JP2024510778A - １，３－置換シクロブチル誘導体及びその使用 - Google Patents

１，３－置換シクロブチル誘導体及びその使用 Download PDF

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Abstract

ＴＲＰＶ１受容体によって媒介される疾患又は障害を処置するために有用な化合物及び医薬組成物が本明細書において提供される。本発明は、眼疾患又は障害の処置を、それを必要とする対象に、治療的有効量の、式（Ｉ）【化１】TIFF2024510778000541.tif64170の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物を投与することによって行う方法も提供する。

Description

本開示は、１，３－置換シクロブチル化合物及び医薬組成物並びにＴＲＰＶ１活性を拮抗させること及び眼疾患又は障害（例えば、眼表面障害）、例えばドライアイ疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
カプサイシン受容体及びバニロイド受容体１（ＶＲ１）としても公知である一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＶ、メンバー１（ＴＲＰＶ１）は、一過性受容器電位（ＴＲＰ）ファミリーに属するイオンチャネルである。ＴＲＰＶ１は、熱、プロトン及びバニロイド化合物（例えば、カプサイシン）によって活性化することができる非選択的カチオンチャネルである。ＴＲＰＶ１の活性化は、神経伝達物質の放出をもたらし、疼痛及び炎症を引き起こす。ＴＲＰＶ１活性化によってもたらされる炎症及び疼痛を軽減することができるＴＲＰＶ１アンタゴニストは、２つの主要なカテゴリーである、カプサイシン及びプロトン活性化の両方を阻害するもの及びカプサイシンを阻害するが、プロトン活性化を阻害しないものに分類される。いくつかのこのようなＴＲＰＶ１アンタゴニストは、Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｃｏｎｎｏｒ（２００６，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １：６５－７６）によって記載されているように公知である。本明細書で考察するように、ＴＲＰＶ１アンタゴニストは、眼表面上に麻酔効果をもたらすことなく、眼痛を効果的に低減させ、ドライアイの症状を低減させることができる。
ＴＲＰＶ１の役割は、疼痛モデルにおいて確立されてきた。ＴＲＰＶ１は、症状が、末梢神経での感覚シグナル伝達におけるその役割により、ニューロンの過敏症又は活動亢進によって全体的又は部分的に潜在的に促進される他の疾患でも示唆されている。このような疾患は、喘息、鼻炎、咳、過活動膀胱、逆流性食道炎、過敏性腸症候群及び片頭痛を含む。ＴＲＰＶ１は、疾患で見られる咳反射及び高められた咳感受性の求心性感覚ループにおいて役割を有することが示唆されている（Ｇｒａｃｅ，Ｄｕｂｕｉｓ，Ｂｉｒｒｅｌｌ，Ｂｅｌｖｉｓｉ（２０１２），ＴＲＰ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅｓ，Ｌｕｎｇ １９０：１１－１５及びＧｕ ａｎｄ Ｌｅｅ（２０１１），Ａｉｒｗａｙ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｕｇｈ ｅｖｏｋｅｄ ｂｙ ａｃｉｄ：ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｔｏ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１：２３８－２４７）。ＴＲＰＶ１は、ドライアイ症候群で起こる炎症応答において示唆されている（Ｐａｎ，Ｗａｎｇ，Ｙａｎｇ，Ｚｈａｎｇ＆Ｒｅｉｎａｃｈ（２０１０），ＴＲＰＶ１ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃｉｔｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｎｅａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ，Ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ ＩＯＶＳ，１０－５８０１）。ＴＲＰＶ１は、代謝性疾患、例えば糖尿病及び肥満症において役割を果たすことが示唆されている（Ｍｏｔｔｅｒ Ａ Ｌ＆Ａｈｅｒｎ Ｇ Ｐ（２００８）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５８２，２２５７－２２６２；Ｓｕｒｉ＆Ｓｚａｌｌａｓｉ Ａ（２００７），Ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＲＰＶ１ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，Ｒａｓａｖｉ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃｅｌｌ １２７，１１２３－１１３５）。
眼表面、特に角膜は、感覚神経によって密に神経支配されている。角膜神経の活性は、いくつかの要因、例えば浸透ストレス及び組織の損傷並びに眼表面の神経傷害によってもたらされる炎症によって変化し得る。眼表面症状は、眼表面のストレス及び過敏化をもたらす連続的刺激による慢性眼表面疼痛を生じさせる不均衡な眼表面恒常性を示すアラームシステムである。
眼表面疼痛、特に慢性眼表面疼痛を患っている患者は、生活の質がかなり低下している。今日までの有用性研究において、重度の慢性眼表面疼痛の負担は、中等度～重度の狭心症、透析又は身体に障害を引き起こす股関節骨折と関連付けられてきた。重度の慢性眼表面疼痛は、うつ及び自殺念慮とも関連付けられてきた。多くの患者では、眼表面疼痛は、根底にある病理（例えば、最近の外傷若しくは手術、感染又は炎症）の処置にも関わらず、依然として未解決のままである。さらに、眼痛への短期間の対応のために使用される処置（例えば、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド）は、長期間の治療のために使用することができない。このように、患者の生活の質を改善させるか又は現在の処置を補完する他の選択肢が存在しないとき、眼表面疼痛、特に慢性眼表面疼痛の処置のための安全で有効な処置が長い間求められているが、依然として対処されていない。
眼痛を処置する他のアプローチ、例えば麻酔剤、ＮＳＡＩＤＳ又は外用コルチコステロイドの局所的な眼への塗布は、慢性投与による副作用によって望ましくない。ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、自己免疫疾患、例えばシェーグレン症候群又は全身性エリテマトーデスによる涙腺機能障害、器官移植、例えば移植片対宿主病又は単純に加齢の結果として、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん又は擦過傷（再発性角膜びらん又は擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、マイボーム腺炎、マイボーム腺機能障害、緑内障、結膜弛緩症、角膜症、角膜感染症などを含むいくつかの状態で眼痛が顕在化する。このような患者において、眼痛に対処するより有効な治療が必要とされている。
本開示は、一般に、疼痛、特に眼表面疼痛を処置又は軽減するための化合物を提供する。
本開示は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストとして有効である化合物、薬学的に許容されるその塩、その組成物並びに本明細書において詳述する状態及び目的のための治療におけるそれらの使用に関する。
本開示は、第１の態様において、式（Ｉ）
Figure 2024510778000002
（式中、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）又は非存在であり；
Ｘは、Ｎ又はＮオキシドであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ａは、ＣＨ２又は非存在であり；
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され；
ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＳＦ５、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ３Ｒ４並びに－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており；
ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ１は、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、ＮＲ３Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨから選択され；
Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｐは、０、１又は２である）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
第２の態様において、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体又は添加剤を含む医薬組成物が提供される。
第３の態様において、疾患又は障害の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、ＴＲＰＶ１によって媒介される疾患又は障害の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、眼疾患又は障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、眼疾患又は障害は、ＴＲＰＶ１によって媒介される。
さらなる態様において、眼表面障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、眼表面疼痛（例えば、角膜誘発疼痛）の処置を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、眼充血の処置を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、眼表面疼痛（例えば、角膜誘発疼痛）の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる態様において、眼充血の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる態様において、眼表面障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる態様において、ＴＲＰＶ１によって媒介される眼疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
さらなる態様において、ＴＲＰＶ１によって媒介される眼疾患又は障害の処置における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び１種又は複数のさらなる治療剤を含む医薬品の組み合わせが提供される。
本明細書において開示する化合物は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストとして有効である。理論に束縛されるものではないが、開示された化合物は、このような障害と関連する疼痛又は不快感の処置を含めてＴＲＰＶ１と関連する障害を処置し得ることが考えられる。特定の例において、疼痛は、眼表面疼痛、特に角膜又は眼表面誘発疼痛及び慢性眼表面疼痛である。
定義
他に特定しない限り、用語「本開示の化合物」、「この開示の化合物」又は「この開示の化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉｉ）の化合物、例示する化合物、その塩、特に薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに固有に形成された部分を指す。
下記で定義する基、ラジカル又は部分では、炭素原子の数は、基に先行して特定されることが多く、例えば、Ｃ１～Ｃ１０アルキルは、１～１０個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２個以上のサブ基を含む基について、最後に指名された基は、基付着点であり、例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル－アリール－の一価基を意味する一方、「アリールアルキル」は、式アリール－アルキル－の一価基を意味する。
さらに、一価基を示す用語の使用（ここで、二価基が適当である）は、それぞれの二価基を示すと解釈すべきであり、逆の場合も同じである。他に特定しない限り、用語の通常の定義が支配し、全ての式及び基において通常の安定な原子価が推定され、達成される。冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法上の目的語の１つ又は複数（例えば、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素又は複数の要素を意味する。
用語「及び／又は」は、他に示さない限り、「及び」又は「又は」を意味する。
用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１個又は複数の適切な置換基を担持し、置換基は、１つ又は複数の位置において特定の基又は部分に接続し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されているアリールは、シクロアルキルが結合又はアリールと縮合し、２個以上の共通の原子を共有することによってアリールの１個の原子に接続していることを示し得る。
本明細書で使用するように、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、もっぱら炭素及び水素原子からなり、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有し、且つ単結合によって分子の残部に付着している直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖基を指す。Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣ１～Ｃ５アルキルという用語は、それに合うように解釈される。Ｃ１～Ｃ６アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、ｎ－ペンチル及びｎ－ヘキシルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシル」は、式－ＯＲａの基を指し、Ｒａは、上記で一般に定義されるようなＣ１～Ｃ６アルキル基である。Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書に定義されているような１個又は複数のハロ基で置換されている上記に定義されているようなＣ１～Ｃ６アルキル基を指す。Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルの例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－フルオロプロピル、３，３－ジフルオロプロピル及び１－フルオロメチル－２－フルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル及び１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル」は、１個又は複数のハロ基で置換されている本明細書に定義されているようなＣ１～Ｃ６アルコキシル基を意味する。Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル基の例には、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１－フルオロメチル－２－フルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ及び３－ジブロモプロポキシが含まれる。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシルの１個又は複数のハロ基は、フルオロである。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシルは、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１－フルオロメチル－２－フルオロエトキシ及びペンタフルオロエトキシから選択される。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、３～１８個の炭素原子を含有する単環式又は多環式の飽和又は部分不飽和の炭素環を意味し、環炭素間で共有される非局在化パイ電子（芳香族性）は、存在しない。用語「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、それに合うように解釈される。多環式という用語は、架橋（例えば、ノルボルナン）、縮合（例えば、デカリン）及びスピロ環状シクロアルキルを包含する。好ましくは、シクロアルキル、例えばＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、３～６個の炭素原子の単環式又は架橋炭化水素基である。
シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル及びその誘導体が含まれる。
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれる。
「ヘテロシクリル」は、炭素並びに酸素、窒素及び硫黄（Ｏ、Ｎ及びＳ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の単環式又は多環式環を意味し、環炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化パイ電子（芳香族性）は、存在しない。用語「４～６員ヘテロシクリル」は、それに合うように解釈される。ヘテロシクリル環構造は、１個又は複数の置換基で置換され得る。置換基は、それら自体、任意選択で置換され得る。ヘテロシクリルは、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合し得る。多環式という用語は、架橋、縮合及びスピロ環状ヘテロシクリルを包含する。
ヘテロシクリル環の例には、これらに限定されないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、１，４－ジオキサニル、ジヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、オキサゼピニル、ジチオラニル、ホモトロパニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、オキサスピロヘプタニル（例えば、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）などが含まれる。
４～６員ヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロイソオキサゾリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）及びオキサスピロヘプタニル（例えば、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、本明細書で使用するように、単環式、二環式又は多環式の炭素環式芳香族環を意味する。アリールの例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル（例えば、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル）、アントリル（例えば、アント－１－イル、アント－９－イル）、フェナントリル（例えば、フェナント－１－イル、フェナント－９－イル）などが含まれる。アリールは、炭素環式芳香族環で置換されている単環式、二環式又は多環式の炭素環式芳香族環を含むことも意図する。代表例は、ビフェニル（例えば、ビフェニル－２－イル、ビフェニル－３－イル、ビフェニル－４－イル）、フェニルナフチル（例えば、１－フェニルナフト－２－イル、２－フェニルナフト－１－イル）などである。アリールは、少なくとも１個の不飽和部分（例えば、ベンゾ部分）を有する部分飽和二環式又は多環式の炭素環式環を含むことも意図する。代表例は、インダニル（例えば、インダン－１－イル、インダン－５－イル）、インデニル（例えば、インデン－１－イル、インデン－５－イル）、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフト－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフト－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフト－６－イル）、１，２－ジヒドロナフチル（例えば、１，２－ジヒドロナフト－１－イル、１，２－ジヒドロナフト－４－イル、１，２－ジヒドロナフト－６－イル）、フルオレニル（例えば、フルオレン－１－イル、フルオレン－４－イル、フルオレン－９－イル）などである。アリールは、１個又は２個の架橋を含有する部分飽和二環式又は多環式の炭素環式芳香族環を含むことも意図する。代表例は、ベンゾノルボルニル（例えば、ベンゾノルボルン－３－イル、ベンゾノルボルン－６－イル）、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナプチル（例えば、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナプチ－２－イル、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナプチ－１０－イル）などである。用語「Ｃ６～Ｃ１０アリール」は、それに合うように解釈される。
アリールの例には、これらに限定されないが、インデニル（例えば、インデン－１－イル、インデン－５－イル）、フェニル（Ｃ６Ｈ５）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７）（例えば、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル）、インダニル（例えば、インダン－１－イル、インダン－５－イル）及びテトラヒドロナフタレニル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル）が含まれる。用語Ｃ６～Ｃ１０アリールは、それに合うように解釈される。Ｃ６～Ｃ１０アリールの例は、単環式又は二環式炭素環式芳香族環を含む。
Ｃ６～Ｃ１０アリールの例には、これらに限定されないが、フェニル及びナフチルが含まれる。一実施形態では、Ｃ６～Ｃ１０アリールは、フェニルである。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式複素環式芳香族環を含むことを意図する。代表例は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、（例えば、１，２，４－トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、テトラゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニルなどである。
ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄（Ｏ、Ｎ及びＳ）から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する二環式複素環式芳香族環を含むことも意図する。代表例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、イミダゾチアゾリル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニルなどである。
ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄（Ｏ、Ｎ及びＳ）から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する多環式複素環式芳香族環を含むことも意図する。代表例は、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェナジニル、アクリジニル、フェノチアジニル、カルボリニル、フェナントロリニルなどである。
ヘテロアリール環構造は、１個又は複数の置換基で置換し得る。置換基は、それら自体が任意選択で置換され得る。ヘテロアリール環は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合し得る。
用語「５～１０員ヘテロアリール」は、それに合うように解釈される。
５～１０員ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、インドリル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾロニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ベンゾトリアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロトリアジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、トリアゾリル、（例えば、１，２，４－トリアゾリル）、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、イミダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロインダゾリル、キノキサリニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、ピラジニル、オキサゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリニル、イソオキサゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル及びテトラゾリルが含まれる。
用語「部分飽和ヘテロシクリル」は、酸素、窒素及び硫黄（Ｏ、Ｎ及びＳ）から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する、部分飽和単環式、二環式又は多環式のヘテロシクリルを含むことを意図する。代表例は、イミダゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール）、ジヒドロベンゾオキサジニル（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン）、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニルなどである。
用語「６～１０員部分飽和ヘテロシクリル」は、それに合うように解釈される。
６～１０員部分飽和ヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール）、ジヒドロベンゾオキサジニル（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン）、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロキノキサリニルが含まれる。
「ＴＲＰＶ１受容体」は、分子クローニング及び薬理学によって特性決定されてきた一過性受容器電位バニロイド１を指す。例えば、Ｃａｔｅｒｉｎａ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９７；３８９：８１６－８２４を参照されたい。ＴＲＰＶ１受容体活性は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２００５／１２０５１０号パンフレットにおいて記載されているように測定される。
用語「ＴＲＰＶ１アンタゴニスト」及び「ＴＲＰＶ１阻害剤」は、ＴＲＰＶ１の活性を阻害する（例えば、ＴＲＰＶ１媒介シグナル伝達カスケードを遮断する）ことができる任意の薬剤を含む。
本明細書に記載されている化合物の「有効量」という言語は、哺乳動物内でその意図する機能を遂行するのに必要又は十分である治療化合物のその量を指す。治療化合物の有効量は、例えば、哺乳動物中に既に存在する原因物質の量、哺乳動物の年齢、性別及び体重並びに本開示の治療化合物についてのＴＲＰＶ１が役割を果たす状態を処置する能力などの要因によって変化し得る。
語句「眼に適合性」は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答又は他の問題を伴わずに、人間及び動物の眼組織と接触して使用するのに適した製剤、ポリマー及び他の材料及び／又は剤形を指す。本明細書で使用する場合、「眼表面」は、角膜（上皮、ボーマン層、角膜実質、デスメ膜、内皮を伴う）、結膜、結膜嚢及び角膜強膜接合部、すなわち角膜輪部を解剖学的に含む目の外面を指す。
本明細書で使用する場合、用語「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害に関連して、一部の実施形態では、疾患又は障害を回復させること（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅延又は抑止又は低減させること）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、患者によって識別可能でないことがあり得るものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減又は回復させることを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメーターの安定化）又は両方で疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患若しくは障害又はその症状の開始、若しくは発生、若しくは進行を予防するか又は遅延させることを指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」又は「患者」は、ヒト並びにこれらに限定されないが、霊長類、ウサギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ及びウシを含む、ヒトではない哺乳動物を指す。特定の実施形態では、対象又は患者は、ヒトである。一部の実施形態では、用語「患者」又は「対象」は、本明細書に記載されている状態（すなわち疾患又は障害）に罹患しており、処置から恩恵を受ける人間を指す。本明細書で使用する場合、このような対象（患者）が生物学的、医学的に又は生活の質においてこのような処置から恩恵を受ける場合、対象は、処置「を必要としている」。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１８歳の成人のヒトである。特定の実施形態では、対象は、約１８～約７５歳の成人のヒトである。一部の実施形態では、対象は、約１８歳までのヒトの小児である。
本明細書で使用する場合、「眼表面」は、角膜（上皮、ボーマン層、角膜実質、デスメ膜、内皮を伴う）、結膜、結膜嚢及び角膜強膜接合部、すなわち角膜輪部を解剖学的に含む目の外面を指す。
本明細書で使用する場合、眼への投与は、眼表面の全ての部分、例えば角膜、結膜、結膜嚢及び角膜強膜接合部、すなわち角膜輪部を含む目の全ての部分への投与を含む。
本明細書で使用する場合、「疼痛」は、これらに限定されないが、突き刺すような、鈍い、鋭い又は痛みと記述される、実際の疼痛の休みなく続く又は断続的な感覚を指す。疼痛は、これらに限定されないが、不快感、ヒリヒリする、刺すような痛みを与える、じゃりじゃりする、異物感、乾燥、ざらつく、疲れた、痒い、ひりひりする、光への感受性などの同様の関連する記述子も指し得る。
本明細書で使用する場合、「眼表面疼痛」は、目の表面、例えば角膜上の疼痛を指す。眼痛は、外部の身体的又は化学的な有害な刺激、例えば角膜手術、炎症又は角膜表面への他の損傷によって一般にもたらされる侵害受容性疼痛であり得る。眼痛は、体のニューロンへの直接の損傷によって起こり、侵害刺激の存在を問わず、疼痛のメッセージが中枢神経系及び脳に送られ得る神経因性疼痛にも起因し得る。本明細書で使用するように、「眼表面疼痛」は、侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛の両方を含む。
眼表面疼痛は、異なるスケールを使用して測定し得る。例えば、「視覚的アナログスケール」（ＶＡＳ）は、疼痛強度の尺度であり、対象は、典型的には、疼痛のそれらのレベルと整合するスケール上の位置をマークする。疼痛は、一連の「疼痛なし」（０のスコア）及び「これ以上なく悪い疼痛」又は「想像できる最悪の疼痛」（１００のスコア）をマークする。例えば、Ｈａｗｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ＆Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６３（１１），ｐｐ．Ｓ２４０－Ｓ２５２（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１）を参照されたい。疼痛の程度の評価を補助するのに使用し得るいくつかの他の適切に設計された疼痛スケールが存在する。数字による評定スケール（ＮＲＳ）が使用されることが多いが、ここでは対象は疼痛を評定する数を使用する。数スケールは、１～１０又は１～１００であり得る。Ｗｏｎｇ－Ｂａｋｅｒ ＦＡＣＥＳ疼痛スケールは、疼痛評定について絵及び数を合わせる。これは３歳超の小児及び成人において使用することができる。６つの顔は幸福から極度に不調までの範囲の異なる表情を示す。それぞれは、０（笑顔）～１０（泣いている）の数字による評定を整合させる。言葉による疼痛強度スケールは、疼痛強度を評定するのにスケール上の語句表現を使用する：疼痛なし／軽度の疼痛／中等度の疼痛／重度の疼痛／非常に重度の疼痛／起こり得る最悪の疼痛。
目の感覚スケールは、眼部疼痛の重症度を測定するために開発された特定の疼痛スケールである。Ｃａｕｄｌｅ Ｌ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００７ Ａｕｇ；８４（８）：７５２－６２を参照されたい。このスケールにおいて、疼痛、不快感又は光感受性は典型的には、「極度」、「重度」、「中程度」、「軽度」又は「なし」の５つのカテゴリーラベルによって測定される。
眼痛評価サーベイ（ＯＰＡＳ）は、角膜及び眼表面疼痛並びに生活の質（ＱｏＬ）変化の評価のために特に設計されている定量的な多次元質問表である。ＯＰＡＳは、疼痛強度、眼痛及び非眼痛の頻度、ＱｏＬ変化、悪化させる要因、関連する要因並びに定量的症候性緩和を評価し、処置応答のモニタリングを可能とする。Ｑａｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｊｕｌｙ １２３（７）：１４５８－１４６８（２０１６）を参照されたい。
本明細書で使用する場合、「眼充血」は、眼表面の発赤を指す。眼充血は、炎症及び／又は眼の刺激作用についての臨床マーカーであり得る。眼充血は、標準的な写真に基づいて又は読取りのために半自動化若しくは完全自動化様式においてデジタル処理で分析することができる標準化された照明条件下で撮られた写真を使用した視覚的スケール、例えば０～５の値でのＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケール或いは任意の関連性のある方法を使用して測定され得る。
用語「眼表面疾患」又は「眼表面障害」は、異常な眼瞼の解剖学的形態又は機能、異常又は変化した涙液の産生又は組成及び関連する無症候性又は臨床的徴候を含む種々の異常からもたらされる疾病及び関連する症状を包含する。多くの疾患は眼表面障害をもたらし得る。眼表面障害を有する患者は、いくつかの疾患に共通している臨床的徴候を示し得、これらに限定されないが、慢性点状角膜症、糸状角膜症、再発性角膜びらん、細菌性結膜炎、培養陰性結膜炎、瘢痕性（瘢痕）結膜炎、遷延性角膜上皮欠損、感染性角膜炎、角膜融解及び眼表面不全を含む。最も一般な眼表面障害は、涙液膜異常及び／又はマイボーム腺機能障害又は眼瞼炎から起こる。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、一連の値＋／－特定の値の１０％を指す。
本明細書で使用する場合、医薬組成物は、製薬学的用途に適した組成物である。製薬学的用途に適した組成物は、無菌、均質及び／又は等張であり得る。医薬組成物は、特定の実施形態では、例えば事前充填したシリンジ又は他の単回用量若しくは複数用量容器中において水性形態で調製し得る。本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、眼に適合性であり、例えば局所的方法又は送達の他の公知の方法によるヒト対象の眼への投与に適している。これらの方法には、これらに限定されないが、本明細書において開示されている化合物を、長期間にわたり化合物を溶解及び放出する眼内挿入物又は眼用膜に組み込むことが含まれる。
本明細書で使用する場合、本開示に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び同様の用語は、本明細書において他に示さない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈される。
本開示の様々な列挙した実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定した特色は、他の特定の特色と合わせて、本開示のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の調製又は使用において有用な物質を指し、例えば当業者に公知のような適切な賦形剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照されたい）。
列挙した実施形態
実施形態１。式（Ｉ）
Figure 2024510778000003
（式中、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）又は非存在であり；
Ｘは、Ｎ又はＮオキシドであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ａは、ＣＨ２又は非存在であり；
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され；
ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＳＦ５、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ３Ｒ４並びに－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており；
ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ１は、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、ＮＲ３Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨから選択され；
Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｐは、０、１又は２である）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２。Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）又は非存在であり；
Ｘは、Ｎ又はＮオキシドであり；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ａは、ＣＨ２又は非存在であり；
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され；
ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＳＦ５、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル並びに－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており；
ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、ＮＲ３Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨから選択され；
Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｐは、０、１又は２である、実施形態１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３。Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）又は非存在であり；
Ｘは、Ｎ又はＮオキシドであり；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ａは、ＣＨ２又は非存在であり；
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され；
ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル並びに－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており；
ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＮＨ２から選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、ＮＲ３Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨから選択され；
Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１又は２である、実施形態１若しくは２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４。Ｗは、非存在であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ａは、非存在であり；
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され；
ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル並びに－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており；
ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、ＮＲ３Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨから選択され；
Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１又は２である、実施形態１～３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態５。ＲＡは、フルオロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ及び１個の酸素原子を有する４員ヘテロシクリルから選択され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４員Ｏ含有ヘテロシクリルは、０～２個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており、
ＲＡ１は、出現する毎に独立して、フルオロ及びＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される、実施形態１～４のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態６。ＲＡは、フルオロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ及び１個の酸素原子を有する４員ヘテロシクリルから選択され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４員Ｏ含有ヘテロシクリルは、０～２個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており、
ＲＡ１は、出現する毎に独立して、フルオロ及びＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される、実施形態１～５のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７。ＲＡは、フルオロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ及び－ＣＨ２Ｆから選択される、実施形態１～６のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態８。Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、並びに
Figure 2024510778000004
から選択される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｃ６～Ｃ１０アリール、６～１０員部分飽和ヘテロシクリル及び５～１０員ヘテロアリールは、０～４個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、実施形態１～７のいずれかによって定義される、実施形態１～７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態９。Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、並びに
Figure 2024510778000005
から選択される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｃ６～Ｃ１０アリール及び６～１０員部分飽和ヘテロシクリルは、０～２個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、
ＲＡは、実施形態１～８のいずれかによって定義される、実施形態１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１０。Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、並びに
Figure 2024510778000006
から選択される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｃ６～Ｃ１０アリール及び６～１０員部分飽和ヘテロシクリルは、０～２個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、実施形態１～９のいずれかによって定義される、実施形態１～９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１１。Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール並びにフェニル及びナフチルから選択されるＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル及びナフチルは、０～４個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、実施形態１～１０のいずれかによって定義される、実施形態１～７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１２。Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、並びに
Figure 2024510778000007
から選択されるＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
６～１０員部分飽和ヘテロシクリル及び５～１０員ヘテロアリールは、０～３個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、実施形態１～１１のいずれかによって定義される、実施形態１～７、１１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１３。Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、並びに
Figure 2024510778000008
から選択されるＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
６～１０員部分飽和ヘテロシクリル及び５～１０員ヘテロアリールは、０～３個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、実施形態１～１２のいずれかによって定義される、実施形態１～７、１１、１２のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１４。Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びに
Figure 2024510778000009
から選択される６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール及び６～１０員部分飽和ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、実施形態１～１３のいずれかによって定義される、実施形態１～７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１５。Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びに
Figure 2024510778000010
から選択される６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、実施形態１～１４のいずれかによって定義される、実施形態１～７、１４のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１６。Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びに
Figure 2024510778000011
から選択される６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、実施形態１～１５のいずれかによって定義される、実施形態１～７、１４、１５のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１７。Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＮＨ２から選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており、
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル及びＮＲ３Ｒ４から選択される、実施形態１～１６のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１８。Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フルオロ、ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２及びクロロから独立して選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキルは、出現する毎に独立して、０～４個のヒドロキシルで置換されている、実施形態１～１７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１９。Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びフルオロから独立して選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、出現する毎に独立して、０～４個のヒドロキシルで置換されている、実施形態１～１８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２０。ｎは、１、２又は３である、実施形態１～１９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２１。ｍは、１、２又は３である、実施形態１～２０のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２２。Ｒ２は、水素である、実施形態１～２１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２３。Ｙは、ＣＨである、実施形態１～２２のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２４。Ｗは、非存在である、実施形態１～２３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２５。Ｚは、Ｏである、実施形態１～２４のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２６。Ｗは、非存在であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｏであり；
Ａは、非存在であり；
Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリールであり；
ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル及びＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３である、実施形態１～２５のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２７。Ｗは、非存在であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｏであり；
Ａは、非存在であり；
Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリールであり；
ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロ（例えば、フルオロ）から選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～４個のヒドロキシルで置換されており；
Ｒ２は、水素であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１、２又は３である、実施形態１～２６のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２８。Ｒ１は、出現する毎に独立して、
Figure 2024510778000012
、フルオロ及びＮＨ２から選択される、実施形態１～２７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２９。Ｒ１は、出現する毎に独立して、
Figure 2024510778000013
、フルオロ及びＮＨ２から選択される、実施形態１～２８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３０。Ｒ１は、出現する毎に独立して、
Figure 2024510778000014
、フルオロ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ１ｂは、水素又はＣ１～Ｃ５アルキルであり、
Ｃ１～Ｃ５アルキルは、０～３個のヒドロキシルで置換されている、実施形態１～２９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３１。式（Ｉａ）
Figure 2024510778000015
（式中、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、実施形態１～３０のいずれかによって定義される）
の実施形態１～３０のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３２。式（Ｉｂ）
Figure 2024510778000016
（式中、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、実施形態１～３１のいずれかによって定義される）
の実施形態１～３１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３３。式（Ｉｇ）
Figure 2024510778000017
（式中、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、実施形態１～３２のいずれかによって定義される）
の実施形態１～３２のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３４。式（Ｉｃ）
Figure 2024510778000018
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、実施形態１～３３のいずれかによって定義される）
の実施形態１～３３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３５。式（Ｉｄ）
Figure 2024510778000019
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、実施形態１～３４のいずれかによって定義される）
の実施形態１～３４のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３６。式（Ｉｈ）
Figure 2024510778000020
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、実施形態１～３５のいずれかによって定義される）
の実施形態１～３５のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３７。式（Ｉｅ）
Figure 2024510778000021
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ及びｍは、実施形態１～３６のいずれかによって定義される）
の実施形態１～３６のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３８。式（Ｉｆ）
Figure 2024510778000022
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ及びｍは、実施形態１～３７のいずれかによって定義される）
の実施形態１～３７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３９。式（Ｉｉ）
Figure 2024510778000023
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ及びｍは、実施形態１～３８のいずれかによって定義される）
の実施形態１～３８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４０。シクロブチル環の１位及び３位における置換基は、トランス立体配置を有する、実施形態１～３１、３４、３７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４１。シクロブチル環の１位及び３位における置換基は、シス立体配置を有する、実施形態１～３１、３４、３７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４２。
Figure 2024510778000024
Figure 2024510778000025
Figure 2024510778000026
Figure 2024510778000027
Figure 2024510778000028
Figure 2024510778000029
Figure 2024510778000030
Figure 2024510778000031
Figure 2024510778000032
Figure 2024510778000033
Figure 2024510778000034
Figure 2024510778000035
Figure 2024510778000036
から選択される、実施形態１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４３。薬学的に許容される塩は、酸付加塩である、実施形態１～４２のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４４。治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体又は添加剤を含む医薬組成物。
実施形態４５。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、疾患又は障害の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法。
実施形態４６。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＲＰＶ１によって媒介される疾患又は障害の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法。
実施形態４７。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、疼痛の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法。疼痛は、急性、例えば傷害若しくは手術後にもたらされる疼痛又は慢性であり得る。疼痛の例には、特に疼痛、例えば骨痛及び関節痛（骨関節炎）、がん疼痛、筋筋膜疼痛（筋肉傷害、線維筋痛症）及び周術期疼痛（一般手術、周術期疼痛）が含まれる。他の例には、慢性疼痛、特に炎症性疼痛、例えば慢性炎症性疼痛が含まれる。疼痛のさらなる例は、ＴＲＰＶ１活性化が役割を果たしているか又はそれが示唆されており、したがって本明細書において開示されている化合物による処置の影響を受けやすい疼痛を含む。このような状態には、炎症性要素を伴う慢性疼痛、例えば関節リウマチ；骨痛及び関節痛（骨関節炎）；手術後疼痛；筋骨格疼痛、例えば線維筋痛症；筋筋膜疼痛症候群；片頭痛、急性若しくは慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭下顎疼痛及び上顎洞疼痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開疼痛；火傷、特にそれと関連する一次痛覚過敏；深部痛及び内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面疼痛、片頭痛、腹痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症及び陣痛；泌尿生殖路と関連する疼痛、例えば膀胱炎及び外陰部痛；炎症性皮膚障害、例えば乾癬及び湿疹又は非特異的原因のかゆみ；神経傷害と関連する慢性疼痛及び／又は神経系に影響を与える疾患、例えばヘルペス感染後神経痛と関連する神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、化学療法が誘発するニューロパチー、切断（「幻肢痛」）、神経絞扼及び腕神経叢裂離、腰痛、坐骨神経痛及び強直性脊椎炎、反射性交感神経性ジストロフィー及び他の慢性神経傷害；複合性局所疼痛症候群；中枢神経系疼痛、例えば脊髄若しくは脳幹損傷による疼痛又は卒中；痛風；瘢痕疼痛；がん疼痛と称されることが多い癌腫と関連する疼痛が含まれる。
実施形態４８。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、炎症性疾患の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法。例示的な炎症性疾患には、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息；咳；尿失禁；片頭痛；内臓障害、例えば炎症性腸疾患；鼻炎；膀胱炎、例えば間質性膀胱炎；膵炎；ブドウ膜炎；炎症性皮膚障害、例えば湿疹及び乾癬；関節リウマチ；腸の炎症性障害、例えば過敏性腸症候群；クローン病；潰瘍性大腸炎；並びに膀胱炎、例えば間質性膀胱炎、腎炎及びブドウ膜炎が含まれる。
実施形態４９。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、平滑筋の弛緩を、それを必要とする対象において行う方法。平滑筋弛緩剤を必要とする疾患又は状態の例は、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎又は膵炎の治療における例えば胃腸管又は子宮のけいれんの処置を含む。
実施形態５０。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、気道反応性亢進を処置若しくは予防するか、又は気道疾患と関連する炎症性事象を処置若しくは予防する方法。例示的な状態には、喘息、喘息における気道反応性亢進の抑制又は反転が含まれる。他の状態には、内因性及び特に外因性の両方の喘息、例えばアレルギー性喘息並びに例えば運動誘発性喘息、職業性喘息、細菌感染に続いて誘発される喘息、他の非アレルギー性喘息及び「喘鳴幼児症候群」が含まれる。喘息の処置における有効性は、症候性発作、例えば急性の喘息又は気管支収縮発作の頻度又は重症度の低減及び他の対症療法、例えば抗炎症薬、例えばコルチコステロイド；又は気管支拡張剤、例えばβ２アドレナリン作動性療法についての必要性の低減によって証明される。他の炎症性又は閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ中毒症、特に綿肺症を含む何らかのタイプ又は起源の塵肺症（肺の炎症性（一般に職業的）疾患、粉塵の繰り返される吸入を伴うことが多い）を含む。さらなる炎症性又は閉塞性気道疾患及び状態には、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患又は気道疾患（ＣＯＰＤ又はＣＯＡＤ）及び気管支炎、アレルギー性及び血管運動性鼻炎が含まれる。
実施形態５１。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、敗血症性ショックの処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法。例示的な状態は、敗血症性ショック、例えば抗血液量減少剤及び／又は抗低血圧剤として；炎症性腸疾患；脳浮腫；頭痛の処置におけるものを含む。
実施形態５２。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、眼疾患又は障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法。
実施形態５３。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、眼表面障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法。
実施形態５４。眼表面障害は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん又は擦過傷（再発性角膜びらん又は擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症及び神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５５。眼表面障害は、ドライアイ疾患である、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、眼表面疼痛（例えば、角膜誘発疼痛）の処置又は低減を、それを必要とする対象において行う方法。
実施形態５７。実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与は、プラセボと比較して、対象の眼痛の低減をもたらす、実施形態５６に記載の方法。一部の実施形態では、対象の眼痛の低減は、疼痛スケール、例えばＶＡＳ又はＯＰＡＳ上で測定したとき、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％又は少なくとも約２５％である。
実施形態５８。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、角膜誘発疼痛の処置又は低減を、それを必要とする対象において行う方法。
実施形態５９。実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与は、プラセボと比較して対象の眼痛の低減をもたらす、実施形態５８に記載の方法。一部の実施形態では、対象の眼痛の低減は、疼痛スケール、例えばＶＡＳ又はＯＰＡＳ上で測定したとき、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％又は少なくとも約２５％である。
実施形態６０。眼表面疼痛又は角膜誘発疼痛は、偶発性、すなわち急性である、実施形態５６～５９に記載の方法。
実施形態６１。眼表面疼痛又は角膜誘発疼痛は、慢性である、実施形態５６～５９に記載の方法。
実施形態６２。眼表面疼痛又は角膜誘発疼痛は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、実施形態５６～６１のいずれかに記載の方法。
実施形態６３。眼表面疼痛又は角膜誘発疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群と関連する、実施形態５６～６２のいずれかに記載の方法。
実施形態６４。対象は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する眼痛を患っている、実施形態５６～６３のいずれかに記載の方法。
実施形態６５。対象は、結膜炎、結膜下出血、結膜下瘢痕、結膜の膜、結膜潰瘍、点状表層上皮びらん、上皮欠損、眼瞼辺縁の潰瘍、眼瞼辺縁の角質化、瞼球癒着症、眼瞼癒着、睫毛乱生症、前部眼瞼炎、涙点自己閉塞、マイボーム腺疾患、角膜混濁、ドライアイ、睫毛重生症、角膜縁幹細胞不全又は角膜血管形成を患っている、実施形態５６～６３のいずれかに記載の方法。
実施形態６６。対象に治療的有効量の実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、眼充血の処置を、それを必要とする対象において行う方法。
実施形態６７。眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、実施形態６６に記載の方法。
実施形態６８。眼充血は、ドライアイ疾患と関連する、実施形態６６又は６７に記載の方法。
実施形態６９。眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する、実施形態６６～６８のいずれかに記載の方法。
実施形態７０。眼表面疼痛（例えば、角膜誘発疼痛）の処置又は低減における使用のための、実施形態１～４３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７１。実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、プラセボと比較して対象の眼痛の低減をもたらす、実施形態７０に記載の使用のための化合物。一部の実施形態では、対象の眼痛の低減は、疼痛スケール、例えばＶＡＳ又はＯＰＡＳ上で測定したとき、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％又は少なくとも約２５％である。
実施形態７２。眼表面疼痛は、偶発性、すなわち急性である、実施形態７０若しくは７１に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７３。眼表面疼痛は、慢性である、実施形態７０若しくは７１に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。例えば、疼痛は、少なくとも１２週間又は少なくとも３カ月間、若しくは少なくとも２カ月間、若しくは少なくとも１カ月間にわたって持続する。
実施形態７４。眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、実施形態７０～７３のいずれかに記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７５。眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群と関連する、実施形態７０～７４のいずれかに記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７６。眼充血の処置又は低減における使用のための、実施形態１～４３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７７。化合物の投与は、プラセボと比較して低減したグレード１、グレード２、グレード３又はグレード４の充血をもたらす、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の使用ための化合物又は薬学的に許容される塩。一部の実施形態では、投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケール上で少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５の眼充血スコアにおける低減をもたらす。
実施形態７８。眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、実施形態７６若しくは７７に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７９。眼充血は、ドライアイ疾患と関連する、実施形態７６又は７７に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態８０。眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する、実施形態７６～７８のいずれかに記載の使用のための化合物。
実施形態８１。眼表面障害の処置における使用のための、実施形態１～４３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態８２。眼表面障害は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される、実施形態８１に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態８３。対象は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する眼痛を患っている、実施形態６８～７２、７７、７８のいずれかに記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態８４。対象は、結膜炎、結膜下出血、結膜下瘢痕、結膜の膜、結膜潰瘍、点状表層上皮びらん、上皮欠損、眼瞼辺縁の潰瘍、眼瞼辺縁の角質化、瞼球癒着症、眼瞼癒着、睫毛乱生症、前部眼瞼炎、涙点自己閉塞、マイボーム腺疾患、角膜混濁、ドライアイ、睫毛重生症、角膜縁幹細胞不全又は角膜血管形成を患っている、実施形態７０～７５、８１、８２のいずれかに記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態８５。ＴＲＰＶ１によって媒介される眼疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
実施形態８６。眼疾患又は障害は、眼表面障害、眼表面疼痛（例えば、角膜誘発疼痛）及び眼充血から選択される、実施形態８５に記載の使用。
実施形態８７。眼表面障害は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん又は擦過傷（再発性角膜びらん又は擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症及び神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される、実施形態８５又は８６に記載の使用。
実施形態８８。眼表面障害は、ドライアイ疾患である、実施形態８６又は８７に記載の使用。
実施形態８９。眼表面疼痛は、偶発性、すなわち急性である、実施形態８６に記載の使用。
実施形態９０。眼表面疼痛は、慢性である、実施形態８６に記載の使用。
実施形態９１。眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、実施形態８６、８９又は９０のいずれかに記載の使用。
実施形態９２。眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群と関連する、実施形態８６、８９～９１のいずれかに記載の使用。
実施形態９３。眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、実施形態８６に記載の使用。特定の実施形態では、眼充血は、ドライアイ疾患と関連する。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する。
実施形態９４。例えば、ＴＲＰＶ１によって媒介される眼疾患又は障害の処置における、実施形態１～４３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
実施形態９５。眼疾患又は障害は、眼表面障害、眼表面疼痛（例えば、角膜誘発疼痛）及び眼充血から選択される、実施形態９４に記載の使用。
実施形態９６。眼表面障害は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん又は擦過傷（再発性角膜びらん又は擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症及び神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される、実施形態９４又は９５に記載の使用。
実施形態９７。眼表面障害は、ドライアイ疾患である、実施形態９４～９６のいずれかに記載の使用。
実施形態９８。眼表面疼痛は、偶発性、すなわち急性である、実施形態９５に記載の使用。
実施形態９９。眼表面疼痛は、慢性である、実施形態９５に記載の使用。
実施形態１００。眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、実施形態９５、９８又は９９のいずれかに記載の使用。
実施形態１０１。眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群と関連する、実施形態９５、９８～１００のいずれかに記載の使用。
実施形態１０２。眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、実施形態９５に記載の使用。
実施形態１０３。眼充血は、ドライアイ疾患と関連する、実施形態９５又は１０２に記載の使用。
実施形態１０４。眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する、実施形態９５、１０２又は１０３のいずれかに記載の使用。
実施形態１０５。実施形態１～４３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び１種又は複数のさらなる治療剤を含む医薬品の組み合わせ。
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、不斉中心の数により、可能な異性体の１つの形態において又はこれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として又は異性体混合物、例えばラセミ化合物及びジアステレオマー混合物として存在することができる。本開示は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含む全てのこのような可能な異性体を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術を使用して分解され得る。化合物が二置換又は三置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス立体配置を有し得る。本開示は、置換シクロアルキル基、例えばシクロブチル基のシス及びトランス立体配置並びにこれらの混合物を含む。全ての互変異性形態も含まれることが意図される。特に、環原子としてＮを含有するヘテロアリール環が２－ピリドンである場合、例えば、カルボニルがヒドロキシ（例えば、２－ヒドロキシピリジン）として示される互変異性体が含まれる。
このように、式（Ｉ）の化合物において、分子のシクロブチル環部分は、シス又はトランス立体配置であり得ることを認識されたい。例示の目的のために、式（Ｉｂ）（シクロブチル環の１位及び３位における置換基がトランス立体配置を有する）を使用して、（Ｉｂ＊）及び（Ｉｂ＊＊）は、式（Ｉｂ）の分子を描く同等の方法であることを当業者は認識する。
Figure 2024510778000037
シス及びトランス異性体の分離は、当業者に公知の方法、例えばツール、例えばＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、薄層クロマトグラフィー、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）を伴うクロマトグラフ法又は再結晶化技術によって達成することができる。
