻土床过滤并将该床用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，17％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 366.8(M+H)；Rt 1.63min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝3.0Hz,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),4.35-4.28(m,1H),2.62-2.53(m,2H),2.51-2.42(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤62.2：(1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸 盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(4mL)，并在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到(1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，85％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 308.0(M+MeCN+H)；Rt1.28min。
步骤62.3：(1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉- 5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，0.23mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，37mg，0.21mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBRIDGE C18(150mm×19.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈-MeOH(1:1)中的0.01％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩并用Et2O研磨。将固体收集并干燥，得到(1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(13mg，13％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 426.0(M+H)；Rt1.31min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),8.60(d,J＝6.0Hz,1H),8.30-8.26(m,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(d,J＝6.4Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),5.07-5.01(m,1H),4.43(d,J＝2.0Hz,2H),3.93-3.87(m,1H),2.60-2.54(m,4H)。
实例63：N1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N3-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1,3-二胺的合成
步骤63.1：(3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯[CAS号154748-49-9](0.5g，2.70mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯胺[CAS号2357-47-3](1.4g，8.10mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(0.2mL，3.78mmol)和NaCNBH3(0.25g，4.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(4g SiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，64％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 349.1(M+H)；Rt 1.63min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(t,J＝9.3Hz,1H),6.68-6.59(m,2H),3.87-3.83(m,1H),3.56-3.50(m,1H),2.92-2.87(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤63.2：N1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1,3-二胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入(3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.86mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，并在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到N1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1,3-二胺盐酸盐(240mg，97％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 249.1(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(brs,1H),7.26-7.18(m,1H),6.79-6.70(m,2H),3.64-3.59(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.73-2.64(m,2H),2.00-1.90(m,2H)。
步骤63.3：N1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N3-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷- 1,3-二胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用N1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1,3-二胺盐酸盐(240mg，0.84mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，132mg，0.76mmol)以及AcOH(0.01mL)合成标题化合物。粗品的制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)得到N1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N3-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1,3-二胺的两个峰。峰-1：(15mg，4％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z408.2(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.91(s,1H),8.93-8.90(m,1H),8.67(d,J＝6.4Hz,1H),8.53(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(d,J＝10.4Hz,1H),7.17(t,J＝9.6Hz,1H),7.02-6.94(m,2H),4.57(s,2H),3.91-3.81(m,2H),2.99-2.92(m,2H),2.39-2.33(m,2H)。峰-2：(40mg，11％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 408.1(M+H)；Rt 1.31min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(brs,2H,可与D2O互换),9.90(s,1H),8.85-8.83(m,1H),8.79-8.77(m,1H),8.74-8.70(m,1H),8.03(t,J＝9.2Hz,1H),7.22(t,J＝9.6Hz,1H),6.81-6.72(m,2H),4.62(s,2H),3.71-3.64(m,2H),2.79-2.71(m,2H),2.21-2.13(m,2H)。
实例64：(1r,3r)-3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤64.1：(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇的合成
在0℃下向3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛[204339-72-0](1.0g，5.21mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(295mg，7.81mmol)并搅拌2h。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.2g，118％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),4.78(s,2H)。
步骤64.2：4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯的合成
在0℃下向(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.8g，9.27mmol)在Et2O(20mL)中的溶液中滴加PBr3(1M的CH2Cl2溶液)(6.5mL，6.50mmol)，然后在室温下搅拌2h。然后将反应混合物用冰水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(0.8g，33％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),4.45(s,2H)。
步骤64.3：
((1r,3r)-3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％分散于矿物油中)(39mg，0.44mmol)，搅拌30min。然后添加4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(358mg，1.39mmol)并将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用冰水稀释，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(275mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝12.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.14-4.10(m,1H),4.03-3.98(m,1H),2.25-2.19(m,2H),2.14-2.07(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤64.4：(1r,3r)-3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合 成
将((1r,3r)-3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(275mg，0.76mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(3mL)在室温下搅拌3h。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到粗(1r,3r)-3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(170mg，75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(brs,3H),7.78(t,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.49(s,2H),4.33-4.28(m,1H),3.77-3.73(m,1H),2.33(t,J＝6.6Hz,4H)。
步骤64.5：(1r,3r)-3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基) 甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤25.6中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(100mg，0.33mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，53mg，0.30mmol)合成标题化合物。粗品的制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈-MeOH(1:1)中的0.1％ HCO2H)，随后用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)处理，得到(1r,3r)-3-((3-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，45％)。MS(ESI+)[方法4B]：m/z 423.2(M+H)；Rt 1.01min。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.85(s,1H),8.80-8.74(m,3H),8.01(t,J＝9.6Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),4.81(d,J＝2.0Hz,2H),4.59(s,2H),4.42-4.38(m,1H),4.25-4.20(m,1H),2.64(t,J＝7.2Hz,4H)。
实例65：N-((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺的合成
向2-(异喹啉-5-基)乙酸[CAS号395074-85-8](300mg，1.60mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(913mg，2.40mmol)。15min后，添加DIPEA(0.57mL，3.21mmol)和(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，455mg，1.60mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(4g SiliCycle柱，3％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化并将分离的产物通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×19.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)再纯化，得到N-((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺。MS(ESI+)[方法4B]：m/z419.4(M+H)；Rt 1.38min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.47(d,J＝6.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝6.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.23(t,J＝9.6Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),4.89-4.84(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.02(s,2H),2.51-2.47(m,4H)。
实例66：N-(2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙基)甲磺酰胺的合成
步骤66.1：8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)- 6-氟异喹啉的合成
在配备有迪安-斯塔克装置圆底烧瓶中，在室温下向8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤6.9，7.0g，21.91mmol)和PTSA(0.83g，4.38mmol)在EtOH-C6H6(150mL，1:4v/v)中的搅拌溶液中添加乙二醇(4.9mL，87.65mmol)。然后将反应混合物在100℃下加热24h。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(40g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱，随后是0％-10％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉(3.0g，37％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 364.2(M+H)；Rt1.66min。
步骤66.2：(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇的合成
在0℃下向8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉(3.0g，8.25mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加TBAF溶液(1M的THF溶液)(9.9mL，9.90mmol)并搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨并干燥，得到(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇(2.0g，97％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 250.3(M+H)；Rt 0.12min。
步骤66.3：5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-甲醛的合成
向(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)甲醇(2.0g，8.02mmol)在CHCl3(40mL)中的搅拌溶液中添加活化MnO2(6.97g，80.24mmol)并在N2下在70℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并将该床用氯仿洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到粗化合物。将粗品通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-70％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-甲醛(1.3g，65％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 248.2(M+H)；Rt 1.29min。
步骤66.4：1-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-硝基乙-1-醇的合 成
向5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-甲醛(1.3g，5.26mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中添加MeNO2(0.56mL，10.51mmol)和K2CO3(0.14g，1.05mmol)，并在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗1-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-硝基乙-1-醇(1.2g，74％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 309.1(M+H)；Rt0.19min。
实例66.5：8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-硝基乙基)-5-(1,3-二氧戊 环-2-基)-6-氟异喹啉的合成
在0℃下向1-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-硝基乙-1-醇(1.2g，3.89mmol)和咪唑(1.32g，19.46mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中分批添加TBDMS-Cl(1.76g，11.67mmol)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-硝基乙基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉(1.1g，67％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 423.4(M+H)；Rt 1.90min。
步骤66.6：2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-((叔丁基二甲基甲 硅烷基)氧基)乙-1-胺的合成
向8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-硝基乙基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉(1.1g，2.60mmol)在MeOH-H2O(90mL，8:1v/v)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(2.08g，39.05mmol)。将反应混合物冷却至0℃并分批添加Zn粉尘(2.55g，39.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将其用MeOH洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-胺(0.9g，88％)。MS(ESI+)[方法3A]：m/z 393.0(M+H)；Rt1.31min。
步骤66.7：N-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-((叔丁基二甲 基甲硅烷基)氧基)乙基)甲磺酰胺的合成
将2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-胺(0.22g，0.56mmol)和TEA(0.31mL，2.24mmol)在无水CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。然后滴加溶解于CH2Cl2(2mL)中的Ms2O(0.19g，1.12mmol)并将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到N-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)甲磺酰胺(0.15g，57％)。MS(ESI+)[方法3A]：m/z 471.2(M+H)；Rt 1.78min。
步骤66.8：N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-甲酰基异喹啉-8- 基)乙基)甲磺酰胺的合成
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向N-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)甲磺酰胺(150mg，0.32mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中添加PTSA(61mg，0.32mmol)并在室温下搅拌。16h后，再次添加PTSA(61mg，0.32mmol)并在室温下进一步搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-甲酰基异喹啉-8-基)乙基)甲磺酰胺(0.1g，74％)。MS(ESI+)[方法3A]：m/z427.3(M+H)；Rt 1.92min。
步骤66.9：N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4- 氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)甲磺酰胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，90mg，0.32mmol)和N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-甲酰基异喹啉-8-基)乙基)甲磺酰胺(94mg，0.22mmol)合成标题化合物。获得粗产物(200mg，96％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 658.2(M+H)；Rt 1.22min。
实例66.10：N-(2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基) 氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙基)甲磺酰胺的合成
在0℃下向N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)甲磺酰胺(200mg，0.30mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加TBAF溶液(1M的THF溶液)(0.36mL，0.36mmol)并搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：WATERS XBRIDGE(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化，得到N-(2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙基)甲磺酰胺(27mg，16％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 546.2(M+H)；Rt 0.27min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.60(s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.70(d,J＝10.4Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.06-7.00(m,2H),5.67-5.64(m,1H),4.85-4.82(m,2H),4.89(d,J＝1.6Hz,2H),3.62-3.57(m,1H),3.52(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.93(s,3H),2.36(t,J＝6.0Hz,4H)。
实例67：N-(2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙基)硫酸二酰胺的合成
步骤67.1：(N-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-((叔丁基二甲 基甲硅烷基)氧基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向氯磺酰异氰酸酯(54mg，0.38mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的溶液中滴加t-BuOH(0.4mL，0.38mmol)并在氩气气氛下搅拌20min。将该溶液在0℃下滴加到2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-胺(步骤66.6，100mg，0.25mmol)和DIPEA(0.22mL，1.27mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中。然后使反应混合物在室温下搅拌2h。将反应用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-5％ MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到粗(N-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟异喹啉-8-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，172％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z570.3(M+H)；Rt 1.65min。
步骤67.2：(N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-甲酰基异喹啉-8- 基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的合成
根据步骤66.8制备标题化合物，不同之处在于在4h后，添加第二批PTSA(84mg，0.44mmol)并在室温下进一步搅拌12h。获得(N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-甲酰基异喹啉-8-基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯，为粗物质(180mg，78％)。MS(ESI+)[方法3A]：m/z 528.0(M+H)；Rt 2.10min。
