DE102005052102A1 - Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
DE102005052102A1
DE102005052102A1 DE102005052102A DE102005052102A DE102005052102A1 DE 102005052102 A1 DE102005052102 A1 DE 102005052102A1 DE 102005052102 A DE102005052102 A DE 102005052102A DE 102005052102 A DE102005052102 A DE 102005052102A DE 102005052102 A1 DE102005052102 A1 DE 102005052102A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
ethyl
methyl
benzenesulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102005052102A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Dr. Trieselmann
Rainer Dr. Walter
Matthew R. Dr. Danbury Netherton
Marco Dr. Santagostino
Bradford S. Dr. Hamilton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE102005052102A priority Critical patent/DE102005052102A1/de
Priority to US11/550,827 priority patent/US20070112033A1/en
Priority to TW095139865A priority patent/TW200800175A/zh
Priority to CA002627090A priority patent/CA2627090A1/en
Priority to PCT/EP2006/067874 priority patent/WO2007048842A1/de
Priority to EP06807621A priority patent/EP1943229A1/de
Priority to ARP060104695A priority patent/AR058161A1/es
Priority to JP2008537112A priority patent/JP2009513606A/ja
Publication of DE102005052102A1 publication Critical patent/DE102005052102A1/de
Priority to US11/960,306 priority patent/US20080103138A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 wobei die Reste R·1· bis R·4· die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    wobei die Reste R1 bis R4 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Behandlung von Typ II Diabetes und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich.
  • Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ II Diabetes zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12; 440(2-3):99-107).
  • Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart.
    •
  • Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche zur die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ II Diabetes geeignet sind.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1 bis R4 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    in der
    R1 eine C1-4-Alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Thienyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe,
    wobei die Phenylgruppe durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
    R2 eine Benzimidazolyl- oder 1,3-Dihydrobenzimidazol-2-ongruppe,
    welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C1-3-Alkyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, C1-4- Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
    in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe verbrückt sein können,
    und R3 und R4, welche gleich oder verschieden sind, jeweils eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten,
    wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    und wobei die Verbindungen
    N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
    ausgeschlossen sind,
    gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, ihrer Solvate und Hydrate und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer Prodrugs, Doppel-Prodrugs und ihrer Salze, insbesondere ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
    R2, R3 und R4 wie oben erwähnt definiert sind und
    R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
    wobei die Verbindungen
    N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
    ausgeschlossen sind,
    sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze,
    insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
    R2 wie oben erwähnt definiert ist,
    R1 eine Phenylgruppe
    und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
    wobei die Verbindungen
    N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino)-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
    ausgeschlossen sind,
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
    R1 eine Phenylgruppe,
    R2 eine Benzimidazol-1-yl- oder 1,3-Dihydrobenzimidazol-2-on-1-ylgruppe,
    welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-, C1-4-Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein können oder
    in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe verbrückt sein können,
    und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
    wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    und wobei die Verbindungen
    N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzi midazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
    ausgeschlossen sind,
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
    R2 eine Benzimidazol-1-ylgruppe,
    welche durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C1-3-Alkyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, C1-4-Alkyloxycarbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
    in der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe verbrückt sein können, bedeutet,
    wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    und wobei die Verbindungen
    N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
    ausgeschlossen sind,
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
  • Eine bevorzugte Untergruppe betrifft (R)-Enantiomer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia)
    Figure 00070001
    in der R1 bis R4 wie oben erwähnt definiert sind, sowie deren Salze.
  • Eine zweite bevorzugte Untergruppe betrifft das (S)-Enantiomer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib)
    Figure 00080001
    in der R1 bis R4 wie oben erwähnt definiert sind, sowie deren Salze.
  • Besonders hervorzuheben sind folgende Verbindungen:
    N-{3-[2-(3-Benzimidazol-1-yl-1,1-dimethyl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid,
    N-(3-{2-[3-(5,6-Dichlor-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    N-{3-[2-(1,1-Dimethyl-3-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid,
    N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-4-carbonsäure,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-6-carbonsäure ethylester,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-6-carbonsäure,
    N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäure methylester,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und
    N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    sowie deren Enantiomere und Salze,
    insbesondere die Verbindungen:
    N-{3-[2-(3-Benzimidazol-1-yl-1,1-dimethyl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid,
    N-(3-{2-[3-(5,6-Dichlor-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    N-{3-[2-(1,1-Dimethyl-3-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid,
    N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-4-carbonsäure,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-6-carbonsäure ethylester,
    1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-6-carbonsäure ethylester,
    1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-6-carbonsäure,
    N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäure methylester,
    1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und
    N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid,
    sowie deren Enantiomere und Salze.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
  • Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 verabreicht.
  • Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  • Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren, HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1, beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
  • Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00120001
    R1 bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00120002
    worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00120003
    überführt,
    die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00120004
    welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C1-3-Alkyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, C1-4-Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
    in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
    umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
    Figure 00130001
    wobei R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (VIa) oder (VIb)
    Figure 00130002
    wobei R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls eine Enantiomerentrennung durchgeführt wird.
  • Dabei führt die Reaktion mit der Verbindung (VIb) zum Racemat, während die Synthese mit der Verbindung (VIa) das jeweilige (R)-Enantiomer ergibt. Eine analoge Reaktion mit dem Enantiomer zu (VIa), welche zum (S)-Enantiomer führt, ist natürlich ebenfalls denkbar.
