BR112021008976A2 - compostos químicos - Google Patents

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David Norman Deaton
Andrew L Larkin
Christie SCHULTE
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Abstract

A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) em que AR1, R21, R23, R24, R25, R26, R27, A, X, Y e W são como aqui definidos. Os compostos da presente invenção são inibidores da prostaglandina D sintase hematopoiética (H-PGDS) e podem ser úteis no tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Consequentemente, a invenção é ainda dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção. A invenção é ainda dirigida a métodos de inibição da atividade de H-PGDS e ao tratamento de distúrbios a eles associados usando um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção.

Description

“COMPOSTOS QUÍMICOS” CAMPO DA INVENÇÃO
[001]A presente invenção refere-se a novos compostos, ao uso dos compostos como inibidores da Prostaglandina D Sintase Hematopoiética (H-PGDS), a composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e ao uso dos compostos em terapia, especialmente no tratamento de condições para as quais um inibidor de H-PGDS é indicado, tal como doenças neurodegenerativas e doenças musculoesqueléticas, incluindo distrofia muscular de Duchenne, onde PGD2 é considerado como tendo uma função patológica, para o uso de um composto na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições nas quais um inibidor de H-PGDS é indicado, e a um método para o tratamento ou profilaxia de distúrbios nos quais a inibição de H-PGDS é indicada, em um ser humano.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002]A prostaglandina D2 (PGD2) é um produto do metabolismo do ácido araquidônico e é o principal mediador prostanoide sintetizado pelos mastócitos em resposta à estimulação por meio de múltiplos mecanismos e vias de ativação celular, incluindo a reticulação mediada por alérgeno de receptores de IgE de alta afinidade (Lewis e outros (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J. Immunol., 129, 1627 a 1631). Outras células, tal como células dendríticas, células Th2 e células epiteliais também produzem PGD2, mas em níveis mais baixos do que os mastócitos. PGD2 medeia seus efeitos por meio da ativação dos receptores específicos acoplados à proteína G DP1 (Boie e outros (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanid DP receiver. J. Biol.
Chem., 270, 18910 a 18916) e DP2 (CRTH2) (Abe e outros (1999), Molecular cloning, chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. Gene, 227, 71 a 77) e também atua por meio do receptor para o tromboxano A2 (TXA2), o receptor TP, nas células alvo.
[003]A prostaglandina D sintase (PGDS) é a enzima responsável pela conversão catalítica da isomerase do endoperóxido de prostaglandina PGH2 em PGD2. PGD2 é gerado pela ação de enzimas H-PGDS (tipo hematopoiético ou tipo H) ou L-PGDS (tipo lipocalina ou tipo L) (Urade e outros, (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89 a 120). A atividade de H-PGDS é dependente da glutationa e desempenha uma função importante na geração de PGD2 por células imunes e inflamatórias, incluindo mastócitos, células apresentadoras de antígenos (por exemplo, células dendríticas), macrófagos, e células Th2, que são todas células chave na patologia de doença alérgica. Em contraste, o tipo L é independente da glutationa e está localizado principalmente no sistema nervoso central, órgãos genitais e coração. Essas duas isoformas de PGDS parecem ter propriedades catalíticas distintas, estrutura terciária, e distribuição celular e tecidual.
[004]Usando o inibidor de molécula pequena HQL-79, H-PGDS demonstrou desempenhar uma função moduladora em doenças tal como a distrofia muscular de Duchenne (Nakagawa e outros (2013). A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy patients and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta, 10 a 14) e (Mohri e outros (2009), Inhibition of prostaglandin D sintase suprime necrose muscular, Am. J. Pathol. 174, 1735 a 1744) e (Okinaga e outros (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D sinthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377-84), lesão por contusão da medula espinhal (Redensek e outros (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603 a 614), neuroinflamação (Mohri e outros (2006), Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J. Neurosci 26, 4383 a 4393) e doença neurodegenerativa (Ikuko e outros (2007), Hematopoietic prostaglandin D synthase and DP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and in a mouse model of Alzheimer disease. J. Neuropath. Exp. Neur. 66, 469 a 480). H-PGDS também foi implicado em desempenhar uma função em doenças metabólicas, tal como diabetes e obesidade, uma vez que PGD2 é convertido em 15- desoxi-∆12,14PGJ2, um potente ligante para PPARγ que é capaz de conduzir a adipogênese (Tanaka e outros (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C1360 a C1367). PGD2 foi implicado em desempenhar uma função no rubor cutâneo induzido por niacina (Papaliodis e outros (2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327: 665 a 672).
[005]Weber e outros (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. Eur. J. Med. Chem.
45, 447 a 454, Carron e outros (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (H-PGDS). ACS Med. Chem. Lett. 1, 59 a 63; Christ e outros (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J. Med. Chem., 53, 5536 a 5548; e Hohwy e outros (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem., 51, 2178-2186 também são de interesse.
[006]Com base nessas evidências, os inibidores químicos de H-PGDS, que inibem a formação de PGD2, inibem simultaneamente as ações biológicas de PGD2 e seus metabólitos em múltiplos receptores, oferecem o potencial para benefício terapêutico no tratamento de uma gama de doenças em que PGD2 é considerado desempenhar uma função patológica.
[007]Os Pedidos de Patente Internacional WO 2005/094805, WO 2007/007778, WO 2007/041634, WO 2008/121670, WO 2008/122787, WO
2009/153720, WO 2009/153721, WO 2010/033977, WO 2010/104024, WO 2011/043359, WO 2011/044307, WO 2011/090063, Pedido de Patente Japonês 2007-51121 e Pedido de Patente US 2008/0146569 descrevem certos inibidores de H-PGDS e seu uso no tratamento de doenças associadas à atividade de H-PGDS.
[008]Edfeldt, F. e outros (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2015, 25, 2496 a 2500) descrevem inibidores indol da prostaglandina D2 sintase hematopoiética humana (hH-PGDS). WO 2013/079425 A1 descreve 2H-indazóis como antagonistas do receptor EP2. Carron, C. P. e outros (ACS Medicinal Chemistry Letters 2010, 1, 59 a 63) descrevem um inibidor seletivo da Prostaglandina D Sintase Hematopoiética (HPGDS). WO 2009/133831 A1 descreve ácidos 3-[3-(indazol-5-il) fenil] propiônicos como inibidores de PLA2 tipo 4 para inibir a produção de prostaglandina e / ou leucotrieno.
[009]É um objetivo da invenção fornecer outros inibidores de H-PGDS, adequadamente para o tratamento da distrofia muscular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[010]A invenção é dirigida a compostos de acordo com a Fórmula I: (I)
[011]em que Ar1, R21, R23, R24, R25, R26, R27, A, X, Y e W são conforme definidos abaixo.
[012]Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm atividade de H-PGDS e acredita-se que sejam úteis para o tratamento ou profilaxia de certos distúrbios.
[013]Consequentemente, em outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) de acordo com o primeiro aspecto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[014]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio no qual a inibição de H-PGDS é benéfica.
[015]Em um aspecto adicional, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o primeiro aspecto da invenção para uso em terapia.
[016]A invenção também fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma condição para a qual um inibidor de H-PGDS é indicado.
[017]Esta invenção também se refere a um método para o tratamento de distúrbios em que a inibição de H-PGDS é benéfica em um humano, compreendendo administrar ao ser humano em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[018]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de distrofia muscular de Duchenne, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[019]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de miotonia congênita, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[020]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de lesão muscular, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[021]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de lesão no tendão, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[022]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de lacerações musculares, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[023]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de distensões musculares crônicas, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H- PGDS de Fórmula (I).
[024]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de distrofia miotônica tipo I, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[025]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de distrofia miotônica tipo II, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[026]Esta invenção também se refere a um método de tratamento da asma, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[027]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H- PGDS de Fórmula (I).
[028]Esta invenção também se refere a um método de tratamento da artrite reumatoide, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[029]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (LES), que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H- PGDS de Fórmula (I).
[030]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de doença inflamatória intestinal, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[031]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de osteoartrite, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[032]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de psoríase, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[033]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de dermatite atópica, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[034]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de um distúrbio degenerativo muscular, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H- PGDS de Fórmula (I).
[035]Esta invenção também se refere a um método de tratamento de distrofia muscular, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS de Fórmula (I).
[036]Também são incluídos na presente invenção os métodos de coadministrar os compostos inibidores de H-PGDS presentemente inventados com outros ingredientes ativos.
[037]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de distrofia muscular de Duchenne.
[038]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de miotonia congênita.
[039]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de lesão muscular.
[040]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de lesão no tendão.
[041]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de lacerações musculares.
[042]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de distensões musculares crônicas.
[043]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de distrofia miotônica tipo I.
[044]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de distrofia miotônica tipo II.
[045]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de asma.
[046]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica.
[047]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de artrite reumatoide.
[048]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (LES).
[049]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doenças inflamatórias intestinais.
[050]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de osteoartrite.
[051]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de psoríase.
[052]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de dermatite atópica.
[053]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um distúrbio degenerativo muscular.
[054]A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de distrofia muscular.
[055]A invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no tratamento de condições em que um inibidor de H-PGDS é indicado.
[056]A invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no tratamento de um distúrbio degenerativo muscular.
[057]A invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições nas quais um inibidor de H-PGDS é indicado.
[058]A invenção fornece ainda um método para o tratamento ou profilaxia de distúrbios em que a inibição de H-PGDS é indicada, em um ser humano, que compreende administrar a um ser humano em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[059]Figura 1. Efeito de diferentes doses de um inibidor de H-PGDS, Exemplo 16, na força do membro após lesão muscular induzida por contração excêntrica (alongamento) em camundongos C57Bl6/N normais. As doses foram administradas 10 minutos antes do dano e depois QD. A inibição de H-PGDS acelera o reparo funcional após lesão de membro em camundongos WT normais. A Figura 1 representa a proteção e aceleração de curvas de dose-resposta de reparo funcional da inibição de H-PGDS, usando o composto do Exemplo 16, após lesão muscular de membro em camundongos C57Bl6/N machos.
[060]Figura 2. A inibição de H-PGDS causa redução dose-dependente no fluido de lavagem peritoneal PGD2 após provocação do composto 48/80. A Figura 2 descreve os efeitos de diferentes doses do inibidor de H-PGDS do Exemplo 16 na geração de prostaglandina D2, após desgranulação de mastócitos induzida 48/80 em camundongos C57Bl6/N normais.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[061]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e ao uso de compostos de Fórmula (I) nos métodos da invenção:
(I) em que:
[062]Ar1 é selecionado a partir de: fenila, benzofuranila, pirazolila, imidazolila, piridinila e pirimidinila, cada um dos quais é opcionalmente substituída por de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; W é selecionado a partir de: S e Se, X é selecionado a partir de: C e N; Y é selecionado a partir de: -C(O) -, -C(S) -, -C(Se) -, -S(O) - e -S(O2) -; A é selecionado a partir de: -C(O) -, -C(S) -, -C(Se) -, e -S(O2) -; R21 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3;
[063]R23 e R24 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de:
hidrogênio,
C1-5 alquila,
C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, ou
R23 e R24 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano, ou
R23 e R24 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano;
R25 é selecionado a partir de:
hidrogênio,
C1-5 alquila,
C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, e C1-5 alquilarila, e
C1-5 alquilarila substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor,
cloro,
bromo,
iodo,
C1-3 alquila,
C1-3 alquila substituída por de um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor,
-CN,
-OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; R26 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; e R27 está ausente quando X é N ou é selecionado a partir de: hidrogênio e - CH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[064]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e ao uso de compostos de Fórmula (I) nos métodos da invenção: (I) em que:
[065]Ar1 é selecionado a partir de: fenila, benzofuranila, pirazolila, imidazolila, piridinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN,
-OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; W é selecionado a partir de: S e Se, X é selecionado a partir de: C e N; Y é selecionado a partir de: -C(O) -, -C(S) -, -C(Se) -, -S(O) - e -S(O2) -; A é selecionado a partir de: -C(O) -, -C(S) -, -C(Se) -, e -S(O2) -; R21 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3;
[066]R23 e R24 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, ou R23 e R24 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano, ou R23 e R24 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano;
[067]R25 é selecionado a partir de: hidrogênio, C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, e
C1-5 alquilarila, e C1-5 alquilarila substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; R26 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; e R27 está ausente quando X é N ou é selecionado a partir de: hidrogênio e - CH3;
[068]Adequadamente, nos compostos de Fórmula (I), Ar1 é fenila.
Adequadamente nos compostos de Fórmula (I), Ar1 é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila (opcionalmente substituída por de 1 a 4 F), -CN, -OH, ciclopropila e -OCH3. Adequadamente nos compostos de Fórmula (I), Ar1 é fenila substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CFH2, -CH2CF2H, -CN, -OH, ciclopropila e -OCH3. Adequadamente nos compostos de Fórmula (I), W é
S. Adequadamente nos compostos de Fórmula (I), Y é C(O). Adequadamente nos compostos de Fórmula (I), X é C. Adequadamente nos compostos de Fórmula (I), R21 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3. Adequadamente, nos compostos de Fórmula (I), R21 é hidrogênio. Adequadamente nos compostos de Fórmula (I), R21 é - CH3. Adequadamente nos compostos de Fórmula (I), A é selecionado a partir de: C(O), C(S) e C(Se). Adequadamente, nos compostos de Fórmula (I), R25 é selecionado a partir de: hidrogênio, -CH3, -CH2C(O)NH2, e -CH2-fenil-O-CH3.
Adequadamente, nos compostos de Fórmula (I), R26 é hidrogênio. Adequadamente, nos compostos de Fórmula (I), R27 é hidrogênio.
[069]Adequadamente, nos compostos de Fórmula (I), R23 e R24 são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3, ou R23 e R24 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila, ou R23 e R24 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopentila ou tetraidrofuranila.
[070]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (IA) nos métodos da invenção: (IA) em que:
[071]Ar é selecionado a partir de: fenila, benzofuranila, pirazolila, imidazolila, piridinila e pirimidinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro,
bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; W é selecionado a partir de S e Se; X é selecionado a partir de C e N; Y é selecionado de C=O, C=S e S(O)2; R11 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R12 é selecionado a partir de: O, S e Se;
[072]R13 e R14 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, ou R13 e R14 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano, ou
[073]R13 e R14 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila,
tetraidrofurano ou tetraidropirano; R15 é selecionado a partir de: hidrogênio, C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, e C1-5 alquilarila, e C1-5 alquilfenila substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por de um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; R26 é selecionado a partir de H e -CH3; e R27 é selecionado a partir de H e -CH3; ou está ausente quando X é N; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[074]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (IA) nos métodos da invenção:
(IA) em que:
[075]Ar é selecionado a partir de: fenila, benzofuranila, pirazolila, imidazolila, piridinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; W é selecionado a partir de S e Se; X é selecionado a partir de C e N; Y é selecionado a partir de C=O, C=S e S(O)2; R11 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R12 é selecionado a partir de: O, S e Se;
[076]R13 e R14 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de:
hidrogênio, C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, ou R13 e R14 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano, ou R13 e R14 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano;
[077]R15 é selecionado a partir de: hidrogênio, C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, e C1-5 alquilarila, e C1-5 alquilfenila substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH,
ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; R26 é selecionado a partir de H e -CH3; e R27 é selecionado a partir de H e -CH3; ou está ausente quando X é N.
[078]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (II) e ao uso de compostos de Fórmula (II) nos métodos da invenção: (II) em que:
[079]Ar é selecionado a partir de: fenila, benzofuranila, pirazolila, imidazolila, piridinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila,
[080]C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; R11 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R12 é selecionado a partir de: O, S e Se;
[081]R13 e R14 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, ou
[082]R13 e R14 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano, ou
[083]R13 e R14 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano; e R15 é selecionado a partir de: hidrogênio, C1-5 alquila,
[084]C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, e C1-5 alquilarila, e
[085]C1-5 alquilfenila substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, iodo,
C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por de um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[086]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (II) e ao uso de compostos de Fórmula (II) nos métodos da invenção: (II) em que:
[087]Ar é selecionado a partir de: fenila, benzofuranila, pirazolila, imidazolila, piridinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN,
-OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; R11 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R12 é selecionado a partir de: O, S e Se;
[088]R13 e R14 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, ou R13 e R14 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano, ou R13 e R14 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano; e R15 é selecionado a partir de: hidrogênio, C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, e C1-5 alquilarila, e C1-5 alquilfenila substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por de um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e
[089]C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor.
[090]Adequadamente, nos compostos de Fórmula (II), Ar é fenila.
Apropriadamente, nos compostos de Fórmula (II), Ar1 é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila (opcionalmente substituída por 1 a 4 F), -CN, -OH, ciclopropila e -OCH3. Adequadamente nos compostos de Fórmula (II), Ar é fenila substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CFH2, - CH2CF2H, -CN, -OH, ciclopropila e -OCH3. Adequadamente, nos compostos de Fórmula (II), R11 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3. Adequadamente, nos compostos de Fórmula (II), R11 é hidrogênio. Adequadamente nos compostos de Fórmula (II), R11 é -CH3. Adequadamente nos compostos de Fórmula (II), R12 é selecionado a partir de: O, S e Se. Adequadamente nos compostos de Fórmula (II), R12 é O. Adequadamente nos compostos de Fórmula (II), R12 é S. Adequadamente nos compostos de Fórmula (II), R12 é Se. Adequadamente, nos compostos de Fórmula
(II), R15 é selecionado a partir de: hidrogênio, -CH3, -CH2C(O)NH2 e -CH2-fenil-O-CH3.
Adequadamente, nos compostos de Fórmula (II), R15 é hidrogênio.
[091]Adequadamente, nos compostos de Fórmula (II), R13 e R14 são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3, ou R13 e R14 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila, ou R13 e R14 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopentila ou tetraidrofuranila.
[092]Adequadamente, nos compostos de Fórmula (II), R13 e R14 são -CH3.
[093]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (IIb) e ao uso de compostos de Fórmula (IIb) nos métodos da invenção: (IIb) em que: R é selecionado a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila (opcionalmente substituída por 1 a 4 F), -CN, -OH, ciclopropila e -OCH3; R1 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R2 é selecionado a partir de: O, S e Se; R3 e R4 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3, ou R3 e R4 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila, ou R3 e R4 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopentila ou tetraidrofuranila; R5 é selecionado a partir de: hidrogênio, -CH3, -CH2C(O)NH2 e -CH2-fenil-O-
CH3; e Z é um número inteiro de 0 a 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[094]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (IIb) e ao uso de compostos de Fórmula (IIb) nos métodos da invenção: (IIb) em que: R é selecionado a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila (opcionalmente substituída por 1 a 4 F), -CN, -OH, ciclopropila e -OCH3; R1 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R2 é selecionado a partir de: O, S e Se; R3 e R4 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3, ou R3 e R4 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila, ou R3 e R4 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopentila ou tetraidrofuranila; R5 é selecionado a partir de: hidrogênio, -CH3, -CH2C(O)NH2 e -CH2-fenil-O- CH3; e Z é um número inteiro de 0 a 3.
[095]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (III) e ao uso de compostos de Fórmula (III) nos métodos da invenção: (III)
em que: R é selecionado a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, -CH3, -CH2F, -CHF2, - CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CFH2, -CH2CF2H, -CN, -OH, ciclopropila e -OCH3; R1 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R2 é selecionado a partir de: O, S e Se; R3 e R4 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3, ou R3 e R4 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila, ou R3 e R4 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopentila ou tetraidrofuranila; R5 é selecionado a partir de: hidrogênio, -CH3, -CH2C(O)NH2 e -CH2-fenil-O- CH3; e Z é um número inteiro de 0 a 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[096]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (III) e ao uso de compostos de Fórmula (III) nos métodos da invenção: (III) em que: R é selecionado a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, -CH3, -CH2F, -CHF2, - CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CFH2, -CH2CF2H, -CN, -OH, ciclopropila e -OCH3; R1 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R2 é selecionado a partir de: O, S e Se; R3 e R4 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3, ou
R3 e R4 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila, ou R3 e R4 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopentila ou tetraidrofuranila; R5 é selecionado a partir de: hidrogênio, -CH3, -CH2C(O)NH2 e -CH2-fenil-O- CH3; e
[097]Z é um número inteiro de 0 a 3.
[098]Adequadamente, nos compostos de Fórmula (III), R é selecionado a partir de: flúor, cloro e bromo. Adequadamente nos compostos de Fórmula (III), R1 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3. Adequadamente nos compostos de Fórmula (III), R1 é H. Adequadamente nos compostos de Fórmula (III), R1 é -CH3.
Adequadamente, nos compostos de Fórmula (III), R2 é selecionado a partir de: O, S e Se. Adequadamente nos compostos de Fórmula (III), R2 é O. Adequadamente nos compostos de Fórmula (III), R2 é S. Adequadamente nos compostos de Fórmula (III), R2 é Se. Adequadamente, nos compostos de Fórmula (III), R5 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3. Adequadamente, R5 é H. Adequadamente, nos compostos de Fórmula (III), R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, - CH3 e -CH2CH3. Adequadamente, R3 e R4 são -CH3.
[099]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (IV) e ao uso de compostos de Fórmula (IV) nos métodos da invenção: (IV) em que: R é independentemente selecionado a partir de: flúor, cloro, bromo e iodo; R1 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R2 é O;
R3 e R4 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3; R5 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; e Z é um número inteiro de 0 a 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0100]Esta invenção refere-se a compostos de Fórmula (IV) e ao uso de compostos de Fórmula (IV) nos métodos da invenção: (IV) em que: R é independentemente selecionado a partir de: flúor, cloro, bromo e iodo; R1 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R2 é O; R3 e R4 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3; R5 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; e Z é um número inteiro de 0 a 3.
[0101]Adequadamente, nos compostos de Fórmula (IV), R é independentemente selecionado a partir de cloro e flúor. Adequadamente nos compostos de Fórmula (IV), R1 é H. Adequadamente nos compostos de Fórmula (IV), R3 e R4 estão ligados ao mesmo átomo de carbono. Adequadamente, nos compostos de Fórmula (IV), R3 e R4 são -CH3. Adequadamente nos compostos de Fórmula (IV), R5 é H. Adequadamente nos compostos de Fórmula (IV), z é um número inteiro escolhido a partir de 1 ou 2. Adequadamente nos compostos de Fórmula (IV), z é 2.
São incluídos nos compostos de Fórmula (I) e nos métodos da invenção: (S)-2-(Benzofuran-7-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Clorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Clorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil) tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(m-tolil) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(5-Cloro-2-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-2-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3,5-Diclorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-(Difluorometil)fenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-(Difluorometil)-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida; 2-(3-(Difluorometil)-5-fluorofenil)-N-((3S,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-
5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida racêmica;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
(S)-N-(1-(2-Amino-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2-(3,5-difluorofenil) tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-(Difluorometil)-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptan-6-il) tiazol-5-
carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptan-6-il) tiazol-5-
carboxamida;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptan-6-il) tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida; 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro[3.4]octan-7-il) tiazol-5-
carboxamida racêmica;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro[3.4]octan-7-il) tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro[3.4]octan-7-il) tiazol-5- carboxamida;
(S)-2-(3-Clorofenil)-4-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(4-Metil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-
5-carboxamida racêmica e 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-
oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-
5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-
5-carboxamida;
(S)-2-(3-Bromofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(piridin-4-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(piridin-2-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(piridin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(4-Metilpirimidin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-Cianofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(p-tolil) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-Fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida; (S)-2-(6-Metilpiridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(4-Metilpiridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-(Difluorometil)-5-metilfenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aR)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3- il) tiazol-5-carboxamida racêmica e 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aS)-2-
oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aR)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aS)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aR)-2-oxohexahidro-1H-furo[3,4-
b]pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica e 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-
((3R,3aS,6aS)-2-oxohexahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aR)-2-oxohexahidro-1H-furo[3,4-
b]pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aS)-2-oxohexahidro-1H-furo[3,4-
b]pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-7-il) tiazol-5-
carboxamida racêmica;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-7-il) tiazol-
5-carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-7-il) tiazol-
5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aR,6aS)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il) tiazol-5-carboxamida racêmica e 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aS,6aR)-
2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida; 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aR,6aS)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aS,6aR)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Metoxifenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-Hidroxifenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il)
tiazol-5-carboxamida racêmica;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4S)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida racêmica e 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-
il) tiazol-5-carboxamida racêmica;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4S)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-selenoxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxoimidazolidin-1-il) tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carbotioamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)-1,3-selenazol-5- carboxamida racêmica; 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica; (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida; (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida; e (S)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-sulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0102]Adequadamente, o composto de Fórmula (I) é (S) -2- (3-Cloro-5- fluorofenil) -N- (5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida.
[0103]O versado na técnica apreciará que sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados. De fato, em certas modalidades da invenção, os sais incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preferenciais em relação ao respectivo composto livre ou sem sal.
Consequentemente, a invenção é ainda dirigida a sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de acordo com a Fórmula (I). A invenção é ainda dirigida a compostos de Fórmula (I) livres ou sem sal.
[0104]Os sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos da invenção são prontamente preparados pelos versados na técnica.
[0105]Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não estão limitados a, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, bissulfato, bitartarato, butirato, edetato de cálcio, canforato, canforsulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato,
digluconato, 2,5-dihidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilenodiaminotetra-acetato), estolato (laurel sulfato) etano-1,2-dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-diidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hipurato, hidrabamina (N,N’-di (dehidroabietil) -etilenodiamina), bromidrato, cloridrato, iodrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno- 1,5-dissulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobenzenossulfonato, p-aminossaliciclato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietiodeto, undecanoato, undecilenato e valerato.
[0106]Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não estão limitados a, alumínio, 2-amino-2- (hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (N- benzilfenetilamina), benzatina (N,N’-dibenziletilenodiamina), bis-(2-hidroxietil)amina, bismuto, cálcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p-clorobenzil-2-pirrolidina-1’- ilmetilbenzimidazol), ciclohexilamina, dibenziletilenodiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilenodiamina, L-histidina, ferro, isoquinolina, lepidina, lítio, lisina, magnésio, meglumina (N-metilglucamina), piperazina, piperidina, potássio, procaína, quinina, quinolina, sódio, estrôncio, t- butilamina e zinco.
[0107]Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem conter um ou mais centros assimétricos (também descritos como um centro quiral) e podem, portanto,
existir como enantiômeros individuais, diastereômeros ou outras formas estereoisoméricas, ou como misturas dos mesmos. Os centros quirais, como átomos de carbono quirais, podem estar presentes em um substituinte, tal como um grupo alquila. Quando a estereoquímica de um centro quiral presente em um composto de Fórmula (I), ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, se não for especificada, a estrutura é destinada a abranger todos os estereoisômeros individuais e todas as misturas dos mesmos. Assim, os compostos de acordo com a Fórmula (I) contendo um ou mais centros quirais podem ser usados como misturas racêmicas, misturas enantiomericamente enriquecidas, ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros.
[0108]Os compostos de acordo com a Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos citados na Fórmula (I) e seguintes, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de tais isótopos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15 N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I.
[0109]Os compostos marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H ou 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de fármacos e / ou substrato em tecidos. Os isótopos de trítio, isto é, 3 14 H e de carbono-14, isto é, C, são particularmente preferenciais pela sua facilidade 11 18 de preparação e detectabilidade. Os isótopos Ce F são particularmente úteis em 125 PET (tomografia por emissão de pósitrons), e os isótopos I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único), ambos são úteis em imagens cerebrais. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério, ou seja, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados substituindo-se um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.
[0110]Os compostos de acordo com a Fórmula (I) também podem conter ligações duplas ou outros centros de assimetria geométrica. Quando a estereoquímica de um centro de assimetria geométrica presente na Fórmula (I), ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, não é especificada, a estrutura é destinada a abranger o isômero geométrico trans (E), o isômero geométrico cis (Z), e todas as misturas dos mesmos. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também estão incluídas também na Fórmula (I), independentemente de tais tautômeros existirem em equilíbrio ou predominantemente em uma forma.
[0111]Os compostos da invenção podem existir na forma sólida ou líquida. Na forma sólida, o composto da invenção pode existir em um contínuo de estados sólidos variando de totalmente amorfo a totalmente cristalino. O termo “amorfo” refere-se a um estado no qual o material carece de ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou líquido. Normalmente, esses materiais não fornecem padrões de difração de raios-X distintos e, embora exibam as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Mediante o aquecimento, ocorre uma mudança de propriedades sólidas para líquidas, que é caracterizada por uma mudança de estado, normalmente de segunda ordem (‘transição vítrea’). O termo ‘cristalino’ refere-se a uma fase sólida em que o material tem uma estrutura interna ordenada regular no nível molecular e fornece um padrão de difração de raios-X distinto com picos definidos. Esses materiais, quando suficientemente aquecidos, também exibirão as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, normalmente de primeira ordem (‘ponto de fusão’).
[0112]Os compostos da invenção podem ter a capacidade de cristalizar em mais de uma forma, uma característica, que é conhecida como polimorfismo (“polimorfos”). O polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta a mudanças na temperatura ou pressão ou ambas e também pode resultar de variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na técnica, tal como padrões de difração de raios- X, solubilidade e ponto de fusão.
[0113]Os compostos de Fórmula (I) podem existir em formas solvatadas e não solvatadas. Conforme usado neste documento, o termo “solvato” refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto de Fórmula (I) ou um sal) e um solvente. Esses solventes, para o propósito da invenção, não podem interferir com a atividade biológica do soluto. O versado na técnica apreciará que solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados para compostos cristalinos em que as moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina durante a cristalização. As moléculas de solvente incorporadas podem ser moléculas de água ou não aquosas tal como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e moléculas de etil acetato. Redes cristalinas incorporadas com moléculas de água são normalmente chamadas de “hidratos”. Os hidratos incluem hidratos estequiométricos, bem como composições contendo quantidades variáveis de água.
[0114]Nota-se também que os compostos de Fórmula (I) podem formar tautômeros. ‘Tautômeros’ referem-se a compostos que são formas intercambiáveis de uma estrutura de composto particular, e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Assim, duas estruturas podem estar em equilíbrio por meio do movimento de elétrons π e de um átomo (geralmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Entende-se que todos os tautômeros e misturas de tautômeros dos compostos da presente invenção estão incluídos no escopo dos compostos da presente invenção.
[0115]Embora aspectos para cada variável tenham geralmente sido listados acima separadamente para cada variável, esta invenção inclui aqueles compostos nos quais vários ou cada aspecto na Fórmula (I) é selecionado a partir de cada um dos aspectos listados acima. Portanto, esta invenção é destinada incluir todas as combinações de aspectos para cada variável.
Definições
[0116]Será apreciado que as seguintes definições se aplicam a cada uma das fórmulas mencionadas acima e a todas as ocorrências destes termos, a menos que o contexto indique o contrário.
[0117]“Alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto tendo o número especificado de “átomos de carbono”. Por exemplo, C1-C6 alquila refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser saturados, insaturados, lineares ou ramificados. Os grupos alquila ramificados representativos têm uma, duas ou três ramificações. A alquila inclui, mas não está limitada a: metila, etila, etileno, etinila, propila (n-propila e isopropila), buteno, butila (n-butila, isobutila e t-butila), pentila e hexila.
[0118]“Alcóxi” refere-se a um grupo -O-alquila em que “alquila” é conforme definido neste documento. Por exemplo, C1-C4 alcóxi refere-se a um grupo alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os grupos alcóxi ramificados representativos têm uma, duas ou três ramificações. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, t-butóxi e butóxi.
[0119]“Halogênio” refere-se aos radicais halogênio flúor, cloro, bromo e iodo.
[0120]“Heteroátomo” refere-se a um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio.
Abreviações
[0121]Conforme usado neste documento, os símbolos e convenções usados nesses processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, Journal of the American Chemical
Society ou o Journal of Biological Chemistry.
Abreviações padrão de uma ou três letras são geralmente usadas para designar resíduos de aminoácidos, que se presume estar na configuração L, a menos que seja indicado de outra forma.
A menos que indicado ao contrário, todos os materiais de partida foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional.
Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e ao longo da especificação:
Ac (acetil);
Ac2O (anidrido acético);
ACN (acetonitrilo);
AIBN (azobis(isobutironitrilo));
BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil);
BMS (complexo borano – dimetil sulfeto);
Bn (benzil); Boc (ter-Butoxicarbonilo);
Boc2O (di-ter-butil dicarbonato); BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetilamino)-fosfônio);
CAN (nitrato de amônio cérrico);
Cbz (benziloxicarbonil);
CSI (clorossulfonil isocianato);
CsF (fluoreto de césio);
DABCO (1,4-Diazabiciclo [2.2.2] octano);
DAST (trifluoreto de dietilamino) enxofre);
DBU (1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno);
DCC (Diciclohexil Carbodiimida);
DCE (1,2-dicloroetano);
DDQ (2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona);
ATP (trifosfato de adenosina);
Bis-pinacolatodiboro (4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-Octametil-2,2’-bi-1,3,2-
dioxaborolano);
BSA (albumina de soro bovino);
C18 (refere-se a grupos alquila de 18 carbonos em silício em fase estacionária de HPLC);
CH3CN (acetonitrilo);
Cy (ciclohexil);
DCM (diclorometano);
DIEA (base de Hünig, N,N-Diisopropiletilamina, N-etil-N-(1-metiletil)-2-
propanamina);
Dioxano (1,4-dioxano);
DMAP (4-dimetilaminopiridina);
DME (1,2-dimetoxietano);
DMEDA (N,N’-dimetiletilenodiamina);
DMF (N,N-dimetilformamida);
DMSO (dimetil sulfóxido);
DPPA (difenil fosforil azida);
EDC (N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida);
EDTA (ácido etilenodiaminotetra-acético);
EtOAc (etil acetato);
EtOH (etanol);
Et2O (dietil éter);
HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil) -1-piperazina etano sulfônico);
HATU hexafluorofosfato de (O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-
tetrametilurônio, 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H- [1,2,3] triazolo [ 4,5-b]
piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V));
HOAt (1-hidroxi-7-azabenzotriazol);
HOBt (1-hidroxibenzotriazol);
HOAc (ácido acético);
HPLC (cromatografia líquida de alta pressão);
HMDS (hexametildissilazida);
IPA (isopropil álcool);
Indolina (2,3-di-hidro-1H-indol);
KHMDS (hexametildissilazida de potássio);
LAH (hidreto de alumínio e lítio);
LDA (diisopropilamida de lítio);
LHMDS (hexametildisilazida de lítio) MeOH (metanol);
MTBE (metil ter-butil éter);
mCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico);
NaHMDS (hexametildissilazida de sódio);
NBS (N-bromossuccinimida); PE (éter de petróleo);
Pd2(dba)3 (Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0));
Complexo Pd(dppf)Cl2 • DCM (complexo [1,1’-Bis (difenilfosfino) ferroceno]
dicloropaládio (II) • diclorometano);
PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio);
PyBrOP (hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio);
RP-HPLC (cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa);
RT (temperatura ambiente);
Sat. (saturado)
SFC (cromatografia de fluido supercrítico); SGC (cromatografia em gel de sílica); SM (material de partida); TLC (cromatografia em camada delgada); TEA (trietilamina); TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil, radical livre); TFA (ácido trifluoroacético); e THF (tetraidrofurano).
[0122]Todas as referências a éter referem-se a dietil éter, e salmoura refere- se a uma solução aquosa saturada de NaCl.
[0123]Preparação do Composto
[0124]Os compostos de acordo com a Fórmula (I) são preparados usando métodos convencionais de síntese orgânica. Uma via sintética adequada é descrita abaixo nos seguintes esquemas de reação gerais. Todos os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis por aqueles versados na técnica.
[0125]O versado na técnica apreciará que se um substituinte aqui descrito não for compatível com os métodos sintéticos aqui descritos, o substituinte pode ser protegido com um grupo de proteção adequado que é estável às condições de reação.
O grupo de proteção pode ser removido em um ponto adequado na sequência de reação para fornecer um intermediário desejado ou composto alvo. Os grupos de proteção adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes usando tais grupos de proteção adequados são bem conhecidos dos versados na técnica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P.
Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (4ª ed.), John Wiley & Sons, NY (2006).
Em alguns casos, um substituinte pode ser selecionado especificamente para ser reativo nas condições de reação utilizadas. Nessas circunstâncias, as condições de reação convertem o substituinte selecionado em outro substituinte que é útil como um composto intermediário ou é um substituinte desejado em um composto alvo.
[0126]Conforme usado nos Esquemas, os grupos “R” representam grupos posicionais correspondentes em qualquer uma das Fórmulas I a III.
[0127]Em um método de preparação, as tiazol amidas podem ser preparadas como mostrado no Esquema 1. Primeiro, 2-bromo-5-carboxi-tiazóis podem ser utilizados em reações de acoplamento cruzado de Suzuki ou Negishi com arilboranos ou reagentes de arilzinco, respectivamente, para produzir 2-ariltiazol ésteres. Estes ésteres podem então ser hidrolisados e os ácidos carboxílicos resultantes acoplados Esquema 1 com aminas para fornecer as tiazol amidas.
ArZnX ou ArBR1R2 (PPh3)2PdCl2 ou Pd(PPh3)4 Ou PdCl2(dppf), Na2CO3 ou K2CO3, 70-90º C R2NH2, T3P ou HATU, iPr2NEt
[0128]Em um método de preparação alternativo, as tiazol amidas podem ser preparadas como mostrado no Esquema 2. Primeiro, brometo de (5-(ter- butoxicarbonil) tiazol-2-il) zinco (II) pode ser submetido a acoplamento cruzado via o protocolo de Negishi com aril haletos para fornecer 2-ariltiazol ésteres. Estes ter-butil ésteres podem então ser desprotegidos com ácido trifluoroacético e os ácidos carboxílicos resultantes acoplados com aminas para fornecer as tiazol amidas.
Esquema 2
R2NH2, T3P ou HATU, iPr2NEt
[0129]Em outro método de preparação, as tiazol amidas podem ser preparadas como mostrado no Esquema 3. Primeiro, o ácido 2-bromotiazol-5- carboxílico pode ser acoplado a aminas. Em seguida, as amidas resultantes podem ser submetidas a acoplamento cruzado coma aril boronatos para fornecer as tiazol amidas desejadas.
Esquema 3 R2NH2, T3P ou HATU, iPr2NEt
[0130]Em outro método de preparação, as tiazol amidas podem ser preparadas como mostrado no Esquema 4. Primeiro, os aril nitrilos podem ser convertidos em aril tioamidas com o reagente de Lawesson. Estas tioamidas podem então ser condensadas com etil 2-cloro-3-oxopropanoato para fornecer os tiazol ésteres. Em seguida, a hidrólise destes ésteres e o acoplamento à amida dos ácidos carboxílicos resultantes com aminas adequadas fornece as tiazol amidas desejadas.
