WO2007048842A1 - Benzimidazolderivate als beta-3 rezeptor-agonisten - Google Patents

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WO2007048842A1
WO2007048842A1 PCT/EP2006/067874 EP2006067874W WO2007048842A1 WO 2007048842 A1 WO2007048842 A1 WO 2007048842A1 EP 2006067874 W EP2006067874 W EP 2006067874W WO 2007048842 A1 WO2007048842 A1 WO 2007048842A1
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phenyl
benzimidazole
hydroxy
benzenesulfonylamino
carboxylic acid
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PCT/EP2006/067874
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Thomas Trieselmann
Rainer Walter
Matthew R. Netherton
Marco Santagostino
Bradford S. Hamilton
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel beta-agonists of the general formula (I)
  • radicals R 1 to R 4 have the meanings mentioned in the claims and the description, their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers, their solvates, their hydrates, their mixtures, their prodrugs and their salts, in particular their physiologically acceptable Salts with inorganic or organic acids or bases, process for the preparation of these compounds and their use as medicaments.
  • Beta-3 receptor agonists are known to have a marked effect on lipolysis, thermogenesis and serum glucose levels in animal type II diabetes models (Arch JR beta (3) adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol., 2002 Apr 12; 440 (2-3): 99-107).
  • compounds of general formula (I) in which the radicals R 1 to R 4 have the meanings mentioned below act as selective beta-3 agonists.
  • the compounds of the present invention can be used to treat diseases related to the stimulation of beta-3 receptors.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is a Ci-4-alkyl, di- (Ci-3-alkyl) amino, thienyl, pyridyl or phenyl group,
  • phenyl group can be substituted by one to three fluorine, chlorine or bromine atoms or one to three C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkyloxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, where the substituents are identical or different,
  • R 2 is a benzimidazolyl or 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one group
  • R 3 and R 4 which are identical or different, each represent a C 1-3 -alkyl group
  • alkyl groups contained in the above-mentioned groups may be straight-chain or branched
  • R 2 , R 3 and R 4 are defined as mentioned above and R 1 represents a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkyloxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups,
  • R 2 is defined as mentioned above,
  • R 1 is a phenyl group
  • R 3 and R 4 each represent a methyl group
  • R 1 is a phenyl group
  • R 2 is a benzimidazol-1-yl or 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one-1-yl group
  • R 3 and R 4 each represent a methyl group
  • alkyl groups contained in the above-mentioned groups may be straight-chain or branched
  • R 2 is a benzimidazol-1-yl group
  • alkyl groups contained in the above-mentioned groups may be straight-chain or branched
  • R 1 is a phenyl group
  • R 2 is a benzimidazol-1-yl group
  • R 3 and R 4 each represent a methyl group
  • alkyl groups contained in the above-mentioned groups may be straight-chain or branched, and wherein the compounds
  • a preferred subgroup relates to (R) -enantiomer of the compounds of the formula (Ia) according to the invention
  • R 1 to R 4 are defined as mentioned above, and their salts.
  • a second preferred subgroup relates to the (S) -enantiomer of the compounds of the formula (Ib) according to the invention.
  • R 1 to R 4 are defined as mentioned above, and their salts. Particularly noteworthy are the following connections:
  • Another subject of the invention relates to the compounds
  • Another subgroup of the invention relates to compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 is a C 1-4 -alkyl, di (C 1-3 -alkyl) amino, thienyl, pyridyl or phenyl group,
  • phenyl group can be substituted by one to three fluorine, chlorine or bromine atoms or one to three C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkyloxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, where the substituents are identical or different,
  • R 2 is a benzimidazolyl or 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one group, which may each be substituted by one or two fluorine, chlorine or bromine atoms or a Ci-3-alkyl, methoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, carboxy, Ci -4 - alkyloxy-carbonyl or amino group, wherein the Substituents are the same or different, or
  • R 3 and R 4 which are identical or different, each represent a C 1-3 -alkyl group
  • alkyl groups contained in the above-mentioned groups may be straight-chain or branched
  • R 2 , R 3 and R 4 are defined as mentioned above and
  • R 1 represents a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkyloxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups,
  • R 2 is defined as mentioned above,
  • R 1 is a phenyl group
  • R 3 and R 4 each represent a methyl group
  • a particularly preferred subgroup are those compounds of general formula (I) in which
  • R 1 is a phenyl group
  • R 2 is a benzimidazol-1-yl or 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one-1-yl group
  • R 3 and R 4 each represent a methyl group
  • alkyl groups contained in the above-mentioned groups may be straight-chain or branched, and wherein the compounds
  • R 2 is a benzimidazol-1-yl group
  • alkyl groups contained in the above-mentioned groups may be straight-chain or branched
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as medicaments.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as drugs with selective beta-3-agonistic action.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
  • Another object of the invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors, wherein a patient administered an effective amount of a compound of the general formula I.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I), optionally in combination with conventional excipients and / or carriers.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I) or their physiologically acceptable salts and one or more active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors.
  • a further subject of the invention is a process for the preparation of a compound of general formula (I),
  • R 1 to R 4 may have the meanings given above, where a compound of the general formula (II)
  • u 1 ⁇ nd -j ⁇ R> 4 may have the abovementioned meaning, by means of a chlorinating agent in a compound of the formula
  • R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, in each case optionally provided with an amino-protecting group, with a compound of the formula
  • R 1 has the meaning indicated above
  • Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, preference being given to groups having 1 to 6 carbon atoms. Particularly preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, especially those having 1 or 2 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl. Unless otherwise mentioned, are from the above
  • Propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all of the possible isomeric forms.
  • the term propyl comprises the two isomeric radicals n-propyl and isopropyl
  • one or more may optionally be
  • Hydrogen atoms must be replaced by other radicals.
  • these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced.
  • one or more hydrogen atoms are selected, for example, by OH, NO 2 , CN or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -O- (C 1 -C 5 -alkyl), preferably Methoxy or ethoxy, -O- (C 6 -C 4 -aryl), preferably phenyloxy, -O-heteroaryl, preferably -O-thienyl, -O-thiazolyl, -O-imidazolyl, -O-pyridyl, -O-pyrimidyl or -O-pyrazinyl, saturated or unsaturated -O-heterocycloalkyl, preferably -O-pyrazolyl, -O-pyrrolidinyl, -O-piperidinyl, -O-piperazinyl or -O-tetrahydro-oxazin
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • alkenyl groups optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other groups.
  • these alkenyl groups can be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine. be.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkenyl group may also be replaced.
  • alkynyl groups and alkynyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms which contain at least one carbon-carbon triple bond. Examples which may be mentioned are: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl and decynyl.
  • alkynyl optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other radicals.
  • these alkynyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine.
  • all hydrogen atoms of the alkynyl group may also be replaced.
  • aryl stands for an aromatic ring system having 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, more preferably phenyl, which may be optionally substituted and may preferably carry one or more of the substituents mentioned below OH, NO 2 , CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 , -NH-alkyl, -N (alkyl) -alkyl, -NH-aryl, -N (alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl , -NHCO-aryl, -N (alkyl) -CO-alkyl, -N (alkyl) -CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -N (alkyl) 2 , -NHSO 2 -aryl, -N (Alkyl) -SO 2 -alkyl, -N (alkyl)
  • Heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- to 10-membered mono- or bicyclic heteroaryl rings in which one to three carbon atoms in each case can be replaced by a heteroatom selected from the group oxygen, nitrogen or sulfur.