薬学的に許容される塩
本明細書で使用する場合、用語１種又は複数の「塩」は、本開示の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、典型的には、物学的に又は他の点で望ましくないことがない塩を指す。本開示の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができ得る。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と共に形成することができる。そこから塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。そこから塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などを含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＣｌ又はギ酸塩の形態である。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と共に形成することができる。そこから塩が由来し得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期律表のＩ欄からＸＩＩ欄の金属を含む。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来し；特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
そこから塩が由来し得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
別の態様において、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態の化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン又はトロメタミン塩の形態の化合物を提供する。
同位体標識された化合物
本明細書において示す任意の式は、化合物の非標識形態及び同位体的標識形態を表すことも意図する。同位体的標識化合物は、１個又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書において示す式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１５Ｎ、１８Ｆ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉを含む。本開示は、本明細書に定義されているような様々な同位体標識化合物、例えばその中で放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃが存在するもの又はその中で非放射性同位体、例えば２Ｈ及び１３Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ若しくは３Ｈによる）、検出又はイメージング技術、例えば薬物又は基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）或いは患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆ化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましい場合がある。式（Ｉ）又はそのサブ式の同位体的標識化合物は一般に、当業者に公知の従来の技術又は従前に用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を使用した、添付の実施例及び一般スキームにおいて記載されているものと類似しているプロセスによって調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きい代謝安定性、例えばインビボでの半減期の増加又は投与必要量の低減又は治療指数の改善からもたらされる特定の治療上の利益を与え得る。重水素は、これに関連して、式（Ｉ）又はそのサブ式のいずれかの化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用するように、特定の同位体の同位体存在度及び天然存在度間の比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素であると示される場合、このような化合物は、それぞれの指定した重水素原子について少なくとも３５００（それぞれの指定した重水素原子における５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）の同位体濃縮係数を有する。
本開示による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯを含む。
水素結合のための供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する本開示の化合物、すなわち式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができ得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）又はそのサブ式の化合物から調製し得る。このような手順は、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉｉ）の化合物を粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させるか、又は溶液中で（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉｉ）の化合物を結晶化条件下で結晶形成剤と接触させ、それによって形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットにおいて記載されているものを含む。
本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に示さない限り又は他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提供するありとあらゆる例又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本開示を単により良好に解明することを意図し、他に特許請求される本開示の範囲に対する限定を提起しない。
本開示の化合物の不斉中心（例えば、炭素など）は、ラセミ又は鏡像異性的に濃縮された立体配置、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－立体配置で存在することができる。特定の実施形態では、例えばエナンチオマーの混合物として、各不斉中心は、少なくとも１０％の鏡像体過剰率、少なくとも２０％の鏡像体過剰率、少なくとも３０％の鏡像体過剰率、少なくとも４０％の鏡像体過剰率、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する。特定の実施形態では、例えば鏡像異性的に濃縮された形態において、各不斉中心は、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する。このように、本開示の化合物は、ラセミ混合物で又は鏡像異性的に濃縮された形態で又はエナンチオピュアな形態で又はジアステレオ異性体の混合物として存在することができる。
一実施形態では、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率又は少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率で存在する式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ）：
Figure 2024510778000038
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ａ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、実施形態１によって定義される。特に、Ａ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、実施形態２～３９のいずれかによって定義し得る。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉｉ）：
Figure 2024510778000039
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ａ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、実施形態１によって定義される。特に、Ａ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、実施形態２～３９のいずれかによって定義し得る。
本出願の式において、Ｃ－ｓｐ３上の用語「
Figure 2024510778000040
」は、絶対立体化学配置である（Ｒ）又は（Ｓ）を示す。本出願の式において、Ｃ－ｓｐ３上の用語「
Figure 2024510778000041
」は、絶対立体化学配置である（Ｒ）又は（Ｓ）を示す。本出願の式において、Ｃ－ｓｐ３上の用語「
Figure 2024510778000042
」は、共有結合を表し、結合の立体化学配置は、定義されない。これは、Ｃ－ｓｐ３上の用語「
Figure 2024510778000043
」がそれぞれのキラル中心の（Ｓ）立体配置又は（Ｒ）立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物も存在し得る。したがって、立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本開示によって包含される。
疑義を避けるために、結合
Figure 2024510778000044
によって表されるように、化合物構造が任意のＲ基に関して未定義の立体化学配置と共に描かれる場合、これは、不斉中心が、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体配置を有するか又はそれらの混合物として存在し、そのようなものとして記述することを意味する。
疑義を避けるために、Ｒ１基が両方の環への付着と共に示されるとき、本出願の式のいずれかにおいて、これは、Ｒ１基が、いずれかの環に付着し得るか、又は複数のＲ１基がいずれかの環に付着し得ることを意味する。
したがって、本明細書で使用するように、本開示の化合物は、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はこれらの混合物の１つの形態、例えば実質的に純粋な幾何（シス若しくはトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ化合物又はこれらの混合物であり得る。
立体異性体の任意の結果として生じた混合物は、構成物の物理化学的な差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって分離することができる。
本開示の化合物又は中間体の任意の結果として生じたラセミ化合物は、公知の方法により、例えば光学活性な酸又は塩基で得られるそのジアステレオマー塩の分離及び光学活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることによって光学異性体（エナンチオマー）に分解することができる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はショウノウ－１０－スルホン酸と共に形成された塩の分別結晶により、本開示の化合物をそれらの光学対掌体に分解し得る。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用した高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分解することもできる。
さらに、それらの塩を含む本開示の化合物は、それらの水和物の形態で得るか、又はそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含むこともできる。本開示の化合物は、本質的に又は意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と共に溶媒和物を形成し得る；したがって、本開示は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、１個又は複数の溶媒分子を伴う本開示の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）の分子錯体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが公知である製薬技術において一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。溶媒和物の存在は、ツール、例えばＮＭＲによって当業者が同定することができる。
その塩、水和物及び溶媒和物を含む本開示の化合物は、本質的に又は意図的に、多形を形成し得る。
作製の方法
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法又は当業者が認識するようなそのバリエーションと一緒に、下記に記載した方法を使用して合成することができる。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下で提供するスキームによって調製することができる。
本明細書において提供する化合物は、下記の実施例によって調製することができる。下記のスキームにおいて、Ｙ、Ｒ１、Ｌ、ＲＡ、ｎ及びｍは、列挙した実施形態１によって定義される。一実施形態では、Ｙ、Ｒ１、Ｌ、ＲＡ、ｎ及びｍは、列挙した実施形態２～２１、２３、２６～３０のいずれかによって定義される。
一般スキーム１
Figure 2024510778000045
出発材料Ｉ－１は、市販であるか、又は個々の手順において記載されているような若しくは当技術分野において公知の標準的な化学転換によって作製することができる。Ｉ－１は、光延タイプ条件、例えば溶媒、例えばＴＨＦ中のＰＰｈ３、ＤＩＡＤ下で市販のシクロブチルアルコールＩ－２と反応して、Ｉ－３が得られ、これは、それに続いて、酸性条件、例えばＨＣｌ／ジオキサン下において処理され、アミン誘導体Ｉ－４が得られる。結果として生じたアミン生成物Ｉ－４は、対応するアルデヒドＩ－５との還元的アミノ化を起こして、例えばジオキサン中の塩酸又はＴＨＦ中のフッ化物源、例えばテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドによる酸性条件下での、例えばＲ１及び／又はＲＡの置換基として存在する保護された官能基の脱保護後に最終化合物Ｉ－６を得ることができる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム２において示すように生成することができる。
一般スキーム２
Figure 2024510778000046
スキーム２において、化合物、例えばＩ－１は、塩基性条件、例えばＣｓＣＯ３下においてＩＩ－７と反応して、Ｉ－３を得ることができ、これを酸性条件下において処理して、アミンＩ－４を得ることができる。結果として生じたアミンは、対応するアルデヒドＩ－５との還元的アミノ化（例えば、一般スキーム１において記載した条件を使用した）を起こして、一般スキーム１のステップ４において記載したような脱保護後にＩ－６を得ることができる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム３において示すように生成することができる。
一般スキーム３
Figure 2024510778000047
スキーム３において、化合物、例えばＩＩＩ－８（ここで、Ｘは、ハロ、例えばＣｌである）は、塩基性条件、例えばＮａＨ又はＣｓＣＯ３及びＣｕＩ下において市販のＩＩＩ－９と反応して、Ｉ－３を得ることができ、これを酸性条件下において処理して、アミンＩ－４を得ることができる。結果として生じたアミン生成物は、対応するアルデヒドＩ－５との還元的アミノ化（例えば、一般スキーム１において記載した条件を使用した）を起こして、一般スキーム１のステップ４において記載したような脱保護後にＩ－６を得ることができる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム４において示すように生成することができる。
一般スキーム４
Figure 2024510778000048
スキーム４において、化合物、例えばＩ－４は、塩基性条件、例えばトリエチルアミン下において対応する臭化物ＩＶ－１０と反応して、ＩＶ－１１が得られる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム５において示すように生成することができる。
一般スキーム５
Figure 2024510778000049
スキーム５において、アルデヒド、例えばＶ－１２は、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで処理して、Ｖ－１３を得ることができる。Ｖ－１３の臭素化により、適切な臭素化試薬、例えば三臭化リンを使用してＶ－１４が得られる。塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下でのＩＩＩ－９による求核置換により、Ｖ－１５が得られる。酸性条件、例えばＨＣｌ／ジオキサン下でのＢｏｃ保護基の除去により、アミンＶ－１６が得られる。それに続く対応するアルデヒドＶ－１７による還元的アミノ化（例えば、一般スキーム１において記載されている条件、適切には条件３を使用した）により、Ｖ－１８が得られる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム６において示すように生成することができる。
一般スキーム６
Figure 2024510778000050
スキーム６において、酸、例えばＶＩ－１９は、ペプチドカップリング条件、例えばＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ下において、溶媒、例えばＤＭＦを使用してＩ－４と反応することができる。保護された官能基は、それに続いて、一般スキーム１のステップ４において記載するような脱保護を起こして、アミドＶＩ－２０を得ることができる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム７において示すように生成することができる。
一般スキーム７
Figure 2024510778000051
メシレートＶＩＩ－２１は、塩基性条件、例えばＣｓＣＯ３下においてアルコールＩ－１（例えば、Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリールである）との求核置換を起こして、ＶＩＩ－２２が得られる。酸性条件、例えばＨＣｌ／ジオキサン下での脱保護により、アミンＶＩＩ－２３が得られる。ＶＩＩ－２３は、対応するアルデヒドＩ－５との還元的アミノ化（例えば、一般スキーム１において記載されている条件、適切には条件３を使用した）を起こして、ＶＩＩ－２４を得ることができる。次いで、シクロブチルシス及びトランス異性体を分離する。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム８において示すように生成することができる。
一般スキーム８
Figure 2024510778000052
スキーム８において、市販のアルコールＩ－２は、塩基性条件、例えばトリエチルアミン下において塩化メシルと反応して、ＩＩ－７を得ることができる。チオエステル生成物ＶＩＩＩ－２５は、求核的条件下での、例えばＫＳＣＯＭｅによるＩＩ－７の処理によって形成することができる。塩基性条件、例えばＮａＯＨ下での脱保護により、ＶＩＩＩ－２６が得られ、これは、次いで、溶媒、例えばジオキサン中のＰｄ触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３及びホスフィンリガンド、例えばキサントホス及び塩基、例えばＤＩＰＥＡを使用したＢｕｃｈｗａｌｄタイプ条件下での対応する臭化アリールＶＩＩＩ－２７と反応して、ＶＩＩＩ－２８を生成することができる。酸、例えばＨＣｌによるＶＩＩＩ－２８の脱保護により、アミンＶＩＩＩ－２９が得られ、これは、対応するアルデヒドＶＩＩＩ－３０による還元的アミノ化（例えば、一般スキーム１において記載されている条件、適切には条件１を使用した）を起こして、ＶＩＩＩ－３１を得ることができる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム９において示すように生成することができる。
一般スキーム９
Figure 2024510778000053
市販のＩＸ－３２は、還元的アミノ化条件下でアニリンＩＸ－３３と反応して、ＩＸ－３４が得られ、これは、それに続いて酸性条件、例えばＨＣｌ／ジオキサン下において脱保護され、アミンＩＸ－３５が得られる。還元的アミノ化条件（例えば、一般スキーム１において記載されている条件、適切には条件１を使用して）下でのアルデヒドＩ－５との反応により、ＩＸ－３６が得られる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム１０において示すように生成することができる。
一般スキーム１０
Figure 2024510778000054
スキーム１０において、例えばＭｎＯ２による化合物Ｘ－３７の酸化により、Ｘ－３８が得られる。シアノ源、例えばＴＭＳＣＮによるアルデヒドＸ－３８への求核付加により、Ｘ－３９が得られる。酸性条件、例えばＨＣｌ下でのＸ－３９の脱保護により、酸Ｘ－４０が得られる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム１１において示すように生成することができる。
一般スキーム１１
Figure 2024510778000055
スキーム１１において、（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－オールによるアルデヒドＩ－５の還元的アミノ化（例えば、一般スキーム１において記載されている条件を使用した）により、ＸＩ－４１が得られる。一般スキーム１のステップ１において記載するような光延タイプ条件下でのＩ－１との反応により、Ｉ－６が得られる。
代わりに、ニトロ化化合物は、下記の一般スキーム１２において示すように生成することができる。
一般スキーム１２
Figure 2024510778000056
スキーム１２において、例えばＨ２ＳＯ４及びＨＮＯ３を使用したＸＩＩ－４２のニトロ化により、ＸＩＩ－４３が得られ、これは、次いで、還元され（例えば、Ｚｎ及びＡｃＯＨ）、位置異性体の分離後にＸＩＩ－４４が得られる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム１３において示すように生成することができる。
一般スキーム１３
Figure 2024510778000057
スキーム１３において、塩基、例えばＴＥＡ及びＰｄ触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２を使用した鈴木タイプ条件下でのトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウムとのＸＩＩＩ－４５のクロスカップリングにより、ＸＩＩＩ－４６が得られ、これは、次いで、例えばＯｓＯ４によって酸化され、ジオールＸＩＩＩ－４７を提供することができる。フッ素化試薬、例えばＤＡＳＴによるジオールＸＩＩＩ－４７の処理により、ＸＩＩＩ－４８が得られる。酸性条件、例えばＴＦＡ下でのＸＩＩＩ－４８の脱保護により、ＸＩＩＩ－４９が得られ、これは、還元的アミノ化条件（一般スキーム１のステップ４において記載するような）下でアルデヒドＩ－５と反応して、ＸＩＩＩ－５０を得ることができる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム１４において示すように生成することができる。
一般スキーム１４
Figure 2024510778000058
適切な溶媒、例えば１，４－ジオキサン中の鈴木タイプ条件、例えば塩基、例えばＫ３ＰＯ４、Ｐｄ触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２下での対応するボロン酸エステル、例えば４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランによるＸＩＩＩ－４５のクロスカップリングにより、ＸＩＶ－５１が得られる。例えば、水素化条件、例えばＰｄ／Ｃ及びＨ２下でのアルケンＸＩＶ－５１の還元により、ＸＩＶ－５２が得られる。それに続く酸性条件下でのＸＩＶ－５２の脱保護により、ＸＩＶ－５３が得られ、これは、対応するアルデヒドＩ－５（一般スキーム１のステップ４において記載したような）による還元的アミノ化を起こして、ＸＩＶ－５４が得られる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム１５において示すように生成することができる。
一般スキーム１５
Figure 2024510778000059
スキーム１５において、市販のＸＶ－５５は、例えば、臭素／酢酸を使用してブロム化し、ＸＶ－５６を提供することができる。光延タイプ条件（例えば、一般スキーム１のステップ１において記載したような）下でのＩ－２とのそれに続く反応により、ＸＶ－５７が得られる。Ｚｎ（ＣＮ）２及びＰｄ触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３及びリガンド、例えばｄｐｐｆを使用したＸＶ－５７のＰｄ触媒シアノ化により、ＸＶ－５８が得られ、これは、次いで、酸性条件下において脱保護され、ＸＶ－５９が得られる。還元的アミノ化条件（一般スキーム１のステップ４において記載したような）下でのアルデヒドＩ－５との反応により、ＸＶ－６０が得られる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム１６において示すように生成することができる。
一般スキーム１６
Figure 2024510778000060
スキーム１６において、市販のＸＶＩ－６１は、塩基性条件、例えばＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３及びＣｕＩ下においてＩＩＩ－９と反応し、ＸＶＩ－６２が得られる。次いで、ＸＶＩ－６２は、ＮａＯＭｅと反応して、ＸＶＩ－６３が得られる。還元的アミノ化条件（一般スキーム１のステップ４において記載したような）下でのアルデヒドＩ－５とのそれに続く反応により、ＸＶＩ－６４が得られる。
代わりに、化合物は、下記の一般スキーム１７において示すように生成することができる。
一般スキーム１７
Figure 2024510778000061
スキーム１７において、市販のＩＩＩ－９によるＩ－１の光延反応（例えば、一般スキーム１のステップ１において記載したような）により、ＸＶＩＩ－６５が得られ、これは、それに続いて、酸性条件下において処理され、アミンＸＶＩＩ－６６を得ることができる。還元的アミノ化条件（一般スキーム１のステップ４において記載したような）下でのアルデヒドＩ－５とのさらなる反応により、例えばジオキサン中の塩酸又はフッ化物源、例えばＴＨＦ中のテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドによる酸性条件下での、例えばＲ１及び／又はＲＡの置換基として存在する保護された官能基の脱保護後にＸＶＩＩ－６７が得られる。
さらなる実施形態では、式（Ｘ）
Figure 2024510778000062
（式中、
Ｚは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ａは、ＣＨ２又は非存在であり；
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され；
ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＳＦ５、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ３Ｒ４並びに－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており；
ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２Ａは、水素及び窒素保護基（ＰＧ）（適切にはｔｅｒｔ－カルバミン酸ブチル（Ｂｏｃ））から選択され；
Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４又は５である）
の化合物又はその塩を本明細書において提供する。
さらなる実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘ－ａ）：
Figure 2024510778000063
のものであり、式中、Ａ、Ｌ、Ｚ、ＲＡ、Ｒ２、Ｒ２Ａ及びｍは、式（Ｘ）について定義した通りである。
さらなる態様において、本開示は、
１）還元的アミノ化条件下において、式（Ｘ）の化合物（例えば、Ｒ２Ａが水素であるとき）又はその塩、例えばＨＣｌと、式（Ｉ－５）
Figure 2024510778000064
（式中、
Ｙは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ１は、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、ＮＲ３Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨから選択され；
Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４である）
の化合物とを反応させるステップと：；
任意選択でそれに続いて、
２）例えば、Ｒ１及び／又はＲＡの置換基として存在する保護された官能基の脱保護により、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態での式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを提供する。
還元的アミノ化反応は、実施例セクションにおける又は当技術分野において公知の手順において記載されるように実施することができる。
一実施形態では、還元的アミノ化条件は、
１）ＮａＢＨ４、ＮＥｔ３、ＡｃＯＨ、溶媒、例えばメタノール、反応は、室温において又は適切な温度まで（例えば、還流温度まで）加熱して行われること；
２）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、溶媒、例えばＤＣＭ、反応は、室温において又は適切な温度まで（例えば、還流温度まで）加熱して行われること；及び
３）ＮＥｔ３及び溶媒、例えばベンゼン、適切な温度まで（例えば、還流温度まで）加熱、それに続いて、ＮａＢＨ４又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ３及び溶媒、例えばメタノールの添加、反応は、室温において又は適切な温度まで（例えば、還流温度まで）加熱して行われること
から選択される。
例えば、保護されているアミン又はヒドロキシル官能基の脱保護は、実施例セクションにおける又は当技術分野において公知の手順において記載されるように実施することができる。
一実施形態では、脱保護条件は、
１）酸性条件、例えば未希釈の塩酸又はジオキサン若しくはトリフルオロ酢酸中の塩酸を伴う；
２）溶媒、例えばＴＨＦ中のフッ化物源、例えばテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド；並びに
３）条件１及び２の混合物
から選択される。
医薬組成物
別の態様において、本開示は、本明細書に記載されている１種若しくは複数の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態では、組成物は、少なくとも２種の薬学的に許容される担体、例えば本明細書に記載されているものを含む。本開示の目的のために、他に指定しない限り、溶媒和物及び水和物は一般に、組成物と考えられる。
本明細書に記載されている式（Ｉ）及びそのサブ式の化合物は、単独で又は医薬組成物の活性成分として投与し得る。したがって、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を本明細書において提供する。
様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知であり、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（現行版）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｌａｃｈｍａｎ及びＳｃｈｗａｒｔｚ、編集者）現行版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．による出版及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ，ｅｄｉｔｏｒ），１５５３－１５９３（現行版）において記載し得る。
医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、局所投与、非経口投与及び直腸投与などのために製剤化することができる。さらに、本開示の医薬組成物は、固体形態（これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤を含む）又は液体形態（これらに限定されないが、溶液剤、ゲル剤、懸濁剤若しくは乳剤を含む）で作製することができる。医薬組成物は、通常の製薬操作、例えば無菌化に供することができ、且つ／又は通常の不活性な賦形剤、滑沢剤若しくは緩衝剤並びにアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などを含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、滑石粉、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤
の１つ又は複数と一緒の、活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
一実施形態では、医薬組成物は、活性成分のみを含むカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野において公知の方法によってフィルムコーティング又は腸溶性コーティングし得る。
投与のモード及び医薬組成は、所与の処置適用のために望ましく効果的である、化合物又は組成物の治療量と密接に関連している。本明細書において提供する医薬組成物は、眼部、眼、局所及び経皮的投与のために製剤化することができる。特定の実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物は、眼への投与に適している。医薬組成物を調製するために、活性成分は、通常の医薬配合技術によって１種又は複数の薬学的に許容される担体と混合し得る。担体は、投与のために望ましい調製品の形態によって多種多様の形態をとり得る。
経口投与のための適切な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロップ剤又はエリキシル剤、溶液剤又は固体分散物の形態の有効量の本開示の化合物を含む。経口用である組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において公知の任意の方法によって調製され、このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりがいい調製品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した活性成分を含有し得る。これらの添加剤は、例えば、不活性な賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか又は公知の技術によってコーティングされ、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続性作用を実現する。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルを用い得る。経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として（ここで、活性成分は、不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される）又は軟質ゼラチンカプセル剤として（ここで、活性成分は、水又は油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される）提示することができる。
特定の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤又は懸濁剤であり、坐剤は有利には、脂肪エマルジョン又は懸濁液から調製される。前記組成物は、無菌化し得るか、且つ／又はアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩及び／又は緩衝液を含有し得る。さらに、これらは、他の治療的に価値ある物質も含有し得る。前記組成物は、それぞれ通常の混合、顆粒又はコーティング方法によって調製され、約０．１～７５％の活性成分を含有するか、又は約１～５０％の活性成分を含有する。
経皮的塗布のための適切な組成物は、適切な担体を伴う有効量の本開示の化合物を含む。経皮的な送達に適した担体は、宿主の皮膚を通した通過を補助する吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮的装置は、裏当て構成要素、担体を任意選択で有する化合物を含有するリザーバ、任意選択で長期にわたり制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達する律速バリア及び装置を皮膚に固定する手段を含む絆創膏の形態である。
例えば、皮膚及び目への局所塗布のための適切な組成物には、水溶液、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は例えばエアゾールによる送達のための噴霧可能な製剤などを含む。このような局所送達系は、皮膚塗布、例えば皮膚がんの処置のために、例えばサンクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために特に適当である。このように、これらは当技術分野において周知の化粧品、製剤を含む局所における使用に特に適している。このようなものは、可溶化剤、安定剤、張性増進剤、緩衝液及び保存剤を含有し得る。
本明細書で使用するように、局所塗布は、吸入又は鼻腔内塗布にも関し得る。これらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物、例えばラクトースを有する乾燥ブレンド又は例えばリン脂質を有する混合構成要素粒子として）又は適切な噴射剤の使用を伴う又は伴わない加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーからのエアゾールスプレー提示物の形態で好都合に送達され得る。
特定の実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、リポソーム、眼内挿入物又は特定の実施形態では組成物を目に送達するための、眼表面、角膜、まぶた、目の縁、まつ毛及び／若しくは眼瞼辺縁への局所投与に適した他の医薬組成物として製剤化される。一部の実施形態では、液体（水又は非水）溶液を使用し得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物を目に送達するための、眼表面、角膜、まぶた、眼瞼辺縁、まつ毛及び／又は目の縁への局所投与のための点眼薬として製剤化される。医薬組成物の塗布は、製剤を目に送達するためのアプリケーター、例えば対象の指、Ｗｅｃｋ－Ｃｅｌ（登録商標）、Ｑ－ｔｉｐ（登録商標）又は製剤をまぶた、まつ毛及び／若しくは眼瞼辺縁に送達することができる他の装置によって行われ得る。本明細書において提供する医薬組成物は、塗布の部位、用量、薬物の溶解度及び当業者が考慮する種々の他の要因により、粘性又は半粘性；液体、固体又は半固体；水性又は非水性であり得る。
種々の担体のいずれかは、本明細書において提供する医薬組成物中で使用し得る。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、約５０ｃｐｓ～約１０００ｃｐｓ、約５０ｃｐｓ～約５００ｃｐｓ、約５０ｃｐｓ～約２００ｃｐｓ又は約６０ｃｐｓ～約１２０ｃｐｓの範囲の粘度を有する非水性担体（例えば、油又は油混合物）である。特定の実施形態では、非水性担体は、油、例えば植物性油、シリコーン油、鉱油又は任意のこれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、担体は、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、親水性軟膏基剤、白色軟膏基剤、吸水軟膏基剤、マクロゴール軟膏基剤、単軟膏基剤などであり得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、モノマーポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール及びエチレングリコール、ポリマーポリオール、例えばポリエチレングリコール、セルロースエステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロース；デキストラン、例えばデキストラン７０；水溶性タンパク質、例えばゼラチン、ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポビドン；カルボマー、例えばカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０及びカルボマー９７４Ｐ；並びにガム、例えばＨＰグアーを含み得る。
さらなる添加剤を、本明細書において提供する医薬組成物中に任意選択で含み得る。さらなる添加剤の例には、例えば、張性増進物質、保存剤、可溶化剤、無毒性添加剤、粘滑剤、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、共溶媒、粘度構築剤及びこれらの組み合わせが含まれる。
例えば、生理学的ｐＨへのｐＨの調節のために緩衝液を使用し得る。特定の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、約４．０～約８．０、例えば約４．０～約６．０、例えば約６．５～約７．８の範囲内に維持される。適切な緩衝液、例えばホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）及び様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４及びＫＨ２ＰＯ４の組み合わせを含む）並びにこれらの混合物を加え得る。一般に、緩衝液は、約０．０５～約２．５重量パーセント、例えば約０．１～約１．５重量パーセントの範囲の量で使用し得る。
張性は、必要に応じて、張性増進剤の使用によって調節し得る。このような薬剤は、例えば、イオン性及び／又は非イオン性タイプのものであり得る。イオン性張性増進物質の例には、例えば、ハロゲン化アルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属、例えばＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ又はＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４又はホウ酸が含まれる。非イオン性張性増進剤には、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール又はデキストロースが含まれる。一実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物は、約２２５～約４００ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の重量オスモル濃度を有し得る。一実施形態では、約２８０～約３２０ｍＯｓｍの重量オスモル濃度が得られる。
さらなる実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物、例えば局所組成物は、保存剤をさらに含み得る。保存剤は典型的には、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム（例えば、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（Ｃ８～Ｃ１８ジメチルアンモニウムクロリド）などから選択し得る。第四級アンモニウム塩と異なる保存剤の例には、例えば、チオサリチル酸のアルキル水銀塩、例えばチオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀又はホウ酸フェニル第二水銀、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、パラベン、例えばメチルパラベン又はプロピルパラベン、アルコール、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコール又はフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えばクロルヘキシジン又はポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム又はソルビン酸が含まれる。適切な場合、十分な量の保存剤を本明細書において提供する医薬組成物に加えて、細菌及び真菌によってもたらされる使用中の二次汚染に対する保護を確実にし得る。特定の実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物、例えば局所組成物は、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）をさらに含み得る。別の実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物は、保存剤を含まない。
本明細書において提供する医薬組成物は、可溶化剤をさらに含み得る。適切な可溶化剤には、これらに限定されないが、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル又はシクロデキストリンが含まれる。
本明細書において提供する医薬組成物は、無毒性添加剤、例えば乳化剤、湿潤剤又は充填剤、例として２００、３００、４００及び６００と命名されたポリエチレングリコール又は１０００、１５００、４０００、６０００及び１００００と命名されたカーボワックスをさらに含み得る。加える添加剤の量及びタイプは、特定の必要条件に基づき、一般に概ね０．０００１～概ね９０重量％の範囲である。他の化合物は、本明細書で提供する医薬組成物に加えて、担体の粘度も調節し得る（例えば、増加させ得る）。粘度増進剤の例には、これらに限定されないが、多糖類、例えばヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー、ビニルポリマー及びアクリル酸ポリマーが含まれる。
本開示の医薬組成物は、水性懸濁液又は水溶液の形態であり得る。一実施形態では、本開示の水性医薬組成物は、水性懸濁液の形態である。
本開示による水性医薬組成物は、例えば、適切には周囲温度及び大気圧において様々な構成要素の混合によって当業者が精通した標準的な手順を使用して調製することができる。一実施形態では、本開示の水性医薬組成物は、眼への投与に適している。
さらなる実施形態では、本開示の医薬組成物は、眼軟膏剤、アイジェル、アイクリーム又は点眼薬の形態である。
さらなる実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の目に局所的に投与される。
遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、価値のある薬理学的特性、例えば実施例において提供するようなインビトロでの試験において示されるようなＴＲＰＶ１拮抗特性を示し、したがって、治療のために又は研究化学物質として、例えばツール化合物として使用するために使用される。
開示された化合物のさらなる特性は、本明細書に記載されている生物学的アッセイにおける良好な効力を有すること、有利な安全性プロファイルを含み、有利な薬物動態特性を有する。
疾患及び障害並びに使用の方法
さらなる態様において、本発明は、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストの必要性が示されている疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、疾患又は障害は、ＴＲＰＶ１活性の阻害によって影響を受ける。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩は、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト活性を有し、特定の疾患若しくは障害の処置若しくは予防又はこれら、例えば呼吸器疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮、鼻炎、炎症性障害と関連する疼痛、疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、リウマチ後関節痛、骨関節炎疼痛、背痛、内臓痛、がん疼痛、痛覚過敏、神経痛、歯痛、頭痛、片頭痛、ニューロパチー、手根管症候群、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、ヘルペス感染後神経痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、神経傷害、虚血、神経変性、卒中、卒中後痛、多発性硬化症、食道炎、胸やけ、バレット異形成、嚥下障害、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）、胃及び十二指腸潰瘍、機能性消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、腎仙痛、尿失禁、膀胱炎、火傷、かゆみ、乾癬、そう痒及び嘔吐、眼疾患若しくは障害の処置のために潜在的に役に立つと考えられる。
一実施形態では、眼疾患又は障害は、眼表面障害である。さらなる実施形態では、眼表面障害は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）、ドライアイ疾患（屈折矯正手術、例えばＬＡＳＩＫ手術と関連するドライアイの症状）、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含むドライアイ症状を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される。
一実施形態では、眼疾患又は障害は、眼表面疼痛である。一部の実施形態では、眼表面疼痛は、急性又は偶発性の眼表面疼痛である。一部の実施形態では、眼表面疼痛は、例えば、少なくとも３カ月間にわたって持続する慢性眼表面疼痛である。
一実施形態では、眼疾患又は障害は、眼充血である。
ＴＲＰＶ１阻害剤としてのそれらの活性を考慮して、遊離又は薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）及びそのサブ式の化合物は、ＴＲＰＶ１活性の阻害によって処置し得る状態の処置において有用である。一態様において、本開示は、疾患又は障害の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＲＰＶ１活性の阻害によって影響を受ける疾患又は障害の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＲＰＶ１活性の阻害を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＲＰＶ１活性の拮抗を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＲＰＶ１によって媒介される疾患又は障害の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、疼痛の処置、低減又は予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。疼痛は、急性、例えば傷害若しくは手術後にもたらされる疼痛又は慢性であり得る。疼痛の例には、特に、疼痛、例えば骨痛及び関節痛（骨関節炎）、がん疼痛、筋筋膜疼痛（筋肉傷害、線維筋痛症）及び周術期疼痛（一般手術、周術期疼痛）が含まれる。他の例には、慢性疼痛、特に炎症性疼痛、例えば慢性炎症性疼痛が含まれる。疼痛のさらなる例は、ＴＲＰＶ１活性化が役割を果たしているか又はそれが示唆されており、したがって、本明細書において開示されている化合物による処置の影響を受けやすい疼痛を含む。このような状態には、炎症性要素を伴う慢性疼痛、例えば関節リウマチ；骨痛及び関節痛（骨関節炎）；手術後疼痛；筋骨格疼痛、例えば線維筋痛症；筋筋膜疼痛症候群；片頭痛、急性若しくは慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭下顎疼痛及び上顎洞疼痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開疼痛；火傷、特にそれと関連する一次痛覚過敏；深部痛及び内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面疼痛、片頭痛、腹痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症及び陣痛；泌尿生殖路と関連する疼痛、例えば膀胱炎及び外陰部痛；炎症性皮膚障害、例えば乾癬及び湿疹又は非特異的原因のかゆみ；神経傷害と関連する慢性疼痛及び／又は神経系に影響を与える疾患、例えばヘルペス感染後神経痛と関連する神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、化学療法が誘発するニューロパチー、切断（「幻肢痛」）、神経絞扼及び腕神経叢裂離、腰痛、坐骨神経痛及び強直性脊椎炎、反射性交感神経性ジストロフィー及び他の慢性神経傷害；複合性局所疼痛症候群；中枢神経系疼痛、例えば脊髄若しくは脳幹損傷による疼痛又は卒中；痛風；瘢痕疼痛；がん疼痛と称されることが多い癌腫と関連する疼痛が含まれる。
別の態様において、本開示は、炎症性疾患の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。例示的な炎症性疾患には、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息；咳；尿失禁；片頭痛；内臓障害、例えば炎症性腸疾患；鼻炎；膀胱炎、例えば間質性膀胱炎；膵炎；ブドウ膜炎；炎症性皮膚障害、例えば湿疹及び乾癬；関節リウマチ；腸の炎症性障害、例えば過敏性腸症候群；クローン病；潰瘍性大腸炎；並びに膀胱炎、例えば間質性膀胱炎、腎炎及びブドウ膜炎が含まれる。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、平滑筋の弛緩を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。平滑筋弛緩剤を必要とする疾患又は状態の例は、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎又は膵炎の治療における例えば胃腸管又は子宮のけいれんの処置を含む。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、気道反応性亢進を処置若しくは予防するか、又は気道疾患と関連する炎症性事象を処置若しくは予防する方法を提供する。例示的な状態には、喘息、喘息における気道反応性亢進の抑制又は反転が含まれる。他の状態には、内因性及び特に外因性の両方の喘息、例えばアレルギー性喘息並びに例えば運動誘発性喘息、職業性喘息、細菌感染に続いて誘発される喘息、他の非アレルギー性喘息及び「喘鳴幼児症候群」が含まれる。喘息の処置における有効性は、症候性発作、例えば急性の喘息又は気管支収縮発作の頻度又は重症度の低減及び他の対症療法、例えば抗炎症薬、例えばコルチコステロイド；又は気管支拡張剤、例えばβ２アドレナリン作動性療法についての必要性の低減によって証明される。他の炎症性又は閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ中毒症、特に綿肺症を含む何らかのタイプ又は起源の塵肺症（肺の炎症性（一般に職業的）疾患、粉塵の繰り返される吸入を伴うことが多い）を含む。さらなる炎症性又は閉塞性気道疾患及び状態には、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患又は気道疾患（ＣＯＰＤ又はＣＯＡＤ）及び気管支炎、アレルギー性及び血管運動性鼻炎が含まれる。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、敗血症性ショックの処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。例示的な状態は、敗血症性ショック、例えば抗血液量減少剤及び／又は抗低血圧剤として；炎症性腸疾患；脳浮腫；頭痛の処置におけるものを含む。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、眼表面障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。一部の実施形態では、一部の実施形態では、本開示は、対象に有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ドライアイ疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法に関する。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、眼表面疼痛の処置又は低減を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。一部の実施形態では、眼表面疼痛は、急性又は偶発性の眼表面疼痛である。一部の実施形態では、眼表面疼痛は、例えば、少なくとも３カ月間にわたって持続する慢性眼表面疼痛である。一実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する。
特定の実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群と関連する。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する眼痛を患っている。一部の実施形態では、対象は、結膜炎、結膜下出血、結膜下瘢痕、結膜の膜、結膜潰瘍、点状表層上皮びらん、上皮欠損、眼瞼辺縁の潰瘍、眼瞼辺縁の角質化、瞼球癒着症、眼瞼癒着、睫毛乱生症、前部眼瞼炎、涙点自己閉塞、マイボーム腺疾患、角膜混濁、ドライアイ、睫毛重生症、角膜縁幹細胞不全又は角膜血管形成を患っている。
別の態様において、本開示は、対象に治療的有効量の式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、眼充血の処置又は低減を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。一実施形態では、眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する。特定の実施形態では、眼充血は、ドライアイ疾患と関連する。本明細書に記載の方法の一実施形態では、眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する。
上記の疾患の処置の方法に関する上記の実施形態の全ては、
本開示による上記の疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩；
本開示による上記の疾患の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用；
本開示による上記の疾患の処置のための、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用；並びに
本開示による上記の疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物
に等しく適用可能である。
投与量
本開示の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象について約１～１０００ｍｇの活性成分又は約１～５００ｍｇ、若しくは約１～２５０ｍｇ、若しくは約１～１５０ｍｇ、若しくは約０．５～１００ｍｇ、若しくは約１～５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物又はこれらの組み合わせの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、処置される障害若しくは疾患又はその重症度によって決まる。
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離した器官、組織及びその調製品を使用して、インビトロ及びインビボでの試験で実証可能である。本開示の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態においてインビトロで且つ例えば懸濁液として又は水溶液中で経腸的、非経口的、有利には静脈内においてインビボで適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０－３モル濃度～１０－９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療的有効量は、投与経路により、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
特定の実施形態では、本開示は、眼に適合性である医薬組成物中での式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の、それを必要とする対象への投与を提供し、前記化合物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１０．０％ｗ／ｖの濃度で存在する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば、目の表面に、対象に１日１～６回、例えば１日１回、２回、３回又は４回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月又は少なくとも約３カ月の期間、対象に投与される。化合物、医薬組成物又はこれらの組み合わせの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、処置される障害又は疾患又はその重症度によって決まる。
本発明の好ましい組成物は、眼疾患又は障害を患っているヒト患者への投与を意図する。好ましくは、このような組成物は、局所的に投与される。
本開示による化合物の活性は、実施例において記載するインビトロでの方法によって評価することができる。
組み合わせ療法
別の態様において、本開示は、治療における同時、別々又は逐次の使用のための、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び１種又は複数のさらなる治療剤を含む医薬品の組み合わせを提供する。
本開示の化合物は、１種又は複数の他の治療剤と同時に又はその前若しくはその後に投与し得る。本開示の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって別々に又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与し得る。治療剤は、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与されるとき、治療に活性であるか又は治療活性を増進する例えば化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸である。このように、一実施形態では、本開示は、治療的有効量の式若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び１種又は複数の治療活性剤を含む組み合わせを提供する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、さらなる治療剤と共に投与し得る。このような薬剤の非限定的リストは、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤、例えば特定のＣＯＸ－２阻害剤、例えばセレコキシブ及びロフェコキシブ；並びに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸及びプロピオン酸誘導体；三環式抗うつ剤、例えばＡｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標）、Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｅｌａｖｉｌ（登録商標）、Ｅｎｄｅｐ（登録商標）、Ｎｏｒｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）、Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標）、Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（登録商標）、Ｔｉｐｒａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ－ＰＭ（登録商標）；抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、オクスカルバゼピン及びガバペンチン；ブラジキニンＢ１又はＢ２アンタゴニスト；並びにＧＡＢＡＢアゴニスト、例えばＬ－バクロフェンを含む、バニロイド受容体活性化が役割を果たしているか又はそれが示唆されている疾患及び状態の処置において有効な医薬品を含む。
特定の実施形態では、さらなる治療剤は、例えば、眼の障害を処置するのに有用な他の化合物及び抗体を含み得る。このような薬剤の非限定的なリストは、レチノイドＸ受容体アゴニスト、例えばビタミンＡ、レチノイン酸、フィタン酸、リトコール酸、ベキサロテン、ドコサヘキサエン酸又はフルオロベキサロテンを含む。他のさらなる治療剤には、点眼用ステロイド、例えばデキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。さらに、他のさらなる治療剤は、眼表面疾患障害、例えばドライアイ疾患を標的とするのに使用されるものを含む。このようなさらなる治療剤の非限定的例には、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリン又は他のテトラサイクリン系抗生物質が含まれる。他の例には、角質溶解剤、例えば二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸など、又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
特定の実施形態では、さらなる治療剤は、例えば、疼痛の処置において有用な他の化合物を含み得る。一実施形態では、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、さらなる鎮痛剤と共に投与し得る。このような鎮痛剤は、ＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸及びプロピオン酸誘導体、例えばＡｌｅｖｅ（登録商標））、オピオイド又はステロイドであり得る。
一実施形態では、本開示は、治療における同時、別々又は逐次の使用のための合わせた調製品としての、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び少なくとも１種の他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態では、治療は、ＴＲＰＶ１によって調節される疾患又は状態の処置である。合わせた調製品として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び他の治療剤又は別々の形態、例えばキットの形態で式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び他の治療剤を含む、組成物を含む。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記のような薬学的に許容される担体を含み得る。
一実施形態では、本開示は、２種以上の多い別々の医薬組成物を含むキットを提供し、それらの少なくとも１つは、式（Ｉ）若しくはそのサブ式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する。一実施形態では、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割ボトル又は分割ホイルパケットを含む。このようなキットの一例は、典型的には、錠剤、カプセル剤などのパッケージングのために使用するようなブリスターパックである。
本開示の組み合わせ療法において、本開示の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造者が製造及び／又は製剤化し得る。さらに、本開示の化合物及び他の治療剤は、（ｉ）医師への組み合わせ生成物のリリースの前に（例えば、本開示の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師の指導の元で）；（ｉｉｉ）例えば、本開示の化合物及び他の治療剤の逐次投与中に患者自身において、組み合わせ療法へと一緒にし得る。
化合物の調製
以下の説明において、示された式の置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容できることが理解される。
下記に記載するプロセスでは、中間化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要があり得ることも当業者によって認識される。このような官能基は、ヒドロキシ、フェノール、アミノ及びカルボン酸を含む。ヒドロキシ又はフェノールのための適切な保護基は、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチルなどを含む。アミノ、アミジノ及びグアニジノのための適切な保護基は、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。カルボン酸のための適切な保護基は、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルを含む。
保護基は、当業者に周知の標準的な技術に従って且つ本明細書に記載のように添加又は除去され得る。保護基の使用は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００７；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００５；及び“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４において詳細に記載されている。
保護基は、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂又は２－クロロトリチルクロリド樹脂でもあり得る。
下記の反応の実施例は、本開示の化合物を作製する方法を例示する。当業者は、同様の方法又は当業者に公知の方法によってこれらの化合物を作製できることを理解する。一般に、開始構成要素及び試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡ、Ｓｔｒｅｍ、他の商業的供給業者などの源から得ることができるか、又は当業者に公知の源によって合成することができるか、又は本開示に記載するように調製することができる。
分析方法、材料及び計器類
他に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給者から受け取ったままで使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、他に断りのない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計又はＶａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ４００ＭＨｚ分光計上で得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で示し、結合定数、Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。化学シフトは、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）又はＮＭＲスペクトルデータにおいて示すような他の溶媒に対するｐｐｍで報告する。少量の乾燥試料（２～５ｍｇ）は、適当な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解する。化学名はＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔからのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖ１２を使用して作製した。
質量スペクトル（ＥＳＩ－ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）又はＡｇｉｌｅｎｔ－１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を使用して収集した；報告する全ての質量は、他の方法で記録しない限りプロトン化親イオンのｍ／ｚである。試料を適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ又はＭｅＯＨに溶解し、自動化試料処理装置を使用してカラム中に直接注入した。分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；流量：１ｍＬ／分；５５℃（カラム温度）；溶媒Ａ：水中の０．０５％ギ酸、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．０４％ギ酸；勾配、０分から０．１０分まで９５％の溶媒Ａ；０．１０分から０．５０分まで９５％の溶媒Ａから２０％の溶媒Ａ；０．５０分から０．６０分まで２０％の溶媒Ａから５％の溶媒Ａ；０．６分から０．８分まで５％の溶媒Ａで保持；０．８０分から０．９０分まで５％の溶媒Ａから９５％の溶媒Ａ；及び０．９０分から１．１５分まで９５％の溶媒Ａを保持）上で行う。
略語のリスト
Ｐ（ＯＥｔ）３ 亜リン酸トリエチル
ｒｔ 室温
ｈ 時間
ａｑ 水性
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＳ 質量分析法
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｂｒ 広幅化
ｄ；ｄｄ 二重線；二重線の二重線
ｍ 多重線
ＭＨｚ メガヘルツ
ｑ 四重線
ｔ 三重線
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ｐ－ＴｓＣｌ ｐ－トルエンスルホニルクロリド
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ｔ－ＢｕＯＨ ｔ－ブタノール
ｇ グラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ 塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
Ｍ モル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｅｔ２Ｏ エチルエーテル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＴＢＡＦ テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＭｅＭｇＢｒ 臭化メチルマグネシウム
ＤＩＢＡＬ－Ｈ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＴＢＤＭＳ－ＯＴｆ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート
Ｒｔ 保持時間
ＣＦ３ＴＭＳ トリフルオロメチルトリメチルシラン
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｎ－ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＮＯ２ ニトロメタン
Ｍｓ２Ｏ メタンスルホン酸無水物
ＰＴＳＡ ｐ－トルエンスルホン酸
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
Ｃｕ（ＯＴｆ）２ トリフルオロメタンスルホン酸銅ＩＩ
ＴＭＳＣＮ トリメチルシリルシアニド
ｍ－ＣＰＢＡ メタ－クロロ過安息香酸
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２） ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン
ＬＣＭＳ条件：
ＬＣＭＳ方法１Ａ：機器：ＡＰＩ２０００、Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ、ＥＳＩ。カラム：Ｍｅｒｃｕｒｙ ＭＳ Ｓｙｎｅｒｇｉ、２μ（２０×４．０ｍｍ）、Ｃ１２；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸、Ｂ－アセトニトリル；時間／％Ｂ：０．０／３０、０．５／３０、１．５／９５、２．０／９５、２．５／３０、３．０／３０；流量：２．０ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ１９０～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度３０℃。
ＬＣＭＳ方法２Ａ：機器：ＡＰＩ３０００、カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ、２．５μ（５０×４．６ｍｍ）、ＭＡＸ－ＲＰ１００Ａ；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸、Ｂ－アセトニトリル；時間／％Ｂ：０．０／２０、０．２／５０、１．０／９５、２．５／９５、２．９／５０、３．２／２０、４／２０；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ１９０～４００（全波長クロマトグラム）、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度３０℃。
ＬＣＭＳ方法３Ａ：機器：ＡＰＩ３２００Ｑ Ｔｒａｐ、Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ、ＥＳＩ。カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ、２．５μ（５０×４．６ｍｍ）、ＭＡＸ－ＲＰ１００Ａ；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸、Ｂ－アセトニトリル；時間／％Ｂ：０．０／２０、０．２／５０、１．０／９５、２．７／９５、２．８／５０、４．０／２０；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ１９０～４００（全波長クロマトグラム）；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度：３０℃。
ＬＣＭＳ方法４Ａ：機器：シングル四重極型デュアルモード質量分析計を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＢＤ Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸、Ｂ－アセトニトリル；時間／％Ｂ：０．０／１０、０．５／１０、１．０／９５．０、２．０／９５、２．１／１０、３．５／１０；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ２００～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度４０℃。
ＬＣＭＳ方法４Ｂ：機器：シングル四重極型デュアルモード質量分析計を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ、２．５μ、ＭＡＸ－ＲＰ１００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸、Ｂ－アセトニトリル；時間／％Ｂ：０．０／１０、０．５／１０、１／９５．０、２．０／１０、３．０／１０；流量：２．０ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ２００～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度４０℃。
ＬＣＭＳ方法５Ａ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０－Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ、２．６μ（５０×４．６ｍｍ）；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸、Ｂ－アセトニトリル；時間／％Ｂ：０．０／２０、０．２５／２０、０１．０／９５．０、２．５／９５、３．０／２０、４／２０、流量１．５ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ２００～４００、質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度４０℃。
