JP2020515631A - 縮合二環式化合物、その組成物及び応用 - Google Patents
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Abstract
Description
便宜上、本開示の詳細説明の前に明細書記載の条件及び例をここに示す。これらの定義は、本開示にのみ適用し、当業者に理解されるものである。ここで使用される用語は、当業者によってその意味を認識され、理解されるものではあるが、利便性及び完結性の観点から特定の用語及び意味を以下に示す。
それらは互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩であり、式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である。式中DはCR1又はN から選択される。Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-SOpR1、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5-6員環の単環式から選択される。R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、又はC5-10 ヘテロシクリルから選択され、ここでC6-10 アリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O) C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O) O C1-6 アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれる。R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態はさらに任意のハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは0〜4である。nは0〜3である。pは0〜2である。
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群からなる群から選ばれ、ここで C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換される。R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10 ヘテロシクリルからなる群からなる群からそれぞれ選択される。ここで、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換される。並びに、R7及びR8はO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を含む単環式又は二環式の形態にまとめることができ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6 アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6 シクロアルキル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6 アルキルで置換される。Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からなる群からそれぞれ選ばれる。若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができる。mは0〜4である。nは0〜3である。pは0〜2である。
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A1),
2-[3-[4-フタラジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A2),
3-[3-[4-フタラジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A3),
2-[3-[4-(8-クロロフタラジン-5-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸(A4),
2-[3-[4-(1-メチルイミダゾール -7-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸(A5),
2-[3-[4-(6-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A6),
3-[3-[4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A7),
2-[3-[4-[(5-fluoro-8-イソキノリル) オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A8),
2-[3-[4-キナゾリン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸(A9),
3-[3-[4-[(2-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-8-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロピオン酸 (A10),
3-[3-[4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジアミン-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A11),
3-[3-[4-(8-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A12),
3-[3-[4-(4-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A13),
3-[3-[4-(5-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A14),
2-[3-[4-(2-メチルイミダゾール-4-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A15),
2-[3-[4-(1-メチルイミダゾール-4-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A16),
2-[3-[4-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A17),
2-[3-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A18),
2-[3-[4-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル]酢酸 (A19),
2-[3-[4-[1-(オキセタン -3-イル)インドール-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A20),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)インダゾール-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A21),
2-[3-[4-[2-(オキセタン-3-イル)インダゾール-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A22),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)インダゾール-5-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A23),
2-[3-[4-[2-オキセタン-3-イル)イミダゾール-5-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A24),
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル)ベンゾトリアゾール-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A25),
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル)ベンゾイミダゾール-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A26),
2-[3-[4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル) ベンゾイミダゾール-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A27),
2-[3-[2-(ジフルオロメチル)-4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)ベンゾイミダゾール-5-イル] オキシフェノキシ] フェニル] 酢酸(A28),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A29),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] phenyl]acetic acid (A30),
6-[4-[3-(カルボキシメチルフェノキシ]-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸 (A31),
2-[3-[4-[1-(カルボキシメチル)インド−ル-5-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]酢酸 (A32),
2-[3-[4-[1-(カルボキシメチル)インドール-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル] 酢酸 (A33),
3-[4-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]プロピオン酸 (A34),
3-[3-[4-(2-メチルイミダゾール-5-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル] プロピオン酸 (A35),
2-[3-[[5-(8-イソキノリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル] 酢酸(A36),
3-[3-[4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル] プロピオン酸 (A37),
2-[3-[2-クロロプロピル-4-(8-イソキノリルオキシ)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A38),
2-[3-[2-クロロプロピル-4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)ベンゾイミダゾール-5-イル]オキシ-フェノキシ] フェニル]酢酸 (A39),
2-[3-[4-[(1-クロロ-8-イソキノリル) オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル] 酢酸 (A40),
2-[3-[4-[(1-メチル-8-イソキノリル) オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A41),
3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル]プロピオン酸 (A42),
3-[3-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロピオン酸 (A43),
3-[3-[4-インダン1-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル] プロピオン酸 (A44),
3-[3-[4-(1H-インダゾール-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル] プロピオン酸 (A45),
2-[3-[4-[(3-シアノ-1H-インダゾール-5-イル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A46),
5-[4-[3-(カルボキシメチル) フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-インダゾール-3-カルボン酸 (A47),
2-[3-[4-(1H-インダゾール-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]酢酸 (A48),
2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B1),
2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a] ピリジン-8-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B2),
2-[3-[4-(3-メチルイミダゾ[1,5-a] ピリジン-5-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B3),
2-[3-[4-(3-メチルイミダぞ[1,5-a] ピリジン-8-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B4),
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[1,5-a] ピリジン-6-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B5),
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド (C1),
3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパンアミド (C2),
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]アセトアミド(C3),
8-[4-[3-[2-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル] フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]イソキノリン (D1),
8-[4-[3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル] フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]イソキノリン (D2),
8-[4-[3-(1H-テトラゾール-5-イルメチル) フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ]イソキノリン (D3)、及び
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]酢酸 (E1).
