KR20230162660A - 1,3-치환된 시클로부틸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

1,3-치환된 시클로부틸 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230162660A
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동레이 리우
줄리앙 파피용
스테판 푸케
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노파르티스 아게
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Abstract

TRPV1 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한 화합물 및 제약 조성물이 본원에 제공된다. 본 발명은 안 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물을 투여함으로써, 안 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 또한 제공한다.
[화학식 I]

Description

1,3-치환된 시클로부틸 유도체 및 이의 용도
본 발명은 1,3-치환된 시클로부틸 화합물 및 제약 조성물, 및 TRPV1 활성의 길항에서 및 안 질환 또는 장애(예를 들어 안구 표면 장애), 예컨대 건성 안 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
캡사이신 수용체 및 바닐로이드 수용체 1(VR1)로도 알려진 일시적 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 V, 멤버 1(TRPV1)은 일시적 수용체 전위(TRP) 패밀리에 속하는 이온 채널이다. TRPV1은 열, 양성자, 및 바닐로이드 화합물(예컨대 캡사이신)에 의해 활성화될 수 있는 비선택적 양이온 채널이다. TRPV1이 활성화되면 신경 전달 물질이 방출되어 통증과 염증을 유발한다. TRPV1 활성화로 인한 염증과 통증을 완화할 수 있는 TRPV1 길항제는 캡사이신과 양성자 활성화를 모두 억제하는 것과 캡사이신은 억제하지만 양성자 활성화는 억제하지 않는 것의 두 가지 주요 카테고리로 나뉜다. 문헌[Roberts and Connor (2006, Recent Patents on CNS Drug Discovery 1:65-76)]에 기재된 바와 같이, 여러 가지 그러한 TRPV1 길항제가 알려져 있다. 본원에 논의된 바와 같이, TRPV1 길항제는 안구 표면에서 마취 효과를 유발하지 않으면서 안구 통증을 효과적으로 감소시키고 건성안의 증상을 감소시킬 수 있다.
TRPV1의 역할은 통증 모델에서 잘 확립되어 있다. TRPV1은 또한 말초 신경의 감각 신호 전달에 대한 역할로 인해 잠재적으로 신경 과민증 또는 과잉 행동에 의해 증상이 전적으로 또는 부분적으로 유발되는 다른 질환에도 연루되어 있다. 이러한 질환에는 천식, 비염, 기침, 과민성 방광, 역류성 식도염, 과민성 장 증후군 및 편두통이 포함된다. TRPV1은 기침 반사의 구심성 감각 루프 및 질환에서 나타나는 기침 민감도 증가에 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌[Grace, Dubuis, Birrell, Belvisi (2012), TRP Channel Antagonists as Potential Antitussives, Lung 190: 11-15], 및 문헌[Gu and Lee (2011), Airway irritation and cough evoked by acid: from human to ion channel, Current Opinion in Pharmacology 11: 238-247]). TRPV1은 건성안 증후군에서 발생하는 염증 반응과 관련이 있다(문헌[Pan, Wang, Yang, Zhang & Reinach (2010), TRPV1 Activation is Required for Hypertonicity Stimulated Inflammatory Cytokine Release in Human Corneal Epithelial Cells, Manuscript IOVS, 10-5801]). TRPV1은 또한 당뇨병 및 비만과 같은 대사 질환에서도 역할을 하는 것으로 나타났다 (문헌[Motter A L & Ahern G P (2008) FEBS Letters 582, 2257-2262]; 문헌[Suri & Szallasi A (2007), The emerging role of TRPV1 in diabetes and obesity, Trends in Pharm Sci, Rasavi et al (2006) Cell 127, 1123-1135]).
안구 표면, 특히 각막은 감각 신경에 의해서 복잡하게 신경 지배를 받는다. 각막 신경의 활성은 안구 표면의 신경 손상뿐만 아니라, 삼투압 스트레스 및 조직 손상과 같은 여러 요인에 의해 유발된 염증에 의해 바뀔 수 있다. 안구 표면 증상은 안구 표면의 스트레스와 과민성을 유발하는 지속적인 자극으로 인해 만성 안구 표면 통증을 유발하는 불균형 안구 표면 항상성을 나타내는 경보 시스템이다.
안구 표면 통증, 특히 만성 안구 표면 통증으로 고통 받는 환자는 삶의 질이 크게 저하된다. 현재까지의 유용성 연구에서, 심각한 만성 안구 표면 통증의 부담은 중등도에서 중증의 협심증, 투석 또는 장애를 일으키는 고관절 골절에 비유되었다. 중증 만성 안구 표면 통증은 우울증 및 자살 충동과도 연관된다. 많은 환자에서, 기저 병리(예를 들어, 최근의 외상이나 수술, 감염 또는 염증)의 치료에도 불구하고, 안구 표면 통증은 해결되지 않은 채로 남아 있다. 더욱이, 안구 통증의 단기 관리에 사용되는 치료제(예를 들어, 비스테로이드성 항염증성 약물, 스테로이드)는 장기 요법에 사용할 수 없다. 따라서, 환자의 삶의 질을 개선하거나 현재 치료법을 보완하기 위한 다른 옵션이 없는 경우, 안구 표면 통증, 특히 만성 안구 표면 통증의 치료를 위한 안전하고 효과적인 치료법에 대한 오랫동안 느꼈고 충족되지 못한 요구가 있다.
마취제, NSAIDS 또는 국소 코르티코스테로이드의 국부적 국소 안구 적용과 같은 안구 통증을 치료하기 위한 다른 접근법은 만성 투여 시 부작용으로 인해 바람직하지 않다. 안구 통증은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 자가면역 질환으로 인한 눈물샘 기능장애, 예컨대 쇼그렌 증후군 또는 전신 홍반 루푸스, 장기 이식, 예컨대 이식편대숙주병, 또는 단순히 노화의 결과로서, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증 (재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 마이봄샘염, 마이봄샘 기능장애, 녹내장, 결막이완증, 각막병증, 각막 감염 등을 포함하는 다수의 병태에서 나타난다. 이러한 환자의 경우, 안구 통증을 해결하기 위한 더 효과적인 요법이 필요하다.
본 발명은 일반적인 통증, 특히 안구 표면 통증을 치료 또는 완화하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명은 TRPV1 길항제로서 효과적인 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 조성물, 및 본원에 상세히 설명된 병태 및 목적을 위한 요법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 제1 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
W는 C(=O)이거나 부재하고;
X는 N 또는 N 산화물이고;
Y는 N 또는 CH이고;
Z는 NH, O 또는 S이고;
A는 CH2이거나 부재하고;
L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴로부터 선택되고;
RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, SF5, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로시클릴, -(CH2)p-NR3R4 및 -C(=O)-O-(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
C3-C6시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA1로 치환되고;
RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 각각의 경우에 히드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 할로, C1-C6할로알킬 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
R1a는 각각의 경우에 히드록실, NR3R4 및 -C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
제2 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
제3 양태에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, TRPV1에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 TRPV1에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 안 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 안 질환 또는 장애는 TRPV1에 의해 매개된다.
추가의 양태에서, 안구 표면 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 표면 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 안구 표면 통증(예컨대 각막 유발 통증)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 표면 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 안구 충혈의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 충혈을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 안구 표면 통증(예컨대, 각막 유발 통증)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
추가의 양태에서, 안구 충혈의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
추가의 양태에서, 안구 표면 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
추가의 양태에서, TRPV1에 의해 매개되는 안 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
추가의 양태에서, TRPV1에 의해 매개되는 안 질환 또는 장애의 치료에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 치료제(들)를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
본원에 개시된 화합물은 TRPV1 길항제로서 효과적이다. 임의의 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 개시된 화합물은 TRPV1과 관련된 장애(그러한 장애와 관련된 통증 또는 불편감의 치료를 포함함)를 치료할 수 있는 것으로 여겨진다. 특정 예에서, 통증은 안구 표면 통증, 특히 각막 또는 안구 표면 유발 통증 및 만성 안구 표면 통증이다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물들", "발명의 화합물들" 또는 "발명의 화합물"은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, I-i, I-ii의 화합물, 이의 예시된 화합물, 염, 특히 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환을 포함함)뿐만 아니라 고유하게 형성된 모이어티를 지칭한다.
하기에 정의된 기, 라디칼, 또는 모이어티에서, 기 앞에 탄소 원자의 수가 종종 명시되며, 예를 들어, C1-C10알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 둘 이상의 하위 기를 포함하는 기의 경우, 마지막에 명명된 기가 라디칼 부착점으로, 예를 들어 "알킬아릴"은 화학식 알킬-아릴-의 1가 라디칼을 의미하는 반면, "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 1가 라디칼을 의미한다.
또한, 2가 라디칼이 적절한 경우 1가 라디칼을 지정하는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 지정하는 것으로 해석되어야 하며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 달리 명시되지 않는 한, 용어의 통상적인 정의가 우선하고, 모든 화학식 및 기에서 통상적인 안정한 원자가가 추정되고 달성된다. 단수 명사는 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)의 해당 대상물을 나타낸다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미한다.
용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 적합한 치환체를 가짐을 의미하며, 여기서, 치환체는 하나 이상의 위치에서 명시된 기 또는 모이어티에 연결될 수 있다. 예를 들어, 시클로알킬로 치환된 아릴은 시클로알킬이 결합에 의해, 또는 아릴과의 융합과 2개 이상의 공통 원자의 공유에 의해, 아릴의 1개의 원자에 연결됨을 나타낼 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화체를 함유하지 않으며, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C3알킬" 및 "C1-C5알킬"은 그에 따라 해석되어야 한다. C1-C6알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), n-펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6알콕실"은 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra는 위에서 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼이다. C1-C6알콕실의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 및 헥속시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된, 위에 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼을 지칭한다. C1-C6할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필 및 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 1,3-디브로모프로판-2-일, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1,4,4-트리플루오로부탄-2-일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6할로알콕실"은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6알콕실 기를 의미한다. C1-C6할로알콕실 기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시 및 3-디브로모프로폭시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, C1-C6할로알콕실의 상기 하나 이상의 할로 라디칼은 플루오로이다. 바람직하게는, C1-C6할로알콕실은 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시로부터 선택된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 고리 탄소 사이에 공유되는 비편재화된 파이 전자(방향성)가 없는 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 또는 부분 불포화 탄소 고리를 의미한다. 용어 "C3-C6시클로알킬"은 그에 따라 해석되어야 한다. 폴리시클릭이라는 용어는 가교(예를 들어, 노르보르난), 융합(예를 들어, 데칼린) 및 스피로시클릭 시클로알킬을 포함한다. 바람직하게는, 시클로알킬, 예를 들어, C3-C6시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자의 모노시클릭 또는 가교 탄화수소 기이다.
시클로알킬 기의 예는, 제한 없이, 시클로프로페닐, 시클로프로필 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 바이시클로[2.2.2]옥타닐, 바이시클로[2.2.2]옥테닐, 바이시클로[1.1.1]펜타닐 및 이들의 유도체를 포함한다.
C3-C6시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클릴"은 산소, 질소, 및 황(O, N, 및 S)으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 및 탄소를 함유하는 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 의미하며, 이때 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비편재화된 파이 전자(방향족성)가 존재하지 않는다. 용어 "4원 내지 6원 헤테로시클릴"은 이에 따라 해석되어야 한다. 헤테로시클릴 고리 구조는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체 자체는 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 폴리시클릭이라는 용어는 가교, 융합 및 스피로시클릭 헤테로시클릴을 포함한다.
헤테로시클릴 고리의 예는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 옥사졸리디노닐, 1,4-디옥사닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 디히드로이속사졸리닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 옥사제피닐, 디티올라닐, 호모트로파닐, 디히드로피라닐(예를 들어, 3,6-디히드로-2H-피라닐), 옥사스피로헵타닐(예를 들어, 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
4원 내지 6원 헤테로시클릴의 예는, 제한 없이, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디히드로이속사졸리닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐(예를 들어, 3,6-디히드로-2H-피라닐) 및 옥사스피로헵타닐(예를 들어, 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 방향족 고리를 의미한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸(예를 들어, 나프트-1-일, 나프트-2-일), 안트릴(예를 들어, 안트르-1-일, 안트르-9-일), 페난트릴(예를 들어, 페난트르-1-일, 페난트르-9-일) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한 아릴은 카르보시클릭 방향족 고리로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 방향족 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 바이페닐(예를 들어, 바이페닐-2-일, 바이페닐-3-일, 바이페닐-4-일), 페닐나프틸(예를 들어, 1-페닐나프트-2-일, 2-페닐나프트-1-일) 등이 있다. 또한 아릴은 적어도 하나의 불포화 모이어티(예를 들어, 벤조 모이어티)를 갖는 부분 포화 바이시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 인다닐(예를 들어, 인단-1-일, 인단-5-일), 인데닐(예를 들어, 인덴-1-일, 인덴-5-일), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일), 1,2-디히드로나프틸(예를 들어, 1,2-디히드로나프트-1-일, 1,2-디히드로나프트-4-일, 1,2-디히드로나프트-6-일), 플루오레닐(예를 들어, 플루오렌-1-일, 플루오렌-4-일, 플루오렌-9-일) 등이 있다. 또한 아릴은 1 또는 2개의 가교체를 함유하는 부분 포화 바이시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 방향족 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 벤조노르보르닐(예를 들어, 벤조노르보른-3-일, 벤조노르보른-6-일), 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프틸(예를 들어, 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-10-일) 등이 있다. 용어 "C6-C10아릴"은 이에 따라 해석되어야 한다.
아릴의 예는 인데닐(예를 들어, 인덴-1-일, 인덴-5-일) 페닐 (C6H5), 나프틸 (C10H7)(예를 들어, 나프트-1-일, 나프트-2-일), 인다닐(예를 들어, 인단-1-일, 인단-5-일), 및 테트라히드로나프탈레닐(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 C6-C10아릴은 이에 따라 해석되어야 한다. C6-C10아릴의 예는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 방향족 고리를 포함한다.
C6-C10아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, C6-C10아릴은 페닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “헤테로아릴”은 산소, 질소, 및 황(O, N, 및 S)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 테트라졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐, 아제피닐, 아제시닐 등이 있다.
또한 헤테로아릴은 산소, 질소, 및 황(O, N, 및 S)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사지닐, 벤조트리아졸릴, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 옥사졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 임다조티아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 트리아졸로피리미디닐 등이 있다.
또한 헤테로아릴은 산소, 질소, 및 황(O, N, 및 S)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 폴리시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 카르바졸릴, 페녹사지닐, 페나지닐, 아크리디닐, 페노티아지닐, 카르볼리닐, 페난트롤리닐 등이 있다.
헤테로아릴 고리 구조는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체 자체는 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다.
용어 "5원 내지 10원 헤테로아릴"은 이에 따라 해석되어야 한다.
5원 내지 10원 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸로닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리디노닐, 벤조트리아졸릴, 피리다지닐, 피라졸로트리아지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴, (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴), 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 옥사디아졸릴, (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 이미다졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로인다졸릴, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 피라지닐, 옥사졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 벤족사졸릴, 인돌리닐, 이속사졸로피리디닐, 디히드로피리도옥사지닐 및 테트라졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "부분 포화 헤테로시클릴"은 산소, 질소, 및 황(O, N, 및 S)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함하고자 한다. 대표적인 예로는 이미다졸리닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로피리도옥사지닐, 디히드로벤조디옥시닐(예를 들어, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐), 벤조디옥솔릴(예를 들어, 벤조[d][1,3]디옥솔), 디히드로벤조옥사지닐(예를 들어, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진), 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딜, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐 등이 있다.
용어 "6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴"은 이에 따라 해석되어야 한다.
6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴의 예는 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로피리도옥사지닐, 디히드로벤조디옥시닐(예를 들어, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐), 벤조디옥솔릴(예를 들어, 벤조[d][1,3]디옥솔), 디히드로벤조옥사지닐(예를 들어, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진), 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딜, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴녹살리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"TRPV1 수용체"는 분자 클로닝 및 약리학을 통해 특성화된 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1)을 지칭한다. 예컨대, 문헌[Caterina MJ, et al., Nature 1997; 389:816-824]을 참조한다. TRPV1 수용체 활성은 전체가 본원에 참고로 포함된 국제 특허 공개 WO2005/120510호에 기술된 바와 같이 측정된다.
용어 "TRPV1 길항제" 및 "TRPV1 억제제"는 TRPV1의 활성을 억제할 수 있는(예컨대, TRPV1-매개 신호전달 캐스케이드를 차단할 수 있는) 임의의 제제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 언어 "유효량"은 포유동물 내에서 의도된 기능을 수행하는데 필요한 또는 충분한 치료 화합물의 양을 지칭한다. 치료 화합물의 유효량은 포유동물에 이미 존재하는 원인 물질의 양, 포유동물의 연령, 성별 및 체중, 및 TRPV1가 역할을 하는 병태를 치료하는 본 발명의 치료 화합물의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다.
어구 "안과용으로 상용성"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 없이 인간 및 동물의 안 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 제형, 중합체 및 다른 재료 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "안구 표면"은 해부학적으로 각막(상피, 보우만층, 간질, 데스메막, 내피 포함), 결막, 막힌 주머니(cul de sac), 및 각막-공막 접합부, 즉 윤부를 포함하는, 눈의 외부 표면을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 질환 또는 장애와 관련하여 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 일부 실시 형태에서 질환 또는 장애를 경감시키는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 늦추거나 정지시키거나 줄이는 것)을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 구별할 수 없는 것을 포함하여 적어도 하나의 신체적 매개변수를 완화하거나 경감시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예컨대, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 두 가지 측면 모두에서 질병 또는 장애를 조절하는 것을 나타낸다. 또 다른 실시 형태에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애 또는 이의 증상의 개시 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는 영장류, 토끼, 돼지, 말, 개, 고양이, 양 및 소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인간 및 비 인간 포유동물을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 대상체 또는 환자는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본원에 기술된 병태(즉, 질환 또는 장애)를 앓고 있고 치료로부터 이익을 얻게 될 인간을 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 대상체(환자)가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료로부터 이익을 얻는 경우, 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다". 특정 실시 형태에서, 대상체는 약 18세 이상의 성인 인간이다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 약 18세 내지 약 75세의 성인 인간이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 약 18세 이하의 소아 인간이다.
본원에서 사용되는 "안구 표면"은 해부학적으로 각막(상피, 보우만층, 기질, 데스메막, 내피 포함), 결막, 막낭 및 각막-공막 접합부, 즉, 윤부를 포함하는 눈의 외부 표면을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 안내 투여는 안구 표면의 모든 부분, 예컨대, 각막, 결막, 막낭 및 각막-공막 접합부, 즉 윤부를 포함하는 눈의 모든 부분에 대한 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 "통증"은 찌름통증, 둔통, 예리한 통증, 또는 동통으로 설명되지만 이에 한정되지 않는 실제 통증의 지속적이거나 간헐적인 감각을 지칭한다. 통증은 또한 불편감, 작열감, 따가움, 껄끄러움, 이물감, 건조함, 깔깔함, 피곤함, 가려움, 얼얼함, 빛에 대한 민감성과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 유사한 관련 설명어를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 "안구 표면 통증"은 눈의 표면, 예를 들어 각막의 통증을 지칭한다. 안구 통증은 일반적으로 각막 수술, 염증 또는 기타 각막 표면 손상과 같은 외부의 물리적 또는 화학적 손상 자극에 의해 유발되는 침해수용성(nociceptive) 통증일 수 있다. 안구 통증은 또한 신체의 뉴런에 대한 직접적인 손상으로 인해 발생할 수 있는 신경병성 통증으로 인해 발생할 수 있고, 이로 인해서 유해한 자극의 존재 여부와 관계 없이 통증의 메시지가 중추 신경계 및 뇌로 전달된다. 본원에서 사용되는 "안구 표면 통증"은 침해수용성 통증 및 신경병증성 통증을 모두 포함한다.
안구 표면 통증은 상이한 척도를 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, the "시각 아날로그 척도" (VAS)는 대상체가 전형적으로 통증의 수준과 정렬되는 척도 상에 위치를 표시하는 통증 강도의 척도이다. 통증은 "통증 없음"(0점)과 "통증이 매우 심함(pain as bad as it could be)" 또는 "상상할 수 있는 가장 심한 통증(worst imaginable pain)"(100점)의 범위로 표시된다. 예를 들어, 문헌[Hawker, et al., Arthritis Care & Research 63(11), pp. S240-S252 (November 2011)]을 참조한다. 통증의 정도를 평가하는 데 도움이 되게 사용될 수 있는 잘 설계된 몇몇 다른 통증 척도가 있다. 수치평가척도(numerical rating scale, NRS)가 종종 사용되는데, 대상체가 숫자를 사용하여 통증을 평가한다. 수치 척도는 1 내지 10 또는 1 내지 100일 수 있다. Wong-Baker FACES 통증 척도는 통증 등급에 대한 그림과 숫자를 조합한다. 이는 3세 이상의 소아와 성인에서 사용될 수 있다. 6개의 얼굴은 행복한 표정부터 극도로 화난 표정까지 다양한 표정을 보여준다. 각각은 0(미소)에서 10(울음) 사이의 점수가 지정된다. 언어 통증 강도 척도(Verbal Pain Intensity Scale)는 통증 강도를 등급 매기기 위해서 다음 척도의 단어를 사용한다: 통증 없음 / 경미한 통증 / 보통의 통증 / 심한 통증 매우 심한 통증 / 가능한 최악의 통증.
눈 감각 척도(Eye Sensation Scale)는 안과적 통증의 중증도를 측정하기 위해 개발된 특정 통증 척도이다. 문헌[Caudle L.E. et al., Optom Vis Sci. 2007 Aug; 84(8):752-62]을 참조한다. 이 척도에서, 통증, 불편감 또는 빛 민감도는 전형적으로 "극심함", "심각함", "보통", "가벼움" 또는 "없음"의 5가지 범주 표지로 측정된다.
안구 통증 평가 조사(Ocular Pain Assessment Survey, OPAS)는 각막 및 안구 표면 통증과 삶의 질(QoL)의 변화를 평가하기 위해 특별히 설계된, 정량적인 다차원 설문지이다. OPAS는 통증 강도, 눈 및 비 눈 통증의 빈도, 삶의 질의 변화, 악화 요인, 관련 요인 및 증상 완화를 정량적으로 평가하여, 치료 반응을 모니터링할 수 있게 한다. 문헌[Qazi et al., Ophthalmology July 123(7):1458-1468 (2016)]을 참조한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "안구 충혈"은 안구 표면의 붉어짐을 지칭한다. 안구 충혈은 염증 및/또는 안구 자극의 임상 지표일 수 있다. 안구 충혈은 표준 사진에 기초하여 0에서 5까지의 값으로 맥모니스(McMonnies) 척도와 같은 시각적 척도를 사용하여, 또는 판독 또는 임의의 관련 방법을 위한 반자동 또는 완전 자동 방식으로 디지털 분석이 가능한 표준화된 조명 조건 하에서 촬영한 사진을 사용하여 측정할 수 있다.
용어 "안구 표면 질환" 또는 "안구 표면 장애"는 비정상적인 안검 해부학 또는 기능, 비정상적이거나 변경된 눈물 생성량 또는 조성, 및 관련 준임상 또는 임상 징후를 포함한 다양한 이상으로부터 초래되는 관련 증상뿐만 아니라, 질환 실체를 포함한다. 많은 질환이 안구 표면 장애를 유발할 수 있다. 안구 표면 장애를 가진 환자는 몇몇 질환에 공통적인 임상 징후를 나타낼 수 있고, 이것은 만성 점상 각막병증, 사상 각막병증, 재발성 각막 미란, 박테리아성 결막염, 배양-음성 결막염, 반흔(흉터) 결막염, 지속적인 상피 결함, 감염성 각막염, 각막 융해 및 안구 표면 손상을 포함한다. 가장 흔한 안구 표면 장애는 눈물막 이상 및/또는 마이봄샘 기능장애 또는 안검염에 기인한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 명시된 값의 +/- 10%의 값의 범위를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 제약 조성물은 제약 용도에 적합한 조성물이다. 제약 용도에 적합한 조성물은 무균, 균질 및/또는 등장성일 수 있다. 제약 조성물은 특정 실시 형태에서 수성 형태, 예를 들어 사전 충전된 주사기 또는 다른 단일 또는 다중 용량 용기로 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 제약 조성물은 예를 들어, 국소 또는 다른 공지된 전달 방법에 의해 인간 대상체에게 안과 투여하기에 안과용으로 상용성이고 적합하다. 이러한 방법은 장기간에 걸쳐 화합물을 용해 및 방출하는 안구 삽입물 또는 안구 필름에 본원에 개시된 화합물을 혼입하는 것을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 다양한 열거된 실시 형태가 본원에 기술된다. 각각의 실시 형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시 형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 제약 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하고, 예를 들어, 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 습윤제, 감미제, 착향제, 염료, 및 이들의 조합을 포함하는데, 이는 당업자에게 알려진 바와 같을 것이다(예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049~1070] 참조).
열거 실시 형태
실시 형태 1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 I]
[상기 식에서,
W는 C(=O)이거나 부재하고;
X는 N 또는 N 산화물이고;
Y는 N 또는 CH이고;
Z는 NH, O 또는 S이고;
A는 CH2이거나 부재하고;
L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴로부터 선택되고;
RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, SF5, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로시클릴, -(CH2)p-NR3R4 및 -C(=O)-O-(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
C3-C6시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA1로 치환되고;
RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 각각의 경우에 히드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 할로, C1-C6할로알킬 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
R1a는 각각의 경우에 히드록실, NR3R4 및 -C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 또는 2임].
실시 형태 2.
W는 C(=O)이거나 부재하고;
X는 N 또는 N 산화물이고;
Y는 CH이고;
Z는 NH, O 또는 S이고;
A는 CH2이거나 부재하고;
L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴로부터 선택되고;
RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, SF5, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로시클릴 및 -(CH2)p-NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
C3-C6시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA1로 치환되고;
RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 할로, C1-C6할로알킬 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
R1a는 각각의 경우에 히드록실, NR3R4 및 -C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
p는 0, 1, 또는 2인, 실시 형태 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 3.
W는 C(=O)이거나 부재하고;
X는 N 또는 N 산화물이고;
Y는 CH이고;
Z는 NH, O 또는 S이고;
A는 CH2이거나 부재하고;
L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴로부터 선택되고;
RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로시클릴 및 -(CH2)p-NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
C3-C6시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA1로 치환되고;
RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 할로, C1-C6할로알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고,
C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
R1a는 각각의 경우에 히드록실, NR3R4 및 -C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2인, 실시 형태 1 또는 2의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 4.
W는 부재하고;
X는 N이고;
Y는 CH이고;
Z는 NH, O 또는 S이고;
A는 부재하고;
L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴로부터 선택되고;
RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로시클릴 및 -(CH2)p-NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
C3-C6시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA1로 치환되고;
RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 할로, C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
R1a는 각각의 경우에 히드록실, NR3R4 및 -C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2인, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 5.
RA는 플루오로, -CN, -CF3, -CHF2, -CHFCH2F, -CH2F, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCHFCH2F 및 1개의 산소 원자를 갖는 4원 헤테로시클릴로부터 선택되고,
C3-C6시클로알킬 및 4원 O 함유 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 RA1로 치환되고,
RA1은 각각의 경우에 플루오로 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 6.
RA는 플루오로, -CN, -CF3, -CHF2, -CHFCH2F, -CH2F, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCHFCH2F 및 1개의 산소 원자를 갖는 4원 헤테로시클릴로부터 선택되고,
C3-C6시클로알킬 및 4원 O 함유 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 RA1로 치환되고,
RA1은 각각의 경우에 플루오로 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 7.
RA는 플루오로, -CN, -CF3, -CHF2, -CHFCH2F 및 -CH2F로부터 선택되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 8.
L은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(로부터 선택됨)로부터 선택되고,
C6-C10아릴, 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA로 치환되고, RA는 임의의 전술한 실시 형태에 따라 정의되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 9.
L은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴( 및 로부터 선택됨)로부터 선택되고,
C6-C10아릴 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 RA로 치환되고,
RA는 임의의 전술한 실시 형태에 따라 정의되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 10.
L은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴( 로부터 선택됨)로부터 선택되고,
C6-C10아릴 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 RA로 치환되고, RA는 임의의 전술한 실시 형태에 따라 정의되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 11.
L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 C6-C10아릴로부터 선택되고,
6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA로 치환되고, RA는 임의의 전술한 실시 형태에 따라 정의되는, 실시 형태 1 내지 7 중 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 12.
L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 C6-C10아릴( 로부터 선택됨)로부터 선택되고, 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 RA로 치환되고, RA는 임의의 전술한 실시 형태에 따라 정의되는, 실시 형태 1 내지 7, 11 중 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 13.
L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 C6-C10아릴(
(
로부터 선택됨)로부터 선택되고, 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 RA로 치환되고, RA는 임의의 전술한 실시 형태에 따라 정의되는, 실시 형태 1 내지 7, 11, 12 중 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 14. L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴(로부터 선택됨)로부터 선택되고, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA로 치환되고, RA는 임의의 전술한 실시 형태에 따라 정의되는, 실시 형태 1 내지 7 중 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 15. L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴( 및 로부터 선택됨)로부터 선택되고, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 C6-C10아릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA로 치환되고, RA는 임의의 전술한 실시 형태에 따라 정의되는, 실시 형태 1 내지 7, 14 중 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 16. L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴( 및 로부터 선택됨)로부터 선택되고, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 C6-C10아릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA로 치환되고, RA는 임의의 전술한 실시 형태에 따라 정의되는, 실시 형태 1 내지 7, 14, 15 중 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 17.
R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 할로, C1-C6할로알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고,
C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고,
R1a는 각각의 경우에 히드록실 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 18.
R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 플루오로, NH2, -N(C1-C6알킬)2 및 클로로로부터 독립적으로 선택되고,
C1-C6알킬은 각각의 경우에 0 내지 4개의 히드록실로 독립적으로 치환되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 19.
R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6알킬은 각각의 경우에 0 내지 4개의 히드록실로 독립적으로 치환되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 20.
n은 1, 2 또는 3인, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 21.
m은 1, 2 또는 3인, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 22.
R2는 수소인, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 23.
Y는 CH인, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 24.
W는 부재하는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 25.
Z는 O인, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 26.
W는 부재하고;
X는 N이고;
Y는 CH이고;
Z는 O이고;
A는 부재하고;
L은 C6-C10아릴이고;
RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
R1a는 각각의 경우에 히드록실 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3인, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 27.
W는 부재하고;
X는 N이고;
Y는 CH이고;
Z는 O이고;
A는 부재하고;
L은 C6-C10아릴이고;
RA는 각각의 경우에 할로(예컨대, 플루오로), C1-C6할로알킬(예컨대, C1-C6플루오로알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬 및 할로(예컨대, 플루오로)로부터 독립적으로 선택되고,
C1-C6알킬은 0 내지 4개의 히드록실로 치환되고;
R2은 수소이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1, 2 또는 3인, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 28. R1은 각각의 경우에
, 플루오로 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 29. R1은 각각의 경우에
, 플루오로 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 30. R1은 각각의 경우에
, 플루오로 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고,
R1b는 수소 또는 C1-C5알킬이고,
C1-C5알킬은 0 내지 3개의 히드록실로 치환되는, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 31. 화학식 Ia의, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ia]
(상기 식에서, W, L, R1, R2, RA, n 및 m은 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의됨).
실시 형태 32. 화학식 Ib의, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ib]
(상기 식에서, W, L, R1, R2, RA, n 및 m은 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의됨).
실시 형태 33. 화학식 Ig의, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ig]
(상기 식에서, W, L, R1, R2, RA, n 및 m은 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의됨).
실시 형태 34. 화학식 Ic의, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ic]
(상기 식에서, L, R1, R2, RA, n 및 m은 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의됨).
실시 형태 35. 화학식 Id의, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Id]
(상기 식에서, L, R1, R2, RA, n 및 m은 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의됨).
실시 형태 36. 화학식 Ih의, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ih]
(상기 식에서, L, R1, R2, RA, n 및 m은 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의됨).
실시 형태 37. 화학식 Ie의, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ie]
(상기 식에서, L, R1, R2, RA 및 m은 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의됨).
실시 형태 38. 화학식 If의, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 If]
(상기 식에서, L, R1, R2, RA 및 m은 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의됨).
실시 형태 39. 화학식 Ii의, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ii]
(상기 식에서, L, R1, R2, RA 및 m은 전술한 실시 형태 중 임의의 것에 따라 정의됨).
실시 형태 40. 시클로부틸 고리의 1-위치 및 3-위치의 치환체는 트랜스 배열을 갖는, 실시 형태 1 내지 31, 34, 37 중 임의의 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 41. 시클로부틸 고리의 1-위치 및 3-위치의 치환체는 시스 배열을 갖는, 실시 형태 1 내지 31, 34, 37 중 임의의 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 42. 다음으로부터 선택되는, 실시 형태 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
실시 형태 43. 제약상 허용가능한 염은 산 부가염인, 임의의 전술한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 44. 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
실시 형태 45. 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 46. TRPV1에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 TRPV1에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 47. 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 통증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. 통증은 상해 또는 수술 후에 유발되는 통증과 같은 급성 통증, 또는 만성 통증일 수 있다. 통증의 예에는, 특히, 뼈 및 관절 통증(골관절염), 암 통증, 근막 통증(근육 손상, 섬유근육통) 및 수술 전후 통증(일반 수술, 부인과 수술)이 포함된다. 다른 예에는 만성 통증, 특히 염증성, 예를 들어 만성 염증성 통증이 포함된다. 통증의 추가 예에는 TRPV1 활성화가 역할을 하거나 관련되어 있고 따라서 본원에 개시된 화합물에 의한 치료에 민감한 통증이 포함된다. 그러한 병태에는 류마티스 관절염과 같은 염증성 구성요소에 의한 만성 통증; 뼈 및 관절 통증(골관절염); 수술 후 통증; 근골격계 통증, 예컨대 섬유근육통; 근막 통증 증후군; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발성 두통, 측두하악 통증, 및 상악동 통증을 포함하는 두통; 귀 통증; 회음절개술 통증; 화상, 및 특히 이와 관련된 일차 통각과민; 심부 및 내장 통증, 예컨대 심장 통증, 근육 통증, 눈 통증, 구강안면 통증, 편두통, 복부 통증, 부인과 통증, 예컨대 월경통, 및 분만 통증; 요로와 관련된 통증, 예컨대 방광염 및 외음부통; 염증성 피부 장애, 예컨대 건선 및 습진, 또는 불특정 기원의 가려움증; 신경 손상 및/또는 신경계에 영향을 미치는 질환과 관련된 만성 통증, 예컨대 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발 신경병증, 절단("환각지 통증"), 신경 포착 및 완신경총 열리, 요통, 좌골신경통 및 강직성 척추염, 반사성 교감신경 이영양증 및 다른 만성 신경 손상과 관련된 신경병증성 통증; 복합 부위 통증 증후군; 중추 신경계 통증, 예컨대 척수 또는 뇌간 손상, 또는 졸중으로 인한 통증; 통풍; 흉터 통증; 암 통증으로 종종 지칭되는, 암종과 관련된 통증이 포함된다.
실시 형태 48. 염증성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. 예시적인 염증성 질환에는 염증성 기도 질환, 예컨대, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 또는 천식; 기침; 요실금; 편두통; 내장 장애, 예컨대, 염증성 장 질환; 비염; 방광염, 예컨대 간질성 방광염; 췌장염; 포도막염; 염증성 피부 장애, 예컨대 습진 및 건선; 류마티스 관절염; 장의 염증성 장애, 예컨대, 과민성 장 증후군; 크론병; 궤양성 결장염; 및 방광염, 예컨대, 간질성 방광염, 신장염 및 포도막염이 포함된다.