步骤67.3：(N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3- (4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸 叔丁酯的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，140mg，0.49mmol)和(N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-甲酰基异喹啉-8-基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.34mmol)合成标题化合物。获得粗(N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(300mg粗品，80％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 659.1(M-Boc+H)；Rt 1.33min。
步骤67.4：N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4- 氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)硫酸二酰胺盐酸盐的合 成
将(N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.39mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(4mL)在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到粗N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)硫酸二酰胺盐酸盐(250mg粗品，91％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 659.1(M-H)；Rt 1.34min。
步骤67.5：N-(2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨 基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙基)硫酸二酰胺的合成
在0℃下向N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)硫酸二酰胺盐酸盐(250mg，0.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加TBAF溶液(1M的THF溶液)(0.67mL，0.67mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-ACTUS TRIART(150mm×20.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化，得到N-(2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙基)硫酸二酰胺(3mg，1.5％)。MS(ESI+)[方法3A]：m/z547.2(M+H)；Rt0.98min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.63(s,1H),8.54(d,J＝6.4Hz,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.70(d,J＝10.8Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.06-7.01(m,2H),5.77-5.73(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.63-4.58(m,1H),4.17(d,J＝1.6Hz,2H),3.62-3.57(m,1H),3.50(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),2.35(t,J＝6.4Hz,4H)。
实例68：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-胺和(1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-胺的合成
步骤68.1：(3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向3-氨基-3-甲基环丁-1-醇盐酸盐[1403766-64-2](200mg，1.45mmol)和TEA(1.0mL，7.27mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(Boc)2O(950mg，4.36mmol)。然后使反应在N2下在室温下继续16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，78％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.62-4.57(m,1H),4.13-4.08(m,1H),2.60-2.45(m,4H),1.44(s,9H),1.31(s,3H)。
步骤68.2：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基环丁基甲磺酸酯的合成
在0℃下向(3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，1.14mmol)和TEA(0.5mL，1.49mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(0.1mL，1.49mmol)。然后将反应混合物在N2下在室温下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基环丁基甲磺酸酯(240mg，75％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.91-4.83(m,1H),2.99(s,3H),2.74-2.68(m,2H),2.60-2.54(m,2H),1.44(s,9H),1.38(s,3H)。
步骤68.3：(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合 成
在室温下向4-氟-3-(三氟甲基)苯酚[CAS号61721-07-1](185g，1.03mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基环丁基甲磺酸酯(240mg，0.86mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(840mg，2.58mmol)。将反应混合物在N2下在70℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水随后是盐水洗涤。将有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，45％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.11-6.86(m,3H),4.80-4.65(m,1H),2.65-2.58(m,2H),2.51-2.43(m,2H),1.46(s,9H),1.44(s,3H)。
步骤68.4：3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-胺盐酸盐HCl的合成
将(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.39mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1.0mL)在室温下搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，得到3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，69％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 264.1(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(brs,3H),7.46-7.41(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.08-7.06(m,1H),5.01-4.96(m,1H),2.77-2.73(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.43(s,3H)。
步骤68.5：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲 基)-1-甲基环丁烷-1-胺和(1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5- 基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-胺的合成
向配备有迪安-斯塔克装置的圆底烧瓶中装入3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基环丁烷-1-胺盐酸盐HCl(70mg，0.23mmol)、6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，36mg，0.21mmol)、TEA(0.05mL，0.23mmol)和苯(10mL)并将反应混合物在100℃下加热16h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于MeOH(5mL)，冷却至0℃，添加NaBH4(35mg，0.93mmol)并在室温下搅拌3h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗品的制备型HPLC纯化(柱：XSELECT(250mm×19mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％HCO2H；随后是GEMINI(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)得到两个峰。获得峰1，即(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-胺，为灰白色固体(45mg，46％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 423.1(M+H)；Rt 1.36min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.82(s,1H),8.79-8.71(m,3H),8.01(t,J＝9.6Hz,1H),7.30(t,J＝9.2Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),5.02-4.97(m,1H),4.82(s,2H),3.15-3.09(m,2H),2.52-2.47(m,2H),1.89(s,3H)。峰2，即(1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-胺(3mg，3％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 423.15(M+H)；Rt1.33min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.15-8.12(m,1H),8.09-8.07(m,1H),7.52(t,J＝9.6Hz,1H),7.22(t,J＝9.2Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),5.02-4.97(m,1H),4.82(s,2H),3.15-3.09(m,2H),2.51-2.47(m,2H),1.89(s,3H)。
实例69：2-(3-氨基-6-氟异喹啉-5-基)-N-((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)乙酰胺的合成
步骤69.1：2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)-2-氧代乙酸乙基 酯的合成
在N2下在-78℃下向(叔丁氧基羰基)(6-氟异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤14.3，10.0g，27.59mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中滴加LDA(2.0M的THF溶液)(34.5mL，68.98mmol)。搅拌2.5h后，在-78℃下滴加溶解于无水THF(50mL)中的草酸二乙酯(12.1g，82.78mmol)，并将反应混合物在N2下搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(80g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(7.0g，55％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 363.1(M-Boc+H)；Rt 1.58min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.39(s,1H),8.28-8.23(m,1H),7.40(t,J＝9.9Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(s,18H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤69.2：2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)-2-羟基乙酸乙酯 的合成
在室温下向2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(7.0g，15.13mmol)在EtOH-H2O混合物(124mL，55:7v/v)中的搅拌溶液中分批添加AcOH(3.5mL)和NaCNBH3(1.14g，18.16mmol)。搅拌16h后，将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)-2-羟基乙酸乙酯(6.0g，85％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 465.4(M+H)；Rt 1.67min。
步骤69.3：2-乙酰氧基-2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸 乙酯的合成
在室温下向2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)-2-羟基乙酸乙酯(6.0g，12.91mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的搅拌溶液中添加TEA(4.53mL，32.29mmol)和DMAP(100mg，0.82mmol)。然后在0℃下滴加Ac2O(1.7mL，18.08mmol)并将反应混合物在氩气下在室温下搅拌3h。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-乙酰氧基-2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸乙酯(7.0g，107％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 507.2(M+H)；Rt 1.87min。
步骤69.4：2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸乙酯的合成
向摇动器容器中装入2-乙酰氧基-2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸乙酯(7.0g，13.81mmol)和EtOH(250mL)。在氩气下添加Pd/C(10％w/w，50％湿)(3.5g)并脱气。然后将反应混合物在H2(70psi)在60℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将该床用EtOAc洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸乙酯(6.0g，97％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 449.1(M+H)；Rt 2.37min。
步骤69.5：2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸的合成
在室温下向2-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸乙酯(7.3g，16.27mmol)在THF-MeOH-水(120mL，5:3:2v/v/v)中的溶液中添加LiOH.H2O(1.7g，40.69mmol)并搅拌4h。然后蒸发溶剂，将残余物用水稀释并用柠檬酸溶液酸化。将出现的固体过滤，用水洗涤并在真空中干燥，得到粗2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸(4.0g，76％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 321.1(M+H)；Rt1.33min。
步骤69.6：(6-氟-5-(2-(((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨 基)-2-氧代乙基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸(2.0g，6.24mmol)和(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，1.78g，6.24mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加HATU(3.56g，9.37mmol)。然后在0℃下滴加DIPEA(5.43mL，31.21mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用冷水稀释。将沉淀的固体过滤，用水洗涤并在真空中干燥，得到(6-氟-5-(2-(((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-氧代乙基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g粗品，101％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 552.2(M+H)；Rt 1.89min。
步骤69.7：2-(3-氨基-6-氟异喹啉-5-基)-N-((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯 氧基)环丁基)乙酰胺的合成
将(6-氟-5-(2-(((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-氧代乙基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，6.35mmol)在HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)(50mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用Et2O研磨。将粗产物通过制备型HPLC(柱：X BRIDGE(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％NH4OH)纯化。将分离的产物用Et2O(30mL)搅拌30min，将固体过滤并在真空中干燥，得到2-(3-氨基-6-氟异喹啉-5-基)-N-((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)乙酰胺(1.41g，45％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 452.2(M+H)；Rt 1.34min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.09-7.02(m,3H),6.82(s,1H),4.88-4.83(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.87(s,2H),2.51(dd,J＝6.8,5.6Hz,4H)。
实例70：N-(2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙基)乙酰胺的合成
步骤70.1：1-(6-氟异喹啉-8-基)-2-硝基乙-1-醇的合成
向6-氟异喹啉-8-甲醛(步骤6.5,4.0g，22.83mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中添加MeNO2(4.89mL，91.34mmol)和K2CO3(1.26g，9.13mmol)，并在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗1-(6-氟异喹啉-8-基)-2-硝基乙-1-醇(5.0g，93％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 237.3(M+H)；Rt 0.14min。
步骤70.2：8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-硝基乙基)-6-氟异喹啉的合 成
在0℃下向1-(6-氟异喹啉-8-基)-2-硝基乙-1-醇(5.0g，21.16mmol)和咪唑(7.2g，105.77mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中分批添加TBDMS-Cl(9.57g，63.50mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(40g SiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-硝基乙基)-6-氟异喹啉(5.0g，67％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 351.2(M+H)；Rt1.61min。
步骤70.3：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟异喹啉-8-基)乙-1-胺的 合成
向8-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-硝基乙基)-6-氟异喹啉(5.0g，14.26mmol)在MeOH-H2O(100mL，4:1v/v)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(7.63g，142.64mmol)。将反应混合物冷却至0℃并分批添加Zn粉尘(9.32g，142.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将其用MeOH洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟异喹啉-8-基)乙-1-胺(3.8g，83％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 321.2(M+H)；Rt 1.03min。
步骤70.4：N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟异喹啉-8-基)乙基)乙 酰胺的合成
在室温下向2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟异喹啉-8-基)乙-1-胺(300mg，0.94mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.52mL，3.74mmol)和DMAP(23mg，0.19mmol)。然后在0℃下滴加Ac2O(0.17mL，1.87mmol)并将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-100％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟异喹啉-8-基)乙基)乙酰胺(150mg，44％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 363.2(M+H)；Rt 1.31min。
步骤70.5：N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-甲酰基异喹啉-8- 基)乙基)乙酰胺的合成
在N2气氛下在-78℃下向N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟异喹啉-8-基)乙基)乙酰胺(150mg，0.41mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中滴加LDA(2M的THF溶液)(0.62mL，1.24mmol)。2.5h后，在-78℃下滴加溶解于THF(1mL)中的甲酸乙酯(91mg，1.24mmol)，并进一步搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-甲酰基异喹啉-8-基)乙基)乙酰胺(100mg，62％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 391.2(M+H)；Rt 1.29min。
步骤70.6：N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4- 氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)乙酰胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，70mg，0.25mmol)和N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-甲酰基异喹啉-8-基)乙基)乙酰胺(86mg，0.22mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(4g SiliCycle柱，0％-5％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)乙酰胺(20mg，13％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 624.1(M+H)；Rt1.46min。
步骤70.7：N-(2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨 基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙基)乙酰胺盐酸盐的合成
在0℃下向N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙基)乙酰胺(20mg，0.03mmol)在THF(1mL)中的溶液中滴加TBAF溶液(1M的THF溶液)(0.04mL，0.04mmol)并在氩气下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(1mL)，在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将沉淀的固体过滤并干燥，得到N-(2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙基)乙酰胺盐酸盐(12mg，71％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 510.2(M+H)；Rt 0.12min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.37(s,1H),8.89(d,J＝6.8Hz,1H),8.81(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(d,J＝10.4Hz,1H),7.28(t,J＝9.6Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),5.69-5.66(m,1H),5.09-5.04(m,1H),4.82(s,2H),4.31-4.25(m,1H),3.73(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.35(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.96-2.89(m,2H),2.73-2.67(m,2H),1.95(s,3H)。
实例71：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤71.1：((1r,3r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.60mmol)、3-(三氟甲基)苯酚[CAS号98-17-9](260mg，1.60mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.47mL，2.40mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加PPh3(630mg，2.40mmol)。将反应混合物在N2气氛下在50℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，66％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(s,1H),(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.85-4.77(m,1H),4.33-4.27(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.44-2.37(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤71.2：(1r,3r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.05mmol)的溶液和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5.0mL)在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(270g，96％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 231.90(M+H)；Rt 1.29min。
