EA046966B1 - Соединения - Google Patents
Соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA046966B1 EA046966B1 EA202091576 EA046966B1 EA 046966 B1 EA046966 B1 EA 046966B1 EA 202091576 EA202091576 EA 202091576 EA 046966 B1 EA046966 B1 EA 046966B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- amino
- acetyl
- carboxamide
- pyridine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 1111
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 523
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 466
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 425
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 384
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 261
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 138
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 82
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 46
- LRZSWIFZQPMUIM-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O LRZSWIFZQPMUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 37
- 108090000160 Anoctamin-1 Proteins 0.000 claims description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 102000003787 Anoctamin-1 Human genes 0.000 claims description 24
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- QGCWUZSQXUHAFS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound O1CCC(C2=CC=CC=C12)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C QGCWUZSQXUHAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 10
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 7
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IDTLKZCXRWOVMJ-LJQANCHMSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[(3R)-3-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)N[C@@]1(COCC1)CO)O IDTLKZCXRWOVMJ-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 5
- PSVXTJFRMXQUCP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 PSVXTJFRMXQUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HUNDZHDWKYYCGW-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(5-cyano-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C#N)O)=O HUNDZHDWKYYCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- JYNLGWPCZOXRSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[[2-(tert-butylcarbamoyl)pyridin-4-yl]amino]-2-oxoethyl]-4-hydroxybenzoate Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1O)=O JYNLGWPCZOXRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HWRVGUBXZXIIQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CCC1)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O HWRVGUBXZXIIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PHTTVZOPMJLJKL-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)-4-[[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C#C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)=O PHTTVZOPMJLJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 claims description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 claims description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 3
- APGOHCBEJDAUOM-VYIIXAMBSA-N (2S)-2-amino-N-(1-diphenoxyphosphorylethyl)butanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C)OC1=CC=CC=C1 APGOHCBEJDAUOM-VYIIXAMBSA-N 0.000 claims description 3
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 3
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 claims description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 claims description 3
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 claims description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 claims description 3
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 claims description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 claims description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 claims description 3
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 claims description 3
- LKYNGTHMKCTTQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CON=1 LKYNGTHMKCTTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 3
- QJLZIXGELWHUGP-UHFFFAOYSA-N 12-[[4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carbonyl]amino]dodecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCNC(=O)c1cc(NC(=O)Cc2cc(Cl)ccc2O)ccn1 QJLZIXGELWHUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims description 3
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 3
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZWOSUGEVXRMEX-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-tert-butyl-2-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]-N-(2-cyanopropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(N(N=1)C)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C#N BZWOSUGEVXRMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 claims description 3
- NVCPOIARPQTALU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-chlorophenyl)acetyl]amino]-N-(1-cyanocyclopropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CC1)C#N NVCPOIARPQTALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKSYNTRTEIEOBK-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-4-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-methylcyclobutyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCC1)C)O)F BKSYNTRTEIEOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YVEJMOJKZHLTOY-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C#C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)O)=O YVEJMOJKZHLTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRPCFPRLKHWAGD-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C#C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)O)=O HRPCFPRLKHWAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 3
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 claims description 3
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 claims description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 claims description 3
- KWWXYYIARKKTNU-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-(cyclohexanecarbonylamino)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1CCCCC1 KWWXYYIARKKTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZOKYZPLIWPNTO-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[(2-cyclohexylacetyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1CCCCC1)=O PZOKYZPLIWPNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCZUXDVNAURNIE-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[(3-methyl-1-phenylpyrazole-4-carbonyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C=1C(=NN(C=1)C1=CC=CC=C1)C ZCZUXDVNAURNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXRXUSXYFZNCBP-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[3-(2-methoxypyridin-4-yl)propanoylamino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CCC1=CC(=NC=C1)OC)=O FXRXUSXYFZNCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYQGCKFPTNOVAZ-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[3-(4-fluorophenyl)butanoylamino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC(C)C1=CC=C(C=C1)F)=O TYQGCKFPTNOVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WAMAATYIRXNYQT-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[[2,5-dimethyl-1-(thiophen-2-ylmethyl)pyrrole-3-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1=C(N(C(=C1)C)CC=1SC=CC=1)C WAMAATYIRXNYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCJKBDSDWQWVCR-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)-4-[[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C#C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O KCJKBDSDWQWVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOBWALYQABEDJC-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)-4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C#C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O UOBWALYQABEDJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims description 3
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WIDKGVQALODIRZ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(2-hydroxycyclohexyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1C(CCCC1)O)=O)=O WIDKGVQALODIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYYVLRDDKMHNIC-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-(2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonylamino)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1CCC2=CC=CC=C12 DYYVLRDDKMHNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 claims description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 claims description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 3
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 claims description 3
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 3
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKMWRLLCKDOHIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(CC(=O)OCC)(C)C)O LKMWRLLCKDOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 3
- IQVXDOGKLLWHFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carbonyl]amino]oxan-4-yl]acetate Chemical compound COC(CC1(CCOCC1)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O)=O IQVXDOGKLLWHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSIOMUUPFYDCEV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carbonyl]amino]oxane-4-carboxylate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCOCC1)C(=O)OC)O KSIOMUUPFYDCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 claims description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- ZRXJCWPGXBGRGD-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(3,4-dihydro-1H-isochromen-1-yl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C#C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1OCCC2=CC=CC=C12)=O ZRXJCWPGXBGRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LALMEBWHJOGACL-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(3-chlorophenyl)acetyl]amino]-N-(1-cyanocyclopropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CC1)C#N LALMEBWHJOGACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZBMTOGBFXYBPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(3-chloropyridin-4-yl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=NC=CC=1CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C OZBMTOGBFXYBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYKPBRHFHZQADS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2,3-dimethylbutan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C(C)C)(C)C)O HYKPBRHFHZQADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVPGACRQEHMLNY-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylpentan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(CCC)(C)C)O MVPGACRQEHMLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLZOUEZKYACUGU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C(C)(C)O)(C)C)O KLZOUEZKYACUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBIUOSIRWHMIAD-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-propan-2-ylpyridine-2-carboxamide Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)C)O SBIUOSIRWHMIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFELPGLFQFFXSE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-cyanocyclobutyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCC1)C#N)O SFELPGLFQFFXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025678 Ciliary Motility disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims description 2
- NQXJNKQUYVNUKP-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[(2-pyrazol-1-ylbenzoyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(C1=C(C=CC=C1)N1N=CC=C1)=O NQXJNKQUYVNUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJKMKKZDYQIBLT-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[[2-(4,4-difluorocyclohexyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1CCC(CC1)(F)F)=O MJKMKKZDYQIBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMRHHDOMDZADQW-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)-4-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)CC2=CNN=C2C(F)(F)F)=C1)C#C VMRHHDOMDZADQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZAIXOUMEWZGIO-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-cyanopropan-2-ylcarbamoyl)pyridin-4-yl]-1,3-benzothiazole-7-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1=CC=CC=2N=CSC=21 FZAIXOUMEWZGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWSKQVXEYOZEPY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-cyanopropan-2-ylcarbamoyl)pyridin-4-yl]-3-oxo-4H-1,4-benzoxazine-7-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1=CC2=C(NC(CO2)=O)C=C1 FWSKQVXEYOZEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WIDGOZCCBMDNBR-UHFFFAOYSA-N N-butan-2-yl-4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)CC)O WIDGOZCCBMDNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPGQIRBIWXFFEJ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[1-(3-chlorophenyl)cyclopropanecarbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1(CC1)C1=CC(=CC=C1)Cl WPGQIRBIWXFFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUPOIIRQHUAOAN-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1O)Cl)=O CUPOIIRQHUAOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWOYELSHVZOHGW-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-hydroxy-5-methylphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C)O)=O VWOYELSHVZOHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQWMISQXOIADSK-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)=O DQWMISQXOIADSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KHVSLIXNCJYBLV-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(5-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C(C)(C)C)O)=O KHVSLIXNCJYBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZQDXDQXUXGZJP-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[2-hydroxy-5-(1-hydroxyethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C(C)O)O)=O BZQDXDQXUXGZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZVLORSIDFYNME-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)O)=O YZVLORSIDFYNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006329 ethyl amino carbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 201000009266 primary ciliary dyskinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- IDTLKZCXRWOVMJ-IBGZPJMESA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)N[C@]1(COCC1)CO)O IDTLKZCXRWOVMJ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 6
- YLJPRJILFJVBHR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C)O YLJPRJILFJVBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- LSBYRABIJARLQT-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C)O LSBYRABIJARLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZBSZBVUTNFFIKX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-phenylpropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=CC(Cl)=C2)=C1)C1=CC=CC=C1 ZBSZBVUTNFFIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SZZWFANDZAFDMG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(4-tert-butyl-2-fluoro-5-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=C(C(=C1)O)C(C)(C)C)F)=O SZZWFANDZAFDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CGIWNSVYWLSLAG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(4-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=C(C=C1)C(C)(C)C)O)=O CGIWNSVYWLSLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RXOORUPPIHCNQN-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(4-tert-butyl-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=C(C=C1)C(C)(C)C)O)=O RXOORUPPIHCNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DPYISAAUIYOBGX-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[2-hydroxy-5-(3-hydroxypropyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)CCCO)O)=O DPYISAAUIYOBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XXACVBPFFWANRS-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[5-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)OCC1=CC=C(C=C1)OC)=O XXACVBPFFWANRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RRLOSWOSNVYXON-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbutanoylamino)-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C)(C)C RRLOSWOSNVYXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFQBSSNISNXVFE-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-benzylcyclopropanecarbonyl)amino]-N-(2-cyanopropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1(CC1)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C#N OFQBSSNISNXVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKSKPNOSWIGRRB-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-benzylpyrazole-4-carbonyl)amino]-N-(2-cyanopropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=CC(=C1)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C#N WKSKPNOSWIGRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJMGCZVEGSVRIA-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1(CCCC1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C RJMGCZVEGSVRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ANDMEJMHIBULKV-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound O1CCN(C2=C1C=CC=C2)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C ANDMEJMHIBULKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEJOFZZSRUSQCV-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-adamantyl)acetyl]amino]-N-tert-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C12C(C3CC(CC(C1)C3)C2)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C IEJOFZZSRUSQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMFGYVSINRYPTH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-amino-4-tert-butylphenyl)acetyl]amino]-N-tert-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C(C)(C)C)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C VMFGYVSINRYPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBNOBRSQXQXRJI-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-bromophenyl)acetyl]amino]-N-tert-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C MBNOBRSQXQXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXWDSHNDPKZWLG-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-chloro-5-fluorophenyl)acetyl]amino]-N-(1-cyanocyclopropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)F)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CC1)C#N GXWDSHNDPKZWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWFMPBJYXYRVMX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-chloro-5-methoxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-cyanocyclopropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)OC)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CC1)C#N JWFMPBJYXYRVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZJAGBRRCQVZDSL-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(3-amino-4-tert-butylphenyl)acetyl]amino]-N-tert-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1C(C)(C)C)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C ZJAGBRRCQVZDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGPYDKSJYTXYFO-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(3-bromo-5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-tert-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound BrC=1C(=C(C=C(C=1)Cl)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C)O VGPYDKSJYTXYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZHCADRFVURYCT-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4,4-difluorocyclohexyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C)F WZHCADRFVURYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDRTWBIJXRIBSI-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-bromo-5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-tert-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1Cl)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C)O FDRTWBIJXRIBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTRJIUHBRNTCIR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-chloro-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C)O KTRJIUHBRNTCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCQIWHDKKINGOA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-chloro-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(4-cyanooxan-4-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCOCC1)C#N)O OCQIWHDKKINGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHMHTAQAPVWVEB-HOCLYGCPSA-N 4-[[2-(4-chloro-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[(1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)N[C@@H]1[C@H](CCC1)O)O ZHMHTAQAPVWVEB-HOCLYGCPSA-N 0.000 claims 1
- JEDRHERDCRDSGR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-tert-butyl-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-cyanopropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C#N)O JEDRHERDCRDSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGOJNEKEZDRTEW-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-tert-butyl-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C)O BGOJNEKEZDRTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDPYPICKNADJGC-IJHRGXPZSA-N 4-[[2-(4-tert-butyl-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[(2S)-2-hydroxycyclohexyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1[C@H](CCCC1)O)O FDPYPICKNADJGC-IJHRGXPZSA-N 0.000 claims 1
- DHKGMRBDBKUTEK-NNBQYGFHSA-N 4-[[2-(4-tert-butyl-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[(2S)-2-hydroxycyclopentyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C=C(C=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1[C@H](CCC1)O)O DHKGMRBDBKUTEK-NNBQYGFHSA-N 0.000 claims 1
- IWMGTPQSYBJUHR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(CO)(C)CO)O IWMGTPQSYBJUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTKLFBPQRXUTFM-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-cyanocyclobutyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCC1)C#N)O CTKLFBPQRXUTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XIYLOGFWZJKQRX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-ethynylcyclohexyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCCCC1)C#C)O XIYLOGFWZJKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEBCIUJLDXKIKI-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(CO)(C)C)O KEBCIUJLDXKIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCXWRVGPQNDJPC-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-hydroxy-3-methoxy-2-methylpropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(COC)(C)CO)O MCXWRVGPQNDJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCLHGPDHEJOHOH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-methylcyclohexyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCCCC1)C)O XCLHGPDHEJOHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKZJOSLYEOHJBU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-methylcyclopentyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCCC1)C)O VKZJOSLYEOHJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGOBMKMEYFKNBY-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-methylcyclopropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CC1)C)O AGOBMKMEYFKNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSIHAKNETLOGDW-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-cyano-1-hydroxypropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(CO)(C)C#N)O VSIHAKNETLOGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOWUSAGDRMEWML-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-cyano-1-methoxypropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(COC)(C)C#N)O IOWUSAGDRMEWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONDXTUMYQWQGCA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-cyano-3-methylbutan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C(C)C)(C)C#N)O ONDXTUMYQWQGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XADDOWZCRQJSOT-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-cyanopropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C#N)O XADDOWZCRQJSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXLBLEFJANLGFF-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-hydroxy-1-pyridin-2-ylethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound OCC(NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=CC(Cl)=C2)=C1)C1=NC=CC=C1 LXLBLEFJANLGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ANAHWLJIKAXEBP-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylpent-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC#CC(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=CC(Cl)=C2)=C1 ANAHWLJIKAXEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQWDYNGZBWZABS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-pyridin-2-ylpropan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C1=NC=CC=C1)C)O VQWDYNGZBWZABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPVJWDTXMRQTCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1C(CNCC1)(F)F)O SPVJWDTXMRQTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AAKJWGJLKRDGLD-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(3-cyanooxetan-3-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(COC1)C#N)O AAKJWGJLKRDGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHHZRFQQVSMMNN-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(3-hydroxycyclohexyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1CC(CCC1)O)O NHHZRFQQVSMMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZBNCGPLHXQFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(3-phenoxypropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NCCCOC1=CC=CC=C1)O AZBNCGPLHXQFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZHCFAMMUNIQNC-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(3-phenylpropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1)O HZHCFAMMUNIQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLGMQPQSDBMCOS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(4-fluoro-1-bicyclo[2.1.1]hexanyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound OC1=C(CC(=O)NC2=CC(=NC=C2)C(=O)NC23CC(F)(CC2)C3)C=C(Cl)C=C1 RLGMQPQSDBMCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SEGJWOFZUFHFBE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(CCO)(C)C)O SEGJWOFZUFHFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMPGNGPRHFVQNR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1(O)CCC(CC1)NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=CC(Cl)=C2)=C1 KMPGNGPRHFVQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAFFLFWOSJVCKM-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(4-methyloxan-4-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCOCC1)C)O ZAFFLFWOSJVCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPTLKIVAPZMCCN-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(oxan-4-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1CCOCC1)O IPTLKIVAPZMCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAIOCIMFJMOPET-RHSMWYFYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[(1R,2R)-2-hydroxycyclopentyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1CCC[C@H]1NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=CC(Cl)=C2)=C1 GAIOCIMFJMOPET-RHSMWYFYSA-N 0.000 claims 1
- GAIOCIMFJMOPET-WMLDXEAASA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[(1S,2R)-2-hydroxycyclopentyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](CCC1)O)O GAIOCIMFJMOPET-WMLDXEAASA-N 0.000 claims 1
- IWBUVYKXCKVHAM-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NCC1=NC=C(C=C1)OC)O IWBUVYKXCKVHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVOIVVFZTMVTEX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCC1)CO)O SVOIVVFZTMVTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYGDLACVLFLXLS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[3-(hydroxymethyl)oxetan-3-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(COC1)CO)O SYGDLACVLFLXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IDTLKZCXRWOVMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[3-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(COCC1)CO)O IDTLKZCXRWOVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLYAVBSTFOWIBD-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[4-(2-hydroxyethyl)oxan-4-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCOCC1)CCO)O ZLYAVBSTFOWIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZXHNIUESJPLEP-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[4-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCOCC1)CO)O KZXHNIUESJPLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQFHXNWMMNANTO-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[4-(methanesulfonamido)-2-methylbutan-2-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(CCNS(=O)(=O)C)(C)C)O UQFHXNWMMNANTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMVXXBBZBIAZLQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-cyclohexylpyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1CCCCC1)O RMVXXBBZBIAZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDNVTNDOZMRNHE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-phenylpyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1=CC=CC=C1)O NDNVTNDOZMRNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTUQNYQVIAQRLD-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-propan-2-ylpyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)C)O ZTUQNYQVIAQRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYYAEFICWUPXHP-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-methylcyclobutyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCC1)C)O HYYAEFICWUPXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEOLEWAESOFCMT-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound OCC1(CCC1)NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=CC(F)=C2)=C1 HEOLEWAESOFCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDDZBUNHYDDZTR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-methylcyclobutyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCC1)C)O XDDZBUNHYDDZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVPQTSRXUWEDDS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(4-cyanooxan-4-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CCOCC1)C#N)O BVPQTSRXUWEDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 claims 1
- PCRDRKJRUZHNSR-UHFFFAOYSA-N N-(1-adamantyl)-4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound Oc1ccc(Cl)cc1CC(=O)Nc1ccnc(c1)C(=O)NC12CC3CC(CC(C3)C1)C2 PCRDRKJRUZHNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIPCQXOXJUFMLY-UHFFFAOYSA-N N-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C12CC(C1)(C2)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O GIPCQXOXJUFMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADLLEZBWIQWWQR-UHFFFAOYSA-N N-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-4-[[2-(5-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1ccc(O)c(CC(=O)Nc2ccnc(c2)C(=O)NC23CC(C2)C3)c1 ADLLEZBWIQWWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLASFCUSDWECFG-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-(thiophene-3-carbonylamino)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1=CSC=C1 MLASFCUSDWECFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSPWDIBBILNQCO-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[(1-methylcyclopentanecarbonyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1(CCCC1)C MSPWDIBBILNQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHADTSNPOOZADJ-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[(2-methyl-5-phenylpyrazole-3-carbonyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C=1N(N=C(C=1)C1=CC=CC=C1)C VHADTSNPOOZADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CFMIXGDDYQBHRR-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[(3,3-difluorocyclopentanecarbonyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1CC(CC1)(F)F CFMIXGDDYQBHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVESJNOHYDBVIA-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[[2-(1-methylcyclohexyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1(CCCCC1)C)=O JVESJNOHYDBVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHEUCLKOKCIOQN-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C=1N(N=CC=1)CC(F)(F)F XHEUCLKOKCIOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BJEKSGZSJHXLLE-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzoyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(C1=C(C=CC=C1)C1=NC(=NO1)C)=O BJEKSGZSJHXLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UACWOJNUCIITHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanopropan-2-yl)-4-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=CC(F)=C2)=C1)C#N UACWOJNUCIITHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKEZXTUOUXKXSF-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluoro-1-bicyclo[2.1.1]hexanyl)-4-[[2-(2-fluorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC12CCC(C1)(C2)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)F)=O FKEZXTUOUXKXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRIAHBIPUXJQFH-UHFFFAOYSA-N N-(4-tert-butylcyclohexyl)-4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1CCC(CC1)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O WRIAHBIPUXJQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DXOUEBCKGHQCFW-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carbonylamino)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)C2CCCC3=CC=CC=C23)=C1 DXOUEBCKGHQCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVYKNOUEHRIMRF-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-(2,3-dihydro-1H-indene-2-carbonylamino)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2C1 JVYKNOUEHRIMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSTHFQZXDBIRBB-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulene-5-carbonylamino)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)C2CCCCC3=C2C=CC=C3)=C1 KSTHFQZXDBIRBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZFGGFRUHGTFLQ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(2-chlorophenyl)methylcarbamoylamino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(NCC1=C(C=CC=C1)Cl)=O LZFGGFRUHGTFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALYLXAICLMAVAB-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(2-hydroxyphenyl)carbamoylamino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(NC1=C(C=CC=C1)O)=O ALYLXAICLMAVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNMMCGQCWNYNJM-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(2-naphthalen-2-ylacetyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O FNMMCGQCWNYNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRQYGKIZRGLKJJ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC=CC=C1)=O CRQYGKIZRGLKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNDNWXWEVGTKLD-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(2-quinolin-6-ylacetyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)=O KNDNWXWEVGTKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLZLWGOLLPAXGI-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(2-quinoxalin-6-ylacetyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC=1C=C2N=CC=NC2=CC=1)=O XLZLWGOLLPAXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWAGBUOKBGTMEV-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC=1SC=CC=1)=O JWAGBUOKBGTMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBSJDUPCUBZKQQ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(3-chlorophenyl)methylcarbamoylamino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(NCC1=CC(=CC=C1)Cl)=O DBSJDUPCUBZKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOKJIDAOQDJADJ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(4-chlorophenyl)methylcarbamoylamino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(NCC1=CC=C(C=C1)Cl)=O QOKJIDAOQDJADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAIHYJSFZXTTHN-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1CCC2=CC=C(C=C12)O RAIHYJSFZXTTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUXQDUOPOFRFRM-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[(7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1CCC2=CC=CC(=C12)O KUXQDUOPOFRFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFQXNKWSAGYBQW-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(1H-indol-3-yl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)=O SFQXNKWSAGYBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSAAXVCVFOJOEA-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2,3-difluorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C(=CC=C1)F)F)=O BSAAXVCVFOJOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQYZYWSCRDVUMK-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)=O GQYZYWSCRDVUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNWDCLYFEABRPL-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2,5-dibromo-3-chloro-6-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C(=CC(=C1O)Br)Cl)Br)=O KNWDCLYFEABRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVPMNNHYKMBBQE-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2,5-dibromo-3-fluoro-6-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C(=CC(=C1O)Br)F)Br)=O QVPMNNHYKMBBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUDCSXOPMFTVPO-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-chloro-3-fluorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C(=CC=C1)F)Cl)=O PUDCSXOPMFTVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OUFMYROQOKQMPA-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-chloro-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C(=CC=C1)O)Cl)=O OUFMYROQOKQMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQNLUTKHPYZRMF-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-chloro-5-fluorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)F)Cl)=O OQNLUTKHPYZRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYFYZVMXYSUFOV-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-chloro-5-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)O)Cl)=O BYFYZVMXYSUFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAXMNSMBOXGRND-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-chlorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)Cl)=O JAXMNSMBOXGRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPMOLOFGRWQGAL-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-cyanophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)C#N)=O NPMOLOFGRWQGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWHAAKFESQGUIL-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-cyclopropylphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)C1CC1)=O XWHAAKFESQGUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLJONSLCQHLFOB-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-fluoro-5-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)O)F)=O ZLJONSLCQHLFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVSXKEAGSCJSIA-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)OC)O)=O HVSXKEAGSCJSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLGZTTYFQHBWGL-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-hydroxy-5-phenylphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC=CC=C1)O)=O WLGZTTYFQHBWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNSNRMHVMOTOOP-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)O)=O VNSNRMHVMOTOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FQSFWGIMIHAZNK-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O FQSFWGIMIHAZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPIRDZQHWRWKFX-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(3,4-difluorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=C(C=C1)F)F)=O GPIRDZQHWRWKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUBSSKSCLLEUOB-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(3,5-dichlorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl)=O IUBSSKSCLLEUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWDAJHSQMMKQIJ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=C(C=C1)O)Cl)=O AWDAJHSQMMKQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPLUCODBISHJSV-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=CC(=C1)O)Cl)=O RPLUCODBISHJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATEPHMKTMLCDIO-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(3-chlorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=CC=C1)Cl)=O ATEPHMKTMLCDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLLGWSZPARQUTJ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=CC=C1)O)=O YLLGWSZPARQUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NJUKDBGNUAQNFQ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=C(C=C1)Cl)O)=O NJUKDBGNUAQNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LADFFVDSUHVUFB-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(4-chloro-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=C(C=C1)Cl)O)=O LADFFVDSUHVUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQBTZLAYHWXQHT-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=C(C=C1)F)O)=O CQBTZLAYHWXQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWGALMLWGKEQGV-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O RWGALMLWGKEQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGZCIQMHZUGYAR-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(5-chloro-2-fluorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)F)=O ZGZCIQMHZUGYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTTAWUGSXALCFB-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[2-(difluoromethoxy)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)OC(F)F)=O XTTAWUGSXALCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCLYILVDGASYCC-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[2-(difluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)C(F)F)=O YCLYILVDGASYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZRNVAVOPVOTGE-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)=O CZRNVAVOPVOTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBJYXFCVEIVMEV-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)O)=O PBJYXFCVEIVMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRQCLXKFCWLTFN-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[3-(cyanomethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=CC=C1)CC#N)=O RRQCLXKFCWLTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFRYBWAONIYZPB-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[3-(methoxymethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC(=CC=C1)COC)=O BFRYBWAONIYZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQTFXHBSHJWSHY-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[5-chloro-2-hydroxy-3-(1-methoxyethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound COC(C)C1=CC(Cl)=CC(CC(=O)NC2=CC(=NC=C2)C(=O)NC(C)(C)C)=C1O DQTFXHBSHJWSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COMGCQISWMBTNX-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[5-chloro-2-hydroxy-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=C(C(=C1)Cl)CN1CCCC1)O)=O COMGCQISWMBTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLRXTMFJOXUGHD-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-5-chloro-4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=C(C(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O)Cl DLRXTMFJOXUGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- KQUWZLJNQIGZBE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-[[4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutyl]carbamate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(CCNC(OC(C)(C)C)=O)(C)C)O KQUWZLJNQIGZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 201
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 185
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 33
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 23
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 21
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MJJJSCCVGDNTQE-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-4-fluorobenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=C(C=C1)F)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O)=O MJJJSCCVGDNTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical group BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- KEUMRDNHQQLLKV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CC(O)=O KEUMRDNHQQLLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- CFGLMJDALFVGMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzoyl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C1)NC(=O)C1=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=CC(Cl)=C2)=CC=C1 CFGLMJDALFVGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000012605 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Human genes 0.000 description 7
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 6
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 4
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- VBLHYILVPSSTFU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trimethylbutan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(C)(C)N VBLHYILVPSSTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- FWWBJAQNOYTAFX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)O)OC FWWBJAQNOYTAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEDHPQWCJZJAPF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-tert-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC(N)=CC=N1 OEDHPQWCJZJAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZBTJVSAANBEV-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=NC(C(O)=O)=C1 JRZBTJVSAANBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000002713 epithelial sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHOVYZINCVIRGK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=N1 YHOVYZINCVIRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIVATUPCWVUVIM-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1(N)CC1 UIVATUPCWVUVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBHBUJQFVCMESB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1CC(O)=O BBHBUJQFVCMESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRXDADWFUXOZAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC(Cl)=CC=C1O BRXDADWFUXOZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWXOIMXTBVKFDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CC(O)=O XWXOIMXTBVKFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRLHGPNIBHGGPE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=NNC=1C(F)(F)F NRLHGPNIBHGGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBNPITYYGKDYLO-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XBNPITYYGKDYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVYMHBLKFHVQOA-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]-4-methoxybenzoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1OC)OC RVYMHBLKFHVQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCBPCEFOQHTAKW-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1)OC LCBPCEFOQHTAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFSPEVFSRUTRCN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1F WFSPEVFSRUTRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLQYROTZSVBDGH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C GLQYROTZSVBDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNLOVXUOSKXAEX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-N-(4-fluoro-1-bicyclo[2.1.1]hexanyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC=C(C=C1C(=O)NC12CC(CC1)(F)C2)NC(=O)CC1=C(F)C=CC(=C1)F CNLOVXUOSKXAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKYGREVGGNKECP-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-fluorophenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C#C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)F)=O RKYGREVGGNKECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXVFCKSTRSKZJS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC(NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)O)=C1 ZXVFCKSTRSKZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTCHBSXZORGDL-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=CC(F)=C2)=C1)C#C KWTCHBSXZORGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNLGVPQZUVFLDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-[3-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(COCC1)CO)O LNLGVPQZUVFLDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIDNUNTYKMVRLF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(1-cyanocyclopropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1(CC1)C#N ZIDNUNTYKMVRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAHKPCTXLRRKAF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C#C)(C)C XAHKPCTXLRRKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YQXANGCYGKLIJH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)OC)O YQXANGCYGKLIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVGXSAVVANXEMX-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)OC SVGXSAVVANXEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPKCLDHZITYTNI-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyano-1-hydroxypropan-2-yl)-4-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(CO)(NC(=O)C1=NC=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=CC(F)=C2)=C1)C#N CPKCLDHZITYTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZXWWVJKHFAJAH-UHFFFAOYSA-N N-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl]-4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC1=CC=CC(=N1)CNC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O FZXWWVJKHFAJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLLIDJDKROFSA-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-cyanopropan-2-ylcarbamoyl)pyridin-4-yl]-1-ethylindole-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C=1N(C2=CC=CC=C2C=1)CC BRLLIDJDKROFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIHFHQWULTUDGU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-cyanopropan-2-ylcarbamoyl)pyridin-4-yl]-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C=1C(N(C2=CC=CC=C2C=1)C)=O IIHFHQWULTUDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKDARERVKDFTKI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-cyanopropan-2-ylcarbamoyl)pyridin-4-yl]-3-(2-methylpropyl)-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C1=CC(=NO1)CC(C)C BKDARERVKDFTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYUHTGGNPYGDQS-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC(NC(=O)CC2=C(O)C(F)=CC(F)=C2)=CC=C1 HYUHTGGNPYGDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWSZWEJAHFAFGK-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-4-hydroxybenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=C(C=C1)O)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O)=O FWSZWEJAHFAFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHINRINRGDKHGR-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-5-fluorobenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC(=C1)F)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O)=O CHINRINRGDKHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPMXKBMUHIWHC-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O)=O AVPMXKBMUHIWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHJUMXQRWOPTO-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]-4-methoxybenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=C(C=C1)OC)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=O)=O FZHJUMXQRWOPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTRVPTGKVYGPGD-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=O)=O FTRVPTGKVYGPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQCKDERENMEESH-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(5-cyano-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C#N)O)=O)=O WQCKDERENMEESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QANVPHZMWTUFGP-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-methoxy-5-methylphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C)OC)=O QANVPHZMWTUFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPVWHOIIFPDYNZ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=O PPVWHOIIFPDYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVHZCFSBVLIOCJ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(5-cyano-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C#N)OC)=O FVHZCFSBVLIOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQYBZCPFDUBHKN-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)F)OC)=O VQYBZCPFDUBHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXDUDUJRMHCLPZ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C(C)(C)C)OC)=O AXDUDUJRMHCLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZRJVNGFIJCAIS-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound O(C)C1=C(CC(=O)NC2=CC(=NC=C2)C(=O)NC(C)(C)C)C=C(C(F)(F)F)C=C1 QZRJVNGFIJCAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHJKYRDGORXAX-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-5-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-2-methoxybenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=C(C=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O)OC)=O MOHJKYRDGORXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- CPBHJGWJMLDUNB-UHFFFAOYSA-N ethenoxysilane Chemical compound [SiH3]OC=C CPBHJGWJMLDUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQDWZYQCKAFYNC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-2-oxoethyl]-4-hydroxybenzoate Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C=1C=C(NC(CC=2C=C(C(=O)OC)C=CC=2O)=O)C=CC=1 BQDWZYQCKAFYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJIMUJGTARFTPP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-(2-methoxyphenyl)acetyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)OC)=C1 ZJIMUJGTARFTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASXLEZPVJNVOEL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]-4-methoxybenzoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1OC)OC ASXLEZPVJNVOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHGRHDBDWUADQM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)c1cccc(NC(=O)Cc2cc(Cl)ccc2OC)c1 AHGRHDBDWUADQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVDWKLDUBSJEOG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(N)=C1 QVDWKLDUBSJEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWLYTAXSIPSDMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-(2-methoxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)OC DWLYTAXSIPSDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJWXUSNECQTPGL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxylate Chemical compound O(C)C1=C(CC(=O)NC2=CC=NC(C(=O)OC)=C2)C=C(Cl)C=C1 KJWXUSNECQTPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWPUTAAVXVGRFE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-2-methoxybenzoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)OC)O OWPUTAAVXVGRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- NLESHZCQNMKEAE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[4-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC1CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)OC NLESHZCQNMKEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTCYHDVXLPDQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzoyl]amino]-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=C(C(=O)NC2(CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C=CC=1)O WGTCYHDVXLPDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- YOLVBJUSDXESQT-LSLKUGRBSA-N (2S)-2-amino-N-(1-diphenoxyphosphorylethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(C)NC(=O)[C@@H](N)C)OC1=CC=CC=C1 YOLVBJUSDXESQT-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-ZVYOHNBTSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-ZVYOHNBTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- WVNMLOGVAVGQIT-UHFFFAOYSA-N 1-ethylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C=NC2=C1 WVNMLOGVAVGQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMAQUGPYTWILQY-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(N)CCC1 JMAQUGPYTWILQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSMVIHKBMAWRN-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1-benzofuran Chemical compound C1C=CC=C2OCCC21 WGSMVIHKBMAWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)CCC2=C1 JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQDLENGVAZKHV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)CCOC2=C1 MKQDLENGVAZKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBKBENCOHRLFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(CC(=O)O)C2C3 KVBKBENCOHRLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTZWEXAQFFYMQD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isochromen-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)OCCC2=C1 CTZWEXAQFFYMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOVIQZVBUDSNY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropyridin-4-yl)acetic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)Cc1ccncc1Cl YKOVIQZVBUDSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKXCVNZKVPQFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxypyridin-2-yl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CN=C1CC(O)=O OPKXCVNZKVPQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQIZLGQPDADKKW-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluorocyclohexyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC(F)(F)CC1 MQIZLGQPDADKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZCWKASVDIAOH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1CC(O)=O WGZCWKASVDIAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFEVDBGKOHNKHI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1CC(O)=O DFEVDBGKOHNKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- BLXXCCIBGGBDHI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BLXXCCIBGGBDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNORVZDAANCHAY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HNORVZDAANCHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPSUWYWZUQALB-UHFFFAOYSA-N 2-[7-ethoxy-4-(3-fluorophenyl)-1-oxophthalazin-2-yl]-n-methyl-n-(2-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound N=1N(CC(=O)N(C)C=2C=C3OC(C)=NC3=CC=2)C(=O)C2=CC(OCC)=CC=C2C=1C1=CC=CC(F)=C1 XRPSUWYWZUQALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCC1 NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZAZSCNDMDWEU-WREZULKGSA-N 3,5-diamino-6-chloro-n-[n'-[4-[4-[2-[hexyl-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]amino]ethoxy]phenyl]butyl]carbamimidoyl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCN(CCCCCC)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=CC=C1CCCCNC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N HBZAZSCNDMDWEU-WREZULKGSA-N 0.000 description 1
- SAPAUOFSCLCQJB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 SAPAUOFSCLCQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIRYSYRSUKCKU-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound CC(CC)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)O)=O)=O RIIRYSYRSUKCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDALCDDUBISPIF-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-tert-butylbenzamide Chemical compound BrC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=CC=1)O NDALCDDUBISPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXARUWBVPWVSA-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(1-methylcyclobutyl)benzamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=C(C(=O)NC2(CCC2)C)C=CC=1)O TXXARUWBVPWVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDYOJHINZSLA-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2,3-dimethylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=C(C(=O)NC(C(C)C)(C)C)C=CC=1)O QPCDYOJHINZSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWINTOWNDKDZND-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylpentan-2-yl)benzamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC=1C=C(C(=O)NC(CCC)(C)C)C=CC=1)O DWINTOWNDKDZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFSVXNZNFSYNSY-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2,3,3-trimethylbutan-2-yl)benzamide Chemical compound O(C)C1=C(CC(=O)NC2=CC(=CC=C2)C(=O)NC(C(C)(C)C)(C)C)C=C(Cl)C=C1 HFSVXNZNFSYNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXPZDQRVDYKQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbut-3-yn-2-yl)benzamide Chemical compound CC(C#C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)F)O)=O)=O PFXPZDQRVDYKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLBYCHERDTVAY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC(C(O)=O)=C1 RYLBYCHERDTVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBYBPGSAFKSEJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 CWBYBPGSAFKSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIYOHFAPKCTXQM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-N-tert-butylbenzamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC(=O)c1cccc(N)c1 QIYOHFAPKCTXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPQIXFQLBCBXDY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-tert-butyl-5-fluorobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC(N)=CC(F)=C1 WPQIXFQLBCBXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEFTZCXCWSLSQM-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CN=C1C(N)=O IEFTZCXCWSLSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHKCIIEVIPVLU-JERHFGHZSA-M 4-[(1r)-2-[6-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;diphenyl-[1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl]methanol;bromide Chemical compound [Br-].C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1.C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 MDHKCIIEVIPVLU-JERHFGHZSA-M 0.000 description 1
- KVYGTUFZYRSHEG-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]-N-tert-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound BrC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(C)(C)C)OC KVYGTUFZYRSHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBSNNEGEKXPBIY-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-N-(2-methylbutan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)NC(CC)(C)C)O KBSNNEGEKXPBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBKRVWGZJBQGH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)CC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)O)O OFBKRVWGZJBQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKACIZBDZWAPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-methylbutan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)C1=CC(N)=CC=N1 OHKACIZBDZWAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 229940126052 ENaC inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006716 Hiyama reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920001908 Hydrogenated starch hydrolysate Polymers 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDUBKIJHUKKJCN-UHFFFAOYSA-N N-(1-cyanocyclobutyl)-4-[(2-quinolin-6-ylacetyl)amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C1(CCC1)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)=O HDUBKIJHUKKJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCLWTIZNLQFSF-UHFFFAOYSA-N N-(4-acetamido-2-methylbutan-2-yl)-4-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)NCCC(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O IWCLWTIZNLQFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWROKICZKCHOKP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-cyanopropan-2-ylcarbamoyl)pyridin-4-yl]-2-cyclopropylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)C1CC1 CWROKICZKCHOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVVDVBYUNRWRG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-cyanopropan-2-ylcarbamoyl)pyridin-4-yl]-2-phenoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C=1C(=NC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HFVVDVBYUNRWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWISXSUIFEWDC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-cyanopropan-2-ylcarbamoyl)pyridin-4-yl]-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(=O)C=1C(=NOC=1)C1=CC=CC=C1 CUWISXSUIFEWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCXZFLJPJKWNR-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-3-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C1(CCCCC1)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)F)O)=O)=O YGCXZFLJPJKWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIBONBBQPNAIB-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(2,3-difluoro-6-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC(NC(=O)CC2=C(F)C(F)=CC=C2O)=CC=C1 KYIBONBBQPNAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNWTVVYKSZAIU-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(2,3-dihydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C(=CC=C1)O)O)=O)=O SBNWTVVYKSZAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABNGNPGGDDNKN-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(2,6-dihydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1O)O)=O)=O CABNGNPGGDDNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFRGXFMWJVIDP-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1O)F)=O)=O UCFRGXFMWJVIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLNGVOUHWERPD-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(2H-indazol-3-yl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=NNC2=CC=CC=C12)=O)=O HTLNGVOUHWERPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOOFQVFOGVDHOJ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(3-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C(=CC=C1)F)O)=O)=O OOOFQVFOGVDHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYDLVTPAEZLHIQ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=CC(=CC=C1)O)=O)=O LYDLVTPAEZLHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFHMJQJNJXMIRJ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(4,5-difluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC(NC(=O)CC2=C(O)C=C(F)C(F)=C2)=CC=C1 SFHMJQJNJXMIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVHWTNBZUKJQKD-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=C(C=C1)F)O)=O)=O BVHWTNBZUKJQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSTVRMUSWRYHX-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-4-methoxybenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=C(C=C1)OC)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O)=O RMSTVRMUSWRYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOSAIOIOOCWRP-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-5-methylbenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC(=C1)C)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O)=O IVOSAIOIOOCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKYPWZPEMQVIE-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)F)O)=O)=O XWKYPWZPEMQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWUXJSIESYEASY-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-[2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)O)=O)=O XWUXJSIESYEASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIDHZSYPBHADCH-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[2-[2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]benzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)O)=O)=O XIDHZSYPBHADCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSEZIFYWGZSBAG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(2-fluorophenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC=C1)F)=O OSEZIFYWGZSBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXPSSGBGQZAOAZ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(3-methoxypyridin-2-yl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=NC=CC=C1OC)=O LXPSSGBGQZAOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEESCULJIAWVOJ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=CC=C(C=C1)C)=O QEESCULJIAWVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTBXQSZHFHCRU-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[[2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1=NC=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)F)O)=O PTTBXQSZHFHCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDWFVYRSWLEHD-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-5-[[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=C(C=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)O)=O)O)=O NRDWFVYRSWLEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYWMXKXIIZUIP-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-5-[[2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(C1=C(C=CC(=C1)NC(CC1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)=O)F)=O XTYWMXKXIIZUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- FPNPSEMJLALQSA-MIYUEGBISA-N [[(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)[C@@H](O)C1 FPNPSEMJLALQSA-MIYUEGBISA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N acetic acid;4-[(1r)-2-[6-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound CC(O)=O.C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 244000000022 airborne pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073464 benzododecinium bromide Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229960000585 bitolterol mesylate Drugs 0.000 description 1
- HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N bitolterol mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)C[NH2+]C(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 210000000254 ciliated cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950003387 denufosol Drugs 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960000533 dornase alfa Drugs 0.000 description 1
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFSKUSARDNFIRC-UHFFFAOYSA-N lumacaftor Chemical compound N1=C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 UFSKUSARDNFIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000998 lumacaftor Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCXCIPPRCFAAO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OC PSCXCIPPRCFAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003227 purinergic agonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004878 submucosal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- BZUMXXCFQUZQAV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(aminomethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2C(CN)C21 BZUMXXCFQUZQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005823 tezacaftor Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960004258 umeclidinium Drugs 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые обладают активностью в качестве положительных модуляторов кальций-активированного хлоридного канала (СаСС), ТМЕМ16А. Данное изобретение также относится к способам получения соединений и содержащих их фармацевтических композиций, а также к применению этих соединений при лечении заболеваний и патологических состояний, модулируемых ТМЕМ16А, в частности респираторных заболеваний и патологических состояний.
Люди могут вдыхать до 12000 л воздуха каждый день, и вместе с этим появляется возможность попадания в дыхательные пути патогенных микроорганизмов (таких как бактерии, вирусы и грибковые споры). Для защиты от этих переносимых по воздуху патогенов в легких были разработаны врожденные защитные механизмы, сводящие к минимуму вероятность заражения и колонизации дыхательных путей. Одним из таких механизмов является система удаления слизи, посредством которой выделяемая слизь продвигается вверх и из дыхательных путей путем скоординированного биения ресничек вместе с очищением от кашля. Это продолжающееся очищение легких постоянно удаляет вдыхаемые частицы и микробы, тем самым снижая риск инфекции.
В последние годы стало ясно, что гидратация геля слизи имеет решающее значение для очистки от слизи (Boucher 2007; Matsui et al., 1998). В нормальных, здоровых дыхательных путях гель слизи, как правило, содержит 97% воды и 3% мас./об. твердых веществ, в условиях чего слизь очищается с помощью мукоцилиарного действия. Г идратация слизистой оболочки дыхательных путей регулируется согласованной активностью ряда ионных каналов и транспортеров. Баланс секреции аниона (Cl-/HCO3 -), опосредованной регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) и активированной кальцием проводимостью хлорида (СаСС; ТМЕМ16А) и абсорбцией Na+ через эпителиальный канал Na+ (ENaC) определяют состояние гидратации слизистой оболочки дыхательных путей. Поскольку ионы транспортируются через эпителий, осмотически обязана следовать вода, и, таким образом, жидкость либо выделяется, либо поглощается.
При респираторных заболеваниях, таких как хронический бронхит и муковисцидоз, % твердых веществ в геле слизи увеличивается по мере уменьшения гидратации и уменьшения клиренса слизи (Boucher, 2007). При муковисцидозе, когда потеря функциональных мутаций в CFTR ослабляет способность дыхательных путей выделять жидкость, % твердых веществ может быть увеличено до 15%, что, как полагают, способствует закупорке мелких дыхательных путей и нарушению очистки слизи. Стратегии увеличения гидратации слизи дыхательных путей включают как стимуляцию аниона, так и, следовательно, секрецию жидкости или ингибирование абсорбции Na+. С этой целью стимулирование активности каналов ТМЕМ16А увеличит секрецию анионов и, следовательно, увеличит накопление жидкости в слизистой оболочке дыхательных путей, гидратирует слизь и усилит механизмы очистки от слизи.
ТМЕМ16А, также называемый Anoctamin-1 (Ano1), представляет собой молекулярную идентичность кальций-активированных хлоридных каналов (Caputo et al., 2008; Yang et al., 2008). Каналы ТМЕМ16А открываются в ответ на повышение внутриклеточного уровня кальция и обеспечивают двунаправленный поток хлорида, гидрокарбоната и других анионов через клеточную мембрану. Функционально каналы ТМЕМ16А были предложены для модуляции трансэпителиального транспорта ионов, перистальтики желудочно-кишечного тракта, ноцицепции и миграции/пролиферации клеток (Pedemonte & Galietta, 2014).
Каналы ТМЕМ16А экспрессируются эпителиальными клетками различных органов, включая легкие, печень, почки, поджелудочную железу и слюнные железы. В дыхательных путях эпителия ТМЕМ16А экспрессируется в высоких уровнях в слизистых, кубических клетках, реснитчатых клетках и в субмукозных железах. Физиологически ТМЕМ16А активируется стимулами, которые мобилизуют внутриклеточный кальций, особенно пуринергическими агонистами (АТФ, UTP), которые высвобождаются дыхательным эпителием в ответ на циклическое напряжение сдвига, вызванное дыханием и другими механическими стимулами, такими как кашель. Помимо увеличения секреции анионов, приводящей к усиленной гидратации дыхательных путей, активация ТМЕМ16А играет важную роль в секреции гидрокарбоната. Сообщается, что секреция гидрокарбоната является важным регулятором свойств слизи и контроля рН просвета дыхательных путей и, следовательно, активности нативных противомикробных препаратов, таких как дефензины (Pezzulo et al., 2012).
Косвенная модуляция ТМЕМ16А, через повышение внутриклеточного кальция, была клинически исследована, например, Denufosol (Kunzelmann & Mall, 2003). Хотя обнадеживающие первоначальные результаты наблюдались в небольших группах пациентов, этот подход не принес клинической пользы в больших группах пациентов (Accurso et al 2011; Kellerman et al 2008). Это отсутствие клинического эффекта было объяснено только кратковременным повышением секреции анионов, результатом короткого периода полураспада денуфозола на поверхности эпителия и десенсибилизации рецептора/пути, а также нежелательными эффектами повышения внутриклеточного кальция, такими как повышенное высвобождение слизи из бокаловидных клеток (Moss, 2013). Ожидается, что соединения, которые воздействуют непосредственно на ТМЕМ16А для усиления открытия канала при низких уровнях повышения кальция, будут длительно улучшать секрецию анионов и мукоцилиарный клиренс у пациентов и улучшать врожденную защиту. Поскольку активность ТМЕМ16А не зависит от функции CFTR, положительные модуляторы ТМЕМ16А обладают потенциалом доставлять клиническую пользу всем пациентам с CF и рес
- 1 046966 пираторным заболеваниям без CF, характеризующимся застоем слизи, включая хронический бронхит и тяжелую астму.
Модуляция ТМЕМ16А была задействована в качестве терапии сухости во рту (ксеростомии), возникающей в результате дисфункции слюнных желез при синдроме Шегрена и лучевой терапии, сухости глаз, холестаза и расстройств моторики желудочно-кишечного тракта.
Авторы настоящего изобретения разработали новые соединения, которые являются положительными модуляторами ТМЕМ16А и, следовательно, которые применяются для лечения заболеваний и патологических состояний, при которых модуляция ТМЕМ16А играет роль, в частности респираторных заболеваний и патологических состояний.
В первом аспекте настоящего изобретения предлагается соединение общей формулы (I) и их соли:
R1 О R5b
R5a (I) где R1 представляет собой Н, CN, C(O)OR12, ^^алкил, ^алкенил или C2-3алкинил, причем любые из алкильных, алкенильных или алкинильных групп необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из фтора, OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 и N(R13)C(O)R12;
где каждый R12 и R13 независимо выбирают из Н, ^^алкила и ^^фторалкила.
R2 представляет собой Н или О^алкил, необязательно замещенный OR12;
R3 представляет собой:
С1-10алкил, С2-10алкенил или С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, CN, R14, OR14, OR15, N(R15)2, C(O)OR15, C(O)N(R15)2, N(R16)C(O)R15, N(R15)S(O)2R14, N(R15)S(O)2R16 и N(R15)C(O)OR16; или
3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему или 6-10-членную арильную или 5-10-членную гетероарильную циклическую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, OR17 и N(R17)2;
где R14 представляет собой 6-10-членную арильную или 5-10-членную гетероарильную кольцевую систему, или 3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, OR17 и N(R17)2; где каждый R17 независимо представляет собой Н, С1-4алкил или С1-4галогеналкил;
каждый R15 и R16 независимо представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6галогеналкил; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, объединяются с образованием 310-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, необязательно замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 и С1-4алкила, необязательно замещенного галогеном, OR9 или N(R9)2; или
R1, R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, объединяются с образованием мостиковой 5-10-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы или фенила, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 и С1-4алкила, необязательно замещенного галогеном, OR9 или N(R9)2;
каждый R9 независимо выбирают из Н, ^^алкила или ^^галогеналкила;
X1 представляет собой N;
X2 представляет собой CR8;
R8 представляет собой Н, галоген, ОН, O(C1-4алкил), CN или NH2;
Y представляет собой связь или ^^алкилен с прямой цепью, который необязательно замещен одним или более заместителями R18, причем два заместителя R18 могут быть присоединены к одинаковым или различным атомам углерода;
где каждый R18 независимо представляет собой ^^алкил или ^^галогеналкил, в котором -СН2- необязательно заменена на -NH- или -О- и где две группы R18 могут соединяться с атомом или атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы;
Z представляет собой -С(О)- или -C(O)NH-;
R4 представляет собой 6-14-членную арильную, 5-14-членную гетероарильную или 5-10-членную карбоциклическую кольцевую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более за
- 2 046966 местителями, выбранными из:
галогена, CN, нитро, R19, OR19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)R19, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6;
C1-6алкила или O(C1-6αлкила), любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, нитро, R19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) и N(R7)C(O)R6; и когда R4 не имеет полностью ароматический характер, представляет собой оксо;
где R19 представляет собой 5- или 6-членную арильную или гетероарильную кольцевую систему или 3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, ^^алкила, C1-4галогеналкила, ОН, О^^алкила), O(C1-4гαлогенαлкила);
R6 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, бензил, 3-7-членный карбоциклил или 3-7членный гетероциклил;
R7 представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6галогеналкил; или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и, необязательно, замещенное одним или более заместителями, выбранными из оксо и галогена; и каждый из R5a и R5b независимо представляет собой Н, С1-4алкил или галоген;
где гетероароматическое кольцо или гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S; и где гетероциклическое кольцо или гетероциклил представляет собой неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S;
при условии, что:
когда X2 представляет собой СН, Z представляет собой -С(О)-, и Y представляет собой связь, R4 не представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, присоединенное к Y через атом азота, и где соединения формулы (А):
А, или его соль, где R1a представляет собой этил;
R2a представляет собой трет-бутил;
Т, U и Y представляют собой СН, и
Z представляет собой N; и
R5 представляет собой C(O)NHEt, C(O)NH(CH2)2CH3, C(O)NH(CH2)2CH2F, C(O)NH(CH2hCH3, C(O)NH(CH2)3CH2F, C(O)NHCH2C=CH или C(O)NHCH2CH=CH2 исключены;
для применения в медицине.
В настоящем описании, за исключением случаев, когда контекст требует иного из-за языка выражений или необходимого значения, слово содержит или варианты, такие как содержит или содержащий, используется в инклюзивном смысле, то есть для указания присутствия заявленных признаков, но не для того, чтобы исключить наличие или добавление дополнительных признаков в разнообразных вариантах осуществления изобретения.
В настоящем описании ссылки на фармацевтическое применение относятся к применению для введения человеку или животному, в частности человеку или млекопитающему, например домашнему или домашнему животному, для лечения или профилактики заболевания или медицинского состояния. Термин фармацевтическая композиция относится к композиции, которая пригодна для фармацевтического применения, а фармацевтически приемлемая относится к агенту, который пригоден для применения в фармацевтической композиции. Другие подобные термины должны толковаться соответственно.
В настоящем описании термин C1-6 алкил относится к линейной или разветвленной полностью насыщенной углеводородной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Термин охватывает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и т-бутил. Другие алкильные группы, например ^^алкил, являются такими, как определено выше, но содержат разное количество атомов углерода.
Термин С2-6 алкенил относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и, по меньшей мере, одной двойной углерод-углеродной связи. Термин охватывает этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бутен-1-ил и бутен-2-ил. Другие алкенильные группы, например
- 3 046966
С2-10алкенил, являются такими, как определено выше, но содержат разное количество атомов углерода.
Термин C2-6 алкинил относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и, по меньшей мере, одной тройной углерод-углеродной связи. Термин охватывает этинил, пропин-1-ил, пропин-2-ил, бутин-1-ил и бутин-2-ил. Другие алкинильные группы, например С2-10алкинил, являются такими, как определено выше, но содержат разное количество атомов углерода.
Термин ^^алкилен относится к прямой или разветвленной полностью насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкиленовых групп включают в себя -СН2-, -СН2СН2-, СН(СН3)-СН2-, СН2СН(СН3)-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН(СН2СН3)- и -СН2СН(СН2СН3)СН2-. Другие алкиленовые группы, например C1-3алкилен, являются такими, как определено выше, за исключением того, что они содержат указанное число (например, от 1 до 3) атомов углерода.
Термины карбоциклический и карбоциклил относятся к неароматической углеводородной кольцевой системе, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, если не указано иное, и, необязательно, к одной или более двойным связям. Карбоциклическая группа может представлять собой одно кольцо или может содержать два или три кольца, которые могут быть конденсированы или соединены мостиком, где атомы углерода в мостике включены в число атомов углерода в кольце. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил и циклогексенил, а также мостиковые системы, такие как бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и адамантил.
В контексте настоящего описания термины гетероциклический и гетероциклил относятся к неароматической кольцевой системе, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов, включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. Гетероциклическая группа может представлять собой одно кольцо или может содержать два или три кольца, которые могут быть конденсированы или соединены мостиком, где атомы мостика включены в число атомов кольца. Примеры включают в себя тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и тиоморфолинил, а также конденсированные системы, такие как циклопропил-конденсированный пирролидин.
Термины арил и ароматический в контексте настоящего описания относятся к кольцевой системе с ароматическим характером, имеющей от 5 до 14 атомов углерода в кольце и содержащей до трех колец. Если арильная группа содержит более одного кольца, не все кольца должны быть полностью ароматическими по своему характеру. Примерами ароматических групп являются бензол, нафталин, флуорен, тетрагидронафталин, индан и инден.
Термины гетероарил и гетероароматический в контексте данного описания относятся к кольцевой системе с ароматическим характером, имеющей от 5 до 14 атомов кольца, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S, и содержащей до трех колец. Если гетероарильная группа содержит более одного кольца, не все кольца должны быть ароматическими по своему характеру. Примеры гетероарильных групп включают в себя пиридин, пиримидин, индол, индазол, тиофен, бензотиофен, бензоксазол, бензофуран, дигидробензофуран, тетрагидробензофуран, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин и индолин.
Термин оксо относится к заместителю С=О, где атом углерода представляет собой кольцевой атом карбоциклильной, гетероциклильной группы или кольца арильной или гетероарильной группы, которая не является ароматической по своему характеру.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду, а термин галоген относится к группам фтора, хлора, брома или йода. Аналогично, галогенид относится к фториду, хлориду, бромиду или иодиду.
Термин Cl-6галогеналкил в контексте данного документа, термин относится к C1-6 алкильной группе, как определено выше, в которой один или более атомов водорода замещены галогеновой группой. Любое количество атомов водорода может быть заменено, вплоть до пергалогенного замещения. Примеры включают в себя трифторметил, хлорэтил и 1,1-дифторэтил. Фторалкильная группа представляет собой галогеналкильную группу, в которой галогеном является фтор.
Соединения общей формулы (I) являются модуляторами ТМЕМ16А и, следовательно, в следующем аспекте изобретения предложено применение соединения общей формулы (I), как определено выше, в лечении или профилактике заболеваний и патологических состояний, на которые оказывает влияние модуляция ТМЕМ16А.
Предусмотрено также применение соединений общей формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и патологических состояний, на которые оказывает влияние модуляция ТМЕМ16А.
Также предложен способ лечения или профилактики заболеваний и патологических состояний, на которые оказывает влияние модуляция ТМЕМ16А, причем данный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения общей формулы (I).
Заболевания и патологические состояния, на которые оказывает влияние модуляция ТМЕМ16А, включают в себя респираторные заболевания и патологические состояния, сухость во рту (ксеростомия), кишечную гипермобильность, холестаз и глазные заболевания.
При этом респираторные заболевания и патологические состояния могут быть выбраны из муковисцидоза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронического бронхита, эмфиземы,
- 4 046966 бронхоэктазии, включая некистозный фиброз, астму и первичную цилиарную дискинезию;
сухость во рту может являться результатом синдрома Шегрена, лучевой терапии и ксерогенных препаратов;
гипермобильность кишечника может быть связана с желудочной диспепсией, гастропарезом, хроническим запором и синдромом раздраженного кишечника;
глазное заболевание может представлять собой заболевание сухого глаза.
В некоторых случаях в соединении общей формулы (I) Z представляет собой -С(О)-и R5b представляет собой Н, так, что соединение имеет формулу (Iz):
R1 О
Γβ' ΥΎ γ
Xk^x 0
R5a
2 3 4 5а (Ъ) где R1, R2, R3, R4, R5a и Y как определено для общей формулы (I).
В некоторых случаях в соединении общей формулы (I), Z представляет собой -C(O)NH-, и R5b представляет собой Н, так что соединение представляет собой соединение общей формулы (Iy):
(iy) где R1, R2, R3, R4, R5a и Y как определено для общей формулы (I).
В некоторых соединениях общей формулы (Iz) Y не представляет собой связь.
В некоторых пригодных соединениях по данному изобретению R1 представляет собой Н, CN, этинил, метил, любой из которых незамещен или замещен ОН.
В некоторых пригодных соединениях по данному изобретению:
R2 представляет собой метил или этил, в частности, метил; и
R3 представляет собой С1-4алкил, или более подходяще С1-3алкил, например, метил, этил или изопропил; любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из гидроксила, метокси, этокси, -С(О)О-(С1-4алкила) и -^Н)С(О)О-(С1-4алкила).
Более подходяще в этом случае R3 не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из метокси, этокси и -^Н)С(О)О-(С1-4алкила), конкретно метокси или и ^(Н)С(О)О-(С1-4алкила).
В данных соединениях R1, подходяще, представляет собой метил.
В других пригодных соединениях по данному изобретению R2 представляет собой Н или С1-4алкил, более пригодно, Н, метил или этил, особенно Н или метил.
В некоторых пригодных соединениях по данному изобретению R3 представляет собой С1-10алкил, более подходяще С1-6алкил или С2-3алкинил, любой из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фтора, R14, OR14, OR15, C(O)OR15, N(R15)S(O)2R16 и N(R15)C(O)OR16; где
R14 выбирают из фенила, пиридила и 5- или 6-членного гетероциклического кольца;
R15 выбирают из Н или С1-4алкила; и
R16 представляет собой Н.
Более подходяще, R3 представляет собой С1-10алкил, более подходяще С1-6алкил, или С2-3алкинил.
В этих соединениях еще более пригодно, чтобы R14 был выбран из фенильного, пиридильного и 5или 6-членного гетероциклического кольца, особенно азотсодержащего кольца и, более конкретно, 6членного азотсодержащего кольца, такого как морфолин, пиперидин или пиперазин. Более подходяще, R15 выбирают из Н, или С1-4алкила. R16, подходяще, представляет собой Н.
Примеры таких групп R3 включают в себя:
метил или этил, необязательно замещенный ОН, F, фенил, О-фенил, морфолин, NHS(O)2C1-4αлкил или NHC(O)C1-4алкил;
пропинил, например проп-1-инил и этинил.
В других пригодных соединениях, R3 представляет собой 3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, в частности С3-7циклоалкильную группу, например, циклопропил, который может быть замещен, как определено выше, но более подходяще является незамещенным.
В еще других подходящих соединениях общей формулы (I) R3 представляет собой фенильную или пиридильную группу, любая из которых незамещена или замещена одним или более заместителями, вы
- 5 046966 бранными из OR17 и N(R17)2, где каждый R17 представляет собой Н или метил.
В некоторых особенно пригодных соединениях по настоящему изобретению R1 представляет собой метил или CN и R2 и R3 оба представляют собой метил.
В некоторых пригодных соединениях по данному изобретению R2 и R3 объединяются с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, необязательно замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 и C1-4алкuла, необязательно замещенного галогеном, OR9 или N(R9)2.
Подходящие карбоциклические кольца, образованные R2 и R3, включают: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил; и мостиковые системы, такие как бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло-[2.2.2]октил и адамантил (при условии, что атом, к которому R2 и R3 присоединены, не представляет собой мостиковый атом).
Более подходящие карбоциклические кольца, образованные R2 и R3, включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Подходящие гетероциклические кольца, образованные R2 и R3, включают в себя; тетрагидропиранил, например тетрагидропиран-4-ил; тетрагидрофуранил, например тетрагидрофуран-3-ил; оксетанил, например оксетан-3-ил; пиперидинил, например пиперидин-2-ил и пиперидин-4-ил; морфолинил, пиперазинил и циклопропил-конденсированный пирролидин.
Более подходящие гетероциклические кольца, образованные R2 и R3, включают в себя; тетрагидропиран-ил, например тетрагидропиран-4-ил; тетрагидрофуранил, например тетрагидрофуран-3-ил; оксетанил, например оксетан-3-ил; пиперидинил, например пиперидин-2-ил и пиперидин-4-ил; и циклопропил-конденсированный пирролидин.
В некоторых соединениях, где R2 и R3 образуют карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, R1 представляет собой Н;
В других таких соединениях R1 представляет собой метил.
В других таких соединениях R1 представляет собой метил, замещенный ОН.
В еще других таких соединениях R1 представляет собой CN.
В еще других таких соединениях R1 представляет собой этинил.
В еще других таких соединениях R1 представляет собой C(O)OR12, например С(О)ОСН3.
В конкретно пригодных соединениях, где R2 и R3 образуют карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему: R1 представляет собой Н или циано и R2 и R3 образуют 5-6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, в частности, 6-членную кольцевую систему, например циклогексил или тетрагидропиранил, такой как тетрагидропиран-4-ил.
В других пригодных соединениях по настоящему изобретению R1, R2 и R3 в сочетании с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют мостиковую 5-10-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему или фенила, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 и C1-4алкuла, необязательно замещенного галогеном, OR9 или N(R9)2.
В некоторых случаях карбоциклическая система может быть выбрана из 3-бицикло[1.1.1]пентанила, бицикло-[2.2.1]гептанила, бицикло[2.2.2]октанила и 1-адамантила.
