JP2021527660A - ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのフェニル及びピリジニル置換イミダゾール - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物を含む。
【化１】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｑ^１、及びＱ^２は、本明細書で定義される通りである。本発明はまた、ＲＯＲＲ−γｔにより介在される症候群、疾患、又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、症候群、疾患又は疾病が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、及び乾癬からなる群から選択される、方法も含む。本発明は、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉに記載の化合物を投与することにより哺乳動物においてＲＯＲγｔ活性を調節する方法も含む。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６２／６８６，３２３号（２０１８年６月１８日出願）に対する優先権を主張し、その全体が参照によりここに組み込まれる。

（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩのコピーは、２０１９年６月１１日に作成され、ファイル名はＰＲＤ３４７８ＷＯＰＣＴ１．ｔｘｔであり、そのサイズは８，２２５バイトである。

（発明の分野）
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレータである置換されたイミダゾール化合物、医薬組成物、及びその使用方法に関する。より詳細には、上記ＲＯＲγｔのモジュレータは、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害、又は疾病の予防、治療、又は寛解に有用である。

レチノイン酸受容体関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、主に免疫系の細胞で発現される核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を誘導する重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を媒介するＣＣＲ６を細胞表面に発現している、ＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセットであり、維持及び増殖は、ＩＬ−２３によるＩＬ−２３受容体を介した刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２などの数種類の炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉら（２００９）．「ＩＬ−１７ ａｎｄ Ｔｈ１７ Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：４８５−５１７．）、組織細胞を刺激し、一連の炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．及びＡ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１（４）：４６７−７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓら（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ ｍｉｓｓｉｎｇ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｔ−ｃｅｌｌ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８２（１）：１−９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含むいくつかの自己免疫性炎症モデルにおける主な病原体の集合であることが示されている。（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）。「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｆａｍｉｌｙ ｒｏｏｔ ｏｆ ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６（４）：３２９−３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎら（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ＩＬ−２３−ＩＬ−１７ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７（１）：１７−２３）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは健常であり、正常に繁殖するものの、インビトロではＴｈ１７細胞の分化不全が示され、インビボではＴｈ１７細胞集団の著しい減少が示され、ＥＡＥの罹りやすさの減少が示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅら（２００６）．「Ｔｈｅ ｏｒｐｈａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＯＲｇａｍｍａｔ ｄｉｒｅｃｔｓ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ＩＬ−１７＋ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ １２６（６）：１１２１−３３）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３が欠損したマウスは、Ｔｈ１７細胞を産生することができず、ＥＡＥ、ＣＩＡ及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に耐性がある（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋら（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３ ｒａｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２ ｉｓ ｔｈｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｆｏｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ ４２１（６９２４）：７４４−８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎら（２００５）．「ＩＬ−２３ ｄｒｉｖｅｓ ａ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１（２）：２３３−４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇら（２００６）．「ＩＬ−２３ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ＩＬ−１７ ａｎｄ ＩＬ−６．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６（５）：１３１０−６．）。これらの発見と一致して、抗ＩＬ−２３特異的モノクローナル抗体は、マウス疾患モデルにおける乾癬様炎症の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＬ−２３ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８５（１０）：５６８８−９１）。

ＲＯＲγＴ欠損マウスは、学習性無力感への耐性を示した。ＲＯＲγＴ阻害剤のＳＲ１００１、又は抗インターロイキン−１７Ａ抗体を用いる治療により、Ｔｈ１７依存性学習性無力感が低減した（Ｂｅｕｒｅｌ，Ｅ．，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｌ．Ｅ．，Ｊｏｐｅ，Ｒ．Ｓ．（２０１３） 「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １７ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｌｉｋｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｍｉｃｅ」。Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７３（７）：６２２−３０）。主な鬱病疾患を有するヒト患者において、末梢血リンパ球ＲＯＲγＴｍＲＮＡ発現、及び末梢Ｔｈ１７細胞の両方が、対照群と比較して増加したことが発見された（Ｃｈｅｎ，Ｙら（２０１１）．「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｅｎｄｅｎｃｙ ｔｏｗａｒｄｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ ｎｏｖｅｌ ｉｎｓｉｇｈｔ ｆｒｏｍ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ」、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １８８（２）：２２４−２３０）。

肥満した糖尿病マウスに、ＲＯＲγインバースアゴニストのＳＲ１５５５を投与することにより、脂肪質量の著しい減少を伴う、食物摂取の適度な減少がもたらされ、体重の低下、及びインスリン感受性の改善がもたらされた（Ｃｈａｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）「Ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ＲＯＲγ」、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８８（１）： ４８−５６）。更に、Ｒｏｒγ−／−マウスは、肥満状態において高血糖及びインスリン抵抗性から保護される（Ｍｅｉｓｓｂｕｒｇｅｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）「Ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｒｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ」、ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．３（１１）： ６３７−６５１）。

ヒトにおいては、多数の観測結果が、炎症性疾患の発症におけるＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を支持している。ＩＬ−１７は、Ｔｈ１７細胞によって産生される重要なサイトカインであり、種々のアレルギー疾患及び自己免疫疾患において高レベルで発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａら（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ９７（６）：７２６−３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈら（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １７ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ ５２（１）：６５−７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓら（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｌｅｓｉｏｎｓ ｙｉｅｌｄｓ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｖａｌｉｄａｔｅｄ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ Ｍｅｄ ８（５）：５００−８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎら、「ＩＬ−１７Ａ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３０（１）：１４５−１５４ ｅ９．）。更に、ヒト遺伝子の研究は、Ｔｈ１７細胞表面受容体ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子多形と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬への罹りやすさとの関係を示している（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａら、「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１ ａｎｄ ＩＬ２３Ｒ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １６（１４）：１７５３−８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａら（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｕｓ ｆｏｒ ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ ９（４）：２８９−９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．及びＡ．Ｂａｒｔｏｎ、「Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ Ｍｅｄ １０（５２）：１７７−８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａら、「Ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＣＣＲ６ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４２（６）：５１５−９．）。

ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、光線療法又は全身療法の対象となる、中程度から重度の尋常性乾癬に罹患している成人患者（１８歳齢以上）の治療に対して認可されている。現在、モノクローナル抗体は、Ｔｈ１７サブセットをもっと選択的に阻害するために、ＩＬ−２３のみを特異的に標的とし、乾癬についても、臨床的に開発段階にあり（Ｇａｒｂｅｒ Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ ｂｅｄ ｔｏ ｂｅｎｃｈ ａｎｄ ｂａｃｋ」Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ ２９，５６３−５６６）、更に、この疾患におけるＩＬ−２３及びＲＯＲγｔによって誘発されるＴｈ１７経路の重要な役割を暗示している。最近の第ＩＩ相臨床試験の結果は、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療抗体が両方とも慢性乾癬患者において高レベルの効能を示したため、この仮説を強く裏付けている（Ｐａｐｐ、Ｋ．Ａ．、「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ、ａｎ ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２ ３６６（１３）：１１８１−９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎら、「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６（１３）：１１９０−９．）。抗ＩＬ−１７抗体はまた、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期の治験で臨床的に関連した反応を実証している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＡＩＮ４５７，ａ ｆｕｌｌｙ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２，５２７２．）。

上記の全ての証拠は、ＲＯＲγｔ活性を制御することによりＴｈ１７経路を阻害することを、免疫媒介性炎症性疾患の治療に対する効果的な戦略として支持している。

本発明は、式Ｉ:

〔式中、
Ｒ^１は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_{（１〜４）}アルキル、−Ｎ（Ｃ_{（１〜４）}アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_{（１〜４）}アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＮＨＣ_{（１〜４）}アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ_{（１〜４）}アルキルであり、
Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、又は

であり、当該−Ｃ_{（１〜４）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ^５は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（１〜４）}アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｑ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、
Ｑ^２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ^１がＮである場合、Ｑ^２はＮではなく、
Ｒ^ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ_３、−ＣＮ、−ＯＣ_{（１〜３）}アルキル、又は−Ｃ_{（１〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（１〜３）}アルキル及び当該ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、（
Ｒ^ｂは、−ＮＡ^１Ａ^２（

を含む）、−Ｃ_{（３〜６）}アルキル（

を含む）、又は−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で更に置換されていてもよく、当該−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ^ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、又は−Ｃｌであり、
Ａ^１は、−Ｃ_{（２〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（２〜３）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ^２はＨであり、又はＡ^１及びＡ^２は、Ａ１及びＡ２の結合した窒素と共に、

を形成する。〕
の化合物、及びその薬学的に許容される塩を含む。

本発明は、式Ｉ：

〔式中、
Ｒ^１は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_{（１〜４）}アルキル、−Ｎ（Ｃ_{（１〜４）}アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_{（１〜４）}アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＮＨＣ_{（１〜４）}アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ_{（１〜４）}アルキルであり、
Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、又は

であり、当該−Ｃ_{（１〜４）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ^５は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（１〜４）}アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｑ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、
Ｑ^２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ^１がＮである場合、Ｑ^２はＮではなく、
Ｒ^ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ_３、−ＣＮ、−ＯＣ_{（１〜３）}アルキル、又は−Ｃ_{（１〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（１〜３）}アルキル及び当該ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、（
Ｒ^ｂは、−ＮＡ^１Ａ^２（

を含む）、−Ｃ_{（３〜６）}アルキル（

を含む）、又は−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で更に置換されていてもよく、当該−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ^ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、又は−Ｃｌであり、
Ａ^１は、−Ｃ_{（２〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（２〜３）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ^２はＨであり、又はＡ^１及びＡ^２は、Ａ１及びＡ２の結合した窒素と共に、

を形成する。〕
の化合物、及びその薬学的に許容される塩を含む。

本発明の別の実施形態では、
Ｒ^１は、−Ｃ_{（１〜３）}アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_{（１〜２）}アルキル、−Ｎ（Ｃ_{（１〜２）}アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_{（１〜２）}アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３であり、
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、又は−ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、

又は−ＣＦ_３であり、
Ｒ^５は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（１〜４）}アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ_３で任意に置換され、
Ｑ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、
Ｑ^２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ^１がＮである場合、Ｑ^２はＮではなく、
Ｒ^ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ_３、−ＣＮ、−ＯＣ_{（１〜３）}アルキル、又は−Ｃ_{（１〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（１〜３）}アルキル及び当該ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ^ｂは、−ＮＡ^１Ａ^２（

を含む）、−Ｃ_{（３〜６）}アルキル（

を含む）、又は−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で更に置換されていてもよく、当該−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ^ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、又は−ＯＣＦ_３であり、
Ａ^１は、−Ｃ_{（２〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（２〜３）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ^２はＨであり、
及びその薬学的に許容される塩。

本発明の別の実施形態では、
Ｒ^１は、−Ｃ_{（１〜３）}アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_{（１〜２）}アルキル、又は−Ｎ（Ｃ_{（１〜２）}アルキル）_２であり、
Ｒ^２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ_２であり、
Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、

又は−ＣＦ_３であり、
Ｒ^５は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキルであり、
Ｑ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、
Ｑ^２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ^１がＮである場合、Ｑ^２はＮではなく、
Ｒ^ａは、−Ｆ、−ＯＣＤ_３、−ＯＣ_{（１〜３）}アルキル、又は−Ｃ_{（１〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（１〜３）}アルキル及び当該ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ^ｂは、

−Ｃ_{（３〜６）}アルキル（

を含む）、又は−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（３〜６）}アルキルが−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、−Ｃ_{（３〜６）}アルキルが６個以下のフッ素原子で更に置換されていてもよく、当該−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルが、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ^ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、又は−ＣＨ_３であり、
及びその薬学的に許容される塩。

本発明の別の実施形態では、
Ｒ^１は、−Ｃ_{（１〜２）}アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_{（１〜２）}アルキル、又は−Ｎ（Ｃ_{（１〜２）}アルキル）_２であり、
Ｒ^２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ又は−ＮＨ_２であり、
Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、又は

であり、
Ｒ^５は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキルであり、
Ｑ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、
Ｑ^２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ^１がＮである場合、Ｑ^２はＮではなく、
Ｒ^ａは、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、又は−Ｃ_{（１〜３）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（１〜３）}アルキルが、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ^ｂは、

又は−Ｃ_{（３〜６）}アルキル（

を含む）であり、当該−Ｃ_{（３〜６）}アルキルが、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、−Ｃ_{（３〜６）}アルキルが、６個以下のフッ素原子で更に置換されていてもよく、
Ｒ^ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、又は−Ｆであり、
及びその薬学的に許容される塩。

本発明の別の実施形態では、
Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、又は−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＣＮであり、
Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、又は

であり、
Ｒ^５は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキルであり、
Ｑ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、
Ｑ^２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ^１がＮである場合、Ｑ^２はＮではなく、
Ｒ^ａは、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、又は−Ｃ_{（１〜２）}アルキルであり、
Ｒ^ｂは、

又は−Ｃ_{（３〜６）}アルキルであり、当該−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ^ｃは、−Ｈ又は−Ｆであり、
及びその薬学的に許容される塩。

本発明の別の実施形態は、

からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む。

本発明はまた、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、疾患、又は疾病を予防、治療するか、又は寛解させるための方法であって、治療するか、又は寛解させる必要のある被験体に、有効量の、式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の予防、治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器同種異系移植片拒絶、肺線維症、嚢胞性線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管障害、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再還流障害、糸球体腎炎、充実性腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、鬱病、及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、当該症候群、疾患又は疾病の予防、治療、又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法を提供し、当該症候群、疾患又は疾病は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該対象に、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾病は関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該対象に、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾病は乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択される方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該対象に、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾病は鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は関節リウマチであり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は乾癬であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は慢性閉塞性肺疾患であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は乾癬性関節炎であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は強直性脊椎炎であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、炎症性腸疾患の治療又は寛解方法であって、当該炎症性腸疾患はクローン病であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、炎症性腸疾患の治療又は寛解方法であって、当該炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は好中球性喘息であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾病はステロイド抵抗性喘息であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は多発性硬化症であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は全身性エリテマトーデスであり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は鬱病であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病はメタボリックシンドロームであり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することによる、哺乳類におけるＲＯＲγｔ活性の制御方法に関する。

本発明の別の実施形態は、インターロイキン−１７の産生を阻害する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、インターロイキン−１７の産生の阻害を必要とする被験体に投与することを含む方法である。

定義
本発明の方法に関する用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、疾患又は疾病を、治療的又は予防的に、予防、治療又は寛解する方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形態、組成物又は薬剤を、治療過程中の異なる時点で、又は併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。

用語「対象」とは、治療、観察若しくは実験の対象となっており、かつ異常なＲＯＲγｔ発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現と関係のある症候群、疾患又は疾病が進行する危険性がある（若しくは罹りやすい）動物、通常は哺乳類、通常はヒトであってよい患者、又は異常なＲＯＲγｔ発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現と関係のある症候群、障害若しくは疾患を伴う炎症状態にある患者を意味する。

用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（治療される症候群、疾患又は疾病の症状を予防する、治療する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は医薬用製剤の量を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するものとする。

用語「アルキル」とは、特に断りのない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖基の両方を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。いずれのアルキル基も、任意に１個のＯＣＨ_３、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。

用語「Ｃ_{（ａ−ｂ）}」（式中、ａ及びｂは炭素原子の所定の数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル又はシクロアルキルラジカルを指すか、又は、アルキルが、ａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含む接頭語根として現れる、ラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ_{（１−４）}は、１、２、３又は４個の炭素原子を含むラジカルを意味する。

用語「オキソ」とは、同じ炭素原子上の２個の水素原子が単一の酸素原子で置換されている、アルキル基上の置換基を意味する。当該酸素原子は、当該炭素原子に二重結合され、水素原子への一対の単結合を置換する。

医薬的に許容される塩
医薬的に許容される酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。また、有機酸又は無機酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

医薬的に許容される塩基／カチオン塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン若しくは「ＴＲＩＳ」としても知られている）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ_３、ＮＨ_４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルヘキサノエート、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。

使用方法
本発明は、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患又は疾病を予防、治療又は寛解するための方法であって、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患又は疾病の予防、治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法に関する。

ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端アイソフォームであるため、ＲＯＲγｔのモジュレータである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレータである可能性があると認識される。したがって、機械的な記述である「ＲＯＲγｔモジュレータ」は、同様にＲＯＲγモジュレータを包含することを目的としている。

ＲＯＲγｔモジュレータとして用いた場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲内での有効量にて、１日の摂取量を１回で又は分割して投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに並行して行われる無関係な治療の存在等の要因に影響される。

また、本発明の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量が、所望の効果に応じて変動することも当業者に自明である。したがって、最適投与量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の力価、及び病状の進行度に応じて変動する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療される具体的な対象に関連する要因は、投与量を適切な治療的濃度に調節する必要性を生じさせるものである。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然ながら、これよりも多いか又は少ない投与量範囲が有効である個々の例もあり得、かかる例も本発明の範囲内である。

