KR20080065674A - 신규한 인돌 함유 베타 효능제, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 베타 효능제에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008037789691-PCT00102
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 청구의 범위 및 명세서에서 기술한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체 이성체, 용매화물, 수화물, 혼합물, 프로드럭 또는 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
선택적 베타 효능제, 유형 II 당뇨병, 비만

Description

신규한 인돌 함유 베타 효능제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도{Novel indole-containing beta agonists, method for producing them and their use as drugs}
본 발명은 화학식 I의 신규한 베타 효능제, 이의 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체 이성체, 용매화물, 수화물, 혼합물, 프로드럭 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 이들 화합물의 제조 방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008037789691-PCT00001
위의 화학식 I에서,
그룹 R1 및 R2는 청구의 범위 및 명세서에서 정의한 바와 같다.
유형 II 당뇨병 및 비만의 치료는 주로 칼로리 흡수 감소 및 육체적 활동 증가를 기본으로 한다. 이들 방법은 장기간 성공하기 힘들다.
베타-3 수용체 효능제가 유형 II 당뇨병의 동물 모델에서 지방 분해, 열발생 및 혈청 글루코즈 농도에 대한 효과가 상당하다는 것이 공지되어 있다(참조: Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107).
본 발명에 따르는 화합물과 구조적으로 유사한 화합물 및 이들의 기관지확장, 진경 및 항알러지 활성은, 예를 들면, DE 2833140에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 비만 및 유형 II 당뇨병의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 선택적 베타-3 효능제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 그룹 R1 및 R2가 이후 정의하는 바와 같은 화학식 I의 화합물이 선택적 베타-3 효능제로서 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 베타-3-수용체의 자극과 관련된 질환 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭, 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체 이성체, 용매화물, 수화물, 혼합물 또는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008037789691-PCT00002
위의 화학식 I에서,
R1은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹이거나,
피리디닐 및 티에닐로부터 선택된 헤테로아릴 그룹이고,
R2는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 카복시, 2,2,2-트리플루오로아세틸 그룹, C1-3-알킬설파닐, C1-3-알킬설피닐, C1-3-알킬설포닐, 테트라졸릴, 5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일 또는 5-옥소-2,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 그룹,
카복시카보닐, 아미노카보닐, C1-6-알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, C1-6-알킬카보닐, 벤질옥시-C1-3-알킬카보닐, 시아노-C1-3-알킬카보닐, C3-7-사이클로알킬카보닐 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹(여기서, 상기 C1-6-알킬카보닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 알킬 잔기에서 아미노 그룹에 의해 치환될 수 있다),
서로 독립적으로 1 또는 2개의 트리플루오로메틸, 하이드록시, 카복시 또는 C1-6-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹,
카복시 그룹에 의해 치환될 수 있는 C2-3-알케닐 그룹,
카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알킬옥시 그룹,
C1-3-알킬설포닐 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬카보닐 그룹,
알킬 잔기에서 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C1-6-알킬카보닐옥시, C1-6-알킬옥시카보닐옥시 또는 피리디닐 그룹에 의해, 또는 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 2-옥소-[1,3]디옥솔릴 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-6-알킬옥시카보닐 그룹,
2 위치의 알킬 잔기에서 디-(C1-4-알킬)-아미노, N-(C1-3-알킬)-N-벤질아미노 또는 C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬옥시 그룹에 의해, 또는 3- 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 치환된 C2-6-알킬옥시카보닐 그룹(여기서, 상기 5- 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에서 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로 산소 또는 황 원자 및/또는 카보닐, 설포닐 또는 -N(C1-3-알킬) 그룹에 의해 대체될 수 있다),
질소 원자에서 서로 독립적으로 시아노, 하이드록시, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-3-알콕시, 아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 및 (4-메틸-페닐)-설포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹(여기서, 상기 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 또는 카복시, C1-3-알콕시카보닐, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있다),
3- 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 치환된 카보닐 그룹(여기서, 상기 5- 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에서, 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있다), 또는
화학식
Figure 112008037789691-PCT00003
의 그룹(여기서, R은 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이다)이고,
여기서, 상기 언급된 그룹에 함유된 알킬 그룹은 각각 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
R2가 위에서 정의한 바와 같고,
R1이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹인 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염이다.
특히 바람직하게는,
R2가 위에서 정의한 바와 같고,
R1이 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염이다.
가장 특히 바람직하게는,
R2가 수소 원자 또는
시아노, 카복시, C1-4-알킬옥시카보닐, 테트라졸릴, 5-옥소-2,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일 그룹(여기서, 상기 C2-4-알킬옥시카보닐 그룹은 2 위치의 알킬 잔기에서 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있다),
카복시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬카보닐 또는 시아노아세틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹,
서로 독립적으로 질소 원자에서 하이드록시, 메틸, 아미노 및 사이클로프로필메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹, 또는
모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 또는 1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일에 의해 치환된 카보닐 그룹이고,
여기서, 상기 언급된 그룹에 함유된 알킬 그룹이 각각의 경우에 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염이다.
R1이 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는
피리디닐 및 티에닐로부터 선택된 헤테로아릴 그룹이고,
R2가 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는
아미노, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 카복시, C1-6-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬설피닐, C1-3-알킬설포닐, 테트라졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일 그룹(여기서, 상기 C2-6-알킬옥시카보닐 그룹은 2 위치의 알킬 잔기에서 디-(C1-3-알킬)-아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 또는 4-메틸-1,3-디옥솔-2-온-3-일 그룹에 의해 치환될 수 있고,
아미노카보닐 그룹이 질소 원자에서 서로 독립적으로 C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 하이드록시 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있다)이고,
여기서, 상기 언급된 그룹에 함유된 알킬 그룹이 각각 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭, 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체 이성체, 용매화물, 수화물, 혼합물 또는 염이 언급될 수 있다.
R2가 위에서 정의한 바와 같고,
R1이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염이 언급될 수 있다.
R2가 위에서 정의한 바와 같고,
R1이 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염이 특히 언급될 수 있다.
R2가 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는
아미노, 시아노, 카복시, C1-4-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬설피닐, C1-3-알킬설포닐, 테트라졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일 그룹(여기서, 상기 C2-4-알킬옥시카보닐 그룹은 2 위치의 알킬 잔기에서 디-(C1-3-알킬)-아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 또는 4-메틸-1,3-디옥솔-2-온-3-일 그룹에 의해 치환될 수 있고,
아미노카보닐 그룹이 질소 원자에서 서로 독립적으로 C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 하이드록시 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있다)이고,
여기서, 상기 언급된 그룹에 함유된 알킬 그룹이 각각 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염이 가장 특히 언급될 수 있다.
바람직한 서브 그룹은 R1 및 R2가 위에서 정의한 바와 같고, 그룹 R2가 인돌의 5 또는 6 위치, 특히 5 위치에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염에 관한 것이다.
제2 바람직한 서브 그룹은 본 발명에 따르는 화학식 Ia의 (R)-에난티오머 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112008037789691-PCT00004
위의 화학식 Ia에서,
R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
제3 바람직한 서브 그룹은 본 발명에 따르는 화학식 Ib의 (S)-에난티오머 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112008037789691-PCT00005
위의 화학식 Ib에서,
R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
다음의 화합물을 특히 언급할 수 있다:
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-2-시아노-아세트아미드,
1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-사이클로프로필메틸-아미드,
N-[3-((R)-2-{1,1-디메틸-3-[5-(모르폴린-4-일카보닐)-인돌-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산,
N-(3-{(R)-2-[1,1-디메틸-3-(5-우레이도-인돌-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드),
[2-(모르폴린-4-일)-에틸] 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트,
N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
N-(3-{(R)-2-[3-(5-하이드라지노카보닐-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
(2-디메틸아미노-에틸) 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트,
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-옥살아미드산,
또는 이의 에난티오머 또는 염.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 선택적 베타-3-효능 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 베타-3-수용체의 자극과 관련된 질환 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 제공함을 포함하는, 베타-3-수용체의 자극과 관련된 질환 치료 및/또는 예방방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 임의로 통상의 부형제 및/또는 담체와 배합된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 활성 물질로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 활성 물질로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 당뇨병 치료제, 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제, 간에서 조절되지 않은 글루코즈 생성에 영향을 주는 물질, 지질 저하제, 콜레스테롤 흡수 억제제, HDL-상승 화합물, 비만 치료용 활성 물질, 및 알파 1 및 알파 2 뿐만 아니라, 베타 1, 베타 2 및 베타 3 수용체를 통한 아드레날린 작용 시스템의 조절제 또는 자극제로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
화학식 II의 화합물을 염소화제를 사용하여 화학식 IIIa의 화합물로 전환시 키거나,
아미노 작용기에서 적합한 보호 그룹을 도입시킨 후, 화학식 II의 화합물을 티오닐 클로라이드로 고리화한 다음, 산화시켜 화학식 IIIb의 화합물로 전환시키고,
아미노 보호 그룹이 임의로 제공된 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 화학식 IV의 인돌과 반응시키고,
화학식 V의 생성물을 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물과 반응시키고,
이어서, 임의로 탈설폰화 또는 에난티오머 분리를 수행함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008037789691-PCT00006
Figure 112008037789691-PCT00007
Figure 112008037789691-PCT00008
Figure 112008037789691-PCT00009
Figure 112008037789691-PCT00010
Figure 112008037789691-PCT00011
Figure 112008037789691-PCT00012
Figure 112008037789691-PCT00013
위의 화학식 I, IV, V, VIa 및 VIb에서,
R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(VIb)과의 반응은 라세메이트를 제공하고, 화합물(VIa)을 사용한 합성은 각각의 (R)-에난티오머를 수득한다. (S)-에난티오머를 제공하는 (VIa)에 대한 에난티오머와의 유사한 반응도 물론 생각할 수 있다.
화학식 IIIb의 화합물의 제조는 예를 들면 본 명세서에 기술된 방법에 따라 수행하거나 국제공개공보 WO 03/037327(pages 82-83)에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
Figure 112008037789691-PCT00014
(IIIb)
또 다른 측면에서, 본 발명은 실험 부분에 일례로 기술된 화합물(IIIb)의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 기타 그룹의 일부인 알킬 그룹을 포함하는 용어 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹이다. 탄소수 1 내지 4, 특히 탄소수 1 또는 2의 알킬 그룹이 특히 바람직하다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실은 가능한 모든 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 프로필은 2개의 이성체성 그룹 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 용어 부틸은 n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함하고, 용어 펜틸은 이소-펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다.
상기 언급한 알킬 그룹에서 하나 이상의 수소 원자는 임의로 다른 그룹에 의 해 대체될 수 있다. 예를 들면, 이들 알킬 그룹은 할로겐 원자 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 치환체는 불소 또는 염소이다. 치환체 불소가 가장 바람직하다. 알킬 그룹의 모든 수소 원자는 임의로 또한 대체될 수 있다.