В других случаях карбоциклическая кольцевая система может быть выбрана из бицикло[1.1.1]пентанила, бицикло[2.1.1]гексанила и адамантила, особенно, 3-бицикло[1.1.1]пентанила, 1бицикло[2.1.1]гексанила и 1-адамантила,
Альтернативно, кольцевая система может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями, подходяще, одним или двумя заместителями и, более подходяще, одним заместителем, выбранным из фтора, циано, ^^алкила, OR9 и C(O)OR9, где R9 является таким, как определено выше, но, подходяще, представляет собой Н, метил или этил, особенно Н или метил и, более особенно, метил.
В других пригодных соединениях по настоящему изобретению R1, R2 и R3 объединяются с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием фенильной группы, которая может быть замещена, как определено выше, но, более подходяще, является незамещенной.
В некоторых пригодных соединениях общей формулы (I) X1 представляет собой N и X2 представляет собой CR8, где R8 является таким, как определено выше. В частности, X1 представляет собой N и X2 представляет собой СН.
Подходяще, в таких соединениях, когда -Z представляет собой -С(О)- и Y представляет собой связь, то R4 не представляет собой 5-10-членную гетероарильную кольцевую систему, которая присоединена к линкеру Y через кольцевой атом азота.
В таких соединениях R4, подходяще, представляет собой фенил, имеющий заместитель ОН во 2или 3-м положении и, необязательно, один или более дополнительных заместителей, как определено выше.
Более подходяще, R4 представляет собой фенил, имеющий заместитель ОН во 2-положении и, необязательно, один или более дополнительных заместителей, как определено выше.
В некоторых пригодных соединениях данного типа Z представляет собой -С(О)- и Y не представля
- 6 046966 ет собой связь. Поэтому Y может представлять собой С1-6алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный одним или более заместителями R18, как определено выше.
В других пригодных соединениях общей формулы (I), в которых X1 представляет собой CR8, где R8 является таким, как определено выше, и X2 представляет собой N:
когда R1 и R2 оба представляют собой Н, R3 не представляет собой 5- или 6-членную арильную или гетероарильную кольцевую систему, необязательно замещенную, как описано выше; и когда R1 представляет собой Н, R2 и R3 не объединяются с образованием циклогексильного кольца.
В соединениях по настоящему изобретению R8, подходяще, представляет собой Н или галоген, например, Н или фтор. В альтернативных подходящих соединениях R8 представляет собой Н, галоген, ОН, метокси или этокси, особенно, Н, фтор, хлор, ОН или метокси.
Как описано выше, в более пригодных соединениях по настоящему изобретению Z представляет собой -С(О)- или C(O)NH и так, что соединение представляет собой соединение общей формулы (Iz).
В некоторых более пригодных соединениях по настоящему изобретению Y представляет собой C1-3алкuлен, еще более подходяще -СН2-, -СН(СН3)СН2- или -СН2СН2-. Более подходяще, Y представляет собой -СН2- или -СН2СН2- и в особенно подходящих соединениях Y представляет собой -СН2-.
В других пригодных соединениях по данному изобретению Y представляет собой связь.
В других пригодных соединениях по данному изобретению Y представляет собой ^^алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный одним или более заместителями R18, где R18 является таким, как определено выше, и причем два заместителя R18 могут быть присоединены к одинаковым или различным атомам углерода.
Подходяще, в таких соединениях каждый R18 независимо представляет собой метил или этил, или две группы R18 присоединенные к одному и тому же атому углерода, объединяются с образованием циклопропильного, циклобутильного или циклопентильного кольца.
Еще более подходяще, Y представляет собой связь или ^^алкплен-.
Примеры линкеров Y включают в себя связь, -СН2-, -СН(СН3)-, -СН2СН2- и
В других пригодных соединениях общей формулы (I) Y представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)СН2-, -СН2СН(СН3)- или -СН2СН2СН2-, особенно, -СН2- или -СН2СН2-и, более особенно, -СН2-.
В некоторых пригодных соединениях общих формул (I) R5b представляет собой Н или галоген, например фтор.
Более обычно, R5b представляет собой Н так, что соединение представляет собой соединение общей формулы (Iz) выше.
В некоторых пригодных соединениях общих формул (I) и (Iz) R5a представляет собой Н, C1-4алкuл или галоген, например фтор.
В некоторых пригодных соединениях общих формул (I) и (Iz) R5a представляет собой метил или этил, особенно метил.
В других пригодных соединениях общей формулы (I) и (Iz) R5a представляет собой галоген, особенно фтор.
Более обычно, в соединениях общих формул (I) и (Iz) R5a представляет собой Н.
В еще других пригодных соединениях изобретения, R5 представляет собой галоген, особенно фтор.
В типичных соединениях общей формулы (I) оба R5a и R5b представляют собой Н.
В соединениях по настоящему изобретению R4 представляет собой 6-14-членную арильную, 5-14членную гетероарильную или 5-10-членную карбоциклическую кольцевую систему, любая из которых необязательно замещена, как определено выше. Более подходяще, R4 представляет собой 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, любое из которых необязательно замещено одним или более заместителями, как описано выше.
В некоторых более пригодных соединениях общей формулы (I), R4 представляет собой 6-11членную арильную группу, например группу, выбранную из фенила, нафтила, инданила, 1,2,3,4тетрагидронафтила и бензоциклогептанила, любая из которых необязательно замещена, как описано выше.
В других более пригодных соединениях общей формулы (I), R4 представляет собой 5-10-членную гетероарильную группу, например группу, выбранную из пиридила, хинолинила, хиноксалинила, индазолила, индолила, бензоксазолила, дигидробензофуранила, фурила и тиенила, любой из которых необязательно замещен, как описано выше.
В других более пригодных соединениях общей формулы (I), R4 представляет собой карбоциклильную группу, например группу, выбранную из циклогексила и адамантила, любая из которых является незамещенной или замещенной, как описано выше.
В некоторых пригодных соединениях по данному изобретению R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, как описано выше.
Альтернативно, R4 представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним
- 7 046966 или более заместителями, как описано выше. Более подходяще, в этом случае R4 представляет собой пиридил, пирролил, тиенил, фурил, бензоксазолил, имидазолил, индолил или индазолил.
В некоторых пригодных соединениях R4 замещен одним или более заместителями, выбранными из: галогена, CN;
OR6, NR6R7, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7);
С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR6, NR6R7, C(O)OR6 и C(O)N(R6)(R7);
где R6 представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, 3-7-членный карбоциклил или 3-7членный гетероциклил;
R7 представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6галогеналкил; или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и, необязательно, замещенное одним или более оксозаместителями.
В других пригодных соединениях, где R4 представляет собой арильную группу, более пригодно, когда она не замещена или замещена одним или более заместителями, выбранными из:
галогена, CN, R19, OR19;
OR6, C(O)OR6;
C1-4алкила или O(C1-4алкила), необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, R19, OR6 и NR6R7;
где R6, R7 и R19 являются такими, как определено выше.
Более подходяще, хотя R6 представляет собой Н, С1.4алкил или C1-4галогеналкил или, для фрагмента NR6R7, R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и, необязательно замещенного одним или более заместителями галогена.
R19, более пригодно, представляет собой 3-6-членную карбоциклильную группу или фенил, или которая необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, метила и метокси.
В особенно пригодных соединениях R4 представляет собой фенил, замещенный группой ОН во 2-м или 3-м положении и необязательно одним или более дополнительными заместителями, как определено для общей формулы (I), более подходяще, одним или более дополнительными заместителями, например одним дополнительным заместителем, выбранным из тех, которые определены непосредственно выше.
Когда R4 представляет собой бициклическую арильную группу, она, более подходяще, не замещена или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из ОН и галогена.
Когда R4 представляет собой гетероарильную группу, она, более подходяще, не замещена или замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН и галогена.
Когда R4 представляет собой карбоциклическую группу, она, более подходяще, не замещена или замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН и галогена. Еще более подходяще она является незамещенной.
В особенно пригодных соединениях по настоящему изобретению, Y представляет собой -СН2-, R4 представляет собой фенил, и соединение представляет собой соединение общей формулы (Ia):
(la) где R1, R2, R3, R5a, X1 и X2 являются такими, как определено в п.1;
R10 представляет собой Н, ОН, галоген, С^алкил, -О(С1-6алкил); каждый R11 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, -О(С1-6алкил) или С(О)О-(С1-6алкил); и n равно 1 или 2.
В соединениях общей формулы (Ia) подходящие группы R1, R2, R3, R5, X1 и X2 являются такими, как указано выше для соединений общей формулы (I). Хотя еще более подходяще, X1 представляет собой N, X2 представляет собой СН и R5b представляет собой Н, так что соединения имеют общую формулу (Id) или (Ie):
- 8 046966
где R1, R2, R3, R11a, R11b и R11c являются такими, как определено выше для соединений общей формулы (I).
Особенно подходящие группы R11a для соединений общих формул (Id) и (Ie) представляют собой Н, галоген, С1-4алкил, С1-4галогеналкил или СОДСцШил).
Особенно подходящие группы R11b для соединений общих формул (Id) и (Ie) представляют собой Н, галоген, С1-4алкил или С1-4галогеналкил.
Особенно подходящие группы R11c для соединений общих формул (Id) и (Ie) представляют собой Н, галоген, CN, С1-4алкил или С1-4галогеналкил. Пригодные соединения общей формулы (I) включают в себя: Конкретные примеры соединений общей формулы (I) включают в себя следующие:
- 9 046966
Х-трет-Бутил-4-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 1);
N-( 1 - Ад амантил)-4- [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 1.3);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3-метокси-1,1диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 1.4);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Г4-(1-метилциклобутил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 1.6);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-метилциклогексил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 1.7);
трет-Бутил-М-[3-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил]амино]-3-метил-бутил]карбамат (Соединение 1.8);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-циклогексилпиридин-2карбоксамид (Соединение 1.10);
Х-трет-Бутил-4-[ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3);
Х-(1,1-Диметилпропил)-4-[[2-(4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 3.1а);
Х-трет-Бутил-4-[ [2-(4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 3.2а);
Х-трет-Бутил-4-[ [2-(2-хлор-6-гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.3а);
4-[[2-(4-Бром-5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-трет-бутилпиридин-2карбоксамид (Соединение 3.4а);
4-[[2-(5-трет-Бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1цианоциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 3.5а);
4-[[2-(5-трет-Бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 3.6а);
Х-трет-бутил-4-[2-(2,5-дибром-3-фтор-6-гидроксифенил)ацетамидо]пиридин-2-кар боксамид (Соединение 3.7а);
Х-трет-Бутил-4-[ [2- [2-гидрокси-5 -(трифторметил)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 3.5b);
- 10 046966 ]Ч-трет-Бутил-4- [ [2-(4-хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.6b);
М-трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 3.7b);
М-трет-Бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 3.8b);
Т4-трет-Бутил-4-[(6-гидроксииндан-1 -карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 3.9b);
М-трет-Бутил-4-[(7-гидроксииндан-1-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 3.10b);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(2,5 -дибром-3 -хлор-6-гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамид (Соединение 3.11b);
М-трет-Бутил-4-[[2-(3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 3.12b);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(2-фтор-5 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 3.13b);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(4-хлор-3 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.14b);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(2-хлор-3 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.15b);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(2-хлор-5 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.16b);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(3 -хлор-5 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.17b);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(2-тиенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5);
4-[[2-(2-Адамантил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.1);
М-трет-Бутил-4- [ [2-(4-фтор-2-метоксифенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.2);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(5 -хлор-2-фторфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.3);
Ь1-трет-Бутил-4-[[2-(2-фурил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.4);
М-трет-Бутил-4-[[2-(3-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
- 11 046966 (Соединение 5.5);
]Ч-трет-Бутил-4-[[2-(1 Н-индол-3-ил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.6);
Т\Г-трет-Бутил-4-[ [2-(о-толил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение
5.7);
Т\Г-трет-Бутил-4-[ [2-(3,4-дихлорфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.8);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(3 -фторфенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.9);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(5 -хлор-2-метоксифенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.10);
Ы-трет-Бутил-4-[ [2-(п-толил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение
5.И);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(2-фторфенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.12);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(4-фторфенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.13);
]Ч-трет-Бутил-4-[[2-(м-толил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.14);
4-[[2-(1,3-Бензоксазол-6-ил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.15);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(2-хлор-3 -пиридил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.16);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(2,6-дихлорфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.17);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(4-хлор-3 -фторфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.18);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(3,5 - дихлорфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.19);
М-трет-Бутил-4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.20);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(3 -хлор-4-гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 5.21);
Т\Г-трет-Бутил-4-(индан-1 -карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение
5.22);
- 12 046966
М-трет-Бутил-4-[(2-хиноксалин-6-илацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.23);
М-трет-Бутил-4-[[2-(2-нафтил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.24);
М-трет-Бутил-4-(2,3-дигидробензофуран-3-карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.25);
]Ч-трет-Бутил-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.26);
Т\Г-трет-Бутил-4-(тетрал ин-1 -карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.27);
М-трет-Бутил-4-[[2-(6-хинолил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.29);
М-трет-бутил-4-[[1 -(З-хлорфенил)циклопропанкарбонил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 5.31);
>4-трет-Бутил-4-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)ацетил]амино] пиридин-2карбоксамид (Соединение 5.32);
N-( 1,1 -Диметилпроп-2-инил)-4-[(2-изохроман-1 -илацетил)амино]пир идин-2 карбоксамид (Соединение 5.33);
4-[[2-(4,4-Дифторциклогексил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.34);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [4(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.35);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [3 -(трифтор метил)-1 Н-пиразол-4ил] ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.36);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [3 (трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.37);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [2(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.38);
4- [[2-(2,3 - Дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)ацетил] амино] -N-( 1,1 -д иметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.39);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(5 -циано-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 6);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилбутил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 7.2);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1,2-триметилпропил)пиридин- 13 046966
2-карбоксамид (Соединение 7.6);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-изопропилпиридин-2карбоксамид (Соединение 7.7);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-метилтетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 7.9);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-тетрагидропиран-4-илпиридин-2карбоксамид (Соединение 7.11);
4-[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетамидо]-М-[(18,48)-4-гидроксициклогексил]пири дин-2карбоксамид (Соединение 7.12);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-втор-бутилпиридин-2карбоксамид (Соединение 7.13);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(2-гидрокси-1,1,2триметилпропил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 7.14);
Т4-(3-Бицикло[1.1. 1]пентанил)-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 7.15);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклобутил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 7.16);
трет-Бутил-3 -[ [4-[ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбонил]амино]пиперидин-1-карбоксилат (Соединение 8.1);
трет-Бутил(1 г, 5 s, 6s)-6- { 4- [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетамид о]пирид ин-2-амид о } -3 -азабицикло[3.
1.0]гексан-3-карбоксилат (Соединение 8.3);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 9.2);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 10);
Метил-3 - [2- [ [2-(трет-бутилкарбамоил)-4-пиридил] амино] -2-оксоэтил] -4гидроксибензоат (Соединение 13);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(2-гидрокси-5 -метилфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 15);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(3 -гидрокси-2-пиридил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 19);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(5 -фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 20);
- 14 046966
Х-трет-Бутил-4-[[(1 R) или (18)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 21а);
Х-трет-Бутил-4-[[(1 R) или (18)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 21b);
Х-трет-Бутил-4-[(2-фенилацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 22);
4-(3,3 - Д и метилбутаноилам hho)-N-(1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 22.1);
4- [(2-Циклопентилацетил)амино] -N-( 1,1 -диметилпроп-2-инил)пирид ин-2карбоксамид (Соединение 22.2);
4- [ [2-(3 -Хлор-4-пиридил)ацетил] амино] -N-( 1,1 -д иметилпроп-2-инил)пир идин-2карбоксамид (Соединение 22.3);
4-[[2-(4-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 23);
4-[[2-(3-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 23.1);
4-[[2-(2-Хлор-5-фторфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 23.2);
Х-трет-Бутил-4-(индан-2-карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.3);
Х-трет-Бутил-4-[[2-[2-(дифторметокси)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 23.4);
Х-трет-Бутил-4-[[2-[2-(дифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.5);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(3,4-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.6);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(3,5-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.7);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(2,3-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.8);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-тетрагидропиран-4-илпиридин-2карбоксамид (Соединение 23.9);
Х-(1-Цианоциклобутил)-4-[[2-(6-хинолил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.11);
Х-трет-Бутил-4-[ [2- [2-(трифторметил)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 23.12);
- 15 046966
4-[[2-(2-Бромфенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.13);
Ы-трет-Бутил-4-[ [2-(2-цианофенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 23.14);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 23.15);
Х-(4-Цианотетрагидропиран-4-ил)-4-[[2-(6-хинолил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 23.16);
4-[[2-(2-Хлор-5-метоксифенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 24);
Т\Г-(3-Бицикло[1.1.1]пентанил)-4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 25);
4-[[2-(5-трет-Бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-цианотетрагидропиран4-ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 25.1);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5-фенил-фенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 26);
Х-трет-Бутил-4-[ [2- [5 -хлор-2-гидрокси-4-(пирролидин-1 илметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 27);
Х-трет-Бутил-4-[[2-[4-[(трет-бутил ами н) мети л]-5-х лор-2гидроксифенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 27.1);
М-трет-Бутил-4- [ [2- [5 -хлор-2-гидрокси-4(морфолинометил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 27.2);
Х-трет-Бутил-4-[[2-[5-хлор-4-[(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)метил]-2гидроксифенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 27.3);
Х-трет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-5-фтор-пиридин-2карбоксамид (Соединение 28);
Х-трет-Бутил-4-[ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -3 -фтор-пир идин-2карбоксамид (Соединение 28.1);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(1-цианоциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 30);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.1);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(4-фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.2);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1 -циклопропил- 1-метилэтил)пиридин-2- 16 046966 карбоксамид (Соединение 30.3);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.3а);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-метил-3-бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 30.4);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-3-бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 30.5);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(2,2-дифторциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.6);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.7);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-метилциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.8);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 30.9);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(2-фтор-1,1-диметилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.10);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(4-этинилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.11);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопентил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.12);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(2,2-дифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.13);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-цианотетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 31);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-этинилциклопентил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 31.2);
4- [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетамидо] -N- [(18,2з)-2-гидроксициклогексил] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 31.3);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(18,28)-2гидроксициклогексил]пиридин-2-карбоксамид или 4-[[2-(5-Хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(1К,2К)-2-гидроксициклогексил]пиридин-2карбоксамид (Соединение 31.3а);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-этинилтетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 31.4);
- 17 046966
N- [(6-Амино-2-пиридил) метил] -4- [ [2-(5 -хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 32);
12-[[4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил]амино]додекановая кислота (Соединение 32.1);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3-пиридилметил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 32.2);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(2-пиридилметил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 32.3);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-пиридилметил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 32.4);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4-[(2гидроксифенил)метил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 32.5);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметил-2морфолиноэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 32.6);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4-(2-гидрокси-1,1диметилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 32.7);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4-(3,3-дифтор-4пиперидил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 32.8);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 32.9);
4- [ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М- [(1 R,2R)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 33);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 34);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-З -ил] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35);
4-[[2-(5-Xлop-2-гидpoκcиφeнил)aцeτил]aминo]-N-[(ЗR)-3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-З -ил] пиридин-2-карбоксамид или 4- [[2-(5 -хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(38)-3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин2-карбоксамид (Соединение 35а);
4-[[2-(5-Xлop-2-гидpoκcиφeнил)aцeτил]aминo]-N-[(ЗR)-3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-З -ил] пиридин-2-карбоксамид или 4- [[2-(5 -хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(38)-3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин2-карбоксамид (Соединение 35b);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-гидрокси-4-метил- 18 046966 циклогексил)пиридин-2-карбоксамид в виде смеси стереоизомеров 6:4 (Соединение 35.1); 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(18,2г)-2(гидроксиметил)циклогексил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.2);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(1 s,3r)-3гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.3);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.4);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3гидроксициклогексил)пиридин-2-карбоксамид в виде смеси стереоизомеров (Соединение 35.6);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3-феноксипропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 35.7);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-метилциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 35.8);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[1-метил-1-(2пиридил)этил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.9);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3-фенилпропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 35.10);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4-[2-гидрокси-1-(2пиридил)этил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.11);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(5-метокси-2пиридил)метил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.12);
Этил-3 - [ [4- [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбонил]амино]-3-метилбутаноат (Соединение 35.13);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3-гидрокси-1,1диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.14);
Х-Бензил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.15);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-фенилпиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.16);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(18,28)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.17);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4-[(1К,28)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.18);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4-[(18,2К)-2- 19 046966 гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.19);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(1-этинилциклогексил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 35.24);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[1(гидроксиметил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.25);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[3-(гидроксиметил)оксетан-3ил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.26);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-2-метокси-1метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.27);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(1гидроксициклобутил)метил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.28);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 36);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-1,2диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 37);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(1-метилциклопентил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 38);
Х-(4-трет-Бутилциклогексил)-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 39);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(2 -хлор-3 -фторфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 40);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(2-хлор-5 -фторфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 40.1);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[4-(2гидроксиэтил)тетрагидропиран-4-ил] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 42);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[1,1-диметил-3-(2,2,2трифторэтиламин)пропил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 43);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-фтор-1бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 44);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[3-(2,2-диметилпропаноиламин)1,1-диметилпропил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 45);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-2-гидрокси-1метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 46);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(18)-1-циано-2-гидрокси-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 46а);
- 20 046966
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(1К)-1-циано-2-гидрокси-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 46b);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(3-цианотетрагидрофуран-3ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 47);
Метил-2- [4- [ [4- [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино] пир идин-2 карбонил]амино]тетрагидропиран-4-ил]ацетат (Соединение 47.1);
Метил-4- [[4- [ [2 - (5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбонил]амино]тетрагидропиран-4-карбоксилат (Соединение 47.2);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(3-цианооксетан-3-ил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 47.3);
4- [ [2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 -метилциклобутил)пирид ин-2карбоксамид (Соединение 48);
ТЧ-(4-Цианотетрагидропиран-4-ил)-4-[[2-(5-фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 48.1);
N- [3 -(трет-Бутиламин)-1,1 -диметил-3 -оксопропил] -4- [ [2-(5 -хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 49);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[3-(метансульфонамидо)-1,1диметилпропил] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 50);
ТЧ-(3-Ацетамидо-1,1-диметилпропил)-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 51);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[4(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 53);
ТЧ-трет-Бутил-4-[[2-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 54);
М-трет-Бутил-5 -хлор-4-[ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 55);
М-трет-Бутил-4-[ [2- [5 -хлор-2- [(4метоксифенил)метокси]фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 56);
ТЧ-трет-бутил-4-[[(18) или (1К)-4-хлор-7-гидроксииндан-1карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 57а);
ТЧ-трет-бутил-4-[[(18) или (1К)-4-хлор-7-гидроксииндан-1карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 57b);
ТЧ-трет-Бутил-4-[[2-(2-циклопропилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 58);
4- [ [2-(3 -Бром-5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-трет-бутилпирид ин-2- 21 046966 карбоксамид (Соединение 59);
Х-(4-Фтор-1-бицикло[2. 1. 1]гексанил)-4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 60);
Х-(1-Циано-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 60.1);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2-(2-фторфенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 60.2);
Т4-трет-Бутил-4-[ [2-(5 -хлор-2-гидрокси-З -изопропилфенил)ацетил] амино] пиридин2-карбоксамид (Соединение 61);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2- [5 -хлор-2-гидрокси-З -(1 метоксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 62);
4-[[2-(6-Хинолил)ацетил]амино]-М-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-2-карбоксамид (Соединение 63);
4-(Бензилкарбамоиламин)-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (Соединение 64);
Т4-трет-Бутил-4-(циклогексилметилкарбамоиламин)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.1);
М-трет-Бутил-4-(2-фенилэтилкарбамоиламин)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.2);
М-трет-Бутил-4-[[(1К)-1-фенилэтил]карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.3);
Т4-трет-Бутил-4-[[(18)-1-фенилэтил]карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.4);
Т4-трет-Бутил-4-[(2-хлорфенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.5);
Т4-трет-Бутил-4-[(3-хлорфенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.7);
Т4-трет-бутил-4-[(4-хлорфенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.8);
М-трет-Бутил-4-[(2-гидроксифенил)карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 65);
Т4-трет-Бутил-4-[(2-метоксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 65.1);
Т4-трет-Бутил-4-[(2-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 65.2);
Т4-трет-Бутил-4-[(3-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид
- 22 046966 (Соединение 65.3);
Х-трет-Бутил-4-[(4-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 65.4);
Х-трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(1 -гидроксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин2-карбоксамид (Соединение 66);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2- [2-гидрокси-5 - [1-(2,2,2трифторэтиламин)этил] фенил]ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 67);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2- [3 -(цианометил)фенил] ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 68);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2- [3 -(метоксиметил)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 69);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2- [2-гидрокси-5 -(морфолинометил)фенил]ацетил] амино] пиридин2-карбоксамид (Соединение 70);
4- [ [2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N- [3 (гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 72);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[1-(гидроксиметил)-2-метокси-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 73);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилбут-2-инил) пиридин-2-карбоксамид (Соединение 73.1);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2- [2-гидрокси-5 -(3 гидроксипропил)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 75);
4- [[2-(5 -Хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 76);
4- [[2-(2,5 - Дифторфенил)ацетил] амино] -N-( 1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 77);
4- [[2-(2,5 - Дифторфенил)ацетил] амино] -N-(4-фтор-1 бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 77.1);
4-[[2-(4-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 78);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [2-гидрокси-4(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 78.1);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [2-гидрокси-5 (трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 78.2);
4- [(2-Хроман-4-илацетил)амино] -N-( 1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 79);
- 23 046966
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2-(1 -изопропил-3,5 -диметилпиразол-4ил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 79.1);
М-(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(1Н-индазол-4-ил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 79.2);
М-(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(1Н-индол-7-ил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 79.3);
М-(1-Циано-1-метилэтил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 81);
N-( 1 -Циано-2-гидрокси-1 -метилэтил)-4- [ [2-(5 -фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 81.1);
4- [ [2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино]-N-изопроп ил-пир ид и н-2карбоксамид (Соединение 81.2);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2-(5 -фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 81.3);
Ν-(4-Φτορ-1 -бицикло[2.1.1] гексанил)-4- [ [2-(5-фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 81.4);
4- [ [2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -Ν- [ 1 (гидроксиметил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 81.5);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-(тиофен-3 -карбониламино)пирид ин-2-карбоксамид (Соединение 83);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(2-циклогексилацетил)амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.1);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-(циклогексанкарбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.2);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(3,3 -дифтор циклопентанкарбонил)амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 83.3);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-[( 1 -метилциклопентанкарбонил)амино]пир идин-2 карбоксамид (Соединение 83.4);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-(3 -циклогексилпропаноиламин)пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.5);
4-(2- {Бицикло[2.2.1] гептан-2-ил } ацетамид ο)-Ν-( 1 -циано-1 -метилэтил)пирид ин-2-ка рбоксамид (Соединение 83.6);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [[2-( 1 -метилциклогексил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 83.7);
N-[2-[(l-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-2-циклопропил-пиримидин-5- 24 046966 карбоксамид (Соединение 83.8);
N-[2-[(l-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-изобутилизоксазол-5карбоксамид (Соединение 83.9);
Х-(1-Циано-1-метилэтил)-4-[[2-(4,4-дифторциклогексил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.10);
4-[(1 -Бензилциклопропанкарбонил)амино]-М-(1 -циано-1 -метилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.11);
N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [3 -(2-метокси-4-пиридил)пропаноиламино] пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.13);
4- [(5 -трет-Бутил-2-метилпиразол-З -карбонил)амино] -N-( 1 -циано-1 метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.14);
N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(2-пиразол-1 -илбензоил)амино] пиридин-2 карбоксамид (Соединение 83.15);
Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.16);
N-[2-[(l -Циано-1 -метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-7карбоксамид (Соединение 83.17);
N-[2-[( 1 -Циано-1 -метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-1 -этилиндол-2-карбоксамид (Соединение 83.18);
Х-(1-Циано-1-метилэтил)-4-[[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.19);
N-[2-[(l-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-фенилизоксазол-4карбоксамид (Соединение 83.20);
4- [(1 -Бензилпиразол-4-карбонил)амино] -N-( 1 -циано-1 -метилэтил)пирид ин-2карбоксамид (Соединение 83.21);
Т4-(1-Циано-1-метилэтил)-4-[(2-метил-5-фенилпиразол-3-карбонил)амино]пиридин2-карбоксамид (Соединение 83.22);
N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-[[2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензоил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 83.23);
N-(l -Циано-1 -метилэтил)-4-[(3-метил-1 -фенилпиразол-4-карбонил)амино]пиридин2-карбоксамид (Соединение 83.24);
N-[2-[(l-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-2-феноксипиридин-3карбоксамид (Соединение 83.25);
N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-[[2,5 -диметил-1 -(2-тиенилметил)пиррол-3 карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.26);
- 25 046966
Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-5-(2-метоксифенил)изоксазол3-карбоксамид (Соединение 83.27);
Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-4-метил-2-фенилтиазол-5карбоксамид (Соединение 83.28);
4-[(4-Ацетамидобензоил)амино]-М-(1 -циано- 1-метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.29);
N-[2-[( 1 -Циано-1 -метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-1,3-бензотиазол-7карбоксамид (Соединение 83.30);
N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-[3 -(4-фторфенил)бутаноиламино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.31);
N-[2-[( 1 -Циано-1 -метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-1 -метил-2-оксохинолин-З карбоксамид (Соединение 83.32);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(2-гидроксициклогексил)ацетил] амино] бензамид (Соединение 84);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[1-циано-2-метокси-1(метоксиметил)этил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 86);
4-[[2-(3-Амино-4-трет-бутилфенил)ацетил]амино]-Х-трет-бутилпиридин-2карбоксамид (Соединение 87);
4-[[2-(2-Амино-4-трет-бутилфенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2карбоксамид (Соединение 88);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 89);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 90);
Х-трет-Бутил-4-[ [2-(4-трет-бутил-2-фтор-5 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин2-карбоксамид (Соединение 91);
4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-цианотетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 92);
4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 92,1);
4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 92,2);
4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(18,28)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 92.3);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(28)-2гидроксициклогексил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93.1);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-ТЧ-[(28)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93.2);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-ТЧ-(4-цианотетрагидропиран4-ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93.3);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-1метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93.4);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамида (Соединение 93.5); и
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-метил-1-фенилэтил)пиридин2-карбоксамида (Соединение 94);
и соли любого из указанных выше соединений.
- 26 046966
Некоторые соединения общей формулы (I) являются новыми и, следовательно, в следующем аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (I), как определено выше, при условии, что:
когда X1 представляет собой N и X2 представляет собой СН, Z представляет собой -С(О)- и Y представляет собой связь, R4 не представляет собой 5-10-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, связанное с Y через атом азота; а также а также когда X1 представляет собой СН и X2 представляет собой N:
когда Z представляет собой -С(О)-, Y не представляет собой связь; и когда Z представляет собой -C(O)NH- и Y представляет собой связь, R4 не представляет собой 12членную гетероарильную кольцевую систему.
В некоторых особенно пригодных новых соединениях изобретения X1 представляет собой N и X2 представляет собой СН.
Примеры новых соединений согласно данному изобретению представляют собой:
Х-трет-Бутил-4-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 1);
Х-(1,1-Диметилпропил)-3-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 1.1);
N-( 1 - Ад амантил)-3 - [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение 1.2);
N-( 1 - Адамантил)-4- [[2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 1.3);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3-метокси-1,1диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 1.4);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпропил)бензамид (Соединение 1.5);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(1-метилциклобутил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 1.6);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-метилциклогексил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 1.7);
трет-Бутил-М-[3-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил]амино]-3-метил-бутил]карбамат (Соединение 1.8);
3-[[2-(2-Гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(2-метокси-1,1-диметилэтил)бензамид (Соединение 1.9);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-циклогексилпиридин-2карбоксамид (Соединение 1.10);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение 2);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(5 -фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение
2.1) ;
N-трет-Бутил-З - [ [2-(3 -фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение
2.2) ;
N-трет-Бутил-З - [ [2-(4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение
2.3) ;
N-трет-Бутил-З - [ [2-(2,6-дигидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение
2.4) ;
Х-трет-Бутил-3-[3-(2-гидроксифенил)пропанамидо]бензамид (Соединение 2.5);
Х-трет-Бутил-3-[[2-(2-гидрокси-6-метоксифенил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 2.6);
Х-трет-Бутил-3-[2-(2-гидроксифенил)пропанамидо]бензамид (Соединение 2.7);
Х-трет-Бутил-3-[[2-(2-гидрокси-3-метоксифенил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 2.8);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(3,5 -дифтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение 2.9);
3-[[2-(5-Бром-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-трет-бутилбензамид (Соединение
2.Ю);
- 27 046966 №трет-Бутил-3-[[2-(2,3-дифтор-6-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 2.11);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(4,5 - дифтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение 2.12);
К-(1,1-Диметилпропил)-3-[[2-(4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 2.13);
14-трет-Бутил-3-[[2-(2-гидрокси-4-метоксифенил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 2.14);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(2-фтор-6-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение 2.15);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(2,3 -дигидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение
2.16);
N-трет-Бутил-З - [ [2- [2-гидрокси-5 -(трифторметил)фенил] ацетил] амино] бензамид (Соединение 2.17);
Метил-3-[2-[3-(трет-бутилкарбамоил)анилино]-2-оксо-этил]-4-гидроксибензоат (Соединение 2.18);
N-трет-Бутил-З - [ [2- [2-гидрокси-4-(трифтор метил)фенил] ацетил] амино] бензамид (Соединение 2.19);
№трет-Бутил-4-[ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3);
N-(l,l-Диметил пропил)-4-[[2-(4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 3.1а);
№трет-Бутил-4-[ [2-(4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 3.2а);
№трет-Бутил-4-[[2-(2-хлор-6-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 3.3а);
4- [ [2-(4-Бром-5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-трет-бутилпирид ин-2карбоксамид (Соединение 3.4а);
4-[[2-(5-трет-Бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1цианоциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 3.5а);
4-[[2-(5-трет-Бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 3.6а);
М-трет-бутил-4-[2-(2,5-дибром-3-фтор-6-гидроксифенил)ацетамидо]пиридин-2-кар боксамид (Соединение 3.7а);
]Ч-трет-Бутил-4-[ [2- [2-гидрокси-5 -(трифторметил)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 3.5b);
М-трет-Бутил-4-[[2-(4-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 3.6b);
№трет-Бутил-4-[ [2- [2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 3.7b);
№трет-Бутил-4-[ [2-(2-гидрокси-5 -метоксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.8b);
М-трет-Бутил-4-[(6-гидроксииндан-1-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 3.9b);
]Ч-трет-Бутил-4-[(7-гидроксииндан-1 -карбонил )амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 3.10b);
№трет-Бутил-4-[ [2-(2,5 -дибром-3 -хлор-6-гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2 карбоксамид (Соединение 3.11b);
- 28 046966
Т\Г-трет-Бутил-4-[[2-(3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 3.12b);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(2-фтор-5 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 3.13b);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(4-хлор-3 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.14b);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(2-хлор-3 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.15b);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(2-хлор-5 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.16b);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(3 -хлор-5 -гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 3.17b);
Т4-трет-Бутил-3-[[2-(3-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 4);
Т\Г-трет-Бутил-3-[[2-(1Н-индазол-3-ил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 4.1);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(5 -фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)ацетил] амино] бензамид (Соединение
4.2) ;
Т\Г-трет-Бутил-3-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 4.3);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(2-тиенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5);
4-[[2-(2-Адамантил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.1);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(4-фтор-2-метоксифенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.2);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(5 -хлор-2-фторфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.3);
Т\Г-трет-Бутил-4-[[2-(2-фурил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.4);
Т\Г-трет-Бутил-4-[[2-(3-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.5);
Т\Г-трет-Бутил-4-[[2-(1Н-индол-3-ил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.6);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(о-толил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение
5.7);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(3,4-дихлорфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.8);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(3 -фторфенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.9);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(5 -хлор-2-метоксифенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.10);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(п-толил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение
- 29 046966
5.И);
N-трет-Бутил-4- [ [2-(2-фторфенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.12);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(4-фторфенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.13);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(м-толил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.14);
4-[[2-(1,3-Бензоксазол-6-ил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.15);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(2-хлор-3 -пиридил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.16);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(2,6-дихлорфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.17);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(4-хлор-3 -фторфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.18);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(3,5 -дихлорфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.19);
Т\Г-трет-Бутил-4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.20);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(3 -хлор-4-гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 5,21);
Т4-трет-Бутил-4-(индан-1 -карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение
5.22);
Т\Г-трет-Бутил-4-[(2-хиноксалин-6-илацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.23);
Т4-трет-Бутил-4-[[2-(2-нафтил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.24);
Т4-трет-Бутил-4-(2,3-дигидробензофуран-3-карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.25);
Т\Г-трет-Бутил-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.26);
Т4-трет-Бутил-4-(тетралин-1 -карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.27);
Т\Г-трет-Бутил-4-[[2-(6-хинолил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.29);
Т\Г-трет-бутил-4-[[1-(3-хлорфенил)циклопропанкарбонил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 5.31);
Т\Г-трет-Бутил-4-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 5.32);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4-[(2-изохроман-1 -илацетил)амино]пир идин-2 - 30 046966 карбоксамид (Соединение 5.33);
4-[[2-(4,4-Дифторциклогексил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.34);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2-[4(трифторметил)фенил]ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.35);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [3 -(трифтор метил)-1 Н-пиразол-4ил] ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 5.36);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [3 (трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.37);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [2(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.38);
4-[[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)ацетил]амино]-Х-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 5.39);
Т4-трет-Бутил-4-[ [2-(5 -циано-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 6);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1,2,2тетраметилпропил)бензамид (Соединение 7);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилбутил)бензамид (Соединение 7.1);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилбутил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 7.2);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-циклогексилбензамид (Соединение 7.3);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-тетрагидропиран-4-илбензамид (Соединение 7.4);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1,2-триметилпропил)бензамид (Соединение 7.5);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1,2-триметилпропил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 7.6);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-изопропилпиридин-2карбоксамид (Соединение 7.7);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-метилтетрагидропиран-4ил)бензамид (Соединение 7.8);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-метилтетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 7.9);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-метилциклобутил)бензамид (Соединение 7.10);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-тетрагидропиран-4-илпиридин-2карбоксамид (Соединение 7.11);
4-[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетамидо]-М-[(18,48)-4-гидроксициклогексил]пири
- 31 046966 дин-2карбоксамид (Соединение 7.12);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-втор-бутилпиридин-2карбоксамид (Соединение 7.13);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(2-гидрокси-1,1,2триметилпропил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 7.14);
Т4-(3-Бицикло[1.1. 1]пентанил)-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 7.15);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклобутил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 7.16);
трет-Бутил-3 -[ [3 -[ [2-(5 -хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]бензоил]амино]пиперидин-1-карбоксилат (Соединение 8);
трет-Бутил-3 -[ [4-[ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбонил]амино]пиперидин-1-карбоксилат (Соединение 8.1);
трет-Бутил-4-[[3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензоил]амино]-4метилпиперидин-1 -карбоксилат (Соединение 8.2);
трет-Бутил(1 г, 5 s, 6s)-6- { 4- [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетамид о]пирид ин-2-амид о } -3 -азабицикло[3.
1.0]гексан-3-карбоксилат (Соединение 8.3);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -4-фторбензамид (Соединение 9);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -5 -метил-бензамид (Соединение 9.1);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 9.2);
Т\Г-трет-Бутил-4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 10);
Т\Г-трет-Бутил-5 - [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -2-гидрокси-бензамид (Соединение И);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(5 -циано-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение 12);
Метил-3 - [2- [ [2-(трет-бутилкарбамоил)-4-пиридил] амино] -2-оксоэтил] -4гидроксибензоат (Соединение 13);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -4-гидрокси-бензамид (Соединение 14);
Х-трет-Бутил-4-[ [2-(2-гидрокси-5 -метилфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 15);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -4-метоксибензамид (Соединение 16);
№трет-Бутил-5- [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -2-фторбензамид
- 32 046966 (Соединение 17);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -5 -фторбензамид (Соединение 18);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(3 -гидрокси-2-пиридил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 19);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(5 -фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 20);
Х-трет-Бутил-4-[[(1 R) или (18)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 21а);
Х-трет-Бутил-4-[[(1 R) или (18)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 21b);
Ь«Г-трет-Бутил-4-[(2-фенилацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 22);
4-(3,3 - Д и метилбутаноилам hho)-N-(1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 22.1);
4- [(2-Циклопентилацетил)амино] -N-( 1,1 -диметилпроп-2-инил)пирид ин-2карбоксамид (Соединение 22.2);
4- [ [2-(3 -Хлор-4-пиридил)ацетил] амино] -N-( 1,1 -д иметилпроп-2-инил)пир идин-2 карбоксамид (Соединение 22.3);
4-[[2-(4-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 23);
4-[[2-(3-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 23.1);
4-[[2-(2-Хлор-5-фторфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 23.2);
Х-трет-Бутил-4-(индан-2-карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.3);
Х-трет-Бутил-4-[[2-[2-(дифторметокси)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 23.4);
Х-трет-Бутил-4-[[2-[2-(дифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.5);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(3,4-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.6);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(3,5-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.7);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(2,3-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.8);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-тетрагидропиран-4-илпиридин-2карбоксамид (Соединение 23.9);
Х-(1-Цианоциклобутил)-4-[[2-(6-хинолил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.11);
- 33 046966
Х-трет-Бутил-4-[ [2- [2-(трифторметил)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 23.12);
4-[[2-(2-Бромфенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (Соединение 23.13);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2-(2-цианофенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 23.14);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 23.15);
Х-(4-Цианотетрагидропиран-4-ил)-4-[[2-(6-хинолил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 23.16);
4-[[2-(2-Хлор-5-метоксифенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 24);
Т4-(3-Бицикло[1.1.1]пентанил)-4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 25);
-[[2-(5-трет-Бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-цианотетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 25.1);
М-трет-Бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5-фенил-фенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 26);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2- [5 -хлор-2-гидрокси-4-(пирролидин-1 илметил)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 27);
Т4-трет-Бутил-4- [[2- [4- [(трет-бутиламин)метил] -5 -хлор-2гидроксифенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 27.1);
Х-трет-Бутил-4-[ [2- [5 -хлор-2-гидрокси-4(морфолинометил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 27.2);
М-трет-Бутил-4-[[2-[5-хлор-4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-2гидроксифенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 27.3);
Х-трет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-5-фтор-пиридин-2карбоксамид (Соединение 28);
Х-трет-Бутил-4-[ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -3 -фтор-пиридин-2карбоксамид (Соединение 28.1);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 30);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.1);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(4-фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.2);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1 -циклопропил- 1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.3);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1 -циано- 1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.3а);
- 34 046966
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-метил-3-бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 30.4);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-3-бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 30.5);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(2,2-дифторциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.6);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.7);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-метилциклопропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.8);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 30.9);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(2-фтор-1,1-диметилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.10);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(4-этинилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.11);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклопентил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.12);
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(2,2-дифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 30.13);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-цианотетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 31);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-этинилциклопентил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 31.2);
4-[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетамидо]-М-[(18,28)-2-гидроксициклогексил] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 31.3);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(18,28)-2гидроксициклогексил]пиридин-2-карбоксамид или 4-[[2-(5-Хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(1К,2К)-2-гидроксициклогексил]пиридин-2карбоксамид (Соединение 31.3а);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-этинилтетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 31.4);
N- [(6-Амино-2-пиридил)метил] -4- [ [2-(5 -хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 32); 12-[[4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил]амино]додекановая кислота (Соединение 32.1);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3-пиридилметил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 32.2);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(2-пиридилметил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 32.3);
- 35 046966
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-пиридилметил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 32.4);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4-[(2гидроксифенил)метил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 32.5);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметил-2морфолиноэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 32.6);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(2-гидрокси-1,1диметилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 32.7);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3,3-дифтор-4пиперидил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 32.8);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 32.9);
4- [ [2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4- [(1 R,2R)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 33);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 34);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-З -ил] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35);
4-[[2-(5-Xлop-2-гидpoκcиφeнил)aцeτил]aминo]-N-[(ЗR)-3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-З -ил] пиридин-2-карбоксамид или 4- [ [2 - (5 -хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(38)-3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин2-карбоксамид (Соединение 35а);
-[[2-(5-Xлop-2-гидpoκcиφeнил)aцeτил]aминo]-N-[(ЗR)-3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-З -ил] пиридин-2-карбоксамид или 4- [ [2 - (5 -хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(38)-3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин2-карбоксамид (Соединение 35b);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиридин-2-карбоксамид в виде смеси стереоизомеров 6:4 (Соединение 35.1); 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(18,2г)-2(гидроксиметил)циклогексил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.2);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(18,Зг)-3гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.3);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.4);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4-(3гидроксициклогексил)пиридин-2-карбоксамид в виде смеси стереоизомеров (Соединение 35.6);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3-феноксипропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 35.7);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-метилциклопропил)пиридин-2- 36 046966 карбоксамид (Соединение 35.8);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[1-метил-1-(2пиридил)этил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.9);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(3-фенилпропил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 35.10);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[2-гидрокси-1-(2пиридил)этил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.11);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(5-метокси-2пиридил)метил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.12);
Этил-3 - [ [4- [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбонил]амино]-3-метилбутаноат (Соединение 35.13);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(3-гидрокси-1,1диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.14);
Х-Бензил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.15);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-фенилпиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.16);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(1 S,2S)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.17);
4- [ [2-(5-Хлор-2-гидрокс ифен ил (ацетил ]ами ho]-N-[(1 R,2S)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.18);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил(ацетил]амино]-Х-[(1 S,2R)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.19);
- [[2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 -метилциклогексил)бензамид (Соединение 35.20);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-3 - [ [2-(5 -фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 35.21);
N-Циклогексил-З -[ [2-(5 -фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид (Соединение 35.22);
- [[2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N- [3 (гидроксиметил)тетрагидрофуран-З-ил]бензамид (Соединение 35.23);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-этинилциклогексил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 35.24);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[1(гидроксиметил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.25);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[3-(гидроксиметил)оксетан-3ил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.26);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-2-метокси-1метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.27);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(1- 37 046966 гидроксициклобутил)метил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 35.28);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 36);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(1-циано-1,2диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 37);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-метилциклопентил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 38);
Х-(4-трет-Бутилциклогексил)-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 39);
Х-трет-Бутил-4-[ [2-(2-хлор-3 -фторфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 40);
Х-трет-Бутил-4-[ [2-(2-хлор-5 -фторфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 40.1);
Х-(4-Цианотетрагидропиран-4-ил)-3-[[2-(5-фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид (Соединение 41);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[4-(2гидроксиэтил)тетрагидропиран-4-ил] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 42);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[1,1-диметил-3-(2,2,2трифторэтиламин)пропил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 43);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(4-фтор-1бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 44);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[3-(2,2-диметилпропаноиламин)1,1-диметилпропил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 45);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-2-гидрокси-1метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 46);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(18)-1-циано-2-гидрокси-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид или 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х[(1R)-1 -циано-2-гидрокси-1 -метилэтил] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 46а);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(18)-1-циано-2-гидрокси-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид или 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х[(1R)-1 -циано-2-гидрокси-1 -метилэтил] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 46b);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(3-цианотетрагидрофуран-3ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 47);
Метил-2- [4- [ [4- [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино] пир идин-2 карбонил]амино]тетрагидропиран-4-ил]ацетат (Соединение 47.1);
Метил-4- [[4- [[2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбонил]амино]тетрагидропиран-4-карбоксилат (Соединение 47.2);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3-цианооксетан-3-ил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 47.3);
4-[[2-(5-Фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(1-метилциклобутил)пиридин-2- 38 046966 карбоксамид (Соединение 48);
Х-(4-Цианотетрагидропиран-4-ил)-4-[[2-(5-фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 48.1);
N- [3 -(трет-Бутиламин)-1,1 -диметил-3 -оксопропил] -4- [ [2 - ( 5 -хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 49);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[3-(метансульфонамидо)-1,1диметилпропил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 50);
N-(3-Ацетамидо-1,1 -диметилпропил)-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 51);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[4(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 53);
Х-трет-Бутил-4-[[2-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 54);
Х-трет-Бутил-5 -хлор-4-[ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 55);
Х-трет-Бутил-4- [ [2- [5 -хлор-2- [(4метоксифенил)метокси]фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 56);
Х-трет-бутил-4-[[(18) или (1К)-4-хлор-7-гидроксииндан-1карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид и Пример 57b: Х-трет-бутил-4-[[(18) или (lR)-4хлор-7-гидроксииндан-1 -карбонил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 57а);
Х-трет-бутил-4-[[(18) или (1К)-4-хлор-7-гидроксииндан-1карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид и Пример 57b: Х-трет-бутил-4-[[(18) или (lR)-4хлор-7-гидроксииндан-1 -карбонил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 57b);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(2-циклопропилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 58);
4- [ [2-(3 -Бром-5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-трет-бутилпирид ин-2карбоксамид (Соединение 59);
Х-(4-Фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)-4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 60);
N-( 1 -Циано-2-гидрокси-1 -метилэтил)-4- [ [2-(2-фторфенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 60.1);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2-(2-фторфенил)ацетил] амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 60.2);
Х-трет-Бутил-4- [ [2-(5 -хлор-2-гидрокси-З -изопропилфенил)ацетил] амино] пиридин2-карбоксамид (Соединение 61);
Х-трет-Бутил-4- [ [2- [5 -хлор-2-гидрокси-З -(1 метоксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 62);
4-[[2-(6-Хинолил)ацетил]амино]-М-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-2-карбоксамид (Соединение 63);
4-(Бензилкарбамоиламин)-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (Соединение 64);
- 39 046966
Х-трет-Бутил-4-(циклогексилметилкарбамоиламин)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.1);
Т\Г-трет-Бутил-4-(2-фенилэтилкарбамоиламин)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.2);
Т\Г-трет-Бутил-4-[[(1К)-1-фенилэтил]карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.3);
Т4-трет-Бутил-4-[[(18)-1-фенилэтил]карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.4);
Т\Г-трет-Бутил-4-[(2-хлорфенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.5);
Х-трет-бутил-4-(1Н-индол-3-илкарбамоиламин)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.6);
Х-трет-Бутил-4-[(3-хлорфенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.7);
Х-трет-бутил-4-[(4-хлорфенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 64.8);
Х-трет-Бутил-4-[(2-гидроксифенил)карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 65);
Х-трет-Бутил-4-[(2-метоксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 65.1);
Х-трет-Бутил-4-[(2-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 65.2);
Х-трет-Бутил-4-[(3-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 65.3);
Х-трет-Бутил-4-[(4-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 65.4);
N-трет-Бутил-4-[ [2- [2-гидрокси-5 -(1 -гидроксиэтил)фенил]ацетил] амино] пиридин2-карбоксамид (Соединение 66);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2- [2-гидрокси-5 - [1-(2,2,2трифторэтиламин)этил] фенил]ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 67);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2- [3 -(цианометил)фенил] ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 68);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2- [3 -(метоксиметил)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 69);
Т\Г-трет-Бутил-4- [ [2- [2-гидрокси-5 -(морфолинометил)фенил]ацетил] амино] пиридин2-карбоксамид (Соединение 70);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(3-цианотетрагидрофуран-3ил)бензамид (Соединение 71);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-метилциклогексил)бензамид (Соединение 71,1);
- 40 046966
4- [ [2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N- [3 (гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 72);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[1-(гидроксиметил)-2-метокси-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 73);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилбут-2-инил) пиридин-2-карбоксамид (Соединение 73.1);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2инил)бензамид (Соединение 74);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-З-ил]бензамид (Соединение 74.1);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2- [2-гидрокси-5 -(3 гидроксипропил)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 75);
4- [ [2-(5 -Хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 76);
4- [ [2-(2,5 - Дифторфенил)ацетил] амино] -N-( 1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 77);
4- [ [2-(2,5 - Дифторфенил)ацетил] амино] -N-(4-фтор-1 бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 77.1);
4-[[2-(4-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 78);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [2-гидрокси-4(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 78.1);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [2-гидрокси-5 (трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 78.2);
4- [(2-Хроман-4-илацетил)амино] -N-( 1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 79);
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2-( 1 -изопропил-3,5 -диметилпиразол-4ил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 79.1);
М-(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(1Н-индазол-4-ил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 79.2);
М-(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(1Н-индол-7-ил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 79.3);
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-цианотетрагидропиран-4ил)бензамид (Соединение 80);
Х-(1-Циано-1-метилэтил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2· карбоксамид (Соединение 81);
N-( 1 -Циано-2-гидрокси-1 -метилэтил)-4- [ [2-(5 -фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 81.1);
4- [[2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-изопропил-пир идин-2 карбоксамид (Соединение 81.2);
- 41 046966
N-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2-(5 -фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 81.3);
Ν-(4-Φτορ-1 -бицикло[2.1.1] гексанил)-4- [ [2-(5 -фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 81.4);
4- [ [2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -Ν- [ 1 (гидроксиметил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 81.5);
N-трет-Бутил-б- [ [2-(5 -хлор-2-метоксифенил)ацетил] амино] пиримид ин-4карбоксамид (Соединение 82);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-(тиофен-3 -карбониламино)пирид ин-2-карбоксамид (Соединение 83);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(2-циклогексилацетил)амино] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.1);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-(циклогексанкарбониламино)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.2);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(3,3 -дифтор циклопентанкарбонил)амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 83.3);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-[( 1 -метилциклопентанкарбонил)амино]пир идин-2 карбоксамид (Соединение 83.4);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-(3 -циклогексилпропаноиламин)пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.5);
4-(2- {Бицикло[2.2.1] гептан-2-ил } ацетамид ο)-Ν-( 1 -циано-1 -метилэтил)пирид ин-2-ка рбоксамид (Соединение 83.6);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [[2-( 1 -метилциклогексил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 83.7);
N-[2-[(l-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-2-циклопропил-пиримидин-5карбоксамид (Соединение 83.8);
N-[2-[(l-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-изобутилизоксазол-5карбоксамид (Соединение 83.9);
N-(l-Циано-1-метилэтил)-4-[[2-(4,4-дифторциклогексил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.10);
4-[(1 -Бензилциклопропанкарбонил)амино]-М-(1 -циано-1 -метилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.11);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [3 -(2-метокси-4-пиридил)пропаноиламино] пир ид ин-2карбоксамид (Соединение 83.13);
4- [(5 -трет-Бутил-2-метилпиразол-З -карбонил)амино] -Ν-( 1 -циано-1 метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.14);
Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(2-пиразол-1 -илбензоил)амино] пир идин-2 карбоксамид (Соединение 83.15);
М-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.16);
- 42 046966
Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-7карбоксамид (Соединение 83.17);
N-[2-[( 1 -Циано-1 -метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-1 -этилиндол-2-карбоксамид (Соединение 83.18);
Х-(1-Циано-1-метилэтил)-4-[[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.19);
Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-фенилизоксазол-4карбоксамид (Соединение 83.20);
4- [(1 -Бензилпиразол-4-карбонил)амино] -N-( 1 -циано-1 -метилэтил)пирид ин-2карбоксамид (Соединение 83.21);
Х-(1-Циано-1-метилэтил)-4-[(2-метил-5-фенилпиразол-3-карбонил)амино]пиридин2-карбоксамид (Соединение 83.22);
N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-[[2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бензоил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид (Соединение 83.23);
N-(l -Циано-1 -метилэтил)-4-[(3-метил-1 -фенилпиразол-4-карбонил)амино]пиридин2-карбоксамид (Соединение 83.24);
Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-2-феноксипиридин-3карбоксамид (Соединение 83.25);
N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-[[2,5-диметил-1 -(2-тиенилметил)пиррол-3 карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.26);
Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-5-(2-метоксифенил)изоксазол3-карбоксамид (Соединение 83.27);
Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-4-метил-2-фенилтиазол-5карбоксамид (Соединение 83.28);
4-[(4-Ацетамидобензоил)амино]-М-(1 -циано- 1-метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 83.29);
Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-1,3-бензотиазол-7карбоксамид (Соединение 83.30);
N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-[3 -(4-фторфенил)бутаноиламино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 83.31);
N-[2-[( 1 -Циано-1 -метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-1 -метил-2-оксохинолин-З карбоксамид (Соединение 83.32);
N-трет-Бутил-З - [ [2-(2-гидроксициклогексил)ацетил] амино] бензамид (Соединение 84);
N-трет-Бутил-б- [ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пиримид ин-4карбоксамид (Соединение 85);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[1-циано-2-метокси-1(метоксиметил)этил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 86);
4-[[2-(3-Амино-4-трет-бутилфенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2карбоксамид (Соединение 87);
- 43 046966
4-[[2-(2-Амино-4-трет-бутилфенил)ацетил]амино]-Х-трет-бутилпиридин-2карбоксамид (Соединение 88);
Х-трет-Бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 89);
М-трет-Бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (Соединение 90);
Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(4-трет-бутил-2-фтор-5 -гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин2-карбоксамид (Соединение 91);
4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(4-цианотетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 92);
4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид (Соединение 92,1);
4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 92,2);
4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(18,28)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 92.3);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-З -ил] пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93 );
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(28)-2гидроксициклогексил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93.1);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(28)-2гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93.2);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(4-цианотетрагидропиран4-ил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93.3);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(1 -циано-1метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93.4);
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2инил)пиридин-2-карбоксамид (Соединение 93.5);
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1 -метил- 1-фенилэтил)пиридин2-карбоксамид (Соединение 94); и соли и сольваты любого из вышеперечисленного.
Соединение общей формулы (I) может быть получено, как описано ниже, и способы его получения составляют дополнительный аспект данного изобретения.
Соединение общей формулы (I), в котором Z представляет собой -С(О)-, может быть получено из соединения общей формулы (II):
R2
R1 О R5b
R5a
NH2 (П) где R1, R2, R3, R5a и R5b, X1 и X2 как определено для общей формулы (I); по реакции с соединением общей формулы (III):
где R4 и Y как определено для общей формулы (I)
Реакцию подходящим образом проводят в присутствии реагента конденсации.
Одним из примеров подходящего реагента конденсации является карбодиимид, такой как 1-этил-3(3-диметиламинпропил)карбодиимид (EDCI) и триазол, такой как 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или гидроксибензотриазол (HOBt). Подходяще, реакцию проводят в основных условиях, например, в присутствии амина, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA), и в органическом растворителе, таком как ДМФА.
- 44 046966
Альтернативно, конденсирующим реагентом может быть пропилфосфоновый ангидрид (Т3Р). Когда в качестве конденсирующего реагента используют Т3Р, реакция может проводиться в основных условиях, например, в присутствии амина, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA) или триэтиламин (TEA), и в органическом растворителе, таком как диоксан.
Другие известные пептидные конденсирующие агенты, такие как О-(Бензотриазол-1-ил)-'Н.'Н.'Н'.'Н'тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU), О-(Бензотриазол-1-ил)-Н,Н№,№-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-Н^,^,^-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU), О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-Н,Н^,^-тетраметилуроний тетрафторборат (TATU), (Бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламин)фосфоний гексафторфосфат (ВОР), (Бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР) и т.д. также могут быть использованы.
Соединения общей формулы (III) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Например, соединения общей формулы (III), в которых Y представляет собой -CH2-, могут быть синтезированы из нитрилов общей формулы (XXIII):
..;y' R4
Ν' (XXIII) где R4 является таким, как определено для общей формулы (I);
реакцией с водным основанием, например гидроксидом металла, таким как гидроксид лития, с последующим подкислением, например, соляной кислотой.
Реакцию подходящим образом проводят в водном растворе и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником.
Нитрил общей формулы (XXIII) может быть получен из соединения общей формулы (XXIV):
r27’r4 (XXIV) где R4 является таким, как определено для общей формулы (I) и R27 представляет собой галоген, например фтор, хлор или бром, особенно хлор;
по реакции с цианидом, таким как цианид натрия.
Реакцию могут проводить при температуре от около 15 до 25°C, обычно при комнатной температуре, в органическом растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.
Соединение общей формулы (XXIV) может быть получено галогенированием соединения общей формулы (XXV):
но т.4 (XXV) где R4 является таким, как определено для общей формулы (I).
по реакции с галогенирующим агентом.
Подходящие галогенирующие агенты для использования в реакции будут зависеть от того, какая галогеновая группа R27 требуется. Например, когда R27 представляет собой хлор, галогенирующий агент может представлять собой тионилхлорид. Реакцию могут проводить при температуре от около 15 до 25°C, обычно при комнатной температуре, в органическом растворителе, таком как дихлорметан.
Соединение общей формулы (XXV) может быть получено восстановлением соединения общей формулы (III), в котором Y представляет собой связь, т.е. такое, которое имеет формулу:
о
HO'^R4 (XXVI) где R4 является таким, как определено для общей формулы (I).
Восстановление может быть осуществлено с использованием любого подходящего восстановителя, например боран-ТГФ, и его целесообразно проводить при повышенной температуре, например 30-60°C, обычно около 50°C.
В альтернативном способе получения соединения общей формулы (I), соединение общей формулы (II), как определено выше, может быть введено в реакцию с хлорангидридом кислоты общей формулы (IV):
(IV) где R4 и Y такие, как определено для общей формулы (I).
Реакцию подходящим образом проводят в основных условиях, например, в присутствии амина, та
- 45 046966 кого как DIPEA.
Этот метод особенно подходит для соединений, в которых Y представляет собой связь или алкилен.
Хлорангидрид кислоты общей формулы (IV) может быть коммерчески доступным или может быть получен из карбоновой кислоты общей формулы (III) по реакции с хлорирующим агентом, например тионилхлоридом.
Соединения общей формулы (III) известны и являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Альтернативно, для соединений общей формулы (I), в которых Z представляет собой -C(O)NH-, соединение общей формулы (II) может быть введено в реакцию с соединением общей формулы (XIV):
O=C=N-Y-R4 (XIV) где R4 и Y такие, как определено для общей формулы (I).
Подходяще, реакцию проводят в безводном органическом растворителе, таком как N,Nдиметилформамид при повышенной температуре, например около 70-85°C.
Альтернативный способ получения соединения общей формулы (Ia) состоит во введении в реакцию соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (XIII):
(ХШ) где R10, R11 и n как определено для соединения общей формулы (Ia).
Реакция может быть проведена в органическом растворителе, таком как толуол, обычно при повышенной температуре, например, около от 90 до 120°C, например, около от 100 до 110°С, и в условиях повышенного давления, например, в герметично закрытой пробирке.
Соединения общих формул (XIII) и (XIV) известны и являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Соединение общей формулы (II) может быть получено по реакции соединения общей формулы (VIII):
О R5b
R5a (VIII) где R5a, R5b, X1 и X2 такие, как определено для общей формулы (I); с соединением общей формулы (VII):
R1
(VII) где R1, R2 и R3 как определено для общей формулы (I).
Соответственно, реакцию проводят в присутствии конденсирующего агента, как описано выше для реакции между соединениями общей формулы (II) и (III). TBTU является особенно подходящим конденсирующим агентом для этой реакции, хотя также можно использовать EDCI и HOAt или HOBt.
В некоторых случаях соединение общей формулы (VIII) может быть защищено в виде сложного эфира карбамата общей формулы (VI):
О R5b
R5a (VI) где R5a, R5b, X1 и X2 как определено для общей формулы (I); и R20 представляет собой С1-8алкил или бензил.
В этом случае реакция с соединением общей формулы (VII) приводит к сложному эфиру карбамата общей формулы (V):
- 46 046966
(V) где R1, R2, R3, R5a, R5b, X1 и X2 как определено для общей формулы (I); и R20 является таким, как определено для общей формулы (VI).
Защитная группа карбамата может быть удалена гидролизом, подходящим кислотным гидролизом, например, с использованием соляной кислоты, и может быть проведена в органическом растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения общих формул (VI), (VII) и (VIII) известны и являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Например, соединение общей формулы (VIII), в котором X2 представляет собой С-Cl, может быть получено из соединения общей формулы (VIII), в котором X2 представляет собой СН, по реакции с хлорирующим агентом, таким как N-хлорсукцинимид. Подходяще, реакция протекает в органическом растворителе, таком как ^^диметилформамид, при повышенной температуре, например около от 50 до 70°C.