실시 형태 49. 평활근 이완을 필요로 하는 대상체에서 평활근을 이완하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. 평활근 이완제가 필요한 질환 또는 병태의 예에는, 예컨대, 크론병, 궤양성 결장염 또는 췌장염의 치료에서, 위장관 또는 자궁 경련의 치료가 포함된다.
실시 형태 50. 기도 과잉반응을 치료 또는 예방하거나 기도 질환과 관련된 염증성 이벤트를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. 예시적인 병태에는 천식, 천식에서의 기도 과잉반응의 제한 또는 역전이 포함된다. 다른 병태에는 내인성 천식, 및 특히 알레르기성 천식과 같은 외인성 천식뿐만 아니라, 예를 들어 운동 유발성 천식, 직업성 천식, 박테리아 감염 후 유발된 천식, 기타 비알레르기성 천식 및 "유아 천명 증후군"(wheezy-infant syndrome)이 포함된다. 천식 치료의 효능은, 예컨대, 급성 천식의 증상 발작 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도 감소 및 다른 증상 치료, 예컨대, 항염증 치료, 예컨대 코르티코스테로이드; 또는 기관지확장제, 예컨대 β2 아드레날린성, 요법과 같은 기타 증상 요법의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예컨대, 알루미늄증, 탄분증, 석면폐증, 석폐증, 속눈썹 빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 특히 면폐증을 포함하는, 모든 유형 또는 기원의 진폐증(분진의 반복적인 흡입에 흔히 동반되는 염증성, 일반적으로 직업성 폐 질환)이 포함된다. 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 병태에는 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환(COPD 또는 COAD), 및 기관지염, 알레르기성 및 혈관운동성 비염이 포함된다.
실시 형태 51. 패혈증 쇼크의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 패혈증 쇼크를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. 예시적인 병태에는 패혈증 쇼크가 포함된다. 예컨대, 염증성 장 질환; 뇌부종; 두통의 치료에서, 항-저혈량제 및/또는 항-저혈압제로서 사용된다.
실시 형태 52. 안 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 53. 안구 표면 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 표면 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 54. 안구 표면 장애는 만성 안구 표면 통증(COSP), 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증(Map-Dot-Fingerprint Dystrophy), 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사(rosacea), 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 및 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자로부터 선택되는, 실시 형태 53의 방법.
실시 형태 55. 안구 표면 장애는 건성 안 질환인, 실시 형태 54의 방법.
실시 형태 56. 안구 표면 통증(예컨대, 각막 유발 통증)의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서 안구 표면 통증을 치료 또는 감소시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 57. 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 투여가 위약에 비해 대상체의 안구 통증의 감소를 가져오는, 실시 형태 56의 방법. 일부 실시 형태에서, 대상체의 안구 통증의 감소는, 통증 척도, 예를 들어 VA 또는 OPAS로 측정할 때, 위약에 비해 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 또는 약 25% 이상이다.
실시 형태 58. 각막 유발 통증의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서 각막 유발 통증을 치료 또는 감소시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 59. 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 투여가 위약에 비해 대상체의 안구 통증의 감소를 가져오는, 실시 형태 58의 방법. 일부 실시 형태에서, 대상체의 안구 통증의 감소는, 통증 척도, 예를 들어 VA 또는 OPAS로 측정할 때, 위약에 비해 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 또는 약 25% 이상이다.
실시 형태 60. 안구 표면 통증 또는 각막 유발 통증은 삽화성, 즉, 급성인, 실시 형태 56 내지 59의 방법.
실시 형태 61. 안구 표면 통증 또는 각막 유발 통증은 만성인, 실시 형태 56 내지 59의 방법.
실시 형태 62. 안구 표면 통증 또는 각막 유발 통증은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 실시 형태 56 내지 61 중 임의의 실시 형태에 따른 방법.
실시 형태 63. 안구 표면 통증 또는 각막 유발 통증은 건성 안 질환 또는 쇼그렌 증후군과 관련되는, 실시 형태 56 내지 62 중 임의의 실시 형태에 따른 방법.
실시 형태 64. 대상체는 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속되는 안구 통증을 앓고 있는, 실시 형태 56 내지 63 중 임의의 실시 형태에 따른 방법.
실시 형태 65. 대상체는 결막염, 결막하 출혈, 결막하 흉터, 결막 멤브레인(conjunctival membrane), 결막 궤양, 표층 점상 상피 침식(superficial punctate epithelial erosion), 상피 결함, 눈꺼풀 변연부 궤양(lid margin ulceration), 눈꺼풀 변연부 각질화(lid margin keratinization), 검구유착(symblepharon), 안검유착(ankyloblepharon), 첩모난생, 전방 안검염, 누점 자동 폐색(punctal auto-occlusion), 마이봄샘 질환, 각막 혼탁, 건성안, 첩모중생(districhiasis), 윤부 줄기세포 기능손실(limbal stem cell failure) 또는 각막 신생혈관을 앓고 있는, 실시 형태 56 내지 63 중 임의의 실시 형태에 따른 방법.
실시 형태 66. 안구 충혈의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 충혈을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 67. 안구 충혈은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 실시 형태 66의 방법.
실시 형태 68. 안구 충혈은 건성 안 질환과 관련되는, 실시 형태 66 또는 67의 방법.
실시 형태 69. 안구 충혈은 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속되는, 실시 형태 66 내지 68 중 임의의 실시 형태의 방법.
실시 형태 70. 안구 표면 통증(예컨대, 각막 유발 통증)의 치료 또는 감소에 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 43 중 임의의 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 71. 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 위약에 비해 대상체의 안구 통증의 감소를 가져오는, 실시 형태 70에 따른 용도를 위한 화합물. 일부 실시 형태에서, 대상체의 안구 통증의 감소는, 통증 척도, 예를 들어 VA 또는 OPAS로 측정할 때, 위약에 비해 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 또는 약 25% 이상이다.
실시 형태 72. 안구 표면 통증은 삽화성, 즉, 급성인, 실시 형태 70 또는 71에 따른 용도를 위한 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 73. 안구 표면 통증은 만성인, 실시 형태 70 또는 71에 따른 용도를 위한 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염. 예를 들어, 통증은 적어도 12주, 또는 적어도 3개월, 또는 적어도 2개월, 또는 적어도 1개월 동안 지속된다.
실시 형태 74. 안구 표면 통증은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 실시 형태 70 내지 73 중 임의의 실시 형태에 따른 용도를 위한 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 75. 안구 표면 통증은 건성 안 질환 또는 쇼그렌 증후군과 관련되는, 실시 형태 70 내지 74 중 임의의 실시 형태에 따른 용도를 위한 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 76. 안구 충혈의 치료 또는 감소에 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 43 중 임의의 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 77. 화합물의 투여는 위약에 비해 감소된 등급 1, 등급 2, 등급 3, 또는 등급 4 충혈을 가져오는, 실시 형태 1 내지 43 중 임의의 실시 형태에 따른 용도를 위한 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염. 일부 실시 형태에서, 투여는 맥모니스 척도에 대해서 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4 또는 적어도 약 5의 안구 충혈 점수의 감소를 초래한다.
실시 형태 78. 안구 충혈은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 실시 형태 76 또는 77에 따른 용도를 위한 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 79. 안구 충혈은 건성 안 질환과 관련되는, 실시 형태 76 또는 77에 따른 용도를 위한 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 80. 안구 충혈은 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속되는, 실시 형태 76 내지 78 중 임의의 실시 형태에 따른 용도를 위한 화합물.
실시 형태 81. 안구 표면 장애의 치료에 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 43 중 임의의 실시 형태의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 82. 안구 표면 장애는 만성 안구 표면 통증(COSP), 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자로부터 선택되는, 실시 형태 81에 따른 용도를 위한 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 83. 대상체는 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속되는 안구 통증을 앓고 있는, 실시 형태 68 내지 72, 77, 78 중 임의의 실시 형태에 따른 용도를 위한 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염
실시 형태 84. 대상체는 결막염, 결막하 출혈, 결막하 흉터, 결막 멤브레인, 결막 궤양, 표층 점상 상피 침식, 상피 결함, 눈꺼풀 변연부 궤양, 눈꺼풀 변연부 각질화, 검구유착, 안검유착, 첩모난생, 전방 안검염, 누점 자동 폐색, 마이봄샘 질환, 각막 혼탁, 건성안, 첩모중생, 윤부 줄기세포 기능손실 또는 각막 신생혈관을 앓고 있는, 실시 형태 70 내지 75, 81, 82 중 임의의 실시 형태에 따른 용도를 위한 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 85. TRPV1에 의해 매개되는 안 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 실시 형태 1 내지 43 중 어느 한 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
실시 형태 86. 안 질환 또는 장애는 안구 표면 장애, 안구 표면 통증(예컨대, 각막 유발 통증) 및 안구 충혈로부터 선택되는, 실시 형태 85에 따른 용도.
실시 형태 87. 안구 표면 장애는 만성 안구 표면 통증(COSP), 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 및 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자로부터 선택되는, 실시 형태 85 또는 86에 따른 용도.
실시 형태 88. 안구 표면 장애는 건성 안 질환인, 실시 형태 86 또는 87에 따른 용도.
실시 형태 89. 안구 표면 통증은 삽화성, 즉, 급성인, 실시 형태 86에 따른 용도.
실시 형태 90. 안구 표면 통증은 만성인, 실시 형태 86에 따른 용도.
실시 형태 91. 안구 표면 통증은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 실시 형태 86, 89 또는 90 중 임의의 실시 형태에 따른 용도.
실시 형태 92. 안구 표면 통증은 건성 안 질환 또는 쇼그렌 증후군과 관련되는, 실시 형태 86, 89 내지 91 중 임의의 실시 형태에 따른 용도.
실시 형태 93. 안구 충혈은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 실시 형태 86에 따른 용도. 특정 실시 형태에서, 안구 충혈은 건성 안 질환과 관련된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시 형태에서, 안구 충혈은 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속된다.
실시 형태 94. 예컨대, TRPV1에 의해 매개되는, 안 질환 또는 장애의 치료에서의, 실시 형태 1 내지 43 중 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
실시 형태 95. 안 질환 또는 장애는 안구 표면 장애, 안구 표면 통증(예컨대, 각막 유발 통증) 및 안구 충혈로부터 선택되는, 실시 형태 94에 따른 용도.
실시 형태 96. 안구 표면 장애는 만성 안구 표면 통증(COSP), 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 및 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자로부터 선택되는, 실시 형태 94 또는 95에 따른 용도.
실시 형태 97. 안구 표면 장애는 건성 안 질환인, 실시 형태 94 내지 96 중 임의의 실시 형태에 따른 용도.
실시 형태 98. 안구 표면 통증은 삽화성, 즉, 급성인, 실시 형태 95에 따른 용도.
실시 형태 99. 안구 표면 통증은 만성인, 실시 형태 95에 따른 용도.
실시 형태 100. 안구 표면 통증은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 실시 형태 95, 98 또는 99 중 임의의 실시 형태에 따른 용도.
실시 형태 101. 안구 표면 통증은 건성 안 질환 또는 쇼그렌 증후군과 관련되는, 실시 형태 95, 98 내지 100 중 임의의 실시 형태에 따른 용도.
실시 형태 102. 안구 충혈은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 실시 형태 95에 따른 용도.
실시 형태 103. 안구 충혈은 건성 안 질환과 관련되는, 실시 형태 95 또는 102에 따른 용도.
실시 형태 104. 안구 충혈은 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속되는, 실시 형태 95, 102 또는 103 중 임의의 실시 형태에 따른 용도.
실시 형태 105. 실시 형태 1 내지 43 중 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 치료제(들)를 포함하는, 제약 조합물.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 중심의 개수에 따라 가능한 이성질체 중 하나의 형태로, 또는 이들의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물로서, 예를 들어 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 풍부 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물, 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯하여, 그러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이치환 또는 삼치환 시클로알킬을 포함하는 경우, 시클로알킬 치환체(들)는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 본 발명은 치환된 시클로알킬 기, 예컨대, 시클로부틸 기의 시스 및 트랜스 배열과, 이들의 조합을 포함한다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다. 구체적으로, 고리 원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 고리가 2-피리돈인 경우, 예를 들어 카르보닐이 히드록시로서 도시된 호변이성질체(예를 들어, 2-히드록시피리딘)가 포함된다.
따라서, 화학식 I의 화합물에서, 분자의 시클로부틸 고리 부분은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있음이 이해될 것이다. 시클로부틸 고리의 1-위치 및 3-위치의 치환체가 트랜스 구성을 갖는 예시적인 목적으로 화학식 Ib를 사용하면, 당업자는 (Ib*) 및 (Ib**)가 화학식 Ib의 분자를 그리는 동등한 방식임을 인식할 것이다:
[화학식 Ib*]
또는
[화학식 Ib**]
시스 및 트랜스 이성질체의 분리는, HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), 박층 크로마토그래피, SFC(초임계 유체 크로마토그래피), GC(기체 크로마토그래피), 또는 재결정화 기술과 같은 도구를 사용하는, 크로마토그래피 방법과 같은, 당업자에게 공지된 방법에 따라 달성될 수 있다.
제약상 허용가능한 염
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 구체적으로는 "제약상 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은, 본 개시내용의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 것으로, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 아미노 기 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성하는 것이 가능할 수 있다.
제약상 허용가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 HCl 또는 포름산 염 형태이다.
제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진, 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리, 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 또는 트로메타민 염 형태의 화합물을 제공한다.
동위원소 표지된 화합물
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태와, 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소 및 요오드, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18O, 15N, 18F, 17O, 18O, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 이미징 기법, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 구체적으로, 18F 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 종래의 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 일반 반응식에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
게다가, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 상기 맥락에서 중수소는 화학식 I 또는 이의 임의의 하위화학식의 화합물의 치환체로 간주됨이 이해된다. 이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입률), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입률), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입률), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입률), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입률), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입률), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입률), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입률), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입률)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환된 것(예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)일 수 있는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물, 즉, 수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수여자로 작용할 수 있는 기를 함유하는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, I-i, I-ii의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이러한 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I, 또는 이의 하위화학식의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그러한 절차는 결정화 조건 하에서 공결정 형성제와 함께 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, I-i, I-ii의 화합물을 용액 중에서 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 접촉시키고 그에 의해 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기술된 것들을 포함한다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 달리 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 중심(예를 들어, 탄소 등)은 라세미 또는 거울상 이성질체 풍부, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 예를 들어, 거울상 이성질체 혼합물로서, 각각의 비대칭 중심은 적어도 10%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 20%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 30%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 40%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 50%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 특정 실시 형태에서, 예를 들어, 거울상 이성질체 풍부 형태에서, 각각의 비대칭 중심은 적어도 50%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로 또는 거울상 이성질체 풍부 형태로 또는 거울상순수 형태로 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다.
일 실시 형태에서, 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 존재하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
일 실시 형태에서, 적어도 90%의 부분입체 이성질체 과잉률, 적어도 95%의 부분입체 이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 부분입체 이성질체 과잉률로 존재하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-i의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 I-i]
상기 식에서, A, L, W, X, Y, Z, R1, R2, RA, n 및 m은 실시 형태 1에 따라 정의된다. 특히, A, L, W, X, Y, Z, R1, R2, RA, n 및 m은 실시 형태 2 내지 39 중 임의의 실시 형태에 따라 정의될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-ii의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 I-ii]
상기 식에서, A, L, W, X, Y, Z, R1, R2, RA, n 및 m은 실시 형태 1에 따라 정의된다. 특히, A, L, W, X, Y, Z, R1, R2, RA, n 및 m은 실시 형태 2 내지 39 중 임의의 실시 형태에 따라 정의될 수 있다.
본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 ""라는 용어는 절대 입체화학, (R) 또는 (S) 중 어느 하나를 나타낸다. 본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 ""라는 용어는 절대 입체화학, (R) 또는 (S) 중 어느 하나를 나타낸다. 본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 " "라는 용어는 공유 결합을 나타내며, 여기서, 상기 결합의 입체화학은 정의되지 않는다. 이는 C-sp3 상의 ""라는 용어가 각각의 키랄 중심의 (S) 배열 또는 (R) 배열을 포함함을 의미한다. 또한 혼합물도 존재할 수 있다. 따라서, 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
오해가 없도록 명확하게 말하자면, 화합물 구조가 임의의 R 기(결합()으로 표시되는 바와 같음)에 대해 정의되지 않은 입체화학으로 그려지는 경우, 이는 비대칭 중심이 (R)- 또는 (S)-배열을 갖거나, 또는 이들의 혼합물로 존재하고 그와 같이 언급됨을 의미한다.
오해가 없도록 명확하게 말하자면, 본 출원의 임의의 화학식에서, R1 기가 둘 모두의 고리에 부착된 상태로 나타나 있는 경우, 이는 R1 기(들)가 어느 하나의 고리에 부착될 수 있거나, 다수의 R1 기가 어느 하나의 고리에 부착될 수 있음을 의미한다.
따라서, 본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하학적(시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 근거하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 수득된 이의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해, 그리고 광학 활성 산 또는 염기 화합물을 유리시키는 것에 의해 광학 이성질체(거울상 이성질체)로 분할될 수 있다. 따라서, 특히, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정에 의해, 본 발명의 화합물을 이들의 광학적 거울상체로 분할하기 위하여 염기성 모이어티가 이용될 수 있다. 본 발명의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)(키랄 흡착제 이용)에 의해 분할될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물(그의 염을 포함함)은 또한 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 의도적으로 제약상 허용가능한 용매(물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으므로, 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 제약상 허용가능한 염을 포함함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 그러한 용매 분자는, 수용자에게 무해한 것으로 알려진, 제약 분야에서 보통 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 용매화물의 존재는 NMR과 같은 도구를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물(그의 염, 수화물 및 용매화물을 포함함)은 본질적으로 또는 의도적으로 다형체를 형성할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이에 대한 변형된 방법과 함께, 하기 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 하기 실시예에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식에서, Y, R1, L, RA, n 및 m은 열거 실시 형태 1에 따라 정의된다. 일 실시 형태에서, Y, R1, L, RA, n 및 m은 열거 실시 형태 2 내지 21, 23, 26 내지 30 중 임의의 것에 따라 정의된다.
일반 반응식 1
출발 물질 I-1은 구매가능하거나 개별 절차에 기술되어 있거나 당업자에게 알려진 표준 화학 변형에 따라 제조될 수 있다. I-1을 THF와 같은 용매 중에서 미츠노부(Mitsunobu) 유형 조건, 예컨대, PPh3, DIAD 하에서 구매가능한 시클로부틸 알코올 I-2와 반응시켜 I-3을 제공하고, 후속하여 산성 조건, 예컨대, HCl/디옥산 하에서 처리하여 아민 유도체 I-4를 제공한다. 얻어진 아민 생성물 I-4를, 예컨대, 디옥산 중 염산을 갖는 또는 THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 공급원을 갖는 산성 조건 하에, 예컨대, R1 및/또는 RA의 치환체로서 존재하는 임의의 보호된 작용기의 탈보호 후에 상응하는 알데히드 I-5로 환원성 아민화하여 최종 화합물 I-6을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 2에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 2
반응식 2에서는, I-1과 같은 화합물을 염기성 조건, 예컨대, CsCO3 하에서 II-7과 반응시켜 I-3을 제공하며, 이를 산성 조건 하에서 처리하여 아민 I-4를 제공할 수 있다. 얻어진 아민을 (예컨대, 일반 반응식 1에 기술된 조건을 사용하여) 상응하는 알데히드 I-5로 환원성 아민화하여, 일반 반응식 1의 단계 4에 기술된 바와 같은 탈보호 후에 I-6을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 3에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 3
반응식 3에서는, III-8(여기서 X는 할로, 예컨대, Cl임)과 같은 화합물을 염기성 조건, 예컨대, NaH 또는 CsCO3 및 CuI 하에서 구매가능한 III-9와 반응시켜 I-3을 제공할 수 있으며, 이를 산성 조건 하에서 처리하여 아민 I-4를 제공할 수 있다. 얻어진 아민 생성물을 (예컨대, 일반 반응식 1에 기술된 조건을 사용하여) 상응하는 알데히드 I-5로 환원성 아민화하여, 일반 반응식 1의 단계 4에 기술된 바와 같은 탈보호 후에 I-6을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 4에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 4
반응식 4에서는, I-4와 같은 화합물을 염기성 조건, 예컨대, 트리에틸아민 하에서 상응하는 브로마이드 IV-10과 반응시켜, IV-11을 제공한다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 5에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 5
반응식 5에서는, V-12와 같은 알데히드를 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리하여 V-13을 제공할 수 있다. 삼브롬화인과 같은 적합한 브롬화제를 사용한 V-13의 브롬화는 V-14를 제공한다. 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 III-9를 이용한 친핵성 치환은 V-15를 제공한다. 산성 조건, 예컨대, HCl/디옥산 하에서 Boc 보호기의 제거는 아민 V-16을 제공한다. 상응하는 알데히드 V-17을 이용한 후속 환원성 아민화(예컨대, 일반 반응식 1에 기재된 조건, 적합하게는 조건 3을 사용함)는 V-18을 제공한다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 6에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 6
반응식 6에서는, 펩티드 커플링 조건, 예컨대, HATU, DIPEA 하에서 그리고 DMF와 같은 용매를 사용하여 VI-19와 같은 산을 I-4와 반응시킬 수 있다. 후속하여 임의의 보호된 작용기를 일반 반응식 1의 단계 4에 기술된 바와 같이 탈보호하여 아미드 VI-20을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 7에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 7
메실레이트 VII-21을 염기성 조건, 예컨대, CsCO3 하에서 알코올 I-1(예컨대, L은 C6-C10 아릴임)로 친핵성 치환하여 VII-22를 제공한다. 산성 조건, 예컨대, HCl/디옥산 하에서의 탈보호는 아민 VII-23을 제공한다. VII-23을 (예컨대, 일반 반응식 1에 기재된 조건, 적합하게는 조건 3을 사용하여) 상응하는 알데히드 I-5로 환원성 아민화하여 VII-24를 제공할 수 있다. 이어서 시클로부틸 시스 및 트랜스 이성질체를 분리한다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 8에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 8
반응식 8에서는, 구매가능한 알코올 I-2를 염기성 조건, 예컨대, 트리에틸아민 하에 메실 클로라이드와 반응시켜 II-7을 제공할 수 있다. 친핵성 조건 하에, 예컨대, KSCOMe로 II-7을 처리하여 티오 에스테르 생성물 VIII-25를 형성할 수 있다. 염기성 조건, 예컨대, NaOH 하의 탈보호는 VIII-26을 제공하고, 이를 이어서 디옥산과 같은 용매 중에서 Pd 촉매, 예컨대, Pd2(dba)3, 및 포스핀 리간드, 예컨대, 잔트포스, 및 염기, 예컨대, DIPEA를 사용하여 Buchwald 유형 조건 하에 상응하는 아릴 브로마이드 VIII-27과 반응시켜 VIII-28을 제공할 수 있다. 산, 예컨대, HCl에 의한 VIII-28의 탈보호는 아민 VIII-29를 제공하며, 이를 (예컨대, 일반 반응식 1에 기재된 조건, 적합하게는 조건 1을 사용하여) 상응하는 알데히드 VIII-30으로 환원성 아민화하여 VIII-31을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 9에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 9
구매가능한 IX-32를 환원성 아민화 조건 하에 아닐린 IX-33과 반응시켜 IX-34를 제공하고, 이를 후속하여 산성 조건, 예컨대, HCl/디옥산 하에 탈보호하여 아민 IX-35를 제공한다. (예컨대, 일반 반응식 1에 기재된 조건, 적합하게는 조건 1을 사용하여) 환원성 아민화 조건 하에 알데히드 I-5와 반응시켜 IX-36을 제공한다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 10에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 10
반응식 10에서는, 예컨대, MnO2를 사용한 화합물 X-37의 산화는 X-38을 제공한다. 시아노 공급원, 예컨대, TMSCN을 사용한 알데히드 X-38에 대한 친핵성 부가는 X-39를 제공한다. 산성 조건, 예컨대, HCl 하에서 X-39의 탈보호는 산 X-40을 제공한다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 11에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 11
반응식 11에서는, (예컨대, 일반 반응식 1에 기술된 조건을 사용하여) (1s,3s)-3-아미노시클로부탄-1-올로 알데히드 I-5를 환원성 아민화하여 XI-41을 제공한다. 일반 반응식 1의 단계 1에 기술된 바와 같은 미츠노부 유형 조건 하에서 I-1과의 반응은 I-6을 제공한다.
대안적으로, 질산화된 화합물을 하기 일반 반응식 12에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 12
반응식 12에서, 예컨대, H2SO4 및 HNO3을 사용한 XII-42의 질화는 XII-43을 제공하고, 이를 이어서, 예컨대, Zn 및 AcOH로 환원시켜, 위치 이성질체의 분리 후에 XII-44를 제공한다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 13에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 13
반응식 13에서는, 염기, 예컨대, TEA, 및 Pd 촉매, 예컨대, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2를 사용하여, 스즈키(Suzuki) 유형 조건 하에 XIII-45를 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트와 교차 커플링하여 XIII-46을 수득하고, 이를 이어서 예컨대, OsO4에 의해 산화시켜 디올 XIII-47을 제공할 수 있다. 디올 XIII-47을 플루오르화 시약, 예컨대, DAST로 처리하여 XIII-48을 제공한다. 산성 조건, 예컨대, TFA 하에 XIII-48을 탈보호하여 XIII-49를 제공하고, 이를 환원성 아민화 조건(일반 반응식 1의 단계 4에 기술된 바와 같음) 하에 알데히드 I-5와 반응시켜 XIII-50을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 14에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 14
적합한 용매, 예컨대, 1,4-디옥산 중에서 스즈키 유형 조건, 예컨대, K3PO4와 같은 염기, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2와 같은 Pd 촉매 하에 XIII-45와 상응하는 보론산 에스테르, 예컨대, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란의 교차 커플링은 XIV-51을 제공한다. 예컨대, 수소화 조건, 예컨대, Pd/C 및 H2 하에서 알켄 XIV-51의 환원은 XIV-52를 제공한다. 산성 조건 하에서 XIV-52의 후속 탈보호는 XIV-53을 제공하고 이를 상응하는 알데히드 I-5(일반 반응식 1의 단계 4에 기술된 바와 같음)로 환원성 아민화하여 XIV-54를 제공한다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 15에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 15
반응식 15에서, 구매가능한 XV-55를, 예컨대, 브롬/아세트산을 사용하여 브롬화하여 XV-56을 제공할 수 있다. (예컨대 일반 반응식 1의 단계 1에 기술된 바와 같은) 미츠노부 유형 조건 하에서 I-2과의 후속 반응은 XV-57을 제공한다. Zn(CN)2 및 Pd 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 dppf를 사용한 XV-57의 Pd 촉매된 시안화는 XV-58을 제공하며, 이를 이어서 산성 조건 하에서 탈보호하여 XV-59를 제공한다. 환원성 아민화 조건(일반 반응식 1의 단계 4에 기술된 바와 같음) 하에서 알데히드 I-5와의 반응은 XV-60을 제공한다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 16에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 16
반응식 16에서는, 구매가능한 XVI-61을 염기성 조건, 예컨대, NaH 또는 Cs2CO3 및 CuI 하에서 III-9와 반응시켜 XVI-62를 제공한다. 이어서 XVI-62를 NaOMe와 반응시켜 XVI-63을 제공한다. 환원성 아민화 조건(일반 반응식 1의 단계 4에 기술된 바와 같음) 하에서 알데히드 I-5와의 후속 반응은 XVI-64를 제공한다.
대안적으로, 화합물을 하기 일반 반응식 17에 나타나 있는 바와 같이 생성할 수 있다.
일반 반응식 17
반응식 17에서는, I-1과 구매가능한 III-9의 미츠노부 반응(예컨대, 일반 반응식 1의 단계 1에 기술된 바와 같음)은 XVII-65를 제공하며, 이를 후속하여 산성 조건 하에서 처리하여 아민 XVII-66을 제공할 수 있다. 환원성 아민화 조건(일반 반응식 1의 단계 4에 기술된 바와 같음) 하에서 알데히드 I-5와의 추가의 반응은, 예컨대, 디옥산 중 염산을 갖는 또는 THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 공급원을 갖는 산성 조건 하에, 예컨대, R1 및/또는 RA의 치환체로서 존재하는 임의의 보호된 작용기의 탈보호 후에, XVII-67을 제공한다.
추가의 실시 형태, 화학식 X의 화합물 또는 이의 염이 본원에 제공된다:
[화학식 X]
상기 식에서,
Z는 NH, O 또는 S이고;
A는 CH2이거나 부재하고;
L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴로부터 선택되고;
RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, SF5, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로시클릴, -(CH2)p-NR3R4 및 -C(=O)-O-(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
C3-C6시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA1로 치환되고;
RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R2A는 수소 및 질소 보호기(PG)(적합하게는, tert-부틸 카르바메이트 (Boc))로부터 선택되고;
R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
추가의 실시 형태에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 X-a의 화합물이다:
[화학식 X-a]
상기 식에서, A, L, Z, RA, R2, R2A 및 m은 화학식 X에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다:
1) 화학식 X(예컨대, R2A가 수소인 경우)의 화합물 또는 이의 염, 예컨대, HCl 염을 환원성 아민화 조건 하에서 화학식 I-5의 화합물과 반응시키는 단계:
[화합물 I-5]
[상기 식에서,
Y는 N 및 CH로부터 선택되고;
R1은 각각의 경우에 히드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 할로, C1-C6할로알킬 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
R1a는 각각의 경우에 히드록실, NR3R4 및 -C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4임];
선택적으로 그 후에,
2) 예컨대, R1 및/또는 RA의 치환체로서 존재하는, 임의의 보호된 작용기를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계.
환원성 아민화 반응은 실시예 섹션의 절차에 기술되거나 당업계에 공지된 바와 같이 수행될 수 있다.
일 실시 형태에서, 환원성 아민화 조건은 다음으로부터 선택된다:
1) NaBH4, NEt3, AcOH, 용매, 예컨대 메탄올, 및 실온에서 수행되고 적합한 온도까지(예컨대, 환원 온도까지) 가열되는 반응;
2) NaBH(OAc)3, i-Pr2NEt, 용매, 예컨대 DCM, 및 실온에서 수행되고 적합한 온도까지(예컨대, 환원 온도까지) 가열되는 반응; 및
3) NEt3 및 용매, 예컨대 벤젠을 첨가하고 적합한 온도까지(예컨대, 환류 온도까지) 가열한 후, NaBH4 또는 Na(CN)BH3, 및 용매, 예컨대 메탄올을 첨가하고, 반응을 실온에서 수행하거나 적합한 온도까지(예컨대, 환류 온도까지) 가열한다.
예컨대, 보호된 아민 또는 히드록실 작용기의 탈보호는 실시예 섹션의 절차에 기술되거나 당업계에 공지된 바와 같이 수행될 수 있다.
일 실시 형태에서, 탈보호 조건은 다음으로부터 선택된다:
1) 예컨대, 순수 염산, 또는 디옥산 또는 트리플루오로아세트산 중 염산을 갖는, 산성 조건;
2) THF와 같은 용매 중 플루오라이드 공급원, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; 및
3) 조건 1과 조건 2의 조합.
제약 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시 형태에서, 본 조성물은 본원에 기술된 것과 같은 적어도 2가지의 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다.
본원에 기술된 화학식 I 및 이의 하위화학식의 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 활성 성분으로서 투여될 수 있다. 따라서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
다양한 제약 조성물을 제조하는 방법이 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition)]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc.]뿐만 아니라 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)]에 기술되어 있을 수 있다.
제약 조성물은 경구 투여, 국소 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태(제한 없이 캡슐, 정제, 환제, 과립제, 산제 또는 좌제를 포함함) 또는 액체 형태(제한 없이 용액, 젤, 현탁액 또는 에멀젼을 포함함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 약제학적 작업, 예컨대, 멸균을 거칠 수 있고/있거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제뿐만 아니라 보조제(adjuvant), 예컨대, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 다음 중 하나 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 활택제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜;
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈;
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및
e) 흡착제, 착색제, 착향제 및 감미제.
일 실시 형태에서, 제약 조성물은 활성 성분만을 포함하는 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
투여의 방식 및 제약 조성은 주어진 치료 적용에 바람직하고 효과적인 화합물 또는 조성물의 치료적 양과 밀접하게 관련되어 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 안과적, 안구, 국소 및 경피 투여를 위해 제형화될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 안구 투여에 적합하다. 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체(들)과 혼합될 수 있다. 담체(들)는 투여에 바람직한 제조의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립제, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서, 용액 또는 고체 분산액의 형태로 본 발명의 화합물의 유효량을 포함한다. 경구용 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조되며, 이러한 조성물은 제약상 깔끔하면서도 맛이 좋은 조제물을 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 제약상 허용가능한 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술로 코팅된다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정한 주사가능한 조성물로는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이 있으며, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 살균될 수 있고/있거나 아쥬반트, 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 치료적으로 유용한 다른 물질도 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%의 유효 성분을 함유하거나 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주 피부의 통과를 보조하도록 흡수가능한 약리학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 화합물을 선택적으로 담체와 함께 함유하는 저장소, 선택적으로 제어되고 미리 결정된 속도로 장기간에 걸쳐 화합물을 숙주의 피부로 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드의 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에의, 국소 적용을 위해 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 젤, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무형 제형을 포함한다. 그러한 국소 전달 시스템은 피부 적용을 위해, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 썬 크림, 로션, 스프레이 등에서 예방적 사용을 위해 특히 적절할 것이다. 따라서 당업계에 잘 알려진 화장용 제형을 비롯하여, 국소로 사용하기에 특히 적합하다. 이는 가용화제, 안정제, 장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는, 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고서, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로(단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 무화기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션의 형태로 전달될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 눈에 조성물을 전달하기 위해 용액, 현탁액, 젤, 크림, 연고, 리포솜, 안구 삽입물 또는, 특정 실시 형태에서, 안구 표면, 각막, 눈꺼풀, 눈 가장자리, 속눈썹 및/또는 안검연에 국소 투여하기에 적합한 다른 제약 조성물로 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 액체(수용성 또는 비수용성) 용액이 사용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제약 조성물은 눈에 조성물을 전달하기 위해, 안구 표면, 각막, 눈꺼풀, 안검연, 속눈썹 및/또는 눈 가장자리에 국소 투여하기 위한 점안액으로 제형화된다. 제약 조성물의 적용은 이러한 제형을 눈에 전달하기 위한 어플리케이터, 예컨대, 대상체의 손가락, Weck-Cel®, Q-tip®, 또는 눈꺼풀, 속눈썹 및/또는 안검연에 제형을 전달할 수 있는 기타 장치로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 적용 부위, 양, 약물의 용해도, 및 당업자에 의해 고려될 수 있는 다양한 다른 인자들에 따라 점성질 또는 반점성질; 액체, 고체 또는 반고체; 수용성 또는 비수용성일 수 있다.
본원에 제공된 화학적 조성물 내에 임의의 다양한 담체가 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 담체는 약 50 cps 내지 약 1000 cps, 약 50 cps 내지 약 500 cps, 약 50 cps 내지 약 200 cps, 또는 약 60 cps 내지 약 120 cps의 범위의 점성을 가지는 비수용성 담체(예를 들어, 오일 또는 오일 혼합물)이다. 특정 실시 형태에서, 비수용성 담체는 오일, 예를 들어 식물성 오일, 실리콘 오일, 미네랄 오일 또는 임의의 이의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 담체는 액체 파라핀, 백색 바셀린, 정제된 라놀린, 겔화 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜, 친수성 연고 기제, 백색 연고 기제, 흡착성 연고 기제, 마크로골(Macrogol) 연고 기제, 단순 연고 기제 등일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제약 조성물은 단량체성 폴리올, 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜, 중합체성 폴리올 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 에스테르, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스 소듐 및 하이드록시 프로필셀룰로오스; 덱스트란 예컨대 덱스트란 70; 수용성 단백질, 예컨대 젤라틴, 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 및 포비돈; 카보머, 예컨대 카보머 934P. 카보머 941, 카보머 940 및 카보머 974P; 및 검 예컨대 HP-구아를 포함할 수 있다.