式Ｉの化合物は、いかなる公知の医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に処方してもよい。代表的な担体としては、あらゆる適切な溶媒、分散溶媒、コーティング、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成分ともなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。

式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。更に、塩基性の窒素含有基は、例えばハロゲン化アルキルによって四級化されてもよい。

本発明の医薬組成物は、その使用目的を実現する任意の手段によって投与することができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内又は眼内投与が挙げられる。またその代替として、又はそれと同時に、経口経路により投与してもよい。非経口投与に適する製剤としては、例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。

本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含む、医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を包含する。

結晶多形及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の結晶多形又は非晶質結晶形を有してよく、したがって、これらの形態も本発明の範囲に包含されるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合など、イオン結合及び共有結合の度合いの変化を伴う。特定の場合において、例えば１つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と、単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。

本発明の範囲には、本発明の化合物の結晶多形及び溶媒和物が含まれるものとする。ゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」には、本発明の化合物、あるいは具体的に開示されていなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記載の症候群、疾患又は疾病を治療、寛解又は予防する手段が含まれる。

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用される式Ｉに記載の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、上昇した、又は異常なＲＯＲγｔ活性と関係のある疾患の治療用薬剤を調製するための、式Ｉに記載の化合物の使用に関する。

本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで目的の化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法における用語「投与」には、本明細書に記載される様々な障害の、具体的に開示された化合物による治療か、又は具体的に開示されていなくとも、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による治療が含まれるものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。

更に、本発明の範囲内では、特に式Ｉの化合物に関連して述べるときのいずれかの元素は、天然に存在するか、又は合成生産された、天然存在比を有するか、又は同位体濃縮形態での、当該元素の全ての同位体及び同位体混合物を含むものとする。例えば、水素への言及には、その範囲内に^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃ、並びに^１６Ｏ及び^１８Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。式Ｉの放射性標識された化合物は、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ及び^８２Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含んでもよい。好ましくは、放射性同位体は、^３Ｈ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆからなる群から選択される。

本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障害が十分に高く、配座異性体の分離が可能となる、単結合に関する回転障害から生じる立体異性体である。かかる配座異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。

本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。

本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来法により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸で塩を形成させることでジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生などの標準的方法により、その成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分解することもできる。あるいは、キラルカラムバイアルＨＰＬＣ又はＳＦＣを使用して、化合物を分解してよい。場合によっては、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、複雑なマルチプレット及びピークの一体化をもたらす、１Ｈ ＮＭＲにより観察可能な、化合物の回転異性体が存在し得る。

絶対配置が既知のキラル中心は、標準的な配列規則操作により割り当てられる接頭辞Ｒ及びＳにより標識され、必要に応じて適切なロカントにより優先される。絶対配置ではなく相対配置が既知のキラル中心は、接頭辞Ｒ^＊及びＳ^＊により恣意的に標識され、必要に応じて適切なロカントにより優先される。これらの接頭辞は、最も小さいロカントを有するキラリティの中心が、キラリティＲを有するという、恣意的な推定による標準的な配列規則操作により割り当てられる。化合物が、既知の絶対配置を有するキラル中心、並びに、既知の相対配置、及び未知の絶対配置を有する、立体的に関係のない一連のキラル中心を含有する際、Ｒ^＊及びＳ^＊を使用して、後者を指定する。（Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５，１９７６，１１−３０）。単一のキラル中心を含有するラセミ体は、ＲＳと表示されるか、又は表示されていない。２個以上のキラル中心を有するラセミ化合物では、最も低い位置のキラル中心をＲＳと表示し、残りのキラル中心は、最も低い位置のキラル中心がＲである場合、これらがＲ又はＳであるかによって、ＲＳ又はＳＲと表示される。疑似非対称性立体中心は、キラル中心と同じ方法で処理されるが、小文字で示される（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８２，２１，５６７−５８３）。

本発明の化合物を調製するためのプロセスのいずれかにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。保護基は、その後の好都合な段階において、技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。

略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用され得る。

一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に知られる一般的な合成法に従って合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。

式Ｉの化合物は、スキーム１より調製することができる。ハロアレーンＡ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）とＣ−又はＮ−求核試薬（例えば有機ホウ素試薬、有機亜鉛試薬又はアミン）とのパラジウム触媒クロスカップリングにより、イミダゾールエステルＡ−ＩＩを得ることができる。Ａ−ＩＩがメチルエステル又はエチルエステルの場合、１，４−ジオキサン又はＴＨＦなどの共溶媒中での水酸化物水溶液を使用したエステル加水分解により、イミダゾールカルボン酸Ａ−ＩＩＩを得ることができる。Ａ−ＩＩがｔｅｒｔ−ブチルエステルである場合、ＤＣＥなどの溶媒中でのＴＦＡなどの酸を使用したエステル脱アルキル化により、Ａ−ＩＩＩを得ることができる。式Ｉのアミドは、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、又はＤＣＭなどの溶媒中で、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩなどの試薬及びＤＩＰＥＡなどの塩基によって促進される、アミン又はアミン塩とＡ−ＩＩＩとの反応によって形成することができる。式Ｉ（Ｒ^４＝Ｃｌ）のアミドを、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、パラジウムプレ触媒及びＲｕＰｈｏｓ Ｇ１／ＲｕＰｈｏｓなどのリガンド組み合わせ及びＫ_２ＣＯ_３などの炭酸塩基を使用して、トリメチルボロキシンなどの有機ホウ素試薬との鈴木クロスカップリング反応に付して、式Ｉのアミド（Ｒ^４＝アルキル）を得ることができる。

イミダゾールカルボン酸Ａ−ＩＩＩの代替的合成を、スキーム２に記載する。ハロアレーンＡ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｂｒ）は、１，４−ジオキサン又はＴＨＦなどの共溶媒中で水酸化物水溶液を使用してエステル加水分解して、ハロアレーンカルボン酸Ｂ−Ｉを得ることができる。ＴＨＦなどのエーテル系溶媒中Ｂ−Ｉをｎ−ＢｕＬｉで処理した後、得られたアリールリチウム中間体をオキシランＢ−ＩＩ（Ｚ＝アルキル）で捕捉することにより、Ａ−ＩＩＩ（Ｒ^ｂ＝ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）Ｚ_２）を得ることができる。

イミダゾールエステルＡ−ＩＩの代替的合成を、スキーム３に記載する。ピリジルイミダゾールエステルＣ−Ｉを、１６０℃にて溶融ピリジンヒドロクロリドなどの試薬を使用して、同時エーテル及びエステル脱アルキル化に付して、ピリジルイミダゾールカルボン酸Ｃ−ＩＩを得ることができる。エタノール性ＨＣｌ溶液中で加熱することによるＣ−ＩＩのエステル化、後続の、ＤＭＦなどの溶媒中でのクロロジフルオロアセテートなどの試薬及びＣｓ_２ＣＯ_３などの塩基を使用するジフルオロメチル化により、ピリジルイミダゾールエステルＣ−ＩＩＩを得ることができる。Ｃ−ＩＩＩとＣ−求核試薬（例えば有機ホウ素試薬又は有機亜鉛試薬）とのパラジウム触媒クロスカップリングにより、イミダゾールエステルＡ−ＩＩａを得ることができる。

ハロアレーンＡ−Ｉのエチルエステル基（Ｙ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｂｒ）を、スキーム４に従ってｔｅｒｔ−ブチルエステル基に変換することができる。１，４−ジオキサン又はＴＨＦなどの共溶媒中での水酸化物水溶液を使用したＡ−Ｉ（Ｙ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｂｒ）のエステル加水分解により、対応するカルボン酸を得ることができる。ベンゼンなどの溶媒中でのＢｏｃ_２Ｏ及びＤＭＡＰなどの求核性触媒を使用したカルボン酸のアルキル化により、ハロアレーンＡ−Ｉ（Ｙ＝ｔ−Ｂｕ、Ｘ＝Ｂｒ）を得ることができる。

アルキル置換基を、スキーム５によるハロアレーンＡ−ＩＩのイミダゾール環の５位に導入することができる。ハロアレーンＡ−ＩＩ（Ｒ^４＝Ｃｌ）を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、パラジウムプレ触媒及びＲｕＰｈｏｓ Ｇ１／ＲｕＰｈｏｓなどのリガンド組み合わせ及びＫ_２ＣＯ_３などの炭酸塩基を使用して、トリメチルボロキシンなどの有機ホウ素試薬とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応に付して、ハロアレーンＡ−ＩＩ（Ｒ^４＝アルキル）を得ることができる。

置換基を、スキーム６によるハロアレーンＡ−Ｉのイミダゾール環の５位に導入することができる。ＤＭＦなどの溶媒中でのＮＣＳなどの試薬を使用する、Ａ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ^４＝Ｈ）の求電子的塩素化により、５−クロロイミダゾールＡ−Ｉ（Ｒ^４＝Ｃｌ）を得ることができる。ＬＤＡなどの塩基を使用してＡ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ^４＝Ｈ）を脱プロトン化した後、ＮＦＳＩなどの求電子的フッ素化試薬との反応により、５−フルオロイミダゾールＡ−Ｉ（Ｒ^４＝Ｆ）を得ることができる。ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ，などの塩基を使用してＡ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ^４＝Ｈ）を脱プロトン化した後、ＴｓＣＮなどの求電子的シアノ化試薬との反応により、５−シアノイミダゾールＡ−Ｉ（Ｒ^４＝ＣＮ）を得ることができる。ＡｃＯＨなどの溶媒中でＮＩＳを使用してＡ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ^４＝Ｈ）を求電子的ヨウ素化した後、得られた５−ヨードイミダゾールとアセチレンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングにより、Ａ−Ｉ（Ｒ^４＝アルキニル）を得ることができる。

イミダゾール環の５位にメチル又はフルオロ置換基を有するハロアレーンＡ−Ｉは、スキーム７に従って構築することができる。ｉ−ＰｒＯＨなどのアルコール溶媒中でＮａＨＣＯ_３などの炭酸塩基を使用してアミジンＤ−Ｉ（Ｘ＝Ｂｒ）をエチル３−ブロモ−２−オキソブタノエートと環化縮合すると、Ａ−Ｉ（Ｙ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ^４＝Ｍｅ）が得られる。ＤＭＦなどの溶媒中でＣｓ_２ＣＯ_３などの炭酸塩基を使用してアミジンＤ−Ｉ（Ｘ＝Ｂｒ）をメチル２，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロパノエートと環化縮合すると、Ａ−Ｉ（Ｙ＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ^４＝Ｆ）が得られる。

イミダゾール環の５位に置換基のないハロアレーンＡ−Ｉは、スキーム８に従って構築することができる。ＥｔＯＨ又はＤＭＦなどの溶媒中でＮａＨＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３などの炭酸塩基を使用して、アミジンＤ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）を２−ブロモアクリレートエチルと環化縮合すると、イミダゾリンエステル中間体が得られる。試薬又は試薬の組み合わせ、例えばＴＨＦ中のＰｂ（ＯＡｃ）_４、ＤＣＭ中のＢｒＣＣｌ_３及びＤＢＵ、又はピリジン／ＭｅＣＮ中のＣＣｌ_４及びＤＢＵを使用して、これらの中間体を酸化して、Ａ−Ｉ（Ｙ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ^４＝Ｈ）を得ることができる。代替的調製は、ＡｃＯＨなどの溶媒中でアミノアリーレンＥ−Ｉ（Ｘ＝Ｂｒ）とエチル３，３−ジエトキシ−２−ニトロプロパノエートを縮合させることから開始して、エナミンＥ−ＩＩを得る。ニトロ基の還元は、Ｐｔ／Ｃ触媒水素化条件を使用して、又は鉄若しくは亜鉛などの還元剤を使用することによって行うことができる。得られたジアミンとオルトホルメートとの縮合は、水素化ステップの間に又はその後のステップで、インサイチューで行われ、Ａ−Ｉ（Ｙ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ^４＝Ｈ）を得ることができる。

アミジンＤ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）は、スキーム９に従って調製することができる。トルエンなどの炭化水素溶媒中で、ＡｌＭｅ_３又はＳｎＣｌ_４などのルイス酸によって促進される、アミノアレーンＥ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）とアルキルニトリルとの反応により、アミジンＤ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）を得ることができる。代替的調製は、Ｅ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）と脂肪族酸塩化物との反応から開始して、対応するアミドを得る。ＤＣＭなどの溶媒中でＰＣｌ_５によってアミドを処理した後、得られたイミドイルクロリドとアンモニアとの反応により、Ｄ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）を得ることができる。

アミノアレーンＥ１は、商業的供給元から購入することができるか、又はスキーム１０に記載の通りに調製することができる。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンなどの溶媒中でＢｏｃ_２Ｏと３−メチルピリジン−２−アミン（Ｆ−Ｉ）とを反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（Ｆ−ＩＩ）を得ることができる。ＴＨＦなどの溶媒中でｎ−ＢｕＬｉを使用してＦ−ＩＩをリチオ化した後、ＭｅＩで有機リチウム中間体を捕捉することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチルピリジン−２−イル）カルバメート（Ｆ−ＩＩＩ）を得ることができる。ＥｔＯＡｃなどの溶媒中でＨＣｌなどの強酸でＦ−ＩＩＩを処理した後、１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中で、得られたアミノピリジン中間体を臭素化することにより、５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン（Ｅ−Ｉａ；Ｑ^１＝Ｎ、Ｑ^２＝ＣＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ^ａ＝Ｅｔ）を得ることができる。５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（Ｅ−Ｉａ；Ｑ^１＝Ｎ、Ｑ^２＝ＣＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ^ａ＝Ｍｅ）は、ＤＣＭなどの溶媒中で分子臭素を使用して、３−メチルピリジン−２−アミン（Ｆ−ＩＶ）を臭素化することによって調製することができる。４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）アニリン（Ｅ−Ｉａ；Ｑ^１＝Ｑ^２＝ＣＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ^ａ＝ＯＣＤ_３）は、まずＤＭＦなどの溶媒中でＣＤ_３Ｉ及びＫ_２ＣＯ_３などの塩基を使用して、５−ブロモ−２−ニトロフェノール（Ｆ−Ｖ）をアルキル化することによって調製することができる。ＥｔＯＡｃなどの溶媒中にて、のＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏなどの還元剤でニトロ基を還元すると、Ｅ−Ｉａ（Ｑ^１＝Ｑ^２＝ＣＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ^ａ＝ＯＣＤ_３）を得ることができる。

エチル２−ブロモアクリレート（Ｇ−ＩＩ）、メチル２，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロパノエート（Ｇ−ＩＶ）及びエチル３−ブロモ−２−オキソブタノエート（Ｇ−ＶＩ）を、スキーム１１に従って調製することができる。Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンなどの溶媒混合物中で、エチル２，３−ジブロモプロパノエート（Ｇ−Ｉ）の溶液をＴＥＡなどの塩基で処理することにより、Ｇ−１ Ｉを得ることができる。ＤＣＭなどの溶媒中で、メチル３，３−ジフルオロアクリレート（Ｇ−ＩＩＩ）を臭素で処理することにより、Ｇ−ＩＶを得ることができる。ＤＣＭなどの溶媒中で、エチル２−オキソブタノエート（Ｇ−Ｖ）を臭素で処理することにより、Ｇ−ＶＩを得ることができる。

パラジウム触媒クロスカップリング反応で使用するための試薬又は試薬の前駆体は、スキーム１２に従って調製することができる。アルケンＨ−Ｉを９−ＢＢＮでのヒドロホウ素化反応に付すことにより、ボラン試薬Ｈ−ＩＩを得ることができる。カルボン酸Ｈ−ＩＩＩを、エーテル系溶媒中でＬＡＨにより促進された還元に付して、第一級アルコールＨ−ＩＶを得ることができる。これらのアルコールは、トリフェニルホスファイト及びヨードメタンでこれらを加熱することによって、又はＮＭＰなどの溶媒中でヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールなどの試薬の組み合わせと共にこれらを加熱することによって、ヨウ化物Ｈ−Ｖに変換することができる。キラルのエナンチオ濃縮ヨウ化物は、アクリレートＨ−ＶＩをエナンチオ選択的水素化を行った後、得られたカルボン酸Ｈ−ＶＩＩの古典的分割を任意に行うことによって調製することができる。エーテル系溶媒中でＬＡＨによってＨ−ＶＩＩを還元した後、得られたアルコール中間体をヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールなどの試薬の組み合わせで処理することにより、エナンチオ濃縮ヨウ化物Ｈ−ＶＩＩＩを得ることができる。