  • Unter Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, sind, soweit nichts anderes angegeben wird, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pennyl, Neopentyl etc.
  • In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.
  • Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch OH, NO2, CN oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-(C1-C5-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -O-(C6-C14-Aryl), vorzugsweise Phenyloxy, -O-Heteroaryl, vorzugsweise -O-Thienyl, -O-Thiazolyl, -O-Imidazolyl, -O-Pyridyl, -O-Pyrimidyl oder -O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes -O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise -O-Pyrazolyl, -O-Pyrrolidinyl, -O-Piperidinyl, -O-Piperazinyl oder -O-Tetrahydro-oxazinyl, C6-C14-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und C3-C8-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.
  • Als Alkenylgruppen sowie Alkenylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Propenyl, Methylpropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Methylheptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl. Sofern nicht anders erwähnt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butenyl, die isomeren Reste But-1-enyl, But-2-enyl und But-3-enyl, etc.
  • In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.
  • Als Alkinylgruppen sowie Alkinylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butinyl, die isomeren Reste But-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl, etc. In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkinylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.
  • Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-N(Alkyl)2, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)-SO2-Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH(OH), -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, Tetrazolyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, C1-C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, besonders bevorzugt C1-C3-Alkyl, ganz besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(C1-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH oder -CONH2.
  • Unter Heteroaryl-Resten sind 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe zu verstehen, in denen ein bis drei Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Als Beispiele seien Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, wie beispielsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substituiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO2, CN, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)-SO2- Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, -CONH2, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, C1-C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, bevorzugt C1-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(C1-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2H, -SO3-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.
  • Als Heterocycloalkyl- bzw. Heterocyclylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, bezeichnet, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetrazol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydrooxazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), die einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar, und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel-Prodrugs.
  • Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise ein Ester der Formel -CO2R11 zu verstehen, wobei
    R11 Hydroxymethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, C1-C3-Alkoxycarbonyl, 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C(-Alkyl)(-Alkyl)-OC(O)-Alkyl, -CHC(O)NH(-Alkyl), -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl),
    -Alkyl, vorzugsweise C1-C6-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl- oder n-Hexyl,
    Cycloalkyl, vorzugsweise C1-C6-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl,
    -(C1-C3-Alkyl)-aryl, vorzugsweise (C1-C3-Alkyl)-phenyl, besonders bevorzugt Benzyl,
    -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), vorzugsweise -CHC(O)N(-C1-C3-Alkyl)(-C1-C3-Alkyl), besonders bevorzugt -CHC(O)N(CH3)2,
    -CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH(-CH3)OC(O)(-C1-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH(-CH3)OC(O)-Methyl, -CH(-CH3)OC(O)-Ethyl, -CH(-CN3)OC(O)-n-Propyl, -CH(-CH3)OC(O)-n-Butyl oder -CH(-CH3)OC(O)-t-Butyl, oder
    -CH2OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH2OC(O)(-C1-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH2OC(O)-Methyl, -CH2OC(O)-Ethyl, -CH2OC(O)-n-Propyl, -CH2OC(O)-n-Butyl oder -CH2OC(O)-t-Butyl bedeutet.
  • Unter einer in-vivo in eine Sulfonamid- oder Aminogruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine der folgenden Gruppen zu verstehen:
    -OH, -Formyl, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -CH2OC(O)-Alkyl,
    -CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, -C(-Alkyl)(-Alkyl)OC(O)-Alkyl,
    -CO2-Alkyl, vorzugsweise C1-C9-Alkoxy-carbonyl, besonders bevorzugt Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl-,
    -CO2(-C1-C3-Alkyl)-Aryl, vorzugsweise -CO2(-C1-C3-Alkyl)-Phenyl, besonders bevorzugt Benzyloxycarbonyl-,
    -C(O)-Aryl, vorzugsweise Benzoyl-,
    -C(O)-Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinoyl- oder Nicotinoyl- oder
    -C(O)-Alkyl, vorzugsweise -C(O)(-C1-C6-Alkyl), besonders bevorzugt 2-Methylsulfonylethoxycarbonyl-, 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonyl-.
  • Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, Prodrugs, Doppel-Prodrugs und in Form der Tautomere, Salze, Solvate und Hydrate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren – wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-, Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.
  • Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe oder eine andere saure Gruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromato graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
  • Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3-Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.
  • Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise:
    Atherosklerose, Cholangitis, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis, Dysmenorrhoe, erhöhter intraoculärer Druck und Glaukom, Enteritis, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Magen-Darm Störungen verursacht durch Kontraktionen) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen inkl. Magengeschwür, gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin Resistenz, intesti nale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (inkl. Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung), irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität, Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neurogene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie, nicht spezifizierte Diarrhoe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetes mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.
  • Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulin Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2, Harninkontenenz, Irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetes und Obesitas.
  • Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden:
    Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Herausgeschnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/mL Collagenase in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6 mM Glucose and 2 % Albumin durch leichtes Schütteln über 30-40 min bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50-150 g über 5 min zentrifugiert. 10 μl der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90 μl einer erfindungsgemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10-5 bis 10-4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 min bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A), wie im folgenden beschrieben, detektiert.
  • Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol-1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium-N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und 4-Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff. Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzentration in den Proben.
  • Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin.
  • Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1, beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, – insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c., i.v., i.m.) und Infusion – Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen) jeweils im Bereich von 0,1-90 Gew.-%, bevorzugt 0,5-50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
  • Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1-1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5-500 mg pro Stunde.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.
    •
  • Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
    A) Tabletten pro Tablette
    Wirkstoff 100 mg
    Milchzucker 140 mg
    Maisstärke 240 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15 mg
    Magnesiumstearat 5 mg
    500 mg
  • Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet.
  • Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
    B) Tabletten pro Tablette
    Wirkstoff 80 mg
    Milchzucker 55 mg
    Maisstärke 190 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15 mg
    Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    400 mg
  • Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
    C) Ampullenlösung
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumchlorid 50 mg
    Aqua pro inj. 5 mL
  • Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5-6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
  • Die folgenden Beispiele sollen der Illustration der Erfindung dienen, ohne sie in ihrer Breite zu beschränken.
  • Baustein 1: (3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester (2 Stufen)
  • Stufe 1: 3-Chloro-1,1-dimethylpropylamin-hydrochlorid
    Figure 00280001
  • Zu einer Lösung von 53,0 g (514 mmol) 3-Amino-3-methyl-butanol in 255 mL Dichlormethan/Dimethylformamid (50/1) wurden bei 0°C langsam 48,7 mL (668 mmol) Thionylchlorid getropft. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde (h) refluxiert und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand unter Rühren mit 50 mL Acetonitril versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und 18 h bei 45°C getrocknet. Dabei wurden 67,9 g (430 mmol, 84 %) 3-Chloro-1,1-dimethylpropylamin-hydrochlorid als farbloser Feststoff erhalten.
    • Rf = 0,52 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/9/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 122/4 (Cl)
  • Stufe 2: (3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00280002
  • Zu einer Lösung von 48,8 g (309 mmol) 3-Chloro-1,1-dimethylpropylamin-hydrochlorid und 100 mL (718 mmol) Triethylamin in 900 mL Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur portionsweise 101 g (218 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 250 mL Essigester und 400 mL Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 45,3 g (204 mmol, 66 %) (3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester als farbloses Öl erhalten.
    • Rf = 0,90 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (90/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 222/4 (Cl)
    Baustein 2: N-(3-Acetyl-phenyl)-benzenesulfonamid
    Figure 00290001
    • Summa, Vincenzo; Petrocchi, Alessia; Pace, Paola; Matassa, Victor G.; Francesco, Raffaele De; Altamura, Sergio; Tomei, Licia; Koch, Uwe; Neuner, Philippe; J. Med. Chem.; 47; 1; 2004; 14–17.
  • Baustein 3: N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00300001
  • Zu einer Lösung von 1,65 g (6,00 mmol) N-(Acetylphenyl)benzolsulfonamid in etwa 10 mL Dioxan wurde 1 mL Wasser, 1 g Aktivkohle und 2,66 g (24 mmol) Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 80°C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in etwa 30 mL Ethanol gelöst und 4 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 0,917 g (2,73 mmol, 46 %) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als gelber Feststoff erhalten.
    • Rf = 0,21 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1)]
  • Baustein 4: (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid (3 Stufen)
  • Stufe 1: N-[3-(2-Chloro-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00300002
  • Zu 11,1 g (40,3 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzenesulfonamid in 200 mL Dichlormethan und 9,80 mL (138 mmol) Methanol wurden bei 0°C unter heftigen Rühren 9,81 mL (121 mmol) Sulfurylchlorid über 25 Minuten (min) getropft. Das Reaktions gemisch wurde 3 h refluxiert und darauf auf Raumtemperatur gekühlt. Es wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumhdrogencarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei 12,5 g (40,3 mmol, quantitativ) N-[3-(2-Chloro-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid erhalten wurden.
    • Rf = 0,38 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (65/35)]
    • MS [ESI (M-H)-] = 308/10 (Cl)
    Stufe 2: (R)-N-[3-(2-Chloro-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00310001
  • Zu 5,20 g (16,8 mmol) N-[3-(2-Chloro-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid in Tetrahydrofuran wurden bei -30°C 17,8 g (55,4 mmol) (-)-B-Chlorodiisopinocamphenylboran [(-)-DIP-Chlorid] (gelöst in 20 mL Tetrahydrofuran) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei dieser Temperatur gerührt, darauf in eisgekühlte, gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigester (95:5 → 60:40)] gereinigt, wobei 4,40 g (14,1 mmol, 84%) (R)-N-[3-(2-Chloro-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid erhalten wurden.