Esquema 4
R2NH2, T3P ou HATU, iPr2NEt
[0131]Em um método de preparação, os intermediários 2-aminolactamas podem ser sintetizadas como representado no Esquema 5. Primeiro, a oxidação de aminoálcoois adequadamente protegidos em seus aldeídos ou cetonas correspondentes, seguido por acoplamento de Horner-Wadsworth-Emmons com o 2- amino-2-(dimetoxifosforil) acetato fornece os alquenos. A subsequente hidrogenação de olefina catalisada por paládio, clivagem do grupo de proteção de benziloxicarbonila e ciclização fornecem as lactamas protegidas. Finalmente, o desmascaramento da amina catalisado por ácido fornece os intermediários 2-aminolactama. Esquema 5
[0132]Outros compostos da invenção podem ser preparados por métodos de preparação análogos conhecidos por um versado na técnica.
[0133]Métodos de Uso
[0134]Os inventores demonstraram que os inibidores da prostaglandina D sintase hematopoiética (H-PGDS) reduzem os danos musculares e preservam a função muscular quando administrados antes da lesão muscular em um ensaio in vivo para a função muscular. Além disso, os inventores mostraram que quando um inibidor de H-PGDS é administrado após lesão muscular no mesmo ensaio, a recuperação da função muscular é aumentada. Estes resultados suportam uma função para o uso de inibidores de H-PGDS no tratamento de doenças degenerativas musculares e lesões musculares.
[0135]Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio degenerativo muscular, compreendendo administrar um ser humano um inibidor de H-PGDS de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0136]A invenção também fornece um método de tratamento de um distúrbio degenerativo muscular, compreendendo administrar a um ser humano um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0137]A invenção também fornece um método para o tratamento de um distúrbio degenerativo muscular, compreendendo administrar a um ser humano um composto de Fórmula (I).
[0138]A invenção também fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um distúrbio degenerativo muscular.
[0139]Em modalidades particulares, o distúrbio degenerativo muscular é distrofia muscular, distrofia miotônica, polimiosite, dermatomiosite ou miosite por corpos de inclusão.
[0140]Por exemplo, os compostos de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser usados para tratar um distúrbio de distrofia muscular selecionado a partir de DM de Duchenne, DM de Becker, DM congênita (Fukuyama), DM de Emery Dreifuss, DM de cintura e DM fascioscapulohumeral.
[0141]Os compostos de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos também podem ser usados para tratar distrofia miotônica tipo I (DM1 ou de Steinert), distrofia miotônica tipo II (DM2 ou miopatia miotônica proximal) ou miotonia congênita.
[0142]Em algumas modalidades, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia, uma lesão muscular traumática, uma lesão muscular esquelética relacionada ao trabalho, ou uma lesão muscular relacionada a treinamento excessivo.
[0143]Exemplos não limitantes de lesões musculares relacionadas à cirurgia incluem danos musculares devido à substituição do joelho, reparo do ligamento cruzado anterior (ACL), cirurgia plástica, cirurgia de substituição do quadril, cirurgia de substituição da articulação, cirurgia de reparo do tendão, reparo cirúrgico da doença e lesão do manguito rotador, e amputação.
[0144]Em uma modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e o método de tratamento fornece a administração de pelo menos uma dose de um inibidor de H-PGDS de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da cirurgia (por exemplo, um dia antes da cirurgia) seguido pela administração periódica de uma dose do inibidor de H-PGDS durante o período de recuperação.
[0145]Em outra modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e o método de tratamento fornece a administração de pelo menos uma dose de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da cirurgia (por exemplo, um dia antes da cirurgia) seguida pela administração periódica de uma dose do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo durante o período de recuperação.
[0146]Em outra modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e o método de tratamento fornece a administração de pelo menos uma dose alta de um inibidor de H-PGDS de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo um dia a uma semana após a cirurgia.
[0147]Em outra modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e o método de tratamento fornece a administração de pelo menos uma dose alta de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo dentro um dia a uma semana após a cirurgia.
[0148]Em ainda outra modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e o método de tratamento fornece a administração de pelo menos uma dose alta de um inibidor de H-PGDS de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo dentro um dia a uma semana após a cirurgia, seguida de administração periódica de uma dose do inibidor de H-PGDS durante o período de recuperação.
[0149]Em ainda outra modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e o método de tratamento fornece a administração de pelo menos uma dose alta de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo um dia a uma semana após a cirurgia, seguida pela administração periódica de uma dose do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo durante o período de recuperação.
[0150]Exemplos não limitantes de lesões musculares traumáticas incluem lesões musculares em campos de batalha, lesões musculares relacionadas a acidentes automobilísticos, e lesões musculares relacionadas a esportes. Lesões traumáticas no músculo podem incluir lacerações, contusões por força brusca, feridas por estilhaços, estiramentos ou rasgos musculares, queimaduras, distensões agudas, distensões crônicas, lesões por estresse de peso ou força, lesões por esforço repetitivo, lesão muscular por avulsão e síndrome compartimental.
[0151]Em uma modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular traumática e o método de tratamento fornece a administração de pelo menos uma dose de um inibidor de H-PGDS de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imediatamente após a lesão traumática (por exemplo, dentro de um dia após a lesão) seguida pela administração periódica de uma dose do inibidor de H- PGDS durante o período de recuperação.
[0152]Em uma modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular traumática e o método de tratamento fornece a administração de pelo menos uma dose de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imediatamente após a lesão traumática (por exemplo, dentro de um dia da lesão) seguida pela administração periódica de uma dose do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo durante o período de recuperação.
[0153]Exemplos não limitantes de lesões musculares relacionadas ao trabalho incluem lesões causadas por movimentos altamente repetitivos, movimentos vigorosos, posturas inadequadas, acoplamento mecânico prolongado e vigoroso entre o corpo e um objeto, e vibração.
[0154]Lesões musculares relacionadas ao treinamento excessivo incluem danos musculares não reparados ou insuficientemente reparados, coincidentes com a falta de recuperação ou falta de aumento da capacidade de trabalho físico.
[0155]Em uma modalidade adicional, a lesão muscular é dano muscular induzido por exercício ou esportes, incluindo dor muscular de início tardio induzida por exercício (DOMS).
[0156]Em algumas modalidades, a invenção abrange uma combinação terapêutica em que o inibidor de H-PGDS de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um sujeito em combinação com a implantação de um arcabouço biológico (por exemplo, um arcabouço compreendendo matriz extracelular) que promove a regeneração muscular. Esses arcabouços são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Turner e Badylack (2012) Cell Tissue Res.
347 (3): 759-74 e Patente US No. 6.576.265. Os arcabouços compreendendo material de matriz extracelular não reticulada são preferenciais.
[0157]Em algumas modalidades, a invenção abrange uma combinação terapêutica em que o composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um sujeito em combinação com a implantação de um arcabouço biológico (por exemplo, um arcabouço compreendendo matriz extracelular) que promove a regeneração muscular. Os arcabouços compreendendo material de matriz extracelular não reticulada são preferenciais.
[0158]Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de danos no tendão, onde o método compreende administrar um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito em necessidade de tratamento.
[0159]Em uma modalidade particular, a invenção inclui um método para aumentar a formação de uma interface tendão-osso estável. Em uma modalidade relacionada, a invenção fornece um método para aumentar a tensão até a falha de tendões, por exemplo, tendões reparados cirurgicamente. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método para reduzir a fibrose no sítio de reparo para tendões reparados cirurgicamente. Em uma modalidade particular, a invenção fornece um método de tratamento de lesão do tendão associada à lesão do manguito rotador, ou danos ao tendão associados ao reparo cirúrgico da lesão do manguito rotador.
[0160]Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um estado de doença selecionado a partir de: doenças alérgicas e outras condições inflamatórias tais como asma, doença respiratória exacerbada por aspirina (AERD), tosse, doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquite crônica e enfisema), broncoconstrição, rinite alérgica (sazonal ou perene), rinite vasomotora, rinoconjuntivite, conjuntivite alérgica, alergia alimentar, doenças pulmonares de hipersensibilidade, síndromes eosinofílicas, incluindo asma eosinofílica, pneumonite eosinofílica, esofagite eosinofílica, granuloma eosinofílica, distúrbios de hipersensibilidade de tipo atrasada, aterosclerose, artrite reumatoide, pancreatite, gastrite, doença inflamatória intestinal, osteoartrite, psoríase, sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico (LES), fibrose pulmonar, síndrome do desconforto respiratório, bronquiolite, sinusite, fibrose cística, queratose actínica, displasia cutânea, urticária crônica, eczema e todos os tipos de dermatite incluindo dermatite atópica ou dermatite de contato em um sujeito em necessidade de tratamento, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0161]Os métodos de tratamento da invenção compreendem administrar uma quantidade segura e eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero, adequadamente um ser humano, em necessidade do mesmo.
[0162]Em um aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia.
[0163]Em outra modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de lesão muscular relacionada à cirurgia.
[0164]Exemplos não limitantes de lesões musculares traumáticas incluem lesões musculares em campos de batalha, lesões musculares relacionadas a acidentes automobilísticos e lesões musculares relacionadas a esportes. As lesões traumáticas no músculo podem incluir lacerações, contusões por força brusca, feridas por estilhaços, estiramentos ou rasgos musculares, queimaduras, distensões agudas, distensões crônicas, lesões por estresse de peso ou força, lesões por esforço repetitivo, lesão muscular por avulsão, e síndrome compartimental.
[0165]Em uma modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular traumática e a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de lesão muscular traumática.
[0166]Exemplos não limitantes de lesões musculares relacionadas ao trabalho incluem lesões causadas por movimentos altamente repetitivos, movimentos vigorosos, posturas inadequadas, acoplamento mecânico prolongado e vigoroso entre o corpo e um objeto, e vibração.
[0167]As lesões musculares relacionadas a treinamento excessivo incluem danos musculares não reparados ou insuficientemente reparados, coincidentes com a falta de recuperação ou falta de aumento da capacidade de trabalho físico.
[0168]Em uma modalidade adicional, a lesão muscular é dano muscular induzido por exercícios ou esportes, incluindo dor muscular de início tardio induzida por exercícios (DOMS).
[0169]Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de danos no tendão.
[0170]Em uma modalidade particular, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no aumento da formação de uma interface tendão-osso estável.
[0171]Em uma modalidade relacionada, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no aumento da tensão até a falha de tendões, por exemplo, tendões reparados cirurgicamente.
[0172]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na redução da fibrose no sítio de reparo para tendões reparados cirurgicamente.
[0173]Em uma modalidade particular, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de lesões no tendão associadas à lesão do manguito rotador, ou danos no tendão associados ao reparo cirúrgico da lesão do manguito rotador.
[0174]Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um estado de doença selecionado a partir de: doenças alérgicas e outras condições inflamatórias tais como asma, doença respiratória exacerbada por aspirina (AERD), tosse, doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquite crônica e enfisema), broncoconstrição, rinite alérgica (sazonal ou perene), rinite vasomotora, rinoconjuntivite, conjuntivite alérgica, alergia alimentar, doenças pulmonares de hipersensibilidade, síndromes eosinofílicas incluindo asma eosinofílica, pneumonite eosinofílica, esofagite eosinofílica, granuloma eosinofílico, distúrbios de hipersensibilidade do tipo retardado, aterosclerose, artrite reumatoide, pancreatite, gastrite, doença inflamatória intestinal, osteoartrite, psoríase, sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico (LES), fibrose cística, queratose actínica, displasia cutânea, urticária crônica, eczema e todos os tipos de dermatite, incluindo dermatite atópica ou dermatite de contato.
[0175]Em outra modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de lesão muscular relacionada à cirurgia.
[0176]Exemplos não limitantes de lesões musculares traumáticas incluem lesões musculares em campos de batalha, lesões musculares relacionadas a acidentes automobilísticos e lesões musculares relacionadas a esportes. As lesões traumáticas no músculo podem incluir lacerações, contusões por força brusca, feridas por estilhaços, estiramentos ou rasgos musculares, queimaduras, distensões agudas, distensões crônicas, lesões por estresse de peso ou força, lesões por esforço repetitivo, lesão muscular por avulsão, e síndrome compartimental.
[0177]Em uma modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular traumática e a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de lesão muscular traumática.
[0178]Exemplos não limitantes de lesões musculares relacionadas ao trabalho incluem lesões causadas por movimentos altamente repetitivos, movimentos vigorosos, posturas inadequadas, acoplamento mecânico prolongado e vigoroso entre o corpo e um objeto, e vibração.
[0179]Lesões musculares relacionadas a treinamento excessivo incluem danos musculares não reparados ou insuficientemente reparados, coincidentes com a falta de recuperação ou falta de aumento da capacidade de trabalho físico.
[0180]Em uma modalidade adicional, a lesão muscular é dano muscular induzido por esportes ou exercícios, incluindo dor muscular de início tardio induzida por exercícios (DOMS).
[0181]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de lesões no tendão.
[0182]Em uma modalidade particular, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no aumento da formação de uma interface tendão-osso estável.
[0183]Em uma modalidade relacionada, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no aumento da tensão à falha de tendões, por exemplo, tendões reparados cirurgicamente.
[0184]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso na redução da fibrose no sítio de reparo para tendões reparados cirurgicamente.
[0185]Em uma modalidade particular, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de lesões no tendão associadas à lesão do manguito rotador ou danos no tendão associados ao reparo cirúrgico de lesão do manguito rotador.
[0186]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um estado de doença selecionado a partir de: doenças alérgicas e outras condições inflamatórias tais como asma, doença respiratória exacerbada por aspirina (AERD), tosse, doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquite crônica e enfisema), broncoconstrição, rinite alérgica (sazonal ou perene), rinite vasomotora, rinoconjuntivite, conjuntivite alérgica, alergia alimentar, doenças pulmonares por hipersensibilidade, síndromes eosinofílicas incluindo asma eosinofílica, pneumonite eosinofílica, esofagite eosinofílica, granuloma eosinofílico, distúrbios de hipersensibilidade do tipo retardado, aterosclerose, artrite reumatoide, pancreatite, gastrite, doença inflamatória intestinal, osteoartrite, psoríase, síndrome pulmonar, sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico, fibrose pulmonar, síndrome do desconforto respiratório, bronquiolite, sinusite, fibrose cística, queratose actínica, displasia cutânea, urticária crônica, eczema e todos os tipos de dermatite, incluindo dermatite atópica ou dermatite de contato.
[0187]A invenção também fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de danos no tendão.
[0188]A invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de danos no tendão.
[0189]Tal como aqui utilizado, “tratar” e seus derivados, em referência a uma condição significa: (1) melhorar a condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva à condição ou é responsável pela mesma ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados à condição, ou (4) retardar a progressão da doença ou uma ou mais das manifestações biológicas da doença.
[0190]O termo “tratar” e seus derivados referem-se à terapia terapêutica. A terapia terapêutica é apropriada para aliviar os sintomas ou tratar os primeiros sinais de doença ou sua progressão.
[0191]O versado na técnica apreciará que “prevenção” não é um termo absoluto. Na medicina, “prevenção” é entendida como referindo-se à administração profilática de um fármaco para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma condição ou manifestação biológica da mesma, ou para retardar o início de tal condição ou manifestação biológica da mesma.
[0192]Tal como aqui utilizado, “quantidade segura e eficaz” em referência a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, significa uma quantidade do composto suficiente para tratar a condição do paciente, mas baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais graves (em uma relação risco / benefício razoável) dentro do escopo do julgamento médico sensato. Uma quantidade segura e eficaz do composto variará com a via particular de administração escolhida; a condição sendo tratada; a gravidade da condição sendo tratada; a idade, tamanho, peso e condição física do paciente sendo tratado; o histórico médico do paciente a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza da terapia simultânea; o efeito terapêutico desejado; e fatores similares, mas podem, no entanto, ser determinados rotineiramente pelo versado na técnica.
[0193]Tal como aqui utilizado, “paciente” e seus derivados referem-se a um ser humano ou outro mamífero, adequadamente um ser humano.
[0194]O sujeito a ser tratado nos métodos da invenção é tipicamente um mamífero com necessidade de tal tratamento, preferencialmente um ser humano em necessidade de tal tratamento.
[0195]Composições
[0196]Os compostos farmaceuticamente ativos dentro do escopo desta invenção são úteis como inibidores de H-PGDS em mamíferos, particularmente seres humanos, com necessidade dos mesmos.
[0197]A presente invenção, portanto, fornece um método de tratamento de doenças neurodegenerativas, doenças musculoesqueléticas e outras condições que requerem a inibição de H-PGDS, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos de Fórmula (I) também fornecem um método de tratamento dos estados de doença indicados acima devido à sua capacidade demonstrada de atuar como inibidores de H-PGDS. O fármaco pode ser administrado a um paciente em necessidade de tratamento por qualquer via convencional de administração, incluindo, mas não limitada a intravenosa, intramuscular, oral, tópica, subcutânea, intradérmica, intraocular e parenteral. Adequadamente, um inibidor de H-PGDS pode ser entregue diretamente ao cérebro por via intratecal ou intraventricular, ou implantado em uma localização anatômica apropriada dentro de um dispositivo ou bomba que libera continuamente o fármaco inibidor de H-PGDS.
[0198]Os compostos farmaceuticamente ativos da presente invenção são incorporados em formas de dosagem convenientes, tais como cápsulas, comprimidos ou preparações injetáveis. São empregues carreadores farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os carreadores sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio dihidratado, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os carreadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, solução salina e água. Da mesma forma, o carreador ou diluente pode incluir qualquer material de liberação prolongada, tal como gliceril monoestearato ou gliceril diestearato, isoladamente ou com uma cera. A quantidade de carreador sólido varia amplamente mas, de preferência, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando um carreador líquido é usado, a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injetável estéril tal como uma ampola, ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.
[0199]As composições farmacêuticas são feitas seguindo técnicas convencionais de um químico farmacêutico envolvendo misturação, granulação e compressão, quando necessário, para formas de comprimido, ou misturação, enchimento e dissolução dos ingredientes, conforme apropriado, para fornecer os produtos orais ou parenterais desejados.
[0200]As doses dos compostos farmaceuticamente ativos presentemente inventados em uma unidade de dosagem farmacêutica como descrito acima serão uma quantidade eficaz, não tóxica, preferencialmente selecionada na faixa de 0,001 a 500 mg / kg de composto ativo, preferencialmente 0,001 a 100 mg / kg. Quando tratando um paciente humano em necessidade de um inibidor de H-PGDS, a dose selecionada é administrada de preferência de 1 a 6 vezes ao dia, por via oral ou parenteral. As formas preferenciais de administração parenteral incluem por via tópica, retal, transdérmica, por injeção e continuamente por infusão. As unidades de dosagem oral para administração humana contêm preferencialmente de 0,05 a 3500 mg de composto ativo. A administração oral, que usa dosagens mais baixas, é preferencial.
A administração parenteral, em altas dosagens, no entanto, também pode ser usada quando segura e conveniente para o paciente.
[0201]As dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas pelos versados na técnica e variarão com o inibidor de H-PGDS particular em uso, a força da preparação, o modo de administração e o avanço da condição da doença. Fatores adicionais, dependendo do paciente particular a ser tratado, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens, incluindo a idade do paciente, sexo, etnia, peso, dieta e tempo de administração.
[0202]Quando administrado para prevenir danos a órgãos no transporte de órgãos para transplante, um composto de Fórmula (I) é adicionado à solução que aloja o órgão durante o transporte, adequadamente em uma solução tamponada.
[0203]O método desta invenção de induzir a atividade inibidora de H-PGDS em mamíferos, incluindo humanos, compreende administrar a um sujeito em necessidade de tal atividade uma quantidade inibidora de H-PGDS eficaz de um composto farmaceuticamente ativo da presente invenção.
[0204]A invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso como um inibidor de H-PGDS.
[0205]A invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma condição para a qual um inibidor de H-PGDS é indicado.
[0206]A invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso em terapia.
[0207]A invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças musculoesqueléticas tal como distrofia muscular de Duchenne, lesão por contusão da medula espinhal, doenças neuroinflamatórias tal como esclerose múltipla ou doenças neurodegenerativas tal como a doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ELA).
[0208]A invenção também fornece uma composição farmacêutica para uso como um inibidor de H-PGDS que compreende um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0209]A invenção também fornece uma composição farmacêutica para uso no tratamento de câncer que compreende um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0210]Além disso, os compostos farmaceuticamente ativos da presente invenção podem ser coadministrados com outros ingredientes ativos, tais como outros compostos conhecidos para tratar o câncer, ou compostos conhecidos por terem utilidade quando usados em combinação com um inibidor de H-PGDS.
[0211]Pelo termo “coadministração”, tal como aqui utilizado, entende-se a administração simultânea ou qualquer forma de administração sequencial separada de um composto inibidor de H-PGDS, como aqui descrito, e um outro agente ou agentes ativos, conhecidos por serem úteis no tratamento de condições em que um inibidor de H-PGDS é indicado. O termo agente ou agentes ativos adicionais, tal como aqui utilizado, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido ou que demonstra propriedades vantajosas quando administrado a um paciente com necessidade de inibição de H-PGDS. De preferência, se a administração não for simultânea, os compostos são administrados em grande proximidade no tempo uns dos outros. Além disso, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado por injeção e outro composto pode ser administrado por via oral.
[0212]A invenção também se refere ao uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças neurodegenerativas, doenças musculoesqueléticas e doenças associadas à inibição de H-PGDS.
[0213]A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo de 0,5 a 1.000 mg de um composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de 0,5 a 1.000 mg de um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0214]Sem mais elaboração, acredita-se que um versado na técnica pode, usando a descrição anterior, utilizar a presente invenção em toda a sua extensão. Os seguintes Exemplos devem, portanto, ser interpretados como meramente ilustrativos e não uma limitação do escopo da presente invenção de forma alguma.
Detalhes Experimentais Exemplos
[0215]Os exemplos seguintes ilustram a invenção. Estes exemplos não são destinados a limitar o escopo da presente invenção, mas sim a fornecer orientação ao versado na técnica para preparar e usar os compostos, composições e métodos da presente invenção. Embora modalidades particulares da presente invenção sejam descritas, o versado na técnica apreciará que várias alterações e modificações podem ser feitas sem abandonar o espírito e o escopo da invenção.
Intermediários Intermediário 1 Ácido 2-(benzofuran-7-il) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(benzofuran-7-il) tiazol-5-carboxilato
[0216]Etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (1,010 g, 4,28 mmol) e 2-(benzofuran- 7-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,105 g, 4,53 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 mL) e água (4 mL). Carbonato de potássio (solução aquosa 2 M, 4,25 mL, 8,50 mmol) foi adicionado, seguido por cloreto de bis (trifenilfosfino) paládio (II) (0,300 g, 0,427 mmol). A mistura foi aquecida a 90° C durante 4 horas e foi resfriada até a temperatura ambiente. Água (75 mL) e salmoura (25 mL) foram adicionadas e a mistura foi extraída com dietil éter (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptano (1:19 a 1:6) para fornecer etil 2- (benzofuran-7-il) tiazol-5-carboxilato (0,4297 g, 1,572 mmol, 37% rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (CDCl3): δ 1,43 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H).
B. Ácido 2-(benzofuran-7-il) tiazol-5-carboxílico
[0217]Etil 2- (benzofuran-7-il) tiazol-5-carboxilato (0,430 g, 1,57 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano:metanol:água (4:1:1, 6 mL) e hidróxido de lítio monohidratado (0,355 g, 8,46 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em água (75 mL). A solução foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 1M para ~ pH = 2. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer ácido 2- (benzofuran-7-il) tiazol-5-carboxílico (0,3391 g, 1,383 mmol, rendimento de 88%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,17 ( d, J = 7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H).
Intermediário 2 Ácido 2-(3-clorofenil) tiazol-5-carboxílico Cl O
S OH
N A. Etil 2-(3-clorofenil) tiazol-5-carboxilato
[0218]Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,251 g, 0,218 mmol) foi adicionado a etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,65 mL, 4,35 mmol) em tetraidrofurano (3 mL). Em seguida, uma solução 0,5 M de iodeto de (3-clorofenil) zinco (II) (11,32 mL, 5,66 mmol) foi adicionada por meio de seringa (exotérmica). A mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C. Uma porção adicional de reagente de arilzinco (1,2 mL) foi adicionada após 150 minutos e o aquecimento foi retomado. Outra porção do reagente arilzinco (1,5 mL) foi adicionada após 1 hora e o aquecimento continuou durante 45 minutos. Após o resfriamento, a mistura foi vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:0) para fornecer etil 2-(3-clorofenil) tiazol-5- carboxilato (0,970 g, 3,62 mmol, 83% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,57 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,64 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,98 (dt, J = 2, 1 Hz, 1 H), 8,04 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 268.
B. Ácido 2-(3-clorofenil) tiazol-5-carboxílico Cl O
S OH N
[0219]Hidróxido de lítio monohidratado (0,730 g, 17,41 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(3-clorofenil) tiazol-5-carboxilato (0,932 g, 3,48 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada 1 hora em temperatura ambiente, depois em um bloco de aquecimento a 50° C. Após 3 horas, a mistura foi resfriada, vertida em água e extraída com dietil éter (2X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (17,4 mL). Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e secos para fornecer ácido 2-(3-clorofenil) tiazol-5- carboxílico (0,750 g, 3,13 mmol, 90% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,56 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,63 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,97 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,03 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 13,72 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 240.
Intermediário 3 Ácido 2-(3-(trifluorometil) fenil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2- (3- (trifluorometil) fenil) tiazol-5-carboxilato
[0220]Uma solução de complexo de cloreto de isopropil magnésio:cloreto de lítio em tetraidrofurano (4,25 mL, 5,52 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-iodo- 3- (trifluorometil) benzeno (0,724 mL, 5,02 mmol) em tetraidrofurano (4 mL) a -78° C por gotejamento ao longo de 5 minutos. A mistura reacional foi agitada 30 minutos e uma solução de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (3,37 mL, 5,86 mmol) foi adicionada por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido e a mistura deixada aquecer até a temperatura ambiente. Em seguida, tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,193 g, 0,167 mmol) e etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,791 g, 3,35 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C durante trinta minutos. Após resfriamento, a mistura reacional foi vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:0) para fornecer etil 2-(3-(trifluorometil) fenil) tiazol-5-carboxilato (0,838 g, 2,78 mmol, 83% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,78 (tt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,94 (tt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 302.
B. ácido 2-(3-(trifluorometil) fenil) tiazol-5-carboxílico
[0221]Hidróxido de lítio monohidratado (0,575 g, 13,69 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(3-(trifluorometil) fenil) tiazol-5-carboxilato (0,825 g, 2,74 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 50° C. Após 22 horas, a mistura reacional foi resfriada, vertida em água e extraída com dietil éter (2X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1M (13,7 mL) e os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos para fornecer ácido 2-(3-(trifluorometil) fenil) tiazol-5-carboxílico (0,6954 g, 2,55 mmol, rendimento de 93%) como um sólido incolor. 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,78 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 13,76 (s l, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 274.
Intermediário 4 Ácido 2-(m-tolil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(m-tolil) tiazol-5-carboxilato
[0222]Uma solução de n-butil-lítio em hexanos (2,176 mL, 5,44 mmol) foi adicionada, por gotejamento, ao longo de 3 minutos a uma solução de 1-iodo-3- metilbenzeno (0,671 mL, 5,22 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) a -78° C. A mistura foi agitada 15 minutos (precipitado incolor formado) e uma solução de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (3,27 mL, 5,66 mmol) foi adicionada por gotejamento (solução homogênea amarela pálida). A mistura foi removida do banho de resfriamento e deixada aquecer até a temperatura ambiente. Etil 2-bromotiazol-5- carboxilato (0,65 mL, 4,35 mmol) foi adicionado via seringa, seguido por tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,251 g, 0,218 mmol) e o septo do frasco foi substituído por uma tampa frisada. A mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C durante 1 hora (LCMS indicou que a reação parou (~ 15% SM após 30 min)). Após o resfriamento, a mistura foi vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:6) para fornecer etil 2-(m-tolil) tiazol-5-carboxilato (0,629 g, 2,54 mmol, 58,4% de rendimento) como um xarope incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,37 (ddt, J = 8 , 2, 1 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,81 (ddt, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,85 (dt, J = 2, 1 Hz , 1 H), 8,48 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 248.
B. ácido 2- (m-Tolil) tiazol-5-carboxílico
[0223]Hidróxido de lítio monohidratado (0,518 g, 12,33 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(m-tolil) tiazol-5-carboxilato (0,610 g, 2,467 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 50° C durante 3 horas. Após o resfriamento, a mistura foi diluída com água e extraída com dietil éter. A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 6M. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e secos no funil de Buchner para fornecer ácido 2-(m-tolil) tiazol-5-carboxílico (0,463 g, 2,112 mmol, 86% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,39 (s, 3 H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 13,62 (s l, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 220.
Intermediário 5 Ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato
[0224]Um frasco Morton de pescoço triplo de 1L foi carregado com etil 2- bromotiazol-5-carboxilato (37,7 g, 160 mmol), ácido (3-cloro-5-fluorofenil) borônico (41,8 g, 240 mmol) e tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (7,38 g, 6,39 mmol). Um condensador de refluxo foi conectado e o sistema foi selado com septos de borracha.
Tolueno (300 mL), etanol (120 mL) e carbonato de sódio (240 mL, 479 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada por aspersão com nitrogênio por ~ 30 min.
Uma sonda de temperatura interna foi acoplada e a mistura foi aquecida sob refluxo (ca. 77° C) durante 11 horas (LC-MS indicou consumo de bromotiazol). Após o resfriamento, a mistura foi particionada entre etil acetato e água. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi dividido em 4 porções iguais e purificado por cromatografia à média pressão, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:9) para fornecer etil 2-(3-cloro-5- fluorofenil) tiazol-5-carboxilato (16,6 g, 58,1 mmol, 36,4% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,38 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,18 (ddd, J = 8, 2, 2 Hz, 1 H), 7,58 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,75 (dt, J = 2, 1 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 286.
B. ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico
[0225]Um frasco Morton equipado com agitação superior foi carregado com etil 2- (3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato (33,3 g, 117 mmol), tetraidrofurano (300 mL), metanol (175 mL) e uma solução de hidróxido de lítio monohidratado (24,45 g, 583 mmol) em água (200 mL) (precipitado espesso formado e dissolvido lentamente) (LCMS após 20 min indicou a reação completa). Os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi mergulhado em água (ca. 1,5 L de volume total) e aquecido a 50° C, com agitação, até dissolução completa. A mistura foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 6 M (100 mL, 600 mmol) e agitada durante a noite. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e dietil éter e secos no funil de Buchner. A secagem adicional em um forno a vácuo (55° C / 25’’Hg vac) forneceu ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (27,3 g, 106 mmol, 91% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,65 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,91 (dt, J = 2, 1 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 13,77 (s l, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 258.
Intermediário 6 Ácido 2-(5-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(5-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato
[0226]Uma mistura de etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,5 g, 2,118 mmol), ácido (5-cloro-2-fluorofenil) borônico (0,480 g, 2,75 mmol), carbonato de sódio aquoso 2,0 M (3,18 mL, 6,35 mmol) e tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,15 g, 0,130 mmol) em tolueno (14 mL) e etanol (7,00 mL) foi purgada com nitrogênio por alguns minutos.
Em seguida, a mistura reacional foi aquecida a 90° C em um tubo selado por ~ 2 horas.
A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um filtro de Celite® que foi lavada com etil acetato. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a camada orgânica foi separada e lavada com cloreto de sódio aquoso, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptano (1:19 a 1:6) para fornecer etil 2-(5-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5- carboxilato (452 mg, 1,582 mmol, 74,7% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,60 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,72 (ddd, J = 9, 4, 3 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J = 6, 3 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 258.
B. ácido 2-(5-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico
[0227]Hidróxido de lítio monohidratado (0,075 g, 3,15 mmol) foi adicionado a etil 2- (5-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato (0,45g, 1,575 mmol) em tetraidrofurano (8 mL), etanol (4,00 mL), e água (4,00 mL) e a mistura reacional foi deixada sob agitação em temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrar sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em água e acidificado com ácido clorídrico aquoso 6,0 M, após a adição formou-se um precipitante e foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água e heptanos e seco para fornecer ácido 2-(5-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (421 mg, 1,634 mmol, 104% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,59 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,71 (ddd, J = 9, 5, 3 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J = 6, 3 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 3 Hz, 1 H), 13,82 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 258.
Intermediário 7 Ácido 2-(3-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(3-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato
[0228]Uma mistura de etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,5 g, 2,118 mmol), ácido (3-cloro-2-fluorofenil) borônico (0,480 g, 2,75 mmol), carbonato de sódio aquoso 2,0 M (3,2 mL, 6,40 mmol) e tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,245 g, 0,212 mmol) em etanol (7 mL) e tolueno (14 mL) foi purgada com nitrogênio por alguns minutos. A mistura foi então aquecida a 90° C em um tubo selado por ~ 2 horas. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um filtro de Celite®, em seguida, lavada com etil acetato. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a camada orgânica foi separada e lavada com cloreto de sódio aquoso, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptanos (1:19 a 1:6) para fornecer etil 2-(3-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato (451 mg, 1,578 mmol, 74,5% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,45 (td, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,84 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,25 (ddd, J = 8, 7, 2 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H =
286.
B. ácido 2-(3-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico
[0229]Hidróxido de lítio monohidratado (0,075 g, 3,15 mmol) foi adicionado a etil 2- (3-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato (0,45 g, 1,575 mmol) em tetraidrofurano (8,0 mL), etanol (4,00 mL), e água (4,00 mL). A mistura reacional foi deixada sob agitação em temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrar sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em água e acidificado com ácido clorídrico aquoso 6,0 M, após a adição formou-se um precipitante e foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água, seguido por heptano, para fornecer ácido 2-(3- cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (405 mg, 1,572 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,45 (td, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,82 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1 H), 8,25 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13,79 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 258.
Intermediário 8 (S)-2-Bromo-N- (2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0230]N,N-Diisopropiletilamina (0,302 mL, 1,730 mmol) foi adicionado ao ácido 2-bromotiazol-5-carboxílico (0,12 g, 0,577 mmol) e (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,069 g, 0,692 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,0 mL), em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (50% em etil acetato) (0,687 mL, 1,154 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (1:19 a 19:1) para fornecer (S)-2-bromo-N- (2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,07 g, 0,241 mmol, 41,8% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,10 - 2,24
(m, 1 H), 2,50 - 2,62 (m, 1 H), 3,36 - 3,48 (m, 2 H), 4,68 (t, J = 10 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 290.
Intermediário 9 Ácido 2-(3-(difluorometil) fenil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(3-(difluorometil) fenil) tiazol-5-carboxilato
[0231]Uma solução de complexo de cloreto de isopropil magnésio - cloreto de lítio 1,3 M em tetraidrofurano (3,20 mL, 4,16 mmol) foi adicionada, por gotejamento, a uma solução de 1-(difluorometil)-3-iodobenzeno (0,919 g, 3,62 mmol) em tetraidrofurano (4 mL) a -78° C durante ~ 5 minutos. A mistura foi agitada 30 minutos e uma solução de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (3,71 mL, 4,52 mmol) foi adicionada, por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,209 g, 0,181 mmol) e etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,594 mL, 3,98 mmol) foram adicionados e o septo do frasco foi substituído por uma tampa frisada. A mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C durante 17 horas. Após o resfriamento, a mistura foi vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:6) para fornecer etil 2-(3-(difluorometil) fenil) tiazol-5-carboxilato (0,872 g, 3,08 mmol, 85% de rendimento) como um xarope amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,16 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7,70 ( t, J = 8
Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,19 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 284.
B. ácido 2-(3-(difluorometil) fenil) tiazol-5-carboxílico
[0232]Hidróxido de lítio monohidratado (0,646 g, 15,39 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(3-(difluorometil) fenil) tiazol-5-carboxilato (0,872 g, 3,08 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 60° C em um frasco selado. Após 17,5 horas, a mistura foi resfriada, vertida em água (50 mL) e extraída com dietil éter (1X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (15,4 mL) e os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos em um forno a vácuo (50° C, 28’’Hg) durante a noite para fornecer ácido 2-(3-(difluorometil) fenil) tiazol-5- carboxílico (0,738 g, 2,89 mmol, 94% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,16 (t, J = 56 Hz, 1 H) , 7,70 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,14 - 8,20 (m, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 13,78 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 256.
Intermediário 10 (3S,4R)-3-Amino-4-metilpirrolidin-2-ona A. Cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) -3-metilbutanoíla
[0233]Cloreto de tionila (3,12 mL, 42,8 mmol) foi adicionado ao ácido (S)-2- (1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-metilbutanoico (10,57 g, 42,8 mmol) em tetraidrofurano
(214 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas, em seguida, concentrada para fornecer cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)-3-metilbutanoíla (11,36 g, 40,6 mmol, rendimento de 95%) bruto, que foi transportado para a próxima reação.
B. (S)-2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-N-(5-metoxiquinolin-8-il)-3-metilbutanamida
[0234]Cloridrato de 5-metoxiquinolin-8-amina (5,57 g, 32,0 mmol) foi adicionado a cloreto de (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-metilbutanoíla (8,50 g, 32,0 mmol) em diclorometano (160 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, 2,6-lutidina (7,45 mL, 64,0 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas, em seguida, foi adicionada água e a mistura reacional foi extraída com diclorometano, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A mistura reacional foi purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (3:7), em seguida, purificada adicionalmente por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (20:80 a 100:0) para fornecer (S)-2- (1,3-dioxoisoindolin-2- il)-N-(5-metoxiquinolin-8-il)-3-metilbutanamida (9,47 g, 22,30 mmol, 69,7% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,11 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,92-3,06 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 4,72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7,84 - 7,96 (m, 4 H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 4 Hz, 1 H), 10,20 (s, 1 H) ; LC-MS (LC-ES) M + H = 404.