例
略語:
Ac アセチル
Ac2O 無水酢酸
ACN アセトニトリル
AIBN アゾビス(イソブチロニトリル)
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BMS ボラン- 硫化ジメチル錯体
Bn ベンジル
Boc Tert-ブトキシカルボニル
Boc2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
BuLI ブチルリチウム
CsF フッ化セシウム
DCE 1,2-ジクロロエチレン
DCM ジクロロメチレン
DDQ 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-ベンゾキノン
DMS 硫化ジメチル;
ATP アデノシン三リン酸
Bis-pinacolatodiboron 4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン
BSA ウシ血清アルブミン
C18 HPLC固定相のシリコン上に結合した18炭素アルキル基を指す
CH3CN アセトニトリル
Cy シクロヘキシル
DIPEA ヒューニッヒ塩基、N-エチル-N-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミン
Dioxane 1,4-ジオキサン
DMAP 4Dジメチルアミノピリジン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HMDS ヘキサメチルジシラザン
IPA イソプロピルアルコール
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
MeOH メタノール
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
MTBE メチル tert-ブチルエーテル
mCPBA m-クロロ過安息香酸
NaHMDS ヘキサメチルジシラザンナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2.DCMComplex [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体
RPHPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
RT 室温
Sat. 飽和
SGC シリカゲルクロマトグラフィー
SM 出発物質
TCL 薄層クロマトグラフィープレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
式(I)に開示される化合物の合成に関する一般的な手順
式(I)の化合物は以下スキームにて示される一般的な合成経路毎に調整される。
スキーム-2: 式(II-A) 及び(II-B)を有する化合物の一般的な調製
スキーム-2a:式(II-A) 及び (II-B)を有する化合物の一般的な調製
中間化合物 II-A 及び II-Bの合成:
メチル 2-[3-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩(II-A-1) 及び メチル 2-[3-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (II-B-1)の合成:
ステップ-1: メチル 2-[3-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (II-A-1): 100℃下、DMF (250 mL)内でメチル 2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸塩(23.4 g, 141 mmol)、5-ブロモ-2-フルオロベンゾトリフルオリド (44.5 g, 183.3 mmol)、及び炭酸セシウム(91.9 g, 282 mmol)を5-7時間攪拌した。反応終了後、常温にまで溶液を冷却し、水(1 l)で希釈した。EtOAc (300 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水(500 mL x 3) 、飽和食塩水(500 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は5-10% EtOAcを含むヘキサン)を行い、所望の中間化合物II-A-1 (30 g, 55%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.62(s, 3H); 3.72 (s, 2H); 6.95-7.01 (aromatics, 2H); 7.02-7.06 (aromatics, 1H); 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.37-7.41 (aromatics, 1H); 7.84 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
メチル 2-[3-(4-ベンジルオキシ-2-シクロプロピル-フェノキシ)フェニル]酢酸塩 (II-B-4a): NMP (20 mL) 内で メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸塩 (2 g, 12mmol)、4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-シクロプロピル-ベンゼン (4.7 g, 15.5mmol)及びCs2CO3 (7.1 g, 22 mmol)を15分間アルゴン置換した。CuCl (1.63 g, 16.5 mmol)及び2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン (2.5 mL, 12 mmol)をその反応混合溶液に加え、アルゴン置換を更に15分間実施した。その反応混合溶液を120℃で24時間攪拌した。最終的に常温にまで冷却し、水(100 mL)で希釈した。EtOAc (100 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水(150 mL) 、飽和食塩水(150 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は10-20% EtOAcを含むヘキサン)を行い、所望の中間化合物II-B-4a (0.9 g, 19%収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 0.64-0.68 (m, 2H); 0.78-0.84 (m, 2H); 1.85-1.92 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 5.07 (s, 2H); 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 6.72 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 6.77-6.80 (aromatics, 1H); 6.83 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.22-7.27 (aromatics, 1H); 7.32-7.47 (aromatics, 5H).
ステップ-1:メチル 2-[3-(4-ブロモ-2-フォミル-フェノキシ)フェニル]酢酸塩 (II-A-5a):II-A-5a (1.5 g, 9% 収率)はII-A-1の合成について記載した手順に従い、メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸塩(8g) 及び5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (7.8 g)を用いて合成された。1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.61 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.07 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 7.09-7.11 (aromatics, 1H); 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.38-7.43 (aromatics, 1H); 7.83 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 10.32 (s, 1H).
ステップ-1: 1-(2-ブロモフェニル)-N-[(E)-(2-ブロモフェニル)メチレンアミノ]メタンイミン (III-B-1a): MeOH (100 mL) 内で2-ブロモベンゼンアルデヒド (4.9 mL, 40 mmol) 及びヒドラジン水和物 (1 mL, 20 mmol) を80℃下で3時間攪拌した。その後常温にまで冷却し、沈殿した固体をろ過した。MeOH (10 mL x 2) で洗浄し、所望の中間化合物III-B-1a (4 g)を乾燥し、得た。LCMS: m/z; 364.7 (M+1)+.