步骤71.3：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环丁 烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(60mg，0.22mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，36mg，0.20mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：WATERS X BRIDGE C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，然后冻干，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，52％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 391.2(M+H)；Rt 1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.88(s,1H),8.83-8.75(m,3H),8.02(t,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝6.8Hz,1H),7.77(d,J＝6.8Hz,1H),7.12-7.09(m,2H),5.11-5.07(m,1H),4.84(d,J＝2.0Hz,2H),4.33-4.26(m,1H),2.95-2.48(m,2H),2.75-2.68(m,2H)。
实例72：2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙酸的合成
步骤72.1：6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲 基)异喹啉-8-甲醛的合成
在室温下向(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇(步骤6.11，0.95g，2.17mmol)在CHCl3(25mL)中的搅拌溶液中添加活化MnO2(1.88g，21.66mmol)并在氩气下在70℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并将该床用氯仿洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到粗化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-甲醛(0.5g，53％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 437.1(M+H)；Rt 1.33min。
步骤72.2：2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基) 甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙腈的合成
在室温下向6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-甲醛(250mg，0.57mmol)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加Cu(OTf)2(10mg，0.03mmol)并搅拌15min。然后添加TMSCN(73mg，0.74mmol)并将反应混合物在氩气下在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。在0℃下向残余物中添加MeCN(1.0mL)和1M HCl(1.0mL)并搅拌30分钟。将溶液用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙腈(200mg，75％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 464.2(M+H)；Rt 1.36min。
步骤72.3：2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基) 甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙酸的合成
在室温下向2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙腈(200mg，0.43mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl(2.0mL)，并在40℃下加热16h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于水中并用Et2O洗涤3次。然后浓缩含水部分。粗品的制备型HPLC纯化(柱：LUNA(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)得到2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)-2-羟基乙酸(10mg，4％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 483.1(M+H)；Rt 1.34min。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.84(s,1H),9.73(brs,2H),8.66-8.63(m,1H),8.43-8.40(m,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),7.03-7.01(m,1H),5.09-5.05(m,1H),4.60(s,2H),4.10-4.06(m,1H),2.84-2.76(m,2H),2.48-2.41(m,2H)。
实例73：6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉2-氧化物的合成
向(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(步骤3.2，60mg，0.15mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加m-CPBA(50mg，0.29mmol)并在氩气下在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液，随后是盐水洗涤。然后将有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过制备型HPLC(柱：GEMINI NX C18(150mm×21.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化，得到6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉2-氧化物(30mg，48％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 425.1(M+H)；Rt 1.45min。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.21(s,1H),8.47(d,J＝6.4Hz,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),8.14(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.50(t,J＝9.6Hz,1H),7.23(t,J＝9.2Hz,1H),7.10-7.03(m,2H),4.86-4.82(m,1H),4.24(s,2H),3.70-3.66(m,1H),2.77-2.72(m,2H),2.36-2.30(m,2H)。
实例74：5-((((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-胺的合成
步骤74.1：(叔丁氧基羰基)(5-((((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基) 环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤25.6中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤2.2，50mg，0.19mmol)和(叔丁氧基羰基)(5-甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤13.3，70mg，0.19mmol)合成标题化合物。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗(叔丁氧基羰基)(5-((((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，64％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 456.3(M-Boc-tBu+Na+H)；Rt 1.38min
步骤74.2：5-((((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)甲 基)异喹啉-3-胺的合成
根据步骤13.5进行脱保护。将反应混合物在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×21.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化，得到5-((((1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-3-胺(15mg，59％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 389.2(M+H)；Rt1.26min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(d,J＝0.8Hz,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(dd,J＝10.4,8.4Hz,2H),7.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.40-7.38(m,1H),7.22(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.01(s,1H),5.03-4.99(m,1H),4.03(s,2H),3.70-3.66(m,1H),2.45(t,J＝5.6Hz,4H)。
实例75：6-氟-5-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)吡啶腈盐酸盐的合成
步骤75.1：6-溴-2-氟吡啶-3-醇的合成
将2-氟吡啶-3-醇[CAS号174669-74-0](2.0g，17.56mmol)在AcOH(25mL)中的搅拌溶液冷却至0℃；然后依次添加Br2(2.82g，17.56mmol)和NaOAc(1.59g，19.32mmol)。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入冰水中，用2N NaOH溶液中和，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-溴-2-氟吡啶-3-醇(3.4g，99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,2H)。
步骤75.2：((1r,3r)-3-((6-溴-2-氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的 合成
在室温下向6-溴-2-氟吡啶-3-醇(250mg，1.31mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中添加((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，1.31mmol)和TPP(340mg，1.96mmol)。将反应混合物冷却至0℃，添加DIAD(0.26mL，1.96mmol)，然后在氩气下在50℃下加热16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((6-溴-2-氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，90％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 304.5,306.5(M-tBu+H)；Rt1.61min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.26-7.24(m,1H),6.98-6.95(m,1H),6.33(brs,1H),4.81-4.77(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.62-2.56(m,2H),2.48-2.42(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤75.3：((1r,3r)-3-((6-氰基-2-氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯 的合成
将((1r,3r)-3-((6-溴-2-氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.69mmol)、Zn粉尘(4mg，0.07mmol)、Zn(CN)2(40mg，0.34mmol)、dppf(7mg，0.01mmol)和Pd2(dba)3(12mg，0.001mmol)在DMA(3mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫15min。将反应混合物在氩气下在100℃下加热5h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，然后将该床用EtOAc洗涤。将收集的滤液用水洗涤3次，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((6-氰基-2-氟吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(115mg，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.05(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.65-2.53(m,4H),1.45(s,9H)。
步骤75.4：5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-6-氟吡啶腈盐酸盐的合成
根据步骤13.5进行脱保护。将反应在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-6-氟吡啶腈盐酸盐(60mg，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(brs,2H),8.03(d,J＝10.4Hz,1H),7.57(t,J＝9.6Hz,1H),5.19-5.14(m,1H),3.91-3.85(m,1H),2.70-2.54(m,2H),2.56-2.51(m,2H)。
步骤75.5：6-氟-5-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)吡啶 腈盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-6-氟吡啶腈盐酸盐(60mg，0.25mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，39mg，0.22mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物用正戊烷研磨，然后冻干，得到6-氟-5-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)吡啶腈盐酸盐(30mg，30％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 367.2(M+H)；Rt 1.25min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.84(s,1H),8.78-8.73(m,3H),8.00(t,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),5.23-5.17(m,1H),4.83(d,J＝1.6Hz,2H),4.33-4.28(m,1H),3.02-2.94(m,2H),2.82-2.75(m,2H)。
实例76：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤76.1：((1r,3r)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.60mmol)和4-(三氟甲基)苯酚[CAS号402-45-9](260mg，1.60mmol)合成标题化合物。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，71％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.1Hz,2H),6.82(d,J＝8.1Hz,2H),4.85-4.78(m,1H),4.33-4.27(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.44-2.37(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤76.2：(1r,3r)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
根据步骤13.5进行脱保护。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用正戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(300g，97％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 231.9(M+H)；Rt 1.3min。
步骤76.3：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)环丁 烷-1-胺盐酸盐[C-07664-106]的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(60mg，0.22mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，36mg，0.20mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：WATERS X BRIDGE C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物用正戊烷研磨，然后冻干，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，42％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 391.2(M+H)；Rt 1.31min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.80(s,1H),8.77(d,J＝6.0Hz,1H),8.72-8.68(m,2H),7.98(t,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),5.09-5.04(m,1H),4.82(d,J＝2.0Hz,2H),4.30-4.25(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.75-2.68(m,2H)。
实例77：2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丁烷-1,4-二醇的合成
步骤77.1：2-(6-氟异喹啉-8-基)丙二腈的合成
将NaH(60％分散于矿物油中)(4.25g，106.16mmol)在无水DME(350mL)中的悬浮液冷却至0℃，添加丙二腈(8.78g，132.71mmol)并在N2下在0℃下搅拌30min。然后分批添加溶解于DME(50mL)中的8-溴-6-氟异喹啉(步骤6.4，20.0g，88.47mmol)，随后是Pd(PPh3)4(10.2g，8.85mmol)并将反应混合物在N2下在85℃下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用戊烷洗涤，用水稀释，然后用3NHCl溶液中和。将红色固体沉淀通过过滤收集并干燥，得到粗2-(6-氟异喹啉-8-基)丙二腈(28.0g，150％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 210.1(M-H),212.1(M+1)；Rt 1.37min。
步骤77.2：2-(6-氟异喹啉-8-基)丙二酸二甲酯的合成
在0℃下向2-(6-氟异喹啉-8-基)丙二腈(28.0g，132.58mmol)在无水MeOH(420mL)中的搅拌溶液中滴加SOCl2(280mL)并在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(80g SiliCycle柱，0％-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(6-氟异喹啉-8-基)丙二酸二甲酯(13.0g，41％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 276.1(M-H),278.1(M+1)；Rt 1.36min。
步骤77.3：2-(6-氟异喹啉-8-基)乙酸甲酯的合成
在室温下向2-(6-氟异喹啉-8-基)丙二酸二甲酯(6.0g，21.64mmol)在DMSO-H2O(66mL，10:1v/v)中的搅拌溶液中添加LiCl(1.37g，32.46mmol)，然后在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(40gSiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(6-氟异喹啉-8-基)乙酸甲酯(2.5g，53％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 220.1(M+1)；Rt 0.84min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.55(d,J＝5.4Hz,1H),7.63(d,J＝6.0Hz,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.17(s,2H),3.73(s,3H)。
步骤77.4：2-(6-氟异喹啉-8-基)琥珀酸4-乙基1-甲酯的合成
在-78℃下向2-(6-氟异喹啉-8-基)乙酸甲酯(2.40g，10.94mmol)在无水THF(25mL)中的搅拌溶液中滴加LIHMDS(1.0M的THF溶液)(14.23mL，14.23mmol)并在N2下搅拌1h。然后在-78℃下滴加溶解于THF(10mL)中的2-溴乙酸乙酯(2.0g，12.04mmol)，并搅拌2h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(6-氟异喹啉-8-基)琥珀酸4-乙基1-甲酯(3.1g，93％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 306.3(M+1)；Rt 0.31min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.55(d,J＝5.4Hz,1H),7.63(d,J＝5.4Hz,1H),7.37(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),5.04(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.37(dd,J＝17.1,9.9Hz,1H),2.82(dd,J＝17.1,5.1Hz,1H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤77.5：2-(6-氟异喹啉-8-基)丁烷-1,4-二醇的合成
在0℃下向2-(6-氟异喹啉-8-基)琥珀酸4-乙基1-甲酯(250mg，0.82mmol)在无水THF(4mL)中的搅拌溶液中分批添加LAH(62mg，1.64mmol)。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌3h。将反应用冰冷水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(6-氟异喹啉-8-基)丁烷-1,4-二醇(80mg，41％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 236.2(M+1)；Rt 0.16min。
步骤77.6：6-氟-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅基十 二烷-6-基)异喹啉的合成
在0℃下向2-(6-氟异喹啉-8-基)丁烷-1,4-二醇(80mg，0.34mmol)和咪唑(162mg，2.38mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中分批添加TBDMS-Cl(256mg，1.70mmol)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-氟-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅基十二烷-6-基)异喹啉(130mg，83％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 464.6(M+H)；Rt 2.52min。
步骤77.7：6-氟-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅基十 二烷-6-基)异喹啉-5-甲醛的合成
根据步骤6.8制备标题化合物。将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-氟-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅基十二烷-6-基)异喹啉-5-甲醛(80mg，75％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 493.5(M+H)；Rt 3.09min。
步骤77.8：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟-8-(2,2,3,3,10, 10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅基十二烷-6-基)异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1- 胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，55mg，0.19mmol)和6-氟-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅基十二烷-6-基)异喹啉-5-甲醛(76mg，0.15mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(4g SiliCycle柱，0％-10％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-氟-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅基十二烷-6-基)异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(100mg，72％)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 725.4(M+H)；Rt 2.44min。
实例77.9：2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基) 甲基)异喹啉-8-基)丁烷-1,4-二醇的合成
根据步骤7.6进行脱保护。将残余物通过制备型HPLC(柱：XSELECT(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％NH4OH)纯化，得到2-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)丁烷-1,4-二醇(23mg，34％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 497.2(M+H)；Rt 0.18min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.64(s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝6.8Hz,1H),7.08-7.02(m,3H),4.90-4.85(m,1H),4.20(s,2H),4.13-4.07(m,1H),3.89(d,J＝6.0Hz,2H),3.64-3.57(m,2H),3.48-3.42(m,1H),2.39-2.35(m,4H),2.26-2.18(m,1H),2.03-1.97(m,1H)。
实例78：(1r,3r)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺的合成
步骤78.1：((1r,3r)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加NaH(60％分散于矿物油中)(51mg，1.28mmol)，搅拌15min。然后滴加4-(溴甲基)-1,2-二氟苯[CAS号85118-01-0](243mg，1.18mmol)并将反应混合物在N2下在室温下搅拌2h。将反应混合物用冰水稀释，并搅拌15min。将沉淀的白色固体过滤并干燥，得到((1r,3r)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，72％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18-7.04(m,3H),4.69-4.65(m,1H),4.34(s,2H),4.20-4.14(m,1H),2.45-2.37(m,2H),2.18-2.11(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤78.2：(1r,3r)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.77mmol)的溶和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)在室温下搅拌2h。然后将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用Et2O研磨。将沉淀的固体过滤并干燥，得到粗(1r,3r)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(210mg，109％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 214.1(M+H)；Rt 1.25min。