    • Rf = 0,15 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (2/1]
    • MS [ESI (M-H)-] = 310/12 (Cl)
  • Stufe 3: (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid
    Figure 00320001
  • 1,25 g (4,00 mmol) (R)-N-[3-(2-Chloro-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid in und 1,38 g (10,0 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 30 mL Acetonitril 4 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigester (90:10 → 50:50)] gereinigt, wobei 0,800 g (2,91 mmol, 73%) (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid erhalten wurden
    • Rf = 0,38 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (7/3)]
    • MS [ESI (M-H)-] = 310/12 (Cl)
  • Beispiel 1: N-{3-[2-(3-Benzoimidazol-1-yl-1,1-dimethyl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid
    Figure 00320002
  • Eine Lösung von 0,300 g (0,900 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,215 mg (0,900 mmol) 3-Benzoimidazol-1-yl-1,1-dimethyl- propylamin Hydrochlorid in 10 mL Ethanol wurde 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, und 0,135 g (3,60 mmol) Natriumborohydrid portionsweise zugegeben. Es wurde weitere 2 h gerührt und darauf mit 0,5 mL Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0,170 g (0,355, 40%) N-{3-[2-(3-Benzoimidazol-1-yl-1,1-dimethyl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid erhalten wurden.
    • Rf = 0,10 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 479
  • Beispiel 2: N-(3-{2-[3-(5,6-Dichloro-benzoimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid Trifluoracetat
    Figure 00330001
  • 0,067 g (0,200 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,048 g (0,139 mmol) 3-(5,6-Dichloro-benzoimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamin Dihydrochlorid wurden in 2 mL Ethanol gelöst und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert, darauf auf 0°C gekühlt und mit 0,023 g (0,600 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Trifluoressigsäure auf <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} ergab 0,045 g (0,068 mmol, 34 %) N-(3-{2-[3-(5,6-Dichloro-benzoimidazol-1- yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid Trifluoracetat.
    • Rf = 0,44 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1))
    • MS [ESI (M+H)+] = 547/549 (Cl)
  • Beispiel 3: N-{3-[2-(1,1-Dimethyl-3-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid Trifluoracetat
    Figure 00340001
  • 0,300 g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl)-benzolsulfonamid und 0,227 g (0,895 mmol) 1,1-Dimethyl-3-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl-propylamin wurden in 10 mL Ethanol 16 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde darauf auf 0°C gekühlt und mit 0,135 g (3,58 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt, 0,5 mL Wasser zugegeben und darauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Trifluoressigsäure auf <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} ergab 0,220 g (0,342 mmol, 38 %) N-{3-[2-(1,1-Dimethyl-3-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid Trifluoracetat.
    • Rf = 0,21 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 529
  • Beispiel 4: N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzoimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (3 Stufen)
  • Stufe 1: 1,1-Dimethyl-3-(5-nitro-benzoimidazol-1-yl)-propylamin
    Figure 00350001
  • Zu 3,90 g (24,0 mmol) 6-Nitro-1H-benzoimidazol in 5 mL 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetra-hydro-2(1H)-pyrimidon wurden bei 10°C 0,648 g (27,0 mmol) Natriumhydrid (95%) gegeben und 1 h bei 10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch darauf mit 7,522 g (27,0 mmol) 3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-(2,6-dichloro-benzylidene)-amin und 0,887 g (2,40 mmol) Tetrabutylammoniumiodid versetzt und 72 h bei Raumtemperatur sowie 5 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 Salzsäure (3,5 M) gelöst und 1 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit NaOH neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (100/0/0 → 80/20/1)] gereinigt. Dabei wurden 1,91 g (80,0 mmol, 32%) 1,1-Dimethyl-3-(5-nitro-benzoimidazol-1-yl)-propylamin erhalten.
    • Rf = 0,25 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (9/1/0,1)]
    • MS [ESI (M-H)-] = 247
  • Stufe 2: N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(5-nitro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
    Figure 00360001
  • Eine Lösung von 0,335 g (1,00 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,248 mg (1,00 mmol) 1,1-Dimethyl-3-(5-nitro-benzoimidazol-1-yl)-propylamin in 10 mL Ethanol wurde 15 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und 0,113 g (3,00 mmol) Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Es wurde weitere 6 h bei Raumtemperatur gerührt, in 20 mL gesättigte, wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen und darauf mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/(100/0 → 75/25)] gereinigt, wobei 0,310 g (0,592 mmol, 59%) N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(5-nitro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid erhalten wurden.
    • Rf = 0,29 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (90/10)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 524
  • Stufe 3: N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzoimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
    Figure 00360002
  • 0,200 g (0,382 mmol) N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(5-nitro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 0,050 g Palladium auf Kohle in 10 mL Methanol wurden bei Raumtemperatur in einem Autoklaven bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre 6 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 0,185 g (0,375 mmol, 98 %) N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzoimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid erhalten.
    • Rf = 0,20 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/9/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 494
  • Beispiel 5: 1-(3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-4-carbonsäure Trifluoracetat (5 Stufen)
  • Stufe 1: 1H-Benzoimidazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00370001
  • 2,50 g (15,4 mmol) 1H-Benzoimidazol-4-carbonsäure in 100 mL Ethanol wurden mit 50 mL gesättigter, ethanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt und 15 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis auf 50 mL eingeengt und filtriert. Dabei wurden 1,80 g (9,46 mmol, 61 %) 1H-Benzoimidazol-4-carbonsäureethylester als farbloser Feststoff erhalten.