ステップ-1, 2: 中間化合物 III-B-3a (10 g, 34 mmol) (2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒドから合成) を無水CH2Cl2 (100 mL)に溶解し、トリエチルアミン (14.2 mL, 102 mmol) 及び p-塩化トルエンスルホニル(7.2 g, 37 mmol)を0 ℃下で加えた。その反応混合溶液をTLCでモニターした。反応終了後、水(100 mL) を加え、CH2Cl2 (30 mL x 2)にて抽出した。合わせた有機層を水 (100 mL )で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その後、トシル基に対応する中間化合物(12 g, 81% 収率)の精製は行わなかった。無水トシル基に対応する中間化合物(5 g, 11.2 mmol) を含むCH2Cl2 (50 mL) に無水AlCl3 (7.45 g, 56 mmol)を含むCH2Cl2 (100 mL) 溶液を0 ℃下でゆっくりと懸濁させた。反応混合溶液を常温で24時間攪拌した後、氷水(100 mL)を用いて急冷させた。CH2Cl2 (30 mL x 2)にて抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3 溶液 (100 mL)及び水 (100 mL )で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-20% EtOAcを含むヘキサン)を行い、所望の中間化合物III-B-3 (1.2 g, 46%収率)を得た。LCMS: m/z; 226 (M+1)+.1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 7.61-7.66 (aromatics, 1H); 7.99 (dd, J1 = 0.7 Hz, J2 = 4.9 Hz, 1H); 8.03 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 9.51 (s, 1H).
ステップ-1: DMF (15 mL) 内で6-ブロモ-1H-インダゾール (2 g, 10.2 mmol)、3-ブロモオキセタン (2.7 g, 20.4 mmol)及び無水K2CO3 (2.8 g, 20.4 mmol)を85℃下で16時間攪拌した。その後常温にまで冷却し、水(50 mL)で希釈した。EtOAc (30 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水 (50 mL x 2)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-30% EtOAcを含むヘキサン)を行い、所望の中間化合物III-B-4 (無極性スポット) (0.6 g)及びIII-B-5 (極性スポット) (0.6 g)を得た。
III-B-4:LCMS: m/z; 253 (M+1)+.1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 5.11-5.15 (m, 2H); 5.25-5.29 (m, 2H); 5.69-5.76 (m, 1H); 7.26-7.30 (aromatics, 1H); 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 8.06 (s, 1H).
III-B-5:LCMS: m/z; 253 (M+1)+.1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 5.14-5.21 (m, 4H); 5.66-5.73 (m, 1H); 7.19 (dd, J1= 1.5 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.09 (s, 1H).
ステップ-1: N-(5-ブロモ-2-ニトロ-フェニル)オキセタン-3-アミン (III-B-10a): 4-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン (5 g, 22.8 mmol)及びトリエチルアミン(4.8 mL, 34.2 mmol)を含むEtOH (40 mL)溶液に3-アミノオキセタン (2 g, 27.4 mmol)を0 ℃下で加えた。その反応混合溶液を常温で16時間攪拌した。反応終了後、揮発性物質を真空下で除去し、水(50 mL)を加えた。EtOAc (50 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水 (50 mL x 2)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行い、所望の中間化合物III-B-10a (6.3 g, 91%収率)を得た。LCMS: m/z; 273 (M+1)+.
ステップ-1: THF (20 mL)内にてIII-B-10b (1 g, 4.1 mmol)、オルトギ酸トリエチル (6.5 mL, 41 mmol)及びp-トルエンスルホン酸 (0.077 g, 0.41 mmol)を80℃で2時間攪拌した。反応終了後、EtOAc (30 mL)で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(30 mL)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-5% MeOHを含むCH2Cl2)を行い、所望の中間化合物III-B-11 (0.8 g, 77%収率)を得た。LCMS: m/z; 253 (M+1)+.1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 4.94-4.98 (m, 2H); 5.05-5.09 (m, 2H); 5.73-5.77 (m, 1H); 7.39 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 8.58 (s, 1H).
方法-A:
ステップ-1: メチル 2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (A-1-I): 1,4-ジオキサン (30 mL)内で中間化合物II-A-1 (2.6 g, 6.68 mmol)、8-ヒドロキシイソキノリン(1.26 g, 8.68 mmol)及びCs2CO3 (4.35 g, 13.4 mmol)を15分間アルゴン置換した。その後、CuI (0.65 g, 3.35 mmol)及びN,N-ジメチルグリシン(1 g, 10.2 mmol)を加え、更に15分間アルゴン置換した。封管内で120℃下24時間攪拌した。その後、常温にまで冷却し、セライトでろ過を行った。1,4-ジオキサンを真空下で除去し、残渣をEtOAc (100 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水(50 mL)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製を行い、所望の中間化合物A-1-I (0.39 g, 12%収率)を得た。LCMS: m/z; 453.9 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 3.63 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 6.91 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H); 6.94 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H); 6.99-7.02 (aromatics, 2H); 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 7.23 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.30-7.34 (aromatics, 1H); 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.57-7.59 (aromatics, 2H); 7.68 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 5.9 Hz, 1H); 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 9.68 (s, 1H).