유사하게는, 상기 언급한 알킬 그룹에서, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 수소 원자는 임의로 예를 들면, OH, NO2, CN, 또는 -O-C1-C5-알킬, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, -O-(C6-C14-아릴), 바람직하게는 페닐옥시, -O-헤테로아릴, 바람직하게는 -O-티에닐, -O-티아졸릴, -O-이미다졸릴, -O-피리딜, -O-피리미딜 또는 -O-피라지닐, 포화 또는 불포화 -O-헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 -O-피라졸릴, -O-피롤리디닐, -O-피페리디닐, -O-피페라지닐 또는 -O-테트라하이드로-옥사지닐, C6-C14-아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로아릴, 바람직하게는 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐, 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 테트라하이드로-옥사지닐, 아민 그룹, 바람직하게는 메틸아민, 벤질아민, 페닐아민 또는 헤테로아릴아민, 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환 시스템, 바람직하게는 벤즈이미다졸릴 및 C3-C8-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실 또는 사이클로프로필로부터 선택된 임의로 치환된 그룹에 의해 대체될 수 있다.
알케닐 그룹 뿐만 아니라 다른 그룹의 일부인 알케닐 그룹은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹이다. 예는 에테닐, 프로페닐, 메틸프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 메틸헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 사용된 용어 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐은 모든 가능한 이성체성 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 부테닐은 이성체성 그룹 부트-1-에닐, 부트-2-에닐 및 부트-3-에닐 등을 포함한다.
상기 언급한 알케닐 그룹에서, 하나 이상의 수소 원자는 임의로 다른 그룹에 의해 대체될 수 있다. 예를 들면, 이들 알케닐 그룹은 할로겐 원자 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환될 수 있다. 치환체 불소 또는 염소가 바람직하다. 치환체 불소가 특히 바람직하다. 알케닐 그룹의 모든 수소 원자가 또한 대체될 수 있다.
알키닐 그룹 뿐만 아니라 다른 그룹의 일부인 알키닐 그룹은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹이다. 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 사용된 용어 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐은 모든 가능한 이성체성 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 부티닐은 이성체성 그룹 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐 등을 포함한다.
상기 언급한 알키닐 그룹에서, 하나 이상의 수소 원자는 임의로 다른 그룹에 의해 대체될 수 있다. 예를 들면, 이들 알키닐 그룹은 할로겐 원자 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환될 수 있다. 치환체 불소 또는 염소가 바람직하다. 치환체 불소가 특히 바람직하다. 알키닐 그룹의 모든 수소 원자가 또한 대체될 수 있다.
용어 아릴은 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는 하나 이상의 치환체: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -N(알킬)-CO-알킬, -N(알킬)-CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-N(알킬)2, -NHSO2-아릴, -N(알킬)-SO2-알킬, -N(알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH(OH), -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)-알킬, -CON(알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(알킬)-알킬, -SO2N(알킬)-아릴, -O-알킬, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, 테트라졸릴, 할로겐, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 불소, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C5-알킬, 특히 바람직하게는 C1-C3-알킬, 가장 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸, -O-(C1-C3-알킬), 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, -COOH 또는 -CONH2를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 18, 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 방향족 환 시스템, 바람직하게는 탄소수 6 또는 10의 방향족 환 시스템, 가장 바람직하게는 페닐이다.
헤테로아릴 그룹의 예는 1 내지 3개의 탄소 원자가 각각의 경우에 산소, 질 소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있는 5- 내지 10원 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸이며, 각각의 헤테로사이클은 임의로 벤즈이미다졸과 같이 벤젠 환에 어넬레이티드(annellated)될 수 있고, 이들 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는 하나 이상의 치환체: OH, NO2, CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -N(알킬)-CO-알킬, -N(알킬)-CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -N(알킬)-SO2-알킬, -N(알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)-알킬, -CON(알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(알킬)-알킬, -SO2N(알킬)-아릴, -O-알킬, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, -CONH2, 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C5-알킬, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸, -O-(C1-C3-알킬), 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-알킬, -SO2-알킬, -SO2H, -SO3-알킬 또는 임의로 치환된 페닐을 가질 수 있다.
사이클로알킬 그룹의 예는 탄소수 3 내지 8의 포화 또는 불포화 사이클로알킬 그룹, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테 닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며, 각각의 사이클로알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 치환체를 가지거나 벤젠 환에 어넬레이티드될 수 있다.
정의에서 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 예는 헤테로원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있는 5-, 6- 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란온, γ-부티로락톤, α-피란, γ-피란, 디옥솔란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 디하이드로티오펜, 티올란, 디티올란, 피라졸린, 피롤리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 테트라졸, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 테트라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판, 옥사진, 테트라하이드로-옥사지닐, 이소티아졸 및 피라졸리딘, 바람직하게는 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 테트라하이드로-옥사지닐이며, 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
생체내에서 분해될 수 있는 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 이른바 프로드럭이라 하며, 생체내에서 분해될 수 있는 2개의 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 이른바 이중 프로드럭이라 한다.
생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹은 예를 들면, 화학식 -CO2R11의 에스테르이고, 여기서,
R11은 하이드록시메틸, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, C1-C3-알콕시카보닐, 1,3-디하이드로-3-옥소-1-이소벤조푸란올, -C(-알킬)(-알킬)-OC(O)-알킬, -CHC(O)NH(-알킬), -CHC(O)N(-알킬)(-알킬), -알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실, 사이클로알킬, 바람직하게는 C1-C6-사이클로알킬, 특히 바람직하게는 사이클로헥실, -(C1-C3-알킬)-아릴, 바람직하게는 (C1-C3-알킬)-페닐, 특히 바람직하게는 벤질, -CHC(O)N(-알킬)(-알킬), 바람직하게는 -CHC(O)N(-C1-C3-알킬)(-C1-C3-알킬), 특히 바람직하게는 -CHC(O)N(CH3)2, -CH(-알킬)OC(O)-알킬, 바람직하게는 -CH(-CH3)OC(O)(-C1-C6-알킬), 특히 바람직하게는 -CH(-CH3)OC(O)-메틸, -CH(-CH3)OC(O)-에틸, -CH(-CH3)OC(O)-n-프로필, -CH(-CH3)OC(O)-n-부틸 또는 -CH(-CH3)OC(O)-t-부틸, 또는 -CH2OC(O)-알킬, 바람직하게는 -CH2OC(O)(-C1-C6-알킬), 특히 바람직하게는 -CH2OC(O)-메틸, -CH2OC(O)-에틸, -CH2OC(O)-n-프로필, -CH2OC(O)-n-부틸 또는 -CH2OC(O)-t-부틸이다.
생체내에서 설폰아미드 또는 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 그룹은 예를 들면, 다음 그룹 중의 하나이다: -OH, -포르밀, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -CH2OC(O)-알킬, -CH(-알킬)OC(O)-알킬, -C(-알킬)(-알킬)OC(O)-알킬, -CO2-알킬, 바람직하게는 C1-C9-알콕시카보닐, 특히 바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, n-부틸옥시카보닐, n-펜 틸옥시카보닐, n-헥실옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, n-헵틸옥시카보닐, n-옥틸옥시카보닐 또는 n-노닐옥시카보닐, -CO2(-C1-C3-알킬)-아릴, 바람직하게는 -CO2(-C1-C3-알킬)-페닐, 특히 바람직하게는 벤질옥시카보닐, -C(O)-아릴, 바람직하게는 벤조일, -C(O)-헤테로아릴, 바람직하게는 피리디노일 또는 니코티노일 또는 -C(O)-알킬, 바람직하게는 -C(O)(-C1-C6-알킬), 특히 바람직하게는 2-메틸설포닐에톡시카보닐, 2-(2-에톡시)-에톡시카보닐.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소, 특히 바람직하게는 불소이다.
본 발명에 따르는 화합물은 개개 광학 이성체, 개개 에난티오머의 혼합물, 부분입체 이성체 또는 라세메이트, 프로드럭, 이중 프로드럭의 형태 및 토우토머, 염, 용매화물 및 수화물의 형태 뿐만 아니라 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가 염, 예를 들면, 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 또는 유기 산(예: 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산, 포름산, 말산, 벤조산, 벤젠설폰산, 캄포르설폰산, 아세트산, 에탄설폰산, 글루탐산, 말레산, 만델산, 락트산, 인산, 질산, 황산, 석신산, 파라-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가 염의 형태일 수 있다.
더욱이, 수득된 화학식 I의 신규한 화합물이 카복시 그룹 또는 다른 산 그룹을 함유하는 경우, 이들은 경우에 따라 무기 또는 유기 염기와 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위해 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목 적에 적합한 염기는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다.
더욱이, 수득된 화학식 I의 화합물은 이들의 에난티오머 및/또는 부분입체 이성체로 분해될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 라세메이트로서 존재하는 수득된 화학식 I의 화합물은 그 자체가 공지된 방법으로 이의 광학 대장체로 분리할 수 있으며(참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. In "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 그 자체가 공지된 방법을 사용하여 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리-화학적 차를 근거로 이들의 부분입체 이성체로 분해할 수 있고, 이들 화합물이 라세믹 형태로 수득되는 경우, 이들을 상기 언급된 에난티오머로 분해할 수 있다.
에난티오머는 바람직하게는 키랄 상에서 컬럼 분리에 의해 또는 광학 활성 용매로부터 재결정화에 의해 또는 광학 활성 물질과 반응시켜 염 또는 유도체, 예를 들면, 라세믹 화합물을 갖는 에스테르 또는 아미드, 특히 산 및 이의 활성화 유도체 또는 알코올을 형성시키고, 이렇게 수득한 염 또는 유도체의 부분입체 이성체 혼합물을 예를 들면, 용해도 차이를 근거로 분리하면서, 유리 대장체를 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체 이성체 염 또는 유도체로부터 방출시켜 분리한다. 통상 광학 활성 산은 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산 의 D- 및 L-형태이다. 광학 활성 알코올은 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨이고, 아미드에서 광학 활성 아실은 예를 들면, (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
밝혀진 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 치료학적 분야에서 다양성을 특징으로 한다. 베타-3-효능제, 특히 선택적 베타-3-효능제의 효과가 일부를 수행하는 적용을 특히 언급할 수 있다.
이러한 질환은 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 담관염, 담낭 질환, 만성 방광염, 만성 방광 염증; 만성 전립선염, 방광연축, 우울증, 십이지장 궤양, 십이지장염, 월경곤란; 증가된 안압 및 녹내장, 장염, 식도염, 위 궤양, 위염, 평활근의 수축에 의해 야기되는 위장관계 질환, 위 궤양 포함 위장관계 질환; 위장관계 궤양(gastrointestinal ulceration, gastrointestinal ulcer), 녹내장, 당뇨, 운동기능항진, 고콜레스테롤혈증, 과혈당증, 고지방혈증, 동맥 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성, 장 궤양 또는 소장 궤양(염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 직장염(= 직장의 염증) 포함), 과민성 대장증 및 장 운동 저하를 갖는 기타 질환, 우울증, 침울, 빈뇨, 빈요절박(frequent urinary urgency), 신경성 신경 염증, 신경성 방광 기능장애, 기도의 신경성 염증, 신경병 방광 기능장애, 야간빈뇨, 비특이적 설사, 덤핑 신드럼(dumping syndrome), 비만, 뚱뚱함(fatness), 췌장염, 췌장의 염증, 위 궤양, 전립선 질환, 예를 들면, 양성 전립선 비후, 전립선 비대증, 경련(spasm, cramp), 유형 2 당뇨병, 과민성 방광 또는 하부 요로의 결석을 포함한다.