步骤78.3：(1r,3r)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁 烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(100mg，0.40mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，63mg，0.36mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA Phenomenex(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈-MeOH(1:1)中的0.1％ HCO2H)纯化，得到(1r,3r)-3-((3,4-二氟苄基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(60mg，40％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 373.1(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(brs,1H),8.57(brs,1H),8.24(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),7.13-7.19(m,1H),4.39(s,2H),4.36(s,2H),4.26-4.01(m,1H),3.77-3.72(m,1H),2.38-2.32(m,2H),2.30-2.24(m,2H)。
实例79：(1r,3r)-3-(3,4-二甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤79.1：((1r,3r)-3-(3,4-二甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)和3,4-二甲基苯酚[CAS号95-65-8](144mg，1.18mmol)合成标题化合物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3,4-二甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，87％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.65-6.48(m,2H),5.27-5.22(m,1H),4.77-4.73(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.38-2.31(m,2H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤79.2：(1r,3r)-3-(3,4-二甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(3,4-二甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.93mmol)的溶液和HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)(3mL)在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3,4-二甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，38％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 192.2(M+H)；Rt 1.28min。
步骤79.3：(1r,3r)-3-(3,4-二甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁 烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3,4-二甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，0.35mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，56mg，0.32mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA C18(250mm×21.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％HCO2H)纯化。将分离的产物用HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩，得到(1r,3r)-3-(3,4-二甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(30mg，22％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 351.0(M+H)；Rt 0.18min。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.87(brs,1H),8.81(brs,1H),8.78-8.74(m,2H),8.02(t,J＝9.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),4.97-4.93(m,1H),4.83(d,J＝1.6Hz,2H),4.27-4.23(m,1H),2.86-2.79(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.24(s,3H),2.14(s,3H)。
实例80：4-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙酯的合成
步骤80.1：4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)和4-羟基苯甲酸乙酯[CAS号120-47-8](195g，1.18mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-40％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙酯(250mg，70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.77(d,J＝9.3Hz,2H),5.08-4.99(m,1H),4.87-4.81(m,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),2.61-2.53(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.45(s,9H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤80.2：4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐的合成
将4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙酯(250mg，0.75mmol)的溶液和HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)(3mL)在室温下搅拌2h。然后将反应混合物在真空中浓缩，并用Et2O研磨，得到4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(110mg，54％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 236.1(M+H)；Rt 1.28min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),5.06-5.00(m,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.03-3.97(m,1H),2.70-2.59(m,4H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤80.3：4-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙 酯的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(80mg，0.30mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，46mg，0.27mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA C18(250mm×21.0mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％HCO2H)纯化，得到4-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)苯甲酸乙酯(30mg，24％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 395.1(M+H)；Rt 1.32min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.95(dd,J＝7.2,2.0Hz,2H),7.54(t,J＝9.2Hz,1H),6.86(dd,J＝7.2,2.0Hz,2H),4.93-4.89(m,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(d,J＝1.6Hz,2H),3.65-3.60(m,1H),2.39(dd,J＝6.4,5.6Hz,4H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例81：5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-N,N-二甲基异喹啉-6-胺盐酸盐的合成
步骤81.1：6-(二甲基氨基)异喹啉-5-甲醛的合成
在-78℃下向6-氟异喹啉[CAS号1075-11-2](0.5g，3.40mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加LDA(2M的THF溶液)(4.25mL，8.49mmol)并在N2气氛下搅拌2.5h。然后在-78℃下滴加无水DMF(0.78mL，10.19mmol)，搅拌30min并且温度在1h的时段内缓慢升至0℃，同时搅拌。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，以洗脱6-氟异喹啉-5-甲醛(淡棕色固体，30mg，5％)，随后是6-(二甲基氨基)异喹啉-5-甲醛(淡棕色粘性液体，70mg，10％)。峰1：6-氟异喹啉-5-甲醛：MS(ESI+)[方法6A]：m/z 175.8(M+H)；Rt 0.84min。峰2：6-(二甲基氨基)异喹啉-5-甲醛：MS(ESI+)[方法6A]：m/z 200.9(M+H)；Rt 0.44min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),9.01(s,1H),8.76(d,J＝6.6Hz,1H),8.52(d,J＝6.3Hz,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),3.24(s,6H)。
步骤81.2：
5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-N,N-二甲基 异喹啉-6-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，80mg，0.28mmol)和6-(二甲基氨基)异喹啉-5-甲醛(50mg，0.25mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：KINETEX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)在室温下搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，过滤并干燥，得到5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)-N,N-二甲基异喹啉-6-胺盐酸盐(20mg，15％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 434.4(M+H)；Rt 1.31min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.48(s,1H),8.51(d,J＝7.2Hz,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(t,J＝9.2Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),4.99-4.96(m,1H),4.83(s,2H),4.16-4.10(m,1H),3.15(s,6H),2.83-2.76(m,2H),2.65-2.59(m,2H)。
实例82：(1r,3r)-3-(3,5-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤82.1：((1r,3r)-3-(3,5-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.80mmol)和3,5-二氟苯酚[CAS号2713-34-0](100mg，0.80mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(8g SiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3,5-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，50％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.42-6.38(m,1H),6.28(dd,J＝9.0,2.4Hz,2H),4.73-4.69(m,1H),4.32-4.26(m,1H),2.58-2.51(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤82.2：(1r,3r)-3-(3,5-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(3,5-二氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.40mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，并在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3,5-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(90mg，84％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(brs,3H),6.86-6.79(m,1H),6.59(dd,J＝9.3,2.4Hz,2H),5.01-4.96(m,1H),3.86-3.81(m,1H),2.64-2.57(m,2H),2.49-2.37(m,2H)。
步骤82.3：(1r,3r)-3-(3,5-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷- 1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3,5-二氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，0.29mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，46mg，0.26mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBRIDGE C18(150mm×19mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)，在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，然后冻干，得到(1r,3r)-3-(3,5-二氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(7mg，6％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 359.1(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.83(s,1H),8.80-8.78(m,1H),8.76-8.72(m,2H),8.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.61-6.56(m,1H),6.52-6.49(m,2H),5.03-4.99(m,1H),4.83(d,J＝2.0Hz,2H),4.31-4.26(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.75-2.68(m,2H)。
实例83：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤83.1：((1r,3r)-3-(4-(五氟-λ 6-硫烷基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的 合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.64mmol)和4-(五氟硫烷基)苯酚[CAS号774-94-7](150mg，0.68mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(8gSiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色粘性油状物(150mg，67％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),4.82-4.78(m,1H),4.33-4.28(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.43-2.38(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤83.2：(1r,3r)-3-(4-(五氟-λ 6-硫烷基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.39mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，并在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(110mg，96％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(brs,3H),7.84(d,J＝9.3Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),5.08-5.03(m,1H),3.88-3.82(m,1H),2.65-2.57(m,2H),2.49-2.43(m,2H)。
步骤83.3：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-(五氟-λ 6-硫烷基)苯氧 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，0.21mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，32mg，0.18mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：GEMINI-NX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)，在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，然后冻干，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(30mg，28％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 449.1(M+H)；Rt 1.34min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.78(s,1H),8.77(d,J＝6.8Hz,1H),8.73-8.66(m,2H),7.97(t,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝9.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),5.11-5.06(m,1H),4.82(d,J＝1.6Hz,2H),4.33-4.25(m,1H),2.93-2.86(m,2H),2.76-2.69(m,2H)。
实例84：(1r,3r)-3-(3,5-二甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤84.1：((1r,3r)-3-(3,5-二甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.80mmol)和3,5-二甲基苯酚[CAS号108-68-9](108mg，0.88mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3,5-二甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),6.46(s,1H),6.39(s,1H),4.77-4.72(m,1H),4.39-4.33(m,1H),2.57-2.51(m,2H),2.38-2.31(m,2H),2.27(s,6H),1.45(s,9H)。
步骤84.2：(1r,3r)-3-(3,5-二甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(3,5-二甲基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.48mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(3mL)，并在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3,5-二甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(72mg，66％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.65(brs,3H),6.57(s,1H),6.38(s,2H),5.03-5.00(m,1H),4.09-4.04(m,1H),2.87-2.82(m,2H),2.67-2.62(m,2H),2.24(s,6H)。
步骤84.3：(1r,3r)-3-(3,5-二甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁 烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3,5-二甲基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(75mg，0.31mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，49mg，0.28mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA C18(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％HCO2H)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)，在室温下搅拌1h，然后浓缩，得到(1r,3r)-3-(3,5-二甲基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(25mg，23％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 351.1(M+H)；Rt 0.21min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.74(s,1H),8.77(d,J＝6.0Hz,1H),8.79-8.75(m,1H),8.59(d,J＝6.8Hz,1H),7.95(t,J＝9.2Hz,1H),6.34(s,1H),6.45(s,2H),4.97-4.93(m,1H),4.81(d,J＝2.0Hz,2H),4.27-4.23(m,1H),2.82-2.77(m,2H),2.71-2.66(m,2H),2.27(s,6H)。
实例85：(1r,3r)-3-(4-环丙基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤85.1：((1r,3r)-3-(4-环丙基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.60mmol)、4-环丙基苯酚[CAS号10292-61-2](200mg，1.49mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-环丙基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝9.0Hz,2H),6.67(d,J＝9.0Hz,2H),4.76-4.71(m,1H),4.28-4.22(m,1H),2.57-2.49(m,2H),2.37-2.31(m,2H),1.85-1.82(m,1H),1.45(s,9H),0.90-0.86(m,2H),0.61-0.58(m,2H)。
步骤85.2：(1r,3r)-3-(4-环丙基苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(4-环丙基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.34mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，并在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-环丙基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(60mg，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(brs,3H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),4.97-4.93(m,1H),3.82-3.77(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.87-1.80(m,1H),0.88-0.85(m,2H),0.57-0.55(m,2H)。
步骤85.3：(1r,3r)-3-(4-环丙基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷- 1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-环丙基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(60mg，0.25mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，39mg，0.22mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：GEMINI-NX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)，在室温下搅拌1h，浓缩，然后冻干，得到(1r,3r)-3-(4-环丙基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(12mg，15％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 363.2(M+H)；Rt 1.31min。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.88(brs,1H),8.77-8.74(m,3H),8.01(t,J＝9.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),4.97-4.93(m,1H),4.83(s,2H),4.27-4.23(m,1H),2.86-2.79(m,2H),2.70-2.64(m,2H),1.89-1.82(m,1H),0.92-0.88(m,2H),0.60-0.56(m,2H)。
实例86：4-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐的合成
步骤86.1：
((1r,3r)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％分散于油中)(39mg，1.60mmol)，随后是4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈[CAS号194853-86-6](303mg，1.60mmol)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(413mg，108％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝3.0Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.89-4.85(m,1H),4.33-4.28(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.53-2.45(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤86.2：4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐[C-07711- 069]的合成