  • Examples which may be mentioned are furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazole, isoxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, each of the abovementioned heterocycles optionally further fused to a benzene ring may be, such as benzimidazole, and wherein these heterocycles may optionally be substituted tuiert and may preferably carry one or more of the following substituents: OH, NO 2 , CN, -NH 2 , -NH-alkyl,
  • Cycloalkyl radicals are saturated or unsaturated cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where each of the abovementioned cycloalkyl radicals is optionally also a or may bear a plurality of substituents or may be fused to a benzene ring.
  • heterocycloalkyl or heterocyclyl radicals unless otherwise specified in the definitions, 5, 6 or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, such as tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, tetra- zol, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane, oxazine, tetrahydro-oxazinyl, iso
  • the compounds of the above general formula (I) which contain a residue cleavable in vivo represent so-called prodrugs, and compounds of the general formula I which contain two in vivo cleavable residues, so-called double prodrugs.
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, an ester of the formula -CO 2 R 11 , where
  • R 11 is hydroxymethyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 3 -alkoxycarbonyl, 1, 3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C (-alkyl) (- Alky I) - OC (O) -alkyl, -CHC (O) NH (-alkyl), -CHC (O) N (-alkyl) (-alkyl),
  • Alkyl preferably C 1 -C 6 -alkyl, particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl,
  • Cycloalkyl preferably C 1 -C 6 -cycloalkyl, more preferably cyclohexyl, - (C 1 -C 3 -alkyl) aryl, preferably (C 1 -C 3 -alkyl) -phenyl, more preferably benzyl, -CHC (O) N (-alkyl) (-alkyl ), preferably -CHC (O) N (-Ci-C 3 -alkyl) (--C 1 -C 3 -alkyl), more preferably -CHC (O) N (CH 3 ) 2 ,
  • -CH (-alkyl) OC (O) -alkyl preferably -CH (-CH 3 ) OC (O) (--C 1 -C 6 -alkyl), more preferably -CH (-CH 3 ) OC (O) -methyl , -CH (CH 3) OC (O) -ethyl, -CH (CH 3) OC (O) -n-propyl, -CH (CH 3) OC (O) -n-butyl or -CH ( -CH 3 ) OC (O) -t-butyl, or -CH 2 OC (O) -alkyl, preferably -CH 2 OC (O) (- Ci-C 6 -alkyl), particularly preferred
  • a group which can be converted into a sulfonamide or amino group in vivo is one of the following groups:
  • -CO 2 -alkyl preferably C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, more preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyl oxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl or n-nonyloxycarbonyl, -CO 2 (-CrC 3 alkyl) -aryl, preferably -CO 2 (C 1 -C 3 -alkyl) -phenyl, particularly preferably benzyloxycarbonyl, -C (O) -aryl, preferably benzoyl,
  • -C (O) -heteroaryl preferably pyridinoyl or nicotinoyl or -C (O) -alkyl, preferably -C (O) (--C 1 -C 6 -alkyl), particularly preferably 2-methylsulfonylethoxycarbonyl-, 2- (2-ethoxy) -ethoxycarbonyl-.
  • the halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine, especially preferably fluorine.
  • the compounds according to the invention can be used in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, prodrugs, double prodrugs and in the form of the tautomers, salts, solvates and hydrates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacological acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, such as oxalic, fumaric, diglycol, formic, malic, benzoic, benzenesulfonic, camphorsulfonic, acetic,
  • pharmacological acceptable acids such as acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, such as oxalic, fumaric, diglycol, formic, malic, benzoic, benzenesulfonic, camphorsulfonic, acetic,
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain a carboxy group or another acidic group, can then, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and ethanolamine.
  • the resulting compounds of general formula I can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and ENeI EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and Compounds of the general formula I having at least two asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to known methods, for example by chromatography and / or fractional crystallization, split into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, then as mentioned above in the Enantiomers can be separated.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Particularly common optically active acids are e.g.
  • the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the compounds of the general formula (I) are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Particularly noteworthy are those applications for which the effect of beta-3 agonists, in particular of selective beta-3 agonists play a role.
  • Such diseases include, for example:
  • Atherosclerosis, cholangitis, gallbladder disease, chronic cystitis, chronic cystitis; chronic prostatitis, cystospasm, depression, duodenal ulcer, duodenitis, dysmenorrhea, increased intraocular pressure and glaucoma, Enteritis, esophagitis, gastric ulcer, gastritis, gastrointestinal disorders caused by contractions) of smooth muscle, gastrointestinal disorders including gastric ulcer, gastrointestinal ulcerations, gastrointestinal ulcers, glaucoma, glucosuria, hyperanakinesia, hypercholesterolemia, hyperglycemia, hyperlipemia, arterial hypertension, hypertriglyceridemia , Insulin resistance, intestinal ulceration or small bowel ulcers (including inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease and proctitis rectal inflammation), irritable colon and other disorders with decreased intestinal motility, depression, melancholia, melanoclavitis, pollakiuria, urinary frequency, neurogenic inflammation , Neuro
  • Urgency incontinence, stress incontinence, mixed incontinence, overactive bladder (OAB) in wet OAB or dry OAB OAB with imperative urgency, associated with or without urge incontinence, with or without increased urinary frequency, with or without nocturnal urination, dysuria, Nocturia, pollakisuria, residual urine formation.
  • OAB is preferred with increased frequency of micturition, with or without urge incontinence, with or without nocturnal urination.
  • the compounds can also be used in conditions of the prostate or lower genitourinary tract.
  • the relevant diseases include benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, in particular chronic abacterial prostatitis, neurogenic, muscular or bacterial origin, chronic pelvic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostate dysynia, lower urinary tract symptoms (LUTS), obstructive bladder voiding disorders (BOO) and / or prostateopathy.
  • the use according to the invention is aimed not only at the causative treatment of the indications mentioned, but also at the treatment of the accompanying symptoms, in particular the pain or the urinary diversion that may be associated therewith.
  • the compounds according to the invention are also useful for the treatment of neurodegenerative diseases such as e.g. Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's disease.
  • beta-3-agonists of the invention for the treatment of obesity, insulin resistance, diabetes mellitus type 2, urinary incontinence, irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility or depression, especially for the treatment of diabetes and obesity.
  • the activity of the beta-3 agonists can be determined, for example, in a lipolysis test.
  • the test method can be performed as described below:
  • Adipocytes were isolated from ex vivo adipose tissue by modification of a Rodbell method (Rodbell, M. Metabolism of Isolated Fat Cells, J. Biol. Chem. 239: 375-380, 1964). Cut out fatty tissue was cut into small pieces and mixed with 1 mg / ml collagenase in Krebs Ringer buffer (KBR) containing 6 mM glucose and 2% albumin by gently shaking for 30-40 minutes at 37 ° C. The cells were filtered through a gauze, washed twice with KRB and centrifuged 50-15Og for 5 minutes.
  • KBR Krebs Ringer buffer
  • Glycerol is phosphorylated by ATP via glycerol kinase.
  • the resulting glycerol-1-phosphate is oxidized by glycerol phosphate oxidase to dihydroxyacetone phosphate and hydrogen peroxide.
  • the peroxidase catalyzed coupling of sodium N-ethyl-N- (3-sulfopropyl) m-ansidine and 4- Aminoantipyrine a quinoneimine dye.
  • the dye shows an absorption maximum at 540 nm. The absorption is directly proportional to the glycerol concentration in the samples.