C. 2-((3S,4R)-4-Metil-2-oxopirrolidin-3-il) isoindolina-1,3-diona Iodobenzeno diacetato (18,90 g, 58,7 mmol) foi adicionado a (S)-2-(1,3-
dioxoisoindolin-2-il)-N- (5-metoxiquinolin-8-il) -3-metilbutanamida (9,47 g, 23,47 mmol) em tolueno (235 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi purgada com nitrogênio. Em seguida, foi adicionado acetato de paládio (II) (0,264 g, 1,174 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 110° C e agitada durante cinco horas. A mistura reacional foi resfriada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetona:hexanos (2:3) para fornecer 8- ((3S, 4R)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-5-metoxiquinolin-7-il acetato com 2-((3S,4R)-1-(5-metoxiquinolin-8-il)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) isoindolino-1,3-diona (5,96 g, 6,92 mmol, rendimento de 29,5%), que foi transportada para a próxima reação. Nitrato de amônio cérico (22,77 g, 41,5 mmol) foi adicionado a 8-((3S,4R)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-5-metoxiquinolin- 7-il acetato com 2-((3S,4R)-1-(5-metoxiquinolin-8-il)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) isoindolino-1,3-diona (5,96 g, 6,92 mmol) em acetonitrilo (58 mL) e água (12 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi extraída com etil acetato, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (5:95 a 100:0) para fornecer 2-((3S,4R) -4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) isoindolino-1,3- diona (0,6383 g, 2,483 mmol, 35,9% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,07 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,76 - 2,90 (m, 1 H), 2,94 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3,43 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,84 - 7,94 (m, 4 H), 8,02 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 245.
D. (3S,4R)-3-Amino-4-metilpirrolidin-2-ona
[0235]Hidrazina (0,116 mL, 3,69 mmol) foi adicionada a 2-((3S,4R)-4-metil-2- oxopirrolidin-3-il) isoindolina-1,3-diona (0,3001 g, 1,229 mmol) em etanol (12,3 mL)
em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas em refluxo. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol: diclorometano (1:9 a 1:4) com hidróxido de amônio 1% para fornecer (3S,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-2-ona (0,1240 g, 1,032 mmol, rendimento de 84%). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,06 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,66 (br s, 2 H), 1,82-1,96 (m, 1 H), 2,68 (t, J = 9 Hz, 1 H), 2,75 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,19 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,54 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H =
115.
Intermediário 11 Ácido 2-(3-(difluorometil) -5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico A. 1-(Difluorometil)-3-fluoro-5-iodobenzeno
[0236]Trifluoreto de (dietilamino) enxofre (2,142 mL, 16,21 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-fluoro-5-iodobenzaldeído (1,93 g, 7,72 mmol) em diclorometano (24 mL) a 0° C, por gotejamento. A solução amarela forte resultante foi agitada em banho de gelo sob nitrogênio, gradualmente aquecendo até a temperatura ambiente. LC-MS após 24 horas indicou conversão completa para o produto. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, resfriada rapidamente por adição por gotejamento de bicarbonato de sódio saturado, vertida em água e extraída com diclorometano (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:3) para fornecer 1-(difluorometil)-3-fluoro-5-iodobenzeno (1,59 g, 5,85 mmol, rendimento de 76%) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,58 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H).
B. Etil 2-(3-(difluorometil) -5-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato
[0237]Uma solução de complexo de cloreto de isopropil magnésio - cloreto de lítio 1,3 M em tetraidrofurano (4,59 mL, 5,97 mmol) foi adicionada a uma solução de 1- (difluorometil) -3-fluoro-5-iodobenzeno (1,476 g, 5,43 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a -75° C por gotejamento ao longo de 5 minutos. A solução amarela resultante foi agitada durante 30 minutos a -75° C, depois transferida para um banho de gelo. Após 2 horas, uma solução de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (3,90 mL, 6,51 mmol) foi adicionada, por gotejamento, e o banho de resfriamento foi removido. Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,314 g, 0,271 mmol) e etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,811 mL, 5,43 mmol) foram adicionados e o septo do recipiente reacional foi substituído por uma bucha de teflon. A mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 80° C. Após 3 horas, a mistura foi resfriada, vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:3) para fornecer etil 2-(3-(difluorometil)-5- fluorofenil) tiazol-5-carboxilato (1,03 g, 3,42 mmol, rendimento de 63,0%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,42 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6,70 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,83 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 302.
C. ácido 2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico
[0238]Hidróxido de lítio monohidratado (0,717 g, 17,09 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato (1,03 g, 3,42 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e o frasco de reação foi selado com uma tampa de rosca e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 50° C.
Após 4 horas, a mistura foi diluída com água e extraída com dietil éter. A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (17,5 mL). A mistura foi agitada durante ~ 15 minutos e os sólidos precipitados foram coletados por filtração.
A torta de filtro foi seco em um forno a vácuo (50° C / 27’’ Hg) para fornecer ácido 2- (3-(difluorometil) -5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,875 g, 3,20 mmol, 94% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,16 (t, J = 55 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 8,03 (dt, J = 9, 1 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 13,81 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 274.
Intermediário 12 Cloridrato de 3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona A. Ácido 2-(((benziloxi) carbonil) amino) -2-metilpropanoico
[0239]Trietilamina (81 mL, 582 mmol) e benzil (2,5-dioxopirrolidin-1-il) carbonato (145 g, 582 mmol) em acetonitrilo (600 mL) foram adicionados por gotejamento a uma solução de ácido 2-amino-2-metilpropanoico (60 g, 582 mmol) em água (480 mL) a 0° C sob argônio. A mistura reacional resultante foi agitada durante
16 horas em temperatura ambiente. Na conclusão, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura reacional foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso (500 mL) e lavada com dietil éter (300 mL, 3X). A camada aquosa foi acidificada com bissulfato de potássio aquoso 1 M (pH até ~ 3, 1000 mL) e o composto foi extraído com etil acetato (500 mL, 3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com etil acetato:éter de petróleo (1:2) para fornecer 2-(((ácido benziloxi) carbonil) amino)-2- metilpropanoico (85 g, 51,1% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,34 (s, 6 H), 5,00 (s, 2 H), 7,25 - 7,41 (m, 5 H), 7,51 (br s, 1 H), 12,25 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 224.
B. Etil 2-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-metilpropanoato
[0240]Ácido p-toluenossulfônico monohidratado (6,65 g, 35,0 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de ácido 2-(((benziloxi) carbonil) amino) -2- metilpropanoico (100 g, 350 mmol) em tolueno (1000 mL) e etanol (100 mL) e a mistura reacional resultante foi agitada a 80° C durante 15 horas. Na conclusão, o solvente foi evaporado sob vácuo e dissolvido em etil acetato (1000 mL), lavado com bicarbonato de sódio saturado (500 mL, 2X) e cloreto de sódio saturado (300 mL) e concentrado para fornecer etil 2-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-metilpropanoato (90 g, 93% de rendimento) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,55 (s, 6 H), 4,06 - 4,29 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 5,39 (br s, 1 H), 7,27 - 7,45 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 266.
C. Benzil (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) carbamato
[0241]Hidreto de diisobutilalumínio (870 mL, 870 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-metilpropanoato (80 g, 290 mmol) em tolueno (1500 mL) a -78° C sob argônio. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a -78° C. Na conclusão, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução aquosa saturada de sal de Rochelle (1000 mL) por gotejamento a 0° C e a agitação foi continuada durante 1 hora. O sólido resultante foi filtrado através de Celite® e o filtrado foi extraído com dietil éter (1000 mL, 3X). As camadas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer benzil (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) carbamato (65 g, 80% de rendimento) como um líquido viscoso. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,18 (s, 6 H), 3,35 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4,68 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 6,68 (br s, 1 H), 7,26-7,42 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 224.
Método Alternativo Benzil (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) carbamato
[0242]Um frasco Morton de 2 L equipado com agitação superior foi carregado com diclorometano (200 mL), 2-amino-2-metilpropan-1-ol (10,71 mL, 112 mmol) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e a reação mistura foi agitada.
Benzil cloroformato (16,61 mL, 118 mmol) foi adicionado rapidamente via seringa à mistura reacional e a agitação foi continuada (1H NMR após 6 horas indicou conversão completa). A mistura foi vertida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer um líquido incolor (23,5 g). Este líquido foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptano (1:9 a 1:1) para fornecer benzil (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) carbamato (13,61 g, 61,0 mmol, 54,3% rendimento) como um xarope incolor. 1H NMR
(400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,16 (s, 6 H), 3,35 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4,69 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 6,69 (br s, 1 H), 7,26-7,42 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 224.
D. Benzil (2-metil-1-oxopropan-2-il) carbamato
[0243]Dicromato de piridínio (271 g, 720 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de benzil (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) carbamato (65 g, 233 mmol) e peneiras moleculares (80 g, 233 mmol) em diclorometano (1,3 L) a 27° C e a mistura reacional foi agitada durante 15 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi filtrada sobre Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um material impuro, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com etil acetato:éter de petróleo (1:3) para fornecer benzil (2-metil-1-oxopropan-2-il) carbamato (30 g, 46,6% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (s, 6 H), 5,09 (s, 2 H), 5,21 - 5,43 (m, 1 H), 7,26 - 7,42 (m, 5 H), 9,43 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 222.
Método Alternativo Benzil (2-metil-1-oxopropan-2-il) carbamato
[0244]Um frasco de 1 L com barra de agitação foi carregado com benzil (1- hidroxi-2-metilpropan-2-il) carbamato (12,36 g, 55,4 mmol) e diclorometano (250 mL) e resfriado em um banho de gelo. 2,2,6,6-(tetrametilpiperidin-1-il) oxil (TEMPO) (0,432 g, 2,77 mmol) foi adicionado, seguido por uma solução de cloreto de potássio (2,77 mL, 5,54 mmol). Bicarbonato de sódio (2,79 g, 33,2 mmol) foi dissolvido em uma solução comercial de hipoclorito de sódio (69,2 mL, 83 mmol). A solução resultante foi adicionada à mistura reacional e a agitação continuou a 0° C (TLC após 30 minutos indicou o consumo do material de partida). A mistura reacional foi resfriada rapidamente pela adição de tiossulfato de sódio saturado e bicarbonato de sódio saturado, extraída com diclorometano (2X), lavada com água e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia à média pressão, eluindo com etil acetato:heptano (1:9 a 2:3) para fornecer benzil (2-metil-1-oxopropan-2-il) carbamato (11,06 g, 50,0 mmol, 90% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,17 (s, 6 H), 5,03 (s, 2 H), 7,28-7,42 (m, 5 H), 7,87 (br s, 1 H), 9,36 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 222.
E. (Z)-Metil 4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-4- metilpent-2-enoato
[0245]Metil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(dimetoxifosforil) acetato (56,4 g, 190 mmol) e 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,026 L, 170 mmol) foram adicionados a uma solução de benzil (2-metil-1-oxopropan-2-il) carbamato (25 g, 90 mmol) em diclorometano (1 L) a 27° C e a mistura reacional foi agitada durante 15 horas sob argônio. Na conclusão, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (200 mL), extraída com diclorometano (500 mL, 2X), lavada com salmoura (400 mL) e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um material impuro, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com etil acetato:éter de petróleo (1:2) para fornecer (Z)-metil 4-(((benziloxi) carbonil) amino) -2-((ter-butoxicarbonil) amino)-4-metilpent-2-enoato (32 g, 90% de rendimento) como um líquido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 6 H), 1,47 - 1,60 (m, 9 H), 3,77 (s, 3 H), 5,05 (s, 2 H), 6,29 (br s, 1 H), 6,56 (br s, 1 H), 7,30 - 7,41 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 391.
Método Alternativo
(Z)-Metil 4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-4- metilpent-2-enoato
[0246]Um frasco de 1 L com barra de agitação foi carregado com benzil (2- metil-1-oxopropan-2-il) carbamato (11,86 g, 53,6 mmol), diclorometano (200 mL), metil 2- ((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(dimetoxifosforil) acetato (33,5 g, 113 mmol) e 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (16,00 mL, 107 mmol). A solução amarela pálida resultante foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio (LCMS após 1 hora indicou o consumo de material de partida aldeído). A reação foi resfriada rapidamente pela adição de cloreto de amônio saturado (200 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia à média pressão, eluindo com etil acetato:heptano (1:9 a 1:1) para fornecer metil (Z)-4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-4-metilpent-2-enoato (14,24 g, 36,3 mmol, 67,7% de rendimento) como uma goma incolor. LC-MS (LC-ES) M + Na = 415.
F. ter-Butil (5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0247]Paládio / carbono a 10% (15,62 g, 14,68 mmol) foi adicionado a uma solução de (Z)-metil 4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) -4- metilpent- 2-enoato (32 g, 82 mmol) em metanol (320 mL) a 27° C sob hidrogênio. A mistura reacional foi agitada durante 4 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi filtrada sobre Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer ter-butil (5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (19 g, 69,2% de rendimento) como sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,14 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,67 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 4,09 - 4,22 (m, 1 H), 6,95 (br s, 1 H), 7,82 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 229.
Método Alternativo ter-Butil (5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0248]Um frasco de 1000 mL com barra de agitação foi carregado com metil (Z)-4 - (((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-4-metilpent-2- enoato (14,14 g, 36,0 mmol) e metanol (150 mL). O frasco foi tampado e lavado com nitrogênio. Em seguida, paládio / carbono a 10% (1,917 g, 1,801 mmol) foi adicionado e o frasco foi evacuado / preenchido com hidrogênio (3X). A mistura reacional foi agitada sob um balão de hidrogênio (1H NMR após 17 horas indicou conversão completa). A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de Celite® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (etanol:etil acetato (3:1): heptano (1:4 a 9:11) para fornecer ter-butil (5,5- dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (6,22 g, 27,2 mmol, 76% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,15 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,66 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2,11 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 4,10-4,24 (m, 1 H), 6,99 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,85 (br s, 1 H).
G. Cloridrato de 3-amino-5, 5-dimetilpirrolidin-2-ona
[0249]Ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4 M, 95 mL, 380 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ter-butil (5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (19 g, 82 mmol) em diclorometano (38 mL) a 0° C sob argônio e a mistura reacional resultante foi agitada durante 6 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer um material impuro, que foi lavado com dietil éter (50 mL) para fornecer cloridrato de 3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (12,85 g, 78 mmol, 95% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,21 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,81 (dd, J = 11, 12 Hz, 1 H), 2,26 - 2,35 (m, 1 H), 4,06 (br s, 1 H), 8,43 (br s, 4 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 129.
Método Alternativo Cloridrato de 3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona
[0250]Um frasco de 500 mL com barra de agitação foi carregado com ter-butil (5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (5,85 g, 25,6 mmol), diclorometano (100 mL) e uma solução de ácido clorídrico 4 M em dioxano (32,0 mL, 128 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 6 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. Os sólidos foram suspensos em metil ter-butil éter, coletados por filtração e secos em um funil de Buchner durante a noite para fornecer cloridrato de 3-amino-5,5- dimetilpirrolidin-2-ona (4,60 g, 25,2 mmol, 98% de rendimento) como um sólido incolor. 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,20 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,87 (dd, J = 11, 12 Hz, 1 H), 2,27 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 4,03 (t, J = 9 Hz, 1 H), 8,42 (s l, 3 H), 8,59 (s l, 1H); LC-MS (LC-ES) M + H = 129.
Intermediário 13 Cloridrato de (S)-3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona A. Metil (ter-butoxicarbonil)-L-leucinato
[0251]Bicarbonato de sódio (65,90 g, 784 mmol) foi adicionado em porções a cloridrato de metil L-leucinato (71,11 g, 391 mmol) em água (700 mL). Quando a mistura reacional não estava mais borbulhando, uma solução de di-ter-butil dicarbonato (94,57 g, 433 mmol) em 1,4-dioxano (140 mL) foi adicionada ao longo de 97 minutos. Após agitação de ~ 21 horas, dietil éter (250 mL) e hexanos (250 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com dietil éter:hexanos (1:1, 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas e secas sob vácuo para fornecer metil (ter-butoxicarbonil)-L-leucinato (99,50 g, 391 mmol, rendimento de 100% assumindo 96,5% puro em peso) como um líquido castanho muito pálido. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,34 - 1,44 (m, 1 H), 1,36 (s, 9 H), 1,46 - 1,66 (m, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,92 - 4,00 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 268.
B. Metil N-(N-((benziloxi) carbonil) sulfamoil)-N-(ter-butoxicarbonil)-L- leucinato
O O O H O N N S O O O O
[0252]Benzil álcool (125 mL, 1208 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado por funil de adição durante ~ 72 minutos a clorossulfonil isocianato (111 mL, 1275 mmol) em diclorometano (500 mL) sob nitrogênio e resfriado em um banho de gelo-sal . Após ~ 5 minutos, o banho de gelo foi removido. Após mais 25 minutos, o banho de gelo foi colocado novamente. Após ~ 10 minutos, uma solução de metil (ter-butoxicarbonil)-L-leucinato (99,50 g, 391 mmol, 96,5% em peso) e trietilamina (180 mL, 1291 mmol) em diclorometano (180 mL) foi adicionada por funil de adição ao longo de 51 minutos. Após ~ 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada sob agitação em temperatura ambiente durante 7 dias. A mistura reacional foi diluída em dietil éter (2 L) e a mistura foi agitada durante vários minutos. A camada superior foi decantada a partir da camada inferior suja. A camada inferior suja foi extraída novamente com dietil éter (2 L). A camada superior foi novamente decantada a partir da camada de resíduo suja e combinada com os primeiros extratos orgânicos.
Foi adicionado Celite® e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado em um sólido / pasta. Dietil éter suficiente foi adicionado para fazer uma pasta filtrável. Os sólidos de cor creme foram removidos por filtração do líquido amarelo e enxaguados com um pouco de dietil éter. Os sólidos foram parcialmente secos ao ar, em seguida, secos sob vácuo durante a noite para fornecer a primeira colheita de metil N-(N-((benziloxi) carbonil) sulfamoil)-N-(ter-butoxicarbonil)-L-leucinato (103,76 g, 220 mmol, 56% de rendimento assumindo 97% puro em peso com o restante como cloridrato de trietilamina) como um pó de cor creme / castanha. O filtrado foi parcialmente evaporado e sólidos adicionais formados. Os sólidos foram removidos por filtração e enxaguados duas vezes com dietil éter. Os sólidos foram parcialmente secos ao ar, em seguida, secos sob vácuo durante a noite para fornecer a segunda colheita de metil N-(N-((benziloxi) carbonil) sulfamoil)-N-(ter-butoxicarbonil)-L-leucinato (18,71 g, 37,1 mmol, 9% de rendimento assumindo 95% puro em peso com o restante como cloridrato de trietilamina) como um pó de cor creme. Algum do material da primeira colheita do produto (58,09 g) e o material da segunda colheita (18,71 g) foram combinados e triturados / agitados vigorosamente com 400 mL de água. Os sólidos foram removidos por filtração e enxaguados com água. Os sólidos foram secos ao ar durante a noite para fornecer a terceira colheita de metil N-(N-((benziloxi) carbonil) sulfamoil)-N-(ter-butoxicarbonil)-L-leucinato (68,77 g, 150 mmol, 38% de rendimento) como um pó de cor creme. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,88 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,66 - 1,76 (m, 2 H), 1,86 - 1,96 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 4,80 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5,08-5,21 (ABq, JAB = 12 Hz, ΔνAB = 35 Hz, 2 H), 7,30 -
7,40 (m, 5 H), 12,45 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 459.
Método Alternativo Metil N-(N-((benziloxi) carbonil) sulfamoil)-N-(ter-butoxicarbonil)-L-leucinato
O O O H O N N S O O O O
[0253]Um frasco Morton de 2 L equipado com agitação superior e sonda de temperatura interna foi carregado com diclorometano (250 mL) e clorossulfonil isocianato (51,4 mL, 591 mmol) e resfriado em um banho de gelo-sal sob nitrogênio.
Uma solução de benzil álcool (63,9 g, 591 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada via funil de adição por gotejamento a uma taxa tal que a temperatura interna permaneceu < 5° C. O banho de resfriamento foi removido e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. A solução foi resfriada em um banho de gelo-sal. Uma solução de metil (ter-butoxicarbonil)-L-leucinato (48,29 g, 197 mmol, AstaTech) e trietilamina (88 mL, 630 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada a uma taxa tal que a temperatura interna permaneceu < 5° C. O banho de resfriamento foi removido, e a solução foi agitada em temperatura ambiente. Após 168 horas, a solução espessa foi extraída com dietil éter (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir cerca de 95 g de material bruto como um sólido ceroso incolor. O sólido foi dissolvido em diclorometano (240 mL) e purificado em lote por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (3:1 etil acetato:etanol): heptano (1:6 a 1:3) para fornecer metil N-(N-((benziloxi) carbonil) sulfamoil)-N-(ter-butoxicarbonil)-L-leucinato (56,5 g, 123 mmol, 62,6% de rendimento).
LC-MS (LC-ES) M + Na = 481.
C. Metil N-(ter-butoxicarbonil)-N-sulfamoil-L-leucinato
[0254]Catalisador de Pearlman (hidróxido de paládio) (1,140 g) mergulhado em uma quantidade mínima de água foi adicionado a metil N-(N-((benziloxi) carbonil) sulfamoil) -N-(ter-butoxicarbonil)-L-leucinato (15,16 g, 33,06 mmol) em metanol (150 mL) e nitrogênio foi borbulhado através da mistura reacional durante ~ 10 minutos.
1,4-Ciclohexadieno (30 mL, 317 mmol) foi adicionado e o nitrogênio foi borbulhado por cerca de mais um minuto. A mistura reacional foi aquecida a 60° C. Após ~ 20 minutos, foi adicionado mais catalisador de Pearlman (1,117 g). A reação começou a borbulhar após ~ 15 minutos. Após ~ 10 minutos, 1,4-ciclohexadieno adicional (15 mL, 159 mmol) foi adicionado e a reação começou a borbulhar novamente quase imediatamente. Após ~ 10 minutos, o aquecimento foi interrompido. Celite® foi adicionada à reação e a mistura foi filtrada sobre um filtro de Celite® e enxaguada com metanol, em seguida com água. Seis filtrados de reação (~ 247 mmol no total) tratados de forma similar foram combinados para a purificação. Os filtrados combinados foram concentrados. Foi adicionado metanol e a mistura foi concentrada novamente. Diclorometano foi adicionado ao resíduo e a mistura turva foi filtrada. O filtrado foi absorvido em gel de sílica e purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (3:1 etil acetato:etanol): hexanos (0:1 a 1:4) para fornecer um resíduo. O resíduo foi dissolvido em etil acetato e filtrado sobre um pouco de algodão. A mistura foi concentrada em um óleo que se solidificou em um sólido ceroso. O sólido foi raspado e seco sob vácuo para fornecer metil N-(ter-butoxicarbonil)-N-sulfamoil-L- leucinato (55,71 g, 172 mmol, 70% de rendimento) como um sólido ceroso castanho. 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,88 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 1,58 - 1,70 (m, 1 H), 1,72 - 1,88 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 4,80 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7,50 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M + Na = 347.
Método Alternativo Metil N-(ter-butoxicarbonil)-N-sulfamoil-L-leucinato
[0255]Um frasco de 1000 mL com barra de agitação foi carregado com metil N-(N- ((benziloxi) carbonil) sulfamoil)-N-(ter-butoxicarbonil)-L-leucinato (51,84 g, 113 mmol) e metanol (300 mL) e agitado por cerca de 15 minutos. Etil acetato (50 mL) foi adicionado para efetuar a dissolução completa. Em seguida, o catalisador de Pearlman (hidróxido de paládio / carbono, 1,985 g, 2,83 mmol) foi adicionado e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio (3X) e então com hidrogênio (3X). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio. 1H NMR, após 4 horas, indicou uma mistura 3:1 de produto:material de partida. O balão foi recarregado com hidrogênio e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A reação estava completa após 22 horas. O catalisador foi removido por filtração através de um filtro de Celite® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano (100 mL) e purificado em lote por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (3:1 etil acetato:etanol): heptano (1:9 a 1:3) para fornecer metil N-(ter- butoxicarbonil )-N-sulfamoil-L-leucinato (29,26 g, 90 mmol, 80% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,89 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 1,58 - 1,70 (m, 1 H), 1,72 - 1,88 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 4,81 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7,49 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M + Na = 347.
[0256]D. 1,1-dióxido de 2-(ter-Butil) 3-metil (S)-5,5-dimetil-1,2,6-tiadiazinano- 2,3-dicarboxilato
[0257]Nitrogênio foi borbulhado através da mistura reacional de metil N-(ter- butoxicarbonil)-N-sulfamoil-L-leucinato (55,71 g, 172 mmol) em isopropil acetato (1 L).
Em seguida, foram adicionados óxido de magnésio (16,70 g, 414 mmol) e (diacetoxiiodo) benzeno (60,87 g, 189 mmol). Por último, ácido bis [ródio (α,α,α’,α’- tetrametil-1,3-benzenodipropiônico)] (3,279 g, 4,32 mmol) foi adicionado. Após enxaguar com nitrogênio, a mistura reacional foi agitada por ~ 15 horas e, em seguida, concentrada. etil acetato foi adicionado ao resíduo e a mistura foi absorvida em gel de sílica e purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (3:1 etil acetato:etanol): hexanos (0:1 a 1:4) para fornecer um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e filtrado sobre um pouco de algodão, concentrado e, em seguida, seco sob vácuo para fornecer 1,1-dióxido de 2-(ter-butil) 3-metil (S)-5,5-dimetil-1,2,6- tiadiazinano-2,3-dicarboxilato (42,48 g, 132 mmol, 77% de rendimento) como uma gosma verde. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,14 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 2,23 (ABX, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 4,76 (dd, J = 6, 5 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + Na = 345.
Método Alternativo 1,1-dióxido de 2-(ter-Butil) 3-metil (S)-5,5-dimetil-1,2,6-tiadiazinano-2,3- dicarboxilato
[0258]Um frasco Morton de 1000 mL com agitação superior foi carregado com metil N-(ter-butoxicarbonil)-N-sulfamoil-L-leucinato (29,14 g, 90 mmol) e isopropil acetato (300 mL). A solução foi desgaseificada por cerca de 15 minutos aspergindo com nitrogênio. Óxido de magnésio (8,69 g, 216 mmol), (diacetoxiiodo) benzeno (31,8 g, 99 mmol) e ácido bis [ródio (α,α,α’,α’-tetrametil-1,3-benzenodipropiônico)] (0,341 g, 0,449 mmol) foram adicionados e a mistura azul esverdeada foi agitada sob nitrogênio. 1 H NMR indicou conversão completa após 20 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano (90 mL) e purificado em lote por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptano (1:6 a 1:1) para fornecer 1,1-dióxido de 2-(ter-butil) 3-metil (S)-5,5- dimetil-1,2,6-tiadiazinano-2,3-dicarboxilato (27,56 g, 85 mmol, 95% de rendimento) como uma goma esverdeada pálida. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,15 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 2,23 (ABX, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 4,77 (dd, J = 6, 5 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + Na = 345.
E. ter-Butil (S)-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0259]1,1-Dióxido de 2-(ter-butil) 3-metil (S)-5,5-dimetil-1,2,6-tiadiazinano-2,3- dicarboxilato (42,48 g, 132 mmol) em piridina (120 mL) e água (12 mL) foi agitado a 55° C durante ~ 20 minutos, em seguida, 80° C durante ~ 2 horas e 10 minutos. O aquecimento foi interrompido e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O aquecimento a 80° C foi reiniciado por mais 2 horas e 25 minutos. A mistura reacional foi concentrada e acetonitrilo (200 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi aquecida a 55° C. A mistura foi então agitada, enquanto era resfriada em um banho de gelo. Sólidos de formaram e foram removidos por filtração e enxaguados com acetonitrilo. Os sólidos foram descartados. O filtrado foi concentrado e diclorometano e metanol foram adicionados ao resíduo e a mistura foi absorvida em gel de sílica e purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (3:1 etil acetato:etanol): hexanos (0:1 a 1:13) para fornecer um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e filtrado sobre um pouco de algodão, concentrado e, em seguida, seco sob vácuo para fornecer ter-butil (S)-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (26,85 g, 118 mmol, 89% de rendimento) como um pó castanho. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,14 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 1,66 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2,11 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 4,15 (q, J = 9 Hz, 1 H), 6,96 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,82 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 229.
Método Alternativo ter-Butil (S)-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0260]Um frasco de pescoço duplo de 500 mL com barra de agitação e sonda de temperatura interna foi carregado com 1,1-dióxido de 2-(ter-butil) 3-metil (S)-5,5- dimetil-1,2,6-tiadiazinano-2,3-dicarboxilato (27,5 g, 85 mmol), piridina (75 mL) e água (7,5 mL). Um condensador de ar foi conectado, e a solução laranja foi agitada a 80° C sob nitrogênio. 1H NMR, após 3 horas, indicou conversão completa. A mistura foi diluída com acetonitrilo (200 mL) e concentrada em vácuo (injeção de acetonitrilo 2X). O resíduo foi particionado entre diclorometano:água e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de diclorometano e purificado por cromatografia à média pressão, eluindo com (3:1 etil acetato:etanol): heptano (1:4 a 1:1) para fornecer ter-butil (S)-(5, 5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (16,39 g, 71,8 mmol, 84% de rendimento) como uma espuma incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,15 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,67 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 9 Hz, 1 H), 6,95 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,82 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 229.
F. Cloridrato de (S)-3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona
[0261]Ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (200 mL, 800 mmol) foi adicionado a ter-butil (S)-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (42,342 g, 185 mmol) em diclorometano (600 mL) e a mistura reacional foi agitada durante ~ 55 minutos, depois concentrada. Diclorometano foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada novamente e depois seca sob vácuo durante a noite. Diclorometano (200 mL) foi adicionado ao resíduo, em seguida, ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (100 mL, 400 mmol) foi adicionado. Após ~ 30 minutos, foi adicionado metanol (20 mL). Após ~ 30 minutos, a mistura reacional foi concentrada. Diclorometano foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada novamente. Havia um resíduo oleoso presente. Hexanos (500 mL) foram adicionados ao resíduo e a suspensão foi agitada. Os hexanos foram cuidadosamente decantados a partir dos sólidos. Os sólidos foram secos sob vácuo para fornecer cloridrato de (S)-3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (30,22 g, 184 mmol, 99% de rendimento) como um pó castanho pálido. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,20 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,81 (dd, J = 12, 11 Hz, 1 H), 2,26 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 4,05 (br t, J = 12 Hz, 1 H), 8,41 (br s, 1 H), 8,47 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M + H =
129.
Método Alternativo Cloridrato de (S)-3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona
[0262]Um frasco de 1000 mL com barra de agitação foi carregado com ter- butil (S)- (5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (16,36 g, 71,7 mmol) e diclorometano (300 mL). À solução resultante foi adicionada uma solução 4,0 M de ácido clorídrico em dioxano (90 mL, 358 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A mistura reacional tornou-se heterogênea (sólido branco) dentro de 5 minutos. 1H NMR indicou conversão completa após 5,5 horas. A mistura reacional foi concentrada até a secura, depois os sólidos foram mergulhados em metil ter-butil éter e coletados por filtração. A torta de filtro foi seco no funil de Buchner por cerca de 1 hora, em seguida, em um forno a vácuo (45° C / 22’’ Hg) durante a noite para fornecer cloridrato de (S)-3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (12,19 g, 66,7 mmol, 93% de rendimento) como um sólido incolor (provavelmente o monohidrato). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,19 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,87 (dd, J = 12, 11 Hz, 1 H), 2,27 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H), 8,44 (br s, 1 H), 8,61 (s l, 3 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 129.
Intermediário 14 Ácido 2-(3,5-difluorofenil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(3,5-difluorofenil) tiazol-5-carboxilato
[0263]Água desgaseificada (3 mL) e dioxano (6 mL) foram adicionados ao ácido (3,5-difluorofenil) borônico (0,474 g, 3,00 mmol), complexo 1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) • diclorometano (0,082 g, 0,100 mmol), carbonato de sódio (0,636 g, 6,00 mmol) e etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,297 mL, 2 mmol) evacuado / preenchido com nitrogênio (3X). A mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 80° C durante 6 horas. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:3) para fornecer etil 2-(3,5- difluorofenil) tiazol-5-carboxilato (0,218 g, 0,810 mmol, 40,5% rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,41 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,41 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6,93 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,48-7,56 (m, 2 H), 8,43 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 270.
B. Ácido 2-(3,5-difluorofenil) tiazol-5-carboxílico
[0264]Hidróxido de lítio monohidratado (0,165 g, 3,92 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(3,5-difluorofenil) tiazol-5-carboxilato (0,2113 g, 0,785 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C. LC-MS após 2,5 horas indicou conversão completa do material de partida. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com dietil éter (2X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1M. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e secos para fornecer ácido 2-(3,5-difluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,188 g, 0,779 mmol, 99% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,49 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,70 - 7,80 (m, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 13,78 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 242.
Intermediário 15 Cloridrato de 6-amino-4-azaspiro [2.4] heptan-5-ona A. Benzil (1-formilciclopropil) carbamato
[0265](2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)oxil (TEMPO) (0,071 g, 0,456 mmol) foi adicionado a benzil (1-(hidroximetil) ciclopropil) carbamato (2,02 g, 9,13 mmol,
AstaTech) em diclorometano (45,6 mL) a 0° C, seguido por uma solução aquosa 2 M de cloreto de potássio (0,456 mL, 0,913 mmol). Em seguida, bicarbonato de sódio (0,460 g, 5,48 mmol) foi dissolvido em água sanitária (hipoclorito de sódio (14,09 mL, 13,69 mmol)) e esta solução foi adicionada à mistura reacional, que foi agitada durante duas horas a 0° C. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com tiossulfato de sódio saturado e bicarbonato de sódio saturado, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 2:3) para fornecer benzil (1-formilciclopropil) carbamato (1,33 g, 5,76 mmol, 63,1% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,16 - 1,22 (m, 2 H), 1,40 - 1,46 (m, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 7,24 - 7,40 (m, 5 H), 7,97 (br s, 1 H), 8,93 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 220.
B. Metil (Z)-3-(1-(((benziloxi) carbonil) amino) ciclopropil)-2-((ter- butoxicarbonil) amino) acrilato
[0266]Metil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(dimetoxifosforil) acetato (3,79 g, 12,74 mmol) foi adicionado a benzil (1-formilciclopropil) carbamato (1,33 g, 6,07 mmol) em diclorometano (20,22 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1,724 mL, 11,53 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante sessenta e quatro horas. Foi adicionado cloreto de amônio saturado e a mistura reacional foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 1:1) para fornecer metil (Z)-3-(1-(((benziloxi) carbonil) amino) ciclopropil)-2-((ter- butoxicarbonil) amino) acrilato (1,98 g, 4,82 mmol, 79% de rendimento). 1H NMR (400
MHz, CD3SOCD3) δ 0,96 - 1,06 (m, 4 H), 1,35 (s, 9 H), 3,67 (s, 3 H), 4,97 (s, 2 H), 5,99 (br s, 1 H), 7,26 - 7,38 (m, 5 H), 7,73 (br s, 1 H), 8,24 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 391.
C. ter-Butil (5-oxo-4-azaspiro [2.4] heptan-6-il) carbamato
O H N NH O O
[0267]Paládio / carbono (0,270 g, 0,254 mmol) foi adicionado a metil (Z)-3-(1- (((benziloxi) carbonil) amino) ciclopropil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acrilato (1,98 g, 5,07 mmol) em metanol (50,7 mL) a 25° C sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, o recipiente de reação foi equipado com um balão de hidrogênio e o recipiente foi repetidamente evacuado e purgado com hidrogênio, em seguida agitado por dezesseis horas. Em seguida, o recipiente foi evacuado repetidamente e purgado com nitrogênio, filtrado através de Celite® e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (2:3 a 1:0), depois adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com ácido trifluoroacético 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer ter-butil (5- oxo-4-azaspiro [2,4] heptan-6-il) carbamato (0,2282 g, 0,958 mmol, 18,89% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,48 - 0,58 (m, 2 H), 0,60 - 0,68 (m, 1 H), 0,70 - 0,78 (m, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 2,01 (dd , J = 12, 11 Hz, 1 H), 2,14 (t, J = 11 Hz, 1 H), 4,22 (q, J = 10 Hz, 1 H), 7,08 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,76 (br s, 1 H); LC-MS (LC- ES) M + H = 227.
D. Cloridrato de 6-amino-4-azaspiro [2.4] heptan-5-ona
[0268]Ácido clorídrico 4,0 M (1,261 mL, 5,04 mmol) em dioxano foi adicionado a ter-butil (5-oxo-4-azaspiro [2,4] heptan-6-il) carbamato (0,2282 g, 1,009 mmol) em metanol (1,009 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada para fornecer cloridrato de 6- amino-4-azaspiro [2,4] heptan-5-ona (0,1713 g, 0,579 mmol, 57,4% de rendimento). 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,58 - 1,00 (m, 4 H), 1,82 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H), 2,22 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4,08 - 4,18 (m, 1 H), 8,42 (br s, 3 H), 8,66 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 127.
Intermediário 16 Cloridrato de 7-amino-5-azaspiro [3.4] octan-6-ona A. Benzil (1-(hidroximetil) ciclobutil) carbamato
[0269]Trietilamina (3,36 mL, 12,04 mmol) foi adicionada a ácido 1-(((benziloxi) carbonil) amino) ciclobutano-1-carboxílico (3,00 g, 12,04 mmol) em tetraidrofurano (53,5 mL) a 0º C, seguido por isopropil cloroformato (12,04 mL, 12,04 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada em borohidreto de sódio (0,592 g, 15,65 mmol) em água (6,69 mL) e a mistura reacional foi agitada durante cinco horas. A mistura reacional foi filtrada, bicarbonato de sódio saturado adicionado, extraída com etil acetato, lavada com bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:4 a 7:3) para fornecer benzil (1-(hidroximetil) ciclobutil) carbamato (2,01 g, 8,12 mmol, 67,4% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,56 - 1,68 (m, 1 H), 1,68 - 1,80 (m, 1 H), 1,92 - 2,02 (m, 2 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 3,45 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4,72 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 7,21 (br s, 1 H), 7,26 - 7,40 (m, 5 H ); LC-MS (LC-ES) M + H = 236.