ステップ-1:メチル 2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (A-1-I): NMP (30 mL)内で中間化合物II-B-1 (3 g, 9.2 mmol)、8- ブロモイソキノリン (2.5 g, 11.9 mmol)及びCs2CO3 (8.9 g, 27.6 mmol)を15分間アルゴン置換した。その反応混合溶液にCuCl (1.36 g, 13.8 mmol) and 2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン (1.8 mL, 9.2 mmol)を加え、更に15分間置換した。その反応混合溶液を120℃下24時間攪拌した。最終的に常温まで冷却し、水(150 mL)で希釈した。EtOAc (100 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(150 mL)及び飽和食塩水(150 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製を行い、所望の中間化合物A-1-I (2.3 g, 55%収率)を得た。
ステップ-1: メチル 2-[3-[4-[(1-クロロ-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (A-40-I): 中間化合物A-1-I (1 g, 2.2 mmol) をCH2Cl2 (20 mL)に溶解し、それに3-クロロ過安息香酸(70%, 0.82 g, 3.3 mmol) を加え、その反応混合溶液を常温で4時間攪拌した。出発物質の反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(30 mL) を用いて希釈し、CH2Cl2 (30 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 溶液(30 mL x 2) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。シリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-5% MeOHを含むCH2Cl2)を行い、残渣にN-オキシド誘導体(0.42 g)を対応させた。LCMS: m/z; 470.2 (M+1)+. これをPOCl3 (3 mL) 内で 90℃下5 時間攪拌した。反応終了後、POCl3を真空下で除去し、飽和NaHCO3溶液 (30 mL)を加えた。EtOAc (30 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を水(50 mL) 、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対し、シリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-30% EtOAcを含むヘキサン)を行い、所望の中間化合物A-40-1 (0.2 g, 2段階で18% )を得た。LCMS: m/z; 488.2 (M+1)+.
ステップ-1: メチル 2-[3-[4-[(1-メチル-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (A-41-I): 中間化合物A-40-I (0.1 g, 0.2 mmol)、アセチルアセトン鉄(III) (0.007 g, 0.02 mmol)及びNMP (0.032 g, 0.27 mmol)を含む無水THF (3 mL)にMeMgBr (1.3 mL, 1.33 mmol)を加えた。その反応混合溶液を常温で18時間攪拌した。飽和NH4Cl 溶液 (20 mL)を加え、EtOAc (10 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対し、シリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-30% EtOAcを含むヘキサン)を行い、所望の中間化合物A-41-1 ((0.075 g, 78% 収率 )を得た。LCMS: m/z; 468.2 (M+1)+.
ステップ-1: メチル 3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロパン酸塩 (A-42-I): 中間化合物A-42-I(0.175 g, 15%収率)はA1の合成に関する方法-Bのステップ-1にて記載した手順に従い合成された。ここで、中間化合物 II-A-2 (1 g, 2.5 mmol)、8-ヒドロキシイソキノリン (0.47 g, 3.22 mmol)、CuCl (0.37 g, 3.7 mmol), 2,2,6,6-テトラメチル-3,5-へプタンジオン (0.26 mL, 1.24 mmol)、Cs2CO3 (1.6 g, 5 mmol)を含むNMP (12 mL)を使用した。LCMS: m/z; 467.9 (M+1)+.
ステップ-1: メチル 3-[3-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸塩 (A-43-I): MeOH (20 mL)中A-42-I (0.175 g) 及びPtO2 (30 mg) を5時間水素化(50 psi)し、触媒をセライトでろ過し、MeOH (10 mL xl 2)で洗浄した。合わせた有機層を真空下で除媒濃縮を行い、その残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒はMeOH0-5%を含むCH2Cl2)を行い、所望の中間化合物A-43-I (0.15 g)を得た。
LCMS: m/z; 471.9 (M+1)+.
ステップ-1: 1-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]インダン(A-44-I): 4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(0.5 g, 3.72 mmol)、インダン-1-オール (1.7 g, 7.5 mmol) 及びPPh3 (1.46 g, 5.6 mmol) を含む無水THF (10 mL) に0℃下でDIAD (1.1 mL, 5.6 mmol) を加えた。その反応混合溶液を常温にし、18時間攪拌した。水(30 mL)で希釈し、EtOAc (30 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-10% EtOAcを含むヘキサン)を行い、所望の中間化合物A-44-I (0.65 g, 87%収率)を得た。1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 2.15-2.23 (m, 1H); 2.52-2.61 (m, 1H); 2.91-2.99 (m, 1H); 3.12-3.20 (m, 1H); 5.74-5.77 (m, 1H); 7.02 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.23-7.28 (aromatics, 1H); 7.30-7.36 (aromatics, 3H); 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
ステップ-1: メチル 3-[3-[2-(トリフルオロメチル)-4-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール-5-イル]オキシ-フェノキシ]フェニル]プロパン酸塩 (A-45-I): DMSO (10 mL)内でII-A-2 (1 g, 2.9 mmol)、2-[(5-ブロモイミダゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン (1.14 g, 3.5 mmol)、ピコリン酸 (0.172 g, 1.4 mmol)及びK3PO4 (1.22 g, 5.8 mmol)を15分間アルゴン置換した。CuI (0.14 g, 0.72 mmol) を加え、更に15分間置換した。その反応混合溶液を100℃で16時間攪拌した。常温にまで冷却し、EtOAc (50 mL)で希釈後セライトろ過を行った。合わせた有機層を水(50 mL x 2) 、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-20% EtOAcを含むヘキサン)を行い、所望の中間化合物A-45-I (0.4 g, 23%収率)を得た。LCMS: m/z; 587 (M+1)+.