    • Rf = 0,92 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (80/20)]
    • MS [ESI (M+H)+]] = 191
  • Stufe 2: 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00380001
  • Zu 3,09 g (13,9 mmol) 1H-Benzoimidazol-4-carbonsäureethylester in 15 mL Dimethylformamid wurden bei 5°C portionsweise 0,502 g (12,6 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf mit 1,75 g (9,20 mmol) (3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 0,310 g (0,840 mmol) Tertabutylammoniumiodid versetzt und 24 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} gereinigt, wobei 0,850 g (2,26 mmol, 16%) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-4-carbonsäureethylester erhalten wurden.
    • Rf = 0,48 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 376
  • Stufe 3: 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00390001
  • 0,850 g (2,26 mmol) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-4-carbonsäureethylester wurden in 3 mL Dichlormethan gelöst und mit 3 mL Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 40°C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} gereinigt, wobei 0,620 g (2,25 mmol, 99 %) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-4-carbonsäureethylester erhalten wurden.
    • Rf = 0,51 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 276
  • Stufe 4: 1-{3-[2-(3-Benzenesulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00390002
  • 0,300 g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,246 g (0,895 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-4-carbonsäureethylester wurden in 10 mL Ethanol gelöst und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert, darauf auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,135 g (0,358 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Trifluoressigsäure auf <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} ergab 0,120 g (0,218 mmol, 24 %) 1-{3-[2-(3-Benzenesulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-4-carbonsäureethylester.
    • Rf = 0,37 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (9/1/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 551
  • Stufe 5: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-4-carbonsäure Trifluoracetat
    Figure 00400001
  • 0,100 g (0,182 mmol) 1-{3-[2-(3-Benzenesulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-4-carbonsäureethylester wurden in 5 mL Ethanol gelöst und mit 5 mL Lithiumhydroxidlösung (2M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert <2 eingestellt Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} ergab 0,070 g (0,110 mmol, 61 %) -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-4-carbonsäure Trifluoracetat.
    • Rf = 0,26 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80/20/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 523
  • Beispiel 6: (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester (4 Stufen)
  • Stufe 1: 4-Fluoro-3-nitro-benzoesäureethylester
    Figure 00410001
  • 5,00 g (27,0 mmol) 4-Fluoro-3-nitro-benzoesäure wurden in 50 mL gesättigter, ethanolischer Chlorwasserstofflösung (1,25 M) 15 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigester (4/1)] gereinigt. Dabei wurden 5,48 g (25,7 mmol, 95 %) 4-Fluoro-3-nitro-benzoesäureethylester als farbloser Feststoff erhalten.
    • Rf = 0,48 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (4/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 214
  • Stufe 2: 4-(3-Methyl-3-nitro-butylamino)-3-nitro-benzoesäureethylester
    Figure 00410002
  • Zu 4,59 g (27,2 mmol) 3-Methyl-3-nitro-butylamin-Hydrochlorid und 10,2 mL (59,9 mmol) Diisopropylethylamin in 150 mL Acetonitril wurden bei Raumtemperatur 5,80 g (27,2 mmol) 2,6-Dichlor-3-nitropyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 d bei Raumtemperatur gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester (4/1)] gereinigt. Dabei wurden 8,56 g (26,3 mmol, 97 %) 4-(3-Methyl-3-nitro-butylamino)-3-nitro-benzoesäureethylester erhalten.
    • Rf = 0,16 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (4/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 326
  • Stufe 3: 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester
    Figure 00420001
  • 6,4 g (19,7 mmol) 4-(3-Methyl-3-nitro-butylamino)-3-nitro-benzoesäureethylester, 1,00 g Palladium auf Kohle und 50 mL Methanol in 50 mL Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur in einem Autoklaven bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre 24 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt.
  • Der Rückstand wurde in 150 mL Ameisensäure 3 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigester (4/1)] gereinigt. Dabei wurden 5,29 g (19,2 mmol, quantitativ %) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester erhalten.
    • Rf = 0,36 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (60/10/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 276
  • Stufe 4: (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester
    Figure 00430001
  • 2,85 g (10,4 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester und 2,40 g (8,72 mmol) (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid wurden 45 min bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} gereinigt, wobei 0,900 g (1,63 mmol, 19 %) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester erhalten wurden.
    • Rf = 0,41 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (9/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 551
  • Beispiel 7: (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure Trifluoracetat
    Figure 00430002
  • 0,300 g (0,545 mmol) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester wurden in 1,5 mL Ethanol gelöst und mit 2 mL Lithiumhydroxidlösung (2M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} ergab 0,300 g (0,471 mmol, 87 %) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure Trifluoracetat.
    • Rf = 0,33 [Kieselgel, Acetonitril/Wasser/Eisessig (35/65/0,2)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 521
  • Beispiel 8: 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester (4 Stufen)
  • Stufe 1: 1H-Benzoimidazol-5-carbonsäureethylester
    Figure 00440001
  • Stufe 2: 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester
    Figure 00450001
  • Zu 8,00 g (42,0 mmol) 1H-Benzoimidazol-5-carbonsäureethylester in 50 mL 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (DMPU) wurden bei 5°C portionsweise 1,85 g (46,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf mit 9,312 g (42,0 mmol) (3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester (gelöst in 30 mL DMPU) und 1,55 g (4,20 mmol) Tertabutylammoniumiodid versetzt und 18 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (90/10)] gereinigt, wobei 11,2 g (30,0 mmol, 71 %) 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester (1:1 Regioisomerengemisch mit 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester) erhalten wurden.