또한, 다음을 언급할 수 있다: 절박 요실금, 스트레스 요실금, 혼합 요실금, 습윤 과민성 방광(OAB) 또는 무수 OAB 형태의 과민성 방광(OAB), 긴급한 배설 요구의 존재, 절박 요실금의 존재 또는 부재, 증가된 배뇨 횟수의 존재 또는 부재, 야간 배뇨의 존재 또는 부재, 배뇨 곤란, 야간 빈뇨, 소변빈삭, 잔여 소변의 증가의 OAB. 이들 증상 중에서, 증가된 배뇨 횟수의 존재, 절박 요실금의 존재 또는 부재, 야간 배뇨의 존재 또는 부재의 OAB가 바람직하다.
화합물은 또한 전립선 또는 하부 요로의 동통에 사용될 수 있다. 당해 질환은 양성 전립성 비후(BPH), 신경성, 근육 또는 세균 기원의 전립선염, 특히 만성 비세균성 전립선염, 골반의 만성 동통 증후군, 골반 근육신경병증, LUTS(하부 요로 증상, lower urinary tract symptoms), 폐쇄성 방광 배출 장애(obstructive bladder emptying disorders, BOO) 및/또는 전립샘증(prostatopathy)을 포함한다.
본 발명에 따르는 용도는 상기 질환의 원인 치료 뿐만 아니라 수반되는 증상, 특히 소변 방출의 관련된 동통 또는 문제점, 음경을 포함하는 하부 요로의 전립선 영역에서 동통 및 곤란함, 발기 또는 사출 동안 동통, 배변시 동통, 발기 장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머형 치매(알츠하이머병), 혈관 치매, 파킨슨 치매(파킨슨병), 헌팅턴병, 긴장이상 또는 퇴행성 운동 실조의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 베타-3 효능제는 특히 비만, 인슐린 내성, 유형 2 당뇨병, 요실금, 과민성 결장 및 장 운동 감소와 관련된 기타 질환 또는 우울증, 특히 당뇨병 및 비만의 치료에 적합하다.
베타-3 효능제의 활성은 예를 들면, 지방 분해 시험에서 측정할 수 있다. 시험 방법은 다음과 같이 수행할 수 있다.
지방 세포를 문헌[참조: Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380. 1964]에 따르는 방법을 변형시켜 생체외에서 지방 조직으로부터 분리하였다. 절개한 지방 조직을 작은 조각으로 자르고, 37℃에서 30 내지 40분 동안 온화하게 진탕시켜 6mM 글루코즈 및 2% 알부민을 함유하는 Krebs 링거 완충액(KRB) 중의 1mg/ml 콜라게나제와 혼합하였다. 세포를 거즈를 통해 여과하고, KRB로 2회 세척하고, 각각의 경우 50 내지 150g을 5분 동안 원심분리하였다. 원심분리된 지방 세포 10㎕을 본 발명에 따르는 화합물(효능제) 90㎕와 10-15 내지 10-4M의 농도에서 항온처리하였다. 효능제를 40분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 매질로의 글리세롤의 방출 변화는 지방 세포 지방 분해가 효능제의 첨가 결과로 변화됨을 나타낸다. 방출된 글리세롤을 하기 기술하는 바와 같이 Sigma 키트(트리글리세라이드(GPO Trinder) 시약 A: Cat. # 337-40A)를 사용하여 효소적으로 검출하였다.
글리세롤은 글리세롤 키나제를 통해 ATP에 의해 포스포릴화된다. 생성된 글리세롤-1-포스페이트를 글리세롤포스페이트 옥시다제에 의해 산화시켜 디하이드록시아세톤 포스페이트 및 과산화수소를 형성시킨다. 이어서, 퀴논이민 염료를 나트륨 N-에틸-N-(3-설포프로필) m-안시딘 및 4-아미노안티피린의 퍼옥시다제-촉매화 커플링에 의해 생성시킨다. 염료는 540nm에서 흡수 피크를 갖는다. 흡수는 샘플에서 글리세롤 농도에 직접 비례한다.
신규한 화합물은 상기 질환의 예방 또는 장기 또는 단기 치료에 사용될 수 있으며, 또한 동일한 질환에 사용되는 기타 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면, 당뇨병 치료제, 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아(예: 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드), 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온(예: 로지글리타존, 피오글리타존), PPAR-감마 효능제(예: GI 262570), 알파-글루코시다제 억제제(예: 아카르보즈, 보글리보즈), 알파 2 길항제, 인슐린 및 인슐린 동족체, GLP-1 및 GLP-1 동족체(예: 엑센딘-4) 또는 아밀린을 포함한다. 또한, 단백질 티로신 포스파타제 1의 억제제, 간에서 조절되지 않은 글루코즈 생성에 영향을 주는 물질, 예를 들면, 글루코즈-6-포스파타제의 억제제 또는 프럭토즈-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제의 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 또는 피루베이트 데하이드로키나제, 지질 감소제, 예를 들면, HMG-CoA-리덕타제 억제제(예: 심바스타틴, 아토르바스타틴), 피브레이트(예: 벤자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브, 담즙산-결합 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, HDL-상승 화합물, 예를 들면, CETP의 억제제 또는 ABC1의 조절제 또는 비만 치료용 활성 물질, 예를 들면, 시부트라민 또는 테트라하이드로리포스타틴을 포함한다.
특히, 이들은 고혈압 치료용 약물, 예를 들면, 모든 길항제 또는 ACE 억제제, 이뇨제, β-차단제 및 아드레날린 작용 시스템의 기타 조절제 또는 이의 배합물과 배합될 수 있다. 또한, 알파 1 및 알파 2, 및 또한 베타 1, 베타 2 및 베타 3 수용체를 통한 아드레날린 작용 시스템의 자극제와의 배합이 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따르는 기타 활성 물질과 함께 임의로 또한 기타 약리학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 적합한 제제는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 용액, 특히 주사(피하, 정맥내, 근육내) 및 주입 용액, 엘릭시르, 에멀젼 또는 분산 가능한 분말을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 그 자체가 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%의 범위이어야 한다. 즉, 상기 특정한 용량 범위를 당성하기에 충분한 양이어야 한다. 명시된 용량은 필요한 경우 1일 수회 취할 수 있다.
적합한 정제는 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 방출 지연제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층을 포함할 수 있다.
피복 정제는 따라서 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복에 통상 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 피복하여 제조할 수 있다. 방출을 지연시키거나 불화합성을 예방하기 위해, 코어는 수개의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게는, 정제 피복물은 가능하게는 정제에 대하여 상기 언급한 부형제를 사용하여 방출을 지연시키기 위해 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질 또는 배합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭시르는 추가로 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 풍미 증진제, 예를 들면, 풍미제(예: 바닐린 또는 오렌지 추출물)을 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
주사 및 주입 용액은 통상의 방법으로, 예를 들면, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하고 등장제, 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 첨가하여 제조하며, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면, 임의로 유기 용매를 용매화제 또는 용해 조제로서 사용할 수 있으며, 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 병에 옮긴다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐은 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고, 이들을 젤라틴 캡슐에 팩킹하여 제조할 수 있다.
적합한 좌제는 예를 들면, 이러한 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석육 분획), 식물성 오일(예: 땅콩 오일 또는 참기름), 일작용성 또는 다작용성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 무기 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 백악), 합성 무기 분말(예: 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수, 락토즈 및 글리코즈), 유화제(예: 리그닌, 폐아황산염액, 메틸셀룰로즈, 당 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
제제는 통상의 방법으로, 바람직하게는 경구 또는 경피 경로, 바람직하게는 경구에 의해 투여된다. 경구 투여를 위해, 정제는 물론, 상기 담체 이외에, 다양한 첨가 물질, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 첨가제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 함유할 수 있다. 더욱이, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크를 정제화 과정에 동시에 사용할 수 있다. 수성 좌제의 경우에서, 활성 물질은 상기 언급한 부형제 외에 다양한 풍미 증진제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
비경구 사용을 위해, 활성 물질과 적합한 액체 담체의 용액을 사용할 수 있다.
정맥내 사용을 위한 용량은 1 내지 1000mg/h, 바람직하게는 5 내지 500mg/h이다.
그러나, 체중, 투여 경로, 약물의 개개 반응, 제형 특성 및 약물을 투여하는 시간 또는 간격에 따라 명시된 용량을 벗어나는 것이 때때로 필요할 수 있다. 따라서, 몇몇 경우에서, 상기 최소 용량 이하의 용량을 사용하는 것이 충분할 수 있으며, 기타 경우에서, 상한치를 초래할 수도 있다. 다량을 투여하는 경우, 이들을 1일 동안 다수의 보다 적은 용량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
다음 제형 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
약제학적 제형의 실시예
A) 정제
정제당
활성 물질 100mg
락토즈 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
-----------
500mg
미분된 활성 물질, 락토즈 및 약간의 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 체질하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤화하고, 혼련하고, 습윤 과립화하고, 건조한다. 과립, 남은 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체질하고, 함께 혼합한다. 혼합물을 압축하여 적합한 크기 및 모양의 정제를 수득한다.
B) 정제
정제당
활성 물질 80mg
락토즈 55mg
옥수수 전분 190mg
미정질 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
-----------
400mg
미분된 활성 물질, 약간의 옥수수 전분, 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 체질하고, 남은 옥수수 전분 및 물로 처리하여 과립을 형성시키고, 건조하고, 체질한다. 나트륨카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합하고, 혼합물을 압축하여 적합한 크기의 정제를 수득한다.
C) 앰플 용액
활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주사용 수 5ml
활성 물질을 그 자체의 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5의 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장성으로 만든다. 수득된 용액을 여과하여 발열물질을 제거하고, 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮기고, 멸균하고, 용해시켜 밀봉한다. 앰플은 활성 물질 5mg, 25mg 및 50mg을 함유한다.
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
사용된 약어:
암모니아: 물 중 32% 암모니아 용액
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DC: 박층 크로마토그래피
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N-에틸디이소프로필아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온
EDCI: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBt: 하이드록시벤조트리아졸-하이드레이트
KG: 실리카 겔
MeOH: 메탄올
NH3: 물 중 32% 암모니아 용액
NH4OH: 물 중 32% 암모니아 용액
RT: 주위 온도
TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
HPLC 방법:
방법 1:
보유 시간을 Merck Cromolith Speed ROD 컬럼(RP18e, 50 x 4.6mm)이 장착된 장치(제조원: Agilent, 타입 1100(4급 펌프, 다이오드 어레이 검출기, LC-MSD)를 사용하여 측정하였다. 용출을 위해, 각각의 경우에 0.1% 포름산으로 개질된 아세토니트릴 및 물의 혼합물을 다음 구배 패턴으로 1.5ml/min의 유량으로 사용하였다:
시간[min] 아세토니트릴 용적%
0.0 4.5 5.0 5.5 10 90 90 10
에난티오머 과량(%ee)을 다음 조건하에 타입 1100 장치(제조원: Agilent) 상에서 측정하였다:
방법 2:
DAICEL AS-H 컬럼(150 x 4.6mm); 용출 헥산/이소프로판올(80:20), 1ml/min의 유량, 온도 20℃ 및 검출 254nM.