추가적인 부형제가 본원에 제공된 제약 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다. 추가적인 부형제의 예는, 예를 들어, 등장성 증진제, 보존제, 가용화제, 비독성 부형제, 진통제, 금속이온봉쇄제, pH 조절제, 보조 용매, 점도 형성제 및 이의 조합을 포함한다.
pH, 예를 들어 생리적 pH의 조정을 위해 완충액이 사용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 제약 조성물의 pH는 약 4.0 내지 약 8.0의 범위 내, 예컨대, 약 4.0 내지 약 6.0, 예를 들어, 약 6.5 내지 약 7.8로 유지된다. 예컨대, 붕산, 붕산 나트륨, 시트르산 칼륨, 시트르산, 중탄산나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), 및 다양한 혼합된 인산염 완충액(Na2HPO4,NaH2PO4 및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 이의 혼합물과 같은 적합한 완충액이 첨가될 수 있다. 일반적으로, 완충액은 약 0.05 내지 약 2.5 중량 퍼센트, 예컨대, 약 0.1 내지 약 1.5 중량 퍼센트의 범위인 양으로 사용될 수 있다.
필요한 경우, 등장성 증진제의 사용에 의해 등장성이 조정될 수 있다. 이러한 증진제는, 예를 들어 이온성 및/또는 비이온성 형태일 수 있다. 이온성 등장성 증진제의 예는, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 토금속 할라이드, 예컨대 CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr or NaCl, Na2SO4 또는 보론산을 포함한다. 비이온성 등장성 증진제는, 예를 들어, 우레아, 글리세롤, 소비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 또는 덱스트로스를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 약 225 내지 약 400 밀리오스몰/킬로그램(mOsm/kg)의 삼투압몰농도를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 약 280 mg 내지 약 320 mOsm의 삼투압몰농도가 얻어진다.
추가 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물, 예를 들어 국소 조성물은 보존제를 추가적으로 포함할 수 있다. 보존제는 통상적으로 벤잘코늄클로라이드, 벤즈옥소늄클로라이드(예컨대, N-벤질-N-(C8-C18 디메틸암모늄 클로라이드) 등과 같은 제4 암모늄 화합물로부터 선택될 수 있다. 제4 암모늄 염과는 상이한 보존제의 예는, 예컨대, 티오살리실산의 알킬-수은 염, 예를 들어, 티오메살, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트 또는 페닐머큐릭 보레이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 클로라이트, 파라벤, 예를 들어, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 알코올, 예를 들어, 클로로부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐에탄올, 구아니딘 유도체, 예를 들어, 클로로헥시딘 또는 폴리헥사메틸렌 비구아나이드, 소듐 퍼보레이트, 또는 소르빈산을 포함한다. 적절한 경우, 사용 중 박테리아 및 곰팡이에 의해 야기되는 이차 오염으로부터의 보호를 보장하기 위해 충분한 양의 보존제가 본 발명에 제공된 제약 조성물에 첨가될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물, 예를 들어 외용 조성물은 Polyquad®를 추가적으로 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 보존제를 포함하지 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물은 용해제를 추가적으로 포함할 수 있다. 적합한 용해제는 티록사폴, 지방산 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 에스테르 또는 사이클로덱스트린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물은 비독성 부형제, 예를 들어 유화제, 습윤제 또는 충진제, 예시로서 200, 300, 400 및 600으로 지정된 폴리에틸렌 글리콜 또는 1000, 1500, 4000, 6000 및 10000으로 지정된 카보왁스를 추가적으로 포함할 수 있다. 첨가되는 부형제의 양 및 유형은 특정한 요구조건에 따르고 일반적으로 대략 0.0001 내지 대략 90 중량%의 범위 이내이다. 담체의 점도를 조정(예를 들어, 증가)하기 위해 다른 화합물이 또한 본원에 제공된 제약 조성물에 첨가될 수 있다. 점도 증진제의 예는 폴리사카라이드, 예컨대, 히알루론산 및 이의 염, 콘드로이틴 술페이트 및 이의 염, 덱스트란, 셀룰로오스 군의 다양한 중합체, 비닐 중합체, 및 아크릴산 중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 수성 현탁액 또는 수용액의 형태일 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 수성 현탁액의 형태이다.
본 발명에 따른 수성 제약 조성물은 당업자에게 친숙한 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 다양한 성분을 적합하게는 주위 온도 및 대기압에서 혼합함으로써 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 안구 투여에 적합하다.
추가의 실시 형태, 본 발명의 제약 조성물은 안연고, 아이 젤, 아이 크림, 또는 점안액의 형태이다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 눈에 국소적으로 대상체에게 투여된다.
유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 실시예에 제공되는 바와 같은 시험관 내 테스트에서 나타나는 바와 같이, 유용한 약리학적 특성, 예를 들어 TRPV1 길항 특성을 나타내며, 따라서 요법을 위해 또는 연구용 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서의 사용을 위해 표시된다.
개시된 화합물의 추가 특성은 본원에 기술된 생물학적 분석에서 우수한 효력, 유리한 안전성 프로파일을 갖는 것을 포함하며, 유리한 약동학적 특성을 갖는다.
질환 및 장애 및 사용 방법
추가의 양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 TRPV1 길항제가 지시되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 TRPV1 활성의 억제에 의해 영향을 받는다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 TRPV1 길항제 활성을 가지며, 호흡기 질환, 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지 수축, 비염, 염증성 질환, 통증, 예컨대 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 통증, 류마티스 관절염 후 통증, 골관절염 통증, 허리 통증, 내장 통증, 암 통증, 통각과민, 신경통, 치아 통증, 두통, 편두통, 신경병증, 손목 터널 증후군, 당뇨병성 신경병증, HIV-관련 신경병증, 대상포진 후 신경통, 섬유근육통, 신경염, 좌골신경통, 신경 손상, 허혈, 신경퇴화, 졸중, 졸중 후 통증, 다발성 경화증, 식도염, 속쓰림, 바레트 화생(Barrett' s metaplasia), 연하곤란, 위식도 역류 장애(GERD), 위 및 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 결장염, 크론병, 골발 과민증, 골반 통증, 생리통, 신산통, 요실금, 방광염, 화상, 가려움증, 건선, 소양증 및 구토, 안 질환 또는 장애와 같은, 소정 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 이와 관련된 통증의 치료를 위한 잠재적인 용도를 갖는 것으로 여겨진다.
일 실시 형태에서, 안 질환 또는 장애는 안구 표면 장애이다. 추가의 실시 형태에서, 안구 표면 장애는 만성 안구 표면 통증(COSP), 건성 안 질환(LASIK 수술과 같은 굴절교정 수술과 관련된 건성안의 증상을 포함하는 건성안 증후군 포함), 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 안 질환 또는 장애는 안구 표면 통증이다. 일부 실시 형태에서, 안구 표면 통증은 급성 또는 삽화성 안구 표면 통증이다. 일부 실시 형태에서, 안구 표면 통증은, 예컨대, 적어도 3개월 동안 지속되는, 만성 안구 표면 통증이다.
일 실시 형태에서, 안 질환 또는 장애는 안구 충혈이다.
유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의, TRPV1 억제제로서의 그의 활성과 관련하여, 화학식 I 및 이의 하위화학식의 화합물은 TRPV1 활성의 억제에 의해 치료될 수 있는 병태의 치료에 유용하다. 일 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 TRPV1 활성의 억제에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 TRPV1 활성의 억제에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 TRPV1 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에서 TRPV1 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 TRPV1 활성의 길항을 필요로 하는 대상체에서 TRPV1 활성을 길항하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 TRPV1에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 TRPV1에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 통증의 치료, 감소, 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 통증을 치료, 감소, 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 통증은 상해 또는 수술 후에 유발되는 통증과 같은 급성 통증, 또는 만성 통증일 수 있다. 통증의 예에는, 특히, 뼈 및 관절 통증(골관절염), 암 통증, 근막 통증(근육 손상, 섬유근육통) 및 수술 전후 통증(일반 수술, 부인과 수술)이 포함된다. 다른 예에는 만성 통증, 특히 염증성, 예를 들어 만성 염증성 통증이 포함된다. 통증의 추가 예에는 TRPV1 활성화가 역할을 하거나 관련되어 있고 따라서 본원에 개시된 화합물에 의한 치료에 민감한 통증이 포함된다. 그러한 병태에는 류마티스 관절염과 같은 염증성 구성요소에 의한 만성 통증; 뼈 및 관절 통증(골관절염); 수술 후 통증; 근골격계 통증, 예컨대 섬유근육통; 근막 통증 증후군; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발성 두통, 측두하악 통증, 및 상악동 통증을 포함하는 두통; 귀 통증; 회음절개술 통증; 화상, 및 특히 이와 관련된 일차 통각과민; 심부 및 내장 통증, 예컨대 심장 통증, 근육 통증, 눈 통증, 구강안면 통증, 편두통, 복부 통증, 부인과 통증, 예컨대 월경통, 및 분만 통증; 요로와 관련된 통증, 예컨대 방광염 및 외음부통; 염증성 피부 장애, 예컨대 건선 및 습진, 또는 불특정 기원의 가려움증; 신경 손상 및/또는 신경계에 영향을 미치는 질환과 관련된 만성 통증, 예컨대 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발 신경병증, 절단("환각지 통증"), 신경 포착 및 완신경총 열리, 요통, 좌골신경통 및 강직성 척추염, 반사성 교감신경 이영양증 및 다른 만성 신경 손상과 관련된 신경병증성 통증; 복합 부위 통증 증후군; 중추 신경계 통증, 예컨대 척수 또는 뇌간 손상, 또는 졸중으로 인한 통증; 통풍; 흉터 통증; 암 통증으로 종종 지칭되는, 암종과 관련된 통증이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예시적인 염증성 질환에는 염증성 기도 질환, 예컨대, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 또는 천식; 기침; 요실금; 편두통; 내장 장애, 예컨대, 염증성 장 질환; 비염; 방광염, 예컨대 간질성 방광염; 췌장염; 포도막염; 염증성 피부 장애, 예컨대 습진 및 건선; 류마티스 관절염; 장의 염증성 장애, 예컨대, 과민성 장 증후군; 크론병; 궤양성 결장염; 및 방광염, 예컨대, 간질성 방광염, 신장염 및 포도막염이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 평활근 이완을 필요로 하는 대상체에서 평활근을 이완하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 평활근 이완제가 필요한 질환 또는 병태의 예에는, 예컨대, 크론병, 궤양성 결장염 또는 췌장염의 치료에서, 위장관 또는 자궁 경련의 치료가 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 기도 과잉반응을 치료 또는 예방하거나 기도 질환과 관련된 염증성 이벤트를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예시적인 병태에는 천식, 천식에서의 기도 과잉반응의 제한 또는 역전이 포함된다. 다른 병태에는 내인성 천식, 및 특히 알레르기성 천식과 같은 외인성 천식뿐만 아니라, 예를 들어 운동 유발성 천식, 직업성 천식, 박테리아 감염 후 유발된 천식, 기타 비알레르기성 천식 및 "유아 천명 증후군"이 포함된다. 천식 치료의 효능은, 예컨대, 급성 천식의 증상 발작 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도 감소 및 다른 증상 치료, 예컨대, 항염증 치료, 예컨대 코르티코스테로이드; 또는 기관지확장제, 예컨대 β2 아드레날린성, 요법과 같은 기타 증상 요법의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예컨대, 알루미늄증, 탄분증, 석면폐증, 석폐증, 속눈썹 빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 특히 면폐증을 포함하는, 모든 유형 또는 기원의 진폐증(분진의 반복적인 흡입에 흔히 동반되는 염증성, 일반적으로 직업성 폐 질환)이 포함된다. 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 병태에는 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환(COPD 또는 COAD), 및 기관지염, 알레르기성 및 혈관운동성 비염이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 패혈증 쇼크의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 패혈증 쇼크를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예시적인 병태에는 패혈증 쇼크가 포함된다. 예컨대, 염증성 장 질환; 뇌부종; 두통의 치료에서, 항-저혈량제 및/또는 항-저혈압제로서 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안구 표면 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 표면 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 건성 안 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 건성 안 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안구 표면 통증의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서 안구 표면 통증을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 안구 표면 통증은 급성 또는 삽화성 안구 표면 통증이다. 일부 실시 형태에서, 안구 표면 통증은, 예컨대, 적어도 3개월 동안 지속되는, 만성 안구 표면 통증이다. 일 실시 형태에서, 안구 표면 통증 또는 만성 안구 표면 통증은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련된다.
특정 실시 형태에서, 안구 표면 통증 또는 만성 안구 표면 통증은 건성 안 질환 또는 쇼그렌 증후군과 관련된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속되는 안구 통증을 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 결막염, 결막하 출혈, 결막하 흉터, 결막 멤브레인, 결막 궤양, 표층 점상 상피 침식, 상피 결함, 눈꺼풀 변연부 궤양, 눈꺼풀 변연부 각질화, 검구유착, 안검유착, 첩모난생, 전방 안검염, 누점 자동 폐색, 마이봄샘 질환, 각막 혼탁, 건성안, 첩모중생, 윤부 줄기세포 기능손실 또는 각막 신생혈관을 앓고 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안구 충혈의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서 안구 충혈을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 안구 충혈은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련된다. 특정 실시 형태에서, 안구 충혈은 건성 안 질환과 관련된다. 본원에 기재된 방법의 일 실시 형태에서, 안구 충혈은 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속된다.
전술한 질환의 치료 방법과 관련된 모든 전술한 실시 형태는 다음에 동일하게 적용가능하다:
본 발명에 따른 전술한 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염;
본 발명에 따른 전술한 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도;
본 발명에 따른 전술한 질환의 치료를 위한, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도; 및
본 발명에 따른 전술한 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염,및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
투여량
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 이들의 조합물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 달라진다.
상기에 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 조제물을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 테스트에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어, 수성 용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 장내로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수성 용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체 내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라, 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 안과용으로 상용성인 제약 조성물로 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 제공하며, 상기 화합물은 약 0.01% w/v 내지 약 10.0% w/v의 농도로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 대상체에게, 예컨대, 눈의 표면에 1일 1 내지 6회, 예컨대, 1일 1, 2, 3, 또는 4회 투여된다. 일부 실시 형태예에서, 화학식 I의 화합물은 대상체에게 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월 또는 적어도 약 3개월의 기간 동안 투여된다. 화합물, 제약 조성물, 또는 이들의 조합물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 달라진다.
본 발명의 바람직한 조성물은 안 질환 또는 장애를 앓고 있는 인간 환자에게 투여하기 위해 의도된다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 국소적으로 투여될 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 실시예에 기술된 시험관 내 방법에 의해 평가될 수 있다.
병용 요법
또 다른 양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 별개 또는 순차 사용을 위한, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 치료제(들)를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전이나 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 다른 제제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는 예를 들어 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편, 또는 핵산이며, 이는 치료적으로 활성이거나, 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에게 투여될 때 치료 활성을 향상시킨다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 제제의 비제한적인 목록에는, 시클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예컨대 특이적 COX-2 억제제, 예컨대, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 예컨대, 아세틸살리실산 및 프로피온산 유도체; 삼환계 항우울제, 예컨대, Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®; 항경련제, 예컨대, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀 및 가바펜틴; 브라디키닌 B1 또는 B2 길항제; 및 GABAB 작용제, 예컨대, L-바클로펜을 포함하는, 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관련되어 있는 질환 및 병태의 치료에 효과적인 약제가 포함된다
특정 실시 형태에서, 추가의 치료제는 예를 들어 안 장애를 치료하는 데 유용한 다른 화합물 및 항체를 포함할 수 있다. 이러한 제제의 비제한적인 예는 레티노이드 X 수용체 작용예, 예컨대 비타민 A, 레티노산, 피탄산, 리토콜산, 벡사로텐, 도코사헥사엔산, 또는 플루오로벡사로텐을 포함한다. 다른 추가적인 치료제는 안과용 스테로이드, 예컨대, 덱사메타손, 플루오시놀론, 로테프레드놀, 디플루프레드네이트, 플루오로메톨론, 프레드니솔론, 프레드니손, 메드리손, 트리암시놀론, 베타메타손, 리멕솔론 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 추가적으로, 다른 추가적인 치료제는 안구 건조 질환과 같은 안구 표면 질환 장애를 표적으로 하여 사용되는 것들을 포함한다. 이러한 추가적인 치료제의 비제한적인 예는 Xiidra®(리피테그라스트), Restasis®(사이클로스포린), 미노사이클린, 독시사이클린, 또는 기타 테트라사이클린 항생제를 포함한다. 다른 예는 각질용해제, 예컨대, 이황화셀레늄, 살리실산, 글리콜산 등 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 추가 치료제에는, 예를 들어, 통증의 치료에 유용한 다른 화합물이 포함될 수 있다. 일 실시 형태에서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 추가 진통제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 진통제는 NSAID(예컨대, 아세틸살리실산 및 프로피온산 유도체, 예컨대, Aleve®), 오피오이드 또는 스테로이드일 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 별개 또는 순차 사용을 위한 병용 제제로서 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일 실시 형태에서, 요법은 TRPV1에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료이다. 병용 제제로서 제공되는 제품은 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물에서 함께, 또는 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 다른 치료제(들)를 별개의 형태, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 선택적으로, 제약 조성물은 전술된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 둘 이상의 별개의 제약 조성물(이들 중 적어도 하나는 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시 형태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대, 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 그러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 패키징에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이 있다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 병용 제품을 배포하기 전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신 내에서, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적인 투여 동안, 병용 요법으로 합쳐질 수 있다.
화합물의 제조
다음의 설명에서, 도시된 화학식의 치환체들 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 초래하는 경우에만 허용가능함이 이해된다.
또한, 하기에 기술된 방법에서 중간체 화합물의 작용기는 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 이러한 작용기는 히드록시, 페놀, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시 또는 페놀에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질, 치환된 벤질, 메틸 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 당업자에게 잘 알려져 있고 본원에 기술된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가 또는 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973]; 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007]; 문헌[P. J. Kocienski, "Protecting Groups", Third Edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart and New York 2005]; 및 문헌["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 상세하게 기술되어 있다.
보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 Wang 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
하기 반응 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 당업자는 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 이들 화합물을 제조할 수 있음이 이해된다. 일반적으로, 출발 성분 및 시약은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, 및 Fluorochem USA, Strem, 기타 상업적 공급업체와 같은 공급처로부터 수득되거나, 또는 당업자에게 알려진 출처에 따라 합성되거나, 또는 본 발명에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
분석 방법, 재료, 및 기기
달리 명시되지 않는 한, 시약 및 용매를 상업적 공급업체로부터 입수한 그대로 사용하였다. 달리 명시되지 않는 한, 양성자 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance 분광계 또는 Varian Oxford 400 MHz 분광계에서 획득되었다. 스펙트럼은 ppm(δ) 단위로 제공하며, 결합 상수 J는 헤르츠 단위로 보고한다. 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준물질로 사용하였다. 화학적 이동은 디메틸 술폭시드(δ 2.50), 메탄올(δ 3.31), 클로로포름(δ 7.26), 또는 NMR 스펙트럼 데이터에 표시된 기타 용매에 대해 ppm 단위로 보고된다. 소량의 건조 샘플(2 내지 5 mg)을 적절한 중수소화 용매(1 mL)에 용해시킨다. 화학명은 CambridgeSoft의 ChemBioDraw Ultra v12를 사용하여 생성되었다.
질량 스펙트럼(ESI-MS)은 Waters System(Acquity UPLC 및 Micromass ZQ 질량분석기) 또는 Agilent-1260 Infinity(6120 Quadrupole)를 사용하여 수집되었고, 달리 기록되지 않는 한, 보고된 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 m/z이다. 샘플을 적합한 용매, 예컨대 MeCN, DMSO 또는 MeOH에 용해시키고, 자동 샘플 핸들러를 사용하여 컬럼에 직접 주입하였다. 분석은 Waters Acquity UPLC 시스템에서 수행한다(컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 30 mm; 유량: 1 mL/분; 55℃ (컬럼 온도); 용매 A: 물 중 0.05% 포름산, 용매 B: MeOH 중 0.04% 포름산; 구배: 95% 용매 A, 0 내지 0.10분; 95% 용매 A에서 20% 용매 A까지, 0.10 내지 0.50분; 20% 용매 A에서 5% 용매 A까지, 0.50 내지 0.60분; 5% 용매 A 유지, 0.6분 내지 0.8분; 5% 용매 A에서 95% 용매 A까지, 0.80 내지 0.90분; 및 95% 용매 A 유지, 0.90 내지 1.15분.
약어 목록
P(OEt)3 트리에틸 포스파이트
rt 실온
h 시간
aq 수성
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분석법
MS 질량분석법
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
br 브로드
d; dd 이중선; 이중선의 이중선
m 다중선
MHz 메가헤르츠
q 사중선
t 삼중선
NBS N-브로모숙신이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
THF 테트라하이드로퓨란
DMF 디메틸포름아미드
TEA 트리에틸아민
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
p-TsCl p-톨루엔술포닐 클로라이드
IPA 이소프로필 알코올
t-BuOH t-부탄올
g 그램
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
mg 밀리그램
min 분
TBDMS-Cl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
M 몰
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Et2O 에틸 에테르
DMSO 디메틸 술폭시드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
MeMgBr 메틸마그네슘 브로마이드
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
TBDMS-OTf tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메틸 술포네이트
Rt 유지 시간
CF3TMS 트리플루오로메틸트리메틸실란
NaOMe 소듐 메톡시드
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
PPh3 트리페닐포스핀
n-BuLi n-부틸리튬
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
TFA 트리플루오로아세트산
HATU 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
MeNO2 니트로메탄
Ms2O 메탄술폰산 무수물
PTSA p-톨루엔술폰산
MsCl 염화메탄술포닐
Ac2O 아세트산 무수물
Cu(OTf)2 구리 II 트리플루오로메탄 술포네이트
TMSCN 트리메틸실릴 시아나이드
m-CPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Pd(dppf)
(Cl2.CH2Cl2) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄
LCMS 조건:
LCMS 방법 1A: 기기: API 2000, Triple Quad, ESI. 컬럼: Mercury MS Synergi 2 μ (20 x 4.0 mm), C12; 구배: A- 물 중 0.1% 포름산, B- 아세토니트릴; 시간/%B: 0.0/30, 0.5/30, 1.5/95, 2.0/95, 2.5/30, 3.0/30; 유동: 2.0 mL/분; UV 검출 어레이 190 내지 400; 질량 검출 100 내지 1000 (전자 분무 이온화); 컬럼 온도 30℃.
LCMS 방법 2A: 기기: API3000, 컬럼: Synergi 2.5 μ (50 x 4.6 mm), MAX-RP 100 A; 구배: A- 물 중 0.1% 포름산, B- 아세토니트릴; 시간/%B: 0.0/20, 0.2/50, 1.0/95, 2.5/95, 2.9/50, 3.2/20, 4/20; 유동: 1.2 mL/분; UV 검출 어레이 190 내지 400 (총 파장 크로마토그램), 질량 검출 100 내지 1000 (전자 분무 이온화); 컬럼 온도 30℃.
LCMS 방법 3A: 기기: API 3200 Q Trap, Triple Quad, ESI. 컬럼: Synergi 2.5 μ (50 x 4.6 mm), MAX-RP 100 A; 구배: A- 물 중 0.1% 포름산, B- 아세토니트릴; 시간/%B: 0.0/20, 0.2/50, 1.0/95, 2.7/95, 2.8/50, 4.0/20; 유동: 1.2 mL/분; UV 검출 어레이 190 내지 400 (총 파장 크로마토그램); 질량 검출 100 내지 1000 (전자 분무 이온화); 컬럼 온도: 30℃.
LCMS 방법 4A: 기기: Agilent 1100 series with Single Quad, Dual Mode 질량 분석기. 컬럼: Zorbax XBD C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 μ; 구배: A- 물 중 0.1% 포름산, B- 아세토니트릴; 시간/%B: 0.0/10, 0.5/10, 1.0/95.0, 2.0/95, 2.1/10, 3.5/10; 유동: 1.2 mL/분; UV 검출 어레이 200 내지 400; 질량 검출 100 내지 1000 (전자 분무 이온화); 컬럼 온도 40℃.
LCMS 방법 4B: 기기: Agilent 1100 series with Single Quad, Dual Mode 질량 분석기. 컬럼: Synergi 2.5μ MAX -RP 100 A Mercury; 구배: A- 물 중 0.1% 포름산, B- 아세토니트릴; 시간/%B: 0.0/10, 0.5/10, 1/95.0, 2.0/10, 3.0/10; 유동: 2.0 mL/분; UV 검출 어레이 200 내지 400; 질량 검출 100 내지 1000 (전자 분무 이온화); 컬럼 온도 40℃.
LCMS 방법 5A: 기기: Agilent 1290-Infinity II. 컬럼: Kinetex EVO 2.6 μ (50 x 4.6 mm); 구배: A- 물 중 0.1% 포름산, B- 아세토니트릴; 시간/%B: 0.0/20, 0.25/20, 01.0/95.0, 2.5/95, 3.0/20, 4/20, 유동: 1.5 mL/분; UV 검출 어레이 200 내지 400, 질량 검출 100 내지 1000 (전자 분무 이온화); 컬럼 온도 40℃.
LCMS 방법 6A: 기기: Shimadzu Nexera LCMS-2020 with Single Quad. 컬럼: Synergi 2.5 μ (20 x 4.0 mm), MAX-RP 100 A Mercury; 구배: A- 물 중 0.1% 포름산, B- 아세토니트릴; 시간/%B: 0.1/5, 0.5/5, 1.0/95, 1.5/95, 2.0/5, 3.0/5; 유동: 2.0 mL/분; UV 검출 어레이 200 내지 400; 질량 검출 100 내지 1000 (전자 분무 이온화); 컬럼 온도: 40℃.
LCMS 방법 7A: 기기: Agilent 6120 질량 검출기 및 다이오드 어레이 검출기가 부착된 Agilent 1290 Infinity RRLC는 이동상 (A) 2 mM 암모늄 아세테이트 후 물 중 0.1% 포름산, (B) 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, BEH C18(50*21.mm)1.7μm을 가졌고, 컬럼 오븐 온도는 22℃였고, 유량은 0.55ml/분이었고 런타임은 3.0분이었다.
LCMS 방법 7B: 기기: SQ 검출기 및 포토 다이오드 어레이 검출기가 부착된 Waters H-class Acquity UPLC는 이동상 (A) 2 mM 암모늄 아세테이트 후에 물 중 0.1% 포름산, (B) 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, BEH C18(50*21.mm)1.7μm 컬럼을 가졌고 컬럼 오븐 온도는 22℃였고 유량은 0.55ml/분이었고 런타임은 3.0분이었다.
LCMS 방법 7C: 기기: Waters AcQuity UPLC PDA 및 Waters AcQuity UPLC ELSD가 부착된 Waters AcQuity UPLC. 질량 분광측정: Waters Qda. 이동상: 물 중 0.1% 포름산 후에 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x30mm, 컬럼 온도 50℃, 유량 1 mL/분 및 런타임 5.20분
NMR 기기 상세: 핵 자기 공명 분광법은 다음 기기 조건 중 임의의 것을 사용하여 수행하였다
NMR-300: ASW 프로브(양성자, 탄소, 불소, 인) 및 Z-그래디언트가 장착된 VARIAN 300 (Mercury), VnmrJ 2.2 작동
NMR-400: ATB 프로브(양성자, 탄소, 불소) 및 Z-그래디언트가 장착된 VARIAN 400, VnmrJ 3.2 작동
NMR-600: HCN 프로브(양성자, 탄소, 질소) 및 Z-그래디언트가 장착된 INOVA 600, VnmrJ 2.2 작동
NMR-400-b: BBFO 크리오프로브(양성자, 탄소, 불소 및 브로드밴드) 및 Z-그래디언트가 장착된 Bruker 400, TOPSPIN 3.5에 의해 작동됨
NMR-400-c: 5 mm PABBO BB/19F-1H/D Z-GRD가 장착된 Bruker NMR 400 MHz Avance III HD
실험 절차:
실시예 1: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-메틸이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 1.1: 6-메틸이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
건조 THF (10 mL) 중 5-브로모-6-메틸이소퀴놀린 [CAS No. 1146298-61-4] (0.4 g, 1.80 mmol)의 용액에, n-BuLi (THF 중 2.5M) (1.1 mL, 2.70 mmol)를 -78℃에서 적가하고 아르곤 분위기 하에서 30분 동안 교반하였다. DMF (0.27 mL, 3.60 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 온도를 서서히 실온까지 상승시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-메틸이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (0.16 g, 52%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 172.0 (M+H); Rt 0.14분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.89 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H).
단계 1.2: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3 (트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
THF (60 mL) 중 tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (6.0 g, 32.04 mmol)의 용액에, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀 [CAS No. 61721-07-1] (6.3 g, 35.25 mmol), PPh3 (12.6 g, 48.07 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (9.4 mL, 48.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (8.4 g, 75%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 1.3: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (8.4 g, 28.05 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (80 mL)으로 충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고(triturated), 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (5.1 g 조 물질)을 수득하였다. LCMS [방법 6A]: m/z 250.1 [M+H]+; Rt 1.29분.
단계 1.4: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-메틸이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
MeOH (2 mL) 중 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 0.28 mmol) 및 TEA (40 mg, 0.28 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고; 이어서 6-메틸이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (43 mg, 0.25 mmol) 및 AcOH (0.01 mL)를 첨가하고, 아르곤 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH4 (22 mg, 0.56 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: XBRIDGE C18, (150 mm x 19 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-메틸이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민을 수득하였다. 1,4-디옥산 (1 mL) 중 단리된 생성물의 용액에, 10℃에서 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-메틸이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 93%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 405.1 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.78 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.10(m, 2H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.78 - 2.72 (m, 2H).
실시예 2: (1 r ,3 r )- N -((6-메틸이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 2.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
THF (5 mL) 중 tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol)의 용액에, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 [CAS No. 216766-12-0] (191 mg, 1.17 mmol), PPh3 (420 mg, 1.60 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.25 mL, 1.60 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 71%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.78 (br, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2.2: (1 r ,3 r )-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl [C-07838-037]의 합성
CH2Cl2 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 0.90 mmol)의 용액에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (3 mL)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 물질 (1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (300 mg, 109%)을 수득하였다. LCMS [방법 6A]: m/z 233.1 [M+H]+; Rt 1.22분.
단계 2.3: (1 r ,3 r )- N -((6-메틸이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (100 mg, 0.37 mmol) 및 6-메틸이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (실시예 1, 단계 1.1, 55 mg, 0.34 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제의 화합물을 합성하였다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 8% MeOH 용리)에 의해 조 물질을 정제한 후, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M)으로 처리하여 (1r,3r)-N-((6-메틸이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (40 mg, 34%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 388.3 (M+H); Rt 1.24분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.76 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 - 2.77 (m, 2H).
실시예 3: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 3.1: 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
무수 THF (10 mL) 중 6-플루오로이소퀴놀린 [CAS No. 1075-11-2] (0.4 g, 2.72 mmol)의 용액에, LDA (THF 중 2M) (2.04 mL, 4.08 mmol)를 -78℃에서 적가하고 N2 분위기 하에서 2.5시간 동안 교반하였다. THF (5 mL)에 용해된 피페리딘-1-카르브알데히드 [CAS No. 2591-86-8] (0.92 g, 8.15 mmol)를 -78℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가하고 1시간 동안 교반하면서, 온도를 0℃까지 천천히 상승시켰다. 이어서 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (0.17 g, 35%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 175.9 (M+H); Rt 0.86분.
단계 3.2: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 200 mg, 0.70 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (111 mg, 0.63 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 것과 유사한 방식으로 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl을 제조하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (4 mL)을 10℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 이어서 동결건조시켜 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (139 mg, 44%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 409.1 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.90 (s, 1H), 8.87 - 8.85 (m, 1H), 8.81 - 8.77 (m, 2H), 8.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H).
실시예 4: 3-플루오로-6-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)아닐린, HCl 및 5-플루오로-2-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린, HCl의 합성
단계 4.1: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
진한 H2SO4 (2 mL)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에, KNO3 (68 mg, 0.68 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 H2SO4 (2 mL)에 용해된 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (단계 3.2, 230 mg, 0.56 mmol)을 0℃에서 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 한 방울씩 붓고, 수성 NH4OH (30%)로 염기성화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 (1r,3r)-3-(4-플루오로-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민과 (1r,3r)-3-(4-플루오로-2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (200 mg 조 물질)의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 454.1 (M+H); Rt 1.32분.
단계 4.2: 5-플루오로-2-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린, HCl의 합성
AcOH (2 mL) 중 (1r,3r)-3-(4-플루오로-2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 및 (1r,3r)-3-(4-플루오로-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (200 mg, 0.44 mmol)의 용액에, Zn-더스트 (50 mg, 0.75 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: XBRIDGE (150 mm x 21.20 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 생성물, 5-플루오로-2-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 및 3-플루오로-6-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)아닐린을 수득하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 10℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔사를 Et2O - 펜탄으로 진공에서 세척하여 HCl 염을 수득하였다. 3-플루오로-6-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)아닐린, HCl (15 mg, 7%): Rf 11.684분(컬럼: WATERS XBRIDGE C18 (150 mm x 4.6 mm) 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.05% NH4OH, 및 아세토니트릴). MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 424.2 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.92 (s, 1H), 8.92 - 8.90 (m, 1H), 8.83 - 8.78 (m, 2H), 8.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 2H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.37 - 4.41 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H).
실시예 5: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 5.1: 8-니트로-5-비닐이소퀴놀린의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 5-브로모-8-니트로이소퀴놀린 [CAS No. 63927-23-1] (0.50 g, 1.98 mmol) 및 트리부틸(비닐)스타난 (0.72 g, 2.37 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)2Cl2 (0.13 g, 0.19 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, 아르곤 분위기 하에 100℃에서 13시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-니트로-5-비닐이소퀴놀린 (0.10 g, 25%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 201.0 (M+H); Rt 1.47분.
단계 5.2: 8-니트로이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
t-BuOH - 1,4-디옥산 (15 mL, 1:2 v/v) 중 8-니트로-5-비닐이소퀴놀린 (0.15 g, 0.75 mmol)의 용액에, OsO4 (6 mg, 0.02 mmol)를 실온에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서 물 (3 mL)에 용해된 NaIO4 (0.8 g, 3.76 mmol)를 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 25% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-니트로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (60 mg, 40%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 202.9 (M+H); Rt 0.40분.
단계 5.3: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((8-니트로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 85 mg, 0.30 mmol) 및 8-니트로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (54 mg, 0.27 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 435.6 (M+H); Rt 0.45분.
단계 5.4: 5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-아민, HCl [C-07482-074]의 합성
AcOH (5 mL) 중 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((8-니트로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 Zn 더스트 (53 mg, 0.80 mmol)를 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 베드를 통해 여과하고, 배드를 AcOH로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI-NX-C18 (150 mm x 21.20 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% NH4OH, 및 아세토니트릴 - MeOH (1:1))에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 10℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, Et2O-펜탄과 배산시키고, 수집된 고체를 건조시켜 5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-아민, HCl (8 mg, 11%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 406.3 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.73 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 3H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H).
실시예 6: (6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl (또는 트랜스 -(6-플루오로-5-(((3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올)의 합성
단계 6.1: 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민의 합성
Dean Stark 장치가 장착된 2구 둥근 바닥 플라스크를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 [CAS No. 59142-68-6] (250.0 g, 1231.47 mmol), 2,2-디메톡시에탄-1-아민 (268 mL, 2459.77 mmol) 및 톨루엔 (1000 mL)으로 충전하였다. H2O를 공비 제거하는 동안 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 물질 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 6H).