ＬＣＭＳ方法６Ａ：シングル四重極を伴う機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＬＣＭＳ－２０２０。カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ、２．５μ（２０×４．０ｍｍ）、ＭＡＸ－ＲＰ１００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ；勾配：Ａ－水中の０．１％ギ酸、Ｂ－アセトニトリル；時間／％Ｂ：０．１／５、０．５／５、１．０／９５、１．５／９５、２．０／５、３．０／５；流量：２．０ｍＬ／分；ＵＶ検出アレイ２００～４００；質量検出１００～１０００（エレクトロスプレーイオン化）；カラム温度：４０℃。
ＬＣＭＳ方法７Ａ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０質量検出器及びダイオードアレイ検出器が付属したＡｇｉｌｅｎｔ１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣは、移動相（Ａ）２ｍＭの酢酸アンモニウム、それに続く水中の０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸を有した。ＢＥＨ Ｃ１８（５０＊２１．ｍｍ）１．７μｍ、カラムオーブン温度は、２２℃であり、流量０．５５ｍｌ／分、実行時間は、３．０分であった。
ＬＣＭＳ方法７Ｂ：機器：ＳＱ検出器及びフォトダイオードアレイ検出器が付属したＷａｔｅｒｓ Ｈ－クラスＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣは、移動相（Ａ）２ｍＭの酢酸アンモニウム、それに続く水中の０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸を有した。ＢＥＨ Ｃ１８（５０＊２１．ｍｍ）１．７μｍカラム及びカラムオーブン温度は、２２℃であり、流量０．５５ｍｌ／分、実行時間は、３．０分であった。
ＬＣＭＳ方法７Ｃ：機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ及びＷａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤが付属したＷａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。質量分析器：Ｗａｔｅｒｓ Ｑｄａ。移動相、水中の０．１％ギ酸、それに続くアセトニトリル中の０．１％ギ酸、ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、カラム温度５０℃、１ｍＬ／分の流量。実行時間は、５．２０分であった。
ＮＭＲ機器の詳細：核磁気共鳴分光法は、下記の機器条件のいずれかを使用して行った
ＮＭＲ－３００：ＶＡＲＩＡＮ３００（Ｍｅｒｃｕｒｙ）、ＡＳＷプローブ（プロトン、炭素、フッ素、リン）を備える、Ｚ－勾配、作動ＶｎｍｒＪ２．２
ＮＭＲ－４００：ＶＡＲＩＡＮ４００、ＡＴＢプローブ（プロトン、炭素、フッ素）及びＺ－勾配を備える、作動ＶｎｍｒＪ３．２
ＮＭＲ－６００：ＩＮＯＶＡ６００、ＨＣＮプローブ（プロトン、炭素、窒素）を備える、Ｚ－勾配、作動ＶｎｍｒＪ２．２
ＮＭＲ－４００－ｂ：Ｂｒｕｋｅｒ４００、ＢＢＦＯクリオプローブ（プロトン、炭素、フッ素及び広帯域）を備える、Ｚ－勾配、ＴＯＰＳＰＩＮ３．５によって作動
ＮＭＲ－４００－ｃ：５ｍｍ ＰＡＢＢＯ ＢＢ／１９Ｆ－１Ｈ／Ｄ Ｚ－ＧＲＤを備えたＢｒｕｋｅｒ ＮＭＲ４００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ
実験手順：
実施例１：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－メチルイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ１．１：６－メチルイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000065
５－ブロモ－６－メチルイソキノリン［ＣＡＳ番号１１４６２９８－６１－４］（０．４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（１．１ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、アルゴン雰囲気下において３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．２７ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、温度を室温に徐々に上昇させ、１時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－メチルイソキノリン－５－カルバルデヒド（０．１６ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ１７２．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ１．２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000066
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（６．０ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール［ＣＡＳ番号６１７２１－０７－１］（６．３ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２．６ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９．４ｍＬ、４８．０７ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で５０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（８．４ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ１．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000067
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（８．４ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（８０ｍＬ）を投入し、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（５．１ｇの粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ１．２９分。
ステップ１．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－メチルイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000068
（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を室温において１５分間撹拌した；次いで、６－メチルイソキノリン－５－カルバルデヒド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ）を加え、アルゴン下で室温において１６時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃において加え、室温においてさらに１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＮＨ４ＯＨ）により、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－メチルイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンを得た。単離した生成物の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液にＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を１０℃において加え、室温において４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－メチルイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．３８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－メチルイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ２．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000069
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール［ＣＡＳ番号２１６７６６－１２－０］（１９１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２５ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で５０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ，１Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ［Ｃ－０７８３８－０３７］の合成
Figure 2024510778000070
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（３ｍＬ）を加え、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、粗（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３００ｍｇ、１０９％）を得た。ＬＣＭＳ［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ１．２２分。
ステップ２．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－メチルイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000071
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び６－メチルイソキノリン－５－カルバルデヒド（実施例１、ステップ１．１、５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているのと同様の様式で合成した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中０～８％ＭｅＯＨ）による粗製物の精製、それに続くＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）による処理により、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－メチルイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（４０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３８８．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．７７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ３．１：６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000072
６－フルオロイソキノリン［ＣＡＳ番号１０７５－１１－２］（０．４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２．０４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、Ｎ２雰囲気下で２．５時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解したピペリジン－１－カルバルデヒド［ＣＡＳ番号２５９１－８６－８］（０．９２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を、－７８℃において０．５時間の期間にわたり滴下で加え、１時間撹拌したが、その間、温度を０℃にゆっくりと上昇させた。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（０．１７ｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１７５．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．８６分。
ステップ３．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000073
（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌを、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（１１１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載したのと同様の様式で調製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製し、生成物を得た。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ）を１０℃において加え、室温において２時間撹拌し、真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１３９ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．８７－８．８５（ｍ，１Ｈ），８．８１－８．７７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：３－フルオロ－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）アニリン、ＨＣｌ及び５－フルオロ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－４－（トリフルオロメチル）アニリン、ＨＣｌの合成
ステップ４．１：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000074
濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を投入した丸底フラスコに、ＫＮＯ３（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。次いで、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）に溶解した（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（ステップ３．２、２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、室温において１６時間撹拌した。反応混合物を氷上に滴下で注ぎ、ＮＨ４ＯＨ水溶液（３０％）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン及び（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの混合物（２００ｍｇの粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。
ステップ４．２：５－フルオロ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－４－（トリフルオロメチル）アニリン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000075
（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン及び（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃において加え、室温において４時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ（１５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、生成物である５－フルオロ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－４－（トリフルオロメチル）アニリン及び３－フルオロ－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）アニリンを得た。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を１０℃において加え、室温において２時間撹拌し、濃縮し、残渣を真空中でＥｔ２Ｏ－ペンタンで洗浄し、ＨＣｌ塩を得た。３－フルオロ－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）アニリン、ＨＣｌ（１５ｍｇ、７％）：Ｒｆ１１．６８４分（カラム：ＷＡＴＥＲＳ ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．９２－８．９０（ｍ，１Ｈ），８．８３－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例５：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ５．１：８－ニトロ－５－ビニルイソキノリンの合成
Figure 2024510778000076
撹拌した５－ブロモ－８－ニトロイソキノリン［ＣＡＳ番号６３９２７－２３－１］（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スタンナン（０．７２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、アルゴン雰囲気下において１００℃において１３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－ニトロ－５－ビニルイソキノリン（０．１０ｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２０１．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４７分。
ステップ５．２：８－ニトロイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000077
８－ニトロ－５－ビニルイソキノリン（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ－１，４－ジオキサン（１５ｍＬ、１：２ｖ／ｖ）溶液に、ＯｓＯ４（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温において加え、１５分間撹拌した。次いで、水（３ｍＬ）に溶解したＮａＩＯ４（０．８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を滴下で加え、室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－ニトロイソキノリン－５－カルバルデヒド（６０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２０２．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．４０分。
ステップ５．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（８－ニトロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000078
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び８－ニトロイソキノリン－５－カルバルデヒド（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４３５．６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．４５分。
ステップ５．４：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－アミン、ＨＣｌ［Ｃ－０７４８２－０７４］の合成
Figure 2024510778000079
（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（８－ニトロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温において加え、２時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＡｃＯＨで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ－ＮＸ－Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル－ＭｅＯＨ（１：１）中の０．０１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を１０℃において加え、室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ－ペンタンで粉砕し、収集した固体を乾燥させ、５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－アミン、ＨＣｌ（８ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０６．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，３Ｈ），５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，２Ｈ）．
実施例６：（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌ（又はｔｒａｎｓ－（６－フルオロ－５－（（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール）の合成
ステップ６．１：１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）メタンイミンの合成
Figure 2024510778000080
ディーンスターク設備を装着した二つ口丸底フラスコに、２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号５９１４２－６８－６］（２５０．０ｇ、１２３１．４７ｍｍｏｌ）、２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（２６８ｍＬ、２４５９．７７ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０００ｍＬ）を投入した。Ｈ２Ｏの共沸除去中に反応混合物を１３０℃において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、粗１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）メタンイミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ６．２：Ｎ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジル）－２，２－ジメトキシエタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000081
撹拌した１－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）メタンイミン（４０４．０ｇ、１３９２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１０５．３ｇ、２７８４．９ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗Ｎ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジル）－２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（３７８．０ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２９２．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ６．３：Ｎ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024510778000082
Ｎ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジル）－２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（３７８．０ｇ、１２９３．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５４１ｍＬ、１９４０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５．８ｇ、１２９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍＬ）溶液に、ｐ－ＴｓＣｌを０℃において少しずつ加え、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０～１２０メッシュサイズ、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｎ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（５６８ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４１４．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６７分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），
ステップ６．４：８－ブロモ－６－フルオロイソキノリンの合成
Figure 2024510778000083
撹拌したＡｌＣｌ３（８３６．０ｇ、６２６９．６８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２２００ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）に溶解したＮ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（５６０．０ｇ、１２５４．６８ｍｍｏｌ）を－１０℃において滴下で加えた。次いで、反応混合物をＮ２下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、３０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。形成された固体を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機部分を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブライン、無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮し、粗８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン（３００ｇ、１０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２２６．０、２２８．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４１分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ６．５：６－フルオロ－８－ビニルイソキノリンの合成
Figure 2024510778000084
撹拌した８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン［ＣＡＳ番号１２５８８３３－７７－０］（２５．０ｇ、１１０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（２９．６ｇ、２２１．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６１．６ｍＬ、４４２．３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４００ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９．０３ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、Ｎ２雰囲気下で１００℃において２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロ－８－ビニルイソキノリン（１５．０ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法８］：ｍ／ｚ１７４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．１８６分。
ステップ６．６：６－フルオロイソキノリン－８－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000085
表題化合物は、ステップ５．２における手順に従って調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロイソキノリン－８－カルバルデヒド（１１．０ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ１７６．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１７分。
ステップ６．７：（６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノールの合成
Figure 2024510778000086
撹拌した６－フルオロイソキノリン－８－カルバルデヒド（１１．０ｇ、６２．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（３．５６ｇ、９４．１９ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。反応混合物を０℃において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗（６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール（１１．０ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ１７８．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１２分。
ステップ６．８：８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリンの合成
Figure 2024510778000087
撹拌した（６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール（１１．０ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２１．１ｇ、３０９．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（２８．０ｇ、１８５．７７ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン（１１．０ｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２９２．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７８分。
ステップ６．９：８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000088
撹拌した８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン（５．０ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２５．７ｍＬ、５１．４６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で－７８℃において滴下で加えた。２．５時間後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解したギ酸エチル（６．３５ｇ、８５．７８ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（３．４ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ａ］：ｍ／ｚ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．３０分。
ステップ６．１０：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000089
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（８３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（９２０ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５５３．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４２分。
ステップ６．１１：（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000090
（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（９２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．６ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＥＰＩＣ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ）を１０℃において加え、室温において２時間撹拌し、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ－ペンタンで粉砕し、収集した固体を乾燥させ、（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌ（２６０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．０７－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ）．
実施例７：（Ｓ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール（又はｔｒａｎｓ－（Ｓ）－１－（６－フルオロ－５－（（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール）及び（Ｒ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール（又はｔｒａｎｓ－（Ｒ）－１－（６－フルオロ－５－（（（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール）の合成
ステップ７．１：６－フルオロ－８－（オキシラン－２－イル）イソキノリンの合成
Figure 2024510778000091
ＮａＨ（１．０ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）の溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（８．３ｇ、３７．６８ｍｍｏｌ）を室温において加え、３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解した６－フルオロイソキノリン－８－カルバルデヒド（ステップ６．５、３．３ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）を、滴下で室温において加えた。５分後、反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロ－８－（オキシラン－２－イル）イソキノリン（２．３ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１９０．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．７９分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６０－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ７．２：１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオールの合成
Figure 2024510778000092
６－フルオロ－８－（オキシラン－２－イル）イソキノリン（２．１ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、２：１ｖ／ｖ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を室温において滴下で加え、６０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール（１．６ｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ａ］：ｍ／ｚ２０８．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．４０分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ７．３：６－フルオロ－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリンの合成
Figure 2024510778000093
１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール（１．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．４ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（５．４ｇ、３６．１７ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加え、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロ－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン（２．７ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４３６．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．１５分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
ステップ７．４：６－フルオロ－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000094
表題化合物は、ステップ６．８における手順に従って調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロ－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－５－カルバルデヒド（２．０ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ａ］：ｍ／ｚ４６４．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７７分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ），－０．０５（ｓ，６Ｈ）．
ステップ７．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロ－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000095
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－５－カルバルデヒド（１．４６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロ－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（１．５ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ６９７．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６３分。
ステップ７．６：（Ｓ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール及び（Ｒ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオールの合成
Figure 2024510778000096
（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロ－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（１．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（５．４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール（１．０ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．５８－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３３（ｍ，４Ｈ）．
ラセミ化合物のキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ）；移動相：ヘキサン及びＩＰＡ：ＭｅＯＨ（１：１）；均一濃度：６０／４０；流量：１５ｍＬ／分）により、下記を得た。白色の固体ピーク１（３９５ｍｇ、４０％）として、（Ｓ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール：キラルＨＰＬＣ：９９％（Ｒｆ７．８４０分；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、５．０μ；移動相：ｎ－ヘキサン及びＥｔＯＨ；均一濃度：８０／２０；流量：１ｍＬ／分）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３４（ｍ，４Ｈ）；及び白色の固体ピーク２（３４５ｍｇ、３５％）として、（Ｒ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール、キラルＨＰＬＣ：９７％（Ｒｆ１７．４８１分；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、５．０μ；移動相：ｎ－ヘキサン及びＥｔＯＨ；均一濃度：８０／２０；流量：１ｍＬ／分）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法３Ａ］：ｍ／ｚ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例８：１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１－オール、ＨＣｌの合成
ステップ８．１：１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エタン－１－オールの合成
Figure 2024510778000097
撹拌した６－フルオロイソキノリン－８－カルバルデヒド（ステップ６．５、０．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）（４．０ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で０℃において滴下で加えた。反応混合物を０℃において２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エタン－１－オール（０．８ｇの粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ｂ］：ｍ／ｚ１９２．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．２０分。
ステップ８．２：８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリンの合成
Figure 2024510778000098
表題化合物は、ステップ６．７によって調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン（０．９ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３０６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７２分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．６２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）．
ステップ８．３：８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000099
表題化合物は、ピペリジン－１－カルバルデヒドを加えた後、反応混合物を－７８℃においてさらに１時間撹拌したことを除いて、ステップ３．１によって調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（０．７ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７９分。
ステップ８．４：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000100
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（０．４２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（０．５ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４９分。
ステップ８．５：１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１－オール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000101
（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（０．５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、室温において２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１－オール（０．４ｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。
１００ｍｇの生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって再精製した；単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を１０℃において加え、室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、収集した固体を真空中で乾燥させ、１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１－オール、ＨＣｌを白色の固体（３３ｍｇ、３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ａ］：ｍ／ｚ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９：１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオール、（Ｓ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオール及び（Ｒ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオールの合成
ステップ９．１：エチル３－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
Figure 2024510778000102
二つ口丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（１．５１ｍＬ、１５．４１ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を投入した。次いで、ＬＤＡ（ヘキサン中２Ｍ）（８．６ｍＬ、１７．１２ｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、アルゴン下で３０分間撹拌した。最終的に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した６－フルオロイソキノリン－８－カルバルデヒド（ステップ６．５、１．５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、２．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エチル３－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（２．０ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２６４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２４分。
ステップ９．２：１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオールの合成
Figure 2024510778000103
エチル３－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（２．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１Ｍ）（１９．０ｍＬ、１８．９９ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、１時間撹拌し、その後、反応混合物を３０分にわたり室温に温めた。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオール（１．８ｇの粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．２９分。
ステップ９．３：６－フルオロ－８－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－５－イル）イソキノリンの合成
Figure 2024510778000104
撹拌した１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオール（１．８ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．７ｇ、４０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（３．６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃において加え、Ｎ２雰囲気下で室温において１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロ－８－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－５－イル）イソキノリン（１．２ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４５０．５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．４４分。
ステップ９．４：６－フルオロ－８－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－５－イル）イソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000105
表題化合物は、ステップ６．８における手順に従って調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロ－８－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－５－イル）イソキノリン－５－カルバルデヒド（０．８ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．４１分。
ステップ９．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロ－８－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－５－イル）イソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000106
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、０．４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－８－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－５－イル）イソキノリン－５－カルバルデヒド（０．８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロ－８－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－５－イル）イソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（０．９７ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ７１１．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６４分。
ステップ９．６：１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオール、（Ｓ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオール及び（Ｒ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオールの合成
Figure 2024510778000107
表題化合物は、ステップ７．６における手順に従って調製した。残渣の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）により、１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオール（３３５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ラセミ化合物（３００ｍｇ）のキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＸ ＡＭＹＬＯＳＥ－１（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）；移動相：ヘキサン及びＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）；均一濃度：７５／２５；流量：１５ｍＬ／分）により、（Ｓ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオール及び（Ｒ）－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１，３－ジオールを白色の固体（ピーク１：１３０ｍｇ、４３％及びピーク２：１３０ｍｇ、４３％）として得た。ピーク１：キラルＨＰＬＣ：９８％（Ｒｆ２．５０８分；カラム：ＬＵＸ、ＡＭＹＬＯＳＥ－１（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、５．０μ；移動相：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（７０：３０）中のｎ－ヘキサン及び０．１％ＤＥＡ；均一濃度：５０／５０；流量：１ｍＬ／分）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．９７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，，４Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：キラルＨＰＬＣ：９９％（Ｒｆ３．０３５分；カラム：ＬＵＸ、ＡＭＹＬＯＳＥ－１（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、５．０μ；移動相：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（７０：３０）中のｎ－ヘキサン及び０．１％ＤＥＡ；均一濃度：５０／５０；流量：１ｍＬ／分）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１－オール、ＨＣｌの合成
ステップ１０．１：（Ｅ）－８－（２－エトキシビニル）－６－フルオロイソキノリンの合成
Figure 2024510778000108
撹拌した８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン（ステップ６．５、１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン－水（２０ｍＬ、３：１ｖ／ｖ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２．８１ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、Ｎ２雰囲気下で９０℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｅ）－８－（２－エトキシビニル）－６－フルオロイソキノリン（１．０ｇ、１０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２１８．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ１０．２：２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）アセトアルデヒドの合成
Figure 2024510778000109
撹拌した（Ｅ）－８－（２－エトキシビニル）－６－フルオロイソキノリン（０．５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、２ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、７０℃において２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）アセトアルデヒド（０．５ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１９０．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３７分。
ステップ１０．３：２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エタン－１－オールの合成
Figure 2024510778000110
２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）アセトアルデヒド（０．５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．１５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加え、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エタン－１－オール（０．５ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１９２．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３４分。
ステップ１０．４：８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリンの合成
Figure 2024510778000111
表題化合物をステップ６．７によって調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン（０．１１ｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３０６．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６０分。
ステップ１０．５：８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000112
撹拌した８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で－７８℃において滴下で加えた。２．５時間後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解したピペリジン－１－カルバルデヒド（０．１２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、さらに１時間撹拌し、その間、温度を０℃にゆっくりと上昇させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（７０ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７０分。
ステップ１０．６：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000113
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（１００ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４５分。
ステップ１０．７：２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１－オール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000114
ステップ８．５の手順を使用して脱保護を行った。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を１０℃において加え、室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、収集した固体を真空中で乾燥させ、２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１－オール、ＨＣｌ（２２ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１：３，３，３－トリフルオロ－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１－オールの合成
ステップ１１．１：３，３，３－トリフルオロ－１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）プロパン－１－オールの合成
Figure 2024510778000115
ＡｇＦ（１．０９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を投入した丸底フラスコを脱気し、酸素でフラッシュした（３回）。次いで、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した６－フルオロ－８－ビニルイソキノリン（ステップ６．５、１．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）及びＣＦ３ＴＭＳ（０．８５ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を一度に０℃において加えた。反応混合物を酸素雰囲気下で０℃において撹拌した。１時間後、もう一度ＣＦ３ＴＭＳ（０．８５ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を加え、同じ条件下で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅベッドをＥｔ２Ｏで徹底的に洗浄した。濾液を収集し、水で洗浄し（２回）、ブライン、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３，３，３－トリフルオロ－１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）プロパン－１－オール（０．３ｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２５９．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１７分。
ステップ１１．２：８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピル）－６－フルオロイソキノリン［Ｃ－０８４２２－０４７］の合成
Figure 2024510778000116
３，３，３－トリフルオロ－１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）プロパン－１－オール（０．２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．３１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ－ＯＴｆ（０．６３ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、室温において撹拌した。１６時間後、もう一度イミダゾール（０．３１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ－ＯＴｆ（０．６３ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を０℃において加え、室温において２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピル）－６－フルオロイソキノリン（０．２５ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３７４．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．０３分。
ステップ１１．３：８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000117
表題化合物は、ステップ１０．５における手順に従って調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（０．１５ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４０２．５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．０８分。
ステップ１１．４：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000118
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（１３０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ６３５．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６５分。
ステップ１１．５：３，３，３－トリフルオロ－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１－オール［Ｃ－０８４２２－０５９］の合成
Figure 2024510778000119
ステップ８．５の手順を使用して脱保護を行った。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製した。単離した生成物を逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８Ｇｏｌｄカラム、Ｈ２Ｏ溶出液中の０～１００％ＭｅＣＮ）によって再精製し、３，３，３－トリフルオロ－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）プロパン－１－オール（４４ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．１０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１２：６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－アミンの合成
ステップ１２．１：Ｎ－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成
Figure 2024510778000120
撹拌した８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン（ステップ６．４、０．５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（０．６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間Ｎ２でパージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．２３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で９０℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｎ－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（０．８ｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４８分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ１２．２：Ｎ－（５－ブロモ－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成
Figure 2024510778000121
撹拌したＮ－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃において加え、Ｎ２下で１時間撹拌し、その間、温度を室温にゆっくりと上昇させた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｎ－（５－ブロモ－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（０．５ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７４分。
ステップ１２．３：Ｎ－（６－フルオロ－５－ビニルイソキノリン－８－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成
Figure 2024510778000122
撹拌したＮ－（５－ブロモ－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ビニルＳｎＢｕ３（０．２５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、アルゴン雰囲気下で１００℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｎ－（６－フルオロ－５－ビニルイソキノリン－８－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（０．３ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５９分。
ステップ１２．４：８－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000123
Ｎ－（６－フルオロ－５－ビニルイソキノリン－８－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ－１，４－ジオキサン（１５ｍＬ、１：２ｖ／ｖ）溶液に、ＯｓＯ４（ｔ－ＢｕＯＨ中１０％）（０．１ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温において加え、１５分間撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）に溶解したＮａＩＯ４（０．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、室温において１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（９０ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ａ］：ｍ／ｚ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。
ステップ１２．５：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000124
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び８－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（１００ｍｇ、７７％）を、精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５８８．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４０分。
ステップ１２．６：６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－アミンの合成
Figure 2024510778000125
（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－アミン（６ｍｇ、８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミンの合成
ステップ１３．１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモイソキノリン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000126
撹拌した５－ブロモイソキノリン－３－アミン［ＣＡＳ番号１１９２８１５－０１－２］（２．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ＤＭＡＰ（２．１９ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３．９ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～８％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモイソキノリン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（１．２ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２３．２、４２５．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７０分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ１３．２：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－ビニルイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000127
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモイソキノリン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（１．２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．７６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、アルゴン雰囲気下において８０℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－ビニルイソキノリン－３－イル）カルバメート（０．８ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３７０．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６７分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），，５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ１３．３：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000128
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－ビニルイソキノリン－３－イル）カルバメート（０．８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ－１，４－ジオキサン（１８ｍＬ、１：２ｖ／ｖ）溶液に、ＯｓＯ４（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃において加え、室温において２０分間撹拌した。次いで、水（４ｍＬ）に溶解したＮａＩＯ４（１．３８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を滴下で加え、室温において１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（０．６ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６０分１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ１３．４：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000129
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、５９％）を、精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ６０６．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３６分。
ステップ１３．５：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミンの合成
Figure 2024510778000130
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン（１００ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４：６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ１４．１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000131