방법 3:
Astec Chirobiotic T 컬럼(250 x 4.6 mm); 용출 아세토니트릴/메탄올/빙초산/트리에틸아민(15:85:0.05:0.05), 2ml/min의 유량, 온도 35℃ 및 검출 300nM.
출발 화합물의 제조:
성분 I
N-[3-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure 112008037789691-PCT00015
물 1ml, 활성탄 1g 및 이산화셀레늄 2.66g(24mmol)을 디옥산 10ml 중의 N-(3-아세틸-페닐)-벤젠설폰아미드 1.65g(6mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 4일 동안 80℃에서 교반하고, 회전 증발기에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 에탄올 30ml에 용해시키고, 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml에 용해시키고, 포화 탄산수소트륨 수용액 30ml로 수회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 다시 회전 증발기에서 증 발 농축시킨다. 황색 고체로서 수득한 조 생성물을 추가 정제 없이 추후 반응시킨다.
수율: 0.917g 조 생성물(이론치의 46%)
C16H17NO5S (335.38)
성분 II
N-[(R)-3-옥시라닐-페닐]-디벤젠설폰아미드
Figure 112008037789691-PCT00016
a. N-(3-아세틸-페닐)-디벤젠설폰아미드
N-(3-아세틸-페닐)-벤젠설폰아미드 2.75g(10mmol)을 아세토니트릴 50ml에 용해시키고, 트리에틸아민 3.3ml(24mmol)와 합한다. 격렬하게 교반하면서, 벤젠설폰산 클로라이드 3.89g(22mmol)을 10분 동안 주위 온도에서 적가한다. 반응 혼합물을 20시간동안 주위 온도에서 교반하고, 회전 증발기에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 빙수에 부으면, 베이지색 고체가 침전된다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다.
수율: 3.6g(이론치의 87%)
C20H17NO5S2 (415.49)
질량 스펙트럼: (M+NH4)+ = 433
Rf = 0.44 (실리카 겔; 톨루엔/에틸 아세테이트 = 9:1)
b. N-[3-(2-클로로-아세틸)-페닐]-디벤젠설폰아미드
설푸릴 클로라이드 2.1ml(26mmol)를 0℃에서 20분 동안 격렬하게 교반하면서 DCM 70ml 및 메탄올 2.11ml(52mmol) 중의 N-(3-아세틸-페닐)-디벤젠설폰아미드 3.6g(8.66mmol)에 적가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 18시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 용액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 회전 증발기에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 무색 고체를 수득한다.
수율: 2.55g(이론치의 65%)
C20H16ClNO5S2 (449.93)
질량 스펙트럼: (M+NH4)+ = 459, 457
Rf = 0.56 (실리카 겔; 톨루엔/에틸 아세테이트 = 9:1)
c. N-[(R)-3-옥시라닐-페닐]-디벤젠설폰아미드
THF 15ml에 용해된 (-)-B-클로로-디이소피노캄페일보란 7.84g(24.4mmol)을 -30℃에서 60분 동안 THF 70ml 중의 N-[3-(2-클로로-아세틸)-페닐]-디벤젠설폰아미 드 5.00g(11.1mmol)의 용액에 적가한다. 1시간 후, THF 5ml에 용해된 (-)-B-클로로-디이소피노캄페일보란 2.00g(6.24mmol)을 -30℃에서 적가한다. 혼합물을 14시간 동안 상기 온도에서 교반하고, 반응 용액을 빙수 및 탄산수소나트륨 포화용액의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한다. 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카 겔(톨루엔/에틸 아세테이트 = 97.5:2.5 →90:10) 상에서 크로마토그래피한다. 중간체 생성물을 디이소프로필에테르로 연마하고, 흡인 여과하고, 건조시킨다. 고체를 DMF 30ml에 용해시키고, -5℃에서 15분 동안 교반하면서 4N 수산화리튬 용액 8.33ml와 합한다. 한편, DMF 3ml 및 물 2ml를 첨가하여 교반성을 개선시킨다. 25분 후, 반응 혼합물을 -5℃에서 빙초산으로 산성화하고, 물로 희석한다. 침전된 고체를 흡인 여과하고, 빙수로 수회 세척하고, 건조시킨다. (생성물을 N-[3-(2-클로로-아세틸)-페닐]-디벤젠설폰아미드를 보란-THF 착물(THF 중 1M)과 반응시킨 다음 4M 수산화리튬과 반응시켜 라세믹 형태로 수득할 수 있다.)
수율: 3.65g(이론치의 79%)
C20H17NO5S2 (415.49)
질량 스펙트럼: (M+NH4)+ = 433
Rf 값: 0.47 (실리카 겔; 톨루엔/에틸 아세테이트 = 9:1)
성분 III
1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-시아노-인돌
Figure 112008037789691-PCT00017
a. 1-(3-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-5-시아노-인돌
질소 대기하에, 5-시아노인돌 4.07g(16.9mmol)을 DMF 30ml에 용해시키고, 얼음으로 냉각하고 교반하면서 수소화나트륨(무기 오일 중 60% 분산액) 0.73g(18.3mmol)을 배취식으로 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한다. 50℃로 가열하고, 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.41g(1.1mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 N-3급-부톡시카보닐-3-클로로-1,1-디메틸-프로필아민의 용액을 적가한다. 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 용매를 제거한다. 잔류물 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:0 →70:30) 상에서 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 합하고, 진공하에 용매를 제거한다. 잔류물을 메탄올 5ml에 용해시키고, 온수 50ml에 붓는다. 수득된 침전물을 흡인 여과하고, 진공하에 건조하고, 추가 정제 없이 추후 반응시킨다.
수율: 2.1g 조 생성물(이론치의 38%)
C19H25N3O2 (327.42)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 328
Rf = 0.32 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6:1)
b. 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-시아노-인돌-하이드로트리플루오로아세테이트
1-(3-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-5-시아노-인돌 2.0g(6.1mmol)을 DCM 15ml 및 m-디메톡시벤젠 2.4ml에 용해시키고, 교반하면서 트리플루오로아세트산 15ml와 합한다. 반응 용액을 2시간 동안 40℃로 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 Varian Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 2.74g(이론치의 80%)
C14H17N3 x C2HF3O2 (341.33)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 228
Rf = 0.71 (실리카 겔; DCM/메탄올/NH4OH = 80:20:0.1)
성분 IV
메틸 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-인돌-5-카복실레이트
Figure 112008037789691-PCT00018
성분 III와 유사하게 메틸 인돌-5-카복실레이트를 N-3급-부톡시카보닐-3-클로로-1,1-디메틸-프로필아민으로 알킬화시키고, 산 보호 그룹을 분해하여 제조한다.
수율: 이론치의 27%
C15H20N2O2 (260.33)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 261
Rf = 0.47 (실리카 겔; DCM/메탄올/NH4OH = 60:10:0.1)
성분 V
1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-(메틸설파닐)-인돌-하이드로클로라이드
Figure 112008037789691-PCT00019
a. 1-(3-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-5-(메틸설파닐)-인돌
질소 대기하에 5-(메틸설파닐)-인돌(참조: Yang et al., Heterocycles, 1992, vol. 34, No. 6, page 1169-1175) 500mg(2.6mmol)을 DMF 6ml에 용해시키고, 교반하고 얼음으로 냉각하면서 칼륨-3급-부톡사이드 357mg(3.2mmol)과 합한다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한다. N-3급-부톡시카보닐-4,4-디메틸-[1,2,3]옥사티아진안-2,2-디옥사이드(성분 XI) 768mg(2.9mmol)을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 용액을 물 및 염산(1.2mmol)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 용매를 제거한다.
수율: 1.0g 조 생성물(이론치의 99%)
C19H28N2O2S (348.50)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 349
Rf = 0.52 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)
b. 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-(메틸설파닐)-인돌-하이드로클로라이드
1-(3-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-5-(메틸설파닐)-인돌 1.0g(2.9mmol)을 0℃에서 메탄올 5ml에 용해시키고, 교반하면서 4N 염산(디옥산 중의 용액) 2.9ml와 합한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 Varian Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 500mg(이론치의 61%)
C14H20N2S x HCl (284.85)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 249
보유 시간 (방법 1): 2.39min
성분 VI.1 내지 VI.6 (표 1)
성분 III 또는 V와 유사하게 상응하는 인돌을 N-3급-부톡시카보닐-3-클로로-1,1-디메틸-프로필아민 또는 N-3급-부톡시카보닐-4,4-디메틸-[1,2,3]옥사티아진안- 2,2-디옥사이드(성분 XI)로 알킬화시킨 다음, 산 보호 그룹을 분해하여 제조한다.
Figure 112008037789691-PCT00020
성분 VII
N-벤젠설포닐-N-(3-{(R)-2-[3-(5-포르밀-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
Figure 112008037789691-PCT00021
a. 1-(3-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-카브알데하이드
성분 V(a)와 유사하게 인돌-5-카브알데하이드를 N-3급-부톡시카보닐-4,4-디메틸-[1,2,3]옥사티아진안-2,2-디옥사이드(성분 XI)로 알킬화하여 제조한다.
수율: 이론치의 100%
C19H26N2O3 (330.42)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 331
Rf = 0.30 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8:2)
b. 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-카브알데하이드
물 18ml 중의 1-(3-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-카브알데하이드(3.5g; 10.6mmol)의 현탁액을 19시간 동안 150℃에서 마이크로웨이브에서 가열한다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(DCM/메탄올 = 1:1) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 이론치의 68%
C14H18N2O (230.31)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 231
Rf = 0.24 (실리카 겔; DCM/메탄올 = 1:1)
c. N-벤젠설포닐-N-(3-{(R)-2-[3-(5-포르밀-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
N-[(R)-3-옥시라닐-페닐]-디벤젠설폰아미드(성분 II) 1.01g(2.43mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드 700mg(3.04mmol)의 혼합물을 에틸렌글리콜 3ml 중에서 2.5시간 동안 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (DCM/메탄올 = 100:0 →95:5) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 570mg(이론치의 36%)
C34H35N3O6S2 (645.79)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 646
Rf = 0.53 (실리카 겔; DCM/메탄올 = 9:1)
성분 VIII
1-[1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온
a. 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-5-일)-에탄온
0℃에서 아르곤하에 THF 25ml 중의 5-브로모인돌(5.0g, 25mmol)의 용액을 THF 50ml 중의 수소화칼륨(무기 오일 중의 30% 현탁액 3.4g, 25mmol)의 현탁액에 적가한다. 20분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 10분 동안 3급-부틸리튬(펜탄 중의 1.7M 용액 30ml, 51mmol)의 용액을 적가한다. 20분 동안 -78℃에서 교반한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(7.2ml, 51mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한다. 염화암모늄(20ml 포화 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가열한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 이론치의 45%
C10H6F3NO (213.16)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 214
Rf = 0.35 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산 = 1:2)
b. 1-[1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온
성분 V와 유사하게 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-5-일)-에탄온을 N-3급-부톡시카보닐-4,4-디메틸-[1,2,3]옥사티아진안-2,2-디옥사이드(성분 XI)으로 알킬화 한 다음, 산 보호 그룹을 분해하여 제조한다.