단계 6.2: N-(2-브로모-4-플루오로벤질)-2,2-디메톡시에탄-1-아민의 합성
MeOH (2000 mL) 중 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민 (404.0 g, 1392.4 mmol)의 교반된 용액에, NaBH4 (105.3 g, 2784.9 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 N-(2-브로모-4-플루오로벤질)-2,2-디메톡시에탄-1-아민 (378.0 g, 92%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 292.1 (M+H); Rt 1.25분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
단계 6.3: N-(2-브로모-4-플루오로벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드의 합성
CH2Cl2 (2000 mL) 중 N-(2-브로모-4-플루오로벤질)-2,2-디메톡시에탄-1-아민 (378.0 g, 1293.8 mmol), TEA (541 mL, 1940.7 mmol) 및 DMAP (15.8 g, 129.4 mmol)의 용액에, p-TsCl를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카-겔 60 내지 120 메시 크기, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 N-(2-브로모-4-플루오로벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (568 g, 98%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 414.0 (M+H); Rt 1.67분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (td, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.4, 1H), 3.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.45 (s, 3H),
단계 6.4: 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린의 합성
무수 CH2Cl2 (2200 mL) 중 AlCl3 (836.0 g, 6269.68 mmol)의 교반된 용액에, CH2Cl2 (800 mL)에 용해된 N-(2-브로모-4-플루오로벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (560.0 g, 1254.68 mmol)를 -10℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 30% NaOH 용액으로 염기성화하였다. 형성된 고체를 celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린 (300 g, 106%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 226.0, 228.0 (M+H); Rt 1.41분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H).
단계 6.5: 6-플루오로-8-비닐이소퀴놀린의 합성
IPA (400 mL) 중 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린 [CAS No. 1258833-77-0] (25.0 g, 110.5 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (29.6 g, 221.1 mmol) 및 TEA (61.6 mL, 442.3 mmol)의 교반된 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (9.03 g, 11.05 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (80 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-8-비닐이소퀴놀린 (15.0 g, 78%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 8]: m/z 174.1 (M+H); Rt 1.186분.
단계 6.6: 6-플루오로이소퀴놀린-8-카르브알데히드의 합성
단계 5.2에서의 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (80 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 25% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (11.0 g, 72%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 176.1 (M+H); Rt 0.17분.
단계 6.7: (6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
MeOH (220 mL) 중 6-플루오로이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (11.0 g, 62.79 mmol)의 교반된 용액에, NaBH4 (3.56 g, 94.19 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 (6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올 (11.0 g, 99%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 178.2 (M+H); Rt 0.12분.
단계 6.8: 8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린의 합성
DMF (110 mL) 중 (6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올 (11.0 g, 62.08 mmol) 및 이미다졸 (21.1 g, 309.98 mmol)의 교반된 용액에, TBDMS-Cl (28.0 g, 185.77 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (80 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린 (11.0 g, 61%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 292.2 (M+H); Rt 1.78분.
단계 6.9: 8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
무수 THF (50 mL) 중 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린 (5.0 g, 17.16 mmol)의 교반된 용액에, LDA (THF 중 2M) (25.7 mL, 51.46 mmol)를 N2 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 2.5시간 후에, THF (25 mL)에 용해된 에틸 포르메이트 (6.35 g, 85.78 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (3.4 g, 62%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4A]: m/z 320.2 (M+H); Rt 2.30분.
단계 6.10: (1 r ,3 r )- N -((8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 500 mg, 1.75 mmol) 및 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (830 mg, 2.63 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 25% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-N-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민 (920 mg, 95%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 553.4 (M+H); Rt 1.42분.
단계 6.11: (6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
THF (15 mL) 중 (1r,3r)-N-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민 (920 mg, 1.66 mmol)의 용액에, TBAF 용액 (THF 중 1M) (1.6 mL, 1.66 mmol)을 0℃에서 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: EPIC (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (4 mL)을 10℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, Et2O-펜탄과 배산시키고, 수집된 고체를 건조시켜 (6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl (260 mg, 35%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 439.2 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.96 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.07 - 5.04 (m, 1H), 4.81 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H).
실시예 7: (S)-1-(6-플루오로-5-((((1r,3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올 (또는 트랜스 -(S)-1-(6-플루오로-5-(((3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올) 및 (R)-1-(6-플루오로-5-((((1r,3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올 (또는 트랜스 -(R)-1-(6-플루오로-5-(((3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올)의 합성
단계 7.1: 6-플루오로-8-(옥시란-2-일)이소퀴놀린의 합성
NaH (1.0 g, 41.45 mmol) 및 무수 DMSO (40 mL)의 용액에, 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (8.3 g, 37.68 mmol)를 실온에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 DMSO (20 mL)에 용해된 6-플루오로이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (단계 6.5, 3.3 g, 18.84 mmol)를 실온에서 적가하였다. 5분 후에, 반응물을 얼음물로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-8-(옥시란-2-일)이소퀴놀린 (2.3 g, 64%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 190.1 (M+H); Rt 0.79분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.60 - 4.59 (m, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 2.82 - 2.80 (m, 1H).
단계 7.2: 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올의 합성
THF - H2O (12 mL, 2:1 v/v) 중 6-플루오로-8-(옥시란-2-일)이소퀴놀린 (2.1 g, 11.11 mmol)의 용액에, H2SO4 (5 mL)를 실온에서 적가하고 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올 (1.6 g, 69%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4A]: m/z 208.3 (M+H); Rt 0.40분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H).
단계 7.3: 6-플루오로-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린의 합성
DMF (15 mL) 중 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올 (1.5 g, 7.24 mmol) 및 이미다졸 (3.4 g, 50.68 mmol)의 용액에, TBDMS-Cl (5.4 g, 36.17 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린 (2.7 g, 85%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 436.3 (M+H); Rt 2.15분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.13 (s, 6H), 0.09 (s, 6H).
단계 7.4: 6-플루오로-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
단계 6.8에서의 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (2.0 g, 62%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4A]: m/z 464.4 (M+H); Rt 1.77분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.75 (s, 9H), 0.12 (s, 6H), -0.05 (s, 6H).
단계 7.5: (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 1.0 g, 3.50 mmol) 및 6-플루오로-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (1.46 g, 3.15 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (1.5 g, 62%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 697.3 (M+H); Rt 1.63분.
단계 7.6: (S)-1-(6-플루오로-5-((((1r,3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올
및 (R)-1-(6-플루오로-5-((((1r,3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올의 합성
THF (25 mL) 중 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (1.5 g, 2.15 mmol)의 용액에, TBAF 용액 (THF 중 1M) (5.4 mL, 5.38 mmol)을 0℃에서 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH 용리)에 의해 정제하여 1-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올 (1.0 g, 98%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 469.2 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 5.58 - 5.56 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 4H).
라세미체의 키랄 분취용 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG (250 mm x 20 mm); 이동상: 헥산 및 IPA : MeOH (1:1); 등용매: 60/40; 유동: 15 mL/분)은
백색 고체로서 (S)-1-(6-플루오로-5-((((1r,3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올
[피크 1 (395 mg, 40%): 키랄 HPLC: 99% (Rf 7.840분; 컬럼: CHIRALPAK-IG (150 mm x 4.6 mm), 5.0 μ; 이동상: n-헥산 및 EtOH; 등용매: 80/20; 유동: 1 mL/분). MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 469.2 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 4H)]; 및 백색 고체로서 (R)-1-(6-플루오로-5-((((1r,3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올 [피크 2 (345 mg, 35%) 키랄 HPLC: 97% (Rf 17.481분; 컬럼: CHIRALPAK-IG (150 mm x 4.6 mm), 5.0 μ; 이동상: n-헥산 및 EtOH; 등용매: 80/20; 유동: 1 mL/분]을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 3A]: m/z 469.0 (M+H); Rt 1.25분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.18 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 4H).
실시예 8: 1-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올, HCl의 합성
단계 8.1: 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올의 합성
무수 THF (10 mL) 중 6-플루오로이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (단계 6.5, 0.7 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에, MeMgBr (Et2O 중 3M) (4.0 mL, 11.98 mmol)을 N2 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올 (0.8 g 조 물질)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4B]: m/z 192.0 (M+H); Rt 0.20분.
단계 8.2: 8-(1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린의 합성
표제의 화합물을 단계 6.7에 따라 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린 (0.9 g, 70%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 306.2 (M+H); Rt 1.72분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 5.66 - 5.62 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
단계 8.3: 8-(1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
피페리딘-1-카르브알데히드의 첨가 후에, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반한 점을 제외하고는 표제의 화합물을 단계 3.1에 따라 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (0.7 g, 71%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 334.1 (M+H); Rt 1.79분.
단계 8.4: (1 r ,3 r )- N -((8-(1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 0.3 g, 1.05 mmol) 및 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (0.42 g, 1.26 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-N-((8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민 (0.5 g, 84%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 567.2 (M+H); Rt 1.49분.
단계 8.5: 1-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올, HCl의 합성
THF (10 mL) 중 (1r,3r)-N-((8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민 (0.5 g, 0.88 mmol)의 용액에, TBAF 용액 (THF 중 1M) (1.06 mL, 1.06 mmol)을 0℃에서 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 1-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올 (0.4 g, 정량적)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 453.1 (M+H); Rt 1.33분.
100 mg의 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI NX (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 재정제하고 ; 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 10℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, Et2O와 배산시키고, 수집된 고체를 진공에서 건조시켜 1-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올, HCl을 백색 고체 (33 mg, 33%)로서 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4A]: m/z 453.2 (M+H); Rt 1.47분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.20 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.73 - 5.70 (m, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 9: 1-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올, (S)-1-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 S )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올 및 (R)-1-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 R )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올의 합성
단계 9.1: 에틸 3-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-3-히드록시프로파노에이트의 합성
2구 둥근 바닥 플라스크를 EtOAc (1.51 mL, 15.41 mmol) 및 무수 THF (25 mL)로 충전하였다. 이어서 LDA (헥산 중 2M) (8.6 mL, 17.12 mol)를 -78℃에서 적가하고 아르곤 하에서 30분 동안 교반하였다. 마지막으로 THF (5 mL)에 용해된 6-플루오로이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (단계 6.5, 1.5 g, 8.56 mmol)를 -78℃에서 적가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 에틸 3-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-3-히드록시프로파노에이트 (2.0 g, 88%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 264.1 (M+H); Rt 1.24분.
단계 9.2: 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올의 합성
무수 THF (40 mL) 중 에틸 3-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-3-히드록시프로파노에이트 (2.0 g, 7.59 mmol)의 용액에, DIBAL-H (톨루엔 중 1M) (19.0 mL, 18.99 mmol)를 -78℃에서 적가하고 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올 (1.8 g 조 물질)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 222.1 (M+H); Rt 0.29분.
단계 9.3: 6-플루오로-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸-5-일)이소퀴놀린의 합성
무수 DMF (35 mL) 중 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올 (1.8 g, 8.14 mmol), 이미다졸 (2.7 g, 40.68 mmol) 및 DMAP (0.5 g, 4.07 mmol)의 교반된 용액에, TBDMS-Cl (3.6 g, 24.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고 N2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸-5-일)이소퀴놀린 (1.2 g, 30%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 450.5 (M+H); Rt 2.44분.
단계 9.4: 6-플루오로-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸-5-일)이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
단계 6.8에서의 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸-5-일)이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (0.8 g, 75%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 478.3 (M+H); Rt 2.41분.
단계 9.5: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸-5-일)이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 0.4 g, 1.40 mmol) 및 6-플루오로-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸-5-일)이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (0.8 g, 1.68 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로-8-(2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸-5-일)이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (0.97 g, 97%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 711.3 (M+H); Rt 1.64분.
단계 9.6: 1-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올, (S)-1-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 S )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올 및 (R)-1-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 R )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올의 합성
단계 7.6에서의 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 잔사의 분취용 HPLC (컬럼: WATERS X BRIDGE C18 (150 mm x 19.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)는 1-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올 (335 mg, 51%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 483.2 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H).
라세미체 (300 mg)의 키랄 분취용 HPLC (컬럼: LUX AMYLOSE-1 (250 mm x 21.2 mm); 이동상: 헥산 및 EtOH: MeOH (1:1); 등용매: 75/25; 유동: 15 mL/분)는 (S)-1-(6-플루오로-5-((((1r,3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올 및 (R)-1-(6-플루오로-5-((((1r,3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1,3-디올을 백색 고체로서 제공하였다 (피크 1: 130 mg, 43% 및 피크 2: 130 mg, 43%). 피크 1: 키랄 HPLC: 98% (Rf 2.508분; 컬럼: LUX , AMYLOSE-1 (150 mm x 4.6 mm), 5.0 μ; 이동상: n-헥산, 및 EtOH 중 0.1% DEA: MeOH (70:30); 등용매: 50/50; 유동: 1 mL/분). MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 483.2 (M+H); Rt 0.97분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.59 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.73 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, , 4H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H).
피크 2: 키랄 HPLC: 99% (Rf 3.035분; 컬럼: LUX , AMYLOSE-1 (150 mm x 4.6 mm), 5.0 μ; 이동상: n-헥산, 및 EtOH 중 0.1% DEA: MeOH (70:30); 등용매: 50/50; 유동: 1 mL/분). MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 483.2 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.59 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.73 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 4H), 2.08 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H).
실시예 10: 2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올, HCl의 합성
단계 10.1: ( E )-8-(2-에톡시비닐)-6-플루오로이소퀴놀린의 합성
1,4-디옥산-물 (20 mL, 3:1 v/v) 중 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린 (단계 6.5, 1.0 g, 4.42 mmol) 및 (E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.05 g, 5.31 mmol)의 교반된 용액에, K3PO4 (2.81 g, 13.27 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.36 g, 0.44 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고 N2 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 (E)-8-(2-에톡시비닐)-6-플루오로이소퀴놀린 (1.0 g, 108%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 218.0 (M+H); Rt 1.34분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 10.2: 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)아세트알데히드의 합성
THF (5 mL) 중 (E)-8-(2-에톡시비닐)-6-플루오로이소퀴놀린 (0.5 g, 2.30 mmol)의 교반된 용액에, 수성 2N HCl (5 mL)을 첨가하고 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)아세트알데히드 (0.5 g, 87%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 190.0 (M+H); Rt 1.37분.
단계 10.3: 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올의 합성
MeOH (5 mL) 중 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)아세트알데히드 (0.5 g, 2.64 mmol)의 용액에, NaBH4 (0.15 g, 3.96 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올 (0.5 g, 99%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 192.2 (M+H); Rt 1.34분.
단계 10.4: 8-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린의 합성
표제의 화합물을 단계 6.7에 따라 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린 (0.11 g, 13%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 306.0 (M+H); Rt 1.60분.
단계 10.5: 8-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
무수 THF (1.5 mL) 중 8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린 (0.11 g, 0.36 mmol)의 교반된 용액에, LDA (THF 중 2M) (0.36 mL, 0.72 mmol)를 N2 분위기 하에 -78℃에서 조금씩 첨가하였다. 2.5시간 후에, THF (0.5 mL)에 용해된 피페리딘-1-카르브알데히드 (0.12 g, 1.08 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 추가 1시간 동안 교반하면서, 온도를 천천히 0℃까지 상승시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (70 mg, 58%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 334.1 (M+H); Rt 1.70분.
단계 10.6: (1 r ,3 r )- N -((8-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 70 mg, 0.25 mmol) 및 8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (65 mg, 0.20 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-N-((8-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민 (100 mg, 72%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 567.2 (M+H); Rt 1.45분.
단계 10.7: 2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올, HCl의 합성
단계 8.5의 절차를 사용하여 탈보호를 수행하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: X BRIDGE (150 mm x 19 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 10℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, Et2O와 배산시키고, 수집된 고체를 진공에서 건조시켜 2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올, HCl (22 mg, 25%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 453.1 (M+H); Rt 1.33분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.01 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 5.06 - 5.03 (m, 1H), 4.81 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.27 -4.23 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H).
실시예 11: 3,3,3-트리플루오로-1-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1-올의 합성
단계 11.1: 3,3,3-트리플루오로-1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)프로판-1-올의 합성
둥근 바닥 플라스크를 AgF (1.09 g, 8.66 mmol)로 충전하고, 탈기시키고, 산소로 플러싱하였다(3회). 이어서 무수 DMF (10 mL)에 용해된 6-플루오로-8-비닐이소퀴놀린 (단계 6.5, 1.0 g, 5.77 mmol) 및 CF3TMS (0.85 mL, 5.77 mmol)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소 분위기 하에 0℃에서 교반하였다. 1시간 후에, 동일한 조건 하에서, 다시 한번 CF3TMS (0.85 mL, 5.77 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, celite 베드를 통해 여과하였다. celite 베드를 Et2O로 완전히 세척하였다. 여과액을 수집하고, 물 (2회), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3,3,3-트리플루오로-1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)프로판-1-올 (0.3 g, 20%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 259.9 (M+H); Rt 0.17분.
단계 11.2: 8-(1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-3,3,3-트리플루오로프로필)-6-플루오로이소퀴놀린 [C-08422-047]의 합성
DMF (5 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)프로판-1-올 (0.24 g, 0.93 mmol) 및 이미다졸 (0.31 g, 2.78 mmol)의 용액에, TBDMS-OTf (0.63 mL, 2.78 mmol)를 0℃에서 적가하고 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 한 번 더 이미다졸 (0.31 g, 2.78 mmol) 및 TBDMS-OTf (0.63 mL, 2.78 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,3,3-트리플루오로프로필)-6-플루오로이소퀴놀린 (0.25 g, 72%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 374.3 (M+H); Rt 2.03분.
단계 11.3: 8-(1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-3,3,3-트리플루오로프로필)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
단계 10.5에서의 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,3,3-트리플루오로프로필)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (0.15 g, 70%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 402.5 (M+H); Rt 2.08분.
단계 11.4: (1 r ,3 r )- N -((8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,3,3-트리플루오로프로필)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 120 mg, 0.42 mmol) 및 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,3,3-트리플루오로프로필)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (150 mg, 0.38 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-N-((8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,3,3-트리플루오로프로필)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민 (130 mg, 48%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 635.1 (M+H); Rt 1.65분.
단계 11.5: 3,3,3-트리플루오로-1-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1-올 [C-08422-059]의 합성
단계 8.5의 절차를 사용하여 탈보호를 수행하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 역상 MPLC (C18 Gold 컬럼, H2O 중 0 내지 100% MeCN 용리)에 의해 재정제하여 3,3,3-트리플루오로-1-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)프로판-1-올 (44 mg, 41%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 521.2 (M+H); Rt 1.10분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.19 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.51 - 3.55 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.34 (t, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 12: 6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-아민의 합성
단계 12.1: N -(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-1,1-디페닐메탄이민의 합성
1,4-디옥산 (30 mL) 중 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린 (단계 6.4, 0.5 g, 2.23 mmol), 디페닐메탄이민 (0.6 g, 3.31 mmol)의 교반된 용액에, Cs2CO3 (1.7 g, 5.22 mmol)을 첨가하고, N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd2(dba)3 (0.18 g, 0.20 mmol) 및 Xantphos (0.23 g, 0.40 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 N-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-1,1-디페닐메탄이민 (0.8 g, 정량적)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 327.2 (M+H); Rt 1.48분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H).
단계 12.2: N -(5-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-1,1-디페닐메탄이민의 합성
MeCN (10 mL) 중 N-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-1,1-디페닐메탄이민 (0.5 g, 1.53 mmol)의 교반된 용액에, NBS (0.4 g, 2.25 mmol)를 0℃에서 첨가하고, N2 하에 1시간 동안 교반하면서, 온도를 천천히 실온까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 N-(5-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-1,1-디페닐메탄이민 (0.5 g, 82%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 405.1 (M+H); Rt 1.74분.
단계 12.3: N -(6-플루오로-5-비닐이소퀴놀린-8-일)-1,1-디페닐메탄이민의 합성
1,4-디옥산 (20 mL) 중 N-(5-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-1,1-디페닐메탄이민 (0.3 g, 0.74 mmol), 비닐SnBu3 (0.25 g, 0.79 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, 아르곤 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 N-(6-플루오로-5-비닐이소퀴놀린-8-일)-1,1-디페닐메탄이민 (0.3 g, 100%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 353.2 (M+H); Rt 1.59분.
단계 12.4: 8-((디페닐메틸렌)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
t-BuOH - 1,4-디옥산 (15 mL, 1:2 v/v) 중 N-(6-플루오로-5-비닐이소퀴놀린-8-일)-1,1-디페닐메탄이민 (0.2 g, 0.57 mmol)의 용액에, OsO4 (t-BuOH 중 10%) (0.1 mL, 0.04 mmol)를 실온에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서 물 (5 mL)에 용해된 NaIO4 (0.5 g, 2.35 mmol)를 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-((디페닐메틸렌)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (90 mg, 47%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4A]: m/z 355.1 (M+H); Rt 1.28분.
단계 12.5: (1 r ,3 r )- N -((8-((디페닐메틸렌)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (65 mg, 0.22 mmol) 및 8-((디페닐메틸렌)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (90 mg, 0.25 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질 (1r,3r)-N-((8-((디페닐메틸렌)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민 (100 mg, 77%)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 588.3 (M+H); Rt 1.40분.
단계 12.6: 6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-아민의 합성
(1r,3r)-N-((8-((디페닐메틸렌)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민 (100 mg, 0.17 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-아민 (6 mg, 8%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 424.1 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 2H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H).
실시예 13: 5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민의 합성
단계 13.1: tert -부틸 (5-브로모이소퀴놀린-3-일)( tert- 부톡시카르보닐)카르바메이트의 합성
THF (20 mL) 중 5-브로모이소퀴놀린-3-아민 [CAS No. 1192815-01-2] (2.0 g, 8.97 mmol)의 교반된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 DMAP (2.19 g, 17.93 mmol) 및 Boc2O (3.9 g, 17.93 mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 8% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-브로모이소퀴놀린-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (1.2 g, 30%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 423.2, 425.2 (M+H); Rt 1.70분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 1.44 (s, 18H).
단계 13.2: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(5-비닐이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
IPA (20 mL) 중 tert-부틸 (5-브로모이소퀴놀린-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (1.2 g, 2.83 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (0.76 g, 5.67 mmol) 및 TEA (0.79 mL, 5.67 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (185 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, 아르곤 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(5-비닐이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (0.8 g, 80%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 370.9 (M+H); Rt 1.67분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 17.4, 10.5 Hz, 1H), , 5.92 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 18H).
단계 13.3: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
t-BuOH - 1,4-디옥산 (18 mL, 1:2 v/v) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(5-비닐이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (0.8 g, 2.16 mmol)의 용액에, OsO4 (16 mg, 0.06 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 물 (4 mL)에 용해된 NaIO4 (1.38 g, 6.48 mmol)를 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (0.6 g, 62%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 373.2 (M+H); Rt 1.60분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 1.48 (s, 18H).
단계 13.4: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 200 mg, 0.70 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (260 mg, 0.70 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (250 mg, 59%)를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 606.0 (M+H); Rt 1.36분.
단계 13.5: 5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민의 합성
tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (250 mg, 0.41 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm x 21.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민 (100 mg, 59%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 406.2 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.30 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H).
실시예 14: 6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민, HCl의 합성
단계 14.1: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
THF (100 mL) 중 6-플루오로이소퀴놀린-3-아민 [CAS No. 1260760-86-8] (17.0 g, 104.43 mmol)의 교반된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 DMAP (51.2 g, 419.09 mmol) 및 Boc2O (120.0 mL, 522.34 mmol)를 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (80 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (15.0 g, 39%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 363.2 (M+H); Rt 1.64분.
단계 14.2: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
무수 THF (40 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (4.0 g, 11.03 mmol)의 교반된 용액에, LDA (THF 중 2M) (13.8 mL, 27.59 mmol)를 N2 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 2.5시간 후에, THF (10 mL)에 용해된 피페리딘-1-카르브알데히드 (2.7 mL g, 33.11 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (2.5 g, 58%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 391.2 (M+H); Rt 1.63분.
단계 14.3: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 1.1 g, 3.85 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (2.1 g, 5.39 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 2% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (2.0 g, 82%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 624.3 (M+H); Rt 1.43분.
단계 14.4: 6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민, HCl의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC (컬럼: WATERS XBRIDGE C18 (150 mm x 20.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, Et2O와 배산시키고, 수집된 고체를 진공에서 건조시켜 6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민, HCl (360 mg, 24%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 424.3 (M+H); Rt 0.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.05 -5.01 (m, 1H), 4.56 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H).
실시예 15: 5-((((1 r ,3 r )-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-아민, HCl의 합성
단계 15.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (1.0 g, 5.34 mmol) 및 2,4-디플루오로페놀 [CAS No. 367-27-1] (0.7 g, 5.34 mmol)를 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (2.0 g, 124%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 15.2: (1 r ,3 r )-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (2.0 g, 6.69 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (10 mL)으로 충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고, 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (1.3 g, 103%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 4H).
단계 15.3: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(5-((((1 r ,3 r )-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
(1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (120 mg, 0.51 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (단계 14.2, 240 mg, 0.61 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 4% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(5-((((1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (200 mg, 68%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 574.4 (M+H); Rt 1.38분.
단계 15.4: 5-((((1 r ,3 r )-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-아민, HCl의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI NX (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et2O와 배산시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 5-((((1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-아민, HCl (33 mg, 23%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 374.2 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 3H), 5.05 -5.01 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 2H).
실시예 16: 6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민, HCl의 합성
단계 16.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
DMF (2 mL) 중 NaH (광유 중 60%) (66 mg, 1.65 mmol)의 용액에, 0℃에서 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 [CAS No. 131748-14-6] (200 mg, 1.10 mmol) 후에 tert-부틸 ((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 [CAS No. 389890-42-0] (207 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 6% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (250 mg, 68%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 333.1 (M+H); Rt 1.57분.
단계 16.2: (1 r ,3 r )-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (250 mg, 1.14 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)로 충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고, 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (300 mg 조 물질)을 수득하였다. LCMS [방법 6A]: m/z 233.1 [M+H]+; Rt 0.70분.
단계 16.3: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 [C-07860-048]의 합성
(1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (130 mg, 0.48 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (단계 14.2, 220 mg, 0.58 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 4% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (200 mg, 68%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 607.4 (M+H); Rt 1.36분.
단계 16.4: 6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민, HCl [C-07860-054]의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18, (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.05% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et2O와 배산시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민, HCl (30 mg, 20%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 407.2 (M+H); Rt 1.26분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 5.26 -5.22 (m, 1H), 4.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H).
실시예 17: 6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민, HCl의 합성
단계 17.1: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
(1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 2.2, 130 mg, 0.48 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (단계 14.2, 220 mg, 0.58 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 4% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (200 mg, 68%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 607.4 (M+H); Rt 1.38분.
단계 17.2: 6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민, HCl의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et2O와 배산시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민, HCl (35 mg, 24%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4B]: m/z 407.2 (M+H); Rt 0.97분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.8, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 4.57 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H).
실시예 18: (3-아미노-6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 18.1: 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 옥심의 합성
EtOH (600 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 [59142-68-6] (50.0 g, 246.29 mmol)의 용액에, 물 (600 mL) 중 NaHCO3 (41.4 g, 492.58 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (25.7 g, 369.44 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 EtOH를 제거하고, 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 옥심 (53.0 g, 98%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 217.9 (M+H); Rt 1.50분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H).
단계 18.2: (2-브로모-4-플루오로페닐)메탄아민의 합성
EtOH (480 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 옥심 (48.0 g, 220.15 mmol)의 교반된 용액에, 진한 HCl (240 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 Zn-더스트를 0℃에서 조금씩 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 EtOH를 제거하고, 물로 희석하고, 수성 NH4OH로 염기성화하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 (2-브로모-4-플루오로페닐)메탄아민 (33.0 g, 73%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 203.9 (M+H); Rt 0.29분.
단계 18.3: N -(2-브로모-4-플루오로벤질)-2,2-디에톡시아세트이미드아미드의 합성
MeOH (350 mL) 중 (2-브로모-4-플루오로페닐)메탄아민 (33.0 g, 161.73 mmol)의 용액에, 메틸 2,2-디에톡시아세트이미데이트 (31.3 g, 194.07 mmol)를 실온에서 적가하고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 물질 N-(2-브로모-4-플루오로벤질)-2,2-디에톡시아세트이미드아미드 (54.8 g, 101%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 333.1 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 6H).
단계 18.4: 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-3-아민의 합성
N-(2-브로모-4-플루오로벤질)-2,2-디에톡시아세트이미드아미드 (54.8 g, 164.61 mmol)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에, 진한 H2SO4 (351 mL, 6458.40 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 얼음물에 부었다. 생성된 용액을 50% NaOH 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60 내지 120 메시 크기, 헥산 중 35% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-3-아민 (14.0 g, 32%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 240.9, 242.9 (M+H); Rt 1.42분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.62 (brs, 2H).
단계 18.5: tert -부틸 (8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)( tert -부톡시카르보닐)카르바메이트의 합성
THF (150 mL) 중 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-3-아민 (13.0 g, 53.93 mmol) 및 DMAP (9.9 g, 80.89 mmol)의 교반된 용액에, Boc2O (35.3 g, 161.78 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60 내지 120 메시 크기, 헥산 중 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (12.0 g, 50%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 443.0 (M+H); Rt 1.74분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).
단계 18.6: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-비닐이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
IPA (80 mL) 중 tert-부틸 (8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (8.0 g, 18.13 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (4.05 g, 36.26 mmol) 및 TEA (5.05 mL, 36.26 mmol)의 교반된 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.48 g, 1.81 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, N2 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-비닐이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (3.7 g, 51%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 389.2 (M+H); Rt 1.83분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 -7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 5.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 18H).
단계 18.7: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
t-BuOH - 1,4-디옥산 (45 mL, 1:2 v/v) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-비닐이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (2.8 g, 7.21 mmol)의 용액에, OsO4 (55 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 물 (30 mL)에 용해된 NaIO4 (7.7 g, 36.04 mmol)를 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (1.9 g, 67%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 391.1 (M+H); Rt 1.64분.
단계 18.8: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
MeOH (30 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (1.9 g, 4.87 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 NaBH4 (0.27 g, 7.30 mmol)를 조금씩 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (1.9 g, 99%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 393.1 (M+H); Rt 1.68분.
단계 18.9: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
표제의 화합물을 단계 6.7에 따라 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (2.0 g, 81%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 507.4 (M+H); Rt 2.03분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 1.44 (s, 18H), 0.96 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 18.10: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
표제의 화합물을 단계 14.2에 따라 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (0.5 g, 47%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 535.4 (M+H); Rt 2.02분.
단계 18.11: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 300 mg, 1.05 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (560 mg, 1.05 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 4% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (550 mg, 68%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 768.5 (M+H); Rt 1.55분.
단계 18.12: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
단계 8.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (450 mg, 96%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4B]: m/z 654.2 (M+H); Rt 1.10분.
단계 18.13: (3-아미노-6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: WATERS X BRIDGE C18 (150 mm x 19.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et2O와 배산시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 (3-아미노-6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl (130 mg, 38%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4B]: m/z 454.2 (M+H); Rt 0.99분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.06 - 5.02 (m, 3H), 4.54 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H).
실시예 19: (3-아미노-5-((((1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 19.1: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-((((1 r ,3 r )-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
(1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 15.2, 120 mg, 0.51 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (단계 18.10, 240 mg, 0.46 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 4% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-((((1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (200 mg, 54%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 718.3 (M+H); Rt 1.53분.
단계 19.2: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(5-((((1 r ,3 r )-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로-8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
단계 8.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(5-((((1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로-8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (120 mg, 71%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 604.4 (M+H); Rt 1.38분.
단계 19.3: (3-아미노-5-((((1 r ,3 r )-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl [C-07860-067]의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI NX C18 (150 mm x 21.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et2O와 배산시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 (3-아미노-5-((((1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl (18 mg, 20%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 404.2 (M+H); Rt 1.27분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H).
실시예 20: (3-아미노-6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 20.1: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
(1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 16.2, 70 mg, 0.26 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (단계 18.10, 98 mg, 0.18 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 4% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (100 mg, 51%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 751.5 (M+H), Rt 1.49분; 651.4 (M-Boc+H), Rt 1.44분.
단계 20.2: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-(히드록시메틸)-5-((((1 r ,3 r )-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
단계 8.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-(히드록시메틸)-5-((((1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (60 mg, 71%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 637.4 (M+H), Rt 1.36분; 535.2 (M-Boc+H), Rt 1.33분.
단계 20.3: (3-아미노-6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC (컬럼: : WATERS X BRIDGE C18 (150 mm x 19.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et2O와 배산시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 (3-아미노-6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl (14 mg, 31%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 437.0 (M+H); Rt 1.27분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H).
실시예 21: 1-(3-아미노-6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올의 합성
단계 21.1: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(8-(1,2-디히드록시에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
아세톤 (40 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-비닐이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (단계 18.6, 3.7 g, 9.53 mmol)의 용액에, 물 (4 mL)에 용해된 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (2.8 g, 23.82 mmol)를 실온에서 첨가한 후에, OsO4 (0.12 g, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물로 희석하고 CH2Cl2 중 20% MeOH로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 8% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(8-(1,2-디히드록시에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (2.9 g, 72%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 423.2 (M+H); Rt 1.48분.
단계 21.2: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
DMF - DCM (35 mL, 1:6 v/v) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(8-(1,2-디히드록시에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (2.9 g, 6.87 mmol) 및 이미다졸 (2.8 g, 41.21 mmol)의 교반된 용액에, TBDMS-Cl (5.43 g, 34.34 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (3.6 g, 80%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 651.4 (M+H); Rt 2.54분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 1H), 1.43 (s, 18 H), 0.86 (s, 9H), 0.78 (s, 9H), 0.10 (s, 6H), -0.08 (s, 6H).
단계 21.3: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-포르밀-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
표제의 화합물을 단계 14.2에 따라 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-포르밀-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (0.74 g, 39%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 679.6 (M+H); Rt 2.89분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 1.46 (s, 18H), 0.90 (s, 9H), 0.78 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), -0.03 (s, 3H), -0.09 (s, 3H), -0.14 (s, 3H).
단계 21.4: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 0.59 g, 2.07 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-포르밀-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (1.4 g, 2.07 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl3 중 0 내지 10% MeOH 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-8-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸-5-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (1.16 g, 61%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 912.3 (M+H), Rt 2.10분.
단계 21.5: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(8-(1,2-디히드록시에틸)-6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
단계 7.6에서의 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하여 표제의 화합물을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 684.4 (M+H), Rt 1.39분.
단계 21.6: 1-(3-아미노-6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하여 라세미 1-(3-아미노-6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올, HCl (0.65 g, 85%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 484.3 (M+H); Rt 0.10분.
라세미체 (650 mg)의 키랄 분취용 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG (250 mm x 20 mm); 이동상: 헥산, 및 EtOH 중 0.1% DEA: MeOH (1:1); 등용매: 60/40; 유동: 16 mL/분)은 (R)-1-(3-아미노-6-플루오로-5-((((1r,3R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올 및 (S)-1-(3-아미노-6-플루오로-5-((((1r,3S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1,2-디올을 백색 고체로서 제공하였다 (피크 1: 155 mg, 24% 및 피크 2: 180 mg, 27%). 피크 1: 키랄 HPLC: 99% (Rf 5.315분; 컬럼: 키랄 PAK IG (150 mm x 4.6 mm), 5.0 μ; 이동상: n-헥산, 및 EtOH 중 0.1% DEA: MeOH (70:30); 등용매: 70/30; 유동: 1 mL/분). MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 484.1 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.45 - 5.42 (m, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.24 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 4H).
피크 2: 키랄 HPLC: 98% (Rf 7.812분; 컬럼: 키랄 PAK IG (150 mm x 4.6 mm), 5.0 μ; 이동상: n-헥산, 및 EtOH 중 0.1% DEA: MeOH (70:30); 등용매: 70/30; 유동: 1 mL/분). MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 484.2 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 4H).