（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（（ｓ，ｓ）−Ｉ−ＶＩ）を、スキーム１３に従って調製することができる。ＮａＢＨ_４などの試薬で１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｉ−Ｉ）を還元した後、得られた第二級アルコールをメシル化することにより、シクロヘキサンメシラートＩ−ＩＩを得ることができる。極性非プロトン性溶媒中でＩ−ＩＩをナトリウムチオメトキシドと反応させた後、ＨＣｌなどの水性酸により促進された１，３−ジオキソラン基の加水分解開裂により、シクロヘキサノンスルフィドＩ−ＩＩＩを得ることができる。ｍＣＰＢＡなどの試薬で硫化物を酸化することにより、シクロヘキサノンスルホンＩ−ＩＶを得ることができる。ＴＭＳＣＮ及びＴＥＡを使用してＩ−ＩＶをシアノシリル化することにより、ニトリルＩ−Ｖを得ることができる。ボランでＩ−Ｖを還元した後、ＨＣｌでクエンチすることにより、アミノアルコールＨＣｌ塩のジアステレオマー混合物、Ｉ−ＶＩを得ることができる。異性体混合物をＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ中でｔ−ＢｕＯＮａなどのアルコキシド塩基と共に加熱することによって異性体混合物の平衡化を促進して、ｓ，ｓ異性体中の混合物を濃縮することができる。熱力学比に達すると、混合物をＢｏｃ_２Ｏと反応させることができ、得られた生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで粉砕して、立体化学的に純粋なヒドロキシカルバメート（ｓ，ｓ）−Ｉ−ＶＩＩを提供することができる。エタノール性ＨＣｌなどの酸性条件下でＢｏｃ基を除去することにより、アミン塩（ｓ，ｓ）−Ｉ−ＶＩを得ることができる。

スキーム１４に従って、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（ｔｒａｎｓ−Ｊ ＩＩＩ・ＨＣｌ）を調製することができる。エーテル系溶媒中で、ｔ−ＢｕＯＮａなどのアルコキシド塩基と共にＴｏｓＭＩＣを使用してシクロヘキサノンスルフィドＩ−ＩＩＩを還元的シアン化することにより、シアノシクロヘキサンスルフィドＪ−Ｉを得ることができる。アセトン／水中のオキソン（登録商標）などの試薬系でＪ−Ｉを酸化することにより、シアノシクロヘキサンスルホンＪ−ＩＩを得ることができる。エーテル系溶媒中にてＬＡＨでＪ−ＩＩを還元することにより、シス異性体及びトランス異性体の混合物としてアミンＪ−ＩＩＩを得ることができる。Ｊ−ＩＩＩが単離されていなければ、対応するＢｏｃカルバメート中間体Ｊ−ＩＶを調製することができるが、代わりに、ＬＡＨ還元反応混合物のクエンチ及び濾過後に生成した溶液にＢｏｃ_２Ｏを添加する。Ｊ−ＩＶを単離した後、ＩＰＡ／ｎ−ヘプタン、次にＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンを使用した連続粉砕により、立体化学的に純粋なトランス−Ｊ−ＩＶを得ることができる。エタノール性ＨＣｌなどの酸性条件下でＢｏｃ基を除去することにより、アミン塩トランス−Ｊ−ＩＩＩ・ＨＣｌを得ることができる。

スキーム１５に従って、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−Ｋ−ＩＩＩ）及び（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１−（アミノエチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−Ｋ−ＩＩＩ）を調製することができる。ＤＭＥＮを触媒として、シクロヘキサノンスルホンＩ−ＩＶとニトロメタンとを反応させることにより、ニトロシクロヘキサンＫ−Ｉを得ることができる。ＡｃＯＨ中で亜鉛金属を使用してＫ−Ｉを還元した後、ＴＨＦ及びＮａＨＣＯ_３水溶液を含有する溶媒混合物中で、得られたアミン塩中間体とＢｏｃ_２Ｏとを反応させると、シクロヘキセンカルバメートＫ−ＩＩを得ることができる。アセトン／水中でＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏなどの触媒及びＮＭＯなどの末端還元剤を使用して、Ｋ−ＩＩをジヒドロキシ化すると、ジオール中間体が得られ、これをＢｏｃ基のＴＦＡ促進開裂に付した後、ＨＣｌで処理することにより、Ｃ４エピマーの混合物としてアミノジオールＨＣｌ塩（１ＲＳ，２ＲＳ）−Ｋ−ＩＩＩを得ることができる。異性体混合物をｔ−ＢｕＯＨ中、ｔ−ＢｕＯＫなどアルコキシド塩基と共に加熱することによって、異性体混合物の平衡化を促進して、１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ異性体中の混合物を濃縮することができる。ＮａＨＣＯ_３水溶液中でこの平衡化混合物をＣｂｚＣｌと反応させた後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで生成物を粉砕することにより、（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−Ｋ−ＩＶを単一のジアステレオマーとして得ることができる。キラル固定相を使用したＳＦＣによる（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−Ｋ−ＩＶの分割により、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−Ｋ−ＩＶ及び（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−Ｋ−ＩＶを立体化学的に純粋な形態で得ることができる。Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用して、Ｃｂｚカルバメートを水素ガスにより水素化分解した後、得られたアミンをＨＣｌで処理することにより、アミノジオール塩（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−Ｋ−ＩＩＩ及び（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−Ｋ−ＩＩＩを得ることができる。

スルホンアミドアミン塩トランス−Ｌ−ＶＩＩＩは、スキーム１６に従って調製することができる。ＤＭＥ／ｔ−ＢｕＯＨなどの溶媒混合物中でＴｏｓＭＩＣを使用して、ｔ−ＢｕＯＫなどのアルコキシド塩基で１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｉ−Ｉ）の還元的シアノ化により、シアノシクロヘキサンＬ−Ｉを得ることができる。エーテル系溶媒中でＬ−ＩをＬＡＨで還元すると、アミンＬ−ＩＩを得ることができる。ＴＥＡなどのアミン塩基の存在下でＬ−ＩＩをイソベンゾフラン−１，３−ジオンとさせることにより、フタルイミドＬ−ＩＩＩを得ることができる。含水ギ酸などの水性酸を使用して１，３−ジオキソラン基を加水分解開裂させた後、得られたケトンをＡｃＯＨ中にてＮａＢＨ_３ＣＮで還元することにより、シクロヘキサノールＬ−ＩＶを得ることができる。ＣＨＣｌ_３などの溶媒中でＴｓＣｌを使用して、Ｌ−ＩＶをピリジンなどの塩基でスルホン化した後、得られたトシレートをカリウムエタンチオエートと反応させることにより、シクロヘキシルエタンチオエートＬ−Ｖを得ることができる。ギ酸中でＬ−Ｖを過酸化水素水溶液で酸化した後、得られたスルホン酸をチオニルクロリドで処理することにより、対応するスルホニルクロリドＬ−ＶＩを得ることができる。Ｌ−ＶＩとアミンのＴＨＦ溶液との反応により、スルホンアミドＬ−ＶＩＩのジアステレオマー混合物が得られ、これをＨＰＬＣで精製することにより、立体化学的に純粋なスルホンアミドトランス−Ｌ−ＶＩＩを得ることができる。これらのスルホンアミドを、ＥｔＯＨ中でのヒドラジン水和物によって促進されたフタルイミド開裂に付した後、得られたアミンをＨＣｌで処理して、スルホンアミドアミン塩トランス−Ｌ−ＶＩＩＩを得ることができる。トランス−Ｌ−ＶＩＩがｔ−ブチルスルホンアミド（Ｒ^９＝Ｈ、Ｒ^１０＝ｔ−Ｂｕ）である場合、ＴＦＡによる処理によって、第一級スルホンアミドトランス−Ｌ−ＶＩＩ（Ｒ^９＝Ｒ^１０＝Ｈ）を得ることができ、これを同一のフタルイミド開裂に付した後、上記のＨＣｌによる処理を行って、対応する第一級スルホンアミドアミン塩トランス−Ｌ−ＶＩＩＩ（Ｒ^９＝Ｒ^１０＝Ｈ）を得ることができる。

スキーム１７に従って、（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（（ｓ，ｓ）−Ｍ−ＶＩＩ）を調製することができる。ＭｅＣＮ中のＡｃＯＨなどの有機酸により促進された、ナトリウムメタンスルフィネートの５，６−ジヒドロ−ピラン−２Ｈ−ピラン−２−オン（Ｍ−Ｉ）への共役付加により、ラクトンスルホンＭ−ＩＩを得ることができる。エーテル系溶媒中でラクトンをＬＡＨで還元した後、得られたジオールをＰＢｒ_３を使用して対応するジブロミドに変換することにより、Ｍ−ＩＩＩを得ることができる。ＤＭＦなどの溶媒中でＣｓ_２ＣＯ_３などの炭酸塩基により促進された、Ｍ−ＩＩＩとメチルシアノアセテートとの反応により、シクロヘキサンＭ−ＩＶが得られる。エーテル系溶媒中でＭ−ＩＶをＬＡＨで処理した後、得られたアミノアルコールとＢｏｃ_２Ｏとを反応させることにより、カルバメートアルコールＭ−Ｖを得ることができる。このアルコールをＳｗｅｒｎ酸化した後、シリカゲルクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離することにより、（ｓ^＊，ｓ^＊）−Ｍ−ＶＩを得ることができる。ＤＭＦなどの溶媒中でヒドロキシルアミン・ＨＣｌ、ＴＥＡ、及びＴ３Ｐなどの試薬の組み合わせで処理することで、（ｓ^＊，ｓ^＊）−Ｍ−ＶＩを対応するニトリルに変換した後、ニトリル中間体をＴＦＡ、次いでＨＣｌで処理することにより、アミノニトリル塩（ｓ^＊，ｓ^＊）−Ｍ−ＶＩＩを得ることができる。

スキーム１８に従って、（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−Ｎ−ＩＩ）を調製することができる。最初にＢＨ_３・ＴＨＦ、次に過酸化水素及び水酸化ナトリウム水溶液を使用して、ＴＨＦ中でシクロヘキセンカルバメートＫ−ＩＩを連続してヒドロホウ素化及び酸化することにより、Ｃ４エピマーの混合物として第二級アルコール（１ＲＳ，２ＳＲ）−Ｎ−Ｉを得ることができる。エピマーをクロマトグラフィーで分離して、（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−Ｉを得ることができる。（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−ＩをＴＦＡ及びＨＣｌで処理することにより、アミノアルコール塩（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−Ｎ−ＩＩを得ることができる。

中間体１
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール

１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１１５０ｇ、７．３６ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７Ｌ）の撹拌０〜５℃溶液に、内部温度を５℃未満に維持する速度で、ナトリウムボロヒドリド（８３．４ｇ、２．２１ｍｏｌ）を数回に分けて２時間かけて添加した。反応が完了した後、水を添加して、混合物を濃縮した。次いで残渣をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離して、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を無色液体（６５．９％ ｗ／ｗ）として得た。

中間体２
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート

１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１７２２ｇ、６５．９％ ｗ／ｗ、７．１７ｍｏｌ、中間体１）及びＴＥＡ（２１７８ｇ、２１．５２ｍｏｌ）のＤＭＣ（１０Ｌ）撹拌溶液に、内部温度を１０〜２０℃に維持する速度で、メタンスルホニルクロリド（１０００ｇ、８．７９０ｍｏｌ）を滴加した。反応が完了した後、同様の方法で調製した別の混合物と合わせた。合わせた混合物を水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残留物を室温にてｎ−ヘプタン及びＥｔＯＨ（１０：１ｖ／ｖ）中でスラリー化し、懸濁液を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。

中間体３
８−（メチルチオ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン

１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート（８００ｇ、３．３９ｍｏｌ、中間体２）のＤＭＦ（４．８Ｌ）の撹拌０〜５℃溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２４９ｇ、３．５６ｍｏｌ）を５回に分けて添加し、反応混合物を２４時間かけて１５〜２０℃まで加温した。次いで、追加分のＮａＳＭｅ（２３．７ｇ、０．３３９ｍｏｌ）を添加して、反応が完了するまで撹拌を続けた。次いで水及びＭＴＢＥを添加して、層を分離した。有機層を水で３回洗浄し、濃縮し、次いで真空下で乾燥させ、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体４
４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン

８−（メチルチオ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（６８０ｇ、３．６１ｍｏｌ、中間体３）、ｉ−ＰｒＯＡｃ（６．８Ｌ）及び３Ｎ ＨＣｌ水溶液（６８０ｍＬ）の混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。この後、層を分離した。上記のように、有機層を３ Ｎ ＨＣｌ水溶液（６８０ｍＬ）で更に８回洗浄した。最終洗浄中、混合物を１時間撹拌した。次いで、有機層を濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体５
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オン

ｍ−クロロ過安息香酸（１１５１ｇ、８５％ ｗ／ｗ、５．６６８ｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持する速度で、４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン（５４５ｇ、３．７８ｍｏｌ、中間体４）のＤＣＭ（１１Ｌ）撹拌−５〜５℃溶液に数回に分けて添加した。添加が完了した後、撹拌を４５分間継続してから、追加分のｍＣＰＢＡ（２３１ｇ、８５％ ｗ／ｗ、１．１３ｍｏｌ）を添加して、撹拌を３０分間継続した。第３の分量のｍＣＰＢＡ（７６．９ｇ、８５％ ｗ／ｗ、０．３７８ｍｏｌ）を添加し、撹拌を−５〜５℃にて３０分間継続した。次いで、反応混合物を濾過した。濾過ケークをＤＣＭですすぎ、合わせた濾液及びすすぎ液を濃縮した。次いで、濃縮物をＭＴＢＥで希釈し、５０℃で１時間撹拌した後、室温まで放冷し、１６時間撹拌した。次いで、スラリーを濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥですすぎ、真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体６
４−（メチルスルホニル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル

トリメチルシリルシアニド（４１０ｇ、４．１３ｍｏｌ）を、４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オン（５６０ｇ、３．１８ｍｏｌ、中間体５）及びＴＥＡ（１１３ｇ、１．１１ｍｏｌ）のＤＣＭ（５．６Ｌ）撹拌溶液に、２５〜３０℃の内部温度を維持する速度で滴加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して、層を分離した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。次いで、残留ＤＣＭを、２サイクルのｎ−ヘプタンによる段階希釈及び濃縮により除去した。次いで、濃縮物をｎ−ヘプタン中のスラリーとして、室温にて１６時間撹拌した後、濾過した。濾過ケークをｎ−ヘプタンですすぎ、次に真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体７
１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド

ボラン（１．７４Ｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．７４モル）を、４−（メチルスルホニル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（４００ｇ、１．４５ｍｏｌ、中間体６）のＴＨＦ（１．６Ｌ）撹拌６０℃溶液に滴加し、反応が完了するまで溶液を撹拌した。次いで、溶液を氷水浴中で冷却し、ＭｅＯＨ．を慎重に添加することによってクエンチした。クエンチが完了した後、混合物を３３％エタノール性ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で酸性化し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥですすぎ、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体８
Ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート

ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１８ｇ、１．０５ｍｏｌ）を、１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（１７０ｇ、０．７０ｍｏｌ、中間体７）の室温のｔ−ＢｕＯＨ（８５０ｍＬ）及びＴＨＦ（８５０ｍＬ）撹拌溶液に、数回に分けて添加した。次いで、得られた混合物を６０℃まで加熱し、ＨＰＬＣ分析によって判断されるように、シス及びトランス異性体が平衡に達するまで撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで放冷した後、３ Ｎ ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＢＯＣ_２Ｏ（１５９ｇ、０．７２８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５１０ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応が完了するまで混合物を撹拌した。得られた混合物を同様の規模、同様の方法で調製した別の混合物と合わせた。混合物を濾過して、濾過ケークをイソプロパノールですすいだ。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮してオフホワイト色の固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０．８Ｌ、１：１ｖ／ｖ）のスラリーとして６０℃にて１時間撹拌した。懸濁液を放冷し、次いで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１ｖ／ｖ）ですすぎ、次に真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体９
（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド

エタノール性ＨＣｌ（０．９Ｌ、３３ｗｔ％）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９０ｇ、０．９４ｍｏｌ、中間体８）のＥｔＯＨ（０．９Ｌ）溶液に滴加し、混合物を室温にて撹拌した。反応が完了した後、懸濁液を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ．ですすいだ。次いで、濾過ケークをＥｔＯＨスラリーとして還流温度にて２時間撹拌した後、室温まで冷却した。次いで懸濁液を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨで３回洗浄した。次いで濾過ケークを真空下５０℃で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１０
４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル

ＭＴＢＥ（７．０Ｌ）中の４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン（３５０ｇ、２．４３ｍｏｌ、中間体４）、ＴｏｓＭＩＣ（６１６ｇ、３．１５ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２６３ｍＬ、４．５０ｍｏｌ）の−３８℃混合物に、内部温度を−４０〜−３５℃に維持する速度で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５５ｇ、５．８２ｍｏｌ）を数回に分けて添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。この時間の後、混合物を３℃まで加温し、次いで濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液の層を分離した。次いで、濾過ケークを水層に懸濁させ、得られた混合物を濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥで洗浄した。次いで、合わせた濾液及び洗浄液の層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。濃縮物を真空蒸留により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。

中間体１１
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル

オキソン（２２３８ｇ、３．６４０ｍｏｌ）を、４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（２５５ｇ、１．６４ｍｏｌ、中間体１０）、アセトン（２．５Ｌ）、及び水（２．５Ｌ）の撹拌−１０℃混合物に、内部温度を２℃未満に維持する速度で４５分かけて添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケークをアセトンで洗浄した。濾液を濃縮して大半のアセトンを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の固体を得た。この固体をｎ−ペプタンのスラリーとして室温で一晩撹拌し、次いで懸濁液を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１２
Ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート

４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（２００ｇ、１．０７ｍｏｌ、中間体１１）のＴＨＦ（３．０Ｌ）溶液を、−１０〜１０℃の内部温度を維持する速度で、ＬＡＨ（１２３ｇ、３．２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）撹拌−１０〜−５℃懸濁液に３時間かけて滴加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦ及び水（２４６ｇ、１：１ｗ／ｗ）の溶液、１５％ＮａＯＨ水溶液（１２３ｇ）、及び水（３６９ｇ）を順次添加した。混合物を次に濾過し、濾過ケークをＴＨＦですすいだ。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４５ｇ、３．４０ｍｏｌ）を合わせた濾液及びすすぎに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。この濃縮物を同様の規模、同様の方法で調製した追加の濃縮物と合わせ、ｉ−ＰｒＯＨ（０．６Ｌ）で希釈し、８５℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン（１．２Ｌ）を滴加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、撹拌を２時間継続した。次いで混合物を濾過し、濾過ケークをｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下４５℃で乾燥させて、無色の固体を得た。この固体を同様の方法で、しかし４分の１の規模で調製した別のバッチと合わせ、ＥｔＯＡｃ（０．６Ｌ）に溶解させ、次いで６０℃で約２時間撹拌した。次いで、ｎ−ヘプタン（２．４Ｌ）を２時間かけて滴加し、撹拌を６０℃で１時間継続した。次いで、得られた混合物を２５℃まで冷却し、２時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾過ケークをｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１３
（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド

エタノールＨＣｌ（６８４ｇ、３３ｗｔ％、６．２７ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１８０ｇ、０．６２ｍｏｌ、中間体１２）のＥｔＯＨ（０．６Ｌ）溶液に滴下し、得られた混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を添加し、懸濁液を濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥですすぎ、次に真空下５０℃で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１４
４−（メチルスルホニル）−１−（ニトロメチル）シクロヘキサ−１−エン

４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノン（１５．２７ｇ、８６．６５ｍｍｏｌ、中間体５）、ニトロメタン（１５ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥＮ（２．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のベンゼン（２２０ｍＬ）溶液を、ディーン−スタークトラップを装着した反応装置にて還流温度で１６時間撹拌した。この時間の後、溶液を放冷し、次いで１ Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物の層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１５
（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メタンアミンヒドロクロリド

４−（メチルスルホニル）−１−（ニトロメチル）シクロヘキサ−１−エン（１５．５２ｇ、７０．７８ｍｍｏｌ、中間体１４）のＡｃＯＨ（８０ｍＬ）温溶液を、７０℃浴に入れた亜鉛（５０ｇ、７６０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に１．５時間かけて滴加した。滴下速度を周期的に調整して、内部反応温度を８５℃未満に維持した。添加が完了した後、撹拌を７０℃で４時間継続してから、反応混合物を放冷する。次いで、混合物を等体積のＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、ＩＰＡ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。次に、濾液を元の体積の半分まで濃縮してから、ＨＣｌ（１８ｍＬ、４．０Ｍ、７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液を添加した。得られた混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、固体が十分に分散するまで撹拌した。得られた懸濁液を、元の体積の半分まで濃縮し、等体積のＥｔＯＡｃで希釈し、次いで濾過した。濾過ケークを吸引により乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート

（４−メチルスルホニルシクロヘキセン−１−イル）メタンアミンヒドロクロリド（２２．０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ、中間体１５）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、Ｂｏｃ_２Ｏ（２０．９ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を黄褐色固体として得た。

中間体１７
Ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート

カリウムオスメート（４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート（１７．５５ｇ、５７．０１ｍｍｏｌ、９４％，中間体１６）及びＮＭＯ（８．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）のアセトン／水（２５０ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。この時間の後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。この時間の後、混合物をその元の体積の１／３まで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ及び十分量のヘキサンで希釈し、混合物を二相にした。水層のｐＨを１０ Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４水溶液でｐＨ＜４に調整し、層を混合し、次いで分離した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出し、次いで有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を薄紫色ゴム状物質として得た。

中間体１８
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド

トリフルオロ酢酸（４８ｍＬ、０．６３モル）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１７．７７ｇ、９４％ ｗ／ｗ、５１．６５ｍｍｏｌ、中間体１７）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間維持した。この時間の後、溶液を濃縮し、ＭｅＯＨを添加し、溶液を再度濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１４．２ｍＬ、４．０Ｍ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を３０分かけて添加し、結晶化させた。得られたスラリーを濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た（ＮＭＲ分析によるｄｒ＝１．６：１．０）。

中間体１９
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．７ｇ、６８ｍｍｏｌ）を、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（１１．８４ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ、中間体１８）のｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた濃い不均質な混合物を６０℃で６５時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、次いで、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１８．２ｍＬ、４．０Ｍ、７２．９ミリモル）を添加した。次いで、混合物を濃縮して、表題化合物を黄褐色固体として得た（ＮＭＲ分析によるｄｒ＝１０：１．０）。

中間体２０
ベンジル（（（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート

ベンジルクロロホルメート（１６．６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を、水（１６０ｍＬ）中の（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（１９．８１ｇ、５６．０５ｍｍｏｌ、中間体１９）及びＮａＨＣＯ_３（１４．１ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の０〜５℃混合物に添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、室温まで２４時間かけて徐々に加温した。この時間の後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、次いで吸引によって乾燥させた。固体をヘキサン及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３：１ｖ／ｖ）で希釈し、３時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケークをヘキサンで洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、表題化合物を淡黄褐色固体として得た（ＮＭＲ分析によるｄｒ＞１００：１）。

中間体２１
ベンジル（（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート

中間体２２
ベンジル（（（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート

中間体２０を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、６０％ ＣＯ_２、４０％ ＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：１ｖ／ｖ））を使用してＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーは中間体２１であり、２番目に溶出したエナンチオマーは、中間体２２であった。

中間体２３
（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド

ベンジル（（（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（４．２２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、中間体２２）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、５０％水、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ）（２．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ Ｐｄ）を含有する容器を排気し、窒素で３回再充填してから、ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）を添加して、混合物を水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。この時間の後、懸濁液を十分な水で希釈して、新たに形成された沈殿物を溶解し、セライト（登録商標）を通して濾過して、次いで濃縮した。この濃縮物をＭｅＯＨ及び水（３０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）に溶解させた後、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ、４．０Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を濃縮した。油状残渣をＥｔＯＨで希釈し、再度濃縮して、無色の固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、次いで濾過により単離した。湿った濾過ケークを真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体２４
（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド

表題化合物を、
ベンジル（（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（中間体２１）をベンジル（（（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメートを使用して、中間体２３の合成について記載した通りに調製した。

中間体２５
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル

ｔ−ＢｕＯＫ （１４７ｇ、１．３１ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ及びＤＭＥ（２．０Ｌ、１：１ｖ／ｖ）溶液を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１００ｇ、６４０ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＭＩＣ（１３１ｇ、６７２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２．０Ｌ）０〜５℃溶液に滴加し、得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌した後、１２時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を水に注入して、次いでＭＴＢＥで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮して、表題化合物を得て、それを更に精製せずに次の工程に用いた。

中間体２６
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メタンアミン

１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１３０ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、中間体２５）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（４４．３ｇ、１．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０Ｌ）０〜５℃懸濁液に滴加し、得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、更に１２時間撹拌した。次いで、混合物を０〜５℃まで冷却した後、水（４５ｍＬ）及び１５％ ＮａＯＨ水溶液（１３５ｍＬ）を順次滴加した。得られた混合物を撹拌しながら１時間かけて室温まで加温した後、無水ＭｇＳＯ_４を添加し、懸濁液を室温で更に１時間撹拌した。その後、混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮し、次いで蒸留により精製して、表題化合物を無色油状物として得た。

中間体２７
２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン

トルエン及びＤＭＦ（９９０ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中のイソベンゾフラン−１，３−ジオン（６４．２ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンアミン（９０．０ｇ、４３３ｍｍｏｌ、中間体２６）、ＴＥＡ（５２．６ｇ、０．５１９ｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（９０ｇ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。この時間の後、懸濁液を室温まで放冷し、次いで、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液及び洗浄を合わせ、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体２８
２−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン

水（１１．０ｍＬ、６１１ｍｍｏｌ）を、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２２ｇ、４０５ｍｍｏｌ、中間体２７）のギ酸（９００ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を室温で１６時間維持した。この時間の後、溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体２９
２−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン

ナトリウムシアノボロヒドリド（４８．５ｇ、７７２ｍｍｏｌ）を、２−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｇ、３８９ｍｍｏｌ、中間体２８）のＡｃＯＨ（１．０Ｌ）溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の後、混合物を濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解させた。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色の固体として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。

中間体３０
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート

４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１９９ｇ、１．０４ｍｏｌ）を、２−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３５ｇ、０．５２１ｍｏｌ、中間体２９）及びピリジン（１６５ｇ、２．０８ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（８００ｍＬ）０〜５℃溶液に添加し、得られた混合物を撹拌しながら１２時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解させ、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体３１
Ｓ−（４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）エタンチオエート

カリウムエチタンチオエート（２７．６ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を、４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート（４０．０ｇ、９６．７ｍｍｏｌ、中間体３０）のＤＭＦ（６００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を７５℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解させ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。

中間体３２
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホン酸

Ｈ_２Ｏ_２の水溶液（２０ｍＬ、３０〜３４％ ｗ／ｗ、１９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２００ｍＬ）に０〜５℃で添加し、溶液を０〜５℃で１時間維持した。次いで、Ｓ−（４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）エタンチオエート（１０．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、中間体３１）のギ酸及びＤＣＭ（１００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）溶液を添加し、混合物を撹拌しながら１２時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を０〜５℃に冷却してから、固体Ｎａ_２ＳＯ_３を添加した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体３３
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリド

塩化チオニル（４４．２ｇ、３７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホン酸（２４．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、中間体３２）のＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を７５℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで冷却して、次いで濃縮した。濃縮物を、２サイクルのトルエンによる段階希釈及び濃縮に供して、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体３４
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のジメチルアミン（１６１ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、３２１ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（２０ｇ）の混合物を、４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（１１ｇ、３２ｍｍｏｌ、中間体３３）のＴＨＦ（３００ｍＬ）０〜５℃溶液に添加し、得られた混合物を撹拌しながら１２時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を濾過し、濃縮して、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３→２５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体３５
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド

中間体３４をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、５→４０％ ｉ−ＰｒＯＨ／０．０５％ Ｅｔ_２ＮＨを含むＣＯ_２）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体３６
（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド

（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、中間体３５）をＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）に懸濁させてから、ヒドラジン水和物（０．０９０ｍＬ、６５％ ｗ／ｗ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。この時間の後、濃い懸濁液を室温まで放冷し、次いで濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体３７
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド

ジエチルアミン溶液の代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を用いて、中間体３４の合成に記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体３８
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド

中間体３７をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、７０％ ＣＯ_２、３０％ ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体３９
（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド

（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、中間体３８）及びヒドラジン水和物（０．０８９ｍＬ、６５％ ｗ／ｗ、１．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）と合わせ、得られた濃い混合物を８０℃で１４ｈ間撹拌した。この時間の後、高温の混合物を濾過し、濾過ケークを沸騰ＥｔＯＨで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、放冷し、再濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体４０
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド

ジメタンアミン溶液の代わりに未希釈のｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて、中間体３４の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体４１
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド

２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、中間体４０）のＤＣＭ（１０ｍＬ）０〜５℃溶液に滴加し、得られた混合物を０〜５℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ、１２％→５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体４２
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド

中間体４１をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、８０％ ＣＯ_２、２０％ ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体４３
（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミドヒドロクロリド

（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、中間体４２）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン水和物（０．５１ｍＬ、６５％ ｗ／ｗ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この時間の後、濃い懸濁液を室温まで放冷し、次いで濃縮して、無色の固体を得た。この固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、及び固体を溶解させるのに十分な水に懸濁させ、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮してし、無色の固体を得た。この固体をアセトン（１５ｍＬ）で希釈し、混合し、次いで濾過した。濾過ケークを廃棄した。濾液を沈殿物の形成を促進するのに十分なヘキサンで希釈して、得られた懸濁液を１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークをヘキサンで洗浄し、吸引により乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）カルバメートを無色の固体として得た。この固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（２．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間維持した。この時間の後、溶液を濃縮して無色の固体を得た。この固体をＭｅＯＨに溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．７７ｍＬ、４．０Ｍ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液を濃縮した。得られた固体残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、吸引により乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体４４
４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−−２Ｈ−ピラン−２−オン

酢酸（１１．２ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）、次いで５，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−２−オン（１５．０ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメタンスルフィネート（２３．１ｇ、２０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた懸濁液を７０℃で４８時間撹拌した。この時間の後、温混合物を濾過した。濾過ケークをＭｅＣＮですすぎ、合わせた濾液及びすすぎ液を濃縮して、オフホワイト色固体を得た。この固体を沸騰ＤＣＭ ２０ｍＬで短時間粉砕し、１時間かけて０℃まで冷却し、次いで濾過した。濾過ケークをＤＣＭで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。

中間体４５
３−（メチルスルホニル）ペンタン−１，５−ジオール

４−（メチルスルホニル）テトラヒドロフラン−２Ｈ−ピラン−２−オン（１０ｇ、０．０５６ｍｏｌ、中間体４４）を、内部温度を２０℃未満に維持する速度で、ＬＡＨ（６．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）０〜５℃懸濁液に５分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで加温し、１６時間にわたって撹拌した。この時間の後、混合物をＴＨＦ（１７０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。水（６．４ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（６．４ｍＬ）、次いで更なる水（１９ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を１５分かけて室温まで加温した。次いで、セライト（登録商標）及び無水ＭｇＳＯ_４を添加し、混合物を濾過して、次いで濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。

中間体４６
１，５−ジブロモ−３−（メチルスルホニル）ペンタン

三臭化リン（６．８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１１ｍＬ）中３−（メチルスルホニル）ペンタン−１，５−ジオール（６．２５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、中間体４５）の混合物に添加し、得られた混合物を６０℃で２０時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、次いで撹拌ＤＣＭ及び氷混合物に注入した。層を混合し、次いで分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体４７
メチル１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート

メチルシアノアセテート（１４ｇ、０．１４ｍｏｌ）及び次いで１，５−ジブロモ−３−（メチルスルホニル）ペンタン（３６ｇ、０．１２ｍｏｌ、中間体４６）を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１５ｇ、３５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾過ケークをＤＭＦですすいだ。次いで、合わせた濾液及びすすぎ液を濃縮して、油状固体を得た。この残渣をＤＣＭで希釈し、粉砕し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。

中間体４８
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサンカルボキシレート（８６ｇ、０．３５ｍｏｌ、中間体４７）を、ＬＡＨ（５３．２ｇ、１．４０ｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）０℃懸濁液に添加し、得られた懸濁液を１６時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）で希釈した。水（５３ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（５３ｍＬ）、次いで更なる水（１６０ｍＬ）を滴加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、Ｂｏｃ_２Ｏ（７６．５ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体４９
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−ホルミル−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート

ＤＭＳＯ（２．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）−７８℃溶液に滴加し、この溶液を−７８℃で１５分間維持した。この時間の後、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（３．９５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、中間体４８）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加し、得られた不透明混合物を更に１５分間撹拌した。この時間の後、ＴＥＡ（８．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら３０分間かけて室温まで加温した。次いで、懸濁液をＤＣＭで希釈し、１ Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、分離可能なジアステレオマーの対を得た（ｄｒ＝３：１）。中間体４９は、主ジアステレオマーであった：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体５０
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート

トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−ホルミル−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１．０６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、中間体４９）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２５４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を５分間撹拌した。この時間の後、Ｔ３Ｐ（２．２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、Ｔ３Ｐ（１．０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を更に添加し、２０時間撹拌を続けた。この時間の後、混合物を０℃まで冷却し、次いで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液及びすすぎ液を合わせ、濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、層を混合し、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体５１
（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド

ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ^＊，４ｒ^＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、中間体５０）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）及びＴＦＡ（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）溶液を室温で２時間維持した。この時間の後、溶液を濃縮し、次いで、溶液の生成に十分なＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ）に溶解させた。次いで、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．１３ｍＬ、４．０Ｍ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた懸濁液を濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させて、更なるＥｔＯＡｃですすぎ、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体５２
（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン

４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（５．２９ｇ、９７％ ｗ／ｗ、２７．３ｍｍｏｌ、中間体１１）を、ＬＡＨの０〜５℃溶液（８２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、８２ｍｍｏｌ）に５分間かけて少しずつ添加し、ニトリル含有フラスコの壁上の残留固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）で反応溶液中に洗い流した。得られた溶液を０〜５℃で１０分間撹拌した後、１６時間かけて室温まで加温した。この時間の後、得られた不均質混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。水（３．３ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（３．３ｍＬ）、及び更なる水（９．９ｍＬ）を、内部温度を３０℃未満に維持する速度で順次添加し、次いで、撹拌しながら混合物を２０分かけて室温まで加温した。セライト（登録商標）を添加し、混合物を濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を最終的に固化した無色油状物として得た（トランス：シス＝７．７：１．０）。

中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート

ＢＨ_３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（３０ｍＬ、１．０Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、中間体１６）のＴＨＦ（３０ｍＬ）０〜５℃溶液に添加し、得られた溶液を撹拌しながら１６時間かけて室温まで加温した。この時間の後、得られた混合物を０〜５℃まで冷却し、次いで水滴でクエンチした。泡立ちが止まった時点で、１０％ ＮａＯＨ水溶液（８．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、次いでＨ_２Ｏ_２（２．５ｍＬ、５０％ ｗ／ｗ、４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で５時間撹拌した。この時間の後、混合物を食塩水で希釈し、層を混合し、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮して、無色ゴム状物質を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７５→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、最初に溶出したジアステレオマーを無色の固体として得た。この固体を、沸騰ｉ−ＰｒＯＡｃ（１２ｍＬ）からの結晶化によって更に精製して、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体５４
（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド

ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ^＊，４ｒ^＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（中間体５３）を用いて、中間体５１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体５５
エチル３−ブロモ−２−オキソブタノエート

臭素（２．２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を、エチル２−オキソブタノエート（４．８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）０〜５℃溶液に滴加し、得られた混合物を１４時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体５６
エチル２−ブロモアクリレート

ＴＥＡ（３３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、エチル２，３−ジブロモプロパノエート（１５．０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のヘキサン（１００ｍＬ）溶液に３０分間かけて添加して、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾過ケークをヘキサンで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体５７
メチル２，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロパノエート

臭素（１．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、メチル３，３−ジフルオロアクリレート（３．４２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液に滴加し、得られた溶液を室温で１４時間維持した。次いで溶液を濃縮して、表題化合物を橙色油状物として得た。

中間体５８
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール

３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（３４０ｇ、２．１８ｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（３４０ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（１０８ｇ、２．８３ｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（３．１Ｌ）−１５〜−５℃懸濁液に滴加し、混合物を１５分間撹拌した。この時間の後、水（１０８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（１０８ｍＬ）、及び更なる水（３２４ｍＬ）を、０−１０℃で内部温度を維持する速度で添加した。次いで、無水ＭｇＳＯ_４を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔ_２Ｏで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、表題化合物を薄黄色液体として得た。

中間体５９
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン

ヨウ素（５３６ｇ、２．１１ｍｏｌ）を、ＰＰｈ_３（５５４ｇ、２．１１モル）、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２００ｇ、１．４１モル、中間体５８）、及びイミダゾール（１４４ｇ、２．１１ｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０Ｌ）撹拌溶液に、内部温度を４５〜５０℃に維持する速度で、５回に分けて添加した。で添加した。次いで、混合物を９５−１００℃まで加温し、反応が完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を５０−６５℃まで放冷し、蒸留により精製して、表題化合物をＮＭＰ（５８％ ｗ／ｗ、沸点５０−６５℃、１−２ｍｍＨｇ）溶液として得た。

中間体６０
（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸

２−（トリフルオロメチル）アクリル酸（６０．０ｇ、０．４２９ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン（７７．６ｇ、０．４２８ｍｏｌ）、及び（Ｒ）−ＲｕＣｌ［（ｐ−シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ（３．９６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）溶液を、_Ｈ２（４〜５ＭＰａ）の雰囲気下で３５〜４０℃で４８時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過して、次いで濾液を濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ及びＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ、１：１ ｖ／ｖ）で希釈し、溶液を１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ×３）で洗浄した。水相を合わせ、ｐＨをＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜４に調整した。得られた混合物を濾過し、濾液をＭＴＢＥで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄色液体（８２．６％ｅｅ）を得た。

（Ｓ）−（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１４．６ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を、前の工程からの（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（１７．６ｇ、０．１２４ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２１０ｍＬ）３０℃溶液に滴加し、次いで混合物を２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。この時間の後、懸濁液を濾過し、濾過ケークを乾燥させて、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩を無色の固体として得た（ｄｒ＝９７．４：２．６）。

５％ ＫＨＳＯ_４水溶液（４００ｍＬ）を、前の工程からの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩（２６．７ｇ、０．０９２４ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２６０ｍＬ）懸濁液に添加し、固体が溶解するまで混合物を撹拌した。次いで層を分離し、水層をＭＴＢＥで３回抽出した。有機層を合わせ、５％ ＫＨＳＯ_４溶液で２回洗浄し、水で洗浄し、次いで濃縮して、表題化合物を黄色液体として得た（９５．０％ｅｅ）。

中間体６１
（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１−オール

リチウムアルミニウム水素化物（１５．０ｇ、０．３６９ｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した、（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（３４．６ｇ、０．２４４ｍｏｌ、中間体６０）のＥｔ_２Ｏ（３５０ｍＬ）撹拌溶液に、内部温度を１５℃未満に維持する速度で数回に分けて添加した。次いで、混合物を２０℃まで加温し、撹拌を２時間継続した。この時間の後、水（２５ｍＬ）を慎重に添加し、次いで、混合物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで大気圧下で濃縮して、表題化合物を無色液体として得た（９５．８％ｅｅ）。

中間体６２
（Ｒ^＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン

ヨウ素（４４．５８ｇ、１７５．６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（１５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、中間体６１）、ＰＰｈ_３（４６．０７ｇ、１７５．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１．９６ｇ、１７５．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７５ｍＬ）撹拌溶液に、４０〜５０℃の内部温度を維持する速度で、５回に分けて添加した。次いで、混合物を５５−６０℃まで加温し、反応が完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を直接蒸留して、表題化合物をＮＭＰ溶液として得た（５０．５％ ｗ／ｗ、沸点５０−６５℃、１−２ｍｍＨｇ）。

中間体６３
（Ｓ^＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン

（Ｒ）−ＲｕＣｌ［（ｐ−シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ及び（Ｓ）−（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの代わりに（Ｒ）−ＲｕＣｌ［（ｐ−シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ及び（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンを用いて、中間体６２の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。

中間体６４
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ）

３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロプ−１−エン（６．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を−７８℃の圧力容器中に凝縮した後、９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ、０．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、容器を密封し、懸濁液を室温まで２時間かけて加温した。次いで、得られた溶液を６５℃で１８時間維持した後、室温まで冷却し、アルゴンでスパージし、次いでシュレンクフラスコに移して保管した。

中間体６５
９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ）

３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパ−１−エンの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エンを用いて、中間体６４の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。

中間体６６
９−（４，４，４−トリフルオロブチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ）

３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパ−１−エンの代わりに４，４，４−トリフルオロブタ−１−エンを用いて、中間体６４の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。

中間体６７
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミド

トリメチルアルミニウム（７４ｍＬ、トルエン中２．０Ｍ、１５０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−メトキシアニリン（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（１０．６ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の混合物に、内部温度を７０℃付近に維持する速度で１５分かけて添加し、次いで、得られた溶液を１１０℃まで５．５時間加熱した。この時間の後、溶液を室温まで放冷し、ＴＨＦ７０ｍＬで希釈し、氷浴中で０〜５℃まで冷却した。水（５．７ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（５．７ｍＬ）、次いで更なる水（１７ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を撹拌しながら３０分かけて室温まで加温した。次いで、混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。濃縮物をｐＨ１〜２の溶液を得るのに十分な１ Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈して、得られた溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで有機層を分離し、廃棄した。水層のｐＨをｐＨ５〜６に調整し、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を再度分離し、廃棄した。最後に水層のｐＨをｐＨ１３〜１４に調整し、得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。

中間体６８
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル２−ブロモアクリレート（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ、中間体５６）を、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミド（１３ｇ、５１ｍｍｏｌ、中間体６７）及びＮａＨＣＯ_３（４．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）６５℃混合物に添加して、得られた混合物を４８時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物がリトマス紙に従って酸性となるのに十分な１ Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈した。混合物を振盪し、層を分離し、有機層を廃棄した。水層のｐＨをｐＨ１３〜１４に調整し、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を褐色ゴム状物質として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。

中間体６９
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

四酢酸鉛（２２．７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１５．２ｇ、４２．８ｍｏｌ、中間体６８）のＴＨＦ（２１０ｍＬ）６０℃溶液に、５分間かけて少しずつ添加し、得られた懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈し、得られた混合物を振盪し、次いで濾過した。濾液の層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＴＡ（１００ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、次いで混合物を室温で１５時間撹拌した。この時間の後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色残渣を得た。この残渣をシリカゲルのパッドに添加し、パッドをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）を用いて十分に洗浄した。洗浄液を濃縮して、表題化合物を琥珀色ゴム状物質として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。

中間体７０
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．６０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１９２ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、中間体６９）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）０〜５℃溶液に添加し、得られた暗色溶液を０〜５℃で３０分間維持した。この時間の後、トシルシアニド（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温まで４５分かけて加温した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ及びＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈した。水を添加することで、得られた濃い懸濁液の濾過が可能となり、次いでこれを濾過した。濾液の層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を無色膜として得た。

中間体７１
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、中間体７０）、Ｋ_２ＣＯ_３（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、次いで窒素で３回再充填した。次いで、９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ、中間体６４）及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）の溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体７２
エチル２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体６９）を用いて、中間体７１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。

中間体７３
エチル（Ｒ^＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

中間体７４
エチル（Ｓ^＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

中間体７２を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ、９６％ ＣＯ_２、０．２％ ｉ−ＰｒＮＨ_２を含む４％ ｉ−ＰｒＯＨ）を使用してＳＦＣにより精製して、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出した異性体は中間体７３であり、２番目に溶出した異性体は、中間体７４であった。

中間体７５、工程ａ
Ｎ−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンアミド

ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のプロピオニルクロリド（６．０ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及び水（４８ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン（１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（８．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）を含有する混合物に２時間かけて滴加し、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。この時間の後、層を分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、１ Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を黄色固体として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。

中間体７５、工程ｂ
Ｎ−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンイミドアミド

五塩化リン（１２．３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンアミド（１７．４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、中間体７５、工程ａ）のＤＣＭ（８５ｍＬ）溶液に数回に分けて３分間かけて添加し、得られた溶液を室温で１時間維持してから、濃縮した。次いで、濃縮物をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解させ、２０分かけてアンモニア溶液（２５０ｍＬ、ｉ−ＰｒＯＨ、５００ｍｍｏｌ中２．０Ｍ）に滴加した。添加の最後の５分間に、氷浴中に反応装置を沈めることにより、内部温度を２８℃未満に維持した。添加が完了した後、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌してから、濾過し、次いで濃縮した。残渣を少量のＴＨＦで希釈し、再度濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。

中間体７６
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピバルイミドアミド

４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン及びプロピオニルクロリドの代わりに４−ブロモ−２−メトキシアニリン及びピバロイルクロリドを用いて、中間体７５の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体７７
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）プロピオンイミドアミド

トルエン（８ｍＬ）を５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（３．３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた懸濁液を、混合物が均質になるまで、厚肉ガラス圧力容器内で８０℃まで加温した。次いで、塩化スズ（ＩＶ）（３．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、（注意：添加開始時に強い発熱が認められた。）、この添加に続いて、更なるトルエン（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。この時間の後、プロピオニトリル（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ_４（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の追加の分量を添加し、１１０℃で６時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を放冷してから、ＤＣＭ及び水で希釈した。１０％ ＮａＯＨ水溶液で混合物を塩基性とし、セライト（登録商標）を添加して、次いで混合物を濾過した。濾液の層を分離し、１０％ ＮａＯＨ水溶液で水層を再度塩基性にし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮した。濾過ケークをＤＣＭ及び前の抽出からの水層に懸濁させた。１０％ ＮａＯＨ水溶液で混合物を塩基性にし、激しく撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液の層を分離した。水層をｐＨ１３〜１４に調整し、ＤＣＭで抽出した。このｐＨ調整及び抽出プロセスをもう１回繰り返し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、１回目の抽出からの濃縮物と合わせ、次いで濃縮して、表題化合物を黄褐色固体として得た。

中間体７８
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

炭酸セシウム（１６．８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアクリレート（７．７ｇ、４３ｍｍｏｌ、中間体５６）を、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）プロピオンイミドアミド（１２．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、中間体７７）のＤＭＦ（１６５ｍＬ）溶液に添加した。得られた懸濁液を６５℃で１４時間撹拌した。この時間の後、追加のＣｓ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアクリレート（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ、中間体５６）を添加し、混合物を６５℃で更に８時間撹拌した。次いで、第３の分量のＣｓ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアクリレート（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ、中間体５６）を添加し、混合物を６５℃で更に２０時間撹拌した。この時点の後、混合物を放冷し、濾過し、次いで濃縮して、多少の固形物が散在した褐色油状物を得た。この混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、次いで再度濃縮した。この混合物を更に精製せずに、次の工程で使用した。

中間体７９
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１５．３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、中間体７８）を、ＭｅＣＮ １３０ｍＬ、ピリジン（６５ｍＬ、８１０ｍｍｏｌ）、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２６ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ_４（６．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）で順次希釈し、得られた溶液を５０℃で２０時間維持した。追加のＣＣｌ_４（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で更に４０時間撹拌を続けた。この時間の後、反応混合物を放冷し、次いで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させ、層を断続的に混合しながら、水層のｐＨをｐＨ５に調整した。次いで層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、褐色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体８０
１−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８．４６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、中間体７９）を１６０℃の溶融ピリジンヒドロクロリド（４２ｇ、３６０ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を１６０℃で３時間維持した。溶液を室温まで放冷し、その温度で固化させた。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いでＥｔＯＨで２回共沸乾燥させて、黄褐色固体を得て、これを更に精製せずに次の反応に使用した。

中間体８１
エチル１−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

塩化アセチル（８．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０〜５℃のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に添加し、得られた溶液を室温まで加温した。次いで、１−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７．４６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、中間体８０）を添加し、得られた溶液を密封管中で９０℃で１６時間維持した。この時間の後、反応混合物を放冷し、次いで濃縮した。濃縮物を最小体積のＥｔＯＨに溶解させ、次いでｐＨ７のリン酸緩衝液（１５０ｍＬ）を添加した。混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に調整し、得られた懸濁液を２０分間撹拌した。この時間の後、固体を濾過により単離し、水で洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た。

中間体８２
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（６．７６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、中間体８１）、ナトリウムクロロジフルオロアセテート（６．５７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１９．４ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）で希釈し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。この時間の後、追加分量のナトリウムクロロジフルオロアセテート（０．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間継続した。次いで、反応混合物を放冷してから、水（１００ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、次いで吸引により乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得た。

中間体８３
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

Ｎ−クロロスクシンイミド（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（６．７６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、中間体８２）のＤＭＦ（３５ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を６０℃で２０ｈにわたって撹拌した。次いで、得られた溶液を室温まで放冷してから、水（８０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を１５分間撹拌してから、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を更に５分間撹拌し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し、次いで吸引により乾燥させ、表題化合物を黄褐色固体として得た。

中間体８４
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８３）及び９−（４，４，４−トリフルオロブチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６６）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体８５
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

臭化リチウム（２．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を真空下、１４０℃で１４時間加熱した。乾燥した塩を放冷してから、ＤＭＩ（１３ｍＬ）及びＴＨＦ（９．８ｍＬ）を添加し、混合物を均質になるまで室温で撹拌した。別の容器で、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（２．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、中間体５９）を、Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛のＴＨＦ懸濁液（１７ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、ＬｉＢｒ溶液及び次いで有機亜鉛懸濁液を、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、中間体８３）及びＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（１１２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を含有する容器にカニューラ移送により順次添加し、得られた混合物を６５℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を放冷してから、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で希釈した。水を添加して塩を水層に溶解させ、混合物を濾過した。濾液の層を混合し、次いで分離した。有機層を水で順次洗浄し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮して黄色油状物を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を薄黄色固体として得た。