ステップ-1: メチル 2-[3-[2-(トリフルオロメチル)-4-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール-4-イル]オキシ-フェノキシ]フェニル]酢酸塩(A-48-I):II-B-1 (0.4 g, 0.77 mmol)、[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール-4-イル]ボロン酸 (0.44 g, 1.5 mmol)、ピリジン(0.3 mL, 3.8 mmol) を含むCH2Cl2溶液 (6 mL) に酢酸銅(II) 及び4A° モレキュラーシーブ(0.1 g)を加えた。反応混合溶液を常温で48時間攪拌した。CH2Cl2 (50 mL) で希釈し、水 (50 mL) 及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-10% EtOAcを含むヘキサン)を行い、所望の中間化合物A-48-I (0.55 g, 78%収率)を得た。LCMS: m/z; 573.2 (M+1)+.
ステップ-1: メチル 2-[3-[4-[(6-シアノ-2-ピリジル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩(B-1-I): DMF (10 mL)内でII-B-1 (1.2 g, 3.7 mmol)、6-フルオロピリジン-2-カルボニトリル (0.67 g, 5.5 mmol) 及びCs2CO3 (2.4 g, 7.4 mmol) を90℃下で1時間攪拌した。反応終了後、常温にまで冷却し、水(50 mL)で希釈した。EtOAc (30 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を水(50 mL x 2) 、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-40% EtOAcを含むヘキサン)を行い、所望の中間化合物B-1-I (1.25 g, 79%収率)を得た。LCMS: m/z; 428.9 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 3.64 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 6.96-7.01 (aromatics, 2H); 7.04-7.06 (aromatics, 1H); 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.21 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H); 7.24-7.28 (aromatics, 1H); 7.32-7.36 (aromatics, 1H); 7.43-7.46 (aromatics, 2H); 7.84 (dd, J1 = 7.3 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H).
A-1 (0.2 g, 0.45 mmol), メタンスルホンアミド(0.051 g, 0.54 mmol) 及び DMAP (0.219 g, 1.8 mmol) を含むCH2Cl2 溶液(3 mL) にEDC-HCl (0.083 g, 0.54 mmol)を加え、その反応混合溶液を常温で16時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、CH2Cl2 (15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-4% MeOHを含むCH2Cl2)を行い、所望の化合物C-1 (0.06 g, 25%収率)を得た。LCMS: m/z; 517.2 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 3.23 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 6.99 (dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.07-7.10 (aromatics, 2H); 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.36-7.42 (aromatics, 1H); 7.48 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.70-7.74 (aromatics, 2H); 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 9.58 (s, 1H); 11.98 (bs, 1H).
A-42 (0.6 g, 1.32 mmol)を含むTHF 溶液(10 mL) にカルボニルジイミダゾール (0.32 g, 1.98 mmol)を加え、その反応混合溶液を45℃で2時間攪拌した。0℃にまで冷却し、炭酸アンモニウムを加えた。その反応混合溶液を常温で攪拌し、水(30 mL)で希釈した。EtOAc (30 mL x 3)で抽出し、合わせた有機層を水(50 mL x 2) 、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-2% MeOHを含むジクロロメタン)を行い、所望の化合物C-2 (0.55 g, 92%収率)を得た。LCMS: m/z; 453.2 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 6.77 (bs, 1H); 6.88 (dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H); 6.98-7.01 (aromatics, 1H); 7.02-7.14 (aromatics, 3H); 7.28 (bs, 1H); 7.31-7.35 (aromatics, 1H); 7.47 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.70-7.76 (aromatics, 2H); 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 8.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 9.58 (s, 1H).
C-2 (0.26 g, 0.57 mmol) をジメチルスルホアミド-ジメチルアセタール(0.34 g, 2.87 mmol)内で120℃下、1.5 時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、その残渣をAcOH (3 mL)で90 ℃下攪拌した。常温にまで冷却し、2M NaOH 溶液で希釈した。EtOAc (15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-3% MeOHを含むCH2Cl2)を行い、所望の化合物D-1 (0.07 g, 25%収率)を得た。LCMS: m/z; 477.2 (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 2.90-3.04 (m, 4H); 6.94-6.98 (aromatics, 2H); 7.04-7.08 (aromatics, 3H); 7.30-7.38 (aromatics, 1H); 7.46-7.50 (aromatics, 1H); 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.70-7.79 (aromatics, 3H); 7.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 13.50-13.60 (m, 1H).
ステップ-1: 3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル] プロパンニトリル (D-2-I): C-2 (0.27 g, 0.59 mmol)を含む 無水THF (4 mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸 (0.19 g, 0.89 mmol) 及びトリエチルアミン (0.18 g, 1.8 mmol)を0℃下で順に加えた。その反応混合溶液を0℃下で1時間、常温で1時間攪拌し、水(20 mL)で希釈した。EtOAc (15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL) 、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で除媒濃縮を行った。残渣に対してシリカゲルを用いたカラム精製(展開溶媒は0-5% MeOHを含むCH2Cl2)を行い、所望の中間化合物D-2-I (0.22 g, 85%収率)を得た。LCMS: m/z; 435 (M+1)+.