    • Rf = 0,60 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (90/10)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 376
  • Stufe 3: 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester
    Figure 00460001
  • 11,2 g (30,0 mmol) 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester (1:1 Regioisomerengemisch mit 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester) wurden in 100 mL Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 30 mL Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in in Esssigester aufgenommen und mit Natronlauge (1M) versetzt, bis die wässrige Phase einen pH-Wert von 8-9 aufwies. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 7,60 g (28,0 mmol, 92 %) 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester (1:1 Regioisomerengemisch mit 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester) erhalten.
    • Rf = 0,36 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (60/10/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+) = 276
  • Stufe 4: 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester
    Figure 00470001
  • 0,731 g (2,18 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,600 g (2,18 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1H-benzoimidazol-4-carbonsäureethylester wurden in 20 mL Ethanol 72 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit 0,082 g (2,18 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Salzsäure (1M) auf <2 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organische Phasen wurde verworfen, die wässrige Phase mit konzentrierter, wässriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8-9 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak (190/9/1)] gereinigt, wobei 0,020 g (0,031 mmol, 1,4 %) 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester erhalten wurden.
    • Rf = 0,33 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/9/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 551
  • Beispiel 9: (R)-3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester
    Figure 00480001
  • 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylesterwurde in 4 Stufen aus 3-Fluoro-4-nitro-benzoesäureethylester (analog zu den Stufen 1-4 in Beispiel 6) hergestellt.
  • 2,40 g (8,72 mmol) 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester und 2,88 g (10,5 mmol) (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid wurden 45 min bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} gereinigt, wobei 1,15 g (2,09 mmol, 24 %) (R)-3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester erhalten wurden.
    • Rf = 0,42 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (9/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 551
  • Beispiel 10: (R)-3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H-benzoimidazol-5-carbonsäure Trifluoracetat
    Figure 00490001
  • 0,300 g (0,545 mmol) ((R)-3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureethylester wurden in 1,5 mL Ethanol gelöst und mit 2 mL Lithiumhydroxidlösung (2M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} ergab 0,330 g (0,518 mmol, 95 %) (R)-3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H-benzoimidazol-5-carbonsäure Trifluoracetat.
    • Rf = 0,35 [Kieselgel, Acetonitril/Wasser/Eisessig (35/65/0,2)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 523
  • Beispiel 11: N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (2 Stufen)
  • Stufe 1: 1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzoimidazol-1-yl)-propylamin Dihydrochlorid
    Figure 00490002
  • Zu 6,60 g (49,9 mmol) 2-Methyl-1H-benzoimidazol in 100 mL Dimethylformamid wurden bei 10°C 2,20 g (55,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gegeben und 1 h bei 10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch darauf mit 14,0 g (50,3 mmol) 3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-(2,6-dichloro-benzylidene)-amin (gelöst in 50 mL Dimethylformamid) und 0,830 g (5,00 mmol) Kaliumiodid versetzt und 24 h bei 85°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 600 mL Eiswasser gegossen, mit 30 mL konzentrierter Salzsäure versetzt und mit Essigester extrahiert. Die Organische Phase wurde verworfen, die wässrige Phase mit Kaliumcarbonat auf pH > 9 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
  • Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und mit Chlorwasserstoff (gesättigte Lösung in Essigester) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der erhaltene Feststoff mit Essigester gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 5,20 g (23,9 mmol, 48%) 1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzoimidazol-1-yl)-propylamin Dihydrochlorid erhalten.
    • Smp. = 318-320 °C
    • MS [ESI (M+H)+] = 218
  • Stufe 2: N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
    Figure 00500001
  • 0,300 g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,260 g (0,895 mmol) 1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzoimidazol-1-yl)-propylamin Dihydrochlorid wurden in 10 mL Ethanol 16 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,135 g (3,58 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Trifluoressigsäure auf <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} ergab 0,120 g (0,198 mmol, 22 %) N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid.
    • Rf = 0,09 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 493
  • Beispiel 12: N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
    Figure 00510001
  • 0,300 g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,260 g (0,895 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on Trifluoracetat wurden in 10 mL Ethanol gelöst und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert, darauf auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,135 g (0,358 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf filtriert. Der erhaltenen Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 0,230 g (0,465 mmol, 52 %) N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid erhalten.
    • Rf = 0,46 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 495
  • Beispiel 13: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylester (7 Stufen)
  • Stufe 1: (3-Hydroxy-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung von 41,3 g (400 mmol) 3-Amino-3-methyl-butanol in 250 mL Essigester wurden bei Raumtemperatur portionsweise 88,2 g (404 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei RT gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 81,3 g (400 mmol, quantitativ) (3-Amino-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten.
    • Rf = 0,48 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 204
  • Stufe 2: (3-Amino-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00520002
  • Zu 31,9 g (157 mmol) (3-Amino-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 63,3 mL (455 mmol) Triethylamin in 400 mL Dimethylsulfoxid wurden bei Raumtemperatur 38,6 g (242,7 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 200 mL Toluol und 300 mL Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit wässriger, Kaliumhydrogensulfatlösung (0,5 M), wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10%ig) und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
  • Der Rückstand wurde in 700 mL gesättigten, ethanolischen Ammoniak gelöst und bei Raumtemperatur mit 3,52 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur in einem Autoklaven bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre 24 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 22,7 g (112 mmol, 28%) (3-Amino-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten.