수율: 이론치의 24%
C20H25F3N2O3 (398.42)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 399
IR (cm-1): 2953, 1702, 1610, 1433, 1310, 1250, 1192, 751
성분 IX
3-[1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-일]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00023
a. 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-N-하이드록시-1H-인돌-5-카복스아미딘-하이드로트리플루오로아세테이트
하이드록실아민(6ml, 86mmol)을 에탄올 50ml 중의 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-시아노-인돌-하이드로트리플루오로아세테이트(성분 III; 1.0g, 2.93mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 진공하에 용매를 제거한다.
수율: 이론치의 80%
C14H20N4O x CF3CO2H (374.36); C14H20N4O (260.34)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 260
Rf = 0.22 (DCM/메탄올/암모니아 = 80:20:0.1)
b. 3-[1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-일]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-하이드로트리플루오로아세테이트
카보닐디이미다졸(357mg, 2.24mmol)을 THF 50ml 중의 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-N-하이드록시-1H-인돌-5-카복스아미딘-하이드로트리플루오로아세테이트(550mg, 1.47mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 진공하에 용매를 제거한다. 잔류물을 Varian Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 이론치의 20%
C15H18N4O2 * CF3CO2H (400.35); C15H18N4O2 (286.34)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 287
Rf = 0.08 (DCM/메탄올/암모니아 = 80:20:0.1)
성분 X
1-[1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-일]-2-메탄설포닐-에탄온
Figure 112008037789691-PCT00024
칼륨 3급 부톡사이드(741mg, 6.62mmol)을 2개의 배취로 DMSO 5ml 중의 디메틸설폰(661mg, 7.03mmol)의 용액에 첨가한다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, DMSO 2ml 중의 메틸 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-인돌-5-카복실레이트(성분 IV)(520mg, 2.00mmol)의 용액을 10분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하고, 얼음으로 냉각하면서 TFA로 산성화하고, Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다. 잔류물을 다시 실리카 겔(DCM/메탄올/암모니아 = 90:9:1) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 90mg(이론치의 14%)
C16H22N2O3S (322.42)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 323
Rf = 0.40 (DCM/메탄올/암모니아 = 90:9:1)
성분 XI[화학식 IIIb의 화합물의 제조]
N-3급-부톡시카보닐-4,4-디메틸-[1,2,3]옥사티아진안-2,2-디옥사이드
Figure 112008037789691-PCT00025
a. 3급-부틸 (3-하이드록시-1,1-디메틸프로필)-카바미데이트
Figure 112008037789691-PCT00026
3-아미노-3-메틸부탄-1-올(200.0g, 1.94mol)을 에틸 아세테이트(0.75ℓ)에 용해시키고, 1시간 내에 에틸 아세테이트(0.75ℓ) 중의 디-3급-부틸-디카보네이트(435.0g, 1.99mol)의 용액과 합한다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
수율: 412.5g
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.19 (s, 9H); 1.36 (s, 6H); 1.68-1.74 (m, 2H); 3.42-3.50 (m, 2H); 4.39 (t, J = 4.8, 1H); 6.36 (br s, 1H).
또는, 3급-부틸 (3-하이드록시-1,1-디메틸프로필)-카바미데이트를 예를 들면, 문헌[참조: J. of Labell. Compounds & Radioph. 2001, 44(4), 265-275 또는 WO 03/037327, p. 82/83]에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
b. N-3급-부톡시카보닐-4,4-디메틸-[1,2,3]옥사티아진안-2-옥사이드
Figure 112008037789691-PCT00027
티오닐 클로라이드(171.0ml, 2.23mol)을 아세토니트릴(0.6ℓ)에 용해시킨다. 용액을 -45℃로 냉각시키고, 20분 내에 아세토니트릴(0.7ℓ) 중의 미정제 3급-부틸 (3-하이드록시-1,1-디메틸프로필)-카바미데이트(단계 a로부터)(200.0g, 0.93mol)의 용액과 합하면서, 내부 온도를 -40℃ 이하로 유지시킨다. 디메틸아미노피리딘(11.0g, 0.09mol)을 첨가하고, -45℃에서 2시간에 걸쳐 피리딘(378.0m, 4.70mol)을 서서히 첨가한다. 혼합물을 추가 시간 동안 상기 온도에서 교반하고, 에틸 아세테이트(2.5ℓ)를 첨가한다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 이러한 동안 온도가 -15℃로 상승된다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 0.1ℓ)로 세척한다. 합한 여액을 인산수소이나트륨 포화 수용액(0.8ℓ)에 첨가하고, 2상 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 유기 층을 먼저 1M 염산(1.0ℓ)으로 세척하고, 염수 포화용액(1.0ℓ)으로 세척한다. Na2SO4로 건조하고, 용매를 제거한 한 후, 조 생성물(약 60중량%의 표제 화합물 함유) 204.3g을 수득한다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
또는, 아세토니트릴 대신, 예를 들면, 디클로로메탄, 디메톡시에탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, DMF, N-메틸피롤리돈 또는 DMPU를 용매로서 사용할 수 있다. 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 피리딘 대신 염기로서 기타 방향족 염기, 예를 들면, 이미다졸 또는 N-메틸이미다졸 또는 이들 염기와 지방족 염기의 배합물, 예를 들면 피리딘/트리에틸아민(TEA)을 사용할 수 있다. 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 첨가는 임의적이며, 단계 b는 또한 DMAP를 첨가하지 않으면서 수행할 수 있다.
c. N-3급-부톡시카보닐-4,4-디메틸-[1,2,3]옥사티아진안-2,2-디옥사이드
Figure 112008037789691-PCT00028
물(1.5ℓ) 중의 염화루테늄(III) 수화물(440mg, 2.12mmol, 0.003equiv) 및 나트륨 메타페리오데이트(132.2g, 0.62mol)의 용액을 45분 동안 교반하고, 20 내지 25℃의 온도에서 35분 동안 아세토니트릴(0.6ℓ) 및 인산수소이나트륨 포화 수용액(0.3ℓ)의 혼합물 중의 단계 b의 조 생성물(140g)의 현탁액에 첨가한다. 첨가하는 동안, 현탁액의 pH를 추가의 인산수소이나트륨 포화 수용액(1.0ℓ)을 연속 첨가하여 6.9 내지 7.3으로 유지시킨다. 첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하고, pH를 1M 염산으로 6.4로 조절하고, 추가 시간 동안 계속 교반한다. 고체를 여과 수집하고, 물(3 x 100ml)로 세척하고, 마지막으로 2시간 동안 물(1.5ℓ)과 교반한다. 결정을 여과 분리하고, 물(3 x 0.1ℓ)로 세척하고, 50℃에서 건조시킨다.
수율: 87.4g(51.3%, 2단계에 걸쳐)
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.45 (s, 9H); 1.52 (s, 6H); 2.27 (t, J = 6.60 Hz, 2H); 4.68 (t, J = 6.60 Hz, 2H).
완충된 (인산수소이나트륨) 환경의 사용은 임의적이나, 바람직하다. 인산수소이나트륨에 대한 가능한 대안은 예를 들면 인산나트륨, 중탄산나트륨 및/또는 중탄산칼륨, 탄산나트륨 및/또는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 포함한다. 가능한 대안적인 루테늄 공급원은 예를 들면, 사산화루테늄(VIII), 산화루테늄(IV), 브롬화루테늄(III), 요오드화루테늄(III)(무수물 또는 수화물) 및 퍼루테네이트(Ru(VII))를 포함한다. 나트륨 메타페리오데이트 대신 과망간산칼륨 또는 옥손을 또한 사용할 수 있다.
최종 생성물의 제조:
실시예 1
N-(3-{(R)-2-[3-(5-시아노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
Figure 112008037789691-PCT00029
a. N-(3-{(R)-2-[3-(5-시아노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-디벤젠설폰아미드
N-[(R)-3-옥시라닐-페닐]-디벤젠설폰아미드(성분 II) 822mg(1.98mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-시아노-인돌(성분 III으로부터 유리 염기) 450mg(1.98mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실리카 겔(DCM/메탄올 = 100:0 →88:12) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 740mg(이론치의 58%)
C34H34N4O5S2 (642.79)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 643
Rf = 0.61 (실리카 겔; DCM/메탄올 = 9:1)
b. N-(3-{(R)-2-[3-(5-시아노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
N-(3-{(R)-2-[3-(5-시아노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-디벤젠설폰아미드 700mg(1.09mmol)을 에탄올 10ml에 용해시키고, 4N 수산화나트륨 용액 10ml와 합한다. 혼합물을 5시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 반응 용액을 TFA로 중화시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔(DCM/메탄올/NH4OH = 100:0:0 →85:15:0.1) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 440mg(이론치의 80%)
C28H30N4O3S (502.63)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 503
Rf = 0.47 (실리카 겔; DCM/메탄올/NH4OH = 90:10:0.1)
실시예 2
N-[3-((R)-2-{1,1-디메틸-3-[5-(테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure 112008037789691-PCT00030
N-(3-{(R)-2-[3-(5-시아노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드(실시예 1) 150mg(0.30mmol)을 톨루엔 5ml에 용해시키고, 트리부틸주석 아지드 98㎕(0.36mmol)와 합한다. 반응 용액을 18시간 동안 환류시킨다. 추가의 트리부틸주석 아지드 164㎕(0.6mmol)을 첨가한다. 혼합물을 추가 36시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(DCM/메탄올/NH4OH = 100:0:0 →70:30:0.3) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 102mg(이론치의 63%)
C28H31N7O3S (545.66)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 546
Rf = 0.51 (실리카 겔; DCM/메탄올/NH4OH = 80:20:0.1)
실시예 3
메틸 1-{3-[2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트
Figure 112008037789691-PCT00031
N-[3-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-페닐]-벤젠설폰아미드(성분 I) 154mg(0.46mmol) 및 메틸 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-인돌-5-카복실레이트(성분 IV) 125mg(0.48mmol)을 에탄올 10ml에 용해시키고, 4방울의 트리에틸아민과 합한다. 반응 용액을 17시간 동안 80℃로 가열한다. 0℃로 냉각하고, 2.5시간 동안 나트륨 보로하이드라이드 140mg(3.7mmol)을 배취식으로 첨가한다. 혼합물을 추가 시간 동안 0℃에서 교반하고, 반응 용액을 탄산칼륨 포화 수용액 20ml 및 에틸 아세테이트 50ml의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 염수 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(DCM/메탄올 = 100:0:0 →9:1) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 107mg(이론치의 44%)
C29H33N3O5S (535.66)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 536
Rf = 0.39 (실리카 겔; DCM/메탄올 = 9:1)
실시예 4
1-{3-[2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H- 인돌-5-카복실산-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00032
메틸 1-{3-[2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트(실시예 3) 80mg(0.15mmol)을 DMF 1ml에 용해시키고, 2N 수산화리튬 용액 1ml와 합한다. 혼합물을 2일 동안 주위 온도에서 교반한다. 추가로 2N 수산화리튬 용액 1ml 및 수산화리튬 일수화물 100mg(2.38mol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 용액을 TFA로 산성화하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 Varian Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 -> 100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 65mg(이론치의 69%)
C28H31N3O5S x C2HF3O2 (635.65)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 522
Rf = 0.35 (실리카 겔; DCM/메탄올/빙초산 = 9:1:0.1)
실시예 5
1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트 메틸-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00033
실시예 1과 유사하게 N-[(R)-3-옥시라닐-페닐]-디벤젠설폰아미드(성분 II)을 메틸 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-인돌-5-카복실레이트(성분 IV)과 반응시킨 다음 수산화나트륨 용액(1시간)과 반응시키고, TFA로 산성화하여 제조한다.