B. Benzil (1-formilciclobutil) carbamato
[0270](2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)oxil (TEMPO) (0,067 g, 0,427 mmol) foi adicionado a benzil (1-(hidroximetil) ciclobutil) carbamato (2,01 g, 8,54 mmol) em diclorometano (42,7 mL) a 0° C, seguido por uma solução aquosa 2 M de cloreto de potássio (0,427 mL, 0,854 mmol). Em seguida, bicarbonato de sódio (0,431 g, 5,13 mmol) foi dissolvido em água sanitária (hipoclorito de sódio (13,18 mL, 12,81 mmol)) e esta solução foi adicionada à mistura reacional, que foi agitada durante vinte minutos a 0° C. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com tiossulfato de sódio saturado e bicarbonato de sódio saturado, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 2:3) para fornecer benzil (1- formilciclobutil) carbamato (1,81 g, 7,37 mmol, 86% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,62 - 1,76 (m, 1 H), 1,76 - 1,90 (m, 1 H), 2,00 - 2,10 (m, 2 H), 2,28 - 2,38 (m, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 7,26 - 7,40 (m, 5 H), 8,25 (br s, 1 H), 9,45 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 234. C. Metil (Z)-3-(1-(((benziloxi) carbonil) amino) ciclobutil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acrilato
[0271]Metil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(dimetoxifosforil) acetato (4,84 g, 16,29 mmol) foi adicionado a benzil (1-formilciclobutil) carbamato (1,81 g, 7,76 mmol) em diclorometano (38,8 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (2,205 mL, 14,74 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Foi adicionado cloreto de amônio saturado e a mistura reacional foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 1:1) para fornecer metil (Z)-3-(1-(((benziloxi) carbonil) amino) ciclobutil)-2-((ter- butoxicarbonil) amino) acrilato (2,22 g, 5,21 mmol, 67,2% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,37 (s, 9 H), 1,66 - 1,76 (m, 1 H), 1,88 - 2,00 (m, 1 H), 2,14 - 2,30 (m, 4 H), 3,65 (s, 3 H), 5,00 (s, 2 H), 6,06 (br s, 1 H), 7,28 - 7,40 (m, 5 H), 7,89 (s, 1 H), 8,16 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 405.
D. ter-Butil (6-oxo-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) carbamato
[0272]Paládio / carbono (0,292 g, 0,274 mmol) foi adicionado a metil (Z)-3-(1- (((benziloxi) carbonil) amino) ciclobutil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acrilato (2,22 g, 5,49 mmol) em metanol (27,4 mL) a 25° C sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, o recipiente de reação foi equipado com um balão de hidrogênio e o recipiente foi repetidamente evacuado e purgado com hidrogênio, em seguida agitado por sessenta e seis horas. Em seguida, o recipiente foi evacuado repetidamente e purgado com nitrogênio, filtrado através de Celite® e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer ter-butil (6-oxo-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) carbamato (1,17 g, 4,63 mmol, 84% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,37 (s, 9 H), 1,54 - 1,66 (m, 2 H), 1,80 (t, J = 12 Hz, 1 H), 1,84 - 1,92 (m, 1 H), 1,96 (q, J = 10 Hz, 1 H), 2,02-2,12 (m, 1 H), 2,24 (q, J = 10 Hz, 1 H), 2,49 (t, J = 10 Hz, 1 H), 4,03 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,03 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 8,19 (br s, 1 H); LC-MS (LC- ES) M + H = 241.
E. Cloridrato de 7-amino-5-azaspiro [3.4] octan-6-ona
[0273]Ácido clorídrico 4,0 M (6,09 mL, 24,34 mmol) em dioxano foi adicionado a ter-butil (6-oxo-5-azaspiro [3,4] octan-7-il) carbamato (1,17 g, 4,87 mmol) em metanol (6,09 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada para fornecer cloridrato de 7- amino-5-azaspiro [3,4] octan-6-ona (0,9004 g, 4,84 mmol, 99% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,58 - 1,74 (m, 2 H), 1,91 (dd, J = 12, 11 Hz, 1 H), 1,96 - 2,00 (m, 1 H), 2,02 (q, J = 10 Hz, 1 H), 2,08 - 2,18 (m, 1 H), 2,31 (q, J = 10 Hz, 1 H), 2,65 (dd, J = 12, 8 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 10, 8 Hz, 1 H), 8,37 (br s, 3 H), 8,79 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 141.
Intermediário 17 Ácido 2-(3-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(3-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato
[0274]Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,235 g, 0,204 mmol) foi adicionado a etil 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxilato (1,018 g, 4,07 mmol) em tetraidrofurano (3 mL). Em seguida, uma solução de iodeto de (3-clorofenil) zinco (II) (12,21 mL, 6,11 mmol) foi adicionada por meio de seringa (exotérmica). A mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C. Uma porção adicional de iodeto de (3-clorofenil) zinco (II) (1,2 mL) foi adicionada após 75 minutos e o aquecimento foi retomado por 45 minutos. Após resfriamento, a mistura reacional foi vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:0) para fornecer etil 2-(3-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato (1,019 g, 3,62 mmol, 89 % de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 4,30 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,62 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,94 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 8,00 (t, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 282.
B. Ácido 2-(3-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico
[0275]Hidróxido de lítio monohidratado (0,748 g, 17,83 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(3-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato (1,005 g, 3,57 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 50° C durante dezenove horas. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com dietil éter (2X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1M (17,8 mL) e os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos para fornecer ácido 2-(3-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,874 g, 3,44 mmol, 97% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,67 (s, 3 H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,60 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,92 (ddd , J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,98 (t, J = 2 Hz, 1 H), 13,51 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 254.
Intermediário 18 Ácido 2-(4-metil-1H-pirazol-1-il) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(4-metil-1H-pirazol-1-il) tiazol-5-carboxilato
[0276]4-Metil-1H-pirazol (0,506 mL, 6,35 mmol) foi adicionado a etil 2- bromotiazol-5-carboxilato (0,633 mL, 4,24 mmol) em acetonitrilo (8 mL), seguido por carbonato de potássio (1,464 g, 10,59 mmol) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 120° C durante oito horas. Em seguida, uma porção adicional de 4-metil-1H-pirazol (0,26 mL; 3,2 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi retomado por dezoito horas. Após a mistura ser resfriada, ela foi vertida em água (50 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:4) para fornecer etil 2-(4-metil-1H-pirazol-1- il) tiazol-5-carboxilato (0,665 g, 2,80 mmol, 66,2% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 4,30 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,34 (t, J = 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 238. B. ácido 2-(4-metil-1H-pirazol-1-il) tiazol-5-carboxílico
[0277]Hidróxido de lítio monohidratado (0,493 g, 11,76 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(4-metil-1H-pirazol-1-il) tiazol-5-carboxilato (0,558 g, 2,352 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 60° C durante dezoito horas. A mistura reacional foi resfriada, vertida em água (50 mL) e extraída com dietil éter. A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (11,8 mL) e os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos em um forno a vácuo (50° C, 28’’ Hg) durante a noite para fornecer ácido 2-(4-metil-1H-pirazol-1-il) tiazol-5-
carboxílico (0,453 g, 2,165 mmol, 92% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,10 (s, 3 H), 7,78 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,33 (t, J = 1 Hz, 1 H), 13,62 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 210.
Intermediário 19 Ácido 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il) tiazol-5-carboxilato e Etil 2-(5-metil-1H- imidazol-1-il) tiazol-5-carboxilato
[0278]Carbonato de potássio (1,620 g, 11,72 mmol) foi adicionado a etil 2- bromotiazol-5-carboxilato (0,70 mL, 4,69 mmol) e 4-metil-1H-imidazol (0,577 g, 7,03 mmol) em acetonitrilo (7 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 120° C durante 5 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:0) para fornecer etil 2-(4-metil-1H-imidazol- 1-il) tiazol-5-carboxilato (0,650 g, 2,74 mmol, 58,4% de rendimento), seguido muito intimamente por etil 2-(5-metil-1H-imidazol-1-il) tiazol-5-carboxilato (0,124 g, 0,523 mmol, 11,15% de rendimento).
Etil 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il) tiazol-5-carboxilato
[0279]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,16 (d, J = 1 Hz, 3 H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,60 (quin, J = 1 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 238.
[0280]Etil 2-(5-metil-1H-imidazol-1-il) tiazol-5-carboxilato
[0281]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,45 (d, J = 1 Hz, 3 H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6,92 (quin, J = 1 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 238.
B. ácido 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il) tiazol-5-carboxílico
[0282]Hidróxido de lítio monohidratado (0,557 g, 13,28 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il) tiazol-5-carboxilato (0,630 g, 2,66 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 50° C durante 22 horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi diluída com água e extraída com dietil éter. A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 6 M e os sólidos precipitados foram coletados por filtração e secos no funil de Buchner para fornecer ácido 2-(4-metil-1H- imidazol-1-il) tiazol-5-carboxílico (0,396 g, 1,893 mmol, 71,3% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,16 (d, J = 1 Hz, 3 H), 7,60 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 1 Hz, 1 H), 13,77 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 210.
Intermediário 20 Ácido 2-feniltiazol-5-carboxílico A. Etil 2-feniltiazol-5-carboxilato
[0283]Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,251 g, 0,218 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,65 mL, 4,35 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de iodeto de fenilzinco (II) em tetraidrofurano (13,06 mL, 6,53 mmol) foi adicionada por gotejamento durante 3 minutos (exotérmica). A mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C durante 40 minutos. Após resfriamento, a mistura reacional foi vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:0 a 0:1) para fornecer etil 2-feniltiazol-5-carboxilato (0,852 g, 3,65 mmol, 84% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,50-7,62 (m, 3 H), 7,98-8,08 (m, 2 H), 8,51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 234.
B. Ácido 2-feniltiazol-5-carboxílico
[0284]Hidróxido de lítio monohidratado (0,754 g, 17,96 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-feniltiazol-5-carboxilato (0,838 g, 3,59 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 50° C durante 3 horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi diluída com água e extraída com dietil éter. A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 6 M e os sólidos precipitados foram coletados por filtração e secos no funil de Buchner para fornecer ácido 2-feniltiazol-5-carboxílico (0,674 g, 3,28 mmol, 91% de rendimento) como um sólido ligeiramente amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,50 - 7,60 (m, 3 H), 7,98 - 8,06 (m, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 13,64 (br s, 1 H); LC-MS (LC- ES) M + H = 206.
Intermediário 21
[0285]Cloridrato de (3R,4R,5S)-3-amino-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona racêmico e cloridrato de (3S,4S,5R)-3-amino-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona
[0286]A. ter-Butil ((3R,4R,5R) -4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato e ter-butil ((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0287]ter-Butil 2-((difenilmetileno) amino) acetato (15,00 g, 50,8 mmol) foi adicionado a (2R,3R)-2,3-dimetiloxirano racêmico (3,63 g, 50,3 mmol) em tetraidrofurano (250 mL) e a mistura reacional foi mantida sob nitrogênio e resfriada em um banho de gelo seco / acetona. Em seguida, foi adicionado hexametildisilazida de lítio 1 M em tetraidrofurano (51 mL, 51,0 mmol), seguido por trifluoreto de boro dietil eterato (6,3 mL, 51,0 mmol). Após ~ 65 minutos, o banho de gelo foi removido. Após mais ~ 2 horas e 35 minutos, a reação foi resfriada rapidamente com ácido cítrico a 10% (250 mL) e a mistura reacional bifásica foi agitada durante 25 dias, depois diluída com hexanos (250 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada uma vez com hexanos (125 mL). As camadas orgânicas foram descartadas. A camada aquosa foi resfriada em um banho de gelo e basificada lentamente com hidróxido de sódio 6 M (62,5 mL) para pH = ~ 13. A mistura foi extraída com diclorometano (125 mL, 3X). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado concentrado para fornecer ter-butil (3R,4R)-2-amino-4-hidroxi-3-metil pentanoato (3,94 g, 19,4 mmol, 39% de rendimento) como um óleo castanho turvo (LC-MS (LC-ES) M + H = 204). Uma solução de di-ter-butil dicarbonato (5,073 g, 23,24 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada a ter-butil (3R,4R)-2-amino-4-hidroxi- 3-metil pentanoato racêmico (3,94 g , 19,38 mmol) em diclorometano (190 mL). Após ~ 3 horas e 40 minutos, mais di-ter-butil dicarbonato (2,622 g, 12,01 mmol) dissolvido em diclorometano (10 mL) foi adicionado à mistura reacional. Após ~ 16 horas e 25 minutos, a mistura reacional foi concentrada. Diclorometano foi adicionado ao resíduo e a mistura foi absorvida em gel de sílica. Este resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:0 a 1:1) para fornecer ter-butil (3R,4R)-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-4-hidroxi-3-metil pentanoato racêmico misturado diastereomericamente (4,16 g, 13,7 mmol, 71% de rendimento) como um óleo incolor espesso (LC-MS (LC-ES) M + H = 304). Trifenilfosfina (3,953 g, 15,07 mmol) foi adicionada a ter-butil (3R,4R)-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-4-hidroxi-3-metil pentanoato racêmico (4,16 g, 13,71 mmol) em tetraidrofurano (130 mL). A mistura reacional foi mantida sob nitrogênio e resfriada em um banho de gelo. Uma solução de diisopropil azodicarboxilato (2,93 mL, 15,07 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada ao longo de ~ 10 a 15 minutos. Após ~ 20 minutos, uma solução de difenilfosforil azida (3,25 mL, 15,08 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada ao longo de ~ 15 a 20 minutos. O banho de gelo foi removido após ~ 55 minutos.
Depois de agitação a ~ 15 horas e 55 minutos, a mistura reacional foi concentrada.
Dietil éter foi adicionado ao resíduo e a mistura foi absorvida em gel de sílica. Este resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:0 a 1:4) para fornecer um sólido. O resíduo foi dissolvido em etil acetato e filtrado através de algodão e concentrado para fornecer ter-butil (3R,4S)-4- azido-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-3-metil pentanoato racêmico misturado diastereomericamente (3,70 g, 11,3 mmol, 82% de rendimento) como um óleo incolor (LC-MS (LC-ES) M + H = 329). Zinco (pó, < 10 micra, 3,690 g, 56,4 mmol) foi adicionado a ter-butil (3R,4S)-4-azido-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-3-metil pentanoato racêmico (3,70 g, 11,27 mmol) em ácido acético (110 mL). A mistura reacional foi agitada sob nitrogênio durante ~ 1 hora e 10 minutos. A mistura reacional foi filtrada sobre um filtro de Celite® e a torta de filtro foi enxaguado com ácido acético.
O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dividido entre diclorometano (100 mL) e carbonato de potássio 1 M (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com tolueno (25 mL) e a suspensão foi aquecida a 80° C durante 3 dias sob nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada e diclorometano foi adicionado ao resíduo e os sólidos foram removidos por filtração e a torta de filtro foi enxaguada com um pouco de diclorometano. Os sólidos foram descartados e o filtrado foi parcialmente concentrado e mais sólido precipitado. Esses sólidos também foram removidos por filtração e enxaguados com um pouco de diclorometano e descartados. O filtrado foi absorvido em gel de sílica. Este resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (3:1 etil acetato:etanol): hexanos (1:0 a 1:1) para fornecer ter-butil ((3R,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato racêmico e ter-butil ((3S,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato impuros (0,148 g, 0,648 mmol) e ter-butil ((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato racêmico e ter-butil ((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (0,777 g, 3,40 min, 30% de rendimento) como um sólido espumoso castanho muito pálido.
ter-Butil ((3R,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato LC-MS (LC-ES) M + H = 229.
ter-Butil ((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato racêmico e ter- Butil ((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0288]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 1,56 - 1,68 (m, 1 H), 3,02 - 3,12 (m, 1 H), 3,68 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,77 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 229.
[0289]B. Cloridrato de (3R,4R,5S)-3-amino-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona racêmico e cloridrato de (3S,4S,5R)-3-amino-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona
[0290]Ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (6,8 mL, 27,2 mmol) foi adicionado a ter-butil ((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato racêmico e ter-butil ((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (0,771 g, 3,38 mmol) em diclorometano (35 mL). Após ~ 15 horas e 30 minutos, a mistura reacional foi concentrada. Diclorometano foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada novamente para fornecer cloridrato de (3R,4R,5S)-3-amino-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona racêmico e cloridrato de (3S,4S,5R)-3-amino-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona (0,620 g, 3,38 mmol, 100% de rendimento assumindo 90% puro em peso) como um pó de cor creme.
LC-MS (LC-ES) M + H = 129.
Intermediário 22 Ácido 2-(3-bromofenil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(3-bromofenil) tiazol-5-carboxilato
[0291]Uma solução de iodeto de (3-bromofenil) zinco (II) 0,5 M (11,32 mL, 5,66 mmol) foi adicionada a etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,65 mL, 4,35 mmol), tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) ( 0,251 g, 0,218 mmol) e tetraidrofurano (3 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C. Porções adicionais de iodeto de (3-bromofenil) zinco (II) (0,87 mL ea) foram adicionadas após 90 min e 2 h. Após 2,5 h, a mistura foi resfriada, vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:0 a 0:1) para fornecer etil 2-(3-bromofenil) tiazol-5-carboxilato (1,074 g, 3,44 mmol, 79% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,50 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,77 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 8,02 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 312.
B. Ácido 2-(3-bromofenil) tiazol-5-carboxílico
[0292]Hidróxido de lítio monohidratado (0,710 g, 16,93 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(3-bromofenil) tiazol-5-carboxilato (1,057 g, 3,39 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 50° C. Após 3,5 horas, a mistura reacional foi resfriada, vertida em água e extraída com dietil éter (2X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (16,9 mL) e agitada ~ 10 minutos. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos para fornecer ácido 2-(3-bromofenil) tiazol-5-carboxílico (0,9441 g, 3,32 mmol, 98% de rendimento) como um sólido incolor. 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,50 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,76 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 8,01 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 13,75 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 284.
Intermediário 23 Ácido 2-(piridin-4-il) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(piridin-4-il) tiazol-5-carboxilato Uma solução de complexo de cloreto de isopropil magnésio - cloreto de lítio em tetraidrofurano 1,3 M (3,69 mL, 4,80 mmol) foi adicionada, por gotejamento, ao longo de ~ 5 minutos a uma solução de 4-iodopiridina (0,820 g, 4,00 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) a - 78° C. A mistura reacional foi agitada 30 min e uma solução 1,73 M de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (3,01 mL, 5,20 mmol) foi adicionada por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,231 g, 0,200 mmol) e etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,597 mL, 4,00 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C. Após 20 minutos, a mistura foi resfriada, vertida em cloreto de amônio saturado (50 mL) e água (10 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 0:1) para fornecer etil 2-(piridin-4-il) tiazol-5-carboxilato (0,595 g, 2,54 mmol, 63,5% rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,96 (dd, J = 4, 2 Hz, 2 H), 8,61 (s, 1 H), 8,76 (dd, J = 4, 2 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 235. B. Ácido 2-(piridin-4-il) tiazol-5-carboxílico
[0293]Hidróxido de lítio monohidratado (0,527 g, 12,55 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(piridin-4-il) tiazol-5-carboxilato (0,588 g, 2,510 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada durante a noite em um bloco de aquecimento a 50° C. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com dietil éter (1X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (12,6 mL). Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos em um forno a vácuo (50° C / 28’’ Hg) para fornecer ácido 2-(piridin-4-il) tiazol-5-carboxílico (0,380 g, 1,843 mmol, 73,4% de rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,96 (dd, J = 4, 1 Hz, 2 H), 8,52 (s, 1 H), 8,76 (dd, J = 5, 1 Hz, 2 H), 13,83 (br s, 1 H); LC-MS (LC- ES) M + H = 207.
Intermediário 24 Ácido 2-(piridin-2-il) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(piridin-2-il) tiazol-5-carboxilato
[0294]Uma solução 1,3 M de complexo de cloreto de isopropil magnésio - cloreto de lítio em tetraidrofurano (4,20 mL, 5,46 mmol) foi adicionada, por gotejamento, ao longo de ~ 5 minutos a uma solução de 2-iodopiridina (0,932 g, 4,55 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) a -78° C. A mistura reacional foi agitada 30 minutos e uma solução 1,73 M de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (3,42 mL, 5,91 mmol) foi adicionada por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,263 g, 0,227 mmol) e etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,679 mL, 4,55 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C.
Após 20 minutos, a mistura reacional foi resfriada, vertida em cloreto de amônio saturado (50 mL) e água (10 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:0 a 1:3) para fornecer etil 2-(piridin-2-il) tiazol-5-carboxilato ligeiramente impuro (0,476 g, 2,032 mmol, 44,7% de rendimento) como um sólido vermelho (13% de impureza). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,31 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,57 (ddd, J =
8, 5, 1 Hz, 1 H), 8,01 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,16 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,67 (ddd, J = 5, 2, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 235.
B. Ácido 2-(piridin-2-il) tiazol-5-carboxílico
[0295]Hidróxido de lítio monohidratado (0,419 g, 9,99 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(piridin-2-il) tiazol-5-carboxilato (0,468 g, 1,998 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada durante a noite em um bloco de aquecimento a 50° C. Após o resfriamento, a mistura foi vertida em água e extraída com dietil éter (1X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (10 mL). Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos em um forno a vácuo (50° C / 28’’ Hg) para fornecer ácido 2-(piridin-2-il) tiazol-5-carboxílico (0,307 g, 1,489 mmol, 74,5% de rendimento) como um sólido castanho claro. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,57 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1 H), 8,02 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,18 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,68 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 13,67 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 207. Intermediário 25 Ácido 2-(piridin-3-il) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(piridin-3-il) tiazol-5-carboxilato
[0296]Uma solução 1,3 M de complexo de cloreto de isopropil magnésio - cloreto de lítio em tetraidrofurano (4,35 mL, 5,66 mmol) foi adicionada, por gotejamento, durante ~ 5 minutos a uma solução de 3-iodopiridina (0,967 g, 4,72 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) a 78° C. A mistura reacional foi agitada 30 minutos e uma solução 1,81 M de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (3,39 mL, 6,13 mmol) foi adicionada por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,273 g, 0,236 mmol) e etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,704 mL, 4,72 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C.
Após 15 minutos, a mistura reacional foi resfriada, vertida em cloreto de amônio saturado (50 mL) e água (10 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 1:0) para fornecer etil 2-(piridin-3-il) tiazol-5-carboxilato (0,865 g, 3,69 mmol, 78% rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,58 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1 H), 8,40 (ddd, J = 8, 2, 2 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,74 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 9,21 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 235.
B. Ácido 2-(piridin-3-il) tiazol-5-carboxílico
[0297]Hidróxido de lítio monohidratado (0,770 g, 18,35 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(piridin-3-il) tiazol-5-carboxilato (0,860 g, 3,67 mmol) em tetraidrofurano (6 mL) e água (0,6 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 50° C. Após 4 horas, a mistura foi resfriada, vertida em água e extraída com dietil éter (1X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (18,4 mL). Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos em um forno a vácuo (50° C / 28’’ Hg) para fornecer ácido 2-(piridin- 3-il) tiazol-5-carboxílico (0,603 g, 2,92 mmol, 80% de rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,58 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 8,38 (dt, J =
8, 2 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,73 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 9,20 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13,76 (br s, 1 H); LC-MS (LC- ES) M + H = 207.
Intermediário 26 Cloridrato de (3R,5S)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona e cloridrato de (3S,5S)- 3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona A. Benzil (S)-(1-oxopropan-2-il) carbamato
[0298](2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)oxil (TEMPO) (0,075 g, 0,480 mmol) foi adicionado a benzil (S)-(1-hidroxipropan-2-il) carbamato (2,01 g, 9,61 mmol) em diclorometano (48,0 mL) a 0° C, seguido por uma solução aquosa 2 M de cloreto de potássio (0,480 mL, 0,961 mmol). Em seguida, bicarbonato de sódio (0,484 g, 5,76 mmol) foi dissolvido em água sanitária (hipoclorito de sódio (14,82 mL, 14,41 mmol)) e esta solução foi adicionada à mistura reacional, que foi agitada durante duas horas a 0° C. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com tiossulfato de sódio saturado e bicarbonato de sódio saturado, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 3:2) para fornecer benzil (S)-(1- oxopropan-2-il) carbamato (0,5185 g, 2,377 mmol, 24,74% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,15 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3,96 (p, J = 7 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 7,28-7,40 (m, 5 H), 7,76 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H =
208.
B. Metil (S,Z)-4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) pent-2-enoato
[0299]Metil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(dimetoxifosforil) acetato (1,562 g, 5,25 mmol) foi adicionado a benzil (S)-(1-oxopropan-2-il) carbamato (0,5185 g, 2,502 mmol) em diclorometano (25,02 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,711 mL, 4,75 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Foi adicionado cloreto de amônio saturado e a mistura reacional foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 1:1) para fornecer metil (S,Z)-4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) pent-2-enoato (0,7350 g, 1,845 mmol, 73,7% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,12 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 3,65 (s, 3 H), 4,39 (q, J = 7 Hz, 1 H) , 4,99 (s, 2 H), 6,05 (br s, 1 H), 7,26 - 7,38 (m, 5 H), 7,55 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8,53 (br s, 1 H) ; LC-MS (LC-ES) M + H - (CH3)3COCO + H = 279. C. ter-Butil ((3R,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato e ter-Butil ((3S,5S)- 5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0300]Paládio / carbono (0,103 g, 0,097 mmol) foi adicionado a metil (S,Z)-4- (((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) pent-2-enoato (0,7350 g, 1,942 mmol) em metanol (19,42 mL) a 25° C sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, o recipiente de reação foi equipado com um balão de hidrogênio e o recipiente foi repetidamente evacuado e purgado com hidrogênio, em seguida agitado por dezesseis horas. Em seguida, o recipiente foi evacuado repetidamente e purgado com nitrogênio, filtrado através de Celite® e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer ter-butil ((3R,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato e ter-butil ((3S,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (0,3582 g, 1,588 mmol, 82% de rendimento) como uma mistura predominantemente do diastereômero 3R,5S. Uma pequena quantidade de epimerização do centro quiral 5S ocorre em algum lugar ao longo da sequência sintética. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,07 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 1,30 - 1,40 (m, 1 H), 2,30 - 2,38 (m, 1 H), 3,40 - 3,50 (m, 1 H), 4,04 (dt, J = 12, 9 Hz, 1 H), 6,98 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,81 (br s, 1 H); LC- MS (LC-ES) M + H = 215.
D. Cloridrato de (3R,5S)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona e cloridrato de (3S,5S)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona
[0301]Ácido clorídrico 4,0 M (2,090 mL, 8,36 mmol) em 1,4-dioxano foi adicionado a ter-butil ((3R,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato e ter-butil ((3S,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (0,3582 g, 1,672 mmol) em metanol (2,090 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada para fornecer cloridrato de (3R,5S)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona e cloridrato de (3S,5S)-3-amino-5- metilpirrolidin-2-ona (0,102 g, 0,681 mmol) como uma mistura predominantemente do diastereômero 3R,5S. Uma pequena quantidade de epimerização do centro quiral 5S 1 ocorre em algum lugar ao longo da sequência sintética. H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,13 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,42 - 1,52 (m, 1 H), 2,46 - 2,56 (m, 1 H), 3,42- 3,52 (m, 1 H), 3,84 - 3,96 (m, 1 H), 8,39 (br s, 3 H), 8,73 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 115.
Intermediário 27 Ácido 2-(4-metilpirimidin-2-il) tiazol-5-carboxílico
A. ter-Butil 2-(4-metilpirimidin-2-il) tiazol-5-carboxilato
[0302]Uma solução 1,3 M de complexo de cloreto de isopropil magnésio - cloreto de lítio em tetraidrofurano (3,05 mL, 3,97 mmol) foi adicionada a uma solução de ter-butil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,873 g, 3,31 mmol) em tetraidrofurano (12 mL) a -75° C, por gotejamento, ao longo de 3 minutos. A solução laranja resultante foi agitada 30 minutos e uma solução 1,75 M de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (2,455 mL, 4,30 mmol) foi adicionada por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,191 g, 0,165 mmol) e 2-bromo-4-metilpirimidina (0,572 g, 3,31 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 80° C. LC-MS após 20 minutos indicou conversão completa. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em cloreto de amônio saturado (50 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 1:0) para fornecer ter-butil 2-(4-metilpirimidin-2-il) tiazol-5- carboxilato (0,864 g, 3,12 mmol, 94% de rendimento) como um xarope de laranja. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,60 (s, 9 H), 2,66 (s, 3 H), 7,22 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 278.
B. Ácido 2-(4-metilpirimidin-2-il) tiazol-5-carboxílico
[0303]Ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado a uma solução de ter-butil 2-
(4-metilpirimidin-2-il) tiazol-5-carboxilato (0,864 g, 3,12 mmol) em diclorometano (12 mL) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 horas, os voláteis foram removidos em vácuo (adição de tolueno e reconcentrados 3X) para fornecer um sólido ligeiramente castanho. A secagem adicional (50° C / 28’’ Hg / 2 h) 19 forneceu um sólido amarelo, que ainda continha ácido trifluoroacético por F NMR.
Este sólido foi dissolvido em hidróxido de sódio 1 M (9 mL) e ácido clorídrico 1 M (9 mL). Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e secos em um forno a vácuo (50° C / 28’’ Hg) para fornecer ácido 2-(4-metilpirimidin-2-il) tiazol-5-carboxílico (0,507 g, 2,292 mmol, 73,6% de rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,57 (s, 3 H), 7,52 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 5 Hz, 1 H) , 13,80 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 222.
Intermediário 28 Ácido 2-(3-cianofenil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(3-cianofenil) tiazol-5-carboxilato
[0304]Uma solução de iodeto de (3-cianofenil) zinco (II) (13,06 mL, 6,53 mmol) foi adicionada via seringa a etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,65 mL, 4,35 mmol) e tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,251 g, 0,218 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C. LC MS após 30 minutos indicou o consumo do bromotiazol. Após o resfriamento, a mistura foi vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 1:0) para fornecer etil 2-(3-cianofenil) tiazol-5-carboxilato impuro (0,8381 g, 3,24 mmol, 74,5% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,34 (dq, J = 7, 2 Hz, 2 H), 7,70 - 7,80 (m, 1 H), 8,00 - 8,06 (m, 1 H), 8,30 - 8,38 (m, 1 H), 8,42 - 8,48 (m, 1 H), 8,52 - 8,58 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 259.
B. Ácido 2-(3-cianofenil) tiazol-5-carboxílico
[0305]Hidróxido de lítio monohidratado (0,667 g, 15,89 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(3-cianofenil) tiazol-5-carboxilato (0,821 g, 3,18 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 35° C durante 3 horas e 30 minutos, depois em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com dietil éter (2X).
A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (15,8 mL) e agitada ~ 30 minutos em temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos no funil de Buchner para fornecer ácido 2-(3-cianofenil) tiazol-5-carboxílico (0,7647 g, 3,32 mmol, 104% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,74 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,02 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,33 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 8,44 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 13,73 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 231.
Intermediário 29 Ácido 2-(p-tolil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(p-tolil) tiazol-5-carboxilato
[0306]Uma solução de iodeto de p-tolilzinco (II) (13,06 mL, 6,53 mmol) foi adicionada, por gotejamento, ao longo de 3 minutos a uma solução de etil 2- bromotiazol-5-carboxilato (0,65 mL, 4,35 mmol) e tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,251 g, 0,218 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C durante 1 hora. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 1:0) para fornecer etil 2-(p-tolil) tiazol-5-carboxilato (0,885 g, 3,58 mmol, 82% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,35 (m, J = 8 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8,47 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 248.
B. ácido 2-(p-Tolil) tiazol-5-carboxílico
[0307]Hidróxido de lítio monohidratado (0,741 g, 17,65 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(p-tolil) tiazol-5-carboxilato (0,873 g, 3,53 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 50° C durante 3 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água e extraída com dietil éter. A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 6M. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e secos no funil de Buchner, fornecendo ácido 2-(p-tolil) tiazol-5-carboxílico (0,743 g, 3,39 mmol, 96% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,37 (s, 3 H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 13,60 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 220.
Intermediário 30
Ácido 2-(3-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(3-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato
[0308]Etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,633 mL, 4,24 mmol) em 1,4-dioxano (5,00 mL) e água (5 mL) foram adicionados a ácido (3-fluorofenil) borônico (0,889 g, 6,35 mmol), bicarbonato de sódio (1,067 g, 12,71 mmol) e tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,245 g, 0,212 mmol) e a mistura reacional foi aspergida com nitrogênio por ~ 15 minutos. Em seguida, a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 80° C. Após 20 horas, a mistura reacional foi resfriada, vertida em água e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 1:0) para fornecer etil 2-(3-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato (0,511 g, 2,034 mmol, 48,0% de rendimento) como um sólido incolor. LC-MS (LC-ES) M + H = 252.
B. ácido 2-(3-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico
[0309]Hidróxido de lítio monohidratado (0,549 g, 13,09 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(3-fluorofenil) tiazol-5-carboxilato (0,658 g, 2,62 mmol, lotes múltiplos) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada durante um fim de semana (seca, LC-MS indicou conversão completa). O resíduo foi dividido entre água e dietil éter e a camada aquosa foi extraída com dietil éter (1X). A camada aquosa foi acidificada cuidadosamente pela adição de ácido clorídrico 1M.
Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e secos no funil de Buchner para fornecer ácido 2-(3-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,536 g, 2,401 mmol, 92% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,41 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7,59 (dq, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7,80-7,86 (m, 1 H), 7,86 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 13,74 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 224.
Intermediário 31 Ácido 2-(6-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(6-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxilato
[0310]Uma solução 1,3 M de complexo de cloreto de isopropil magnésio - cloreto de lítio em tetraidrofurano (4,08 mL, 5,30 mmol) foi adicionada, por gotejamento durante ~ 5 minutos a uma solução de 2-iodo-6-metilpiridina (1,01 g, 4,61 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) a -78° C e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, uma solução 1,73 M de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (3,33 mL, 5,76 mmol) foi adicionada por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente. Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,266 g, 0,231 mmol) e etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,689 mL, 4,61 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C. LC-MS após 15 minutos indicou reação quase completa. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em cloreto de amônio saturado (50 mL) e água (10 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 1:4) para fornecer etil 2-(6-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxilato (0,414 g, 1,667 mmol, 36,2% de rendimento) como um sólido laranja. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,44 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 249.
B. Ácido 2-(6-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxílico
[0311]Hidróxido de lítio monohidratado (0,342 g, 8,16 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(6-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxilato (0,405 g, 1,631 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada durante a noite em um bloco de aquecimento a 50° C. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com dietil éter (1X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (8,2 mL). Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos em um forno a vácuo (50° C / 28’’ Hg) para fornecer ácido 2-(6-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxílico (0,244 g, 1,108 mmol, 67,9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,55 (s, 3 H), 7,43 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 13,63 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 221.
Intermediário 32 Ácido 2-(4-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(4-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxilato
[0312]Uma solução 1,3 M de complexo de cloreto de isopropil magnésio - cloreto de lítio em tetraidrofurano (3,28 mL, 4,27 mmol) foi adicionada, por gotejamento, durante ~ 5 minutos a uma solução de 2-iodo-4-metilpiridina (0,779 g, 3,56 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) a -78° C e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, uma solução 1,81 M de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (2,55 mL, 4,62 mmol) foi adicionada por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente. Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,205 g, 0,178 mmol) e etil 2- bromotiazol-5-carboxilato (0,531 mL, 3,56 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 70° C. Após 90 minutos, a mistura reacional foi resfriada, vertida em cloreto de amônio saturado (50 mL) e água (15 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:3) para fornecer etil 2-(4-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxilato (0,495 g, 1,994 mmol, 56,1% de rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 4,40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,21 (ddd, J = 5, 2, 1 Hz, 1 H), 8,07 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC- MS (LC-ES) M + H = 249.
B. Ácido 2-(4-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxílico
[0313]Hidróxido de lítio monohidratado (0,410 g, 9,77 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(4-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxilato (0,485 g, 1,953 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 60° C em um frasco selado. LC-MS após 2,5 horas indicou conversão completa. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com dietil éter (2X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (9,8 mL). Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos no funil de Buchner para fornecer ácido 2-(4-metilpiridin-2-il) tiazol- 5-carboxílico (0,338 g, 1,535 mmol, 79% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,44 (s, 3 H), 7,41 (ddd, J = 5, 2, 1 Hz, 1 H), 8,04 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 5 Hz, 1 H), 13,66 (s l, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 221.
Intermediário 33 Ácido 2-(3-(difluorometil) -5-metilfenil) tiazol-5-carboxílico A. 1-Bromo-3-(difluorometil) -5-metilbenzeno
[0314]Trifluoreto de (dietilamino) enxofre (1,601 mL, 12,12 mmol) foi adicionado a 3-bromo-5-metilbenzaldeído (2,01 g, 10,10 mmol) em diclorometano (50,5 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada dezesseis horas.
Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado e a mistura reacional foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:4) para fornecer 1-bromo-3-(difluorometil) -5-metilbenzeno (1,61 g, 6,92 mmol, 68,5% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,35 (s, 3 H), 6,98 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H).
B. Etil 2-(3-(difluorometil)-5-metilfenil) tiazol-5-carboxilato
[0315]ter-Butil lítio em pentano (1,7 M, 4,50 mL, 7,64 mmol) foi adicionado,
por gotejamento, ao longo de 3 minutos a uma solução de 1-bromo-3-(difluorometil)- 5-metilbenzeno (0,824 g, 3,73 mmol) em tetraidrofurano (12 mL) a -75° C e a solução laranja escura resultante foi agitada 30 minutos. Em seguida, uma solução 1,67 M de brometo de zinco (II) em tetraidrofurano (2,68 mL, 4,47 mmol) foi adicionada por gotejamento (a cor laranja desbota para amarelo durante a adição). O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente.
Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,215 g, 0,186 mmol) e etil 2-bromotiazol-5- carboxilato (0,880 g, 3,73 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 80° C. LC-MS após 45 minutos indicou que a reação estava completa. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:4) para fornecer etil 2-(3-(difluorometil) -5- metilfenil) tiazol-5-carboxilato (0,861 g, 2,90 mmol, 78% de rendimento) como um xarope incolor que cristalizou lentamente. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 4,41 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6,68 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8,44 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 298.
C. Ácido 2-(3-(difluorometil) -5-metilfenil) tiazol-5-carboxílico
[0316]Hidróxido de lítio monohidratado (0,601 g, 14,33 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-(3-(difluorometil)-5-metilfenil) tiazol-5-carboxilato (0,852 g, 2,87 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura reacional foi agitada em um bloco de aquecimento a 50° C. Após 5 horas, a mistura reacional foi resfriada, vertida em água e extraída com dietil éter (2X). A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico 1 M (14,4 mL). Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos em um forno a vácuo (50° C / 28’’ Hg) para fornecer ácido 2-(3-(difluorometil)-5-metilfenil) tiazol-5-carboxílico (0,679 g, 2,52 mmol, 88% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,45 (s, 3 H), 7,11 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8,44 (s, 1 H), 13,71 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 270.