    • Rf = 0,15 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (90/10)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 203
  • Stufe 3: 4-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-3-nitro-benzoesäure
    Figure 00530001
  • 6,00 g (32,4 mmol) 4-Fluoro-3-nitro-benzoesäure, 6,83 g (33,8 mmol) (3-Amino-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 5,82 g (42,1 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 60 mL Dimethylformamid 5 Tage bei Raumtemperatur und 48 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Wasser versetzt und darauf mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 12,7 g (34,6 mmol, quantitativ %) 4-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-3-nitro-benzoesäure erhalten.
    • Rf = 0,43 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 368
  • Stufe 4: 3-Amino-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-benzoesäure
    Figure 00540001
  • 12,7 g (34,6 mmol) 4-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-3-nitro-benzoesäure, 0,850 g Raney-Nickel in 100 mL Methanol wurden bei Raumtemperatur in einem Autoklaven bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre 24 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 10,2 g (30,2 mmol, 87%) 3-Amino-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-benzoesäure erhalten.
    • Rf = 0,22 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 338
  • Stufe 5: 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylester
    Figure 00540002
  • Zu 10,2 g (30,3 mmol) 3-Amino-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-benzoesäure in 50 mL Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 9,80 g (60,5 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, darauf mit Methanol versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst, nacheinander mit wässriger, Kaliumhydrogensulfatlösung (0,5 M), und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 20:80 → 80:20]} gereinigt, wobei 1,70 g (4,68 mmol, 15 %) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylestererhalten wurden.
    • MS [ESI (M+H)+] = 378
  • Stufe 6: 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylester
    Figure 00550001
  • 1,15 g (3,05 mmol) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylester wurden in 8 mL Dichlormethan gelöst und mit 8 mL Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 40°C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} gereinigt, wobei 0,800 g (2,90 mmol, 95 %) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylester wurden.
    • Rf = 0,36 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 278
  • Stufe 7: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylester
    Figure 00560001
  • 0,300 g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,248 g (0,895 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylester wurden in 10 mL Ethanol gelöst und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert, darauf auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,135 g (0,358 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf filtriert. Der erhaltenen Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 0,170 g (0,308 mmol, 34 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylester erhalten.
    • Rf = 0,47 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 553
  • Beispiel 14: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure Trifluoracetat
    Figure 00560002
  • 0,100 g (0,181 mmol) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylester wurden in 5 mL Methanol gelöst und mit 5 mL Lithiumhydroxidlösung (2M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 → 100:0]} ergab 0,090 g (0,138 mmol, 76 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure Trifluoracetat.
    • Rf = 0,24 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80/20/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 539
  • Beispiel 15: N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
    Figure 00570001
  • 1,00 g (0,2,98 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,804 g (0,2,98 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on Hydrochlorid wurden in 10 mL Ethanol gelöst und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert, darauf auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,450 g (11,9 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf filtriert. Der erhaltenen Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, getrocknet und mit Methanol verrieben. Dabei wurden 0,620 g (1,22 mmol, 41 %) N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid erhalten.
    • Rf = 0,56 [Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1)]
    • MS [ESI (M+H)+] = 509

Claims (16)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00590001
    in denen R1 eine C1-4-Alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Thienyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, R2 eine Benzimidazolyl- oder 1,3-Dihydrobenzimidazol-2-ongruppe, welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C1-3-Alkyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, C1-4-Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe verbrückt sein können, und R3 und R4, welche gleich oder verschieden sind, jeweils eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Verbindungen N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester ausgeschlossen sind, sowie deren Prodrugs, Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet, wobei die Verbindungen N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester ausgeschlossen sind, sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, R1 eine Phenylgruppe und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten, wobei die Verbindungen N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester ausgeschlossen sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, in denen R1 eine Phenylgruppe, R2 eine Benzimidazol-1-yl- oder 1,3-Dihydrobenzimidazol-2-on-1-ylgruppe, welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-, C1-4-Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein können oder in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe verbrückt sein können, und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten, wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Verbindungen N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester ausgeschlossen sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R2 eine Benzimidazol-1-ylgruppe, welche durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C1-3-Alkyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, C1-4-Alkyloxycarbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder in der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe verbrückt sein können, bedeutet, wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Verbindungen N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester ausgeschlossen sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (R)-Enantiomer der Formel
    Figure 00640001
    handelt.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (S)-Enantiomer der Formel
    Figure 00640002
    handelt.
  8. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1: N-{3-[2-(3-Benzimidazol-1-yl-1,1-dimethyl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid, N-(3-{2-[3-(5,6-Dichlor-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, N-{3-[2-(1,1-Dimethyl-3-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid, N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-4-carbonsäure, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-6-carbonsäure ethylester, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-6-carbonsäure, N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäure methylester, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, sowie deren Enantiomere und Salze.