Также, соединение общей формулы (VII), в котором R1 представляет собой этинил и R2 и R2 вместе образуют карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, может быть получено путем введения в реакцию соединения общей формулы (XVII):
R2 R3
II
О (XVII) где R2 и R3 образуют карбоциклическое или гетероциклическое кольцо и R21 представляет собой С3-8алкил, например т-бутил; с соединением общей формулы (XVIII):
р23 siR2a
Έ23 (XVIII) где каждый R23 независимо представляет собой С1-3алкил, подходяще, в присутствии алюминиевого катализатора и основания; с последующим снятием защиты с использованием кислоты.
Подходящие основания включают сильные основания, такие как н-бутиллитий, и подходящей кислотой для стадии снятия защиты является соляная кислота, подходяще, в органическом растворителе, таком как диоксан.
Соединение общей формулы (XVII) может быть получено по реакции соединения общей формулы (XIX):
h2n.s,r21 о (XIX) где R21 является таким, как определено для общей формулы (XVII); с соединением общей формулы (XX):
(XX) где R2 и R3 образуют карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.
Подходяще, реакцию катализируют с помощью титанового (IV) катализатора, например этоксида титана (IV).
Соединения общих формул (XIX) и (XX) известны и легко доступны.
Альтернативный способ получения соединения общей формулы (II) состоит в восстановлении соединения общей формулы (IX):
- 47 046966
R1 0 R5t}
R5a (IX) где R1, R2, R3, R5a, R5b, X1 и X2 как определено для общей формулы (I);
например, гидрированием над палладиевым катализатором.
Гидрирование обычно проводят в спиртовом растворителе, таком как этанол, при температуре около от 15 до 25°C, например при комнатной температуре.
Соединения общей формулы (IX) могут быть получены по реакции соединения общей формулы (VIIIa):
R5b
О но
no2
R53 (Villa) где R5a, R5b, X1 и X2 как определено для общей формулы (I);
с амином общей формулы (VII).
Реакцию могут проводить в присутствии конденсирующего агента, например одного из конденсирующих агентов, описанных выше для реакции между соединениями общей формулы (II) и (III).
Альтернативный способ получения соединения общей формулы (I) состоит во введении в реакцию соединения общей формулы (X):
О R5b
II I н
A A.
“ (' Г '( хк^х 0
R53 (X) где X1, X2, Y, R4, R5a и R5b как определено для общей формулы (I);
с соединением общей формулы (VII), как определено выше.
Подходяще, реакцию проводят в основных условиях, например, в присутствии амина, такого как DIPEA или TEA, и в присутствии конденсирующего агента, как описано выше для реакции между соединениями общей формулы (II) и (III). EDCI и HOAt или HOBt представляет собой подходящий конденсирующий агент для этой реакции, такие как HATU TBTU и HBTU.
Соединение общей формулы (X) может быть получено путем снятия защиты с соединения общей формулы (XI):
О R5b
XL N. Ж Ί Ύ Т ХА>Х 0
R53 (XI) где X1, X2, Y, R4, R5a и R5b как определено для общей формулы (I); и R25 представляет собой С1-8алкил или бензил.
Одним примером подходящего средства для снятия защиты является трибромид бора, хотя другие способы снятия защиты с карбоновой кислоты известны в данной области и/или обсуждаются ниже.
Этот метод с использованием трибромида бора для снятия защиты особенно подходит, когда целевым соединением является соединение общей формулы (I), в которой R4 замещен ОН, например соединение общей формулы (Id) или (Ie), или соединение общей формулы (Ia), в которой R10 и/или одна или более групп R11 представляет собой/представляют собой ОН. В таких соединениях группа ОН во фрагменте R4 в соединении общей формулы (XI) может быть защищена в виде OR26, где R26 представляет собой С1-8алкил или бензил. Эта защитная группа также может быть удалена с использованием трибромида бора. Точно так же снятие защиты с трибромида бора также подходит для получения соединений общей
- 48 046966 формулы (X), в которой X1 и/или X2 представляет собой CR8, где R8 представляет собой ОН.
С другой стороны, если в требуемом соединении общей формулы (I) находится соединение, содержащее алкоксигруппу, например соединение, в котором R4 замещен группой, такой как О^^алкил) или, в котором X1 и/или X2 представляет собой C(OC1-4 алкил), предпочтительно, чтобы снятие защиты осуществлялось гидролизом, в частности щелочным гидролизом, например, с использованием гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития. Это обеспечивает, чтобы группа C(O)OR25 гидролизовала до С(О)ОН без воздействия на алкоксизаместители в других частях молекулы.
Соединение общей формулы (XI) может быть получено из соединения общей формулы (XII):
где X1 и X2, R5a и R5b как определено для общей формулы (I); и R25 является таким, как определено для общей формулы (XI);
по реакции с соединением общей формулы (III), как определено выше, или по реакции с соединением общей формулы (IV), как определено выше, или по реакции с соединением общей формулы (XIII).
Реакцию с соединением общей формулы (III) подходящим образом проводят в основных условиях, например, в присутствии амина, такого как DIPEA или TEA, и конденсирующий агент используют, как описано выше для реакции между соединениями общих формул (II) и (III). EDCI с HOAt или HOBt является особенно подходящим конденсирующим агентом.
Реакцию с соединением общей формулы (IV) обычно проводят в органическом растворителе, таком как дихлорметан. Соединение общей формулы (IV) может быть генерировано in situ путем введения в реакцию соединения общей формулы (III) с тионилхлоридом.
Реакция с соединением общей формулы (XIII) может быть проведена в органическом растворителе, таком как толуол, обычно при повышенной температуре, например, около от 90 до 120°C, например, около от 100 до 110°C, и в условиях повышенного давления, например, в герметично закрытой пробирке.
Соединения общей формулы (XII) известны и являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
В другом альтернативном способе соединение общей формулы (I) может быть получено по реакции соединения общей формулы (XV):
где X1, X2, Y, R4, R5a и R5b как определено для общей формулы (I) и R22 представляет собой галоген, предпочтительно, хлор или бром;
с амином общей формулы (VII), как определено выше, и оксидом углерода в присутствии фосфорного лиганда, такого как XantPhos, и палладиевого катализатора.
Соединение общей формулы (XV) может быть получено путем введения в реакцию соединения общей формулы (XVI):
где X1, X2, R5a и R5b как определено для общей формулы (I) и R22 является таким, как определено для общей формулы (XV);
с соединением общей формулы (IV), как определено выше, или с соединением общей формулы (III), указанным выше, в присутствии конденсирующего агента, такого как HATU.
Реакция может быть проведена в инертной атмосфере в органическом растворителе, таком как N,Nдиметилформамид, при температуре около от 15 до 25°C, подходяще, при комнатной температуре.
- 49 046966
Когда используется соединение общей формулы (IV), оно может быть получено in situ по реакции соединения общей формулы (III) с тионилхлоридом.
Альтернативно, соединение общей формулы (XVI) может вступать в реакцию с лактоном общей формулы (XIII).
Соединения общей формулы (XVI) хорошо известны и являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены в виде защищенных производных. Например, соединение общей формулы (I), в котором R4 имеет заместитель ОН, может быть получено из эквивалента соединения общей формулы (I), в котором ОН защищен, например, в виде C1-6алкокси, бензилокси или замещенной бензилоксигруппы, причем бензилоксигруппа может быть замещена C1-6алкокси или галогеном. Защитная группа может присутствовать в предшественниках общей формулы (III), (IV), (X), (XI), (XIII), (XIV) и (XV) и может быть удалена с использованием водной кислоты, например водной соляной кислотой или гидрированием, например, в атмосфере водорода в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле.
Соединения общей формулы (I) также могут быть превращены в соединения общей формулы (I).
Соединение общей формулы (I) или (Ia), в котором R4 представляет собой арильную или гетероарильную кольцевую систему, замещенную одним или более -О(С1-6алкил) заместителями, может быть превращено в соединение общей формулы (I) или (Ia), в котором заместители -О(С1-6алкил) заменены заместителями ОН по реакции с трибромидом бора. Этот метод подходит для получения соединений общих формул (Id) и (Ie).
Соединение общей формулы (I) или (Ia), в котором R4 представляет собой арильную или гетероарильную кольцевую систему, замещенную ОН, также может быть получено путем реакции эквивалента соединения общей формулы (I), в которой R4 представляет собой арильную или гетероарильную кольцевую систему, замещенную NH2, по реакции диазотирования с азотистой кислотой, образующейся in situ из нитрита натрия и сильной кислоты, такой как серная кислота. Полученная соль диазония реагирует с водой с образованием заместителя ОН на группе R4 в реакции, которая подходящим образом катализируется медью (I), например, в форме оксида меди (I).
Соединение общей формулы (I) или (Ia), в котором R4 представляет собой арильную или гетероарильную кольцевую систему, замещенную NH2, может быть получено восстановлением эквивалента соединения общей формулы (I), в которой R4 представляет собой арильную или гетероарильную кольцевую систему, замещенную нитро. Обычно восстановление достигается гидрированием, подходяще катализируется палладием.
Соединение общей формулы (I) или (Ia), в которых R4 арильная или гетероарильная кольцевая система, замещенная нитро, может быть получена нитрованием эквивалента соединения общей формулы (I), например, с использованием концентрированной азотной кислоты, смешанной с серной кислотой. Альтернативно, нитрование может быть проведено на более ранней стадии способа. Например, нитрование может быть проведено в соединении общей формулы (III) или общей формулы (IV), и эти нитрованные производные могут быть затем превращены в соединения общей формулы (I).
Соединение общей формулы (I), в котором R4 представляет собой арильную или гетероарильную группу с галогенидным заместителем может быть превращена в соединение общей формулы (I), в котором галогенидный заместитель заменен CN, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6, R19 или C1-6алкuл, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, нитро, циклоалкила, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) и N(R7)C(O)R6, где R6 и R7 являются такими, как определено выше для общей формулы (I), используя катализируемую палладием реакцию углерод-углеродного кросс-сочетания, например реакцию Хека, Сузуки-Мияура, Стилле, Хияма или Соногаширы. Это может сопровождаться, если требуется, дополнительным процессом, например, гидрированием для восстановления алкенильных-алкильных групп.
Например, соединение общей формулы (I), в котором R4 имеет галогеновый заместитель, может быть превращен в аналог, в котором R4 имеет циано-заместитель по реакции с солью цианида металла, например, цианидом цинка. Реакция подходящим образом катализируется комплексом палладия/фосфина, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
Соединение общей формулы (I), в котором R4 имеет заместитель C(O)R6, может быть получено из эквивалента галогензамещенного соединения с помощью реакции, катализируемой палладием/фосфином, с 1-винилоксиалканом или винилоксисиланом. Соответственно, реакцию с винилоксиалканом проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, и проводят при повышенной температуре, например, около от 90 до 120°C, в условиях повышенного давления, например, в герметично закрытой пробирке. Реакция с винилоксисиланом могут проводить в присутствии фторида цинка и в безводном растворителе, таком как N.N-диметилформамид. при повышенной температуре, например около 60-80°C, в условиях повышенного давления, например в герметично закрытой пробирке. Если требуется, карбонильная группа может быть восстановлена до ОН-группы, например, с использованием гидридного восстановителя, такого как борогидрид натрия.
Подходяще, соединения общей формулы (I), в которых R4 имеет галогеновый заместитель, могут
- 50 046966 быть превращены в соединения, в которых R4 замещен CH2CH2-C(O)OR6, по реакции, катализируемой палладием/фосфином с соединением общей формулы (XXII):
О (XXII) где R6 является таким, как определено для общей формулы (I), но более предпочтительно не водород;
с последующим каталитическим гидрированием.
Реакцию с соединением общей формулы (XXII) могут проводить в атмосфере азота в присутствии основания, такого как триэтиламин, и при повышенной температуре, например, около от 60 до 80°C.
Гидрирование может быть катализировано палладием или палладием/угле.
Полученные соединения, в которых R6 отличный от водорода, могут быть превращены в соединения, в которых R6 представляет собой водород, гидролизом, обычно щелочным гидролизом, например, с использованием водного гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития.
Продукт общей формулы (I), в которой R4 замещен СН2СН2-С(О)ОН, может быть восстановлен с получением соединений общей формулы (I), в которой R4 замещен СН2СН2-СН2ОН. Подходяще, кислоту можно сначала превратить в смешанный ангидрид с подходящим алкилхлорформиатным реагентом, таким как метилхлорформиат с последующим восстановлением in situ в желаемый спирт подходящим восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Соединения общей формулы (I), в которой R4 имеет заместитель C(O)OR6, где R6 не представляет собой Н, могут быть получены из соединений общей формулы (I), в которой R4 замещен галогеном в реакции, катализируемой палладием/фосфином, с оксидом углерода и соответствующим спиртом. Катализатор может быть получен из предварительного катализатора, предпочтительно, из предкатализатора Бухвальда третьего поколения, такого как XantPhos. Оксид углерода может быть получен путем введения в реакцию муравьиной кислоты с агентом, таким как метансульфонилхлорид, и основанием, таким как триэтиламин. Группа C(O)OR6 может быть превращена в С(О)ОН путем гидролиза, например щелочного гидролиза с использованием гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития.
Соединения общей формулы (I), в которых R4 имеет галогеновый заместитель, могут быть превращены в соединения общей формулы (I), в которых R4 замещен C1-6алкилом, замещенным OR6 или NR6R7, где R6 и R7 являются такими, как определено для общей формулы (I), с помощью реакции, катализируемой палладием, с соединением формулы (ХХа) или (XXb):
м+
M
R- F
I I ,F
R7%B;F (ХХа) (ХХЬ) где R6 и R7 являются такими, как определено для общей формулы (I), М+ представляет собой ион металла, подходяще, ион калия, и Q представляет собой С1-6алкилен, подходяще -СН2-.
Подходяще, реакцию проводят в мягких основных условиях, например, в присутствии карбоната натрия при повышенной температуре, например, около от 70 до 90°C.
Соединения общей формулы (I), где R4 представляет собой арил, замещенный галогеном, могут быть превращены в соединения общей формулы (I), где R4 представляет собой арил, замещенный арилом по реакции с подходящей арилбороновой кислотой. Реакция подходящим образом катализируется катализатором палладия/фосфина, таким как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II). Подходяще, реакцию проводят в органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан, и проводят при повышенной температуре, например, около от 90 до 120°C в условиях повышенного давления, например в герметично закрытой пробирке.
Соединения общей формулы (I), в которых R4 представляет собой фенил, могут быть алкилированы с использованием алкилирования типа Фриделя-Крафтса путем реакции с соответствующим спиртом или алкилгалогенидом в присутствии сильного кислотного катализатора Льюиса, например серной кислоты. Положение алкилирования будет зависеть от положения других заместителей в кольце. Например, когда R4 представляет собой 2-фтор-5-гидроксифенил, алкилирование будет происходить в положении 4, как проиллюстрировано в Примере 91.
В соединениях общей формулы (I) замена галогена метильной группой может быть достигнута с помощью кросс-сочетания Сузуки-Мияура (Grey, et al., Tetrahedron Letters, 41(32), 6237-6240; 2000); введение нитрила может быть достигнуто, как описано в Willardsen et al в Journal of Medicinal Chemistry, 47(16), 4089-4099; 2004. Установка сложного эфира и амидов может осуществляться путем карбонилирования, как описано Veryser et al в React. Chem. Eng., 2016, 1, 142-146.
Группа R4 соединений общей формулы (I), в которой R4 представляет собой арильную или гетероа
- 51 046966 рильную кольцевую систему, замещенную группой OR6, может быть галогенирована реакцией с галогенирующим агентом, например N-галогенсукцинимидом или бромом.
Реакция с N-галогенсукцинимидом может быть проведена в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, и при повышенной температуре, например, около от 50 до 70°C. Реакция с бромом может протекать в растворе в растворителе, таком как уксусная кислота, и при пониженной температуре, например, около от -5 до 5°C.
Реакции взаимопревращения групп заместителей на R4 также могут быть проведены на более ранней стадии процесса. Например, соединения общей формулы (III), (IV), (VI), (X), (XI) или (XV) также могут взаимопревращаться так же, как соединения общей формулы (I).
В соединениях, в которых R1 представляет собой С(О)ОН, или R1 или R3 замещен С(О)ОН или в которых R4 имеет заместитель, содержащий группу С(О)ОН, группу С(О)ОН, можно восстановить до группы ОН, используя любой подходящий метод. Гидридные восстановители, такие как литийалюминийгидрид, являются особенно подходящими.
В соединениях общей формулы (I), содержащих алкильную группу, замещенную первичной или вторичной аминогруппой N(R)2, аминогруппа может быть превращена в группу -ЫЩ)-С(О)-алкил (где R представляет собой группу R6, R12 или R15 в зависимости от положения аминогруппы в молекуле) по реакции с карбоновой кислотой в присутствии конденсирующего агента или с основанием с последующей обработкой ангидридом.
Первичные и вторичные аминогруппы в этих соединениях могут быть превращены в группу -N(R)С(О)О-алкила путем реакции с ангидридом карбоновой кислоты. Процесс может быть обращен путем обработки соединения, содержащего алкилоксикарбониламинный заместитель, кислотой или трибромидом бора с получением первичного или вторичного амина.
Соединения общей формулы (I), в которых R3 представляет собой N(R15)S(O)2R14 или N(R15)S(O)2R16 может быть получено из соединений общей формулы (I), в которых R3 N(R15)2, по реакции с сульфонилгалогенидом W-S(O)2R14 или W-S(O)2R16, где W представляет собой галогенид, особенно хлорид, и R14, R15 и R16 являются такими, как определено выше.
Другие взаимопревращения разнообразных групп заместителей могут быть выполнены способами, известными специалистам в данной области техники.
Соединения по настоящему изобретению обычно вводят как часть фармацевтической композиции, и, следовательно, данное изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы ((I), (Iz), (Ia), (Id) или (Ie) вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Фармацевтическая композиция может быть составлена для перорального, ректального, назального, бронхиального (вдыхаемого), местного (включая дермальное, трансдермальное, глазные капли, буккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного и внутрикожного) введения и может быть приготовлена любыми способами, хорошо известными в области фармации.
Композиция может быть приготовлена путем объединения указанного выше активного агента с эксципиентом. Обычно составы получают путем равномерного и тщательного объединения активного агента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или ими обоими, а затем, при необходимости, формованием продукта. Изобретение распространяется на способы получения фармацевтической композиции, включающие в себя приведение соединения общей формулы (I) в связи или ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем или несущей средой.
Составы для перорального введения в настоящем изобретении могут быть представлены в виде: отдельных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного агента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии активного агента в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле; или в виде болюса и т.д.
Для составов для перорального введения (например, таблеток и капсул) термин приемлемый носитель включает носители, такие как обычные эксципиенты, например, связующие агенты, например сироп, акация, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон (Повидон), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал; наполнители и носители, например кукурузный крахмал, желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат натрия и другие стеараты металлов, глицерилстеарат, стеариновая кислота, силиконовая жидкость, тальковые воски, масла и коллоидный диоксид кремния. Можно также использовать ароматизаторы, такие как мята перечная, винтергреновое масло, вишневый ароматизатор и тому подобное. Может быть желательно добавить окрашивающий агент, чтобы сделать лекарственную форму легко идентифицируемой. Таблетки также могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области.
Таблетки можно получать путем прессования или формовки, необязательно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования
- 52 046966 в подходящем аппарате активного агента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанный со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть необязательно покрыты оболочкой или оболочкой с просечками и могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного агента.
Другие составы, подходящие для перорального введения, включают леденцы, содержащие активный агент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и акации или трагаканте; пастилки, содержащие активный агент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и акация; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный агент в подходящем жидком носителе.
Для местного применения на коже соединения общей формулы (I) могут быть приготовлены в виде крема, мази, желе, раствора или суспензии и т.д. Составы в виде крема или мази, которые могут быть использованы для лекарственного средства, представляют собой обычные составы, хорошо известные в данной области, например, как описано в стандартных учебниках по фармацевтике, таких как Британская фармакопея.
Местное введение в легкие может быть достигнуто путем использования аэрозольной композиции. Аэрозольные составы обычно содержат активный ингредиент, суспендированный или растворенный в подходящем аэрозольном пропелленте, таком как хлорфторуглерод (CFC) или гидрофторуглерод (HFC). Подходящие пропелленты CFC включают в себя трихлормоноформетан (пропеллент 11), дихлортетрафторметан (пропеллент 114) и дихлордифторметан (пропеллент 12). Подходящие пропелленты HFC включают тетрафторэтан (HFC-134a) и гептафторпропан (HFC-227). Пропеллент обычно составляет 40-99,5%, например 40-90% по массе всей ингаляционной композиции. Состав может содержать эксципиенты, включая сорастворители (например, этанол) и поверхностно-активные вещества (например, лецитин, сорбитан триолеат и тому подобное). Другие возможные эксципиенты включают в себя полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, глицерин и тому подобное. Аэрозольные составы упакованы в канистры, и подходящая доза доставляется с помощью дозирующего клапана (например, поставляемого Bespak, Valois или 3М или, альтернативно, Aptar, Coster или Vari).
Местное введение в легкие также может быть достигнуто путем использования состава без давления, такого как водный раствор или суспензия. Их можно вводить с помощью небулайзера, например того, который может быть ручным и портативным или для домашнего или больничного использования (то есть непереносный). Состав может содержать эксципиенты, такие как вода, буферы, агенты, регулирующие тоничность, агенты, регулирующие рН, поверхностно-активные вещества и сорастворители. Суспензионные жидкие и аэрозольные составы (находящиеся под давлением или без давления) обычно содержат соединение по данному изобретению в тонкоизмельченной форме, например, с D50 равным 0,510 мкм, например, около 1-5 мкм Распределение частиц по размеру может быть представлено с использованием значений D10, D50 и D90. Срединное значение D50 распределения частиц по размеру определяется как размер частиц в микронах, который делит распределение пополам. Измерение, полученное из лазерной дифракции, более точно описывается как распределение объема, и, следовательно, значение D50 полученные с помощью этой процедуры более осмысленно называют значением Dv50 (медиана объемного распределения). В контексте данного документа значения Dv относятся к размерам частиц по размерам, измеренным с помощью лазерной дифракции. Аналогично, значения D10 и D90, используемые в контексте лазерной дифракции, означают значения Dv10 и Dv90 и относятся к размеру частиц, при котором 10% распределения лежит ниже значения D10, и 90% распределения лежит ниже значения D90, соответственно.
Местное введение в легкие также может быть достигнуто путем применения состава сухого порошка. Состав сухого порошка будет содержать соединение по данному изобретению в тонкоизмельченной форме, обычно со средним массовым диаметром (MMAD), равным 1-10 мкм, или D50 0,5-10 мкм, например, около 1-5 мкм. Порошки соединения по данному изобретению в тонкоизмельченной форме могут быть получены с помощью процесса микронизации или аналогичного процесса уменьшения размера. Микронизация может быть выполнена с использованием струйной мельницы, такой как производства Hosokawa Alpine. Полученное распределение частиц по размеру может быть измерено с использованием лазерной дифракции (например, с помощью прибора Malvern Mastersizer 2000S). Состав обычно содержит местно приемлемый разбавитель, такой как лактоза, глюкоза или маннит (предпочтительно лактоза), обычно со сравнительно большим размером частиц, например средний диаметр массы (MMAD), равный 50 мкм или более, например, 100 мкм или более, или D50, равный 40-150 мкм. В контексте данного документа термин лактоза относится к лактозосодержащему компоненту, включая моногидрат α-лактозы, моногидрат β-лактозы, безводную α-лактозу, безводную β-лактозу и аморфную лактозу. Компоненты лактозы могут быть обработаны микронизацией, просеиванием, размолом, прессованием, агломерацией или распылительной сушкой. Коммерчески доступные формы лактозы в различных формах также охватываются, например, продукты Lactohale® (ингаляционная лактоза; DFE Pharma), InhaLac®70 (просеян
- 53 046966 ная лактоза для ингалятора сухого порошка; Meggle), Pharmatose® (DFE Pharma) и Respitose® (просеянная ингаляционная лактоза; DFE Pharma). В одном варианте осуществления компонент лактозы выбирают из группы, состоящей из моногидрата α-лактозы, безводной α-лактозы и аморфной лактозы. Предпочтительно, лактоза представляет собой моногидрат α-лактозы.
Сухие порошковые составы могут также содержать другие эксципиенты. Таким образом, в одном варианте осуществления сухой порошковый состав в соответствии с настоящим изобретением содержит стеарат магния или кальция. Такие составы могут иметь превосходную химическую и/или физическую стабильность, особенно когда такие составы также содержат лактозу.
Сухой порошковый состав обычно доставляется с использованием устройства для ингаляции сухого порошка (DPI). Пример системы доставки сухого порошка включают в себя SPINHALER®, DISKHALER®, TURBOHALER®, DISKUS®, SKYEHALER®, ACCUHALER® и CLICKHALER®. Дополнительные примеры систем доставки сухого порошка включают в себя ECLIPSE, NEXT, ROTAHALER, HANDIHALER, AEROLISER, CYCLOHALER, BREEZHALER/NEOHALER, MONODOSE, FLOWCAPS, TWINCAPS, X-CAPS, TURBOSPIN, ELPENHALER, MIATHALER, TWISTHALER, NOVOLIZER, PRESSAIR, ELLIPTA, ингалятор сухого порошка ORIEL, MICRODOSE, PULVINAL, EASYHALER, ULTRAHALER, TAIFUN, PULMOJET, OMNIHALER, GYROHALER, TAPER, CONIX, XCELOVAIR и PROHALER.
В одном варианте осуществления соединение общей формулы (I) предложено в виде микронизированного сухого порошкового препарата, например, содержащего лактозу подходящего качества.
Таким образом, в качестве аспекта изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I) в форме частиц в комбинации с лактозой в виде частиц, причем указанная композиция необязательно содержит стеарат магния.
В одном варианте осуществления соединение общей формулы (I) предложено в виде состава микронизированного сухого порошка, содержащего лактозу подходящего качества и стеарат магния, заполненного в устройстве, таком как DISKUS. Соответственно, такое устройство представляет собой многодозовое устройство, например, состав заполняется в блистеры для применения в многодозовом устройстве, таком как DISKUS.
В другом варианте осуществления соединение общей формулы (I) предложено в виде состава микронизированного сухого порошка, например, содержащего лактозу подходящего качества, заполненного в капсулы с твердой оболочкой для применения в устройстве для однократного введения, таком как AEROLISER.
В другом варианте осуществления соединение общей формулы (I) предложено в виде состава микронизированного сухого порошка, содержащего лактозу подходящего качества и стеарат магния, помещенного в капсулы с твердой оболочкой для применения в устройстве для однократного введения, таком как AEROLISER.
В другом варианте осуществления соединение общей формулы (I) предложено в виде тонкодисперсного порошка для применения в ингаляционной лекарственной форме, причем порошок находится в виде тонкодисперсных частиц с D50, равным 0,5-10 мкм, например около 1-5 мкм, которые были получены с помощью способа уменьшения размера, отличного от микронизации струйной мельницы, например сушкой распылением, замораживанием распылением, микрофлюидизация, гомогенизация под высоким давлением, кристаллизацией сверхкритической жидкости, ультразвуковой кристаллизацией или комбинацией этих методов, или другими подходящими способами образования частиц, известными в данной области техники, которые используются для получения тонкодисперсных частиц с аэродинамическим распределением частиц, равным 0,5-10 мкм. Полученное распределение частиц по размеру может быть измерено с использованием лазерной дифракции (например, с помощью прибора Malvern Mastersizer 2000S). Частицы могут содержать соединение отдельно или в комбинации с подходящими другими эксципиентами, которые могут способствовать переработке. Полученные в результате тонкодисперсные частицы могут образовывать конечный состав для доставки людям или могут дополнительно составляться с другими подходящими эксципиентами для облегчения доставки в приемлемой лекарственной форме.
Соединение по данному изобретению также можно вводить ректально, например, в форме суппозиториев или клизм, которые включают в себя водные или масляные растворы, а также суспензии, эмульсии и пены. Такие композиции получают в соответствии со стандартными процедурами, хорошо известными специалистам в данной области. Например, суппозитории могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с обычной основой суппозитория, такой как масло какао или другие глицериды. В этом случае лекарственное средство смешивают с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Обычно для композиций, предложенных для местного введения в глаза в форме глазных капель или глазных мазей, общее количество соединения общей формулы (I) будет составлять от около 0,0001 до менее чем 4,0% (мас./мас.).
- 54 046966
Предпочтительно, для местного введения в глаза вводимые композиции общей формулой (I), будут составлены в виде растворов, суспензий, эмульсий и других лекарственных форм. Водные растворы, как правило, являются предпочтительными, исходя из простоты составления состава, а также способности пациента легко вводить такие композиции путем закапывания одной-двух капель растворов в пораженные глаза. Однако композиции также могут представлять собой суспензии, вязкие или полувязкие гели или другие типы твердых или полутвердых композиций. Суспензии могут быть предпочтительными для соединений, которые трудно растворимы в воде.
Альтернативой для введения в глаза является интравитреальная инъекция раствора или суспензии соединения общей формулы (I). Кроме того, соединение общей формулы (I) также может быть введено посредством глазных имплантатов или вставок.
Вводимые композиции общей формулой (I) могут также включать в себя различные другие ингредиенты, включая, но не ограничиваясь ими, агенты, регулирующие тоничность, буферы, поверхностноактивные вещества, стабилизирующий полимер, консерванты, сорастворители и агенты, повышающие вязкость. Подходящие фармацевтические композиции общей формулы (I) содержат соединение по данному изобретению, составленное с тонизирующим агентом и буфером. Фармацевтические композиции общей формулы (I) могут дополнительно необязательно содержать поверхностно-активное вещество и/или паллиативный агент, и/или стабилизирующий полимер.
Разнообразные агенты тоничности могут быть использованы для регулировки тоничности композиции, предпочтительно, такой же, как у натуральных слез для офтальмологических композиций. Например, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, простые сахара, такие как декстроза, фруктоза, галактоза и/или просто полиолы, такие как сахарные спирты, маннит, сорбит, ксилит, лактит, изомальтит, мальтит и гидролизаты гидрогенизированного крахмала могут быть добавлены в композицию для приблизительной физиологической тоничности. Такое количество агента тоничности будет варьироваться в зависимости от конкретного добавляемого агента. В целом, однако, композиции будут иметь агент тоничности в количестве, достаточном для того, чтобы конечная композиция имела офтальмологически приемлемую осмоляльность (обычно около 150-450 мОсм, предпочтительно 250-350 мОсм и наиболее предпочтительно около 290 мОсм). Как правило, агенты тоничности по данному изобретению будут присутствовать в диапазоне от 2 до 4% мас./мас. Предпочтительные агенты тоничности по данному изобретению включают в себя простые сахара или сахарные спирты, такие как D-маннит.
Подходящая буферная система (например, фосфат натрия, ацетат натрия, цитрат натрия, борат натрия или борная кислота) может быть добавлена к композициям для предотвращения смещения рН в условиях хранения. Конкретная концентрация будет варьироваться в зависимости от используемого агента. Однако предпочтительно, чтобы буфер выбирался так, чтобы поддерживать целевой рН в диапазоне от 5 до 8, а более предпочтительно до целевого рН от 5 до 7.
Поверхностно-активные вещества могут необязательно использоваться для доставки более высоких концентраций соединения общей формулы (I). Поверхностно-активные вещества функционируют для растворения соединения и стабилизации коллоидной дисперсии, такой как мицеллярный раствор, микроэмульсия, эмульсия и суспензия. Примеры поверхностно-активных веществ, которые необязательно могут быть использованы, включают в себя полисорбат, полоксамер, полиозил 40-стеарат, полиоксил касторовое масло, тилоксапол, тритон и сорбитанмонолаурат. Предпочтительные поверхностно-активные вещества, используемые в данном изобретении, имеют гидрофильный/липофильный/баланс HLB в диапазоне от 12,4 до 13,2 и являются приемлемыми для офтальмологического применения, такие как TritonX114 и тилоксапол.
Дополнительными агентами, которые могут быть добавлены в офтальмологические композиции соединений общей формулы (I), являются средства, уменьшающие раздражение, которые функционируют в качестве стабилизирующего полимера. Стабилизирующий полимер должен представлять собой ионный/заряженный пример с преимуществом для местного применения в глаза, более конкретно, полимер, который несет отрицательный заряд на своей поверхности, который может демонстрировать дзетапотенциал, равный (-) 10-50 мВ для физической стабильности и способен образовывать дисперсию в воде (т.е. растворимый в воде). Предпочтительным стабилизирующим полимером по данному изобретению может быть полиэлектролит или полиэлектролиты, если их более одного, из семейства сшитых полиакрилатов, таких как карбомеры и Pemulen(R), особенно Carbomer 974p (полиакриловая кислота), при 0,10,5% мас./мас.
Другие соединения также могут быть добавлены в офтальмологические композиции соединения общей формулы (I) для увеличения вязкости носителя. Примеры агентов, повышающих вязкость, включают в себя, но не ограничиваются ими: полисахариды, такие как гиалуроновая кислота и ее соли, хондроитинсульфат и его соли, декстраны, различные полимеры семейства целлюлозы; виниловые полимеры; и полимеры акриловой кислоты.
Офтальмологические продукты для местного введения обычно упакованы в многодозовой форме. Таким образом, консерванты необходимы для предотвращения микробного загрязнения во время применения. Подходящие консерванты включают: бензалконийхлорид, хлорбутанол, бензододецинийбромид, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, эдентат динатрия, сорбиновую кислоту, поликва
- 55 046966 терниум-1 или другие агенты, известные специалистам в данной области. Такие консерванты обычно используются в количестве от 0,001 до 1,0% мас./об. Композиции единичной дозы общей формулы (I) будут стерильными, но обычно не консервированными. Следовательно, такие композиции, как правило, не содержат консервантов.
Парентеральные препараты, как правило, будут стерильными.
Врач или другой специалист сможет определить подходящую дозировку для соединения общей формулы (I) или (Ia) и, следовательно, количество соединения по данному изобретению, которое следует включить в любую конкретную фармацевтическую композицию (в стандартной лекарственной форме или иным образом).
Соединения общей формулы (I) могут применяться в комбинации с одним или более другими активными агентами, которые пригодны при лечении или профилактике респираторных заболеваний и патологических состояний
Дополнительный активный агент этого типа может быть включен в фармацевтическую композицию, описанную выше, но в качестве альтернативы его можно вводить отдельно, одновременно с соединением общей формулы (I) или в более раннее или позднее время.
Следовательно, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен продукт, содержащий соединение общей формулы (I) и дополнительный агент, пригодный для лечения или профилактики респираторных заболеваний, в качестве комбинированного препарата для одновременного, последовательного или отдельного применения при лечении заболевания или патологического состояния, на которое оказывает влияние модуляция ТМЕМ16А, и особенно респираторного заболевания или патологического состояния, например одного из заболеваний и патологических состояний, упомянутых выше.
Также предложено соединение общей формулы (I) в комбинации с дополнительным агентом, пригодным для лечения или профилактики респираторных заболеваний, в качестве комбинированного препарата для одновременного, последовательного или отдельного применения при лечении заболевания или патологического состояния, на которое оказывает влияние модуляция ТМЕМ16А, и особенно респираторного заболевания или патологического состояния, например одного из заболеваний и патологических состояний, упомянутых выше.
Подходящие дополнительные активные агенты, которые могут быть включены в фармацевтическую композицию или комбинированный препарат с соединениями общей формулы (I), включают в себя:
агонисты в2-адренорецепторов, такие как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, индакатерол, тербуталин, орципреналин, битолтерол мезилат, пирбутерол, олодатерол, вилантерол и абедитер;
антигистаминные препараты, например антагонисты гистаминовых рецепторов H1, такие как лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, левоцетиризин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин или антагонисты Н4 рецепторов;
дорназа альфа;
кортикостероиды, такие как преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазон дипропионат, будесонид, флутиказон пропионат, мометазон фуроат и флутиказон фуроат;
лейкотриеновые антагонисты, такие как монтелукаст и зафирлукаст;
антихолинергические соединения, в частности мускариновые антагонисты, такие как ипратропий, тиотропий, гликопирролат, аклидиний и умеклидиний;
терапии для коррекции CFTR (например, потенциаторы, корректоры или усилители CFTR), такие как ивакафтор, QBW251, VX659, VX445, VX561/CPT-656, VX152, VX440, GLP2737, GLP2222, GLP2451, PTI438, PTI801, PTI808, FDL-169 и FDL-176 и корректоры CFTR, такие как люмакафтор и тезакафтор;
модуляторы ENaC, особенно ингибиторы ENaC;
антибиотики;
Увлажняющие агенты дыхательных путей (осмолиты), такие как гипертонический раствор и маннит (Bronchitol®); а также муколитические агенты, например N-ацетилцистеин.
Когда дополнительный активный агент является модулятором ENaC, он может быть ингибитором ENaC, таким как амилорид, VX-371, AZD5634, QBW276, SPX-101, BI443651 и ETD001. Другие подходящие блокаторы ENaC раскрыты в наших заявках WO 2017/221008, WO 2018/096325, PCT/GB2018/052982 и GB 1808093.7 и любой из примеров соединений этих применений может быть использован в комбинации с соединениями общей формулы (I). Конкретные пригодные соединения для применения в комбинации с соединениями общей формулы (I) включают соединения, имеющие катион, выбранный из:
- 56 046966
2-[({3-амино-577-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил} формамид )этил]-6-(4{бис [(25,37?,47?, 5/?)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил] амин } пиперидин-1 -карбонил)-1,3д иэтил- 1Н-1,3 -бензодиазол-3 -ия;
2-[({3-амино-577-пирроло[2,3-0]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-{[2-(4{ бис [(25,3R, 4R, 57?)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил] амин } пиперидин-1 ил)этил]карбамоил } -1,3 -диэтил-177-1,3 -бензодиазол-3 -ия;
2-[({3-амино-577-пирроло[2,3-0]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-5-[4( { бис[(25,37?,47?, 57?)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил] амин } метил)пиперид ин-1 -карбонил] 1,3 -диэтил-177-1,3 -бензодиазол-3 -ия;
2-[({3-амино-577-пирроло[2,3-0]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-[(37?)-3{ бис [(25,37?,47?, 57?)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил] амин } пирролидин-1 -карбонил] -1,3д иэтил-177-1,3 -бензодиазол-3 -ия;
2-[({3-амино-577-пирроло[2,3-0]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-[(35)-3{ бис [(25,37?,47?, 57?)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил] амин } пирролидин-1 -карбонил] -1,3д иэтил-177-1,3 -бензодиазол-3 -ия;
2-[({3-амино-577-пирроло[2,3-0]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6{[(1 г,4г)-4- { бис[(25,37?,47?, 57?)-2,3,4,5,6пентагидроксигексил]амин } циклогексил] карбамоил } -177-1,3 -бензодиазол-3 -ия;
2-[({3-амино-577-пирроло[2,3-0]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6{[(15,45)-4-{бис[(25,37?,47?,57?)-2,3,4,5,6пентагидроксигексил]амин } циклогексил] карбамоил } -177-1,3 -бензодиазол-3 -ия;
и подходящий анион, например галогенид, сульфат, нитрат, фосфат, формиат, ацетат, трифторацетат, фумарат, цитрат, тартрат, оксалат, сукцинат, манделат, метансульфонат или п-толуолсульфонат.
Изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами и графическим материалом, на котором: фигура представляет собой пример следа от цельноклеточной фиксации потенциала (Qpatch) TMEM16A, который используется в биологическом примере 95, и иллюстрирует методологию, использованную в данном анализе. На фигуре: S представляет собой физраствор; V представляет собой несущую среду; #1 представляет собой концентрацию тестируемого соединения #1; #2 представляет собой концентрацию тестируемого соединения 2; #3 представляет собой концентрацию тестируемого соединения 3; #4 представляет собой концентрацию тестируемого соединения 4; #5 представляет собой концентрацию тестируемого соединения #5; и R представляет собой образец для сравнения. Стрелка в колонке V представляет базовый ток, IBL. Стрелки в каждой из колонок #1, #2, #3, #4, #5 и R представляют I[#i], I[#2], I[#3], I[#4], I[#5] и I[Ref], которые представляют собой пиковые значения тока во время периодов инкубации для концентраций тестируемых соединений от #1 до #5 и образца для сравнения.
Примеры
Изобретение поясняется следующими примерами.
Общие условия.
Масс-спектры проводили на системах ЖХ-МС с использованием электрораспылительной ионизации. Они выполнялись с использованием либо системы Waters Acquity uPLC с детекторами Waters PDA и ELS, либо систем Shimadzu LCMS-2010EV. [M+H]+ относится к моно-изотопным молекулярным массам.
ЯМР спектры были записаны на Bruker Avance III HD 500 МГц с 5-миллиметровым широкополосным обратным зондом, Bruker Avance III HD 250 МГц или на 400 МГц Avance III HD Nanobay, оснащенном 5-мм широкополосным наблюдаемым SmartProbe, с использованием растворителя в качестве внутреннего лока дейтерия. Спектры регистрировали при комнатной температуре, если не указано иное, и описывали по отношению к пику растворителя.
Ссылаясь на следующие примеры, соединения предпочтительных вариантов осуществления были синтезированы с использованием способов, описанных в данном документе, или других способов, которые известны в данной области.
Разнообразные исходные материалы, промежуточные соединения и соединения предпочтительных вариантов осуществления могут быть выделены и очищены, где это целесообразно, с использованием обычных методов, таких как осаждение, фильтрация, кристаллизация, выпаривание, дистилляция и хроматография. Если не указано иное, все исходные материалы получены от коммерческих поставщиков и используются без дальнейшей очистки. Соли могут быть получены из соединений известными способами образования соли.
Соединения очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с нормальной фазой на системах Biotage® Isolera, используя соответствующий SNAP-картридж и градиент. Альтернативно, соединения очищали на силикагеле с обращенной фазой с использованием систем Biotage® Isolera с соответ
- 57 046966 ствующими картриджами SNAP С18 и элюента с обращенной фазой или препаративной ВЭЖХ (если указано иное).
Препаративная ВЭЖХ с использованием кислого рН, метод раннего элюирования.
Очистки проводились на системе Gilson LC с использованием колонок Waters Sunfire С18 (30 мм x 100 мм, 10 мкМ; температура: комн. темп.) и градиента 10-95% В (А=0,1% муравьиная кислота в воде; В=0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле) в течение 14,44 мин, затем 95% В в течение 2,11 мин при объеме впрыска 1500 мкл и скорости потока 40 мл/мин. УФ-спектры регистрировали при 215 нм с использованием детектора Gilson.
Препаративная ВЭЖХ с использованием кислого рН, метод стандартного элюирования.
Очистки препаративной ВЭЖХ (кислотный рН, метод стандартного элюирования) проводились на системе Gilson LC с использованием колонок Waters Sunfire C18 (30 мм х 100 мм, 10 мкМ; температура: комн. темп.) и градиента 30-95% В (А=0,1% муравьиная кислота в воде; В=0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле) в течение 11 мин, затем 95% В в течение 2,11 мин при объеме впрыска 1500 мкл и скорости потока 40 мл/мин. УФ-спектры регистрировали при 215 нм с использованием детектора Gilson.
Препаративная ВЭЖХ с использованием щелочного рН, метод раннего элюирования.
Очистки препаративной ВЭЖХ (щелочной рН, метод раннего элюирования) проводились на системе Gilson LC с использованием колонок Waters Xbridge C18 (30 мм х 100 мм, 10 мкМ; температура: комн. темп.) и градиента 10-95% (А=0,2% гидроксида аммония в воде; В=0,2% гидроксида аммония в ацетонитриле) в течение 14,44 мин, затем 95% В в течение 2,11 мин при объеме впрыска 1500 мкл и скорости потока 40 мл/мин. УФ-спектры регистрировали при 215 нм с использованием детектора Gilson.
Препаративная ВЭЖХ с использованием щелочного рН, метод стандартного элюирования.
Очистки препаративной ВЭЖХ (щелочной рН, метод стандартного элюирования) проводились на системе Gilson LC с использованием колонок Waters Xbridge C18 (30 мм х 100 мм, 10 мкМ; температура: комн. темп.) и градиента 30-95% (А=0,2% гидроксида аммония в воде; В=0,2% гидроксида аммония в ацетонитриле) в течение 11 мин, затем 95% В в течение 2,11 мин при объеме впрыска 1500 мкл и скорости потока 40 мл/мин. УФ-спектры регистрировали при 215 нм с использованием детектора Gilson.
Если не указано иное, условия аналитической ВЭЖХ являются следующими.
Способ А.
Колонка: Phenomenex Kinetix-XB C18 2,1x100 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 40°C
Элюенты: А: Н20 0,1% муравьиная кислота, В: ацетонитрил, 0,1% муравьиная кислота
Скорость потока: 0,6 мл/мин
Градиент: 0-5,3 мин 5-100% В, 5,3-5,8 мин 100% В, 5,8-5,82 мин 100-5% В, 5,82-7,00 мин 5% В Способ В.
Колонка: Waters UPLC ® CSH™ C18 2,1x100 мм 1,7 мкм
Температура колонки 40°C
Элюенты: А: 2 мМ агага. Гидрокарбонат, забуференный до рН 10, В: ацетонитрил
Скорость потока: 0,6 мл/мин
Градиент: 0-5,3 мин 5-100% В, 5,3-5,8 мин 100% В, 5,8-5,82 мин 100-5% В, 5,82-7,00 мин 5% В Способ С.
Колонка: Waters UPLC ® ВЕН™ С18 2,1x100 мм 1,7 мкм
Температура колонки 40°C
Элюенты: А: 2 мМ гидрокарбонат аммония, забуференный до рН 10, В: ацетонитрил
Скорость потока: 0,6 мл/мин
Градиент: 0-5,3 мин 5-100% В, 5,3-5,8 мин 100% В, 5,8-5,82 мин 100-5% В, 5,82-7,00 мин 5% В Способ D.
Колонка: Waters Atlantis dC18 2,1x100 мм 3 мкм
Температура колонки 40°C
Элюенты: А: Н20 +0,1% муравьиная кислота, В: ацетонитрил+ 0,1% муравьиная кислота
Скорость потока: 0,6 мл/мин
Градиент: 0-5 мин 5-100% В, 5-5,4 мин 100% В, 5,4-5,42 мин 100-5% В, 5,42-7,00 мин 5% В Способ Е.
Колонка: Kinetex Core-Shell C18 2,1x50 мм 5 мкм
Температура колонки 40°C
Элюенты: А: Н20+0,1% муравьиная кислота, В: ацетонитрил+ 0,1% муравьиная кислота
Скорость потока: 1,2 мл/мин
Градиент: 0-1,20 мин 5-100% В, 1,20-1,30 мин 100% В, 1,30-1,31 мин 100-5% В Способ F.
Колонка: Phenomenex Gemini-NX C18 2x50 мм 3 мкм
Температура колонки 40°C
Элюенты: А: 2мМ гидрокарбонат аммония, забуференный до рН 10, В: ацетонитрил
- 58 046966
Скорость потока: 1 мл/мин
Градиент: 0-1,80 мин 1-100% В, 1,80-2,10 мин 100% В, 2,10-2,30 мин 100-1% В.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как его ограничения. Температура указана в градусах Цельсия. Если не указано иное, все испарения выполняются в вакууме, предпочтительно от 15 до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных материалов подтверждается стандартными аналитическими методами, например, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например, МС, ИК и ЯМР. Используемые аббревиатуры являются общепринятыми в данной области. Если они не определены, термины имеют общепринятые значения.
Аббревиатура:
водн.: водный;
уш.: уширенный;
д: дублет;
дд: дублет дублетов;
ДХМ: дихлорметан;
DIPEA: диизопропилэтиламин;
ДМФА: \,\-димети.лформамид;
EDCl: 1 -этил-3-(3-диметиламинпропил)карбодиимид;
EtOAc: этилацетат;
HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол;
HATU: 2-(7-аза-Ш-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат;
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;
MeCN: ацетонитрил;
МеОН: метанол;
МС: масс-спектрометрия;
м: мультиплет;
мин: минута(ы);
мл: милилитр(ы);
m/z: отношение массы к заряду;
NCS: N-хлорсукцинимид;
ЯМР: ядерный магнитный резонанс;
PTFE: политетрафторэтилен;
Rt: время удержания;
с: синглет;
т: триплет;
ТВМЕ: метил-трет-бутиловый эфир;
TBTU: НН№,№-тетраметил-О-(бензотриазол-1 -ил)уроний тетрафторборат;
TEA: триэтиламин;
ТФУ: трифторуксусная кислота;
ТГФ: тетрагидрофуран
Т3Р®: 1,2-пропилфосфониевый ангидрид.
Получение примеров
Пример 1.
№трет-Бутил-4-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: Метил-4-[[2-(2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат
I
СН3
К раствору 2-(2-метоксифенил)уксусной кислоты (218 мг, 1,31 ммоль) в ДМФА (4 мл) прибавляли HOAt (179 мг, 1,31 ммоль), EDCI (328 мг, 1,71 ммоль), DIPEA (574 мкл, 3,29 ммоль) и метил-4аминопиридин-2-карбоксилат (200 мг, 1,31 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч 15 мин. Полученную смесь разделили между H2O (30 мл) и ДХМ (30 мл), и две фазы отделили. Водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ (30 мл), и объединенные органиче
- 59 046966 ские экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,58 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,92 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,29 (дд, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,04-6,97 (м, 2Н), 3,98 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,75 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,96 мин; МС m/z 301,1 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(2-Гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор метил-4-[[2-(2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилата (стадия 1) (119 мг, 0,4 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали 1 М BBr3 в ДХМ (2,38 мл, 2,38 ммоль) в течение 15 мин и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. После нагревания до комнатной температуры, и реакционную смесь перемешивали дополнительные 19 ч. Прибавляли дополнительную порцию 1 М BBr3 в ДХМ (1,19 мл, 1,19 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивание продолжали в течение дополнительных 72 ч. К реакционной смеси медленно прибавляли воду (25 мл), а затем двухфазный раствор концентрировали в вакууме с выходом указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-бд) δ 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,39 (дд, J=6,7, 2,4 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,15-7,10 (м, 1H), 6,85-6,79 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н). (Чистота соединения 85%).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,74 мин; МС m/z 273,0 = [M+H]+ (92% @ 215 нм).
Стадия 3: ^трет-Бутил-4-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 4-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 2) (138 мг, 0,43 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) обрабатывали EDCI (107 мг, 0,56 ммоль), HOAt (59 мг, 0,43 ммоль), DIPEA (113 мкл, 0,65 ммоль) и 2-метилпропан-2-амином (45 мкл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 21 ч при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и продукт, содержащий фракции, подвергли лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,65 (с, 1H), 9,49 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,07 (тд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 6,75 (тд, J=7,4, 1,1 Гц, 1H), 3,65 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,86 мин; МС m/z 328,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 1.1.
№(1,1-Диметилпропил)-3-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид
Стадия 1: Метил-3-[[2-(2-метоксифенил)ацетил]амино]бензоат
2-(2-Метоксифенил)уксусную кислоту (1,09 г, 6,62 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) обрабатывали HOAt (900 мг, 6,62 ммоль), EDCI (1,65 г, 8,6 ммоль), DIPEA (2,89 мл, 16,54 ммоль) и метил-3-аминбензоатом (1,0 г, 6,62 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Полученную смесь разделили между Н2О (30 мл) и ДХМ (30 мл), и две фазы отделили. Водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ (30 мл), и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,28 (с, 1H), 8,30 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,86-7,80 (м, 1H), 7,62 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,28-7,19 (м, 2Н), 6,98 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,90 (тд, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,64 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,10 мин; МС m/z 300,0 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
- 60 046966
Стадия 2: 3-[[2-(2-Гидроксифенил)ацетил]амино]бензойная кислота
Раствор метил-3-[[2-(2-метоксифенил)ацетил]амино]бензоата (стадия 1) (1,21 г, 4,04 ммоль) в ДХМ (15 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали 1 М BBr3 в ДХМ (16,17 мл, 16,17 ммоль) в течение 15 мин. После завершения прибавления, смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. В смесь медленно добавляли воду (50 мл) и ДХМ концентрировали в вакууме. Водный остаток экстрагировали EtOAc (2x50 мл), и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Извлеченный материал суспендировали в ДХМ (7,5 мл), охлаждали до 0°C и обрабатывали 1 М BBr3 в ДХМ (7,0 мл, 7,0 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси медленно прибавляли воду (100 мл), и ДХМ концентрировали в вакууме. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества соломенного цвета.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 12,89 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 8,24 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,867,80 (м, 1H), 7,60 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,07 (тд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 6,75 (тд, J=7,4, 1,1 Гц, 1H), 3,61 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,93 мин; МС m/z 272,1 = [M+H]+ (92% @ 215 нм).
Стадия 3: N-(1,1-Диметилпропил)-3-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид
К раствору 3-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензойной кислоты (стадия 2) (70 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (1 мл) прибавляли EDCI (59 мг, 0,31 ммоль), HOAt (32 мг, 0,24 ммоль), DIPEA (62,2 мкл, 0,36 ммоль) и 2-метилбутан-2-амин (36,1 мкл, 0,31 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Полученную смесь разделили между водой (5 мл) и ДХМ (5 мл). Органический слой собирали, используя гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции продукта лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ,) δ 10,15 (с, 1H), 9,49 (с, 1H), 7,89 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,80-7,74 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,40 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,06 (тд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 6,75 (тд, J=7,4, 1,1 Гц, 1H), 3,60 (с, 2Н), 1,77 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,30 (с, 6Н), 0,80 (т, J=7,5 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,96 мин; МС m/z 341,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 1) получали аналогично примеру 1, заменяя 2(2-метоксифенил)уксусную кислоту (стадия 1) и метил-4-аминопиридин-2-карбоксилат (стадия 1) соответствующей коммерчески доступной кислотой и амином и заменяя 2-метилпропан-2-амин (стадия 3) соответствующим амином.
- 61 046966
Таблица 1
| Пример | Структура и наименование | 1Н ЯМР, Время удерживания ЖХ-МС, [М+Н]+, |
| а Ζ ΞΕ ° =\ О\ у о | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,20 (уш. с, 1Н), 9,81 (уш. с, 1Н), 7,87 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,78-7,72 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,44-7,37 (м, 1Н), 7,32 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 2,05 (с, 9Н), | |
| 1.2 | N-( 1 - Ад амантил)-3 - [[2-(5 -хлор-2- | 1,65 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,86 мин; МС m/z |
| гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид | 439,3/441,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) | |
| X X / ° Ζ ΞΕ О =\ δ __\ О | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,70 (уш. с, 1Н), 9,83 (уш. с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), | |
| Ν-( 1 - Ад амантил)-4- [[2-(5 -хлор-2- | 2,06 (с, 9Н), 1,67 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 4,12 мин; | |
| 1.3 | гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | МС m/z 440,3/442,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,63 (уш. с, 1Н), 9,82 (уш. |
| |Нз И н | с, 1Н), 8,47-8,41 (м, 2Н), 8,18-8,13 (м, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, | |
| 2,0 Гц, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,14-7,08 (м, 1Н), 6,82-6,77 | ||
| cbS kJ 5 X J | (м, 1Н), 3,66 (с, | |
| 2Н), 3,44 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 1,95 (т, J=6,3 Гц, | ||
| 1.4 | 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(3 -метокси-1,1- | 2Н), 1,40 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,15 мин; МС m/z |
| диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид | 406,3/408,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) | |
| 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,19 (с, 1Н), 9,78 (уш. с, | ||
| Н3С СН зц Н | 1Н), 7,88 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,82-7,70 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), | |
| 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,7 Гц, | ||
| й ХУ I ХУ | 1Н), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,61 | |
| (с, 2Н), 1,77 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,30 (с, 6Н), 0,80 (т, J=7,5 Гц, | ||
| 1.5 | 3 - [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1,1 - | ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,31 мин; МС m/z 375,2/377,2 |
| диметилпропил)бензамид | = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) | |
| 1.6 | Детали синтеза даны в конце таблицы | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,74 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), |
| f? н | 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), | |
| 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,12 (дд, | ||
| снй Η Т Т Ύ J | J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 2,18- | |
| но | 2,08 (м, 2Н), 1,55-1,32 (м, ЮН), 1,32-1,20 (м, 1Н). | |
| 1.7 | 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 - | ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,78 мин; МС m/z 402,3/404,3= |
| метилциклогексил)пиридин-2-карбоксамид | [М+Н]+ (100% @ 215 нм) | |
| СН, О СН, О | ||
| hXWAvyW1 | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1Н), | |
| 3 с^ХУУХУ | 8,13-8,11 (м, 1Н), 7,90 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,6 | |
| °но | Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 1Н), | |
| трет-Бутил-N- [3 -[ [4-[ [2-(5 -хлор-2- | 3,71 (с, 2Н), 3,15-3,09 (м, 2Н), 2,06-2,01 (м, 2Н), 1,46 (с, | |
| 1.8 | гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбонил]амино]-3- | 6Н), 1,37 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,44 мин; МС m/z |
| метилбутил] карбамат | 491,3/493,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,15 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 7,90 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,81-7,73 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43- | |
| СН, О | 7,38 (м, 1Н), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, | |
| н,с^ II н о | 1Н), 7,06 (тд, J=7,8, | |
| Н3С N |J |] J| н L J о JL J | 1,7 Гц, 1Н), 6,80 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 6,75 (тд, J=7,4, 1,1 | |
| НО | Гц, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 1,32 (с, 6Н). | |
| 1.9 | 3-[[2-(2-Гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(2-метокси-1,1- | ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,70 мин; МС m/z 357,2 = [М+Н]+ |
| диметилэтил)бензамид | (99% @ 215 нм) |
- 62 046966
Пример 1.6.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1-метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) (800 мг, 2,61 ммоль), 1-метилциклобутанамина гидрохлорида (381 мг, 3,13 ммоль) и TEA (800 мкл, 5,74 ммоль) в ДМФА (15 мл) прибавляли HATU (1,19 г, 3,13 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток растворили в EtOAc и последовательно промывали водной 1 М HCl, насыщ. водным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия и раствором 1 M NaOH. Органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% этилацетатом в смеси гептанов, дала бледно-желтую пену. Выделенный материал перекристаллизовывали путем растворения в метаноле (15 мл) и нагревания с обратным холодильником до растворения всех твердых веществ. Смесь оставили медленно охлаждаться до комнатной температуры. Полученные кристаллы отфильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,67 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 2,42-2,36 (м, 2Н), 2,02-1,96 (м, 2Н), 1,84-1,77 (м, 2Н), 1,47 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,24 мин; МС m/z 374,3/376,3= [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 1.10.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-И-циклогексилпиридин-2-карбоксамид
Q О
Стадия 1: 4-[[2-(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-М-циклогексилпиридин-2-карбоксамид
Раствор 4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 8.1 стадия 2) (3,0 г, 9,07 ммоль), циклогексанамина (1,25 мл, 10,89 ммоль), EDCI (2,09 г, 10,89 ммоль), HOAt (1,48 г, 10,89 ммоль) и DIPEA (3,17 мл, 18,15 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 19,5 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток разделяли между EtOAc (200 мл) и водой (200 мл). Органическую порцию отделили, и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x100 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде красного/коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,69 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,35-7,27 (м, 2Н), 7,05-6,98 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,71 (с, 2Н), 1,85-1,67 (м, 4Н), 1,64-1,53 (м, 1H), 1,45-1,27 (м, 4Н), 1,25-1,03 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,26 мин; МС m/z 402,0/404,1 = [M+H]+ (89% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-циклогексилпиридин-2-карбоксамид
М BBr3 в ДХМ (21,26 мл, 21,26 ммоль) прибавляли к перемешиваемой суспензии 4-[[2-(5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]-И-циклогексилпиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (3,2 г, 7,09 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°C. После прибавления ледяную баню удалили, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили медленным прибавлением воды (~70 мл), и данную смесь частично концентрировали в вакууме для удаления летучего растворителя. Прибавляли EtOAc (200 мл) с последующим прибавлением воды (100 мл). Органическую порцию отделили, и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщ. NaHCO3 (2x150 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали С18 обращенно-фазной хроматографией, элюируя 10-100% MeCN в воде с 0,1% муравьиной кислотой с получением темно
- 63 046966 коричневого/оранжевого твердого вещества. Твердое вещество растворили в минимальном объеме кипящего MeCN (~100 мл) и оставляли стоять в течение ночи. Полученные кристаллы собирали вакуумной фильтрацией и сушили в вакуумной печи при 40°C в течение 5 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-бежевых иголок.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,68 (уш. с, 1H), 9,81 (уш. с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,83-3,70 (м, 1H), 3,66 (с, 2Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,63-1,54 (м, 1H), 1,45-1,25 (м, 4Н), 1,21-1,07 (м, 1H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,46 мин; МС m/z 388,2/390,1 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 2.
№трет-Бутил-3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид
Стадия 1а: трет-Бутил-Щ3-(трет-бутилкарбамоил)фенил]карбамат
Коммерчески доступную 3-(трет-бутоксикарбониламино)бензойную кислоту (2,5 г, 10,54 ммоль) в ДМФА (40 мл) обрабатывали HOAt (1,4з г, 10,54 ммоль), EDCI (2,63 г, 13,7 ммоль), TEA (1,9 мл, 13,7 ммоль) и 2-метилпропан-2-амином (1,44 мл, 13,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавили водой (100 мл) при перемешивании, и полученную белую суспензию собирали фильтрацией. Фильтр-прессную лепешку промывали водой (3x15 мл) и сушили в печи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 7,78-7,70 (м, 1H), 7,52-7,46 (м, 1H), 7,38-7,28 (м, 2Н), 1,53 (с, 9Н), 1,45 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,17 мин; МС m/z 293,0 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 1b: 3-Амино-№трет-бутилбензамид гидрохлорид
трет-бутил №[3-(трет-бутилкарбамоил)фенил]карбамат (стадия 1а) (5,3 г, 18,13 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (20мл), а затем прибавляли 4 М HCl в диоксане (9,59 мл, 271,92 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч, полученную смесь концентрировали в вакууме и подвергли азеотропной перегонке с метанол. Полученную пену сушили в вакуумной печи при 40°C в течение дополнительных 3 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевой пены.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,25 (уш. с, 2Н), 7,91 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,71-7,68 (м, 1H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,47-7,43 (м, 1H), 1,37 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,73 мин; МС m/z 193,1 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 2: 2-(5-Хлор-2-метоксифенил)уксусная кислота
К охлажденному (-10°C), перемешиваемому раствору 2-(2-метоксифенил)уксусной кислоты (2,0 г, 12,04 ммоль) в ТГФ (34,8 мл) прибавляли по каплям сульфурилхлорид (1,37 мл, 16,85 ммоль) в течение 15 мин, и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили ледяной водой (34,8 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-06) δ 12,24 (с, 1H), 7,30 (д, J=2,7 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,51 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,01 мин; МС m/z характеристической массы иона не наблюдали.
Стадия 3: №трет-Бутил-3-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензамид
- 64 046966
К 2-(5-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоте (стадия 2) (114 мг, 0,57 ммоль) в ДМФА (3 мл) прибавляли HOAt (77 мг, 0,57 ммоль), EDCI (142 мг, 0,74 ммоль), DIPEA (248 мкл, 1,42 ммоль) и 3-амино^трет-бутилбензамид гидрохлорид (стадия 1b) (130 мг, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разделили между водой (8 мл) и (ДХМ (8 мл) и фазы отделили с использованием фритты PTFE-фазового сепаратора. Органический слой концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане. Фракции продукта в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7,76-7,64 (м, 3H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,30-7,26 (м, 2Н), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,97 (уш. с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,68 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,20 мин; МС m/z 375,0/377,0 = [M+H]+ (94% @ 215 нм).
Стадия 4: N -трет-Бутил-3 -[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид
Раствор №трет-бутил-3-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензамида (стадия 3) (3,83 г, 10,2 ммоль) в ДХМ (80 мл) охлаждали до 0°C и прибавляли 1 М BBr3 в ДХМ (20,4 мл, 20,4 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Полученную смесь разбавили водой (10 мл) и легколетучий растворитель удалили в вакууме с получением смолистого остатка. Остаток растворили в EtOAc (60 мл) и насыщенным гидрокарбонатом натрия (60 мл) и перемешивали в течение 1 ч для обеспечения полного растворения. Двухфазную смесь отделяли, и органическую часть промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (80 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением густого бежевого масла. Очистка неочищенного продукта хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, дала белую пену. Материал подвергли азеотропной перегонке с MeCN (2x80 мл), затем растворяли при кипячении MeCN (~30 мл) и оставили охлаждаться до комнатной температуры. Через 3 ч полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и снова перекристаллизовали из кипящего MeCN (40 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 10,22 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 7,90 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,78-7,72 (м, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,42 (дт, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,61 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,19 мин; МС m/z 361,1/363,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм)
Соединения следующих табличных примеров (табл. 2) получали аналогично примеру 2, заменяя 2(5-хлор-2-метоксифенил)уксусную кислоту (стадия 2) соответствующей коммерчески доступной кислотой.