将((1r,3r)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(413mg，1.16mmol)的溶液和HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐，为白色固体(330mg，97％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z257.1(M+H)；Rt 1.27min。
步骤86.3：4-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟 甲基)苯甲腈盐酸盐的合成
按照如步骤25.6中所述的程序，使用4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(70mg，0.24mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，39mg，0.22mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：ZORBAX C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的10mM NH4OAc)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)，在室温下搅拌1h，浓缩，得到4-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(38mg，35％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 416.2(M+H)；Rt1.31min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.80(brs,1H),8.79(d,J＝6.8Hz,1H),8.75-8.68(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.37(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),4.84(s,2H),4.34-4.30(m,1H),2.97-2.92(m,2H),2.81-2.75(m,2H)。
实例87：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-(喹唑啉-8-基甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，60mg，0.21mmol)和喹唑啉-8-甲醛[CAS号1823899-37-1](39mg，0.22mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Gemini-NX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.01％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(0.5mL)，在室温下搅拌1h。浓缩溶液，将残余物用Et2O研磨，将固体收集并干燥，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-(喹唑啉-8-基甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(28mg，31％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 392.3(M+H)；Rt 1.33min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.54(s,1H),9.32(s,1H),8.08(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.24(t,J＝9.6Hz,1H),7.08-7.03(m,2H),4.89-4.85(m,1H),4.32(s,2H),3.64-3.59(m,1H),2.39-2.34(m,4H)。
实例88：(1r,3r)-3-(3-环丙基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤88.1：(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成
在室温下向3-溴苯酚[CAS号591-20-8](1.0g，5.82mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(1.2g，17.44mmol)并搅拌15min。将反应混合物冷却至0℃，添加TBDMS-Cl(2.0g，14.53mmol)并在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.6g，96％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.18-7.08(m,2H),6.99(s,1H),6.83-6.80(m,1H),0.99(s,9H),0.21(s,6H)。
步骤88.2：叔丁基(3-环丙基苯氧基)二甲基硅烷的合成
将(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.6g，5.59mmol)、环丙基硼酸(0.96g，11.18mmol)和K3PO4(2.4g，11.18mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液用N2吹扫10min。然后添加Pd(OAc)2(120mg，0.56mmol)和三环己基膦(156mg，0.56mmol)，并将反应混合物在N2下在120℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并将该床用EtOAc彻底洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到粗叔丁基(3-环丙基苯氧基)二甲基硅烷(1.2g，86％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),6.54(t,J＝2.0Hz,1H),1.88-1.83(m,1H),1.01(s,9H),0.98-0.93(m,2H),0.66-0.62(m,2H),0.20(s,6H)。
步骤88.3：3-环丙基苯酚的合成
在0℃下向叔丁基(3-环丙基苯氧基)二甲基硅烷(1.2g，4.84mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加TBAF(1M的THF溶液)(4.8mL，4.84mmol)并在室温下搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-环丙基苯酚(0.6g，92％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.01(t,J＝8.1Hz,1H),6.55-6.47(m,2H),6.47-6.46(m,1H),1.83-1.77(m,1H),0.92-0.88(m,2H),0.64-0.58(m,2H)。
步骤88.4：((1r,3r)-3-(3-环丙基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.67mmol)、3-环丙基苯酚(360mg，2.67mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-环丙基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，25％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.02-6.99(m,1H),6.54-6.47(m,3H),4.88-4.84(m,1H),4.20-4.15(m,1H),2.43-2.35(m,4H),1.44(s,9H),1.83-1.77(m,1H),0.93-0.88(m,2H),0.64-0.60(m,2H)。
步骤88.5：(1r,3r)-3-(3-环丙基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
将((1r,3r)-3-(3-环丙基苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.66mmol)的溶液和HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)(3mL)在室温下搅拌2h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-环丙基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(brs,3H),7.14(t,J＝8.1Hz,1H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(s,1H),5.01-4.96(m,1H),3.82-3.78(m,1H),2.62-2.51(m,2H),2.44-2.36(m,2H),1.90-1.84(m,1H),0.94-0.91(m,2H),0.66-0.63(m,2H)。
步骤88.6：(1r,3r)-3-(3-环丙基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷- 1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-环丙基苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(60mg，0.25mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，40mg，0.23mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌1h。浓缩溶液，将残余物用Et2O研磨，将固体收集并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-环丙基苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(30mg，33％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 363.2(M+H)；Rt 1.30min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.87(s,1H),8.79-8.74(m,3H),8.02(t,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),6.55-6.54(m,1H),5.00-4.96(m,1H),4.83(d,J＝2.0Hz,2H),4.28-4.24(m,1H),2.88-2.81(m,2H),2.71-2.64(m,2H),1.90-1.85(m,1H),0.98-0.94(m,2H),0.67-0.63(m,2H)。
实例89：(6-氟-5-((((1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
步骤89.1：
((1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照如步骤1.2中所述的程序，使用((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯[CAS号389890-42-0](0.5g，2.67mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯酚[CAS号61721-07-1](0.52g，2.94mmol)合成标题化合物。将反应混合物浓缩并将残余物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色粘性物质(0.6g，64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09(t,J＝9.3Hz,1H),6.99-6.96(m,1H),6.94-6.89(m,1H),4.74-4.69(m,1H),3.93-3.87(m,1H),2.99-2.92(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤89.2：(1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.72mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(10mL)，并在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用戊烷研磨，将出现的固体过滤并干燥，得到(1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐，为淡黄色固体(0.45g，92％)。LCMS[方法4A]：m/z 250.0[M+H]+；Rt 0.98min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(brs,3H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.16-7.13(m,1H),4.62-4.56(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.88-2.79(m,2H),2.28-2.18(m,2H)。
步骤89.3：(1s,3s)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉- 5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(150mg，0.53mmol)和8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(150mg，0.47mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(1s,3s)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺，为黄色粘性物质(200mg，69％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 553.3(M+H)；Rt 1.42min。
步骤89.4：(6-氟-5-((((1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲 基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
根据步骤8.5进行脱保护。将残余物通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(4mL)并在室温下搅拌1h，在真空中浓缩，用Et2O-戊烷研磨，将收集的固体干燥，得到(6-氟-5-((((1s,3s)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐，为白色固体(50mg，29％)。MS(ESI+)[方法4A]：m/z 439.2(M+H)；Rt 1.46min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.95(s,1H),8.84(d,J＝6.8Hz,1H),8.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(d,J＝10.4Hz,1H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),5.31(d,J＝0.4Hz,2H),4.82(d,J＝1.6Hz,2H),4.73-4.68(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.15-3.10(m,2H),2.49-2.43(m,2H)。
实例90：(6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇的合成
步骤90.1：(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉- 5-基)甲基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤16.2，150mg，0.56mmol)和8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤6.8，140mg，0.45mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％ MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到(1r,3r)-N-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺(120mg，40％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 536.23(M+H)；Rt 1.38min。
步骤90.2：(6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨 基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐的合成
根据步骤8.5进行脱保护。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：XBRIDGE(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％NH4OH)再纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(0.5mL)，并在室温下搅拌1h；然后浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体收集并干燥，得到(6-氟-5-((((1r,3r)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)甲醇盐酸盐(32mg，31％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 422.1(M+H)；Rt 1.24min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.98(s,1H),8.88(d,J＝7.2Hz,1H),8.81(d,J＝7.2Hz,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(d,J＝10.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),5.32(s,2H),5.27-5.21(m,1H),4.83(s,2H),4.34-4.29(m,1H),3.03-2.96(m,2H),2.81-2.74(m,2H)。
实例91：(1r,3r)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤91.1：4-氟-3-甲酰基苯基苯甲酸酯的合成
在室温下向2-氟-5-羟基苯甲醛[CAS号103438-84-2](750mg，5.35mmol)、TEA(1.62g，16.05mmol)和DMAP(65mg，0.54mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中添加PhCOCl(1.0g，5.89mmol)并在N2下搅拌16h。然后将反应混合物用EtOAc稀释并依次用水、1M HCl水溶液和饱和NHCO3溶液洗涤。将有机部分收集，经无水MgSO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4-氟-3-甲酰基苯基苯甲酸酯(1.0g，77％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,2H),7.72(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.47(m,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H)。
步骤91.2：3-(二氟甲基)-4-氟苯基苯甲酸酯的合成
在0℃下向4-氟-3-甲酰基苯基苯甲酸酯(400mg，1.63mmol)在无水CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加DAST(530mg，3.27mmol)并在N2下在室温下搅拌16h。然后将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-5％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-(二氟甲基)-4-氟苯基苯甲酸酯(300mg，69％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z265.0(M-H)；Rt 1.61min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝7.8Hz,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.45(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),6.91(t,J＝54.6Hz,1H)。
步骤91.3：3-(二氟甲基)-4-氟苯酚的合成
在室温下向3-(二氟甲基)-4-氟苯基苯甲酸酯(300mg，1.12mmol)在THF-MeOH(12mL，5:1v/v)中的溶液中添加3N NaOH溶液(1.12mL，3.36mmol)并搅拌6h。将反应混合物浓缩至干，将残余物用水稀释并用2N HCl溶液酸化，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用饱和NaHCO3溶液洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到粗3-(二氟甲基)-4-氟苯酚(150mg，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-6.99(m,2H),6.92-6.88(m,1H),6.83(t,J＝55.6Hz,1H)。
步骤91.4：((1r,3r)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的 合成
在室温下向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(172mg，0.92mmol)在THF(0.5M)中的溶液中添加3-(二氟甲基)-4-氟苯酚(150mg，0.92mmol)、PPh3(1.5当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下在50℃-60℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(8g SiliCycle柱，0％-8％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(t,J＝9.2Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),6.87-6.83(m,1H),6.85(t,J＝55.2Hz,1H),4.79-4.73(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.58-2.51(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤91.5：(1r,3r)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向((1r,3r)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加4M HCl溶液(在1,4-二噁烷中)(0.75mL)，在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，100％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 232.1(M+H)；Rt 1.27min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.98(m,2H),6.96(t,J＝55.6Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.01-3.97(m,1H),2.66-2.61(m,4H)。
步骤91.6：(1r,3r)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，0.30mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，53mg，0.30mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：LUNA(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌1h。浓缩溶液，将残余物用Et2O研磨，将固体收集并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，33％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 391.0(M+H)；Rt 0.18min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.82(s,1H),8.78-8.72(m,3H),7.99(t,J＝9.2Hz,1H),7.18(t,J＝10.0Hz,1H),7.03-7.00(m,2H),6.95(t,J＝54.8Hz,1H),5.03-4.99(m,1H),4.82(d,J＝2.0Hz,2H),4.31-4.24(m,1H),2.90-2.85(m,2H),2.73-2.66(m,2H)。
实例92：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤92.1：((1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸 叔丁酯的合成
向密封管中装入2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶[CAS号887707-25-7](1.0g，3.25mmol)、((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.91g，4.88mmol)、Cs2CO3(1.58g，4.88mmol)和甲苯(15mL)，并用N2吹扫10min。然后添加CuI(31mg，0.16mmol)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉，用N2吹扫，将密封管闭合并在110℃下搅拌16h。将反应冷却至室温，通过硅藻土床过滤并将该床用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，为白色液体(0.2g，17％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 366.8(M+H)；Rt 1.63min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝3.0Hz,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),4.35-4.28(m,1H),2.62-2.53(m,2H),2.51-2.42(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤92.2：(1r,3r)-3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺 的合成
向((1r,3r)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.22mmol)在无水MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加NaOMe(59mg，1.09mmol)并在70℃下加热16h。将反应混合物在真空中浓缩。然后将残余物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(1r,3r)-3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺(50mg，88％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z263.1(M+H)；Rt 1.33min。
步骤92.3：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基) 吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向(1r,3r)-3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺(50mg，0.19mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，30mg，0.17mmol)的溶液中添加催化性AcOH，并在氩气下在室温下搅拌16h。然后将反应混合物冷却至0℃，添加NaBH4(14mg，0.38mmol)并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：LUNA，(250mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.1％ HCO2H)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(0.5mL)，搅拌1h，然后浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体收集并干燥，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(16mg，19％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 422.2(M+H)；Rt 1.31min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.78(s,1H),8.80(s,2H),8.78(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),8.03(t,J＝9.2Hz,1H),7.98-7.97(m,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),5.03-4.99(m,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,2H),4.33-4.27(m,1H),3.98(s,3H),2.92-2.87(m,2H),2.77-2.71(m,2H)。