撹拌した６－フルオロイソキノリン－３－アミン［ＣＡＳ番号１２６０７６０－８６－８］（１７．０ｇ、１０４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。次いで、ＤＭＡＰ（５１．２ｇ、４１９．０９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１２０．０ｍＬ、５２２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温において２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（１５．０ｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６４分。
ステップ１４．２：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000132
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（４．０ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（１３．８ｍＬ、２７．５９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で－７８℃において滴下で加えた。２．５時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したピペリジン－１－カルバルデヒド（２．７ｍＬｇ、３３．１１ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（２．５ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６３分。
ステップ１４．３：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000133
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、１．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（２．１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～２％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ６２４．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４３分。
ステップ１４．４：６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000134
脱保護は、ステップ１３．５に従って行った。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２０．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌し、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、収集した固体を真空中で乾燥させ、６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン、ＨＣｌ（３６０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ４２４．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－３－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ１５．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000135
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）及び２，４－ジフルオロフェノール［ＣＡＳ番号３６７－２７－１］（０．７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２．０ｇ、１２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８８－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ１５．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000136
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２．０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（１０ｍＬ）を投入し、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１．３ｇ、１０３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，４Ｈ）．
ステップ１５．３：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000137
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（ステップ１４．２、２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～４％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５７４．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３８分。
ステップ１５．４：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－３－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000138
脱保護は、ステップ１３．５に従って行った。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。形成された固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－３－アミン、ＨＣｌ（３３ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９０（ｍ，３Ｈ），５．０５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６：６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ１６．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000139
ＮａＨ（鉱油上６０％）（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン［ＣＡＳ番号１３１７４８－１４－６］（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、それに続いてｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート［ＣＡＳ番号３８９８９０－４２－０］（２０７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃において加え、室温において１６時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～６％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２５０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５７分。
ステップ１６．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000140
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）を投入し、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３００ｍｇの粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ０．７０分。
ステップ１６．３：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート［Ｃ－０７８６０－０４８］の合成
Figure 2024510778000141
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（ステップ１４．２、２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～４％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ６０７．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３６分。
ステップ１６．４：６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン、ＨＣｌ［Ｃ－０７８６０－０５４］の合成
Figure 2024510778000142
脱保護は、ステップ１３．５に従って行った。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８、（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。形成された固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン、ＨＣｌ（３０ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７：６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ１７．１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000143
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ２．２、１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（ステップ１４．２、２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～４％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ６０７．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３８分。
ステップ１７．２：６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000144
脱保護は、ステップ１３．５に従って行った。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。形成された固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン、ＨＣｌ（３５ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ｂ］：ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．９７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８：（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
ステップ１８．１：２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒドオキシムの合成
Figure 2024510778000145
２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド［５９１４２－６８－６］（５０．０ｇ、２４６．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４１．４ｇ、４９２．５８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．７ｇ、３６９．４４ｍｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）溶液を室温において加え、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒドオキシム（５３．０ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２１７．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５０分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ）．
ステップ１８．２：（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）メタンアミンの合成
Figure 2024510778000146
撹拌した２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒドオキシム（４８．０ｇ、２２０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４８０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２４０ｍＬ）を０℃において加えた。次いで、Ｚｎ粉末を０℃において少しずつ加え、室温において４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、水で希釈し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）メタンアミン（３３．０ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２０３．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．２９分。
ステップ１８．３：Ｎ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミドアミドの合成
Figure 2024510778000147
（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）メタンアミン（３３．０ｇ、１６１．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に、メチル２，２－ジエトキシアセトイミデート（３１．３ｇ、１９４．０７ｍｍｏｌ）を室温において滴下で加え、７０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗Ｎ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミドアミド（５４．８ｇ、１０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，６Ｈ）．
ステップ１８．４：８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン－３－アミンの合成
Figure 2024510778000148
Ｎ－（２－ブロモ－４－フルオロベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミドアミド（５４．８ｇ、１６４．６１ｍｍｏｌ）を投入した丸底フラスコに、濃Ｈ２ＳＯ４（３５１ｍＬ、６４５８．４０ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加えた。反応混合物を８０℃において３時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、氷水中に注いだ。このように得られた溶液を５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０～１２０メッシュサイズ、ヘキサン溶出液中の３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン－３－アミン（１４．０ｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４０．９、２４２．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４２分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ステップ１８．５：ｔｅｒｔ－ブチル（８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000149
撹拌した８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン－３－アミン（１３．０ｇ、５３．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．９ｇ、８０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（３５．３ｇ、１６１．７８ｍｍｏｌ）を０℃において加え、次いで室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０～１２０メッシュサイズ、ヘキサン溶出液中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（１２．０ｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７４分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ１８．６：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－ビニルイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000150
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（８．０ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（４．０５ｇ、３６．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．０５ｍＬ、３６．２６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（８０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．４８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、Ｎ２下で１００℃において２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－ビニルイソキノリン－３－イル）カルバメート（３．７ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．８３分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）．
ステップ１８．７：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000151
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－ビニルイソキノリン－３－イル）カルバメート（２．８ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ－１，４－ジオキサン（４５ｍＬ、１：２ｖ／ｖ）溶液に、ＯｓＯ４（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温において１５分間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）に溶解したＮａＩＯ４（７．７ｇ、３６．０４ｍｍｏｌ）を滴下で加え、室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（１．９ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６４分。
ステップ１８．８：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000152
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（１．９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ＮａＢＨ４（０．２７ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた、１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１．９ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６８分。
ステップ１８．９：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000153
表題化合物は、ステップ６．７によって調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ５０７．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．０３分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，６Ｈ）．
ステップ１８．１０：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000154
表題化合物は、ステップ１４．２によって調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（０．５ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５３５．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．０２分。
ステップ１８．１１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000155
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（５６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～４％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（５５０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ７６８．５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５５分。
ステップ１８．１２：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000156
脱保護は、ステップ８．５に従って行った。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（４５０ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ｂ］：ｍ／ｚ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．１０分。
ステップ１８．１３：（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000157
脱保護は、ステップ１３．５に従って行った。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。形成された固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌ（１３０ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ｂ］：ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．９９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．０２（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９：（３－アミノ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
ステップ１９．１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000158
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１５．２、１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（ステップ１８．１０、２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～４％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ７１８．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５３分。
ステップ１９．２：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000159
脱保護は、ステップ８．５に従って行った。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロ－８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ６０４．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３８分。
ステップ１９．３：（３－アミノ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌ［Ｃ－０７８６０－０６７］の合成
Figure 2024510778000160
脱保護は、ステップ１３．５に従って行った。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ ＮＸ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。形成された固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、（３－アミノ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌ（１８ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．８７（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．０１－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０：（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
ステップ２０．１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000161
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１６．２、７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（ステップ１８．１０、９８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～４％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ７５１．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．４９分；６５１．４（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）、Ｒｔ１．４４分。
ステップ２０．２：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000162
脱保護は、ステップ８．５に従って行った。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（６０ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ６３７．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．３６分；５３５．２（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）、Ｒｔ１．３３分。
ステップ２０．３：（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000163
脱保護は、ステップ１３．５に従って行った。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：：ＷＡＴＥＲＳ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。形成された固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌ（１４ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４３７．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１：１－（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオールの合成
ステップ２１．１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000164
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－ビニルイソキノリン－３－イル）カルバメート（ステップ１８．６、３．７ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に、水（４ｍＬ）に溶解した４－メチルモルホリンＮ－オキシド（２．８ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）を室温において、それに続いてＯｓＯ４（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）加えた。次いで、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中０～８％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（２．９ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４８分。
ステップ２１．２：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000165
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（２．９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．８ｇ、４１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ－ＤＣＭ（３５ｍＬ、１：６ｖ／ｖ）溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（５．４３ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（３．６ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ６５１．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．５４分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），－０．０８（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２１．３：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－ホルミル－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000166
表題化合物は、ステップ１４．２によって調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－ホルミル－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（０．７４ｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ６７９．６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．８９分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），－０．０３（ｓ，３Ｈ），－０．０９（ｓ，３Ｈ），－０．１４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２１．４：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000167
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、０．５９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－ホルミル－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１．４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ３溶出液中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－８－（２，２，３，３，８，８，９，９－オクタメチル－４，７－ジオキサ－３，８－ジシラデカン－５－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１．１６ｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ９１２．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．１０分。
ステップ２１．５：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（８－（１，２－ジヒドロキシエチル）－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000168
表題化合物は、ステップ７．６における手順に従って調製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ６８４．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．３９分。
ステップ２１．６：１－（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオールの合成
Figure 2024510778000169
脱保護は、ステップ１３．５に従って行い、ラセミの１－（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール、ＨＣｌ（０．６５ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４８４．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１０分。
ラセミ化合物（６５０ｍｇ）のキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ）；移動相：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）中のヘキサン及び０．１％ＤＥＡ；均一濃度：６０／４０；流量：１６ｍＬ／分）により、（Ｒ）－１－（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオール及び（Ｓ）－１－（３－アミノ－６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３Ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１，２－ジオールを白色の固体（ピーク１：１５５ｍｇ、２４％及びピーク２：１８０ｍｇ、２７％）として得た。ピーク１：キラルＨＰＬＣ：９９％（Ｒｆ５．３１５分；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、５．０μ；移動相：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（７０：３０）中のｎ－ヘキサン及び０．１％ＤＥＡ；均一濃度：７０／３０；流量：１ｍＬ／分）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，４Ｈ）．
ピーク２：キラルＨＰＬＣ：９８％（Ｒｆ７．８１２分；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、５．０μ；移動相：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（７０：３０）中のｎ－ヘキサン及び０．１％ＤＥＡ；均一濃度：７０／３０；流量：１ｍＬ／分）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４８４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４７－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000170
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びイソキノリン－５－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０１％ＮＨ４ＯＨ）、それに続くＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）による処理により、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２５０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７９－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－オール、ＨＣｌの合成
ステップ２３．１：１－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）メタンイミンの合成
Figure 2024510778000171
ディーンスターク設備を装着した二つ口丸底フラスコに、５－ブロモ－２－メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号２５０１６－０１－７］（３．０ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（１．５ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）を投入した。Ｈ２Ｏの共沸除去中に反応混合物を１４０℃において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、粗１－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）メタンイミン（５．４ｇ、１２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２３．２：５－ブロモ－８－メトキシイソキノリンの合成
Figure 2024510778000172
１－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）メタンイミン（５．４ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液に、エチルカルボノクロリデート（１．７ｍＬ、１７．８７ｍｍｏｌ）及びＰ（ＯＥｔ）３（２．５ｍＬ、２１．４５ｍｍｏｌ）を０℃において加え、６０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水中に注ぎ、有機部分を分離した。水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５－ブロモ－８－メトキシイソキノリン（１．０ｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２３．３：８－メトキシ－５－ビニルイソキノリンの合成
Figure 2024510778000173
撹拌した５－ブロモ－８－メトキシイソキノリン（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（１．１２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、Ｎ２下で９０℃において３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－メトキシ－５－ビニルイソキノリン（０．５６ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１８５．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。
ステップ２３．４：８－メトキシイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000174
化合物は、ステップ５．２からの類推によって８－メトキシ－５－ビニルイソキノリン（５６０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）から調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－メトキシイソキノリン－５－カルバルデヒド（１８８ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１８７．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．６２分。
ステップ２３．５：８－ヒドロキシイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000175
８－メトキシイソキノリン－５－カルバルデヒド（１８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ヘプタン中１Ｍ）（５．０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を０℃において加え、室温において１６時間撹拌した。反応混合物に、ＭｅＯＨを加え、１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、粗８－ヒドロキシイソキノリン－５－カルバルデヒド（２３０ｍｇ、１３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１７４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．３８分。
ステップ２３．６：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－オール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000176
表題化合物は、ステップ１．４において記載したような手順に従って合成した。（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を１５分間撹拌し、次いで８－ヒドロキシイソキノリン－５－カルバルデヒド（１９１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ）を加え、アルゴン下で室温において１６時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２３２ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を０℃において加え、室温においてさらに２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５．０ｍＬ）で酸性化し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、それに続く単離した生成物のＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）による処理により、５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－オール、ＨＣｌを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（８－メチルイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ２４．１：８－メチルイソキノリンの合成
Figure 2024510778000177
密封したチューブに、８－ブロモイソキノリン［ＣＡＳ番号６３９２７－２２－０］（１．５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．８６ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．１ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を投入し、１０分間脱気（アルゴン）した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＳ－ＰＨＯＳ（０．５９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、密封したチューブを閉じ、１２５℃において２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－メチルイソキノリン（１．０ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法２Ａ］：ｍ／ｚ１４３．６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．４６分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２４．２：５－ブロモ－８－メチルイソキノリンの合成
Figure 2024510778000178
８－メチルイソキノリン（０．５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．６２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を－１０℃において加え、室温において１６時間撹拌した。反応混合物を氷上に滴下で注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５－ブロモ－８－メチルイソキノリン（０．５５ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２２１．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．４０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２４．３：８－メチルイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000179
５－ブロモ－８－メチルイソキノリン（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（０．６５ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、アルゴン雰囲気下において３０分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ（０．１７ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、温度を室温に徐々に上昇させ、１時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－メチルイソキノリン－５－カルバルデヒド（８０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ１７２．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１５分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２４．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（８－メチルイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000180
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び８－メチルイソキノリン－５－カルバルデヒド（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）、それに続くＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）による処理により、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（８－メチルイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌを茶色の固体（４０ｍｇ、４１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４０４．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５：（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
ステップ２５．１：５，８－ジブロモイソキノリンの合成
Figure 2024510778000181
イソキノリン［ＣＡＳ番号１１９－６５－３］（２．０ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８．２６ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）を－１５℃において加え、２時間撹拌した。反応混合物を氷上に滴下で注ぎ、ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５，８－ジブロモイソキノリン（４．０ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２８５．８、２８７．８、２８９．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５５分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２５．２：５－ブロモイソキノリン－８－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000182
表題化合物は、国際公開第２０１７／７９１６２号パンフレットにおいて報告されたプロトコルに従って合成した。５，８－ジブロモイソキノリン（２．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（３．６ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、Ｎ２雰囲気下で３０分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ（１．８８ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５－ブロモイソキノリン－８－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１８％）を得た（３０ｍｇの８－ブロモイソキノリン－５－カルバルデヒドを副生成物として単離した）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２３５．８、２３７．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２５．３：（５－ブロモイソキノリン－８－イル）メタノールの合成
Figure 2024510778000183
撹拌した５－ブロモイソキノリン－８－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（７２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下で加え、０℃において２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２つのバッチから得た粗生成物を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（５－ブロモイソキノリン－８－イル）メタノール（３６０ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２３８．０、２４０．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１６分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）．
ステップ２５．４：（５－ビニルイソキノリン－８－イル）メタノールの合成
Figure 2024510778000184
撹拌した（５－ブロモイソキノリン－８－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３３０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、Ｎ２下で１００℃において３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（５－ビニルイソキノリン－８－イル）メタノール（２００ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１８５．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．６９分。
ステップ２５．５：８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000185
表題化合物は、ステップ５．２によって調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－５－カルバルデヒド（１２０ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法２Ａ］：ｍ／ｚ１８８．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．５６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２５．６：（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000186
（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を室温において１０分間撹拌した。次いで、８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－５－カルバルデヒド（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。最終的に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃において加え、室温においてさらに３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物を、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した；次いで、濃縮乾固し、（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌ（２３ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２１．３０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．０７－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６：（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000187
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１５．２、８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ（２５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（４０ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．９１－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４８（ｍ，４Ｈ）．
実施例２７：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ２７．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）の合成
Figure 2024510778000188
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、３，４－ジフルオロフェノール［ＣＡＳ番号２７１３－３３－９］（０．２７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で５０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．５ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．４３（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２７．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000189
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中２０％）の溶液（２．０ｍＬ）を室温において１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（０．３ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５８（Ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２７．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000190
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載したような手順に従って合成した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）、それに続くＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）による処理により、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１０ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７６（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６３（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ２８．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000191
下記の化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－４－フルオロフェノール［ＣＡＳ番号２６１３－２３－２］（０．４６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．８ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２８．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000192
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（１０ｍＬ）を投入し、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣に、Ｅｔ２Ｏを加え、１０分間撹拌し、固体を濾過によって収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（０．５ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｂｒｓ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２８．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000193
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びイソキノリン－５－カルバルデヒド（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）、それに続くＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）による処理により、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１１０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３５７．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２９：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ２９．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000194
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び３－（ジフルオロメトキシ）フェノール［ＣＡＳ番号８８７９８－１３－４］（０．３５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートを単離した（０．６ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝９５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２９．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000195
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（５ｍＬ）を投入し、室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過によって収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（０．３５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２９．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000196
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、１７６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル－ＭｅＯＨ中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）、それに続くＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）による処理により、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１４０ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３８９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７１（ｍ，３Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３０：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ３０．１：１－（ベンジルオキシ）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
Figure 2024510778000197
４－（ベンジルオキシ）フェノール［ＣＡＳ番号１０３－１６－２］（１．０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ－水（８．２ｍＬ、４０：１ｖ／ｖ）溶液に、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．１４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．２４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で１３０℃において２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出）によって精製し、１－（ベンジルオキシ）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（０．１５ｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４９．１（Ｍ－Ｈ）；Ｒｔ１．６３分。
ステップ３０．２：４－（ジフルオロメトキシ）フェノールの合成
Figure 2024510778000198
１－（ベンジルオキシ）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）（５０ｍｇ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２バルーンと連結し、室温において２時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、４－（ジフルオロメトキシ）フェノール（２００ｍｇ、１０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１５９．１（Ｍ－Ｈ）；Ｒｔ１．４４分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３０．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000199
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び４－（ジフルオロメトキシ）フェノール（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ６５９．２（２Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４４分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３０．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000200
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（４ｍＬ）を室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、粗（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（０．２ｇ、１２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３０．７（Ｍ－Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。
ステップ３０．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000201
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、１５２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル－ＭｅＯＨ（１：１）中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）、それに続くＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）による処理により、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１２０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．８６－８．７８（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３１：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（ナフタレン－２－イルオキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ３１．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（ナフタレン－２－イルオキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000202
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びナフタレン－２－オール［ＣＡＳ番号１３５－１９－３］（２１２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（ナフタレン－２－イルオキシ）シクロブチル）カルバメート（２２０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３１．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（ナフタレン－２－イルオキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000203
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（ナフタレン－２－イルオキシ）シクロブチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（３ｍＬ）を室温において３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、（１ｒ，３ｒ）－３－（ナフタレン－２－イルオキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（９０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２１４．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。
ステップ３１．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（ナフタレン－２－イルオキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000204
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（ナフタレン－２－イルオキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ ＮＸ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）、それに続くＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）による処理により、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（ナフタレン－２－イルオキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（９０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７３（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例３２：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（７－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ３２．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（７－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000205
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び７－フルオロナフタレン－２－オール［ＣＡＳ番号８８９８８４－９４－０］（２３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（７－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２４０ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３２．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（７－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000206
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（７－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（６ｍＬ）を室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、（１ｒ，３ｒ）－３－（（７－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１７０ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３２．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。
ステップ３２．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（７－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000207
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（７－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（３ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（７－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（９０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９１．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．８８－８．６９（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ３３．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート［Ｃ－０７７１７－１１１］の合成
Figure 2024510778000208
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノール［ＣＡＳ番号６７２－３１－１］（１５０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（８ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～８％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３３．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000209
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（２ｍＬ）を室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｓ，３Ｈ），７．６５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３３．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000210
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ－ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２０ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７３（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４：エチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエート、ＨＣｌの合成
ステップ３４．１：エチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエートの合成
Figure 2024510778000211
表題化合物は、ステップ１．２において記載したような手順に従ってｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びエチル３－ヒドロキシベンゾエート［ＣＡＳ番号７７８１－９８－８］（１９５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエートをオフホワイト色の固体（２２０ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３４．２：エチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）ベンゾエート、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000212
エチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエート（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（５ｍＬ）を室温において２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、エチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）ベンゾエート、ＨＣｌ（１２０ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２（ｓ，３Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３４．３：エチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエート、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000213
表題化合物は、エチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）ベンゾエート、ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、濃縮し、次いで残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、エチル３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエート、ＨＣｌ（４０ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７５（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３５：（１ｒ，３ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