실시예 22: (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 300 mg, 1.05 mmol) 및 이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (150 mg, 0.96 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: XBRIDGE C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% NH4OH, 및 아세토니트릴) 후에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M)으로 처리하여 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (250 mg, 55%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 391.1 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.92 (s, 1H), 8.85 - 8.83 (m, 1H), 8.79 - 8.77 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H).
실시예 23: 5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-올, HCl의 합성
단계 23.1: 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)- N -(2,2-디메톡시에틸)메탄이민의 합성
Dean Stark 장치가 장착된 2구 둥근 바닥 플라스크를 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 [CAS No. 25016-01-7] (3.0 g, 13.95 mmol), 2,2-디메톡시에탄-1-아민 (1.5 mL, 13.95 mmol) 및 톨루엔 (50 mL)으로 충전하였다. H2O를 공비 제거하면서, 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 물질 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민 (5.4 g, 128%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 6H).
단계 23.2: 5-브로모-8-메톡시이소퀴놀린의 합성
CHCl3 (50 mL) 중 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민 (5.4 g, 17.87 mmol)의 용액에, 에틸 카르보노클로리데이트 (1.7 mL, 17.87 mmol) 및 P(OEt)3 (2.5 mL, 21.45 mmol)를 0℃에서 첨가하고 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 유기 부분을 분리하였다. 수성 부분을 CH2Cl2로 2회 세척하고 수성 NH4OH로 염기성화하고, 이어서 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 5-브로모-8-메톡시이소퀴놀린 (1.0 g, 28%)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
단계 23.3: 8-메톡시-5-비닐이소퀴놀린의 합성
IPA (10 mL) 중 5-브로모-8-메톡시이소퀴놀린 (1.0 g, 4.20 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (1.12 g, 8.40 mmol) 및 TEA (1.2 mL, 8.40 mmol)의 교반된 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (343 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, N2 하에 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-메톡시-5-비닐이소퀴놀린 (0.56 g, 71%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 185.9 (M+H); Rt 1.28분.
단계 23.4: 8-메톡시이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
8-메톡시-5-비닐이소퀴놀린 (560 mg, 3.02 mmol)으로부터 단계 5.2와 유사하게 화합물을 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-메톡시이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (188 mg, 33%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 187.9 (M+H); Rt 0.62분.
단계 23.5: 8-히드록시이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
CH2Cl2 (5 mL) 중 8-메톡시이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (188 mg, 1.00 mmol)의 용액에, BBr3 (헵탄 중 1M) (5.0 mL, 5.02 mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 조 물질 8-히드록시이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (230 mg, 132%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 174.2 (M+H); Rt 0.38분.
단계 23.6: 5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-올, HCl의 합성
단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. MeOH (5 mL) 중 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 350 mg, 1.23 mmol) 및 TEA (0.2 mL, 1.47 mmol)의 용액을 15분 동안 교반하고, 이어서 8-히드록시이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (191 mg, 1.10 mmol) 및 AcOH (0.01 mL)를 첨가하고, 아르곤 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH4 (232 mg, 6.13 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5.0 mL)으로 산성화하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴) 후에, 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M)으로 처리하여 5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-올, HCl을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 407.2 (M+H); Rt 1.28분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.84 (brs, 1H), 8.63 (brs, 2H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H).
실시예 24: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((8-메틸이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 24.1: 8-메틸이소퀴놀린의 합성
밀봉 튜브를 8-브로모이소퀴놀린 [CAS No. 63927-22-0] (1.5 g, 7.20 mmol), 메틸보론산 (0.86 g, 14.40 mmol), K3PO4 (6.1 g, 28.74 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)으로 충전하고, 10분 동안 탈기시켰다 (아르곤). 이어서 Pd2(dba)3 (0.65 g, 0.72 mmol) 및 S-PHOS (0.59 g, 1.44 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, 밀봉 튜브를 닫고 125℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다, 여과하고 진공에서 농축하여to yield the 조 생성물. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-메틸이소퀴놀린 (1.0 g, 95%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 2A]: m/z 143.6 (M+H); Rt 0.46분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.55 (m, 3H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H).
단계 24.2: 5-브로모-8-메틸이소퀴놀린의 합성
진한 H2SO4 (5 mL) 중 8-메틸이소퀴놀린 (0.5 g, 3.49 mmol)의 용액에, NBS (0.62 g, 3.49 mmol)를 -10℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 한 방울씩 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 5-브로모-8-메틸이소퀴놀린 (0.55 g, 71%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 221.8 (M+H); Rt 0.40분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
단계 24.3: 8-메틸이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
건조 THF (5 mL) 중 5-브로모-8-메틸이소퀴놀린 (0.25 g, 1.12 mmol)의 용액에, n-BuLi (THF 중 2.5M) (0.65 mL, 1.68 mmol)를 -78℃에서 적가하고 아르곤 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서 무수 DMF (0.17 mL, 2.25 mmol)를 -78℃에서 적가하고, t온도를 서서히 실온까지 상승시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-메틸이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (80 mg, 41%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 172.1 (M+H); Rt 0.15분. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.30 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.11 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H).
단계 24.4: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((8-메틸이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 70 mg, 0.24 mmol) 및 8-메틸이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (42 mg, 0.24 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴) 후에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M)으로 처리하여 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((8-메틸이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl을 갈색 고체 (40 mg, 41%)로서 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 404.8 (M+H); Rt 0.19분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.92 (brs, 1H), 8.75 (brs, 2H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H).
실시예 25: (5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 25.1: 5,8-디브로모이소퀴놀린의 합성
진한 H2SO4 (20 mL) 중 이소퀴놀린 [CAS No. 119-65-3] (2.0 g, 15.48 mmol)의 용액에, NBS (8.26 g, 46.45 mmol)를 -15℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 한 방울씩 붓고, 수성 NH4OH 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 5,8-디브로모이소퀴놀린 (4.0 g, 90%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 285.8, 287.8, 289.8 (M+H); Rt 1.55분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 25.2: 5-브로모이소퀴놀린-8-카르브알데히드의 합성
특허 WO2017/79162호에 보고된 프로토콜에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 건조 THF (20 mL) 중 5,8-디브로모이소퀴놀린 (2.0 g, 6.97 mmol)의 용액에, n-BuLi (THF 중 2.5M) (3.6 mL, 9.06 mmol)를 -78℃에서 적가하고 N2 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서 무수 DMF (1.88 mL, 2.36 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 5-브로모이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (300 mg, 18%)를 제공하였다 (30 mg 8-브로모이소퀴놀린-5-카르브알데히드를 부산물로서 단리하였음). MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 235.8, 237.8 (M+H); Rt 1.69분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H).
단계 25.3: (5-브로모이소퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
무수 THF (5 mL) 중 5-브로모이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (300 mg, 1.27 mmol)의 교반된 용액에, NaBH4 (72 mg, 1.91 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서 MeOH (5 mL)를 적가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 2개의 배치(batch)로부터 얻은 조 생성물을 합하고 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 (5-브로모이소퀴놀린-8-일)메탄올 (360 mg, 59%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 238.0, 240.0 (M+H); Rt 0.16분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H).
단계 25.4: (5-비닐이소퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
IPA (10 mL) 중 (5-브로모이소퀴놀린-8-일)메탄올 (300 mg, 1.26 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (330 mg, 2.52 mmol) 및 TEA (0.35 mL, 2.52 mmol)의 교반된 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (100 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, N2 하에 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 (5-비닐이소퀴놀린-8-일)메탄올 (200 mg, 85%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 185.9 (M+H); Rt 0.69분.
단계 25.5: 8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
표제의 화합물을 단계 5.2에 따라 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (120 mg, 59%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 2A]: m/z 188.0 (M+H); Rt 0.56분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
단계 25.6: (5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
MeOH (3 mL) 중 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 60 mg, 0.21 mmol) 및 TEA (0.03 mL, 0.21 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (36 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 마지막으로 NaBH4 (16 mg, 0.42 mmol)를 0℃에서 첨가하고 및 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하고; 이어서 건조 상태까지 농축하여 (5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl (23 mg, 26%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 421.30 (M+H); Rt 1.303분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.01 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H).
실시예 26: (1 r ,3 r )-3-(2,4-디플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 15.2, 80 mg, 0.40 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 70 mg, 0.40 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: LUNA (250 mm x 21.20 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-(2,4-디플루오로페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (40 mg, 28%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 359.2 (M+H); Rt 1.28분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 4H).
실시예 27: (1 r ,3 r )-3-(3,4-디플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 27.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)의 합성
THF (10 mL) 중 tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.4 g, 2.08 mmol)의 용액에, 3,4-디플루오로페놀 [CAS No. 2713-33-9] (0.27 g, 2.08 mmol), PPh3 (0.8 g, 3.12 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.61 g, 3.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (8 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.5 g, 96%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 - 6.96 (m, 1H), 6.71 - 6.43 (m, 2H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 27.2: (1 r ,3 r )-3-(3,4-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,4-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.5 g, 1.67 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중 20%) (2.0 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 펜탄과 배산시키고, 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3,4-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (0.3 g, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 6.61 - 6.58 (M, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 4H).
단계 27.3: (1 r ,3 r )-3-(3,4-디플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3,4-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 0.14 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 45 mg, 0.12 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: YMC-ACTUS TRIART C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴) 후에 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M)으로 처리하여 (1r,3r)-3-(3,4-디플루오로페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (10 mg, 18%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 359.2 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.88 (s, 1H), 8.80 - 8.76 (m, 3H), 8.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H).
실시예 28: (1 r ,3 r )-3-(3-클로로-4-플루오로페녹시)- N -(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 28.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-클로로-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.6 g, 3.20 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로페놀 [CAS No. 2613-23-2] (0.46 g, 3.20 mmol)를 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-클로로-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.8 g, 79%)를 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.77 - 6.76 (m, 2H), 6.63 - 6.61 (m, 1H), 4.71 - 4.69 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 28.2: (1 r ,3 r )-3-(3-클로로-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-클로로-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.8 g, 2.53 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (10 mL)으로 충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사에 Et2O를 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-클로로-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (0.5 g, 78%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 216.1 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (brs, 3H), 7.33 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H).
단계 28.3: (1 r ,3 r )-3-(3-클로로-4-플루오로페녹시)- N -(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3-클로로-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 0.32 mmol) 및 이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (45 mg, 0.29 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴) 후에 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M)으로 처리하여 (1r,3r)-3-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (110 mg, 88%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 357.3 (M+H); Rt 0.14분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.91 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H).
실시예 29: (1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메톡시)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 29.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.4 g, 2.14 mmol) 및 3-(디플루오로메톡시)페놀 [CAS No. 88798-13-4] (0.35 g, 2.14 mmol)를 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트를 단리하였다 (0.6 g, 84%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 6.51 (t, J = 95.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.73 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 29.2: (1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.6 g, 1.81 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (5 mL)으로 충전하고, 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (0.35 g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (brs, 3H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.62 - 6.60 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 2H).
단계 29.3: (1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메톡시)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (300 mg, 1.13 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 176 mg, 1.01 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% HCO2H, 및 아세토니트릴-MeOH) 후에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M)으로 처리하여 (1r,3r)-3-(3-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (140 mg, 30%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 389.1 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.83 (s, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 3H), 8.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H).
실시예 30: (1 r ,3 r )-3-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 30.1: 1-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)벤젠의 합성
DMF - 물 (8.2 mL, 40:1 v/v) 중 4-(벤질옥시)페놀 [CAS No. 103-16-2] (1.0 g, 4.99 mmol)용액에, 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (1.14 g, 7.49 mmol) 및 NaOH (0.24 g, 5.99 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2 하에 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 용리)에 의해 정제하여 1-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)벤젠 (0.15 g, 12%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 249.1 (M-H); Rt 1.63분.
단계 30.2: 4-(디플루오로메톡시)페놀의 합성
THF (10 mL) 중 1-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)벤젠 (300 mg, 1.20 mmol)의 용액에, Pd/C (10% w/w) (50 mg)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2 벌룬과 연결하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하여 4-(디플루오로메톡시)페놀 (200 mg, 104%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 159.1 (M-H); Rt 1.44분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 74.1 Hz, 1H).
단계 30.3: tert- 부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (230 mg, 1.25 mmol) 및 4-(디플루오로메톡시)페놀 (200 mg, 1.25 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 48%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 659.2 (2M+H); Rt 1.44분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 30.4: (1 r ,3 r )-3-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.61 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (4 mL)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 물질 (1r,3r)-3-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (0.2 g, 124%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 230.7 (M-H); Rt 1.28분.
단계 30.5: (1 r ,3 r )-3-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (200 mg, 0.87 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 152 mg, 0.87 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: LUNA C18 (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% HCO2H, 및 아세토니트릴-MeOH (1:1)) 후에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M)으로 처리하여 (1r,3r)-3-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (120 mg, 36%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 389.2 (M+H); Rt 1.28분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.91 (s, 1H), 8.86 - 8.78 (m, 3H), 8.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.85 (m, 2H), 6.69 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.98 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H).
실시예 31: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(나프탈렌-2-일옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 31.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(나프탈렌-2-일옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (250 mg, 1.34 mmol) 및 나프탈렌-2-올 [CAS No. 135-19-3] (212 mg, 1.47 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(나프탈렌-2-일옥시)시클로부틸)카르바메이트 (220 mg, 52%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 31.2: (1 r ,3 r )-3-(나프탈렌-2-일옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(나프탈렌-2-일옥시)시클로부틸)카르바메이트 (220 mg, 0.70 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (3 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, Et2O와 배산시켜 (1r,3r)-3-(나프탈렌-2-일옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (90 mg, 51%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 214.0 (M+H); Rt 1.32분.
단계 31.3: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(나프탈렌-2-일옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(나프탈렌-2-일옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (90 mg, 0.36 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 64 mg, 0.36 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI NX C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴) 후에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M)으로 처리하여 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(나프탈렌-2-일옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (90 mg, 63%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 373.2 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.85 (s, 1H), 8.78 - 8.73 (m, 3H), 8.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 3H), 7.43 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 2H).
실시예 32: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((7-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 32.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((7-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (200 g, 1.23 mmol) 및 7-플루오로나프탈렌-2-올 [CAS No. 889884-94-0] (231 g, 1.23 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((7-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (240 g, 58%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 32.2: (1 r ,3 r )-3-((7-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((7-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (240 mg, 0.72 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (6 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, Et2O와 배산시켜 (1r,3r)-3-((7-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (170 mg, 87%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 232.2 (M+H); Rt 1.29분.
단계 32.3: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((7-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((7-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (170 mg, 0.64 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 100 mg, 0.57 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (3 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((7-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (90 mg, 33%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 391.0 (M+H); Rt 1.35분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.79 (s, 1H), 8.88 - 8.69 (m, 3H), 8.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 2H).
실시예 33: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(펜타플루오로- λ 6 -술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 33.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-(펜타플루오로- λ 6 -술파네일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 [C-07717-111]의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (120 mg, 0.64 mmol) 및 3-(펜타플루오로- λ 6 -술파네일)페놀 [CAS No. 672-31-1](150 g, 0.68 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (8 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 8% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(펜타플루오로- λ6-술파네일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 60%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 33.2: (1 r ,3 r )-3-(3-(펜타플루오로-λ 6 -술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(펜타플루오로- λ6-술파네일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.39 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (2 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, Et2O와 배산시켜 (1r,3r)-3-(3-(펜타플루오로-λ6-술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (100 mg, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 3H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H).
단계 33.3: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(펜타플루오로- λ 6 -술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3-(펜타플루오로- λ6-술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 0.21 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 32 mg, 0.18 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI-NX (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 농축하여 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(펜타플루오로- λ6-술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (20 mg, 20%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 449.1 (M+H); Rt 1.34분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.85 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 3H), 8.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 2H).
실시예 34: 에틸 3-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)벤조에이트, HCl의 합성
단계 34.1: 에틸 3-((1 r ,3 r )-3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조에이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol) 및 에틸 3-히드록시벤조에이트 [CAS No. 7781-98-8] (195 g, 1.18 mmol)를 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 40% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 에틸 3-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조에이트를 미색(off white) 고체 (220 mg, 61%)로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 34.2: 에틸 3-((1 r ,3 r )-3-아미노시클로부톡시)벤조에이트, HCl의 합성
에틸 3-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조에이트 (220 mg, 0.66 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (5 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, Et2O와 배산시켜 에틸 3-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)벤조에이트, HCl (120 mg, 67%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 236.2 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 3H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 4H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 34.3: 에틸 3-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)벤조에이트, HCl의 합성
에틸 3-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)벤조에이트, HCl (80 mg, 0.30 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 46 mg, 0.27 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA C18 (250 mm x 21.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 농축하고, 이어서 잔사를 Et2O와 배산시켜 에틸 3-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)벤조에이트, HCl (40 mg, 31%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 395.1 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.85 (s, 1H), 8.81 - 8.75 (m, 3H), 8.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 9.2, 1.6 Hz, m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.12 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.06 (m, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 35: (1 r ,3 r )-3-(2,3-디플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
단계 35.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(2,3-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 0.53 mmol) 및 2,3-디플루오로페놀 [6418-38-8] (70 mg, 0.53 mmol)를 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (4 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(2,3-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (110 mg, 68%)를 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 6.52 - 6.49 (m, 1H), 4.74 - 4.71 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 35.2: (1 r ,3 r )-3-(2,3-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(2,3-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (110 mg, 0.37 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (2 mL)으로 충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 물질 (1r,3r)-3-(2,3-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (90 mg, 122%)을 수득하였다. %). MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 200.1 (M+H); Rt 1.25분.
단계 35.3: (1 r ,3 r )-3-(2,3-디플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(2,3-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (110 mg, 0.55 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 96 mg, 0.55 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA C18 (250 mm x 21.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-(2,3-디플루오로페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (40 mg, 21%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 359.0 (M+H); Rt 0.13분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 4H).
실시예 36: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 36.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (380 mg, 2.14 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)페놀 [CAS No. 828-27-3] (400 mg, 2.14 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (330 mg, 44%)를 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.76 - 4.74 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 36.2: (1 r ,3 r )-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (330 mg, 0.95 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (5 mL)으로 충전하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (210 mg, 77%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 248.1 (M+H); Rt 1.35분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 - 4.98 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 2H).
단계 36.3: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (210 mg, 0.74 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 110 mg, 0.67 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA C18 (250 mm x 21.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (37 mg, 12%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 407.1 (M+H); Rt 1.36분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.80 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H).
실시예 37: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 37.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.80 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)페놀 [CAS No. 827-99-6] (150 mg, 0.84 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (8 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 8% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 51%)를 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 37.2: (1 r ,3 r )-3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.43 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (5 mL)으로 충전하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (100 mg, 83%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 247.9 (M+H); Rt 1.31분.
단계 37.3: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 0.25 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 38 mg, 0.22 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하고, 동결건조시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (40 mg, 37%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 407.2 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.91 (s, 1H), 8.86 - 8.79 (m, 3H), 8.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.86 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H).
실시예 38: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 38.1: tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (95 mg, 0.51 mmol) 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페놀 [CAS No. 886501-26-4] (100 mg, 0.51 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물, tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (170 mg, 91%)를 갈색 고무질 오일로서 단리하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 38.2: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
조 물질 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (170 mg, 0.47 mmol)에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (5 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (100 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 266.1 (M+H); Rt 1.33분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (brs, 3H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H).
단계 38.3: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 0.23 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 40 mg, 0.23 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: WATERS XBRIDGE C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하고, 동결건조시켜 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (18 mg, 15%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 425.1 (M+H); Rt 1.33분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.88 (s, 1H), 8.80 - 8.76 (m, 3H), 8.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H).
실시예 39: (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 39.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (125 mg, 0.67 mmol) 및 2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올 [CAS No. 103467-50-1] (150 mg, 0.67 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 76%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.69 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 39.2: (1 r ,3 r )-3-((2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-6-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 0.67 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (3 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-((2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (150 mg, 68%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 294.1 (M+H); Rt 1.32분.
단계 39.3: (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (150 mg, 0.45 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 80 mg, 0.45 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: ZORBAX (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하고, 동결건조시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (40 mg, 19%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 453.3 (M+H); Rt 0.51분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.82 (s, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 3H), 7.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.78 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H).
실시예 40: (1 r ,3 r )-3-(3-(1,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
단계 40.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-브로모-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (196 mg, 1.05 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로페놀 [CAS No. 27407-11-0] (200 mg, 1.05 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (4 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-브로모-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 81%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 40.2: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-비닐페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
IPA (10 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-브로모-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 0.83 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (223 g, 1.67 mmol) 및 TEA (0.23 mL, 1.67 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (54 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, 아르곤 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-비닐페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 78%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 252.2 (M-t-Bu +H); Rt 0.22분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.77 (m, 3H), 6.70 - 6.58 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 18.9, 1.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (M, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 40.3: tert- 부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-(1,2-디히드록시에틸)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
아세톤-t-BuOH-물 (21 mL, 10:10:1) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-비닐페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 0.65 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 N-옥시드 모노히드라이드 (1.31 g, 9.76 mmol)의 용액에, OsO4 (5 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고; 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(1,2-디히드록시에틸)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 54%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4A]: m/z 242.0 (M-Boc+H); Rt 1.12분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 5.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (M, 3H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
단계 40.4: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-(1,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
CH2Cl2 (4 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(1,2-디히드록시에틸)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에, DAST (0.11 mL, 0.88 mmol)를 실온에서 적가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (4 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 4% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(1,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (60 mg, 60%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 6.03 - 5.82 (m, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 40.5: (1 r ,3 r )-3-(3-(1,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, TFA의 합성
CH2Cl2 (3 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(1,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (60 mg, 0.17 mmol)의 용액에, CF3CO2H (1 mL)를 0℃에서 첨가하고 아르곤 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 물질 (1r,3r)-3-(3-(1,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, TFA (50 mg, 80%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 246.0 (M+H); Rt 1.29분.
단계 40.6: (1 r ,3 r )-3-(3-(1,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(3-(1,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, TFA (50 mg, 0.20 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 35 mg, 0.20 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI NX C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-(3-(1,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (10 mg, 35%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 405.3 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.01 - 5.83 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 2.33 (t, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 41: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 41.1: 4-플루오로-3-포르밀페닐 벤조에이트의 합성
무수 THF (50 mL) 중 2-플루오로-5-히드록시 벤즈알데히드 [CAS No. 103438-84-2] (0.75 g, 5.35 mmol), TEA (2.25 mL, 16.05 mmol) 및 DMAP (65 mg, 0.54 mmol)의 용액에, PhCOCl (1.0 g, 5.89 mmol)을 실온에서 적가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 이어서 물, 수성 HCl 용액 (1M) 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 5% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 4-플루오로-3-포르밀페닐 벤조에이트 (1.0 g, 76%)를 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H).
단계 41.2: 4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐 벤조에이트의 합성
THF (50 mL) 중 4-플루오로-3-포르밀페닐 벤조에이트 (600 mg, 2.45 mmol)의 용액에, NaBH4 (185 mg, 4.90 mmol) 및 MeOH (3 drops)를 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐 벤조에이트 (400 mg, 66%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 2H), 4.79 (s, 2H).
단계 41.3: 4-플루오로-3-(플루오로메틸)페닐 벤조에이트의 합성
CH2Cl2 (30 mL) 중 4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐 벤조에이트 (400 mg, 1.62 mmol)의 용액에, DAST (0.52 mL, 3.24 mmol)를 0℃에서 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 8% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 4-플루오로-3-(플루오로메틸)페닐 벤조에이트 (250 mg, 61%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.17 (m, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.43 (s, 1H).
단계 41.4: 4-플루오로-3-(플루오로메틸)페놀의 합성
THF - MeOH (17 mL, 15:2 v/v) 중 4-플루오로-3-(플루오로메틸)페닐 벤조에이트 (350 mg, 1.41 mmol)의 용액에, NaOH 용액 (3M) (1.4 mL, 4.23 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물로 희석하고, HCl 용액 (2N)으로 산성화하고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 4-플루오로-3-(플루오로메틸)페놀 (170 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
단계 41.5:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (221 mg, 1.18 mmol) 및 4-플루오로-3-(플루오로메틸)페놀 (170 mg, 1.18 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 8% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (170 mg, 45%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 47.6, 0.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 41.6: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (170 mg, 0.54 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (140 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.08 - 6.86 (m, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 5.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.05 - 3.45 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 4H).
단계 41.7: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (140 mg, 0.54 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 94 mg, 0.54 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하고, 동결건조시켜 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (30 mg, 14%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 373.0 (M+H); Rt 0.17분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.85 (s, 1H), 8.80 - 8.70 (m, 3H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.83 (d, J = 1.2 Hz, 2H)), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H).
실시예 42: (1 r ,3 r )-3-(4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCO 2 H의 합성
단계 42.1: 1-메톡시-4-비닐벤젠의 합성
무수 THF (15 mL) 중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.87 g, 22.03 mmol)의 용액에, n-BuLi (THF 중 2.5M) (8.8 mL, 22.03 mmol)를 0℃에서 적가하고 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 교반하면서, 온도를 실온까지 천천히 상승시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 이어서 무수 THF (5 mL)에 용해된 4-메톡시벤즈알데히드 [CAS No. 123-11-5] (2.0 g, 14.69 mmol)를 적가하였다. 3시간 동안 교반하면서 반응 온도가 실온까지 천천히 상승되게 두었다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 1-메톡시-4-비닐벤젠 (1.4 g, 71%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 5.61 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
단계 42.2: 1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-4-메톡시벤젠의 합성
무수 THF (5 mL) 중 1-메톡시-4-비닐벤젠 (500 mg, 3.73 mmol) 및 NaI (280 mg, 1.86 mmol)의 교반된 용액에, TMSCF3 (2.8 mL, 18.63 mmol)를 10분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 이어서 반응 용기를 밀봉하고 120℃ (예열된 오일조)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-4-메톡시벤젠 (500 mg, 73%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H).
단계 42.3: 4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페놀의 합성
무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-4-메톡시벤젠 (500 mg, 2.71 mmol)의 교반된 용액에, BBr3 (0.31 mL, 3.25 mmol)를 5분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 이어서 반응 온도가 실온까지 상승되게 두었고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페놀 (350 mg, 75%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 1.85 - 1.20 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 1H).
단계 42.4:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.80 mmol) 및 4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페놀 (150 mg, 0.88 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (180 mg, 54%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.83 - 6.67 (m, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.28 (bs, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 42.5: (1 r ,3 r )-3-(4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (120 mg, 0.35 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 n-펜탄과 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 82%)을 얻었다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 240.1 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 4H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 1H).
단계 42.6: (1 r ,3 r )-3-(4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCO 2 H의 합성
(1r,3r)-3-(4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (100 mg, 0.36 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (58 mg, 0.33 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴-MeOH (1:1))에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-(4-(2,2-디플루오로시클로프로필)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCO2H (30 mg, 23%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 399.1 (M+H); Rt 0.19분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1 H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 2 Hz, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.95 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H).
실시예 43: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-이소프로필페녹시)- N -(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 43.1: tert- 부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-브로모-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (490 mg, 2.62 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로페놀 [CAS No. 27407-11-0] (500 mg, 2.62 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-브로모-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (730 mg, 77%)를 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.02 -6.99 (m, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 4.70 (bs, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 43.2:
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산 - 물 (30 mL, 4:1 v/v) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-브로모-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.63 g, 1.75 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.35 g, 2.10 mmol) 및 K3PO4 (0.91 g, 5.25 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.14 g, 0.17 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, 아르곤 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.6 g, 92%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 266.1 (M-56+H); Rt 1.68분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.92 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.68 (m, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 43.3: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-이소프로필페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
EtOH (10 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(프로프-1-엔-2-일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.6 g, 2.02 mmol)의 용액에, Pd/C (10% w/w) (0.2 g)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2 벌룬과 연결하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOH로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-이소프로필페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.55 g, 84%)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.87 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (s, 6H).
단계 43.4: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-이소프로필페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-이소프로필페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.55 g, 0.17 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-이소프로필페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (0.33 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 9 (bs, 3H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 6H).
단계 43.5: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-이소프로필페녹시)- N -(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-이소프로필페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (100 mg, 0.39 mmol) 및 이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (54 mg, 0.35 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-이소프로필페녹시)-N-(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (50 mg, 35%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 364.9 (M+H); Rt 1.35분. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.85 (s, 1H), 8.78 - 8.70 (m, 2H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 1H),6.80 - 6.70 (m, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 5.00 - 4.99 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 6H).
실시예 44: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
단계 44.1: 3-(벤질옥시)벤즈알데히드의 합성
무수 DMF (20 mL) 중 3-히드록시벤즈알데히드 [CAS No. 100-83-4] (2.0 g, 16.37 mmol) 및 K2CO3 (4.52 g, 24.56 mmol)의 용액에, BnBr (2.91 mL, 24.56 mmol)을 실온에서 적가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3-(벤질옥시)벤즈알데히드 (3.0 g, 86%)를 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 8H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.13 (s, 2H).
단계 44.2: 1-(3-(벤질옥시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올의 합성
무수 DMF (30 mL) 중 3-(벤질옥시)벤즈알데히드 (2.5 g, 11.77 mmol)의 교반된 용액에, TMSCF3 (2.08 mL, 14.13 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이어서 K2CO3 (0.32 g, 2.36 mmol)을 첨가하고 N2 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 1-(3-(벤질옥시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (3.0 g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 2.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
단계 44.3: 1-(3-(벤질옥시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 합성
무수 CH2Cl2 (20 mL)의 1-(3-(벤질옥시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (1.0 g, 3.54 mmol)의 용액에, Dess-Martin 페리오디난 (1.95 g, 4.61 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 연이어 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 1-(3-(벤질옥시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (0.8 g, 80%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.30 (m, 7H), 5.13 (s, 2H).
단계 44.4: 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥세탄의 합성
무수 DMSO (10 mL) 중 KOt-Bu (1.2 g, 1.07 mmol)의 용액에, 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (2.35 g, 10.70 mmol)를 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 DMSO (5 mL)에 용해된 1-(3-(벤질옥시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (1.0 g, 3.57 mmol)을 실온에서 적가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 물 및 염수로 연이어 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 6% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥세탄 (0.5 g, 45%)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 19.8 Hz, 2H),7.34 (t, J = 8.4 Hz, 2H),7.08 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H).
단계 44.5: 3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페놀의 합성
EtOAc (3 mL) 중 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥세탄 (450 mg, 1.46 mmol)의 용액에, Pd/C (10% w/w) (10 mg)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2 벌룬과 연결하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하여 조 물질 3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페놀 (300 mg, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.44 - 2.85 (m, 1H).
단계 44.6:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol) 및 3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페놀 (230 mg, 1.07 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 25% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 48%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 44.7: (1 r ,3 r )-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (180 mg, 0.46 mmol)의 용액에, TFA (1.0 mL)를 0℃에서 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. N2 플러시에 의해 용매를 제거하였다. 이어서 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 물 및 염수로 연이어 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 (1r,3r)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페녹시)시클로부탄-1-아민 (120 mg, 90%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 288.1 (M+H); Rt 1.29분.
단계 44.8:
(1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페녹시)시클로부탄-1-아민 (80 mg, 0.28 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (44 mg, 0.25 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: XBRIDGE C18 (150 mm x 19 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)옥세탄-2-일)페녹시)시클로부탄-1-아민 (32 mg, 25%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 447.3 (M+H); Rt 0.23분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (s, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 8.12 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 45: (5-((((1 r ,3 r )-3-(4-( tert -부틸)-3,5-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
단계 45.1: tert- 부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-( tert -부틸)-3,5-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.18 g, 0.97 mmol) 및 4-(tert-부틸)-3,5-디플루오로페놀 [CAS No. 910486-78-1] (0.2 g, 1.07 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 25% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(tert-부틸)-3,5-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.3 g, 78%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.24 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
단계 45.2: (1 r ,3 r )-3-(4-( tert -부틸)-3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(tert-부틸)-3,5-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.3 g, 0.84 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)으로 충전하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-(tert-부틸)-3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (0.22 g, 89%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 256.2 (M+H); Rt 1.33분.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.38 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 45.3: (1 r ,3 r )-3-(4-( tert -부틸)-3,5-디플루오로페녹시)- N -((8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-(tert-부틸)-3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (200 mg, 0.69 mmol) 및 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 6.8, 320 mg, 1.03 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-(4-(tert-부틸)-3,5-디플루오로페녹시)-N-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (250 mg, 65%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 559.2 (M+H); Rt 1.51분.
단계 45.4: (5-((((1 r ,3 r )-3-(4-( tert -부틸)-3,5-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
단계 6.11에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: XBRIDGE C18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (5-((((1r,3r)-3-(4-(tert-부틸)-3,5-디플루오로페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올 (60 mg, 30%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 445.2 (M+H); Rt 1.35분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
실시예 46: (1 r ,3 r )-3-((2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 46.1: 2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-올의 합성
5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 [CAS No. 33070-32-5] (1.0 g, 4.22 mmol), KOH (474 mg, 8.44 mmol), t-BuXPHOS (25 mg, 0.05 mmol) 및 1,4-디옥산 - 물 (6 mL, 1:1 v/v)로 충전된 밀봉 튜브를 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd2(dba)3 (194 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, N2로 퍼징하고, 밀봉 튜브를 닫고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, HCl 용액 (1M)으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-올 (0.41 g, 55%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 173.1 (M+H); Rt 1.49분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H).
단계 46.2:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.40 g, 2.14 mmol) 및 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-올 (0.41 g, 2.35 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (0.45 g, 61%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 46.3: (1 r ,3 r )-3-((2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (110 mg, 0.32 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (90 mg, 99%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 244.1 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 3H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H).
단계 46.4: (1 r ,3 r )-3-((2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (85 mg, 0.31 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 175 mg, 0.28 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하여 (1r,3r)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (30 mg, 22%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 403.1 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.85 (s, 1H), 8.80 - 8.70 (m, 3H), 8.01 (t J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.98 (m, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H).
실시예 47: (5-((((1 r ,3 r )-3-((2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 47.1: (1 r ,3 r )- N -((8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 46.3, 180 mg, 0.64 mmol) 및 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 6.8, 206 mg, 0.64 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-N-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부탄-1-아민 (160 mg, 45%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 547.3 (M+H); Rt 1.42분.
단계 47.2: (5-((((1 r ,3 r )-3-((2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 6.11에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: WATERS X BRIDGE (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하고 이어서 동결건조시켜 (5-((((1r,3r)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl (20 mg, 14%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 433.2 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.93 (s, 1H), 8.83 - 8.78 (m, 2H), 8.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.2 & 8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H).
실시예 48: (5-((((1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
단계 48.1: 3,5-디플루오로-4-메톡시페놀의 합성
5-브로모-1,3-디플루오로-2-메톡시벤젠 [CAS No. 104197-14-0] (500 mg, 2.24 mmol), KOH ( 237 mg, 4.48 mmol), t-BuXPHOS (13 mg, 0.03 mmol) 및 1,4-디옥산 - 물 (3 mL, 1:1 v/v)로 충전된 밀봉 튜브를 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd2(dba)3 (103 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, N2로 퍼징하고, 밀봉 튜브를 닫고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, HCl 용액 (1M)으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3,5-디플루오로-4-메톡시페놀 (330 g, 91%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 159.0 (M+H); Rt 1.43분.
단계 48.2:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.35 g, 1.87 mmol) 및 3,5-디플루오로-4-메톡시페놀 (0.33 g, 2.06 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.43 g, 69%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 48.3: (1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (430 mg, 1.31 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (300 mg, 86%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 230.1 (M+H); Rt 1.26분.
단계 48.4: (1 r ,3 r )- N -((8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (100 mg, 0.38 mmol) 및 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 6.8, 121 mg, 0.38 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-N-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부탄-1-아민 (170 mg, 84%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 533.4 (M+H); Rt 1.41분.
단계 48.5: (5-((((1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
단계 6.11에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (5-((((1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올 (35 mg, 26%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 419.2 (M+H); Rt 1.26분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.47 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.43 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.78 - 4.75 (m, 1H), 4.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 4H).