Intermediário 34
[0317]Cloridrato de (3R,3aR,6aR)-3-aminohexa-hidrociclopenta [b] pirrol- 2(1H)-ona racêmico e cloridrato de (3S,3aS,6aS)-3-aminohexahidrociclopenta [b] pirrol-2(1H)-ona
[0318]A. (R)-ter-Butil 2-amino-2-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-amino-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil) acetato e (R)-ter-Butil 2-amino-2- ((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-amino-2- ((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil) acetato
[0319]ter-Butil 2-((difenilmetileno) amino) acetato (6,02 g, 20,38 mmol) foi adicionado a 6-oxabiciclo [3.1.0] hexano (1,71 g, 20,33 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) e a mistura reacional foi mantida sob nitrogênio e resfriada em um banho de gelo seco / acetona. Em seguida, foi adicionada hexametildisilazida de lítio 1 M em tetraidrofurano (21 mL, 21,00 mmol), seguida por trifluoreto de boro dietil eterato (2,5 mL, 20,26 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante ~ 1 hora e 20 minutos, em seguida, o banho de gelo seco / acetona foi removido. Após mais ~ 2 horas e 5 minutos, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução de ácido cítrico a 10% (100 mL). A mistura reacional bifásica foi agitada durante 5 dias, depois diluída com hexanos (25 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com hexanos (50 mL, 2X). As camadas orgânicas foram descartadas. A camada aquosa foi resfriada em um banho de gelo e lentamente basificada com hidróxido de sódio 6 M (25 mL) para pH = ~ 12. A mistura foi extraída com diclorometano (50 mL, 3X). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer uma mistura de (R)-ter-butil 2-amino-2-((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-tert-butil 2-amino-2-((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil) acetato, bem como (R)-ter-butil 2-amino-2-((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-amino-2- ((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil) acetato (3,71 g, 17,2 mmol, 85% de rendimento) como um óleo castanho pálido que foi utilizado em seguida. LC-MS (LC-ES) M + H = 216.
[0320]B. (R)-ter-Butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2- ((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil) acetato e (R)-ter-Butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2- ((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil) acetato
[0321]Uma solução de di-ter-butil dicarbonato (4,503 g, 20,63 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada a uma mistura de (R)-ter-butil 2-amino-2- ((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-amino-2-((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil) acetato, bem como (R)-ter-butil 2-amino-2-((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-amino-2-((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil) acetato (3,71 g, 17,23 mmol) em diclorometano (140 mL). Após agitação durante ~ 1 hora e 30 minutos, a mistura reacional foi concentrada.
Diclorometano foi adicionado ao resíduo e a mistura foi absorvida em gel de sílica. O material foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 2:3) para fornecer uma mistura de (R)-ter-butil 2-((ter- butoxicarbonil) amino)-2-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil) acetato, bem como (R)- ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil) acetato (4,82 g, 15,3 mmol, 89% de rendimento) como um óleo quase incolor. LC-MS (LC-ES) M + H = 316.
[0322]C. (R)-ter-Butil 2-((1R,2R)-2-azidociclopentil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-((1S,2S)-2-azidociclopentil)-2-((ter- butoxicarbonil) amino) acetato e (R)-ter-Butil 2-((1S,2S)-2-azidociclopentil)-2-((ter- butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-((1R,2R)-2-azidociclopentil)- 2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato
[0323]Trifenilfosfino (4,435 g, 16,91 mmol) foi adicionado a uma mistura de (R)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil) racêmico e (S)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil) acetato, bem como (R)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil) acetato (4,82 g, 15,28 mmol) em tetraidrofurano (150 mL). A reação foi resfriada em um banho de gelo sob nitrogênio. Uma solução de diisopropil azodicarboxilato (3,27 mL, 16,82 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada ao longo de ~ 11 minutos. Em seguida, após ~ 20 minutos, uma solução da difenilfosforil azida (3,62 mL, 16,80 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada, ao longo de ~
2,5 minutos. O banho de gelo foi removido após ~ 1 hora e 10 minutos. Depois de agitação a ~ 14 horas e 45 minutos, a mistura reacional foi concentrada. O óleo resultante foi absorvido em gel de sílica. O material foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:4) para fornecer um sólido.
O sólido foi dissolvido em etil acetato e filtrado através de um pouco de algodão, em seguida, concentrado para fornecer uma mistura de (R)-ter-butil 2-((1R,2R)-2- azidociclopentil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2- ((1S,2S)-2-azidociclopentil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato, bem como (R)-ter- butil 2-((1S,2S)-2-azidociclopentil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((1R,2R)-2-azidociclopentil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato (4,71 g, 13,8 mmol, 91% de rendimento) como um óleo incolor. LC-MS (LC-ES) M + H =
341.
[0324]D. Ter-Butil ((3R,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato e ter-Butil ((3R,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato
[0325]Zinco (pó, < 10 micra) (4,521 g, 69,1 mmol) foi adicionado a uma mistura de (R)-ter-butil 2-((1R,2R)-2-azidociclopentil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((1S,2S)-2-azidociclopentil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato, bem como (R)-ter-butil 2-((1S,2S)-2-azidociclopentil)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((1R,2R)-2-azidociclopentil)-2-((ter- butoxicarbonil) amino) acetato (4,71 g, 13,84 mmol) em ácido acético (150 mL) sob nitrogênio e a mistura reacional foi agitada durante ~ 18 horas 55 minutos, então a mistura reacional foi filtrada sobre um filtro de Celite® e a torta de filtro foi enxaguada com ácido acético. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi particionado entre diclorometano (100 mL) e solução de carbonato de potássio 1 M (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre um filtro de Celite® e o filtrado concentrado até um óleo. Tolueno (25 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi colocada em um bloco de aquecimento pré- aquecido a 80° C e aquecida durante 4 dias. A mistura reacional foi concentrada.
Diclorometano foi adicionado ao resíduo e a mistura foi absorvida em gel de sílica. O material foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (3:1 etil acetato:etanol): hexanos (0:1 a 1:1) e as frações mistas foram repurificadas para fornecer ter-butil ((3R,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-butil ((3S,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato (0,612 g, 2,55 mmol, 18% rendimento) como um pó de cor creme e ter-butil ((3R,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-butil ((3S,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato (1,004 g, 4,18 mmol, 30% de rendimento) como um pó castanho pálido.
[0326]Ter-Butil ((3R,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato
[0327]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,34 - 1,40 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,40 - 1,64 (m, 4 H), 2,68 - 2,78 (m, 1 H), 3,82 - 3,90 (m, 1 H), 4,23 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,05 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,68 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 241.
[0328]Ter-Butil ((3R,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,3aR,6aS) -2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3- il) carbamato
[0329]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,36 (s, 9 H), 1,40 - 1,70 (m, 6 H), 2,42 - 2,50 (m, 1 H), 3,53 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H ), 3,86 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,18 (br d, J =
9 Hz, 1 H), 7,77 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 241.
[0330]E. Cloridrato de (3R,3aR,6aR)-3-aminohexa-hidrociclopenta [b] pirrol- 2(1H)-ona racêmico e cloridrato de (3S,3aS,6aS)-3-aminohexahidrociclopenta [b] pirrol-2(1H)-ona
[0331]Ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (8 mL, 32,0 mmol) foi adicionado a ter-butil ((3R,3aS,6aR)-2-oxooctahidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-butil ((3S,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato (1,004 g, 4,18 mmol) em diclorometano (40 mL). Após agitação durante ~ 15 horas e 5 minutos, a mistura reacional foi concentrada. Diclorometano foi adicionado e a mistura foi concentrada novamente para fornecer cloridrato de (3S,3aS,6aS)-3- aminohexahidrociclopenta [b] pirrol-2(1H)-ona racêmico e cloridrato de (3S,3aS,6aS)- 3-aminohexahidrociclopenta [b] pirrol-2(1H)-ona (0,751 g, 4,18 mmol, 100% de rendimento assumindo 98% puro em peso) como um pó de cor creme. LC-MS (LC- ES) M + H = 141.
Intermediário 35
[0332]Cloridrato de ((3S,3aS,6aR)-3-aminotetra-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol- 2(3H)-ona racêmico e Cloridrato de (3R,3aR,6aS)-3-aminotetra-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-2(3H)-ona
[0333]A. (R)-ter-Butil 2-amino-2-((3S,4R)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-amino-2-((3R,4S)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato e (R)-ter-Butil 2-amino-2-((3R,4S)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-amino-2-((3S,4R)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato
[0334]ter-Butil 2-((difenilmetileno) amino) acetato (6,01 g, 20,35 mmol) foi adicionado a 3,6-dioxabiciclo [3.1.0] hexano (1,74 g, 20,21 mmol) em tetraidrofurano (200 mL) e a mistura reacional foi mantida sob nitrogênio e resfriada em um banho de gelo seco / acetona. Em seguida, foi adicionado hexametildissilazida de lítio 1 M em tetraidrofurano (21 mL, 21,00 mmol), seguido por trifluoreto de boro dietil eterato (2,5 mL, 20,26 mmol). Após ~ 40 minutos, o banho de gelo seco / acetona foi removido.
Após um adicional de ~ 15 horas e 50 minutos, a reação foi resfriada rapidamente com solução de ácido cítrico a 10% (200 mL). Após ~ 30 minutos, a reação foi aquecida a 55° C em um bloco de aquecimento durante ~ 3 horas e 50 minutos. Era uma mistura bifásica. A mistura reacional foi diluída com hexanos (200 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com hexanos (50 mL, 2X). As camadas orgânicas foram descartadas. Hidróxido de sódio 6 M (50 mL) foi adicionado à camada aquosa para trazer o pH para ~ 10. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL, 4X). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer uma mistura de (R)-ter-butil 2-amino-2-((3S,4R)-4- hidroxitetraidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-amino-2-((3R,4S)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato, bem como (R)-ter-butil 2-amino-2-((3R,4S)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-amino-2-((3S,4R)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato (1,94 g, 8,93 mmol, 44% rendimento) como um óleo castanho que foi utilizado na reação seguinte. LC-MS (LC-ES) M + H = 218.
[0335]B. (R)-ter-Butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((3S,4R)-4-hidroxitetra- hidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2- ((3R,4S)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato e (R)-ter-Butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((3R,4S)-4-hidroxitetraidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-((ter- butoxicarbonil) amino)-2-((3S,4R)-4-hidroxitetraidrofuran-3-il) acetato
[0336]Uma solução de di-ter-butil dicarbonato (2,152 g, 9,86 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada a uma mistura de (R)-ter-butil 2-amino-2-((3S,4R)- 4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-amino-2-((3R,4S)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato, bem como (R)-ter-butil 2-amino-2-((3R,4S)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-amino-2-((3S,4R)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato (1,94 g, 8,93 mmol) em diclorometano (85 mL).
Após agitação durante ~ 2 horas e 45 minutos, foi adicionado mais di-ter-butil dicarbonato (2,152 g, 9,86 mmol) em diclorometano (5 mL). Depois de mais ~ 1 hora e 55 minutos, a mistura reacional foi concentrada. Diclorometano foi adicionado ao resíduo e a mistura foi absorvida em gel de sílica. O material foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (etil acetato:hexanos (0:1 a 3:2) para fornecer uma mistura de (R)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((3S,4R)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((3R,4S)-4-hidroxitetraidrofurano-3-il) acetato, bem como (R)-ter-butil 2- ((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((3R,4S)-4-hidroxitetraidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((3S,4R)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato (2,072 g, 6,53 mmol, 73% de rendimento) como um óleo castanho pálido. LC- MS (LC-ES) M + H = 318.
[0337]C. (R)-ter-Butil 2-((3R,4S)-4-azidotetraidrofuran-3-il)-2-((ter- butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-((3S,4R)-4- azidotetraidrofuran-3-il)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato e (R)-ter-Butil 2- ((3S,4R)-4-azidotetraidrofurano-3-il)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-Butil 2-((3R,4S)-4-azidotetraidrofuran-3-il)-2-((ter-butoxicarbonil) amino)
acetato
[0338]Trifenilfosfino (1,903 g, 7,26 mmol) foi adicionado a uma mistura de (R)- ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((3S,4R)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((3R,4S)-4- hidroxitetraidrofuran-3-il) acetato, bem como (R)-ter-butil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((3R,4S)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2- ((ter-butoxicarbonil) amino)-2-((3S,4R)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il) acetato (2,072 g, 6,53 mmol) em tetraidrofurano (65 mL). A reação foi mantida sob nitrogênio e resfriada em um banho de gelo. Uma solução de diisopropil azodicarboxilato (1,40 mL, 7,20 mmol) em tetraidrofurano (4 mL) foi adicionada ao longo de ~ 3,5 minutos. Após ~ 20 minutos, foi adicionada uma solução da difenilfosforil azida (1,55 mL, 7,19 mmol) em tetraidrofurano (3 mL). Após ~ 2 horas e 20 minutos, o banho de gelo foi removido.
Após agitação de ~ 15 horas e 40 minutos, a mistura reacional foi diluída com hexanos (65 mL) e concentrada. Diclorometano foi adicionado ao resíduo e a mistura foi absorvida em gel de sílica. O material foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:1) para fornecer (R)-ter-butil 2-((3R,4S) -4- azidotetraidrofuran-3-il)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((3S,4R)-4-azidotetraidrofuran-3-il)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato bem como (R)-ter-butil 2-((3S,4R)-4-azidotetraidrofuran-3-il)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((3R,4S)-4-azidotetra-hidrofuran-3-il)-2-((ter- butoxicarbonil) amino) acetato (2,120 g, 6,19 mmol, 95% de rendimento) como um óleo incolor. LC-MS (LC-ES) M + H = 343.
[0339]D. Ter-Butil ((3R,3aR,6aR)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il)
carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,3aS,6aS)-2-oxohexahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3- il) carbamato e ter-Butil ((3R,3aS,6aS)-2-oxohexahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol- 3-il) carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,3aR,6aR)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol- 3-il) carbamato
[0340]Zinco (pó, < 10 micra) (2,033 g, 31,1 mmol) foi adicionado a (R)-ter-butil 2-((3R,4S)-4-azidotetraidrofuran-3-il)-2-((ter- butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((3S,4R)-4-azidotetraidrofuran-3-il)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato, bem como (R)-ter-butil 2-((3S,4R)-4-azidotetra-hidrofuran-3-il)-2-((ter- butoxicarbonil) amino) acetato racêmico e (S)-ter-butil 2-((3R,4S)-4- azidotetraidrofuran-3-il)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) acetato (2,120 g, 6,19 mmol) em ácido acético (80 mL) e a mistura reacional foi agitada sob nitrogênio por ~ 16 horas 5 minutos. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada sobre um filtro de Celite® e a torta de filtro foi enxaguada com ácido acético. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi particionado entre diclorometano (100 mL) e carbonato de potássio 1 M (50 mL).
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado foi concentrado até um óleo. Tolueno (20 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi aquecida a 80° C durante ~ 17 horas e 50 minutos. Havia sólidos presentes. Os sólidos foram filtrados e enxaguados com tolueno. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi combinado com os sólidos filtrados usando diclorometano e metanol. A mistura foi absorvida em gel de sílica. O material foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com ((3:1) etil acetato:etanol): hexanos (0:1 a 0:1), em seguida, repurificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:diclorometano (0:1 a 1:9) com as frações mistas reenviadas às mesmas condições para, em última análise, fornecer ter-butil ((3R,3aR,6aR)-2- oxohexahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-butil ((3S,3aS,6aS)- 2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) carbamato (0,274 g, 1,13 mmol, 18% de rendimento) como um pó de cor creme e ter-butil ((3R,3aS,6aS)-2-oxohexa-hidro-1H- furo [3,4-b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-butil ((3S,3aR,6aR)-2-oxohexa-hidro- 1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) carbamato (0,317 g, 1,31 mmol, rendimento de 21%) como um pó de cor creme.
[0341]Ter-Butil ((3R,3aR,6aR)-2-oxohexahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,3aS,6aS)-2-oxohexahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3- il) carbamato
[0342]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,38 (s, 9 H), 2,94 - 3,04 (m, 1 H), 3,42 - 3,50 (m, 2 H), 3,63 (br d, J = 10 Hz, 1 H) , 3,81 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 7, 4 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,89 (br s, 1 H); LC- MS (LC-ES) M + H = 243.
[0343]Ter-Butil ((3R,3aS,6aS)-2-oxohexahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-Butil ((3S,3aR,6aR)-2-oxohexahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3- il) carbamato
[0344]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,37 (s, 9 H), 2,69 (br q, J = 6 Hz, 1 H), 3,38 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3,54 (dd, J = 10, 6 Hz, 1 H), 3,59 (br d, J = 10 Hz, 1 H), 3,65 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 3,75 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,97 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 243.
[0345]E. Cloridrato de ((3S,3aS,6aR)-3-aminotetra-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol- 2 (3H) -ona racêmico e Cloridrato de (3R,3aR,6aS)-3-aminotetra-hidro-1H- furo [3,4- b] pirrol-2(3H)-ona
[0346]Ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (2,5 mL, 10,00 mmol) foi adicionado a ter-butil ((3R,3aS,6aS)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3 -il) carbamato racêmico e ter-butil ((3S,3aR,6aR)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) carbamato (0,317 g, 1,308 mmol) em diclorometano (13 mL). Após agitação durante ~ 16 horas e 30 minutos, a mistura reacional foi concentrada. Diclorometano foi adicionado e a mistura reacional foi concentrada novamente para fornecer cloridrato de ((3S,3aS,6aR)-3-aminotetrahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-2(3H)-ona racêmico e Cloridrato de (3R,3aR,6aS)-3-aminotetrahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-2(3H)-ona (0,241 g, 1,31 mmol, rendimento de 100% assumindo 97% puro em peso) como um pó castanho pálido. LC-MS (LC-ES) M + H = 143.
Intermediário 36 7-Amino-2-oxa-5-azaspiro [3.4] octan-6-ona racêmica
O H2N NH
O A. Benzil (3-(hidroximetil) oxetan-3-il) carbamato
[0347]Trietilamina (2,197 mL, 7,88 mmol) foi adicionada ao ácido 3- (((benziloxi) carbonil) amino) oxetano-3-carboxílico (1,98 g, 7,88 mmol) em tetraidrofurano (35,0 mL) a 0º C, seguido por isopropil cloroformato (7,88 mL, 7,88 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada em borohidreto de sódio (0,388 g, 10,25 mmol) em água (4,38 mL) e a mistura reacional foi agitada durante dezoito horas. A mistura reacional foi filtrada, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, a mistura foi extraída com etil acetato, lavada com bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:4 a 4:1) para fornecer benzil (3- (hidroximetil) oxetan-3-il) carbamato (0,5606 g, 2,245 mmol, 28,5% de rendimento). 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3,58 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4,43 (ABq, JAB = 6 Hz, ΔνAB = 19 Hz, 4 H), 4,99 (s, 2 H), 5,08 (br t, J = 6 Hz, 1 H), 7,26 - 7,40 (m, 5 H), 7,78 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 238.
B. Benzil (3-formiloxetan-3-il) carbamato
[0348](2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)oxil (TEMPO) (0,018 g, 0,118 mmol) foi adicionado a benzil (3-(hidroximetil) oxetan-3-il) carbamato (0,5606 g, 2,363 mmol) em diclorometano (11,81 mL) a 0° C, seguido por uma solução aquosa 2 M de cloreto de potássio (0,118 mL, 0,236 mmol). Em seguida, bicarbonato de sódio (0,119 g, 1,418 mmol) foi dissolvido em água sanitária (hipoclorito de sódio (3,65 mL, 3,54 mmol)) e esta solução foi adicionada à mistura reacional, que foi agitada durante duas horas a 0° C. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com tiossulfato de sódio saturado e bicarbonato de sódio saturado, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:4 a 3:2) para fornecer benzil (3- formiloxetan-3-il) carbamato (0,3337 g, 1,348 mmol, 57,0% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4,60 (ABq, JAB = 7 Hz, ΔνAB = 49 Hz, 4 H), 5,05 (s, 2 H), 7,30 - 7,40 (m, 5 H), 8,62 (br s, 1 H), 9,60 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 236.
[0349]C. Metil (Z)-2-(((benziloxi) carbonil) amino)-3-(3-(((benziloxi) carbonil) amino) oxetan-3-il) acrilato
[0350]Metil 2-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-(dimetoxifosforil) acetato (0,987 g, 2,98 mmol) foi adicionado a benzil (3-formiloxetan-3-il) carbamato (0,3337 g, 1,419 mmol) em diclorometano (7,09 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,403 mL, 2,70 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Foi adicionado cloreto de amônio saturado e a mistura reacional foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 3:2) para fornecer metil (Z)-2-(((benziloxi) carbonil) amino)-3-(3-(((benziloxi) carbonil) amino) oxetan-3-il) acrilato (0,2711 g, 0,585 mmol, 41,2% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3,65 (s, 3 H), 4,60 (ABq, JAB = 7 Hz, ΔνAB = 23 Hz, 4 H), 5,00 (s, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 6,52 (br s, 1 H), 7,26 - 7,40 (m, 10 H), 8,24 (br s, 1 H), 8,66 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 441.
D. 7-Amino-2-oxa-5-azaspiro [3.4] octan-6-ona racêmica
[0351]Paládio / carbono (0,033 g, 0,031 mmol) foi adicionado a metil (Z)-2- (((benziloxi) carbonil) amino)-3-(3-(((benziloxi) carbonil) amino) oxetan-3-il) acrilato (0,2711 g, 0,616 mmol) em metanol (6,16 mL) a 25° C sob atmosfera de nitrogênio.
Em seguida, o recipiente de reação foi equipado com um balão de hidrogênio e o recipiente foi repetidamente evacuado e purgado com hidrogênio, em seguida agitado por dezesseis horas. Em seguida, o recipiente foi evacuado repetidamente e purgado com nitrogênio, filtrado através de Celite® e concentrado para fornecer 7-amino-2- oxa-5-azaspiro [3,4] octan-6-ona bruta (0,0868 g, 0,488 mmol, 79% rendimento), que foi transportada para a próxima reação. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,87 (dd, J = 13, 9 Hz, 1 H), 2,00 (br s, 2 H), 2,68 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 3,30 (dd, J = 10, 8 Hz, 1 H), 4,51 (ABq, JAB = 6 Hz, ΔνAB = 20 Hz, 2 H), 4,54 (ABq, JAB = 6 Hz, ΔνAB = 44 Hz, 2 H), 8,51 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 143.
Intermediário 37
[0352]Cloridrato de (3S,3aR,6aR)-3-aminohexahidrociclopenta [b] pirrol- 2(1H)-ona racêmico e cloridrato de (3R,3aS,6aS)-3-aminohexahidrociclopenta [b] pirrol-2(1H)-ona
[0353]Ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (5 mL, 20,00 mmol) foi adicionado a ter-butil ((3R,3aR,6aS)-2-oxooctahidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato racêmico e ter-butil ((3S,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) carbamato (0,612 g, 2,55 mmol, Intermediário 34D) em diclorometano (25 mL). Após ~ 14 horas e 35 minutos, a mistura reacional foi concentrada. Diclorometano foi adicionado e a mistura foi concentrada novamente para fornecer cloridrato de (3S,3aR,6aR)-3-aminohexa- hidrociclopenta [b] pirrol-2(1H)-ona racêmico e (3R,3aS,6aS)-3- aminohexahidrociclopenta [b] cloridrato de pirrol-2(1H)-ona (0,464 g, 2,55 mmol, 100% de rendimento assumindo 97% puro em peso) como um pó de cor creme. LC-MS (LC- ES) M + H = 141.
Intermediário 38
[0354]Cloridrato de (3R,5R)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona e cloridrato de (3S,5R)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona A. Benzil (R)-(1-oxopropan-2-il) carbamato
[0355](2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)oxil (TEMPO) (0,103 g, 0,660 mmol) foi adicionado a benzil (R)-(1-hidroxipropan-2-il) carbamato (2,76 g, 13,19 mmol) em diclorometano (66,0 mL) a 0° C, seguido por uma solução aquosa 2 M de cloreto de potássio (0,660 mL, 1,319 mmol). Em seguida, bicarbonato de sódio (0,665 g, 7,91 mmol) foi dissolvido em água sanitária (hipoclorito de sódio (20,35 mL, 19,79 mmol)) e esta solução foi adicionada à mistura reacional, a qual foi agitada durante uma hora a 0° C. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com tiossulfato de sódio saturado e bicarbonato de sódio saturado, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 2:3) para fornecer benzil (R)-(1- oxopropan-2-il) carbamato (0,5982 g, 2,74 mmol, 20,79% de rendimento). O produto principal era o ácido carboxílico. Uma pequena quantidade de epimerização do centro quiral R ocorre em algum lugar ao longo da sequência sintética. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,15 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3,96 (p, J = 7 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 7,28 - 7,40 (m, 5 H), 7,77 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 208.
[0356]B. Metil (R,Z)-4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) pent-2-enoato
[0357]Metil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(dimetoxifosforil) acetato (2,63 g, 8,85 mmol) foi adicionado a benzil (R)-(1-oxopropan-2-il) carbamato (0,8734 g, 4,21 mmol, de lotes múltiplos) em diclorometano (42,1 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1,198 mL, 8,01 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante sessenta e seis horas. Foi adicionado cloreto de amônio saturado e a mistura reacional foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 3:2) para fornecer metil (R,Z)-4-(((benziloxi) carbonil) amino)-
2-((ter-butoxicarbonil) amino) pent-2-enoato (1,36 g, 3,41 mmol, 81% de rendimento).
Uma pequena quantidade de epimerização do centro quiral R ocorre em algum lugar ao longo da sequência sintética. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,12 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 3,65 (s, 3 H), 4,39 (q, J = 8 Hz, 1 H) , 4,99 (s, 2 H), 6,06 (br s, 1 H), 7,26 - 7,38 (m, 5 H), 7,55 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8,54 (br s, 1 H) ; LC-MS (LC-ES) M + H - (CH3)3COCO + H = 279.
[0358]C. ter-Butil ((3R,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato e ter-Butil ((3S,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0359]Paládio / carbono (0,191 g, 0,180 mmol) foi adicionado ao metil (R,Z)- 4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino) pent-2-enoato (1,36 g, 3,59 mmol) em metanol (35,9 mL) a 25° C sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, o recipiente de reação foi equipado com um balão de hidrogênio e o recipiente foi repetidamente evacuado e purgado com hidrogênio, em seguida, agitado por quarenta e duas horas. Em seguida, o recipiente foi evacuado repetidamente e purgado com nitrogênio, filtrado através de Celite® e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer uma mistura diastereomérica desigual de ter- butil ((3R,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato e ter-butil ((3S,5R)-5-metil-2- oxopirrolidin-3-il) carbamato (0,6693 g, 2,97 mmol, 83% de rendimento) como uma mistura predominantemente do 3S,5R-diastereômero (~ 5: 1 por NMR). Uma pequena quantidade de epimerização do centro quiral 5R ocorre em algum lugar ao longo da sequência sintética. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,07 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 1,30 - 1,40 (m, 1 H), 2,30 - 2,38 (m, 1 H), 3,40 - 3,50 (m, 1 H), 4,04 (dt, J = 12, 9 Hz, 1 H), 6,98 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,81 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 215.
[0360]D. Cloridrato de (3R,5R)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona e cloridrato de
(3S,5R)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona
[0361]Ácido clorídrico 4,0 M (3,90 mL, 15,62 mmol) em dioxano foi adicionado a uma mistura diastereomérica desigual de ter-butil ((3R,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3- il) carbamato e ter-butil ((3S,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (0,6693 g, 3,12 mmol) em metanol (3,90 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada para fornecer uma mistura diastereomérica desigual de cloridrato de (3R,5R)-3-amino-5- metilpirrolidin-2-ona e cloridrato de (3S,5R)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona (0,4900 g, 3,09 mmol, 99% de rendimento) como uma mistura predominantemente de 3S,5R- diastereômero (~ 5:1 por NMR). Uma pequena quantidade de epimerização do centro quiral 5R ocorre em algum lugar ao longo da sequência sintética. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,13 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,42-1,52 (m, 1 H), 2,46 - 2,56 (m, 1 H), 3,56 - 3,64 (m, 1 H), 3,84 - 3,96 (m, 1 H), 8,39 (br s, 3 H), 8,40 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 115. Intermediário 39 Ácido 2-(3-metoxifenil) tiazol-5-carboxílico A. Etil 2-(3-metoxifenil) tiazol-5-carboxilato
[0362]Ácido (3-metoxifenil) borônico (0,359 g, 2,364 mmol) foi adicionado a etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,5074 g, 2,149 mmol) em 1,4-dioxano (10,75 mL) em temperatura ambiente, seguido por carbonato de potássio (0,594 g, 4,30 mmol) e a mistura reacional foi purgada com nitrogênio. Em seguida, cloreto de bis
(trifenilfosfino) paládio (II) (0,151 g, 0,215 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 85º C durante dezesseis horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi vertida em cloreto de sódio saturado, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptano (0:1 a 3:7) para fornecer etil 2-(3- metoxifenil) tiazol-5-carboxilato (0,1563 g, 0,564 mmol, 26,2% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,14 (ddd, J = 8 , 3, 1 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 2, 2 Hz, 1 H), 7,60 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz , 1 H), 8,50 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 264.
B. Ácido 2-(3-metoxifenil) tiazol-5-carboxílico
[0363]Hidróxido de lítio monohidratado (0,075 g, 1,781 mmol) foi adicionado a etil 2- (3-metoxifenil) tiazol-5-carboxilato (0,1563 g, 0,594 mmol) em metanol (9,50 mL) e água (2,374 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada três horas. A mistura reacional foi concentrada. A mistura reacional foi dissolvida em etil acetato e lavada com ácido cítrico a 10%, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer ácido 2-(3-metoxifenil) tiazol-5-carboxílico (0,1329 g, 0,537 mmol, 90% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3,83 (s, 3 H), 7,13 (ddd, J = 8, 3, 1 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,52 (dd , J = 2, 2 Hz, 1 H), 7,57 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 12,46 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 236.
Intermediário 40 Ácido 2-(3-hidroxifenil) tiazol-5-carboxílico
[0364]Tribrometo de boro (3,23 mL, 3,23 mmol) foi adicionado a ácido 2-(3- metoxifenil) tiazol-5-carboxílico (0,0761 g, 0,323 mmol, Intermediário 39) em diclorometano (6,47 mL) a -78° C. Em seguida, a mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante sessenta e seis horas. Metanol foi adicionado lentamente à mistura reacional, seguido por água, em seguida, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0), depois concentrado. O resíduo foi dissolvido em metanol e acidificado com ácido clorídrico 4,0 M em dioxano, depois concentrado para fornecer ácido 2-(3- hidroxifenil) tiazol-5-carboxílico (0,0642 g, 0,276 mmol, 85% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 6,94 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,32 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,38-7,42 (m, 1 H), 9,89 (br s, 1 H); LC-MS (LC- ES) M + H = 222.
Intermediário 41 Hidroiodeto de 3-amino-1-(4-metoxibenzil)-3-metilpirrolidin-2-ona A. 1-(4-Metoxibenzil) pirrolidin-2-ona
[0365]Hidreto de sódio (1,268 g, 31,7 mmol) foi adicionado a pirrolidin-2-ona (2,57 g, 30,2 mmol) em 1,4-dioxano (101 mL) a 0° C, seguido por para-metoxibenzil cloreto (4,30 mL, 31,7 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,097 g, 0,302 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 80º C durante dezesseis horas. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com água, extraída com etil acetato, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (3:7) para fornecer 1-(4-metoxibenzil) pirrolidin-2-ona (4,73 g, 21,89 mmol, 72,5% de rendimento). 1H NMR (400 MHz,
CD3SOCD3) δ 1,82 - 1,94 (m, 2 H), 2,25 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3,17 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,27 (s, 2 H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 206.
B. Etil 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxilato
[0366]Uma solução de diisopropilamida de lítio 2,0 M (13,83 mL, 27,7 mmol) em tetraidrofurano foi adicionada por gotejamento a 1-(4-metoxibenzil) pirrolidin-2-ona (4,73 g, 23,04 mmol) em tetraidrofurano (115 mL) a -78º C sob nitrogênio e a solução foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, etil cloroformato (2,434 mL, 25,3 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, foi adicionada diisopropilamida de lítio (13,83 mL, 27,7 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, foi adicionado iodometano (1,729 mL, 27,7 mmol) e a mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante duas horas. Ela foi resfriada rapidamente com ácido cítrico a 10%, extraída com etil acetato, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (3:7 a 7:3) para fornecer etil 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2- oxopirrolidina-3-carboxilato (5,47 g, 17,84 mmol, rendimento de 77%). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,11 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,88 (ddd, J = 16, 9, 7 Hz, 1 H), 2,32 (ddd , J = 13, 9, 5 Hz, 1 H), 3,14 - 3,28 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,00 - 4,12 (m, 2 H), 4,33 (ABq, JAB = 15 Hz , ΔνAB = 81 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 292.
C. Ácido 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico
[0367]Hidróxido de sódio (18,77 mL, 37,5 mmol) foi adicionado a etil 1-(4- metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxilato (5,47 g, 18,77 mmol) em tetraidrofurano (31,3 mL) e metanol (15,65 mL) em temperatura ambiente e a reação foi agitada durante duas horas. A mistura reacional foi tratada com ácido clorídrico 1 M até pH = ~ 1 e, em seguida, a mistura reacional foi extraída com etil acetato, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer ácido 1-(4- metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (5,91 g, 17,96 mmol, 96% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,29 (s, 3 H), 1,83 (ddd, J = 15, 8, 7 Hz, 1 H), 2,34 (ddd, J = 12, 8, 4 Hz, 1 H) , 3,20 - 3,28 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,32 (ABq, JAB = 15 Hz, ΔνAB = 49 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2 H), 12,66 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 264.
[0368]D. ter-Butil (1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato e Metil (1-(4-metoxibenzil) -3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0369]Trietilamina (6,88 mL, 49,4 mmol) foi adicionada ao ácido 1-(4- metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (5,91 g, 22,45 mmol) em tolueno (49,9 mL) e ter-butanol (24,94 mL) (provavelmente contaminado com metanol) em temperatura ambiente, seguido por difenil fosforil azida (4,84 mL, 22,45 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 50º C, depois aquecida durante dezesseis horas a 100º C. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com água e concentrada. Em seguida, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado e a mistura reacional foi extraída com etil acetato, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptanos (3:7 a 1:0) para fornecer ter-butil (1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2- oxopirrolidin-3-il) carbamato (0,1549 g, 0,440 mmol, 1,960% de rendimento) e metil (1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (1,49 g, 4,84 mmol, 21,57% de rendimento) como um produto secundário provavelmente resultante da captura do intermediário isocianato com metanol no ter-butanol. As frações impuras foram repurificadas por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptanos (3:7 a 1:0) para fornecer mais metil (1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (0,9830 g, 3,19 mmol, 14,23% de rendimento).
ter-Butil (1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0370]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,12 (s, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 1,72 - 1,84 (m, 1H), 2,30 - 2,40 (m, 1H), 2,96 - 3,16 (m , 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,28 (ABq, JAB = 14 Hz, ΔνAB = 49 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,03 (br s, 1 H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 335.
Metil (1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0371]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,16 (s, 3 H), 1,76 - 1,84 (m, 1 H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 3,00 - 3,16 (m, 2 H), 3,50 (s , 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,28 (ABq, JAB = 15 Hz, ΔνAB = 63 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,43 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 293.
E. Hidroiodeto de 3-amino-1-(4-metoxibenzil)-3-metilpirrolidin-2-ona
[0372]Iodotrimetilsilano (2,58 mL, 13,67 mmol) foi adicionado ao metil (1-(4- metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (1,03 g, 3,52 mmol) em diclorometano (17,62 mL) em temperatura ambiente e a reação foi agitada durante dezesseis horas em temperatura ambiente e concentrada para fornecer hidroiodeto de 3-amino-1-(4-metoxibenzil)-3-metilpirrolidin-2-ona bruto (1,39 g, 3,42 mmol, 97%
de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,34 (s, 3 H), 2,04 - 2,12 (m, 2 H), 3,20 - 3,28 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,36 (s, 2 H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8,42 (s l, 3 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 235.
Intermediário 42 Cloridrato de 3-amino-4-metilpirrolidin-2-ona A. Benzil (2-hidroxipropil) carbamato racêmico
[0373]Carbonato de sódio (3,10 g, 29,3 mmol) foi adicionado a 1- aminopropan-2-ol (2,0 g, 26,6 mmol) em água (22,19 mL) a 0° C, seguido por benzil cloroformato (4,18 mL, 29,3 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas a 0° C. Em seguida, a mistura reacional foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptano (0:1 a 1:0) para fornecer benzil (2-hidroxipropil) carbamato racêmico (5,61 g, 25,5 mmol, 96% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,99 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,84 - 2,98 (m, 2 H), 3,56 - 3,66 (m, 1 H), 4,60 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 7,16 (br t, J = 6 Hz, 1 H), 7,26 - 7,38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 210.
B. Benzil (2-oxopropil) carbamato
[0374]Periodinana de Dess-Martin (11,94 g, 28,2 mmol) foi adicionada a benzil (2-hidroxipropil) carbamato racêmico (5,61 g, 26,8 mmol) em diclorometano (89 mL) a 0° C e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com tiossulfato de sódio saturado e bicarbonato de sódio saturado, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:1 a 3:7) para fornecer benzil (2- oxopropil) carbamato (5,24 g, 24,02 mmol, 90% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,05 (s, 3 H), 3,83 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 7,26 - 7,40 (m, 5 H), 7,48 (br t, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 208.
C. Metil 4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-3- metilbut-2-enoato
[0375]Metil 2-((ter-butoxicarbonil) amino)-2-(dimetoxifosforil) acetato (15,78 g, 53,1 mmol) foi adicionado a benzil (2-oxopropil) carbamato (5,24 g, 25,3 mmol) em diclorometano (126 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio.
Em seguida, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (7,18 mL, 48,0 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante sessenta e quatro horas. Foi adicionado cloreto de amônio saturado e a mistura reacional foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (1:9 a 3:2) para fornecer uma mistura 1,3:1 de isômeros geométricos de metil 4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-3-metilbut-2-enoato (4,60 g, 11,55 mmol, 45,7% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,39 & 1,40 (s, 9 H), 1,79 & 1,91 (s, 3 H), 3,64 - 3,72 (m, 2 H), 3,61 & 4,29 (s, 3 H), 5,03 & 5,24 (s, 2 H), 7,28 - 7,46 (m, 5 H), 7,57 (br t, J = 7 Hz, 1 H), 8,38 & 8,45 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H - CO2tBu = 279.