수율: 이론치의 55%
C29H33N3O5S x C2HF3O2 (649.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 536
보유 시간(방법 1): 3.82min
실시예 6
1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00034
실시예 4와 유사하게 메틸 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트 하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 5)를 수산화나트륨 용액(17시간)으로 비누화하고, TFA로 산성화시켜 제조한다.
수율: 이론치의 53%
C28H31N3O5S x C2HF3O2 (635.65)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 522
보유 시간(방법 1): 8.67min
에난티오머 과량(방법 3): 97.9%ee
유리 염기(쯔비터이온; 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산)을 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-하이드로트리플루오로아세테이트의 수용액으로부터 pH를 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7.6으로 조절하여 제조한다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조기에서 건조시킨다.
실시예 7
이소프로필 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00035
메틸 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]- 3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트(실시예　5) 240mg(0.36mmol)을 2-프로판올 5ml에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 19mg(0.36mmol)과 합한다. 혼합물을 17시간 동안 주위 온도에서 교반하고, TFA로 산성화시키면서 얼음으로 냉각한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 88mg(이론치의 37%)
C31H37N3O5S x C2HF3O2 (677.73)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 564
보유 시간 HPLC-MS: 3.42min
실시예 8
부틸 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00036
실시예 7과 유사하게 메틸 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트를 n-부탄올 중에서 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 제조한다.
수율: 이론치의 31%
C32H39N3O5S x C2HF3O2 (691.76)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 578
보유 시간(방법 1): 3.62min
실시예 9
N-(3-{(R)-2-[3-(5-(메틸설파닐)-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00037
실시예 1과 유사하게 N-[(R)-3-옥시라닐-페닐]-디벤젠설폰아미드(성분 I)을 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-(메틸설파닐)-인돌(성분 V로부터의 유리 염기)와 반응시킨 다음 수산화나트륨 용액(1.5시간)과 반응시키고 TFA로 산성화시켜 제조한다.
수율: 이론치의 20%
C28H33N3O3S2 x C2HF3O2 (637.73)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 524
Rf = 0.37 (실리카 겔; DCM/메탄올/수성 NH3 = 95:5:0.1)
실시예 10
에틸 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00038
실시예 7과 유사하게 메틸 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트를 에탄올 중에서 수산화나트륨과 반응시켜 제조한다.
수율: 이론치의 31%
C30H35N3O5S (549.68); C30H35N3O5S x C2HF3O2 (663.71)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 550
보유 시간(방법 1): 3.00min
실시예 11 내지 17 (표 2)
실시예 1과 유사하게 N-[(R)-3-옥시라닐-페닐]-디벤젠설폰아미드(성분 II)로부터 상응하는 아미노인돌(성분 VI 내지 IX)과 에폭사이드 환 개환시킨 다음, 염기성 벤젠설포닐 분해시켜 제조한다. 화합물을 유리 염기 또는 하이드로트리플루오로아세테이트 염으로서 제조한다.
Figure 112008037789691-PCT00039
Figure 112008037789691-PCT00040
실시예 18
N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[5-(5-옥소-2,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루 오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00041
실시예 3과 유사하게 N-[3-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-페닐]-벤젠설폰아미드(성분 I) 및 3-[1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-일]-2H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-하이드로트리플루오로아세테이트(성분 IX)을 환원 아민화시켜 제조한다. 생성물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 이론치의 59%
C29H31N5O5S x CF3CO2H (675.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 562
Rf = 0.27 (실리카 겔; DCM/메탄올/NH4OH = 90:10:0.1)
실시예 19
N-[3-((R)-1-하이드록시-2-{3-[5-(2-메탄설포닐아세틸)-인돌-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00042
실시예 1과 유사하게 N-[(R)-3-옥시라닐-페닐]-디벤젠설폰아미드(성분 I)를 1-[1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-일]-2-메탄설포닐-에탄온(성분 X)과 반응시킨 다음, 4N 수산화나트륨 용액(2시간 실온에서)과 반응시켜 제조한다. TFA로 산성화시킨 후, 생성물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: (이론치의 99%)
C30H35N3O6S2 x C2HF3O2 (711.77)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 598
보유 시간(방법 1): 2.59min
실시예 20
N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00043
라니-Ni(40mg)을 에틸 아세테이트 5ml 및 메탄올 5ml 중의 N-(3-{(R)-2-[1,1-디메틸-3-(5-니트로-인돌-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드(실시예 13; 200mg, 0.31mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 7시간 동안 실온에서 3bar의 수소하에 교반한다. 라니-Ni을 여과하고, 여액으로부터 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 155mg(이론치의 68%)
C27H32N4O3S x 2C2HF3O2 (726.81)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 493
Rf = 0.33 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:10:0.1)
유리 염기(N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드)를 다음과 같이 제조한다: 클로로포름 및 탄산나트륨 포화 용액 중의 N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트)의 혼합물을 10분 동안 교반한다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거한다.
실시예 21
21.A: N-(3-{(R)-2-[1,1-디메틸-3-(5-우레이도-인돌-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00044
21.B: N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-아세트아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00045
N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트의 유리 염기(실시예 20으로부터의 유리 염기; 100mg, 0.20mmol)을 아세트산 3.5ml 및 물 3.5ml에 용해시킨다. 칼륨 시아네이트(36.2mg, 0.45mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고, Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다. 2개의 화합물을 분리한다.
21.A: N-(3-{(R)-2-[1,1-디메틸-3-(5-우레이도-인돌-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
수율: 60mg(이론치의 45%)
C28H33N5O4S x C2HF3O2 (649.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 536
Rf = 0.34 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:10:0.1)
21.B: N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-아세트아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
수율: 30mg(이론치의 23%)
C29H34N4O4S x C2HF3O2 (648.69)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 535
Rf = 0.40 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:10:0.1)
실시예 22
N-[3-((R)-2-{3-[5-(3-헥실-우레이도)-인돌-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00046
N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트의 유리 염기(실시예 20으로부터의 유리 염기; 100mg, 0.20mmol)을 THF 3ml에 용해시키고, 헥실이소시아네이트(32.3㎕, 0.22mmol)와 합한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 50mg(이론치의 34%)
C34H45N5O4S x C2HF3O2 (733.84)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 620
Rf = 0.18 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 95:5:0.1)
실시예 23
N-[3-((R)-2-{1,1-디메틸-3-[5-(3-페닐-우레이도)-인돌-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00047
N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트의 유리 염기(실시예 20으로부터의 유리 염기; 100mg, 0.20mmol)을 THF 3ml에 용해시키고, 페닐이소-시아네이트(24㎕, 0.22mmol)과 합한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 30mg(이론치의 20%)
C34H37N5O4S x C2HF3O2 (725.78)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 612
Rf = 0.15 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 95:5:0.1)
실시예 24
N-(3-{(R)-1-하이드록시-2-[3-(5-메탄설포닐아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00048
N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트의 유리 염기(실시예 20으로부터의 유리 염기; 100mg, 0.20mmol)를 DCM 5ml에 용해시킨다. 피리딘(20㎕, 0.24mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한다. 메탄설폰산 클로라이드(16㎕, 0.20mmol)을 첨가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 65mg(이론치의 56%)
C28H34N4O5S2 x C2HF3O2 (684.75)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 571
Rf = 0.20 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 95:5:0.1)
실시예 25
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-헥산산-아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00049
N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트의 유리 염기(실시예 20으로부터의 유리 염기; 100mg, 0.20mmol), 헥산카복실산(24mg, 0.24mmol) 및 DIPEA(69㎕, 0.41mmol)을 THF 3ml에 용해시킨다. HOBt(27.4mg, 0.20mmol) 및 TBTU(71.7mg, 0.22mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 100mg(이론치의 70%)
C33H42N4O4S x C2HF3O2 (704.80)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 591
Rf = 0.20 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 95:5:0.1)
실시예 26
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-사이클로프로판카복실산-아미드-하이드로트리플루오로아세테이 트
Figure 112008037789691-PCT00050
실시예 25와 유사하게 사이클로프로판카복실산으로 아미드 결합시켜 제조한다.
수율: 95mg(이론치의 69%)
C31H36N4O4S x C2HF3O2 (674.73)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 561
Rf = 0.20 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 95:5:0.1)
실시예 27
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-2-벤질옥시-아세트아미드 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00051
실시예 25와 유사하게 벤질옥시아세트산으로 아미드 결합시켜 제조한다.
수율: 65mg(이론치의 42%)
C36H40N4O5S x C2HF3O2 (754.82)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 641
Rf = 0.12 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 95:5:0.1)
실시예 28
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-2-시아노-아세트아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00052
실시예 25와 유사하게 시아노아세트산과 아미드 결합시켜 제조한다.
수율: 50mg(이론치의 37%)
C30H33N5O4S x C2HF3O2 (673.70)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 560
Rf = 0.11 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 95:5:0.1)
실시예 29
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산-아미드-하이드로포르메이트
Figure 112008037789691-PCT00053
a. 벤질 [(1S,2S)-1-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일카바모일)-2-메틸-부틸]-카바메이트-하이드로포르메이트
N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트의 유리 염기(실시예 20으로부터의 유리 염기; 100mg, 0.20mmol), N-(벤질옥시카보닐)-L-이소류신(Cbz-L-이소류신)(53mg, 0.20mmol) 및 DIPEA(69㎕, 0.41mmol)을 THF 3ml에 용해시킨다. HOBt(27.4mg, 0.20mmol) 및 TBTU(71.7mg, 0.22mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 Chromolith C18-역상[아세토니트릴(0.1% 포름산)/물(0.1% 포름산) = 10:90 →90:10] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 106mg(이론치의 71%)
C41H49N5O6S x HCO2H (785.95)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 740
Rf = 0.53 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:10:0.1)
b. N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산-아미드-하이드로포르메이트
목탄상 10% 팔라듐(20mg)을 메탄올 7ml 중의 벤질 [(1S,2S)-1-(1-{3-[(R)-2- [3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일카바모일)-2-메틸-부틸]-카바메이트-하이드로포르메이트(106mg, 0.14mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 3bar의 수소 대기하에 교반한다. 촉매를 흡인 여과시켜 제거하고, 여액으로부터 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 60mg(이론치의 64%)
C33H43N5O4S x HCO2H (651.82)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 606
Rf = 0.49 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:10:0.1)
실시예 30
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-(2S)-2-아미노-3-메틸-부티르산-아미드-하이드로포르메이트
Figure 112008037789691-PCT00054
실시예 29와 유사하게 N-(벤질옥시카보닐)-L-발린(Cbz-L-발린)과 아미드 결합시켜 제조한다.