中間体８６
５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン

臭素（０．５０ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を、３−メチルピリジン−２−アミン（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）０〜５℃溶液に滴加し、得られた混合物を５時間撹拌し、その間に室温まで加温した。次いで、混合物を水で希釈し、混合し、水層のｐＨを２ Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調整した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た。

中間体８７
エチル１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（中間体８６）を用いて、中間体７９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体８８
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１１）を用いて、中間体８５の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体８９
エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、中間体８５）、ＲｕＰｈｏｓ Ｇ１（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。ジオキサン（０．７５ｍＬ）及びトリメチルボロキシン（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０→７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を薄黄色膜として得た。

中間体９０
エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８４）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体９１
４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）−１−ニトロベンゼン

５−ブロモ−２−ニトロフェノール、（２２．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、ＣＤ_３Ｉ（１５．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２１．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）懸濁液を、密封管内で５０℃で５時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いで氷水に注入した。得られた黄色沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、次いで、吸引により乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。

中間体９２
４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）アニリン

塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４９．１ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）−１−ニトロベンゼン（１５．２ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、中間体９１）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液に添加し、反応が完了するまで混合物を還流温度で撹拌した。次いで混合物を室温まで放冷し、水（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を褐色固体として得た。

中間体９３
エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）プロピオンイミドアミド（中間体９８）を用いて、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体９４
エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９３）を用いて、中間体７９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体９５
エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９４）を用いて、中間体７０の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体９６
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

Ｎ−クロロスクシンイミド（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１２．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、中間体６９）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を室温で２４時間維持した。この時間の後、追加分量のＮＣＳ（０．５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で更に２時間維持した。この時間の後、追加分量のＮＣＳ（０．５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で更に６時間維持した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で希釈し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解させ、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮して、褐色ゴム状物質を得た。このゴム状物質をトルエン（２５ｍＬ）に溶解させ、３０分間回転させて撹拌した後に、結晶が生成した。混合物を１時間かけて０〜５℃まで冷却して、次いで濾過した。濾過ケークを冷トルエンで洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、無色結晶を得た。合わせた濾液及び洗浄液の濃縮物から第２の結晶回収物を得て、これを高温ＥｔＯＡｃから結晶化した。これらの結晶を冷ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで第１の回収物と合わせて、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体９７
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１４．７ｍＬ、２．５Ｍ、３６．７ｍｍｏｌ）をｉ−Ｐｒ_２ＮＨ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）−７８℃溶液に添加し、１５分間撹拌することにより、ＬＤＡの溶液を調製した。この時間の後、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１０．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、中間体６９）のＴＨＦ（４０ｍＬ）−７８℃溶液を添加し、撹拌を−７８℃で３０分間継続した。次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１２．５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加し、撹拌を−７８℃で１時間継続してから、ＡｃＯＨ（３．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液で溶液をクエンチし、室温まで加温した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、次いで層を混合し、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を橙色泡状物として得た。

中間体９８
Ｎ−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）プロピオンイミドアミド

４−ブロモ−２−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）アニリン（中間体９２）を用いて、中間体６７の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体９９
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル２，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロパノエート（５．０５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、中間体５７）を、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）プロピオンイミドアミド（４．２４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、中間体９８）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１６．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の混合物に滴加し、得られた混合物を１時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液及び洗浄を合わせ、次いで濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を混合し、次いで分離した。有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た。

中間体１００
メチル２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２７３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、中間体９９）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２（３９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。等モル量の１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン及びＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛（ＴＨＦ中５ｇ／１００ｍＬ）を反応させることによって調製した、（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（１．６ｍＬ、０．７Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）のストック懸濁液を次いで添加し、得られた混合物を６５℃で４時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷して、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、褐色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１０１
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパンの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８３）及び（Ｒ^＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン（中間体６２）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１０２
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９５）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１０３
エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

４−ブロモ−２−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−３−メトキシアニリンを使用して、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１０４
エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０３）を使用して、中間体７９の合成について記載された通りに、表題化合物を調製した。

中間体１０５
エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０４）を用いて、中間体８３の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１０６
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０５）を使用して、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１０７
エチル２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０６）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１０８
エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンイミドアミド（中間体７５、工程ｂ）を用いて、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１０９
エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０８）を用いて、中間体７９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１１０
エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０９）を用いて、中間体７０の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１１１
エチル１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８７）を用いて、中間体８３の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１１２
エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１０）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１１３
エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

塩化プロピオニルの代わりに塩化アセチルを用いて、中間体１１２の合成について記載したように、表題化合物を調製した。

中間体１１４
エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

Ｎ−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）プロピオンイミドアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンイミドアミド（中間体７５、工程ｂ）を用いて、中間体９９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１１５
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１４）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１１６
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０９）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１１７
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

Ｎ−ヨードスクシンイミド（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、中間体１１６）のＡｃＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に添加し、溶液を８０℃で１４時間維持した。この時間の後、得られた混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。層を混合し、次いで分離し、有機層Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色固体として得た。

中間体１１８
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４５１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、中間体１１７）、ＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、次いで窒素で３回再充填した。アルゴンでスパージしたＤＭＦ（３ｍＬ）、トリメチルシリルアセチレン（０．１７１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水で２回洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して暗色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体１１９
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、中間体１１８）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）で希釈し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。この時間の後、得られた溶液を冷却し、次いでヘキサンで洗浄した。水層のｐＨを１ Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調整し、次いで、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を褐色膜として得た。

中間体１２０
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、中間体８３）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ、１．０Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）で希釈し、得られた懸濁液を６０℃で３０分間撹拌した。この時間の後、得られた褐色溶液を放冷し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整した。混合物の底部に沈殿し、次いで沈降した少量の褐色油から上清をデカンテーションした。２、３滴の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を濁った上清に添加して均質にし、次いでｐＨを再度ｐＨ４に調整し、このとき結晶が生成した。得られた混合物を５分間撹拌して、次いで濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を無色の固体として得た。

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２．２ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４２４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を密封管内で８０℃で４５時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮して、薄黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１２１
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

２−（ブロモメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛のＴＨＦ ０〜５℃懸濁液（６．９ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）中に添加し、混合物を撹拌しながら１時間かけて室温まで加温した。次いで、この黒色懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．１９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、中間体１２０）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有する容器にカニューラ移送し、反応混合物を６５℃で４５分間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈した。混合物を濾過し、濾液の層を混合し、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。

中間体１２２
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、中間体１２１）のＤＣＥ及びＴＦＡ（０．６４ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）溶液を５０℃で１４時間維持した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ及びｐＨ４のリン酸塩緩衝液で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を黄色膜として得た。

中間体１２３
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、中間体９６）、ＲｕＰｈｏｓ Ｇ１プレ触媒（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１：１ ＭＴＢＥ付加体）、ＲｕＰｈｏｓ（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、次いでＲ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（０．４８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で５時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温に放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（４０→６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を薄黄色油状物として得た。

中間体１２４
メチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル３−ブロモ−２−オキソブタノエート（４．２５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、中間体５５）を、ｉ−ＰｒＯＨ（１１０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミド（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ、中間体６７）及びＮａＨＣＯ_３（１．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体１２５
メチル２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにメチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２４）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１２６
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

プロピオニトリル及びメチル３−ブロモ−２−オキソブタノエートの代わりに、３−メチルブタンニトリル及びエチルブロモピルベートを使用して、中間体１２４の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１２７
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９６）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１２８
ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート

３−メチルピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ_２Ｏ（３２．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のヘキサン（５０ｍＬ）６０℃溶液に滴加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌してから、室温まで放冷し、水に注入した。水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１２９
ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチルピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート

ｎ−ブチルリチウム（３３．８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、８４．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（８．０ｇ、３８ミリモル、中間体１２８）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）−４０℃溶液に滴下し、得られた混合物を撹拌し、０℃まで加温してから、−７０℃まで冷却した。次いで、ＭｅＩ（２．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加し、得られた混合物を−７０℃で３０分間撹拌してから、氷水に注入した。水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１３０
３−エチルピリジン−２−アミン

ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ、４．０Ｍ、４００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチルピリジン−２−イル）カルバメート（８．５ｇ、３８ミリモル、中間体１２９）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）０〜５℃溶液に添加し、得られた混合物を撹拌し、２時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を濃縮し、次いで水で希釈した。得られた溶液をＮａＨＣＯ_３で塩基性（ｐＨ＝８）にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１３１
５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン

Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．０８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、３−エチルピリジン−２−アミン（２．８ｇ、２３ｍｍｏｌ、中間体１３０）の１，４−ジオキサン及び水（１２０ｍＬ、３：１ｖ／ｖ）０〜５℃溶液に数回に分けて添加し、得られた混合物を０〜５℃で１．５時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１３２
エチル３−（（５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−ニトロアクリレート

５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、中間体１３１）、エチル３−エトキシ−２−ニトロアクリレート（６．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（１．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を橙色固体として得た。

中間体１３３
エチル１−（５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル３−（（５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−ニトロアクリレート（７．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、中間体１３２）、トリエチルオルトプロピオネート（４０ｍＬ）、及びＰｔ／Ｃ（１．０ｇ、５ｗｔ％、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、７０℃で２時間撹拌した。この時間の後、懸濁液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を橙色固体として得た。

中間体１３４
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパンの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８３）及び（Ｓ^＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン（中間体６３）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１３５
エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３４）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１３６
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２１）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１３７
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

ＤＣＭ（１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、中間体１３６）に、ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、追加のＨＣｌ（０．２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を２時間かけて７０℃まで加熱した。この時間の後、反応物を室温まで放冷し、次いで濃縮して、表題化合物を得た。

中間体１３８
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロピオンイミドアミド

４−ブロモ−２−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンを用いて、中間体６７の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１３９、工程ａ
エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロピオンイミドアミド（中間体１３８）を用いて、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１３９、工程ｂ
エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３９、工程ａ）を用いて、中間体７９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１４０
エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３９、工程ｂ）を用いて、中間体８３の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１４１
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ、１．０Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２１８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、中間体１４０）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に添加し、混合物を５０℃で４０分間撹拌した。この時間の後、得られた溶液を室温まで放冷し、水で希釈した。溶液のｐＨをｐＨ３〜４に調整し、次いで２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を得た。

中間体１４２
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．９４ｍＬ、１．６Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２１８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、中間体１４１）の−７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に滴加した。１５分後、２，２−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（０．３６ｍＬ）を滴加した。５分後、反応物を冷浴から取り出し、１５分かけて室温まで加温し、その後、ＮａＯＨの１Ｍ水（６ｍＬ）溶液を添加した。２時間後、ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、表題化合物を得た。この混合物を更に精製せずに次の工程で用いた。

中間体１４３
エチル１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３９、工程ｂ）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１４４
エチル５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４０）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１４５
エチル１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３９、工程ｂ）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりにイソブチルボロン酸を用いて、並びに溶媒としてトルエンを用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１４６
エチル５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４０）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、イソブチルボロン酸を用いて、並びに溶媒としてトルエンを用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１４７
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９６）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、イソブチルボロン酸を用いて、並びに溶媒としてトルエンを用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１４８
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１６３）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１４９
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピオンイミドアミド

４−ブロモ−２−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロアニリンを用いて、中間体６７の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１５０
エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりにＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピオンイミドアミド（中間体１４９）を用いて、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１５１
エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

ブロモトリクロロメタン（３４．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＤＢＵ（４４．１ｇ、２９０ｍｍｏｌ）及びエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１９．９ｇ、５８ｍｍｏｌ、中間体１５０）の撹拌混合物に添加した。この反応物を室温まで加温した。６時間後、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）による精製によって、表題化合物を得た。

中間体１５２
エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５１）及び溶媒としてＤＭＦの代わりにＭｅＣＮを用いて、中間体８３の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１５３
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５２）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに９−４，４，４−トリフルオロブチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６６）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１５４
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

等モル量の１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン及びＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛（ＴＨＦ中５ｇ／１００ｍＬ）を反応させることによって調製した、（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（１．６ｍＬ、０．７３Ｍ ＴＨＦ溶液）を含有する混合物を、エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３０２ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、中間体１５２）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物を６５℃まで加温した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、次いで溶液をセライト（登録商標）に吸収させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）による精製により、表題化合物を得た。

中間体１５５
Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロピオンイミドアミド

４−ブロモ−２−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロアニリンを用いて、中間体６７の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１５６
エチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりにＮ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロピオンイミドアミド（中間体１５５）を用いて、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１５７
エチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５６）を使用して、中間体７９の合成について記載された通りに、表題化合物を調製した。

中間体１５８
エチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．６４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、中間体１５７）、ＮＣＳ（７０８ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を含有する混合物を５５℃で撹拌した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いでセライト（登録商標）に吸収させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を無色の固体として得た。

中間体１５９
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５８）を用いて、中間体１５４の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１６０
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチルブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−４−ヨード−３，３−ジメチルブタンを用いて、中間体８５の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１６１
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５８）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１６２、工程ａ
Ｎ−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンイミドアミド

トリメチルアルミニウム（３０ｍＬ、トルエン中２Ｍ、６０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１５．０４ｇ、５８．７４５ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（４．５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に窒素雰囲気下で滴加した。次いで、反応物を還流凝縮器下で１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。この時間の後、溶液を室温まで放冷し、次いで、氷浴中で０℃まで冷却し、ＴＨＦ ５０ｍＬで希釈した。水（４．３ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（４．３ｍＬ）、次いで更なる水（１３ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を撹拌しながら室温まで加温した。次いで、混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。濃縮物をｐＨ１〜２の溶液を得るのに十分な１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈して、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで有機層を分離し、廃棄した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１３〜１４に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。

中間体１６２、工程ｂ
エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル２−ブロモアクリレート（１０．５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、中間体５６）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンイミドアミド（１５．３９５ｇ、４７．０１１ｍｍｏｌ、中間体１６２、工程ａ）及びＮａＨＣＯ_３（５．９７２ｇ、７１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を還流凝縮器下で７０℃まで加熱し、窒素下で１９時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。混合物を振盪し、層を分離し、有機層を廃棄した。水層のｐＨをｐＨ１３〜１４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を橙色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。

中間体１６２、工程ｃ
エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．０８９ｇ、２．３９５ｍｍｏｌ、中間体１６２、工程ｂ）、ＣＣｌ_４（８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍＬ）、及びＭｅＣＮ（１６ｍＬ）の溶液に添加した。反応物をｒｔで一晩撹拌した。この時間の後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を橙色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。

中間体１６２、工程ｄ
エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（７．５ｍＬ、ＴＨＦ／トルエン中１．０Ｍ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で氷浴中で冷却した、エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．０１４ｇ、４．９４５ｍｍｏｌ、中間体１６２、工程ｃ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に滴加した。得られた溶液を４時間撹拌し、次いでｐ−トルエンスルホニルシアニド（１．１５７ｇ、６．３８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。

中間体１６３
エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５１）を用いて、中間体１６２、工程ｄの合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１６４
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５４４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体１６２、工程ｄ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２（７０．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。等モル量の１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（中間体５９）及びＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛（ＴＨＦ中５ｇ／１００ｍＬ）を反応させることによって調製した、（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（３．４ｍＬ、０．７３Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）のストック懸濁液を次いで添加し、得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５→９９％ ＭｅＣＮ／水、２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を得た。

中間体１６５
５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

ＮａＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）を、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１７４．６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、中間体１６４）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。この時間の後、１Ｎ ＨＣｌを添加して、混合物をｐＨ２に調整した。ジクロロメタンを添加し、層を分離し、水層をＤＭＣで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。

中間体１６６
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５０４．８ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ、中間体１６２、工程ｄ）、炭酸カリウム（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。次いで、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（４ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｍｏｌ、中間体６５）及びＤＭＦ（３ｍＬ）のストック溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮し、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。

中間体１６７
５−シアノ−２−エチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１６６）を用いて、中間体１６５の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１６８
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）プロピオンイミドアミド

トリメチルアルミニウム（７．６ｍＬ、トルエン中２．０Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミン（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（１．１６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の０℃混合物にゆっくりと添加した。フラスコを氷浴から外し、５分かけて室温まで加温し、次いで１０５℃で１７時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いて水（１ｍＬ）、１５ｗｔ％ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加し、それぞれの添加後に１０分間撹拌した。得られた混合物を撹拌しながら３０分間かけて室温まで加温した後、セライト（登録商標）を添加し、混合物を更に３０分撹拌した。次いで、混合物をセライト（登録商標）を通してＴＨＦを用いて濾過し、濃縮した。残渣を水に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨをｐＨ１〜２に調整した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加して水層のｐＨをｐＨ１０〜１１に調整した。次いで、水溶液をＤＣＭで４回抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これを更に精製せずに使用した。