Таблица 2
- 65 046966
Х-трет-Бутил-3-[[2-(2,62.4 дигидроксифенил)ацетил] амино] бензамид
N-трет-Бутил-З - [3 -(22.5 гидроксифенил)пропанамидо] бензамид
I
СН3
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 9,98 (с, 1Н), 9,29 (уш. с, 2Н), 7,88 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,31 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 6,84 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,36 мин; МС m/z 343,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм)
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 9,99 (уш. с, 1Н), 9,35 (уш. с, 1Н), 7,92-7,85 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,32 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,00 (тд, J=7,8,
1,6 Гц, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 6,70 (тд, J=7,4, 0,9 Гц, 1Н), 2,87-2,79 (м, 2Н), 2,61-2,55 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,83 мин; МС m/z 341,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм)
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,00 (с, 1Н), 9,44 (уш. с, 1Н), 7,89 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,43-7,36 (м, 1Н), 7,31 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,02 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 6,49-6,43 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,61 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,76 мин; МС m/z 357,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм)
2.6
Х-трет-Бутил-3-[[2-(2-гидрокси-6метоксифенил)ацетил] амино] бензамид
Х-трет-Бутил-3-[2-(2гидроксифенил)пропанамидо]бензамид
Н3С
Н3С сн„ О
Н3С
Х-трет-Бутил-3-[[2-(2-гидрокси-3метоксифенил)ацетил] амино] бензамид
1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,03 (с, 1Н), 9,67 (уш. с, 1Н), 7,977,86 (м, 1Н), 7,80-7,74 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,31 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,05 (тд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 6,84-6,79 (м, 1Н), 6,79-6,72 (м, 1Н), 4,10 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 1,49-1,21 (м, 12Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,96 мин; МС m/z 341,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм)
1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,15 (с, 1Н), 8,72 (уш. с, 1Н), 7,947,86 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,32 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 6,86 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,80-6,75 (м, 1Н), 6,75-6,68 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,61 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,79 мин; МС m/z 357,3 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм)
N-трет-Бутил-З - [[2-(3,5 -дифтор-2гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,26 (с, 1Н), 9,60 (уш. с, 1Н), 7,90 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,33 (т, >7,9Гц, 1Н), 7,14-7,06 (м, 1Н), 6,95-6,88 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,91 мин; МС m/z 363,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм)
- 66 046966
| 2.10 | сн3 о u н3с. ι II н Вг н3с n γ н kJ о но 3-[[2-(5-Бром-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4-третбутилбензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,18 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 7,90 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,377,29 (м, 2Н), 7,23 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,14 мин; МС m/z 405,2/407,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 2.11 | СН3 0 „ F Х:ЛсгпУ N -трет-Бутил-3 -[ [2-(2,3 -дифтор-6гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,29 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 7,89 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,76-7,68 (м, 2Н), 7,42 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,12 (к, J=9,4 Гц, 1Н), 6,61 (ддд, J=8,9, 3,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,91 мин; МС m/z 363,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 2.12 | СН3 0 ,, Wra НО F Х-трет-Бутил-3-[[2-(4,5-дифтор-2гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,20 (с, 1Н), 7,89 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,33 (т, >7,9Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=11,4, 9,5 Гц, 1Н), 6,75 (дд, J=12,3, 7,2 Гц, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,99 мин; МС m/z 363,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 2.13 | СН, 0 НО F N-( 1,1 -Диметилпропил)-3 - [ [2-(4-фтор-2- | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 7,88 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,67 (ддд, J=8,0, 2,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=8,l, 6,9 Гц, 1Н), 6,59-6,50 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 1,86 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 0,90 (т, J=7,5 Гц, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,08 мин; МС m/z 359,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид | ||
| 2.14 | СН3 0 ,, Н3С^| 3 II н НО 0 сн3 Х-трет-Бутил-3-[[2-(2-гидрокси-4метоксифенил)ацетил] амино] бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,08 (с, 1Н), 9,58 (уш. с, 1Н), 7,90 (т, >1,6Гц, 1Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,46-7,38 (м, 1Н), 7,32 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 6,35 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 3,52 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,78 мин; МС m/z 357,3= [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 2.15 | СН, О F Х-трет-Бутил-3-[[2-(2-фтор-6гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,25 (с, 1Н), 10,15 (уш. с, 1Н), 7,947,86 (м, 1Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,12-7,05 (м, 1Н), 6,66 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,60 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,82 мин; МС m/z 345,2 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 2.16 | СН3 0 ,, ОН Т4-трет-Бутил-3-[[2-(2,3дигидроксифенил)ацетил] амино] бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,14 (с, 1Н), 9,21 (уш. с, 1Н), 8,50 (уш. с, 1Н), 7,89 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,79-7,73 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,41 (дт, J=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 6,68 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,61 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,57 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,48 мин; МС m/z 343,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
- 67 046966
| 2.17 | СН3 О ш F Х-трет-Бутил-3-[[2-[2-гидрокси-5(трифторметил)фенил]ацетил]амино]бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 11,12-9,35 (м, 2Н), 7,90 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,52 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,27 мин; МС m/z 395,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 2.18 | СН, О О Метил-3 -[2- [3 -(трет-бутилкарбамоил)анилино] -2оксоэтил] -4-гидроксибензоат | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,48 (уш. с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 7,90 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,73 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,66 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХМС (Способ A): Rt 2,78 мин; МС m/z 385,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 2.19 | СН3 О F Т\Г-трет-Бутил-3-[[2-[2-гидрокси-4(трифторметил)фенил]ацетил]амино]бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,27 (с, 2Н), 7,90 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,47-7,40 (м, 1Н), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 7,08-7,05 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,30 мин; МС m/z 395,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
Пример 3.
№трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 4-Амино^-трет-бутид11иридин-2-карбоксамид
К смеси 4-аминопиридин-2-карбоновой кислоты (8,0 г, 57,92 ммоль), TBTU (22,32 г, 69,5 ммоль) и TEA (24,22 мл, 173,76 ммоль) в ДМФА (100 мл) прибавляли 2-метилпропан-2-амин (7,30 мл, 69,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 3,5 М метанольным раствором аммиака в ДХМ, и фракции продукта объединили и концентрировали в вакууме с выходом указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) δ 7,99 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=5,6, 2,4 Гц, 1H), 1,45 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ F): Rt 1,47 мин; МС m/z 194,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 2-(5-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (2,26 г, 11,27 ммоль) в тионилхлориде (8,13 мл, 92,21 ммоль) нагревали при 70°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, избыток тионилхлорида удалили в вакууме, подвергая азеотропной перегонке с толуолом. Полученный остаток растворили в ДХМ (5 мл) и прибавляли к раствору 4-амино-^трет-бутилпиридин-2карбоксамида (стадия 1) (2,0 г, 10,25 ммоль) и DIPEA (2,15 мл, 12,29 ммоль) в ДХМ (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого порошка.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,39 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 8,10 (уш. с, 1H), 7,98 (уш. с, 1H), 7,56 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,29-7,26 (м, 2Н), 6,89 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,70 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
- 68 046966
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,21 мин; МС m/z 376,1/ 378,1 = [M+H]+ (92% @ 215 нм).
Стадия 3: ^трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
К раствору №трет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 2) (2,7 г, 6,82 ммоль, 95%) в ДХМ (10 мл) при 0°C прибавляли по каплям 1 М BBr3 в ДХМ (27,3 мл, 27,3 ммоль). Когда прибавление окончили, смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили медленным прибавлением воды (10 мл), и ДХМ удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщ. раствором NaHCO3 (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органическую порцию отделили, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в гептане, с получением продукта в виде оранжевого порошка. Его дополнительно очищали обращенно-фазной хроматографией, элюируя 0-100% MeCN в воде с 0,1% муравьиной кислотой с получением продукта в виде бесцветного порошка. Продукт перекристаллизовали из MeCN с получением указанного в заголовке соединения. Вторую часть выделяли путем прибавления воды по каплям к фильтрату MeCN с последующим нагреванием и охлаждением смеси.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 10,69 (уш. с, 1H), 9,82 (уш. с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,28 мин; МС m/z 362,1/ 364,1 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 3a) получали аналогично примеру 3, заменяя 2метилпропан-2-амин (стадия 1) соответствующим амином, заменяя 2-(5-хлор-2-метоксифенил)уксусную кислоту (стадия 2) соответствующей коммерчески доступной кислотой.
Таблица 3 а
| Пример | Структура и наименование | 1Н ЯМР, Время удерживания ЖХ-МС, [M+HJ+, |
| 3.1а | сн3 О ,, н3с. I 3 II Н 3 n |< пуд и ' 1 1 । N<S s' О X НО F N-( 1,1 - Диметилпропил)-4- [ [2-(4-фтор-2гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,69 (с, 1Н), 10,05 (уш. с, 1Н), 8,49-8,40 (м, 1Н), 8,20-8,14 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21-7,09 (м, 1Н), 6,65-6,49 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 1,77 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,34 (с, 6Н), 0,81 (т, J=7,5 Гц, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,25 мин; МС m/z 360,3 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 3.2а | СН3 О ш НО F Ы-трет-Бутил-4-[[2-(4-фтор-2- гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 12,34-9,82 (м, 2Н), 9,28-9,21 (м, 1Н), 9,00-8,96 (м, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,62 (дд, J=5,5,2,2 Гц, 1Н), 8,017,92 (м, 1Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,20 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,00 мин; МС m/z 346,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 3,3а | СН 3 О CI Х-трет-Бутил-4-[[2-(2-хлор-6- гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,44-8,39 (м, 1Н), 8,11-8,07 (м, 1Н), 7,91 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,09 (т, J=8,l Гц, 1Н), 6,91 (дд, J=8,l, 1,0 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=8,2, 1,0 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,17 мин; МС m/z 362,2/364,2 = [М+Н]+ (98%@ 215 нм) |
- 69 046966
| 3.4а | СН3 О ш НО Вг 4-[[2-(4-Бром-5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Мтрет-бутилпиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 10,70 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, 3=2,0Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,59 мин; МС m/z 440,0/441,9/443,9 = [М+Н]+ (95% @ 215 нм) |
| 3.5а | 4- [[2-(5 -трет-Бутил-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N(1 -цианоциклобутил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-44) δ 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,4,2,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 2,842,75 (м, 2Н), 2,63-2,53 (м, 2Н), 2,28-2,16 (м, 1Н), 2,18-2,06 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,40 мин; МС m/z 407,4 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 3.6а | /\ о ш СН, II н |^Ьн3 >4 /X хХ х-Х х<\ хХ н3с ν Эр Др сн3 н М s jo HO 4- [[2-(5 -трет-Бутил-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N(1 -метилциклобутил)пирид ин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-44) δ 8,43 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,4,2,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 2,502,39 (м, 2Н), 2,17-2,07 (м, 2Н), 1,97-1,85 (м, 2Н), 1,55 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,77 мин; МС m/z 396,4 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 3.7а | CH3 О ,, Br НзСл Αχ^ίν^Χχ^ н=с к гу tjTj У О χ^-Ο но Ар Вг Х-трет-бутил-4-[2-(2,5 -дибром-3 -фтор-6- гидроксифенил)ацетамидо]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 10,87 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,61 мин; МС m/z 502,1/504,1/506,1 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
Пример 3.5b.
№трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: №трет-бутил-4-[[2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
сн3
К раствору 4-амино-^трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) (70 мг, 0,36 ммоль), TEA (127 мкл, 0,72 ммоль) и 2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты (102 мг, 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) прибавляли Т3Р® 50% раствор в EtOAc (948 мкл, 0,8 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разделили между водой (25 мл) и EtOAc (25 мл). Органический слой отделили, промывали водой (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,75 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,81 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,23 мин; МС m/z 410,0 = [M+H]+ (93% @ 215 нм).
Стадия 2: N-трет-Бутил-4 -[[2-[2 - гидрокси- 5 -(трифторметил)фенил] ацетил] амино]пиридин-2 карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из №трет-бутил-4-[[2-[2-метокси-5(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 2) аналогично примеру 3, стадии 3.
‘и ЯМР (500 МГц, ДМСО-Щ) δ 11,32-9,82 (м, 2Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03
- 70 046966 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,76 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,41 мин; МС m/z 396,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 3b) получали аналогично примеру 3.5b, стадий 1 и 2, заменяя 2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]уксусную кислоту (стадия 1) соответствующей коммерчески доступной кислотой.
Таблица 3 b
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [М+Н]+, |
| 3.6b | СН3 О НО CI Х-трет-Бутил-4-[[2-(4-хлор-2гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,42 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,84-6,77 (м, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,33 мин; МС m/z 362,1/364,1 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 3.7b | сн3 О ш F Х-трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-4(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,81 (уш. с, 1Н), 10,30 (уш. с, 1Н), 8,44 (д, 1=5,5Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,16-7,00 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,44 мин; МС m/z 396,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 3.8b | СН3 О но Х-трет-Бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5метоксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)б10,64 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, |
- 71 046966
| >8,7 Гц, 1Н), 6,67 (дд, >8,7, 3,0 Гц, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,63 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,87 мин; МС m/z 358,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) | ||
| 3.9b | CH3 0 u I---\ нА Ja н=с й rY ΥΎ J OH Х-трет-Бутил-4-[(6-гидроксииндан-1 карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)5Ю,83 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, >2,0 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,90 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,l Гц, 1Н), 6,73 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 6,60 (дд, J=8,l, 2,2 Гц, 1Н), 4,07 (т, >7,4 Гц, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,83-2,73 (м, 1Н), 2,39-2,23 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,00 мин; МС m/z 354,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 3.10b | HO Т\Г-трет-Бутил-4- [(7-гидроксиинд ан-1 карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)510,64 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,02 (т, >7,7 Гц, 1Н), 6,72 (д, >7,4 Гц, 1Н), 6,58 (д, >7,9 Гц, 1Н), 4,11 (дд, >8,6, 5,3 Гц, 1Н), 3,062,98 (м, 1Н), 2,89-2,81 (м, 1Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), |
- 72 046966
| 2,25-2,17 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,26 мин; МС m/z 354,2 = [М+Н]+ (96% @ 215 нм) | ||
| 3.11b | CH3 0 Br НзС>к НзС цГУдГ Br Ь4-трет-Бутил-4-[[2-(2,5 -дибром-3 -хлор-6гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)5Ю,93 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,79 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,84 мин; МС m/z 518,0/520,0/522,1 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 3.12b | НзСхСНз н3с nh н /он 0 ιί^Υ n^j 0 Х-трет-Бутил-4-[[2-(3гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)510,71(с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,11 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 6,76-6,72 (м, 2Н), 6,68-6,62 (м, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,68 мин; МС m/z 328,2 = [М+Н]+ (99% @215 нм). |
| 3.13b | ,, СН3 0 u F H3C^L 11 Н 1 “ кАХСф он Х-трет-Бутил-4-[[2-(2-фтор-5- | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06)510,77 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,97 (т, |
- 73 046966
| гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамид | J=9,2 Гц, 1Н), 6,75 (дд, J=6,2, 3,0 Гц, 1Н), 6,65 (ддд, J=8,8, 4,0, 3,2 Гц, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,74 мин; МС m/z 346,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) | |
| 3.14b | СН3 О н НзС\| II Н он Х-трет-Бутил-4-[[2-(4-хлор-3гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)5Ю,74 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=2,1Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,l Гц, 1Н), 6,95 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,76 (дд, J=8,l, 2,0 Гц, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,01 мин; МС m/z 362,2/364,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 3.15b | Н3С^| 3 и н “с VnXQ ОН Х-трет-Бутил-4-[[2-(2-хлор-3 гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)5Ю,77 (с, 1Н), 10,10 (уш. с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,09 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,90 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt |
- 74 046966
| 2,97 мин; МС m/z 362,2/364,2= [М+Н]+ (100% @215 нм) | ||
| 3.16b | ,, СН3 О н CI :сЭЭогПф ОН Х-трет-Бутил-4-[[2-(2-хлор-5гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)5Ю,78(с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 6,70 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,98 мин; МС m/z 362,2/364,2= [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 3.17b | „ „ СН3 О н ЭЭУГ'фг ОН Х-трет-Бутил-4-[[2-(3-хлор-5гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)5Ю,75 (с, 1Н), 9,96 (уш. с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,83 (т, J= 1,6 Гц, 1Н), 6,73-6,68 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,12 мин; МС m/z 362,2/364,2= [М+Н]+ (100% @215 нм) |
Пример 4.
N-трет-Бутил-З -[[2-(3 -гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид
Смесь, содержащую 3-амино-№трет-бутилбензамид гидрохлорид (пример 2, стадия 1b) (50 мг, 0,22 ммоль), EDCI (50 мг, 0,26 ммоль), HOAt (36 мг, 0,26 ммоль), DIPEA (0,09 мл, 0,52 ммоль) в ДХМ (1,25 мл), обрабатывали 2-(3-гидроксифенил)уксусной кислотой (33 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические вещества пропускали через фазовый сепаратор PTFE и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции продукта концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, Метанол^4) δ 7,90 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,69 (ддд, J=8,0, 2,1, 1,1 Гц, 1H), 7,49-7,45 (м, 1H), 7,39 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,19-7,13 (м, 1H), 6,87-6,81 (м, 2Н), 6,73-6,68 (м, 1H), 3,63 (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ В): Rt 2,56 мин; МС m/z 344,3 = [M+NH3]+ (99% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 4) получали аналогично примеру 4, заменяя 2(3-гидроксифенил)уксусную кислоту соответствующей коммерчески доступной кислотой.
- 75 046966
Таблица 4
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [М+Н]+, |
| 4.1 | N-трет-Бутил-З -[ [2-( 1 Н-инд азол-3 ил)ацетил]амино]бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 10,12 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 7,83-7,75 (м, ЗН), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,477,43 (м, 1Н), 7,40 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt |
| 2,64 мин; МС m/z 351,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) | ||
| 4.2 | F СН, 0 н3см II н Н \ Ж хЖ ✓’к Л 1 н3с Ν γ γ h н L У о L ' 0 ^ΝΗ N-трет-Бутил-З -[ [2-(5 -фтор-1 Н-инд ол-3 ил)ацетил]амино]бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,67 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,61-7,57 (м, 2Н), 7,35 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,22 (дд, J=9,5, 2,1 Гц, 2Н), 6,98 (тд, J=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,97 мин; МС m/z 368,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 4.3 | СН3 О ш ЬТ-трет-Бутил-3-[[2-(2- гидроксифенил)ацетил] амино] бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 7,86 (т, J=l,7 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 1Н), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,11 (тд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,89-6,75 (м, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,72 мин; МС m/z 327,3 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
- 76 046966
| 4.4 | СНз 0 U НзС | II Н [ \ НзС N Y VW H L J О 1 'f Ч>^ 0 Z^NH r НзС N-трет-Бутил-З -[ [2-(7-фтор-2-метил-1 Н-индол-3 ил)ацетил]амино]бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,35 (с, 1Н), 7,71 (ддд, J=8,0,2,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,54 (т, J=l,9 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,35 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,04 (тд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 6,90 (ддд, J=11,0, 7,9, 0,6 Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,15 мин; МС m/z 382,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 4.5 | N-трет-Бутил-З -[ [2-( 1 Н-индол-3 ил)ацетил]амино]бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,91 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 7,89 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,817,75 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,61 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,41 (дт, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,32 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (тд, J=8,0, 7,0, 1,1 Гц, 1Н), 6,98 (тд, J=7,5, 7,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,91 мин; МС m/z 350,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
- 77 046966
| 4.6 | CH3 0 u Х-трет-Бутил-3-[(2-фенилацетил)амино]бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (м, ЗН), 7,38-7,31 (м, 4Н), 7,13 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,96 мин; МС m/z 311,2 = [М+Н]+ (99% @215 нм) |
| 4.7 | СН3 о ,, F :^ϊΑσΌό сн3 Х-трет-Бутил-3-[[2-(2-фтор-6метоксиф енил)ацетил ] амино] бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,24 (с, 1Н), 7,92-7,87 (м, 1Н), 7,75-7,67 (м, 2Н), 7,41 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,357,25 (м, 2Н), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,68 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,01 мин; МС m/z 359,1 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 4.8 | СН3 О F 1 СН3 Х-трет-Бутил-3-[[2-(2,3-дифтор-6метоксиф енил)ацетил ] амино] бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7,75 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,40 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,10 (к, J=9,2 Гц, 1Н), 6,65 (ддд, J=9,2, 3,4, 2,0 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), |
- 78 046966
| 3,90 (с, ЗН), 3,79 (д, >1,6 Гц, 2Н), 1,45 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,19 мин; МС m/z 377,3 = [М+Н]+ (98% @215 нм) | ||
| 4.9 | СН3 О ,, СН3 F Х-трет-Бутил-3-[[2-[2-метокси-4(трифторметил)фенил] ацетил] амино] бензамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) 5 10,24 (с, 1Н), 7,90 (т, >1,8 Гц, 1Н), 7,79-7,68 (м, 2Н), 7,44 (дд, >14,6, 7,8 Гц, 2Н), 7,33 (т, >7,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,73 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,45 мин; МС m/z 409,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
Пример 5.
№трет-Бутил-4-[[2-(2-тиенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 4-амино-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) (50 мг, 0,26 ммоль), 2(2-тиенил)уксусной кислоты (37 мг, 0,26 ммоль) и TEA (0,09 мл, 0,52 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали 50% Т3Р® раствором в EtOAc (617 мкл, 0,97 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 1 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (10 мл) и промывали водой (10 мл). Органическую порцию отделили и концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, стандартный метод элюирования) и, лиофильная сушка фракций продукта дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,80 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,03-6,94 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,19 мин; МС m/z 318,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 5.1.
4-[[2-(2-Адамантил)ацетил]амино]-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
Раствор 2-(2-адамантил)уксусной кислоты (40 мг, 0,21 ммоль) в тионилхлориде (160 мкл, 1,82 ммоль) нагревали при 70°C в течение 30 мин. Избыток тионилхлорида удалили в вакууме (азеотропная сушка с ДХМ), и остаток обрабатывали смесью 4-амино-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) (40 мг, 0,21 ммоль) и DIPEA (43 мкл, 0,25 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разделяли между водой (5 мл) и ДХМ (5 мл). Фазы отделили через фритту PTFE-сепаратора, и органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, стандартный метод элюирования), и фракции продукта концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,50 (с, 1H), 8,42 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,79 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 2,54-2,51 (м, 2Н), 2,27-2,19 (м, 1H), 1,94-1,87 (м, 2Н), 1,87-1,83 (м, 1H), 1,83-1,77 (м, 3H), 1,77-1,71 (м, 2Н), 1,71-1,65 (м, 4Н), 1,54-1,49 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
- 79 046966
ЖХ-МС (Способ A): Rt 4,29 мин; МС m/z 370,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм)
Соединения следующих табличных примеров (табл. 5) получали аналогично как примеру 5 (используя Т3Р®), так и примеру 5.1 (используя тионилхлорид) из 4-аминоА-трет-бутилпиридин-2карбоксамида (пример 3, стадия 1) и соответствующей коммерчески доступной кислоты.
Таблица 5
| При мер | Структура и наименование | Активиру ющий реагент | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [M+HJ+, |
| 5.2 | сн3 О , , Н3С. | II н >k kk н3с n A H U о да о F CH3 Х-трет-Бутил-4-[[2-(4-фтор-2метоксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | Тионилхло РИД | 1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,39 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,21 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1Н), 8,01-7,93 (м, 2Н), 7,55 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=8,9, 6,5 Гц, 1Н), 6,74-6,67 (м, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,69 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A):Rt 3,31 мин; МС m/z 360,2 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 5.3 | сн3 о ы н3сд || н >k Ак _С1 Н3С N к| Ак Y VY н А ϋ AJ Х-трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2- фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | Тионилхло РИД | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,84 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=6,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,40 (ддд, J=8,7, 4,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,26 (т, J=9,l Гц, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,61 мин; МС m/z 364,2/366,2 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 5.4 | СН3 О ,, Х-трет-Бутил-4-[[2-(2-фурил)ацетил]амино]пиридин2-карбоксамид | ТЗР® | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОч16) δ 10,77 (с, 1Н), 8,46 (д, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (дд, 7=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 7=1,8, 0,7 Гц, 1Н), 6,41 (дд, 7=3,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,36-6,24 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,97 мин; МС m/z 302,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 5.5 | СН3 О ,, CI М-трет-Бутил-4-[[2-(3- хлорфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОч16) δ 10,78 (с, 1Н), 8,45 (д, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, 7=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,31 (м, 2Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н) ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,60 мин; МС m/z 346,2, 348,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 5.6 | ДУгпР Х-трет-Бутил-4-[ [2-( 1 Н-индол-3 ил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,95 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,28 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 7,01-6,96 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,19 мин; МС m/z 351,2 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 5.7 | СН3 О СН3 N -трет-Бутил-4-[ [2-(о-толил)ацетил] амино] пиридин2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,76 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,20-7,12 (м, ЗН), 3,75 (с, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,46 мин; МС m/z 326,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
- 80 046966
| 5.8 | СН3 О Н3С. | II Н X /X х<\ х-\ х^ч. .CI НзС й nf ϊΎΎ N<s JJ О ЧА С| Х-трет-Бутил-4-[[2-(3,4- дихлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 11,62 (с, 1Н), 9,26 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,98 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,61 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,13 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 2,20 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,86 мин; МС m/z 380,1/ 382,1/ 384,1 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 5.9 | СН3 0 ш “:'лХгТО' Х-трет-Бутил-4-[[2-(3фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,79 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 2Н), 7,12-7,05 (м, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,39 мин; МС m/z 330,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 5.10 | сн3 О ш Н3С.| II Н Хх χΆ х<\ х^\ х-\ х-^ х-с| Н,С N АГ и ' 1 ” 1 \ N<s^ о АГ Q XZ CH3 М-трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2метоксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | Тионилхло РИД | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,70 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,33-7,28 (м, 2Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,71 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,61 мин; МС m/z 376,2/378,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 5.11 | СН3 0 ,, AVynX ^Пз | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, Метанол-сМ) δ 8,42 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 1,47 (с, 9Н). |
| Х-трет-Бутил-4-[[2-(п-толил)ацетил]амино]пиридин2-карбоксамид | ЖХ-МС (Способ A):Rt 3,52 мин; МС m/z 326,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) | ||
| 5.12 | сн3 О НзСХ А^ч^Хх^/^ НзС к njTj О АГ F Х-трет-Бутил-4-[[2-(2- фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, Метанол-сМ) δ 8,43 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,36 (тд, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,31 (тдд, J=7,4, 5,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,16 (тд, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,10 (ддд, J=9,5, 8,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,30 мин; МС m/z 330,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 5.13 | CH3 О НзСА НзС К ту X|fl F Х-трет-Бутил-4-[[2-(4- фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, Метанол-сМ) δ 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2Н), 7,10-7,01 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,34 мин; МС m/z 330,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 5.14 | сн3 О ш н,с. | II н х\ х^. .он. н3с n γ' γ γ γ γ н 1 л Х-трет-Бутил-4-[[2-(м-толил)ацетил]амино]пиридин2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,74 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,12 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,58 мин; МС m/z 326,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
- 81 046966
| 5.15 | CH3 0 ,, 4-[[2-(1,3-Бензоксазол-6-ил)ацетил]амино]-Х-третбутилпиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,46 (с, 1Н), 8,42 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,79-7,73 (м, 1Н), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,82 мин; МС m/z 353,1 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 5.16 | СН3 0 ,, Cl Г1-трет-Бутил-4-[[2-(2-хлор-3- пиридил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,89 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,35 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,90 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,76 мин; МС m/z 347,1, 349,1= [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 5.17 | СН3 0 CI Г1-трет-Бутил-4-[[2-(2,6- дихлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,95 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,78 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,40-7,32 (м, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,66 мин; МС m/z 380,1/ 382,1/ 384,1 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 5.18 | СН3 О ,, “Vrrva: Г1-трет-Бутил-4-[[2-(4-хлор-3- фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,78 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=8,l Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=10,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,67 мин; МС m/z 364,1/ 366,1 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 5.19 | СН3 О Cl Т4-трет-Бутил-4- [ [2-(3,5- дихлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (250 МГц, ДМСО-бб) δ 10,78 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=l,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=l,9 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,99 мин; МС m/z 380,1 /382,1 /384,1 = [М+Н]+ (94% @ 215 нм) |
| 5.20 | сн3 О ,, Н3С. I II н н3с n у π π ί н nU1 о AJ CI Ь1-трет-Бутил-4-[[2-(2- хлорфенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,84 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,44 мин; МС m/z 346,1/348,1 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
- 82 046966
| 5.21 | CH3 0 ,, Cl Х-трет-Бутил-4-[[2-(3-хлор-4гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, Метанол-сМ) δ 8,42 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,03 мин; МС m/z 362,1/ 364,1 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 5.22 | Т4-трет-Бутил-4-(индан-1 -карбониламино)пиридин-2карбоксамид | Тионилхло РИД | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,86 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=19,3, 7,3 Гц, 2Н), 7,20 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 4,16 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 3,10-3,03 (м, 1Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 2,39-2,27 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,58 мин; МС m/z 338,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 5.23 | СН, О Т4-трет-Бутил-4-[(2-хиноксалин-6илацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,89 (с, 1Н), 8,96-8,91 (м, 2Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,09-8,06 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,66 мин; МС m/z 364,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 5.24 | СН3 О Х-трет-Бутил-4-[[2-(2нафтил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,86 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,92-7,86 (м, ЗН), 7,86-7,84 (м, 1Н), 7,84-7,81 (м, 1Н), 7,54-7,45 (м, ЗН), 3,90 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,74 мин; МС m/z 362,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 5.25 | АЛсгАЪ Т4-трет-Бутил-4-(2,3-дигидробензофуран-3 карбониламино)пиридин-2-карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,99 (с, 1Н), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,87 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,85 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,85 (дд, J=9,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,70 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 4,51 (дд, J=9,3, 6,0 Гц, 1Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,32 мин; МС m/z 340,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 5.26 | СНз О ,, ( ) Н3С. 1 II н \ / Ж хЖ/Ν. А. А. Н3С Ν н М и Х-трет-Бутил-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5Нбензо[7]аннулен-5-карбониламино)пиридин-2карбоксамид | ТЗР® | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,62 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=7,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,12 (дтд, J=14,9, 7,3, 1,6 Гц, 2Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 4,06-4,01 (м, 1Н), 2,93-2,80 (м, 2Н), 2,06-2,00 (м, 1Н), 1,91-1,63 (м, 4Н), 1,43-1,32 (м, ЮН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 4,09 мин; МС m/z 366,2 = [М+Н]+ (96% @ 215 нм) |
- 83 046966
Х-трет-Бутил-4-(тетрал ин-1 карбониламино)пиридин-2-карбоксамид
Ы-трет-Бутил-4-[[2-(6хинолил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,79 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,17-7,06 (м, 4Н), 3,92 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 2,84-2,69 (м, 2Н), 2,11-1,95 (м, ЗН), 1,73-1,63 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,73 мин; МС m/z 352,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм)
1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,87 (с, 1Н), 8,87 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,37-8,32 (м, 1Н), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,98 мин; МС m/z 363,2 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм)
ci
Ы-трет-бутил-4-[[ 1 -(3 хлорфенил)циклопропанкарбонил]амино]пиридин-2карбоксамид
1НЯМР (500 МГц, Метанол-сИ) δ 8,41 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,40 (дд, J=5,2, 2,7 Гц, 2Н), 7,37 (ддт, J=6,7, 4,4, 2,5 Гц, 1Н), 1,66-1,60 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,28-1,22 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 4,01 мин; МС m/z 372,2/374,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм)
Х-трет-Бутил-4-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6ил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид
1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,67 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 4,21 (с, 4Н), 3,57 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,23 мин; МС m/z 370,3/371,3 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм)
Пример 5.33.
N-( 1,1 -Диметилпроп-2-инил)-4-[(2-изохроман-1 -илацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-№(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-изохроман-1-илуксусной кислоты аналогично примеру 5.1.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,60 (с, 1H), 8,49 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,19 (тдд, J=12,4, 9,2, 5,5 Гц, 4Н), 5,19 (дд, J=10,0, 3,1 Гц, 1H), 4,08-4,01 (м, 1H), 3,72 (ддд, J=11,4, 9,0, 4,1 Гц, 1H), 3,21 (с, 1H), 3,09 (дд, J=14,6, 3,4 Гц, 1H), 2,92-2,84 (м, 1H), 2,752,67 (м, 2Н), 1,65 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,22 мин; МС m/z 378,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 5.34.
4-[[2-(4,4-Дифторциклогексил)ацетил]амино]-^(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-№(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-(4,4-дифторциклогексил)уксусной кислоты аналогично примеру 5.1.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,52 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 3,21 (с, 1H), 2,34 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 2,05-1,90 (м, 3H), 1,90-1,82 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 3H), 1,64 (с, 6Н), 1,32-1,18 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,26 мин; МС m/z 364,3= [M+H]+ (97% @ 215 нм).
- 84 046966
Пример 5.35.
№(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[4-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-Щ1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-[4-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты аналогично примеру 5.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,84 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,20 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,53 мин; МС m/z 390,2= [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 5.36.
№(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Стадия 1: 2-[3-(Трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]уксусная кислота
Йодную кислоту (278 мг, 1,22 ммоль) прибавляли к MeCN (4,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К данному раствору прибавляли 2-[3-(трифторметил)-Ш-пиразол-4ил]этанол (100 мг, 0,56 ммоль) в MeCN (0,93 мл), и данную смесь охлаждали до 0°C. Прибавляли хлорхромат пиридиния (8 мг, 0,04 ммоль), и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 ч. Полученную смесь разбавили избытком воды, подкисляли 3 М серной кислотой и погасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Через 3 дня смесь отфильтровали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого ве щества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 13,44 (с, 1H), 12,38 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 3,53 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,77 мин; МС m/z 195,0 = [M+H]+ (95% @ 215 нм).
Стадия 2: N-(1,1 -Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2-[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-Щ1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]уксусной кислоты (стадия 1) аналогично примеру 5.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 13,50 (с, 1H), 10,74 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,69 мин; МС m/z 380,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 5.37.
№(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[3-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-Щ1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-[3-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты аналогично примеру 5.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,84 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,72-7,69 (м, 1H), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,61-7,55 (м, 1H), 3,88 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,51 мин; МС m/z 390,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
- 85 046966
Пример 5.38.
N-(1,1 -Диметилпроп-2-инил)-4- [ [2- [2-(трифторметил)фенил] ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-И-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-[2-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты аналогично примеру 5.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,84 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=18,5, 7,7 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,53 мин; МС m/z 390,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 5.39.
4-[[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)ацетил]амино]-Щ1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-И-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)уксусной кислоты аналогично примеру 5.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,65 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 6,74-6,67 (м, 2Н), 6,59-6,52 (м, 2Н), 4,26-4,21 (м, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 3,523,47 (м, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,32 мин; МС m/z 379,2 = [M+H]+ (90% @ 215 нм).
Пример 6.
№трет-Бутил-4-[[2-(5-циано-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 4-[[2-(5-Бром-2-метоксифенил)ацетил]амино]-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
2-(5-Бром-2-метоксифенил)уксусную кислоту (348 мг, 1,42 ммоль) в тионилхлориде (1,25 мл, 14,2 ммоль) перемешивали при 70°C в инертной атмосфере в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме (подвергая азеотропной перегонке с толуолом и ДХМ). Сухой хлорангидрид кислоты растворили в безводном ДХМ (10 мл) и прибавляли по каплям к раствору 4-амино-И-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) (274 мг, 1,42 ммоль) и DIPEA (0,5 мл, 2,84 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в инертной атмосфере при комнатной температуре. Через 1 ч смесь разбавили ДХМ (25 мл) и промывали водой (2x25 мл). Органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане. Колонку промывали метанолом, и элюент собирали и концентрировали в вакууме с получением бежевого твердого вещества. Твердое вещество повторно очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, и фракции продукта концентрировали в вакууме и сушили в вакуумной печи при 40°C в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,70 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,01-6,92 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,71 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,62 мин; МС m/z 420,2, 422,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[[2-(5-циано-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
- 86 046966
Раствор 4-[[2-(5-бром-2-метоксифенил)ацетил]амино]-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (75 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (2 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут до прибавления тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (21 мг, 0,02 ммоль). Смесь продували азотом в течением дополнительных 5 мин, затем обрабатывали цианида цинка (27 мг, 0,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Прибавляли дополнительную порцию цианида цинка (27 мг, 0,23 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (21 мг, 0,02 ммоль), смесь продували азотом и перемешивание продолжили при 100°C в течение дополнительных 24 ч. Смесь разбавили EtOAc (20 мл) и промывали водой (20 мл), водным NaHCO3 (насыщ.) (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали в вакууме и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,40 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,39 (уш. с, 1H), 8,20 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,75-7,69 (м, 1H), 7,63 (дд J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 1h), 3,95 (с, 3H), 3,77 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,13 мин; МС m/z 367,1 = [M+H]+ (95% @ 215 нм).
Стадия 3: №трет-Бутил-4-[[2-(5-циано-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
К раствору №трет-бутил-4-[[2-(5-циано-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 2) (20 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (2 мл) прибавляли 1 М BBr3 в ДХМ (164 мкл, 0,16 ммоль). Полученную смесь перемешивали в инертной атмосфере в течение 2 ч. Прибавляли дополнительную порцию 1 М BBr3 в ДХМ (164 мкл, 0,16 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч. Прибавляли дополнительную порцию 1 М BBr3 в ДХМ (164 мкл, 0,16 ммоль), и смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь разбавляли ДХМ (20 мл) и промывали водой (2x20 мл). Органическую порцию сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали С18 обращенно-фазной хроматографией, элюируя 0100% MeCN в воде с 0,1% муравьиной кислотой. Фракции продукта подвергли лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,78 (уш. с, 1H), 10,75 (с, 1H), 10,90-10,60 (м, 2Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,72 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,84 мин; МС m/z 353,3 = [M+H]+ (94% @ 215 нм).
Пример 7.
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-^(1,1,2,2-тетраметилпропил)бензамид
Стадия 1: Метил-3-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензоат
Раствор 2-(5-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (1200 мг, 5,98 ммоль), EDCI (1376 мг, 7,18 ммоль), HOAt (814 мг, 5,98 ммоль), DIPEA (2,61 мл, 14,95 ммоль) и метил-3-аминбензоата (904 мг, 5,98 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавили водой (35 мл) и экстрагировали EtOAc (2x40 мл). Объединенные органические порции промывали водой (2x40 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-70% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с метал
- 87 046966 лическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,32 (с, 1H), 8,29 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=8,1, 2,1, 1,0 Гц, 1H), 7,63 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,05-6,95 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,66 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,21 мин; МС m/z 334,1/ 336,1 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Стадия 2: 3-[[2-(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензойная кислота
I
СН3
М LiOH (7,71 мл, 15,42 ммоль) прибавляли к раствору метил-3-[[2-(5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]бензоата (стадия 1) (1751 мг, 5,14 ммоль) в ТГФ (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, разбавили водой (8 мл) и подкисляли до рН 2 с помощью водной 2 М HCl. Образовался осадок, который собирали вакуумной фильтрацией и промывали Et2O (2x20 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи при 40°C в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнобежевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,32 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,87-7,74 (м, 1H), 7,61 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,03-6,95 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,66 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,07 мин; МС m/z 320,1/322,1 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 3: 3-[[2-(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетил] амино] -N-(1,1,2,2-тетраметилпропил)бензамид
I сн3
Раствор 3-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензойной кислоты (стадия 2) (70 мг, 0,22 ммоль), EDCI (50 мг, 0,26 ммоль), HOAt (36 мг, 0,26 ммоль), DIPEA (0,11 мл, 0,66 ммоль) и 2,3,3триметилбутан-2-амина гидрохлорида (33 мг, 0,22 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (5 мл) и водой (5 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (5 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (5 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции продукта концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ 10,19 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,74 (дт, J=6,8, 2,1 Гц, 1H), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 7,09 (с, 1H), 7,02-6,98 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,65 (с, 2Н), 1,39 (с, 6Н), 0,97 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,32 мин; МС m/z 417,2/ 419,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Стадия 4: 3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1,2,2-тетраметилпропил)бензамид
К охлажденному (0°C) раствору 3-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-Щ1,1,2,2тетраметилпропил)бензамида (стадия 3) (53 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) прибавляли 1 М BBr3 в ДХМ (0,38 мл, 0,38 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2x8 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции продукта концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 10,19 (с, 1H), 9,81 (уш. с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,75 (дт, J=6,6, 2,2 Гц, 1H), 7,38-7,31 (м, 2Н), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,13-7,05 (м, 2Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,61 (с, 2Н), 1,39 (с, 6Н), 0,97 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ D): Rt 4,52 мин; МС m/z 403,2/405,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 6) получали аналогично примеру 7 из соответствующего аминоэфира и кислоты (стадия 1) и, заменяя 2,3,3-триметилбутан-2-амин гидрохлорид (стадия 3) соответствующим коммерчески доступным амином. Стадию амидной конденсации проводили с использованием либо (i) EDCl/HOAt/DIPEA, либо (ii) TBTU/TEA, либо (iii) T3P®/TEA
- 88 046966
Таблица 6
| Пример | Структура и наименование | Конденсирующие агенты | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [M+H]+, |
| 7.1 | СН3 0 3 - [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1,1 диметилбутил)бензамид | EDCl/HOAt/ DIPEA | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,19 (с, 1Н), 9,74 (уш. с, 1Н), 7,87 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,84-7,71 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,40 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 1,78-1,64 (м, 2Н), 1,37-1,20 (м, 8Н), 0,86 (т, J=7,3 Гц, ЗН). ЖХ-МС (Способ D): Rt 4,40 мин; МС m/z 389,2/ 391,2= [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 7.2 | СН3 0 u 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1,1 диметилбутил)пиридин-2-карбоксамид | EDCl/HOAt/ DIPEA | 1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-бб) δ 10,69 (уш. с, 1Н), 9,86 (уш. с, 1Н), 8,44 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 1,80-1,63 (м, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 1,32-1,16 (м, 2Н), 0,87 (т, J=7,3 Гц, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,79 мин; МС m/z 390,2/392 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 7.3 | II 0 3 - [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -Nциклогексилбензамид | EDCl/HOAt/ DIPEA | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,23 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 8,16 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,96 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,35 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,793,69 (м, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 1,84-1,68 (м, 4Н), 1,64-1,57 (м, 1Н), 1,36-1,23 (м, 4Н), 1,171,06 (м, 1Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,31 мин; МС m/z 387,2/ 389,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 7.4 | О 3 - [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -Nтетрагидропиран-4-илбензамид | EDCl/HOAt/ DIPEA | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,22 (с, 1Н), 9,80 (уш. с, 1Н), 8,29 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,99 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,87-7,69 (м, 1Н), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,92-3,80 (м, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,413,36 (м, 2Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,63-1,51 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,57 мин; МС m/z 389,2/ 391,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
- 89 046966
| 7.5 | CH3 0 3 - [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1,1,2триметилпропил)бензамид | EDCl/HOAt/ DIPEA | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,19 (с, 1Н), 9,80 (уш. с, 1Н), 7,87 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,81-7,71 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=6,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 1,27 (с, 6Н), 0,85 (д, J=6,9 Гц, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,52 мин; МС m/z 389,3/ 391,3 = [М+Н]+ (100% @215 нм) | |
| 7.6 | СН3 О 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1,1,2триметилпропил)пиридин-2-карбоксамид | EDCl/HOAt/ DIPEA | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,71 (уш. с, 1Н), 9,86 (уш. с, 1Н), 8,44 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 0,88 (д, J=6,9 Гц, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,74 мин; МС m/z 390,2/ 392,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) | |
| 7.7 | СН3 О н 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N- | TBTU/TEA | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,69 (уш. с, 1Н), 9,77 (уш. с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 | |
| изопропилпиридин-2-карбоксамид | Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,16-4,03 (м, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,89 мин; МС m/z 348,1/ 350,1 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) | |||
| 7.8 | 3-[[2-(5 метилте | 0 ьууга” -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(4;трагидропиран-4-ил)бензамид | EDCl/HOAt/ DIPEA | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,21 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 7,99-7,84 (м, 1Н), 7,807,60 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,44 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,35 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,67-3,52 (м, 6Н), 2,262,19 (м, 2Н), 1,58-1,49 (м, 2Н), 1,38 (с, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,79 мин; МС m/z 403,2/ 405,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 7.9 | 4-[[2-(5 метилте | 0 УгУпТ -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(4;трагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоксамид | T3P®/TEA | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,72 (уш. с, 1Н), 9,74 (уш. с, 1Н), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,70-3,60 (м, 4Н), 3,553,46 (м, 2Н), 2,23-2,14 (м, 2Н), 1,67-1,58 (м, 2Н), 1,42 (с, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,90 мин; МС m/z 404,2/ 406,2 = [М+Н]+ (96% @ 215 нм) |
- 90 046966
| 7.10 | %\ снР н a>XCr 3 - [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 метилциклобутил)бензамид | EDCl/HOAt/ DIPEA | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,20 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,95 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,77-7,42 (м, 1Н), 7,49-7,44 (м, 1Н), 7,34 (т, >7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, >2,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, >8,6 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 2,34-2,28 (м, 2Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,84-1,75 (м, 2Н), 1,45 (с, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,15 мин; МС m/z 373,2/ 375,1 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 7.11 | 0 н 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -Νтетрагидропиран-4-илпиридин-2-карбоксамид | TBTU/TEA | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,69 (уш. с, 1Н), 9,86 (уш. с, 1Н), 8,58 (д, >8,5 Гц, 1Н), 8,48 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, >2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, >8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, >8,6 Гц, 1Н), 4,06-3,95 (м, 1Н), 3,89-3,83 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 1,75-1,61 (м, 4Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,57 мин; МС m/z 390,2/ 392,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 7.12 | HOsA\ АУЛУ 4-[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетамидо]-М-[(18,48)-4-гид роксициклогексил]пиридин-2- карбоксамид | EDCl/HOAt/ DIPEA | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,68 (с, 1Н), 9,82 (уш. с, 1Н), 8,47 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, >8,2 Гц, 1Н), 8,19 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,81 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, >2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, >8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, >8,6 Гц, 1Н), 4,41 (д, >3,4 Гц, 1Н), 3,87-3,76 (м, 1Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 1,83-1,66 (м, 2Н), 1,65-1,47 (м, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,45 мин; МС m/z 404,2/ 406,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 7.13 | СН3 О н 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-вторбутилпиридин-2-карбоксамид | ТЗР®/ТЕА | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,69 (уш. с, 1Н), 9,82 (уш. с, 1Н), 8,47 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, >8,9 Гц, 1Н), 8,18 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, >2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, >8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, >8,6 Гц, 1Н), 3,96-3,85 (м, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 1,64-1,44 (м, 2Н), 1,15 (д, >6,6 Гц, ЗН), 0,84 (т, >7,4 Гц, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,16 мин; МС m/z 362,1/ 364,1 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
- 91 046966
| 7.14 | СН3 0 н Χσχχχ 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(2гидрокси-1,1,2-триметилпропил)пиридин-2-карбоксамид | ТЗР®/ТЕА | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,67 (с, 1Н), 9,81 (уш. с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 1,39 (с, 6Н), 1,16 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,01 мин; МС m/z 406,2/ 408,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 7.15 | П н .Cl й Ilj Yjfj HO Х-(3-Бицикло[1.1.1]пентанил)-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | ТЗР®/ТЕА | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,71 (уш. с, 1Н), 9,82 (уш. с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 2,45 (с, 1Н), 2,10 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,21 мин; МС m/z 372,1/ 374,1 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 7.16 | 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 - | *ТЗР®/ТЕА | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,73 (с, 1Н), 9,82 (уш. с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, |
| цианоциклобутил)пиридин-2-карбоксамид | J=8,6 Гц, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 2,69-2,62 (м, 2Н), 2,59-2,53 (м, 2Н), 2,11-1,93 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,89 мин; МС m/z 385,1/ 387,1= [М+Н]+ (95% @ 215 нм) |
Пример 8.
трет-Бутил-3 -[[3-[ [2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] бензоил] амино]пиперидин-1 карбоксилат
Стадия 1: 3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Щ3-пиперидил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 7, заменяя 2,3,3-триметилбутан-2амин гидрохлорид (стадия 3) трет-бутил-3-аминпиперидин-1-карбоксилатом.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,22 (с, 1H), 8,15 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,82-7,70 (м, 1H), 7,50-7,46 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,88-3,80 (м, 1H), 3,61 (с, 2Н), 3,02-2,95 (м, 1H), 2,88-2,80 (м, 1H), 2,48-2,42 (м, 2Н), 1,90-1,77 (м, 1H), 1,74-1,59 (м, 1H), 1,54-1,37 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,66 мин; МС m/z 388,2/ 390,2 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Стадия 2: трет-Бутил-3-[[3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензоил]амино]пиперидин1-карбоксилат
К раствору 3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]Х(3-пиперидил)бензамида (стадия 1) (19 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) прибавляли ВОС-ангидрид (12 мг, 0,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Прибавляли дополнительную порцию ВОСангидрида (12 мг, 0,06 ммоль) и перемешивание продолжали в течение дополнительного часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и очистка неочищенного продукта хроматографией на силикаге
- 92 046966 ле, элюируя EtOAc в гептане, дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка с металлическим оттенком .
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,26 (уш. с, 1H), 9,81 (уш. с, 1H), 8,24 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,83-7,74 (м, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,05-3,67 (м, 3H), 3,61 (с, 2Н), 3,03-2,70 (м, 2Н), 1,91-1,81 (м, 1H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,60-1,46 (м, 1H), 1,45-1,31 (м, 10H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,41 мин; МС m/z 488,3/ 490,4 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 8.1.
трет-Бутил-3-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил]амино]пиперидин-1 -карбоксилат
Стадия 1: Метил-4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат
2-(5-Хлор-2-метоксифенил)уксусную кислоту (24,19 г, 120,59 ммоль) суспендировали в тионилхлориде (103,68 мл, 1427,48 ммоль) и нагревали при 70°C в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме. Остаток затем растворили в ДХМ (135 мл) и повторно концентрировали. Полученное коричневое вязкое масла растворили в ДХМ (135 мл) и по каплям прибавляли к охлажденной (ледяная баня) суспензии метил-4-аминопиридин-2-карбоксилата (17,9 г, 117,65 ммоль) и DIPEA (30,82 мл, 176,47 ммоль) в ДХМ (225 мл). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разбавили водой (180 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Органическую порцию отделили, сушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого стеклообразного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,72 (с, 1H), 8,54 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,32-7,29 (м, 2Н), 7,02-6,99 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,71 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,04 мин; МС m/z 335,0/337,0 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
О “Хеш” I
СН3
К раствору метил-4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилата (стадия 1) (95%, 38,09 г, 108,1 ммоль) в ТГФ (200 мл) прибавляли 2 М водный раствор гидрата гидроксида лития (162,15 мл, 324,29 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие органические фазы удалили в вакууме и водный остаток охлаждали (ледяная баня) и обрабатывали постепенным прибавлением 3 М водной HCl (150 мл). Полученную суспензию отфильтровали, промывали водой (3x200 мл), диэтиловым эфиром (2x250 мл), сушили под вакуумом, а затем дополнительно сушили в высоком вакууме в печи при 40°C с получением указанного в заголовке соединения в виде бе жевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,78 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,04-6,98 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,72 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,88 мин; МС m/z 320,9/ 323,0 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Стадия 3: трет-Бутил-3-[[4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил]амино]пиперидин-1-карбоксилат
- 93 046966
Раствор 4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 2) (70 мг, 0,22 ммоль), EDCI (50 мг, 0,26 ммоль), HOAt (36 мг, 0,26 ммоль), DIPEA (0,08 мл, 0,44 ммоль) и третбутил 3-аминпиперидин-1-карбоксилата (27,2 мкл, 0,26 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (5 мл) и водой (5 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (5 мл), и объединенные органические экстракты промывали водой (5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,71 (уш. с, 1H), 8,52 (уш. с, 1H), 8,46 (м, 1H), 8,19 (уш. с, 1H), 7,87-7,79 (м, 1H), 7,35-7,26 (м, 2Н), 7,08-6,93 (м, 1H), 3,87-3,78 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,71 (с, 2Н), 3,17-2,83 (м, 2Н), 1,87-1,77 (м, 1H), 1,77-1,58 (м, 2Н), 1,57-1,20 (м, 10H). ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,28 мин; МС m/z 503,3/505,2 = [M+H]+ (93% @ 215 нм).
Стадия 4 и 5: трет-Бутил-3-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил] амино]пиперидин-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 8 из трет-бутил-3-[[4-[[2-(5-хлор2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбонил]амино]пиперидин-1-карбоксилата (стадия 3).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,71 (уш. с, 1H), 9,83 (уш. с, 1H), 8,61-8,40 (м, 2Н), 8,20 (с, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,903,76 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,57-3,49 (м, 1H), 3,11-2,80 (м, 1H), 1,87-1,76 (м, 1H), 1,75-1,57 (м, 2Н), 1,45-1,27 (м, 10H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,51 мин; МС m/z 489,3/ 491,3 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 7) получали аналогично
Примеру 8 из соответствующей арильной кислоты, заменяя трет-бутил 3-аминпиперидин-1карбоксилат (пример 8, стадия 1) соответствующим коммерчески доступным амином.
Таблица 7
| Пример | Структура и наименование | 1Н ЯМР; Время удерживания ЖХ-МС, [M+HJ+, |
| 8.2 | СН, Н3С^1 НзС^О О н “УТПУ трет-Бутил-4- [[3 -[ [2-(5 -хлор-2- гидроксифенил)ацетил]амино]бензоил]амино]-4-метилпиперидин1-карбоксилат | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,20 (с, 1Н), 9,81 (уш. с, 1Н), 7,92-7,85 (м, 1Н), 7,81-7,77 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,42 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,66-3,54 (м, 4Н), 3,08 (м, 2Н), 2,29-2,21 (м, 2Н), 1,45-1,36 (м, ИН), 1,35 (с, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,61 мин; МС m/z 524,2/ 526,2 = [M+Na]+ (99% @ 215 нм) |
| 8.3 | СН, НзС^х Н3С О АЛА о трет-Бутил- (1 г, 5 s,6s)-6- { 4-[2-(5 -хлор-2 гидроксифенил)ацетамидо] пиридин-2-амидо } -3 азабицикло[3.1.0] гексан-3-карбоксилат | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,74 (уш. с, 1Н), 9,86 (уш. с, 1Н), 8,85 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 2,54-2,52 (м, 1Н), 1,951,82 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,44 мин; МС m/z 487,2/ 489,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
- 94 046966
Пример 9.
Х-трет-Бутил-3 - [ [2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -4-фтор-бензамид
Стадия 1: 3-Амино-Х-трет-бутил-4-фторбензамид
К раствору 3-амино-4-фтор-бензойную кислоту (205 мг, 1,32 ммоль) в ДХМ (5 мл) последовательно прибавляли 2-метилпропан-2-амин (306 мкл, 2,91 ммоль), DIPEA (0,92 мл, 5,29 ммоль) и HATU (553 мг, 1,46 ммоль), и данную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь промывали 2 М HCl (5 мл) и насыщ. раствором NaHCO3 (5 мл). Органическую фазу отделили, пропуская через гидрофобный стеклянный фильтр, и концентрировали в вакууме. Очистка флэшхроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7,25-7,19 (м, 1H), 6,99-6,95 (м, 2Н), 5,82 (с, 1H), 3,82 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,95 мин; МС m/z 211,1 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Стадия 2: Х-трет-Бутил-3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-4-фторбензамид
Суспензию 3-амино-Х-трет-бутил-4-фторбензамида (стадия 1) (105 мг, 0,5 ммоль) и 5-хлор-3Нбензофуран-2-она (84 мг, 0,5 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревали до 110°C в герметично закрытой пробирке в течение 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,28 (дд, J=7,4, 2,1 Гц, 1H), 7,56-7,49 (м, 1H), 7,24-7,18 (м, 2Н), 7,10 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,74 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,18 мин; МС m/z 379,1/381,1 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 9.1.
Х-трет-Бутил-3 - [ [2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино]-5-метилбензамид
получали
Указанное в заголовке соединение аналогично примеру 9, заменяя 3-амино-4 фторбензойную кислоту (стадия 1) 3-амино-5-метилбензойной кислотой.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 7,67 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 2,36 (с, 3H), 1,44 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,32 мин; МС m/z 375,2/ 377,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 9.2.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(1,1-диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 4-Амино-Х-(1,1-диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид
К смеси 2-метилбутан-2-амина (1,69 мл, 14,48 ммоль), TBTU (1023 мг, 3,19 ммоль) и TEA (0,81 мл, 5,79 ммоль) прибавляли 4-аминопиридин-2-карбоновую кислоту (400 мг, 2,9 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч.
Полученную смесь разделили между водой (40 мл) и ДХМ (40 мл). Фазы отделили, и органическую порцию концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали С18 обращенно-фазной хромато
- 95 046966 графией, элюируя MeCN в Н2О с 0,1% гидроксидом аммония с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 7,97 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,17 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=5,6, 2,4 Гц, 1H), 6,32 (с, 2Н), 1,74 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,31 (с, 6Н), 0,80 (т, J=7,5 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ F): Rt 1,55 мин; МС m/z 208,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№(1,1-диметилпропил)пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 9 (стадия 2) из 4-амино-Ы-(1,1диметилпропил)пиридин-2-карбоксамида и 5-хлор-3H-бензофуран-2-она.
1Н ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,42 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,13-8,08 (м, 1H), 7,91 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,71 (с, 2Н), 1,86 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,50 мин; МС m/z 376,0/ 378,0 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 10.
№трет-Бутил-4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: №трет-Бутил-4-[[2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
I
СН3
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) и коммерчески доступной 2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)уксусной кислоты аналогично примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,45 (уш. с, 1H), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,29 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,16 (уш. с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,34 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,75 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,31 мин; МС m/z 398,2 = [M+H]+ (85% @ 215 нм).
Стадия 2: N-трет-Бутил-4-[[2-(5 -трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил] амино]пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 3 (стадия 3) из №трет-бутил-4[[2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,42 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,72 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,81 мин; МС m/z 384,3 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 11.
№трет-Бутил-5-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-2-гидрокси-бензамид
Стадия 1: Метил-5-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-2-метокси-бензоат
Смесь 5-хлор-3H-бензофуран-2-она (75 мг, 0,44 ммоль) и метил-5-амино-2-метоксибензоата (81 мг, 0,44 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивали при 100°C в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Полученную смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры, прибавляли толуол, и суспензию отфильтровали, промывая толуолом. Твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7,79 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H),
- 96 046966
3,87 (с, 3H), 3,67 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,05 мин; МС m/z 350,0/351,9 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Стадия 2: 5-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-2-метоксибензойная кислота
К раствору метил-5-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-2-метокси-бензоата (стадия 1) (105 мг, 0,29 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) прибавляли водный 2 М LiOH (0,29 мл, 0,59 ммоль), и данную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Прибавляли дополнительный эквивалент водного 2 М LiOH (0,15 мл, 0,29 ммоль), и встряхивание продолжали в течение одного часа. Диоксан удалили в вакууме и полученную смесь подкисляли до рН 1 с помощью 1 М HCl (1 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x5 мл), и объединенные экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 12,60 (уш. с, 1H), 10,05 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 7,89 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,57 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,99 мин; МС m/z 336,0/ 338,0 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 3: №трет-Бутил-5-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-2-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали из 5-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-2метокси-бензойной кислоты (стадия 2) аналогично примеру 1, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,13 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 7,90 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,74 (дд, J=8,9, 2,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,56 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,34 мин; МС m/z 391,2/ 393,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 4: N-трет-Бутил- 5-[[2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -2-гидроксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали из №трет-бутил-5-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]-2-метокси-бензамида (стадия 3) аналогично примеру 3, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 11,50 (уш. с, 1H), 9,94 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,98-7,88 (м, 1H), 7,60-7,53 (м, 1H), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,56 (с, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,29 мин; МС m/z 377,2/379,2 = [M+H]+ (95% @ 215 нм).
Пример 12.
№трет-Бутил-3-[[2-(5-циано-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид
Стадия 1: 3-[[2-(5-Бром-2-метоксифенил)ацетил]амино]-№трет-бутилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4 из 3-амино-М-третбутилбензамида гидрохлорида (пример 2, стадии 1b) и 2-(5-бром-2-метоксифенил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,19 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,44-7,40 (м, 3H),
7,33 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,99-6,92 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,65 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,41 мин; МС m/z 419,2, 421,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадии 2-3: №трет-Бутил-3-[[2-(5-циано-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадиям 2 и 3 из 3-[[2-(5-бром2-метоксифенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилбензамида (стадия 1).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,76 (уш. с, 1H), 10,23 (с, 1H), 7,89 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,80-7,72 (м,
- 97 046966
1H), 7,70 (с, 1H), 7,61 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,66 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,66 мин; МС m/z 352,2 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 13.
Метил-3-[2-[[2-(трет-бутилкарбамоил)-4-пиридил]амино]-2-оксо-этил]-4-гидроксибензоат
Стадия 1: 4-[[2-(5-Бром-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
Раствор 4-[[2-(5-бром-2-метоксифенил)ацетил]амино]^-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 6, стадия 1) (500 мг, 1,19 ммоль) в ДХМ (25 мл) обрабатывали 1 М BBr3 в ДХМ (3,57 мл, 3,57 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Полученную смесь разбавили ДХМ (50 мл) и промывали водой (25 мл х 2). Органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного твердого вещества С18 обращенно-фазной хроматографией, элюируя 0-100% MeCN в воде с 0,1% муравьиной кислотой, дала получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,69 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1h), 7,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,34 мин; МС m/z 406,1/ 408,1 = [M+H]+ (90% @ 215 нм).
Стадия 2: Метил-3-[2-[[2-(трет-бутилкарбамоил)-4-пиридил]амино]-2-оксоэтил]-4-гидроксибензоат
Все реагенты загружаются в прибор для генерирования СО (система генерирования окиси углерода) в соответствии со следующей процедурой; В камеру А прибавляли карбонат натрия (53 мг, 0,50 ммоль), 4-[[2-(5-бром-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (стадия 1) (75 мг, 0,16 ммоль), XantPhos Pd-G3 (предкатализатор Бухвальда третьего поколения (G3)) (8 мг, 0,01 ммоль) и толуол (2 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин и прибавляли МеОН (0,25 мл). В камеру В прибавляли муравьиную кислоту (19 мкл, 0,50 ммоль) в толуоле (2 мл) с последующим прибавлением мезилхлорида (39 мкл, 0,50 ммоль). Обе камеры были герметизированы, и в камеру В добавлен TEA (139 мкл, 0,99 ммоль) для генерирования окиси углерода. Прибор для генерирования СО нагревали при 75°C в течение 7 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, растворили в EtOAc (20 мл) и промывали водой (2х20 мл). Органическую порцию концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования). Фракции продукта выделили и подвергли лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттен ком.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,78 (уш. с, 1H), 10,55 (уш. с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,83-7,80 (м, 2Н), 7,74 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,72 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,94 мин; МС m/z 386,3= [M+H]+ (95% @ 215 нм).
Пример 14.
№трет-Бутил-3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-4-гидрокси-бензамид
Стадия 1: Метил-3-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-4-метоксибензоат
сн3 сн3
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 (стадия 1) из метил-3-амино-4метокси-бензоата и 2-(5-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты.
- 98 046966
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,98 (м, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,77 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,7, 6,1 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,71 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,20 мин; МС m/z 364,1/366,1 = [M+H]+ (72% @ 215 нм).