ステップ３５．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000214
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２，３－ジフルオロフェノール［６４１８－３８－８］（７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１１０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３５．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000215
丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（２ｍＬ）を投入し、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、粗（１ｒ，３ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（９０ｍｇ、１２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２００．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２５分。
ステップ３５．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000216
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（４０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３６：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ３６．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000217
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（３８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメトキシ）フェノール［ＣＡＳ番号８２８－２７－３］（４００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（３３０ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３６．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000218
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（３３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（５ｍＬ）を投入し、室温において２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過によって収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２１０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０１－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３６．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000219
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、形成された固体を濾過によって収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３７ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４－８．６６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ３７．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000220
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び３－（トリフルオロメトキシ）フェノール［ＣＡＳ番号８２７－９９－６］（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（８ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～８％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８０－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３７．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000221
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（５ｍＬ）を投入し、室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過によって収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４７．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。
ステップ３７．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000222
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（４０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．８６－８．７９（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例３８：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ３８．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000223
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノール［ＣＡＳ番号８８６５０１－２６－４］（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１７０ｍｇ、９１％）を茶色の粘着性油として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３８．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000224
粗ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（５ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２６６．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３８．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000225
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１８ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７６（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３９：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ３９．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000226
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－オール［ＣＡＳ番号１０３４６７－５０－１］（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３９．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000227
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（３ｍＬ）を室温において３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１５０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２９４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。
ステップ３９．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000228
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＺＯＲＢＡＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において２時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（４０ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．５１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７０（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例４０：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
ステップ４０．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000229
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－フルオロフェノール［ＣＡＳ番号２７４０７－１１－０］（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４０．２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－ビニルフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000230
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（２２３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、アルゴン雰囲気下において８０℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－ビニルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２５２．２（Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ）；Ｒｔ０．２２分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．７０－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．６８（Ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４０．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000231
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－ビニルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリンＮ－オキシドモノヒドリド（１．３１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のアセトン－ｔ－ＢｕＯＨ－水（２１ｍＬ、１０：１０：１）溶液に、ＯｓＯ４（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え；反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ａ］：ｍ／ｚ２４２．０（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）；Ｒｔ１．１２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７２（Ｍ，３Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４０．４：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000232
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．１１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温において滴下で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～４％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（６０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４０．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＴＦＡの合成
Figure 2024510778000233
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を０℃において加え、アルゴン下で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、粗（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＴＦＡ（５０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４６．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。
ステップ４０．６：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000234
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＴＦＡ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ ＮＸ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（１，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（１０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０５．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．０１－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例４１：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ４１．１：４－フルオロ－３－ホルミルフェニルベンゾエートの合成
Figure 2024510778000235
２－フルオロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号１０３４３８－８４－２］（０．７５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．２５ｍＬ、１６．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＰｈＣＯＣｌ（１．０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を室温において滴下で加え、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機部分を無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－フルオロ－３－ホルミルフェニルベンゾエート（１．０ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４１．２：４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエートの合成
Figure 2024510778000236
４－フルオロ－３－ホルミルフェニルベンゾエート（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１８５ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３滴）を－７８℃において加え、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート（４００ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）．
ステップ４１．３：４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニルベンゾエートの合成
Figure 2024510778000237
４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニルベンゾエート（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．５２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、室温において１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～８％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニルベンゾエート（２５０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ）．
ステップ４１．４：４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノールの合成
Figure 2024510778000238
４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニルベンゾエート（３５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－ＭｅＯＨ（１７ｍＬ、１５：２ｖ／ｖ）溶液に、ＮａＯＨ溶液（３Ｍ）（１．４ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温において１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＨＣｌ溶液（２Ｎ）で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノール（１７０ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９８－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４１．５：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000239
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２２１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノール（１７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～８％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１７０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４１．６：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000240
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１４０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１２－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４１．７：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000241
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において２時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３０ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７０（ｍ，３Ｈ），８．０５－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）），４．３５－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例４２：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣＯ２Ｈの合成
ステップ４２．１：１－メトキシ－４－ビニルベンゼンの合成
Figure 2024510778000242
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．８７ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（８．８ｍＬ、２２．０３ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、アルゴン雰囲気下において１時間撹拌し、その間に温度を室温にゆっくりと上昇させた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した４－メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号１２３－１１－５］（２．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応温度を室温にゆっくりと上昇させ、その間に３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１－メトキシ－４－ビニルベンゼン（１．４ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４２．２：１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－メトキシベンゼンの合成
Figure 2024510778000243
撹拌した１－メトキシ－４－ビニルベンゼン（５００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＦ３（２．８ｍＬ、１８．６３ｍｍｏｌ）を室温において１０分の期間にわたり滴下で加えた。次いで、反応槽を密封し、１２０℃において１６時間撹拌した（事前加熱した油浴）。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－メトキシベンゼン（５００ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４２．３：４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノールの合成
Figure 2024510778000244
撹拌した１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－メトキシベンゼン（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（０．３１ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃において５分の期間にわたり滴下で加えた。次いで、反応温度を室温に上昇させ、４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン、無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノール（３５０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４２．４：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000245
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノール（１５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１８０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４２．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000246
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をｎ－ペンタンで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４０．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４２．６：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣＯ２Ｈの合成
Figure 2024510778000247
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ－ＭｅＯＨ（１：１））によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣＯ２Ｈ（３０ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．９５（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ４３．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000248
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（４９０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－フルオロフェノール［ＣＡＳ番号２７４０７－１１－０］（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（７３０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６６（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｓ，１Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４３．２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000249
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．６３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．３５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．９１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン－水（３０ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）溶液を、アルゴンで２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、アルゴン雰囲気下において１００℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．６ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２６６．１（Ｍ－５６＋Ｈ）；Ｒｔ１．６８分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４３．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000250
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）（０．２ｇ）をＮ２下で加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２バルーンと連結し、室温において４時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．５５ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ４３．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000251
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．５５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（０．３３ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１ ９（ｂｓ，３Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，６Ｈ）．
ステップ４３．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000252
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びイソキノリン－５－カルバルデヒド（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物を、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（５０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３６４．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，６Ｈ）．
実施例４４：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
ステップ４４．１：３－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2024510778000253
３－ヒドロキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号１００－８３－４］（２．０ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．５２ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢｎＢｒ（２．９１ｍＬ、２４．５６ｍｍｏｌ）を室温において滴下で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（３．０ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，８Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）．
ステップ４４．２：１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールの合成
Figure 2024510778000254
撹拌した３－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＦ３（２．０８ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）を室温において滴下で加えた。次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で室温において４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（３．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４４．３：１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オンの合成
Figure 2024510778000255
１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．９５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加え、室温において１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（０．８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３０（ｍ，７Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）．
ステップ４４．４：２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）オキセタンの合成
Figure 2024510778000256
ＫＯｔ－Ｂｕ（１．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．３５ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温において１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を室温において滴下で加え、１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～６％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）オキセタン（０．５ｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４４．５：３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノールの合成
Figure 2024510778000257
２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）オキセタン（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）（１０ｍｇ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２バルーンと連結し、室温において２時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノール（３００ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．８５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４４．６：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000258
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノール（２３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４４．７：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000259
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を０℃において加え、４時間撹拌した。溶媒をＮ２フラッシュによって除去した。次いで、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（１２０ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。
ステップ４４．８：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000260
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（３２ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．２３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｂｓ，１Ｈ），８．２４－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例４５：（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノールの合成
ステップ４５．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000261
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．１８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノール［ＣＡＳ番号９１０４８６－７８－１］（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．３ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２４（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４５．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000262
丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を投入し、室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（０．２２ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２５６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４５．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000263
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ６．８、３２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（２５０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５１分。
ステップ４５．４：（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノールの合成
Figure 2024510778000264
脱保護は、ステップ６．１１に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール（６０ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
実施例４６：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ４６．１：２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オールの合成
Figure 2024510778000265
５－ブロモ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール［ＣＡＳ番号３３０７０－３２－５］（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４７４ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰＨＯＳ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン－水（６ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）を投入した密封したチューブを、Ｎ２で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２でパージし、密封したチューブを閉じ、１００℃において１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ溶液（１Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（０．４１ｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１７３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４９－６．４６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４６．２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000266
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．４０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（０．４１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（０．４５ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４６．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000267
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（９０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４６．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000268
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、１７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物を、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７０（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｔ Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４７：（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
ステップ４７．１：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000269
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ４６．３、１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ６．８、２０６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（１６０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５４７．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４２分。
ステップ４７．２：（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000270
脱保護は、ステップ６．１１に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物を、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥し、（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌ（２０ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．８３－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４８：（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノールの合成
ステップ４８．１：３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノールの合成
Figure 2024510778000271
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－メトキシベンゼン［ＣＡＳ番号１０４１９７－１４－０］（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２３７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰＨＯＳ（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン－水（３ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）を投入した密封したチューブを、Ｎ２で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２でパージし、密封したチューブを閉じ、１００℃において１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ溶液（１Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノール（３３０ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１５９．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４３分。
ステップ４８．２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000272
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．３５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノール（０．３３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．４３ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６８－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４８．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000273
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（４３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３００ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３０．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２６分。
ステップ４８．４：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000274
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ６．８、１２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブタン－１－アミン（１７０ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５３３．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４１分。
ステップ４８．５：（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノールの合成
Figure 2024510778000275
脱保護は、ステップ６．１１に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール（３５ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．４３（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例４９：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000276
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ４８．３、１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、７９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物を、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３８９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７２（ｍ，３Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．５０（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例５０：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ５０．１：４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロベンゼンの合成
Figure 2024510778000277
５－ブロモ－２－フルオロフェノール［ＣＡＳ番号１１２２０４－５８－７］（３．０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（５．９ｇ、３９．７１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７．６ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）を室温において加えた。次いで、水（５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃において１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロベンゼン（１．０ｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ５０．２：３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノールの合成
Figure 2024510778000278
４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロベンゼン（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を投入した密封したチューブを、Ｎ２で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、容器を閉じ、８０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、アセトン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解したｏｘｏｎｅ（５．７ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノール（０．１５ｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５０．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000279
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノール（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．３ｇ、１０２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５０．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000280
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２００ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，４Ｈ）．
ステップ５０．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000281
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、１１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ－１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）と共に室温に１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８５ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７２（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７６（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，２Ｈ）．
実施例５１：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ５１．１：４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロベンゼンの合成
Figure 2024510778000282
４－ブロモ－２－フルオロフェノール［ＣＡＳ番号２１０５－９４－４］（５．０ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１０．０３ｇ、６５．７８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．８６ｇ、３９．４７ｍｍｏｌ）を室温において加えた。次いで、水（４．０ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃において１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出）によって精製し、４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロベンゼン（４．０ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ５１．２：２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure 2024510778000283
４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロベンゼン（３．５ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．５３ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．２７ｇ、４３．５６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を投入した密封したチューブを、Ｎ２で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、容器を閉じ、８０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．９９（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ５１．３：４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノールの合成
Figure 2024510778000284
２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）に溶解したｏｘｏｎｅ（１．２８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノール（０．５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５１．４：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000285
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノール（０．４６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．４ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．４９（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ）．２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５１．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000286
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１０ｍＬ）を室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（０．４５ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，４Ｈ）．
ステップ５１．６：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000287
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（４５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＺＯＲＢＡＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ－ＭｅＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２８０ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７５（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｑ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，２Ｈ）．
実施例５２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣＯ２Ｈの合成
ステップ５２．１：２－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure 2024510778000288
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－メチルベンゼン［ＣＡＳ番号１７９６１７－０８－４］（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６７５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４７４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を投入した密封したチューブを、Ｎ２で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、容器を閉じ、１００℃において１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３８０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ５２．２：３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノールの合成
Figure 2024510778000289
２－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、水（５ｍＬ）に溶解したｏｘｏｎｅ（１．０１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～８％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノール（０．１３ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５２．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000290
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１０４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノール（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（７０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５２．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000291
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を０℃において滴下で加え、室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１２０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２１４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｂｒｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０３－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５２．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣＯ２Ｈの合成
Figure 2024510778000292
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣＯ２Ｈ（５０ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０９－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，３Ｈ）．
実施例５３：（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
ステップ５３．１：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000293
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ５２．４、１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ６．８、１２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミンを得た（２５０ｍｇ、１２０％粗製物）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５１７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４５。
ステップ５３．２：（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000294
脱保護はステップ６．１１によって実施した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～２０％ＭｅＯＨ）、それに続く分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、凍結乾燥し、（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌ（２０ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．６８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９６－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ５４．１：５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒドの合成
Figure 2024510778000295
２，３－ジフルオロベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号２６４６－９１－５］（５．０ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３８ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（７．５１ｇ、４２．２３ｍｍｏｌ）を６０℃において少しずつ加え、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水上に滴下で注ぎ、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（２．０４ｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５４．２：（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）メタノールの合成
Figure 2024510778000296
撹拌した５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（２．０４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．６９ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。反応混合物を室温において２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）メタノール（１．７ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）．
ステップ５４．３：５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンジルメタンスルホネートの合成
Figure 2024510778000297
撹拌した（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）メタノール（１．７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．１２ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．７１ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、Ｎ２下で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機部分を１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンジルメタンスルホネート（２．２ｇ、９５％）を得て、これを次の反応においてそのままで使用した。
ステップ５４．４：５－ブロモ－１，２－ジフルオロ－３－メチルベンゼンの合成
Figure 2024510778000298
撹拌した５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンジルメタンスルホネート（２．２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＥｔ３ＢＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１５．３４ｍＬ、１５．３４ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、５分間；次いで、Ｎ２下で室温において１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出）によって精製し、５－ブロモ－１，２－ジフルオロ－３－メチルベンゼン（１．４ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５４．５：２－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure 2024510778000299
５－ブロモ－１，２－ジフルオロ－３－メチルベンゼン（１．４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３２ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を投入した密封したチューブを、Ｎ２で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、容器を閉じ、１００℃において撹拌した。反応混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出）によって精製し、２－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１７ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ５４．６：３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノールの合成
Figure 2024510778000300
２－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）に溶解したｏｘｏｎｅ（２．０６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノール（０．２３ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５４．７：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000301
撹拌した３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノール（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート（ステップ９９．１、１８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温において加え、Ｎ２下で７０℃において１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４３－６．３２（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５４．８：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000302
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を０℃において滴下で加え、室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１２０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２１４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１４分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｂｒｓ，３Ｈ），６．７７－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５４．９：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000303
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ（１５０ｍｍ×１９．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８５ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７５－８．６９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．５３（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ５５．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000304
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．４０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び２，６－ジフルオロピリジン－３－オール［ＣＡＳ番号２０９３２８－８５－８］（０．３０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（０．４０ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４４．９（Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５８分。
ステップ５５．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000305
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（０．４０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１０ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（０．２０ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２００．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ４．８４分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｂｒｓ，３Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５５．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000306
ディーン－スターク設備を装着した丸底フラスコに、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、０．１５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及びベンゼン（５０ｍＬ）を投入し、次いで４時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．１６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温において２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を収集し、真空中で乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（０．１９ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．８５－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５６：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000307
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１６．２、３０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１２０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例５７：（１ｒ，３ｒ）－３－（（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ５７．１：２，３－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
Figure 2024510778000308
５－クロロ－２，３－ジフルオロピリジン［ＣＡＳ番号８９４０２－４３－７］（１．０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８９ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．９８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、トリ－シクロヘキシルホスフィン（１３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を投入した密封したチューブを、アルゴンで１５分間パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃において１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２，３－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．２９ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ５７．２：５，６－ジフルオロピリジン－３－オールの合成
Figure 2024510778000309
表題化合物は、ステップ５１．３によって調製した。合わせた有機部分をブラインでさらに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５，６－ジフルオロピリジン－３－オール（４１５ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１３２．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５７．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000310
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（５９３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び５，６－ジフルオロピリジン－３－オール（４１５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（４００ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４５．１（Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５７分。（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７－７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７９－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
ステップ５７．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000311