中間体１６９
エチル１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりにＮ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）プロピオンイミドアミド（中間体１６８）を用いて、中間体６８に記載の通りに、表題化合物を調製した。

中間体１７０
エチル１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、中間体１６９）を、ＭｅＣＮ（９．８ｍＬ）、ピリジン（４．９ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ_４（０．９０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で順次希釈し、得られた溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→７．５％ ２Ｍメタノール性ＮＨ_３／ＤＣＭ）により精製した。表題化合物中の濃縮された画分を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層を更にＤＣＭで抽出した、次いで有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を明黄色非晶質固体として得た。

中間体１７１
エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４１５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間体１７０）、Ｋ_２ＣＯ_３（３７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（５５ｍｇ、６７ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。次いで、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（５．４ｍＬ、０．５Ｍ、２．７ｍｍｏｌ、中間体６５）及びＤＭＦ（３．３ｍＬ）のＴＨＦ溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ_ｌ２・ＤＣＭ（５５ｍｇ、６７ｍｍｏｌ）の追加のアリコートを添加し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（２．７ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）の追加のアリコートを添加し、混合物を６５℃で３日間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。各層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体１７２
２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

ＮａＯＨ水溶液（１．１３ｍＬ、１．０Ｎ、１．１３ｍｍｏｌ）を、エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、中間体１７１）の１，４−ジオキサン（１．１３ｍＬ）溶液に添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。この時間の後、得られた溶液を室温まで放冷し、水を添加し、１ Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨをｐＨ４．５に調整した。次いで、水性をＤＣＭで４回抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をクリーム色固体として得た。

中間体１７３
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７１）を用いて、中間体７０について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１７４
５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７３）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１７５
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７９）を用いて、中間体７０について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１７６
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７５）を用いて、中間体１７１について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１７７
５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７６）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１７８
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（０．２２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体５９）をＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛（１．８ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、中間体１７５）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２（３４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を別の容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。次いで、有機亜鉛懸濁液を、カニューラ移送によって臭化アリールを含有する容器に添加し、得られた懸濁液を６５℃で６時間撹拌してから、室温まで放冷した。次いで、混合物を水で希釈し、混合物を室温で２０分間撹拌した後、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで食塩水と合わせ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た。

中間体１７９
５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７８）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１８０
１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７５）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１８１
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７９）を用いて、中間体８３の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１８２
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１８１）を用いて、中間体１７８について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１８３
５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１８２）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１８４
エチル２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１８２）を用いて、中間体８９について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１８５
２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１８４）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１８６
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５２）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１８７
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５２）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１８８
５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチルｌ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２３）及び（４−（メチルスルホニル）シクロへキシル）メタンアミン（中間体５２）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。

中間体１８９
５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２７）及び（４−（メチルスルホニル）シクロへキシル）メタンアミン（中間体５２）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。

中間体１９０
２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、メチル−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２５）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。

中間体１９１
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（中間体５４）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。

中間体１９２
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１２２）及び（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（中間体５４）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。

中間体１９３
エチル−３−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレート

４−ブロモ−２−メトキシアニリン（５．０７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（５．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、エチルニトロアセテート（４．０８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素雰囲気下、１２５℃で３時間加熱した。内容物を室温まで放冷し、次いで氷浴中で０℃まで冷却した。得られた混合物を濾過し、固体を冷ＥｔＯＨですすぎ、吸引により乾燥させ、表題化合物を得た。

中間体１９４
エチル−２−アミノ−３−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）アクリレート

エチル−３−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレート（５．０２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、中間体１９３）、ＮＨ_４Ｃｌ（１４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、アセトン（１５０ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）の混合物に、亜鉛金属（１２．４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を３等分量に分けて３分間かけて添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。

中間体１９５
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル−２−アミノ−３−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）アクリレート（５．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、中間体１９４）、トリエチルオルトアセテート（１００ｍＬ、５４５．５ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を合わせ、還流温度まで一晩加熱した。混合物を室温に放冷し、次いで濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で２回抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。

中間体１９６
エチル１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１９５）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体１９７
エチル３，３−ジエトキシ−２−ニトロプロパノエート

酢酸エチル（１０．０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（１２．６ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）を合わせ、混合物をディーン−スタークトラップを装着した容器内にて還流温度で２３時間加熱した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いで濃縮して、表題化合物を得た。

中間体１９８
エチル−３−（（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレート

エチル３，３−ジエトキシ−２−ニトロプロパノエート（３．５３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、中間体１９７）、４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン（５．０３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を窒素雰囲気下で合わせ、室温で３日間撹拌した。次いで反応溶液を濃縮し、表題化合物を得た。

中間体１９９
エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル−３−（（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレート（７．１１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、中間体１９８）、ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）、トリエチルオルトアセテート（１８ｍＬ、９８．２ｍｍｏｌ）及び鉄（１０．５８ｇ、１８９．４ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素雰囲気下で１００℃まで加熱した。混合物を放冷し、次いで、ＥｔＯＡｃですすぎながらセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで食塩水で洗浄した。次いで有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。

中間体２００
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１９９）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体２０１
エチル−３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−ニトロアクリレート

４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリンの代わりに５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを用いて、中間体１９８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体２０２
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

エチル−３−（（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレートの代わりに、エチル−３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−ニトロアクリレート（中間体２０１）を用いて、中間体１９９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体２０３
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体２０２）を用いて、中間体１５８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

中間体２０４
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体２０３）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

実施例１、工程ａ
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

ＮａＯＨ水溶液（０．４８ｍＬ、１．０Ｎ、０．４８ｍｍｏｌ）を、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、中間体７１）の１，４−ジオキサン（０．４８ｍＬ）溶液に添加し、混合物を４５℃で２時間撹拌した。この時間の後、得られた溶液を放冷し、ｐＨを１ Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整し、この時点で沈殿物が形成された。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して、次いで吸引により乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。

実施例１、工程ｂ
５−シアノ−２−エチルＮ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、実施例１、工程ａ）、（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（１８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、中間体９）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を５０℃で１時間した。得られた溶液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／水の１０→１００％、０．０５％ ＴＦＡ））により精製し、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，ＯＨ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７１．２。

実施例２、工程ａ
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．８４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、中間体８５）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。

実施例２、工程ｂ
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、実施例２、工程ａ）、ＥＤＣｌ（１３０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させてから、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、次いで（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（１５５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、中間体１３）を添加し、混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を放冷し、水で希釈し、次いで、回転蒸発によりＭｅＣＮを除去した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄色泡状物を得た。この残渣を同様の方法で調製した第２のバッチと合わせ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（７０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄｄ，Ｊ＝７１．７，７０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０８（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６１５．１。

実施例３
５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例４
５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

中間体１８８を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、９：１１ ＭｅＣＮ／水、０．５％ ＮＨ_４Ａｃ）により精製し、一対のジアステレオマーを得た。最初に溶出した異性体が実施例３であり、２番目に溶出した異性体が実施例４であった。実施例３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６５．２。実施例４：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．７３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６５．２。

実施例５
５−クロロ−２−エチル−１−（（１Ｒ^＊）−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例６
５−クロロ−２−エチル−１−（（１Ｓ^＊）−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

中間体１８９を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、６０％ ＣＯ_２、４０％ ＥｔＯＨ）を使用してＳＦＣにより精製して、一対のアトロプ異性体を得た。最初に溶出した異性体が実施例５であり、２番目に溶出した異性体が実施例６であった。シス−シクロヘキサンジアステレオマーに由来する異性体は単離されなかった。実施例５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６４．０。実施例６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６４．０。

実施例７
２−エチル−１−（（１Ｒ）−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例８
２−エチル−１−（（１Ｓ）−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

中間体１９０を、キラル固定相（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ ２，７５％ ＣＯ_２，２５％ ｉ−ＰｒＯＨ）を使用してＳＦＣにより精製して、一対のアトロプ異性体を得た。最初に溶出した異性体が実施例７であり、２番目に溶出した異性体が実施例８であった。実施例７：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４４．３。実施例８：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４４．３。

実施例９
５−クロロ−２−イソブチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２６）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、中間体１８８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．７１９（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ３），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６，１つの回転異性体の６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６，１つの回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９３．３。

実施例１０
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロ−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりにＮ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピバルイミドアミド（中間体７６）及び４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、中間体１８８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ８．３２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．７６（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９３．０。

実施例１１
５−クロロ−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ））−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

プロピオニトリルの代わりにブチロニトリル及び（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、中間体１８８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ８．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６６（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．７６２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７９．２。

実施例１２
２−エチル−５−フルオロ−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９７）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、中間体１８８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ８．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．２９（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９５（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．７９０（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４９．２。

実施例１３
２−エチル−５−フルオロ−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９７）、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）、及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．０６（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５３４．０。

実施例１４
２−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９７）及び９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５５０．２。

実施例１５
２−エチル−５−フルオロ−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９７）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４７．９。

実施例１６
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５５５．２。

実施例１７
２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ））−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシ−４−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｒ^＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル（Ｒ^＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４６．３。

実施例１８
２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル（Ｒ^＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７３）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５３０．２。

実施例１９
２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシ−４−（（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｓ^＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７４）を用いて、請求項１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４６．２。

実施例２０
２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル（Ｓ^＊）−２−エチルｌ−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７４）及び（（１ｒ，４ｒ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５３０．３。

実施例２１
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３，３，１−ノナン及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４１．２。

実施例２２
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５２）、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）、及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８−７．３０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５３７．９。

実施例２３
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート中間体１５２）及び９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５５３．９．

実施例２４
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１２）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝７３．１，７０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６２１．３。

実施例２５
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１０）及び９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝７３．２，７０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９３．２。

実施例２６
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１０）、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）、及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７３．４，７０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７７．２。

実施例２７
５−シアノ−２−エチル−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ７．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１３１（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１２７（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７２．２。

実施例２８
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０２）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３３（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１２９（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８８．３。

実施例２９
５−シアノ−２−エチル−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９５）、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）、及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４４．２。

実施例３０
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９５）及び９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６０．２。

実施例３１
Ｎ−（（（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、メチル２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１００）及び（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ａｐｐａｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１５（ｓ，，１つの回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９０．２。

実施例３２
２−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１００）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ａｐｐａｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１５（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８１．３。

実施例３３
２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、メチル２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−−ｄ_３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１００）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５３（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１４９（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６５．３。

実施例３４
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１５）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ａｐｐａｒ ｔ，Ｊ＝７１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９８．２。

実施例３５
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−Ｎ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１５）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７（ａｐｐａｔ ｔ，Ｊ＝７１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔｄ，Ｊ＝１４．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６１４．２。

実施例３６
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝７３．３，７０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０５．２。

実施例３７
５−シアノ−Ｎ−（（（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１２）及び（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．４８（ａｐｐａｒ ｄｄ，Ｊ＝７３．０，７０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６３０．３。

実施例３８
Ｎ−（（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１５）及び（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ａｐｐａｒ ｄｄ，Ｊ＝７２．２，７１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６２３．２。

実施例３９
Ｎ−−（（（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１１９）及び（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝７３．７，７０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６２８．９。

実施例４０
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１１９）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝７２．７，７０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６１９．９。

実施例４１
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１１９）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝７２．７，７０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０３．９。

実施例４２
５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０６）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７７．９。

実施例４３
５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０６）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９３．９。

実施例４４
２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０７）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５５８．０。

実施例４５
２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

表題化合物を、実施例１の合成について記載した通り、
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０６）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、ジエチルアミンの代わりに４−フルオロピペリジンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７４．０。

実施例４６
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６３１．２。

実施例４７
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８４）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ａｐｐａｒ ｔ，Ｊ＝７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６１６．６。

実施例４８
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８４）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ａｐｐａｒ ｔ，Ｊ＝７１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６００．５。

実施例４９
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８９）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９４．７。

実施例５０
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８９）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６１０．６。

実施例５１
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９０）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８１．３。

実施例５２
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９０）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｑｄ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔｔ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９７．２。

実施例５３
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９０）及び（（１ｒ，４ｒ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７３．０，７０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９０．７。

実施例５４
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９０）を用い、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７２．８，７０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０６．７。

実施例５５
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９０）及び（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（中間体５４）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０６．７。

実施例５６
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例５７
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例５５を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、７０％ ＣＯ_２、３０％ ＥｔＯＨ）を使用してＳＦＣにより精製して、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出した異性体が実施例５６であり、２番目に溶出した異性体が実施例５７であった。実施例７：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０６．７。実施例５７：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０６．７。

実施例５８
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例５９
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１Ｓ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

中間体１９１を、キラル固定相（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２、７５％ ＣＯ_２、２５％ ＭｅＯＨ）を使用してＳＦＣによって精製して、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出した異性体が実施例５８であり、２番目に溶出した異性体が実施例５９であった。実施例５８：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６３１．２。実施例５９：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６３１．２。

実施例６０
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（中間体２３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ａｐｐａｒ ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｔｄ，Ｊ＝７０．７，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６４６．５。

実施例６１
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（中間体２３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１４．８，１４．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６４６．５。

実施例６２
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１２２）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．３６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６７０．７。

実施例６３
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１２２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．３５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，５Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６５５．１。

実施例６４
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例６５
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１Ｓ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

中間体１９２を、キラル固定相（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２、８０％ ＣＯ_２、２０％ ＭｅＯＨ）を使用してＳＦＣによって精製して、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出した異性体が実施例６４であり、２番目に溶出した異性体が実施例６５であった。実施例６４：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６７１．０。実施例６５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，回転異性体の混合物）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６７１．０。

実施例６６
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１２２）及び（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（中間体２３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．３６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（１つの回転異性体の３Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６８７．１。

実施例６７
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１２２）及び（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（中間体２３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．３６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，２ＯＨ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６８７．１。

実施例６８
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド（中間体３９）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，９Ｈ），１．１０（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６３０．３。

実施例６９
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（中間体４３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．０７（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６１６．２。

実施例７０
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド（中間体３６）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．３１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．０１（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６４４．２。

実施例７１
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０１）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｑｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６１７．０。

実施例７２
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０１）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．０６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０１．２。

実施例７３
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例７２）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８１．２。

実施例７４
５−クロロ−２−エチル−１−（３−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８８）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６３．２。

実施例７５
５−クロロ−２−エチル−１−（３−エチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３３）を用いて、実施例７４の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１−１．０８（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７７．２。

実施例７６
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに、１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１３７）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）を用いて、実施例２の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４５−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６５０．８。

実施例７７
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１３７）を用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４５−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．２３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６３４．８。

実施例７８
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３４）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．０６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０１．２。

実施例７９
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３４）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６１７．２。

実施例８０
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３５）及び（（１ｒ，４ｒ））−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８１．３。

実施例８１
１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４５）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値４９８．０。

実施例８２
１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４５）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値４８２．０。

実施例８３
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４６）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９１（ｍ，８Ｈ、水を含む），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５３２．０。

実施例８４
１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４３）を用い、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５５２．０。

実施例８５
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４４）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．２１（ｍ，ＣＨＣｌ_３と一致する１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５１（ｍ，水と一致する３Ｈ），１．２５−１．０９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６９．８。

実施例８６
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（Ｓ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例８７
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（Ｒ^＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例８６を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、８０％ ＣＯ_２、２０％ ｉ−ＰｒＯＨ）を使用してＳＦＣにより精製して、２つのエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーが実施例８６であり、２番目に溶出したエナンチオマーが実施例８７であった。実施例８６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．２０（ｍ，ＣＨＣｌ_３と一致する１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，水と一致する３Ｈ），１．２７−１．０８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７０．０。実施例８７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．２１（ｍ，ＣＨＣｌ_３と一致する１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，水と一致する３Ｈ）１．２８−１．０８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７０．０。

実施例８８
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（Ｉ中間体１４４）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５７−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８５．９。

実施例８９
５−クロロ−２−エチル−１−（４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４７）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，水と一致する２Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，５Ｈ），１．０１−０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５１０．３。

実施例９０
５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４７）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５２６．２。

実施例９１
５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（（Ｓ^＊）−４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例９２
５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（（Ｒ^＊）−４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

実施例９０を、キラル固定相（Ｌｕｘ ５μｍセルロース−４、５０％ ＭｅＯＨ、５０％ ＣＯ_２）を使用してＳＦＣによって精製して、一対のアトロプ異性体を得た。最初に溶出した異性体が実施例９１であり、２番目に溶出した異性体が実施例９２であった。実施例９１：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５２６．１。実施例９２：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５２６．２。

実施例９３
５−シアノ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４８）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，水と一致する２Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５２９．０。