Стадия 2: 3-[[2-(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-4-метоксибензойная кислота
К раствору метил-3-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-4-метокси-бензоата (стадия 1) (301 мг, 0,83 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) прибавляли водный 2 М LiOH (1,24 мл, 2,48 ммоль), и данную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Диоксан удалили в вакууме, и полученную смесь подкисляли до рН 1 при помощи 1 М HCl. Смесь промывали EtOAc (2x5 мл). Водную фазу концентрировали в вакууме, и полученное твердое вещество обрабатывали ультразвуком с МеОН (20 мл). Суспензию отфильтровали, промывали дополнительной порцией МеОН (5 мл), и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества металлического оттенка.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,26 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,35-7,20 (м, 3H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,82 (с, 2Н), 3,80 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,08 мин; МС m/z 350,1/352,1 = [M+H]+ (85% @ 215 нм).
Стадия 3: №трет-Бутил-3-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-4-метоксибензамид
К раствору 3-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-4-метокси-бензойной кислоты (стадия 2) (201 мг, 0,57 ммоль) в ДМФА (2 мл) прибавляли EDCI (110 мг, 0,57 ммоль), HOAt (78 мг, 0,57 ммоль), DIPEA (251 мкл, 1,44 ммоль) и 2-метилпропан-2-амин (79 мкл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разделили между ДХМ (6 мл) и водой (6 мл). Органический слой собирали, используя гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане, дала получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного стеклообразного вещества.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,64 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=10,9, 8,7 Гц, 2Н), 5,99 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,70 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,20 мин; МС m/z 405,1/407,1 = [M+H]+ (62% @ 215 нм).
Стадия 4: №трет-Бутил-3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-4-гидроксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали из №трет-бутил-3-[[2-(5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]-4-метокси-бензамида (стадия 3) аналогично примеру 3, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,23 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,39 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,72 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,93 мин; МС m/z 377,3/ 379,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 15.
№трет-Бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5-метилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: №трет-Бутил-4-[[2-(2-метокси-5-метилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 4-[[2-(5-бром-2-метоксифенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 6, стадия 1) (200 мг, 0,48 ммоль) и карбоната калия (132 мг, 0,95 ммоль) в диглиме (5 мл) при
- 99 046966 бавляли Pd(dppf)2Cl2 (17 мг, 0,02 ммоль) с последующим прибавлением 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинана в ТГФ (50%, 0,16 мл, 0,57 ммоль). Полученную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, а затем перемешивали в трубке под давлением при 100°C в течение 16 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (25 мл) и промывали водой (2x25 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x25 мл). Органическую порцию сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,65 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,06-7,01 (м, 2Н), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,65 (с, 2Н), 2,23 (с, 3H), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,22 мин; МС m/z 356,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5-метилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из №трет-бутил-4-[[2-(2-метокси-5-метилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) аналогично примеру 3 (стадия 3).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,63 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 6,94 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,61 (с, 2Н), 2,18 (с, 3H), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,19 мин; МС m/z 342,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 16.
№трет-Бутил-3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-4-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали из метил-3-амино-4-метоксибензоата и 5-хлор-ЗНбензофуран-2-она аналогично примеру 11, стадиям 1-3.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,72 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,18 мин; МС m/z 391,2/393,2 = [M+H]+ (95% @ 215 нм).
Пример 17.
№трет-Бутил-5-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-2-фтор-бензамид
Стадии 1-2: 5-[[2-(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-2-фторбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали из метил-5-амино-2-фтор-бензоата и 2-(5-хлор-2метоксифенил)уксусной кислоты аналогично примеру 7, стадиям 1 и 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 13,25 (уш. с, 1H), 10,29 (с, 1H), 8,14 (дд, J=6,6, 2,8 Гц, 1H), 7,83-7,76 (м, 1H), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,25 (дд, J=10,5, 9,0 Гц, 1H), 7,03-6,98 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,65 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,04 мин; МС m/z 338,0, 340,1 = [M+H]+ (95% @ 215 нм).
Стадия 3: ^трет-Бутил-5-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-2-фторбензамид
К смеси 5-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-2-фторбензойной кислоты (стадия 2) (100 мг, 0,28 ммоль), TBTU (108 мг, 0,34 ммоль) и TEA (0,08 мл, 0,56 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) прибавляли 2
- 100 046966 метилпропан-2-амин (35 мкл, 0,34 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток разделили между водой (10 мл) и ДХМ (10 мл). Органическую фазу отделили и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,21 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,73 (дд, J=6,3, 2,7 Гц, 1H), 7,65 (ддд, J=8,8, 4,4, 2,8 Гц, 1H), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,29-7,27 (м, 1H), 7,17 (т, J=9,4 Гц, 1H), 7,02-6,98 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,63 (с, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,22 мин; МС m/z 393,2, 395,1 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 4: ^трет-Бутил-5-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-2-фтор-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали из ^трет-бутил-5-[[2-(5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]-2-фторбензамида (стадия 3) аналогично примеру 7, стадии 4.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 10,21 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,73 (дд, J=6,3, 2,7 Гц, 1H), 7,66 (ддд, J=8,9, 4,4, 2,8 Гц, 1H), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,59 (с, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,30 мин; МС m/z 379,2/381,1 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 18.
№трет-Бутил-3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-5-фтор-бензамид
СН3 О
Стадия 1: 3-Амино-№-трет-бутил-5-фторбензамид
Указанное в заголовке соединение получали из 3-амино-5-фтор-бензойной кислоты аналогично примеру 9, стадии 1.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 6,85-6,80 (м, 1H), 6,69 (дт, J=9,1, 1,8 Гц, 1H), 6,45 (дт, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 5,81 (с, 1H), 3,89 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,96 мин; МС m/z 211,1 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадии 2-3: №трет-Бутил-3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-5-фтор-бензамид
Указанное в заголовке соединение получали из 3-амино-И-трет-бутил-5-фторбензамида (стадия 1) аналогично примеру 3, стадиям 2 и 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,41 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,75 (дт, J=11,2, 2,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,32-7,24 (м, 1H), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,62 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,34 мин; МС m/z 379,1/381,1 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 19.
№трет-Бутил-4-[[2-(3-гидрокси-2-пиридил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид сн3 о
Стадия 1: №трет-Бутил-4-[[2-(3-метокси-2-пиридил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид сн, о
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-И-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) и 2-(3-метокси-2-пиридил)уксусной кислоты аналогично примеру 5.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,75 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 3,88 (с, 2Н), 3,81 (с, 3H), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,11 мин; МС m/z 343,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: ^трет-Бутил-4-[[2-(3-гидрокси-2-пиридил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из №трет-бутил-4-[[2-(3-метокси-2пиридил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) аналогично примеру 7, стадии 4.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,73 (с, 1H), 10,01 (уш. с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,95 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,20-7,09 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н),
- 101 046966
1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,60 мин; МС m/z 329,1 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 20.
№трет-Бутил-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: №трет-Бутил-4-[[2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
I
СН3
Раствор 2-(5-фтор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (57 мг, 0,31 ммоль) в тионилхлориде (246 мкл, 2,79 ммоль) нагревали при 70°C в течение 1 ч. Избыток тионилхлорида удалили в вакууме, подвергая азеотропной перегонке с ДХМ. Остаток прибавляли к смеси 4-амино-Ы-трет-бутилпиридин-2карбоксамида (пример 3, стадия 1) (60 мг, 0,31 ммоль) и DIPEA (65 мкл, 0,37 ммоль) в ДХМ (30 мл), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч смесь разделили между водой (25 мл) и ДХМ (25 мл). Органический слой отделили, осушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного остатка хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане, с последующей лиофильной сушкой фракций продукта дали получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-^) δ 10,68 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=9,2, 3,2 Гц, 1H), 7,08 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,71 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,16 мин; МС m/z 360,1 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Стадия 2: N-трет-Бутил-4-[ [2-(5 -фтор-2 -гидроксифенил) ацетил] амино]пиридин-2 -кар боксамид
К раствору №трет-бутил-4-[[2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (54,1 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (1,3 мл) прибавляли 1 М BBr3 в ДХМ (452 мкл, 0,45 ммоль) медленно при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток разделили между Н2О (10 мл) и EtOAc (10 мл), и органическую порцию отделили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 10,67 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1H), 6,91 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,01 мин; МС m/z 346,1 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 21.
Рацемический №трет-бутил-4-[[-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 4-амино-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) (100 мг, 0,52 ммоль) и индан-1-карбоновой кислоты (84 мг, 0,52 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали 50% Т3Р® раствором в EtOAc (616 мкл, 1,03 ммоль) и TEA (181 мкл, 1,03 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую порцию отделили, сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане, с получением рацемического N-третбутил-4-[[-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамида.
Пример 21а: Х-трет-Бутил-4-[[(11Г) или (^)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид и пример 21b: Х-трет-Бутил-4-[[(11Г) или (^)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид
- 102 046966
(R)-isomer (S)-isomer
Хиральное разделение рацемического №трет-бутил-4-[[-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2карбоксамид с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии [колонка с хиральной фазой (25% ИПС: 75% СО2 с колонкой Chiralcel OD-Н 25 см при 15 мл/мин)] дало получить индивидуальные энантиомеры.
Пример 21а: Первый элюируемый пик: №трет-Бутил-4-[[(^)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2карбоксамид или №трет-Бутил-4-[[(^)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Время удерживания СВЭЖХ: 5,46 мин, МС m/z 338,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм) 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д,) δ 10,85 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,11-3,03 (м, 1H), 2,95-2,87 (м, 1H), 2,40-2,27 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
е.е 100%.
Пример 21b: Второй элюируемый пик: №трет-Бутил-4-[[(^)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2карбоксамид или №трет-Бутил-4-[[(^)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Время удерживания СВЭЖХ: 8,00 мин, МС m/z 338,3 = [M+H]+ (91% @ 215 нм)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д,) δ 10,85 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,11-3,03 (м, 1H), 2,95-2,87 (м, 1H), 2,39-2,27 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
е.е 88%.
Пример 22.
№трет-Бутил-4-[(2-фенилацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид
К смеси 4-амино-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) (50 мг, 0,26 ммоль) в ДХМ (2,59 мл) прибавляли TEA (113 мкл, 0,65 ммоль) и 2-фенилацетилхлорид (41 мкл, 0,31 ммоль), и данную смесь перемешивали в течение 16 ч. Полученную смесь разбавили ДХМ (10 мл) и промывали водой (2x10 мл) с последующим промыванием насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Органический слой отделили и сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворили в смеси ДМСО:MeCN (800 мкл, 1:1), отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования). Фракции продукта объединили, рН смеси довели до рН 7, используя насыщенный водный NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,75 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=4,4 Гц, 4Н), 7,29-7,23 (м, 1H), 3,71 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,23 мин; МС m/z 312,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 22.1.
4-(3,3-Диметилбутаноиламино)-М-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-М-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 3,3-диметилбутаноилхлорида аналогично примеру 22.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,41 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 3,21 (с, 1H), 2,25 (с, 2Н), 1,64 (с, 6Н), 1,02 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,22 мин; МС m/z 302,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 22.2.
4-[(2-Циклопентилацетил)амино]-М-( 1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид
- 103 046966
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-№-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-циклопентилацетилхлорида аналогично примеру 22.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 10,47 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,21 (д, J=2,l Гц, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 3,21 (с, 1H), 2,39-2,35 (м, 2Н), 2,28-2,19 (м, 1H), 1,80-1,72 (м, 2Н), 1,64 (с, 6Н), 1,63-1,56 (м, 2Н), 1,56-1,47 (м, 2Н), 1,23-1,13 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,33 мин; МС m/z 314,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 22.3.
4-[[2-(3-Хлор-4-пиридил)ацетил]амино]-№-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-№-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и гидрохлорида 2-(3-хлор-4-пиридил)уксусной кислоты аналогично примеру 22.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,95 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,49 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 8,32 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=4,9 Гц, 1H), 3,99 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,53 мин; МС m/z 357,1/359,1 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 23.
4-[[2-(4-Хлорфенил)ацетил]амино]-№-(1-цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1 : 4-Амино-№-(1-цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид
К смеси 4-аминопиридин-2-карбоновой кислоты (1 г, 7,24 ммоль), TBTU (2,79 г, 8,69 ммоль) и TEA (1,21 мл, 8,69 ммоль) в ДМФА (8 мл) прибавляли 1-аминоциклопропанкарбонитрил (22,82 мл, 8,69 ммоль), и данную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 дней. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный остаток растворили в EtOAc (15 мл). Смесь промывали водой (20 мл), NaHCO3 (15 мл) сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 9,41 (с, 1H), 8,01 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=5,6, 2,4 Гц, 1H), 6,37 (с, 2Н), 1,51-1,47 (м, 2Н), 1,31-1,27 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,25 мин; МС m/z 203,1 = [M+H]+.
Стадия 2: 4-[[2-(4-Хлорфенил)ацетил]амино]-№-(1-цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 4-амино-№-(1-цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (100 мг, 0,45 ммоль), 2-(4-хлорфенил)уксусной кислоты (83,52 мг, 0,49 ммоль) и TEA (155 мкл, 0,89 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл) медленно прибавляли 50% Т3Р® раствор в EtOAc (529,41 мкл, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворили в EtOAc (10 мл), промывали NaHCO3 (15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ=10,80 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,49 (д, J=5,5, 1H), 8,21 (д, J=1,9, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2, 1H), 7,41-7,34 (м, 4Н), 3,74 (с, 2Н), 1,55-1,51 (м, 2Н), 1,34-1,30 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,92 мин; МС m/z 355,3 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 8) получали аналогично примеру 23, заменяя 1аминоциклопропанкарбонитрил (стадия 1) соответствующим амином и, заменяя 2-(4
- 104 046966 хлорфенил)уксусную кислоту (стадия 2) соответствующей коммерчески доступной кислотой.
Таблица 8
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [M+HJ+, |
| 23.1 | ,Ν К rV\/\ н ' /Г hK JJ 11 Т п 0 Cl 4- [[2-(3 -Хлорфенил)ацетил] амино] -N-( 1 цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) 5=10,81 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 8,50 (д, J=5,5, 1Н), 8,21 (д, J=2,0, 1Н), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2, 1Н), 7,42-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,28 (м, ЗН), 3,76 (с, 2Н), 1,551,51 (м, 2Н), 1,34-1,31 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,92 мин; МС m/z 355,3/357,3 = [М+Н]+ (96% @ 215 нм) |
| 23.2 | // 4-[[2-(2-Хлор-5-фторфенил)ацетил]амино]-Т4-(1цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) 5=10,89 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 8,50 (д, J=5,5, 1Н), 8,21 (д, J=2,0, 1Н), 7,85 (дд, J=5,5, 2,2, 1Н), 7,51 (дд, J=8,8, 5,3, 1Н), 7,37 (дд, J=9,4, 3,1, 1Н), 7,21 (тд, J=8,5, 3,1, 1Н), 3,94 ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,86 мин; МС m/z 373,3/375,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 23.3 | Х-трет-Бутил-4-(индан-2-карбониламино)пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) 5 10,64 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 3,45 (п, J=8,4 Гц, 1Н), 3,25-3,13 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,62 мин; МС m/z 338,2 = [М+Н]+ (3,62% @215 нм) |
| 23.4 | СН3 О ,, F^^F Т4-трет-Бутил-4-[[2-[2- (дифтор метокс и)фенил] ацетил] амино] пир ид ин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) 5 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17-8,14 (м, 1Н), 7,90 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,36 (тд, J=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,24 (тд, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,20-7,18 (м, 1Н), 6,78 (т, J=74,2 Гц, 1Н), 3,85 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,42 мин; МС m/z 378,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 23.5 | СН3 О Н3С^1 3 II н 1 Х-трет-Бутил-4-[[2-[2- (дифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) 5 10,80 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,20 (т, J=54,8 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,41 мин; МС m/z 362,2 = [М+Н]+ |
- 105 046966
| 23.6 | CH3 0 ш Ν -трет-Бутил-4-[ [2-(3,4-дифторфенил)ацетил] амино] пиридин2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,45 (дд, >5,5, 0,5 Гц, 1Н), 8,15 (дд, >2,2, 0,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,32-7,20 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,43 мин; МС m/z 348,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) | |
| 23.7 | СН3 О ш F Ν -трет-Бутил-4-[ [2-(3,5 -дифторфенил)ацетил] амино] пиридин2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,45 (дд, >5,7, 0,5 Гц, 1Н), 8,15 (дд, >2,2, 0,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,03-6,95 (м, 2Н), 6,88 (тг, >9,2, 2,3 Гц, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,46 мин; МС m/z 348,3 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) | |
| 23.8 | СН3 О ,, F Х-трет-Бутил-4-[[2-(2,3-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,45 (дд, >5,5, 0,4 Гц, 1Н), 8,15 (дд, >2,2, 0,5 Гц, 1Н), 7,92 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,25-7,12 (м, ЗН), 3,89 (д, >1,4 Гц, 2Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,36 мин; МС m/z 348,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) | |
| 23.9 | X J 0 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-тетрагидропиран-4илпиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,83 (с, 1Н), 8,59 (д, >8,5 Гц, 1Н), 8,50 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, >1,9 Гц, 1Н), 7,82 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 4,063,97 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,89-3,84 (м, 2Н), 3,43-3,36 (м, 2Н), 1,72-1,63 (м, 4Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,64 мин; МС m/z 374,2/376,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) | |
| 23.11 | XVrCQ N-( 1 -Цианоциклобутил)-4- [ [2-(6хинолил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,90 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 8,88 (дд, >4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,53 (д, >5,7 Гц, 1Н), 8,39-8,32 (м, 1Н), 8,22 (д, >1,9 Гц, 1Н), 7,99 (д, >8,6 Гц, 1Н), 7,937,84 (м, 2Н), 7,75 (дд, >8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (дд, >8,3, 4,2 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 2,73-2,61 (м, 2Н), 2,59-2,51 (м, 2Н), 2,09-1,94 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,65 мин; МС m/z 386,3 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) | |
| 23.12 | СН3 О ,, Х-трет-Бутил-4-[[2-[2(трифторметил)фенил] ацетил] амино] п ир | адин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,81 (с, 1Н), 8,45 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,78 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,69-7,63 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,58 мин; МС m/z 380,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
- 106 046966
| 23.13 | СН3 О ,, 4- [ [2-(2-Бромфенил)ацетил] амино] -Т\Г-трет-бутилпиридин-2карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,83 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (м, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,49 мин; МС m/z 390,2/392,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 23.14 | СН3 О ш Ν -трет-Бутил-4-[ [2-(2-цианофенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,92 (с, 1Н), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 3=5,5,2,2Гц, 1Н), 7,72-7,66 (м, 1Н), 7,57 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,53-7,44 (м, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,06 мин; МС m/z 337,3 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 23.15 | Cl 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Т4-(4- цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,89 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,54 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,49-7,42 (м, 2Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,87 (дт, J=12,2, 3,8 Гц, 2Н), 3,62-3,54 (м, 2Н), 2,39-2,34 (м, 2Н), 2,12-2,03 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,83 мин; МС m/z 399,2/401,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 23.16 | Ν н О J LJL 2 Х-(4-Цианотетрагидропиран-4-ил)-4-[[2-(6хинолил)ацетил] амино] пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,91 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,88 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,36-8,33 (м, 1Н), 8,26 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,00 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,86 (дт, J=12,2, 3,8 Гц, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 2,37 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 2,07 (тд, J=10,l, 5,2 Гц, 2Н) ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,52 мин; МС m/z 416,3 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
Пример 24.
4-[[2-(2-Хлор-5-метоксифенил)ацетил]амино]-^(1-цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид
Стадии 1 и 2: №(1-Цианоциклопропил)-4-[[2-(3-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 23, заменяя 2-(4хлорфенил)уксусную кислоту (стадия 2) 2-(3-метоксифенил)уксусной кислотой.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=10,77 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,49 (д, J=5,5, 1H), 8,21 (д, J=2,1, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2, 1H), 7,24 (т, J=7,8, 1H), 6,92-6,88 (м, 2Н), 6,83 (дд, J=8,0, 2,1, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,68, (с, 2Н), 1,55-1,51 (м, 2Н), 1,34-1,30 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,03 мин; МС m/z 351,0 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(2-Хлор-5-метоксифенил)ацетил]амино]-^(1-цианоциклопропил)пиридин-2карбоксамид
К раствору №(1-цианоциклопропил)-4-[[2-(3-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (81 мг, 0,23 ммоль) в MeCN (33,7 мл) прибавляли NCS (77 мг, 0,58 ммоль), и данную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме с выходом неочищенного сухого остатка. Сухой остаток растворили в EtOAc (10 мл), промывали водой (10 мл), NaHCO3 (10 мл) и концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, стандартный метод элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 10,84 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,8, 3,1) Гц, 1H), 3,87 (с, 2Н), 3,76 (с, 3H), 1,55-1,51 (м, 2Н), 1,35-1,30 (м, 2Н).
- 107 046966
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,84 мин; МС m/z 385,2/387,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 25.
Х-(3-Бицикло[1.1.1]пентанил)-4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2 карбоксамид
Стадия 1: Метил-4-[[2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат
2-(5-трет-Бутил-2-метоксифенил)уксусную кислоту (700 мг, 3,15 ммоль) растворили в тионилхлориде (2,5 мл, 28,37 ммоль) и перемешивали при 70°C в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали в вакууме и подвергли азеотропной перегонке с толуолом (3x5 мл). Остаток растворили в ДХМ (15 мл) с образованием раствора хлорангидрида кислоты и прибавляли к перемешиваемому раствору метил4-аминопиридин-2-карбоксилата (527 мг, 3,46 ммоль) в ДХМ (15 мл). После перемешивания в течение 10 мин, смесь концентрировали в вакууме с выходом коричневой смолы. Смолу очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 25-100% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого стеклообразного вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-06) δ 10,68 (с, 1H), 8,54 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,29-7,20 (м, 2Н), 6,89 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,68 (с, 2Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,17 мин; МС m/z 357 = [M+H]+.
Стадия 2: 4-[[2-(5-трет-Бутил-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
I
СН3
К раствору метил 4-[[2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат (стадия 1) (594 мг, 1,55 ммоль) в ТГФ (12 мл) прибавляли 1 М раствор гидроксида натрия (1,86 мл, 1,86 ммоль), и данную смесь перемешивали в течение 30 мин. рН полученной смеси доводили до рН 4 путем добавления соляной кислоты. Смесь разделили между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл), в этот момент в органическом слое образовался осадок. Органическую суспензию промывали водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), отфильтровали через фазовый сепаратор и сушили с по лучением указанного в заголовке соединения в виде тонкодисперсного порошка.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-бб) δ 10,70 (с, 1H), 8,52 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 7,29-7,20 (м, 2Н), 6,89 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,69 (с, 2Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,98 мин; МС m/z 343= [M+H]+.
Стадия 3: 4-[[2-(5-трет-Бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
Охлажденную на льду суспензией 4-[[2-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоновой кислоты (стадия 2) (330 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (9 мл) обрабатывали 1 М BBr3 в ДХМ (1,85 мл, 1,85 ммоль) и перемешивали в течение 70 мин. Реакционную смесь погасили метанолом (1 мл), и данную смесь разделяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл) в результате чего образовался мелкий белый осадок. Осадок отфильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-06) δ 11,51 (с, 1H), 8,65 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=6,4, 2,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,75 (с, 2Н), 1,23 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,97 мин; МС m/z 329 = [M+H]+ (91% @ 215 нм).
- 108 046966
Стадия 4: Ы-(3-Бицикло[1.1.1]пентанил)-4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
К суспензии 4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 3) (25 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) прибавляли бицикло[1.1.1]пентан-3-амин гидрохлорид (11 мг, 0,09 ммоль), DIPEA (0,05 мл, 0,3 ммоль) и HATU (43 мг, 0,11 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч, смесь разделили между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл), и водную порцию экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали С18 обращенно-фазной хроматографией, элюируя 45-65% MeCN в воде с 0,1% муравьиной кислотой с получением указанного в заголовке соединения в виде бело го порошка.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,70 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,65 (с, 2Н), 2,44 (с, 1H), 2,09 (с, 6Н), 1,23 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,71 мин; МС m/z 394 = [M+H]+.
Пример 25.1.
4-[[2-(5-трет-Бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]А-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-трет-бутил-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 25, стадия 3) и 4аминотетрагидропиран-4-карбонитрила аналогично примеру 25, стадии 4.
1H ЯМР (500 МГц, МетанолА) δ 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,96 (дт, J=12,5, 4,0 Гц, 2Н), 3,80-3,74 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 2,49-2,43 (м, 2Н), 2,14-2,07 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,22 мин; МС m/z 437 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 26.
№трет-Бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5-фенилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: №трет-бутил-4-[[2-(2-метокси-5-фенилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
СН3
В пробирку высокого давления загружали 4-[[2-(5-бром-2-метоксифенил)ацетил]амино]А-третбутилпиридин-2-карбоксамид (пример 6, стадия 1) (250 мг, 0,59 ммоль), трикалий фосфат (379 мг, 1,78 ммоль), фенилбороновую кислоту (80 мг, 0,65 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл), и суспензию дегазировали азотом. Бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо; дихлорметан; дихлорпалладий (24 мг, 0,03 ммоль) прибавляли в атмосфере азота и герметичной закрытую пробирку нагревали до 80°C в течение 23 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный остаток повторно растворили в EtOAc. Смесь отфильтровали через Celite® (материал фильтра), и фильтрат концентрировали в вакуумес получением коричневого масла. Масла очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 25100% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещест ва.
1H ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ 8,38 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,26-8,14 (м, 2Н), 7,97 (с, 1H), 7,59-7,50 (м, 5Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,37-7,28 (м, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,80 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,29 мин; МС m/z 418 = [M+H]+.
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5-фенил-фенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
К охлажденному на льду раствору №трет-бутил-4-[[2-(2-метокси-5-фенилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (160 мг, 0,38 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) прибавля
- 109 046966 ли по каплям 1 М BBr3 в ДХМ (1,92 мл, 1,92 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, реакционную смесь погасили прибавлением метанола (1 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток разделяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили, и водную порцию повторно экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде стеклообразного вещества янтарного цвета.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 10,14-9,39 (м, 2Н), 8,32 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,04 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,36-7,29 (м, 3H), 7,25 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,83 (с, 2Н), 1,49 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,64 мин; МС m/z 404 = [M+H]+.
Пример 27.
№трет-Бутил-4-[[2-[5-хлор-2-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Стадия 1: 2-(4-Бром-5-хлор-2-метоксифенил)уксусная кислота
I
СН3
2-(4-Бром-2-метоксифенил)уксусную кислоту (2 г, 8,16 ммоль) и NCS (1,14 г, 8,57 ммоль) растворяли в MeCN (40,8 мл) и перемешивали при 50°C в течение 22 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в гептане. Продукт дополнительно очищали растворением в EtOAc (100 мл) и экстрагируя в насыщенный водный NaHCO3 (3x100 мл). Объединенные водные экстракты подкисляли 1 М HCl и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ 11,97 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,50 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,07 мин; МС m/z не наблюдали = [M+H]+.
Стадия 2: 4-[[2-(4-Бром-5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-и-трет-бутилпиридин-2карбоксамид
СН3
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-и-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида и 2(4-бром-5-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (стадия 1) аналогично примеру 3.5b, стадии 1
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ 10,70 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,79 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,71 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,28 мин; МС m/z 454 = [M+H]+ 97% @ 215 нм).
Стадия 3: №трет-Бутил-4-[[2-[5-хлор-2-метокси-4-(пирролидин-1илметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
сн3
В сосуд загружали 4-[[2-(4-бром-5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-и-трет-бутилпиридин-2карбоксамид (стадия 2) (100 мг, 0,21 ммоль), трифторпирролин-1-илметил)боргидрид калия (45 мг, 0,23 ммоль), Xphos (6 мг, 0,01 ммоль), Pd(Oac)2 (1,4 мг, 0,01 ммоль) и Cs2CO3 (209 мг, 0,64 ммоль) и поместили в атмосферу азота. Прибавляли ТГФ:воду (1 мл смеси 10:1), и смесь нагревали при 80°C в течение 20 ч. Полученную смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке
- 110 046966 соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^б) δ 10,68 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,69 (с, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 2,512,49 (скрытый m, 4Н), 1,73-1,71 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,04 мин; МС m/z 459/461 = [M+H]+ (78% @ 215 нм).
Стадия 4: №трет-Бутил-4-[[2-[5-хлор-2-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из №трет-бутил-4-[[2-[5-хлор-2-метокси-4(пирролидин-1-илметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида У-трет-бутил-4-[[2-[5- (стадия 3) аналогично примеру 26, стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,72 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 3,64 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 2,51-2,49 (скрытый m, 4Н), 1,72-1,70 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,08 мин; МС m/z 445,3/447,3 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 9) получали аналогично примеру 27, заменяя трифторпирролин-1-илметил)боргидрид калия (стадия 3) соответствующим боргидридом
Таблица 9
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [M+HJ+, |
| 27.1 | Н3С5Н3 ? Н Ж Ж .N. CI нэс i rif н сн3 5 Х-трет-Бутил-4-[[2-[4-[(трет-бутилам ин) метил]-5-хлор-2гидроксифенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,67 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 3,63-3,61 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н), 1,09 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,08 мин; МС m/z 445,4/447,4 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 27.2 | н3СмСНз η н И0 н М о Х-трет-Бутил-4-[[2-[5-хлор-2-гидрокси-4(морфолинометил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,68 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 3,62-3,56 (м, 4Н), 3,46 (с, 2Н), 2,42-2,40 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,91 мин; МС m/z 459,3/460,3 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 27.3 | ,, СН3 О μ. р- Н С 1 II г ЖГУСС-сУ N -трет-Бутил-4-[ [2-[5 -хлор-4- [(3,3 -дифтор пирролидин-1 ил)метил] -2-гидроксифенил] ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,70 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 2,93 (т, J=13,3 Гц, 2Н), 2,76 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,31-2,22 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,6 мин; МС m/z 481,3/483,3 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
Пример 28.
^трет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-5-фтор-пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: ^(2-Хлор-5-фтор-4-пиридил)-2-(5-хлор-2-метоксифенил)вцетамид
Н //Ϊ У XJ
I сн3
Раствор 2-(5-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (753 мг, 3,75 ммоль) в тионилхлориде (6,01 мл, 68,24 ммоль) перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали досуха и подвергли азеотропной перегонке с толуолом (2x10 мл). Неочищенный остаток растворили в ДМФА (10 мл) и по каплям обрабатывали раствором 2-хлор-5-фторпиридин-4-амина (500 мг, 3,41 ммоль) в ДМФА (3 мл) с последующей обработкой DIPEA (1,49 мл, 8,53 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 16 ч, смесь разбавили EtOAc (100 мл) и промывали водой
- 111 046966 (2x50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x50 мл). Органическую порцию сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали С18 обращенно-фазной хроматографией, элюируя 0-100% MeCN в воде с модификацией 0,1% муравьиной кислотой с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-д6) δ 10,58 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,24 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,33-7,28 (м, 2Н), 7,01 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,83 (с, 2Н), 3,75 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,25 мин; МС m/z 328,9, 330,9 = [M+H]+.
Стадия 2: ^трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-5-фторпиридин-2карбоксамид
CI
Все реагенты загружали в прибор для генерирования СО (система генерирования окиси углерода) в соответствии со следующей методикой; В камеру А прибавляли ^(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-2-(5-хлор2-метоксифенил)ацетамид (стадия 1) (170 мг, 0,52 ммоль), карбонат натрия (164 мг, 1,55 ммоль), XantPhos Pd-G3 (предкатализатор Бухвальда третьего поколения (G3)) (49 мг, 0,05 ммоль) и толуол (5 мл) с последующим прибавлением 2-метилпропан-2-амина (64 мг, 0,88 ммоль). Полученный раствор дегазировали азотом в течение 5 мин. В камеру В прибавляли муравьиную кислоту (49 мкл, 1,29 ммоль) в толуоле (5 мл) с последующим прибавлением мезилхлорида (100 мкл, 1,29 ммоль). Сосуд герметично закрыли и прибавляли TEA (288 мкл, 2,07 ммоль) в камеру В для генерирования оксида углерода. Прибор для генерирования СО нагревали при 100°C в течение ночи и оставили охлаждаться до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали в вакууме, растворили в EtOAc (30 мл) и промывали водой (2x25 мл). Органическую порцию сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного остатка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, Метанол^) δ 8,91 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,00-6,94 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,25 мин; МС m/z 394,1, 396,1 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Стадия 3: ^трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-5-фторпиридин-2карбоксамид
К охлажденному (0°C) раствору ^трет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-5-фторпиридин-2-карбоксамида (стадия 2) (30 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (2 мл) прибавляли 1 М BBr3 в ДХМ (190 мкл, 0,19 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь погасили прибавлением воды (0,5 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал повторно растворили в EtOAc (2 мл) и промывали насыщ. NaHCO3 (2 мл). Органическую порцию концентрировали в вакууме, и очистку неочищенного остатка выполняли с помощью С18 обращенно-фазной хроматографией (0-100% MeCN в воде с модификацией 0,1% муравьиной кислотой). Фракции продукта концентрировали в вакууме и подвергли лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,02 (уш. с, 1H), 8,82 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,54 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,79-3,74 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,37 мин; МС m/z 380,3/381,3/382,3 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 28.1.
^трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-3-фторпиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 2-хлор-3-фтор-пиридин-4-амина и 2-(5-хлор-2метоксифенил)уксусной кислоты аналогично примеру 28, стадиям 1-3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 8,29-8,25 (м, 2Н), 8,02 (с, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,78 (с, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,30 мин; МС m/z 380,2/382,2 = [M+H]+.
Пример 30.
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-У-(1-цианоциклобутил)пиридин-2-карбоксамид
- 112 046966
Стадия 1: Метил-4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 2-(2-хлорфенил)уксусной кислоты (3,08 г, 18,07 ммоль), метил-4аминопиридин-2-карбоксилата (2,5 г, 16,43 ммоль) и TEA (4,3 мл, 24,65 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) прибавляли 50% Т3Р® раствор в EtOAc (14,68 мл, 24,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавляли EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,85 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,86 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,00 мин; МС m/z 305,0/307,0 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
М LiOH (16,07 мл, 32,13 ммоль) прибавляли к перемешиваемому раствору метил-4-[[2-(2хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилата (стадия 2) (3,4 г, 10,71 ммоль) в ТГФ (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученную смесь частично концентрировали в вакууме для удаления легколетучего растворителя и подкисляли до рН 2 с помощью 2 М водн. HCl. Полученную суспензию отфильтровали и сушили в вакуумной печи при 40°C с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,89 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,49-7,41 (м, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,89 мин; МС m/z 290,9/292,9 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 3: 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-М-(1-цианоциклобутил)пиридин-2-карбоксамид
Раствор 1-аминоциклобутанкарбонитрила (33 мг, 0,34 ммоль), DIPEA (0,07 мл, 0,41 ммоль), HATU (131 мг, 0,34 ммоль) и 4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 2) (100 мг, 0,34 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток разделяли между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции продукта лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,87 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,52-7,38 (м, 2Н), 7,38-7,24 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 2,70-2,62 (м, 2Н), 2,592,52 (м, 2Н), 2,09-1,93 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,02 мин; МС m/z 369,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 30.1.
4-[ [2-(2-Хлорфенил)ацетил] амино]-М-(1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид нс^ сн3 о ш
Раствор 2-метилбут-3-ин-2-амина (14 мг, 0,17 ммоль), DIPEA (0,08 мл, 0,43 ммоль), HATU (65 мг, 0,17 ммоль) и 4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 30, стадия 2) (50 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток разделяли между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции продукта объединили и лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка с
- 113 046966 металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,85 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,49-7,39 (м, 2Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,25 мин; МС m/z 356,3/358,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 30.2.
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Щ4-фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2-карбоксамид
F
Раствор 4-фторбицикло[2.1.1]гексан-1-амина гидрохлорида (26 мг, 0,17 ммоль), DIPEA (0,08 мл, 0,43 ммоль), HATU (65 мг, 0,17 ммоль) и 4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 30, стадия 2) (50 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток разделяли между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции продукта объединили и лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,83 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,54-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,25 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,14-2,08 (м, 2Н), 2,082,04 (м, 2Н), 2,00-1,94 (м, 2Н), 1,87-1,81 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,39 мин; МС m/z 388,3/390,3 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 30.3.
4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]^-(1-циклопропил-1-метилэтил)пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоновой кислоты (пример 30, стадия 2) и 2-циклопропилпропан-2-амина аналогично примеру 30, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,84 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,49-7,42 (м, 2Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 1,41-1,34 (м, 1H), 1,31 (с, 6Н), 0,43-0,36 (м, 4Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,73 мин; МС m/z 372,2/374,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 9а) получали аналогично примеру 30, заменяя 1-аминоциклобутанкарбонитрила (стадия 3) соответствующим коммерчески доступным амином.
- 114 046966
Таблица 9а
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [M+HJ+, |
| 30.3а | СН3 О н 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(1-циано-1метилэтил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,89 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,53 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,507,42 (м, 2Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 1,73 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,96 мин; МС m/z 357,2/359,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 30.4 | нс 0 АХ 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(1-метил-3бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,82 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,497,40 (м, 2Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 1,96 (с, 6Н), 1,22(с, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,65 мин; МС m/z 370,3/372,3 = [М+Н]+ (97% @215 нм) |
| 30.5 | Ww 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(1-циано-3бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,84 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,497,38 (м, 2Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,57 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,08 мин; МС m/z 381,2/383,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 30.6 | X 1 Χχχχ 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(2,2- дифторциклопропил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,85 (с, 1Н), 9,07 (т, J=3,3 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,56-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,25 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,57-3,42 (м, 1Н), 2,03-1,80 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,04 мин; МС m/z 366,1/368,2 = [М+Н]+ (99% @215 нм) |
| 30.7 | ,Ν аЛн н N Ίτ ιΓ ΠΊ Cl 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(1- цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид | Ш ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,87 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,507,40 (м, 2Н), 7,36-7,27 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 1,59-1,46 (м, 2Н), 1,371,28 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,77 мин; МС m/z 355,2/357,2 = [М+Н]+ (98% @215 нм) |
| 30.8 | А/СНзп н z—А АА Ν Ίτ П ГТ Τι н nU1 о A J CI 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(1метилциклопропил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,81 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,36-7,17 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 1,36 (с, ЗН), 0,91-0,72 (м, 2Н), 0,72-0,57 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,02 мин; МС m/z 344,2/346,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
- 115 046966
| 30.9 | 0 Arro 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(3-фтор-1бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,84 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,487,40 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,41 (д, >2,2 Гц, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,30 мин; МС m/z 374,3/376,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 30.10 | СН3 О 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(2-фтор-1,1диметилэтил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,85 (с, 1Н), 8,47 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, >2,0 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,81 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (д, >11,9 Гц, 2Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 4,58 (д, >47,5 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 1,39 (д, >1,9 Гц, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,32 мин; МС m/z 364,2/366,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 30.11* | НС CI 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(4- этинилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоксамид. | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,86 (с, 1Н), 8,50 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,20 (д, >2,1 Гц, 1Н), 7,83 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,487,41 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,76 (дт, >11,7, 3,9 Гц, 2Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,38 (с, 1Н), 2,19-2,13 (м, 2Н), 2,09-2,01 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,95 мин; МС m/z 398,2/400,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 30.12 | А Т Ζ / ° <м> Ζ т У | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,88 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,52 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, >1,9 Гц, 1Н), 7,85 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,487,42 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 2,33-2,27 (м, 4Н), 1,791,72 (м, 4Н). |
| 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(1- цианоциклопентил)пиридин-2-карбоксамид | ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,24 мин; МС m/z 383,2/385,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) | |
| 30.13 | н=с а 2 н ААгуо 4-[[2-(2-Хлорфенил)ацетил]амино]-Х-(2,2-дифтор-1,1диметилэтил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,86 (с, 1Н), 8,49 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,22 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,477,41 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 2Н), 6,46 (т, >57,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 1,44 (с, 6Н) ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,53 мин; МС m/z 382,2/384,2 = [М+Н]+ |
* Пример 30.11: амин, 4-этинилтетрагидропиран-4-амин гидрохлорид получали в соответствии с методикой, описанной в Journal of Organic Chemistry, 71(18), 7110-7112; 2006.
Пример 31.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-^(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид
Стадия 1: 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
М BBr3 в ДХМ (308,67 мл, 308,67 ммоль) медленно прибавляли в течение 1 ч к суспензии 4-[[2-(5хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 8.1, стадия 2) (25,0 г, 77,17 ммоль, 99%) в ДХМ (500 мл) при 0-5°C в инертной атмосфере N2. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток суспендировали в EtOAc (500 мл) и воде (500 мл) при 0°C. Полученную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, и водный слой довели до рН 4 путем прибавления по порциям насыщ. водн. NaHCO3 (350 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (2x100 мл), EtOAc (2x100 мл), диэтиловым эфиром (2x150 мл) и сушили в высоком вакууме в печи при 40°C с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,72 (с, 1H), 9,82 (уш. с, 1H), 8,53 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц,
- 116 046966
1H), 3,67 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,86 мин; МС m/z 306,9/308,9 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]^-(4-цианотетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид
HATU (19,34 г, 50,86 ммоль) прибавляли к перемешиваемому раствору 4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) (13 г, 42,39 ммоль), 4-аминотетрагидропиран-4-карбонитрила (8,02 г, 63,58 ммоль) и DIPEA (18,51 мл, 105,97 ммоль) в ДМФА (150 мл), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавили 0,5 М водн. NaOH (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Прибавляли воду (500 мл) и EtOAc (500 мл), и полученный осадок удалили фильтрацией. Водную часть экстрагировали EtOAc (250 мл), и объединенные органические части промывали водой (2x750 мл), насыщ. NaHCO3 (500 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (700 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, затем 0-15% МеОН в EtOAc. Фракции продукта объединили и концентрировали в вакууме. Остаток последовательно очищали на силикагеле KP-NH, элюируя 50-100% EtOAc в гептане, затем 0-15% МеОН в EtOAc. Чистые фракции продукта объединили и концентрировали в вакууме и подвергли азеотропной перегонке с MeCN (3x500 мл) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 10,74 (уш. с, 1H), 9,83 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,86 (тд, J=12,5 Гц, 3,9 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,64-3,53 (м, 2Н), 2,41-2,32 (м, 2Н), 2,122,00 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,67 мин; МС m/z 415,2/417,2 = [M+H]+.
Стадия 3: Перекристаллизация 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-У-(4цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоксамида.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-У-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (стадия 2) (1881 мг, 4,44 ммоль) суспендировали в MeCN (16 мл) и нагревали при кипячении в течение 10 мин. Прибавляли дополнительную порцию MeCN (2 мл), и смесь нагревали при кипячении в течение 30 мин, в этот момент было замечено, что весь материал перешел в раствор. Нагревание уменьшили до 55°C, и в смесь вносили затравку кристалла 4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]-У-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоксамида. Температуру смеси поддерживали при 55°C в течение 1 ч, а затем оставили медленно охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали минимальным объемом ледяного MeCN (~5 мл) и сушили в вакуумной печи при 40°C в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,74 (уш. с, 1H), 9,82 (уш. с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,86 (тд, J=12,5 Гц, 3,9 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,63-3,54 (м, 2Н), 2,40-2,34 (м, 2Н), 2,122,03 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,68 мин; МС m/z 415,3/417,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 31.2.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-У-(1-этинилциклопентил)пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) и 1этинилциклопентанамина гидрохлорида аналогично примеру 31, стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dA δ 10,70 (с, 1H), 9,82 (уш. с, 1H), 8,48-8,45 (м, 2Н), 8,17 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 3,16 (с, 1H), 2,30-2,22 (м, 2Н), 2,14-2,05 (м, 2Н), 1,77-1,66 (м, 4Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,34 мин; МС m/z 398,2/400,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
- 117 046966
Пример 31.3.
4-[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетамидо]^-[(^^)-2-гидроксициклогексил]пиридин-2карбоксамид
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№(2-гидроксициклогексил)пиридин-2-карбоксамид получали из 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) и транс-2-аминциклогексанола аналогично примеру 31, стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,74 (с (уш.), 1H), 9,82 (с (уш.), 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,l Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,68 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,66 (с, 2Н), 3,60-3,53 (м, 1H), 3,45-3,41 (м, 1H), 1,941,85 (м, 2Н), 1,67-1,57 (м, 2Н), 1,30-1,18 (м, 4Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,64 мин; МС m/z 404,3/406,3 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 31.3 а.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]^-[^^)-2-гидроксициклогексил]пиридин-2карбоксамид или 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[(^^)-2гидроксициклогексил]пиридин-2-карбоксамид
(18,28)-изомер (lR,2R)-H3OMep
Хиральное разделение.
4-[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетамидо]^-[(^^)-2-гидроксициклогексил]пиридин-2-к арбоксамида (пример 31.3), используя сверхкритическую жидкостную хроматографию СВЭЖХ (15% метанол+0,2% DEA: 85% СО2 с колонкой Chiralcel OJ-H 25 см при 4 мл/мин) дало указанное в заголовке со единение.
Время удержания СВЭЖХ (второй элюируемый пик) = 23,32 мин МС (ИЭР полож.): m/z=404,1 (M+H)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,69 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,66 (с, 2Н), 3,61-3,53 (м, 1H), 3,47-3,41 (м, 1H), 1,95-1,86 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 2Н), 1,281,23 (м, 4Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,64 мин; МС m/z 404,2/406,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 31.4.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№(4-этинилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид
Стадия 1: 2-Метил-Х-тетрагидропиран-4-илиден-пропан-2-сульфинамид
N АСНз 'S СН3
О
Раствор тетрагидропиран-4-она (2,4 г, 23,97 ммоль) в ТГФ (50 мл) в инертной атмосфере обрабатывали тетраэтоксититаном (9,57 г, 41,95 ммоль) с последующим прибавлением 2-метилпропан-2сульфинамида (2,91 г, 23,97 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вылили в насыщ. водн. NaHCO3 (100 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Полученную суспензию отфильтровали и твердое вещество промыли водой (50 мл) и EtOAc (100 мл).
- 118 046966
Фильтрат отделяли, и водный слой еще раз промывали EtOAc (50 мл). Объединенные органические порции промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,74 мин; МС m/z 204,0 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-Этинилтетрагидропиран-4-амин гидрохлорид
Г Ί HCI нс^ nh2
Охлажденный (-78°C) раствор этинил(триметил)силана (725 мг, 7,38 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере азота обрабатывали по каплям n-BuLi (1,6 M в смеси гексанов) (3,38 мл, 5,41 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 15 мин, смесь обрабатывали охлажденным (-78°C) раствором 2-метил№тетрагидропиран-4-илиден-пропан-2-сульфинамида (500 мг, 2,46 ммоль) в толуоле (5 мл) и триметилалюминием (1,48 мл, 2,95 ммоль) через канулу. Перемешивание продолжали при -78°C в течение 2 ч, а затем раствор оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до 0°C и погасили насыщ. водн. Na2SO4 (~20 мл). Смесь отфильтровали и промывали EtOAc (~50 мл). Двухфазный фильтрат отделяли, и органическую часть дополнительно промывали водой (25 мл). Водный слой обратно экстрагировали EtOAc (50 мл), и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества с металлическим оттенком. Твердое вещество растворили в безводном диоксане (2 мл) и обрабатывали 4 М HCl (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, полученный осадок отфильтровали и промывали холодным диоксаном с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 8,98 (с, 3H), 3,91 (с, 1H), 3,91-3,86 (м, 2Н), 3,48 (тд, J=11,9, 2,0 Гц, 2Н), 1,95 (тд, J=12,4, 4,5 Гц, 2Н), 1,89-1,84 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,2 мин; МС m/z 126,0 = [M+H]+.
Стадия 3: 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(4-этинилтетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) и 4этинилтетрагидропиран-4-амина гидрохлорида (стадия 2) аналогично примеру 31, стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,70 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1h), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,76 (дт, J=7,7, 4,0 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 3,38 (с, 1H), 2,18-2,13 (м, 2Н), 2,09-2,01 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,80 мин; МС m/z 414,2/416,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 32.
№[(6-Амино-2-пиридил)метил] -4-[ [2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино]пиридин-2карбоксамид
О
Стадия 1: трет-бутил №[6-[[[4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2 карбонил]амино]метил]-2-пиридил]карбамат
сн3
К раствору 4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 8.1, стадия 2) (100 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (1 мл) прибавляли трет-бутил №[6-(аминометил)-2пиридил]карбамат (68 мг, 0,3 ммоль) с последующим прибавлением DIPEA (63 мкл, 0,36 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Прибавляли HATU (126 мг, 0,33 ммоль), и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавили Н2О (2 мл) и рН довели до рН 6 путем прибавления насыщ. водн. NH4Cl. Смесь экстрагирова ли EtOAc (2x5 мл), и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растирали с
- 119 046966
MeCN и водой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,71 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 9,23 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,69-7,63 (м, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 7,03-7,00 (м, 1H), 6,91 (дд, J=6,9, 1,2 Гц, 1H), 4,49 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3H), 3,72 (с, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,78 мин; МС m/z 526,3/528,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: N- [(6-Амино-2-пиридил)метил] -4-[ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино]пиридин-2карбоксамид трет-Бутил-N -[6-[[[4-[[2-(5 -хлор-2-метоксифенил)ацетил] амино]пиридин-2-карбонил] амино]метил] 2-пиридил]карбамат (стадия 1) (107 мг, 0,2 ммоль) прибавляли к охлажденной (0-5°C) суспензии 1 М BBr3 в ДХМ (895 мкл, 0,9 ммоль) в ДХМ (1,1 мл). Ледяную баню удалили, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток разделяли между EtOAc (5 мл) и водой (4 мл). рН водного слоя довели до рН 7 путем прибавления насыщ. водн. NaHCO3, и органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растирали в MeCN:H2O (4:1), отфильтровали, промывали MeCN и сушили в высоком вакууме в печи с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,68 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 9,05 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,93 (уш. с, 2Н), 4,36 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,70 мин; МС m/z 412,2/414,4 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 10) получали аналогично примеру 32, заменяя трет-бутил-№[6-(аминометил)-2-пиридил]карбамат (стадия 1) соответствующим коммерчески доступным амином.
Таблица 10
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [M+HJ+, |
| 32.1 | он L | 0 н 12- [[4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбонил]амино]додекановая кислота | 1НЯМР (500 МГц, Метанол-04) δ 8,47 (д, >5,6 Гц, 1Н), 8,248,17 (м, 1Н), 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,19 (д, >2,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, >8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, >8,6 Гц, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,40 (т, >7,1 Гц, 2Н), 2,27 (т, >7,4 Гц, 2Н), 1,67-1,55 (м, 4Н), 1,421,26 (м, 14Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,71 мин; МС m/z 504,4/506,4 = [М+Н]+ |
| 32.2 | 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил) ацетил]амино]-М-(3-пиридилметил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,84 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 9,40 (т, >6,4 Гц, 1Н), 8,55 (д, >1,8 Гц, 1Н), 8,49 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,45 (дд, >4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,73 (дт, >7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,34 (дд, >7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, >2,9 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, >8,6 Гц, 1Н), 4,51 (д, >6,4 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,80 мин; МС m/z 397,2/399,2 = [М+Н]+ (96% @ 215 нм) |
- 120 046966
| 32.3 | СпУгцсг 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(2пиридилметил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,70 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 9,33 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 8,56-8,50 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,86 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,5,2,2Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,62 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,98 мин; МС m/z 397,2/399,2 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 32.4 | О СОЭУГСГ 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(4пиридилметил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,74 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 9,43 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,52-8,46 (м, 2Н), 8,22 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=5,5,2,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,51 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,63 мин; МС m/z 397,2/399,2 = [М+Н]+ (96% @ 215 нм) |
| 32.5 | соУгххг 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N- [(2гидроксифенил)метил]пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,35 дд, J=5,01, 0,52 Гц, 1Н), 8,06 (дд, J=l,71, 0,49, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,04-6,96 (м, 2Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 6,69-6,65 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,01 мин; МС m/z 412,2/414,2 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 32.6 | о^У Нзс СН3О н 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1,1 диметил-2-морфолиноэтил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,66 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,58-3,54 (м, 4Н), 2,57 (с, 2Н), 1,37 (с, 6Н), 1,24 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,80 мин; МС m/z 447,3/449,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 32.7 | НзС\/СНзн н НС< УС JL Ю1 й γΎ Yjf] о АУ но 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] - М-(2-гидрокси1,1 -диметилэтил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-С16) δ 10,67 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,12 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,44 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 1,33 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,56 мин; МС m/z 378,2/380,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 32.8 | HN^^l 0 УСаУху 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(3,3 -д ифтор4-пиперидил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,71 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,51 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,60-4,32 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,18-3,07 (м, 1Н), 2,97-2,79 (м, 2Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 1,90-1,79 (м, 1Н), 1,78-1,63 (м, 1Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,95 мин; МС m/z 425,2/427,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 32.9 | /^NH 0 Н ΧχτχχΤ 4- [[2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1Н- имидазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 11,88 (с, 1Н), 10,89-10,63 (м, 2Н), 9,86 (с, 1Н), 8,56 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,91 (м, ЗН), 3,69 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,65 мин; МС m/z 372,2/374,2 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
- 121 046966
Пример 33.
4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[(1 R,2R)-2-гидроксициkлопентил] пиридин-2карбоксамид
К раствору 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) (100 мг, 0,33 ммоль), (1R,2R)-2-аминоциклопентанола гидрохлорида (45 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (228 мкл, 1,3 ммоль) в ДМФА (2 мл) прибавляли HATU (149 мг, 0,39 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разделили между EtOAc (10 мл) и водой (15 мл), затем промывали насыщ. водн. NaHCO3 (10 мл). Объединенные водные промывки экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного остатка хроматографией на силикагеле, используя систему Biotage Isolera 11 г KP-NH, элюируя 0-15% МеОН в EtOAc, дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 10,75 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,03-3,94 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,89-1,81 (м, 1H), 1,711,58 (м, 2Н), 1,54-1,42 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,50 мин; МС m/z 390,3/392,3 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 34.
4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 -циано-1 -метилэтил)пиридин-2-карбоксамид
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) (4,0 г, 13,04 ммоль) и 2-амино-2-метил-пропаннитрил гидрохлорид (3,15 г, 26,08 ммоль) суспендировали в ДМФА (40 мл) и обрабатывали DIPEA (9,11 мл, 52,17 ммоль) и перемешивали с образованием раствора. Прибавляли HATU (5,95 г, 15,65 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь разбавили водой (60 мл) и 4:1 EtOAc/гептан (100 мл). Двухфазную суспензию фильтровали, используя минимальное количество EtOAc, и органическую часть отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане с последующим элюированием 0-100% МеОН в EtOAc давала желтое стеклообразное твердое вещество. ТВМЕ (10 мл) прибавляли к твердому веществу, и смесь нагревали до кипения (90°C) и постепенно дополнительно прибавляли ТВМЕ (90 мл). MeCN прибавляли аликвотами по 0,5 мл до полного растворения (9 мл). Смесь охлаждали до 60°C, затем до 0°C в течение 3 ч. Полученную смесь оставили стоять при комнатной температуре в течение 4 дней, а затем отфильтровали и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 10,88 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 1,72 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,81 мин; МС m/z 373,2/375,2 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 35.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Щ3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил]пиридин-2-карбоксамид
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 31, стадия 1) (150 мг, 0,49 ммоль) и DIPEA (256,27 мкл, 1,47 ммоль) суспендировали в ДМФА (2 мл) и обрабатывали (3-аминотетрагидрофуран-3-ил)метанолом (69 мг, 0,59 ммоль) и HATU (223 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем разделили между EtOAc (15 мл) и водой (15 мл). Органическую порцию промывали насыщ. водн. NaHCO3 (10 мл). Объединенные водные промывки экстрагировали EtOAc (2x10 мл), и объединенные органические экстракты
- 122 046966 сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле, используя систему Biotage Isolera 11 г KP-NH, элюируя 0-15% ДХМ/МеОН, дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=10,73 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,17 (с, 1H), 3,88-3,77 (м, 4Н), 3,67 (с, 2Н), 3,62-3,59 (м, 2Н), 2,34-2,28 (м, 1H), 2,00-1,94 (м, 1H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,36 мин; МС m/z 406,3/408,3 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 35а и 35b.
Энантиомеры 4-[ [2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-3 -(гидроксиметил)тетрагидрофуран3 -илпиридин-2-карбоксамида
Хиральное разделение рацемического 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-илпиридин-2-карбоксамида (пример 35) с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии [колонка с хиральной фазой (5 мкл при 1 мг/мл МеОН+95/5% СО2/(1РОН) + 0,5% IPAm с колонкой Chiralpak IG (300 мм х 4,6) 20 мкм при 2,4 мл/мин)]дало получить индивидуальные энантиомеры:
Пример 35а.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)aцетил]aмино]-N-[(3R)-3-(гидроксиметил)тетрaгидрофурaн-3ил]пиридин-2-карбоксамид или 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(3S)-3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3 -ил] пиридин-2-карбоксамид
<R)-isomer (S)-isorner
Первый элюируемый пик: время удержания СВЭЖХ = 6,10 мин 1Н ЯМР (500 МГц, ДМС(')-с16) δ 10,71 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,16 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,883,77 (м, 4Н), 3,67 (с, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 2,34-2,29 (м, 1H), 2,00-1,94 (м, 1H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,23 мин; МС m/z 406,2/408,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 35b.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(3R)-3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил]пиридин-2-карбоксамид или 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(3S)-3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3 -ил] пиридин-2-карбоксамид
<R)-isonler (S)-isomer
Второй элюируемый пик: время удержания СВЭЖХ = 7,70 мин 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,72 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,17 (с, 1H), 3,89-3,76 (м, 4Н), 3,67 (с, 2Н), 3,61 (д, J=3,0 Гц, 2Н), 2,35-2,28 (м, 1H), 2,01-1,93 (м, 1H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,23 мин; МС m/z 406,2/408,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм)
Соединения следующих табличных примеров (табл. 11) получали аналогично примеру 35 как из 4[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1), так и из 3-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензойной кислоты (пример 41, стадии 3) и соответствующего коммерчески доступного амина.