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ）を室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１３０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２０１．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．５８分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５７．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000312
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ－ＭｅＯＨ（１：１））によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をｎ－ペンタンで粉砕した。固体を収集し、乾燥及び凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－３－（（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（５０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１－８．７１（ｍ，３Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例５８：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ５８．１：２－フルオロ－３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 2024510778000313
２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン［ＣＡＳ番号９４２３９－０４－０］（０．５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２．２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を－６５℃において滴下で加え、Ｎ２下で１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したＩ２（０．７６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を滴下で加え、温度を室温にゆっくりと上昇させ、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗２－フルオロ－３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ５８．２：２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オールの合成
Figure 2024510778000314
２－フルオロ－３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．４９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を投入した密封したチューブを、Ｎ２で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、容器を閉じ、８０℃において撹拌した。１６時間後、反応混合物を冷却し、アセトン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解したｏｘｏｎｅ（１．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（０．１ｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ５８．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000315
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５８．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000316
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ）を室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，４Ｈ）．
ステップ５８．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000317
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ－１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）と共に室温において１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をｎ－ペンタンで粉砕した。固体を収集し、乾燥及び凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１２ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ）．
実施例５９：５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌの合成
ステップ５９．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000318
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油上６０％）（４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃において加え、５分間撹拌した。次いで、５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［ＣＡＳ番号２４０８００－４５－７］（１８２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃において加え、反応混合物をＮ２下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、粗ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２５ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６３分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５９．２：５－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000319
丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）を投入し、室温において２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、５－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（２００ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２５６．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。
ステップ５９．３：５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000320
表題化合物は、５－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ（１５０ｍｍ×１９．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をｎ－ペンタンで粉砕した。固体を収集し、乾燥及び凍結乾燥し、５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（４０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５－８．７８（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例６０：エチル５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの合成
ステップ６０．１：エチル５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの合成
Figure 2024510778000321
撹拌した５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸［ＣＡＳ番号６５４－９９－９］（３．０ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（３．５ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、７０℃において５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エチル５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３．０ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６０．２：エチル５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの合成
Figure 2024510778000322
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１．１８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油上６０％）（０．２６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を０℃において加え、５分間撹拌した。次いで、エチル５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を０℃において加え、Ｎ２下で１０分間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エチル５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６０．３：エチル５－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート、ＨＣｌ［Ｃ－０７６１９－０２１］の合成
Figure 2024510778000323
丸底フラスコに、エチル５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１０ｍＬ）を投入し、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、エチル５－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート、ＨＣｌ（３５０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３０４．６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．２４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６０．４：エチル５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート［Ｃ－０８２４７－０１７］の合成
Figure 2024510778000324
ディーン－スターク設備を装着した丸底フラスコに、エチル５－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びベンゼン（１０ｍＬ）を投入した。次いで、６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで１６時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（５５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温において加え、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製し、エチル５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２０ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．１７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３－８．７４（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．９９（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６１：２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌの合成
ステップ６１．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000325
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（８００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油上６０％）（１５４ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を０℃において加え、１時間撹拌した。次いで、２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［ＣＡＳ番号１３３１１６－８３－３］（１．２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を０℃において加え、反応混合物をＮ２下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（４８５ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６１．２：２－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000326
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２．５ｍＬ）を投入し、室温において３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、２－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（１７５ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ６１．３：２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000327
表題化合物は、２－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～１０％ＭｅＯＨ）、それに続く分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物を、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、凍結乾燥し、２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（５ｍｇ、２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９，９２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５９－８．５５（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ）．
実施例６２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ６２．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000328
密封したチューブに、２－クロロ－５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ピリジン［ＣＡＳ番号８８７７０７－２５－７］（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．９１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）を投入し、Ｎ２で１０分間パージした。次いで、ＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリンを加え、Ｎ２でパージし、密封したチューブを閉じ、１１０℃において１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（０．２ｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３６６．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６３分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６２．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000329
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ）を投入し、室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３０８．０（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。
ステップ６２．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000330
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル－ＭｅＯＨ（１：１）中の０．０１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物を、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）と共に室温において２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕した。固体を収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１３ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２６．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，２Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，４Ｈ）．
実施例６３：Ｎ１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ３－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１，３－ジアミンの合成
ステップ６３．１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000331
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（３－オキソシクロブチル）カルバメート［ＣＡＳ番号１５４７４８－４９－９］（０．５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン［ＣＡＳ番号２３５７－４７－３］（１．４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（０．２５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物を室温において３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（０．６ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６３分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５９（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６３．２：Ｎ１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン－１，３－ジアミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000332
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を投入し、室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｎ１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン－１，３－ジアミン、ＨＣｌ（２４０ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７０（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ６３．３：Ｎ１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ３－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１，３－ジアミンの合成
Figure 2024510778000333
表題化合物は、Ｎ１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン－１，３－ジアミン、ＨＣｌ（２４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、１３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により、Ｎ１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ３－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１，３－ジアミンの２つのピークを得た。ピーク－１：（１５ｍｇ、４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．９０（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，２Ｈ）．ピーク－２：（４０ｍｇ，１１％）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｂｒｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏと交換可能），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７９－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例６４：（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ６４．１：（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの合成
Figure 2024510778000334
３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド［２０４３３９－７２－０］（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２９５ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を０℃において加え、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１．２ｇ、１１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）．
ステップ６４．２：４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
Figure 2024510778000335
（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１．８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液にＰＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）（６．５ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、次いで室温において２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．８ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）．
ステップ６４．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000336
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油上６０％）（３９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃において加え、３０分間撹拌した。次いで、４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２７５ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６４．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000337
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（３ｍＬ）を室温において３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、粗（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１７０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｂｒｓ，３Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）．
ステップ６４．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000338
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ－ＭｅＯＨ（１：１））、それに続くＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）による処理により、（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ｂ］：ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．０１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７４（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例６５：Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）－２－（イソキノリン－５－イル）アセトアミドの合成
Figure 2024510778000339
撹拌した２－（イソキノリン－５－イル）酢酸［ＣＡＳ番号３９５０７４－８５－８］（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９１３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、４５５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の３％ＭｅＯＨ）によって精製し、単離した生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって再精製し、Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）－２－（イソキノリン－５－イル）アセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ｂ］：ｍ／ｚ４１９．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例６６：Ｎ－（２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミドの合成
ステップ６６．１：８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリンの合成
Figure 2024510778000340
撹拌した８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ６．９、７．０ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．８３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ－Ｃ６Ｈ６（１５０ｍＬ、１：４ｖ／ｖ）溶液に、ディーン－スターク設備を装着した丸底において、エチレングリコール（４．９ｍＬ、８７．６５ｍｍｏｌ）を室温において加えた。次いで、反応混合物を１００℃において２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ、それに続いてＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン（３．０ｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６６分。
ステップ６６．２：（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノールの合成
Figure 2024510778000341
８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン（３．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（９．９ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、乾燥させ、（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール（２．０ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２５０．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１２分。
ステップ６６．３：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000342
撹拌した（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）メタノール（２．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）溶液に、活性化ＭｎＯ２（６．９７ｇ、８０．２４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で７０℃において２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗化合物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－カルバルデヒド（１．３ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４８．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。
ステップ６６．４：１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－ニトロエタン－１－オールの合成
Figure 2024510778000343
５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－カルバルデヒド（１．３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＯ２（０．５６ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－ニトロエタン－１－オール（１．２ｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１９分。
実施例６６．５：８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ニトロエチル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリンの合成
Figure 2024510778000344
撹拌した１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－ニトロエタン－１－オール（１．２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．３２ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１．７６ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。反応混合物をＮ２下で室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ニトロエチル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン（１．１ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４２３．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．９０分。
ステップ６６．６：２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000345
撹拌した８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ニトロエチル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン（１．１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ、８：１ｖ／ｖ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２．０８ｇ、３９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、Ｚｎ粉末（２．５５ｇ、３９．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、これをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１－アミン（０．９ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法３Ａ］：ｍ／ｚ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。
ステップ６６．７：Ｎ－（２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 2024510778000346
撹拌した２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１－アミン（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解したＭｓ２Ｏ（０．１９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物をＮ２下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、Ｎ－（２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド（０．１５ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法３Ａ］：ｍ／ｚ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７８分。
ステップ６６．８：Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－８－イル）エチル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 2024510778000347
Ｎ－（２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温において撹拌した。１６時間後、再び、ＰＴＳＡ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温においてさらに１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－８－イル）エチル）メタンスルホンアミド（０．１ｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法３Ａ］：ｍ／ｚ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．９２分。
ステップ６６．９：Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 2024510778000348
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－８－イル）エチル）メタンスルホンアミド（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を得た（２００ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ６５８．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２２分。
実施例６６．１０：Ｎ－（２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 2024510778000349
Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ ＸＢＲＩＤＧＥ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、Ｎ－（２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド（２７ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ５４６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．２７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ），５．６７－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例６７：Ｎ－（２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシエチル）硫酸ジアミドの合成
ステップ６７．１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－（２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルファモイル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000350
イソシアン酸クロロスルホニル（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＨ（０．４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、アルゴン雰囲気下において２０分間撹拌した。この溶液を、撹拌した２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１－アミン（ステップ６６．６、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に０℃において滴下で加えた。次いで、反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－（２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルファモイル）カルバメート（０．２５ｇ、１７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６５分。
ステップ６７．２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－８－イル）エチル）スルファモイル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000351
表題化合物は、４時間後にＰＴＳＡの第２のロット（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温においてさらに１２時間撹拌した以外は、ステップ６６．８によって調製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－８－イル）エチル）スルファモイル）カルバメートを粗材料（１８０ｍｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法３Ａ］：ｍ／ｚ５２８．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．１０分。
ステップ６７．３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）スルファモイル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000352
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－８－イル）エチル）スルファモイル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）スルファモイル）カルバメートを得た（３００ｍｇの粗製物、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ６５９．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。
ステップ６７．４：Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）硫酸ジアミド、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000353
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）スルファモイル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ）を室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、粗Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）硫酸ジアミド、ＨＣｌ（２５０ｍｇの粗製物、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ６５９．１（Ｍ－Ｈ）；Ｒｔ１．３４分。
ステップ６７．５：Ｎ－（２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシエチル）硫酸ジアミドの合成
Figure 2024510778000354
Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）硫酸ジアミド、ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、室温において２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ（１５０ｍｍ×２０．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、Ｎ－（２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシエチル）硫酸ジアミド（３ｍｇ、１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法３Ａ］：ｍ／ｚ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．９８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例６８：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－１－メチルシクロブタン－１－アミン及び（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－１－メチルシクロブタン－１－アミンの合成
ステップ６８．１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000355
撹拌した３－アミノ－３－メチルシクロブタン－１－オール、ＨＣｌ［１４０３７６６－６４－２］（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９５０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。次いで、Ｎ２下で室温において１６時間反応を続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）カルバメート（２３０ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６２－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６８．２：３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルシクロブチルメタンスルホネートの合成
Figure 2024510778000356
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）カルバメート（２３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．１ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。次いで、反応混合物をＮ２下で室温において２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルシクロブチルメタンスルホネート（２４０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６８．３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１－メチルシクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000357
撹拌した４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール［ＣＡＳ番号６１７２１－０７－１］（１８５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルシクロブチルメタンスルホネート（２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物をＮ２下で７０℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、それに続いてブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１－メチルシクロブチル）カルバメート（１４０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．８０－４．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６８．４：３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１－メチルシクロブタン－１－アミン塩酸塩、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000358
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１－メチルシクロブチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ）を室温において４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１－メチルシクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２６４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６８．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－１－メチルシクロブタン－１－アミン及び（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－１－メチルシクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000359
ディーン－スターク設備を装着した丸底フラスコに、３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１－メチルシクロブタン－１－アミン塩酸塩、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びベンゼン（１０ｍＬ）を投入し、反応混合物を１００℃において１６時間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温において３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物の分取ＨＰＬＣ精製（カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ（２５０ｍｍ×１９ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ；それに続いて、ＧＥＭＩＮＩ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）により、２つのピークを得た。ピーク１、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－１－メチルシクロブタン－１－アミンをオフホワイト色の固体（４５ｍｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７１（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）．ピーク２、（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－１－メチルシクロブタン－１－アミン（３ｍｇ、３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ ４２３．１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）．
実施例６９：２－（３－アミノ－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アセトアミドの合成
ステップ６９．１：エチル２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－オキソアセテートの合成
Figure 2024510778000360
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（ステップ１４．３、１０．０ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（３４．５ｍＬ、６８．９８ｍｍｏｌ）をＮ２下で－７８℃において滴下で加えた。２．５時間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したシュウ酸ジエチル（１２．１ｇ、８２．７８ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、反応混合物をＮ２下で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エチル２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－オキソアセテート（７．０ｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ３６３．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５８分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６９．２：エチル２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテートの合成
Figure 2024510778000361
撹拌したエチル２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－オキソアセテート（７．０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ－Ｈ２Ｏ混合物（１２４ｍＬ、５５：７ｖ／ｖ）溶液に、ＡｃＯＨ（３．５ｍＬ）及びＮａＣＮＢＨ３（１．１４ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を室温において少しずつ加えた。１６時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗エチル２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテート（６．０ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４６５．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６７分。
ステップ６９．３：エチル２－アセトキシ－２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテートの合成
Figure 2024510778000362
撹拌したエチル２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテート（６．０ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４．５３ｍＬ、３２．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温において加えた。次いで、Ａｃ２Ｏ（１．７ｍＬ、１８．０８ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、反応混合物をアルゴン下で室温において３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗エチル２－アセトキシ－２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテート（７．０ｇ、１０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ５０７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．８７分。
ステップ６９．４：エチル２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテートの合成
Figure 2024510778000363
ロックシェーカー容器に、エチル２－アセトキシ－２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテート（７．０ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）を投入した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤）（３．５ｇ）をアルゴン下で加え、脱気した。次いで、反応混合物をＨ２（７０ｐｓｉ）下で６０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、エチル２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテート（６．０ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．３７分。
ステップ６９．５：２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）酢酸の合成
Figure 2024510778000364
エチル２－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテート（７．３ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－ＭｅＯＨ－水（１２０ｍＬ、５：３：２ｖ／ｖ／ｖ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．７ｇ、４０．６９ｍｍｏｌ）を室温において加え、４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、クエン酸溶液で酸性化した。出現した固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、粗２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）酢酸（４．０ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。
ステップ６９．６：ｔｅｒｔ－ブチル（６－フルオロ－５－（２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）－２－オキソエチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000365
撹拌した２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）酢酸（２．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、１．７８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３．５６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（５．４３ｍＬ、３１．２１ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル（６－フルオロ－５－（２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）－２－オキソエチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（３．５ｇの粗製物、１０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ５５２．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．８９分。
ステップ６９．７：２－（３－アミノ－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アセトアミドの合成
Figure 2024510778000366
ｔｅｒｔ－ブチル（６－フルオロ－５－（２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）－２－オキソエチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（３．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５０ｍＬ）溶液を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）と共に３０分間撹拌し、固体を濾過し、真空中で乾燥させ、２－（３－アミノ－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アセトアミド（１．４１ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．６Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例７０：Ｎ－（２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシエチル）アセトアミドの合成
ステップ７０．１：１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－ニトロエタン－１－オールの合成
Figure 2024510778000367
６－フルオロイソキノリン－８－カルバルデヒド（ステップ６．５、４．０ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＯ２（４．８９ｍＬ、９１．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－ニトロエタン－１－オール（５．０ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２３７．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１４分。
ステップ７０．２：８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ニトロエチル）－６－フルオロイソキノリンの合成
Figure 2024510778000368
撹拌した１－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）－２－ニトロエタン－１－オール（５．０ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．２ｇ、１０５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（９．５７ｇ、６３．５０ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。次いで、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ニトロエチル）－６－フルオロイソキノリン（５．０ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６１分。
ステップ７０．３：２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000369
撹拌した８－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ニトロエチル）－６－フルオロイソキノリン（５．０ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（７．６３ｇ、１４２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、Ｚｎ粉末（９．３２ｇ、１４２．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、これをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エタン－１－アミン（３．８ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．０３分。
ステップ７０．４：Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エチル）アセトアミドの合成
Figure 2024510778000370
撹拌した２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エタン－１－アミン（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温において加えた。次いで、Ａｃ２Ｏ（０．１７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、反応混合物をＮ２下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エチル）アセトアミド（１５０ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。
ステップ７０．５：Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－８－イル）エチル）アセトアミドの合成
Figure 2024510778000371
撹拌したＮ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）エチル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．６２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で－７８℃において滴下で加えた。２．５時間後、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したギ酸エチル（９１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－８－イル）エチル）アセトアミド（１００ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。
ステップ７０．６：Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）アセトアミドの合成
Figure 2024510778000372
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－ホルミルイソキノリン－８－イル）エチル）アセトアミド（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。フラッシュクロマトグラフィーによる粗製物の精製（４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）により、Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）アセトアミド（２０ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ６２４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４６分。
ステップ７０．７：Ｎ－（２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシエチル）アセトアミド、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000373
Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エチル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．０４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、アルゴン下で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、Ｎ－（２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシエチル）アセトアミド、ＨＣｌ（１２ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．６９－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．
実施例７１：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ７１．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000374
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）フェノール［ＣＡＳ番号９８－１７－９］（２６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４７ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（６３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で５０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（３５０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７１．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000375
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５．０ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２７０ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３１．９０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。
ステップ７１．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000376
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を加え、室温において２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、次いで凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（５０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８３－８．７５（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例７２：２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシ酢酸の合成
ステップ７２．１：６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000377
撹拌した（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール（ステップ６．１１、０．９５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）溶液に、活性化ＭｎＯ２（１．８８ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）を室温において加え、アルゴン下で７０℃において２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗化合物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－カルバルデヒド（０．５ｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４３７．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。
ステップ７２．２：２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリルの合成
Figure 2024510778000378
６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－カルバルデヒド（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温において加え、１５分間撹拌した。次いで、ＴＭＳＣＮ（７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣に、ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を０℃において加え、３０分間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリル（２００ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３６分。
ステップ７２．３：２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシ酢酸の合成
Figure 2024510778000379
撹拌した２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を室温において加え、４０℃において１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄した。次いで、水性部分を濃縮した。粗製物の分取ＨＰＬＣ精製（カラム：ＬＵＮＡ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により、２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）－２－ヒドロキシ酢酸（１０ｍｇ、４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３４分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６６－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ）．
実施例７３：６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン２－オキシドの合成
Figure 2024510778000380
（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（ステップ３．２、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、それに続いてブラインで洗浄した。次いで、有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ ＮＸ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン２－オキシド（３０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例７４：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミンの合成
ステップ７４．１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000381
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ２．２、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－ホルミルイソキノリン－３－イル）カルバメート（ステップ１３．３、７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（７０ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４５６．３（Ｍ－Ｂｏｃ－ｔＢｕ＋Ｎａ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３８分
ステップ７４．２：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミンの合成
Figure 2024510778000382
脱保護は、ステップ１３．５に従って行った。反応混合物を室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－３－アミン（１５ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例７５：６－フルオロ－５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）ピコリノニトリル、ＨＣｌの合成
ステップ７５．１：６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－オールの合成
Figure 2024510778000383
撹拌した２－フルオロピリジン－３－オール［ＣＡＳ番号１７４６６９－７４－０］（２．０ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し；次いで、Ｂｒ２（２．８２ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１．５９ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物をアルゴン下で室温において１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、２ＮのＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－オール（３．４ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ７５．２：６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－オールの合成
Figure 2024510778000384
撹拌した６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－オール（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（３４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０．２６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、次いでアルゴン下で５０℃において１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（３５０ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３０４．５、３０６．５（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６１分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８１－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７５．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－シアノ－２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000385
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液を、アルゴンで１５分間パージした。反応混合物をアルゴン下で１００℃において５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、次いでベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。収集した濾液を水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－シアノ－２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（１１５ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７５．４：５－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－６－フルオロピコリノニトリル、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000386