実施例９４
２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ^４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド

この生成物を、実施例９３を得た同じ反応混合物から単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４７．２。

実施例９５
５−シアノ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４８）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４５．１。

実施例９６
２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ^４−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド

この生成物を、実施例９５を得た同じ反応混合物から単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９３（ｍ，水と一致する６Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６３．１。

実施例９７
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５３）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，水と一致する２Ｈ），１．２２−１．０９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５５２．１。

実施例９８
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６８．０。

実施例９９
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛のＴＨＦ懸濁液（１ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を、２−（ブロモメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサロプロパン（０．１１ｍＬ）の０℃のＴＨＦ（０．８ｍＬ）撹拌溶液に添加した。４５分後、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、中間体１８６）の溶液、続いてＰｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２ （１７ｍｇ，、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで冷却した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、塩化ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分画した。各層を分離した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、セライト（登録商標）に吸収させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後に表題化合物を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２８−７．１９（ｍ，残留ＣＨＣｌ_３と一致する４Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，水と一致する２Ｈ），１．２２−１．０９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０６．０。

実施例１００
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの代わりに、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（中間体１８７）を用いて、実施例９９の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５４−７．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６２２．０。

実施例１０１
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５４）及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，水と一致する２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６６．２。

実施例１０２
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりにエチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５４）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに（（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８２．２。

実施例１０３
５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６６．１。

実施例１０４
５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５９）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．１３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８２．２。

実施例１０５
５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの代わりに、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（中間体１６１）を用いて、実施例９９の合成に記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６２２．０。

実施例１０６
２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例１０５）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７８−７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４７−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０２．１。

実施例１０７
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチルブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりにエチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチルブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１６０）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３−８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．２７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５１（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６４５．２。

実施例１０８
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１４２）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ，水と一致するＯＨプロトン），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６５６．０。

実施例１０９
２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

ＲｕＰｈｏｓ Ｇ１（２．８ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１．５ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２９．９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を容器内で混合し、容器を排気し、窒素で３回再充填した。５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３２．６ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ、実施例１００）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液及びトリメチルボロキシン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を順次に添加し、得られた混合物を１１０℃で１時間１５分間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５→９９％ ＭｅＣＮ／水、２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６０１．９。

実施例１１０
２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの代わりに、５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例９９）を用いて、実施例１０９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８６．１。

実施例１１１
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、中間体１６５）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）０℃溶液に添加した。（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、中間体９）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、１６時間かけて室温まで加温した。この時間の後、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１０→１００％ ＭｅＣＮ／水、０．０５％ ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６３９．０。

実施例１１２
２−エチル−Ｎ^４−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド

表題化合物は、実施例１１１の合成からの副生成物であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６５７．２。

実施例１１３
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１１１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６２３．２。

実施例１１４
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−２−エチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１６７）を用いて、実施例１１１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６１０．９。

実施例１１５
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１６７）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１１１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９５．０。

実施例１１６
２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７２）、及び（（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１に記載の通りに、表題化合物を調製した。精製した生成物は、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配することによって遊離塩基化した。次に水層を更にＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５１７．２。

実施例１１７
５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７４）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体９）を用いて、実施例１に記載した通りに表題化合物を調製した。精製した生成物は、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配することによって遊離塩基化した。次に水層を更にＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４２．２。

実施例１１８
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７４）を用いて、実施例１について記載した通りに、表題化合物を調製した。精製した生成物は、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配することによって遊離塩基化した。次に水層を更にＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５５８．２。

実施例１１９
５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７７）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１に記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．４％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４２．１。

実施例１２０
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７７）を用いて、実施例１について記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．４％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色透明油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５５８．１。

実施例１２１
５−シアノ−Ｎ−（（（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７７）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１に記載の通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．４％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６７．０。

実施例１２２
５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７９）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１に記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．４％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７０．１。

実施例１２３
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７９）を用いて、実施例１について記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．４％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８６．１。

実施例１２４
５−シアノ−Ｎ−（（（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７９）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１に記載の通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．４％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５９５．１。

実施例１２５
５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１８３）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１に記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．４％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，７Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７９．０。

実施例１２６
２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１８５）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１に記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．４％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５５９．１。

実施例１２７
２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１８５）を用いて、実施例１について記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ （ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．４％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５７５．１。

実施例１２８
Ｎ−（（（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１８５）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（１ｓ^＊，４ｓ^＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１に記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．４％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．１６−１．１３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８４．１。

実施例１２９
１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりにエチル１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１９６）、及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５３０．２。

実施例１３０
Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１９６）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５４６．３。

実施例１３１
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体２００）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．２３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５６６．３。

実施例１３２
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体２００）を用い、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値５８２．２。

実施例１３３
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体２０４）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋実測値６００．８。

インビトロでの生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの作用を測定することによってリガンドの結合親和性を推定する蛍光に基づいたアッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．及びＳａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ ｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙｓ ａｓ ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ。Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ６，４２９−４０、及びＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．及びＴｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ ｕｓｉｎｇ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４４，５２５８−６６）。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（Ｋ_Ｄ）による理論的な解釈に基づく厳密なものである。

ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験では、温度を低速で上昇させたときの、タンパク質の安定性をモニターするが、その際、平衡結合するリガンドにより、アンフォールディング変性温度（Ｔ_ｍ）の中点がより高温にシフトする。ΔＴ_ｍとして記載する、融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の効力は、一定の化合物濃度でのΔＴ_ｍ値の、又は用量反応曲線から推定されるＫ_Ｄ値のいずれかのランク付けとして比較することもできる。

ＲＯＲγｔ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイの構築
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用するＲＯＲγｔ構築物について、ヌクレオチド配列は、ヒトＲＯＲγｔの転写物変異体２（ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。ｐＥＴ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ社製、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を改変したｐＨＩＳ１ベクターに、野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０−１６３５（配列番号２）をクローニングした。ｐＨＩＳ１ベクターは、Ｎ末端にインフレームでＨｉｓ−ｔａｇを有し、クローニングした挿入配列の上流にＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を有する。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒ（登録商標）アッセイに使用したＲＯＲγｔコンストラクトのアミノ酸配列を配列番号４として示す。

３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．を買収したＪａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．の所有している装置を使用して、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験を実施した。１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として使用した。タンパク質及び化合物の溶液を３８４ウェルポリプロピレン製黒色ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ社製）に分注し、シリコーン油（１μＬ、Ｆｌｕｋａ社製、ＤＣ２００タイプ）を積層し、蒸発を防いだ。

バーコードを付与したアッセイプレートを、自動装置を用いて、一定温度に制御したＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、次に、全ての実験において、通常１℃／分のランプ速度で加熱した。蛍光は、紫外線（浜松ホトニクスＬＣ６）の連続照射で計測され、光ファイバーを介して供給し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ；＞６ ＯＤカットオフ）を通してフィルタされた。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍ検出用フィルタを設置したＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ，Ｒｏｐｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェル全てを同時に、かつ独立に読み取りした。各温度でイメージを収集し、アッセイプレートの所定の領域における、温度に対するピクセル強度の合計を記録した。参照ウェルには、化合物を添加せずにＲＯＲγｔを添加した。アッセイ条件は以下の通りとした：
０．０６５ｍｇ／ｍＬ ＲＯＲγｔ
６０μＭ １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．０）
１０ｍＭ ＮａＣｌ
２．５ｍＭ ＧＳＨ
０．００２％ Ｔｗｅｅｎ−２０

対象化合物をｐｒｅ−ｄｏｓｅｄ ｍｏｔｈｅｒ ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ社製）に配置した。このとき、化合物は、１０ｍＭの高濃度から開始し、一連の１２カラムにわたって１００％ ＤＭＳＯにより１：２で連続希釈した（カラム１２は、化合物を含有せず、ＤＭＳＯを含有する参照ウェルとした）。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄキャピラリー液体処理装置（Ｄｉｇｉｌａｂ社製）を用いて、アッセイプレートに直接、自動操作により化合物を分注した（１ｘ＝４６ｎＬ）。化合物を分注した後、タンパク質及び色素を含むバッファーを添加して最終アッセイ量を３μＬとし、続いて１μＬのシリコーン油を添加した。

結合親和性は、次のタンパク質のアンフォールディングに関する熱力学的パラメータを用い、既報の通りに評価した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５） Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ ｕｓｉｎｇ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４４，５２５８−６６）。
参照ＲＯＲγｔ Ｔ_ｍ：４７．８℃
ΔＨ_（Ｔｍ）＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣ_{ｐ（Ｔｍ）}＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ

細胞ベースの生物学的データ
ＲＯＲγｔ（ヒト全長型）レポーターアッセイ：
２つの類似するレポーターアッセイプロトコル（以下に示す）を用いて、全長ヒトＲＯＲγｔにより誘導される転写活性化に対する、ＲＯＲγｔ調節化合物の機能的活性を試験した。この２つはいずれも、同様のデータを提供し、交換可能に使用することができる。

条件Ａ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ受託番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％ ＦＢＳ）に、１ウェルあたり３５０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、１７０．５ｎｇの総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、５０ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ＋２０ ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶ レポーター＋１００ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ１．３％及びＤＭＳＯ ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を５０μＬのＧｌｏ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解し、続いて５０μＬのＤｕａｌ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で、室温で１０分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、５０μＬのＳｔｏｐ及びＧｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。

条件Ｂ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒトＲＯＲｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。３８４ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％ ＦＢＳ）に、１ウェルあたり８７５０個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、４２．６ｎｇの総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、１２．５ ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ、５ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．１２５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター２５ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ１．３％及びＤＭＳＯ ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を２０μＬのＧｌｏ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解し、続いて２０μＬのＤｕａｌ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で、室温で１０分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、２０μＬのＳｔｏｐ及びＧｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。

ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイでは、Ｔｈ１７の分化に望ましい条件下、ＲＯＲγｔ制御化合物がＣＤ４ Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生に対して及ぼす影響を試験する。ＣＤ４^＋ Ｔ細胞単離キットＩＩを使用し、製造元（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社）の使用説明書に従い、健常なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から全ＣＤ４^＋ Ｔ細胞を単離した。１０％のウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地中に細胞を再懸濁し、１ウェルあたり１．５ｘ１０^５／１００μＬで９６ウェルプレートに添加した。ＤＭＳＯの最終濃度を０．２％として、ＤＭＳＯ中、滴定濃度の５０μＬの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を１時間インキュベートした後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）の最終濃度は以下の通りとした：３×１０^６／ｍＬの抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社製）を用いて調製）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ_２で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｐｌａｔｅを用い、製造元（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社）の使用説明書に従い、培地中に蓄積したＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００を使用してプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を推定した。ＧｒａｐｈＰａｄによりＩＣ５０を求めた。

ＮＤ：値は決定されていない。^＊３μＭの化合物濃度での％阻害を示し、^＊＊２μＭの化合物濃度での％阻害を示し、^＊＊＊１μＭの化合物濃度での％阻害を示し、^＊＊＊＊０．６７μＭの化合物濃度での％阻害を示し、^{＊＊＊＊＊}０．３３μＭの化合物濃度での％阻害を示し、
^{＊＊＊＊＊＊}０．２２μＭの化合物濃度での％阻害を示し、^{＊＊＊＊＊＊＊}０．０７μＭの化合物濃度での％阻害を示す。

上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。

引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (28)

1. 式Ｉ：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_{（１〜４）}アルキル、−Ｎ（Ｃ_{（１〜４）}アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_{（１〜４）}アルキルであり、
   Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ_２であり、
   Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＮＨＣ_{（１〜４）}アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ_{（１〜４）}アルキルであり、
   Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、又は
   

   

   であり、前記−Ｃ_{（１〜４）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
   Ｒ^５は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキルであり、前記−Ｃ_{（１〜４）}アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
   Ｑ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、
   Ｑ^２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ^１がＮである場合、Ｑ^２はＮではなく、
   Ｒ^ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ_３、−ＣＮ、−ＯＣ_{（１〜３）}アルキル、又は−Ｃ_{（１〜３）}アルキルであり、前記−Ｃ_{（１〜３）}アルキル及び前記ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
   Ｒ^ｂは、−ＮＡ^１Ａ^２、−Ｃ_{（３〜６）}アルキル、又は−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルであり、前記−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、前記−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、６個以下のフッ素原子でさらに置換されていてもよく、前記−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
   Ｒ^ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、又は−Ｃｌであり、
   Ａ^１は、−Ｃ_{（２−３）}アルキルであり、前記−Ｃ_{（２−３）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
   Ａ^２はＨであり、又はＡ^１及びＡ^２は、Ａ１及びＡ２の結合した窒素と共に、
   

   

   を形成する。〕
   の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１は、−Ｃ_{（１〜３）}アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_{（１〜２）}アルキル、−Ｎ（Ｃ_{（１〜２）}アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_{（１〜２）}アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３であり、
   Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、又は−ＣＨ_２ＯＨであり、
   Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、
   

   

   又は−ＣＦ_３であり、
   Ｒ^５は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキルであり、前記−Ｃ_{（１〜４）}アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ_３で任意に置換され、
   Ｒ^ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、又は−ＯＣＦ_３であり、
   Ａ^２はＨである、
   請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^１は、−Ｃ_{（１〜３）}アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_{（１〜２）}アルキル、又は−Ｎ（Ｃ_{（１〜２）}アルキル）_２であり、
   Ｒ^２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
   Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ_２であり、
   Ｒ^５は、−Ｃ_{（１〜４）}アルキルであり、
   Ｒ^ａは、−Ｆ、−ＯＣＤ_３、−ＯＣ_{（１〜３）}アルキル、又は−Ｃ_{（１〜３）}アルキルであり、前記−Ｃ_{（１〜３）}アルキル及び前記ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
   Ｒ^ｂは、
   

   

   −Ｃ_{（３〜６）}アルキル、又は−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルであり、前記−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、前記−Ｃ_{（３〜６）}アルキルは、６個以下のフッ素原子でさらに置換されていてもよく、前記−ＯＣ_{（１〜３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
   Ｒ^ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、又は−ＣＨ_３である、
   請求項２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^１は、−Ｃ_{（１〜２）}アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_{（１〜２）}アルキル、又は−Ｎ（Ｃ_{（１〜２）}アルキル）_２であり、
   Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ_{（１〜４）}アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、又は
   

   

   であり、
   Ｒ^ａは、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、又は−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり、前記−Ｃ_{（１−３）}アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
   Ｒ^ｂは、
   

   

   又は−Ｃ_{（３−６）}アルキルであり、前記−Ｃ_{（３−６）}アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、前記−Ｃ_{（３−６）}アルキルは、６個以下のフッ素原子でさらに置換されていてもよく、
   Ｒ^ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、又は−Ｆである、
   請求項３に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、又は−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
   Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＣＮであり、
   Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、又は
   

   

   であり、
   Ｒ^ａは、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、又は−Ｃ_{（１−２）}アルキルであり、
   Ｒ^ｂは、
   

   

   又は−Ｃ_{（３−６）}アルキルであり、前記−Ｃ_{（３−６）}アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
   Ｒ^ｃは、−Ｈ又は−Ｆである、
   請求項４に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
6. 

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
7. 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
8. 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
9. 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
10. ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、疾患、又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、治療するか、又は寛解させる必要のある被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
11. 前記疾病は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記疾病は、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
13. 前記疾病は、乾癬である、請求項１１に記載の方法。
14. 前記疾病は、関節リウマチである、請求項１１に記載の方法。
15. 前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の方法。
16. 前記炎症性腸疾患は、クローン病である、請求項１１に記載の方法。
17. 前記疾病は、多発性硬化症である、請求項１１に記載の方法。
18. 前記疾病は、好中球性喘息である、請求項１１に記載の方法。
19. 前記疾病は、ステロイド抵抗性喘息である、請求項１１に記載の方法。
20. 前記疾病は、乾癬性関節炎である、請求項１１に記載の方法。
21. 前記疾病は、強直性脊椎炎である、請求項１１に記載の方法。
22. 前記疾病は、全身性エリテマトーデスである、請求項１１に記載の方法。
23. 前記疾病は、慢性閉塞性肺疾患である、請求項１１に記載の方法。
24. 前記疾病は、鬱病である、請求項１２に記載の方法。
25. 前記疾病は、メタボリックシンドロームである、請求項１２に記載の方法。
26. 症候群、疾患、若しくは疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物、又はこれらの組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法において投与することを含む、前記治療又は寛解を必要としている被験体において、前記症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、前記症候群、疾患、又は疾病は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される、前記方法。
27. 症候群、疾患、若しくは疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物、又はこれらの組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法において投与することを含む、前記治療又は寛解を必要としている被験体において、前記症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、前記症候群、疾患、又は疾病は、乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択される、前記方法。
28. 請求項１に記載の化合物を投与することを必要としている被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、インターロイキン１７の産生を阻害する方法。