  • novel compounds can be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, also in combination with other active substances which are used for the same indications.
  • active substances include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinide, thiazolidinediones (eg rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose ), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (eg exendin-4) or amylin.
  • antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg glib
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances that affect deregulated glucose production in the liver, e.g. Inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase, glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid-lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin ), Fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid-binding substances such as colestyramine, HDL-increasing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of Obe sitas, such as sibutr
  • a combination with drugs for influencing high blood pressure e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, as well as other modulators of the adrenergic system or combinations thereof.
  • combinations with stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors are particularly suitable.
  • the compounds of the general formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s. ⁇ , iV, im) and infusion - juices, emulsions or dispersible powders.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, ie, in amounts which are sufficient to those given below Reach dosage range.
  • the said doses may, if necessary, be given several times a day.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection and infusion solutions are in the usual way, for example with the addition of isotonic agents, preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or Hilfleriastoff prepared and filled in injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg fumed silica and silicates
  • sugars eg cane, milk and dextrose
  • emulsifying agents eg lignin, sulphite liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants for example, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate.
  • the application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, in particular orally.
  • the tablets may, of course, besides the abovementioned excipients also additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin, and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • solutions of the active ingredients may be employed using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 and treated with sodium chloride as isotonan.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions in ampoules bottled, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • Component 1 (3-chloro-1,1-dimethyl-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 2 (S-Chloro-1-J-dimethyl-propyl-carbamic acid tert-butyl ester
  • Component 2 N- (3-acetyl-phenyl) -benzenesulfonamide
  • Component 3 N- [3- (2-ethoxy-2-hydroxyacetyl) -phenyl] -benzenesulfonamide
  • Component 4 (R) -N- (3-oxiranyl-phenyl) -benzenesulfonamide
  • Step 2 (R) -N- [3- (2-chloro-1-hydroxy-ethyl) -phenyl] -benzenesulfonamide
  • Step 3 (R) -N- (3-oxiranyl-phenyl) -benzenesulfonamide
  • Step 1 N- (3-acetyl-phenyl) -dibenzenesulfonamide
  • Step 2 N- [3- (2-chloro-acetyl) -phenyl] -dibenzenesulfonamide
  • Washed water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution Washed water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase is separated, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue is recrystallized from toluene to a colorless solid.
  • Step 3 N - [(R) -3-oxiranyl-phenyl] -dibenzenesulfonamide
  • the intermediate product is triturated with diisopropyl ether, filtered off with suction and dried.
  • the solid is dissolved in 30 ml of DMF and treated at -5 ° C with stirring over 15 minutes with 8.33 ml of 4 N lithium hydroxide solution. Meanwhile, for better stirrability, 3 ml of DMF and 2 ml of water are added. After 25 minutes, the reaction mixture is acidified at -5 ° C with glacial acetic acid and diluted with water. The precipitated solid is filtered off, washed several times with ice water and dried.
  • Step 1 1, 1-Dimethyl-3- (6-nitro-benzimidazol-1-yl) -propylamine
  • the reaction mixture was treated with 7.522 g (27.0 mmol) of 3-chloro-1, 1-dimethyl-propyl) - (2,6-dichloro-benzylidene) -amine and 0.887 g (2.40 mmol) of tetrabutylammonium iodide and 72 hours stirred at room temperature and at 100 ° C for 5 hours.
  • the reaction mixture is poured into ice-water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • Step 2 N- (3- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (6-nitro-benzimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -phenyl) -benzenesulfonamide
  • Step 3 N- (3- ⁇ 2- [3- (6-Amino-benzimidazol-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -phenyl) -benzenesulfonamide
  • Step 2 Ethyl 1 - (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl) -1H-benzimidazole-4-carboxylate
  • Trifluoroacetic acid is added.
  • the reaction mixture is stirred for 4 hours at 40 0 C and then concentrated on a rotary evaporator.
  • Rf 0.51 [silica gel, dichloromethane / methanol / ammonia (90/10 / 0.1)]
  • MS [ESI (M + H) + ] 276
  • Step 4 1 - ⁇ 3- [2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid, ethyl ester
  • Step 5 1 - ⁇ 3- [2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid trifluoroacetate
  • Step 1 4-Fluoro-3-nitro-benzoic acid ethyl ester
  • Step 2 4- (3-Methyl-3-nitro-butylamino) -3-nitro-benzoic acid ethyl ester
  • Step 3 1- (3-Amino-3-methylbutyl) -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 (R) -1 - ⁇ 3- [2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid, ethyl ester
  • Rf 0.41 [silica gel, dichloromethane / methanol (9/1)]
  • MS [ESI (M + H) + ] 551
  • reaction mixture is then treated with 9.312 g (42.0 mmol) of tert -butyl (S-chloromethyl) -propyl-carbamate (dissolved in 30 ml of DMPU) and 1.55 g (4.20 mmol) of tert-butylammonium iodide and 18 For hours at 60 ° C.
  • Step 4 Ethyl 1- ⁇ 3- [2- (3-benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -1H-benzimidazole-6-carboxylate
  • the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator, the residue is extracted into water and with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are discarded, the aqueous phase is adjusted to a pH of 8-9 with concentrated, aqueous ammonia solution and extracted with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • Step 1 1, 1-Dimethyl-3- (2-methyl-benzimidazol-1-yl) -propylamine dihydrochloride
  • reaction mixture is poured into 600 ml of ice-water, combined with 30 ml of concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is discarded, the aqueous phase adjusted to pH> 9 with potassium carbonate and extracted with dichloromethane.
  • the combined organic phases are over
  • Step 2 N- (3- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (2-methyl-benzimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -phenyl) -benzenesulfonamide hydrotrifluoroacetate
  • Example 13 1- ⁇ 3- [2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-5 carbonklaremethylester
  • Step 1 (3-Hydroxy-1, 1-dimethyl-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 2 (3-Amino-1, 1-dimethyl-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester
  • the combined organic phases are washed successively with aqueous, potassium hydrogen sulfate solution (0.5 M), aqueous sodium bicarbonate solution (10%) and water, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue is dissolved in 700 ml of saturated, ethanolic ammonia and treated at room temperature with 3.52 g of Raney nickel and shaken at room temperature in an autoclave at 3 bar hydrogen atmosphere for 24 hours.
  • the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator.