- 123 046966
Таблица 11
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [М+Н]+, |
| 35.1 | н;с. И 1 о но L 1 д н Агпх 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(4гидрокси-4-метилциклогексил)пиридин-2-карбоксамид в виде смеси стереоизомеров 6:4 | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) 5=8,46 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1Н), 8,43-8,23 (м, 1Н), 8,18 (т, J=2,5 Гц, 1Н), 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J= 8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,35-4,00 (м, 1Н), 3,84-3,67 (м, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 1,77-1,67 (м, 2Н), 1,61-1,50 (м, 4Н), 1,49-1,34 (м, 2Н), 1,17-1,10 (м, ЗН ). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,52 мин; МС m/z 418,3/420,3 = [М+Н]+ (96% @ 215 нм) |
| 35.2 | НО но 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[( 1 s,2r)-2- (гидроксиметил)циклогексил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5=10,78 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,67 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,81 (дд, >5,5Гц, 2,2, 1Н), 7,21 (д, >2,6Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,63 (т, J=4,3 Гц, 1Н), 4,194,13 (м, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 3,51-3,45 (м, 2Н), 1,84 (с, 1Н), 1,761,69 (м, 1Н), 1,61-1,53 (м, ЗН), 1,51-1,44 (м, 2Н), 1,36-1,28 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,03 мин; МС m/z 418,3/420,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 35.3 | НО Λί Й н \ xL А /ч /С ПСГ XXX но 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[( 1 s,3 r)-3 гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) 5=10,70 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,68 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J= 2,1 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J= 5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6 Гц, 2,7, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,81 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 4,404,33 (м, 1Н), 4,23-4,17 (м, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 2,01-1,93 (м, 2Н), 1,75-1,65 (м, ЗН), 1,61-1,55 (м, 1Н ). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,36 мин; МС m/z 390,3/392,3 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 35.4 | но 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[2гидрокси-1 -(гидроксиметил)-1 -метилэтил] пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) 5=8,43 (д, J=5,6, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=5,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,96 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,59-3,62 (м, 2Н), 3,48-3,51 (м, 2Н), 1,29 (с, ЗН), ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,21 мин; МС m/z 394,3/337,3 = [М+Н]+ (95% @ 215 нм) |
| 35.6 | II 0 AV/oy 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(3 гидроксициклогексил)пиридин-2-карбоксамид в виде смеси стереоизомеров | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) 5 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,54 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,31-4,21 (м, 1Н), 3,99 (с, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 1,82-1,74 (м, ЗН), 1,75-1,64 (м, 1Н), 1,62-1,55 (м, 1Н), 1,55-1,49 (м, 1Н), 1,49-1,39 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,56 мин; МС m/z 404,2/406,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
- 124 046966
| 35.7 | πθ 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -Ν-(3 феноксипропил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,40 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,87 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,21 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,96-6,89 (м, ЗН), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,02 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,46 (к, J=6,7 Гц, 2Н), 2,02-1,94 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,45 мин; МС m/z 440,3/442,3 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 35.8 | л=Угга° 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 метилциклопропил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСОДб) δ 10,66 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 1,36 (с, ЗН), 0,80-0,75 (м, 2Н), 0,64-0,57 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt2,85 мин; МС m/z 360,1/362,1 = [М+Н]+ |
| 35.9 | 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[ 1 -метил1-(2-пиридил)этил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСОДб) δ 10,68 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 8,60 (м,1Н), 8,53 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, 3=2,0Гц, 1Н), 7,90-7,80 (м, 2Н), 7,60 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,39-7,27 (м, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 1,76 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,34 мин; МС m/z 425,3/427,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 35.10 | 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(3фенилпропил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСОД6) δ 10,81 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 8,78 (т, J=6,l Гц, 1Н), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, ЗН), 7,20-7,15 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 2,61 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 1,85 (п, J=7,6 Гц, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,53 мин; МС m/z 424,3/426,3 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 35.11 | нет 1 0 С^Уггхг 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[2гидрокси-1-(2-пиридил)этил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСОД6) δ 10,72 (уш. с, 1Н), 9,80 (уш. с, 1Н), 9,08 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,60-8,55 (м, 1Н), 8,53 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,76 (тд, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,10 (дт, J=8,2, 5,5 Гц, 1Н), 5,03 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 3,87-3,80 (м, 1Н), 3,76-3,70 (м, 1Н), 3,67 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,09 мин; МС m/z 427,2/429,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 35.12 | О 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[(5 - метокси-2-пиридил)метил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСОД6) δ 10,74 (уш. с, 1Н), 9,82 (уш. с, 1Н), 9,23 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 2Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,54 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,67 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,39 мин; МС m/z 427,2/429,2 = [М+Н]+ |
- 125 046966
| (100% @215 нм) | ||
| 35.13 | о Н3С СН3 0 н пи Этил-3-[[4-[[2-(5-хлор-2- гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбонил]амино]3-метилбутаноат | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,74 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, >2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, >8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, >8,6 Гц, 1Н), 4,03 (к, >7,1 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 2,81 (с, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,11 (т, >7,1 Гц, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,39 мин; МС m/z 434,3/436,3 = [М+Н]+ (92% @ 215 нм) |
| 35.14 | НС>НП н 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(3 гидрокси-1,1 -диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,71 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,42 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,80 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, >2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, >8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, >8,6 Гц, 1Н), 4,63 (т, >4,7 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,56 (к, >6,4 Гц, 2Н), 1,86 (т, >6,5 Гц, 2Н), 1,41 (с, 6Н ). ЖХМС (Способ A): Rt 2,56 мин; МС m/z 392,2/394,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 35.15 | О Х-Бензил-4-[[2-(5-хлор-2- гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,70 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 9,25 (т, >6,4 Гц, 1Н), 8,48 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, >2,1 Гц, 1Н), 7,83 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 7,31 (д, >1,2 Гц, 2Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,20 (д, >2,6 Гц, 1Н), 7,11 (дд, >8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,78 (д, >8,6 Гц, 1Н), 4,48 (д, >6,4 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н ). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,23 мин; МС m/z 396,4/398,4 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 35.16 | о й г Υ ΪΎΎ > О НО 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино]-М-фенилпиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,78 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 8,58 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,33 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,92-7,86 (м, ЗН), 7,39-7,33 (м, 2Н), 7,23 (д, >2,7 Гц, 1Н), 7,16-7,08 (м, 2Н), 6,81 (д, >8,6 Гц, 1Н), 3,69 (с, 2Н ). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,41 мин; МС m/z 382,3/384,3 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 35.17 | 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Т4-[(18,28)- 2-гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,70 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,47 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, >7,6 Гц, 1Н), 8,19 (д, >1,9 Гц, 1Н), 7,82 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, >2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, >8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, >8,6 Гц, 1Н), 4,80 (д, >4,4 Гц, 1Н), 4,023,94 (м, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 2,03-1,95 (м, 1Н), 1,90-1,81 (м, 1Н), 1,71-1,59 (м, 2Н), 1,54-1,42 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,50 мин; МС m/z 390,2/392,2 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 35.18 | УУхтту 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[(1R,2S)- 2-гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,75 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,43 (д, >7,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, >1,9 Гц, 1Н), 7,81 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, >2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, >8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, >8,6 Гц, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,05-3,98 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 1,99-1,88 (м, 1Н), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,64-1,57 (м, 1Н), 1,56-1,46 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,58 мин; МС m/z 390,3/392,3 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
- 126 046966
| 35.19 | о 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-[(1 S,2R)- 2-гидроксициклопентил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,73 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5,2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,06-3,97 (м, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 2,01-1,90 (м, 1Н), 1,89-1,79 (м, 1Н), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,65-1,58 (м, 1Н), 1,57-1,46 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,63 мин; МС m/z 390,3/392,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 35.20 | О ίί н \ .IXL .F Ν Ίτ ιΓ Π Τι ίΓ НзС Η ksJ ο 3 -[ [2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -Ν-( 1 метилциклогексил)бензамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,17 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 7,90 (т, J=l,7 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,34 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1Н), 6,89 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 2,21 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 1,54-1,41 (м, 5Н), 1,38-1,29 (м, 2Н), 1,32 (с, ЗН), 1,281,22 (м, 1Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,36 мин; МС m/z 385,3 = [М+Н]+ (98% @215 нм) |
| 35.21 | НС^ СН3 О >ϊΑ·σνχχ Ν-( 1,1 - Диметилпроп-2-инил)-3 -[ [2-(5 -фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,19 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,94 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,44 (дт, J=7,8, 1,29 Гц, 1Н), 7,35 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1Н), 6,89 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,08 (с, 1Н), 1,59 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,67 мин; МС m/z 355,3 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 35.22 | II 0 и'=ла:гар Х-Циклогексил-3-[[2-(5-фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,18 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,15 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,96 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,35 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1Н), 6,89 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1Н), 6,79-6,75 (м, 1Н), 3,78-3,68 (м, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 1,85-1,68 (м, 4Н), 1,60 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 1,31 (к, J=10,7, 8,8 Гц, 4Н), 1,18-1,06 (м, 1Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,03 мин; МС m/z 371,3 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 35.23 | 3-[[2-(5-Фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-[3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-З-ил] бензамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,18 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,95 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1Н), 6,89 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1Н), 4,97 (с, 1Н), 3,89 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 3,81-3,73 (м, ЗН), 3,69-3,61 (м, 4Н), 2,22 (дт, J=12,8, 6,4 Гц, 1Н), 2,05 (дт, J=12,9, 7,7 Гц, 1Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,98 мин; МС m/z 389,2 = [М+Н]+ (98% @215 нм) |
| 35.24 | И4] 0 Н 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 этинилциклогексил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,72 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,19 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,27 (с, 1Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,95-1,86 (м, 2Н), 1,62-1,50 (м, 5Н), 1,34-1,23 (м, 1Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,62 мин; МС m/z 412,1/414,1 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
- 127 046966
| 35.25 | ^\г-оу 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[ 1 - (гидроксиметил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,68 (с, 1Н), 9,82 (уш. с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,21-8,14 (м, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,00 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,61 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 2,07-2,01 (м, 2Н), 1,89-1,78 (м, 1Н), 1,781,66 (м, 1Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,53 мин; МС m/z 390,2/392,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 35.26 | «^у^уу 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[3 - (гидроксиметил)оксетан-3-ил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,69 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,49 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, Ш), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,18 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,73 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 4,53 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,70 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,11 мин; МС m/z 392,2/394,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 35.27 | СН3 О н В1С iTyyy 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(1 -циано- 2-метокси-1 -метилэтил)пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,78 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,86 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,67 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 1,71 (с, ЗН). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,02 мин; МС m/z 403,2/405,2 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 35.28 | ? н ιΎ ΥΎγ ОН м О А но 4-[ [2-(5 -Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -Ν-[( 1 гидроксициклобутил)метил]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,68 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,42 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5,2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,43 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 2,00-1,86 (м, 4Н), 1,70-1,57 (м, 1Н), 1,57-1,41 (м, 1Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,59 мин; МС m/z 390,1/392,1 = [М+Н]+ (95% @ 215 нм) |
Пример 36.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-^(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) (20 г, 63,25 ммоль, 97%), 2-метилбут-3-ин-2-амина (7,99 мл, 75,9 ммоль) и DIPEA (16,57 мл, 94,88 ммоль) в ДМФА (315 мл) прибавляли HATU (28,86 г, 75,9 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток растворили в EtOAc и последовательно промывали 1 М HCl, 1М NaOH и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Кислотную промывку экстрагировали EtOAc, и объединенные органические экстракты промывали 1 M NaOH и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением желтой пены. Пену абсорбировали на силикагель и очищали хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc в смеси гептанов. Выделенный материал суспендировали в MeCN (50 мл) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником до полного растворения всех твердых веществ. Полученный раствор оставили охлаждаться до комнатной температуры и выдерживали 8 ч с получением кристаллов. Кристаллы отфильтровали, промыли охлажденным на льду MeCN и сушили в вакуумной печи в течение ночи, чтобы получить порцию 1 указанного в заголовке соединения. Фильтрат объединили с нечистыми фракциями из хроматографии и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в смеси гептанов. Выделенный материал объединяли с порцией 1 и снова перекристаллизовывали при нагревании с обратным холодильником в MeCN. Раствор оставили охлаждаться и стоять при комнатной температуре с получением кристаллов, которые отфильтровали, промывали охлажденным на льду MeCN и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 10,71 (уш. с, 1H), 9,82 (уш. с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H),
- 128 046966
8,19 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,68 (с, 2Н), 3,20 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,07 мин; МС m/z 372,1/374,1 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 37.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№(1-циано-1,2-диметилпропил)пиридин-2карбоксамид
Стадия 1: 4-[[2-(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-Х-(1-циано-1,2-диметилпропил)пиридин-2карбоксамид
I сн3
К раствору 4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 8.1, стадия 2) (100 мг, 0,31 ммоль) в ДМФА (2 мл) прибавляли DIPEA (0,06 мл, 0,33 ммоль) и HATU (124 мг, 0,33 ммоль), и данную смесь перемешивали в течение 15 мин. Полученную смесь обрабатывали 2амино-2,3-диметилбутаннитрилом (37 мг, 0,33 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 55 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масла адсорбировали на силикагель и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% EtOAc в гептане, с выходом масла. Масло растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-06) δ 10,75 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,51 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,37-7,25 (м, 2Н), 7,07-6,95 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,73 (с, 2Н), 2,63-2,53 (м, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,21 мин; МС m/z 415,1/417,1 = [M+H]+ (95% @215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(1 -циано-1,2-диметилпропил)пиридин2-карбоксамид.
Охлажденный (0°C) раствор 4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-Х-(1-циано-1,2диметилпропил)пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (84 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали 1 М BBr3 в ДХМ (962 мкл, 0,96 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь погасили метанолом (1 мл), полученную смесь выпарили в вакууме. Остаток повторно растворили в EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДМСО:МеОН (800 мкл, 1:1), отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, стандартный метод элюирования). Фракции продукта объединили, концентрировали в вакууме, и данный остаток повторно растворили в MeCN:H2O (5 мл, 1:2) и подвергли лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ,) δ 10,76 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,51 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,68 (с, 2Н), 2,56 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,25 мин; МС m/z 401,2/403,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 38.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№(1-метилциклопентил)пиридин-2-карбоксамид
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 31, стадия 1) (100 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,23 мл, 1,3 ммоль) суспендировали в ДМФА (2,1 мл) и обрабатывали 1метилциклопентанамина гидрохлоридом (66 мг, 0,49 ммоль) с последующим прибавлением HATU (149
- 129 046966 мг, 0,39 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (10 мл) и промывали насыщ. водн. NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в МеОН (800 мкл), отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 10,69 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 2,14-2,05 (м, 2Н), 1,70-1,60 (м, 6Н), 1,43 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,54 мин; МС m/z 388,2/390,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 39.
№(4-трет-Бутилциклогексил)-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (1:1 смесь цис/транс)
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 31, стадия 1) (150 мг, 0,49 ммоль) и DIPEA (0,26 мл, 1,47 ммоль) суспендировали в ДМФА (1,95 мл) и обрабатывали 4-трет-бутилциклогексанамином (1:1 смесь цис/транс) (91 мг, 0,59 ммоль) и HATU (223 мг, 0,59 ммоль), и данную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавили EtOAc (10 мл), и органические фазы промывали насыщенным водным NaHCO3 (2x10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДМСО:MeCN (800 мкл, 1:1), отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования). Фракции продукта объединили, нейтрализовали насыщенным гидрокарбонатом натрия и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-^) δ 10,95-10,61 (м, 2Н), 9,93-9,68 (м, 2Н), 8,49 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,24-7,19 (м, 2Н), 7,13 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,68-3,65 (м, 4Н), 1,93-1,83 (м, 4Н), 1,81-1,73 (м, 2Н), 1,69-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,51 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 2Н), 1,24 (с, 1H), 1,17-1,03 (м, 5Н), 1,03-0,97 (м, 1H), 0,89-0,83 (м, 18Н). Содержит смесь 1:1 цис- и транс-продуктов.
ЖХ-МС (Способ A): Rt 4,34 мин; МС m/z 444,4/446,4 = [M+H]+ (42% @ 215 нм).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 4,36 мин; МС m/z 444,4/446,4 = [M+H]+ (52% @ 215 нм).
Пример 40.
№трет-Бутил-4-[[2-(2-хлор-3-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
F
К раствору 2-(2-хлор-3-фторфенил)уксусной кислоты (146 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (3 мл) прибавляли DIPEA (271 мкл, 1,55 ммоль), 4-амино-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (пример 3, стадия 1) (100 мг, 0,52 ммоль) и HATU (236 мг, 0,62 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Полученную смесь разделили между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл), и водную порцию экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,40 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,75 (д, J=2,l Гц, 1H), 7,30-7,23 (м, 1H), 7,21-7,10 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,49 мин; МС m/z 364,2/366,2 = [M+H]+ (100%@215).
- 130 046966
Пример 40.1.
№трет-Бутил-4-[[2-(2-хлор-5-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-аминоА-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) и 2-(2-хлор-5-фторфенил)уксусной кислоты аналогично примеру 40.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 10,90 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,8, 5,3 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=9,4, 3,1 Гц, 1H), 7,20 (тд, J=8,5, 3,1 Гц, 1H), 3,93 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,51 мин; МС m/z 364 = [M+H]+.
Пример 41.
№(4-Цианотетрагидропиран-4-ил)-3-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид
Стадия 1: Этил-3-[[2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензоат
Смесь этил-3-аминбензоата (300 мг, 1,82 ммоль) и 2-(5-фтор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (334 мг, 1,82 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) обрабатывали 50% Т3Р® раствор в EtOAc (2,31 мл, 1,82 ммоль) и TEA (634 мкл, 3,63 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, смесь разделили между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного остатка хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc в гептане, дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 10,31 (с, 1H), 8,26 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,86-7,82 (м, 1H), 7,63 (дт, J=7,79, 1,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=9,2, 3,1 Гц, 1H), 7,07 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1H), 4,31 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3H), 3,66 (с, 2Н), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,20 мин; МС m/z 332,1 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: 3-[[2-(5-Фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензойная кислота
Этил-3-[[2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензоат (стадия 1) (470 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (3 мл) и МеОН (1 мл) обрабатывали 2 М водным раствором LiOH (2,84 мл, 5,67 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие растворители удалили в вакууме, и водную порцию разбавили водой (100 мл) и подкисляли раствором 2 М HCl до рН 2. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой (30 мл) и оставили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 12,92 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 8,23 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,84-7,78 (м, 1H), 7,63-7,58 (м, 1H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=9,2, 3,1 Гц, 1H), 7,07 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=9,0, 4,7 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,66 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,02 мин; МС m/z 304,0 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Стадия 3: 3-[[2-(5-Фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензойная кислота
К раствору 3-[[2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензойной кислоты (стадия 2) (400 мг, 1,29
- 131 046966 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавляли 1 М BBr3 в ДХМ (5,17 мл, 5,17 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный остаток разделили между водой (60 мл) и EtOAc (60 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде серо-фиолетового твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 12,91 (с, 1H), 10,25 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 8,24 (т, 1,7 Гц, 1H), 7,87-7,79 (м, 1H), 7,62-7,59 (м, 1H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=9,4, 3,1 Гц, 1H), 6,89 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 3,62 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,98 мин; МС m/z 290,0= [M+H]+ (89% @ 215 нм).
Стадия 4: №(4-Цианотетрагидропиран-4-ил)-3-[[2-(5-фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[[2-(5-Фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]бензойной кислоты (стадия 3) и 4-аминотетрагидропиран-4-карбонитрила аналогично примеру 1.1, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,27 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,05 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,867,79 (м, 1H), 7,52 (д, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1H), 6,89 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 3,87 (дт, J=12,2, 4,0 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 2,352,28 (м, 2Н), 2,04-1,97 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,41 мин; МС m/z 398,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 42.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Щ4-(2-гидроксиэтил)тетрагидропиран-4ил]пиридин-2-карбоксамид
он
Стадия 1: Метил-2-[4-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил]амино]тетрагидропиран-4-ил]ацетат
ох сн3
Указанное в заголовке соединение получали из метил-2-(4-аминотетрагидропиран-4-ил)ацетата и 4[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) аналогично примеру 33.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,47 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,19-8,17 (м, 2Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,71-3,66 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,53-3,45 (м, 5Н), 2,91 (с, 2Н), 2,33-2,27 (м, 2Н), 1,79-1,72 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,06 мин; МС m/z 462,1 = [M+H]+ (87% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[ [2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -Щ4-(2-гидроксиэтил)тетрагидропиран-4ил]пиридин-2-карбоксамид
Охлажденный (-78°C) раствор метил-2-[4-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин2-карбонил]амино]тетрагидропиран-4-ил]ацетата (стадия 1) (50 мг, 0,11 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) обрабатывали 2,4 М литийалюминийгидридом в ТГФ (90 мкл, 0,22 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 10 мин. Дополнительную порцию 2,4 М литийалюминийгидрида в ТГФ (45 мкл, 0,11 ммоль) прибавляли и перемешивание продолжили при -78°C в течение 5 мин. Полученную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Прибавляли 2 М NaOH (3 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (10 мл). Органическую фазу промывали раствором тартрата калия-натрия (2x10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, стандартный метод элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,70 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1h), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,38 (с, 1H), 3,68-3,62 (м, 4Н), 3,51-3,45 (м, 4Н), 2,31-2,24 (м, 2Н), 1,99 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,68-1,61 (м, 2Н ).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,32 мин; МС m/z 434,2/434,6 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
- 132 046966
Пример 43.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Щ1,1-диметил-3-(2,2,2трифторэтиламин)пропил]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: трет-Бутил-Щ3-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил] амино] -3 -метилбутил] карбамат
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-И-(3-амино-3-метилбутил)карбамата и 4[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) аналогично примеру 33.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=1,33 (с, 9Н), 1,37 (с, 6Н), 1,85-1,93 (м, 2Н), 2,91-2,98 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 6,73 (с, 1H), 6,79 (д, J=8,6, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7, 1H), 7,20 (д, J=2,7, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,17 (д, J=2,0, 1H), 8,44 (д, J=5,5, 1H), 10,84 (с, 1H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,18 мин; МС m/z 491/493 = [M+H]+ (92% @ 215 нм).
Стадия 2: N-(3 - Амино-1,1 -диметилпропил)-4-[ [2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин2-карбоксамид
трет-Бутил-N -[3-[[4-[ [2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2-карбонил] амино] -3 метил-бутил]карбамат (стадия 1) (302 мг, 0,62 ммоль) растворили в 20% ТФУ в ДХМ (2,0 мл), и данную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь загружали под действием силы тяжести на 2 г картридж Isolute® SCX-2, промывая колонку 1:1 ДХМ/МеОН (100 мл). Продукт элюировали 1: 1 ДХМ/ 1 М NH3 в МеОН (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 11,13 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,42 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,65 (с, 2Н), 2,65-2,63 (м, 2Н), 1,83-1,77 (м, 2Н), 1,39 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,86 мин; МС m/z 391,1/393,1 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 3: 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Щ1,1-диметил-3-(2,2,2трифторэтиламин)пропил]пиридин-2-карбоксамид
Раствор №(3-амино-1,1-диметилпропил)-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамида (стадия 2) (39 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывали 2,2,2трифторэтилтрифторметансульфонатом (0,015 мл, 0,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Прибавляли дополнительную порцию 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (0,015 мл, 0,10 ммоль), и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и очистка неочищенного продукта хроматографией на силикагеле, элюируя 75% EtOAc в гептане (изократический градиент) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,74 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,42 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,15 (д, J=2,l Гц, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,66 (с, 2Н), 3,22-3,15 (м, 2Н), 2,67-2,64 (м, 2Н), 2,35-2,31 (м, 1H), 1,90-1,85 (м, 2Н), 1,38 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,10 мин; МС m/z 473,2/475,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 44.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-И-(4-фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2карбоксамид
- 133 046966
К раствору 4-фторбицикло[2.1.1]гексан-1-амина гидрохлорида (21 мг, 0,14 ммоль), DIPEA (0,09 мл, 0,52 ммоль) и 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) (40 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (1 мл) прибавляли HATU (55 мг, 0,14 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДМС(.):МеС'\:112О (1,4 мл, 3:3:1), отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (щелочной рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-бд) δ 8,47 (дд, J=5,5, 0,5 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=1,7, 0,5 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,73 (с, 2Н), 2,22-2,11 (м, 4Н), 2,09-2,05 (дд, 2Н), 1,96-1,89 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,21 мин; МС m/z 404,3/406,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 45.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[3-(2,2-диметилпропаноиламин)-1,1диметилпропил]пиридин-2-карбоксамид
получали из №(3-амино-1,1-диметилпропил)-4-[[2-(5-хлор-2Указанное в заголовке соединение гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (пример 43, стадия 2) и 2,2-диметилпропановой кислоты аналогично примеру 33.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,68 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,40 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 3,12-3,02 (м, 2Н), 1,95-1,87 (м, 2Н), 1,39 (с, 6Н), 1,04 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,0 мин; МС m/z 475,4/477,4 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 46.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-циано-2-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 31, стадия 1) (120 мг, 0,39 ммоль) и DIPEA (273 мкл, 1,57 ммоль) суспендировали в ТГФ (2 мл) и обрабатывали 2амино-3-гидрокси-2-метил-пропаннитрила гидрохлоридом (64 мг, 0,47 ммоль) с последующим прибавлением HATU (179 мг, 0,47 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч, полученную смесь разделили между ДХМ (10 мл) и водой (10 мл). Органическую порцию отделили, сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% TBME в гептане 0-100% ТВМЕ в МеОН. Полученный остаток растворили в ДМСО:МеОН (1200 мкл, 1:1) и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции продукта концентрировали в вакууме для удаления летучих органических фракций. Полученную водную смесь обрабатывали насыщ. водн. NaHCO3 (3 мл) и ДХМ (5 мл) и встряхивали до тех пор, пока она не стала прозрачной. Органическую порцию отделили фильтрованием через гидрофобную фритту PTFE и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ 10,80 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,50 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,90 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=10,9, 5,4 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=10,9, 5,2 Гц, 1H), 3,68 (с, 2Н), 1,66 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,47 мин; МС m/z 389,3/391,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм) Хиральное разде- 134 046966 ление рацемического 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-К-( 1 -циано-2-гидрокси-1 метилэтил)пиридин-2-карбоксамида с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии [колонка с хиральной фазой: 25% этанол: 75% СО2 с колонкой Chiralpak IC 25 см при 4 мл/мин]дало получить индивидуальные энантиомеры:
Пример 46а.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-К-[(^)-1-циано-2-гидрокси-1-метилэтил]пиридин-2карбоксамид или 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-К-[(^)-1-циано-2-гидрокси-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид
(S)-isomer (R)-isomer
Первый элюируемый пик: время удержания СВЭЖХ=8,89 мин; МС m/z 389,0/391,0.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,86 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,90 (т, J=5,l Гц, 1H), 3,81 (дд, J=11,0, 4,6 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=11,3, 4,7 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 1,66 (с, 3H).
100% е.е
Пример 46b: 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-К-[(^)-1-циано-2-гидрокси-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид или 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-К-[(^)-1-циано2-гидрокси-1 -метилэтил]пиридин-2-карбоксамид
(S)-isomer (R)-isomer
Второй элюируемый пик: время удержания СВЭЖХ=10,84 мин; МС m/z 389,0/391,0.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,98 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,90 (с, 1H), 3,82 (дд, J=10,7, 3,3 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=10,4, 2,9 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 1,66 (с, 3H).
88% е.е.
Пример 47.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-К-(3-цианотетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2карбоксамид
К смеси, содержащей 3-аминтетрагидрофуран-3-карбонитрил гидрохлорид (31 мг, 0,21 ммоль) и 4[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 31, стадия 1) (60 мг, 0,18 ммоль, 90%) в ДМФА (2 мл), прибавляли EDCI (74 мг, 0,39 ммоль), HOAt (53 мг, 0,39 ммоль) и DIPEA (123 мкл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь разбавили водой (10 мл), затем подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты до рН 4 и экстрагировали ДХМ (10 мл). Органический слой отделили, используя фриттированную пробирку PTFE и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции продукта подвергли лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,75 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,27 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,04 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,97-3,91 (м, 1H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,68 (с, 2Н), 2,742,67 (м, 1H), 2,65-2,58 (м, 1н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,68 мин; МС m/z 401,1/403,1 = [M+H]+ (98% @ 215 нм)
- 135 046966
Соединения следующих табличных примеров (табл. 12) получали аналогично примеру 47, заменяя З-аминотетрагидрофуран-З-карбонитрил гидрохлорид соответствующим коммерчески доступным ами ном.
Таблица 12
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [М+Н]+, |
| 47.1 | о н О Метил-2- [4- [ [4- [[2-(5 -хлор-2- гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2- карбонил]амино]тетрагидропиран-4-ил] ацетат | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,71 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 8,49 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, >2,6Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,6,2,7 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,72-3,67 (м, 4Н), 3,54-3,48 (м, 5Н), 2,92 (с, 2Н), 2,352,28 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,80 мин; МС m/z 462,2/464,1 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 47.2 | 0 н ΑΛαιχτ Метил-4-[[4-[[2-(5-хлор-2- гидроксифенил)ацетил] амино] пир ид ин-2- карбонил]амино]тетрагидропиран-4-карбоксилат | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,69 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, >8,6Гц, 1Н), 3,71 (дт, J=11,7, 4,1 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,60-3,55 (м, 2Н), 2,13-2,08 (м, 2Н), 2,06-1,99 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,72 мин; МС m/z 448,2/450,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 47.3 | -Асгпу 4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х-(3цианооксетан-3-ил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,77 (уш. с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 9,84 (уш. с, 1Н), 8,54 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,94 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 4,84 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,59 мин; МС m/z 387,1/389,1 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
Пример 48.
4-[[2-(5-Фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]А-(1-метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамид
Стадии 1-3: 4-[[2-(5-Фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из метил-4-аминопиридин-2-карбоксилата и 2-(5-фтор2-метоксифенил)уксусной кислоты аналогично примеру 41, стадиям 1-3.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,72 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 1,7 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=9,2, 3,0 Гц, 1H), 6,91 (тд, J=8,6, 3,1 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,76 мин; МС m/z 291,0 = [M+H]+ (84% @ 215 нм).
Стадия 4: 4-[[2-(5 -Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 -метилциклобутил)пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадии 1-3) и 1-метилциклобутанамина гидрохлорида аналогично примеру 47.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,67 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1H), 6,91 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 2,43-2,35 (м, 2Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,84-1,77 (м, 2Н), 1,47 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,00 мин; МС m/z 358,2/359,2 = [M+H]+ (95% @ 215 нм).
Пример 48.1.
№(4-Цианотетрагидропиран-4-ил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2- 136 046966 карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 48, стадии 1-3) и 4аминотетрагидропиран-4-карбонитрила аналогично примеру 47.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,75 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,24 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1H), 6,92 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 3,87 (дт, J=12,2, 3,8 Гц, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 3,63-3,56 (м, 2Н), 2,41-2,35 (м, 2Н), 2,12-2,04 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,45 мин; МС m/z 399,2/400,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 49.
№[3-(трет-Бутиламин)-1,1-диметил-3-оксо-пропил]-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 3-[[4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбонил]амино]-3метилбутановая кислота
Раствор этил-3-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбонил]амино]-3метилбутаноата (пример 35.13) (688 мг, 1,57 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) обрабатывали 2 М водным гидроксидом натрия (1,57 мл, 3,14 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разделили между ДХМ (25 мл) и водой (10 мл) и прибавляли 2 М водный KHSO4 (10 мл). Двухфазный раствор перемешивали до осветления раствора. Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого вязкого геля.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ=12,21 (с, 1H), 10,67 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,17 (д, J=2,0, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2, 1H), 7,22 (д, J=2,7, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7, 1H), 6,79 (t, J=8,6, 1H), 3,67 (с, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 1,48 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ E): Rt 1,04 мин; MC m/z 406,2/408,1 = [M+H]+ (83% @ 215 нм).
Стадия 2: №[3-(трет-Бутиламин)-1,1-диметил-3-оксопропил]-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
3-[[4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбонил]амино]-3-метилбутановую кислоту (стадия 1) (120 мг, 0,39 ммоль) и DIPEA (205 мкл, 1,17 ммоль) суспендировали в ТГФ (2 мл) и обрабатывали 2-метилпропан-2-амином (62 мкл, 0,59 ммоль) с последующим прибавлением HATU (179 мг, 0,47 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч, а затем разделили между ДХМ (10 мл) и водой (10 мл). Органическую порцию отделили фильтрованием через гидрофобную фритту PTFE и концентрировали в вакууме. Очистка остатка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,68 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,68 (с, 2Н), 2,38 (с, 2Н), 1,45 (с, 6Н),
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,16 мин; MC m/z 461,3/463,3 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 50.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Щ3-(метансульфонамидо)-1,1диметилпропил]пиридин-2-карбоксамид
- 137 046966
Раствор N-(3 -амино-1,1 -диметилпропил)-4- [ [2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2карбоксамида (пример 43, стадия 2) (76 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) обрабатывали K2CO3 (54 мг, 0,39 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Получали раствор метансульфонилхлорида (63,2 мкл в 1000 мкл в ТГФ), и к реакционной смеси по каплям прибавляли 250 мкл аликвоту и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разделили между ДХМ и водой (8 мл 1:1), и органическую порцию отделили фильтрованием через гидрофобную фритту PTFE и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДМСО:МеОН (1200 мкл, 1:1) и очищали с помощью (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции первого главного пика продукта концентрировали в вакууме. Полученную мутную водную смесь обрабатывали насыщенным водным NaHCO3 (3 мл) и ДХМ (5 мл), и двухфазный раствор перемешивали до получения прозрачного двухфазного раствора. Органическую порцию отделили фильтрованием через гидрофобную фритту PTFE и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=10,79 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5, 1H), 8,18 (д, J=1,9, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2, 1H), 7,21 (д, J=2,7, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7, 1H), 6,92 (т, J=5,8, 1H), 6,79 (д, J=8,6, 1H), 3,66 (с, 2Н), 2,95 (дт, J=10,9, 5,9, 2Н), 2,86 (с, 3H), 1,97-2,06 (м, 2Н), 1,38 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,73 мин; МС m/z 469,2/471,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 51.
№(3-Ацетамидо-1,1-диметилпропил)-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Раствор №(3-амино-1,1-диметилпропил)-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамида; 2,2,2-трифторуксусной кислоты (ТФУ соли из примера 43, стадия 2) (100 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) обрабатывали DIPEA (113 мкл, 0,65 ммоль) с последующим прибавлением уксусного ангидрида (17 мкл, 0,18 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Прибавляли 1 М водный NaOH (0,5 мл), и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляли дополнительную порцию 1 М водного NaOH (0,5 мл) с последующим прибавлением МеОН (~0,25 мл), и данную смесь перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разделили между ДХМ (5 мл) и водой (3 мл), и органическую порцию отделили. Водный слой концентрировали в вакууме, и неочищенный остаток растворили в 1:1 ДХМ/МеОН и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% ТВМЕ в гептане, с последующим элюированием МеОН в ТВМЕ с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ=8,40 (д, J=5,5, 1H), 8,11 (д, J=1,8, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,81-7,79 (м, 1H), 7,75 (дд, J=5,5, 2,1, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,2, 1H), 6,64 (д, J=8,1, 1H), 4,09 (с, 1H), 3,58 (с, 2Н), 3,003,09 (м, 2Н), 1,88-1,95 (м, 2Н), 1,73 (с, 3H), 1,38 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,51 мин; МС m/z 433,3/435,3 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 53.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]А-[4-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4ил] пиридин-2-карбоксамид
К охлажденному (-78°C) раствору метил-4-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин2-карбонил]амино]тетрагидропиран-4-карбоксилата (пример 47.2) (52 мг, 0,1161 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) в атмосфере азота прибавляли по каплям раствор 2,4М литийалюминийгидрида в ТГФ (97 мкл, 0,23 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 45 мин, смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удалили в вакууме, и очистка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 10,70 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц,
- 138 046966
1H), 8,06 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,89 (с, 1H), 3,71-3,65 (м, 4Н), 3,62 (с, 2Н), 3,54-3,47 (м, 2Н), 2,23-2,16 (м, 2Н), 1,66 (ддд, J=14,0, 10,2, 4,2 Гц, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,33 мин; МС m/z 420,1/422,1 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 54.
№трет-Бутил-4-[[2-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 4-[[2-(3-Бромфенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-бромфенил)уксуснаой кислотой и 4-амино-№ трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) аналогично примеру 21.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСОЧ) δ 10,77 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,57-7,54 (м, 1H), 7,47 (дт, J=6,9, 2,1 Гц, 1H), 7,36-7,27 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,23 мин; МС m/z 390,1/392,1 = [M+H]+(98% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(3-Ацетилфенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
Раствор 4-[[2-(3-бромфенил)ацетил]амино]-Ы-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (200 мг, 0,51 ммоль), 1-винилоксибутана (332 мкл, 2,56 ммоль), трифенилфосфина (27 мг, 0,1 ммоль) и TEA (107 мкл, 0,61 ммоль) в MeCN (1 мл) дегазировали азотом и обрабатывали Pd(OAc)2 (12 мг, 0,05 ммоль). Смесь герметично закрыли и нагревали при 100°C в течение ночи. Прибавляли дополнительные порции 1-винилоксибутана (332 мкл, 2,56 ммоль), TEA (107 мкл, 0,61 ммоль), трифенилфосфина (27 мг, 0,1 ммоль) и Pd(OAc)2 (12 мг, 0,05 ммоль), и нагревание продолжили при 100°C в течение дополнительных 8 ч. Полученную смесь отфильтровали через Celite® и промывали EtOAc. Фильтрат абсорбировали на силикагель, и очистка хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, дала получить указанное в заголовке соединение в виде оранжевого стеклообразного твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ 8,34 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=5,5, 2,3 Гц, 1H), 7,90-7,84 (м, 2Н), 7,59 (с, 1H), 7,50-7,43 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,56 (с, 3H), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,13 мин; МС m/z 354,1 = [M+H]+ (93% @ 215 нм).
Стадия 3: №трет-Бутил-4-[[2-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 4-[[2-(3-ацетилфенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (стадия 2) (45 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (1 мл) при 0°C прибавляли NaBH4 (4,5 мг, 0,12 ммоль), и данную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч, реакционную смесь погасили прибавлением 3 капель насыщ. раствора NaHCO3, и очистка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, стандартный метод элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,42 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,33-7,22 (м, 3H), 4,85-4,79 (м, 1H), 3,74 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,43 (д, J=6,5 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,77 мин; МС m/z 356,3 = [M+H]+.
Пример 55.
№трет-Бутил-5-хлор-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
- 139 046966
Стадия 1: Метил-4-амино-5-хлор-пиридин-2-карбоксилат
NCS (483 мг, 3,61 ммоль) прибавляли к раствору метил-4-аминопиридин-2-карбоксилата (500 мг, 3,29 ммоль) в ДМФА (10 мл), и данную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Полученную смесь разбавили EtOAc (50 мл) и промывали водой (2x50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле KP-NH, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ. Смешанные фракции объединили и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный остаток дополнительно очищали хроматографией на силикагеле KP-NH, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-розового твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-06) δ 8,22 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,68 (с, 2Н), 3,82 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ С): Rt 1,61 мин; МС m/z 186,8/188,8 = [M+H]+ (90% @ 215 нм).
Стадия 2: Метил-5-хлор-4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат
К раствору 2-(5-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (106 мг, 0,53 ммоль) и метил-4-амино-5хлор-пиридин-2-карбоксилата (стадия 1) (100. мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) прибавляли TEA (0,17 мл, 0,96 ммоль) с последующим прибавлением 50% Т3Р® раствора в EtOAc (0,57 мл, 0,96 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Реакционную смесь разбавили EtOAc (20 мл) и промывали водой (2x10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую порцию сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-06) δ 9,94 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,06-6,99 (м, 1H), 3,88 (с, 2Н), 3,86 (с, 3H), 3,78 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,15 мин; МС m/z 369,0/371,0 = [M+H]+ (91% @ 215 нм).
Стадия 3: 5-Хлор-4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор метил-5-хлор-4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилата (стадия 2) (106 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали 1 M NaOH (392 мкл, 0,39 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток растворяли в воде (15 мл). рН довели до к рН 5 прибавлением 1 М HCl, и полученный осадок отфильтровали и сушили в вакуумной печи при 40°C с получением указанного в заголовке соединения в виде бело го твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-06) δ 13,33 (уш. с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,07-7,01 (м, 1H), 3,88 (с, 2Н), 3,79 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,05 мин; МС m/z 355,0/357,0 = [M+H]+ (79% @ 215 нм).
Стадия 4-5: №трет-Бутил-5-хлор-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 5-хлор-4-[[2-(5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 3) и 2-метилпропан-2-амина аналогично примеру 32, стадиям 1 и 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,30-9,70 (м, 2Н), 8,74 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,26 (д,
- 140 046966
J=2,7 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,81 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,64 мин; МС m/z 396,2/398,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм). Пример 56.
^трет-Бутил-4-[[2-[5-хлор-2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
^трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (пример 3) (164 мг, 0,45 ммоль) суспендировали в безводном ацетоне (10 мл) и обрабатывали K2CO3 (94 мг, 0,68 ммоль) с последующим прибавлением 1-(бромметил)-4-метоксибензола (100 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали в пробирке высокого давления при 50°C в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме, а затем повторно растворили в EtOAc (25 мл). Смесь промывали водой (25 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растворили в EtOAc/ МеОН (2:1 ~15 мл), и суспензию отфильтровали и промывали EtOAc (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,65 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,05 (с,
1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,67-6,63 (м, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,65 (с, 3H), 1,41 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 4,13 мин; МС m/z 482,3/484,3 = [M+H]+ (91% @ 215 нм).
Пример 57а.
N-трет-бутил-4-[[( 1S) или (^)-4-хлор-7-гидроксииндан-1 -карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид и пример 57b: N-трет-бутил-4-[[(^) или (^)-4-хлор-7-гидроксииндан-1-карбонил]амино]пиридин-2карбоксамид
(S)-isomer или
(R)-isomer
Стадия 1: №трет-Бутил-4-[(7-метоксииндан-1-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид
К смеси 4-амино-^трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) (200 мг, 1,03 ммоль) и 7-метоксииндан-1-карбоновой кислоты (199 мг, 1,03 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) прибавляли 50% Т3Р® раствор в EtOAc (1231 мкл, 2,07 ммоль) и TEA (362 мкл, 2,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 16 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (20 мл) и органическую смесь промывали водой (20 мл), насыщ. NaHCO3 (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую порцию сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле KP-NH, элюируя 0-80% гептане в EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-розовой пены.
- 141 046966
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЖ) δ 10,67 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=8,8, 5,4 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,09-2,99 (м, 1H), 2,92-2,85 (м, 1H), 2,41-2,34 (м, 1H), 2,24-2,15 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,21 мин; МС m/z 368,1 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[(4-хлор-7-метоксииндан-1-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид
λ
СН3
Указанное в заголовке соединение получали из №трет-бутил-4-[(7-метоксииндан-1карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) аналогично примеру 24, стадии 2.
1H ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ 8,83 (с, 1H), 8,37 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,22 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,23-2,77 (м, 3H), 2,32-2,15 (м, 1H), 1,47 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ е): Rt 1,27 мин; МС m/z 402,1/404,1 = [M+H]+.
Стадия 3 (пример 57а): У-трет-бутил-4-[[(%) или (^)-4-хлор-7-гидроксииндан-1карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид и пример 57b: У-трет-бутил-4-[[(%) или (1И)-4-\.юр-7гидроксииндан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид
К раствору №трет-бутил-4-[(4-хлор-7-метокси-индан-1-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 2) (50 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (2 мл) прибавляли 1 М BBr3 в ДХМ (249 мкл, 0,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 1 ч. Прибавляли дополнительную порцию 1 М BBr3 в ДХМ (249 мкл, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали в течение дополнительных 24 ч. Реакционную смесь погасили водой (1 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал растворили в EtOAc (20 мл), и органическую смесь промывали насыщ. NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую порцию концентрировали в вакууме с получением рацемической смеси.
Хиральное разделение рацемического №трет-бутил-4-[[4-хлор-7-гидрокси-индан-1карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамида с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии [колонка с хиральной фазой (15% этанол: 95% СО2 с колонкой Chiralpak IC 25 см при 15 мл/мин)] дало получить индивидуальные энантиомеры:
Пример 57а: У-трет-бутил-4-[[(%) или (^)-4-хлор-7-гидрокси-индан-1-карбонил]амино]пиридин2-карбоксамид время удерживания СВЭЖХ: 6,00 мин
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,77 (уш. с, 1H), 9,76 (уш. с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=8,9, 5,2 Гц, 1H), 3,05-2,96 (м, 1H), 2,93-2,84 (м, 1H), 2,43-2,36 (м, 1H), 2,27-2,19 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,58 мин; МС m/z 388,2/390,2 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Пример 57b: У-трет-бутил-4-[[(%) или (^)-4-хлор-7-гидроксииндан-1-карбонил]амино]пиридин-2карбоксамид время удерживания СВЭЖХ: 7,84 мин
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,89 (уш. с, 1H), 9,76 (уш. с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=8,9, 5,1 Гц, 1H), 3,04-2,95 (м, 1H), 2,94-2,84 (м, 1H), 2,42-2,36 (м, 1H), 2,29-2,21 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,58 мин; МС m/z 388,2/390,2 = [M+H]+ (95% @ 215 нм).
Пример 58.
№трет-Бутил-4-[[2-(2-циклопропилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Смесь, содержащую 4-[[2-(2-бромфенил)ацетил]амино]-№-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид ((пример 23.13) (100 мг, 0,25 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (44 мг, 0,51 ммоль), трикалия фосфат (215 мг, 1,01 ммоль), в толуоле (5 мл) и воде (0,5 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин и обрабатывали Pd(OAc)2 (11 мг, 0,05 ммоль) и Р(Су)3 (28 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и нагревали при 100°C в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь отфильтровали через Celite®, и фильтрат разбавили EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ (щелочной рН, метод раннего элюирования) с последующей очисткой препаративной
- 142 046966
ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования). Дополнительная очистка, используя хроматографию на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,43 (дд, J=5,6, 0,4 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=2,2, 0,4 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 7,21-7,13 (м, 2Н), 7,07 (дд, J=7,3, 1,2 Гц, 1H), 3,98 (с, 2Н), 2,01-1,91 (м, 1H), 1,47 (с, 9Н), 0,95-0,82 (м, 2Н), 0,67-0,58 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,69 мин; МС m/z 352,3 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 59.
4-[[2-(3-Бром-5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-И-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
Вг
Стадия 1: 2-(3-Бром-5-хлор-2-метоксифенил)уксусная кислота
-ууг
СН3 Вг
Бром (8 мл, 139,34 ммоль) прибавляли к перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-2метоксифенил)уксусной кислоты (1 г, 4,98 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали EtOAc (50 мл) с последующей обработкой насыщенным водным Na2S2O3 (приблизительно 30 мл). Органический слой отделили и концентрировали в вакууме с получением желтого смолистого твердого вещества. Твердое вещество очищали С18 обращенно-фазной хроматографией, элюируя 10-100% (0,1% муравьиная кислота в воде: 0,1% муравьиная кислота в MeCN), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 12,53 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,6 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,65 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,08 мин; МС m/z не наблюдали = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(3-Бром-5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-И-трет-бутилпиридин-2карбоксамид
СН3 Вг
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (стадия 1) (755 мг, 2,7 ммоль), 4-амино-№-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) (475. мг, 2,46 ммоль) и TEA (644 мкл, 3,69 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) прибавляли 50% Т3Р® раствор в EtOAc (2,19 мл, 3,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавляли водой (40 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой отделили, промывали водой (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,83 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,6 Гц, 1H), 3,84 (с, 2Н), 3,75 (с, 3H), 1,41 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,29 мин; МС m/z 454,0/456,0/458,0 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 3: 4-[[2-(3-Бром-5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-И-трет-бутилпиридин-2карбоксамид
М BBr3 в ДХМ (0,2 мл, 0,2 ммоль) прибавляли к перемешиваемой суспензии 4-[[2-(3-бром-5-хлор2-метоксифенил)ацетил]амино]-И-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (стадия 2) (30 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°C. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили прибавленим по каплям насыщ. NaHCO3 (20 мл), затем разбавили EtOAc (20 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции, содержащие продукт, объединили и лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,93 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,0 Гц,
- 143 046966
1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,78 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,81 мин; МС m/z 440,1/442,1 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 60.
№(4-Фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)-4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
F
Стадия 1-2: 4-[[2-(2-Фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(2-фторфенил)уксусной кислоты и метил-4аминопиридин-2-карбоксилата аналогично примеру 30, стадиям 1-2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 10,82 (с, 1H), 8,51 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,81 мин; МС m/z 275,0 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 3: ^(4-Фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)-4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоновой кислоты (стадия 1-2) и 4-фторбицикло[2.1.1]гексан-1-амина гидрохлорида аналогично примеру 30, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 10,82 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,40 (тд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,13-2,05 (м, 4Н), 1,99-1,95 (м, 2Н), 1,87-1,82 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,22 мин; МС m/z 372,3 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 60.1.
№(1-Циано-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоновой кислоты (стадия 1-2) и 2-амино-3-гидрокси-2-метил-пропаннитрила гидрохлорида аналогично примеру 30, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,86 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,51 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,37-7,28 (м, 1H), 7,22-7,14 (м, 2Н), 5,99-5,79 (м, 1H), 3,86-3,78 (м, 3H), 3,72 (дд, J=10,9, 4,7 Гц, 1H), 1,65 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,41 мин; МС m/z 357,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 60.2.
№(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоновой кислоты (стадия 1-2) и 2-метилбут-3-ин-2-амина аналогично примеру 30, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 10,83 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,37-7,30 (м, 1H), 7,22-7,15 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,08 мин; МС m/z 340,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 61.
№трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидрокси-3-изопропилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
- 144 046966
Стадия 1: №трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-3-изопропенил-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(3-бром-5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 59, стадия 2) и 2изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана аналогично примеру 58.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,84-10,75 (м, 1H), 8,48-8,42 (м, 1H), 8,23-8,17 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,84-7,79 (м, 1H), 7,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,25-5,22 (м, 1H), 5,17-5,15 (м, 1H), 3,77 (д,
J=2,8 Гц, 2Н), 3,58 (с, 3H), 2,14-2,04 (м, 3H), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,33 мин; МС m/z 416,1 = [M+H]+ (86% @ 215 нм).
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-3-изопропил-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
10% Pd/C (9 мг, 0,01 ммоль) прибавляли к перемешиваемому раствору №трет-бутил-4-[[2-(5-хлор3-изопропенил-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (120 мг, 0,17 ммоль) в EtOH (10 мл). Полученную смесь поместили в атмосферу водорода и после перемешивания в течение 16 ч, данную смесь отфильтровали через Celite® и промывали EtOH (15 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и очистка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,) δ 10,80 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,77 (с, 2Н), 3,66 (с, 3H), 3,21 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,34 мин; МС m/z 418,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 3: №трет-Бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидрокси-3-изопропилфенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
М BBr3 в ДХМ (0,34 мл, 0,34 ммоль) прибавляли к перемешиваемой суспензии №трет-бутил-4[[2-(5-хлор-3-изопропил-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 2) (48 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили МеОН (5 мл), и данную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавили EtOAc (5 мл), промывали насыщ. NaHCO3 (5 мл), и органическую порцию сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) и фракции, содержащие продукт, объединили и лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,73 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,10-7,01 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,29-3,22 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,25 мин; МС m/z 356,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 62.
№трет-Бутил-4-[[2-[5-хлор-2-гидрокси-3-(1-метоксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
- 145 046966
Стадия 1: №трет-Бутил-4-[[2-[5-хлор-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил]ацетил]амино]пиридин2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(3-бром-5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 59, стадия 2) и 1винилоксибутана аналогично примеру 54, стадиям 2-3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,80 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,23 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,064,87 (м, 1H), 3,77 (д, J=2,6 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3H), 1,40 (с, 9Н), 1,31 (д, J=6,4 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,18 мин; МС m/z 420,2/422,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[[2-[5-хлор-2-гидрокси-3-(1-метоксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин2-карбоксамид
М BBr3 в ДХМ (0,5 мл, 0,5 ммоль) прибавляли к охлажденной (0°C) суспензии У-трет-бутил-4-[[2[5-хлор-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (70 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили прибавлением насыщ. NaHCO3 (1 мл), затем разбавляли ДХМ (7 мл). Органический слой отделили, концентрировали в вакууме, и очистка неочищенного остатка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка с металличе ским оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,76 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,68 (к, J=6,3 Гц, 1H), 3,76 (с, 2Н), 3,17 (с, 3H), 1,40 (с, 9Н), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,80 мин; МС m/z 420,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 63.
4-[[2-(6-Хинолил)ацетил]амино]-№тетрагидропиран-4-илпиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 4-Нитро-№тетрагидропиран-4-илпиридин-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору HATU (724 мг, 1,9 ммоль) в ДМФА (1 мл) прибавляли DIPEA (363 мкл, 2,08 ммоль) и 4-нитропиридин-2-карбоновую кислоту (320 мг, 1,9 ммоль), и данную смесь перемешивали в течение 15 мин. Одной порцией прибавляли тетрагидропиран-4-амин (0,18 мл, 1,73 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь промывали водой (10 мл), NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде блед но-оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d..i 8=1,70-1,75 (м, 4Н), 3,37-3,44 (м, 2Н), 3,88 (дт, J=11,2, 3,2, 2Н), 4,05 (с, 1H), 8,33 (дд, J=5,3, 2,3, 1H), 8,53 (дд, J=2,3, 0,5, 1H), 8,92 (д, J=8,2, 1H), 9,02 (дд, J=5,3, 0,5, 1H).
Стадия 2: 4-Амино-№тетрагидропиран-4-илпиридин-2-карбоксамид
- 146 046966
Смесь, содержащую 4-нитро-К-тетрагидропиран-4-илпиридин-2-карбоксамид (стадия 1) (338 мг, 1,35 ммоль) и 10% Pd-C (29 мг, 0,13 ммоль) в EtOH (4 мл), перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Полученную смесь отфильтровали, и фильтрат промывали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, и очистка неочищенного остатка хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, дала получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=1,57-1,67 (м, 2Н), 1,67-1,73 (м, 2Н), 3,38 (тд, J=11,6, 2,3, 2Н), 3,813,88 (м, 2Н), 3,90-3,99 (м, 1H), 6,30 (с, 2Н), 6,58 (дд, J=5,6, 2,4, 1H), 7,21 (д, J=2,3, 1H), 8,01 (д, J=5,5, 1H), 8,37 (д, J=8,4, 1H).
ЖХ-МС (Способ С): Rt 0,32 мин; МС m/z 222,0 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Стадия 3: 4-[[2-(6-Хинолил)ацетил]амино]-К-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-2-карбоксамид
Смесь 4-амино-К-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-2-карбоксамида (стадия 2) (104 мг, 0,47 ммоль) и 2-(6-хинолил)уксусной кислоты (87,99 мг, 0,47 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали 50% Т3Р® раствором в EtOAc (1118 мкл, 0,94 ммоль) и TEA (164 мкл, 0,94 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч, смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток промывали водой (15 мл), NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc/МеОН, дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого веще ства с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ=1,64-1,73 (м, 4Н), 3,38 (тд, J=11,4, 3,2, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,97-4,05 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 1H), 7,74 (дд, J=8,7, 2,0, 1H), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2, 1H), 7,90 (д, J=1,7, 1H), 7,99 (д, J=8,6, 1H), 8,22 (д, J=2,0, 1H), 8,35 (д, J=7,4, 1H), 8,49 (д, J=5,5, 1H), 8,58 (д, J=8,4, 1H), 8,88 (дд, J=4,2, 1,7, 1H), 10,86 (с, 1H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,51 мин; МС m/z 391,0 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 64.
4-(Бензилкарбамоиламин)-№-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
Смесь изоцианатометилбензола (72 мкл, 0,52 ммоль) и 4-амино-№-трет-бутилпиридин-2карбоксамида (пример 3, стадия 1) (100 мг, 0,52 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток разделяли между EtOAc (2 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 мл). Органическую порцию отделили, и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДМСО:MeCN:Н2О(1,1 мл, 5:4:1), отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-06) δ 9,34 (с, 1H), 8,31 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,05-7,97 (м, 2Н), 7,62 (дд, J=5,6, 2,3 Гц, 1H), 7,38-7,20 (м, 5Н), 6,97 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,32 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,74 мин; МС m/z 327,3 = [M+H]+ (98% @ 215 нм)
Соединения следующих табличных примеров (табл. 13) получали из 4-амино-№-третбутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) и соответствующего изоцианата аналогично примеру 64
- 147 046966
Таблица 13
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [M+HJ+, |
| 64,1 | НэСхГ3 Й Н Н А н = й ΥΎ Υ Т4-трет-Бутил-4(циклогексилметилкарбамоиламин)пиридин-2карбоксамид | 1НЯМР (250 МГц, ДМСО-бб) δ 9,10 (с, 1Н), 8,30 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,96 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,58 (дд, >5,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,43 (т, >5,8 Гц, 1Н), 2,96 (т, >6,3 Гц, 2Н), 1,75-1,55 (м, 5Н), 1,48-1,31 (м, ЮН), 1,29-1,08 (м, ЗН), 0,99-0,80 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,21 мин; МС m/z 333,3 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) |
| 64.2 | Снз О ш ш Н3С. I II НН нс я ΥΎ Υ Υ । Ν^Υ 0 Х-трет-Бутил-4-(2-фенилэтилкарбамоиламин)пиридин2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 9,23 (с, 1Н), 8,30 (д, >5,6 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,97 (д, >2,1 Гц, 1Н), 7,60 (дд, >5,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,337,29 (м, 2Н), 7,26-7,17 (м, ЗН), 6,42 (т, >5,6 Гц, 1Н), 3,39-3,34 (м, 2Н), 2,77 (т, >7,2 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,91 мин; МС m/z 341,3 = [М+Н]+ (95% @215 нм) |
| 64,3 | СН3 О АХ Н3С. | || н Н н’с й ΥΓΎ Υ Ν^Υ О СН3 Т4-трет-Бутил-4-[ [(1R)-1 - фенилэтил]карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 9,10 (с, 1Н), 8,30 (д, >5,6 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,95 (д, >2,2 Гц, 1Н), 7,57 (дд, >5,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,377,33 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,93 (д, >7,8 Гц, 1Н), 4,84 (п, >7,0 Гц, 1Н), 1,41 (д, >7,0 Гц, ЗН), 1,38 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,92 мин; МС m/z 341,4 = [М+Н]+ (98% @215 нм) |
| 64,4 | СН, О Н3Сх| || НН Y\ YY /Νχ /Nx ^CH, н3с ν ΥΥ γ γ σ δ Т4-трет-Бутил-4-[[(18)-1фенилэтил]карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, Метанол-сМ) δ 8,34 (д, >5,7 Гц, 1Н), 7,94-7,89 (м, 1Н), 7,75 (дд, >5,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (м, 4Н), 7,30-7,22 (м, 1Н), 4,95 (к, >7,0 Гц, 1Н), 1,51 (д, >7,0 Гц, ЗН), 1,48 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,91 мин; МС m/z 341,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 64,5 | CL χ^\ н3с<Нз jj Η η ||] Yk Yk ζχ/Υ/Υ Υγ. Υ н3с ν ΥΥ Υτ 71 Η 11 11 Ο Т4-трет-Бутил-4-[(2- хлорфенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,34 (д, >5,3 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,79-7,73 (м, 1Н), 7,45 (дд, >7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, >7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,35-7,24 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,07 мин; МС m/z 361,2/363,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 64,6 | н3сУНз jj НН н3с ν XV γ ΥΛΧ η Μ θ ΥΥ Т4-трет-бутил-4-( 1 Н-индол-3 - илкарбамоиламин)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,38 (д, >5,6 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,99 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, >5,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (дт, >8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 7,11-7,03 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,68 мин; МС m/z 352,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
- 148 046966
| 64,7 | CI ycT3 N н н М] н=с й ΎΎ Y 0 Х-трет-Бутил-4-[(3- хлорфенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, Метанол-04) δ 8,38-8,33 (м, 1Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,77 (дд, J=5,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,38 (т, J=l,5 Гц, 1Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,12 мин; МС m/z 361,3/363,3 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
| 64,8 | ^С1 н3сТ3 Η н н ]|f Н3С N Ti аГ If н М я Х-трет-бутил-4-[(4- хлорфенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, Метанол-б4) δ 8,37-8,32 (м, 1Н), 7,95-7,91 (м, 1Н), 7,77 (дд, J=5,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,35 (с, 4Н), 4,41 (с, 2Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,12 мин; МС m/z 361,3/363,2 = [М+Н]+ (100% @215 нм) |
Пример 65.
№трет-Бутил-4-[(2-гидроксифенил)карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: У-трет-Бутил-4-[(2-метоксифенил)карбамоиламино]11иридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 1-изоцианато-2-метоксибензола и 4-амино-№третбутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) аналогично примеру 64.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 9,95 (с, 1H), 8,43-8,37 (м, 2Н), 8,11 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,06-8,03 (м, 2Н), 7,63 (дд, J=5,5, 2,3 Гц, 1H), 7,06-6,98 (м, 2Н), 6,92 (тд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 1,41 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,21 мин; МС m/z 343,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[(2-гидроксифенил)карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид №трет-Бутил-4-[(2-метоксифенил)карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (стадия 1) (41 мг, 0,12 ммоль) прибавляли к суспензии 1 М BBr3 в ДХМ (532 мкл, 0,53 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0-5°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 ч, смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток разделяли между EtOAc (4 мл) и водой (4 мл). рН водного слоя довели до рН 5-6 с помощью насыщ. водн. NaHCO3, и органический слой отделили, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в MeCN:H2O (1,1 мл, 4:1), отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-а6) δ 10,38-9,64 (м, 2Н), 8,50-8,26 (м, 2Н), 8,07-7,99 (м, 3H), 7,63 (дд, J=5,6, 2,3 Гц, 1H), 6,89-6,72 (м, 3H), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,72 мин; МС m/z 329,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 65.1.
№трет-Бутил-4-[(2-метоксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) и 1-(изоцианатометил)-2-метоксибензола аналогично примеру 65, стадии 1.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 9,33 (с, 1H), 8,31 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=5,6, 2,3 Гц, 1H), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,03-6,99 (м, 1H), 6,94-6,88 (м, 1H), 6,75 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,28 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3H), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,86 мин; МС m/z 357,3 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 65.2.
- 149 046966 №трет-Бутил-4-[(2-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из К-трет-бутил-4-[(2метоксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамида (пример 65.1) аналогично примеру 65, стадии 2
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 9,60 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,31 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,96 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=5,6, 2,3 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,08 (тд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 6,76 (тд, J=7,4, 1,1 Гц, 1H), 6,72 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,24 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,56 мин; МС m/z 343,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 65.3.
№трет-Бутил-4-[(3-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-К-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) и 1-(изоцианатометил)-3-метоксибензола аналогично примеру 65, стадиям 1 и 2.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^4) δ 8,34 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,83-6,77 (м, 2Н), 6,72-6,65 (м, 1H), 4,35 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,24 мин; МС m/z 343,3 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Пример 65.4.
К-трет-Бутил-4-[(4-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-К-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) и 1-(изоцианатометил)-4-метоксибензола аналогично примеру 65, стадиям 1 и 2.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,34 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=5,6, 2,3 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 2Н), 6,80-6,73 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,16 мин; МС m/z 343,3 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 66.
К-трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 4-[[2-(5-Ацетил-2-метоксифенил)ацетил]амино]-К-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
4-[[2-(5-Бром-2-метоксифенил)ацетил]амино]-К-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (пример 6, стадия 1) (985 мг, 2,34 ммоль), ZnF2 (218 мг, 1,87 ммоль) и Pd(dba)2 (135 мг, 0,23 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (10 мл) при комнатной температуре и дегазировали N2 в герметично закрытом сосуде высокого давления. К данной смеси прибавляли три-трет-бутилфосфин (1 М в толуоле, 0,47 мл, 0,47 ммоль) с последующим прибавлением триметил(винилокси)силан (0,42 мл, 2,81 ммоль), и данный сосуд нагревали при 70°C в течение ночи. Прибавляли дополнительную порцию триметил(винилокси)силан (105 мкл, 0,70 ммоль), и смесь нагревали при 70°C в течение дополнительных 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавили ТВМЕ (40 мл) и отфильтровали через слой кизельгура. Фильтрат концентрировали в вакууме, и очистка остатка хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% ТВМЕ в гептане, дала получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,40-8,37 (м, 1H), 8,21 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 7,99-7,92 (м, 3H), 7,83 (с, 1H), 7,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,78 (с, 2Н), 2,58 (с, 3H), 1,47 (с, 9н).
- 150 046966
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,11 мин; МС m/z 384,1 = [M+H]+ (78% @ 215 нм).
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[[2-[5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
I сн3
Раствор 4-[[2-(5-ацетил-2-метоксифенил)ацетил]амино]-№-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (45 мг, 0,09 ммоль) в МеОН (1 мл) обрабатывали NaBH4 (4 мг, 0,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили прибавлением 10% водн. Н3РО4 (1 мл), и данную смесь экстрагировали EtOAc (2x2 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,66 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,23-7,17 (м, 2Н), 6,94-6,89 (м, 1H), 4,65 (к, J=6,4 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,68 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H)
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,06 мин; МС m/z 386,1 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Стадия 3: №трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид №трет-бутил-4-[[2-[5-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (стадия 2) (39 мг, 0,09 ммоль) прибавляли к суспензии 1 М BBr3 в ДХМ (303 мкл, 0,3 ммоль) в ДХМ (1 мл) в ДХМ (1 мл) при 0-5°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток разделяли между EtOAc (4 мл) и водой (4 мл). рН водного слоя довели до рН 5-6 с помощью насыщ. водн. NaHCO3, и органический слой отделили, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в MeCN:H2O (1,1 мл, 4:1), отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 10,64 (уш. с, 1H), 9,34 (уш. с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,93 (д, J=4,1 Гц, 1H), 4,63-4,57 (м, 1H), 3,64 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,27 (д, J=6,4 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,45 мин; МС m/z 372,3 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 67.
№трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-[1-(2,2,2-трифторэтиламин)этил]фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Стадия 1: №трет-Бутил-4-[[2-[2-метокси-5-[ 1-(2,2,2трифторэтиламин)этил]фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
I
СН3
К раствору 4-[[2-(5-ацетил-2-метоксифенил)ацетил]амино]-№-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 66, стадия 1) (73 мг, 0,15 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл) прибавляли 2,2,2-трифторэтанамин (14 мкл, 0,18 ммоль) и уксусную кислоту (17 мкл, 0,3 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Прибавляли триацетоксиборогидрид натрия (40 мг, 0,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток растворили в EtOAc (4 мл). Смесь промывали насыщ. водн. NaHCO3 (4 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (4 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования), и фракции продукта объединяли и рН доводили до рН 8 с помощью насыщ. водн. NaHCO3. Смесь экстрагировали ДХМ, используя гидрофобный фазовый сепаратор, и фильтрат концентрировали в вакууме с
- 151 046966 получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,07 мин; МС m/z 467,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-[1-(2,2,2трифторэтиламин)этил]фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из №трет-бутил-4-[[2-[2-метокси-5-[1-(2,2,2трифторэтиламин)этил]фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) аналогично примеру 66, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,63 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,71-3,62 (м, 3H), 3,03-2,91 (м, 2Н), 2,67 (к, J=8,7, 8,1 Гц, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,23 (д, J=6,6 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,22 мин; МС m/z 453,3 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 68.
№трет-Бутил-4-[ [2-[3 -(цианометил)фенил] ацетил] амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 4-[[2-[3-(Бромметил)фенил]ацетил]амино]-Ы-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 2-[3-(бромметил)фенил]уксусной кислоты и 4амино-Ы-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 3, стадия 1) аналогично примеру 3.5b, стадии 1.
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,20 мин; МС m/z 404,0/406,0 = [M+H]+ (44% @ 215 нм).
Стадия 2: №трет-Бутил-4-[[2-[3-(цианометил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
4-[[2-[3-(Бромметил)фенил]ацетил]амино]-Ы-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (Стадия 1) (50 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали цианидом натрия (5 мг, 0,11 ммоль) и бромидом тетрабутиламмония (2 мг, 0,01 ммоль) в смеси 1:1 ДХМ:вода (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь разбавили насыщ. водн. NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, и данный остаток растворили в ДМСО:MeCN (800 мкл, 1:1), отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стеклообразного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 10,78 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33-7,28 (м, 2Н), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,04 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,04 мин; МС m/z 351,2 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Пример 69.
№трет-Бутил-4-[ [2-[3 -(метоксиметил)фенил] ацетил] амино]пиридин-2-карбоксамид
В сосуд загружали 4-[[2-(3-бромфенил)ацетил]амино]-Ы-трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 54, стадия 1) (50 мг, 0,13 ммоль) PdCl2dppf (3 мг), трифтор(метоксиметил)боргидрид калия (0,45 мл, 0,26 ммоль), 2 М водн. карбонат натрия (0,26 мл, 0,51 ммоль) и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры, вылили в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДМСО:MeCN (800 мкл, 1:1), отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 10,76 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,25 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,40 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,29 (с, 3H), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ С): Rt 3,18 мин; МС m/z 356,3 = [M+H]+ (94% @ 215 нм).
Пример 70.
- 152 046966 №трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(морфолинометил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-бром-2-метоксифенил)ацетил]амино]-№трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 6, стадия 1) и трифтор(морфолинометил)боргидрида калия аналогично примеру 27, стадиям 3 и 4.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,64 (уш. с, 1H), 9,43 (уш. с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,64 (с, 2Н), 3,55-3,51 (м, 4Н), 2,34-2,25 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,66 мин; МС m/z 427,4 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 71.