실시예 49: (1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 48.3, 150 mg, 0.56 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 79 mg, 0.45 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하여 (1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 29%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 389.1 (M+H); Rt 0.19분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.84 (s, 1H), 8.80 - 8.72 (m, 3H), 8.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H).
실시예 50: (1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 50.1: 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)-1-플루오로벤젠의 합성
DMF (50 mL) 중 5-브로모-2-플루오로페놀 [CAS No. 112204-58-7] (3.0 g, 15.69 mmol)의 용액에, 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (5.9 g, 39.71 mmol) 및 Cs2CO3 (7.6 g, 23.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 물 (5.0 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (8 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)-1-플루오로벤젠 (1.0 g, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 72.8 Hz, 1H).
단계 50.2: 3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페놀의 합성
4-브로모-2-(디플루오로메톡시)-1-플루오로벤젠 (1.0 g, 4.14 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (2.3 g, 9.05 mmol), KOAc (1.8 g, 18.34 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)으로 충전된 밀봉 튜브를 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.45 g, 0.62 mmol)를 첨가하고, 용기를 닫고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세톤 (20 mL), 및 물 (10 mL)에 용해된 옥손 (5.7 g, 9.28 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페놀 (0.15 g, 21%)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 7.20 (t, J = 71.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.61 (m, 1H).
단계 50.3:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.15 g, 0.80 mmol) 및 3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페놀 (0.15 g, 0.84 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.3 g, 102%)를 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.63 (m, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 6.53 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 50.4: (1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 0.86 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (200 mg, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.83 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 4H).
단계 50.5: (1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (200 mg, 0.71 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 110 mg, 0.63 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: YMC-ACTUS TRIART C-18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하고 동결건조시켜 (1r,3r)-3-(3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (85 mg, 29%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 407.1 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.85 (s, 1H), 8.76 - 8.72 (m, 3H), 7.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.84 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H).
실시예 51: (1 r ,3 r )-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 51.1: 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠의 합성
DMF (40 mL) 중 4-브로모-2-플루오로페놀 [CAS No. 2105-94-4] (5.0 g, 26.31 mmol)의 용액에, 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (10.03 g, 65.78 mmol) 및 Cs2CO3 (12.86 g, 39.47 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 물 (4.0 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 용리)에 의해 정제하여 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠 (4.0 g, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 73.2 Hz, 1H).
단계 51.2:
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란]의 합성
4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠 (3.5 g, 14.52 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.53 g, 21.78 mmol), KOAc (4.27 g, 43.56 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)으로 충전된 밀봉 튜브를 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.45 g, 0.62 mmol)를 첨가하고, 용기를 닫고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.0 g, 93%)을 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 -7.54 (m, 2H), 7.23 - 7.99 (m, 1H), 6.58 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H).
단계 51.3: 4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페놀의 합성
아세톤 (10 mL) 중 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 g, 3.47 mmol)의 용액에, 물 (10mL)에 용해된 옥손 (1.28 g, 4.17 mmol)을 0℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페놀 (0.5 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 7.16 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 1H).
단계 51.4:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.4 g, 2.14 mmol) 및 4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페놀 (0.46 g, 2.56 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.4 g, 53%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 2H), 6.45 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H). 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 51.5: (1 r ,3 r )-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.6 g, 1.73 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (10 mL)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (0.45 g, 91%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 248.1 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.83 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 4H).
단계 51.6: (1 r ,3 r )-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (450 mg, 1.59 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 250 mg, 1.43 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: ZORBAX (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴-MeOH)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 진공에서 농축하여 (1r,3r)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (280 mg, 39%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 407.1 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.88 (s, 1H), 8.82 - 8.75 (m, 3H), 8.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.68 (dq, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H).
실시예 52: (1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCO 2 H의 합성
단계 52.1: 2-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
5-브로모-1,3-디플루오로-2-메틸벤젠 [CAS No. 179617-08-4] (500 mg, 2.42 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (675 mg, 2.66 mmol), KOAc (474 mg, 4.83 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)로 충전된 밀봉 튜브를 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (88 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 용기를 닫고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 5% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 2-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (380 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.21 (m, 2H), 2.06 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H).
단계 52.2: 3,5-디플루오로-4-메틸페놀의 합성
아세톤 (5 mL) 중 2-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.28 g, 1.10 mmol)의 용액에, 물 (5 mL)에 용해된 옥손 (1.01 g, 1.65 mmol)을 0℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 8% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3,5-디플루오로-4-메틸페놀 (0.13 g, 81%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 6.41 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H).
단계 52.3: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (104 mg, 0.56 mmol) 및 3,5-디플루오로-4-메틸페놀 (80 mg, 0.56 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (70 mg, 40%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 52.4: (1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (170 mg, 0.69 mmol)의 용액에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 0℃에서 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (120 mg, 88%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 214.2 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (brs, 3H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
단계 52.5: (1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCO 2 H의 합성
(1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (120 mg, 0.48 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 76 mg, 0.43 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: WATERS X BRIDGE C18 (150 mm x 19.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCO2H (50 mg, 28%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 373.2 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 2H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.06 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 3H).
실시예 53: (5-((((1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 53.1: (1 r ,3 r )- N -((8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 52.4, 100 mg, 0.40 mmol) 및 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 6.8, 128 mg, 0.40 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질 (1r,3r)-N-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부탄-1-아민을 얻었다 (250 mg, 120% 조 물질). MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 517.2 (M+H); Rt 1.45.
단계 53.2: (5-((((1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 6.11에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 20% MeOH 용리) 후에 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하고 동결건조시켜 (5-((((1r,3r)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl (20 mg, 9%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 403.1 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.88 (s, 1H), 8.79 - 8.76 (m, 1H), 8.70 - 8.68 (m, 1H), 7.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.78 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 54: (1 r ,3 r )-3-(3,4-디플루오로-5-메틸페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 54.1: 5-브로모-2,3-디플루오로벤즈알데히드의 합성
진한 H2SO4 (38 mL) 중 2,3-디플루오로벤즈알데히드 [CAS No. 2646-91-5] (5.0 g, 35.19 mmol)의 용액에, NBS (7.51 g, 42.23 mmol)를 60℃에서 조금씩 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물 위에 한 방울씩 붓고, Et2O로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 5% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 5-브로모-2,3-디플루오로벤즈알데히드 (2.04 g, 26%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H).
단계 54.2: (5-브로모-2,3-디플루오로페닐)메탄올의 합성
MeOH (10 mL) 중 5-브로모-2,3-디플루오로벤즈알데히드 (2.04 g, 9.23 mmol)의 교반된 용액에, NaBH4 (0.69 g, 18.46 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 (5-브로모-2,3-디플루오로페닐)메탄올 (1.7 g, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.77 (s, 2H).
단계 54.3: 5-브로모-2,3-디플루오로벤질 메탄술포네이트의 합성
CH2Cl2 (25 mL) 중 (5-브로모-2,3-디플루오로페닐)메탄올 (1.7 g, 2.62 mmol) 및 TEA (2.12 mL, 15.25 mmol)의 교반된 용액에, MsCl (0.71 mL, 9.15 mmol)를 0℃에서 적가하고 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 1N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 연이어 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 5-브로모-2,3-디플루오로벤질 메탄술포네이트 (2.2 g, 95%)를 수득하였고, 이것을 다음 반응에 그대로 사용하였다.
단계 54.4: 5-브로모-1,2-디플루오로-3-메틸벤젠의 합성
무수 THF (20 mL) 중 5-브로모-2,3-디플루오로벤질 메탄술포네이트 (2.2 g, 7.31 mmol)의 교반된 용액에, LiEt3BH (THF 중 1M) (15.34 mL, 15.34 mmol)를 0℃에서 적가하고 5분 동안; 이어서 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물로 희석하고, Et2O로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 용리)에 의해 정제하여 5-브로모-1,2-디플루오로-3-메틸벤젠 (1.4 g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
단계 54.5: 2-(3,4-디플루오로-5-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
5-브로모-1,2-디플루오로-3-메틸벤젠 (1.4 g, 6.76 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (2.06 g, 8.12 mmol), KOAc (1.32 g, 13.53 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)으로 충전된 밀봉 튜브를 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.25 g, 0.34 mmol)를 첨가하고, 용기를 닫고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 Et2O로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 용리)에 의해 정제하여 2-(3,4-디플루오로-5-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.17 g, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 2.30 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H).
단계 54.6: 3,4-디플루오로-5-메틸페놀의 합성
아세톤 (10 mL) 중 2-(3,4-디플루오로-5-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.57 g, 2.24 mmol)의 용액에, 물 (10 mL)에 용해된 옥손 (2.06 g, 3.37 mmol)을 0℃에서 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3,4-디플루오로-5-메틸페놀 (0.23 g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.47 - 6.44 (m, 1H), 2.19 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
단계 54.7: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3,4-디플루오로-5-메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
무수 DMF (3 mL) 중 3,4-디플루오로-5-메틸페놀 (100 mg, 0.69 mmol) 및 Cs2CO3 (452 mg, 1.39 mmol)교반된 용액에, (1s,3s)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸 메탄술포네이트 (단계 99.1, 184 mg, 0.69 mmol)를 실온에서 첨가하고 N2 하에 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,4-디플루오로-5-메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.43 - 6.32 (m, 2H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.26 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 54.8: (1 r ,3 r )-3-(3,4-디플루오로-5-메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,4-디플루오로-5-메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (180 mg, 0.57 mmol)의 용액에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 0℃에서 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3,4-디플루오로-5-메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (120 mg, 83%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 214.1 (M+H); Rt 0.14분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (brs, 3H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.25 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 54.9: (1 r ,3 r )-3-(3,4-디플루오로-5-메틸페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3,4-디플루오로-5-메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (120 mg, 0.48 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 76 mg, 0.43 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO (150 mm x 19.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하고 동결건조시켜 (1r,3r)-3-(3,4-디플루오로-5-메틸페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (85 mg, 47%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 373.1 (M+H); Rt 0.19분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.80 - 8.78 (m, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 2H), 7.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 2.90- 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.29 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
실시예 55: (1 r ,3 r )-3-((2,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 55.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((2,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.40 g, 2.14 mmol) 및 2,6-디플루오로피리딘-3-올 [CAS No. 209328-85-8] (0.30 g, 2.35 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((2,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (0.40 g, 60%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 244.9 (M-t-Bu+H); Rt 1.58분.
단계 55.2: (1 r ,3 r )-3-((2,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((2,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (0.40 g, 1.33 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (10 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-((2,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (0.20 g, 63%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 200.9 (M+H); Rt 4.84분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (brs, 3H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H).
단계 55.3: (1 r ,3 r )-3-((2,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
Dean-Stark 장치가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 (1r,3r)-3-((2,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (0.20 g, 0.85 mmol), 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 0.15 g, 0.85 mmol), TEA (0.12 mL, 0.85 mmol) 및 벤젠 (50 mL)으로 충전하고, 이어서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 잔사를 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, NaBH4 (0.16 g, 4.23 mmol)를 조금씩 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 수직하고 진공에서 건조시켜 (1r,3r)-3-((2,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (0.19 g, 56%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 360.2 (M+H); Rt 0.13분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (brs, 1H), 8.86 - 8.84 (m, 1H), 8.85 - 8.76 (m, 2H), 8.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 2H).
실시예 56: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 16.2, 306 mg, 1.14 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 200 mg, 1.14 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: WATERS X BRIDGE (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하고, 동결건조시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (120 mg, 24%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 392.1 (M+H); Rt 1.25분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.92 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 - 8.79 (m, 2H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 5.27 - 5.23 (m, 1H), 4.86 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H).
실시예 57: (1 r ,3 r )-3-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 57.1: 2,3-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성
5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 [CAS No. 89402-43-7] (1.0 g, 6.69 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.89 g, 8.03 mmol), KOAc (0.98 g, 10.03 mmol), tri-시클로헥실 포스핀 (131 mg, 0.47 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)로 충전된 밀봉 튜브를 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd2(dba)3 (123 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 물로 3회 세척하였다, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 2,3-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.29 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.88 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 12H).
단계 57.2: 5,6-디플루오로피리딘-3-올의 합성
표제의 화합물을 단계 51.3에 따라 제조하였다. 합한 유기 부분을 염수로 추가로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 5,6-디플루오로피리딘-3-올 (415 mg, 64%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 132.1 (M+H); Rt 0.31분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H).
단계 57.3: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (593 mg, 3.17 mmol) 및 5,6-디플루오로피리딘-3-올 (415 mg, 3.17 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 40% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (400 mg, 42%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 245.1 (M-t-Bu+H); Rt 1.57분. (600 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 57.4: (1 r ,3 r )-3-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 0.67 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (4 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (130 mg, 83%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 201.1 (M+H); Rt 0.58분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H).
단계 57.5: (1 r ,3 r )-3-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (130 mg, 0.55 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 87 mg, 0.49 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴-MeOH (1:1))에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-펜탄과 배산시켰다. 고체를 수집하고, 건조시키고, 동결건조시켜 (1r,3r)-3-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (50 mg, 25%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 360.2 (M+H); Rt 1.24분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.83 (brs, 1H), 8.81 - 8.71 (m, 3H), 8.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 2H).
실시예 58: (1 r ,3 r )-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 58.1: 2-플루오로-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
무수 THF (10 mL) 중 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 [CAS No. 94239-04-0] (0.5 g, 3.02 mmol)의 용액에, LDA (THF 중 2M) (2.2 mL, 4.40 mmol)를 -65℃에서 적가하고 N2 하에 10분 동안 교반하였다. 이어서 THF (2 mL)에 용해된 I2 (0.76 g, 3.02 mmol)를 적가하고, 온도를 천천히 실온까지 상승시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 이어서 10% NaOH 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 2-플루오로-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.7 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H).
단계 58.2: 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올의 합성
2-플루오로-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.5 g, 1.72 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.65 g, 2.56 mmol), KOAc (0.49 g, 4.99 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)으로 충전된 밀봉 튜브를 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.13 g, 0.18 mmol)를 첨가하고, 용기를 닫고, 80℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세톤 (2 mL), 및 물 (2 mL)에 용해된 옥손 (1.5 g, 2.44 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (0.1 g, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (brs, 1H), 7.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.9 Hz, 1H).
단계 58.3: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (103 mg, 0.55 mmol) 및 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (100 mg, 0.55 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 85%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 58.4: (1 r ,3 r )-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.42 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (4 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (100 mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 - 5.09 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 4H).
단계 58.5: (1 r ,3 r )-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (50 mg, 0.17 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 25 mg, 0.15 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: YMC-ACTUS TRIART C-18 (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-펜탄과 배산시켰다. 고체를 수집하고, 건조시키고, 동결건조시켜 (1r,3r)-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (12 mg, 16%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 410.1 (M+H); Rt 1.28분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.86 (brs, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 3H), 8.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.24 - 4.99 (m, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H).
실시예 59: 5-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl의 합성
단계 59.1:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.80 mmol)의 용액에, NaH (광유 중 60%) (48 mg, 2.00 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서 및 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 [CAS No. 240800-45-7] (182 mg, 0.96 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 10분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 조 물질 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (25 mg, 87%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 357.2 (M+H); Rt 1.63분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 59.2: 5-((1 r ,3 r )-3-아미노시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (250 mg, 0.70 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)으로 충전하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고, 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 5-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl (200 mg, 97%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 256.9 (M+H); Rt 1.31분.
단계 59.3: 5-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl의 합성
5-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl (100 mg, 0.34 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 54 mg, 0.31 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: XBRIDGE (150 mm x 19.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-펜탄과 배산시켰다. 고체를 수집하고, 건조시키고, 동결건조시켜 5-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl (40 mg, 26%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 416.1 (M+H); Rt 1.34분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.81 (brs, 1H), 8.85 - 8.78 (m, 3H), 8.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.87 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H).
실시예 60: 에틸 5-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 합성
단계 60.1: 에틸 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 합성
EtOH (100 mL) 중 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 벤조산 [CAS No. 654-99-9] (3.0 g, 14.42 mmol) 및 SOCl2 (3.5 g, 28.84 mmol)의 교반된 용액을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 에틸 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (3.0 g, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 60.2: 에틸 5-((1 r ,3 r )-3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 합성
무수 DMF (20 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (1.18 g, 6.35 mmol)의 용액에, NaH (광유 중 60%) (0.26 g, 6.35 mmol)를 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 이어서 에틸 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.5 g, 6.35 mmol)를 0℃에서 첨가하고 N2 하에 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 25% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 에틸 5-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (500 mg, 18%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.11 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 60.3: 에틸 5-((1 r ,3 r )-3-아미노시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트, HCl [C-07619-021]의 합성
둥근 바닥 플라스크를 에틸 5-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (500 mg, 1.24 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (10 mL)로 충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고, 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 에틸 5-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트, HCl (350 mg, 83%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 304.6 (M+H); Rt 0.24분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.07 - 5.04 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 60.4: 에틸 5-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 [C-08247-017]의 합성
Dean-Stark 장치가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 에틸 5-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (150 mg, 0.44 mmol) 및 벤젠 (10 mL)으로 충전하였다. 이어서 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (77 mg, 0.44 mmol) 및 TEA (45 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고 이어서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 MeOH (5 mL)에 용해시키고, Na(CN)BH3 (55 mg, 0.88 mmol)를 실온에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: UNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 에틸 5-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (20 mg, 9%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 463.2 (M+H); Rt 1.17분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.88 (brs, 1H), 8.83 - 8.74 (m, 3H), 8.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.99 (m, 1H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 61: 2-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl의 합성
단계 61.1:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (800 mg, 4.27 mmol)의 용액에, NaH (광유 중 60%) (154 mg, 6.41 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 [CAS No. 133116-83-3] (1.2 g, 6.41 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 35% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (485 mg, 31%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 61.2: 2-((1 r ,3 r )-3-아미노시클로부톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (250 mg, 0.70 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2.5 mL)으로 충전하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고, 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 2-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl (175 mg, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (brs, 3H), 7.88 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.19 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H).
단계 61.3: 2-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl의 합성
2-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl (175 mg, 0.6 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 95 mg, 0.54 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH 용리) 후에, 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하고 동결건조시켜 2-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl (5 mg, 2%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 416.2 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (brs, 2H), 8.70 (brs, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H).
실시예 62: (1 r ,3 r )-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 62.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
밀봉 튜브를 2-클로로-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘 [CAS No. 887707-25-7] (1.0 g, 3.25 mmol), tert-부틸 ((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.91 g, 4.88 mmol), Cs2CO3 (1.58 g, 4.88 mmol) 및 톨루엔 (15 mL)으로 충전하고, N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 CuI (31 mg, 0.16 mmol) 및 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린을 첨가하고, N2로 퍼징하고, 밀봉 튜브를 닫고 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (0.2 g, 17%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 366.8 (M+H); Rt 1.63분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 62.2: (1 r ,3 r )-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 0.27 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (4 mL)으로 충전하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 (1r,3r)-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 85%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 308.0 (M+MeCN+H); Rt 1.28분.
단계 62.3: (1 r ,3 r )-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 0.23 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 37 mg, 0.21 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: XBRIDGE C18 (150 mm x 19.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% NH4OH, 및 아세토니트릴-MeOH (1:1))에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하고 Et2O와 배산시켰다. T고체를 수집하고, 건조시켜 (1r,3r)-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (13 mg, 13%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 426.0 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.43 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 4H).
실시예 63: N 1 -(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)- N 3 -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1,3-디아민의 합성
단계 63.1: tert -부틸 (3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)시클로부틸)카르바메이트의 합성
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 (3-옥소시클로부틸)카르바메이트 [CAS No. 154748-49-9] (0.5 g, 2.70 mmol) 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 [CAS No. 2357-47-3] (1.4 g, 8.10 mmol)의 교반된 용액에, AcOH (0.2 mL, 3.78 mmol) 및 NaCNBH3 (0.25 g, 4.05 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (4 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)시클로부틸)카르바메이트 (0.6 g, 64%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 349.1 (M+H); Rt 1.63분. . 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 63.2: N 1 -(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로부탄-1,3-디아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 (3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 0.86 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)으로 충전하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 N 1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로부탄-1,3-디아민, HCl (240 mg, 97%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 249.1 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (brs, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H).
단계 63.3: N 1 -(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)- N 3 -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1,3-디아민의 합성
N 1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로부탄-1,3-디아민, HCl (240 mg, 0.84 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 132 mg, 0.76 mmol) 및 AcOH (0.01 mL)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 N 1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N 3-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1,3-디아민의 2개의 피크를 얻었다. 피크-1: (15 mg, 4%). MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 408.2 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.91 (s, 1H), 8.93 - 8.90 (m, 1H), 8.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H). 피크-2: (40 mg, 11%). MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 408.1 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (brs, 2H, D2O와 교환가능), 9.90 (s, 1H), 8.85 - 8.83 (m, 1H), 8.79 - 8.77 (m, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 8.03 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H).
실시예 64: (1 r ,3 r )-3-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 64.1: (3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 합성
MeOH (10 mL) 중 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 [204339-72-0] (1.0 g, 5.21 mmol)의 용액에, NaBH4 (295 mg, 7.81 mmol)를 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 (3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (1.2 g, 118%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.78 (s, 2H).
단계 64.2: 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠의 합성
Et2O (20 mL) 중 (3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (1.8 g, 9.27 mmol)의 용액에, PBr3 (CH2Cl2 중 1M) (6.5 mL, 6.50 mmol)를 0℃에서 적가하고 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.8 g, 33%)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 4.45 (s, 2H).
단계 64.3:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol)의 용액에, NaH (광유 중 60%) (39 mg, 0.44 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (358 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (275 mg, 71%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 64.4: (1 r ,3 r )-3-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (275 mg, 0.76 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (3 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 물질 (1r,3r)-3-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (170 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (brs, 3H), 7.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 2.33 (t, J = 6.6 Hz, 4H).
단계 64.5: (1 r ,3 r )-3-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (100 mg, 0.33 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 53 mg, 0.30 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질의 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴-MeOH (1:1)) 후에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M)으로 처리하여 (1r,3r)-3-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 45%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 4B]: m/z 423.2 (M+H); Rt 1.01분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.85 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 3H), 8.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
실시예 65: N -((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)-2-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성
DMF (10 mL) 중 2-(이소퀴놀린-5-일)아세트산 [CAS No. 395074-85-8] (300 mg, 1.60 mmol)의 교반된 용액에, HATU (913 mg, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, DIPEA (0.57 mL, 3.21 mmol) 및 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 455 mg, 1.60 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (4 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 3% MeOH 용리)에 의해 정제하고 단리된 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm x 19.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 재정제하여 N-((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)-2-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 4B]: m/z 419.4 (M+H); Rt 1.38분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 4H).
실시예 66: N -(2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시에틸)메탄술폰아미드의 합성
단계 66.1: 8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린의 합성
Dean - Stark 장치가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서, EtOH-C6H6 (150 mL, 1:4 v/v) 중 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 6.9, 7.0 g, 21.91 mmol) 및 PTSA (0.83 g, 4.38 mmol)의 교반된 용액에 에틸렌 글리콜 (4.9 mL, 87.65 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리 후에, CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH 용리)에 의해 정제하여 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린 (3.0 g, 37%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 364.2 (M+H); Rt 1.66분.
단계 66.2: (5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
THF (50 mL) 중 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린 (3.0 g, 8.25 mmol)의 용액에, TBAF 용액 (THF 중 1M) (9.9 mL, 9.90 mmol)을 0℃에서 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고 건조시켜 (5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올 (2.0 g, 97%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 250.3 (M+H); Rt 0.12분.
단계 66.3: 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-카르브알데히드의 합성
CHCl3 (40 mL) 중 (5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)메탄올 (2.0 g, 8.02 mmol)의 교반된 용액에, 활성화된 MnO2 (6.97 g, 80.24 mmol)를 첨가하고 N2 하에 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 클로로포름으로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 70% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (1.3 g, 65%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 248.2 (M+H); Rt 1.29분.
단계 66.4: 1-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-니트로에탄-1-올의 합성
무수 THF (15 mL) 중 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (1.3 g, 5.26 mmol)의 용액에, MeNO2 (0.56 mL, 10.51 mmol) 및 K2CO3 (0.14 g, 1.05 mmol)을 첨가하고 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 1-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-니트로에탄-1-올 (1.2 g, 74%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 309.1 (M+H); Rt 0.19분.
실시예 66.5: 8-(1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-니트로에틸)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린의 합성
DMF (15 mL) 중 1-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-니트로에탄-1-올 (1.2 g, 3.89 mmol) 및 이미다졸 (1.32 g, 19.46 mmol)의 교반된 용액에, TBDMS-Cl (1.76 g, 11.67 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-니트로에틸)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린 (1.1 g, 67%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 423.4 (M+H); Rt 1.90분.
단계 66.6: 2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-아민의 합성
MeOH - H2O (90 mL, 8:1 v/v) 중 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-니트로에틸)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린 (1.1 g, 2.60 mmol)의 교반된 용액에, NH4Cl (2.08 g, 39.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 Zn - 더스트 (2.55 g, 39.05 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 MeOH로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-아민 (0.9 g, 88%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 3A]: m/z 393.0 (M+H); Rt 1.31분.
단계 66.7: N -(2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)메탄술폰아미드의 합성
무수 CH2Cl2 (4 mL) 중 2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-아민 (0.22 g, 0.56 mmol) 및 TEA (0.31 mL, 2.24 mmol)의 교반된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 CH2Cl2 (2 mL)에 용해된 Ms2O (0.19 g, 1.12 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 N-(2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)메탄술폰아미드 (0.15 g, 57%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 3A]: m/z 471.2 (M+H); Rt 1.78분.
단계 66.8: N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-8-일)에틸)메탄술폰아미드의 합성
아세톤 (4 mL) 중 N-(2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)메탄술폰아미드 (150 mg, 0.32 mmol)의 용액에, PTSA (61 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 다시 PTSA (61 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-8-일)에틸)메탄술폰아미드 (0.1 g, 74%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 3A]: m/z 427.3 (M+H); Rt 1.92분.
단계 66.9: N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸)메탄술폰아미드의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 90 mg, 0.32 mmol) 및 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-8-일)에틸)메탄술폰아미드 (94 mg, 0.22 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 수득하였다 (200 mg, 96%). MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 658.2 (M+H); Rt 1.22분.
실시예 66.10: N -(2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시에틸)메탄술폰아미드의 합성
THF (5 mL) 중 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸)메탄술폰아미드 (200 mg, 0.30 mmol)의 용액에, TBAF 용액 (THF 중 1M) (0.36 mL, 0.36 mmol)을 0℃에서 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: WATERS XBRIDGE (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 N-(2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시에틸)메탄술폰아미드 (27 mg, 16%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 546.2 (M+H); Rt 0.27분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.67 - 5.64 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.89 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 67: N -(2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시에틸) 황산 디아미드의 합성
단계 67.1: tert -부틸 ( N -(2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)술파모일)카르바메이트의 합성
무수 CH2Cl2 (3 mL) 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (54 mg, 0.38 mmol)의 용액에, t-BuOH (0.4 mL, 0.38 mmol)를 0℃에서 적가하고 아르곤 분위기 하에 20분 동안 교반하였다. 이 용액을 무수 CH2Cl2 (3 mL) 중 2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-아민 (단계 66.6, 100 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.27 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 반응물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 조 물질 tert-부틸 (N-(2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)술파모일)카르바메이트 (0.25 g, 172%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 570.3 (M+H); Rt 1.65분.
단계 67.2: tert -부틸 ( N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-8-일)에틸)술파모일)카르바메이트의 합성
4시간 후에 제2 로트의 PTSA (84 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고 실온에서 추가 12시간 동안 교반한 점을 제외하고는, 단계 66.8에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. tert-부틸 (N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-8-일)에틸)술파모일)카르바메이트를 조 물질 (180 mg, 78%)로서 얻었다. MS (ESI+) [방법 3A]: m/z 528.0 (M+H); Rt 2.10분.
단계 67.3: tert -부틸 ( N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸)술파모일)카르바메이트의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 140 mg, 0.49 mmol) 및 tert-부틸 (N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-8-일)에틸)술파모일)카르바메이트 (180 mg, 0.34 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질 tert-부틸 (N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸)술파모일)카르바메이트을 얻었다 (300 mg 조 물질, 80%). MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 659.1 (M-Boc+H); Rt 1.33분.
단계 67.4: N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸) 황산 디아미드, HCl의 합성
tert-부틸 (N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸)술파모일)카르바메이트 (300 mg, 0.39 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (4 mL)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 물질 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸) 황산 디아미드, HCl (250 mg 조 물질, 91%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 659.1 (M-H); Rt 1.34분.
단계 67.5: N -(2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시에틸) 황산 디아미드의 합성
THF (5 mL) 중 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸) 황산 디아미드, HCl (250 mg, 0.36 mmol)의 용액에, TBAF 용액 (THF 중 1M) (0.67 mL, 0.67 mmol)을 0℃에서 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: YMC -ACTUS TRIART (150 mm X 20.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 N-(2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시에틸) 황산 디아미드 (3 mg, 1.5%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 3A]: m/z 547.2 (M+H); Rt 0.98분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.77 - 5.73 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 6.4 Hz, 4H).
실시예 68: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-아민 및 (1 s ,3 s )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-아민의 합성
단계 68.1: tert -부틸 (3-히드록시-1-메틸시클로부틸)카르바메이트의 합성
무수 DMF (5 mL) 중 3-아미노-3-메틸시클로부탄-1-올, HCl [1403766-64-2] (200 mg, 1.45 mmol) 및 TEA (1.0 mL, 7.27 mmol)의 교반된 용액에, (Boc)2O (950 mg, 4.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-히드록시-1-메틸시클로부틸)카르바메이트 (230 mg, 78%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 3H).
단계 68.2: 3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸시클로부틸 메탄술포네이트의 합성
무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 (3-히드록시-1-메틸시클로부틸)카르바메이트 (230 mg, 1.14 mmol) 및 TEA (0.5 mL, 1.49 mmol)의 교반된 용액에, MsCl (0.1 mL, 1.49 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸시클로부틸 메탄술포네이트 (240 mg, 75%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.91 - 4.83 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 3H).
단계 68.3: tert -부틸 (3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-메틸시클로부틸)카르바메이트의 합성
무수 DMF (5 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀 [CAS No. 61721-07-1] (185 g, 1.03 mmol) 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸시클로부틸 메탄술포네이트 (240 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에, Cs2CO3 (840 mg, 2.58 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 후에 염수로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 25% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-메틸시클로부틸)카르바메이트 (140 mg, 45%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 6.86 (m, 3H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H).
단계 68.4: 3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드, HCl의 합성
tert-부틸 (3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-메틸시클로부틸)카르바메이트 (140 mg, 0.39 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1.0 mL)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 69%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 264.1 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (brs, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 2.77 - 2.73 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
단계 68.5: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-아민 및 (1 s ,3 s )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-아민의 합성
Dean - Stark 장치가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-메틸시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드, HCl (70 mg, 0.23 mmol), 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 36 mg, 0.21 mmol), TEA (0.05 mL, 0.23 mmol) 및 벤젠 (10 mL)으로 충전하고 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 MeOH (5 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, NaBH4 (35 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질의 분취용 HPLC 정제 (컬럼: X SELECT (250 mm x 19 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴 후에; GEMINI (150 mm x 21.2 mm), 5.0μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 2개의 피크를 얻었다. 피크 1, (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-아민을 미색 고체 (45 mg, 46%)로서 얻었다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 423.1 (M+H); Rt 1.36분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.82 (s, 1H), 8.79 - 8.71 (m, 3H), 8.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 2H), 1.89 (s, 3H). 피크 2, (1s,3s)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-아민 (3 mg, 3%). MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 423.15 (M+H); Rt 1.33분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.52 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 1.89 (s, 3H).
실시예 69: 2-(3-아미노-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)- N -((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아세트아미드의 합성
단계 69.1: 에틸 2-(3-(비스( tert -부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-옥소아세테이트의 합성
무수 THF (100 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-플루오로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (단계 14.3, 10.0 g, 27.59 mmol)의 교반된 용액에, LDA (THF 중 2.0M) (34.5 mL, 68.98 mmol)를 N2 하에 -78℃에서 적가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후에, 무수 THF (50 mL)에 용해된 디에틸 옥살레이트 (12.1 g, 82.78 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (80 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 에틸 2-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-옥소아세테이트 (7.0 g, 55%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 363.1 (M-Boc+H); Rt 1.58분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 18H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 69.2: 에틸 2-(3-(비스( tert -부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-히드록시아세테이트의 합성
EtOH - H2O 혼합물 (124 mL, 55:7 v/v) 중 에틸 2-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-옥소아세테이트 (7.0 g, 15.13 mmol)의 교반된 용액에, AcOH (3.5 mL) 및 NaCNBH3 (1.14 g, 18.16 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 16시간 동안 교반하면서, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 에틸 2-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-히드록시아세테이트 (6.0 g, 85%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 465.4 (M+H); Rt 1.67분.
단계 69.3: 에틸 2-아세톡시-2-(3-(비스( tert -부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트의 합성
무수 CH2Cl2 (80 mL)의 에틸 2-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-히드록시아세테이트 (6.0 g, 12.91 mmol)의 교반된 용액에, TEA (4.53 mL, 32.29 mmol) 및 DMAP (100 mg, 0.82 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 Ac2O (1.7 mL, 18.08 mmol)를 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 에틸 2-아세톡시-2-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트 (7.0 g, 107%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 507.2 (M+H); Rt 1.87분.
단계 69.4: 에틸 2-(3-(비스( tert -부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트의 합성
락 셰이커 용기를 에틸 2-아세톡시-2-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트 (7.0 g, 13.81 mmol) 및 EtOH (250 mL)로 충전하였다. Pd/C (10% w/w, 50% 습윤) (3.5 g)를 아르곤 하에 첨가하고 탈기시켰다. 이어서 반응 혼합물을 H2 (70 psi) 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하여 에틸 2-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트 (6.0 g, 97%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 449.1 (M+H); Rt 2.37분.
단계 69.5: 2-(3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세트산의 합성
THF - MeOH - 물 (120 mL, 5:3:2 v/v/v) 중 에틸 2-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트 (7.3 g, 16.27 mmol)의 용액에, LiOH.H2O (1.7 g, 40.69 mmol)를 실온에서 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 희석하고, 시트르산 용액으로 산성화하였다. 나타난 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 조 물질 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세트산 (4.0 g, 76%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 321.1 (M+H); Rt 1.33분.
단계 69.6: tert -부틸 (6-플루오로-5-(2-(((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
DMF (30 mL) 중 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세트산 (2.0 g, 6.24 mmol) 및 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 1.78 g, 6.24 mmol)의 교반된 용액에, HATU (3.56 g, 9.37 mmol)를 첨가하였다. 이어서 DIPEA (5.43 mL, 31.21 mmol)를 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 tert-부틸 (6-플루오로-5-(2-(((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (3.5 g 조 물질, 101%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 552.2 (M+H); Rt 1.89분.
단계 69.7: 2-(3-아미노-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)- N -((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아세트아미드의 합성
HCl (1,4-디옥산 중 4M) (50 mL) 중 tert-부틸 (6-플루오로-5-(2-(((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (3.5 g, 6.35 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 Et2O와 배산시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: X BRIDGE (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 Et2O (30 mL)와 함께 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 2-(3-아미노-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-N-((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아세트아미드 (1.41 g, 45%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 452.2 (M+H); Rt 1.34분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.51 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 4H).
실시예 70: N -(2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시에틸)아세트아미드의 합성
단계 70.1: 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-니트로에탄-1-올의 합성
무수 THF (40 mL) 중 6-플루오로이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (단계 6.5, 4.0 g, 22.83 mmol)의 용액에, MeNO2 (4.89 mL, 91.34 mmol) 및 K2CO3 (1.26 g, 9.13 mmol)을 첨가하고 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-니트로에탄-1-올 (5.0 g, 93%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 237.3 (M+H); Rt 0.14분.