  • Step 3 4- (3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylbutylamino) -3-nitrobenzoic acid
  • Step 4 3-Amino-4- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methylbutylamino) benzoic acid
  • Step 5 Methyl (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methylbutyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-5-carboxylate
  • Step 7 1- ⁇ 3- [2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-5 carbonklaremethylester
  • Example 14 1- ⁇ 3- [2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-5 carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • Example 16 1- ⁇ 3- [2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
  • Example 19 1- ⁇ 3 - [(R) -2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -6-methoxy-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • Step 1 4- [Acetyl- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl) -amino] -2-methoxy-5-nitro-benzoic acid methyl ester
  • Step 2 4- (3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino) -2-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester
  • Step 3 Methyl 1- (3-amino-3-methylbutyl) -6-methoxy-1H-benzimidazole-5-carboxylate
  • Vacuum obtained residue is on silica gel [dichloromethane / methanol / ammonia
  • Step 4 1 - ⁇ 3 - [(R) -2- (3-Dibenzoylsulfonylamino-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -6-methoxy-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid methlyester
  • Step 5 1- ⁇ 3 - [(R) -2- (3-benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutylJ- ⁇ -methoxy-1H-benzimidazole- ⁇ -carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • Example 20 1- ⁇ 3 - [(R) -2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -s-methyl-buty- ⁇ -chloro-1H-benzimidazole- ⁇ -carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • Step 3 1- (3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyl) -6-chloro-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 ethyl I-S-amino-S-methylbutyl-O-chloro-1H-benzimidazole-6-carboxylate
  • Step 5 1 - ⁇ 3 - [(R) -2- (3-benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methylbutylJ- ⁇ -chloro-1H-benzimidazole- ⁇ -carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • Example 21 1- ⁇ 3 - [(R) -2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -5-chloro-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • Example 22 1- ⁇ 3 - [(R) -2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -4-chloro-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • Step 3 4-Chloro-benzimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
  • Step 4 1- (3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyl) -4-chloro-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 5 1 - ⁇ 3 - [(R) -2- (3-benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl-1-chloro-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • Example 23 1- ⁇ 3 - [(R) -2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -7-chloro-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate
  • Example 24 1- ⁇ 3 - [(R) -2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -3-methylbutyl ⁇ -6-hydroxy-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid hydrotrifluoroacetate

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste R1 bis R4 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

BENZIMIDAZOLDERIVATE ALS BETA-3 REZEPTOR-AGONISTEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
wobei die Reste R1 bis R4 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
Die Behandlung von Typ Il Diabetes und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich.
Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ Il Diabetes zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107).
Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche zur die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ Il Diabetes geeignet sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in denen die Reste R1 bis R4 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in der
R1 eine Ci-4-Alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Thienyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe,
wobei die Phenylgruppe durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxy- gruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
R2 eine Benzimidazolyl- oder 1 ,3-Dihydrobenzimidazol-2-ongruppe,
welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, ω-Morpholin-4-yl-C2-4-alkyloxy-carbonyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Aminogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
und R3 und R4, welche gleich oder verschieden sind, jeweils eine Ci-3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, ihrer Solvate und Hydrate und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer Prodrugs, Doppel-Prodrugs und ihrer Salze, insbesondere ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2, R3 und R4 wie oben erwähnt definiert sind und R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2wie oben erwähnt definiert ist,
R1 eine Phenylgruppe
und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Phenylgruppe,
R2 eine Benzimidazol-1-yl- oder 1 ,3-Dihydrobenzimidazol-2-on-1-ylgruppe,
welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, ω-Morpholin-4-yl-C2-4-alkyloxy-carbonyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein können oder
in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Verbindungen N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2 eine Benzimidazol-1-ylgruppe,
welche durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C 1.3- Alkyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, Ci-4- Alkyloxy-carbonyl-, ω-Morpholin-4-yl-C2-4-alkyloxy-carbonyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die
Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
in der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können, bedeutet,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Verbindungen N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze;
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Phenylgruppe,
R2 eine Benzimidazol-1-ylgruppe,
welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, ω -Morpholin^-yl-C^-alkyloxy-carbonyl-, oder Hydrazinocarbonylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind oder
in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Verbindungen
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
Eine bevorzugte Untergruppe betrifft (R)-Enantiomer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000009_0001
in der R1 bis R4 wie oben erwähnt definiert sind, sowie deren Salze.
Eine zweite bevorzugte Untergruppe betrifft das (S)-Enantiomer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib)
Figure imgf000009_0002
in der R1 bis R4 wie oben erwähnt definiert sind, sowie deren Salze. Besonders hervorzuheben sind folgende Verbindungen:
N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-6-carbonsäureethylester,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-6-carbonsäure,
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-(2-morpholino-ethyl)-ester,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäurehydrazid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- methoxy-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-5- chlor-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-4- chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-7- chlor-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure und 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- hydroxy-I H-benzimidazol-5-carbonsäure
sowie deren Enantiomere und Salze,
insbesondere die Verbindungen:
N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzimidazol-6-carbonsäureethylester,
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzimidazol-6-carbonsäure,
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-(2-morpholino-ethyl)-ester,
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzimidazol-5-carbonsäurehydrazid,
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- methoxy-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-5- chlor-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure, 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-4- chlor-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure,
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-7- chlor-I H-benzimidazol-6-carbonsäure und
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- hydroxy-I H-benzimidazol-5-carbonsäure
sowie deren Enantiomere und Salze.
Ein anderer Erfindungsgegenstand betrifft die Verbindungen
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- I H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester und
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzimidazol-5-carbonsäure
sowie deren Salze.
Eine andere Untergruppe der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Ci-4-Alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Thienyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe,
wobei die Phenylgruppe durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxy- gruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
R2 eine Benzimidazolyl- oder 1 ,3-Dihydrobenzimidazol-2-ongruppe, welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine Ci-3-Alkyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, Ci-4- Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
und R3 und R4, welche gleich oder verschieden sind, jeweils eine Ci-3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, ihrer Solvate und Hydrate und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer Prodrugs, Doppel-Prodrugs und ihrer Salze, insbesondere ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Eine weitere bevorzugte Untergruppe sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2, R3 und R4 wie oben erwähnt definiert sind und
R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2wie oben erwähnt definiert ist,
R1 eine Phenylgruppe
und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine besonders bevorzugte Untergruppe sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Phenylgruppe,
R2 eine Benzimidazol-1-yl- oder 1 ,3-Dihydrobenzimidazol-2-on-1-ylgruppe,
welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine Ci-3-Alkyl-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein können oder
in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine ganz besonders bevorzugte Untergruppe sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2 eine Benzimidazol-1-ylgruppe,
welche durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C 1.3- Alkyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy- carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
in der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können, bedeutet,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Verbindungen N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel(l) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbin- düng der allgemeinen Formel I verabreicht.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren, HDL- erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000018_0001
worin
R1 bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000018_0002
(H) worin
R >3 . u 1 Λnd -j π R>4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel
Figure imgf000018_0003
überführt wird, die Verbindung der Formel (III) oder alternativ eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000019_0001
in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, jeweils gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000019_0002
welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, Ci- 4-Alkyloxy-carbonyl-, ω-Morpholin-4-yl-C2-4-alkyloxy-carbonyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Aminogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
umgesetzt wird und das so erhaltene Produkt der Formel (V)
Figure imgf000019_0003
(V) wobei R2, R3 und R4 die oben angegeben neenn Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (VIa), (VIb) oder (VIc)
Figure imgf000020_0001
(VIa) (VIb) (VIc)
wobei R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird, wobei im Falle einer Umsetzung von (V) mit (VIc) anschliessend eine Verseifung des Disulfonamides zum Monosulfonamid durchgeführt wird, und anschließend gegebenenfalls eine Enantiomerentrennung durchgeführt wird.
Dabei führt die Reaktion mit der Verbindung (VIb) zum Racemat, während die Synthese mit der Verbindung (VIa) oder (VIc) das jeweilige (R)-Enantiomer ergibt. Eine analoge Reaktion mit dem Enantiomer zu (VIa) oder (VIc), welche zum (S)- Enantiomer führt, ist natürlich ebenfalls denkbar.
Unter Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, sind, soweit nichts anderes angegeben wird, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten
Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n- Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neo- pentyl etc. In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere
Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkyl- gruppe ersetzt sein.
Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch OH, NO2, CN oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-(Ci-C5-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -O- (C6-Ci4-Aryl), vorzugsweise Phenyloxy, -O-Heteroaryl, vorzugsweise -O-Thienyl, -O- Thiazolyl, -O-Imidazolyl, -O-Pyridyl, -O-Pyrimidyl oder -O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes -O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise -O-Pyrazolyl, -O-Pyrrolidinyl, -O- Piperidinyl, -O-Piperazinyl oder -O-Tetrahydro-oxazinyl, Cβ-Cu-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und Cß-Cβ-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.
Als Alkenylgruppen sowie Alkenylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Propenyl, Methylpropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Methylheptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl. Sofern nicht anders erwähnt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butenyl, die isomeren Reste But-1-enyl, But-2-enyl und But-3-enyl, etc. In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substitu- iert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.
Als Alkinylgruppen sowie Alkinylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butinyl, die isomeren Reste But-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl, etc. In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkinylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substitu- enten tragen kann: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, - NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO- Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-N(Alkyl)2, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)- SO2-Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH(OH), -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, Tetrazolyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise CrC5-Alkyl, besonders bevorzugt d-C3-Alkyl, ganz besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(d-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH oder -CONH2. Unter Heteroaryl-Resten sind 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe zu verstehen, in denen ein bis drei Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Als Beispiele seien Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, wie beispielsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substi- tuiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO2, CN, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)- Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)-SO2- Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, -CONH2, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise Ci-C5-Alkyl, bevorzugt d-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(d-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2H, -SO3-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- pentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.
Als Heterocycloalkyl- bzw. Heterocyclylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, bezeichnet, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetra- zol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro- oxazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), die einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar, und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel- Prodrugs.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise ein Ester der Formel -CO2R11 zu verstehen, wobei
R11 Hydroxymethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl, Heterocyclo- alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C(-Al ky I )(-Alky I )- OC(O)-Alkyl, -CHC(O)NH(-Alkyl), -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl),
-Alkyl, vorzugsweise Ci-C6-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, n-Pentyl- oder n-Hexyl,
Cycloalkyl, vorzugsweise Ci-Cβ-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl, -(d-C3-Alkyl)-aryl, vorzugsweise (d-C3-Alkyl)-phenyl, besonders bevorzugt Benzyl, -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), vorzugsweise -CHC(O)N(-Ci-C3-Alkyl)(-Ci-C3-Alkyl), besonders bevorzugt -CHC(O)N(CH3)2,
-CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH(-CH3)OC(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH(-CH3)OC(O)-Methyl, -CH(-CH3)OC(O)-Ethyl, -CH(-CH3)OC(O)-n- Propyl, -CH(-CH3)OC(O)-n-Butyl oder -CH(-CH3)OC(O)-t-Butyl, oder -CH2OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH2OC(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt
-CH2OC(O)-Methyl, -CH2OC(O)-Ethyl, -CH2OC(O)-n-Propyl, -CH2OC(O)-n-Butyl oder -CH2OC(O)-t-Butyl, bedeutet.
Unter einer in-vivo in eine Sulfonamid- oder Aminogruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine der folgenden Gruppen zu verstehen:
-OH, -Formyl, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -CH2OC(O)-Alkyl, -CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, -C(-Alkyl)(-Alkyl)OC(O)-Alkyl,
-CO2-Alkyl, vorzugsweise Ci-Cg-Alkoxy-carbonyl, besonders bevorzugt Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, lsopropyloxycarbonyl-,n-Butyl- oxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycar- bonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl-, -Cθ2(-CrC3-Alkyl)-Aryl, vorzugsweise -Cθ2(-Ci-C3-Alkyl)-Phenyl, besonders bevorzugt Benzyloxycarbonyl-, -C(O)-Aryl, vorzugsweise Benzoyl-,
-C(O)-Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinoyl- oder Nicotinoyl- oder -C(O)-Alkyl, vorzugsweise -C(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt 2-Methyl- sulfonylethoxycarbonyl-, 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonyl-.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Race- mate, Prodrugs, Doppel-Prodrugs und in Form der Tautomere, Salze, Solvate und Hydrate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-, Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-,
Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe oder eine andere saure Gruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natrium- hydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tn- ethanolamin in Betracht.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan- tiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3-Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.
Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise:
Atherosklerose, Cholangitis, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis, Dysmenorrhoe, erhöhter intraoculärer Druck und Glaucom, Enteritis, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Magen-Darm Störungen verursacht durch Kontraktionen ) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen inkl. Magengeschwür, gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin Resistenz, intestinale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (inkl. Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung), irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität, Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neurogene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie , nicht spezifizierte Diarrhoe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetes mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.
Außerdem sind zu nennen: Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, überaktive Blase (OAB) in den Formen feuchte OAB oder trockene OAB, OAB mit imperativem Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie, Restharnbildung. Unter diesen Indikationen ist OAB mit erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen bevorzugt.
Die Verbindungen können auch bei Leiden der Prostata oder des unteren Urogenitaltrakts verwendet werden. Zu den relevanten Erkrankungen zählen benigne Prostata- hyperblasie (BPH), Prostatitis, insbesondere chronische abakterielle Prostatisis, neurogenen, muskulären oder bakteriellen Ursprungs, chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie, LUTS (lower urinary tract symptons), obstruktive Blasenentleerungsstörungen (BOO) und/oder Prostatopathie.
Die erfindungsgemäße Verwendung zielt nicht nur auf die ursächliche Behandlung der genannten Indikationen, sondern auch auf die Behandlung der Begleitsymptome, insbesondere der damit ggf. verbundenen Schmerzen oder der Harnabführproble- matik, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata oder des unteren Harntrakts einschließlich des Penis, Schmerzen bei der Erektion oder Ejakulation, Schmerzen bei der Defäkation, Erektionsstörungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindung sind auch zur Behandlung von neurodegene- rativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Chorea Huntington geeignet.
Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulin Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2, Harninkontenenz, Irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetes und Obesitas.
Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden:
Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Herausge- schnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/ml_ Collagenase in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6 mM Glucose and 2 % Albumin durch leichtes Schütteln über 30-40 Minuten bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50-15Og über 5 Minuten zentrifugiert. 10μl der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90μl einer erfindungsgemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10~15 bis 10~4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 Minuten bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A) ,wie im folgenden beschrieben, detektiert.
Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol-1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium- N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und 4- Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff. Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzen- tration in den Proben.
Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha- Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- Phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxy- kinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptions- inhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obe- sitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin. Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Blut- hochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.α, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 - 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 - 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Mag- nesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und / oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabrei- chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierunqsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg __
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösunq
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml_
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 - 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
Die folgenden Beispiele sollen der Illustration der Erfindung dienen, ohne sie in ihrer
Breite zu beschränken.
Analytische HPLC-Methode:
Retentionszeiten wurden an einer Anlage der Firma Agilent Typ 1100 (quarternäre Pumpe, Diodenarray-Detektor, LC-MSD) ausgestattet mit einer Merck Cromolith Speed ROD-Säule (RP18e, 50 x 4.6 mm) bestimmt. Zur Elution wurden Gemische aus Acetonitril und Wasser, jeweils mit 0.1 % Ameisensäure modifiziert, bei einem Fluss von 1.5 ml/min mit folgendem Gradientenverlauf verwendet:
Figure imgf000035_0003
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Baustein 1 : (3-Chlor-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000035_0001
Stufe 1 : S-Chlor-I J-dimethylpropylamin-hydrochlorid
Figure imgf000035_0002
Zu einer Lösung von 53,0 g (514 mmol) 3-Amino-3-methyl-butanol in 255 mL Dichlormethan / Dimethylformamid (50/1 ) werden bei 00C langsam 48,7 mL (668 mmol) Thionylchlorid getropft. Nach vollendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde (h) refluxiert und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand unter
Rühren mit 50 ml_ Acetonitril versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und 18 h bei 45°C getrocknet. Dabei werden 67,9 g (430 mmol, 84 %) 3-Chlor-1 ,1-dimethylpropylamin- hydrochlorid als farbloser Feststoff erhalten.