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№-(3-цианотетрагидрофуран-3-ил)бензамид
Стадия 1: Метил-3-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензоат
Раствор, содержащий метил-3-аминбензоат (1 г, 6,62 ммоль) и 2-(5-хлор-2-метоксифенил)уксусную кислоту (1,39 г, 6,95 ммоль), в ДМФА (10 мл) обрабатывали DIPEA (1,73 мл, 9,92 ммоль) с последующим прибавлением HATU (3019 мг, 7,94 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавили водой (50 мл) и EtOAc (60 мл) с образованием двухфазного раствора. Прибавляли гептан (15 мл), и органическую порцию отделили, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали ТВМЕ (50 мл), и полученную суспензию отфильтровали, промывая ТВМЕ, и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,31 (с, 1H), 8,28 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,84-7,80 (м, 1H), 7,63 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=6,5, 2,9 Гц, 2Н), 7,03-6,98 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,66 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,17 мин; МС m/z 334,0/336,0 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Стадия 2: 3-[[2-(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]бензойная кислота
сн3
Указанное в заголовке соединение получали из метил-3-[[2-(5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]бензоата (стадия 1) аналогично примеру 41, стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 12,82 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,61 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=6,9, 2,7 Гц, 2Н), 7,03-6,98 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,66 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,06 мин; МС m/z 319,9/321,7 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 3: 3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[[2-(5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]бензойной кислоты (стадия 2) аналогично примеру 41, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 12,91 (уш. с, 1H), 10,25 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,23 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,61 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11
- 153 046966 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,62 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,01 мин; МС m/z 305,9/308,0 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 4: 3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Щ3-цианотетрагидрофуран-3ил)бензамид
К раствору 3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензойной кислоты (стадия 3) (150 мг, 0,49 ммоль), 3-аминотетрагидрофуран-3-карбонитрила гидрохлорида (73 мг, 0,49 ммоль) и DIPEA (343 мкл, 1,96 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) прибавляли HATU (224 мг, 0,59 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc и промывали 1 M NaOH (3x20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x10 мл), затем подкисляли 1 М HCl, и оставшийся продукт экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,29 (с, 1H), 9,82 (уш. с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,08 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,26 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,96 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,94-3,86 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,62-2,55 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,64 мин; МС m/z 400,3/402,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 71.1.
- [ [2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино]-Ы-( 1 -метилциклогексил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]бензойной кислоты (пример 71, стадия 3) и 1-метилциклогексанамина аналогично примеру 71.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 7,94 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,51-7,47 (м, 1H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,72 (с, 2Н), 2,27 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 1,68-1,56 (м, 5Н), 1,54-1,47 (м, 2Н), 1,46 (с, 3H), 1,45-1,36 (м, 1H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,58 мин; МС m/z 401,2/403,2 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Пример 72.
4-[[2-(5-Фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-фтор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 49, стадии 1-3) и (3аминотетрагидрофуран-3-ил)метанола аналогично примеру 35.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 9,52 (уш. с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1H), 6,91 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,79-6,75 (м, 1H), 5,17 (с, 1H), 3,90-3,77 (м, 4Н), 3,67 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,35-2,29 (м, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 1,99 мин; МС m/z 390,2/392,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 73.
4-[ [2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино]-Ы-[ 1 -(гидроксиметил)-2-метокси-1 метилэтил] пиридин-2 -карбоксамид сн3
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) и 2-амино-3метокси-2-метилпропан-1-ола гидрохлорида (получали в соответствии с Tetrahedron, том 56, выпуск 23, 2 июня 2000, страницы 3799-3816) аналогично примеру 35.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,45 (дд, J=5,5, 0,5 Гц, 1H), 8,19-8,14 (м, 1H), 7,91 (дд, J=5,5, 2,2
- 154 046966
Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,83 (д, J=11,1 Гц, 1H),
3,76-3,69 (м, 3H), 3,65 (д, J=9,1 Гц, 1H), 3,59 (д, J=9,1 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 1,44 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,63 мин; МС m/z 408,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 73.1.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-К-(1,1-диметилбут-2-инил)пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31, стадия 1) и 2-метилпент-3-ин2-амина гидрохлорида (получали в соответствии с WO 03048128 А1, страница 55) аналогично примеру 73.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,70 (уш. с, 1H), 9,81 (уш. с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 1,78 (с, 3H), 1,63 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,31 мин; МС m/z 386,3/388,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 74.
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-К-(1,1-диметилпроп-2-инил)бензамид
2-Метилбут-3-ин-2-амин (49 мг, 0,59 ммоль) и 3-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]бензойную кислоту (пример 71, стадия 3) (150 мг, 0,49 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл) и обрабатывали TEA (0,26 мл, 1,47 ммоль) с последующим прибавлением HATU (224 мг, 0,59 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc и промывали насыщ. водн. Na2CO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x10 мл), и объединенные органические экстракты промывали 1 М NaOH (3x20 мл). Водный слой подкисляли 1 М HCl, и оставшийся продукт экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические экстракты нейтрализовали промывкой насыщенного водного гидрокарбоната натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пенистого твердого вещества с металлическим оттен ком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,21 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,94 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,807,74 (м, 1H), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,61 (с, 2Н), 3,08 (с, 1H), 1,59 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,92 мин; МС m/z 371,2/373,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 74.1.
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-^[3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил]бензамид
НО
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]бензойной кислоты (пример 71, стадия 3) и (3-аминотетрагидрофуран-3ил)метанола аналогично примеру 74.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ 10,20 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,95 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,817,74 (м, 1H), 7,53-7,47 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,97 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,89 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,81-3,73 (м, 3H), 3,67 (дд, J=10,8, 5,7 Гц, 1H), 3,64-3,59 (м, 3H), 2,23 (дт, J=12,8, 6,4 Гц, 1H), 2,05 (дт, J=12,9, 7,7 Гц, 1H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,24 мин; МС m/z 405,2/407,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 75.
№трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(3-гидроксипропил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
- 155 046966
Стадия 1: Этил-(Е)-3-[3-[2-[[2-(трет-бутилкарбамоил)-4-пиридил]амино]-2-оксоэтил]-4метоксифенил]проп-2-еноат
сн3
Смесь, содержащую 4-[[2-(5-бром-2-метоксифенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2карбоксамид (пример 6, стадия 1) (500 мг, 1,19 ммоль), этилпроп-2-еноат (0,52 мл, 4,76 ммоль), Pd2(dba)3 (109 мг, 0,12 ммоль), три-о-толилфосфин (109 мг, 0,36 ммоль), TEA (1,04 мл, 5,95 ммоль) в ДМФА (10 мл) в атмосфере азота, перемешивали при 90°C в течение 18 ч. Полученную смесь отфильтровали, разбавили EtOAc (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1x10 мл). Насыщенный водный раствор хлорида натрия повторно экстрагировали EtOAc (2x10 мл), и объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого/коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-06) δ 10,69 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,19-8,16 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,67-7,60 (м, 2Н), 7,56 (с, 1H), 7,04 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,46 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,17 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3H), 3,72 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,23 мин; МС m/z 440,0 = [M+H]+ (65% @ 215 нм).
Стадия 2: Этил-3 - [3-[2-[ [2-(трет-бутилкарбамоил)-4-пиридил] амино] -2-оксоэтил] -4метоксифенил] пропаноат
I сн3
Этил-(Е)-3 -[3-[2-[ [2-(трет-бутилкарбамоил)-4-пиридил] амино] -2-оксо-этил] -4-метоксифенил] проп2-еноат (стадия 1) (625 мг, 0,92 ммоль) в EtOH (9,24 мл) в атмосфере азота, обрабатывали 10% Pd-C (50% масс/масс, 20 мг, 0,09 ммоль) и поместили в атмосферу водорода. После перемешивания при комнатной температуре в течение 19 ч, смесь отфильтровали через кизельгур (диатомовая земля) и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-06) δ 10,64 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,13-7,04 (м, 2Н), 6,89 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,02 (кд, J=7,1, 1,1 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3H), 3,65 (с, 2Н), 2,78 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,60-2,52 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,23 мин; МС m/z 442,3 = [M+H]+ (61% @ 215 нм).
Стадия 3: 3-[3-[2-[[2-(трет-Бутилкарбамоил)-4-пиридил]амино]-2-оксо-этил]-4метоксифенил]пропановая кислота
I сн3
К раствору этил-3-[3-[2-[[2-(трет-бутилкарбамоил)-4-пиридил]амино]-2-оксо-этил]-4метоксифенил]пропаноата (стадия 2) (332 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ (4,3 мл)/воде (1 мл) прибавляли 1 М LiOH (631 мг, 15,04 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Полученную смесь экстрагировали EtOAc, и водный слой разбавили водой и подкисляли до рН 3-4 с помощью 6 М HCl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3x25 мл), и объединенные органические экстракты отфильтровали, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,64 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,11-7,06 (м, 2Н), 6,89 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,66 (с, 2Н), 2,75 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,08 мин; МС m/z 414,2 = [M+H]+ (79% @ 215 нм).
- 156 046966
Стадия 4: ^трет-Бутил-4-[[2-[5-(3-гидроксипропил)-2-метоксифенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
К охлажденному (0°C) раствору 3-[3-[2-[[2-(трет-бутилкарбамоил)-4-пиридил]амино]-2-оксоэтил]4-метоксифенил]пропановую кислоту (стадия 3) (196 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (3,96 мл) прибавляли TEA (0,17 мл, 1,19 ммоль) с последующим прибавлением по каплям метилуглеродохлоридата (0,09 мл, 1,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем обрабатывали NaBH4 (90 мг, 2,37 ммоль) с последующим прибавлением по каплям МеОН (0,5 мл). После перемешивания при 0°C в течение дополнительных 90 мин, смесь разбавили водой и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным NaHCO3 (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 10,64 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,08-7,03 (м, 2Н), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,42 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,66 (с, 2Н), 3,40 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,09 мин; МС m/z 400,1 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 5: №трет-Бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(3-гидроксипропил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из ^трет-бутил-4-[[2-[5-(3-гидроксипропил)-2метоксифенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 4) аналогично примеру 41, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,41 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,70 (с, 2Н), 3,55 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,63-2,54 (м, 2Н), 1,84-1,75 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,57 мин; МС m/z 386,3 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 76.
4-[[2-(5-Хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№(1-метилциклобутил)пиридин-2карбоксамид
Стадия 1: 4-Амино-№(1-метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамид
4-Аминопиридин-2-карбоновую кислоту (700 мг, 5,07 ммоль) и DIPEA (3,54 мл, 20,27 ммоль) суспендировали в ДМФА (39 мл) и обрабатывали 1-метилциклобутанамина гидрохлоридом (924 мг, 7,6 ммоль) и HATU (2312 мг, 6,08 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней, реакционную смесь отфильтровали, и твердое вещество промывали ДМФА (2x2 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный остаток растворили в EtOAc (20 мл) и промывали насыщ. раствором NaHCO3 (20 мл). Водный слой повторно экстрагировали EtOAc (20 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного остатка С18 обращенно-фазной хроматографией, элюируя 5-100% MeCN в воде, дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6) δ 8,42 (с, 1H), 7,99 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=5,7, 2,3 Гц, 1H), 6,53 (уш. с, 2Н), 2,40-2,32 (м, 2Н), 2,00-1,94 (м, 2Н), 1,83-1,76 (м, 2Н), 1,45 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,62 мин; МС m/z 206,0 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(5-Хлор-4-фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]^-(1-метилциклобутил)пиридин-2карбоксамид
- 157 046966
Раствор 4-амино-Ы-(1-метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (81 мг, 0,4 ммоль) и 2(5-хлор-4-фтор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (100 мг, 0,36 ммоль) в ДМФА (1,9 мл) обрабатывали TEA (0,16 мл, 0,9 ммоль) и Т3Р® (50% раствор в EtOAc) (0,21 мл, 0,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь погасили насыщ. NaHCO3 (2 мл) и экстрагировали EtOAc (3x5 мл).
Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,49-8,47 (м, 1H), 8,15 (дд, J=2,2, 0,4 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,74 (с, 2Н), 2,49 (дд, J=9,7, 2,4 Гц, 2Н), 2,19-2,13 (м, 2Н), 1,99-1,93 (м, 2Н), 1,59 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,22 мин; МС m/z 406,1/408,2 = [M+H]+ (79% @ 215 нм).
Стадия 3: 4-[[2-(5-Хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]А-(1-метилциклобутил)пиридин-2 карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из
4-[[2-(5-хлор-4-фтор-2метоксифенил)ацетил]амино]А-(1-метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамида (стадия 2) аналогично примеру 41, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 10,76 (уш. с, 1H), 10,32 (уш. с, 1H), 8,48-8,43 (м, 2Н), 8,13 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,65 (с, 2Н), 2,43-2,38 (м, 2Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,85-1,77 (м, 2Н), 1,47 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,34 мин; МС m/z 392,2/394,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 77.
4-[[2-(2,5-Дифторфенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: Метил-4-[[2-(2,5-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат
2-(2,5-Дифторфенил)уксусную кислоту (407 мг, 2,37 ммоль) растворили в тионилхлориде (1,8 мл, 20,43 ммоль), и данную смесь нагревали при 70°C в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный хлорангидрид кислоты растворили в ДХМ (4 мл) и прибавляли по каплям к охлажденному (0°C) раствору метил-4аминопиридин-2-карбоксилата (300 мг, 1,97 ммоль) и DIPEA (0,69 мл, 3,94 ммоль) в ДХМ (6 мл). Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь переносили в делительную воронку и промывали последовательно водой (10 мл) и насыщ. раствором NaHCO3 (10 мл). Органическую порцию отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного материала хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в гептане, дала получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного стеклообразного вещества.
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,89-7,81 (м, 2Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 7,04-6,99 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,76-3,74 (м, 2Н)
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,99 мин; МС m/z 307,0 = [M+H]+.
Стадия 2: 4-[[2-(2,5-Дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору метил-4-[[2-(2,5-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилата (стадия 1) (364 мг, 1,07 ммоль) в ТГФ (2 мл)/МеОН (2 мл)/воде (2 мл) прибавляли 1 М LiOH (31 мг, 1,28 ммоль), и дан
- 158 046966 ную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Прибавляли дополнительно 0,5 эквивалента 1 М LiOH, и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Полученную смесь подкисляли до рН 2, используя раствор 1 М HCl (2 мл), приводя к образованию осадка. Прибавляли воду (5 мл) к смеси, перемешивали в течение 5 мин, и твердое вещество отфильтровали и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ 10,87 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,26-7,22 (м, 1H), 7,20-7,15 (м, 1H), 3,83 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,83 мин; МС m/z 293,0 = [M+H]+.
Стадия 3: 4-[[2-(2,5-Дифторфенил)ацетил]амино]-Ы-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид
К раствору 4-[[2-(2,5-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 2) (50 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (60 мкл, 0,34 ммоль) в ДМФА (1 мл) прибавляли HATU (68 мг, 0,18 ммоль), и данную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем обрабатывали 2-метилбут-3-ин-2-амином (19 мкл, 0,18 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем разбавляли EtOAc. Смесь промывали раствором 1 М HCl, и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ 10,85 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,24 (дт, J=9,1, 4,6 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 1H), 3,83 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,16 мин; МС m/z 358,2 = [M+H]+.
Пример 77.1.
4-[[2-(2,5-Дифторфенил)ацетил]амино]-№(4-фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(2,5-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоновой кислоты (пример 77, стадии 2) и 4-фторбицикло[2.1.1]гексан-1-амина гидрохлорида аналогично примеру 77, стадии 3.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 10,83 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,20-7,15 (м, 1H), 3,83 (с, 2Н), 2,132,09 (м, 2Н), 2,08-2,04 (м, 2Н), 1,99-1,95 (м, 2Н), 1,86-1,82 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,28 мин; МС m/z 390,2 = [M+H]+.
Пример 78.
4-[[2-(4-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 4-Амино-Ы-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид
К смеси 4-аминопиридин-2-карбоновой кислоты (2 г, 14,48 ммоль), TBTU (5,58 г, 17,38 ммоль) и TEA (2,42 мл, 17,38 ммоль) в ДМФА (36 мл) прибавляли 2-метилбут-3-ин-2-амин (22,82 мл, 17,38 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворили в EtOAc (40 мл) и промывали насыщ. раствором NaHCO3 (40 мл). Водный дополнительно экстрагировали EtOAc (40 мл), и объединенные органические порции промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал растирали с минимальным количеством эфира при 0°C с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества с металлическим оттенком.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,23 (с, 1H), 7,99 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=5,6, 2,4 Гц, 1H), 6,36 (с, 2Н), 3,19 (с, 1H), 1,62 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ F): Rt 1,28 мин; МС m/z 204,3 = [M+H]+.
- 159 046966
Стадия 2: 4-[[2-(4-Хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид
СН3
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-М-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (стадия 1) и 2-(4-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты аналогично примеру 3.5b.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,71 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,70 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,65 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,44 мин; МС m/z 386,2/388,2 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Стадия 3: 4-[[2-(4-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-М-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(4-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-М(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамида (стадия 2) аналогично примеру 3, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,71 (уш. с, 1H), 10,04 (уш. с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,83-6,79 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,20 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,09 мин; МС m/z 372,2/374,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 78.1.
№(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-М-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты аналогично примеру 78, стадиям 2 и 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,79 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 3,76 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,27 мин; МС m/z 406,2 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 78.2.
№(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-М-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты аналогично примеру 78, стадиям 2 и 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,79 (с, 1H), 10,48 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,77 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,65 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,25 мин; МС m/z 406,2 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 79.
4-[(2-Хроман-4-илацетил)амино]-М-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид
- 160 046966
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-Щ1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-хроман-4-илуксусной кислоты аналогично примеру 3.5b.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^4) δ 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,09-7,04 (м, 1H), 6,81 (тд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 4,224,18 (м, 2Н), 3,44 (дк, J=10,4, 5,1 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=14,7, 5,7 Гц, 1H), 2,73 (с, 1H), 2,62 (дд, J=14,7, 9,3 Гц, 1H), 2,20-2,11 (м, 1H), 1,94-1,84 (м, 1H), 1,73 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,38 мин; МС m/z 378,3 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 79.1.
№(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-ил)ацетил]амино]пиридин2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-И-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-(1-изопропил-3,5-диметил-пиразол-4-ил)уксусной кислоты аналогично примеру 3.5b.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,62 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,19 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 4,43-4,34 (м, 1H), 3,43 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 1,64 (с, 6Н), 1,31 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,54 мин; МС m/z 382,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 79.2.
№(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(1Н-индазол-4-ил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
НС^. сн3
Н3С Ν
N-NH
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-И-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-(Ш-индазол-4-ил)уксусной кислоты аналогично примеру 3.5b.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8,44 (дд, J=5,4, 0,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=2,3, 0,5 Гц, 2Н), 7,93 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,4, 7,0 Гц, 1H), 7,13-7,10 (м, 1H), 4,56 (уш. с, 1H), 4,08 (с, 2Н), 2,72 (с, 1H), 1,72 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,51 мин; МС m/z 362,2 = [M+H]+.
Пример 79.3 №(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(1Н-индол-7-ил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-Щ1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (пример 78, стадия 1) и 2-(1Н-индол-7-ил)уксусной кислоты аналогично примеру 3.5b.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 11,05 (уш. с, 1H), 10,82 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,36 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,02-6,94 (м, 2Н), 6,48-6,42 (м, 1H), 4,01 (с, 2Н), 3,21 (с, 1H), 1,65 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,19 мин; МС m/z 361,2 = [M+H]+.
Пример 80.
3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)бензамид
Стадия 1: 3-[[2-[5-Хлор-2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]ацетил]амино]бензойная кислота
- 161 046966
К раствору 3-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]бензойной кислоты (пример 71, стадия 3) (464 мг, 1,046 ммоль) в ДМФА (5 мл) прибавляли K2CO3 (619 мг, 4,48 ммоль) и 1-(бромметил)-4метоксибензол (751 мг, 3,73 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавили водой (10 мл) с образованием осадка, который отфильтровали и промывали водой. Твердое вещество растворили в ТГФ (7 мл) и обрабатывали водн. 1 М LiOH (8,96 мл, 8,96 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие растворители удалили в вакууме, приводя к образованию осадка. Смесь разбавили водой (50 мл) и нейтрализовали раствором водн. 3 М HCl. Осадок отфильтровали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,24 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,62 (дт, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,30-7,24 (м, 3H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,70-6,66 (м, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,66 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,18 мин; МС m/z 448,0/450,1 = [M+Na]+ (96% @ 215 нм).
Стадия 2: 3-[[2- [5-Хлор-2- [(4-метоксифенил)метокси] фенил] ацетил] амино] -N-(4цианотетрагидропиран-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[[2-[5-хлор-2-[(4метоксифенил)метокси]фенил]ацетил]амино]бензойной кислоты (стадия 1) и 4-аминотетрагидропиран-4карбонитрила аналогично примеру 31, стадии 2.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 10,26 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,04 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,56 (дт, J=7,6, 1,1 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,30-7,26 (м, 3H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,73-6,70 (м, 2Н, 5,00 (с, 2Н), 3,90-3,84 (м, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,67 (с, 3H), 3,63-3,57 (м, 2Н), 2,33 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 2,04-1,97 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,20 мин; МС m/z 556,1/558,0 = [M+H]+ (95% @ 215 нм).
Стадия 3: 3-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Щ4-цианотетрагидропиран-4ил)бензамид
- [ [2-[5-Хлор-2- [(4-метоксифенил)метокси] фенил] ацетил] амино] -И-(4-цианотетрагидропиран-4ил)бензамид (стадия 2) (70 мг, 0,13 ммоль) растворили в 1 М HCl в диоксане (1,97 мл, 1,97 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc (5 мл) и водой (5 мл). Органическую порцию отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного материала препаративной ВЭЖХ (кислый рН, стандартный метод элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 10,27 (с, 1H), 9,66 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,04 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,84-7,79 (м, 1H), 7,52 (дт, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,91-3,83 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 2,35-2,29 (м, 2Н), 2,041,97 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,66 мин; МС m/z 414,2/416,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 81.
№(1-Циано-1-метилэтил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: Метил-4-[[2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат
- 162 046966
Указанное в заголовке соединение получали из метил-4-аминопиридин-2-карбоксилата и 2-(5-фтор2-метоксифенил)уксусной кислоты аналогично примеру 8, стадии 1.
1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-de) δ 10,71 (с, 1H), 8,54 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,15-7,03 (м, 2Н), 7,02-6,93 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,71 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,99 мин; МС m/z 319,0 (83% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(5-Фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
сн3
Указанное в заголовке соединение получали из метил-4-[[2-(5-фтор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилата (стадия 1) аналогично примеру 7, стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,) δ 10,77 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 7,14-7,05 (м, 2Н), 6,98 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,72 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 0,87 мин; МС m/z 305,0 = [M+H]+.
Стадия 3: К-(1-Циано-1-метилэтил)-4-[[2-(5-фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
I
СН3
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-фтор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 2) и 2-амино-2-метилпропаннитрила гидрохлорида аналогично примеру 77, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,) δ 10,74 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,51 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,17-7,05 (м, 2Н), 6,99 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,73 (с, 2Н), 1,72 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,09 мин; МС m/z 371,1 = [M+H]+ (87% @ 215 нм).
Стадия 4: К-(1-Циано-1-метилэтил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из К-(1-циано-1-метилэтил)-4-[[2-(5-фтор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 3) аналогично примеру 3, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,) δ 10,72 (уш. с, 1H), 9,52 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=9,4, 3,1 Гц, 1H), 6,91 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 3,68 (с, 2Н), 1,72 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,53 мин; МС m/z 357,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 81.1.
К-(1-Циано-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-фтор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 81, стадия 2) и 2-амино-3гидрокси-2-метилпропаннитрила аналогично примеру 81, стадии 3 и 4.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,) δ 10,76 (уш. с, 1H), 9,53 (уш. с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=9,3, 3,2 Гц, 1H), 6,95-6,87 (м, 1H), 6,78 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 5,91 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,82 (дд, J=11,1, 5,2 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=10,9, 4,9 Гц, 1H), 3,68 (с, 2Н), 1,66 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,20 мин; МС m/z 373,3 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
- 163 046966
Пример 81.2.
4- [ [2-(5-Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -И-изопропилпиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-фтор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 81, стадии 2) и аналогично примеру 81, стадиям 3 и 4.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,65 (уш. с, 1H), 9,50 (уш. с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1H), 6,95-6,86 (м, 1H), 6,76 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 4,16-4,02 (м, 1H), 3,66 (с, 2Н), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,56 мин; МС m/z 322,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 81.3.
№(1,1-Диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид НС. СН3 О н
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-фтор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 81, стадия 2) и 2-метилбут-3-ин-2амина аналогично примеру 81, стадиям 3 и 4.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,70 (уш. с, 1H), 9,52 (уш. с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1H), 6,90 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 3,20 (с, 1H), 1,64 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,84 мин; МС m/z 356,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 81.4.
№(4-Фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-фтор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 81, стадия 2) и 4фторбицикло[2.1.1]гексан-1-амина гидрохлорида аналогично примеру 81, стадиям 3 и 4.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,68 (с, 1H), 9,51 (уш. с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,3, 3,1 Гц, 1H), 6,91 (тд, J=8,6, 3,1 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 3,67 (с, 2Н), 2,16-2,02 (м, 4Н), 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,89-1,79 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,97 мин; МС m/z 388,2 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 81.5.
4- [ [2-(5-Фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[1 -(гидроксиметил)циклобутил] пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-фтор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 81, стадия 2) и (1аминциклобутил)метанола гидрохлорида аналогично примеру 81, стадиям 3 и 4.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,68 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1H), 6,91 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 5,00 (с, 1H), 3,67 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 2,09-2,01 (м, 2Н), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,78-1,67 (м, 1H).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,33 мин; МС m/z 374,2 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Пример 82.
№трет-Бутил-6-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиримидин-4-карбоксамид
- 164 046966
сн3
Стадия 1: 2-(5-Хлор-2-метоксифенил)-И-(6-хлорпиримидин-4-ил)ацетамид
Н С| ЖЖ N С|
Т π Т Т Т
О Ж JJ
-ЧХ- 0 'ЧХ'
I СН3
Суспензию 6-хлорпиримидин-4-амина (250 мг, 1,93 ммоль) и 2-(5-хлор-2-метоксифенил)уксусную кислоту (0,14 мл, 2,03 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) обрабатывали DIPEA (1,01 мл, 5,79 ммоль) с последующим прибавлением Т3Р® (50% в EtOAc) (2754 мкл, 2,32 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разделили между EtOAc (10 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (10 мл), и органическую порцию отделили, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 100% EtOAc в гептане с последующим элюированием градиентом от 0 до 100% МеОН в EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого порошкообразного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 11,40 (с, 1H), 8,77 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,33-7,29 (м, 2Н), 7,03-6,98 (м, 1H), 3,79 (с, 2Н), 3,74 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,14 мин; МС m/z 311,9/313,9 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 2: ^трет-Бутил-6-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиримидин-4-карбоксамид
Следующая методика основана на литературной ссылке: СА 2915356 страница 131. Все реагенты, загружаемые в прибор для генерирования СО (система генерирования оксида углерода):
Камера А: Арилхлорид, 2-метилпропан-2-амин, BINAP, Pd(OAc)2, TEA 1,4-диоксан.
Камера В: муравьиная кислота, MsCl, TEA, 1,4-диоксан.
В камеру А прибавляли 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-И-(6-хлорпиримидин-4-ил)ацетамид (стадия 1) (202 мг, 0,65 ммоль), Pd(OAc)2 (15 мг, 0,06 ммоль), 2-метилпропан-2-амин (95 мг, 1,29 ммоль) и BINAP (81 мг, 0,13 ммоль). Реакционный сосуд продували азотом, затем прибавляли 1,4-диоксан (2,5 мл). В камеру В прибавляли 1,4-диоксан (2,5 мл) с последующим прибавлением мезилхлорида (125 мкл, 1,62 ммоль) и муравьиной кислоты (61 мкл, 1,62 ммоль), и смеси перемешивали. В камеру А прибавляли триэтиламин (283 мкл, 1,94 ммоль) и в камеру В прибавляли триэтиламин (361 мкл, 2,59 ммоль), что быстро выделяло газообразный СО. Прибор для генерирования СО нагревали при 80°C в течение 22 ч и оставили охлаждаться до комнатной температуры. Смесь из камеры А разделили между ДХМ (5 мл) и водой (5 мл), и органическую порцию отделили с помощью фильтрования через гидрофобную фриттированную пробирку PTFE. Фильтрат концентрировали в вакууме, и данный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислый рН, стандартный метод элюирования). Фракции продукта объединили и концентрировали в вакууме для удаления легколетучих растворителей. Водный остаток обрабатывали ДХМ (10 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (10 мл), и органическую часть отделили фильтрованием через гидрофобную фритту PTFE. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества персикового цвета.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 11,29 (с, 1H), 8,95 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,53 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,33-7,29 (м, 2Н), 7,03-6,99 (м, 1H), 3,80 (с, 2Н), 3,74 (с, 3H), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,56 мин; МС m/z 377,2/379,2 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Пример 83.
№(1-Циано-1-метилэтил)-4-(тиофен-3-карбониламино)пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 4-Амино-М-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2-карбоксамид
К смеси 4-аминопиридин-2-карбоновой кислоты (15 г, 108,6 ммоль), TBTU (41,84 г, 130,32 ммоль) и триэтиламина (37,84 мл, 271,5 ммоль) в ДМФА (271,52 мл) прибавляли 2-амино-2-метил-пропаннитрил гидрохлорид (14,4 г, 119,46 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь отфильтровали, и твердое вещество промывали ДМФА (2x30 мл). Объеди
- 165 046966 ненный фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный остаток растворили в EtOAc (300 мл) и промывали насыщ. раствором NaHCO3 (2x300 мл). Водный раствор повторно экстрагировали EtOAc (30 мл), и органические слои объединили, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (160 мл x 2), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка полученного твердого вещества хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, дала твердое вещество, которое растирали с ледяным ТВМЕ:гептаном (смесь 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,60 (с, 1H), 8,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=5,6, 2,4 Гц, 1H), 6,40 (с, 2Н), 1,70 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ Е) Rt 0,35 мин; МС m/z 205,0 = [M+H]+.
Стадия 2: N-(1 -Циано-1 -метилэтил)-4-(тиофен-3 -карбониламино)пиридин-2-карбоксамид
Оксалилхлорид (29 мкл, 0,331 ммоль) прибавляли к перемешиваемому раствору тиофен-3карбоновой кислоты (47 мг, 0,368 ммоль), растворенной в ДМФА (1 капля, ~5 мкл) в 1,4-диоксане (1 мл). Смесь герметично закрыли и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь хлорангидрида кислоты обрабатывали маточным раствором (1,6 мл) 4-амино-Щ1-циано-1метилэтил)пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) (45 мг, 0,22 ммоль) и TEA (100 мкл, 0,72 ммоль) в 1,4диоксане (1,5 мл). Смесь повторно герметично закрыли и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и очистка неочищенного остатка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, стандартный метод элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 10,63 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,56 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,49-8,46 (м, 1H), 8,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,71-7,69 (м, 1H), 7,68-7,66 (м, 1H), 1,74 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,60 мин; МС m/z 315,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм)
Соединения следующих табличных примеров (табл. 14) получали из 4-амино-Щ1-циано-1метилэтил)пиридин-2-карбоксамида (пример 83, стадии 1) аналогично примеру 83, стадии 2, заменяя тиофен-3-карбоновую кислоту соответствующей коммерчески доступной кислотой.
Таблица 14
| Пример | Структура и наименование | 1Н ЯМР, Время удерживания ЖХМС, [M+HJ+, |
| 83.1 | Н3ССН3О н N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(2-циклогексилацетил)амино] пир ид ин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,50 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,49 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5,2,2 Гц, 1Н), 2,26 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 1,83-1,75 (м, 1Н), 1,72 (с, 6Н), 1,71-1,64 (м, 4Н), 1,63-1,58 (м, 1Н), 1,28-1,09 (м, ЗН), 1,03-0,93 (м, 2Н). |
| 83.2 | Нзс СНз° Н Al N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-(циклогексан карбониламино)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,46 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,49 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 2,41-2,34 (м, 1Н), 1,87-1,80 (м, 2Н), 1,79-1,74 (м, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 1,68-1,62 (м, 1Н), 1,41 (кд, J=12,4, 2,8 Гц, 2Н), 1,33-1,14 (м, ЗН). |
| 83.3 | нАСНз? н ГАр N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(3,3 -дифторциклопентанкарбонил)амино]пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,65 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,26-8,21 (м, 1Н), 7,87 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 3,16 (п, J=8,6 Гц, 1Н), 2,432,31 (м, 2Н), 2,27-2,05 (м, ЗН), 1,98-1,90 (м, 1Н), 1,73 (с, 6Н). |
- 166 046966
| ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,74 мин; МС m/z 337,3 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) | ||
| 83,4 | нзС СИ3О н к) Άν Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(1 -метилциклопентанкарбонил)амино] пиридин-2карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 9,92 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,49 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 2,18-2,07 (м, 2Н), 1,73 (с, 6Н), 1,70-1,56 (м, 4Н), 1,55-1,49 (м, 2Н), 1,32 (с, ЗН). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,08 мин; МС m/z 315,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83.5 | |_| г~ С Н о ζ/χΑ Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-(3 -циклогексилпропаноиламин)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,51 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,49 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 2,41-2,36 (м, 2Н), 1,75-1,64 (м, ЮН), 1,63-1,57 (м, 1Н), 1,54-1,47 (м, 2Н), 1,28-1,07 (м, 4Н), 0,94-0,85 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,64 мин; МС m/z 343,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83.6 | В ь X1 т | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,50 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,49 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 2,38-2,32 (м, 1Н), |
| 4-(2- {Бицикло[2.2.1] гептан-2-ил } ацетамид ο)-Ν-( 1 -циано-1 -метилэтил)пиридин-2-ка рбоксамид | 2,24-2,18 (м, 2Н), 2,00-1,97 (м, 1Н), 1,94-1,87 (м, 1Н), 1,72 (с, 6Н), 1,52-1,40 (м, ЗН), 1,38-1,33 (м, 1Н), 1,21-1,06 (м, 4Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,39 мин; МС m/z 341,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) | |
| 83.7 | н3с ,снзо н сн3 N н 0 N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-[[2-( 1 -метилциклогексил)ацетил]амино]пир идин-2 карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,45 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,49 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 2,29 (с, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 1,52-1,36 (м, 7Н), 1,36-1,27 (м, ЗН), 1,02 (с, ЗН). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,56 мин; МС m/z 343,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83.8 | нзс СНЗО н ΐρΆ^ А н ΐχΓ Η Ο Ν-[2-[(1 -Циано- 1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-2-циклопропилпиримидин-5карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 11,02 (с, 1Н), 9,13 (с, 2Н), 8,88 (с, 1Н), 8,60 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,05 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 2,35-2,29 (м, 1Н), 1,74 (с, 6Н), 1,20-1,15 (м, 2Н), 1,131,09 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,56 мин; МС m/z 351,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
- 167 046966
| 83.9 | н3с н3с .снэо н O'NACh3 Ν Н 0 Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-изобутилизоксазол-5карбоксамид | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 11,28 (уш. с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,60 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 2,61 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,74 (с, 6Н), 0,94 (д, >6,7 Гц, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,23 мин; МС m/z 356,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83.10 | F Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [ [2-(4,4-дифторциклогексил)ацетил] амино] пир ид ин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,57 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=5,5,2,2 Гц, 1Н), 2,35 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 2,03-1,92 (м, ЗН), 1,90-1,83 (м, 1Н), 1,82-1,75 (м, ЗН), 1,72 (с, 6Н), 1,31-1,21 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,99 мин; МС m/z 365,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83,11 | 4-[( 1 -Бензилциклопропанкарбонил)амино]-М-( 1 -циано-1 -метилэтил)пиридин-2карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 9,94 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,28 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м, 4Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 3,12 (с, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 1,24 (к, >4,2 Гц, 2Н), 0,87 (к, J=4,4 Гц, 2Н). |
| ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,26 мин; МС m/z 363,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) | ||
| 83.13 | НзСх/СНзи Н Ν-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4-[3 -(2-метокси-4-пиридил)пропаноиламино]пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,61 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,51 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, >2,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=5,5,2,2 Гц, 1Н), 6,90 (дд, J=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 2,91 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,73 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,29 мин; МС m/z 368,3 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 83.14 | н=\/СНзо нН,С'мЛ сн= ΑΑίΜΜν бен, Ν ]f CH. Ν Η 3 Μ Ο 4-[(5-трет-Бутил-2-метилпиразол-3-карбонил)амино]-М-(1-циано-1- метилэтил)пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,66 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,58-8,55 (м, 1Н), 8,45-8,41 (м, 1Н), 8,05 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 1,74 (с, 6Н), 1,29 (с, 9Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,32 мин; МС m/z 369,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83.15 | нзС си3о н ΙίΑ A | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,86 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,51 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, >1,6 Гц, 1Н), 8,19 (д, >2,4 Гц, 1Н), 7,82-7,79 (м, 1Н), 7,71-7,65 (м, ЗН), 7,59 (д, >1,6 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (м, |
- 168 046966
| N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(2-пиразол-1 -илбензоил)амино] пир ид ин-2карбоксамид | 1Н), 6,47-6,45 (м, 1Н), 1,73 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,50 мин; МС m/z 375,30 = [М+Н]+ (98% @ 215 нм) | |
| 83.16 | нзс. СН3О Н [f4] N-[2-[(l-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 11,05 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,64 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,62 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, >7,5 Гц, 1Н), 8,38 (т, >7,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,18 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 1,75 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,23 мин; МС m/z 378,20 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83.17 | N-[2-[(l-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-7карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 11,04 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,56 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,46 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,09 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,67-7,64 (м, 2Н), 7,03 (д, >8,0 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 1,74 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,32 мин; МС m/z 380,20 = [М+Н]+ (94% @ 215 нм) |
| 83,18 | N н JjT I <СНз | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 10,86 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,57 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,52 (д, >2,0 Гц, 1Н), 8,07 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, >7,9 Гц, 1Н), |
| N-[2-[( 1 -Циано-1 -метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-1 -этил-индол-2-карбоксамид | 7,62 (д, >8,4 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,377,33 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 4,61 (к, >7,0 Гц, 2Н), 1,75 (с, 6Н), 1,34 (т, >7,0 Гц, ЗН). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,64 мин; МС m/z 376,3 = [М+Н]+ (94% @ 215 нм) | |
| 83,19 | HoC сн,о Н F Х-(1-Циано-1-метилэтил)-4-[[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3карбонил] амино] пиридин-2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,92 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,60 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,01 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, >2,0 Гц, 1Н), 5,53 (к, >8,9 Гц, 2Н), 1,74 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,85 мин; МС m/z 381,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83,20 | и М-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-фенилизоксазол-4карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 11,07 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,57 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,32 (д, >2,1 Гц, 1Н), 7,91 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,75-7,71 (м, 2Н), 7,54-7,49 (м, ЗН), 1,73 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,02 мин; МС m/z 376,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
- 169 046966
| 83,21 | Нзс СН3О н У-7 3 3И 1 N—/ N н ° 4-[( 1 -Бензил пиразол-4-карбонил)амино]-М-( 1 -циано-1 -метилэтил)пир идин-2 карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,42 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,53 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 8,36 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,03 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, ЗН), 5,41 (с, 2Н), 1,73 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,89 мин; МС m/z 389,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83,22 | Н3Сх м Н3С СН3О Н N Ι\κ μ II И Η О N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(2-метил-5 -фенилпиразол-3 -карбонил)амино] пиридин2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,86 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,60 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,06 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,85-7,80 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 7,36 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 4,16 (с, ЗН), 1,75 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,44 мин; МС m/z 389,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83,23 | Н3С снзо н lf% N^O N Н3С | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 11,16 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,58 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, >1,9Гц, 1Н), 8,11-8,07 (м, 1Н), 7,89 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,857,76 (м, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 1,74 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,61 мин; МС |
| N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [ [2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 ил)бензоил]амино]пиридин-2-карбоксамид | m/z 391,3 = [М+Н]+ (96% @ 215 нм) | |
| 83,24 | Н3Сч м H3C V CH3° ? У Ν-/Λ N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [(3 -метил-1 -фенилпиразол-4-карбонил)амино] пиридин2-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,43 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,56 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,06 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,83-7,79 (м, 2Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,39 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 1,74 (с, 6Н). Пиразольный СНЗ за пиком ДМСО при 2,50. ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,32 мин; МС m/z 389,3 = [М+Н]+ (99% @ 215 нм) |
| 83,25 | Н,С СНР Н lf> Н 0 0^^ Μ Т\Г-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-2-феноксипиридин-3карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, дмсо-аб) δ 11,11 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,58 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (дд, J=4,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,15 (дд, J=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,29 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, ЗН), 1,73 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,24 мин; МС m/z 402,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
- 170 046966
| 83.26 | лА N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [ [2,5 -диметил-1 -(2-тиенилметил)пиррол-3 карбонил] амино] пиридин-2-карбоксамид | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 9,90 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,47 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,05 (дд, >5,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (дд, >5,1, 1,2 Гц, 1Н), 6,99 (дд, >5,1, 3,5 Гц, 1Н), 6,92 (дд, >3,4, 1,0 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,73 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,47 мин; МС m/z 422,3 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) |
| 83.27 | СН3 о' н3с снзо Н N'°\ Л=\ N ' 1—1 11 11 Н 0 Х-[2-[(1-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-5-(2-метоксифенил)изоксазол3-карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 11,39 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,62 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,56 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,08 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,95 (дд, >7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (м, 1Н), 7,30-7,28 (м, 2Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 1,75 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,58 мин; МС m/z 406,2 = [М+Н]+ (77% @ 215 нм) |
| 83,28 | Н3С H3C V CH3° Η γν=\ | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,85 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,58 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,40 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,02-7,97 (м, ЗН), 7,58-7,54 (м, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 1,74 |
| N-[2-[(l-Циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-4-метил-2-фенилтиазол-5карбоксамид | (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,52 мин; МС m/z 406,2 = [М+Н]+ (100% @ 215 нм) | |
| 83,29 | Н О 4-[(4-Ацетамидобензоил)амино]-М-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2-карбоксамид | ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,29 мин; МС m/z 366,2 = [М+Н]+ (94% @ 215 нм) |
| 83.30 | н3с сн3о н А Ν-[2-[( 1 -Циано-1 -метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-1,3 -бензотиазол-7карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 11,13 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,62 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,57 (д, >2,1 Гц, 1Н), 8,45 (д, >7,5 Гц, 1Н), 8,41-8,38 (м, 1Н), 8,15 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,81 (т, >7,8 Гц, 1Н), 1,75 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,71 мин; МС m/z 366,2 = [М+Н]+ (94% @ 215 нм) |
| 83.31 | N Н ° снз N-( 1 -Циано-1 -метилэтил)-4- [3 -(4-фторфенил)бутаноиламино] пир идин-2 карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,52 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,48 (д, >5,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,79 (дд, >5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,15-7,07 (м, 2Н), 3,30-3,26 (м, 1Н), 2,68-2,62 (м, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 1,25 (д, |
- 171 046966
Пример 84.
№трет-Бутил-3-[[2-(2-гидроксициклогексил)ацетил]амино]бензамид
HATU (268 мг, 0,7 ммоль) прибавляли к перемешиваемому раствору 2-(2оксоциклогексил)уксусной кислоты (100 мг, 0,64 ммоль), 3-аминоА-трет-бутилбензамида гидрохлорида (146 мг, 0,64 ммоль) и DIPEA (0,28 мл, 1,6 ммоль) в ДМФА (2 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл), и объединенные органические экстракты промывали водой (2x20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал затем растворили в МеОН (2 мл) и обрабатывали NaBH4 (36 мг, 0,96 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток разделили между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка с металлическим оттенком как смеси диастереоизомеров 7:3.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,93 (с, 1H), 7,93-7,81 (м, 1H), 7,82-7,73 (м, 1H), 7,71-7,63 (м, 1H), 7,43-7,36 (м, 1H), 7,31 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,70-4,18 (м, 1H), 3,74-2,93 (м, 1H), 2,87-2,35 (м, 1H), 2,27-1,97 (м,
1H), 1,96-1,77 (м, 1H), 1,76-0,88 (м, 17Н).
ЖХ-МС (Способ A) Rt 2,63 мин; МС m/z 333,3 = [M+H]+ (61% @ 215 нм); Rt 2,65 мин; МС m/z 333,3 = [M+H]+ (38% @ 215 нм).
Пример 85.
№трет-Бутил-6-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиримидин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из У-трет-бутич-6-||2-(5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиримидин-4-карбоксамида (пример 82) и аналогично примеру 1, стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 11,30 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,94 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,75 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A) Rt 3,16 мин; МС m/z 363,2 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 86.
4-[[2-(5 -Хлор -2 -гидроксифенил) ацетил] амино ]-N-[1 -циано -2 -метокси-1 (метоксиметил)этил] пиридин-2 -карбоксамид сн3
Стадия 1: Метил-2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетат
- 172 046966
Метил-2-(2-гидроксифенил)ацетат (1,68 г, 10,11 ммоль), NCS (1,35 г, 10,11 ммоль) и трифенилфосфинсульфид (298 мг, 1,01 ммоль) растворяли в хлороформе (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток растворили в EtOAc (50 мл). Смесь промывали водой (2x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептане с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла, которое затвердевали при стоянии при комнатной температуре.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,81 (уш. с, 1H), 7,18 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,02 мин; МС m/z ионизации не наблюдали.
Стадия 2: Метил-2-[5-хлор-2- [(4-метоксифенил)метокси] фенил]ацетат
Метил-2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетат (стадия 1) (1,83 мл, 7,76 ммоль) суспендировали в безводном ацетоне (50 мл) и обрабатывали K2CO3 (1,61 г, 11,64 ммоль) с последующим прибавлением 1(бромметил)-4-метоксибензола (1,2 мл, 8,55 ммоль). После нагревания при кипячении (60°C) в течение 2 ч, смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворили в EtOAc (50 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 025% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,32-7,27 (м, 4Н), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,96-6,92 (м, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 3,75 (с, 3H), 3,62 (с, 2Н), 3,55 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,23 мин; МС m/z ионизации не наблюдали = [M+H]+.
Стадия 3: 2-[5-хлор-2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]ацетат лития
Метил-2-[5-хлор-2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]ацетат (стадия 2) (2,4 г, 6,57 ммоль) растворили в ТГФ (5 мл) и обрабатывали 2 М водным раствором гидрата гидроксида лития (3,45 мл, 6,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, МеОН (5 мл) прибавляли к двухфазной смеси, и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляли дополнительную порцию гидрата гидроксида лития (13,8 мг, 0,33 ммоль, 0,05 экв.), и раствор перемешивали в течение дополнительного часа. Прибавляли дополнительную порцию гидрата гидроксида лития (13,8 мг, 0,33 ммоль, 0,05 экв.), и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и подвергли азеотропной перегонке с MeCN (3x50 мл). Твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (50 мл), отфильтровали, промывали диэтиловым эфиром (2x25 мл) и сушили под вакуумом насоса с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошкообразного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 6,94-6,89 (м, 3H), 4,97 (с, 2Н), 3,75 (с, 3H), 3,17 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,17 мин; МС m/z 260,9 = [М-Н]- (95% @ 215 нм) [наблюдали главный массион для для фрагмента декарбоксилированного иона].
Стадия 4: Метил-4 -[[2-[5 -хлор -2-[(4 -метоксиф енил)метокси] ф енил] ацетил] амино]пиридин-2 карбоксилат
К смеси 2-[5-хлор-2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]ацетата лития (стадия 3) (1,5 г, 4,8 ммоль) и метил-4-аминопиридин-2-карбоксилата (0,8 г, 5,28 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (50 мл) одновремен
- 173 046966 но прибавляли 50% Т3Р® раствор в EtOAc (5,71 мл, 9,59 ммоль) и TEA (3,35 мл, 19,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем погасили осторожным прибавлением NaHCO3 (50 мл). Н2О (10 мл) прибавляли для растворения избытка солей, и смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме.
Очистка хроматографией на силикагеле NH, элюируя градиентом 0-100% EtOAc в гептане, дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,65 (с, 1H), 8,54 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,65-6,61 (м, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 3,87 (с, 3H), 3,70 (с, 2Н), 3,64 (с, 3H).
ЖХ-МС (Способ F): Rt 1,63 мин; МС m/z 441,2/443,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 5: 4-[[2-[5-Хлор-2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
Метил-4-[[2-[5-хлор-2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат (стадия 4) (1,98 г, 4,49 ммоль) растворили в ТГФ (2,5 мл) и МеОН (2,5мл) и обрабатывали 2 М водным раствором гидрата гидроксида лития (2,47 мл, 4,94 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляли дополнительную порцию ТГФ (2,5 мл), МеОН (2,5 мл) и воды (2,5 мл), и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавили EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). рН довели до рН 5, используя 2 М KHSO4 (2 мл), и осадок отфильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали водой (20 мл), EtOAc (20 мл), диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 10,61 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,68-6,64 (м, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,65 (с, 3H) [ОН не наблюдали].
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,04 мин; МС m/z 427,0/429,0 = [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Стадия 6: 2-Амино-3-метокси-2-(метоксиметил)пропаннитрил
... N HaN // о о HjC' 'СНЛ
К суспензии 1,3-диметоксипропан-2-она (400 мг, 3,39 ммоль) в 7 М растворе аммиака в МеОН (4,84 мл, 33,86 ммоль) прибавляли хлорид аммония (226 мг, 4,23 ммоль) с последующим прибавлением цианида натрия (207 мг, 4,23 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин, прибавляли воду (2,4 мл), и перемешивание продолжили в течение 3 ч. Смесь разбавили EtOAc (30 мл) и промывали насыщ. раствором карбоната натрия (3x20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x20 мл). Органическую порцию отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-ар δ 3,55 (д, J=9,5 Гц, 2Н), 3,45 (д, J=9,5 Гц, 2Н), 3,45 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,66 мин; МС m/z 145,1 = [M+H]+ (67% @ 215 нм).
Стадия 7: 4-[ [2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[1 -циано-2-метокси-1 (метоксиметил)этил]пиридин-2-карбоксамид
К раствору DIPEA (0,25 мл, 1,41 ммоль), 4-[[2-[5-хлор-2-[(4метоксифенил)метокси]фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 5) (200 мг, 0,47 ммоль) и 50% Т3Р® раствору в EtOAc (0,6 мл, 0,94 ммоль) в ДМФА (2 мл) прибавляли 2-амино-3метокси-2-(метоксиметил)пропаннитрил (стадия 6) (101 мг, 0,7 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Водный слой повторно экстрагировали EtOAc (10 мл), и объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворили в диоксане (2 мл) и обрабатывали 4N HCl в диоксане (2 мл, 8,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, смесь концентрировали в вакууме, и очистка неочищенного продукта препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металличе ским оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) δ 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,00 (д, J=9,5 Гц, 2Н), 3,83 (д,
- 174 046966
J=9,5 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,50 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,09 мин; МС m/z 433,1= [M+H]+ (98% @ 215 нм).
Пример 87: 4-[[2-(3-Амино-4-трет-бутил-фенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2карбоксамид и пример 88: 4-[[2-(2-амино-4-трет-бутилфенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2карбоксамид
Стадия 1: Смесь 2-(4-трет-бутил-2-нитрофенил)уксусной кислоты и 2-(4-трет-бутил-3-нитрофенил)уксусной кислоты
Перемешиваемый раствор 2-(4-трет-бутилфенил)уксусной кислоты (1,0 г, 5,2 ммоль) в воде (5 мл) обрабатывали по каплям азотной кислотой (0,65 мл, 15,6 ммоль) и серной кислотой (0,55 мл, 10,4 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Полученную смесь разбавили EtOAc (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую порцию отделили, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, дала получить указанную в заголовке смесь в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,01 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,48-7,42 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 1,34 (с,9Н), 1,33 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,13 мин; МС m/z=ионизации не наблюдали.
Стадия 2: Смесь №трет-бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-2-нитрофенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамида и №трет-бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-3-нитрофенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида
К раствору DIPEA (1,36 мл, 7,76 ммоль), 50% Т3Р® раствора в EtOAc (0,6 мл, 5,17 ммоль) и смеси 2-(4-трет-бутил-2-нитрофенил)уксусной кислоты и 2-(4-трет-бутил-3-нитрофенил)уксусной кислоты (стадия 1) (720 мг, 3,03 ммоль) в ДМФА (5 мл) прибавляли 4-амино-М-трет-бутилпиридин-2карбоксамид (645 мг, 3,34 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Водный слой повторно экстрагировали EtOAc (10 мл), и объединенные экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанных в заголовке соединений в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,81 (м, 2Н), 8,46 (м, 2Н), 8,16 (м, 2Н), 8,03 (м, 3H), 7,84-7,74 (м, 3H), 7,64 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,55-7,47 (м, 3H), 4,15 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 1,40 (с, 18Н), 1,34 (с, 18Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,29 мин; МС m/z 413,5= [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 3: 4-[[2-(3-Амино-4-трет-бутил-фенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид и 4-[[2-(2-амино-4-трет-бутил-фенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
К смеси №трет-бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-2-нитрофенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида и №трет-бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-3-нитрофенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (стадия 2) (950 мг, 2,3 ммоль) в EtOH (5 мл) прибавляли 10% Pd-C (123 мг, 1,15 ммоль), и данную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Полученную смесь отфильтровали через Celite® и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очистка неочищенного продукта препаративной ВЭЖХ (щелочной рН, метод раннего элюирования) давала следующие соединения в виде белых твердых веществ:
Пример 87.
4-[[2-(3-Амино-4-трет-бутилфенил)ацетил]амино]-М-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,67 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 4,76 (с, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,31 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,56 мин; МС m/z 383,3= [M+H]+ (100% @ 215 нм).
- 175 046966
Пример 88.
4-[[2-(2-Амино-4-трет-бутилфенил)ацетил]амино] -№трет-бутилпиридин-2-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,69 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 4,96 (с, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,22 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,58 мин; МС m/z 383,3= [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 89.
Х-трет-Бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
К охлажденному (0°C) раствору 4-[[2-(3-амино-4-трет-бутилфенил)ацетил]амино]-Х-третбутилпиридин-2-карбоксамида (пример 87) (100 мг, 0,26 ммоль) в воде (0,2 мл) прибавляли серную кислоту (0,02 мл, 0,29 ммоль) в воде (0,3 мл) с последующим прибавлением нитрита натрия (20 мг, 0,29 ммоль) в воде (0,5 мл). После перемешивания при 5°C в течение 3 ч, прибавляли пентагидрат сульфата меди (326 мг, 1,31 ммоль) и оксид меди (I) (112,23 мг, 0,78 ммоль) в воде (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделили, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме.
Очистка неочищенного материала препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 10,71 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 3,56 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,76 мин; МС m/z 384,2= [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Пример 90.
№трет-Бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(2-амино-4-трет-бутил-фенил)ацетил]амино] №трет-бутилпиридин-2-карбоксамида (пример 88) аналогично примеру 89.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,64 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,84 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 3,61 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,76 мин; МС m/z 384,2 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Пример 91.
Х-трет-Бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-2-фтор-5-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
К раствору №трет-бутил-4-[[2-(2-фтор-5-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамида (пример 3.13b) (300 мг, 0,87 ммоль) в ДХМ (12 мл) прибавляли трет-бутанол (332 мкл, 3,47 ммоль) и H2SO4 (250 мкл, 0,87 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую порцию отделили, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и концентрировали в вакууме. Очистка остатка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, стандартный метод элюирования) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,78 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=11,9 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,65 (с, 2Н),
- 176 046966
1,40 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,89 мин; МС m/z 402,3 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Пример 92.
4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид
Стадия 1: Метил-4-[[2-(4-хлор-3-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-хлор-3-метоксифенил)уксусной кислоты и метил-4-аминопиридин-2-карбоксилата аналогично примеру 41, стадии 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 10,77 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,73 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,03 мин; МС m/z 335,0/337,0 = [M+H]+ (95% @ 215 нм).
Стадия 2: 4-[[2-(4-Хлор-3-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из метил-4-[[2-(4-хлор-3метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилата (стадия 1) аналогично примеру 41, стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,77 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,73 (с, 2Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,88 мин; МС m/z 321,0/322,9 = [M+H]+ (100% @ 215 нм).
Стадия 3: 4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(4-Хлор-3метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 2) и BBr3 аналогично примеру 31, стадии 1.
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,80 мин; МС m/z 306,9/308,9 = [M+H]+ (62% @ 215 нм).
Стадия 4: 4-[[2-(4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-№(4-цианотетрагидропиран-4ил)пиридин-2-карбоксамид
К раствору 4-[[2-(4-хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 3) (65%, 50 мг, 0,11 ммоль), 4-аминотетрагидропиран-4-карбонитрила (16 мг, 0,13 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,21 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) прибавляли HATU (48 мг, 0,13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили 0,5 М NaOH (водн., 0,4 мл), перемешивали в течение 5 мин, затем подкисляли до рН 5 с помощью 2 М водной HCl. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x5 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ (кислый рН, метод раннего элюирования) с последующей лиофилизацией чистых фракций дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка с металлическим оттенком.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ 10,79 (с, 1H), 10,11 (уш. с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,76 (дд,
- 177 046966
J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 3,90-3,82 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,62-3,53 (м, 2Н), 2,39-2,33 (м, 2Н), 2,13-2,00 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Способ a): Rt 2,50 мин; МС m/z 415,1/417,1 = [M+H]+ (100% @ 215 нм)
Соединения следующих табличных примеров (табл. 15) получали из 4-[[2-(4-хлор-3гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 92, стадия 3) аналогично примеру 92, стадии 4, заменяя 4-аминотетрагидропиран-4-карбонитрил соответствующим коммерчески доступным амином.
Таблица 15
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [М+Н]+, |
| 92.1 | СГ5 и н Он 4-[[2-(4-Хлор-3- гидроксифенил)ацетил] амино] -N-( 1 циано-1 -метилэтил)пир идин-2 карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,79 (с, 1Н), 10,14 (уш. с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,51 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,l Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,76 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 1,72 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,63 мин; МС m/z 373,1/375,1 = [М+Н]+ (95% @215 нм) |
| 92.2 | СИЭ 0 н ффггр,, Он 4-[[2-(4-Хлор-3- гидроксифенил)ацетил] амино]-N-( 1,1 диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,76 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,47 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,l Гц, 1Н), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,76 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,21 (с, 1Н), 1,64 (с, 6Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,90 мин; МС m/z 372,1/374,1 = [М+Н]+ (97% @ 215 нм) |
| 92,3 | Way Он 4-[[2-(4-Хлор-3- гидроксифенил)ацетил] амино] -N- [(ls,2s)-2- гидроксициклопентил]пиридин-2- карбоксамид | 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,73 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 6,76 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 4,80 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 3,98 (дк, J=13,l, 7,2, 6,4 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,05-1,93 (м, 1Н), 1,92-1,79 (м, 1Н), 1,72-1,57 (м, 2Н), 1,57-1,38 (м, 2Н). ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,37 мин; МС m/z 390,1/392,1 = [М+Н]+ (99% @215 нм) |
- 178 046966
Пример 93.
4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-№[3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: (4-трет-Бутил-3-метоксифенил)метанол
К перемешиваемому раствору 4-трет-бутил-3-метоксибензойной кислоты (1,9 г, 9,12 ммоль) в ТГФ (20мл) прибавляли 1 М боран-ТГФ (25,55 мл, 25,55 ммоль), и данную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь погасили метанолом (10 мл) и легколетучий растворитель удалили в вакууме. Прибавляли больше метанола (10 мл), и летучие фракции удалили в вакууме. Этот процесс повторили еще раз с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,45 (с, 2Н), 3,80 (с, 3H), 1,32 (с, 9Н).
Стадия 2: 1-трет-Бутил-4-(хлорметил)-2-метоксибензол
Перемешиваемый раствор (4-трет-бутил-3-метоксифенил)метанола (стадия 1) (1,56 г, 8,03 ммоль) и ДМФА (0,59 мл, 8,03 ммоль) в ДХМ (20 мл) обрабатывали по каплям тионилхлоридом (1,42 мл, 16,06 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и данный остаток разбавили EtOAc (10 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (10 мл). Органическую порцию отделили, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,05 (д, J=1,4 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 4,72 (с, 2Н), 3,82 (с, 3H), 1,33 (с, 9Н).
Стадия 3: 2-(4-трет-Бутил-3-метоксифенил)ацетонитрил
Раствор 1-трет-бутил-4-(хлорметил)-2-метоксибензола (стадия 2) (1,7 г, 7,99 ммоль) в ДМФА (10 мл) обрабатывали цианидом натрия (0,78 г, 15,98 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь разбавили EtOAc (30 мл) и промывали насыщ. Карбонатом натрия (3x20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x20 мл). Органический слой отделили, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 7,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 3,96 (с, 2Н), 3,82 (с, 3H), 1,32 (с, 9Н).
Стадия 4: 2-(4-трет-Бутил-3-метоксифенил)уксусная кислота
К раствору 2-(4-трет-бутил-3-метоксифенил)ацетонитрила (стадия 3) (1,52 г, 7,48 ммоль) Н2О (5 мл) прибавляли гидрат гидроксида лития (1,76 мл, 37,39 ммоль), и данную реакционную смесь нагревали при кипячении в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь подкисляли раствором концентрированной HCl. Смесь экстрагировали ДХМ (10 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,13 (с, 1H), 7,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,87 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,76 (дд,
- 179 046966
J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,51 (с, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,14 мин; МС m/z 220,9 = [M+H]+ (99% @ 215 нм).
Стадия 5: Метил-4-[[2-(4-трет-бутил-3-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-трет-бутил-3-метоксифенил)уксусной кислоты (стадия 4) и метил-4-аминопиридин-2-карбоксилата аналогично примеру 30, стадии 1.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,78 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=l,5 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,66 (с, 2Н), 1,31 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,19 мин; МС m/z 357,0 = [M+H]+ (97% @ 215 нм).
Стадия 6: 4-[[2-(4-трет-Бутил-3-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из метил 4-[[2-(4-трет-бутил-3метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксилата (стадия 5) и гидрата гидроксида лития аналогично примеру 30, стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,87 (с, 1H), 8,54 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,68 (с, 2Н), 1,31 (с, 9Н)
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 1,03 мин; МС m/z 343,1 = [M+H]+ (94% @ 215 нм).
Стадия 7: 4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(4-трет-бутил-3метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 6) и BBr3 аналогично примеру 31, стадии 1.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 11,12 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 8,60 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=5,9, 2,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,76 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,71-6,66 (м, 1H), 3,62 (с, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ Е): Rt 0,97 мин; МС m/z 329 = [M+H]+ (76% @ 215 нм).
Стадия 8: 4-[ [2-(4-трет-бутил-3 -гидроксифенил)ацетил] амино] -N-[3 (гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(4-трет-бутил-3гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 7) и (3-аминотетрагидрофуран-3ил)метанола аналогично примеру 31, стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 10,72 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 5,17 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,90-3,76 (м, 4Н), 3,61 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,32 (ддд, J=12,6, 7,6, 5,0 Гц, 1H), 1,98 (дт, J=12,8, 7,8 Гц, 1H), 1,32 (с, 9Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 2,91 мин; МС m/z 428,3 = [M+H]+ (96% @ 215 нм).
Соединения следующих табличных примеров (табл. 16) получали из 4-[[2-(4-трет-бутил-3гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 93, стадия 7) аналогично примеру 93, стадии 8, заменяя (3-аминотетрагидрофуран-3-ил)метанол соответствующим коммерчески доступным амином.