ステップ-1: メチル2-[3-[4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸塩 (E-1-I):メチル-2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸塩 (1.2 g, 7.2 mmol)及び4-ブロモ-1-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (2 g, 5.54 mmol)とのウルマンカップリング反応、そしてその後のII-B-4a の合成に記載した手順でE-1-I (1.4 g, 58% 収率) を合成した。ここで、触媒として CuI (0.25当量)を用い、溶媒に1,4-ジオキサンを使用した。1H NMR (CDCl3; 400 MHz) 3.60 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 5.10 (s, 2H); 6.82-6.85 (aromatics, 1H); 6.88-6.90 (aromatics, 1H); 6.91-6.94 (aromatics, 2H); 6.98-7.04 (aromatics, 2H); 7.12 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H); 7.25-7.29 (aromatics, 2H); 7.35-7.39 (aromatics, 2H).
バイオアッセイ
ヒト GPR91 カルシウム動員アッセイ
ヒトGPR91 受容体を発現するCHO NFAT細胞のIC50を特定するためにフレックスステーションモードでカルシウム動員アッセイを行った。
ヒトGPR91 受容体を発現するCHO-K1 NFAT細胞を培養するためにα-MEM 培地に10% FBS (熱非働化)、0.5 mg/mlのG-418、0.5 mg/ml of ゼオシン及び0.6 mg/mlのハイグロマイシンBを加えた。
細胞を21時間播種し、その密度は96ウェルプレートにおいて25000細胞/ウェルであった(Corning cat# no. 3603)。一日のアッセイでのコンフルエントは少なくとも95%であることを確認した。播種目的で抗生物質は利用されなかった。
アッセイを実施した日にその培地をプレートから外し、プレートを100μLl のHBSS アッセイバッファで洗浄した。そのプレートを2μM濃度のFluo4 AM でロードした。Pluronic F-127色素を0.1% BSAを含むカルシウムアッセイ用バッファに溶解した。即ち、20μL 色素+20μL Pluronic F127で10 mlであった。適切な量の100Xプロぺネシドをローディング用混合1X 最終溶液(10ml中100μL)に加えた。ロードした色素の全量を100μLにした。その後、プレートを光から防ぐためにアルミホイルで覆い、細胞培養インキュベーターにて37℃条件下、90分増殖させた。増殖終了後にプレートを再び100μLのBSA無しHBSS バッファで洗浄し、プレートに75μLのHBSSバッファ(BSA無し)を加えた。
Claims (19)
- 式(I)で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩
Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環であり、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-SOpR1、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5-7員環の単環式基から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10 ヘテロシクシルから選択され、ここでC6-10アリール、C3-6シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、C1-6アルコキシアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)OC1-6アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは場合により、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキルおよびC5-10ヘテロシクリルは場合によりC1-6 アルキルで置換されるか、または
R7及びR8は一緒になって、O、N又はSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリル環を形成し、ここで該単環式又は二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリル環はさらに場合によりハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールは場合によりC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbは一緒になって、O、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式基を形成し、
mは0〜4であり、
nは0〜3であり、
pは0〜2である。) - 式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環であり、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10 ヘテロシクシルから選択され、ここでC6-10アリール、C3-6シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及び C5-10 ヘテロシクリルはC1-6アルキルに任意で置換され、
並びにR5、R7及びR8はO、N又はSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは0〜4であり、
nは1から3までであり、
pは0〜2である、
請求項1に記載の式(I)で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。 - 式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環であり、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及び C5-10 ヘテロシクリルはC1-6アルキルに任意で置換され、並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは0〜4であり、
nは1から3までであり、
pは0〜2である、
請求項1に記載の式(I)で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。 - 式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む不飽和複素環を完全に又は部分的に有し、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NRaRb、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、-C(O)OR1、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及び C5-10 ヘテロシクリルはC1-6アルキルに任意で置換され、並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルさらに任意にハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは0〜4であり、nは1から3までであり、pは0〜2である、
請求項1に記載の式(I)で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。 - 式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む不飽和複素環を完全に又は部分的に有し、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6アルキルOC(O)O C1-6アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、及び C5-10 ヘテロシクリルはC1-6アルキルに任意で置換され、
並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルさらに任意にハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは0〜4であり、nは1から3までであり、pは0〜2である、
請求項1に記載の式(I)で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。 - 式中Aは置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む不飽和複素環を完全に又は部分的に有し、
DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、R6、C(O)OR1、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6アルキルOC(O)O C1-6アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-4ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、5-7員環ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6アルキルで置換され、並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルさらに任意にハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは0〜4であり、nは1から3までであり、pは0〜2である、
請求項1に記載の式(I)で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。 - 式中Aは置換又は非置換のC5-10の二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む不飽和複素環を完全に又は部分的に有し、
式中DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、R6、C(O)OR1、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6アルキルOC(O)O C1-6アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-4ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、5-7員環ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6アルキルで置換され、ここで、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6アルキルで置換され、並びに、
R7及びR8はO、N又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルさらに任意にハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは0〜4であり、nは1から3までであり、pは0〜2である、
請求項1に記載の式(I)で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。 - 式中Aは置換又は非置換の5-10員環二環式又は多環式でO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む不飽和複素環を完全に又は部分的に有し、
式中DはCR1又はN から選択され、