수율: 62mg(이론치의 76%)
C32H41N5O4S x HCO2H (637.79)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 592
Rf = 0.47 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:10:0.1)
실시예 31
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-(2S)-2-아미노-프로피온산-아미드-하이드로포르메이트
Figure 112008037789691-PCT00055
실시예 29와 유사하게 N-(벤질옥시카보닐)-L-알라닌(Cbz-L-알라닌)과 아미드 결합시켜 제조한다.
수율: 78mg(이론치의 89%)
C30H37N5O4S x HCO2H (609.72)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 564
Rf = 0.27 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:10:0.1)
실시예 32
1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00056
EDCI(75mg, 0.39mmol) 및 HOBt(49mg, 0.36mmol)을 DMF 2ml 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 6; 100mg, 0.16mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하고, DIPEA(51mg, 0.39mmol)을 첨가한다. 10분 동안 실온에서 교반한 후 디옥산 중의 암모니아의 용액(0.5M; 10ml, 5.0mmol)을 첨가한다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 71mg(이론치의 72%)
C28H32N4O4S x C2HF3O2 (634.67)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 521
보유 시간(방법 1): 2.30min
실시예 33
1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-메틸아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00057
EDCI(75mg, 0.39mmol) 및 HOBt(49mg, 0.36mmol)을 DMF 2ml 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 6; 100mg, 0.16mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하고, DIPEA(66㎕, 0.39mmol)와 합한다. 10분 동안 실온에서 교반한 후 THF 중의 메틸아민 용액(2.0M; 2.5ml, 5.0mmol)을 첨가한다. 48시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 65mg(이론치의 64%)
C29H34N4O4S x C2HF3O2 (648.69)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 535
보유 시간(방법 1): 2.39min
실시예 34
1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-디메틸아미드
Figure 112008037789691-PCT00058
EDCI(75mg, 0.39mmol) 및 HOBt(49mg, 0.36mmol)을 DMF 2ml 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 6; 100mg, 0.16mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하고, DIPEA(66㎕, 0.39mmol)와 합한다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, THF 중의 디메틸아민 용액(2.0M; 2.5ml, 5.0mmol)을 첨가한다. 22시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다. 동결 건조시킨 후, 염을 탄산수소나트륨 반포화용액을 사용하여 에틸 아세테이트 중에서 염기로 전환시킨다.
수율: 58mg(이론치의 67%)
C30H36N4O4S (548.70)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 549
보유 시간(방법 1): 2.51min
실시예 35
1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-N-시아노-1H-인돌-5-카복실산-아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00059
EDCI(75mg, 0.39mmol) 및 HOBt(49mg, 0.36mmol)을 DMF 2ml 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 6; 100mg, 0.16mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하고, DIPEA(66㎕, 0.39mmol)와 합한다. 10분 동안 실온에서 교반한 후 시아나미드(210mg, 5.0mmol)을 첨가한다. 22시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 52mg(이론치의 50%)
C29H31N5O4S x C2HF3O2 (659.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 546
보유 시간(방법 1): 2.56min
실시예 36 내지 54 (표 3)
실시예 35와 유사하게 상응하는 치환된 아민과 아미드 결합시켜 제조한다(참조: 표 3에서 Rb 그룹).
Figure 112008037789691-PCT00060
Figure 112008037789691-PCT00061
Figure 112008037789691-PCT00062
Figure 112008037789691-PCT00063
Figure 112008037789691-PCT00064
실시예 55
(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸) 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00065
탄산수소칼륨(331mg, 3.30mmol) 및 4-브로모메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온(참조: Chem. Pharm. Bull. 1984, vol. 32 (6), page 2241-2248)(505mg, 2.36mmol)을 DMF 10ml 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 6; 1.0g, 1.57mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 고체를 여과하고, 여액으로부터 진공하에 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(DCM/메탄올/암모니아 = 100:0:0 →90:10:0.1) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 160mg(이론치의 16%)
C33H35N3O8S (633.71)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 634
Rf = 0.46 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:10:0.1)
실시예 56
[2-(모르폴린-4-일)-에틸] 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00066
탄산수소칼륨(0.92g, 9.2mmol)을 DMF 8ml 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산[실시예 6의 유리 염기(쯔비터이온); 1.2g, 2.3mmol]의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한다. N-(2-클로로에틸)-모르폴린-하이드로클로라이드(1.07g, 5.75mmol)을 4개의 배취로 20분 동안 첨가한다. 70시간 동안 실온에서 교반하고, 1.5시간 동안 45℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150ml로 용해시키고, 빙수로 3회 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 TFA로 산성화하면서 아세토니트릴 및 DMF 중에서 얼음으로 냉각하고, Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 641mg(이론치의 32%)
C34H42N4O6S x 2 C2HF3O2 (862.83)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 635
보유 시간(방법 1): 2.12min
실시예 57
(디메틸카바모일메틸) 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00067
탄산수소칼륨(141mg, 1.4mmol)을 DMF 2ml 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 6; 300mg, 0.47mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하고, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(143mg, 1.18mmol)을 첨가한다. 90시간 동안 실온에서 교반한 후 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(DCM/메탄올 = 100:0 →95:5) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 217mg(이론치의 76%)
C32H38N4O6S (606.73)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 607
보유 시간(방법 1): 2.58min
실시예 58
(2-디이소프로필아미노-에틸) 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00068
칼륨 3급 부톡사이드(58mg, 0.58mmol)을 DMF 2ml 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산[실시예 6의 유리 염기(쯔비터이온); 300mg, 0.58mmol]의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 2-디이소프로필아미노-에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(115mg, 0.58mmol)을 첨가한다. 72시간 동안 실온에서 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 30ml로 희석하고, 빙수 15ml로 4회 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조하고, TFA 약 0.5ml로 산성화하고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 45mg(이론치의 9%)
C36H48N4O5S x 2 C2HF3O2 (876.90)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 649
보유 시간(방법 1): 2.29min
실시예 59 내지 81 (표 4)
실시예 56 내지 58과 유사하게 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산(실시예 6)을 상응하게 치환된 알킬 클로라이드(유리 염기 또는 하이드로클로라이드 염으로서; 참조 표 4에서 Rc 그룹)으로 알킬화시켜 제조한다.
Figure 112008037789691-PCT00069
Figure 112008037789691-PCT00070
Figure 112008037789691-PCT00071
Figure 112008037789691-PCT00072
Figure 112008037789691-PCT00073
실시예 77
N-(3-{(R)-1-하이드록시-2-[3-(5-메탄설피닐-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필-아미노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00074
옥손(Oxon
Figure 112008037789691-PCT00075
)(48mg)을 아세톤 10ml 중의 N-(3-{(R)-2-[3-(5-(메틸설파닐)-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 9)(50mg, 0.08mmol)의 용액에 첨가한다. 반 응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 아황산나트륨(100mg)과 합한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물(1ml) 및 DMF(1.5ml)에 용해시키고, TFA로 산성화하고, Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 20mg(이론치의 39%)
C28H33N3O4S2 x CF3CO2H (653.74)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 540
Rf = 0.37 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:9:1)
실시예 78
N-(3-{(R)-1-하이드록시-2-[3-(5-메탄설포닐-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필-아미노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00076
옥손(Oxon
Figure 112008037789691-PCT00077
)(200mg)을 아세톤 10ml 중의 N-(3-{(R)-2-[3-(5-(메틸설파닐)-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필-아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 9)(50mg, 0.08mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 40℃에서 교반하고, 아황산나트륨(100mg)과 합한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물(1ml) 및 DMF(1.5ml)에 용해시키고, TFA로 산성화하고, Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 12mg(이론치의 23%)
C28H33N3O5S2 x CF3CO2H (669.73)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 556
Rf = 0.43 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:9:1)
실시예 79 내지 86 (표 5)
상응하는 에스테르를 과량의 메탄올 중의 수산화나트륨 수용액으로 비누화시켜 제조한다. TFA로 산성화시킨 후, 화합물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다. 모든 활성 물질을 하이드로트리플루오로아세테이트로서 분리한다.