- 180 046966
Таблица 16
| Пример | Структура и наименование | 1НЯМР Время удерживания ЖХ-МС, [M+HJ+, |
| о н | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,74 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,48 (д, | |
| J=5,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, J=8,l Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, | ||
| нГ я ГТ гп | J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 6,69 | |
| ТАн | (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,69 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,61-3,52 (м, ЗН), 3,48- | |
| 93.1 | ОН сн, 3 | 3,39 (м, 1Н), 1,96-1,84 (м, 2Н), 1,69-1,58 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н), 1,32- |
| 4-[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетамидо]-М- | 1,20 (м, 4Н). | |
| [(1 S,2 8)-2-гидроксициклогексил] пиридин-2- | ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,24 мин; МС m/z 426,3 = [М+Н]+ (100% @ | |
| карбоксамид | 215 нм) | |
| /А 0 н | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,76 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,48 (д, | |
| J=5,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,83 (дд, | ||
| но υΠΙ», | J=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 6,69 | |
| 93.2 | (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 4,81 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 4,05-3,93 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,05-1,95 (м, 1Н), 1,91-1,80 (м, 1Н), 1,74-1,58 (м, 2Н), 1,56- | |
| 4-[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетамидо]-М- | 1,42 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н). | |
| [(1 S,2 8)-2-гидроксициклопентил] пиридин-2- | ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,12 мин; МС m/z 412,3 = [М+Н]+ (100% @ | |
| карбоксамид | 215 нм) | |
| °Ύ О н | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,77 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 9,01 (с, | |
| 1Н), 8,54 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=5,5, 2,2 | ||
| Тн О | Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 6,69 (дд, J=8,0, | |
| 93.3 | η XX- VAch он сн™3 | 1,7 Гц, 1Н), 3,87 (дт, J=12,2, 3,8 Гц, 2Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 2,41-2,33 (м, 2Н), 2,08 (ддд, J=13,8, 10,3, 3,9 Гц, 2Н), 1,32 (с, 9Н). |
| 4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-М- | ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,30 мин; МС m/z 437,2 = [М+Н]+ (98% @ | |
| (4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоксамид | 215 нм) | |
| А сн3 о н Al U n | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,76 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,83 (с, | |
| и3с Νγγ νΎΧ | 1Н), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=5,5, 2,2 | |
| 93.4 | Ά 0 ААн, | Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,69 (дд, J=7,9, |
| Τ пен. | ||
| OH CHj 3 | 1,8 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 1,73 (с, 6Н), 1,33 (с, 9Н). | |
| 4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х- | ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,41 мин; МС m/z 395,2 = [М+Н]+ (99% @ | |
| (1 -циано-1 -метилэтил)пирид ин-2-карбоксамид | 215 нм) | |
| нс^ сн3 о н | 1НЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 10,74 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,48 (д, | |
| ас ζγ γγ Y T ii | J=5,5 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=5,5, 2,2 | |
| Μ Γ%~ ° ΓΑ/λ | Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,69 (дд, J=8,0, | |
| 93.5 | ||
| OH CH 3 | 1,8 Гц, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 3,21 (с, 1Н), 1,65 (с, 6Н), 1,32 (с, 9Н). | |
| 4-[[2-(4-трет-Бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-Х- | ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,64 мин; МС m/z 394,2 = [М+Н]+ (96% @ | |
| (1,1 -диметилпроп-2-инил)пирид ин-2-карбоксамид | 215 нм) |
Пример 94.
4-[[2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-^(1-метил-1-фенилэтил)пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 4-[[2-(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]-^(1-метил-1-фенилэтил)пиридин-2карбоксамид
СН3
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-хлор-2метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 8.1, стадия 2) и 2-фенилпропан-2амина аналогично примеру 86, стадии 7.
Стадия 2: 4-[ [2-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино]-Щ 1 -метил-1 -фенилэтил)пиридин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[[2-(5-хлор-2-метоксифевил)ацетил]амино]-М-(1
- 181 046966 метил-1-фенил-этил)пиридин-2-карбоксамида (стадия 1) и BBr3 аналогично примеру 3, стадии 3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,) δ 10,77 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,49 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,6, 2,2 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,65 (с, 2Н), 1,72 (с, 6Н).
ЖХ-МС (Способ A): Rt 3,88 мин; МС m/z 424,2/426,2 = [M+H]+ (99% @ 215 нм)
Биологический пример 95.
Автоматический анализ цельноклеточной фиксации потенциала для выявления активности ТМЕМ16А в рекомбинантных клетках
Клеточная культура и получение.
Клетки щитовидной железы (FRT) крыс Fisher, стабильно экспрессирующие ТМЕМ16А человека (вариант TMEM16Aabc; доктор Luis Galietta, Insituto Giannina, Италия), культивировали в колбах Т-75 в среде Hams F-12 с модификацией Coon (Sigma), дополненной 10% (об./об.) фетальной бычьей сывороткой, пенициллин-стрептомицином (10000 Ед./мл /10000 мкг/мл), G-418 (750 мкг/мл), L-глютамином (2 мМ) и раствором гидрокарбоната натрия (7,5% об./об.). При ~ 90% слиянии клетки собирали для экспериментов путем открепления смесью 2:1 (об. /об.) Detachin (BMS Biotechnology) и 0,25% (об./об.) трипсина-ЭДТА. Клетки разбавляли до плотности 3,5-4,5x106 клеток/мл средой, содержащей CHO-S-SFM II (Sigma), 25 мМ HEPES (Sigma) и ингибитор трипсина соевых бобов (Sigma).
Запись цельноклеточной фиксации потенциала.
Цельноклеточную фиксацию потенциала клеток FRT-TMEM16A осуществляли с использованием автоматизированной системы фиксации потенциала (Qpatch, Sophion). Вкратце, после того, как между ячейками и планарной записывающей решеткой были установлены уплотнения с высоким сопротивлением (ГОм), пластырь был разорван с использованием импульсов всасывания, чтобы установить конфигурацию записи на все ячейки в методе фиксации потенциала.
В анализе использовали следующие растворы (все реагенты Sigma):
внутриклеточный раствор (мМ): N-метил-О-глюкамин 130, CaCl2 18,2, MgCl2 1, HEPES 10, EGTA 10, ВАРТА 20, Mg-ATP 2, рН 7,25, 325 мОсм с сахарозой;
внеклеточный раствор (мМ): N-метил-О-глюкамин 130, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, рН 7,3, 320 мОсм с сахарозой.
Внутриклеточный раствор буферизует внутриклеточный кальций на уровнях, необходимых для активации ~ 20% максимального тока, опосредованного ТМЕМ16А (ЕС20 для ионов кальция). Фиксацию напряжения клетки осуществляли при потенциале удержания -70 мВ, и комбинированный шаг напряжения (до +70 мВ)/линейное изменение (от -90 мВ до +90 мВ) применяли при 0,05 Гц. После периода испытаний на текущую стабилизацию, соединения, растворенные в 100% (об./об.) ДМСО и впоследствии разведенные во внеклеточном растворе, были применены для получения кривой совокупной концентрацииэффекта. Каждую концентрацию тестируемого соединения инкубировали в течение 5 минут перед добавлением следующей концентрации. После того, как конечная концентрация была проверена, сверхмаксимальную концентрацию либо известного активного положительного модулятора, либо ингибитора ТМЕМ16А, CaCCinhA01 (Del La Fuente et al., 2008), прибавляли для определения верхнего и нижнего пределов анализа.
Активность соединения определяли количественно, измеряя увеличение тока при добавлении соединения и выражая его как процентное увеличение исходного уровня тока ТМЕМ16А. Процент увеличения тока определяли для каждой концентрации, и данные наносили на график как функцию концентрации, используя либо программное обеспечение Qpatch, либо Graphpad Prism v6.05, предоставляя концентрацию, которая давала 50% ее максимального эффекта (ЕС50) и максимальной эффективности (процент увеличения базовой линии).
Метод расчета результатов изображен на фиг. 1, где приведен пример следа из анализа Qpatch TMEM16A. На фиг. 1, IBL равен базовому току, I[#1] равно пиковому току во время концентрации тестируемого соединения 1 инкубационного периода и т.д.
Пиковый ток ТМЕМ16А при +70 мВ был нанесен на график как функция времени в течение периода анализа. Базовый ток (IBL) измеряли после периода стабилизации. Увеличение тока для каждого добавления соединения определяли, беря пиковый ток в течение периода инкубации и вычитая ток из предыдущего периода записи, а затем выражая его как процент от базового тока. Для концентрации тестируемого соединения 1 на фиг. 1 это:
(I[#i] - IbiAbl) х 100
Для каждой дополнительной протестированной концентрации увеличение тока определялось путем вычитания тока из предыдущего инкубационного периода и нормализации базового значения - для тестовой концентрации 2 на фиг. 1 это:
(I[#2] - I[#i} / Ibl) х 100
Значения для каждой тестируемой концентрации наносили на график как кумулятивную функцию концентрации, например, для тестовой концентрации два это будет сумма пиковых изменений, измеренных во время концентрации один плюс концентрация два.
- 182 046966
Результаты, полученные для примеров соединений, приведены в табл. 8, из которой видно, что соединения по настоящему изобретению способны значительно увеличивать уровень тока ТМЕМ16А.
Таблица 17 % Потенцирования, проиллюстрированный 3,33 мкМ раствором тестируемых соединений и рассчитанные значения ЕС50
| Пример | % Потенцирования @ 3,33 мкМ, Среднее | ЕС50, Среднее (мкМ) |
| 1 | 203 | 0,21 |
| 1,1 | 182 | 0,56 |
| 1.2 | 170 | 0,54 |
| 1.3 | 233 | 0,24 |
| 1.4 | 195 | 0,40 |
| 1.5 | 149 | 0,34 |
| 1.6 | 255 | 0,06 |
| 1.7 | 239 | 0,15 |
| 1.8 | 300 | 0,41 |
| 1.9 | 79 | 4,20 |
| 1,Ю | 200 | 0,08 |
| 2 | 262 | 0,27 |
| 2.1 | 216 | 0,49 |
| 2.2 | 158 | 1,61 |
| 2.3 | 203 | 0,59 |
| 2.4 | 53 | |
| 2.5 | 51 | 1,34 |
| 2.6 | 140 | 2,91 |
- 183 046966
| 2.7 | 51 | 8,19 |
| 2.8 | 74 | 4,55 |
| 2.9 | 148 | 0,99 |
| 2.10 | 133 | 0,46 |
| 2.11 | 126 | 0,43 |
| 2.12 | 111 | 0,31 |
| 2.13 | 126 | 0,46 |
| 2.14 | 100 | 1,78 |
| 2.15 | 163 | 0,49 |
| 2.16 | 60 | 4,27 |
| 2.17 | 172 | 0,27 |
| 2.18 | 118 | 1,41 |
| 2.19 | 249 | 0,46 |
| 3 | 287 | o,n |
| 3.1a | 128 | 0,18 |
| 3.2a | 116 | 0,16 |
| 3,3a | 91 | 0,07 |
| 3.4a | 206 | 0,14 |
| 3.5a | 311 | 0,50 |
| 3.6a | 546 | 0,37 |
| 3.7a | 135 | 0,28 |
| 3.5b | 150 | 0,20 |
| 3.6b | 205 | 0,12 |
| 3.7b | 160 | 0,18 |
| 3.8b | 203 | 0,30 |
| 3.9b | 144 | 0,96 |
| 3.10b | 159 | 0,46 |
| 3.11b | 168 | 0,41 |
| 3.12b | 143 | 0,34 |
| 3.13b | 179 | 0,25 |
| 3.14b | 251 | 0,04 |
| 3.15b | 127 | |
| 3.16b | 167 | 0,17 |
| 3.17b | 227 | 0,12 |
- 184 046966
| 4 | 96 | 1,50 |
| 4.1 | 79 | 2.17 |
| 4.2 | 116 | 0,66 |
| 4.3 | 151 | 1,53 |
| 4.4 | 61 | 4,19 |
| 4.5 | 138 | 0,70 |
| 4.6 | 53 | 3,86 |
| 4.7 | 68 | |
| 4.8 | 55 | 2,07 |
| 4.9 | 60 | 4,66 |
| 5 | 78 | 0,80 |
| 5,1 | 140 | 0,87 |
| 5.2 | 63 | |
| 5.3 | 152 | 0,88 |
| 5.4 | 57 | |
| 5.5 | 132 | 0,72 |
| 5.6 | 101 | 0,15 |
| 5.7 | 131 | 1,23 |
| 5.8 | 116 | 0,46 |
| 5.9 | 126 | 1,13 |
| 5.10 | 78 | 3,77 |
| 5.11 | 89 | 0,17 |
| 5.12 | 100 | 0,76 |
| 5.13 | 94 | 1,14 |
| 5.14 | 128 | 0,76 |
| 5.15 | 87 | |
| 5.16 | 110 | |
| 5.17 | 94 | 0,65 |
| 5.18 | 79 | 0,46 |
| 5.19 | 75 | 1,85 |
| 5.20 | 221 | 0,57 |
| 5.21 | 172 | 0,51 |
| 5.22 | 94 | |
| 5.23 | 144 | 1,20 |
- 185 046966
| 5.24 | 189 | 0,14 |
| 5.25 | 67 | |
| 5.26 | 110 | 1,20 |
| 5.27 | 84 | |
| 5.29 | 190 | 0,86 |
| 5.31 | 145 | |
| 5.32 | 285 | |
| 5,33 | 49 | |
| 5,34 | 185 | 0,64 |
| 5,35 | 106 | 0,18 |
| 5,36 | 44 | 0,06 |
| 5,37 | 117 | 0,15 |
| 5,38 | 231 | 0,15 |
| 5,39 | 147 | |
| 6 | 162 | 1,14 |
| 7 | 153 | 0,65 |
| 7.1 | 241 | 0,34 |
| 7.2 | 203 | 0,26 |
| 7.3 | 125 | 0,20 |
| 7.4 | 52 | 0,65 |
| 7.5 | 239 | 0,28 |
| 7.6 | 285 | 0,10 |
| 7.7 | 234 | 0,13 |
| 7.8 | 231 | 0,92 |
| 7.9 | 288 | 0,23 |
| 7.10 | 218 | 0,36 |
| 7.11 | 167 | 0,32 |
| 7.12 | 101 | 2.11 |
| 7.13 | 212 | 0,09 |
| 7.14 | 225 | 0,15 |
| 7.15 | 230 | 0,05 |
| 7.16 | 354 | 0,13 |
| 8 | 88 | 3,02 |
| 8,1 | 155 | 0,59 |
- 186 046966
| 8.2 | 169 | 1,96 |
| 8.3 | 238 | 0,23 |
| 9 | 149 | 0,23 |
| 9,1 | 77 | 4,62 |
| 9,2 | 196 | 0,19 |
| 10 | 250 | 0,22 |
| И | 76 | 0,90 |
| 12 | 112 | 1,76 |
| 13 | 245 | 1,00 |
| 14 | 58 | |
| 15 | 200 | 0,13 |
| 16 | 63 | |
| 17 | 173 | 1,49 |
| 18 | 405 | 0,45 |
| 19 | 57 | |
| 20 | 111 | 0,22 |
| 21а | 99 | 1,57 |
| 21b | 164 | 1,08 |
| 22,1 | 114 | |
| 22,2 | 157 | 0,26 |
| 22,3 | 132 | |
| 23 | 93 | |
| 23.1 | 150 | |
| 23.2 | 87 | |
| 23.3 | 59 | 0,47 |
| 23.4 | 115 | |
| 23.5 | 110 | |
| 23.6 | 108 | |
| 23.7 | 98 | |
| 23.8 | 122 | |
| 23.9 | 47 | |
| 23.11 | 101 | |
| 23.12 | 197 | 0,33 |
| 23.13 | 169 | 0,57 |
- 187 046966
| 23.14 | 33 | |
| 23.15 | 147 | 1,19 |
| 23.16 | 68 | 1,40 |
| 24 | 68 | |
| 25 | 330 | 0,37 |
| 25,1 | 393 | 0,14 |
| 26 | 108 | |
| 27 | 90 | |
| 27.1 | 52 | |
| 27.2 | 300 | |
| 27.3 | 166 | 0,29 |
| 28 | 318 | 0,40 |
| 28,1 | 68 | |
| 30 | 113 | 1,22 |
| 30,1 | 245 | 0,14 |
| 30,2 | 221 | 0,18 |
| 30,3 | 100 | 0,25 |
| 30.3a | 221 | |
| 30.4 | 95 | 0,75 |
| 30.5 | 63 | |
| 30.6 | 80 | |
| 30.7 | 124 | 0,34 |
| 30.8 | 121 | 0,70 |
| 30.9 | 100 | 0,47 |
| 30.10 | 265 | |
| 30,11 | 125 | 0,22 |
| 30.12 | 314 | |
| 30.13 | 205 | 0,38 |
| 31 | 223 | 0,12 |
| 31,2 | 110 | 0,01 |
| 31,3 | 205 | 0,21 |
| 31,3a | 238 | 0,55 |
| 31,4 | 186 | 0,02 |
| 32 | 171 |
- 188 046966
| 32.1 | 246 | |
| 32.2 | 183 | 0,34 |
| 32.3 | 288 | 0,29 |
| 32.4 | 187 | 0,71 |
| 32.5 | 177 | 0,59 |
| 32.6 | 153 | 0,82 |
| 32.7 | 111 | 0,20 |
| 32.8 | 79 | |
| 32.9 | 31 | |
| 33 | 245 | 0,24 |
| 34 | 245 | 0,09 |
| 35 | 180 | 0,19 |
| 35a | 137 | 0,10 |
| 35b | 190 | 0,31 |
| 35.1 | 51 | |
| 35.2 | 300 | 0,61 |
| 35.3 | 144 | |
| 35.4 | 138 | |
| 35.6 | 53 | |
| 35.7 | 97 | |
| 35.8 | 250 | 0,18 |
| 35.9 | 455 | 0,54 |
| 35.10 | 223 | 0,28 |
| 35.11 | 107 | |
| 35.12 | 158 | 0,42 |
| 35.13 | 191 | 0,35 |
| 35.14 | 172 | 0,27 |
| 35.15 | 158 | 0,15 |
| 35.16 | 85 | 0,33 |
| 35.17 | 153 | 0,15 |
| 35.18 | 147 | 0,43 |
| 35.19 | 248 | 0,47 |
| 35.20 | 240 | 0,42 |
| 35.21 | 200 | 0,41 |
- 189 046966
| 35.22 | 104 | 0,22 |
| 35.24 | 120 | 0,01 |
| 35.25 | 126 | 0,10 |
| 35.26 | 157 | |
| 35.27 | 496 | 0,33 |
| 36 | 199 | 0,02 |
| 37 | 352 | 0,12 |
| 38 | 307 | 0,05 |
| 39 | 262 | 0,06 |
| 40 | 153 | 0,70 |
| 40,1 | 91 | 0,87 |
| 41 | 38 | |
| 42 | 143 | 0,76 |
| 43 | 174 | 0,70 |
| 44 | 377 | 0,05 |
| 45 | 151 | |
| 46 | 275 | 0,25 |
| 46a | 249 | o,n |
| 46b | 215 | |
| 47 | 237 | 0,18 |
| 47.1 | 156 | 1,92 |
| 47.2 | 212 | 0,23 |
| 47.3 | 237 | 0,35 |
| 48 | 195 | 0,10 |
| 48,1 | 185 | 0,42 |
| 49 | 226 | 0,68 |
| 50 | 65 | |
| 51 | 54 | |
| 53 | 184 | 0,39 |
| 54 | 62 | |
| 55 | 114 | |
| 56 | 76 | |
| 57a | 285 | 0,51 |
| 57b | 162 | 0,67 |
- 190 046966
| 58 | 217 | |
| 59 | 175 | |
| 60 | 126 | 0,35 |
| 60,1 | 60 | |
| 60,2 | 169 | 0,20 |
| 61 | 85 | |
| 62 | 99 | |
| 63 | 37 | |
| 64 | 55 | |
| 64,1 | 78 | |
| 64.2 | 61 | |
| 64,3 | 70 | |
| 64,4 | 2 | |
| 64,5 | 143 | 0,45 |
| 64,6 | 0 | |
| 64,7 | 83 | |
| 64,8 | 97 | |
| 65 | 55 | |
| 65,1 | 75 | 0,47 |
| 65,2 | 73 | 0,48 |
| 65,3 | 33 | |
| 65,4 | 10 | |
| 66 | 130 | |
| 67 | 158 | 1Д0 |
| 68 | 39 | |
| 69 | 47 | |
| 70 | 138 | |
| 71 | 162 | |
| 71,1 | 256 | 0,25 |
| 72 | 53 | |
| 73 | 196 | 0,31 |
| 73,1 | 389 | 0,28 |
| 74 | 337 | 0,18 |
| 74,1 | 49 |
- 191 046966
| 75 | 34 | |
| 76 | 366 | 0,22 |
| 77 | 139 | 0,41 |
| 77,1 | 151 | 0,54 |
| 78 | 98 | 0,02 |
| 78,1 | 238 | 0,05 |
| 78,2 | 86 | 0,02 |
| 79 | 60 | |
| 79,1 | 45 | |
| 79,2 | 211 | |
| 79,3 | 64 | 0,24 |
| 80 | 130 | |
| 81 | 151 | 0,37 |
| 81,1 | 108 | |
| 81,2 | 103 | 0,42 |
| 81,3 | 129 | 0,04 |
| 81,4 | 122 | 0,04 |
| 81,5 | 74 | |
| 82 | 88 | 0,72 |
| 83 | 6 | |
| 83,1 | 159 | |
| 83.2 | 41 | |
| 83.3 | 16 | |
| 83,4 | 58 | |
| 83.5 | 185 | |
| 83.6 | 248 | |
| 83.7 | 147 | |
| 83.8 | 35 | |
| 83.9 | 18 | |
| 83.10 | 62 | |
| 83,11 | 13 | |
| 83.13 | -1 | |
| 83.14 | 70 | |
| 83.15 | -10 |
- 192 046966
| 83.16 | 60 | |
| 83.17 | 8 | |
| 83,18 | 16 | |
| 83,19 | 28 | |
| 83,20 | 9 | |
| 83,21 | 70 | |
| 83,22 | 85 | |
| 83,23 | -И | |
| 83,24 | 55 | |
| 83,25 | -8 | |
| 83.26 | 95 | |
| 83.27 | -И | |
| 83,28 | 20 | |
| 83,29 | -9 | |
| 83.30 | 93 | |
| 83.31 | 78 | |
| 83.32 | -16 | |
| 85 | 155 | 0,35 |
| 86 | 593 | 0,35 |
| 87 | 332 | 0,22 |
| 88 | 270 | 0,24 |
| 89 | 366 | 0,09 |
| 90 | 219 | 0,12 |
| 92 | 133 | 0Д1 |
| 92.1 | 151 | 0,14 |
| 92.2 | 71 | 0,01 |
| 93.1 | 207 | 0,05 |
| 93.2 | 220 | 0,04 |
| 93.3 | 130 | 0,06 |
| 93.4 | 476 | 0,07 |
| 93.5 | 136 | 0,02 |
| 94 | 516 | 0,34 |
- 193 046966
Литература.
Accurso FJ, Moss RB, Wilmott RW, Anbar RD, Schaberg AE, Durham TA, Ramsay BW; TIGER-1 Investigator Study Group (2011) Denufosol tetrasodium in patients with cystic fibrosis and normal to mildly impaired lung function. Am J Respir Crit Care Med, 183(5):627-634.
Boucher RC (2007) Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease. J Intern Med., 261(1):5-16.
Caputo A, Caci E, Ferrera L, Pedemonte N, Barsanti C, Sondo E, Pfeffer U, Ravazzolo R, Zegarra-Moran О & Galietta LJ (2008) TMEM16A, a membrane protein associated with calciumdependent chloride channel activity. Science, 322(5901):590-594.
Del La Fuente R, Namkung W, Mills A & Verkman AS (2008) Small molecule screen identifies inhibitors of a human intestinal calcium-activated chloride channel. Mol Pharmacol, 73(3):758-768.
Kellerman D, Rossi Mospan A, Engels J, Schaberg A, Gorden J & Smiley L (2008) Denufosol: a review of studies with inhaled P2Y(2) agonists that led to Phase 2. Pulm Pharmacol Ther, 21(4):600-607.
Kunzelmann К & Mall M (2003) Pharmacotherapy of the ion transport defect in cystic fibrosis: role of purinergic receptor agonists and other potential therapeutics. Am J Respir Med, 2(4):299-309.
Matsui H, Grubb BR, Tarran R, Randell SH, Gatzy JT, Davis CW and Boucher RC (1998) Evidence for periciliary liquid layer depletion, not abnormal ion composition, in the pathogenesis of cystic fibrosis airways disease. Cell, 95(7):1005-15.
Moss RB (2013) Pitfalls of drug development: lessons learned from trials of denufosol in cystic fibrosis. JPediatr, 162(4):676-680.
Pedemonte N & Galietta LJ (2014) Structure and function of TMEM16 proteins (anoctamins). Physiol Rev, 94(2):419-459.
Pezullo AA, Tang XX, Hoegger MJ, Abou Alaiwa MH, Ramachandran S, Moninger TO, Karp PH, Wohlford-Lenan CL, Haagsman HP, van Eijk M, Banfi B, Horswill AR, Stoltz DA, McCray PB Jr, Welsh MJ & Zabner J (2012) redcued airway surface pH impairs bacterial killing in the porcine cystic fibrosis lung. Nature, 487(7405):109-113.
Yang YD, Cho H, Koo JY, Tak MH, Cho Y, Shim WS, Park SP, Lee J, Lee B, Kim BM, Raouf R, Shin YK & Oh U (2008) TMEM16 confers receptor-activated calcium-dependent chloride conductance. Nature, 455(7217):1210-1215.
Claims (23)
1. Соединение общей формулы (I) или его соль:
где R1 представляет собой Н, CN, C(O)OR12, С1-3алкил, C2-3алкенил или С2-3алкинил, причем любые из алкильных, алкенильных или алкинильных групп необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из фтора, OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 и N(R13)C(O)R12;
где каждый R12 и R13 независимо выбирают из Н, C1-6алкила и C1-6фторалкила;
R2 представляет собой Н или C1-6алкил, необязательно замещенный OR12;
R3 представляет собой:
C1-10αлкил, С2-10алкенил или С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, CN, R14, OR14, OR15, N(R15)2, C(O)OR15, C(O)N(R15)2, N(R16)C(O)R15, N(R15)S(O)2R14, N(R15)S(O)2R16 и N(R15)C(O)OR16; или
3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему или 6-10-членную арильную или 5-10-членную гетероарильную циклическую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-4алкила, C1-4гαлогенαлкила, OR17 и N(R17)2;
- 194 046966 где R14 представляет собой 6-10-членную арильную или 5-10-членную гетероарильную кольцевую систему, или 3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-4алкuла, C1-4галогеналкила, OR17 и N(R17)2; где каждый R17 независимо представляет собой Н, О^алкил или C1 -4галогеналкил;
каждый R15 и R16 независимо представляет собой Н, С1-6алкил или С1-6галогеналкил; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, объединяются с образованием 310-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, необязательно замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 и С1-4алкила, необязательно замещенного галогеном, OR9 или N(R9)2; или
R1, R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, объединяются с образованием мостиковой 5-10-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы или фенила, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 и С1-4алкила, необязательно замещенного галогеном, OR9 или N(R9)2;
каждый R9 независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6галогеналкила;
X1 представляет собой N;
X2 представляет собой CR8;
R8 представляет собой Н, галоген, ОН, O(C1-4алкuл), CN или NH2;
Y представляет собой связь или С1-6алкилен с прямой цепью, который необязательно замещен одним или более заместителями R18, причем два заместителя R18 могут быть присоединены к одинаковым или различным атомам углерода;
где каждый R18 независимо представляет собой С1-3алкил или С1-3галогеналкил, в котором -СН2- необязательно заменена на -NH- или -О- и где две группы R18 могут соединяться с атомом или атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы;
Z представляет собой -С(О)- или -C(O)NH-;
R4 представляет собой 6-14-членную арильную, 5-14-членную гетероарильную или 5-10-членную карбоциклическую кольцевую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из:
галогена, CN, нитро, R19, OR19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)R19, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7),
N(R7)C(O)R6;
С1-6алкила или O(C1-6алкuла), любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, нитро, R19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) и N(R7)C(O)R6; и когда R4 не имеет полностью ароматический характер, представляет собой оксо;
где R19 представляет собой 5- или 6-членную арильную или гетероарильную кольцевую систему или 3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, ОН, O(C1-4 алкила), O(C1-4галогеналкила);
R6 представляет собой Н, C1-^um, С^галогеналкпл, бензил, 3-7-членный карбоциклил или 3-7членный гетероциклил;
R7 представляет собой Н, С-щлкпл или C1-6гαлогенαлкил; или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и, необязательно, замещенное одним или более заместителями, выбранными из оксо и галогена; и каждый из R5a и R5b независимо представляет собой Н, С-щлкпл или галоген;
где гетероароматическое кольцо или гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S; и где гетероциклическое кольцо или гетероциклил представляет собой неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S;
при условии, что:
когда X2 представляет собой СН, Z представляет собой -С(О)-, и Y представляет собой связь, R4 не представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, присоединенное к Y через атом азота, и где соединения формулы (А):
- 195 046966
или его соль, где R1a представляет собой этил; R2a представляет собой трет-бутил; Т, U и Y представляют собой СН, и Z представляет собой N; и R5 представляет собой C(O)NHEt, C(O)NH(CH2)2CH3, C(O)NH(CH2)2CH2F, C(O)NH(CH2)3CH3, C(O)NH(CH2)3CH2F, C(O)NHCH2C=CH или C(O)NHCH2CH=CH2 исключены.
2. Соединение по п.1 формулы (Iz), где Z представляет собой -С(О)-, и R5b представляет собой Н:
и где R1, R2, R3, R4, R5a, X1, X2 и Y являются такими, как определено в п.1; или соединение формулы (Iy), где Z представляет собой -C(O)NH-, и R5b представляет собой Н:
и где R1, R2, R3, R4, R5a, X1, X2 и Y являются такими, как определено в п.1.
3. Соединение по п.2, где соединение представляет собой соединение формулы (Iz) и Y не представляет собой связь.
4. Соединение по любому одному из пп.1-3, где R1 представляет собой Н, CN, этинил, метил, любой из которых незамещен или замещен ОН.
5. Соединение по любому одному из пп.1-4, отличающееся тем, что
R2 представляет собой метил или этил; и
R3 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из гидроксила, метокси, этокси, -С(О)О-(С1-4алкила) и - ^Н)С(О)О-(С1-4алкил); или где R3 представляет собой С1-1оалкил или С2-3алкинил, любой из которых не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из фтора, R14, OR14, OR15, C(O)OR15, N(R15)S(O)2R16 и N(R15)C(O)OR16; где
R14 выбирают из фенила, пиридила и 5- или 6-членного гетероциклического кольца;
R15 выбирают из Н или С1-4алкила; и
R16 представляет собой Н; или
R3 представляет собой 3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, которая не замещена или замещена, как определено в п.1; или
R3 представляет собой фенил или пиридил, любой из которых незамещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из OR17 и N(R17)2, где каждый R17 представляет собой Н или метил.
6. Соединение п.5, отличающееся тем, что:
R1 представляет собой метил или CN и R2 и R3 оба представляют собой метил; или
R2 и R3 объединяются с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, и R1 представляет собой Н, метил, метил, замещенный ОН, CN, этинил или C(O)OR12, где R12 является таким, как определено в п.1.
7. Соединение по любому одному из пп.1-6, отличающееся тем, что Y представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)СН2-, -СН2СН(СН3)- или -СН2СН2СН2-, где R5a и R5b оба представляют собой Н, и/или
R4 представляет собой 6-11-членную арильную группу, выбранную из фенила, нафтила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и бензоциклогептанила, любая из которых необязательно замещена, как определено в п.1; или
R4 представляет собой 5-1о-членную гетероарильную группу, выбранную из пиридила, хинолинила,
- 196 046966 хиноксалинила, индазолила, индолила, бензоксазолила, дигидробензофуранила, фурила и тиенила, любой из которых необязательно замещен, как определено в п.1;
R4 представляет собой карбоциклильную группу, выбранную из циклогексила и адамантила, любая из которых необязательно замещена, как определено в п.1; или
R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, как определено в п.1; или
R4 представляет собой 5-10-членный гетероарил, выбранный из пиридила, пирролила, тиенила, фурила, бензоксазолила, имидазолила, индолила или индазолила, любой из которых необязательно замещен, как определено в п.1.
8. Соединение по п.7, где R4 представляет собой фенил, замещенный группой ОН в положении 2или 3-, и необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из:
галогена, CN, R19, OR19;
OR6, C(O)OR6;
С1-4алкила или О(С1-4алкила), любой из который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, R19, OR6 и NR6R7;
где R6 представляет собой Н, С1-4алкил или С1-4галогеналкил, или, в группе NR6R7, R6 и R7 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего один или более дополнительный гетероатом, и необязательно замещенного одним или более атомами галогена;
R7 такой, как определено в п.1; и
R19 представляет собой 3-6-членную карбоциклильную группу или фенил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, метила и метокси.
9. Соединение по любому одному из пп.1-8, отличающееся тем, что Y представляет собой -СН2-, R4 представляет собой фенил, и соединение представляет собой соединение общей формулы (Ia):
где R1, R2, R3, R5a, X1 и X2 являются такими, как определено в п.1; R10 представляет собой Н, ОН, галоген, С1-6алкил, -О(С1-6алкил); каждый R11 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, -О(С1-6алкил) или С(О)О-(С1-6алкил); и n равно 1 или 2; или соединение общей формулы (Id) или (Ie):
где R1, R2 и R3 такие, как определены в п.1;
R11a
R11b
R11c представляет собой Н, галоген, С1-4алкил, C1-4галогеналкил или С(О)О(С1-4алкил);
представляет собой Н, галоген, С1-4алкил или С1-4галогеналкил; и представляет собой Н, галоген, CN, С1-4алкил или С1-4галогеналкил.
10. Соединение по п.1, где Y представляет собой прямой С1-3алкилен, незамещенный или замещенный одним или более заместителями R18, где R18 такой, как определено выше, и где два заместителя R18 могут быть присоединены к одному или различным атомам углерода.
11. Соединение по п.1, где R4 представляет собой 6-11-членную арильную группу, выбранную из фенила, нафтила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и бензоциклогептанила, каждый из которых незамещен или замещен, как определено в п.1.
- 197 046966
12. Соединение по п.1, выбранное из:
№трет-бутил-4-[[2-(2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 1);
№(1-адамантил)-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 1.3);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил|амино|-Н-(3-метокси-1.1-диметилпропил)пиридин-2карбоксамид (соединение 1.4);
4-[[2-(5-хлор-2-гидрокси(()енил)ацетил|амино|-Н-(1-метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 1.6);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-метилциклогексил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 1.7);
трет-бутил-Ы-[3-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбонил]амино]-3метил-бутил]карбамат (соединение 1.8);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-циклогексилпиридин-2-карбоксамид (соединение 1.10);
№трет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3);
№(1,1-диметилпропил)-4-[[2-(4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.1а);
№трет-бутил-4-[[2-(4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.2а);
№трет-бутил-4-[[2-(2-хлор-6-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.3а);
4-[[2-(4-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (соединение 3.4а);
4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-цианоциклобутил)пиридин-2карбоксамид (соединение 3.5а);
4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-метилциклобутил)пиридин-2карбоксамид (соединение 3.6а);
№трет-бутил-4-[2-(2,5-дибром-3-фтор-6-гидроксифенил)ацетамидо]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.7а);
№трет-бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.5b);
№трет-бутил-4-[[2-(4-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.6b);
№трет-бутил-4-[[2-[2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.7b);
№трет-бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.8b);
№трет-бутил-4-[(6-гидроксииндан-1-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.9b);
№трет-бутил-4-[(7-гидроксииндан-1-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.10b);
№трет-бутил-4-[[2-(2,5-дибром-3-хлор-6-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.11b);
№трет-бутил-4-[[2-(3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.12b);
Н-трет-бутил-4-[ [2-(2-фтор-5 -гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2 -карбоксамид (соединение
3.13b);
№трет-бутил-4-[[2-(4-хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.14b);
№трет-бутил-4-[[2-(2-хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.15b);
№трет-бутил-4-[[2-(2-хлор-5-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.16b);
№трет-бутил-4-[[2-(3-хлор-5-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3.17b);
№трет-бутил-4-[[2-(2-тиенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5);
4-[[2-(2-адамантил)ацетил]амино]-Ы-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (соединение 5.1);
№трет-бутил-4-[[2-(4-фтор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.2);
№трет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.3);
№трет-бутил-4-[[2-(2-фурил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.4);
№трет-бутил-4-[[2-(3-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.5);
№трет-бутил-4-[[2-(1Н-индол-3-ил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.6);
№трет-бутил-4-[[2-(о-толил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.7);
№трет-бутил-4-[[2-(3,4-дихлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.8);
- 198 046966 >трет-бутил-4-[[2-(3-фторфенил)ацетил]амино]пирвдин-2-карбоксамид (соединение 5.9);
№трет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетил]амино]пирвдин-2-карбоксамвд (соединение
5.10);
№трет-бутил-4-[[2-(п-толил)ацетил]амино]пирвдин-2-карбоксамвд (соединение 5.11);
^трет-бутил-4-[[2-(2-(|)тор(|)енил)ацетил|амино|пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.12);
№трет-бутил-4-[[2-(4-фторфенил)ацетил]амино]пирвдин-2-карбоксамид (соединение 5.13);
№трет-бутил-4-[[2-(м-толил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.14);
4-[[2-(1.3-бензоксазол-6-ил)ацетил|амино|^-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (соединение 5.15); №трет-бутил-4-[[2-(2-хлор-3-пиридил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.16); ^трет-бутил-4-[[2-(2.6-дихлор(|)енил)ацетил|амино|пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.17);
>1рет-бутил-4-[[2-(4-хлор-3-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.18); N-трет-бутил-4-[[2-(3,5-дихлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.19);
N-трет-бутил-4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.20);
N-трет-бутил-4-[[2-(3-хлор-4-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.21);
№трет-бутил-4-(индан-1-карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.22);
N-трет-бутил-4-[(2-хиноксалин-6-илацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.23);
N-трет-бутил-4-[[2-(2-нафтил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.24);
>трет-бутил-4-(2,3-дигидробензофуран-3 -карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.25);
N-трет-бутил-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5-карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.26);
№трет-бутил-4-(тетралин-1 -карбониламино)пиридин-2 -карбоксамид (соединение 5.27);
N-трет-бутил-4-[[2-(6-хинолил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.29);
N-трет-бутил-4-[[1-(3-хлорфенил)циклопропанкарбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.31);
N-трет-бутил-4-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.32);
N-(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[(2-изохроман-1-илацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.33);
4-[[2-(4,4-дифторциклогексил)ацетил]амино]-N-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.34);
N-(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[4-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.35);
N-(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 5.36);
N-(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[3-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.37);
N-(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[2-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.38);
4-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил)ацетил]амино] -N-(1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамид (соединение 5.39);
N-трет-бутил-4-[[2-(5-циано-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 6);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(1,1-диметилбутил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 7.2);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(1,1,2-триметилпропил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 7.6);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-изопропилпиридин-2-карбоксамид (соединение 7.7);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (соединение 7.9);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-тетрагидропиран-4-илпиридин-2-карбоксамид (соединение 7.11);
4-[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетамидо]-N-[(1s,4s)-4-гидроксициклогексил]пиридин-2карбоксамид (соединение 7.12);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-втор-бутилпиридин-2-карбоксамид (соединение 7.13);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(2-гидрокси-1,1,2-триметилпропил)пиридин-2карбоксамид (соединение 7.14);
N-(3-бицикло[1.1.1]пентанил)-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 7.15);
- 199 046966
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-цианоциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 7.16);
трет-бутил-3-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил]амино]пиперидин-1-карбоксилат (соединение 8.1);
трет-бутил-(1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетамидо]пиридин-2-амидо}-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (соединение 8.3);
4-[[2-(5-х.тор-2-гидрокси(|)енил)ацетил|амино|-Н-(1,1-диметилпропил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 9.2);
№трет-бутил-4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 10);
метил-3 -[2-[[2-(трет-бутилкарбамоил)-4-пиридил]амино] -2-оксоэтил] -4-гидроксибензоат (соединение 13);
№трет-бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5-метилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 15);
№трет-бутил-4-[[2-(3-гидрокси-2-пиридил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 19);
Х-трет-бутил-4-[ [2-(5 -фтор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2 -карбоксамид (соединение
20);
Н-трет-бутил-4-[[(1Ц) или (^)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 21а);
Н-трет-бутил-4-[[(1Ц) или (^)-индан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 21b);
№трет-бутил-4-[(2-фенилацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 22);
4-(3,3-диметилбутаноиламино)-Ы-( 1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 22.1);
4-[(2-циклопентилацетил)амино] -N-(1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 22.2);
4-[[2-(3 -хлор-4-пиридил)ацетил]амино] -N-(1,1 -диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 22.3);
4-[[2-(4-хлорфенил)ацетил]амино]-Ы-(1-цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 23);
4-[[2-(3-хлорфенил)ацетил]амино]-Ы-(1-цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.1);
4-[[2-(2-хлор-5-фторфенил)ацетил]амино]-Ы-(1-цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.2);
№трет-бутил-4-(индан-2-карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.3);
№трет-бутил-4-[[2-[2-(дифторметокси)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.4);
№трет-бутил-4-[[2-[2-(дифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.5);
№трет-бутил-4-[[2-(3,4-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.6);
№трет-бутил-4-[[2-(3,5-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.7);
№трет-бутил-4-[[2-(2,3-дифторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.8);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-тетрагидропиран-4-илпиридин-2-карбоксамид (соединение 23.9);
№(1-цианоциклобутил)-4-[[2-(6-хинолил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.11);
№трет-бутил-4-[[2-[2-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.12);
4-[[2-(2-бромфенил)ацетил]амино]-Ы-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (соединение 23.13);
№трет-бутил-4-[[2-(2-цианофенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.14);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.15);
№(4-цианотетрагидропиран-4-ил)-4-[[2-(6-хинолил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 23.16);
4-[[2-(2-хлор-5-метоксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-цианоциклопропил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 24);
N-(3 -бицикло [1.1.1] пентанил)-4-[ [2-(5 -трет-бутил-2 -гидроксифенил)ацетил] амино] пиридин-2 карбоксамид (соединение 25);
4-[[2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (соединение 25.1);
№трет-бутил-4-[[2-(2-гидрокси-5-фенил-фенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 26);
№трет-бутил-4-[[2-[5-хлор-2-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 27);
№трет-бутил-4-[[2-[4-[(трет-бутиламин)метил]-5-хлор-2-гидроксифенил]ацетил]амино]пиридин-2
- 200 046966 карбоксамид (соединение 27.1);
№трет-бутил-4-[[2-[5-хлор-2-гидрокси-4-(морфолинометил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 27.2);
Н-трет-бутил-4-[[2-[5-хлор-4-[(3,3-ди(()торпирролидин-1-ил)метил|-2гидроксифенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 27.3);
Хтрет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-5-фтор-пиридин-2-карбоксамид (соединение 28);
Хтрет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-3-фтор-пиридин-2-карбоксамид (соединение 28.1);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Ы-(1-цианоциклобутил)ииридин-2-карбоксамид (соединение 30);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Ы-(1,1-диметилпрои-2-инил)ииридин-2-карбоксамид (соединение 30.1);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Ы-(4-фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)ииридин-2-карбоксамид (соединение 30.2);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-(1-циклопропил-1-метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 30.3);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Ы-(1-циано-1-метилэтил)ииридин-2-карбоксамид (соединение 30.3а);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-(1-метил-3-бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 30.4);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-(1-циано-3-бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 30.5);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Ы-(2,2-дифторциклопропил)ииридин-2-карбоксамид (соединение 30.6);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Ы-(1-цианоциклопроиил)ииридин-2-карбоксамид (соединение 30.7);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-(1-метилциклопропил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 30.8);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 30.9);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-(2-фтор-1,1-диметилэтил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 30.10);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-(4-этинилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 30.11);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-(1-цианоциклопентил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 30.12);
4-[[2-(2-хлорфенил)ацетил]амино]-Н-(2,2-дифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 30.13);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Н-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (соединение 31);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-этинилциклоиентил)ииридин-2-карбоксамид (соединение 31.2);
4-[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетамидо]-Ы-[(Н^)-2-гидроксициклогексил]ииридин-2карбоксамид (соединение 31.3);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[(^^)-2-гидроксициклогексил]ииридин-2карбоксамид или 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(1R,2R)-2гидроксициклогексил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 31.3а); 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Н-(4-этинилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (соединение 31.4);
Х[(6-амино-2-пиридил)метил]-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 32);
12-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбонил]амино]додекановая кислота (соединение 32.1);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(3-ииридилметил)ииридин-2-карбоксамид (соединение 32.2);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(2-ииридилметил)ииридин-2-карбоксамид (соединение 32.3);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(4-ииридилметил)ииридин-2-карбоксамид (соединение 32.4);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[(2-гидроксифенил)метил]ииридин-2-карбоксамид (соединение 32.5);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1,1-диметил-2-морфолиноэтил)ииридин-2
- 201 046966 карбоксамид (соединение 32.6);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)пиридин-2карбоксамид (соединение 32.7);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(3,3-дифтор-4-пиперидил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 32.8);
4-[[2-(5-хлор-2-гидрокси(|)енил)аце'тил|амино|-Н-(1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 32.9);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]пиридин-2карбоксамид (соединение 33);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 34);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 35);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(3R)-3 -(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил]пиридин-2-карбоксамид или 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(3S)-3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 35а);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(3R)-3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил]пиридин-2-карбоксамид или 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(3S)-3(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 35b);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)пиридин-2карбоксамид в виде смеси стереоизомеров 6:4 (соединение 35.1);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[О2г)-2-(гидроксиметил)циклогексил]пиридин-2карбоксамид (соединение 35.2);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[О3г)-3-гидроксициклопентил]пиридин-2карбоксамид (соединение 35.3);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 35.4);
4-[[2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(3 -гидроксициклогексил)пиридин-2 -карбоксамид в виде смеси стереоизомеров (соединение 35.6);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(3-феноксипропил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 35.7);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-метилциклопропил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 35.8);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пиридин-2карбоксамид (соединение 35.9);
4-[[2-(5 -хлор-2-гидроксифенил)ацетил] амино] -N-(3 -фенилпропил)пиридин-2 -карбоксамид (соединение 35.10);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[2-гидрокси-1-(2-пиридил)этил]пиридин-2карбоксамид (соединение 35.11);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[(5-метокси-2-пиридил)метил]пиридин-2карбоксамид (соединение 35.12);
Этил-3 -[[4-[[2-(5 -хлор-2 -гидроксифенил)ацетил] амино]пиридин-2 -карбонил] амино] -3метилбутаноат (соединение 35.13);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(3-гидрокси-1,1-диметилпропил)пиридин-2карбоксамид (соединение 35.14);
>бензил-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 35.15);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-феннлпиридин-2-карбоксамид (соединение 35.16); 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[(^^)-2-гидроксициклопентил]пиридин-2карбоксамид (соединение 35.17);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[(Ы^)-2-гидроксициклопентил]пиридин-2карбоксамид (соединение 35.18);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(1S,2R)-2-гидроксициклопентил]пиридин-2карбоксамид (соединение 35.19);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-этинилциклогексил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 35.24);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[1-(гидроксиметил)циклобутил]пиридин-2карбоксамид (соединение 35.25);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]пиридин-2карбоксамид (соединение 35.26);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-циано-2-метокси-1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид (соединение 35.27);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[(1-гидроксициклобутил)метил]пиридин-2
- 202 046966 карбоксамид (соединение 35.28);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 36);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-циано-1,2-диметилпропил)пиридин-2карбоксамид (соединение 37);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-метилциклопентил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 38);
№(4-трет-бутилциклогексил)-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 39);
№трет-бутил-4-[[2-(2-хлор-3-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 40);
№трет-бутил-4-[[2-(2-хлор-5-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 40.1);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[4-(2-гидроксиэтил)тетрагидропиран-4ил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 42);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[1,1-диметил-3 -(2,2,2трифторэтиламин)пропил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 43);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(4-фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2карбоксамид (соединение 44);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[3-(2,2-диметилпропаноиламин)-1,1диметилпропил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 45);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-циано-2-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид (соединение 46);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[(И)-1-циано-2-гидрокси-1-метилэтил]пиридин-2карбоксамид (соединение 46а);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Н-[(Ы)-1-циано-2-гидрокси-1-метилэтил]пиридин-2карбоксамид (соединение 46b);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Н-(3-цианотетрагидрофуран-3-ил)пиридин-2карбоксамид (соединение 47);
метил-2-[4-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил]амино]тетрагидропиран-4-ил]ацетат (соединение 47.1);
метил-4-[[4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбонил]амино]тетрагидропиран-4-карбоксилат (соединение 47.2);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(3-цианооксетан-3-ил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 47.3);
4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1-метилциклобутил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 48);
№(4-цианотетрагидропиран-4-ил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 48.1);
№[3-(трет-бутиламин)-1,1-диметил-3-оксопропил]-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 49);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[3-(метансульфонамидо)-1,1диметилпропил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 50);
№(3-ацетамидо-1,1-диметилпропил)-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 51);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[4-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4ил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 53);
№трет-бутил-4-[[2-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение
54);
№трет-бутил-5-хлор-4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 55);
№трет-бутил-4-[[2-[5-хлор-2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 56);
№трет-бутил-4-[[(И) или (Ы)-4-хлор-7-гидроксииндан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 57а);
№трет-бутил-4-[[(Н) или (Ы)-4-хлор-7-гидроксииндан-1-карбонил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 57b);
№трет-бутил-4-[[2-(2-циклопропилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 58);
4-[[2-(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (соединение 59);
№(4-фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)-4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 60);
№(1-циано-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 60.1);
- 203 046966 №(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(2-фторфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 60.2);
№трет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2-гидрокси-3-изопропилфенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 61);
№трет-бутил-4-[[2-[5-хлор-2-гидрокси-3-(1-метоксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 62);
4-[[2-(6-хинолил)ацетил]амино]-Н-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-2-карбоксамид (соединение 63);
4-(бензилкарбамоиламин)-Н-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (соединение 64);
№трет-бутил-4-(циклогексилметилкарбамоиламин)пиридин-2-карбоксамид (соединение 64.1);
№трет-бутил-4-(2-фенилэтилкарбамоиламин)пиридин-2-карбоксамид (соединение 64.2);
№трет-бутил-4-[[(Ы)-1-фенилэтил]карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 64.3);
№трет-бутил-4-[[(Щ)-1-фенилэтил]карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 64.4);
№трет-бутил-4-[(2-хлорфенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 64.5);
№трет-бутил-4-[(3 -хлорфенил)метилкарбамоиламино] пиридин-2 -карбоксамид (соединение 64.7);
№трет-бутил-4-[(4-хлорфенил)метилкарбамоиламино] пиридин-2 -карбоксамид (соединение 64.8);
№трет-бутил-4-[(2-гидроксифенил)карбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 65);
№трет-бутил-4-[(2-метоксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (соединение
65.1) ;
№трет-бутил-4-[(2-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (соединение
65.2) ;
№трет-бутил-4-[(3-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (соединение
65.3) ;
№трет-бутил-4-[(4-гидроксифенил)метилкарбамоиламино]пиридин-2-карбоксамид (соединение
65.4) ;
№трет-бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 66);
№трет-бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-[1-(2,2,2-трифторэтиламин)этил]фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 67);
№трет-бутил-4-[[2-[3-(цианометил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 68);
№трет-бутил-4-[[2-[3-(метоксиметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 69);
№трет-бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(морфолинометил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 70);
4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Н-[3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 72);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[1-(гидроксиметил)-2-метокси-1метилэтил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 73);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1,1-диметилбут-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 73.1);
№трет-бутил-4-[[2-[2-гидрокси-5-(3-гидроксипропил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 75);
4-[[2-(5-хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-№(1-метилциклобутил)пиридин-2карбоксамид (соединение 76);
4-[[2-(2,5-дифторфенил)ацетил]амино]-Н-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 77);
4-[[2-(2,5-дифторфенил)ацетил]амино]-Н-(4-фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)пиридин-2карбоксамид (соединение 77.1);
4-[[2-(4-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 78);
№(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 78.1);
№(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 78.2);
4-[(2-хроман-4-илацетил)амино]-Ы-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 79);
№(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-ил)ацетил]амино]пиридин2-карбоксамид (соединение 79.1);
№(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(Ш-индазол-4-ил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 79.2);
№(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(Ш-индол-7-ил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 79.3);
№(1-циано-1-метилэтил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид
- 204 046966 (соединение 81);
>(1-циано-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 81.1);
4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-изопропил-пиридин-2-карбоксамид (соединение
81.2);
Н-(1.1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-(5-(()тор-2-гидрокси(()енил)ацетил|амино|пиридин-2-карбоксамид (соединение 81.3);
>(4-фтор-1-бицикло[2.1.1]гексанил)-4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 81.4);
4-[[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-Ы-[1-(гидроксиметил)циклобутил]пиридин-2карбоксамид (соединение 81.5);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-(тиофен-3 -карбониламино)пиридин-2-карбоксамид (соединение 83);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[(2-циклогексилацетил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение
83.1);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-(циклогексанкарбониламино)пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.2);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[(3,3-дифторциклопентанкарбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.3);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[(1 -метилциклопентанкарбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.4);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-(3-циклогексилпропаноиламин)пиридин-2-карбоксамид (соединение
83.5);
4-(2-{бицикло[2.2.1]гептан-2-ил}ацетамидо)-Н-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.6);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[[2-( 1 -метилциклогексил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.7);
>[2-[(1-циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-2-циклопропил-пиримидин-5-карбоксамид (соединение 83.8);
>[2-[(1-циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-изобутилизоксазол-5-карбоксамид (соединение 83.9);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[[2-(4,4-дифторциклогексил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.10);
4-[(1 -бензилциклопропанкарбонил)амино] -N-( 1 -циано-1 -метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.11);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[3-(2-метокси-4-пиридил)пропаноиламино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.13);
4-[(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3 -карбонил)амино] -N-( 1 -циано-1 -метилэтил)пиридин-2карбоксамид (соединение 83.14);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[(2-пиразол-1 -илбензоил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение
83.15);
>[2-[(1-циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.16);
N-[2-[(1 -циано-1-метилэтил)карбамоил] -4-пиридил] -3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-7-карбоксамид (соединение 83.17);
>[2-[(1-циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-1-этилиндол-2-карбоксамид (соединение
83.18);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3 -карбонил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 83.19);
>[2-[(1-циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-3-фенилизоксазол-4-карбоксамид (соединение 83.20);
4-[(1 -бензилпиразол-4-карбонил)амино] -N-( 1 -циано-1-метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.21);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[(2-метил-5-фенилпиразол-3 -карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.22);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[[2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бензоил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 83.23);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[(3 -метил-1 -фенилпиразол-4-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.24);
>[2-[(1-циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-2-феноксипиридин-3-карбоксамид (соединение 83.25);
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[[2,5-диметил-1 -(2-тиенилметил)пиррол-3 -карбонил]амино]пиридин-2карбоксамид (соединение 83.26);
>[2-[(1-циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пиридил]-5-(2-метоксифенил)изоксазол-3-карбоксамид
- 205 046966 (соединение 83.27);
№[2-[(1-циано-1-метилэтил)карбамоил]-4-пирвдил]-4-метил-2-фенилтиазол-5-карбоксамвд (соединение 83.28);
4-[(4-ацетамидобензоил)амино|-Н-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2-карбоксамид (соединение
83.29) ;
N-[2-[(1 -циано-1-метилэтил)карбамоил] -4-пиридил]-1,3-бензотиазол-7-карбоксамид (соединение
83.30) ;
N-(1 -циано-1 -метилэтил)-4-[3-(4-фторфенил)бутаноиламино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 83.31);
Н-[2-[(1-циано-1-метилэтил)карбамоил|-4-пиридил|-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид (соединение 83.32);
№трет-бутил-3-[[2-(2-гидроксициклогексил)ацетил]амино]бензамид (соединение 84);
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил|амино|-Н-[1-циано-2-метокси-1(метоксиметил)этил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 86);
4-[[2-(3-амино-4-трет-бутилфенил)ацетил]амино]-N-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (соединение 87);
4-[[2-(2-амино-4-трет-бутилфенил)ацетил]амино]-N-трет-бутилпиридин-2-карбоксамид (соединение 88);
N-трет-бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 89);
N-трет-бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-2-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 90);
N-трет-бутил-4-[[2-(4-трет-бутил-2-фтор-5-гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 91);
4-[[2-(4-хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (соединение 92);
4-[ [2-(4-хлор-3 -гидрокс ифенил)ацетил| амино| -N-(1 -циано-1 -метилэтил)пиридин-2 -карбоксамид (соединение 92.1);
4-[[2-(4-хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 92.2);
4-[[2-(4-хлор-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(1s,2s)-2-гидроксициклопентил]пиридин-2карбоксамид (соединение 92.3);
4-[[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил|пиридин-2-карбоксамид (соединение 93);
4-[[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(2S)-2-гидроксициклогексил]пиридин-2карбоксамид (соединение 93.1);
4-[[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(2S)-2-гидроксициклопентил]пиридин-2карбоксамид (соединение 93.2);
4-[[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(4-цианотетрагидропиран-4-ил)пиридин-2карбоксамид (соединение 93.3);
4-[[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(1-циано-1-метилэтил)пиридин-2карбоксамид (соединение 93.4);
4-[[2-(4-трет-бутил-3-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2карбоксамида (соединение 93.5); и
4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N-(1-метил-1-фенилэтил)пиридин-2-карбоксамида (соединение 94);
и солей любого из вышеперечисленного.
13. Соединение по п.1, представляющее собой Н-трет-бутил-4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3) или его соль.
14. Соединение по п.1, представляющее собой 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N[(3R)-3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-2-карбоксамид или 4-[[2-(5-хлор-2гидроксифенил)ацетил]амино]-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 35а) или его соль.
15. Соединение по п.1, представляющее собой 4-[[2-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетил]амино]-N(1,1-диметилпроп-2-инил)пиридин-2-карбоксамид (соединение 36) или его соль.
16. Соединение по п.1, представляющее собой Н-(1.1-диметилпроп-2-инил)-4-[[2-[3(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоксамид (соединение 5.36) или его соль.
17. Способ получения соединения общей формулы (I), в котором Z представляет собой -С(О)- по любому из пп.1-16, включающий:
А) введение в реакцию соединения формулы (II):
- 206 046966
R2
R1 О R5b
nh2
R5a (П) где R1, R2, R3, R5a, R5b, X1 и X2 являются такими, как определено в п.1; с соединением формулы (III):
где R4 и Y являются такими, как определено в п.1;
в присутствии конденсирующего агента; или
В) введение в реакцию соединения формулы (II) с хлорангидридом кислоты формулы (IV):
где R4 и Y являются такими, как определено в п.1;
с получением соединения формулы (I), где Z представляет собой -С(О)-.
18. Способ получения соединения формулы (I), в котором Z представляет собой -C(O)NH и Y представляет собой -^^алкилен- по любому из пп.1-16, включающий:
введение в реакцию соединения формулы (II)
где R1, R2, R3, R5a R5b, X1 и X2 такие, как определены в п.1, с соединением формулы (XIV):
O=C=N-Y1-R4 (xiv) где R4 является таким, как определено в п.1, и Y1 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-, с получением соединения формулы (I), в котором Z представляет собой C(O)NH и Y представляет собой -^^алкилен.
19. Способ получения соединения формулы (Id):
где R11a представляет собой Cl и R11b представляет собой Н, по любому из пп.1-16, включающий: введение в реакцию соединения формулы (II)
где R1, R2, R3, R5a R5b, X1 и X2 такие, как определены в п.1, с 5-хлор-2(3H)-бензофураноном, который имеет структуру:
- 207 046966 с получением соединения формулы (Id), в котором R11a представляет собой Cl и R11b представляет собой Н.
20. Способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой -С(О)-, по любому из пп.1-16, включающий:
А) введение в реакцию соединения формулы (X):
О R5b
II I н
X .Ж т » 0 R5a (X) где X1, X2, Y, R4, R5a и R5b являются такими, как определено в п.1;
с соединением формулы (VII):
R1
RrT'NH2
R3 2 (VII) где R1, R2 и R3 являются такими, как определено в п.1; или В) введение в реакцию соединения формулы (XV):
где X1, X2, Y, R4, R5a и R5b являются такими, как определено в п.1, и R22 представляет собой галоген;
с амином формулы (VII), как определено выше, и оксидом углерода в присутствии фосфорного лиганда и палладиевого катализатора с получением соединения формулы (I), в котором Z представляет собой -С(О)-.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
22. Способ лечения или профилактики заболеваний и патологических состояний, на которые оказывает влияние модуляция ТМЕМ16А, выбранных из респираторных заболеваний и патологических состояний, сухости во рту (ксеростомии), кишечной гипермобильности, холестаза и глазных заболеваний, причем данный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения общей формулы (I):
или его соли, где R1 представляет собой Н, CN, C(O)OR12, С1-3алкил, С2-3алкенил или С2-3алкинил, причем любые из алкильных, алкенильных или алкинильных групп необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из фтора, OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 и N(R13)C(O)R12;
где каждый R12 и R13 независимо выбирают из Н, C1-6αлкила и C1-6фторαлкила.
R2 представляет собой Н или C1-6алкил, необязательно замещенный OR12;
- 208 046966
R3 представляет собой:
С1-10алкил, С2-1оалкенил или С2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, CN, R14, OR14, OR15, N(R15)2, C(O)OR15, C(O)N(R15)2, N(R16)C(O)R15, N(R15)S(O)2R14, N(R15)S(O)2R16 и N(R15)C(O)OR16; или
3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему или 6-10-членную арильную или 5-10-членную гетероарильную циклическую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, OR17 и N(R17)2;
где R14 представляет собой 6-10-членную арильную или 5-10-членную гетероарильную кольцевую систему, или 3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, OR17 и N(R17)2; где каждый R17 независимо представляет собой Н, С-4алкил или C1 -4галогеналкил;
каждый R15 и R16 независимо представляет собой Н, СьЩлкил или С^галогеналкил; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, объединяются с образованием 310-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, необязательно замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 и С-4алкила, необязательно замещенного галогеном, OR9 или N(R9)2; или
R1, R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, объединяются с образованием мостиковой 5-10-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы или фенила, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 и C1-4алкила, необязательно замещенного галогеном, OR9 или N(R9)2;
каждый R9 независимо выбирают из Н, C1-6алкила или C1-6галогеналкила;
X1 представляет собой N;
X2 представляет собой CR8;
R8 представляет собой Н, галоген, ОН, ОЮ^лкил), CN или NH2;
Y представляет собой связь или С^алкилен с прямой цепью, который необязательно замещен одним или более заместителями R18, причем два заместителя R18 могут быть присоединены к одинаковым или различным атомам углерода;
где каждый R18 независимо представляет собой С-3алкил или C1-3галогеналкил, в котором -CH2- необязательно заменена на -NH- или -О- и где две группы R18 могут соединяться с атомом или атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы;
Z представляет собой -С(О)- или -C(O)NH-;
R4 представляет собой 6-14-членную арильную, 5-14-членную гетероарильную или 5-10-членную карбоциклическую кольцевую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из:
галогена, CN, нитро, R19, OR19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)R19, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6;
С-щлкила или O(C1-6алкила), любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, нитро, R19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) и N(R7)C(O)R6; и когда R4 не имеет полностью ароматический характер, представляет собой оксо;
где R19 представляет собой 5- или 6-членную арильную или гетероарильную кольцевую систему или 3-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, любая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, ОН, O(C1-4алкила), O(C1-4галогеналкила);
R6 представляет собой Н, C1-^km, С-далогеналкил, бензил, 3-7-членный карбоциклил или 3-7членный гетероциклил;
R7 представляет собой Н, С-щлкил или C1-6галогеналкил; или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и, необязательно, замещенное одним или более заместителями, выбранными из оксо и галогена; и каждый из R5a и R5b независимо представляет собой Н, С^алкил или галоген;
где гетероароматическое кольцо или гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему, включающую 5-14 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S; и, где гетероциклическое кольцо или гетероциклил представляет собой неароматическую кольцевую систему, включающую 3-10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S.
- 209 046966
23. Способ по п.22, где респираторные заболевания и патологические состояния выбраны из муковисцидоза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронического бронхита, эмфиземы, бронхоэктазии, включая некистозный фиброз, астму и первичную цилиарную дискинезию;
где сухость во рту является результатом синдрома Шегрена, лучевой терапии и ксерогенных препаратов;
где гипермобильность кишечника связана с желудочной диспепсией, гастропарезом, хроническим запором и синдромом раздраженного кишечника;
где глазное заболевание представляет собой заболевание сухого глаза.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1801355.7 | 2018-01-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046966B1 true EA046966B1 (ru) | 2024-05-16 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11364246B2 (en) | Compounds | |
| US20220098167A1 (en) | Compounds for treating respiratory disease | |
| US20200361871A1 (en) | Compounds | |
| KR20230162660A (ko) | 1,3-치환된 시클로부틸 유도체 및 이의 용도 | |
| EA046966B1 (ru) | Соединения | |
| JP2022541311A (ja) | 呼吸器症状の治療における使用のためのｔｍｅｍ１６ａモジュレータとしてのピリジン誘導体 | |
| US20220098164A1 (en) | Modulators of tmem16a for treating respiratory disease | |
| US20220144803A1 (en) | Pyridine derivatives as calcium-activated chloride channel modulators | |
| US20240132467A1 (en) | Benzimidazole derivatives for treating respiratory disease |