D. ter-Butil (4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato
[0376]Paládio / carbono (0,647 g, 0,608 mmol) foi adicionado a uma mistura 1,3:1 de isômeros de metil 4-(((benziloxi) carbonil) amino)-2-((ter-butoxicarbonil) amino)-3-metilbut-2-enoato (4,60 g, 12,16 mmol) em metanol (60,8 mL) a 25° C sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, o recipiente de reação foi equipado com um balão de hidrogênio e o recipiente foi repetidamente evacuado e purgado com hidrogênio, em seguida agitado por dezesseis horas. Em seguida, o recipiente foi evacuado repetidamente e purgado com nitrogênio, filtrado através de Celite® e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (2:3 a 1:0) para fornecer uma mistura racêmica ~ 6:1 de isômeros cis:trans de ter-butil (4-metil-2- oxopirrolidin-3-il) carbamato (1,32 g, 5,85 mmol, 48,1% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, isômero cis principal) δ 0,82 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,39 (s, 9 H), 1,36 - 1,42 (m, 1 H), 2,79 (ddd, J = 10, 3, 1 Hz, 1 H), 3,28 - 3,34 (m, 1 H), 4,07 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,90 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,70 ( br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 215. E. Cloridrato de 3-amino-4-metilpirrolidin-2-ona
[0377]Ácido clorídrico 4,0 M (7,70 mL, 30,8 mmol) em dioxano foi adicionado a uma mistura ~ 6:1 de isômeros cis:trans de ter-butil (4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) carbamato (1,32 g, 6,16 mmol) em metanol (7,70 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada para fornecer uma mistura racêmica ~ 6:1 de isômeros cis:trans de cloridrato de 3-amino-4-metilpirrolidin-2-ona (1,10 g, 6,14 mmol, 100% de rendimento). 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, isômero cis maior) δ 0,98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,60 - 2,72 (m, 1 H), 2,88 (dt, J = 10, 2 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 10, 6 Hz, 1 H), 3,90 - 4,00 (m,
1 H), 8,39 (br s, 3 H), 8,74 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 115.
Intermediário 43 O-ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carbotioico
[0378]O reagente de Lawesson (2,4-bis (4-metoxifenil)-1,3,2,4- ditiadifosfetano 2,4-dissulfeto (0,204 g, 0,504 mmol)) foi adicionado a ácido 2-(3-cloro- 5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,2595 g, 1,007 mmol) em tolueno (10,07 mL) em temperatura ambiente, então a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante duas horas. A mistura reacional foi resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 2:3) para fornecer O-ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carbotioico (0,0525 g, 0,182 mmol, 18,09% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,59 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,77 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 274.
Intermediário 44 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,3-selenazol-5-carboxilato de lítio A. 3-cloro-5-fluorobenzosselenoamida
[0379]O reagente de Woollin (2,4-disseleneto de 2,4-difenil-1,3,2,4- disselenadifosfetano) (1,007 g, 1,893 mmol)) foi adicionado a 3-cloro-5- fluorobenzonitrilo (0,5888 g, 3,79 mmol) em tolueno (37,9 mL) em temperatura ambiente, depois a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante dezesseis horas.
A mistura reacional foi resfriada, adicionada água (2 mL), aquecida a refluxo durante 1 hora, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (0:1 a 1:1) para fornecer 3-cloro-5- fluorobenzosselenoamida (0,5589 g, 2,245 mmol, 59,3% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,62 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 10,37 (br s, 1 H), 11,07 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 236.
B. Etil 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,3-selenazol-5-carboxilato
[0380]Etil 2-cloro-3-oxopropanoato (0,356 g, 2,363 mmol) foi adicionado a 3- cloro-5-fluorobenzosselenoamida (0,5589 g, 2,363 mmol) em acetonitrilo (23,63 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi aquecida a 80° C por três horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi purificado por RP HPLC, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (5:95 a 100:0) para fornecer etil 2-(3- cloro-5-fluorofenil)-1,3-selenazol-5-carboxilato (0,4946 g, 1,413 mmol, 59,8% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,69 (dt, J = 10, 2 Hz, 1 H), 7,88 (ddd, J = 10, 2, 2 Hz, 1 H), 7,95 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 332.
C. 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,3-selenazol-5-carboxilato de lítio
[0381]Hidróxido de lítio (0,107 g, 4,46 mmol) foi adicionado a etil 2-(3-cloro-5- fluorofenil)-1,3-selenazol-5-carboxilato (0,4946 g, 1,487 mmol) em metanol (11,90 mL) e água ( 2,97 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada dezesseis horas a 50° C. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,3-selenazol-5-carboxilato de lítio (0,4802 g, 1,469 mmol, 99% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7,53 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,68 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H); LC-MS (LC- ES) M + H = 304.
Intermediário 45 Cloridrato de 3-amino-5,5-dimetilpirrolidina-2-tiona A. ter-Butil (5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) carbamato
[0382]O reagente de Lawesson (2,4-dissulfeto de 2,4-bis (4-metoxifenil)- 1,3,2,4-ditiadifosfetano (0,275 g, 0,679 mmol)) foi adicionado a ter-butil (5,5-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il) carbamato (0,3102 g, 1,359 mmol, Intermediário 12F) em tolueno (13,59 mL) em temperatura ambiente, então a mistura reacional foi aquecida a 85° C durante dezesseis horas. A mistura reacional foi resfriada, água (2 mL) adicionada, aquecida a refluxo durante 1 hora, bicarbonato de sódio saturado adicionado, extraída com diclorometano, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (1:4 a 1:0) para fornecer ter-butil (5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) carbamato (0,2501 g, 0,972 mmol, rendimento de 71,6%). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,20 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,72 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2,25 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 4,44 (q, J = 10 Hz, 1 H), 6,97 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 10,38 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H-tBuOCO = 145.
B. Cloridrato de 3-amino-5,5-dimetilpirrolidina-2-tiona
[0383]Ácido clorídrico 4,0 M (1,279 mL, 5,12 mmol) em dioxano foi adicionado a ter-butil (5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) carbamato (0,2501 g, 1,024 mmol) em 1,4- dioxano (1,279 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante sessenta e seis horas. A mistura reacional foi concentrada para fornecer cloridrato de 3-amino-5,5-dimetilpirrolidina-2-tiona (0,1836 g, 0,965 mmol, 94% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,26 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,85 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2,40 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H), 8,47 (br s, 3 H), 10,95 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 145.
Exemplo 1 (S)-2-(Benzofuran-7-il)-N- (2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0384]Ácido 2-(benzofuran-7-il) tiazol-5-carboxílico (0,0619 g, 0,252 mmol, intermediário 1) e (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,0301 g, 0,301 mmol, AstaTech) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL). N,N-Diisopropiletilamina (0,130 mL, 0,744 mmol) foi adicionado, seguido por 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,1138 g, 0,299 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e foram adicionadas água (50 mL) e salmoura (20 mL). A mistura foi extraída com etil acetato (15 mL, 3X).
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com isopropanol:etil acetato (1:9) para fornecer (S)-2-(benzofuran-7-il)-N-(2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5 -carboxamida (0,0593 g, 0,181 mmol, 72% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,93 - 2,10 (m, 1 H), 2,33 - 2,45 (m, 1 H), 3,18 - 3,30 (m, 2 H), 4,51 - 4,63 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,03 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para
C16H13ClN3O3S M + H = 328.
Exemplo 2 2-(3-clorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica
[0385]1-((Dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,083 g, 0,219 mmol) foi adicionado a ácido 2-(3- clorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,050 g, 0,209 mmol, intermediário 2) e N,N- dimetilformamida (2 mL) foi adicionada, seguida por N,N-diisopropiletilamina (0,040 mL, 0,229 mmol) e a mistura foi agitada por 1 hora sob nitrogênio. 3-aminopirrolidin- 2-ona racêmica (0,023 g, 0,229 mmol) foi adicionada em uma porção e a agitação continuou durante a noite. A mistura foi vertida em bicarbonato de sódio saturado e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (etil acetato:etanol (3:1)): hexanos (0:1 a 1:0) para fornecer 2-(3- clorofenil)-N-(2-oxopirrolidina)-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica (0,0225 g, 0,070 mmol, 33,5% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,06 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 3,18 - 3,30 (m, 2 H), 4,53 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,62 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,96 (br s, 1 H), 7,96 (dt, J = 8 , 2 Hz, 1 H), 8,03 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,04 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H12ClN3O2S M + H = 322.
Exemplo 3 (S)-2-(3-Clorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0386](S)-3-Aminopirrolidin-2-ona (0,036 g, 0,357 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 2-(3-clorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,0778 g, 0,325 mmol, Intermediário 2) em N,N-dimetilformamida (2 mL), seguida por 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,148 g , 0,390 mmol). Em seguida, N,N-diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,390 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, a solução foi vertida em bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e água (10 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em Celite®. A purificação por RP HPLC, eluindo com acetonitrilo:água (3:7 a 1:3), forneceu (S)-2-(3-clorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0860 g, 0,267 mmol, 82% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,06 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 3,18 - 3,30 (m, 2 H), 4,53 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,62 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,96 (br s, 1 H), 7,96 (dt, J = 8 , 2 Hz, 1 H), 8,03 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,04 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H12ClN3O2S M + H = 322.
Exemplo 4 (S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil) fenil) tiazol-5-carboxamida
[0387]1-((Dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,143 g, 0,376 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(3-(trifluorometil) fenil) tiazol-5-carboxílico (0,0857 g, 0,314 mmol, intermediário 3) e (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,035 g, 0,345 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL). Em seguida, N,N-diisopropiletilamina (0,066 mL, 0,376 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Após duas horas, a solução foi vertida em bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e água (10 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em Celite®. Este resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água (3:7 a 1:3) para fornecer (S)-N-(2-oxopirrolidin- 3-il)-2-(3-(trifluorometil) fenil) tiazol-5-carboxamida (0,0963 g, 0,271 mmol, 86% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,06 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 3,18 - 3,30 (m, 2 H), 4,54 (q, J = 8 Hz, 1 H ), 7,76 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,96 (br s, 1 H), 8,29 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,06 (br d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H12F3N3O2S M + H =
356.
Exemplo 5 (S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(m-tolil) tiazol-5-carboxamida
[0388](S)-3-Aminopirrolidin-2-ona (0,041 g, 0,411 mmol) e 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,171 g, 0,449 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(m-tolil) tiazol-5- carboxílico (0,082 g, 0,374 mmol, Intermediário 4) em N,N-dimetilformamida (2 mL).
Em seguida, N,N-diisopropiletilamina (0,078 mL, 0,449 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, a solução foi vertida em bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e água (10 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em Celite®. Este resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água (3:7 a 3:1) para fornecer (S)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-2-(m-tolil) tiazol-5-carboxamida (0,0870 g, 0,289 mmol, 77% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,06 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 3,18 - 3,30 (m, 2 H), 4,53 (dt , J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8 Hz, 1 H),
7,79 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,82 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,98 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H15N3O2S M + H = 302.
Exemplo 6 (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0389]Ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,04 g, 0,155 mmol, Intermediário 5) e (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,023 g, 0,233 mmol) foram suspensos em etil acetato (0,9 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,573 mmol) foi adicionada e a mistura reacional tornou-se homogênea. Em seguida, anidrido de ácido n- propilfosfônico (50% em etil acetato) (0,2 mL, 0,336 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Ela foi resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, em seguida, extraída com etil acetato (2X), lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida (44 mg, 0,127 mmol, rendimento de 82%) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,12 - 2,28 (m, 1 H), 2,52 - 2,62 (m, 1 H), 3,38 - 3,50 (m, 2 H), 4,73 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,41 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,76 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H11ClFN3O2S M + H = 340.
Exemplo 7 (S)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0390]Ácido 2-(5-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,05g, 0,194 mmol, Intermediário 6) e (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,029 g, 0,291 mmol) foram suspensos em etil acetato (1,2 mL), em seguida N,N-diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,687 mmol) foi adicionada e a mistura reacional tornou-se homogênea. Anidrido de ácido n- propilfosfônico (50% em etil acetato) (0,25 mL, 0,420 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 30 minutos antes de diluí-la com metanol. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (1:19 a 19:1). Enquanto o material estava em um frasco, um precipitante se formou e os solventes foram decantados para um novo frasco para continuar a purificação por HPLC resultando em um sólido branco. O precipitante foi triturado com metanol e filtrado para produzir um sólido branco. Os sólidos foram então combinados para fornecer (S)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)- N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (40,5 mg, 0,117 mmol, 60,2% de rendimento) . 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,08 (m, 1 H), 2,34 - 2,46 (m, 1 H), 3,20 - 3,32 (m, 2 H), 4,56 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,69 (ddd, J = 9, 4, 3 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,25 (dd, J = 6, 3 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9,09 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H11ClFN3O2S M + H = 340.
Exemplo 8 (S)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0391]Ácido 2-(3-cloro-2-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,05 g, 0,194 mmol, Intermediário 7) e (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,029 g, 0,291 mmol) foram suspensos em etil acetato (1,2 mL), em seguida N,N-diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,687 mmol) foi adicionada e a mistura reacional tornou-se homogênea. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (50% em etil acetato) (0,25 mL, 0,420 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
Ela foi resfriada rapidamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Foi extraída com etil acetato (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido castanho resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (1:19 a 19:1) para fornecer (S)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-(2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (39,6 mg, 0,114 mmol, 58,9% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,14 - 2,28 (m, 1 H), 2,54 - 2,64 (m, 1 H), 3,38 - 3,50 (m, 2 H), 4,73 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,37 (td, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,67 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1 H), 8,26 (ddd, J = 8, 7, 2 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H11ClFN3O2S M + H = 340.
Exemplo 9 (S)-2-(3,5-Diclorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0392]Tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0) (0,028 g, 0,024 mmol) foi adicionado a (S)-2-bromo-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,07 g, 0,241 mmol, intermediário 8), ácido (3,5-diclorofenil) borônico (0,092 g, 0,483 mmol) e uma solução aquosa 2,0 M de carbonato de sódio (0,362 mL, 0,724 mmol) em acetonitrilo (2,4 mL). O recipiente foi selado e evacuado de atmosfera e lavado com nitrogênio (3X) antes de ser colocado em uma manta de aquecimento pré-aquecida a 90° C por 1 hora (LC-MS da reação mostrou conclusão). A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um filtro de Celite®, lavada com etil acetato e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em etil acetato e água e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (1:19 a 19:1) para fornecer um sólido branco que foi contaminado com óxido de trifenilfosfina. O material impuro foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (3:1 etil acetato:etanol): heptano (1:4 a 7:3) para fornecer (S)-2-(3,5-diclorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (13,6 mg, 0,037 mmol, 15,51% de rendimento) como um sólido branco. Outro lote de produto foi recuperado em frações posteriores como (S)-2-(3,5-diclorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3- il) tiazol-5-carboxamida (21 mg, 0,058 mmol, 23,95% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,12 - 2,26 (m, 1 H), 2,52 - 2,64 (m, 1 H), 3,38 - 3,50 (m, 2 H), 4,73 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2 Hz, 2 H), 8,43 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H11Cl2N3O2S M + H = 356.
Exemplo 10 (S)-2-(3-(Difluorometil) fenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0393]N,N-Diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,392 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(3-(difluorometil) fenil) tiazol-5-carboxílico (0,0834 g, 0,327 mmol, Intermediário 9), (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,036 g, 0,359 mmol) e 1- ((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,149 g, 0,392 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e água (5 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água (1:4 a 4:1) para fornecer (S) -2-(3-(difluorometil) fenil)-N-(2- oxopirrolidina-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0624 g, 0,185 mmol, 56,6% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,08 (m, 1 H), 2,30 - 2,44 (m, 1 H), 3,18 - 3,30 (m, 2 H), 4,46 - 4,58 (m, 1 H), 7,15 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7,69
(t, J = 8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 9,04 (d, J = 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13F2N3O2S M + H = 338.
Exemplo 11 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0394]N,N-Diisopropiletilamina (0,059 mL, 0,340 mmol) foi adicionada a uma solução em agitação de ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (70 mg, 0,272 mmol, Intermediário 5) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL), então 1- ((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (124 mg, 0,326 mmol) foi adicionado. Após agitação durante ~ 2 minutos, (3S,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-2-ona (38,8 mg, 0,340 mmol, Intermediário 10) e N,N-diisopropiletilamina adicional (0,059 mL, 0,340 mmol) foram adicionados .
LC-MS após 5 min mostra um pico principal para o produto e nenhum material de partida. Após ~ 1 hora, água (~ 5 mL) foi adicionada por gotejamento à mistura reacional. Um sólido amarelo precipitou. A mistura foi agitada durante ~ 20 minutos.
Os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e hexanos e secos a 50° C sob alto vácuo durante a noite para fornecer 2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-((3S,4R)-4- metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (79 mg, 0,212 mmol, 78% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,10 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,30 - 2,48 (m, 1 H), 2,89 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3,28 - 3,38 (m , 1 H), 4,23 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,67 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,86 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,92 (dd, J = 2, 2 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
Exemplo 12 (S)-2-(3-(Difluorometil)-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0395]N,N-Diisopropiletilamina (0,043 mL, 0,247 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,0563 g, 0,206 mmol, Intermediário 11), (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,023 g, 0,227 mmol) e 1- ((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,086 g, 0,227 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 4 horas, a mistura foi vertida em bicarbonato de sódio saturado (20 mL) e água (5 mL) e extraída com etil acetato (3X).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em Celite®. Este pó foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água (1:4 a 1:0) para fornecer (S)-2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidina-3-il) tiazol-5- carboxamida (0,0369 g, 0,104 mmol, 50,4% de rendimento) como um sólido incolor. 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,06 (m, 1 H), 2,32 - 2,44 (m, 1 H), 3,16 - 3,28 (m, 2 H), 4,54 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 55 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,07 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H12F3N3O2S M + H = 356.
Exemplo 13 2-(3-(Difluorometil)-5-fluorofenil)-N-((3S,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol- 5-carboxamida
[0396]N,N-Diisopropiletilamina (0,104 mL, 0,596 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,136 g, 0,497 mmol, Intermediário 11), (3S,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-2-ona (0,062 g, 0,547 mmol, Intermediário 10) e 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,208 g, 0,547 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi vertida em bicarbonato de sódio saturado (20 mL) e água (5 mL) e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio e concentradas em Celite®. Este pó foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água (1:4 a 1:0) para fornecer 2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-N- ((3S,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,124 g, 0,336 mmol, 67,5% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,09 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,32 - 2,46 (m, 1 H), 2,89 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3,28 - 3,38 (m , 1 H), 4,23 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC- MS (LC-ES) para C16H14F3N3O2S M + H = 370.
Exemplo 14 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica
[0397]N,N-Diisopropiletilamina (0,521 mL, 2,99 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1282 g, 0,498 mmol, Intermediário 5) em
N,N-dimetilformamida (2,488 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, cloridrato de 3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona racêmico (0,082 g, 0,498 mmol, Intermediário 12) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,592 mL, 0,995 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (5:95 a 100:0) para fornecer 2-(3- cloro-5-fluorofenil) -N- (5,5 -dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1370 g, 0,354 mmol, 71,1% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,22 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,82 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2,27 (dd, J = 12, 10 Hz, 1 H), 4,69 (q, J = 9 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,02 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15ClFN3O2S M + H = 368.
Exemplos 15 e 16 (R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida; e (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0398]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica (15,60 g, 42,4 mmol, Exemplo 14, de lotes múltiplos) foi separada em seus enantiômeros por meio de cromatografia de fluido supercrítico em uma coluna Chiralpak IB quiral, eluindo com metanol:dióxido de carbono (1:4) para fornecer o primeiro enantiômero de eluição, que foi então purificado por meio de cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato para fornecer (R)-2-(3-cloro- 5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (5,86 g, 15,13 mmol, 35,7% de rendimento) (tR de coluna OD = 4,6 minutos, > 99% ee). O segundo enantiômero de eluição foi adicionalmente purificado por meio de cromatografia quiral em uma coluna Chiralpak OD quiral, eluindo com etanol:heptano (15:85), em seguida, por meio de cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato para fornecer (S)- 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (5,58 g, 14,41 mmol, 34,0% de rendimento) (tR de coluna OD = 8,0 minutos, > 99% ee). As estruturas foram atribuídas por tempos de retenção em uma coluna OD quiral, eluindo com etanol:heptano (15:85) com isopropilamina 0,1% (um lote anterior foi atribuído por dicroísmo circular vibracional e correlacionado a esses tempos de retenção).
[0399](R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida - Exemplo 15
[0400]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,22 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,81 (dd, J = 12, 11 Hz, 1 H), 2,27 (dd, J = 12, 9 Hz , 1 H), 4,70 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H ), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,12 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,06 (br d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15ClFN3O2S M + H = 368.
[0401](S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida - Exemplo 16
[0402]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,22 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,81 (dd, J = 12, 11 Hz, 1 H), 2,27 (dd, J = 12, 9 Hz , 1 H), 4,70 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H ), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,12 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,06 (br d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15ClFN3O2S M + H = 368.
Método Alternativo Exemplo 16 (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0403]Ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (38,49 g, 149 mmol,
intermediário 5) foi adicionado a cloridrato de (S)-3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona
(22,32 g, 136 mmol, Intermediário 13), e tetraidrofurano (560 mL) e N,N-
dimetilformamida (56 mL) foram então adicionados.
N,N-Diisopropiletilamina (59 mL,
339 mmol) foi adicionada a esta suspensão sob nitrogênio e colocada em um banho de água fria (~ 8° C). Em seguida, 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3]
triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (61,94 g, 163 mmol) foi adicionado.
Após ~ 10 minutos, o banho foi removido.
Após mais ~ 35 minutos, a reação foi resfriada rapidamente com carbonato de potássio 1 M (280 mL). As camadas foram separadas e as camadas orgânicas foram lavadas mais uma vez com carbonato de potássio 1 M (280 mL). Foi adicionado ácido cítrico a 10% (280 mL) às camadas orgânicas, mas a solução era homogênea e nenhuma camada se formou.
A mistura foi diluída com hexanos (280 mL). Três camadas se formaram.
A camada aquosa inferior foi removida.
As camadas orgânicas combinadas e a camada intermediária foram lavadas uma vez com ácido cítrico a 10% (280 mL). Um sólido se formou.
Os sólidos foram filtrados e secos sob vácuo.
A porção orgânica foi parcialmente concentrada para precipitar mais sólidos.
Os sólidos foram removidos por filtração e secos sob vácuo.
Todas as lavagens aquosas foram combinadas.
Como havia alguns sólidos presentes, eles foram filtrados e secos ao ar.
A evaporação parcial do filtrado forneceu mais sólidos.
Os sólidos foram removidos por filtração e enxaguados com água e depois secos ao ar.
Estas 4 colheitas de produto foram combinadas com as colheitas de produto de outra reação similar (~ 184 mmol no total)
com metanol (1000 mL) e a suspensão foi aquecida em banho-maria a 55° C até que uma solução se formasse.
QuadraSil MP (Mercaptopropil, 20,48 g, 1,0 a 1,5 mmol / g)
foi adicionado e a mistura foi agitada durante ~ 2 horas e 15 minutos.
A mistura reacional foi novamente aquecida em banho-maria a 55° C e os sólidos foram removidos por filtração e enxaguados com metanol. O filtrado foi filtrado novamente sobre um filtro de Celite® e a solução límpida resultante foi concentrada em uma pasta fluida. Enquanto quente, os sólidos brancos foram removidos por filtração a partir do líquido castanho (volume de ~ 100 mL) e enxaguados com um pouco de metanol. O filtrado foi parcialmente concentrado para fornecer uma colheita adicional de sólidos.
Enquanto quentes, os sólidos foram removidos por filtração a partir do líquido e enxaguados com um pouco de metanol. Os sólidos foram secos ao ar durante várias horas e depois secos sob vácuo durante 4 dias para fornecer (S)-2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (61,60 g, 168 mmol, 91% de rendimento).
Método Alternativo (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0404]Um frasco de 250 mL seco em forno com barra de agitação foi carregado com ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (2,57 g, 9,97 mmol, Intermediário 5) e diclorometano (25 mL). A pasta fluida foi resfriada em um banho de gelo sob nitrogênio e oxalil cloreto (0,917 mL, 10,47 mmol) foi adicionado por gotejamento. N,N-dimetilformamida (1 gota) foi adicionada e a mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos. Um condensador de refluxo foi conectado, e a mistura foi levada a refluxo sob nitrogênio. Uma pequena porção de oxalil cloreto (0,09 mL) foi adicionada após 90 minutos e a mistura reacional foi retornada a refluxo. Após 2,5 horas, a solução amarela clara foi resfriada até temperatura ambiente. Um segundo frasco com barra de agitação foi carregado com cloridrato de (S)-3-amino-5,5- dimetilpirrolidin-2-ona monohidratado (1,822 g, 9,97 mmol, Intermediário 13),
diclorometano (25 mL) e N,N-diisopropiletilamina (3,83 mL, 21,94 mmol). A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e a solução de cloreto de ácido acima foi adicionada via funil de adição por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Uma porção adicional de cloridrato de (S)-3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona monohidratado (0,180 g) foi adicionada após 1 hora e a agitação continuou (LCMS após 1 hora e 15 minutos indicou conversão completa). A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre 2-metiltetraidrofurano e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 2-metiltetraidrofurano (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi absorvido em uma quantidade mínima de 2-metiltetraidrofurano e metanol e adsorvido em Celite®. Purificação por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (3:1 etil acetato:etanol): heptano (1:3 a 1:1) forneceu (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida (3,22 g, 8,75 mmol, 88% de rendimento) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,23 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,83 (dd, J = 12, 11 Hz, 1 H), 2,28 (dd, J = 12, 9 Hz , 1 H), 4,70 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,63 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,82 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H ), 7,89 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,09 (br s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 9,02 (br d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15ClFN3O2S M + H = 368.
Exemplo 17 (S)-N-(1-(2-Amino-2-oxoetil) -2-oxopirrolidin-3-il) -2- (3,5-difluorofenil) tiazol-5- carboxamida
[0405](S)-2-(3-amino-2-oxopirrolidin-1-il) acetamida (31,0 mg, 0,197 mmol, Liang, C.; Gao, S.; Li, Z. Preparation of indolylidenemethylpyrrolecarboxamides as inhibitors of VEGFR, PDEGFR, KIT, Flt-1, Flt-3, Flt-4, and RET kinase with reduced inhibition of AMPK. Pedido Int. PCT WO 033562, 2008; Chem. Abstr. 2008, 148, 379474) foi adicionada a uma solução de ácido 2-(3,5-difluorofenil) tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,164 mmol, Intermediário 14) em N,N-dimetilformamida (2 mL), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,086 mL, 0,493 mmol) e 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (94 mg, 0,246 mmol) em temperatura ambiente sob argônio. A mistura reacional resultante foi agitada a 27° C durante 40 minutos. A mistura reacional foi diluída com água fria (5 mL) e agitada durante 20 minutos, então o sólido foi removido por filtração e seco.
Este resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com acetonitrilo:bicarbonato de amônio aquoso 10 mM (0:1 a 9:5) para fornecer (S)-N-(1- (2-amino-2-oxoetil)-2- oxopirrolidina -3-il)-2-(3,5-difluorofenil) tiazol-5-carboxamida (0,0052 g, 0,013 mmol, 8,2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,94 - 2,08 (m, 1 H), 2,34 - 2,44 (m, 1 H), 3,34 - 3,46 (m, 2 H), 3,81 (ABq, JAB = 17 Hz, ΔνAB = 50 Hz, 2 H), 4,63 (q, J = 9 Hz, 1 H), 7,16 (br s, 1 H), 7,34 (br s, 1 H), 7,45 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,68 - 7,86 (m, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 9,16 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H14F2N4O3S. M + H = 381. Exemplo 18 2-(3-(Difluorometil)-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica
F O F O NH S N H N F
[0406]N,N-Diisopropiletilamina (0,211 mL, 1,208 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1500 g, 0,549 mmol, Intermediário 11), Cloridrato de 3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona racêmico (0,099 g, 0,604 mmol, Intermediário 12) e 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3]
triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,230 g, 0,604 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL) e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em bicarbonato de sódio saturado (20 mL) e água (5 mL), em seguida extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em Celite®. Este resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água (1:4 a 100:0) para fornecer 2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2)-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica (0,1715 g, 0,447 mmol, 81% de rendimento) como uma espuma incolor. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,23 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,83 (dd, J = 12, 11 Hz, 1 H), 2,28 (dd, J = 12, 9 Hz , 1 H), 4,71 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 8,02 ( dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 8,07 (m, J = 1 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,07 (d, J = 8 Hz , 1 H); LC-MS (LC-ES) para C17H16F3N3O2S M + H = 384.
Exemplo 19 (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0407]N,N-Diisopropiletilamina (0,244 mL, 1,399 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,0721 g, 0,280 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (2,80 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3-amino-4,4- dimetilpirrolidin-2-ona (0,054 g, 0,420 mmol, Camps, P.; Munoz-Torrero, D.; Rull, J.; Mayoral, JA; Calvet, T.; Font-Bardia, M. Straightforward preparation of enantiopure 3- amino-4,4-dimethylpyrrolidin-2-one and its derivatives Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2124 a 2135) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada por cinco minutos.
Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,333 mL, 0,560 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por RP HPLC, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (5:95 a 100:0), em seguida, purificada adicionalmente por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:diclorometano (0:1 a 1:4) para fornecer (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0903 g, 0,233 mmol, 83% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,97 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 2,95 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91 ( t, J = 2 Hz, 1 H), 7,96 (br s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,91 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15ClFN3O2S M + H = 368.
Exemplo 20 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro [2.4] heptan-6-il) tiazol-5- carboxamida racêmica
[0408]N,N-Diisopropiletilamina (0,732 mL, 4,19 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,2159 g, 0,838 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (8,38 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, cloridrato de 6- amino-4-azaspiro [2,4] heptan-5-ona racêmico (0,170 g, 1,047 mmol, Intermediário 15) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,998 mL, 1,676 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante duas horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (3:2 a 1:0) para fornecer 2-(3-cloro- 5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro) [2,4] heptan-6-il) tiazol-5-carboxamida racêmica (0,1163 g, 0,302 mmol, 36,0% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,56
- 0,64 (m, 2 H), 0,66 - 0,76 (m, 1 H), 0,78 - 0,86 (m, 1 H), 2,19 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 2,30 (dd, J = 12, 10 Hz, 1 H), 4,73 (q, J = 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd , J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,05 (br s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,17 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H13ClFN3O2S M + H = 366.
Exemplos 21 e 22 (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro [2.4] heptan-6-il) tiazol-5- carboxamida; e (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro [2.4] heptan-6-il) tiazol-5- carboxamida
[0409]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro [2,4] heptan-6-il) tiazol-5- carboxamida racêmica (0,0996 g, 0,272 mmol, Exemplo 20) foi separada em seus enantiômeros em uma coluna quiral Chiralpak IC, eluindo com etanol:heptano (1:3) com isopropilamina 0,1% para fornecer (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4- azaspiro [2,4] heptan-6-il) tiazol-5-carboxamida (0,0397 g, 0,103 mmol, 37,9% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR de coluna IC = 8,2 minutos, > 99% ee) e (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro [2.4] heptan-6-il) tiazol-5- carboxamida (0,0378 g, 0,098 mmol, 36,1% de rendimento) como o último enantiômero a eluir (tR de coluna IC = 9,9 minutos, 97% ee). As estruturas foram atribuídas por ordem de retenção em uma coluna OD em analogia aos Exemplos 15 e 16.
(S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro [2.4] heptan-6-il) tiazol-5- carboxamida
[0410]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,56 - 0,64 (m, 2 H), 0,66 - 0,76 (m, 1 H), 0,78 - 0,86 (m, 1 H), 2,19 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 2,30 (dd, J = 12, 10 Hz, 1 H), 4,73 (q, J = 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd , J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91
(t, J = 1 Hz, 1 H), 8,05 (br s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,17 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC- ES) para C16H13ClFN3O2S M + H = 366.
(R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro [2.4] heptan-6-il) tiazol-5- carboxamida
[0411]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,56 - 0,64 (m, 2 H), 0,66 - 0,76 (m, 1 H), 0,78 - 0,86 (m, 1 H), 2,19 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 2,30 (dd, J = 12, 10 Hz, 1 H), 4,73 (q, J = 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd , J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,05 (br s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,17 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC- ES) para C16H13ClFN3O2S M + H = 366.
Exemplo 23
[0412]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica
[0413]N,N-Diisopropiletilamina (0,542 mL, 3,10 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1598 g, 0,620 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (6,20 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionada 3- amino-4,4-dietilpirrolidin-2-ona racêmica (0,145 g, 0,930 mmol, Enamina) e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n- propilfosfônico (0,738 mL, 1,240 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:hexanos (4:1 a 1:0) para fornecer 2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2)-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica (0,1303 g, 0,313 mmol, 50,4% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,79 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,83 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,32 - 1,54 (m, 4 H), 2,97 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,05 (dd,
J = 10, 1 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H) , 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,93 (br s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,91 ( d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C18H19ClFN3O2S M + H = 396.
Exemplos 24 e 25 (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida; e (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0414]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica (0,1173 g, 0,296 mmol, Exemplo 23) foi separada em seus enantiômeros em uma coluna quiral Chiralpak OD-H, eluindo com metanol com isopropilamina 0,1% para fornecer (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0379 g, 0,091 mmol, 30,7% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR = 3,0 minutos, > 99% ee) e (S)-2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0288 g, 0,069 mmol, 23,32% de rendimento) como o último enantiômero a eluir (tR = 4,1 minutos, 90% ee). As estruturas foram atribuídas por dicroísmo circular vibracional.
(R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0415]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,79 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,32 - 1,54 (m, 4 H), 2,97 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,05 (dd, J = 10, 1 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H) , 7,83 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,91 (br s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,88 ( d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC- ES) para C18H19ClFN3O2S M + H = 396.
[0416](S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida
[0417]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,79 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,32 - 1,54 (m, 4 H), 2,97 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,05 (dd, J = 10, 1 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,91 (br s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,88 ( d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC- ES) para C18H19ClFN3O2S M + H = 396. Exemplo 26 (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0418]N,N-Diisopropiletilamina (0,148 mL, 0,850 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,0438 g, 0,170 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (1,700 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (R)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,026 g, 0,255 mmol, AstaTech) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n- propilfosfônico (0,202 mL, 0,340 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:4) para fornecer (R)-2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0396 g, 0,111 mmol, 65,1% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,90 - 2,04 (m, 1 H), 2,28 - 2,42 (m, 1 H), 3,16 - 3,28 (m, 2 H), 4,52 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,94 (t, J = 1 Hz, 1 H), 7,94 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,06 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H11ClFN3O2S M + H = 341.
Exemplo 27
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5- carboxamida racêmica
[0419]N,N-Diisopropiletilamina (0,379 mL, 2,169 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,11118 g, 0,434 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (4,34 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado cloridrato de 7-amino-5-azaspiro [3,4] octan-6-ona racêmico (0,115 g, 0,651 mmol, Intermediário 16) e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,517 mL, 0,868 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:4) para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro) [3,4] octan-7-il) tiazol-5- carboxamida racêmica (0,1346 g, 0,337 mmol, 78% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,58 - 1,72 (m, 2 H), 1,92 - 2,02 (m, 2 H), 2,04 (q, J = 10 Hz, 1 H), 2,12 - 2,20 (m, 1 H), 2,30 (q, J = 10 Hz, 1 H), 2,65 (dd, J = 12, 8 Hz, 1 H), 4,57 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,45 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,07 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C17H15ClFN3O2S M + H = 380.
Exemplos 28 e 29 (R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5- carboxamida; e (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5- carboxamida
[0420]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro [3,4] octan-7-il) tiazol-5- carboxamida racêmica (0,1145 g, 0,301 mmol, Exemplo 27) foi separada em seus enantiômeros em uma coluna Chiralpak OD quiral, eluindo com etanol:heptano (15:85) com isopropilamina 0,1% para fornecer (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5- azaspiro [3,4] octan-7-il) tiazol-5-carboxamida (0,0486 g, 0,122 mmol, 40,3% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR = 5,0 minutos, > 99% ee) e (S)- 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5-carboxamida (0,0492 g, 0,123 mmol, 40,8% de rendimento) como o último enantiômero a eluir (tR = 7,6 minutos, > 99% ee). As estruturas foram atribuídas por analogia aos Exemplos 15 e 16.
(R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5- carboxamida
[0421]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,58 - 1,72 (m, 2 H), 1,92 - 2,02 (m, 2 H), 2,04 (q, J = 10 Hz, 1 H), 2,10 - 2,22 (m, 1 H ), 2,31 (q, J = 10 Hz, 1 H), 2,66 (dd, J = 12, 8 Hz, 1 H), 4,57 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,43 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,05 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C17H15ClFN3O2S M + H = 380.
(S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5- carboxamida
[0422]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,58 - 1,72 (m, 2 H), 1,92 - 2,02 (m, 2 H), 2,04 (q, J = 10 Hz, 1 H), 2,10 - 2,22 (m, 1 H), 2,31 (q, J = 10 Hz, 1 H), 2,66 (dd, J = 12, 8 Hz, 1 H), 4,57 (dt, J = 11, 8 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,43 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,05 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C17H15ClFN3O2S M + H = 380.
Exemplo 30
(S)-2-(3-clorofenil)-4-metil-N- (2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0423]N,N-Diisopropiletilamina (0,264 mL, 1,514 mmol) foi adicionada a ácido 2- (3-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,0768 g, 0,303 mmol, Intermediário 17) em diclorometano (3,03 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,045 g, 0,454 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,360 mL, 0,605 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:4) para fornecer (S)-2-(3-clorofenil)-4-metil-N-(2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0692 g, 0,196 mmol, 64,7% de rendimento). 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,94 - 2,06 (m, 1 H), 2,28 - 2,38 (m, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 3,18 - 3,24 (m, 2 H), 4,49 (dt , J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,60 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7,88 (dt, J = 8, 2 Hz , 1 H), 7,88 (br s, 1 H), 7,96 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H14ClN3O2S M + H = 336.
Exemplo 31 (S)-2-(4-Metil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0424]N,N-Diisopropiletilamina (0,299 mL, 1,713 mmol) foi adicionada a ácido 2-(4-metil-1H-pirazol-1-il) tiazol-5-carboxílico (0,0717 g, 0,343 mmol, Intermediário 18) em diclorometano (1,713 mL) e N,N-dimetilformamida (1,713 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,051 g, 0,514 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,408 mL, 0,685 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-2-(4- metil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0132 g, 0,043 mmol, 12,56% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,88 - 2,02 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 3,16 - 3,26 (m, 2 H), 4,49 (q , J = 9 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,93 (br s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,93 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C12H13ClFN3O2S M + H = 292.
Exemplo 32 (S)-2-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0425]N,N-Diisopropiletilamina (0,309 mL, 1,771 mmol) foi adicionada a ácido 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il) tiazol-5-carboxílico (0,0741 g, 0,354 mmol, Intermediário 19) em N,N-dimetilformamida (1,771 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)- 3-aminopirrolidin-2-ona (0,053 g, 0,531 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,422 mL, 0,708 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0463 g, 0,151 mmol, 42,6% de rendimento). 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,88 - 2,02 (m, 1 H), 2,15 (d, J = 1 Hz, 3 H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H) ), 4,50 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 1 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-
ES) para C12H13ClFN3O2S M + H = 292.