단계 70.2: 8-(1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-니트로에틸)-6-플루오로이소퀴놀린의 합성
DMF (50 mL) 중 1-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)-2-니트로에탄-1-올 (5.0 g, 21.16 mmol) 및 이미다졸 (7.2 g, 105.77 mmol)의 교반된 용액에, TBDMS-Cl (9.57 g, 63.50 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-니트로에틸)-6-플루오로이소퀴놀린 (5.0 g, 67%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 351.2 (M+H); Rt 1.61분.
단계 70.3: 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에탄-1-아민의 합성
MeOH - H2O (100 mL, 4:1 v/v) 중 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-니트로에틸)-6-플루오로이소퀴놀린 (5.0 g, 14.26 mmol)의 교반된 용액에, NH4Cl (7.63 g, 142.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 Zn - 더스트 (9.32 g, 142.64 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 MeOH로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에탄-1-아민 (3.8 g, 83%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 321.2 (M+H); Rt 1.03분.
단계 70.4: N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에틸)아세트아미드의 합성
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에탄-1-아민 (300 mg, 0.94 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.52 mL, 3.74 mmol) 및 DMAP (23 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 Ac2O (0.17 mL, 1.87 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에틸)아세트아미드 (150 mg, 44%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 363.2 (M+H); Rt 1.31분.
단계 70.5: N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-8-일)에틸)아세트아미드의 합성
무수 THF (2 mL) 중 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)에틸)아세트아미드 (150 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에, LDA (THF 중 2M) (0.62 mL, 1.24 mmol)를 N2 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 2.5시간 후에, THF (1 mL)에 용해된 에틸 포르메이트 (91 mg, 1.24 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH 용리)에 의해 정제하여 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-8-일)에틸)아세트아미드 (100 mg, 62%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 391.2 (M+H); Rt 1.29분.
단계 70.6: N -(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸)아세트아미드의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 70 mg, 0.25 mmol) 및 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-포르밀이소퀴놀린-8-일)에틸)아세트아미드 (86 mg, 0.22 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (4 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸)아세트아미드 (20 mg, 13%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 624.1 (M+H); Rt 1.46분.
단계 70.7: N -(2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시에틸)아세트아미드, HCl의 합성
THF (1 mL) 중 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에틸)아세트아미드 (20 mg, 0.03 mmol)의 용액에, TBAF 용액 (THF 중 1M) (0.04 mL, 0.04 mmol)을 0℃에서 적가하고 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 및 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 N-(2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시에틸)아세트아미드, HCl (12 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 510.2 (M+H); Rt 0.12분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.37 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.69 - 5.66 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 1.95 (s, 3H).
실시예 71: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 71.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
THF (10 mL) 중 tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 1.60 mmol), 3-(트리플루오로메틸)페놀 [CAS No. 98-17-9] (260 mg, 1.60 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.47 mL, 2.40 mmol)의 용액에, PPh3 (630 mg, 2.40 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (350 mg, 66%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 71.2: (1 r ,3 r )-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (350 mg, 1.05 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5.0 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 펜탄과 배산시키고, 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (270 g, 96%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 231.90 (M+H); Rt 1.29분.
단계 71.3: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (60 mg, 0.22 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 36 mg, 0.20 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: WATERS X BRIDGE C18 (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 및 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고 이어서 동결건조시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (50 mg, 52%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 391.2 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.88 (s, 1H), 8.83 - 8.75 (m, 3H), 8.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 2H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 2.95 - 2.48 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H).
실시예 72: 2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시아세트산의 합성
단계 72.1: 6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-카르브알데히드의 합성
CHCl3 (25 mL) 중 (6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올 (단계 6.11, 0.95 g, 2.17 mmol)의 교반된 용액에, 활성화된 MnO2 (1.88 g, 21.66 mmol)를 실온에서 적가하고 아르곤 하에 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 클로로포름으로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (0.5 g, 53%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 437.1 (M+H); Rt 1.33분.
단계 72.2: 2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시아세토니트릴의 합성
무수 CH2Cl2 (4 mL) 중 6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-카르브알데히드 (250 mg, 0.57 mmol)의 용액에, Cu(OTf)2 (10 mg, 0.03 mmol)를 실온에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서 TMSCN (73 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사에 MeCN (1.0 mL) 및 1M HCl (1.0 mL)을 0℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시아세토니트릴 (200 mg, 75%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 464.2 (M+H); Rt 1.36분.
단계 72.3: 2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시아세트산의 합성
CH2Cl2 (1 mL) 중 2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시아세토니트릴 (200 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에, 진한 HCl (2.0 mL)을 실온에서 첨가하고, 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고 Et2O로 3회 세척하였다. 이어서 수성 부분을 농축하였다. 조 물질의 분취용 HPLC 정제 (컬럼: LUNA (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)-2-히드록시아세트산 (10 mg, 4%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 483.1 (M+H); Rt 1.34분. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.84 (s, 1H), 9.73 (brs, 2H), 8.66 - 8.63 (m, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H).
실시예 73: 6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드의 합성
CH2Cl2 (4 mL) 중 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (단계 3.2, 60 mg, 0.15 mmol)의 용액에, m-CPBA (50 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고 아르곤 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 후에, 염수로 세척하였다. 이어서 유기 부분을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI NX C18 (150 mm x 21.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린 2-옥시드 (30 mg, 48%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 425.1 (M+H); Rt 1.45분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 2H).
실시예 74: 5-((((1 r ,3 r )-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민의 합성
단계 74.1: tert -부틸 ( tert -부톡시카르보닐)(5-((((1 r ,3 r )-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트의 합성
(1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 2.2, 50 mg, 0.19 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(5-포르밀이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (단계 13.3, 70 mg, 0.19 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(5-((((1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (70 mg, 64%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 456.3 (M-Boc-tBu+Na+H); Rt 1.38분
단계 74.2: 5-((((1 r ,3 r )-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm x 21.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 5-((((1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-3-아민 (15 mg, 59%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 389.2 (M+H); Rt 1.26분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 2.45 (t, J = 5.6 Hz, 4H).
실시예 75: 6-플루오로-5-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)피콜리노니트릴, HCl의 합성
단계 75.1: 6-브로모-2-플루오로피리딘-3-올의 합성
AcOH (25 mL) 중 2-플루오로피리딘-3-올 [CAS No. 174669-74-0] (2.0 g, 17.56 mmol)의 교반된 용액을 0℃까지 냉각시키고; 이어서 Br2 (2.82 g, 17.56 mmol) 및 NaOAc (1.59 g, 19.32 mmol)를 연이어 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 2N NaOH 용액으로 중화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-브로모-2-플루오로피리딘-3-올 (3.4 g, 99%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H).
단계 75.2: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
무수 THF (5 mL) 중 6-브로모-2-플루오로피리딘-3-올 (250 mg, 1.31 mmol)의 교반된 용액에, tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (160 mg, 1.31 mmol) 및 TPP (340 mg, 1.96 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, DIAD (0.26 mL, 1.96 mmol)를 첨가하고 이어서 아르곤 하에 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (350 mg, 90%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 304.5, 306.5 (M-tBu+H); Rt 1.61분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.24 (m, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.33 (brs, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 75.3: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((6-시아노-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
DMA (3 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (250 mg, 0.69 mmol), Zn-더스트 (4 mg, 0.07 mmol), Zn(CN)2 (40 mg, 0.34 mmol), dppf (7 mg, 0.01 mmol) 및 Pd2(dba)3 (12 mg, 0.001 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 이어서 베드를 EtOAc로 세척하였다. 수집된 여과액을 물로 3회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-시아노-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (115 mg, 54%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 75.4: 5-((1 r ,3 r )-3-아미노시클로부톡시)-6-플루오로피콜리노니트릴, HCl의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고, 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 5-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)-6-플루오로피콜리노니트릴, HCl (60 mg, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (brs, 2H), 8.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H).
단계 75.5: 6-플루오로-5-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)피콜리노니트릴, HCl의 합성
5-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)-6-플루오로피콜리노니트릴, HCl (60 mg, 0.25 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 39 mg, 0.22 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 및 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-펜탄과 배산시키고 이어서 동결건조시켜 6-플루오로-5-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)피콜리노니트릴, HCl (30 mg, 30%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 367.2 (M+H); Rt 1.25분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.84 (s, 1H), 8.78 - 8.73 (m, 3H), 8.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H).
실시예 76: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 76.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 1.60 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)페놀 [CAS No. 402-45-9] (260 mg, 1.60 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (380 mg, 71%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 76.2: (1 r ,3 r )-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 13.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 n-펜탄과 배산시켜, 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (300 g, 97%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 231.9 (M+H); Rt 1.3분.
단계 76.3:
(1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl [C-07664-106]의 합성
(1r,3r)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (60 mg, 0.22 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 36 mg, 0.20 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: WATERS X BRIDGE C18 (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 및 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-펜탄과 배산시키고 이어서 동결건조시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (40 mg, 42%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 391.2 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.80 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 2H), 7.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H).
실시예 77: 2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)부탄-1,4-디올의 합성
단계 77.1: 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)말로노니트릴의 합성
무수 DME (350 mL) 중 NaH (광유 중 60%) (4.25 g, 106.16 mmol)의 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 말로노니트릴 (8.78 g, 132.71 mmol)을 첨가하고 N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 DME (50 mL)에 용해된 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린 (단계 6.4, 20.0 g, 88.47 mmol) 후에 Pd(PPh3)4 (10.2 g, 8.85 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 N2 하에 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 펜탄으로 세척하고, 물로 희석하고, 이어서 3N HCl 용액으로 중화하였다. 적색 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 조 물질 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)말로노니트릴 (28.0 g, 150%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 210.1 (M-H), 212.1 (M+1); Rt 1.37분.
단계 77.2: 디메틸 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)말로네이트의 합성
무수 MeOH (420 mL) 중 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)말로노니트릴 (28.0 g, 132.58 mmol)의 교반된 용액에, SOCl2 (280 mL)를 0℃에서 적가하고 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 진공에서 농축하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (80 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 디메틸 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)말로네이트 (13.0 g, 41%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 276.1 (M-H), 278.1 (M+1); Rt 1.36분.
단계 77.3: 메틸 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)아세테이트의 합성
DMSO - H2O (66 mL, 10:1 v/v) 중 디메틸 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)말로네이트 (6.0 g, 21.64 mmol)의 교반된 용액에, LiCl (1.37 g, 32.46 mmol)을 실온에서 첨가하고 이어서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 메틸 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)아세테이트 (2.5 g, 53%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 220.1 (M+1); Rt 0.84분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
단계 77.4: 4-에틸 1-메틸 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)숙시네이트의 합성
무수 THF (25 mL) 중 메틸 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)아세테이트 (2.40 g, 10.94 mmol)의 교반된 용액에, LIHMDS (THF 중 1.0M) (14.23 mL, 14.23 mmol)를 -78℃에서 적가하고 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (10 mL)에 용해된 에틸 2-브로모아세테이트 (2.0 g, 12.04 mmol)를 -78℃에서 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 4-에틸 1-메틸 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)숙시네이트 (3.1 g, 93%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 306.3 (M+1); Rt 0.31분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 77.5: 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)부탄-1,4-디올의 합성
무수 THF (4 mL) 중 4-에틸 1-메틸 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)숙시네이트 (250 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에, LAH (62 mg, 1.64 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음냉수로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 25% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)부탄-1,4-디올 (80 mg, 41%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 236.2 (M+1); Rt 0.16분.
단계 77.6:
6-플루오로-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-옥타메틸-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일)이소퀴놀린의 합성
DMF (2 mL) 중 2-(6-플루오로이소퀴놀린-8-일)부탄-1,4-디올 (80 mg, 0.34 mmol) 및 이미다졸 (162 mg, 2.38 mmol)의 교반된 용액에, TBDMS-Cl (256 mg, 1.70 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-옥타메틸-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일)이소퀴놀린 (130 mg, 83%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 464.6 (M+H); Rt 2.52분.
단계 77.7:
6-플루오로-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-옥타메틸-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일)이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
표제의 화합물을 단계 6.8에 따라 제조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-옥타메틸-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일)이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (80 mg, 75%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 493.5 (M+H); Rt 3.09분.
단계 77.8:
(1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -((6-플루오로-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-옥타메틸-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일)이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 55 mg, 0.19 mmol) 및 6-플루오로-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-옥타메틸-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일)이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (76 mg, 0.15 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (4 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 10% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((6-플루오로-8-(2,2,3,3,10,10,11,11-옥타메틸-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일)이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (100 mg, 72%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 725.4 (M+H); Rt 2.44분.
실시예 77.9:
2-(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)부탄-1,4-디올의 합성
단계 7.6에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: X SELECT (250 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 2-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)부탄-1,4-디올 (23 mg, 34%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 497.2 (M+H); Rt 0.18분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 4H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H).
실시예 78: (1 r ,3 r )-3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
단계 78.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
THF (3 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol)의 용액에, NaH (광유 중 60%) (51 mg, 1.28 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠 [CAS No. 85118-01-0] (243 mg, 1.18 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고 건조시켜 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (240 mg, 72%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.04 (m, 3H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 78.2: (1 r ,3 r )-3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (240 mg, 0.77 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 Et2O와 배산시켰다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 조 물질 (1r,3r)-3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (210 mg, 109%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 214.1 (M+H); Rt 1.25분.
단계 78.3:
(1 r ,3 r )-3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (100 mg, 0.40 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 63 mg, 0.36 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA Phenomenex (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴-MeOH (1:1))에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (60 mg, 40%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 373.1 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (brs, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 - 4.01 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 2H).
실시예 79: (1 r ,3 r )-3-(3,4-디메틸페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 79.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3,4-디메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol) 및 3,4-디메틸페놀 [CAS No. 95-65-8] (144 mg, 1.18 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,4-디메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (270 mg, 87%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 2H), 5.27 - 5.22 (m, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 79.2: (1 r ,3 r )-3-(3,4-디메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,4-디메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (270 mg, 0.93 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4M) (3 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3,4-디메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 38%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 192.2 (M+H); Rt 1.28분.
단계 79.3: (1 r ,3 r )-3-(3,4-디메틸페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3,4-디메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 0.35 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 56 mg, 0.32 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA C18 (250 mm x 21.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (2 mL)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 (1r,3r)-3-(3,4-디메틸페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (30 mg, 22%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 351.0 (M+H); Rt 0.18분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.87 (brs, 1H), 8.81 (brs, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 2H), 8.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 80: 에틸 4-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)벤조에이트의 합성
단계 80.1: 에틸 4-((1 r ,3 r )-3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조에이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol) 및 에틸 4-히드록시벤조에이트 [CAS No. 120-47-8] (195 g, 1.18 mmol)를 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 40% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 에틸 4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조에이트 (250 mg, 70%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 80.2: 에틸 4-((1 r ,3 r )-3-아미노시클로부톡시)벤조에이트, HCl의 합성
에틸 4-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조에이트 (250 mg, 0.75 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4M) (3 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, Et2O와 배산시켜 에틸 4-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)벤조에이트, HCl (110 mg, 54%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 236.1 (M+H); Rt 1.28분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 80.3: 에틸
4-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)벤조에이트의 합성
에틸 4-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)벤조에이트, HCl (80 mg, 0.30 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 46 mg, 0.27 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA C18 (250 mm x 21.0 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 에틸 4-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)벤조에이트 (30 mg, 24%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 395.1 (M+H); Rt 1.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 81: 5-((((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)- N , N -디메틸이소퀴놀린-6-아민, HCl의 합성
단계 81.1: 6-(디메틸아미노)이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
무수 THF (10 mL) 중 6-플루오로이소퀴놀린 [CAS No. 1075-11-2] (0.5 g, 3.40 mmol)의 용액에, LDA (THF 중 2M) (4.25 mL, 8.49 mmol)를 -78℃에서 적가하고 N2 분위기 하에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 무수 DMF (0.78 mL, 10.19 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하고, 교반하면서 1시간에 걸쳐 온도를 0℃까지 천천히 상승시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (연갈색 고체, 30 mg, 5%) 후에, 6-(디메틸아미노)이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (연갈색 고무질 액체, 70 mg, 10%)를 용리시켰다. 피크 1: 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드: MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 175.8 (M+H); Rt 0.84분. 피크 2: 6-(디메틸아미노)이소퀴놀린-5-카르브알데히드: MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 200.9 (M+H); Rt 0.44분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 6H).
단계 81.2:
5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-6-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 80 mg, 0.28 mmol) 및 6-(디메틸아미노)이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (50 mg, 0.25 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 여과하고, 건조시켜 5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-6-아민, HCl (20 mg, 15%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 434.4 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.99 - 4.96 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.15 (s, 6H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H).
실시예 82: (1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 82.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.80 mmol) 및 3,5-디플루오로페놀 [CAS No. 2713-34-0] (100 mg, 0.80 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (8 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (120 mg, 50%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.42 - 6.38 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 82.2: (1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (120 mg, 0.40 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)으로 충전하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (90 mg, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (brs, 3H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 3.86 - 3. 81 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H).
단계 82.3:
(1 r ,3 r )-3-(3,5-디플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3,5-디플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 0.29 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 46 mg, 0.26 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: XBRIDGE C18 (150 mm X 19 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 및 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고 이어서 동결건조시켜 (1r,3r)-3-(3,5-디플루오로페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (7 mg, 6%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 359.1 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.83 (s, 1H), 8.80 - 8.78 (m, 1H), 8.76 - 8.72 (m, 2H), 8.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 6.52 - 6.49 (m, 2H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H).
실시예 83: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-(펜타플루오로-λ 6 -술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 83.1:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-(펜타플루오로-λ 6 -술파네일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (120 mg, 0.64 mmol) 및 4-(펜타플루오로술파네일)페놀 [CAS No. 774-94-7] (150 mg, 0.68 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (8 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(펜타플루오로-λ6-술파네일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트를 황색을 띤 고무질 오일 (150 mg, 67%)로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 83.2: (1 r ,3 r )-3-(4-(펜타플루오로-λ 6 -술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(펜타플루오로-λ6-술파네일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.39 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)으로 충전하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-(펜타플루오로-λ6-술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (110 mg, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (brs, 3H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H).
단계 83.3:
(1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-(펜타플루오로-λ 6 -술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-(펜타플루오로-λ6-술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 0.21 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 32 mg, 0.18 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI-NX (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 및 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고 이어서 동결건조시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-(펜타플루오로-λ6-술파네일)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (30 mg, 28%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 449.1 (M+H); Rt 1.34분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.78 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.73 - 8.66 (m, 2H), 7.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.82 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H).
실시예 84: (1 r ,3 r )-3-(3,5-디메틸페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 84.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3,5-디메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.80 mmol) 및 3,5-디메틸페놀 [CAS No. 108-68-9] (108 mg, 0.88 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,5-디메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (140 mg, 60%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).
단계 84.2: (1 r ,3 r )-3-(3,5-디메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3,5-디메틸페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (140 mg, 0.48 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (3 mL)으로 충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3,5-디메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (72 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.65 (brs, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.03 - 5.00 (m, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.24 (s, 6H).
단계 84.3: (1 r ,3 r )-3-(3,5-디메틸페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3,5-디메틸페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (75 mg, 0.31 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 49 mg, 0.28 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA C18 (250 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 및 이어서 농축하여 (1r,3r)-3-(3,5-디메틸페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (25 mg, 23%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 351.1 (M+H); Rt 0.21분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.74 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79 - 8.75 (m, 1H), 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.27 (s, 6H).
실시예 85: (1 r ,3 r )-3-(4-시클로프로필페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 85.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(4-시클로프로필페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 1.60 mmol) 4-시클로프로필페놀 [CAS No. 10292-61-2] (200 mg, 1.49 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-시클로프로필페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (80 mg, 17%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.90 - 0.86 (m, 2H), 0.61 - 0.58 (m, 2H).
단계 85.2: (1 r ,3 r )-3-(4-시클로프로필페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-시클로프로필페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (80 mg, 0.34 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)으로 충전하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-시클로프로필페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (60 mg, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (brs, 3H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), 0.57 - 0.55 (m, 2H).
단계 85.3:
(1 r ,3 r )-3-(4-시클로프로필페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-시클로프로필페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (60 mg, 0.25 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 39 mg, 0.22 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI-NX (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고 이어서 동결건조시켜 (1r,3r)-3-(4-시클로프로필페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (12 mg, 15%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 363.2 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.88 (brs, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 3H), 8.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 2H), 0.60 - 0.56 (m, 2H).
실시예 86: 4-((1 r ,3 r )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl의 합성
단계 86.1:
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol)의 교반된 용액에, NaH (60% on oil) (39 mg, 1.60 mmol)를 0℃에서 첨가한 후에, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 [CAS No. 194853-86-6] (303 mg, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트를 백색 고체 (413 mg, 108%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 86.2: 4-((1 r ,3 r )-3-아미노시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl [C-07711-069]의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (413 mg, 1.16 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 4-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl을 백색 고체 (330 mg, 97%)로서 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 257.1 (M+H); Rt 1.27분.
단계 86.3:
4-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl의 합성
4-((1r,3r)-3-아미노시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl (70 mg, 0.24 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 39 mg, 0.22 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: ZORBAX C18 (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 10 mM NH4OAc, 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 4-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, HCl (38 mg, 35%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 416.2 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.80 (brs, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 2H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 - 5. 17 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 2H).
실시예 87: (1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- N -(퀴나졸린-8-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 60 mg, 0.21 mmol) 및 퀴나졸린-8-카르브알데히드 [CAS No. 1823899-37-1] (39 mg, 0.22 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: Gemini-NX (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.01% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (0.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 수집하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(퀴나졸린-8-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (28 mg, 31%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 392.3 (M+H); Rt 1.33분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.54 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 4H).
실시예 88: (1 r ,3 r )-3-(3-시클로프로필페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 88.1: (3-브로모페녹시)( tert -부틸)디메틸실란의 합성
CH2Cl2 (20 mL) 중 3-브로모페놀 [CAS No. 591-20-8] (1.0 g, 5.82 mmol)의 교반된 용액에, 이미다졸 (1.2 g, 17.44 mmol)을 실온에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, TBDMS-Cl (2.0 g, 14.53 mmol)을 첨가하고 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 (3-브로모페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.6 g, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.21 (s, 6H).
단계 88.2: tert -부틸(3-시클로프로필페녹시)디메틸실란의 합성
톨루엔 (20 mL) 중 (3-브로모페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.6 g, 5.59 mmol), 시클로프로필 보론산 (0.96 g, 11.18 mmol) 및 K3PO4 (2.4 g, 11.18 mmol)의 교반된 용액을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd(OAc)2 (120 mg, 0.56 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (156 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고 베드를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 합항 여과액을 진공에서 농축하여 조 물질 tert-부틸(3-시클로프로필페녹시)디메틸실란 (1.2 g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.66 - 0.62 (m, 2H), 0.20 (s, 6H).
단계 88.3: 3-시클로프로필페놀의 합성
THF (8 mL) 중 tert-부틸(3-시클로프로필페녹시)디메틸실란 (1.2 g, 4.84 mmol)의 용액에, TBAF (THF 중 1M) (4.8 mL, 4.84 mmol)를 0℃에서 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3-시클로프로필페놀 (0.6 g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 6.47 - 6.46 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H).
단계 88.4: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-시클로프로필페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (500 mg, 2.67 mmol) 3-시클로프로필페놀 (360 mg, 2.67 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 35% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-시클로프로필페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 25%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 3H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 0.93 - 0.88 (m, 2H), 0.64 - 0.60 (m, 2H).
단계 88.5: (1 r ,3 r )-3-(3-시클로프로필페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-시클로프로필페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 0.66 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4M) (3 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-시클로프로필페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (brs, 3H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.66 - 0.63 (m, 2H).
단계 88.6:
(1 r ,3 r )-3-(3-시클로프로필페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3-시클로프로필페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (60 mg, 0.25 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 40 mg, 0.23 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 수집하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-시클로프로필페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (30 mg, 33%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 363.2 (M+H); Rt 1.30분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.87 (s, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 3H), 8.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 6.55 - 6.54 (m, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H).
실시예 89: (6-플루오로-5-((((1s,3s)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 89.1:
tert -부틸 ((1 s ,3 s )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 [CAS No. 389890-42-0] (0.5 g, 2.67 mmol) 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀 [CAS No. 61721-07-1] (0.52 g, 2.94 mmol)을 사용하여, 단계 1.2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1s,3s)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트를 연황색 고무질 덩어리 (0.6 g, 64%)로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 89.2: (1 s ,3 s )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1s,3s)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (0.6 g, 1.72 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (10 mL)으로 충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 펜탄과 배산시키고, 나타난 고체를 여과하고 건조시켜 (1s,3s)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl을 연황색 고체 (0.45 g, 92%)로서 수득하였다. LCMS [방법 4A]: m/z 250.0 [M+H]+; Rt 0.98분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (brs, 3H), 7.46 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H).
단계 89.3:
(1 s ,3 s )- N -((8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1s,3s)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (150 mg, 0.53 mmol) 및 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (150 mg, 0.47 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1s,3s)-N-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민을 황색을 띤 고무질 덩어리 (200 mg, 69%)로서 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 553.3 (M+H); Rt 1.42분.
단계 89.4:
(6-플루오로-5-((((1 s ,3 s )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 8.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (4 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, Et2O-펜탄과 배산시키고, 수집된 고체를 건조시켜 (6-플루오로-5-((((1s,3s)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl을 백색 고체 (50 mg, 29%)로서 제공하였다. MS (ESI+) [방법 4A]: m/z 439.2 (M+H); Rt 1.46분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.95 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.31 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H).
실시예 90: (6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올의 합성
단계 90.1:
(1r,3r)-N-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 16.2, 150 mg, 0.56 mmol) 및 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 6.8, 140 mg, 0.45 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CHCl3 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-N-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민 (120 mg, 40%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 536.23 (M+H); Rt 1.38분.
단계 90.2:
(6-플루오로-5-((((1 r ,3 r )-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl의 합성
단계 8.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH 용리)에 의해 정제하고, 이어서 분취용 HPLC (컬럼: XBRIDGE (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 재정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (0.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고; 이어서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 수집하고 건조시켜 (6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)메탄올, HCl (32 mg, 31%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 422.1 (M+H); Rt 1.24분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.98 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H).
실시예 91: (1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 91.1: 4-플루오로-3-포르밀페닐 벤조에이트의 합성
무수 THF (50 mL) 중 2-플루오로-5-히드록시 벤즈알데히드 [CAS No. 103438-84-2] (750 mg, 5.35 mmol), TEA (1.62 g, 16.05 mmol) 및 DMAP (65 mg, 0.54 mmol)의 용액에, PhCOCl (1.0 g, 5.89 mmol)을 실온에서 첨가하고 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 수성 1M HCl 용액 및 포화 NHCO3 용액으로 연이어 세척하였다. 유기 부분을 수집하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 5% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 4-플루오로-3-포르밀페닐 벤조에이트 (1.0 g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 91.2: 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 벤조에이트의 합성
무수 CH2Cl2 (50 mL) 중 4-플루오로-3-포르밀페닐 벤조에이트 (400 mg, 1.63 mmol)의 용액에, DAST (530 mg, 3.27 mmol)를 0℃에서 첨가하고 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 5% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 벤조에이트 (300 mg, 69%)를 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 265.0 (M-H); Rt 1.61분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 54.6 Hz, 1H).
단계 91.3: 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페놀의 합성
THF - MeOH (12 mL, 5:1 v/v) 중 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐 벤조에이트 (300 mg, 1.12 mmol)의 용액에, 3N NaOH 용액 (1.12 mL, 3.36 mmol)을 실온에서 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축하고, 잔사를 물로 희석하고, 2N HCl 용액으로 산성화하고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 이어서 진공에서 농축하여 조 물질 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페놀 (150 mg, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.83 (t, J = 55.6 Hz, 1H).
단계 91.4:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
THF (0.5 M) 중 tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (172 mg, 0.92 mmol)의 용액에, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페놀 (150 mg, 0.92 mmol), PPh3 (1.5 당량) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 50 내지 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (8 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 8% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 33%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 6.85 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 91.5: (1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 0.30 mmol)의 용액에, 4M HCl 용액 (1,4-디옥산 중) (0.75 mL)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 232.1 (M+H); Rt 1.27분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.96 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 4H).
단계 91.6:
(1 r ,3 r )-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 0.30 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 53 mg, 0.30 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: LUNA (250 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 수집하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (40 mg, 33%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 391.0 (M+H); Rt 0.18분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.82 (s, 1H), 8.78 - 8.72 (m, 3H), 7.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H).
실시예 92: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 92.1:
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
밀봉 튜브를 2-클로로-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘 [CAS No. 887707-25-7] (1.0 g, 3.25 mmol), tert-부틸 ((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.91 g, 4.88 mmol), Cs2CO3 (1.58 g, 4.88 mmol) 및 톨루엔 (15 mL)으로 충전하고, N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 CuI (31 mg, 0.16 mmol) 및 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린을 첨가하고, N2로 퍼징하고, 밀봉 튜브를 닫고 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트를 백색 액체 (0.2 g, 17%)로서 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 366.8 (M+H); Rt 1.63분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 92.2: (1 r ,3 r )-3-((6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민의 합성
무수 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (80 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에, NaOMe (59 mg, 1.09 mmol)를 첨가하고 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이어서 잔사를 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1r,3r)-3-((6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민 (50 mg, 88%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 263.1 (M+H); Rt 1.33분.
단계 92.3:
(1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민 (50 mg, 0.19 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 30 mg, 0.17 mmol), 촉매 AcOH의 용액을 첨가하고, 아르곤 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4 (14 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: LUNA, (250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.1% HCO2H, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (0.5 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고 이어서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 수집하고 건조시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (16 mg, 19%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 422.2 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.78 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.78 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.97 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H).
실시예 93: (1 r ,3 r )-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 93.1:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
THF (0.5 M) 중 tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 0.53 mmol)의 용액에, 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 [CAS No. 177596-38-2] (100 mg, 0.53 mmol), PPh3 (1.5 당량) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 50 내지 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 51%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 93.2: (1 r ,3 r )-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 0.27 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)으로 충전하고; 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 85%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 265.9 (M+H); Rt 1.35분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (brs, 3H), 7.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 12.0 , 3.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 2.64 - 2.44 (m, 4H).
단계 93.3:
(1 r ,3 r )-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 0.23 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 36 mg, 0.21 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: WATERS X BRIDGE (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 수집하고 건조시켜 (1r,3r)-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (8 mg, 8%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 425.1 (M+H); Rt 1.36분. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dq, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.28 -4.24 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H).
실시예 94: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 2.2, 300 mg, 1.12 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 230 mg, 1.31 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI-NX (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 이어서 동결건조시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (180 mg, 17%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 392.2 (M+H); Rt 1.27분. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.88 (s, 1H), 8.83 - 8.75 (m, 3H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 2H).
실시예 95: (1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 95.1: 3-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
DMF (40 mL) 중 벤질 알코올 (2.0 g, 18.49 mmol) 및 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 [CAS No. 85148-26-1] (3.69 g, 20.34 mmol)의 교반된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 NaH (광유 중 60%) (0.96 g, 24.04 mmol)를 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.3 g, 28%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 254.2 (M+H); Rt 2.56분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.51 (m, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 7H), 4.53 (s, 2H).
단계 95.2: 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올의 합성
EtOH (12 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (900 mg, 3.55 mmol)의 교반된 용액에, Pd/C (10% w/w) (150 mg)를 N2 하에 첨가하였다. 플라스크를 H2 벌룬과 연결하고 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 베드를 통해 여과하고 베드를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하여 조 물질 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (400 mg, 69%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 163.9 (M+H); Rt 1.37분.
단계 95.3:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
THF (0.5 M) 중 tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 1.60 mmol)의 용액에, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (261 mg, 1.60 mmol), PPh3 (1.5 당량) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 50 내지 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (300 mg, 56%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 332.9 (M+H); Rt 1.57분.
단계 95.4: (1 r ,3 r )-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 0.30 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (5 mL)으로 충전하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-펜탄과 배산시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 (1r,3r)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 99%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 232.9 (M+H); Rt 1.22분.
단계 95.5:
(1 r ,3 r )- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 0.3 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 47 mg, 0.27 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: YMC - ACUTUS - TRIART C18 (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 n-펜탄과 배산시키고, 고체를 수집하고, 건조시키고, 동결건조시켜 (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (40 mg, 31%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 392.1 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.93 (s, 1H), 8.89 - 8.80 (m, 3H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.26 - 5.22 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.36 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H).
실시예 96: (1 r ,3 r )-3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 96.1: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)시클로부틸)카르바메이트의 합성
THF (0.5 M) 중 tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol)의 용액에, 벤조[d]티아졸-2-올 [CAS No. 934-34-9] (160 mg, 1.07 mmol), PPh3 (1.5 당량) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 50 내지 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 25% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 58%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 321.1 (M+H); Rt 1.61분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 96.2: ( 1r ,3 r )-3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)시클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 0.62 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4M) (10 mL)으로 충전하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 (1r,3r)-3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (130 mg, 81%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 220.9 (M+H); Rt 1.28분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (brs, 3H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 - 5.58 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 4H).
단계 96.3:
(1 r ,3 r )-3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 0.27 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 43 mg, 0.25 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: YMC - ACUTUS - TRIART C18 (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (0.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 수집하고, 진공에서 건조시켜 (1r,3r)-3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (26 mg, 25%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 380.1 (M+H); Rt 1.29분. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 1H), 4.22 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 4H).
실시예 97: (1 r ,3 r )- N -((6-에틸이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 97.1: 6-비닐이소퀴놀린의 합성
1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-브로모이소퀴놀린 [CAS No. 34784-05-9] (2.0 g, 9.70 mmol), 트리부틸(비닐)스타난 (3.5 g, 11.01 mmol)의 교반된 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4 (0.8 g, 0.69 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, 반응 용기를 닫고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-비닐이소퀴놀린 (1.5 g, 99%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 155.8 (M+H); Rt 1.12분.
단계 97.2: 6-에틸이소퀴놀린의 합성
둥근 바닥 플라스크를 6-비닐이소퀴놀린 (500 mg, 3.22 mmol) 및 EtOAc (5 mL)로 충전하였다. 용액을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서 Pd/C (10% w/w) (50 mg)를 첨가하고, H2 벌룬을 연결하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하여 조 물질 6-에틸이소퀴놀린 (500 mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CdCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.85 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
단계 97.3: 5-브로모-6-에틸이소퀴놀린의 합성
6-에틸이소퀴놀린 (460 mg, 2.93 mmol) 및 AlCl3 (780 mg, 5.85 mmol)으로 충전된 둥근 바닥 플라스크를 75℃까지 가열하였다. 이어서 Br2 (0.1 mL, 5.85 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 생성된 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 거의 흑색의 반응 혼합물을 격렬하게 교반되는 얼음물에 부었다. 차가운 혼합물을 NH4OH 용액으로 처리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (8 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 5-브로모-6-에틸이소퀴놀린 (180 mg, 26%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 235.9, 237.90 (M+H); Rt 1.48분.
단계 97.4: 6-에틸-5-비닐이소퀴놀린의 합성
IPA (5 mL) 중 5-브로모-6-에틸이소퀴놀린 (180 mg, 0.76 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (204 mg, 1.52 mmol) 및 TEA (0.21 mL, 1.52 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (100 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 탈기시키고, 아르곤 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, celite 베드를 통해 여과하고 베드를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피 (4 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-에틸-5-비닐이소퀴놀린 (120 mg, 86%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 184.0 (M+H); Rt 1.31분.