实例93：(1r,3r)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤93.1：
((1r,3r)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.53mmol)在THF(0.5M)中的溶液中添加3-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚[CAS号177596-38-2](100mg，0.53mmol)、PPh3(1.5当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下在50℃-60℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，51％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(t,J＝8.7Hz,1H),7.69(dd,J＝11.1,3.0Hz,1H),6.62-6.58(m,1H),4.77-4.69(m,1H),4.33-4.27(m,1H),2.60-2.51(m,2H),2.43-2.35(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤93.2：(1r,3r)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)；并且将溶液在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，85％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 265.9(M+H)；Rt 1.35min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(brs,3H),7.51(t,J＝9.0Hz,1H),7.00(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),6.78-6.73(m,1H),5.00-4.95(m,1H),3.89-3.82(m,1H),2.64-2.44(m,4H)。
步骤93.3：(1r,3r)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，0.23mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，36mg，0.21mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：WATERS X BRIDGE(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)，在室温下搅拌1h。浓缩溶液，将残余物用Et2O研磨，将固体收集并干燥，得到(1r,3r)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(8mg，8％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 425.1(M+H)；Rt 1.36min。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.58(s,1H),8.71(d,J＝6.0Hz,1H),8.56(dd,J＝9.6,5.4Hz,1H),8.39(d,J＝6.6Hz,1H),7.83(t,J＝9.6Hz,1H),7.35(t,J＝9.0Hz,1H),6.84(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),6.72(dq,J＝9.0,1.2Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),4.76(s,2H),4.28-4.24(m,1H),2.85-2.80(m,2H),2.72-2.67(m,2H)。
实例94：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤2.2，300mg，1.12mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，230mg，1.31mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：GEMINI-NX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(1mL)，在室温下搅拌1h。浓缩溶液，然后冻干，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(180mg，17％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 392.2(M+H)；Rt 1.27min。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.88(s,1H),8.83-8.75(m,3H),8.33(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(t,J＝9.6Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),5.20-5.16(m,1H),4.84(d,J＝2.0Hz,2H),4.34-4.29(m,1H),2.98-2.93(m,2H),2.80-2.73(m,2H)。
实例95：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤95.1：3-(苄基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶的合成
将苄基醇(2.0g，18.49mmol)和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶[CAS号85148-26-1](3.69g，20.34mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。然后分批添加NaH(60％分散于矿物油中)(0.96g，24.04mmol)并将反应混合物在氩气气氛下在40℃下加热2h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-(苄基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(1.3g，28％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 254.2(M+H)；Rt 2.56min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59-8.51(m,1H),7.46-7.28(m,7H),4.53(s,2H)。
步骤95.2：5-(三氟甲基)吡啶-3-醇的合成
在N2下向3-(苄基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(900mg，3.55mmol)在EtOH(12mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(10％w/w)(150mg)。将烧瓶用H2气球连接并将反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土床过滤,并将该床用EtOAc彻底洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到粗5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(400mg，69％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z163.9(M+H)；Rt 1.37min。
步骤95.3：((1r,3r)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁 酯的合成
在室温下向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.60mmol)在THF(0.5M)中的溶液中添加5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(261mg，1.60mmol)、PPh3(1.5当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下在50℃-60℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(12gSiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，56％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 332.9(M+H)；Rt 1.57min。
步骤95.4：(1r,3r)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合 成
向圆底烧瓶装入((1r,3r)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(5mL)，并将溶液在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用正戊烷研磨，将固体过滤并干燥，得到(1r,3r)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，99％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 232.9(M+H)；Rt 1.22min。
步骤95.5：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，0.3mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，47mg，0.27mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-ACUTUS-TRIART C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌2h。浓缩溶液，将残余物用正戊烷研磨，将固体收集，干燥并冻干，得到(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，31％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 392.1(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.93(s,1H),8.89-8.80(m,3H),8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.07(t,J＝9.6Hz,1H),7.71(s,1H),5.26-5.22(m,1H),4.67(s,2H),4.38-4.32(m,1H),4.36(p,J＝8.0Hz,1H),3.02-2.96(m,2H),2.83-2.76(m,2H)。
实例96：(1r,3r)-3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤96.1：((1r,3r)-3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)在THF(0.5M)中的溶液中添加苯并[d]噻唑-2-醇[CAS号934-34-9](160mg，1.07mmol)、PPh3(1.5当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下在50℃-60℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-25％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，58％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 321.1(M+H)；Rt 1.61min。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(t,J＝8.1Hz,2H),7.35(dt,J＝6.9,1.2Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),5.51-5.45(m,1H),4.37-4.31(m,1H),2.73-2.63(m,2H),2.52-2.43(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤96.2：(1r,3r)-3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
向圆底烧瓶装入((1r,3r)-3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.62mmol)和HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液)(10mL)并将溶液在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到(1r,3r)-3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(130mg，81％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 220.9(M+H)；Rt 1.28min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(brs,3H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),5.63-5.58(m,1H),3.91-3.86(m,1H),2.70-2.62(m,4H)。
步骤96.3：(1r,3r)-3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环 丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，0.27mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，43mg，0.25mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-ACUTUS-TRIART C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(0.5mL)，在室温下搅拌1h。浓缩溶液，将残余物用Et2O研磨，将固体收集，在真空中干燥，得到(1r,3r)-3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(26mg，25％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 380.1(M+H)；Rt 1.29min。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),8.55(d,J＝6.4Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝9.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),5.47-5.43(m,1H),4.22(d,J＝1.6Hz,2H),3.70-3.64(m,1H),2.53-2.44(m,4H)。
实例97：(1r,3r)-N-((6-乙基异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤97.1：6-乙烯基异喹啉的合成
将6-溴异喹啉[CAS号34784-05-9](2.0g，9.70mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(3.5g，11.01mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液用N2脱气10min。然后添加Pd(PPh3)4(0.8g，0.69mmol)，脱气，将反应容器闭合并在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-乙烯基异喹啉(1.5g，99％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 155.8(M+H)；Rt 1.12min。
步骤97.2：6-乙基异喹啉的合成
向圆底烧瓶中装入6-乙烯基异喹啉(500mg，3.22mmol)和EtOAc(5mL)。将溶液用N2吹扫10min。然后添加Pd/C(10％w/w)(50mg)，连接H2气球并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将该床用EtOAc洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到粗6-乙基异喹啉(500mg，99％)。1H NMR(600MHz,CdCl3)δ9.19(s,1H),8.48(d,J＝6.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),2.85(q,J＝7.8Hz,2H),1.34(t,J＝7.8Hz,3H)。
步骤97.3：5-溴-6-乙基异喹啉的合成
将装有6-乙基异喹啉(460mg，2.93mmol)和AlCl3(780mg，5.85mmol)的圆底烧瓶中加热至75℃。然后在10min的时段内滴加Br2(0.1mL，5.85mmol)并将所得混合物在75℃下搅拌2h。将近乎黑色的反应混合物倒入剧烈搅拌的冰水中。将冷的混合物用NH4OH溶液处理并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(8g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5-溴-6-乙基异喹啉(180mg，26％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 235.9,237.90(M+H)；Rt1.48min。
步骤97.4：6-乙基-5-乙烯基异喹啉的合成
将5-溴-6-乙基异喹啉(180mg，0.76mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(204mg，1.52mmol)和TEA(0.21mL，1.52mmol)在IPA(5mL)中的搅拌溶液用氩气脱气5min。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(100mg，0.13mmol)，脱气并在氩气气氛下在90℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并将该床用EtOAc彻底洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱法(4g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-乙基-5-乙烯基异喹啉(120mg，86％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 184.0(M+H)；Rt 1.31min。
步骤97.5：6-乙基异喹啉-5-甲醛的合成
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在室温下向6-乙基-5-乙烯基异喹啉(120mg，0.65mmol)在t-BuOH-1,4-二噁烷(8mL，1:3v/v)中的溶液中添加OsO4(5mg，0.02mmol)并搅拌15min。然后在室温下滴加溶解于水(2mL)中的NaIO4(700mg，3.27mmol)并搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到6-乙基异喹啉-5-甲醛(120mg，59％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 186.0(M+H)；Rt 1.24min
步骤97.6：(1r,3r)-N-((6-乙基异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，100mg，0.35mmol)和6-乙基异喹啉-5-甲醛(58mg，0.32mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：GEMINI-NX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(2mL)，在室温下搅拌2h。浓缩溶液并将残余物用正戊烷研磨，将固体收集并在真空中干燥，得到(1r,3r)-N-((6-乙基异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(70mg，44％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 419.2(M+H)；Rt 1.34min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.83(s,1H),8.77(dd,J＝17.4,6.4Hz,2H),8.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(t,J＝9.6Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),5.11-5.06(m,1H),4.86(s,2H),4.46-4.40(m,1H),3.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.00-2.93(m,2H),2.79-2.73(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例98：(1r,3r)-N-((3-氯异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤98.1：5-溴-3-氯异喹啉的合成
将3-氯异喹啉[CAS号19493-45-9](1.0g，6.11mmol)在H2SO4(10.0mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。然后分批添加NBS(1.6g，9.17mmol)并搅拌4h。将反应倒入冰水中，用NH4OH水溶液碱化，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5-溴-3-氯异喹啉(1.0g，67％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 244.0(M+H)；Rt1.88min。
步骤98.2：3-氯-5-乙烯基异喹啉的合成
根据步骤97.4制备标题化合物。将反应混合物在N2下在90℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-氯-5-乙烯基异喹啉(233mg，60％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 190.0(M+H)；Rt 1.83min。
步骤98.3：3-氯异喹啉-5-甲醛的合成
在室温下向3-氯-5-乙烯基异喹啉(233mg，1.23mmol)在t-BuOH-1,4-二噁烷(8mL，3:5v/v)中的溶液中添加OsO4(10mg，0.04mmol)并搅拌15min。然后在室温下滴加溶解于水(3mL)中的NaIO4(1.3g，6.14mmol)并搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗品通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到3-氯异喹啉-5-甲醛(97mg，41％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 191.8(M+H)；Rt 1.46min
步骤98.4：(1r,3r)-N-((3-氯异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧 基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤1.3，80mg，0.28mmol)和3-氯异喹啉-5-甲醛(42mg，0.25mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：KINETEX EVO C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。向分离的产物中添加HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(0.5mL)，在室温下搅拌1h。然后浓缩溶液，将残余物用Et2O研磨，将固体收集，在真空中干燥，得到(1r,3r)-N-((3-氯异喹啉-5-基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(37mg，29％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 424.8(M+H)；Rt 1.36min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.27(d,J＝21.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.28(t,J＝9.2Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),5.02-4.96(m,1H),4.68(s,2H),4.25-4.20(m,1H),2.85-2.79(m,2H),2.70-2.63(m,2H)。
实例99：(1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)-N-(异喹啉-5-基甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
步骤99.1：(1s,3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯的合成
在室温下向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.34mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中滴加TEA(2.2mL，16.02mmol)。将反应混合物冷却至-10℃，然后滴加MsCl(0.54mL，6.94mmol)并在N2下在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗(1s,3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯(1.4g，99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.73-4.69(m,1H),3.84-3.78(m,1H),2.98(s,3H),2.95-2.86(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤99.2：S-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)硫代乙酸酯的合成
向密封管中装入(1s,3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯(700mg，2.64mmol)和DMF(15mL)。然后添加硫代乙酸钾(603mg，5.28mmol)并将反应混合物用氩气脱气。将容器闭合并在90℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到S-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)硫代乙酸酯(470mg，73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.78(brs,1H),4.31(brs,1H),3.94-3.90(m,1H),2.48-2.32(m,4H),2.30(s,3H),1.43(s,9H)。
步骤99.3：((1r,3r)-3-巯基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向S-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)硫代乙酸酯(470mg，1.92mmol)在THF-MeOH(9mL，2:2v/v)中的搅拌溶液中添加1NNaOH溶液(11.5mL，11.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min，然后用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗((1r,3r)-3-巯基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.70(brs,1H),4.43(brs,1H),3.54-3.47(m,1H),2.42-2.27(m,4H),1.43(s,9H)。
步骤99.4：((1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)环丁基)氨基甲酸叔丁 酯的合成