Exemplo 33 (S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il) -2-feniltiazol-5-carboxamida
[0426]N,N-Diisopropiletilamina (0,308 mL, 1,766 mmol) foi adicionada a ácido 2-feniltiazol-5-carboxílico (0,0725 g, 0,353 mmol, Intermediário 20) em diclorometano (3,53 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,053 g, 0,530 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos.
Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,421 mL, 0,707 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 3:7) para fornecer (S)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamida (0,0283 g, 0,094 mmol, 26,5% de rendimento), bem como algumas frações impuras que foram descartadas. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 3,20 - 3,28 (m, 2 H), 4,52 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,50 - 7,58 (m, 3 H), 7,94 (s, 1 H), 7,96 - 8,02 (m, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 8,98 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H13N3O2S M + H = 288.
Exemplo 34 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol- 5-carboxamida racêmica; e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0427]N,N-Diisopropiletilamina (0,442 mL, 2,53 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1303 g, 0,506 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (5,06 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, cloridrato de (3R,4R,5S)-3-amino-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona racêmico e cloridrato de (3S,4S,5R) - 3-amino-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona (0,125 g, 0,759 mmol, Intermediário 21) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, foi adicionado anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,602 mL, 1,011 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:4) para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol- 5-carboxamida racêmica e 2- (3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1418 g, 0,366 mmol, 72,4% de rendimento). 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,06 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,78 - 1,90 (m, 1 H), 3,14 - 3,24 (m , 1 H), 4,30 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H ), 7,90 (t, J = 1 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,96 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15N3O2S M + H = 368.
Exemplos 35 e 36 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida; e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0428]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1254 g, 0,341 mmol, Exemplo 34) foram separadas em seu enantiômeros em uma coluna quiral Chiralpak CC4, eluindo com etanol:heptano (3:7) com isopropilamina 0,1% para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil) - N-((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0513 g, 0,132 mmol, 38,9% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR = 6,5 minutos, > 99% ee) e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0507 g, 0,131 mmol, 38,4% de rendimento) como o último enantiômero a eluir (tR = 7,7 minutos, > 99% ee). As estruturas foram atribuídas por dicroísmo circular vibracional.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4S,5S) -4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol- 5-carboxamida
[0429]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,07 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,80 - 1,90 (m, 1 H), 3,16-3,26 (m , 1 H), 4,30 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,85 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H ), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,98 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15N3O2S M + H =
368.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0430]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,06 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,78 - 1,90 (m, 1 H), 3,16 - 3,24 (m , 1 H), 4,30 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H ), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,97 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15N3O2S M + H =
368.
Exemplo 37 (S)-2-(3-Bromofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0431]N,N-Diisopropiletilamina (0,230 mL, 1,318 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-bromofenil) tiazol-5-carboxílico (0,0749 g, 0,264 mmol, Intermediário 22) em diclorometano (2,64 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3-aminopirrolidin- 2-ona (0,040 g, 0,395 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,314 mL, 0,527 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-2-(3-bromofenil)-N-(2-oxopirrolidina- 3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0394 g, 0,102 mmol, 38,8% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 3,18 - 3,26 (m, 2 H), 4,51 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,73 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,98 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 9,01 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H12BrN3O2S M + H = 366. Exemplo 38 (S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il) -2- (piridin-4-il) tiazol-5-carboxamida
[0432]N,N-Diisopropiletilamina (0,379 mL, 2,172 mmol) foi adicionada a ácido 2- (piridin-4-il) tiazol-5-carboxílico (0,0896 g, 0,434 mmol, Intermediário 23) em diclorometano (4,34 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3-aminopirrolidin- 2-ona (0,065 g, 0,652 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,517 mL, 0,869 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-2-(piridin-4-il) tiazol-5-carboxamida (0,0431 g, 0,142 mmol, 32,7% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,06 (m, 1 H), 2,32 - 2,44 (m, 1 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 4,53 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,90 - 7,96 (m, 3 H), 8,57 (s, 1 H), 8,72 - 8,76 (m, 2 H), 9,08 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C13H12N4O2S M + H = 289.
Exemplo 39 (S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il) -2- (piridin-2-il) tiazol-5-carboxamida
[0433]N,N-Diisopropiletilamina (0,360 mL, 2,063 mmol) foi adicionada a ácido 2- (piridin-2-il) tiazol-5-carboxílico (0,0851 g, 0,413 mmol, Intermediário 24) em N,N- dimetilformamida (4,13 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,062 g, 0,619 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,491 mL, 0,825 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante sessenta e seis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-2-(piridin-2-il) tiazol-5-carboxamida (0,0481 g, 0,158 mmol, 38,4% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,06 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 3,20 - 3,28 (m, 2 H), 4,51 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,55 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1 H), 7,92 (br s, 1 H), 7,99 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,67 (ddd, J = 5, 2, 1 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C13H12N4O2S M + H = 289.
Exemplo 40 (S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il) -2- (piridin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0434]N,N-Diisopropiletilamina (0,360 mL, 2,063 mmol) foi adicionada a ácido 2- (piridin-3-il) tiazol-5-carboxílico (0,0851 g, 0,413 mmol, Intermediário 25) em N,N- dimetilformamida (4,13 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,062 g, 0,619 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,491 mL, 0,825 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante três horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-2-(piridin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0290 g, 0,096 mmol, 23,15% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 3,18 - 3,26 (m, 2 H), 4,52 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,56 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1 H), 7,92 (br s, 1 H), 8,35 (ddd, J = 8, 2, 2 Hz, 1 H), 8,53 (s , 1 H), 8,70 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9,17 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H); LC- MS (LC-ES) para C13H12N4O2S M + H = 289.
Exemplo 41 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0435]N,N-Diisopropiletilamina (0,396 mL, 2,268 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1169 g, 0,454 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (4,54 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, uma mistura diastereomérica desigual de cloridrato de (3R,5S)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona e cloridrato de (3S,5S)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona (0,102 g, 0,681 mmol, Intermediário 26) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,540 mL, 0,907 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:4) para fornecer uma mistura de diastereômeros (96,2 mg, relação 11,6: 1 ~ 77% ee) que foram separados em uma coluna quiral Chiralpak OD-H, eluindo com etanol:heptano (15:85) com isopropilamina 0,1% para fornecer 2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-((3R,5S)-5-metil-2-oxopirrolidina-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0579 g, 0,155 mmol, 34,3% de rendimento) (tR = 6,4 minutos, > 99% ee) como o primeiro diastereômero principal a eluir e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5S)-5-metil-2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0006 mg, 0,0016 µmol, 0,00036% de rendimento) como o último diastereômero principal a eluir (tR = 9,3 minutos, 99% ee, contém 25% de diastereômero). Os enantiômeros menores foram descartados.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0436]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,15 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,52 (dt, J = 12, 9 Hz, 1 H), 2,46 - 2,54 (m, 1 H), 3,54 - 3,62 (m, 1 H), 4,59 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,02 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0437]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,15 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,98 - 2,06
(m, 1 H), 2,10 - 2,20 (m, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 1 H ), 4,59 (q, J = 8 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,90 (t , J = 2 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,06 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H =
354.
Exemplo 42 (S)-2-(4-Metilpirimidin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0438]N,N-Diisopropiletilamina (0,308 mL, 1,765 mmol) foi adicionada a ácido 2-(4-metilpirimidin-2-il) tiazol-5-carboxílico (0,0781 g, 0,353 mmol, Intermediário 27) em N,N-dimetilformamida (3,53 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,053 g, 0,530 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,420 mL, 0,706 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-2-(4-metilpirimidin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida (0,0109 g, 0,034 mmol, 9,67% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,94 - 2,06 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 4,52 (dt , J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,92 (br s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 5 Hz , 1 H), 9,05 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C13H13N5O2S M + H = 304.
Exemplo 43 (S)-2-(3-cianofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0439]N,N-Diisopropiletilamina (0,286 mL, 1,635 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cianofenil) tiazol-5-carboxílico (0,0753 g, 0,327 mmol, Intermediário 28) em N,N- dimetilformamida (3,27 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,049 g, 0,491 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,389 mL, 0,654 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante duas horas.
A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-2-(3-cianofenil)-N-(2-oxopirrolidina-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0292 g, 0,089 mmol, 27,2% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 4,52 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,73 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,92 (br s, 1 H), 7,99 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8,31 (ddd, J = 8, 2 , 1 Hz, 1 H), 8,42 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 9,04 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC- ES) para C15H12N4O2S M + H = 313.
Exemplo 44 (S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il) -2- (p-tolil) tiazol-5-carboxamida
[0440]N,N-Diisopropiletilamina (0,300 mL, 1,719 mmol) foi adicionada a ácido 2-(p-tolil) tiazol-5-carboxílico (0,0754 g, 0,344 mmol, Intermediário 29) em N,N- dimetilformamida (3,44 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,052 g, 0,516 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,409 mL, 0,688 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-2-(p-tolil) tiazol-5-carboxamida
(0,0195 g, 0,061 mmol, 17,88% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 4,51 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,91 (br s, 1 H), 8,43 (s , 1 H), 8,93 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H15N3O2S M + H = 302.
Exemplo 45 (S)-2-(3-Fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0441]N,N-Diisopropiletilamina (0,309 mL, 1,767 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,0789 g, 0,353 mmol, Intermediário 30) em N,N- dimetilformamida (3,53 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,053 g, 0,530 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,421 mL, 0,707 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante sessenta e seis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-2-(3-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida (0,0743 g, 0,231 mmol, 65,4% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 4,52 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,38 (ddt, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,57 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7,80 (ddd, J = 10, 2, 1 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,91 (br s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H12FN3O2S M + H = 306.
Exemplo 46 (S)-2-(6-Metilpiridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0442]N,N-Diisopropiletilamina (0,290 mL, 1,662 mmol) foi adicionada a ácido 2-(6-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxílico (0,0732 g, 0,332 mmol, Intermediário 31) em N,N-dimetilformamida (3,32 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,050 g, 0,499 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,396 mL, 0,665 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante quatro horas.
A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-2-(6-metilpiridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0893 g, 0,281 mmol, 84% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,06 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 4,51 (dt , J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,40 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,90 (br s, 1 H), 7,96 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H14N4O2S M + H = 303.
Exemplo 47 (S)-2-(4-Metilpiridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0443]N,N-Diisopropiletilamina (0,307 mL, 1,759 mmol) foi adicionada a ácido 2-(4-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carboxílico (0,0775 g, 0,352 mmol, Intermediário 32) em N,N-dimetilformamida (3,52 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,053 g, 0,528 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,419 mL, 0,704 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-2-(4-metilpiridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida (0,0912 g, 0,287 mmol, 81% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,06 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 4,51 (dt , J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,37 (ddd, J = 5, 2, 1 Hz, 1 H), 7,90 (br s, 1 H), 8,01 (dt, J = 2, 1 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC- MS (LC-ES) para C14H14N4O2S M + H = 303.
Exemplo 48 (S)-2-(3-(Difluorometil)-5-metilfenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0444]N,N-Diisopropiletilamina (0,255 mL, 1,460 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-(difluorometil)-5-metilfenil) tiazol-5-carboxílico (0,0786 g, 0,292 mmol, Intermediário 33) em N,N-dimetilformamida (2,92 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,044 g, 0,438 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n- propilfosfônico (0,348 mL, 0,584 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante seis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-2-(3-(difluorometil)-5-metilfenil)-N-(2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0870 g, 0,235 mmol, 81% de rendimento). 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 4,52 (dt , J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 66 Hz, 1 H), 7,55 (br s, 1 H), 7,92 (br s, 1 H), 7,98 (br s, 2 H ), 8,50 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15F2N3O2S M + H = 352.
Exemplo 49 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol- 3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica; e
2- (3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol- 3-il) tiazol-5-carboxamida
[0445]N,N-Diisopropiletilamina (0,351 mL, 2,008 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1035 g, 0,402 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (4,02 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, cloridrato de (3R,3aR,6aR)-3-aminohexa-hidrociclopenta [b] pirrol-2(1H)-ona racêmico e cloridrato de (3S,3aS,6aS) -3-aminohexahidrociclopenta [b] pirrol-2(1H)-ona (0,106 g, 0,603 mmol, Intermediário 34) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,478 mL, 0,803 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante quatro horas.
Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:diclorometano (0:1 a 3:7) para fornecer uma mistura racêmica de 2-(3-cloro- 5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aR)-2-oxooctahidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5- carboxamida e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aS)-2-oxooctahidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1321 g, 0,330 mmol, rendimento de 82%). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,52 - 1,64 (m, 4 H), 1,64 - 1,74 (m, 2 H), 2,60 - 2,68 (m, 1 H), 3,96 - 4,02 (m, 1 H), 4,02 - 4,10 (m, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,02 (br s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 9,22 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C17H15ClFN3O2S M + H = 380.
Exemplos 50 e 51
[0446]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aS)-2-oxoocta- hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0447]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica e 2-(3-cloro-5 -fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aS)- 2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1204 g, 0,317 mmol) (Exemplo 49) foram separadas em seus enantiômeros em um coluna quiral Chiralpak OD-H, eluindo com etanol:heptano (1:3) com isopropilamina 0,1% para fornecer 2-(3- cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5- carboxamida (0,0449 g, 0,112 mmol, 35,4% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR = 4,3 minutos, 99% ee) e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N- ((3S,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0447 g, 0,112 mmol, 35,3% de rendimento) como o último enantiômero a eluir (tR = 5,4 minutos, 92% ee). As estruturas foram atribuídas por dicroísmo circular vibracional.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol- 3-il) tiazol-5-carboxamida
[0448]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,52 - 1,64 (m, 4 H), 1,64 - 1,74 (m, 2 H), 2,60 - 2,68 (m, 1 H), 3,96 - 4,02 (m, 1 H), 4,05 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,02 (br s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 9,22 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C17H15ClFN3O2S M + H =
380.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol- 3-il) tiazol-5-carboxamida
[0449]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,52 - 1,64 (m, 4 H), 1,64 - 1,74 (m, 2 H), 2,60 - 2,68 (m, 1 H), 3,96 - 4,02 (m, 1 H), 4,05 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,02 (br s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 9,22 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C17H15ClFN3O2S M + H =
380.
Exemplo 52 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aR)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica; e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aS)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0450]N,N-Diisopropiletilamina (0,345 mL, 1,977 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1019 g, 0,395 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (3,95 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, cloridrato de ((3S,3aS,6aR)-3-aminotetrahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-2(3H)-ona racêmico e cloridrato de (3R,3aR,6aS)-3-aminotetrahidro-1H- furo [3,4-b] pirrol-2(3H)-ona (0,092 g, 0,514 mmol, intermediário 35) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,471 mL, 0,791 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas.
Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:diclorometano (0:1 a 3:7) para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N- ((3S,3aR,6aR)-2-oxohexahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aS)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1333 g, 0,332 mmol, 84% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,82 - 2,90 ( m, 1 H), 3,44 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 3,59 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 3,66 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 3,89 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 4,10 - 4,22 (m, 2 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,19 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,30 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para
C16H13ClFN3O3S M + H = 382.
Exemplos 53 e 54 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aR)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida; e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aS)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0451]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aR)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4- b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N- ((3R,3aS,6aS)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1241 g, 0,325 mmol, Exemplo 52) foram separadas em seus enantiômeros em uma coluna quiral Chiralpak IC, eluindo com metanol:acetonitrilo (1:4) com isopropilamina 0,1% para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aR)-2-oxohexahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0548 g, 0,136 mmol, 42,0% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR = 3,7 minutos, > 99% ee) e 2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aS)-2-oxohexahidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) tiazol-5- carboxamida (0,0556 g, 0,138 mmol, 42,6% de rendimento) como o último enantiômero a eluir (tR = 4,4 minutos, 98% ee).
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aR)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0452]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,82 - 2,90 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3,59 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 3,67 (br d, J = 10 Hz, 1 H), 3,90 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 4,13 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,16 - 4,20 (m, 1 H) ), 7,66 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,85 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,22 (br s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 9,33 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H13ClFN3O3S M + H = 382.
[0453]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aS)-2-oxohexa-hidro-1H-furo [3,4-
b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0454]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,82 - 2,90 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3,59 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 3,66 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 3,89 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 4,13 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,16 - 4,20 (m, 1 H) ), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,22 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,33 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H13ClFN3O3S M + H = 382. Exemplo 55 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5- carboxamida racêmica
[0455]N,N-Diisopropiletilamina (0,334 mL, 1,919 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1236 g, 0,480 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (4,80 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, cloridrato de 7- amino-2-oxa-5-azaspiro [3,4] octan-6-ona racêmico (0,086 g, 0,480 mmol, Intermediário 36) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,219 g, 0,576 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante três horas. Foi adicionado ácido cítrico aquoso a 10% e a mistura reacional foi extraída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo racêmico) -2-oxa-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5-carboxamida (0,0975 g, 0,243 mmol, 50,6% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,24 (dd, J = 13, 9 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 13, 9 Hz, 1 H), 4,52 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 4,57 (ABq, JAB = 6 Hz, ΔνAB = 32 Hz, 2 H), 4,63 (ABq, JAB = 7 Hz, ΔνAB = 39 Hz, 2 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz , 1 H), 7,83
(ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,85 (br s, 1 H ), 9,11 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H13ClFN3O3S M + H = 382.
Exemplos 56 e 57 (R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol- 5-carboxamida; e (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol- 5-carboxamida
[0456]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5-carboxamida racêmica (0,0878 g, 0,230 mmol, Exemplo 55) foi separada em seus enantiômeros em uma coluna quiral Chiralpak OD-H, eluindo com etanol:heptano (1:3) com isopropilamina 0,1% para fornecer (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2- oxa-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5-carboxamida (0,0274 g, 0,068 mmol, 29,6% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR = 7,6 minutos, 99% ee) e (S)-2- (3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol-5-carboxamida (0,0298 g, 0,074 mmol, 32,2% de rendimento) como o último enantiômero a eluir (tR = 10,3 minutos, 98% ee). As estruturas foram atribuídas via dicroísmo circular vibracional.
(R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol- 5-carboxamida
[0457]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,24 (dd, J = 13, 9 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 13, 9 Hz, 1 H), 4,52 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 4,57 (ABq, JAB = 6 Hz, ΔνAB = 32 Hz, 2 H), 4,63 (ABq, JAB = 7 Hz, ΔνAB = 39 Hz, 2 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz , 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,85 (br s, 1 H ), 9,11 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H13ClFN3O3S M + H = 382.
(S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro [3.4] octan-7-il) tiazol- 5-carboxamida
[0458]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,25 (dd, J = 13, 9 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 13, 9 Hz, 1 H), 4,53 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 4,58 (ABq, JAB = 6 Hz, ΔνAB = 32 Hz, 2 H), 4,63 (ABq, JAB = 7 Hz, ΔνAB = 39 Hz, 2 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz , 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,86 (br s, 1 H), 9,12 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H13ClFN3O3S M + H = 382. Exemplo 58 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol- 3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica; e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol- 3-il) tiazol-5-carboxamida
[0459]N,N-Diisopropiletilamina (0,349 mL, 2,001 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1031 g, 0,400 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (4,00 mL) em temperatura ambiente. Então, cloridrato de (3S,3aR,6aR) -3-aminohexa-hidrociclopenta [b] pirrol-2(1H)-ona racêmico e cloridrato de (3R,3aS,6aS) -3-aminohexahidrociclopenta [b] pirrol-2(1H)-ona (0,092 g, 0,520 mmol, Intermediário 37) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,476 mL, 0,800 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:diclorometano (0:1 a 3:7) para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aR,6aS)-2- oxooctahidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica e 2-(3-cloro-5-
fluorofenil)-N-((3S,3aS,6aR)-2-oxooctahidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5- carboxamida (0,1084 g, 0,271 mmol, 67,8% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,36 - 1,56 (m, 2 H), 1,58 - 1,68 (m, 4 H), 2,86 - 2,96 (m, 1 H), 3,98 (dt, J = 6, 4 Hz, 1 H), 4,71 (dd, J = 9, 8 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H) , 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,93 (br s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 9,09 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C17H15ClFN3O2S M + H = 380. Exemplos 59 e 60 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol- 3-il) tiazol-5-carboxamida; e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aS,6aR) -2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol- 3-il) tiazol-5-carboxamida
[0460]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aS,6aR)- 2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1002 g, 0,264 mmol, Exemplo 58) foram separadas em seus enantiômeros em uma coluna quiral Chiralpak OD-H, eluindo com etanol:heptano (1:3) com isopropilamina 0,1% para fornecer 2-(3- cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5- carboxamida (0,0431 g, 0,108 mmol, 40,9% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR = 5,2 minutos, > 99% ee) e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N- ((3S,3aS,6aR)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0414 g, 0,104 mmol, 39,3% de rendimento) como o último enantiômero a eluir (tR = 8,0 minutos, > 99% ee). As estruturas foram atribuídas por dicroísmo circular vibracional.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aR,6aS)-2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol- 3-il) tiazol-5-carboxamida
[0461]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,36 - 1,54 (m, 2 H), 1,56 - 1,68 (m,
4 H), 2,86 - 2,96 (m, 1 H), 3,98 (dt, J = 6, 4 Hz, 1 H), 4,71 (dd, J = 9, 8 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H) , 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,94 (br s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 9,09 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C17H15ClFN3O2S M + H = 380.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aS,6aR) -2-oxoocta-hidrociclopenta [b] pirrol- 3-il) tiazol-5-carboxamida
[0462]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,36 - 1,54 (m, 2 H), 1,56 - 1,68 (m, 4 H), 2,86 - 2,96 (m, 1 H), 3,98 (dt, J = 6, 4 Hz, 1 H), 4,71 (dd, J = 9, 8 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H) , 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,94 (br s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 9,09 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C17H15ClFN3O2S M + H = 380.
Exemplos 61 e 62 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida; e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0463]N,N-Diisopropiletilamina (0,512 mL, 2,93 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1511 g, 0,586 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (5,86 mL) em temperatura ambiente. Então, uma mistura diastereomérica desigual de cloridrato de (3R,5R)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona e cloridrato de (3S,5R)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona (0,132 g, 0,880 mmol, Intermediário 38) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,698 mL, 1,173 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano,
seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:4) para fornecer uma mistura de diastereômeros (126,2 mg, relação ~ 9: 1 ~ 84% ee), que foram separados em uma coluna quiral Chiralpak OD, eluindo com etanol:heptano (15:85) com isopropilamina 0,1% para fornecer 2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-((3R,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0107 g, 0,029 mmol, 4,90% de rendimento) como o primeiro diasterômero a eluir (tR = 5,7 minutos, 85% ee) e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0582 g, 0,165 mmol, 28,1% de rendimento) como o último diastereômero a eluir (tR = 7,8 minutos, 99% ee). Os enantiômeros menores foram descartados. As atribuições estereoquímicas foram baseadas na comparação com seus enantiômeros no Exemplo 41.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0464]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,15 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,98 - 2,06 (m, 1 H), 2,10 - 2,20 (m, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 1 H ), 4,59 (q, J = 8 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,90 (t , J = 2 Hz, 1 H), 8,07 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,06 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H =
354.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0465]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,16 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,53 (dt, J = 12, 9 Hz, 1 H), 2,46 - 2,56 (m, 1 H), 3,56 - 3,64 (m, 1 H), 4,61 (dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 1 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 9,03 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
Exemplo 63
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica
[0466]N,N-Diisopropiletilamina (0,308 mL, 1,764 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,0909 g, 0,353 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (3,53 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, 3-amino-1- metilpirrolidin-2-ona (0,052 g, 0,459 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,420 mL, 0,706 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante seis horas.
Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 3:7) para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(1-metil-2-oxopirrolidina-3- il) tiazol-5-carboxamida racêmica (0,1148 g, 0,308 mmol, 87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,86 - 1,98 (m, 1 H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 2,77 (s, 3 H), 3,30 - 3,36 (m, 2 H), 4,56 (q , J = 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz , 1 H), 8,50 (s, 1 H), 9,11 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
Exemplo 64 (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0467]N,N-Diisopropiletilamina (0,271 mL, 1,550 mmol) foi adicionada a ácido
2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,0799 g, 0,310 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (3,10 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3-amino-1- metilpirrolidin-2-ona (0,046 g, 0,403 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,369 mL, 0,620 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante sessenta e seis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 3:7) para fornecer (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(1-metil- 2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0993 g, 0,267 mmol, 86% de rendimento). 1 H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,86 - 1,98 (m, 1 H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 3,30 - 3,36 (m, 2 H), 4,57 (q , J = 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz , 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,12 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC- MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
Exemplo 65 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica
[0468]N,N-Diisopropiletilamina (0,344 mL, 1,968 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1014 g, 0,394 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (3,94 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, cloridrato de 3- (metilamino) pirrolidin-2-ona racêmico (0,083 g, 0,551 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n- propilfosfônico (0,469 mL, 0,787 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 3:7) para fornecer 2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica (0,1283 g, 0,345 mmol, 88% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,06 - 2,50 (m, 2 H), 2,83 & 3,14 (br s, 2 H), 3,25 (br s, 3 H), 4,86 & 5,05 (br s, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,91 (br s, 1 H), 8,03 & 8,08 (br s, 1 H), 8,22 & 8,38 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
Exemplos 66 e 67 (S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida; e (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0469]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica (0,1119 g, 0,316 mmol, Exemplo 65) foi separada em seus enantiômeros em um coluna quiral Chiralpak CC4, eluindo com etanol:heptano (3:7) para fornecer (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida (0,0464 g, 0,125 mmol, 39,4% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR = 7,3 minutos, > 99% ee, [α]D = -52,4º (C = 0,50, MeCN, 24º C)) e (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0474 g, 0,127 mmol, 40,2% de rendimento) como o último enantiômero a eluir (tR = 9,1 minutos, 99% ee, [α]D = + 52,4º (C = 0,50, MeCN, 24º C)). As estruturas foram atribuídas por dicroísmo circular vibracional.
(S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida
[0470]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,06 - 2,50 (m, 2 H), 2,83 & 3,14 (br s, 2 H), 3,25 (br s, 3 H), 4,87 & 5,05 (br s, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,90 (br s, 1 H), 8,02 e 8,08 (br s, 1 H), 8,22 & 8,38 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
(R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0471]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,06 - 2,50 (m, 2 H), 2,83 & 3,14 (br s, 2 H), 3,24 (br s, 3 H), 4,86 & 5,05 (br s, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,90 (br s, 1 H), 8,01 & 8,08 (br s, 1 H), 8,21 & 8,38 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
Exemplo 68 (S)-2-(3-Metoxifenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0472]N,N-Diisopropiletilamina (0,224 mL, 1,284 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-metoxifenil) tiazol-5-carboxílico (0,0604 g, 0,257 mmol, Intermediário 39) em diclorometano (2,57 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado cloridrato de (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,049 g, 0,359 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,306 mL, 0,513 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante seis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 3:7) para fornecer (S)-2-(3-metoxifenil)-N-(2-oxopirrolidin- 3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0125 g, 0,037 mmol, 14,57% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 3,20 - 3,26 (m, 2
H), 3,83 (br s, 3 H), 4,52 ( dt, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,10 (ddd, J = 8, 3, 1 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 2 , 2 Hz, 1 H), 7,55 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,93 (br s, 1 H), 8,46 (br s, 1 H), 8,98 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H15N3O3S M + H = 318.
Exemplo 69 (S)-2-(3-Hidroxifenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0473]N,N-Diisopropiletilamina (0,202 mL, 1,161 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-hidroxifenil) tiazol-5-carboxílico (0,0642 g, 0,290 mmol, Intermediário 40) em N,N- dimetilformamida (2,90 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,132 g, 0,348 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, cloridrato de (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,055 g, 0,406 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água (0:1 a 1:0) com hidróxido de amônio 0,1%, em seguida, purificado adicionalmente por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 2:3) para fornecer (S)-2-(3-hidroxifenil)- N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0521 g, 0,163 mmol, 56,2% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 3,20 - 3,28 (m, 2 H), 4,46 - 4,56 (m, 1 H), 6,91 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1 H), 7,31 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 2 H), 7,92 (br s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9,87 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H13N3O3S M + H = 304.
Exemplo 70 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica
[0474]N,N-Diisopropiletilamina (0,388 mL, 2,229 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1436 g, 0,557 mmol, Intermediário 5) em N,N-dimetilformamida (2,79 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, 1- ((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,254 g, 0,669 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, foi adicionado hidroiodeto de 3-amino-1- (4-metoxibenzil)-3-metilpirrolidin-2-ona (0,262 g, 0,725 mmol, Intermediário 41) e a mistura reacional foi agitada durante duas horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado e a mistura reacional foi extraída com etil acetato, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptanos (1:1 a 1:0) para fornecer 2-(3-cloro- 5-fluorofenil)-N-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,2297 g, 0,460 mmol, 83% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,36 (s, 3 H), 1,88 - 1,96 (m, 1 H), 2,44 - 2,52 (m, 1 H), 3,08 - 3,24 (m, 2 H), 3,74 (s , 3 H), 4,32 (ABq, JAB = 15 Hz, ΔνAB = 56 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,76 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C23H21ClFN3O3S M + H = 474.
Exemplo 71 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica
[0475]Ácido trifluorometanossulfônico (0,154 mL, 1,742 mmol) foi adicionado a 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida (0,2064 g, 0,435 mmol, Exemplo 70) em tolueno (0,435 mL) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante quatro horas a 80° C.
A mistura reacional foi resfriada rapidamente com metanol, bicarbonato de sódio saturado adicionado, extraída com etil acetato, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:4) para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N- (3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1705 g, 0,434 mmol, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,35 (s, 3 H), 1,92 - 2,00 (m, 1 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 3,14 - 3,30 (m, 2 H), 7,64 (dt , J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,68 (br s, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H) , 8,59 (br s, 1 H), 8,60 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
Exemplos 72 e 73 (S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida; e (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0476]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica (0,1565 g, 0,442 mmol, Exemplo 71) foi separada em seus enantiômeros em um coluna quiral Chromega CC4, eluindo com metanol:acetonitrilo (5:95) com isopropilamina 0,1% para fornecer um primeiro enantiômero impuro (tR de CC4 = 4,5 minutos), contendo uma impureza aquiral, e um segundo enantiômero puro (tR de CC4 = 5,1 minutos). O primeiro enantiômero foi repurificado em uma coluna Chiralpak ID, eluindo com metanol:acetonitrilo (2:3) com isopropilamina 0,1% para fornecer (S)-2- (3-cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil)-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida pura (0,0378 g, 0,101 mmol, 22,95% de rendimento) (tR de CC4 = 4,5 minutos, tR de ID = 5,6 minutos, > 99% ee). Onde o segundo enantiômero, (R)-2-(3- cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0448 g, 0,120 mmol, 27,2% de rendimento) (tR de CC4 = 5,1 minutos, tR de ID = 8,1 minutos, 99% ee) não precisou de purificação adicional. As estruturas foram atribuídas por dicroísmo circular vibracional.
(S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0477]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,35 (s, 3 H), 1,96 (ddd, J = 12, 8, 2 Hz, 1 H), 2,50 - 2,60 (m, 1 H), 3,14-3,30 (m, 2 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,68 (br s, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,59 (br s, 1 H), 8,60 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
[0478](R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,35 (s, 3 H), 1,96 (ddd, J = 12, 7, 2 Hz, 1 H), 2,50 - 2,60 (m, 1 H), 3,14 - 3,30 (m, 2 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz , 1 H), 7,68 (br s, 1 H), 7,83 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,59 (br s, 1 H), 8,60 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354. Exemplo 74 Cis-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica; e Trans-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica
[0479]N,N-Diisopropiletilamina (0,547 mL, 3,14 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,2022 g, 0,785 mmol, Intermediário 5) em N,N-dimetilformamida (2,62 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, 1- ((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,358 g, 0,942 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, foi adicionada uma mistura racêmica 6:1 de isômeros cis:trans do cloridrato de 3-amino-4-metilpirrolidin-2-ona (0,236 g, 0,785 mmol, Intermediário 42) e a mistura reacional foi agitada durante três horas.
Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado e a mistura reacional foi extraída com etil acetato, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:9) para fornecer cis-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4-metil-2)- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica (0,1027 g, 0,276 mmol, 35,1% de rendimento) e trans-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica (0,0104 g, 0,029 mmol, 3,75% de rendimento), bem como algumas frações mistas, que foram descartadas.
[0480]Cis-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica.
[0481]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,89 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,60 - 2,68 (m, 1 H), 2,86 - 2,92 (m, 1 H), 3,43 (dd, J = 10, 7 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H ), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,94 (br s,
1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,98 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
[0482]Trans-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica.
[0483]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,09 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,30 - 2,48 (m, 1 H), 2,88 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3,22 - 3,38 (m , 1 H), 4,22 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H ), 7,89 (br s, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,98 (d, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
Exemplos 75 e 76 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4S)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida; e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0484]cis 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4S)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida racêmica e 2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-((3R,4R)-4-metil-2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0632 g, 0,179 mmol, Exemplo 74) foram separadas em seus enantiômeros em uma coluna quiral Chromega CC4, eluindo com etanol:heptano (1:4) com isopropilamina 0,1% para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)- N-((3S,4S)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0291 g, 0,078 mmol, 43,7% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR de CC4 = 5,8 minutos, > 99% ee) e 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida (0,0290 g, 0,078 mmol, 43,6% de rendimento), como o último enantiômero a eluir (tR de CC4 = 8,1 minutos, 98% ee). As estruturas foram atribuídas por dicroísmo circular vibracional.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4S)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0485]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,89 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,60 - 2,68 (m, 1 H), 2,86 - 2,92 (m, 1 H), 3,43 (dd, J = 10, 7 Hz, 1 H), 4,60 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H ), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,97 (br s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0486]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,89 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,60 - 2,68 (m, 1 H), 2,86 - 2,92 (m, 1 H), 3,43 (dd, J = 10, 7 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H ), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,95 (br s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,99 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H = 354.
Exemplo 77 (S) -2- (3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0487]O reagente de Lawesson (2,4-dissulfeto de 2,4-bis(4-metoxifenil)- 1,3,2,4-ditiadifosfetano (0,060 g, 0,148 mmol)) foi adicionado a (S)-2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1005 g, 0,296 mmol, Exemplo 6) em tolueno (5,92 mL) em temperatura ambiente, então a mistura reacional foi aquecida a 80° C por quatro horas. A mistura reacional foi resfriada, água (2 mL) foi adicionada, aquecida a refluxo durante 1 hora, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, extraída com diclorometano, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:9) para fornecer (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2- tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0669 g, 0,179 mmol, 60,4% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,94 - 2,08 (m, 1 H), 2,42 - 2,52 (m, 1 H), 3,52 (dd, J = 9, 4 Hz, 2 H), 4,89 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,10 (d, J = 9 Hz, 1 H), 10,48 (s l, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H11ClFN3OS2 M + H = 356. Exemplo 78 (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-selenoxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida
[0488]O reagente de Woollin (2,4-disseleneto de 2,4-difenil-1,3,2,4- diselenadifosfetano (0,077 g, 0,145 mmol)) foi adicionado a (S)-2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0982 g, 0,289 mmol, Exemplo 6) em tolueno (2,89 mL) em temperatura ambiente, então a mistura reacional foi aquecida a refluxo durante seis horas. A mistura reacional foi resfriada, água (2 mL) foi adicionada, foi aquecida a refluxo durante 1 hora, bicarbonato de sódio saturado adicionado, extraída com diclorometano, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:9) para fornecer (S) -2- (3-cloro-5-fluorofenil)- N-(2-selenoxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0601 g, 0,142 mmol, 49,1% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,96 - 2,06 (m, 1 H), 2,44 - 2,56 (m, 1 H), 3,36 - 3,46 (m, 1 H), 3,48 - 3,56 (m, 1 H), 4,85 (q, J = 9 Hz, 1 H), 7,66 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,85 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,92 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 11,40 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H11ClFN3OSSe M + H = 402.
Exemplo 79 2- (3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxoimidazolidin-1-il) tiazol-5-carboxamida
[0489]N,N-Diisopropiletilamina (0,537 mL, 3,08 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,1585 g, 0,615 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (3,08 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionada 1- aminoimidazolidin-2-ona (0,100 g, 0,984 mmol, Enamina) e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,732 mL, 1,230 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante duas horas.
Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 3:7) para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxoimidazolidin-1-il) tiazol-5-carboxamida (0,1758 g, 0,490 mmol, 80% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3,33 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,58 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6,94 (br s, 1 H), 7,66 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,85 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,92 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,52 (br s, 1 H), 10,70 ( br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C13H10ClFN4O2S M + H = 341. Exemplo 80 (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carbotioamida
[0490]N,N-Diisopropiletilamina (0,167 mL, 0,959 mmol) foi adicionada a O- ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carbotioico (0,0525 g, 0,192 mmol, Intermediário 43) em diclorometano (0,959 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (0,029 g, 0,288 mmol, AstaTech) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-
propilfosfônico (0,228 mL, 0,384 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante seis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0), em seguida, repurificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:4) para fornecer (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carbotioamida (0,0031 g, 8,28 µmol, 4,32% de rendimento) como o produto secundário. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,94 - 2,06 (m, 1 H), 2,46 - 2,58 (m, 1 H), 3,30 (t, J = 5 Hz, 2 H), 5,27 (t, J = 9 Hz , 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,12 (br s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 10,70 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C14H11ClFN3OS2 M + H = 356.