Rf = 0,52 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/9/1 )]
MS [ESI (M+H)+] = 122/4 (Cl)
Stufe 2: (S-Chlor-I J-dimethyl-propyO-carbaminsäure-tert-butylester
yΛS//CI
Figure imgf000036_0001
Zu einer Lösung von 48,8 g (309 mmol) 3-Chlor-1 ,1-dimethylpropylamin-hydrochlorid und 100 ml_ (718 mmol) Triethylamin in 900 ml_ Dichlormethan werden bei Raumtemperatur portionsweise 101 g (218 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat gegeben. Nach vollendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 250 ml_ Essigester und 400 ml_ Wasser aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Pha- sen werden mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei werden 45,3 g (204 mmol, 66 %) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl- propyl)-carbaminsäure-tert-butylester als farbloses Öl erhalten. Rf = 0,90 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (90/1 )] MS [ESI (M+H)+] = 222/4 (Cl)
Baustein 2: N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000037_0001
Summa, Vincenzo; Petrocchi, Alessia; Pace, Paola; Matassa, Victor G.; Francesco, Raffaele De; Altamura, Sergio; Tomei, Licia; Koch, Uwe; Neuner, Philippe; J. Med. Chem.; 47; 1 ; 2004; 14 - 17.
Baustein 3: N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
Figure imgf000037_0002
Zu einer Lösung von 1 ,65 g (6,00 mmol) N-(Acetylphenyl)benzolsulfonamid in etwa 10 mL Dioxan wird 1 ml_ Wasser, 1 g Aktivkohle und 2,66g (24 mmol) Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei 800C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in etwa 30 mL Ethanol gelöst und 4 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei werden 0,917 g (2,73 mmol, 46 %) N-[3-(2- Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als gelber Feststoff erhalten. Rf = 0,21 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1 )]
Baustein 4: (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000038_0001
Stufel : N-[3-(2-Chlor-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
Figure imgf000038_0002
Zu 11 ,1 g (40,3 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid in 200 ml_ Dichlor- methan und 9,80 ml_ (138 mmol) Methanol werden bei 00C unter heftigen Rühren 9,81 ml_ (121 mmol) Sulfurylchlorid über 25 Minuten (min) getropft. Das Reaktions- gemisch wird 3 h refluxiert und darauf auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird nacheinander mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumhdrogencarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei 12,5 g (40,3 mmol, quantitativ) N-[3-(2-Chlor-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid erhalten werden. Rf = 0,38 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (65/35)] MS [ESI (M-H)"] = 308/10 (Cl)
Stufe 2: (R)-N-[3-(2-Chlor-1 -hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
Figure imgf000038_0003
Zu 5,20 g (16,8 mmol) N-[3-(2-Chlor-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid in Tetra- hydrofuran werden bei -300C 17,8 g (55,4 mmol) (-)-B-Chlordiisopinocamphenyl- boran [(-)-DIP-Chlorid] (gelöst in 20 ml_ Tetrahydrofuran) getropft. Das Reaktions- gemisch wird 15 h bei dieser Temperatur gerührt, darauf in eisgekühlte, gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulen- Chromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigester (95:5 -> 60:40)] gereinigt, wobei 4,40 g (14,1 mmol, 84%) (R)-N-[3-(2-Chlor-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzol- sulfonamid erhalten werden. Rf = 0,15 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (2/1] MS [ESI (M-H)"] = 310/12 (Cl)
Stufe 3: (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000039_0001
1 ,25 g (4,00 mmol) (R)-N-[3-(2-Chlor-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid in und 1 ,38g (10,0 mmol) Kaliumcarbonat werden in 30 ml_ Acetonitril 4 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigester (90:10 -> 50:50)] gereinigt, wobei 0,80 g (2,91 mmol, 73%) (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)- benzolsulfonamid erhalten werden. Rf = 0,38 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (7/3)] MS [ESI (M-H)"] = 310/12 (Cl)
Baustein 5: N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamid
Figure imgf000040_0001
Stufe 1 : N-(3-Acetyl-phenyl)-dibenzolsulfonamid
Figure imgf000040_0002
2,75 g (10 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid werden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 3,3 ml (24 mmol) Triethylamin versetzt. Unter heftigem Rühren werden über einen Zeitraum von 10 Minuten bei Raumtemperatur 3,89 g (22 mmol) Benzol- sulfonsäurechlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen, wobei ein beigefarbener Feststoff ausfiel. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 3,6 g (87 % der Theorie) C20Hi7NO5S2 (415,49) MS [ESI (M+NH4)+] = 433
Rf = 0,44 [Kieselgel, Toluol/Essigester (9/1 )]
Stufe 2: N-[3-(2-Chlor-acetyl)-phenyl]-dibenzolsulfonamid
Figure imgf000041_0001
Zu 3,6 g (8,66 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-dibenzolsulfonamid in 70 ml Dichlormethan und 2,11 ml (52 mmol) Methanol werden bei 00C unter heftigem Rühren 2,1 ml
(26 mmol) Sulfurylchlorid über einen Zeitraum von 20 Minuten zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionslösung mit
Wasser, gesättigter, wässriger Natriumhdrogencarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der
Rückstand wird aus Toluol zu einem farblosen Feststoff umkristallisiert.