단계 97.5: 6-에틸이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
t-BuOH - 1,4-디옥산 (8 mL, 1:3 v/v) 중 6-에틸-5-비닐이소퀴놀린 (120 mg, 0.65 mmol)의 용액에, OsO4 (5 mg, 0.02 mmol)를 실온에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서 물 (2 mL)에 용해된 NaIO4 (700 mg, 3.27 mmol)를 실온에서 적가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 35% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 6-에틸이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (120 mg, 59%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 186.0 (M+H); Rt 1.24분
단계 97.6: (1 r ,3 r )- N -((6-에틸이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 100 mg, 0.35 mmol) 및 6-에틸이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (58 mg, 0.32 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI - NX (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 ?叢灼構? 잔사를 n-펜탄과 배산시키고, 고체를 수집하고, 진공에서 건조시켜 (1r,3r)-N-((6-에틸이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (70 mg, 44%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 419.2 (M+H); Rt 1.34분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.83 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 17.4, 6.4 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 98: (1 r ,3 r )- N -((3-클로로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 98.1: 5-브로모-3-클로로이소퀴놀린의 합성
H2SO4 (10.0 mL) 중 3-클로로이소퀴놀린 [CAS No. 19493-45-9] (1.0 g, 6.11 mmol)의 교반된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 NBS (1.6 g, 9.17 mmol)를 조금씩 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물에 붓고, 수성 NH4OH 용액으로 염기성화하고 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 5-브로모-3-클로로이소퀴놀린 (1.0 g, 67%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 244.0 (M+H); Rt 1.88분.
단계 98.2: 3-클로로-5-비닐이소퀴놀린의 합성
표제의 화합물을 단계 97.4에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3-클로로-5-비닐이소퀴놀린 (233 mg, 60%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 190.0 (M+H); Rt 1.83분.
단계 98.3: 3-클로로이소퀴놀린-5-카르브알데히드의 합성
t-BuOH - 1,4-디옥산 (8 mL, 3:5 v/v) 중 3-클로로-5-비닐이소퀴놀린 (233 mg, 1.23 mmol)의 용액에, OsO4 (10 mg, 0.04 mmol)를 실온에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서 물 (3 mL)에 용해된 NaIO4 (1.3 g, 6.14 mmol)를 실온에서 적가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 3-클로로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (97 mg, 41%)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 191.8 (M+H); Rt 1.46분
단계 98.4:
(1 r ,3 r )- N -((3-클로로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 1.3, 80 mg, 0.28 mmol) 및 3-클로로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (42 mg, 0.25 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물에, HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (0.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 농축하고, 잔사를 Et2O와 배산시키고, 고체를 수집하고, 진공에서 건조시켜 (1r,3r)-N-((3-클로로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl (37 mg, 29%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 424.8 (M+H); Rt 1.36분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.27 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H).
실시예 99: (1 r ,3 r )-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)- N -(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
단계 99.1: (1 s ,3 s )-3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸 메탄술포네이트의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (1.0 g, 5.34 mmol)의 교반된 용액에, TEA (2.2 mL, 16.02 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고, 이어서 MsCl (0.54 mL, 6.94 mmol)을 적가하고 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4를 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 (1s,3s)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸 메탄술포네이트 (1.4 g, 99%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.73 - 4.69 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 99.2: S -((1 r ,3 r )-3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸) 에탄티오에이트의 합성
밀봉 튜브를 (1s,3s)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸 메탄술포네이트 (700 mg, 2.64 mmol) 및 DMF (15 mL)로 충전하였다. 이어서 포타슘 에탄티오에이트 (603 mg, 5.28 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 용기를 닫고 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 S-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸) 에탄티오에이트 (470 mg, 73%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.78 (brs, 1H), 4.31 (brs, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 99.3: tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-mercapto시클로부틸)카르바메이트의 합성
THF - MeOH (9 mL, 2:2 v/v) 중 S-((1r,3r)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부틸) 에탄티오에이트 (470 mg, 1.92 mmol)의 교반된 용액에, 1N NaOH 용액 (11.5 mL, 11.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 tert-부틸 ((1r,3r)-3-mercapto시클로부틸)카르바메이트 (350 mg, 90%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.70 (brs, 1H), 4.43 (brs, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
단계 99.4:
tert -부틸 ((1 r ,3 r )-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)시클로부틸)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산 중 tert-부틸 ((1r,3r)-3-mercapto시클로부틸)카르바메이트 (330 mg, 1.62 mmol), 4-브로모-1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 [CAS No. 393-37-3] (0.3 mL, 2.44 mmol) 및 DIPEA (0.6 mL, 0.19 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서 Xantphos (94 mg, 0.16 mmol) 및 Pd2(dba)3 (75 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)시클로부틸)카르바메이트 (750 mg, 120%)를 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.76 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
단계 99.5: (1 r ,3 r )-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 ((1r,3r)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)시클로부틸)카르바메이트 (710 mg, 1.94 mmol) 및 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%) (10 mL)으로 충전하고; 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 (1r,3r)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)시클로부탄-1-아민, HCl (410 mg, 80%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 266.0 (M+H); Rt 1.31분.
단계 99.6:
(1 r ,3 r )-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)- N -(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)시클로부탄-1-아민, HCl (80 mg, 0.27 mmol) 및 이소퀴놀린-5-카르브알데히드 [CAS No. 80278-67-7] (38 mg, 0.24 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI-NX (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%)과 함께 교반하고, 이어서 농축하고 건조시켜 (1r,3r)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-N-(이소퀴놀린-5-일메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (45 mg, 38%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 406.8 (M+H); Rt 0.22분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.86 (s, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 2H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.61 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H).
실시예 100: (1 r ,3 r )-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl의 합성
(1r,3r)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)시클로부탄-1-아민, HCl (단계 99.5, 80 mg, 0.27 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 42 mg, 0.24 mmol)를 사용하여, 단계 25.6에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: GEMINI-NX (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 20%)과 함께 교반하고, 이어서 농축하고 건조시켜 (1r,3r)-3-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민, HCl (16 mg, 14%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 425.2 (M+H); Rt 0.29분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.89 (s, 1H), 8.82 - 8.76 (m, 3H), 8.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.35 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.54 - 2.48 (m, 2H).
실시예 101: (1 r ,3 r )-3-(4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
단계 101.1: 4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페놀의 합성
CH2Cl2 (5 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 [CAS No. 348-27-6] (500 mg, 3.57 mmol)의 용액에, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (THF 중 50%) (4.8 mL, 10.71 mmol)를 5분 동안 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 7% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페놀 (200 mg, 35%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 160.9 (M-H); Rt 1.44분.
단계 101.2: (1 s ,3 s )-3-아미노시클로부탄-1-올, HCl의 합성
tert-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 [CAS No. 389890-43-1] (300 mg, 1.60 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중 20% 용액) (3 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 배산시키고, 벽돌 적색 고체를 수집하고 건조시켜 (1s,3s)-3-아미노시클로부탄-1-올, HCl (160 mg, 81%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (brs, 3H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H).
단계 101.3: (1 s ,3 s )-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올의 합성
(1s,3s)-3-아미노시클로부탄-1-올, HCl (80 mg, 0.65 mmol) 및 6-플루오로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (단계 3.1, 102 mg, 1.17 mmol)를 사용하여, 단계 1.4에 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (4 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 8% MeOH 용리)에 의해 정제하여 (1s,3s)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올 (70 mg, 44%)을 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 247.0 (M+H); Rt 0.13분.
단계 101.4:
(1 r ,3 r )-3-(4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페녹시)- N -((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
THF (0.5 M) 중 (1s,3s)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올 (50 mg, 0.31 mmol)의 용액에, 4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페놀 (70 mg, 0.31 mmol), PPh3 (1.5 당량) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 50 내지 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (4 g SiliCycle 컬럼, CH2Cl2 중 0 내지 8% MeOH 용리)에 의해 정제하였다. 단리된 화합물 (90 mg)을 분취용 HPLC (컬럼: XBRIDGE (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 재정제하여 (1r,3r)-3-(4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페녹시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민 (4 mg, 3%)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 391.1 (M+H); Rt 1.31분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 6.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 4H).
실시예 102: (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((7-플루오로퀴나졸린-8-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
단계 102.1: ( Z )- N -(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드의 합성
환류 응축기, 온도계 포켓 및 질소 입구가 장착된 1000 mL 4구 RB 플라스크에서, 히드록실 아민 히드로클로라이드 (36 g, 0.52 mol) 및 무수 Na2SO4 (137 g)를 3-플루오로-2-메틸아닐린 [443-86-7] (20g, 0.160 mol),1 N HCl (145 mL), 및 H2O (450 mL)의 비등 용액에 첨가하였다. H2O 중 클로랄 수화물 (31.7g, 0.194mol)의 비등 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고 반응 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 디에틸 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 (Z)-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드 (27.0 g)를 백색 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI-) [방법 7A]: m/z 195 (M-H); Rt 1.82분. 1H NMR NMR-400-c (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.26 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 2.1 Hz, 3H).
단계 102.2: 6-플루오로-7-메틸인돌린-2,3-디온의 합성
환류 응축기, 온도 포켓 및 질소 입구가 장착된 500 mL 4구 RB 플라스크에, (Z)-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드 (27 g, 0.137 mol)를 80℃에서 2시간 동안 진한 H2SO4 (140 mL)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 파쇄 얼음 위에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 50℃에서 회전 플라스크에서 건조시켜 6-플루오로-7-메틸인돌린-2,3-디온 (16.0 g)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI-) [방법 7A]: m/z 178 (M-H)+; Rt 1.81분. 1H NMR NMR-400-c (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.32 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
단계 102.3: 7-플루오로-8-메틸-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온의 합성
환류 응축기, 온도 포켓 및 질소 입구가 장착된 500 mL 4구 RB 플라스크에서, 과산화수소 (13 mL)를 70℃에서 4시간 동안 아세트산 (150 mL) 중 6-플루오로-7-메틸인돌린-2,3-디온 (16 g, 0.089 mol) 및 황산 (0.5 mL)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 7-플루오로-8-메틸-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온 (16.0 g)을 흑갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI-) [방법 7A]: m/z 194 (M-H)+; Rt 1.80분.
단계 102.4: 2-아미노-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드의 합성
250 mL 1구 RB 플라스크에서, 암모니아 (35 mL)를 물 (70 mL) 중 7-플루오로-8-메틸-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온 (16 g, 0.082 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 2-아미노-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 (7.5 g)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI+) [방법 7A]: m/z 169 (M+H)+; Rt 1.73분. 1H NMR NMR-400-c (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.75 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 3H).
단계 102.5: 7-플루오로-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.85 g, 0.004 mol)을 트리에틸 오르토포르메이트 (26 mL) 중 2-아미노-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 (7.5 g, 0.045 mol)의 교반된 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 용매를 회전 증발기에서 증발시키고 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 0 내지 40% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 7-플루오로-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (5.6 g)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI+) [방법 7A]: m/z 179 (M+H); Rt 1.75분. 1H NMR NMR-400-c (400 MHz, DMSO-d 6):12.36 (s, 1H), 9.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.34 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
단계 102.6: 4-클로로-7-플루오로-8-메틸퀴나졸린의 합성
온도 포켓 및 환류 응축기가 장착된 100 mL 3구 RB 플라스크에서, DIPEA (21 mL, 0.123 mol)를 0℃에서 톨루엔 (55 mL) 중 7-플루오로-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (5.5 g, 0.031 mol) 및 POCl3 (5.7 mL, 0.0061mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 얼음과 물의 혼합물 위에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0 내지 15% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 4-클로로-7-플루오로-8-메틸퀴나졸린 (2.7 g)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI+) [방법 7A]: m/z 196.6 (M)+; Rt 2.18분. 1H NMR NMR-400-c (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.22 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.42 (s, J = 2.4 Hz, 3H).
단계 102.7: 7-플루오로-8-메틸퀴나졸린의 합성
30 mL 밀봉 튜브에서, Pd(dppf)Cl2(0.19 g, 0.00026 mol) 및 TMEDA (2.1 mL g, 0.0138 mol)를 THF(20 mL) 중 4-클로로-7-플루오로-8-메틸퀴나졸린(1.6 g, 0.0081 mol)의 교반된 용액에 첨가하고 탈기시키고 아르곤 하에 두었다. 이어서 수소화붕소나트륨 (0.52 g, 0.0138 mol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 0 내지 20% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 7-플루오로-8-메틸퀴나졸린 (0.80 g)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI+) [방법 7A]: m/z 163.2 (M+H); Rt 1.85분. 1H NMR NMR-400-c (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.59 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
단계 102.8: 8-(브로모메틸)-7-플루오로퀴나졸린의 합성
환류 응축기, 온도계 포켓 및 질소 입구가 장착된 25 mL 3구 RB 플라스크에서, N-브로모숙신이미드 (0.82 g, 0.0046 mol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.074 g, 0.0003 mol)를 CCl4 (6 mL) 중 7-플루오로-8-메틸퀴나졸린 (0.5 g, 0.0030 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 76℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 CCl4 (30 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 8-(브로모메틸)-7-플루오로퀴나졸린 (0.67 g)을 연황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI+) [방법 7B]: m/z 241 (M+2H)+; Rt 1.57분.
단계 102.9:
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((7-플루오로퀴나졸린-8-일)메틸)시클로부탄-1-아민의 합성
(1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민, HCl 염 (0.252 g, 0.883 mmol)에 디옥산 (6 mL) 및 DMF (1 mL) 및 5 당량의 TEA를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 이어서 5분 동안 음파 처리하고 이어서 투명한 용액 (DMF 잔류)으로 농축하였다. 이어서 디옥산 (6 mL) 및 TEA (0.308 mL, 2.208 mmol)를 첨가하였다. 이어서 8-(브로모메틸)-7-플루오로퀴나졸린 (0.212 g, 0.883 mmol)을 디옥산 (3.00 mL)에 첨가하고 밝은 황색의 혼탁한 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 추가 1 mL의 DMF 및 2.5 당량의 TEA를 첨가하고 계속 교반하였다. 추가 30분 후에, 반응물을 EtOAc (50 mL) 및 물로 희석하고 추출하였다. 이것을 3회 수행하였다. 합한 유기물을 물 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축하고, 이러한 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH:DCM)에 의해 정제하여 오일을 얻었고, 이어서 염기성 HPLC 30ml/분으로 (50 내지 70%-아세토니트릴 (ACN/H2O + 5mM NH4OH)) 컬럼: XBridge C18 OBD 19 x 150 mm)에 의해 정제하여 반고체를 얻었고 디옥산에 용해시키고 0℃에서 디옥산 (0.5mL) 중 4 N HCl로 처리하고 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 혼합물 반응물을 농축하고, 4:1 ACN:물에 용해시키고 동결건조기에 넣어서 (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((7-플루오로퀴나졸린-8-일)메틸)시클로부탄-1-아민을 HCl 염 (0.030 g, 7.24%)으로서 제공하였다. MS (ESI+) [방법 7C]: m/z 410.3 (M+H); Rt 1.52분. 1H NMR (NMR-400-b) (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.73 (s, 1H), 9.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J =5.8, 3.1 Hz, 1H), 5.06 (tt, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 2H), 4.01 (tt, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.87 -2.74 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H).
실시예 103: N -((1 r ,3 r )-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)-2-(6-플루오로-8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성
단계 103.1:
에틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-옥소아세테이트의 합성
건조 THF (90 mL) 중 8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린 (단계 6.7, 6.0 g, 20.58 mmol)의 교반된 용액에, LDA (THF 중 2M) (20.5 mL, 41.17 mmol)를 -78℃에서 적가하고 N2 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 건조 THF (30 mL)에 용해된 디에틸 옥살레이트 (8.3 mL, 61.76 mmol)를 -78℃에서 적가하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 에틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-옥소아세테이트 (6.0 g)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 390.1 (M-H); Rt 1.73분.
단계 103.2:
에틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-히드록시아세테이트의 합성
EtOH - AcOH - H2O (45 mL, 40:1:4 v/v/v) 중 에틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-옥소아세테이트 (1.8 g, 4.59 mmol)의 용액에, NaCNBH3 (0.35 g, 5.52 mmol)을 실온에서 첨가하고 아르곤 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 에틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-히드록시아세테이트 (1.4 g)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 394.2 (M+H); Rt 1.72분.
단계 103.3:
에틸 2-아세톡시-2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트의 합성
CH2Cl2 (20 mL) 중 에틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-2-히드록시아세테이트 (2.5 g, 6.35 mmol)의 용액에, TEA (4.4 mL, 31.76 mmol) 및 DMAP (100 mg)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 Ac2O (1.2 mL, 12.71 mmol)를 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (24 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 에틸 2-아세톡시-2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트 (2.6 g)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 436.2 (M+H); Rt 2.02분.
단계 103.4:
에틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트의 합성
에틸 2-아세톡시-2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트 (2.6 g, 5.97 mmol), HMPA (8.3 mL, 47.75 mmol) 및 MeOH (0.23 g, 7.16 mmol)의 용액에, SmI2 (THF 중 0.1M) (179 mL, 17.91 mmol)를 적가하고 아르곤 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 K2CO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 에틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트 (2.6 g)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 378.4 (M+H); Rt 1.68분.
단계 103.5:
메틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트의 합성
조 물질 에틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트 (2.6 g, 5.97 mmol)을 MeOH (20 mL)에 용해시켰다. 이어서 K2CO3 (412 mg, 2.94 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g SiliCycle 컬럼, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리)에 의해 정제하여 메틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트 (1.3 g)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 364.1 (M+H); Rt 1.62분.
단계 103.6: 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세트산의 합성
THF - MeOH - H2O (20 mL, 7:2:1 v/v/v) 중 메틸 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세테이트 (1.3 g, 3.58 mmol)의 용액에, LiOH.H2O (0.3 g, 7.15 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 시트르산 용액으로 산성화하고, 형성된 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세트산 (1.17 g)을 수득하였다. MS (ESI+) [방법 5A]: m/z 350.2 (M+H); Rt 1.40분.
단계 103.7:
2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-N-((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아세트아미드의 합성
DMF (20 mL) 중 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)아세트산 (1.17 g, 3.35 mmol)의 교반된 용액에, (1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부탄-1-아민 (1.14 g, 4.02 mmol) 및 HATU (1.9 g, 5.02 mmol)를 첨가하였다. 이어서 DIPEA (2.9 mL, 16.74 mmol)를 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 물질 2-(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로이소퀴놀린-5-일)-N-((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아세트아미드 (2.0 g)를 제공하였다. MS (ESI+) [방법 6A]: m/z 581.3 (M+H); Rt 1.71분.
단계 103.8:
N-((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)-2-(6-플루오로-8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성
단계 8.5에 따라 탈보호를 수행하였다. 잔사를 분취용 HPLC (컬럼: EPIC C18 (150 mm X 21.2 mm), 5.0 μ; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH, 및 아세토니트릴)에 의해 정제하여 N-((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)-2-(6-플루오로-8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-5-일)아세트아미드를 백색 고체 (1.0 g, 52%)로서 수득하였다. MS (ESI+) [방법 1A]: m/z 467.2 (M+H); Rt 0.68분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.50 (dd, J = 7.2, 6.4 Hz, 4H).
본원에 기술된 실시예와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 104: 2-아미노-1-(6-플루오로-5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-8-일)에탄-1-올
실시예 105: (1r,3r)-3-((2,4-디플루오로벤질)옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민
실시예 106: (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)시클로부탄-1-아민
실시예 107: (1r,3r)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)-3-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)옥시)시클로부탄-1-아민
실시예 108: 5-((1r,3r)-3-(((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)시클로부톡시)피리미딘-2-카르보니트릴
실시예 109: 5-((((1r,3r)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로부틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-1-아민
실시예 110: (1r,3r)-3-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민
실시예 111: (1r,3r)-3-((2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)-N-((6-플루오로이소퀴놀린-5-일)메틸)시클로부탄-1-아민
실시예 112: (1r,3r)-N-(이소퀴놀린-5-일메틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로부탄-1-아민
생물학적 데이터
TRPV1 억제의 결정
인간 TrpV1 수용체를 발현하도록 감염된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(본원에서 CHO-huTrpV1 세포로 지칭됨)를 10% 소 태아 혈청(Invitrogen #26140-079), 1% 항생제/항곰팡이제(Invitrogen #15240-062) 및 500 ug/mL 제네티신(ThermoFisher scientific #1031035)이 보충된 F-12 햄 영양 혼합 배지(HyClone SH30026.01)에서 성장시켰다. 세포를 5% CO2로 37℃ 인큐베이터에서 T-75 플라스크 내에서 성장시켰다. 세포를 일주일에 두 번 1:10에서 1:20의 비율로 계대 배양하여 꾸준한 성장을 유지하였다. 실험을 위해, 세포를 약 80% 컨플루언시에서 수확하고 20 μl 배지에 웰당 15,000개의 세포를 384 웰 흑색 세포 배양 플레이트(cat#781091, Greinier Bio-One Inc.)에 플레이팅하고 하룻밤 성장시켰다.
CHO-hu TrpV1 세포에서 칼슘 유입을 검출하기 위한 FLIPR 칼슘 분석
칼슘 6 분석 키트(Molecuar Porbes, #R8190)의 하기 지침에 따라 로딩 염료를 제조하였다: 병 B로부터의 완충액 10 ml를 병 A의 1 바이알에 첨가하고(-20℃로부터 실온으로 조정) 잘 혼합하고, 이어서 2.5 mM의 새로 제조된 프로베네시드를 첨가하고 잘 혼합하였다. 20 μl/웰의 로딩 염료를 셀 위에 첨가하고, 37℃에서 1시간 30분 동안 인큐베이션하였다.
분석 완충액 제조: 1x HBSS, 2mM HEPES, 0.1% BSA + 2.5mM 새로 제조된 프로베네시드 (Invitrogen, #P36400). 384 웰 투명 플레이트(cat# 782281, Greiner Bio-one)에 25 μl/웰 분석 완충액을 완충액 분배기(Thermo Scientific으로부터의 Multidrop ComB1)로 분배하였다. 화합물을 384 Echo 플레이트(cat# LPL0200, Labcyte)에 넣었고 화합물의 출발 농도는 10 mM이었고, 이어서 100% DMSO 중에 1 내지 3회 연속 희석(8 ul/웰)하였다. Echo® 555 Liquid Handler(Labcyte)로 125 nl 화합물을 25 μl/웰 완충액이 담긴 384 웰 플레이트로 옮겨, 화합물 농도가 최종 농도의 5배가 되도록 하였다. 플레이트를 10분 동안 40 rpm/분으로 천천히 흔들어 혼합하였다. Vertical Pipetting Station 384ST (Agilent Techologies)를 사용하여 완충액 중 5배 화합물 10 μl를 (20 μl 세포 및 20 μl 염료가 담긴) 세포 플레이트로 옮겼다. 분석 완충액 중 NADA(N-아라키도닐 도파민, cat# A8848, Sigma)의 최종 농도의 6배를 제조하고 30 μl/웰을 384 웰 투명 플레이트에 분배하였다.
화합물을 로딩 염료와 함께 세포 플레이트에 첨가한 후, 10 내지 15분 내에, 세포 플레이트와 NADA가 담긴 플레이트를 FLIPR(Fluorescent Imaging Plate Reader) 기기(Tetra System, Molecular device)에 넣었다. 웰당 10 μl의 NADA를 적용하여 TRPV1 수용체를 자극하였다. 가능한 길항작용에 대한 화합물의 효과를 테스트하기 위해, EC80 농도에서 2.5 μM NADA를 사용하였다.
길항제 IC50 값(NADA에 대한 반응을 50% 억제하는 길항제 농도)을 결정하기 위해, 적어도 10개의 길항제 농도를 3회 측정하였다. 길항제 존재 하의 반응을 NADA에 대한 대조군 반응에 대한 백분율로서 계산하고 길항제 농도에 대해 플롯팅하였다. HELIOS (PROD 2) 시스템에 의해 S자형 로지스틱 곡선에 대한 비선형 회귀 분석에 의해 IC50을 추정하였다. 이들 값은 적어도 3회의 독립적인 실험에 대해 평균을 낸 것이었다(평균 및 평균의 표준 오차). IC50 값이 하기 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
본 발명의 화합물은 NADA-매개 세포 TRPV1 활성을 억제하여 IC50을 나노몰 미만의 수준으로 낮춘다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 질환 및/또는 장애, 예를 들어 TRPV1에 의해 매개되는 질환/장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문서는 각각의 이러한 간행물 또는 문서가 구체적이고 개별적으로 본원에 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 본원에 참고로 포함된다. 본 발명 및 이의 실시 형태가 상세히 설명되었다. 그러나, 본 발명의 범주는 본원에 기술된 임의의 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정 실시 형태에 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 사상 및/또는 본질적인 특징을 벗어나지 않으면서, 다양한 변경, 치환 및 변형이, 개시된 물질에 대해 이루어질 수 있다. 따라서, 당업자는 본원에 기술된 실시 형태들과 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나, 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 이후의 변경, 치환 및/또는 변형이 본 발명의 관련 실시 형태에 따라 이용될 수 있음을 본 발명으로부터 용이하게 인지할 것이다. 따라서, 이하의 청구범위는 본원에 개시된 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 변경, 치환 및 변형을 그의 범주 내에 포함하는 것으로 의도된다. 청구범위는 해당 효과에 대해 언급되지 않는 한, 설명된 순서 또는 요소에 제한되는 것으로 판독되어서는 안 된다. 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (78)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]

    [상기 식에서,
    W는 C(=O)이거나 부재하고;
    X는 N 또는 N 산화물이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    Z는 NH, O 또는 S이고;
    A는 CH2이거나 부재하고;
    L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, SF5, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로시클릴, -(CH2)p-NR3R4 및 -C(=O)-O-(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
    C3-C6시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA1로 치환되고;
    RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 각각의 경우에 히드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕실, 할로, C1-C6할로알킬 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
    C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
    R1a는 각각의 경우에 히드록실, NR3R4 및 -C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    p는 0, 1, 또는 2임].
  2. 제1항에 있어서,
    W는 C(=O)이거나 부재하고;
    X는 N 또는 N 산화물이고;
    Y는 CH이고;
    Z는 NH, O 또는 S이고;
    A는 CH2이거나 부재하고;
    L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, SF5, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로시클릴 및 -(CH2)p-NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
    C3-C6시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA1로 치환되고;
    RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 할로, C1-C6할로알킬 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
    C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
    R1a는 각각의 경우에 히드록실, NR3R4 및 -C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W는 C(=O)이거나 부재하고;
    X는 N 또는 N 산화물이고;
    Y는 CH이고;
    Z는 NH, O 또는 S이고;
    A는 CH2이거나 부재하고;
    L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕실, C1-C6할로알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로시클릴 및 -(CH2)p-NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
    C3-C6시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA1로 치환되고;
    RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 할로, C1-C6할로알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고,
    C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
    R1a는 각각의 경우에 히드록실, NR3R4 및 -C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 부재하고;
    X는 N이고;
    Y는 CH이고;
    Z는 NH, O 또는 S이고;
    A는 부재하고;
    L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알콕실, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로시클릴 및 -(CH2)p-NR3R4로부터 독립적으로 선택되고,
    C3-C6시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA1로 치환되고;
    RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 할로, C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
    R1a는 각각의 경우에 히드록실, NR3R4 및 -C(=O)-OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소, -C(=O)-(C1-C6알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA는 플루오로, 클로로, -CN, C1-C6플루오로알킬(예컨대, C1-C3플루오로알킬), C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C6플루오로알콕실 및 1개의 산소 원자를 갖는 4원 헤테로시클릴로부터 선택되고,
    C3-C6시클로알킬 및 4원 산소 함유 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 RA1로 치환되고,
    RA1은 각각의 경우에 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA는 플루오로, -CN, -CF3, -CHF2, -CHFCH2F, -CH2F, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCHFCH2F 및 1개의 산소 원자를 갖는 4원 헤테로시클릴로부터 선택되고,
    C3-C6시클로알킬 및 4원 O 함유 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 RA1로 치환되고,
    RA1은 각각의 경우에 플루오로 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA는 플루오로, -CN, -CF3, -CHF2, -CHFCH2F 및 -CH2F로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    C6-C10아릴, 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA로 치환되고, RA는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴( 로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    C6-C10아릴 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 RA로 치환되고,
    RA는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 C6-C10아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴( 로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    C6-C10아릴 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 RA로 치환되고, RA는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 C6-C10아릴로부터 선택되고,
    6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA로 치환되고, RA는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제7항, 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 C6-C10아릴( 로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 RA로 치환되고, RA는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제7항, 제11항, 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 C6-C10아릴(
    (
    로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 RA로 치환되고, RA는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴(로부터 선택됨)로부터 선택되고, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA로 치환되고, RA는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제7항, 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴(로부터 선택됨)로부터 선택되고, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 C6-C10아릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA로 치환되고, RA는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제7항, 제14항, 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10아릴, 및 6원 내지 10원 부분 포화 헤테로시클릴(로부터 선택됨)로부터 선택되고, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 C6-C10아릴은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 RA로 치환되고, RA는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따라 정의되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 할로, C1-C6할로알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고,
    C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고,
    R1a는 각각의 경우에 히드록실 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 플루오로, NH2, -N(C1-C6알킬)2 및 클로로로부터 독립적으로 선택되고,
    C1-C6알킬은 각각의 경우에 0 내지 4개의 히드록실로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6알킬은 각각의 경우에 0 내지 4개의 히드록실로 독립적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 CH인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 부재하는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 O인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 부재하고;
    X는 N이고;
    Y는 CH이고;
    Z는 O이고;
    A는 부재하고;
    L은 C6-C10아릴이고;
    RA는 각각의 경우에 할로, -CN, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬, 할로 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R1a로 치환되고;
    R1a는 각각의 경우에 히드록실 및 NR3R4로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R3은 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우에 -SO2R5, 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 각각의 경우에 NH2 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 부재하고;
    X는 N이고;
    Y는 CH이고;
    Z는 O이고;
    A는 부재하고;
    L은 C6-C10아릴이고;
    RA는 각각의 경우에 할로(예컨대, 플루오로), C1-C6할로알킬(예컨대, C1-C6플루오로알킬) 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 각각의 경우에 C1-C6알킬 및 할로(예컨대, 플루오로)로부터 독립적으로 선택되고,
    C1-C6알킬은 0 내지 4개의 히드록실로 치환되고;
    R2은 수소이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    m은 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 각각의 경우에
    플루오로 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 각각의 경우에

    플루오로 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 각각의 경우에
    , 플루오로 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고,
    R1b는 수소 또는 C1-C5알킬이고,
    C1-C5알킬은 0 내지 3개의 히드록실로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia를 갖는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]

    (상기 식에서, W, L, R1, R2, RA, n 및 m은 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib를 갖는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ib]

    (상기 식에서, W, L, R1, R2, RA, n 및 m은 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic를 갖는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ic]

    (상기 식에서, L, R1, R2, RA, n 및 m은 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Id를 갖는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Id]

    (상기 식에서, L, R1, R2, RA, n 및 m은 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ie를 갖는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ie]

    (상기 식에서, L, R1, R2, RA 및 m은 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 If를 갖는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 If]

    (상기 식에서, L, R1, R2, RA 및 m은 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따라 정의됨).
  37. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:




  38. 치료적 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  39. TRPV1에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 TRPV1에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 안 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 안 질환 또는 장애는 TRPV1에 의해 매개되는, 방법.
  41. 안구 표면 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 표면 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 안구 표면 장애는 만성 안구 표면 통증(COSP), 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증(Map-Dot-Fingerprint Dystrophy), 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사(rosacea), 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 및 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자로부터 선택되는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 안구 표면 장애는 건성 안 질환인, 방법.
  44. 안구 표면 통증(예컨대, 각막 유발 통증)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 표면 통증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 안구 표면 통증은 삽화성, 즉, 급성인, 방법.
  46. 제44항에 있어서, 안구 표면 통증은 만성인, 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 표면 통증은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 방법.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 표면 통증은 건성 안 질환 또는 쇼그렌 증후군과 관련되는, 방법.
  49. 안구 충혈의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 충혈을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 안구 충혈은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 방법. 특정 실시 형태에서, 안구 충혈은 건성 안 질환과 관련된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시 형태에서, 안구 충혈은 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속된다.
  51. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 표면 통증(예컨대, 각막 유발 통증)의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  52. 제51항에 있어서, 안구 표면 통증은 삽화성, 즉, 급성인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  53. 제51항에 있어서, 안구 표면 통증은 만성인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 표면 통증은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 표면 통증은 건성 안 질환 또는 쇼그렌 증후군과 관련되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  56. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 충혈의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  57. 제56항에 있어서, 안구 충혈은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염. 특정 실시 형태에서, 안구 충혈은 건성 안 질환과 관련된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시 형태에서, 안구 충혈은 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속된다.
  58. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 표면 장애의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  59. 제58항에 있어서, 안구 표면 장애는 만성 안구 표면 통증(COSP), 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염. 일부 실시 형태에서, 대상체는 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 및 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속되는 안구 통증을 앓고 있다.
  60. TRPV1에 의해 매개되는 안 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  61. 제60항에 있어서, 안 질환 또는 장애는 안구 표면 장애, 안구 표면 통증(예컨대, 각막 유발 통증) 및 안구 충혈로부터 선택되는, 용도.
  62. 제61항에 있어서, 안구 표면 장애는 만성 안구 표면 통증(COSP), 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 및 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자로부터 선택되는, 용도.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 안구 표면 장애는 건성 안 질환인, 용도.
  64. 제61항에 있어서, 안구 표면 통증은 삽화성, 즉, 급성인, 용도.
  65. 제61항에 있어서, 안구 표면 통증은 만성인, 용도.
  66. 제61항, 제64항 또는 제65항에 있어서, 안구 표면 통증은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 용도.
  67. 제61항, 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 표면 통증은 건성 안 질환 또는 쇼그렌 증후군과 관련되는, 용도.
  68. 제61항에 있어서, 안구 충혈은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 용도. 특정 실시 형태에서, 안구 충혈은 건성 안 질환과 관련된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시 형태에서, 안구 충혈은 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속된다.
  69. TRPV1에 의해 매개되는 안 질환 또는 장애의 치료에 있어서의, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  70. 제69항에 있어서, 안 질환 또는 장애는 안구 표면 장애, 안구 표면 통증(예컨대, 각막 유발 통증) 및 안구 충혈로부터 선택되는, 용도.
  71. 제70항에 있어서, 안구 표면 장애는 만성 안구 표면 통증(COSP), 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 및 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자로부터 선택되는, 용도.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 안구 표면 장애는 건성 안 질환인, 용도.
  73. 제70항에 있어서, 안구 표면 통증은 삽화성, 즉, 급성인, 용도.
  74. 제70항에 있어서, 안구 표면 통증은 만성인, 용도.
  75. 제70항, 제73항 또는 제74항에 있어서, 안구 표면 통증은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 용도.
  76. 제70항, 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 표면 통증은 건성 안 질환 또는 쇼그렌 증후군과 관련되는, 용도.
  77. 제70항에 있어서, 안구 충혈은 건성 안 질환, 쇼그렌 증후군, 결막염(각결막염, 봄철 각결막염, 알레르기 결막염 포함), 지도-점-지문 각막이영양증, 가시아메바증, 섬유근육통, 마이봄샘 기능장애, 갑상선 안 질환, 주사, 하수증, 원추각막, 안구 통증 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 각막 상피병증, 각막 신경병증(LASIK 유발 각막 신경병증 포함), 각막 이영양증(재발 각막 이영양증 포함), 상피 기저막 이영양증, 각막 미란 또는 찰과상(재발 각막 미란 또는 찰과상 포함), 안구 표면 질환, 안검염, 이식편대숙주병, 마이봄샘염, 녹내장, 결막이완증, 각막병증(헤르페스 각막병증, 사상 각막병증, 밴드 또는 수포성 각막병증, 노출 각막병증), 각막염(단순 포진 바이러스 각막염), 홍채염, 상공막염, 각막 수술, 다발성 경화증, 첩모난생, 익상편, 신경통, 각막건조증, 또는 신경영양성 각막염으로부터 회복 중인 환자 중 하나 이상과 관련되는, 용도. 특정 실시 형태에서, 안구 충혈은 건성 안 질환과 관련된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시 형태에서, 안구 충혈은 굴절교정 각막절제술(PRK) 수술 또는 레이저 보조 각막 절삭 성형술(LASIK) 수술 후에 적어도 3개월 동안 지속된다.
  78. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 치료제(들)를 포함하는, 제약 조합물.
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