将((1r,3r)-3-巯基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，1.62mmol)、4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯[CAS号393-37-3](0.3mL，2.44mmol)和DIPEA(0.6mL，0.19mmol)在1,4-二噁烷中的搅拌溶液用氩气脱气。然后添加Xantphos(94mg，0.16mmol)和Pd2(dba)3(75mg，0.08mmol)，并将反应混合物在氩气下在110℃下加热18h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到((1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，120％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45-7.43(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.12(t,J＝9.6Hz,1H),4.76(brs,1H),4.42(brs,1H),3.80-3.76(m,1H),2.42-2.33(m,4H),1.43(s,9H)。
步骤99.5：(1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)环丁烷-1-胺盐酸盐的合 成
向圆底烧瓶中装入((1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(710mg，1.94mmol)和HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)(10mL)；并且将溶液在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到(1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)环丁烷-1-胺盐酸盐(410mg，80％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 266.0(M+H)；Rt1.31min。
步骤99.6：(1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)-N-(异喹啉-5-基甲基) 环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤25.6中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)环丁烷-1-胺盐酸盐(80mg，0.27mmol)和异喹啉-5-甲醛[CAS号80278-67-7](38mg，0.24mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：GEMINI-NX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)搅拌，然后浓缩并干燥，得到(1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)-N-(异喹啉-5-基甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(45mg，38％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 406.8(M+H)；Rt 0.22min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.86(s,1H),8.75-8.72(m,2H),8.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.35-7.61(m,2H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),4.80(s,2H),4.33-4.28(m,1H),4.19-4.13(m,1H),2.98-2.90(m,2H),2.52-2.46(m,2H)。
实例100：(1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐的合成
按照如步骤25.6中所述的程序，使用(1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)环丁烷-1-胺盐酸盐(步骤99.5，80mg，0.27mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，42mg，0.24mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：GEMINI-NX(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化。将分离的产物用HCl溶液(20％的1,4-二噁烷溶液)搅拌，然后浓缩并干燥，得到(1r,3r)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫代)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐(16mg，14％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z425.2(M+H)；Rt 0.29min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.89(s,1H),8.82-8.76(m,3H),8.02(t,J＝9.6Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.35(t,J＝9.6Hz,1H),4.80(s,2H),4.33-4.28(m,1H),4.19-4.13(m,1H),2.98-2.91(m,2H),2.54-2.48(m,2H)。
实例101：(1r,3r)-3-(4-(二氟甲基)-3-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺的合成
步骤101.1：4-(二氟甲基)-3-氟苯酚的合成
在0℃下向2-氟-4-羟基苯甲醛[CAS号348-27-6](500mg，3.57mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％的THF溶液)(4.8mL，10.71mmol)持续5min并将反应混合物在氩气下在室温下搅拌60h。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-7％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到4-(二氟甲基)-3-氟苯酚(200mg，35％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 160.9(M-H)；Rt 1.44min。
步骤101.2：(1s,3s)-3-氨基环丁-1-醇盐酸盐的合成
将((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯[CAS号389890-43-1](300mg，1.60mmol)的溶液和HCl(20％的1,4-二噁烷溶液)(3mL)在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨，将砖红色固体收集并干燥，得到(1s,3s)-3-氨基环丁-1-醇盐酸盐(160mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(brs,3H),3.90-3.84(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.51-2.46(m,2H),1.96-1.90(m,2H)。
步骤101.3：(1s,3s)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁-1-醇的合成
按照如步骤1.4中所述的程序，使用(1s,3s)-3-氨基环丁-1-醇盐酸盐(80mg，0.65mmol)和6-氟异喹啉-5-甲醛(步骤3.1，102mg，1.17mmol)合成标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(4g SiliCycle柱，0％-8％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到(1s,3s)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁-1-醇(70mg，44％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 247.0(M+H)；Rt0.13min。
步骤101.4：(1r,3r)-3-(4-(二氟甲基)-3-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲 基)环丁烷-1-胺的合成
在室温下向(1s,3s)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁-1-醇(50mg，0.31mmol)在THF(0.5M)中的溶液中添加4-(二氟甲基)-3-氟苯酚(70mg，0.31mmol)、PPh3(1.5当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下在50℃-60℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机部分用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(4g SiliCycle柱，0％-8％ MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化。将分离的化合物(90mg)通过制备型HPLC(柱：XBRIDGE(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)再纯化，得到(1r,3r)-3-(4-(二氟甲基)-3-氟苯氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺(4mg，3％)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 391.1(M+H)；Rt 1.31min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,1H),8.20-8.16(m,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),6.88(t,J＝55.2Hz,1H),6.74-6.72(m,1H),6.66(d,J＝12.4Hz,1H),4.91-4.86(m,1H),4.22(d,J＝2.0Hz,2H),3.65-3.59(m,1H),2.40-2.36(m,4H)。
实例102：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((7-氟喹唑啉-8-基)甲基)环丁烷-1-胺的合成
步骤102.1：(Z)-N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺的合成
在配备有回流冷凝器、温度计套和氮气入口的1000mL四颈RB烧瓶中，将羟胺盐酸盐(36g，0.52mol)和无水Na2SO4(137g)添加到3-氟-2-甲基苯胺[443-86-7](20g，0.160mol)、1N HCl(145mL)和H2O(450mL)的沸腾溶液中。添加水合氯醛(31.7g，0.194mol)在H2O中的沸腾溶液。将所得反应混合物在80℃下煮沸4小时，并通过TLC和LC-MS监测反应进度。完成后，将反应混合物冷却至室温并用乙醚(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下蒸发，得到(Z)-N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(27.0g)，为白黄色固体。MS(ESI-)[方法7A]：m/z 195(M-H)；Rt1.82min。1H NMRNMR-400-c(400MHz,DMSO-d6):δ12.26(s,1H),9.73(s,1H),7.70(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(q,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝8.9Hz,1H),2.11(d,J＝2.1Hz,3H)。
步骤102.2：6-氟-7-甲基二氢吲哚-2,3-二酮的合成
在配备有回流冷凝器、温度计套和氮气入口的500mL四颈RB烧瓶中，在80℃下将(Z)-N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(27g，0.137mol)分批添加到浓H2SO4(140mL)的搅拌溶液中持续2h。完成后，将反应混合物冷却至室温并倒入碎冰中。将所得固体通过过滤收集并在真空下在50℃下在旋转烧瓶中干燥，得到6-氟-7-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(16.0g,)，为棕色固体。MS(ESI-)[方法7A]：m/z 178(M-H)+；Rt 1.81min。1H NMR NMR-400-c(400MHz,DMSO-d6):δ11.32(s,1H),7.46(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),6.87(dd,J＝10.3,8.3Hz,1H),2.12(d,J＝1.8Hz,3H)。
步骤102.3：7-氟-8-甲基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮的合成
在配备有回流冷凝器、温度计套和氮气入口的500mL四颈RB烧瓶中，在70℃下将过氧化氢(13mL)滴加到6-氟-7-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(16g，0.089mol)和硫酸(0.5mL)在乙酸(150mL)中的搅拌溶液中持续4h。通过TLC监测反应进度。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并将反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到7-氟-8-甲基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(16.0g)，为黑棕色固体。MS(ESI-)[方法7A]：m/z 194(M-H)+；Rt 1.80min。
步骤102.4：2-氨基-4-氟-3-甲基苯甲酰胺的合成
在250mL单颈RB烧瓶中，将氨(35mL)添加到7-氟-8-甲基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(16g，0.082mol)在水(70mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌72h，通过TLC监测反应进度。在反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到2-氨基-4-氟-3-甲基苯甲酰胺(7.5g)，为棕色固体。MS(ESI+)[方法7A]：m/z 169(M+H)+；Rt1.73min。1H NMR NMR-400-c(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(s,1H),7.49(dd,J＝8.9,6.5Hz,1H),7.11(s,1H),6.81(s,2H),6.33(t,J＝9.0Hz,1H),2.08-1.88(m,3H)。
步骤102.5：7-氟-8-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成
将对甲苯磺酸一水合物(0.85g，0.004mol)分批添加到2-氨基-4-氟-3-甲基苯甲酰胺(7.5g，0.045mol)在原甲酸三乙酯(26mL)中的搅拌混合物中。将所得反应混合物回流1h。通过TLC监测反应进度。在反应完成后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂并且将粗物质通过快速柱色谱法使用在正己烷中的0％-40％ EtOAc纯化，得到7-氟-8-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(5.6g)，为白色固体。MS(ESI+)[方法7A]：m/z 179(M+H)；Rt 1.75min。1H NMR NMR-400-c(400MHz,DMSO-d6):12.36(s,1H),9.17(d,J＝3.5Hz,1H),8.10(t,1H),7.34(t,J＝9.1Hz,1H),2.50(s,3H)。
步骤102.6：4-氯-7-氟-8-甲基喹唑啉的合成
在配备有温度计套、回流冷凝器的100mL三颈RB烧瓶中，在0℃下将DIPEA(21mL，0.123mol)滴加到7-氟-8-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(5.5g，0.031mol)、POCl3(5.7mL，0.0061mol)在甲苯(55mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进度。将反应混合物冷却至室温并倒在冰和水的混合物上。将反应混合物用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发滤液并将粗产物通过快速柱色谱法使用在正己烷中的0％-15％ EtOAc纯化，得到4-氯-7-氟-8-甲基喹唑啉(2.7g)，为灰白色固体。MS(ESI+)[方法7A]：m/z 196.6(M)+；Rt 2.18min。1H NMR NMR-400-c(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(s,1H),8.02(t,J＝8.8,6.3Hz,1H),7.36(t,J＝9.1Hz,1H),2.42(s,J＝2.4Hz,3H)。
步骤102.7：7-氟-8-甲基喹唑啉的合成
在30mL密封管中，将Pd(dppf)Cl2(0.19g，0.00026mol)和TMEDA(2.1mL g，0.0138mol)添加到4-氯-7-氟-8-甲基喹唑啉(1.6g，0.0081mol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中并脱气并置于氩气下。然后添加硼氢化钠(0.52g，0.0138mol)并将所得反应混合物在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应进度。完成后，将反应混合物用水(70mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发滤液得到粗产物，将其通过快速柱色谱法通过使用在正己烷中的0％-20％ EtOAc纯化，得到7-氟-8-甲基喹唑啉(0.80g)，为灰白色固体。MS(ESI+)[方法7A]：m/z 163.2(M+H)；Rt 1.85min。1H NMR NMR-400-c(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),9.34(s,1H),8.12(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),7.68(t,J＝9.3Hz,1H),2.58(d,J＝2.4Hz,3H)。
步骤102.8：8-(溴甲基)-7-氟喹唑啉的合成
在配备有回流冷凝器、温度计套和氮气入口的25mL三颈RB烧瓶中，将N-溴代琥珀酰亚胺(0.82g，0.0046mol)和过氧化苯甲酰(0.074g，0.0003mol)添加到7-氟-8-甲基喹唑啉(0.5g，0.0030mol)在CCl4(6mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在76℃下搅拌4h。通过TLC监测反应进度。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用CCl4(30mL)稀释。过滤反应混合物并将滤液在旋转蒸发器上蒸发，得到8-(溴甲基)-7-氟喹唑啉(0.67g)，为淡黄色固体。MS(ESI+)[方法7B]：m/z 241(M+2H)+；Rt 1.57min。
步骤102.9：(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((7-氟喹唑啉-8-基)甲 基)环丁烷-1-胺的合成
向(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐(0.252g，0.883mmol)中添加二噁烷(6mL)和DMF(1mL)以及5当量的TEA。将混合物搅拌，然后超声处理5分钟，然后浓缩成澄清溶液(DMF残留)。然后添加二噁烷(6mL)和TEA(0.308mL，2.208mmol)。然后将8-(溴甲基)-7-氟喹唑啉(0.212g，0.883mmol)添加到二噁烷(3.00mL)中并将淡黄色浑浊反应物在室温下搅拌2h。然后添加另外的1mL DMF和2.5当量的TEA并继续搅拌。另外30分钟后，将反应用EtOAc(50mL)和水稀释并萃取。这样做3次。将合并的有机物用水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩成油状物，将其通过快速柱色谱法(0％-10％MeOH:DCM)纯化，获得油状物，然后将其经由碱性HPLC(在30ml/min下50％-70％-乙腈(ACN/H2O+5mM NH4OH))柱：XBridge C18 OBD 19×150mm)纯化，获得半固体，将其溶解于二噁烷中并在0℃下用在二噁烷(0.5mL)中的4N HCl处理，然后在室温下搅拌2小时。将白色混合物反应物浓缩，溶解于4:1ACN:水中并置于冻干机上，得到(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((7-氟喹唑啉-8-基)甲基)环丁烷-1-胺，为盐酸盐(0.030g，7.24％)。MS(ESI+)[方法7C]：m/z 410.3(M+H)；Rt 1.52min。1H NMR(NMR-400-b)(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(s,1H),9.67(d,J＝6.0Hz,1H),9.48(s,1H),8.44(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.86(t,J＝9.3Hz,1H),7.47(t,J＝9.7Hz,1H),7.19(dt,J＝9.1,3.6Hz,1H),7.12(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H),5.06(tt,J＝7.2,3.7Hz,1H),4.67-4.55(m,2H),4.01(tt,J＝8.2,5.7Hz,1H),2.87 -2.74(m,2H),2.48-2.42(m,2H)。
实例103：N-((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)-2-(6-氟-8-(羟基甲基)异喹啉-5-基)乙酰胺的合成
步骤103.1：2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)-2- 氧代乙酸乙酯的合成
在-78℃下向8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉(步骤6.7，6.0g，20.58mmol)在无水THF(90mL)中的搅拌溶液中滴加LDA(2M的THF溶液)(20.5mL，41.17mmol)并在N2下搅拌2.5h。然后在-78℃下滴加溶解于无水THF(30mL)中的草酸二乙酯(8.3mL，61.76mmol)并进一步搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(24gSiliCycle柱，0％-15％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(6.0g)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 390.1(M-H)；Rt 1.73min。
步骤103.2：2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)-2- 羟基乙酸乙酯的合成
在室温下向2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.8g，4.59mmol)在EtOH-AcOH-H2O(45mL，40:1:4v/v/v)中的溶液中添加NaCNBH3(0.35g，5.52mmol)并在氩气下搅拌16h。将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-20％ EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)-2-羟基乙酸乙酯(1.4g)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 394.2(M+H)；Rt 1.72min。
步骤103.3：2-乙酰氧基-2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹 啉-5-基)乙酸乙酯的合成
在室温下向2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)-2-羟基乙酸乙酯(2.5g，6.35mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加TEA(4.4mL，31.76mmol)和DMAP(100mg)。然后在0℃下滴加Ac2O(1.2mL，12.71mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(24g SiliCycle柱，0％-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-乙酰氧基-2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸乙酯(2.6g)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 436.2(M+H)；Rt 2.02min。
步骤103.4：2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙 酸乙酯的合成
向2-乙酰氧基-2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸乙酯(2.6g，5.97mmol)、HMPA(8.3mL，47.75mmol)和MeOH(0.23g，7.16mmol)的溶液中滴加SmI2(0.1M的THF溶液)(179mL，17.91mmol)并在氩气下在室温下搅拌16h。将反应用饱和K2CO3溶液淬灭，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸乙酯(2.6g)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 378.4(M+H)；Rt 1.68min。
步骤103.5：2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙 酸甲酯的合成
将粗2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸乙酯(2.6g，5.97mmol)溶解于MeOH(20mL)中。然后添加K2CO3(412mg，2.94mmol)并在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g SiliCycle柱，0％-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸甲酯(1.3g)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 364.1(M+H)；Rt 1.62min。
步骤103.6：2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙 酸的合成
向2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸甲酯(1.3g，3.58mmol)在THF-MeOH-H2O(20mL，7:2:1v/v/v)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.3g，7.15mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用柠檬酸溶液酸化并将所形成的固体过滤并在真空中干燥，得到2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸(1.17g)。MS(ESI+)[方法5A]：m/z 350.2(M+H)；Rt1.40min。
步骤103.7：2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)-N- ((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)乙酰胺的合成
向2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)乙酸(1.17g，3.35mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加(1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷-1-胺(1.14g，4.02mmol)和HATU(1.9g，5.02mmol)。然后在0℃下滴加DIPEA(2.9mL，16.74mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗2-(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟异喹啉-5-基)-N-((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)乙酰胺(2.0g)。MS(ESI+)[方法6A]：m/z 581.3(M+H)；Rt 1.71min。
步骤103.8：N-((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)-2-(6-氟-8-(羟 基甲基)异喹啉-5-基)乙酰胺的合成
根据步骤8.5进行脱保护。将残余物通过制备型HPLC(柱：EPIC C18(150mm×21.2mm)，5.0μ；流动相：在水和乙腈中的0.02％ NH4OH)纯化，得到N-((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)-2-(6-氟-8-(羟基甲基)异喹啉-5-基)乙酰胺，为白色固体(1.0g，52％)。MS(ESI+)[方法1A]：m/z 467.2(M+H)；Rt 0.68min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),8.50(d,J＝6.0Hz,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.56(d,J＝10.4Hz,1H),7.22(t,J＝9.6Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),5.18(s,2H),4.89-4.86(m,1H),4.46-4.41(m,1H),4.03(s,2H),2.50(dd,J＝7.2,6.4Hz,4H)。