Ausbeute: 2,55 g (65 % der Theorie)
C20Hi6CINO5S2 (449,93)
MS [ESI (M+NH4)+] = 459, 457
Rf = 0,56 [Kieselgel, Toluol/Essigester (9/1 )]
Stufe 3: N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamid
Figure imgf000041_0002
Zu einer Lösung von 5,00 g (11 ,1 mmol) N-[3-(2-Chlor-acetyl)-phenyl]-dibenzol- sulfonamid in 70 ml Tetra hydrofu ran werden bei -300C über einen Zeitraum von 60 Minuten 7,84 g (24,4 mmol) (-)-B-Chlor-diisopinocampheylboran gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach einer Stunde werden bei -300C nochmals 2,00 g (6,24 mmol) (-)-B-Chlor-diisopinocampheylboran gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 14 Stunden bei dieser Temperatur und gießt die Reaktionslösung anschließend in eine Mischung aus Eiswasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen und trocknet über Magnesiumsulfat. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Toluol/Essigester = 97,5:2,5 ->90:10) chromatographiert. Das Zwischenprodukt wird mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Der Feststoff wird in 30 ml DMF gelöst und bei -5°C unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 8,33 ml 4 N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Unterdessen werden zur besseren Rührbarkeit 3 ml DMF und 2 ml Wasser zugesetzt. Nach 25 Minuten wird das Reaktionsgemisch bei -5°C mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mehrmals mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. (Das Produkt kann in racemischer Form erhalten werden durch Umsetzung von N-[3-(2-Chlor-acetyl)- phenyl]-dibenzolsulfonamid mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M in Tetrahydrofuran) und anschließend mit 4 M Lithiumhydroxid.) Ausbeute: 3,65 g (79 % der Theorie) C20Hi7NO5S2 (415,49) MS [ESI (M+NH4)+] = 433 Rf = 0,47 [Kieselgel, Toluol/Essigester (9/1 )]
Herstellung der Endverbindungen
Beispiel 1 : N-{3-[2-(3-Benzimidazol-1-yl-1,1-dimethyl-propylamino)-1-hydroxy- ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid
Figure imgf000042_0001
Eine Lösung von 0,300 g (0,900 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]- benzolsulfonamid und 0,215 mg (0,900 mmol) 3-Benzimidazol-1-yl-1 ,1-dimethyl- propylamin Hydrochlorid in 10 mL Ethanol wird 16 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur kommen gelassen, und 0,135 g (3,60 mmol) Natriumborohydrid portionsweise zugegeben. Es wird weitere 2 Stunden gerührt und darauf mit 0,5 mL Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, wobei 0,170 g (0,355, 40%) N-{3-[2-(3-Benzimidazol-1-yl-1 ,1-dimethyl-propylamino)- 1-hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid erhalten werden. Rf = 0,10 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 479
Beispiel 2: N-(3-{2-[3-(5,6-Dichlor-benzimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid Trifluoracetat
Figure imgf000043_0001
0,067g (0,200 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,048 g (0,139 mmol) 3-(5,6-Dichlor-benzimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamin Dihydrochlorid werden in 2 mL Ethanol gelöst und der pH-Wert des Reaktions- gemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stundenrefluxiert, darauf auf 00C gekühlt und mit 0,023 g (0,600 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Trifluoressigsäure auf <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} ergab 0,045 g (0,068 mmol, 34 %) N-(3-{2-[3- (5,6-Dichlor-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)- benzolsulfonamid Trifluoracetat. Rf = 0,44 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1 )]
MS [ESI (M+H)+] = 547/549 (Cl)
Beispiel 3: N-{3-[2-(1,1-Dimethyl-3-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl-propylamino)-1 hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid Trifluoracetat
Figure imgf000044_0001
0,300 g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,227 g (0,895 mmol) 1 ,1-Dimethyl-3-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl-propylamin werden in 10 mL Ethanol 16 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf 00C gekühlt und mit 0,135 g (3,58 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 0,5 mL Wasser zugegeben und darauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Trifluoressigsäure auf <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} ergab 0,220 g (0,342 mmol, 38 %) N-{3-[2-(1 ,1- Dimethyl-3-naphtho[2,3-d]imidazol-1-yl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}- benzolsulfonamid Trifluoracetat.
Rf = 0,21 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 529 Beispiel 4: N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 ■ hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000045_0001
Stufe 1 : 1 ,1-Dimethyl-3-(6-nitro-benzimidazol-1-yl)-propylamin
Figure imgf000045_0002
Zu 3,90 g (24,0 mmol) 6-Nitro-1 H-benzimidazol in 5 mL 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetra- hydro-2(1 H)-pyrimidon werden bei 100C 0,648 g (27,0 mmol) Natriumhydrid (95%) gegeben und 1 Stunde bei 100C gerührt. Das Reaktionsgemisch darauf mit 7,522 g (27,0 mmol) 3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-(2,6-dichlor-benzylidene)-amin und 0,887 g (2,40 mmol) Tetrabutylammoniumiodid versetzt und 72 Stunden bei Raumtemperatur sowie 5 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Der Rückstand wird in 10 Salzsäure (3,5 M) gelöst und 1 Stunde refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird mit NaOH neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (100/0/0 -> 80/20/1 )] gereinigt. Dabei werden 1 ,91 g (80,0 mmol, 32%) 1 ,1-Dimethyl-3-(6-nitro- benzimidazol-1-yl)-propylamin erhalten. Rf = 0,25 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (9/1/0,1 )]
MS [ESI (M-H)"] = 247
Stufe 2: N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-nitro-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000046_0001
Eine Lösung von 0,335 g (1 ,00 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]- benzolsulfonamid und 0,248 mg (1 ,00 mmol) 1 ,1-Dimethyl-3-(6-nitro-benzimidazol-1- yl)-propylamin in 10 mL Ethanol wird 15 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C gekühlt und 0,113 g (3,00 mmol) Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Es wird weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 20 mL gesättigte, wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen und darauf mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/ (100/0 -> 75/25)] gereinigt, wobei 0,310 g (0,592 mmol, 59%) N-(3-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(5-nitro-benzimidazol-1 -yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid erhalten werden. Rf = 0,29 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (90/10)] MS [ESI (M+H)+] = 524
Stufe 3: N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000047_0001
0,200 g (0,382 mmol) N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-nitro-benzimidazol-1-yl)-propyl- amino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 0,050 g Palladium auf Kohle in 10 ml_ Methanol werden bei Raumtemperatur in einem Autoklaven bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei werden 0,185 g (0,375 mmol, 98 %) N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid erhalten.
Rf = 0,20 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/9/1 )] MS [ESI (M+H)+] = 494
Beispiel 5: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure Trifluoracetat
Figure imgf000047_0002
Stufe 1 : 1 H-Benzimidazol-4-carbonsäureethylester
Figure imgf000047_0003
2,50 g (15,4 mmol) 1 H-Benzimidazol-4-carbonsäure in 100 ml_ Ethanol werden mit
50 ml_ gesättigter, ethanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt und 15 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigte, wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis auf 50 ml_ eingeengt und filtriert. Dabei werden 1 ,80 g (9,46 mmol, 61 %) 1 H-Benzimidazol-4-carbon- säureethylester als farbloser Feststoff erhalten. Rf = 0,92 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (80/20)] MS [ESI (M+H)+]] = 191
Stufe 2: 1 -(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-4- carbonsäureethylester
Figure imgf000048_0001
Zu 3,09 g (13,9 mmol) 1 H-Benzimidazol-4-carbonsäureethylester in 15 mL Dimethyl- formamid werden bei 5°C portionsweise 0,502 g (12,6 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions- gemisch wird darauf mit 1 ,75 g (9,20 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbamin- säure-tert-butylester und 0,310 g (0,840 mmol) Tertabutylammoniumiodid versetzt und 24 Stunden bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotations- Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Reversed-Phase-Flashsäulen- chromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluor- essigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt, wobei 0,850 g (2,26 mmol, 16%) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1 H-benz- imidazol-4-carbonsäureethylester erhalten werden. Rf = 0,48 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,1 )]
MS [ESI (M+H)+] = 376
Stufe 3: 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-4-carbonsäureethylester
Figure imgf000049_0001
0,850 g (2,26 mmol) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol- 4-carbonsäureethylester werden in 3 ml_ Dichlormethan gelöst und mit 3 ml_
Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 400C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Reversed- Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Aceto- nitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt, wobei 0,620 g (2,25 mmol, 99 %) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H- benzimidazol-4-carbonsäureethylester erhalten werden. Rf = 0,51 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 276
Stufe 4: 1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-benzimidazol-4-carbonsäureethylester
Figure imgf000049_0002
0,300g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und
0,246 g (0,895 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure- ethylester werden in 10 mL Ethanol gelöst und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden refluxiert, darauf auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,135 g (0,358 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Trifluoressigsäure auf <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} ergab 0,120 g (0,218 mmol, 24 %) 1-{3-[2-(3- Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-4-carbonsäureethylester.