Figure 112008037789691-PCT00078
Figure 112008037789691-PCT00079
Figure 112008037789691-PCT00080
실시예 87
N-[3-((R)-2-{1,1-디메틸-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)-인돌-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00081
나트륨 보로하이드라이드(6mg, 0.16mmol)을 메탄올 3ml 중의 N-[3-((R)-2-{1,1-디메틸-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 17)(50mg, 0.073mmol)의 용액에 첨가한다. 1시간 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 TFA로 산성화하고, Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 42mg(이론치의 84%)
C29H32F3N3O4S x CF3CO2H (689.67)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 576
Rf = 0.08 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 95:5:0.1)
실시예 88
N-(3-{(R)-1-하이드록시-2-[3-(5-하이드록시메틸-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필-아 미노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00082
나트륨 보로하이드라이드(60mg, 0.42mmol)을 메탄올 2ml 중의 N-페닐설포닐-N-(3-{(R)-2-[3-(5-포르밀-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드(성분 VII)(270mg, 0.42mmol)의 용액에 10분 동안 배취식으로 첨가한다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올 2ml로 희석한다. 4N 수산화나트륨 용액 2ml 및 DMF 0.5ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 TFA로 산성화하고, Micro-sorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 190mg(이론치의 73%)
C28H33N3O4S x CF3CO2H (621.67)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 508
보유 시간(방법 1): 2.50min
실시예 89
1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-N-하이드록시-1H-인돌-5-카복스아미딘
Figure 112008037789691-PCT00083
하이드록실아민(600㎕)을 에탄올 5ml 중의 N-(3-{(R)-2-[3-(5-시아노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드(실시예 1)(170mg, 0.34mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 180mg(이론치의 99%)
C28H33N5O4S (535.66)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 536
Rf = 0.30 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 90:10:0.1)
실시예 90
N-[3-((R)-2-{1,1-디메틸-3-[5-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00084
디옥산 2ml 중의 트리클로로메틸 클로로포르메이트(디포스겐)(37㎕, 0.31mmol)의 용액을 실온에서 40분 동안 디옥산 4ml 중의 N-(3-{(R)-2-[3-(5-하이 드라지노카보닐-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 38)(220mg, 0.34mmol)의 용액에 적가한다. DCM 2ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을 23시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 100mg(이론치의 48%)
C29H31N5O5S x CF3CO2H (675.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 562
보유 시간(방법 1): 2.60min
실시예 91
1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복스아미딘-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00085
목탄상 10% 팔라듐(40mg)을 메탄올 5ml 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-N-하이드록시-1H-인돌-5-카복스아미딘(실시예 89)(120mg, 0.22mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 3bar의 수소하에 교반한다. 촉매를 여과한 후, 여액으로부터 용매 를 진공하에 제거한다. 잔류물을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 90mg(이론치의 54%)
C28H33N5O3S x 2 CF3CO2H (747.71)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 520
Rf = 0.34 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 80:20:0.1)
실시예 92
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-옥살아미드산 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00086
N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트의 유리 염기(실시예 20으로부터의 유리 염기; 100mg, 0.20mmol) 및 피리딘(33㎕, 0.41mmol)을 THF 3ml에 용해시킨다. 0℃에서 메틸 옥살레이트 클로라이드(21㎕, 0.22mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 메탄올 3ml에 용해시킨다. 수산화나트륨 용액(4N; 1.5ml)을 혼합물에 적 가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, TFA로 산성화한다. 용액을 Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 35mg(이론치의 25%)
C29H32N4O6S x CF3CO2H (678.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 565
Rf = 0.41 (실리카 겔; DCM/메탄올/암모니아 = 80:20:0.1)
실시예 93
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일카보닐)-4-메틸-벤젠설폰아미드-하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00087
N,N'-카보닐디이미다졸(153mg, 0.94mmol)을 DCM 2ml 및 THF 2ml의 혼합물 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-하이드로트리플루오로아세테이트(실시예 6)(300mg, 0.47mmol)의 용액에 첨가한다. 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 4-톨루엔산 설폰아미드(161mg, 0.94mmol)을 첨가한다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, DBU(144mg, 0.94mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 18시간 동안 실온에서 교반 한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 TFA로 산성화시키고, Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 32mg(이론치의 9%)
C35H38N4O6S2 x CF3CO2H (788.86)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 675
보유 시간(방법 1): 3.00min
실시예 94
[2-(3-옥소-모르폴린-4-일)-에틸] 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00088
DMAP(14mg, 0.11mmol) 및 N-(2-하이드록시에틸)-모르폴린-3-온(192mg, 1.32mmol)을 DCM 6ml 중의 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산[실시예 6의 유리 염기(쯔비터이온); 600mg, 1.15mmol]의 현탁액에 첨가한다. 얼음으로 냉각하고 교반하면서, EDCI(243mg, 1.27mmol)을 15분 동안 배취식으로 첨가한다. 0℃에서 2시간 후, 반 응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 TFA로 산성화하고, Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 86mg(이론치의 10%)
C34H40N4O7S x CF3CO2H (762.79)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 649
보유 시간(방법 1): 2.63min
실시예 95
(E)-3-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-아크릴산 하이드로트리플루오로아세테이트
Figure 112008037789691-PCT00089
트리에틸포스포노아세테이트(716mg, 3.2mmol)을 5분 동안에 걸쳐 THF 5ml 중의 수소화나트륨(128mg, 무기 오일 중의 60% 현탁액, 3.2mmol)의 현탁액에 적가하면서 얼음으로 냉각한다. THF 1ml 중의 N-벤젠설포닐-N-(3-{(R)-2-[3-(5-포르밀-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드(성분 VII)(550mg, 0.852mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 상기 용액에 첨가한다. 69시간 동안 실온에서 교반한 후 4N 수산화나트륨 용액 2ml(8mmol) 및 에탄올 3ml를 첨 가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 TFA로 산성화하고, Microsorb C18-역상[아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.13% TFA) = 10:90 →100:0] 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 161mg(이론치의 29%)
C30H33N3O5S x CF3CO2H (661.69)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 548
보유 시간(방법 1): 2.67min
실시예 96
(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산
Figure 112008037789691-PCT00090
a. 메틸 (1H-인돌-5-일옥시)-아세테이트
아세톤 100ml 중의 5-하이드록시인돌(5.00g; 37.6mmol), 탄산세슘(26.9g, 82.6mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(4.60g, 30.0mmol)의 현탁액을 18시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 DCM과 합한다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출한다. 합한 상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 용매를 제거한다.
수율: 6.00g (이론치의 78%)
C11H11NO3 (205.21)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 206
b. 메틸 [1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-일옥시]-아세테이트
성분 V와 유사하게 메틸 (1H-인돌-5-일옥시)-아세테이트를 N-3급-부톡시카보닐-4,4-디메틸-[1,2,3]옥사티아진안-2,2-디옥사이드로 알킬화시키고, 산 보호 그룹을 분해하여 제조한다.
수율: 이론치의 0.8%
C16H22N2O3 (290.36)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 291
c. (1-{3-[2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산
실시예 1과 유사하게 메틸 [1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1H-인돌-5-일옥시]-아세테이트로부터 N-[(R)-3-옥시라닐-페닐]-디벤젠설폰아미드와 반응시킨 다음 벤젠설포닐 그룹 및 메틸 에스테르의 염기성 분해에 의해 제조한다.
수율: 이론치의 20%
C29H33N3O6S (551.66)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 552
보유 시간(방법 1): 2.55min

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭, 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체 이성체, 용매화물, 수화물, 혼합물 또는 염.
    화학식 I
    Figure 112008037789691-PCT00091
    위의 화학식 I에서,
    R1은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹이거나,
    피리디닐 및 티에닐로부터 선택된 헤테로아릴 그룹이고,
    R2는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
    니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 카복시, 2,2,2-트리플루오로-아세틸 그룹, C1-3-알킬설파닐, C1-3-알킬설피닐, C1-3-알킬설포닐, 테트라졸릴, 5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일 또는 5-옥소-2,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 그룹,
    카복시카보닐, 아미노카보닐, C1-6-알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, C1- 6-알킬카보닐, 벤질옥시-C1-3-알킬카보닐, 시아노-C1-3-알킬카보닐, C3-7-사이클로알킬카보닐 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹(여기서, 상기 C1-6-알킬카보닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 알킬 잔기에서 아미노 그룹에 의해 치환될 수 있다),
    서로 독립적으로 1 또는 2개의 트리플루오로메틸, 하이드록시, 카복시 또는 C1-6-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹,
    카복시 그룹에 의해 치환될 수 있는 C2-3-알케닐 그룹,
    카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알킬옥시 그룹,
    C1-3-알킬설포닐 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬카보닐 그룹,
    알킬 잔기에서 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C1-6-알킬카보닐옥시, C1-6-알킬옥시카보닐옥시 또는 피리디닐 그룹에 의해, 또는 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 2-옥소-[1,3]디옥솔릴 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-6-알킬옥시카보닐 그룹,
    2 위치의 알킬 잔기에서 디-(C1-4-알킬)-아미노, N-(C1-3-알킬)-N-벤질-아미노 또는 C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬옥시 그룹에 의해, 또는 3- 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 치환된 C2-6-알킬옥시카보닐 그룹(여기서, 상기 5- 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에서 1 또는 2개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로 산소 또 는 황 원자 및/또는 카보닐, 설포닐 또는 -N(C1-3-알킬) 그룹에 의해 대체될 수 있다),
    질소 원자에서 서로 독립적으로 시아노, 하이드록시, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-3-알콕시, 아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 및 (4-메틸-페닐)-설포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹(여기서, 상기 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 또는 카복시, C1-3-알콕시카보닐, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있다),
    3- 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 치환된 카보닐 그룹(여기서, 상기 5- 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에서, 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있다), 또는
    화학식
    Figure 112008037789691-PCT00092
    의 그룹(여기서, R은 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이다)이고,
    여기서, 상기 언급된 그룹에 함유된 알킬 그룹은 각각 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R2가 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 그룹 R2가 인돌의 5 또는 6 위치에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염.
  5. 제4항에 있어서, 그룹 R2가 인돌의 5 위치에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2가 수소 원자이거나,
    시아노, 카복시, C1-4-알킬옥시카보닐, 테트라졸릴, 5-옥소-2,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일 그룹(여기서, 상기 언급된 C2-4-알킬옥시카보닐 그룹은 2위치의 알킬 잔기에서 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있다),
    카복시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬카보닐 또는 시아노아세틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹,
    질소 원자에서 서로 독립적으로 하이드록시, 메틸, 아미노 및 사이클로프로필메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹, 또는
    모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 또는 1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일- 그룹에 의해 치환된 카보닐 그룹이고,
    여기서, 상기 언급된 그룹에 함유된 알킬 그룹이 각각의 경우에서 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체 이성체, 혼합물 또는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 Ia의 (R)-에난티오머 인 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112008037789691-PCT00093
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 Ib의 (S)-에난티오머 인 화합물.
    화학식 Ib
    Figure 112008037789691-PCT00094
  9. 제1항에 있어서,
    N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-2-시아노-아세트아미드,
    1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실산-사이클로프로필메틸-아미드,
    N-[3-((R)-2-{1,1-디메틸-3-[5-(모르폴린-4-일카보닐)-인돌-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸 -부틸}-1H-인돌-5-카복실산,
    N-(3-{(R)-2-[1,1-디메틸-3-(5-우레이도-인돌-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드),
    [2-(모르폴린-4-일)-에틸] 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트,
    N-(3-{(R)-2-[3-(5-아미노-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    N-(3-{(R)-2-[3-(5-하이드라지노카보닐-인돌-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    (2-디메틸아미노-에틸) 1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-카복실레이트,
    N-(1-{3-[(R)-2-[3-(페닐설포닐아미노)-페닐]-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-인돌-5-일)-옥살아미드산,
    또는 이의 에난티오머 또는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  11. 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 화합물.
  12. 선택적 베타-3-효능 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 화합물.
  13. 베타-3-수용체의 자극과 관련된 질환 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 환자에게 제공함을 포함하는, 베타-3-수용체의 자극과 관련된 질환 치료 및/또는 예방 방법.
  15. 임의로 통상의 부형제 및/또는 담체와 배합된 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 활성 물질로서 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 활성 물질로서 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하고, 당뇨병 치료제, 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제, 간에서 조절되지 않은 글루코즈 생성에 영향을 주는 물질, 지질 저하제, 콜레스테롤 흡수 억제제, HDL-상승 화합물, 비만 치료용 활성 물질, 및 알파 1 및 알파 2 뿐만 아니라, 베타 1, 베타 2 및 베타 3 수용체를 통한 아드레날린 작용 시스템의 조절제 또는 자극제로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질을 함유하는 약제학적 조성물.
  17. 화학식 II의 화합물을 염소화제를 사용하여 화학식 IIIa의 화합물로 전환시키거나,
    아미노 작용기에서 적합한 보호 그룹을 도입시킨 후, 화학식 II의 화합물을 티오닐 클로라이드로 고리화한 다음, 산화시켜 화학식 IIIb의 화합물로 전환시키고,
    아미노 보호 그룹이 임의로 제공된 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 화학식 IV의 인돌과 반응시키고,
    화학식 V의 생성물을 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물과 반응시키고,
    이어서, 임의로 탈설폰화 또는 에난티오머 분리를 수행함을 포함하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    Figure 112008037789691-PCT00095
    화학식 IIIa
    Figure 112008037789691-PCT00096
    화학식 IIIb
    Figure 112008037789691-PCT00097
    화학식 IV
    Figure 112008037789691-PCT00098
    화학식 V
    Figure 112008037789691-PCT00099
    화학식 VIa
    Figure 112008037789691-PCT00100
    화학식 VIb
    Figure 112008037789691-PCT00101
    위의 화학식 IV, V, VIa 및 VIb에서,
    R1 및 R2는 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같다.
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