脱保護は、ステップ１３．５に従って行った。反応物を室温において２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、５－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－６－フルオロピコリノニトリル、ＨＣｌ（６０ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ７５．５：６－フルオロ－５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）ピコリノニトリル、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000387
表題化合物は、５－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－６－フルオロピコリノニトリル、ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を加え、室温において２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をｎ－ペンタンで粉砕し、次いで凍結乾燥し、６－フルオロ－５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）ピコリノニトリル、ＨＣｌ（３０ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７３（ｍ，３Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，２Ｈ）．
実施例７６：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ７６．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000388
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）フェノール［ＣＡＳ番号４０２－４５－９］（２６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（３８０ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７６．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000389
脱保護は、ステップ１３．５に従って行った。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をｎ－ペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３００ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３１．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３分。
ステップ７６．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ［Ｃ－０７６６４－１０６］の合成
Figure 2024510778000390
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を加え、室温において２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をｎ－ペンタンで粉砕し、次いで凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（４０ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２－８．６８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例７７：２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）ブタン－１，４－ジオールの合成
ステップ７７．１：２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）マロノニトリルの合成
Figure 2024510778000391
ＮａＨ（鉱油上６０％）（４．２５ｇ、１０６．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（３５０ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、マロノニトリル（８．７８ｇ、１３２．７１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で０℃において３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＥ（５０ｍＬ）に溶解した８－ブロモ－６－フルオロイソキノリン（ステップ６．４、２０．０ｇ、８８．４７ｍｍｏｌ）、それに続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物をＮ２下で８５℃において１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をペンタンで洗浄し、水で希釈し、次いで３ＮのＨＣｌ溶液で中和した。赤色の固体沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させ、粗２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）マロノニトリル（２８．０ｇ、１５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２１０．１（Ｍ－Ｈ）、２１２．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ１．３７分。
ステップ７７．２：ジメチル２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）マロネートの合成
Figure 2024510778000392
撹拌した２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）マロノニトリル（２８．０ｇ、１３２．５８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４２０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２８０ｍＬ）を０℃において滴下で加え、Ｎ２下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジメチル２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）マロネート（１３．０ｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２７６．１（Ｍ－Ｈ）、２７８．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ１．３６分。
ステップ７７．３：メチル２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）アセテートの合成
Figure 2024510778000393
撹拌したジメチル２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）マロネート（６．０ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ－Ｈ２Ｏ（６６ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）溶液にＬｉＣｌ（１．３７ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を室温において加え、次いで１００℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、メチル２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）アセテート（２．５ｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２２０．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ０．８４分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ７７．４：４－エチル１－メチル２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）スクシネートの合成
Figure 2024510778000394
撹拌したメチル２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）アセテート（２．４０ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＬＩＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１４．２３ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、Ｎ２下で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２－ブロモ酢酸エチル（２．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－エチル１－メチル２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）スクシネート（３．１ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３０６．３（Ｍ＋１）；Ｒｔ０．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ７７．５：２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）ブタン－１，４－ジオールの合成
Figure 2024510778000395
撹拌した４－エチル１－メチル２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）スクシネート（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（６２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。反応混合物をアルゴン下で室温において３時間撹拌した。反応物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）ブタン－１，４－ジオール（８０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３６．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ０．１６分。
ステップ７７．６：６－フルオロ－８－（２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－イル）イソキノリンの合成
Figure 2024510778000396
撹拌した２－（６－フルオロイソキノリン－８－イル）ブタン－１，４－ジオール（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（２５６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。反応混合物をＮ２下で室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロ－８－（２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－イル）イソキノリン（１３０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４６４．６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．５２分。
ステップ７７．７：６－フルオロ－８－（２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－イル）イソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000397
表題化合物は、ステップ６．８によって調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロ－８－（２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－イル）イソキノリン－５－カルバルデヒド（８０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ４９３．５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ３．０９分。
ステップ７７．８：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロ－８－（２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－イル）イソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000398
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－８－（２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－イル）イソキノリン－５－カルバルデヒド（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロ－８－（２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－イル）イソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（１００ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ７２５．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．４４分。
実施例７７．９：２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）ブタン－１，４－ジオールの合成
Figure 2024510778000399
脱保護は、ステップ７．６に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、２－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）ブタン－１，４－ジオール（２３ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，３Ｈ），４．９０－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ）．
実施例７８：（１ｒ，３ｒ）－３－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
ステップ７８．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000400
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油上６０％）（５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃において加え、１５分間撹拌した。次いで、４－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロベンゼン［ＣＡＳ番号８５１１８－０１－０］（２４３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物をＮ２下で室温において２時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した白色の固体を濾過し、乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２４０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８－７．０４（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７８．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000401
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）を室温において２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、粗（１ｒ，３ｒ）－３－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２１０ｍｇ、１０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２１４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２５分。
ステップ７８．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000402
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ－ＭｅＯＨ（１：１））によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（６０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例７９：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ７９．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジメチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000403
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び３，４－ジメチルフェノール［ＣＡＳ番号９５－６５－８］（１４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジメチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２７０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．２７－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７９．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジメチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000404
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジメチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）の溶液（３ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジメチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１９２．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。
ステップ７９．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000405
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジメチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（２ｍＬ）と共に室温において２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，４－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７８－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
実施例８０：エチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエートの合成
ステップ８０．１：エチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエートの合成
Figure 2024510778000406
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシ安息香酸エチル［ＣＡＳ番号１２０－４７－８］（１９５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエート（２５０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０８－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ８０．２：エチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）ベンゾエート、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000407
エチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエート（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）の溶液（３ｍＬ）を室温において２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、エチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）ベンゾエート、ＨＣｌ（１１０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３６．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０６－５．００（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ８０．３：エチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエートの合成
Figure 2024510778000408
表題化合物は、エチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）ベンゾエート、ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製し、エチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）ベンゾエート（３０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９３－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８１：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソキノリン－６－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ８１．１：６－（ジメチルアミノ）イソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000409
６－フルオロイソキノリン［ＣＡＳ番号１０７５－１１－２］（０．５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（４．２５ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、Ｎ２雰囲気下で２．５時間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ（０．７８ｍＬ、１０．１９ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、３０分間撹拌し、撹拌しながら温度を１時間の期間にわたり０℃にゆっくりと上昇させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（薄茶色の固体、３０ｍｇ、５％）、それに続いて６－（ジメチルアミノ）イソキノリン－５－カルバルデヒド（薄茶色の粘着性液体、７０ｍｇ、１０％）が溶出した。ピーク１：６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド：ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１７５．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．８４分。ピーク２：６－（ジメチルアミノ）イソキノリン－５－カルバルデヒド：ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２００．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．４４分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ）．
ステップ８１．２：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソキノリン－６－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000410
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び６－（ジメチルアミノ）イソキノリン－５－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）と共に室温において２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥させ、５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソキノリン－６－アミン、ＨＣｌ（２０ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４３４．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，２Ｈ）．
実施例８２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ８２．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000411
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び３，５－ジフルオロフェノール［ＣＡＳ番号２７１３－３４－０］（１００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１２０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４２－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ８２．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000412
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を投入し、室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（９０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｂｒｓ，３Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０１－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８２．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000413
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、次いで凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７ｍｇ、６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３５９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４９（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例８３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ８３．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000414
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び４－（ペンタフルオロスルファネイル）フェノール［ＣＡＳ番号７７４－９４－７］（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートを黄色がかった粘着性油（１５０ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８２－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ８３．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000415
丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を投入し、室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１１０ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８３．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000416
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ－ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、次いで凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３０ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３－８．６６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例８４：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ８４．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000417
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び３，５－ジメチルフェノール［ＣＡＳ番号１０８－６８－９］（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１４０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ８４．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000418
丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（３ｍＬ）を投入し、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７２ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５（ｂｒｓ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．０３－５．００（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）．
ステップ８４．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000419
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌し、次いで濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２５ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．２１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．
実施例８５：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ８５．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シクロプロピルフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000420
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピルフェノール［ＣＡＳ番号１０２９２－６１－２］（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シクロプロピルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（８０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９０－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．５８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８５．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シクロプロピルフェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000421
丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シクロプロピルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を投入し、室温において１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シクロプロピルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（６０ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｂｒｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．５５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８５．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000422
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シクロプロピルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ－ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌し、濃縮し、次いで凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１２ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７－８．７４（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例８６：４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌの合成
ステップ８６．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000423
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油上の６０％）（３９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃において、それに続いて４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［ＣＡＳ番号１９４８５３－８６－６］（３０３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で室温において１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートを白色の固体（４１３ｍｇ、１０８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ８６．２：４－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ［Ｃ－０７７１１－０６９］の合成
Figure 2024510778000424
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（４１３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）の溶液（５ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、４－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌを白色の固体（３３０ｍｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２７分。
ステップ８６．３：４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000425
表題化合物は、４－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌し、濃縮し、４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（３８ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，２Ｈ）．
実施例８７：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（キナゾリン－８－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000426
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びキナゾリン－８－カルバルデヒド［ＣＡＳ番号１８２３８９９－３７－１］（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（０．５ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（キナゾリン－８－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２８ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例８８：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ８８．１：（３－ブロモフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの合成
Figure 2024510778000427
撹拌した３－ブロモフェノール［ＣＡＳ番号５９１－２０－８］（１．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．２ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を室温において加え、１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（２．０ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（３－ブロモフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．６ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．８０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ）．
ステップ８８．２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シクロプロピルフェノキシ）ジメチルシランの合成
Figure 2024510778000428
撹拌した（３－ブロモフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．９６ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．４ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で１２０℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（３－シクロプロピルフェノキシ）ジメチルシラン（１．２ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）．
ステップ８８．３：３－シクロプロピルフェノールの合成
Figure 2024510778000429
ｔｅｒｔ－ブチル（３－シクロプロピルフェノキシ）ジメチルシラン（１．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．８ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、室温において１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３－シクロプロピルフェノール（０．６ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．４７－６．４６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８８．４：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シクロプロピルフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000430
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、３－シクロプロピルフェノール（３６０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シクロプロピルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４７（ｍ，３Ｈ），４．８８－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８８．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シクロプロピルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000431
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シクロプロピルフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）の溶液（３ｍＬ）を室温において２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シクロプロピルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｂｒｓ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８８．６：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000432
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シクロプロピルフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（２ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７４（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．５４（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例８９：（６－フルオロ－５－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
ステップ８９．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000433
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート［ＣＡＳ番号３８９８９０－４２－０］（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール［ＣＡＳ番号６１７２１－０７－１］（０．５２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．２において記載されているようなステップに従って合成した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートを淡黄色の粘着性塊（０．６ｇ、６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ８９．２：（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000434
丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１０ｍＬ）を投入し、室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕し、出現した固体を濾過し、乾燥させ、（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌを淡黄色の固体（０．４５ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ［方法４Ａ］：ｍ／ｚ２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ０．９８分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８９．３：（１ｓ，３ｓ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000435
表題化合物は、（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｓ，３ｓ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミンを黄色がかった粘着性塊（２００ｍｇ、６９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４２分。
ステップ８９．４：（６－フルオロ－５－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000436
脱保護は、ステップ８．５に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（４ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ－ペンタンで粉砕し、収集した固体を乾燥させ、（６－フルオロ－５－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌを白色の固体（５０ｍｇ、２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法４Ａ］：ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ）．
実施例９０：（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノールの合成
ステップ９０．１：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000437
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１６．２、１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ６．８、１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨＣｌ３溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（１２０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５３６．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３８分。
ステップ９０．２：（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000438
脱保護は、ステップ８．５に従って行った。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって再精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（０．５ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌し；次いで、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を収集し、乾燥させ、（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）メタノール、ＨＣｌ（３２ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２７－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例９１：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ９１．１：４－フルオロ－３－ホルミルフェニルベンゾエートの合成
Figure 2024510778000439
２－フルオロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号１０３４３８－８４－２］（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６２ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＰｈＣＯＣｌ（１．０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を室温において加え、Ｎ２下で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１ＭのＨＣｌ水溶液及び飽和ＮＨＣＯ３溶液で連続的に洗浄した。有機部分を収集し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－フルオロ－３－ホルミルフェニルベンゾエート（１．０ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ９１．２：３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニルベンゾエートの合成
Figure 2024510778000440
４－フルオロ－３－ホルミルフェニルベンゾエート（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（５３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃において加え、Ｎ２下で室温において１６時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニルベンゾエート（３００ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２６５．０（Ｍ－Ｈ）；Ｒｔ１．６１分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ９１．３：３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノールの合成
Figure 2024510778000441
３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニルベンゾエート（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－ＭｅＯＨ（１２ｍＬ、５：１ｖ／ｖ）溶液に、３ＮのＮａＯＨ溶液（１．１２ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を室温において加え、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を水で希釈し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮し、粗３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノール（１５０ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ９１．４：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000442
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１７２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液に、３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノール（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５当量）を室温において加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で５０～６０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（８ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～８％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ９１．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000443
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中）（０．７５ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２７分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，４Ｈ）．
ステップ９１．６：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000444
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（２ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（４０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３９１．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７２（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，２Ｈ）．
実施例９２：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ９２．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000445
密封したチューブに２－クロロ－５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ピリジン［ＣＡＳ番号８８７７０７－２５－７］（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．９１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）を投入し、Ｎ２で１０分間パージした。次いで、ＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリンを加え、Ｎ２でパージし、密封したチューブを閉じ、１１０℃において１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートを白色の液体（０．２ｇ、１７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３６６．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６３分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ９２．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000446
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（５９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃において１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（５０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３３分。
ステップ９２．３：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000447
（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒ＡｃＯＨを加え、アルゴン下で室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温において２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ、（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（０．５ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１６ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例９３：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ９３．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000448
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液に、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール［ＣＡＳ番号１７７５９６－３８－２］（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５当量）を室温において加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で５０～６０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ９３．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000449
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を投入し；溶液を室温において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２６５．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｂｒｓ，３Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．４４（ｍ，４Ｈ）．
ステップ９３．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000450
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を収集し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８ｍｇ、８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３６分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｑ，Ｊ＝９．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，２Ｈ）．
実施例９４：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000451
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ２．２、３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、２３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ－ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１８０ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２７分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８３－８．７５（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例９５：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ９５．１：３－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 2024510778000452
撹拌したベンジルアルコール（２．０ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン［ＣＡＳ番号８５１４８－２６－１］（３．６９ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ＮａＨ（鉱油上６０％）（０．９６ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で４０℃において２時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３ｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２５４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．５６分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２８（ｍ，７Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）．
ステップ９５．２：５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オールの合成
Figure 2024510778000453
撹拌した３－（ベンジルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（９００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）（１５０ｍｇ）をＮ２下で加えた。フラスコをＨ２バルーンと連結し、反応混合物をＨ２雰囲気下で室温において２時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（４００ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１６３．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３７分。
ステップ９５．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000454
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液に、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（２６１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５当量）を室温において加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で５０～６０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（３００ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３３２．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５７分。
ステップ９５．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000455
丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）を投入し、溶液を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をｎ－ペンタンで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３２．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２２分。
ステップ９５．５：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000456
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡＣＵＴＵＳ－ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）を加え、室温において２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をｎ－ペンタンで粉砕し、固体を収集し、乾燥及び凍結乾燥し、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（４０ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．８９－８．８０（ｍ，３Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例９６：（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ９６．１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000457
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－オール［ＣＡＳ番号９３４－３４－９］（１６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５当量）を室温において加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で５０～６０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６１分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ９６．２：（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000458
丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１０ｍＬ）を投入し、溶液を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１３０ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２２０．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｂｒｓ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ９６．３：（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000459
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ＡＣＵＴＵＳ－ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（０．５ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を収集し、真空中で乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２６ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，４Ｈ）．
実施例９７：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－エチルイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ９７．１：６－ビニルイソキノリンの合成
Figure 2024510778000460
撹拌した６－ブロモイソキノリン［ＣＡＳ番号３４７８４－０５－９］（２．０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（３．５ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、反応槽を閉じ、１００℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－ビニルイソキノリン（１．５ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１５５．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．１２分。
ステップ９７．２：６－エチルイソキノリンの合成
Figure 2024510778000461
丸底フラスコに６－ビニルイソキノリン（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を投入した。溶液をＮ２で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）（５０ｍｇ）を加え、Ｈ２バルーンを連結し、反応混合物を室温において１時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗６－エチルイソキノリン（５００ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ９７．３：５－ブロモ－６－エチルイソキノリンの合成
Figure 2024510778000462
６－エチルイソキノリン（４６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（７８０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を投入した丸底フラスコを、７５℃に加熱した。次いで、Ｂｒ２（０．１ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を１０分の期間にわたり滴下で加え、このように得られた混合物を７５℃において２時間撹拌した。殆ど黒色の反応混合物を激しく撹拌した氷水中に注いだ。冷たい混合物をＮＨ４ＯＨ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５－ブロモ－６－エチルイソキノリン（１８０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２３５．９、２３７．９０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４８分。
ステップ９７．４：６－エチル－５－ビニルイソキノリンの合成
Figure 2024510778000463
撹拌した５－ブロモ－６－エチルイソキノリン（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（２０４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５ｍＬ）溶液を、アルゴンで５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、アルゴン雰囲気下において９０℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－エチル－５－ビニルイソキノリン（１２０ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１８４．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。
ステップ９７．５：６－エチルイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000464
６－エチル－５－ビニルイソキノリン（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ－１，４－ジオキサン（８ｍＬ、１：３ｖ／ｖ）溶液に、ＯｓＯ４（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温において加え、１５分間撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）に溶解したＮａＩＯ４（７００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を室温において滴下で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、６－エチルイソキノリン－５－カルバルデヒド（１２０ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１８６．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．２４分
ステップ９７．６：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－エチルイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000465
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び６－エチルイソキノリン－５－カルバルデヒド（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ－ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（２ｍＬ）を加え、室温において２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をｎ－ペンタンで粉砕し、固体を収集し、真空中で乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－エチルイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（７０ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９８：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（３－クロロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ９８．１：５－ブロモ－３－クロロイソキノリンの合成
Figure 2024510778000466
撹拌した３－クロロイソキノリン［ＣＡＳ番号１９４９３－４５－９］（１．０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１０．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ＮＢＳ（１．６ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、４時間撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５－ブロモ－３－クロロイソキノリン（１．０ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ２４４．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．８８分。
ステップ９８．２：３－クロロ－５－ビニルイソキノリンの合成
Figure 2024510778000467
表題化合物をステップ９７．４によって調製した。反応混合物をＮ２下で９０℃において３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３－クロロ－５－ビニルイソキノリン（２３３ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ１９０．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．８３分。
ステップ９８．３：３－クロロイソキノリン－５－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510778000468
３－クロロ－５－ビニルイソキノリン（２３３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ－１，４－ジオキサン（８ｍＬ、３：５ｖ／ｖ）溶液に、ＯｓＯ４（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温において加え、１５分間撹拌した。次いで、水（３ｍＬ）に溶解したＮａＩＯ４（１．３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を室温において滴下で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３－クロロイソキノリン－５－カルバルデヒド（９７ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１９１．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４６分
ステップ９８．４：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（３－クロロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000469
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ１．３、８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び３－クロロイソキノリン－５－カルバルデヒド（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１．４において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物に、ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（０．５ｍＬ）を加え、室温において１時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を収集し、真空中で乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（３－クロロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（３７ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ４２４．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例９９：（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