以下化合物以类似于本文所述实例的方式制备。
实例104：2-氨基-1-(6-氟-5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-8-基)乙-1-醇
实例105：(1r,3r)-3-((2,4-二氟苄基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺
实例106：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)环丁烷-1-胺
实例107：(1r,3r)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)-3-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氧基)环丁烷-1-胺
实例108：5-((1r,3r)-3-(((6-氟异喹啉-5-基)甲基)氨基)环丁氧基)嘧啶-2-甲腈
实例109：5-((((1r,3r)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺
实例110：(1r,3r)-3-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺
实例111：(1r,3r)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氧基)-N-((6-氟异喹啉-5-基)甲基)环丁烷-1-胺
实例112：(1r,3r)-N-(异喹啉-5-基甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环丁烷-1-胺
生物学数据
TRPV1抑制的测定
使经转染以表达人TrpV1受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(本文称为CHO-huTrpV1细胞)在补充有10％胎牛血清(英杰公司(Invitrogen)#26140-079)、1％抗生素/抗真菌剂(英杰公司#15240-062)和500μg/mL遗传霉素(赛默飞世尔科技#1031035)的F-12Ham's营养混合培养基(海克隆公司(HyClone)SH30026.01)中生长。使细胞在T-75烧瓶中在37℃培养箱中在5％ CO2下生长。使细胞以1:10至1:20的比率每周传代两次以维持稳定生长。对于实验，将细胞在约80％的汇合度时收获并在20μl培养基中以15,000个细胞/孔铺板于384孔黑色细胞培养板(目录号781091，葛莱娜第一生化公司(Greinier Bio-One Inc.))上并生长过夜。
用于检测CHO-hu TrpV1细胞中的钙内流的FLIPR钙测定
按照钙6测定试剂盒(分子探针公司(Molecuar Porbes)，#R8190)的说明制备负载染料：将来自瓶B的10ml缓冲液添加至1小瓶的瓶A(自-20℃调整至室温)并充分混合，接着添加2.5mM新鲜制备的丙磺舒并充分混合。将20μl/孔的负载染料添加到细胞顶部，并在37℃下孵育1小时30分钟。
测定缓冲液制备：1x HBSS、2mM HEPES、0.1％ BSA加2.5mM新鲜制备的丙磺舒(英杰公司，#P36400)。用缓冲液分配器(来自赛默科技公司的Multidrop ComB1)在384孔透明板(目录号782281，葛莱娜第一生化公司)中分配25μl/孔的测定缓冲液。将化合物置于384Echo板(目录号LPL0200，莱博赛特公司(Labcyte))中，并且化合物的起始浓度为10mM，然后在100％ DMSO中进行1至3次连续稀释，8μl/孔。使用555液体处理器(莱博赛特公司)将125nl化合物转移到含有25μl/孔缓冲液的384孔板中，使得化合物浓度为最终浓度的5倍。以40rpm/min缓慢摇动该板10min以混合。使用垂直移液站384ST(安捷伦科技公司(Agilent technologies))将缓冲液中的10μl 5倍化合物转移至细胞板(含有20μl细胞和20μl染料)。制备在测定缓冲液中六倍最终浓度的NADA(N-花生四烯酰多巴胺，目录号A8848，西格玛公司(Sigma))，并以30μl/孔分配在384孔透明板中。
在将化合物添加到具有负载染料的细胞板中之后，在10-15分钟内，将细胞板和含有NADA的板置于FLIPR(荧光成像读板机)仪器(Tetra系统，美谷分子仪器公司(Moleculardevice))中。通过每孔施加10μlNADA刺激TRPV1受体。为了测试化合物可能的拮抗作用，在EC80浓度下使用2.5μM NADA。
为了测定拮抗剂IC50值(抑制对NADA的响应达50％的拮抗剂浓度)，一式三份地测量至少10种拮抗剂浓度。将在拮抗剂存在下的响应计算为对NADA的对照响应的百分比，并对拮抗剂的浓度作图。通过HELIOS(PROD 2)系统对s形对数曲线进行非线性回归分析，以估算IC50。对于至少三个独立实验，将这些值平均化(平均值和平均值的标准误差)。IC50值示于下表1中。
表1：本披露的化合物对人TRPV1的拮抗作用
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/>
本披露的化合物抑制NADA介导的细胞TRPV1活性，其中IC50降低至亚纳摩尔水平。因此，本披露的化合物可用于治疗本文所述的疾病和/或障碍，例如由TRPV1介导的疾病/障碍。
本文引用的所有出版物和专利文件都通过援引并入本文，就好像每个此类出版物或文件均被明确地和单独地指出通过援引并入本文。已经详细地描述了本发明及其实施例。然而，本发明的范围不意图限于本说明书中描述的任何方法、制成品、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的具体实施例。可在不脱离本发明的精神和/或本质特征的情况下对所披露的材料做出各种修改、替换和变化。因此，本领域的普通技术人员将容易地从本发明了解，可根据本发明的此类相关实施例，利用与本文所述的实施例执行基本上相同的功能或实现基本上相同结果的随后的修改、替换和/或变化。因此，以下权利要求书意图在其范围内涵盖对本文披露的方法、制成品、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的修改、替换和变化。除非对其另有说明，否则不应将权利要求书理解为限于所描述的顺序或要素。应当理解的是，在不脱离所附权利要求书的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (78)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
W为C(＝O)或不存在；
X为N或N氧化物；
Y为N或CH；
Z为NH、O或S；
A为CH2或不存在；
L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基和具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、SF5、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、具有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子的4至6元杂环基、-(CH2)p-NR3R4和-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)，
其中所述C3-C6环烷基和4至6元杂环基各自独立地被0-4个RA1取代；
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基；
R1在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基和NR3R4，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基、NR3R4和-C(＝O)-OH；
R2选自氢和C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4或5；
p为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W为C(＝O)或不存在；
X为N或N氧化物；
Y为CH；
Z为NH、O或S；
A为CH2或不存在；
L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基和具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、SF5、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、具有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子的4至6元杂环基和-(CH2)p-NR3R4，
其中所述C3-C6环烷基和4至6元杂环基各自独立地被0-4个RA1取代；
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基；
R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤代、C1-C6卤代烷基和NR3R4，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基、NR3R4和-C(＝O)-OH；
R2选自氢和C1-C6烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为0、1、2、3、4；
m为0、1、2、3、4或5；
p为0、1或2。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W为C(＝O)或不存在；
X为N或N氧化物；
Y为CH；
Z为NH、O或S；
A为CH2或不存在；
L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基和具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、具有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子的4至6元杂环基和-(CH2)p-NR3R4，
其中所述C3-C6环烷基和4至6元杂环基各自独立地被0-4个RA1取代；
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基；
R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤代、C1-C6卤代烷基和NH2，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基、NR3R4和-C(＝O)-OH；
R2选自氢和C1-C3烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1或2。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W不存在；
X为N；
Y为CH；
Z为NH、O或S；
A不存在；
L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基和具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、具有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子的4至6元杂环基和-(CH2)p-NR3R4，
其中所述C3-C6环烷基和4至6元杂环基各自独立地被0-4个RA1取代；
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基；
R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤代、C1-C6卤代烷基，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基、NR3R4和-C(＝O)-OH；
R2选自氢和C1-C3烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1或2。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中RA选自氟、氯、-CN、C1-C6氟烷基(例如，C1-C3氟烷基)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷氧基和具有1个氧原子的4元杂环基，
其中所述C3-C6环烷基和所述4元含氧杂环基各自独立地被0-3个RA1取代，并且其中
RA1在每次出现时独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中RA选自氟、-CN、-CF3、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2F、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCHFCH2F和具有1个氧原子的4元杂环基
其中所述C3-C6环烷基和所述4元含O杂环基各自独立地被0-2个RA1取代，并且其中
RA1在每次出现时独立地选自氟和C1-C6氟烷基。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中RA选自氟、-CN、-CF3、-CHF2、-CHFCH2F和-CH2F。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自C6-C10芳基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基以及选自的具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基，
其中所述C6-C10芳基、6至10元部分饱和杂环基和5至10元杂芳基各自独立地被0-4个RA取代，并且其中RA根据前述权利要求中任一项定义。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自C6-C10芳基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基以及选自 的具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基，
其中所述C6-C10芳基和6至10元部分饱和杂环基各自独立地被0-2个RA取代，
并且其中RA根据前述权利要求中任一项定义。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自C6-C10芳基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基以及选自 的具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基，
其中所述C6-C10芳基和6至10元部分饱和杂环基各自独立地被0-2个RA取代，并且其中RA根据前述权利要求中任一项定义。
11.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基以及选自苯基和萘基的C6-C10芳基，
其中所述6至10元部分饱和杂环基、5至10元杂芳基、苯基和萘基各自独立地被0-4个RA取代，并且其中RA根据前述权利要求中任一项定义。
12.如权利要求1至7、11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基以及选自
的C6-C10芳基，
其中所述6至10元部分饱和杂环基和5至10元杂芳基各自独立地被0-3个RA取代，并且其中RA根据前述权利要求中任一项定义。
13.如权利要求1至7、11、12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的6至10元部分饱和杂环基、具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基以及选自 的C6-C10芳基，
其中所述6至10元部分饱和杂环基和5至10元杂芳基各自独立地被0-3个RA取代，并且其中RA根据前述权利要求中任一项定义。
14.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基以及选自的6至10元部分饱和杂环基，其中所述5至10元杂芳基、C6-C10芳基和6至10元部分饱和杂环基各自独立地被0-4个RA取代，并且其中RA根据前述权利要求中任一项定义。
15.如权利要求1至7、14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基以及选自的6至10元部分饱和杂环基，其中所述5至10元杂芳基和C6-C10芳基各自独立地被0-4个RA取代，并且其中RA根据前述权利要求中任一项定义。
16.如权利要求1至7、14、15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自具有独立地选自N、O和S的1-3个杂原子的5至10元杂芳基、C6-C10芳基以及选自的6至10元部分饱和杂环基，其中所述5至10元杂芳基和C6-C10芳基各自独立地被0-4个RA取代，并且其中RA根据前述权利要求中任一项定义。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤代、C1-C6卤代烷基和NH2，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代，
其中R1a在每次出现时独立地选自羟基和NR3R4。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、氟、NH2、-N(C1-C6烷基)2和氯，
其中所述C1-C6烷基在每次出现时独立地被0-4个羟基取代。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基和氟，其中所述C1-C6烷基在每次出现时独立地被0-4个羟基取代。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中n为1、2或3。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中m为1、2或3。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R2为氢。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中Y为CH。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中W不存在。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中Z为O。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W不存在；
X为N；
Y为CH；
Z为O；
A不存在；
L为C6-C10芳基；
RA在每次出现时独立地选自卤代、-CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基；
R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤代和C1-C6卤代烷基，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自独立地被0-4个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自羟基和NR3R4；
R2选自氢和C1-C3烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R4在每次出现时独立地选自-SO2R5、氢和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自NH2和C1-C6烷基；
n为1、2或3；
m为0、1、2或3。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W不存在；
X为N；
Y为CH；
Z为O；
A不存在；
L为C6-C10芳基；
RA在每次出现时独立地选自卤代(例如，氟)、C1-C6卤代烷基(例如，C1-C6氟烷基)和C1-C6烷基；
R1在每次出现时独立地选自C1-C6烷基和卤代(例如，氟)，
其中所述C1-C6烷基被0-4个羟基取代；
R2为氢；
n为1、2或3；
m为1、2或3。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1在每次出现时独立地选自
氟和NH2。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1在每次出现时独立地选自
氟和NH2。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1在每次出现时独立地选自
氟和NH2，
其中R1b为氢或C1-C5烷基，
其中所述C1-C5烷基被0-3个羟基取代。
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ia)
其中W、L、R1、R2、RA、n和m根据前述权利要求中任一项定义。
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ib)
其中W、L、R1、R2、RA、n和m根据前述权利要求中任一项定义。
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ic)
其中L、R1、R2、RA、n和m根据前述权利要求中任一项定义。
34.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Id)
其中L、R1、R2、RA、n和m根据前述权利要求中任一项定义。
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ie)
其中L、R1、R2、RA和m根据前述权利要求中任一项定义。
36.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(If)
其中L、R1、R2、RA和m根据前述权利要求中任一项定义。
37.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
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38.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
39.一种治疗或预防有需要的受试者的由TRPV1介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
40.一种治疗有需要的受试者的眼部疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼部疾病或障碍由TRPV1介导。
41.一种治疗有需要的受试者的眼表障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述眼表障碍选自慢性眼表疼痛(COSP)、干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、和正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述眼表障碍是干眼病。
44.一种治疗有需要的受试者的眼表疼痛(例如，角膜诱导的疼痛)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述眼表疼痛是偶发性的，即急性的。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述眼表疼痛是慢性的。
47.如权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述眼表疼痛与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
48.如权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述眼表疼痛与干眼病或干燥综合征相关。
49.一种治疗有需要的受试者的眼充血的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述眼充血与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者；在特定的实施例中，所述眼充血与干眼病有关；在本文所述的方法的一些实施例中，所述眼充血在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后持续至少三个月。
51.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗眼表疼痛(例如，角膜诱导的疼痛)中使用。
52.如权利要求51所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼表疼痛是偶发性的，即急性的。
53.如权利要求51所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼表疼痛是慢性的。
54.如权利要求51至53中任一项所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼表疼痛与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
55.如权利要求51至54中任一项所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼表疼痛与干眼病或干燥综合征相关。
56.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗眼充血中使用。
57.如权利要求56所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼充血与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者；在特定的实施例中，所述眼充血与干眼病有关；在本文所述的方法的一些实施例中，所述眼充血在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后持续至少三个月。
58.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗眼表障碍中使用。
59.如权利要求58所述使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述眼表障碍选自慢性眼表疼痛(COSP)、干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者；在一些实施例中，所述受试者在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后遭受持续至少三个月的眼痛。
60.如权利要求1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由TRPV1介导的眼部疾病或障碍的药物中的用途。
61.如权利要求60所述的用途，其中所述眼部疾病或障碍选自眼表障碍、眼表疼痛(例如，角膜诱导的疼痛)和眼充血。
62.如权利要求61所述的用途，其中所述眼表障碍选自慢性眼表疼痛(COSP)、干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、和正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
63.如权利要求61或62所述的用途，其中所述眼表障碍是干眼病。
64.如权利要求61所述的用途，其中眼表疼痛是偶发性疼痛，即急性疼痛。
65.如权利要求61所述的用途，其中眼表疼痛是慢性疼痛。
66.如权利要求61、64或65中任一项所述的用途，其中所述眼表疼痛与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
67.如权利要求61、64至66中任一项所述的用途，其中所述眼表疼痛与干眼病或干燥综合征相关。
68.如权利要求61所述的用途，其中所述眼充血与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者；在特定的实施例中，所述眼充血与干眼病有关；在本文所述的方法的一些实施例中，所述眼充血在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后持续至少三个月。
69.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗由TRPV1介导的眼部疾病或障碍中的用途。
70.如权利要求69所述的用途，其中所述眼部疾病或障碍选自眼表障碍、眼表疼痛(例如，角膜诱导的疼痛)和眼充血。
71.如权利要求70所述的用途，其中所述眼表障碍选自慢性眼表疼痛(COSP)、干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、和正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
72.如权利要求70或71所述的用途，其中所述眼表障碍是干眼病。
73.如权利要求70所述的用途，其中眼表疼痛是偶发性疼痛，即急性疼痛。
74.如权利要求70所述的用途，其中眼表疼痛是慢性疼痛。
75.如权利要求70、73或74中任一项所述的用途，其中所述眼表疼痛与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者。
76.如权利要求70、73至75中任一项所述的用途，其中所述眼表疼痛与干眼病或干燥综合征相关。
77.如权利要求70所述的用途，其中所述眼充血与以下中的一种或多种相关：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、地图状-点状-指纹状营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括LASIK诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼球干燥症、或正从神经营养性角膜炎中康复的患者；在特定的实施例中，所述眼充血与干眼病有关；在本文所述的方法的一些实施例中，所述眼充血在屈光性角膜切削术(PRK)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术后持续至少三个月。
78.一种药物组合，其包含如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种附加治疗剂。
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