Gは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1又はO、N、又はS からそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む完全にまたは部分的に不飽和の複素環である5員環の単環式から選択され、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、又はC3-6シクロアルキルから選択され、ここでC3-6シクロアルキル、及びC5-10 ヘテロアリールは任意にC1-6 アルキルで置換され、R2、R3及びR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、R6、C(O)OR1、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb-、C1-6アルキル OC(O)O C1-6アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6アルキルOC(O)O C1-6アルキルオキシ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され;
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-4ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-4 アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、5-7員環ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6アルキルで置換され、ここで、C6-8アリール、5-7員環ヘテロアリール、C3-5シクロアルキル、及び5-7員環ヘテロシクリルは任意にC1-6アルキル又で置換され、並びに、
R7及びR8はO、N又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、
ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルさらに任意にハロ、C1-6アルキル、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、オキソ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、
mは0〜4であり、nは1から3までであり、pは0〜2である、
請求項1に記載の式(I)で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。 - 以下からなる群:
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A1),
2-[3-[4-フタラジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A2),
3-[3-[4-フタラジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A3),
2-[3-[4-(8-クロロフタラジン-5-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A4),
2-[3-[4-(1-メチルイミダゾール-7-イル)オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A5),
2-[3-[4-(6-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A6),
3-[3-[4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]プロパン酸 (A7),
2-[3-[4-[(5-フルオロ-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]酢酸 (A8),
2-[3-[4-キナゾリン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A9),
3-[3-[4-[(2-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-8-yl) オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A10),
3-[3-[4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキノリン-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロパン酸(A11),
3-[3-[4-(8-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A12),
3-[3-[4-(4-キノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸(A13),
3-[3-[4-(5-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロパン酸(A14),
2-[3-[4-(2-メチルイミダゾール-4-イル) オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A15),
2-[3-[4-(1-メチルイミダゾール-4-イル) オキシ-2-トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]酢酸 (A16),
2-[3-[4-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A17),
2-[3-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A18),
2-[3-[4-([1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] ピリジン-7-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A19),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)インドール-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A20),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)インダゾール-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A21),
2-[3-[4-[2-(オキセタン-3-イル)インダゾール-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A22),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)インダゾール-5-イル]オキシ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A23),
2-[3-[4-[2-(オキセタン-3-イル) インダゾール-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A24)
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル)ベンゾトリダゾ―ル-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A25),
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル) ベンゾトリダゾ―ル-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A26),
2-[3-[4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル) ベンゾトリダゾ―ル-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A27),
2-[3-[2-(ジフルオロメチル)-4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル) ベンゾトリダゾ―ル-5-yl] オキシ-フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A28),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A29),
2-[3-[4-[1-(オキセタン-3-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A30),
6-[4-[3-(カルボキシメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸 (A31),
2-[3-[4-[1-(カルボキシメチル)インドール-5-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A32),
2-[3-[4-[1-(カルボキシメチル)インドール-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A33),
3-[4-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A34),
3-[3-[4-(2-メチルインダゾール-5-イル) オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A35),
2-[3-[[5-(8-イソキノリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ] フェニル] 酢酸 (A36),
3-[3-[4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A37),
2-[3-[2-シクロプロピル-4-(8-イソキノリルオキシ)フェノキシ]フェニル]酢酸 (A38),
2-[3-[2-シクロプロピル-4-[2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)ベンゾイミダゾール-5-イル]オキシ-フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A39),
2-[3-[4-[(1-クロロ-8-イソキノリル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A40),
2-[3-[4-[(1-メチル-8-イソキノリル) オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A41),
3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸 (A42),
3-[3-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロパン酸(A43),
3-[3-[4-インダン-1-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロパン酸 (A44),
3-[3-[4-(1H-インダゾール-5-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] プロパン酸 (A45),
2-[3-[4-[(3-シアノ-1H-インダゾール-5-イル) オキシ]-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸(A46),
5-[4-[3-(カルボキシメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ]-1H-インダゾール-3-カルボン酸 (A47),
2-[3-[4-(1Hインダゾール-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (A48),