  9. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1: N-{3-[2-(3-Benzimidazol-1-yl-1,1-dimethyl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid, N-(3-{2-[3-(5,6-Dichlor-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, N-{3-[2-(1,1-Dimethyl-3-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid, N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-4-carbonsäure, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-6-carbonsäure ethylester, 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-6-carbonsäure ethylester, 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-benzimidazol-6-carbonsäure, N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäure methylester, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, sowie deren Enantiomere und Salze.
  10. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9.
  11. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel.
  12. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
  14. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 verabreicht.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 98 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. 16. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1, beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00680001
    in denen R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (III) (II)
    Figure 00690001
    überführt, die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00690002
    welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C1-3-Alkyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, C1-4-Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe verbrückt sein können, umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
    Figure 00690003
    wobei R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (VIa) oder (VIb)
    Figure 00700001
    wobei R1 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls eine Enantiomerentrennung durchgeführt wird.
DE102005052102A 2005-10-28 2005-10-28 Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Withdrawn DE102005052102A1 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005052102A DE102005052102A1 (de) 2005-10-28 2005-10-28 Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US11/550,827 US20070112033A1 (en) 2005-10-28 2006-10-19 Beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
TW095139865A TW200800175A (en) 2005-10-28 2006-10-27 New beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA002627090A CA2627090A1 (en) 2005-10-28 2006-10-27 Benzimidazole derivatives for use as beta-3 receptor agonists
PCT/EP2006/067874 WO2007048842A1 (de) 2005-10-28 2006-10-27 Benzimidazolderivate als beta-3 rezeptor-agonisten
EP06807621A EP1943229A1 (de) 2005-10-28 2006-10-27 Benzimidazolderivate als beta-3 rezeptor-agonisten
ARP060104695A AR058161A1 (es) 2005-10-28 2006-10-27 Derivados de bencimidazol beta-agonistas
JP2008537112A JP2009513606A (ja) 2005-10-28 2006-10-27 β−３受容体アゴニストとして使うためのベンゾイミダゾール誘導体
US11/960,306 US20080103138A1 (en) 2005-10-28 2007-12-19 Beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005052102A DE102005052102A1 (de) 2005-10-28 2005-10-28 Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102005052102A1 true DE102005052102A1 (de) 2007-05-03

Family

ID=37499975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102005052102A Withdrawn DE102005052102A1 (de) 2005-10-28 2005-10-28 Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20070112033A1 (de)
EP (1) EP1943229A1 (de)
JP (1) JP2009513606A (de)
AR (1) AR058161A1 (de)
CA (1) CA2627090A1 (de)
DE (1) DE102005052102A1 (de)
TW (1) TW200800175A (de)
WO (1) WO2007048842A1 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004021779A1 (de) * 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052127A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2298373A1 (de) 2009-09-22 2011-03-23 ECP Entwicklungsgesellschaft mbH Fluidpumpe mit wenigstens einem Schaufelblatt und einer Stützeinrichtung

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2943090A (en) * 1957-09-23 1960-06-28 American Cyanamid Co Substituted piperazines and method of preparing the same
US3092636A (en) * 1959-10-21 1963-06-04 Upjohn Co Alpha-[2-(1-alkyleneimino) ethylamino]-alkanophenones and the corresponding alcohols
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
GB9805520D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU5257401A (en) * 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Chemical Ind Novel bicyclic compounds
US7271190B2 (en) * 2001-10-25 2007-09-18 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compounds as β3 adrenoceptor agonist
US20040127733A1 (en) * 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4916317B2 (ja) * 2004-02-14 2012-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規持続作用性β−２−アゴニスト及び薬剤としてのその使用
DE102004021779A1 (de) * 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052127A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP1943229A1 (de) 2008-07-16
US20070112033A1 (en) 2007-05-17
AR058161A1 (es) 2008-01-23
CA2627090A1 (en) 2007-05-03
JP2009513606A (ja) 2009-04-02
US20080103138A1 (en) 2008-05-01
WO2007048842A1 (de) 2007-05-03
TW200800175A (en) 2008-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102005052101A1 (de) Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE60202958T2 (de) Stabiles polymorph von flibanserin, industrielles verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung von medikamenten
DE4302051A1 (de) 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1781620A1 (de) Neue beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102005049953A1 (de) Carbamoylbenzotriazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005052127A1 (de) Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2004039784A1 (de) Neue phenylethanolaminderivate und deren verwendung als beta-3-agonisten
EP1071671A2 (de) Triazolone mit neuroprotektiver wirkung
EP1210335B1 (de) Aminocarbonyl-substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE10235639A1 (de) Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102005052102A1 (de) Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19962329A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP0535463A1 (de) Imidazolyl-propensäurederivate als Angiotensin II Antagonisten
US20040127733A1 (en) New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005052103A1 (de) Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2000050419A1 (de) Substituierte bicyclische heterocyclen und deren verwendung als thrombininhibitoren
DE69107874T2 (de) Imidazolderivate und diese Imidazolderivate als Wirkstoffe enthaltende Antiepileptika.
EP1237877B1 (de) Carboxamid-substituierte benzimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren
DE60013607T2 (de) Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten
EP0109636B1 (de) Benzazepinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0037471B1 (de) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3531504A1 (de) 3-aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
DE10155202A1 (de) Herstellung und Verwendung von substituierten Imidazolen
DE4230470A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20120501