ステップ９９．１：（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネートの合成
Figure 2024510778000470
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．２ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ）を室温において滴下で加えた。反応混合物を－１０℃に冷却し、次いでＭｓＣｌ（０．５４ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を滴下で加え、Ｎ２下で室温において１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート（１．４ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７３－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ９９．２：Ｓ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）エタンチオエートの合成
Figure 2024510778000471
密封したチューブに、（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート（７００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を投入した。次いで、カリウムエタンチオエート（６０３ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで脱気した。容器を閉じ、９０℃において１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｓ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）エタンチオエート（４７０ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ９９．３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－メルカプトシクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000472
撹拌したＳ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）エタンチオエート（４７０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－ＭｅＯＨ（９ｍＬ、２：２ｖ／ｖ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（１１．５ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において２０分間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－メルカプトシクロブチル）カルバメート（３５０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ９９．４：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）シクロブチル）カルバメートの合成
Figure 2024510778000473
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－メルカプトシクロブチル）カルバメート（３３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン［ＣＡＳ番号３９３－３７－３］（０．３ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液をアルゴンで脱気した。次いで、キサントホス（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で１１０℃において１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）シクロブチル）カルバメート（７５０ｍｇ、１２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ９９．５：（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000474
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）シクロブチル）カルバメート（７１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）（１０ｍＬ）を投入し；溶液を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（４１０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２６６．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。
ステップ９９．６：（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000475
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びイソキノリン－５－カルバルデヒド［ＣＡＳ番号８０２７８－６７－７］（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ－ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）と共に撹拌し、次いで濃縮し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（４５ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４０６．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．２２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１００：（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000476
表題化合物は、（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（ステップ９９．５、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用してステップ２５．６において記載されているようなステップに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧＥＭＩＮＩ－ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。単離した生成物をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中２０％）と共に撹拌し、次いで濃縮し、乾燥させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ（１６ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．２９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７６（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０１：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
ステップ１０１．１：４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェノールの合成
Figure 2024510778000477
２－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号３４８－２７－６］（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＴＨＦ中５０％）（４．８ｍＬ、１０．７１ｍｍｏｌ）を０℃において５分間滴下で加え、反応混合物をアルゴン下で室温において６０時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～７％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェノール（２００ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ１６０．９（Ｍ－Ｈ）；Ｒｔ１．４４分。
ステップ１０１．２：（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－オール、ＨＣｌの合成
Figure 2024510778000478
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート［ＣＡＳ番号３８９８９０－４３－１］（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の２０％溶液）の溶液（３ｍＬ）を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、赤レンガ色の固体を収集し、乾燥させ、（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－オール、ＨＣｌ（１６０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｂｒｓ，３Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ１０１．３：（１ｓ，３ｓ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブタン－１－オールの合成
Figure 2024510778000479
表題化合物は、ステップ１．４において記載したような手順に従って、（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－オール、ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロイソキノリン－５－カルバルデヒド（ステップ３．１、１０２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を使用して合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中０～８％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１ｓ，３ｓ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブタン－１－オール（７０ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ２４７．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．１３分。
ステップ１０１．４：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000480
（１ｓ，３ｓ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブタン－１－オール（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液に、４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェノール（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５当量）を室温において加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で５０～６０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機部分をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶出液中０～８％ＭｅＯＨ）によって精製した。単離した化合物（９０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって再精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（４ｍｇ、３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０２：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（７－フルオロキナゾリン－８－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
ステップ１０２．１：（Ｚ）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミドの合成
Figure 2024510778000481
還流凝縮器、温度計のさや及び窒素注入口を装着した１０００ｍＬの四つ口ＲＢフラスコにおいて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３６ｇ、０．５２ｍｏｌ）及び無水Ｎａ２ＳＯ４（１３７ｇ）を、３－フルオロ－２－メチルアニリン［４４３－８６－７］（２０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）、１ＮのＨＣｌ（１４５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）の沸騰している溶液に加えた。沸騰している抱水クロラール（３１．７ｇ、０．１９４ｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液を加えた。このように得られた反応混合物を８０℃において４時間沸騰させ、反応進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、（Ｚ）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（２７．０ｇ）を白黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ－）［方法７Ａ］：ｍ／ｚ１９５（Ｍ－Ｈ）；Ｒｔ１．８２分。１Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ－４００－ｃ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ１０２．２：６－フルオロ－７－メチルインドリン－２，３－ジオンの合成
Figure 2024510778000482
還流凝縮器、温度計のさや及び窒素注入口を装着した５００ｍＬの四つ口ＲＢフラスコにおいて、（Ｚ）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（２７ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４の撹拌した溶液（１４０ｍＬ）に８０℃において２時間少しずつ加えた。完了後、反応混合物を室温に冷却し、砕いた氷上に注いだ。このように得られた固体を濾過によって収集し、回転フラスコにおいて真空下で５０℃において乾燥させ、６－フルオロ－７－メチルインドリン－２，３－ジオン（１６．０ｇ）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ－）［方法７Ａ］：ｍ／ｚ１７８（Ｍ－Ｈ）＋；Ｒｔ１．８１分。１Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ－４００－ｃ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ１０２．３：７－フルオロ－８－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2024510778000483
還流凝縮器、温度計のさや及び窒素注入口を装着した５００ｍＬの四つ口ＲＢフラスコにおいて、過酸化水素（１３ｍＬ）を、撹拌した６－フルオロ－７－メチルインドリン－２，３－ジオン（１６ｇ、０．０８９ｍｏｌ）及び硫酸（０．５ｍＬ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に７０℃において４時間滴下で加えた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、７－フルオロ－８－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１６．０ｇ）を黒茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ－）［方法７Ａ］：ｍ／ｚ１９４（Ｍ－Ｈ）＋；Ｒｔ１．８０分。
ステップ１０２．４：２－アミノ－４－フルオロ－３－メチルベンズアミドの合成
Figure 2024510778000484
２５０ｍＬの一つ口ＲＢフラスコにおいて、アンモニア（３５ｍＬ）を、撹拌した７－フルオロ－８－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１６ｇ、０．０８２ｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温において７２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２－アミノ－４－フルオロ－３－メチルベンズアミド（７．５ｇ）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法７Ａ］：ｍ／ｚ１６９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ１．７３分。１Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ－４００－ｃ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，３Ｈ）．
ステップ１０２．５：７－フルオロ－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2024510778000485
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．８５ｇ、０．００４ｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（２６ｍＬ）中の２－アミノ－４－フルオロ－３－メチルベンズアミド（７．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の撹拌した混合物に少しずつ加えた。このように得られた反応混合物を１時間還流させた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、溶媒をロータリー蒸発器上で蒸発させ、粗材料を、ｎ－ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、７－フルオロ－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５．６ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法７Ａ］：ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７５分。１Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ－４００－ｃ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１２．３６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ１０２．６：４－クロロ－７－フルオロ－８－メチルキナゾリンの合成
Figure 2024510778000486
温度計のさや、還流凝縮器を装着した１００ｍＬの三つ口ＲＢフラスコにおいて、ＤＩＰＥＡ（２１ｍＬ、０．１２３ｍｏｌ）を、撹拌した７－フルオロ－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５．５ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（５．７ｍＬ、０．００６１ｍｏｌ）のトルエン（５５ｍＬ）溶液に０℃において滴下で加えた。このように得られた反応混合物を１００℃において１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温に冷却し、氷及び水の混合物上に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ｎ－ヘキサン中の０～１５％ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４－クロロ－７－フルオロ－８－メチルキナゾリン（２．７ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法７Ａ］：ｍ／ｚ１９６．６（Ｍ）＋；Ｒｔ２．１８分。１Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ－４００－ｃ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ１０２．７：７－フルオロ－８－メチルキナゾリンの合成
Figure 2024510778000487
３０ｍＬの密封したチューブにおいて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１９ｇ、０．０００２６ｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（２．１ｍＬｇ、０．０１３８ｍｏｌ）を、撹拌した４－クロロ－７－フルオロ－８－メチルキナゾリン（１．６ｇ、０．００８１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、脱気し、アルゴン下に置いた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、０．０１３８ｍｏｌ）を加え、このように得られた反応混合物を室温において４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを、ｎ－ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを使用することによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、７－フルオロ－８－メチルキナゾリン（０．８０ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法７Ａ］：ｍ／ｚ１６３．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．８５分。１Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ－４００－ｃ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ１０２．８：８－（ブロモメチル）－７－フルオロキナゾリンの合成
Figure 2024510778000488
還流凝縮器、温度計のさや及び窒素注入口を装着した２５ｍＬの三つ口ＲＢフラスコにおいて、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．８２ｇ、０．００４６ｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．０７４ｇ、０．０００３ｍｏｌ）を、撹拌した７－フルオロ－８－メチルキナゾリン（０．５ｇ、０．００３０ｍｏｌ）のＣＣｌ４（６ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた反応混合物を７６℃において４時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。反応が完了すると、反応混合物を室温に冷却し、ＣＣｌ４（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾過し、濾液をロータリー蒸発器上で蒸発させ、８－（ブロモメチル）－７－フルオロキナゾリン（０．６７ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法７Ｂ］：ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋２Ｈ）＋；Ｒｔ１．５７分。
ステップ１０２．９：（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（７－フルオロキナゾリン－８－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2024510778000489
（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン、ＨＣｌ塩（０．２５２ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（６ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）及び５当量のＴＥＡを加えた。混合物を撹拌し、次いで５分間超音波処理し、次いで透明な溶液（残存ＤＭＦ）に濃縮した。次いで、ジオキサン（６ｍＬ）及びＴＥＡ（０．３０８ｍＬ、２．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、８－（ブロモメチル）－７－フルオロキナゾリン（０．２１２ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．００ｍＬ）中で加え、淡黄色の濁った反応物を室温において２時間撹拌した。次いで、さらに１ｍＬのＤＭＦ及び２．５当量のＴＥＡを加え、撹拌を続けた。さらに３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水で希釈し、抽出した。これを３回行った。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、油に濃縮し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、油を得て、これを次いで、ベーシックＨＰＬＣ（５０～７０％－アセトニトリル（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、３０ｍｌ／分）（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ＯＢＤ１９×１５０ｍｍ）によって精製し、半固体を得て、これをジオキサンに溶解し、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで０℃において処理し、次いで室温において２時間撹拌した。白色の混合反応物を濃縮し、４：１のＡＣＮ：水に溶解し、凍結乾燥器上に置き、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－Ｎ－（（７－フルオロキナゾリン－８－イル）メチル）シクロブタン－１－アミンをＨＣｌ塩（０．０３０ｇ、７．２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法７Ｃ］：ｍ／ｚ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．５２分。１Ｈ ＮＭＲ（ＮＭＲ－４００－ｂ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔｔ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０３：Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）－２－（６－フルオロ－８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－５－イル）アセトアミドの合成
ステップ１０３．１：エチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－オキソアセテートの合成
Figure 2024510778000490
撹拌した８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン（ステップ６．７、６．０ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２０．５ｍＬ、４１．１７ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、Ｎ２下で２．５時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解したシュウ酸ジエチル（８．３ｍＬ、６１．７６ｍｍｏｌ）を－７８℃において滴下で加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－オキソアセテート（６．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ３９０．１（Ｍ－Ｈ）；Ｒｔ１．７３分。
ステップ１０３．２：エチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテートの合成
Figure 2024510778000491
エチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－オキソアセテート（１．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ－ＡｃＯＨ－Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ、４０：１：４ｖ／ｖ／ｖ）溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．３５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を室温において加え、アルゴン下で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテート（１．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７２分。
ステップ１０３．３：エチル２－アセトキシ－２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテートの合成
Figure 2024510778000492
エチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテート（２．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４．４ｍＬ、３１．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を室温において加えた。次いで、Ａｃ２Ｏ（１．２ｍＬ、１２．７１ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エチル２－アセトキシ－２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテート（２．６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．０２分。
ステップ１０３．４：エチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテートの合成
Figure 2024510778000493
エチル２－アセトキシ－２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテート（２．６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（８．３ｍＬ、４７．７５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．２３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｍＩ２（ＴＨＦ中０．１Ｍ）（１７９ｍＬ、１７．９１ｍｍｏｌ）を滴下で加え、アルゴン下で室温において１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗エチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテート（２．６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３７８．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６８分。
ステップ１０３．５：メチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテートの合成
Figure 2024510778000494
粗エチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテート（２．６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（４１２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温において１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム、ヘキサン溶出液中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、メチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテート（１．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．６２分。
ステップ１０３．６：２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）酢酸の合成
Figure 2024510778000495
メチル２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）アセテート（１．３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、７：２：１ｖ／ｖ／ｖ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクエン酸溶液で酸性化し、形成された固体を濾過し、真空中で乾燥させ、２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）酢酸（１．１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法５Ａ］：ｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．４０分。
ステップ１０３．７：２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アセトアミドの合成
Figure 2024510778000496
撹拌した２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）酢酸（１．１７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－アミン（１．１４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）を０℃において滴下で加え、反応混合物を室温において３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗２－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロイソキノリン－５－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アセトアミド（２．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法６Ａ］：ｍ／ｚ５８１．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ１．７１分。
ステップ１０３．８：Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）－２－（６－フルオロ－８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－５－イル）アセトアミドの合成
Figure 2024510778000497
脱保護は、ステップ８．５に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＥＰＩＣ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ；移動相：水及びアセトニトリル中の０．０２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）－２－（６－フルオロ－８－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－５－イル）アセトアミドを白色の固体（１．０ｇ、５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［方法１Ａ］：ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ０．６８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．８９－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．４Ｈｚ，４Ｈ）．
下記の化合物は、本明細書に記載されている実施例と類似の様式で作製した。
実施例１０４：２－アミノ－１－（６－フルオロ－５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－８－イル）エタン－１－オール
Figure 2024510778000498
実施例１０５：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン
Figure 2024510778000499
実施例１０６：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン
Figure 2024510778000500
実施例１０７：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン
Figure 2024510778000501
実施例１０８：５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブトキシ）ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2024510778000502
実施例１０９：５－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン
Figure 2024510778000503
実施例１１０：（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン
Figure 2024510778000504
実施例１１１：（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－フルオロイソキノリン－５－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン
Figure 2024510778000505
実施例１１２：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン
Figure 2024510778000506
生物学的データ
ＴＲＰＶ１阻害の決定
ヒトＴｒｐＶ１受容体を発現するようにトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（これは本明細書でＣＨＯ－ｈｕＴｒｐＶ１細胞と称する）を、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃２６１４０－０７９）、１％抗生剤／抗真菌剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１５２４０－０６２）及び５００ｕｇ／ｍＬのｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃１０３１０３５）を補充したＦ－１２Ｈａｍ’ｓ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ培地（ＨｙＣｌｏｎｅ ＳＨ３００２６．０１）中で成長させた。５％ＣＯ２を有するインキュベーターにおいてＴ－７５フラスコ中で３７℃において細胞を成長させた。細胞を１：１０～１：２０の比で週２回継代培養し、着実な成長を維持した。実験法のために、細胞を概ね８０％密集度で収集し、３８４ウェルブラック細胞培養プレート（カタログ番号７８１０９１、Ｇｒｅｉｎｉｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ Ｉｎｃ．）上に２０μｌの培地中のウェル毎に１５，０００個の細胞で蒔き、一晩成長させた。
ＣＨＯ－ｈｕ ＴｒｐＶ１細胞におけるカルシウム流入を検出するＦＬＩＰＲカルシウムアッセイ
ローディングダイは、Ｃａｌｃｉｕｍ６アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕａｒ Ｐｏｒｂｅｓ、＃Ｒ８１９０）の指示に従って調製した。ボトルＢからの１０ｍｌの緩衝液をボトルＡの１個のバイアル（－２０℃から室温に変化させる）に加え、よく混合し、次いで２．５ｍＭの新鮮な調製したプロベネシドを加え、よく混合した。２０μｌ／ウェルのローディングダイを細胞の上に加え、３７℃において１時間３０分インキュベートした。
アッセイ緩衝液の調製：１×ＨＢＳＳ、２ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ及び２．５ｍＭの新たに調製したプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ｐ３６４００）。３８４ウェルクリアプレート（カタログ番号７８２２８１、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ）中の２５μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液を、緩衝液分配器（Ｔｈｅｒｍｏ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＭｕｌｔｉｄｒｏｐ ＣｏｍＢ１）で分注した。化合物は３８４Ｅｃｈｏプレート（カタログ番号ＬＰＬ０２００、Ｌａｂｃｙｔｅ）中にあり、化合物の開始濃度は１０ｍＭであったが、次いで１００％ＤＭＳＯ中の１～３段階希釈（８ｕｌ／ウェル）を行った。化合物濃度が５倍の最終濃度であるように、１２５ｎｌの化合物をＥｃｈｏ（登録商標）５５５リキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）で２５μｌ／ウェルの緩衝液を含有する３８４ウェルプレートに移した。プレートを４０ｒｐｍ／分で１０分間ゆっくりと振盪して混合した。緩衝液中の１０μｌの５倍化合物を、垂直ピペッティングステーション３８４ＳＴ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞プレート（２０μｌの細胞及び２０μｌの染料を含有する）に移した。アッセイ緩衝液中の６倍の最終濃度のＮＡＤＡ（Ｎ－アラキドニルドパミン、カタログ番号Ａ８８４８、Ｓｉｇｍａ）を調製し、３０μｌ／ウェルを３８４ウェルクリアプレートにおいて分配した。
化合物をローディングダイと共に細胞プレートに加えた後、１０～１５分以内に、細胞プレート及びＮＡＤＡを含有するプレートを、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）機器（Ｔｅｔｒａ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅ）中に入れた。ウェル毎に１０μｌのＮＡＤＡの適用によってＴＲＰＶ１受容体を刺激した。可能な拮抗作用についての化合物の効果を試験するために、２．５μＭのＮＡＤＡをＥＣ８０濃度で使用した。
アンタゴニストＩＣ５０値（ＮＡＤＡへの応答を５０％阻害するアンタゴニストの濃度）の決定のために、少なくとも１０のアンタゴニスト濃度を、３連で測定した。アンタゴニストの存在下での応答を、ＮＡＤＡへの対照応答の百分率として計算し、アンタゴニストの濃度に対してプロットした。ＨＥＬＩＯＳ（ＰＲＯＤ２）システムによるシグモイド－ロジスティック曲線に対する非線形回帰分析によってＩＣ５０を推定した。これらの値を少なくとも３つの独立した実験について平均化（平均値及び平均値の標準誤差）した。ＩＣ５０値を下記の表１において示す。
Figure 2024510778000507
Figure 2024510778000508
Figure 2024510778000509
本開示の化合物は、ナノモル未満レベルまでに下がるＩＣ５０を伴って、ＮＡＤＡが媒介する細胞のＴＲＰＶ１活性を阻害する。したがって、本開示の化合物は、本明細書に記載されている疾患及び／又は障害、例えばＴＲＰＶ１によって媒介される疾患／障害を処置することにおいて有用であり得る。
本明細書において引用した全ての公開資料及び特許文献は、それぞれのこのような公開資料又は文献が参照により本明細書中に組み込まれることが特に個々に示されているかのように参照により本明細書中に組み込まれる。本発明及びその実施形態を詳細に記載してきた。しかし、本発明の範囲は、本明細書において記載されている任意のプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法及び／又はステップの特定の実施形態に限定されることを意図しない。本発明の趣旨及び／又は本質的特徴から逸脱することなく、開示されている材料に対する様々な改変形態、置換形態及び変更形態がなされ得る。したがって、本明細書に記載されている実施形態と実質的に同じ機能を果たすか又は実質的に同じ結果を達成するその後の改変形態、置換形態及び／又は変更形態は、本発明のこのような関連する実施形態によって利用され得ることを当業者は本発明から容易に認識する。このように、下記の特許請求の範囲は、それらの範囲内に本明細書において開示されているプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法及び／又はステップに対する改変形態、置換形態及び変更形態を包含することを意図する。特許請求の範囲は、その趣旨で記述しない限り、記載した順序又は要素に限定されると判断すべきではない。形態及び詳細における様々な変更形態は、添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解すべきである。

Claims (78)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2024510778000510
    （式中、
    Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）又は非存在であり；
    Ｘは、Ｎ又はＮオキシドであり；
    Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｚは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
    Ａは、ＣＨ２又は非存在であり；
    Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され；
    ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＳＦ５、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ３Ｒ４並びに－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）から選択され、
    前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており；
    ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１は、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＮＲ３Ｒ４から選択され、
    前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
    Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、ＮＲ３Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨから選択され；
    Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ｎは、０、１、２、３又は４であり；
    ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
    ｐは、０、１又は２である）
    の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）又は非存在であり；
    Ｘは、Ｎ又はＮオキシドであり；
    Ｙは、ＣＨであり；
    Ｚは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
    Ａは、ＣＨ２又は非存在であり；
    Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され；
    ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＳＦ５、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル並びに－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ３Ｒ４から選択され、
    前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており；
    ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＮＲ３Ｒ４から選択され、
    前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
    Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、ＮＲ３Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨから選択され；
    Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ｎは、０、１、２、３、４であり；
    ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
    ｐは、０、１又は２である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）又は非存在であり；
    Ｘは、Ｎ又はＮオキシドであり；
    Ｙは、ＣＨであり；
    Ｚは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
    Ａは、ＣＨ２又は非存在であり；
    Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され；
    ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル並びに－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ３Ｒ４から選択され、
    前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており；
    ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＮＨ２から選択され、
    前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
    Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、ＮＲ３Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨから選択され；
    Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    ｐは、０、１又は２である、請求項１若しくは２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｗは、非存在であり；
    Ｘは、Ｎであり；
    Ｙは、ＣＨであり；
    Ｚは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
    Ａは、非存在であり；
    Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され；
    ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員ヘテロシクリル並びに－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ３Ｒ４から選択され、
    前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており；
    ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、
    前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
    Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル、ＮＲ３Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨから選択され；
    Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    ｐは、０、１又は２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. ＲＡは、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシル及び１個の酸素原子を有する４員ヘテロシクリルから選択され、
    前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び前記４員酸素含有ヘテロシクリルは、０～３個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており、
    ＲＡ１は、出現する毎に独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. ＲＡは、フルオロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ及び１個の酸素原子を有する４員ヘテロシクリルから選択され、
    前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び前記４員Ｏ含有ヘテロシクリルは、０～２個のＲＡ１でそれぞれ独立して置換されており、
    ＲＡ１は、出現する毎に独立して、フルオロ及びＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. ＲＡは、フルオロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ及び－ＣＨ２Ｆから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、並びに
    Figure 2024510778000511
    から選択される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    前記Ｃ６～Ｃ１０アリール、６～１０員部分飽和ヘテロシクリル及び５～１０員ヘテロアリールは、０～４個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、請求項１～７のいずれか一項によって定義される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、並びに
    Figure 2024510778000512
    から選択される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    前記Ｃ６～Ｃ１０アリール及び６～１０員部分飽和ヘテロシクリルは、０～２個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、
    ＲＡは、請求項１～８のいずれか一項によって定義される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、並びに
    Figure 2024510778000513
    から選択される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    前記Ｃ６～Ｃ１０アリール及び６～１０員部分飽和ヘテロシクリルは、０～２個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、請求項１～９のいずれか一項によって定義される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール並びにフェニル及びナフチルから選択されるＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
    前記６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、フェニル及びナフチルは、０～４個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、請求項１～１０のいずれか一項によって定義される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、並びに
    Figure 2024510778000514
    から選択されるＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
    前記６～１０員部分飽和ヘテロシクリル及び５～１０員ヘテロアリールは、０～３個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、請求項１～１１のいずれか一項によって定義される、請求項１～７若しくは１１のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１０員部分飽和ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、並びに
    Figure 2024510778000515
    から選択されるＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、
    前記６～１０員部分飽和ヘテロシクリル及び５～１０員ヘテロアリールは、０～３個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、請求項１～１２のいずれか一項によって定義される、請求項１～７、１１若しくは１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びに
    Figure 2024510778000516
    から選択される６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され、前記５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール及び６～１０員部分飽和ヘテロシクリルは、０～４個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、請求項１～１３のいずれか一項によって定義される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びに
    Figure 2024510778000517
    から選択される６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され、前記５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、請求項１～１４のいずれか一項によって定義される、請求項１～７若しくは１４のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、並びに
    Figure 2024510778000518
    から選択される６～１０員部分飽和ヘテロシクリルから選択され、前記５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４個のＲＡでそれぞれ独立して置換されており、ＲＡは、請求項１～１５のいずれか一項によって定義される、請求項１～７、１４若しくは１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  17. Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びＮＨ２から選択され、
    前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており、
    Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル及びＮＲ３Ｒ４から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フルオロ、ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２及びクロロから選択され、
    前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、出現する毎に独立して、０～４個のヒドロキシルで置換されている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  19. Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びフルオロから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、出現する毎に独立して、０～４個のヒドロキシルで置換されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  20. ｎは、１、２又は３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  21. ｍは、１、２又は３である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  22. Ｒ２は、水素である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  23. Ｙは、ＣＨである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  24. Ｗは、非存在である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  25. Ｚは、Ｏである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  26. Ｗは、非存在であり；
    Ｘは、Ｎであり；
    Ｙは、ＣＨであり；
    Ｚは、Ｏであり；
    Ａは、非存在であり；
    Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリールであり；
    ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、
    前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～４個のＲ１ａでそれぞれ独立して置換されており；
    Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、ヒドロキシル及びＮＲ３Ｒ４から選択され；
    Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ３は、出現する毎に独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ４は、出現する毎に独立して、－ＳＯ２Ｒ５、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ５は、出現する毎に独立して、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｍは、０、１、２又は３である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  27. Ｗは、非存在であり；
    Ｘは、Ｎであり；
    Ｙは、ＣＨであり；
    Ｚは、Ｏであり；
    Ａは、非存在であり；
    Ｌは、Ｃ６～Ｃ１０アリールであり；
    ＲＡは、出現する毎に独立して、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル）及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１は、出現する毎に独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロ（例えば、フルオロ）から選択され、
    前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～４個のヒドロキシルで置換されており；
    Ｒ２は、水素であり；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｍは、１、２又は３である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  28. Ｒ１は、出現する毎に独立して、
    Figure 2024510778000519
    、フルオロ及びＮＨ２から選択される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  29. Ｒ１は、出現する毎に独立して、
    Figure 2024510778000520
    、フルオロ及びＮＨ２から選択される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  30. Ｒ１は、出現する毎に独立して、
    Figure 2024510778000521
    、フルオロ及びＮＨ２から選択され、
    Ｒ１ｂは、水素又はＣ１～Ｃ５アルキルであり、
    前記Ｃ１～Ｃ５アルキルは、０～３個のヒドロキシルで置換されている、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  31. 式（Ｉａ）
    Figure 2024510778000522
    （式中、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、請求項１～３０のいずれか一項によって定義される）
    の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  32. 式（Ｉｂ）
    Figure 2024510778000523
    （式中、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、請求項１～３１のいずれか一項によって定義される）
    の、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  33. 式（Ｉｃ）
    Figure 2024510778000524
    （式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、請求項１～３２のいずれか一項によって定義される）
    の、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  34. 式（Ｉｄ）
    Figure 2024510778000525
    （式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ｎ及びｍは、請求項１～３３のいずれか一項によって定義される）
    の、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  35. 式（Ｉｅ）
    Figure 2024510778000526
    （式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ及びｍは、請求項１～３４のいずれか一項によって定義される）
    の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  36. 式（Ｉｆ）
    Figure 2024510778000527
    （式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ及びｍは、請求項１～３５のいずれか一項によって定義される）
    の、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  37. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
    Figure 2024510778000528
    Figure 2024510778000529
    Figure 2024510778000530
    Figure 2024510778000531
    Figure 2024510778000532
    Figure 2024510778000533
    Figure 2024510778000534
    Figure 2024510778000535
    Figure 2024510778000536
    Figure 2024510778000537
    Figure 2024510778000538
    Figure 2024510778000539
    Figure 2024510778000540
  38. 治療的有効量の、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体又は添加剤を含む医薬組成物。
  39. ＴＲＰＶ１によって媒介される疾患又は障害の処置又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療的有効量の、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
  40. 眼疾患又は障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療的有効量の、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、前記眼疾患又は障害は、ＴＲＰＶ１によって媒介される、方法。
  41. 眼表面障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療的有効量の、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
  42. 前記眼表面障害は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん又は擦過傷（再発性角膜びらん又は擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症及び神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記眼表面障害は、ドライアイ疾患である、請求項４２に記載の方法。
  44. 眼表面疼痛（例えば、角膜誘発疼痛）の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療的有効量の、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
  45. 前記眼表面疼痛は、偶発性、すなわち急性である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記眼表面疼痛は、慢性である、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群と関連する、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 眼充血の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療的有効量の、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
  50. 前記眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、請求項４９に記載の方法。特定の実施形態では、前記眼充血は、ドライアイ疾患と関連する。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、前記眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する。
  51. 眼表面疼痛（例えば、角膜誘発疼痛）の処置において使用するための、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  52. 前記眼表面疼痛は、偶発性、すなわち急性である、請求項５１に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  53. 前記眼表面疼痛は、慢性である、請求項５１に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  54. 前記眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  55. 前記眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群と関連する、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  56. 眼充血の処置において使用するための、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  57. 前記眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、請求項５６に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。特定の実施形態では、前記眼充血は、ドライアイ疾患と関連する。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、前記眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する。
  58. 眼表面障害の処置において使用するための、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  59. 前記眼表面障害は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される、請求項５８に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。一部の実施形態では、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術及びレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する眼痛を患っている。
  60. ＴＲＰＶ１によって媒介される眼疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  61. 前記眼疾患又は障害は、眼表面障害、眼表面疼痛（例えば、角膜誘発疼痛）及び眼充血から選択される、請求項６０に記載の使用。
  62. 前記眼表面障害は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん又は擦過傷（再発性角膜びらん又は擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症及び神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される、請求項６１に記載の使用。
  63. 前記眼表面障害は、ドライアイ疾患である、請求項６１又は６２に記載の使用。
  64. 眼表面疼痛は、偶発性、すなわち急性である、請求項６１に記載の使用。
  65. 眼表面疼痛は、慢性である、請求項６１に記載の使用。
  66. 前記眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、請求項６１、６４又は６５のいずれか一項に記載の使用。
  67. 前記眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群と関連する、請求項６１又は６４～６６のいずれか一項に記載の使用。
  68. 前記眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、請求項６１に記載の使用。特定の実施形態では、前記眼充血は、ドライアイ疾患と関連する。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、前記眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する。
  69. ＴＲＰＶ１によって媒介される眼疾患又は障害の処置における、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  70. 前記眼疾患又は障害は、眼表面障害、眼表面疼痛（例えば、角膜誘発疼痛）及び眼充血から選択される、請求項６９に記載の使用。
  71. 前記眼表面障害は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん又は擦過傷（再発性角膜びらん又は擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症及び神経栄養性角膜炎から回復している患者から選択される、請求項７０に記載の使用。
  72. 前記眼表面障害は、ドライアイ疾患である、請求項７０又は７１に記載の使用。
  73. 眼表面疼痛は、偶発性、すなわち急性である、請求項７０に記載の使用。
  74. 眼表面疼痛は、慢性である、請求項７０に記載の使用。
  75. 前記眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、請求項７０、７３又は７４のいずれか一項に記載の使用。
  76. 前記眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群と関連する、請求項７０又は７３～７５のいずれか一項に記載の使用。
  77. 前記眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、地図状・点状・指紋状ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能障害、甲状腺眼疾患、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ又は複数と関連する、請求項７０に記載の使用。特定の実施形態では、前記眼充血は、ドライアイ疾患と関連する。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、前記眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）術又はレーザー支援ｉｎ ｓｉｔｕ角膜曲率形成（ＬＡＳＩＫ）術後に少なくとも３カ月間にわたって持続する。
  78. 請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び１種又は複数のさらなる治療剤を含む医薬品の組み合わせ。
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