2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B1),
2-[3-[4-イミダゾ[1,5-a] ピリジン-8-イルオキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B2),
2-[3-[4-(3-メチルイミダゾ[1,5-a] ピリジン-5-イル) オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B3),
2-[3-[4-(3-メチルイミダゾ[1,5-a] ピリジン-8-イル) オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B4),
2-[3-[4-[3-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル] オキシ-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル] 酢酸 (B5),
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ]フェニル]-N-メチルスルホニル-酢酸塩 (C1),
3-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]プロパン酸塩 (C2),
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル]酢酸塩 (C3),
8-[4-[3-[2-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル] フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]イソキノリン (D1),
8-[4-[3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル] フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]イソキノリン (D2),
8-[4-[3-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ]イソキノリン (D3), 及び
2-[3-[4-(8-イソキノリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル) フェノキシ] フェニル]酢酸 (E1)
から選択される、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、または薬剤学的に許容される塩。 - 請求項1から9のいずれかに記載される式(I)の化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、又は薬剤学的に許容される塩の製造方法。
- 式Iの化合物が、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応
- 式IIのGは-C(O)OR1、-C(O)NRaRb、-NR1SO2R1、又はO、N又はSからそれぞれ選択される1〜4個のヘテロ原子を有する完全に又は部分的に不飽和の5-7員環の単環式より選ばれ、
R1は水素、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10 ヘテロシクシルから選択され、ここでC6-10アリール、C3-6シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、及びC5-10 ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
R2及びR3は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、C(O)OR1, R6、C(O)OR1、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシC(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH 、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン, ヒドロキシ、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6 ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-C(S)Ra、C1-6アルキルC(O)ORb、OC(O)C1-6アルキルオキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキルチオ又はニトロからそれぞれ選ばれ、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され;
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキ及びC5-10 ヘテロシクシルは任意にC1-6アルキルで置換され、並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、
mは0〜4であり、
nは0〜3であり、
pは0〜2であり、
式IIIのAはO、N又はSからそれぞれ選択される1〜5個のヘテロ原子を有する完全に又は部分的に不飽和の複素環を含む置換又は非置換の5-10員環の二環式又は多環式を意味し、
式IIIのR4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C(O)R1、R1C(O)NH2、-OC(O)R1、R6、-(CRaRb)mC(O)R6、-(CRaRb)mNR7R8、-NRaC(O)-、-C1-6アルコキシ C(O)NRaRb、-SO2NRaRb-、-NRaC(O)NRaRb、NRaOH、C1-6アルコキシアミノ、アジ化、シアノ、ハロゲン 、ヒドロキシ、C1-6 アルキルヒドロキシ、C1-6ハロアルキル、ペルハロ C1-6アルキル、-C(S)Ra、C1-6 アルキル C(O)ORb、OC(O)C1-6 アルキルオキシ、ORaC(O)ORb- C1-6アルキルOC(O)O C1-6アルキロキシ、-SO3H、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8 C1-6アルキロチオ又はニトロからそれぞれ選択され、
R6は水素、-(CRaRb)mOR6、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル又はC5-10ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここでC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルは任意にC1-6 アルキルで置換され、
ここで、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10ヘテロシクリルは任意に、ヒドロキシ、C1-6 アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロ-C1-6 アルキル、シアノ、-シアノ C1-6 アルキル-、アミノ、-C(O)OR1、OR5、-OC(O)R6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、-NR6C(O)R6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)2NR7R8又は-NR6S(O)2R6から選択される一つ以上の置換基で置換され、
R5、R7及びR8は水素、-(CRaRb)mOR6、C1-6ハロアルキル、-(CRaRb)mC(O)R6、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、C5-10ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ選択され、ここで、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル及びC5-10 ヘテロシクリルはC1-6アルキルに任意で置換され、並びにR7及びR8はO、N又はSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和のカルボシクシル又はヘテロシクリルを有する単環式又は二環式の形態にまとめられ、ここで単環式又は二環式のカルボシクリルまたはヘテロシクリルはさらに任意にハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)mOR6、-SR6、-(CRaRb)mNR7R8、オキソ、C1-6アルキルスルホニル、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル又はC5-10 ヘテロアリールからそれぞれ選択される1〜4個の置換基で置換され、ここでC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C5-10 ヘテロシクリル及びC5-10 ヘテロアリールはC1-6アルキルで置換され、
Ra及びRbは水素、-OR6、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、ペルハロC1-6アルキル、-SOpR1及びC1-6アルキルからなる群からそれぞれ選ばれ、若しくはRa及びRbはO、N又はSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を任意に有する飽和または部分不飽和の単環式又は二環式の形態にまとめることができ、mは0〜4であり、
X 及びYはハロゲン、CF3SO3−、ボロン酸エステル又はボロン酸からそれぞれ選択されるが、X 及びYが同じものであることはない、
請求項11に記載の製造方法。 - 請求項1から9のいずれかに記載される式(I)の化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬剤学的に許容される塩を、薬剤学的に許容される担体と共に含有し、場合により一つ以上の他の医薬組成物との組み合わせられる、医薬組成物。
- 剤形が錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル、または懸濁剤である、請求項13に記載の医薬組成物。
- GPR91により媒介される病態の治療薬の製造に使用するための、請求項1から9のいずれかに記載される化合物。
- 癌及び感染症を含む、種々の疾病の治療及び/又は予防のための方法であって、増殖性疾患又は癌に罹患している対象に、請求項1から9のいずれかに記載される化合物または請求項13もしくは14に記載される医薬組成物の治療的有効量と、他の臨床的に関連する細胞毒性薬剤又は非細胞毒性薬剤とを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 増殖性疾患又は癌を含む、種々疾病の治療及び/もしくは予防;または他の臨床的に関連する細胞毒性薬剤又は非細胞毒性薬剤と併用する癌の治療のための、請求項1から9のいずれかに記載の化合物または請求項13もしくは14に記載の医薬組成物の使用。
- 新血管形成、黄斑変性、糖尿病性腎障害、肝臓病、炎症、癌、代謝性疾患、循環器系疾患、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝疾患(FLD)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)または網膜新生血管の治療方法であり、請求項1から9のいずれかに記載される化合物、または請求項13もしくは14に記載される医薬組成物と、他の臨床的に関連する細胞毒性薬剤又は非細胞毒性薬剤との組み合わせを投与することを含む方法。
- 請求項1から9のいずれかに記載される化合物、または請求項13もしくは14に記載される医薬組成物と、他の臨床的に関連する免疫調節剤との組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項18に記載の治療方法。
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