Exemplo 81 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0491]N,N-Diisopropiletilamina (0,578 mL, 3,32 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,2139 g, 0,830 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (2,77 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, 1-((dimetilamino) (dimetiliminio) metil)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3-óxido hexafluorofosfato (V) (0,379 g, 0,996 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Então, cloridrato de (5S)-3-amino-5-metilpirrolidin-2-ona (0,163 g, 1,079 mmol, Intermediário 26) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado e a mistura reacional foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:etil acetato (0:1 a 1:9) para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N- ((5S) -5-metil- 2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,1998 g, 0,536 mmol, 64,6% de rendimento) como uma mistura impura de diastereômeros com racemização parcial do estereocentro (5S). Uma mistura diastereomérica 10:1 de 2-(3-cloro-5-fluorofenil)- N-(5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida parcialmente racemizada (0,1998 g, 0,565 mmol) (~ 82% ee) foi separada em seus diastereômeros individuais em uma coluna quiral ChiralPak® AS-H, eluindo com metanol:acetonitrilo (1:4) com isopropilamina 0,1% para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N impuro-((3R,5R) -5-metil- 2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0490 g, 0,014 mmol, 2,452% de rendimento, ver Exemplo 61) (tR de OD-H = 5,9 minutos, tR de AS-H = 2,0 minutos, ee desconhecido, 10% puro: 90% de impureza com massa = 385 g / mol), 2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-((3R, 5S)-5-metil -2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0694 g, 0,186 mmol, 33,0% de rendimento, ver Exemplo 41) (tR de OD-H = 6,4 minutos, tR de AS-H = 9,1 minutos, > 99% ee), 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5R)-5-metil-2- oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0038 g, 10,20 µmol, 1,807% de rendimento, ver Exemplo 62) (tR de OD-H = 7,8 minutos, tR de AS-H = 5,2 minutos, 97% ee) e 2- (3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0058 g, 0,016 mmol, 2,76% de rendimento) (tR de OD-H = 9,3 minutos, tR de AS-H = 3,9 minutos, 97% ee). As estruturas foram previamente preparadas e separadas por purificação em coluna ChiralPak® OD-H, eluindo com etanol:heptano (15:85) com isopropilamina 0,1% e atribuídas por NMR.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida Ver o Exemplo 61.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida Ver o Exemplo 41.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida Ver o Exemplo 62.
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0492]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,15 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,98 - 2,06 (m, 1 H), 2,10 - 2,20 (m, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 1 H ), 4,59 (q, J = 9 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,90 (t , J = 2 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,07 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C15H13ClFN3O2S M + H =
354.
Exemplo 82 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)-1,3-selenazol-5- carboxamida racêmica
[0493]N,N-Diisopropiletilamina (0,301 mL, 1,725 mmol) foi adicionada a 2-(3- cloro-5-fluorofenil)-1,3-selenazol-5-carboxilato de lítio (0,1071 g, 0,345 mmol, Intermediário 44) em diclorometano (3,45 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, cloridrato de 3-amino-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona racêmico (0,085 g, 0,517 mmol, Intermediário 12) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,411 mL, 0,690 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por RP HPLC, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (5:95 a 100:0), depois adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:metanol (0:1 a 3:7) para fornecer 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il)-1,3-selenazol-5-carboxamida racêmica (0,0438 g, 0,100 mmol, 29,1% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,21 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,82 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2,25 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 4,67 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H), 7,91 (br t, J = 2 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,98 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15ClFN3O2Se M + H = 415.
Exemplo 83 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica
[0494]N,N-Diisopropiletilamina (0,700 mL, 4,01 mmol) foi adicionada a ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenil) tiazol-5-carboxílico (0,2064 g, 0,801 mmol, Intermediário 5) em diclorometano (4,01 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, cloridrato de 3- amino-5,5-dimetilpirrolidina-2-tiona (0,181 g, 1,001 mmol, Intermediário 45) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante cinco minutos. Em seguida, anidrido de ácido n-propilfosfônico (0,954 mL, 1,602 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante três horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com etil acetato:heptano (2:3 a 1: 0) para fornecer 2-(3-cloro- 5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,2386 g, 0,590 mmol, 73,7% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,28 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,88 (dd, J = 12, 11 Hz, 1 H), 2,38 (dd, J = 12, 9 Hz , 1 H), 5,03 (dt, J =
10, 9 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H ), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,52 (br s, 1 H), 9,09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 10,61 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15ClFN3OS2 M + H = 384.
Exemplos 84 e 85
[0495](R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida e (S)-2-(3-cloro- 5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol- 5-carboxamida
[0496]2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida racêmica (0,2198 g, 0,573 mmol, Exemplo 83) foi separada em seus enantiômeros via cromatografia de fluido supercrítico em uma coluna quiral Chiralpak IC, eluindo com etanol:dióxido de carbono (3:7) para fornecer (R)-2-(3-cloro-5- fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2 -tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0970 g, 0,240 mmol, 41,9% de rendimento) como o primeiro enantiômero a eluir (tR de IC = 2,2 minutos, > 99% ee) e (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (0,0983 g, 0,243 mmol, rendimento de 42,5%) como o último enantiômero a eluir (tR de IC = 2,9 minutos, 99% ee). As estruturas foram atribuídas por dicroísmo circular vibracional.
(R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida
[0497]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,28 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,88 (dd, J = 12, 11 Hz, 1 H), 2,38 (dd, J = 12, 9 Hz , 1 H), 5,03 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H ), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,53 (br s, 1 H), 9,09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 10,61 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15ClFN3OS2 M + H = 384.
[0498](S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il) tiazol-5-
carboxamida
[0499]1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,28 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,88 (dd, J = 12, 11 Hz, 1 H), 2,38 (dd, J = 12, 9 Hz , 1 H), 5,03 (dt, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,65 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J = 9, 2, 2 Hz, 1 H ), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,53 (br s, 1 H), 9,09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 10,61 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C16H15ClFN3OS2 M + H = 384.
Exemplo 86 (S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il) -2-feniltiazol-5-sulfonamida
[0500]Cloreto cianúrico (0,027 g, 0,144 mmol) foi adicionado a ácido 2- feniltiazol-5-sulfônico (0,1054 g, 0,437 mmol) em acetonitrilo (4,37 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, piridina (0,106 mL, 1,311 mmol) foi adicionada, após cinco minutos cloridrato de (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (0,060 g, 0,437 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante dezesseis horas a 75° C.
Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e ela foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrilo:água com hidróxido de amônio 0,1% (0:1 a 1:0) para fornecer (S)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-2- feniltiazol -5-sulfonamida (0,0333 g, 0,098 mmol, 22,39% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,66 - 1,80 (m, 1 H), 2,18 - 2,28 (m, 1 H), 3,04 - 3,14 (m, 2 H), 4,00 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H), 7,50 - 7,60 (m, 3 H), 7,86 (br s, 1 H), 7,96 - 8,02 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 8,65 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) para C13H13N3O3S2 M + H = 324.
Exemplo 87 - Composição da Cápsula
[0501]Uma forma de dosagem oral para administrar a presente invenção é produzida enchendo uma cápsula de gelatina dura de duas partes padrão com os ingredientes nas proporções mostradas na Tabela 1, abaixo.
Tabela 1
INGREDIENTES QUANTIDADES (S)-2-(Benzofuran-7-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (Composto do Exemplo 1) Lactose Talco Estearato de Magnésio Exemplo 88 - Composição Parenteral Injetável
[0502]Uma forma injetável para administrar a presente invenção é produzida pela agitação de 1,7% em peso de 2-(3-clorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5- carboxamida (Composto do Exemplo 2) em 10% por volume de propileno glicol em água.
Exemplo 89 - Composição de Comprimido
[0503]A sacarose, sulfato de cálcio dihidratado e um inibidor de H-PGDS como mostrado na Tabela 2 abaixo, são misturados e granulados nas proporções mostradas com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos úmidos são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, peneirados e compactados em um comprimido.
Tabela 2
INGREDIENTES QUANTIDADES (S)-2-(3-Clorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida (Composto do Exemplo 3) Sulfato de cálcio dihidratado Sacarose Amido Talco Ácido Esteárico
Ensaios Biológicos
[0504]Meleza, C. e outros (Analytical Biochemistry 2016, 511, 17 a 23) descrevem o desenvolvimento de um ensaio de ligação de proximidade de cintilação para triagem de alto rendimento de prostaglandina D2 sintase hematopoiética. WO 2009140364 A2 descreve um ensaio fluorimétrico para agentes capazes de deslocar potentes ligandos da prostaglandina D sintase hematopoiética.
Ensaio de espectrometria de massas de alto rendimento H-PGDS RapidFire™
[0505]O ensaio de espectrometria de massas H-PGDS RapidFire™ monitora a conversão de prostaglandina H2 (PGH2) em prostaglandina D2 (PGD2) pela prostaglandina D sintase hematopoiética (H-PGDS). No formato de ensaio aqui descrito, o substrato (PGH2) é formado in situ pela ação da ciclooxigenase-2 em ácido araquidônico. Esta primeira etapa é configurada para ser rápida, e gera uma explosão de PGH2 em ~ 10 µM. O PGH2 é então ainda convertido em PGD2 pela enzima H- PGDS. A reação é resfriada rapidamente com cloreto de estanho (II) em ácido cítrico, que converte qualquer PGH2 restante no PGF2α mais estável. As placas são então lidas no sistema de extração em fase sólida de alto rendimento RapidFire™ (Agilent), que incorpora uma etapa de extração em fase sólida acoplada a um espectrômetro de massas de triplo quadrupolo (AB SCIEX). Os níveis relativos de PGD2 e PGF2α, que atua como um substituto do substrato, são medidos e uma conversão percentual calculada. Os inibidores são caracterizados como compostos que diminuem a conversão de PGH2 em PGD2.
Expressão e Purificação da Proteína H-PGDS
[0506]O cDNA de H-PGDS humano de comprimento total (Invitrogen Ultimate ORF IOH13026) foi amplificado por PCR com a adição de um marcador 5’ 6-His e um sítio de clivagem de protease TEV. O produto de PCR foi digerido com NdeI e XhoI e ligado a pET22b+ (Merck Novagen®). A expressão foi realizada na cepa de E. coli BL21 (DE3*) usando meio de autoindução Overnight Express™ Instant TB (Merck
Novagen®) suplementado com 1% de glicerol. A cultura foi inicialmente cultivada a 37° C e a temperatura foi reduzida para 25° C quando a OD600 atingiu 2,0. As células foram colhidas por centrifugação após mais 18 horas. 10 g de pelete de células de E.
coli foram suspensos até um volume total de 80 mL em tampão de lise (Tris-Cl 20 mM pH 7,5, NaCl 300 mM, imidazol 20 mM, β-mercaptoetanol 5 mM, glicerol 10%). 1 mg / mL de inibidores de protease (Coquetel de Inibidor de Protease Conjunto III, Merck Calbiochem®) e 1 mg / mL de lisozima foram adicionados à suspensão de células. A suspensão foi então sonicada por 5 min (Processador UltraSonic VCX 750, Cole- Parmer Instrument Co.) com uma microssonda (50% de amplitude, 10 segundos ligado / desligado) e, em seguida, centrifugada a 100.000 g por 90 minutos (a 4° C).
O sobrenadante foi carregado em uma coluna Ni-NTA HiTrap (5 mL, GE Healthcare, pré-equilibrada em tampão de lise). A coluna foi lavada com 10 volumes de coluna de tampão de lise e eluída com tampão de lise contendo imidazol 500 mM. As frações de pico de proteína reunidas foram concentradas usando um filtro centrífugo de 10 kDa a 3500 g e 4° C (unidade de filtro centrífugo Amicon Ultra-15 com membrana Ultracel- 10 da Millipore). A purificação adicional da proteína concentrada foi realizada usando cromatografia de filtração em gel em uma coluna de grau preparativo HiLoad 26/600 Superdex 75 (GE Healthcare Life Sciences) usando Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 50 mM, ditiotreitol 1 mM, MgCl2 1 mM. As frações contendo a proteína foram reunidas, concentradas como descrito acima e armazenadas a -80° C.
Expressão e Purificação da Proteína Ciclooxigenase-2 (COX-2)
[0507]O gene COX-2 humano de comprimento total (número de acesso L15326) foi amplificado por PCR para gerar um fragmento EcoRI - HindIII contendo uma etiqueta FLAG em quadro. Este foi subclonado em pFastBac 1 (Invitrogen). O plasmídeo COX-2 FLAG foi recombinado no genoma do baculovírus de acordo com o protocolo BAC-para-BAC descrito por Invitrogen. A transfecção em células de inseto Spodoptera frugiperda (Sf9) foi realizada usando Cellfectin (Invitrogen), de acordo com o protocolo do fabricante. As células Super Sf9 foram cultivadas em meio EX420 (SAFC Biosciences) até uma densidade de aproximadamente 1,5 x 106 células / mL dentro de um biorreator de onda. O vírus recombinante foi adicionado a uma Multiplicidade de Infecção (MOI) de 5 e a cultura foi deixada continuar por 3 dias. As células foram colhidas usando uma centrífuga de alimentação contínua a 2500 g a uma taxa de aproximadamente 2 L / min com resfriamento. A pasta fluida de células resultante foi centrifugada novamente em recipientes (2500 g, 20 min, 4° C) e a pasta de células foi armazenada a -80° C. 342 g de pasta de células foram ressuspensos até um volume final de 1600 mL em um tampão de Tris-Cl 20 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 0,1 mM, 1,3% peso / volume de n-octil-β-D-glucopiranosídeo contendo 20 comprimidos de Coquetel Inibidor de Protease sem EDTA (Roche Applied Science).
A suspensão foi sonicada em lotes de 500 mL por 8 x 5 segundos a 10 u de amplitude com a ponta média de um sonicador de sonda MSE e subsequentemente incubada a 4° C por 90 minutos com agitação suave. O lisado foi centrifugado a 12000 rpm durante 45 minutos a 4° C em um rotor Sorvall SLA1500. O sobrenadante (1400 mL) foi adicionado a 420 mL de Tris-Cl 20 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 0,1 mM para reduzir a concentração de n-octil-β-D-glucopiranosídeo a 1% peso / volume. O sobrenadante diluído foi incubado durante a noite a 4° C em um rolo com 150 mL de gel de afinidade de agarose M2 anti-FLAG (Aldrich-Sigma) que tinha sido pré- equilibrado com Tris-Cl 20 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, 0,1 mM EDTA, 1% peso / volume de n-octil-β-D-glucopiranosídeo (tampão de purificação). As microesferas de agarose M2 anti-Flag foram peletizadas por centrifugação em recipientes de centrífuga Corning cônicos de 500 mL a 2.000 rpm por 10 min a 4° C em um rotor oscilante Sorvall RC3.
O sobrenadante (fração não ligada) foi descartado e as microesferas foram ressuspensas até metade do volume original em tampão de purificação e centrifugadas novamente como acima. As microesferas foram então empacotadas em uma coluna BioRad Econo (5 cm de diâmetro) e lavadas com 1500 mL de tampão de purificação a 4° C. As proteínas ligadas foram eluídas com 100 μg / mL de peptídeo FLAG triplo (Aldrich-Sigma) em tampão de purificação. Seis frações cada uma de 0,5 volume de coluna foram coletadas. Após cada 0,5 volume de coluna de tampão de purificação ter sido adicionado à coluna, o fluxo foi mantido durante 10 minutos antes da eluição. As frações contendo COX-2 foram agrupadas resultando em uma concentração de proteína de ~ 1 mg / mL. A proteína foi adicionalmente concentrada em concentradores centrífugos Vivaspin 20 (limite de 10 kDa) a 2,4 mg / mL e, em seguida, armazenada a -80° C.
Preparação de Placa de Composto de Teste
[0508]Os compostos de teste foram diluídos a 1 mM em DMSO e uma diluição em série de 1:3, 11 pontos foi realizada através de uma placa HiBase de 384 poços (Greiner Bio-one). 100 nL desta série de diluições foram então transferidos para uma placa de base em v de 384 poços (Greiner Bio-one) usando um dispensador acústico Echo™ (Labcyte Inc) para criar a placa de ensaio. 100 nL de DMSO foram adicionados a cada poço nas colunas 6 e 18 para uso como colunas de controle.
Método de Ensaio
[0509]5 µL de uma solução de enzima contendo 10 nM de enzima H-PGDS, 1,1 µM de enzima COX-2 e 2 mM de glutationa reduzida (Sigma-Aldrich), diluídos em um tampão de Tris-Cl 50 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM e Pluronic F-127 0,1% (todos Sigma-Aldrich) foram adicionados a cada poço da placa, exceto na coluna 18, usando um dispensador Multidrop Combi® (Thermo Fisher Scientific). 5 µL de solução de enzima sem H-PGDS foram adicionados a cada poço na coluna 18 da placa de ensaio para fornecer poços de controle de inibição de 100%.
[0510]Imediatamente após a adição da solução de enzima, 2,5 µL de uma solução de cofator contendo Hemin 4 µM (Sigma-Aldrich) diluída em tampão de Tris- Cl 50 mM pH 7,4 e MgCl2 10 mM (todos Sigma-Aldrich), foram adicionados a cada poço usando um dispensador Multidrop Combi®. 2,5 µL de solução de substrato contendo ácido araquidônico 80 µM (Sigma-Aldrich) e hidróxido de sódio 1 mM (Sigma-Aldrich) diluído em água grau de pureza para HPLC (Sigma-Aldrich) foram então adicionados a cada poço usando um dispensador Multidrop Combi®, para iniciar a reação.
[0511]As placas de ensaio foram incubadas em temperatura ambiente durante a fase linear da reação (geralmente 1 min 30 s a 2 min, este tempo deve ser verificado regularmente). Exatamente após este tempo, a reação foi resfriada rapidamente pela adição de 30 µL de solução de resfriamento contendo SnCl2 32,5 mM (Sigma-Aldrich) em ácido cítrico 200 mM (ajustado para pH 3,0 com solução de NaOH 0,1 mM) a todos os poços usando um dispensador Multidrop Combi® (Thermo Fisher Scientific). O SnCl2 foi inicialmente preparado como uma suspensão em um equivalente a 600 mM em água para HPLC (Sigma-Aldrich) e ácido clorídrico concentrado suficiente (Sigma- Aldrich) foi adicionado em pequenos volumes até dissolver. As placas de ensaio foram centrifugadas a 1000 rpm durante 5 min antes da análise.
[0512]As placas de ensaio foram analisadas usando um sistema de extração em fase sólida de alto rendimento RapidFire™ (Agilent) acoplado a um espectrômetro de massas de triplo quadrupolo (AB SCIEX) para medir áreas de pico relativas do produto PGF2α e PGD2. Os picos foram integrados usando o software integrador RapidFire™ antes que a conversão percentual do substrato para o produto PGD2 fosse calculada conforme mostrado abaixo:
[0513]% de conversão = ((área de pico de PGD2) / (área de pico de PGD2 + área de pico de PGF2α)) x 100.
[0514]Os dados foram analisados adicionalmente no software Activitybase (IDBS) usando um ajuste de curva de quatro parâmetros da seguinte forma: ad y d 1 x c b  
[0515]onde a é o mínimo, b é a inclinação de Hill, c é o IC50 e d é o máximo.
Os dados são apresentados como o pIC50 médio.
Tabela 3
Exemplo # Faixa de Potência
1 ***
2 ***
3 ***
4 ***
5 ****
6 ****
7 ***
8 ***
9 ****
10 ***
11 ****
12 ****
13 ****
14 ***
15 **
16 ***
17 **
18 ***
19 ***
20 ***
21 ****
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23 **
24 *
25 ***
26 **
27 ***
28 **
29 ****
30 ***
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32 *
33 ***
34 ***
35 **
36 ***
37 ***
38 *
39 **
40 **
41 ***
42 **
43 **
44 *
45 ***
46 **
47 ***
48 ***
49 ****
50 **
51 ****
52 ***
53 ***
54 ***
55 ****
56 **
57 ****
58 ***
59 **
60 ***
61 **
62 ***
63 ***
64 ***
65 *
66 *
67 -
68 ***
69 ***
70 **
71 **
72 ***
73 **
74 ***
75 ***
76 *
77 ****
78 ****
79 ***
80 **** 81 **** 82 *** 83 **** 84 ** 85 **** 86 - Legenda - = pIC50 <5,00, * = pIC50 5,00 a 5,99 ** = pIC50 6,00 a 6,99, *** = pIC50 7,00 a 7,99, **** = pIC50 = 8,00 a 8,99, ***** = pIC50 ≥ 9,00 Ensaios In Vivo para Resposta Funcional à Lesão Muscular Procedimento geral usado.
[0516]Sob anestesia, o membro posterior direito de um camundongo é limitado no joelho e o pé acoplado a uma plataforma motorizada / transdutor de força.
Eletrodos de agulha são inseridos no membro superior, em cada lado do nervo ciático e uma corrente suficiente para provocar uma contração muscular máxima é aplicada.
A tensão muscular é produzida ao mover a plataforma para alongar os músculos flexores plantares enquanto o membro está sob estimulação máxima. Isso é repetido 60 vezes para cansar os músculos do membro inferior. A anestesia, a imobilização do membro e a estimulação do membro são então repetidas em intervalos regulares para medir a força isométrica máxima no membro em recuperação. 7 a 9 animais são testados para cada condição de teste.
[0517]A fadiga muscular induzida por contração excêntrica em camundongos C57Bl/6N machos tratados com veículo, de 10 a 12 semanas de idade, reduziu significativamente (~ 28%) o torque isométrico máximo 24 horas após a lesão e ainda exibiu um déficit funcional significativo após 9 dias. Em contraste, os animais tratados com o composto do Exemplo 16 (PO) imediatamente antes da provocação de contração excêntrica, exibiram proteção dose-dependente de perda de força após 24 horas e restauração completa da função muscular após 9 dias de dosagem repetida (QD) em doses superiores a 0,1 mg / kg. Ver a Figura 1.
Ativação de Mastócitos In Vivo
[0518]Os camundongos foram randomizados por peso corporal em 8 grupos (n = 8): Veículo (HPML 0,5% com Tween80 0,1%) + solução salina tamponada com fosfato (PBS), veículo + composto 48/80 (0,75 mg / mL) e composto 48/80 + Exemplo 16 em várias doses variando de 0,01 mg / kg a 1,0 mg / kg.
[0519]Camundongos C57BL foram doseados oralmente com veículo, ou Exemplo 16 a 0,01, 0,03, 0,1, 0,3 e 1,0 mg / kg. Uma hora depois, as amostras de sangue foram retiradas por corte da cauda para medição dos níveis de fármaco, e os camundongos foram anestesiados terminalmente com isoflurano 2% e receberam uma injeção intraperitoneal de PBS 0,2 mL ou solução de composto 48/80 (0,75 mg / mL, Sigma), seguido por massagem suave do abdômen. Os camundongos foram mantidos sob anestesia por 7 minutos antes da eutanásia. A cavidade abdominal foi então aberta com uma pequena incisão e preenchida com 2 mL de PBS e o abdômen foi massageado suavemente por vários segundos. Um mL do fluido de lavagem peritoneal foi retirado, centrifugado (12.000 rpm por 2 min) e o sobrenadante mantido em gelo seco e posteriormente utilizado para a medição dos níveis de PGD2 e PGE2. Ensaio LC / MS / MS com PGD2 e PGE2
[0520]As amostras foram descongeladas em temperatura ambiente e misturadas em vórtice. Soluções estoque padrão de PGD2 e PGE2 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) foram preparadas a uma concentração de 1 mg / mL em metanol. As soluções estoque foram usadas para preparar uma solução estoque padrão intermediária contendo PGD2 e PGE2 a uma concentração de 0,1 mg / mL em metanol.
A solução estoque padrão intermediária foi adicionalmente diluída com metanol para fornecer soluções padrão intermediárias (1 a 10.000 ng / mL). Os padrões de PGD2 e PGE2 (0,05 a 50 ng / mL) foram preparados a partir das soluções padrão intermediárias em solução salina tamponada com fosfato pH = 7,4 (1X) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA). Acetonitrilo (75 μL) contendo padrões internos (PGD2-d9 e PGE2-d9) (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) a uma concentração de 1 ng / mL foi adicionado a uma placa de 96 poços. Uma alíquota (75 μL) de cada amostra e padrão foi pipetada na placa, em seguida, misturada em vórtice a 1500 rpm por 1 minuto e centrifugada a 1840 x g por 20 minutos. O sobrenadante (100 μL) foi transferido para uma placa de 96 poços limpa contendo 50 μL de água. A placa foi misturada em vórtice durante 30 segundos a 1000 rpm e analisada por LC / MS / MS.
[0521]O sistema analítico consistiu de um autoinjetor CTC HTS PAL (Leap, Carrboro, NC), uma bomba binária Agilent 1290 Infinity e compartimento de coluna termostatizado (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) e um espectrômetro de massas AB Sciex QTRAP 5500 (AB Sciex, Framingham, MA). As amostras (20 μL) foram injetadas em uma coluna Waters Acquity UPLC HSS T3 de 100 x 2,1 mm, 1,8 micra (Agilent, Santa Clara, CA) mantida a 50º C. A fase móvel consistiu de água contendo ácido fórmico 0,1% (Solvente A) e acetonitrilo 100% contendo ácido fórmico 0,1% (Solvente B). Foi utilizada uma eluição de gradiente isocrático a 0,750 mL / minuto com uma composição de 65% A: 35% B ao longo de 4,0 minutos. O tempo total de corrida foi de 4,0 minutos. PGD2 eluiu em 2,57 min e PGE2 em 2,22 min. Os padrões internos PGD2-d9 eluíram em 2,51 min e de PGE2-d9 em 2,16 min. Os analitos foram detectados por monitoramento de reação múltipla (MRM) em modo negativo usando TurboIon spray com as transições de m / z 351/271 amu para PGD2 / PGE2 e m / z 360/280 amu para PGD2-d9 / PGE2-d9. Os dados foram adquiridos, analisados e quantificados usando o software Analyst versão 1.6.2 (AB Sciex, Framingham, MA).
[0522]As curvas de calibração para as amostras de PGD2 e PGE2 variaram de 0,05 a 50 ng / mL (10 concentrações com n = 2 / concentração) e 20/20 estavam dentro dos limites de precisão aceitáveis de ± 20% da concentração nominal. Para a curva de calibração de PGD2, o coeficiente de correlação foi de 0,9991 usando uma análise de regressão linear ponderada 1/x2. Para a curva de calibração de PGE2, o coeficiente de correlação foi de 0,9995 usando uma análise de regressão linear ponderada 1/x2.
[0523]O efeito de diferentes doses do inibidor de H-PGDS do Exemplo 16 na geração de prostaglandina D2 após a desgranulação de mastócitos induzida por 48/80 em camundongos C57Bl6/N normais está representado na Figura 2. As doses foram administradas ~ 1 hora antes de 48/80 (ip) injeção, com lavagem peritoneal coletada 7 minutos depois. Os dados na Figura 2 indicam que a inibição de H-PGDS pelo composto do Exemplo 16 evita a geração de PGD2 induzida por 48/80 em fluido de lavagem de camundongos normais.
[0524]Embora as modalidades preferenciais da invenção sejam ilustradas pelo descrito acima, deve ser entendido que a invenção não está limitada às instruções precisas aqui descritas e que o direito a todas as modificações que estejam dentro do escopo das seguintes reivindicações é reservado.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de acordo com a Fórmula (I) (I) CARACTERIZADO pelo fato de que: AR1 é selecionado a partir de: fenila, benzofuranila, pirazolila, imidazolila, piridinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; W é selecionado a partir de: S e Se, X é selecionado a partir de: C e N; Y é selecionado a partir de: -C(O) -, -C(S) -, -C(Se) -, -S(O) - e -S(O2) -; A é selecionado a partir de: -C(O) -, -C(S) -, -C(Se) -, e -S(O2) -;
R21 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3;
R23 e R24 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de:
hidrogênio,
C1-5 alquila,
C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, ou
R23 e R24 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano, ou
R23 e R24 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano;
R25 é selecionado a partir de:
hidrogênio,
C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, e
C1-5 alquilarila, e
C1-5 alquilarila substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor,
cloro,
bromo,
iodo,
C1-3 alquila,
C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; R26 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; e R27 está ausente quando X é N ou é selecionado a partir de: hidrogênio e - CH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2 Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pela seguinte Fórmula (II): (II) CARACTERIZADO pelo fato de que: Ar é selecionado a partir de: fenila, benzofuranila, pirazolila, imidazolila, piridinila e pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor,
-CN,
-OH,
ciclopropila,
C1-3 alcóxi, e
C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor;
R11 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R12 é selecionado a partir de: O, S e Se;
R13 e R14 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de:
hidrogênio,
C1-5 alquila,
C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, ou
R13 e R14 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano, ou
R13 e R14 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetraidrofurano ou tetraidropirano; e
R15 é selecionado a partir de:
hidrogênio,
C1-5 alquila,
C1-5 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, -NH2 e flúor, e
C1-5 alquilarila, e
C1-5 alquilfenila substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, iodo, C1-3 alquila, C1-3 alquila substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor, -CN, -OH, ciclopropila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alcóxi substituído por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo e flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, representado pela seguinte Fórmula (III): (III) CARACTERIZADO pelo fato de que: R é selecionado a partir de: flúor, cloro, bromo, iodo, -CH3, -CH2F, -CHF2, - CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CFH2, -CH2CF2H, -CN, -OH, ciclopropila e -OCH3; R1 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R2 é selecionado a partir de: O, S e Se; R3 e R4 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3, ou
R3 e R4 estão ligados ao mesmo carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopropila, ciclobutila ou oxetanila, ou R3 e R4 estão ligados a diferentes átomos de carbono e são tomados em conjunto para formar: ciclopentila ou tetraidrofuranila; R5 é selecionado a partir de: hidrogênio, -CH3, -CH2C(O)NH2 e -CH2-fenil-O- CH3; e Z é um número inteiro de 0 a 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, representado pela seguinte Fórmula (IV) (IV) CARACTERIZADO pelo fato de que: R é independentemente selecionado a partir de: flúor, cloro, bromo e iodo; R1 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; R2 é O; R3 e R4 estão ligados aos mesmos ou diferentes átomos de carbono e são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, -CH3 e -CH2CH3; R5 é selecionado a partir de: hidrogênio e -CH3; e Z é um número inteiro de 0 a 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: (S)-2-(Benzofuran-7-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-Clorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Clorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(m-tolil)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(5-Cloro-2-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-2-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3,5-Diclorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-(Difluorometil)fenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-(Difluorometil)-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-(Difluorometil)-5-fluorofenil)-N-((3S,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-
5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida racêmica;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
(S)-N-(1-(2-Amino-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2-(3,5-difluorofenil)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-(Difluorometil)-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptan-6-il)tiazol-5-
carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptan-6-il)tiazol-5-
carboxamida;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptan-6-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida racêmica;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(4,4-dietil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro[3.4]octan-7-il)tiazol-5-
carboxamida racêmica;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro[3.4]octan-7-il)tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-5-azaspiro[3.4]octan-7-il)tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Clorofenil)-4-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(4-Metil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida racêmica e
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4S,5S)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R,5R)-4,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Bromofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(piridin-4-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(piridin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(4-Metilpirimidin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-Cianofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-N-(2-Oxopirrolidin-3-il)-2-(p-tolil)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-Fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(6-Metilpiridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(4-Metilpiridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-(Difluorometil)-5-metilfenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aR)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il)tiazol-5-carboxamida racêmica e
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aS)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aR)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aS)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aR)-2-oxohexahidro-1H-furo[3,4-
b]pirrol-3-il)tiazol-5-carboxamida racêmica e
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aS)-2-oxohexahidro-1H-furo[3,4-
b]pirrol-3-il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aR,6aR)-2-oxohexahidro-1H-furo[3,4-
b]pirrol-3-il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aS,6aS)-2-oxohexahidro-1H-furo[3,4-
b]pirrol-3-il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-7-il)tiazol-5-
carboxamida racêmica;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-7-il)tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(6-oxo-2-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-7-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aR,6aS)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il)tiazol-5-carboxamida racêmica e
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aS,6aR)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,3aR,6aS)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,3aS,6aR)-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol-3-
il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5R)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-metil-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
(S)-2-(3-Metoxifenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
(S)-2-(3-Hidroxifenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2-oxopirrolidin-3-
il)tiazol-5-carboxamida racêmica;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida racêmica;
(S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
(R)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4S)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida racêmica e
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,4S)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-
carboxamida;
2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3R,4R)-4-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5- carboxamida; (S)-2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(2-tioxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida; (S)- 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-selenoxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5-carbotioamida; 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-((3S,5S)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il)tiazol-5- carboxamida; 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)-1,3-selenazole-5- carboxamida racêmica; 2-(3-Cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il)tiazol-5- carboxamida racêmica; (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il)tiazol-5- carboxamida; (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-tioxopirrolidin-3-il)tiazol-5- carboxamida; e (S)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-2-feniltiazol-5-sulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é (S)-2-(3-Cloro-5- fluorofenil)-N-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il) tiazol-5-carboxamida.
7. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é .
8. Composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
9. Composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição para a qual um inibidor de H-PGDS é indicado.
10. Composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de asma.
11. Composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento da distrofia muscular de Duchenne.
12. Método para o tratamento de distúrbios em que a inibição de H-PGDS é benéfica em um ser humano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao ser humano em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
13. Método para o tratamento de doenças alérgicas e outras condições inflamatórias, tal como asma, doença respiratória exacerbada com aspirina (AERD), tosse, doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquite crônica e enfisema), broncoconstrição, rinite alérgica (sazonal ou perene), rinite vasomotora, rinoconjuntivite, conjuntivite alérgica, alergia alimentar, doenças pulmonares por hipersensibilidade, síndromes eosinofílicas, incluindo asma eosinofílica, pneumonite eosinofílica, esofagite eosinofílica, granuloma eosinofílico, distúrbios de hipersensibilidade do tipo retardado, aterosclerose, artrite reumatoide, pancreatite, gastrite, doença inflamatória intestinal, osteoartrite, psoríase, sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico (LES), fibrose pulmonar, síndrome do desconforto respiratório, bronquiolite, sinusite, fibrose cística, queratose actínica, displasia cutânea, urticária crônica, eczema e todos os tipos de dermatite incluindo dermatite atópica ou dermatite de contato em um ser humano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao ser humano em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
14. Método para o tratamento ou profilaxia de asma em um ser humano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao ser humano em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
15. Método para o tratamento de distrofia muscular de Duchenne em um ser humano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao ser humano em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
16. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio no qual a inibição de H-PGDS é benéfica.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que é para o tratamento ou profilaxia de asma.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que é para o tratamento ou profilaxia de distrofia muscular de Duchenne.
20. Método para o tratamento de condições neuromusculares-relacionadas selecionadas a partir de: distrofia muscular (DM) de Duchenne, DM de Becker, DM congênita (Fukuyama), DM de Dreifuss, DM da cintura, DM fascioscapulohumeral,
distrofia miotônica tipo I (DM1 ou Steinert) , distrofia miotônica tipo II (DM2 ou miopatia miotônica proximal), miotonia congênita, polimiosite, dermatomiosite, esclerose lateral amiotrófica (ELA), lesão muscular, lesão muscular relacionada à cirurgia, lesão muscular traumática, lesão muscular esquelética relacionada ao trabalho, lesão muscular relacionada ao treinamento excessivo, dano muscular devido à substituição do joelho, dano muscular devido ao reparo do ligamento cruzado anterior (LCA), dano muscular devido à cirurgia plástica, dano muscular devido à cirurgia de substituição do quadril, dano muscular devido à cirurgia de substituição da articulação, dano muscular devido à cirurgia de reparo no tendão, dano muscular devido ao reparo cirúrgico de doença do manguito rotador, dano muscular devido ao reparo cirúrgico de lesão do manguito rotador, dano muscular devido à amputação, lesões musculares devido ao campo de batalha, lesões musculares relacionadas a acidentes automobilísticos, lesões musculares relacionadas a esportes, lacerações musculares,
lesões traumáticas devido a contusões por força brusca, lesão traumática devido a ferimentos por estilhaços, estiramentos ou rasgos musculares, lesão traumática devido a queimaduras, distensões musculares agudas, distensões musculares crônicas, lesões musculares por esforço de peso ou força, lesões musculares por esforço repetitivo, lesão muscular por avulsão, síndrome compartimental, lesões musculares causadas por movimentos altamente repetitivos, lesões musculares causadas por movimentos vigorosos, lesões musculares causadas por posturas inadequadas, lesões musculares causadas por acoplamento mecânico prolongado e vigoroso entre o corpo e um objeto, lesões musculares causadas por vibração, lesões musculares devido a dano muscular não reparado ou insuficientemente reparado,
coincidente com a falta de recuperação ou falta de aumento da capacidade de trabalho físico, dor muscular de início tardio induzida por exercício (DOMS), cicatrização de feridas e atrofia por desuso em um ser humano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao ser humano em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que é para o tratamento de condições neuromusculares-relacionadas selecionadas a partir de: distrofia muscular (DM) de Duchenne, DM de Becker, DM congênita (Fukuyama), DM de Dreifuss, DM da cintura, DM fascioscapulohumeral, distrofia miotônica tipo I (DM1 ou Steinert) , distrofia miotônica tipo II (DM2 ou miopatia miotônica proximal), miotonia congênita, polimiosite, dermatomiosite, esclerose lateral amiotrófica (ELA), lesão muscular, lesão muscular relacionada à cirurgia, lesão muscular traumática, lesão muscular esquelética relacionada ao trabalho, lesão muscular relacionada ao treinamento excessivo, dano muscular devido à substituição do joelho, dano muscular devido ao reparo do ligamento cruzado anterior (LCA), dano muscular devido à cirurgia plástica, dano muscular devido à cirurgia de substituição do quadril, dano muscular devido à cirurgia de substituição da articulação, dano muscular devido à cirurgia de reparo no tendão, dano muscular devido ao reparo cirúrgico de doença do manguito rotador, dano muscular devido ao reparo cirúrgico de lesão do manguito rotador, dano muscular devido à amputação, lesões musculares devido ao campo de batalha, lesões musculares relacionadas a acidentes automobilísticos, lesões musculares relacionadas a esportes, lacerações musculares, lesões traumáticas devido a contusões por força brusca, lesão traumática devido a ferimentos por estilhaços, estiramentos ou rasgos musculares, lesão traumática devido a queimaduras, distensões musculares agudas, distensões musculares crônicas, lesões musculares por esforço de peso ou força, lesões musculares por esforço repetitivo, lesão muscular por avulsão, síndrome compartimental, lesões musculares causadas por movimentos altamente repetitivos, lesões musculares causadas por movimentos vigorosos, lesões musculares causadas por posturas inadequadas, lesões musculares causadas por acoplamento mecânico prolongado e vigoroso entre o corpo e um objeto, lesões musculares causadas por vibração, lesões musculares devido a dano muscular não reparado ou insuficientemente reparado, coincidente com a falta de recuperação ou falta de aumento da capacidade de trabalho físico, dor muscular de início tardio induzida por exercício (DOMS), cicatrização de feridas e atrofia por desuso.
22. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende de 0,5 a 1.000 mg de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e de 0,5 a 1.000 mg de um excipiente farmaceuticamente aceitável.
23. Uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é usado na fabricação de um medicamento para uso como um inibidor de H-PGDS.
24. Uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é usado na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças musculoesqueléticas, tais como distrofia muscular de Duchenne, lesão por contusão da medula espinhal, doenças neuroinflamatórias tal como esclerose múltipla ou doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ELA).
25. Uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é usado na fabricação de um medicamento para o tratamento de asma.
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