Rf = 0,37 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (9/1/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 551
Stufe 5: 1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure Trifluoracetat
Figure imgf000050_0001
0,100 g (0,182 mmol) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-4-carbonsäureethylester werden in 5 mL Ethanol gelöst und mit 5 mL Lithiumhydroxidlösung (2M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert <2 eingestellt Reinigung durch Reversed- Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase
[Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} ergab 0,070 g (0,110 mmol, 61 %) -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2- hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure Trifluoracetat. Rf = 0,26 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80/20/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 523
Beispiel 6: (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester
Stufe 1 : 4-Fluoro-3-nitro-benzoesäureethylester
Figure imgf000051_0001
5,00 g (27,0 mmol) 4-Fluoro-3-nitro-benzoesäure werden in 50 ml_ gesättigter, ethanolischer Chlorwasserstofflösung (1 ,25 M) 15 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigester (4/1 )] gereinigt. Dabei werden 5,48 g (25,7 mmol, 95 %) 4-Fluoro-3-nitro-benzoesäureethylester als farbloser Feststoff erhalten. Rf = 0,48 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (4/1 )] MS [ESI (M+H)+] = 214
Stufe 2: 4-(3-Methyl-3-nitro-butylamino)-3-nitro-benzoesäureethylester
Figure imgf000052_0001
Zu 4,59 g (27,2 mmol) 3-Methyl-3-nitro-butylamin-Hydrochlorid und 10,2 mL (59,9 mmol) Diisopropylethylamin in 150 mL Acetonitril werden bei Raumtemperatur 5,80 g (27,2 mmol) 2,6-Dichlor-3-nitropyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essig- säureethylester (4/1 )] gereinigt. Dabei werden 8,56 g (26,3 mmol, 97 %) 4-(3-Methyl- 3-nitro-butylamino)-3-nitro-benzoesäureethylester erhalten. Rf = 0, 16 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (4/1 )] MS [ESI (M+H)+] = 326
Stufe 3: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000052_0002
6,4 g (19,7 mmol) 4-(3-Methyl-3-nitro-butylamino)-3-nitro-benzoesäureethylester, 1 ,00 g Palladium auf Kohle und 50 mL Methanol in 50 mL Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur in einem Autoklaven bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt.
Der Rückstand wird in 150 mL Ameisensäure 3 Stunden bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigester (4/1 )] gereinigt. Dabei werden 5,29 g (19,2 mmol, quantitativ %) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H- benzimidazol-5-carbonsäureethylester erhalten.
Rf = 0,36 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (60/10/0,1 )]
MS [ESI (M+H)+] = 276
Stufe 4: (R)-1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000053_0001
2,85 g (10,4 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure- ethylester und 2,40 g (8,72 mmol) (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid werden 45 Minuten bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Reversed- Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Aceto- nitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt, wobei 0,900 g (1 ,63 mmol, 19 %) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino- phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-5-carbon- säureethylester erhalten werden. Rf = 0,41 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (9/1 )] MS [ESI (M+H)+] = 551
Beispiel 7: (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-Trifluoracetat
Figure imgf000054_0001
0,300 g (0,545 mmol) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester werden in 1 ,5 ml_ Ethanol gelöst und mit 2 ml_ Lithiumhydroxidlösung (2M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed- Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Aceto- nitril (0.1 % Trifluoressigsäure )/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} ergab 0,300 g (0,471 mmol, 87 %) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2- hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure Trifluoracetat. Rf = 0,33 [Kieselgel, Acetonitril/Wasser/Eisessig (35/65/0,2)] MS [ESI (M+H)+] = 521
Beispiel 8: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-6-carbonsäureethylester
Stufe 1 : I H-Benzimidazol-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000054_0002
Patent Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., US5053408 Stufe 2: 1 -(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-6- carbonsäureethylester
Figure imgf000055_0001
Zu 8,00 g (42,0 mmol) 1 H-Benzimidazol-5-carbonsäureethylester in 50 ml_ 1 ,3- Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon (DMPU) werden bei 5°C portionsweise 1 ,85 g (46,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 9,312 g (42,0 mmol) (S-ChloM J-dimethyl-propyO-carbaminsäure-tert-butylester (gelöst in 30 ml_ DMPU) und 1 ,55 g (4,20 mmol) Tertabutylammoniumiodid versetzt und 18 Stunden bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (90/10)] gereinigt, wobei 11 ,2 g (30,0 mmol, 71 %) 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl- butyl)-1 H-benzimidazol-6-carbonsäureethylester (1 :1 Regioisomerengemisch mit 1- (S-tert-Butoxycarbonylamino-S-methyl-butyO-I H-benzimidazol-δ-carbonsäureethyl- ester) erhalten werden.
Rf = 0,60 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (90/10)] MS [ESI (M+H)+] = 376
Stufe 3: 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-6-carbonsäureethylester
Figure imgf000056_0001
11 ,2 g (30,0 mmol) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol- 6-carbonsäureethylester (1 :1 Regioisomerengemisch mit 1-(3-tert-Butoxy- carbonylamino-S-methyl-butyO-I H-benzimidazol-δ-carbonsäureethylester) werden in 100 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 00C mit 30 ml_ Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in in Esssigester aufgenommen und mit Natronlauge (1 M) versetzt, bis die wässrige Phase einen pH-Wert von 8-9 aufwies. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei werden 7,60 g (28,0 mmol, 92 %) 1- (3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-6-carbonsäureethylester (1 :1 Regioisomerengemisch mit 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure- ethylester) erhalten.
Rf = 0,36 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (60/10/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 276
Stufe 4: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-benzimidazol-6-carbonsäureethylester
Figure imgf000057_0001
0,731 g (2,18 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,600 g (2,18 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure- ethylester werden in 20 ml_ Ethanol 72 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C gekühlt und mit 0,082 g (2,18 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Salzsäure (1 M) auf <2 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organische Phasen wird verworfen, die wässrige Phase mit konzentrierter, wässriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8-9 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak (190/9/1 )] gereinigt, wobei 0,020 g (0,031 mmol, 1 ,4 %) 1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester erhalten werden. Rf = 0,33 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/9/1 )] MS [ESI (M+H)+] = 551
Beispiel 9: (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-6-carbonsäureethylester
Figure imgf000058_0001
1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-6-carbonsäureethylester wird in 4
Stufen aus 3-Fluoro-4-nitro-benzoesäureethylester (analog zu den Stufen 1-4 in
Beispiel 6) hergestellt.
2,40 g (8,72 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure- ethylester und 2,88 g (10,5 mmol) (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid werden 45 Minuten bei 10O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Reversed-
Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Aceto- nitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt, wobei 1 ,15 g (2,09 mmol, 24 %) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino- phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-6-carbon- säureethylester erhalten werden.
Rf = 0,42 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (9/1 )]
MS [ESI (M+H)+] = 551
Beispiel 10: (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure Hydrotrifluoracetat
Figure imgf000058_0002
0,300 g (0,545 mmol) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-6-carbonsäureethylester werden in 1 ,5 ml_ Ethanol gelöst und mit 2 ml_ Lithiumhydroxidlösung (2M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed- Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Aceto- nitril (0.1 % Trifluoressigsäure )/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} ergab 0,330 g (0,518 mmol, 95 %) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2- hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure Trifluoracetat. Rf = 0,35 [Kieselgel, Acetonitril/Wasser/Eisessig (35/65/0,2)] MS [ESI (M+H)+] = 523
Beispiel 11 : N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
Stufe 1 : 1 ,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propylamin Dihydrochlorid
Figure imgf000059_0001
Zu 6,60 g (49,9 mmol) 2-Methyl-1 H-benzimidazol in 100 ml_ Dimethylformamid werden bei 100C 2,20 g (55,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gegeben und 1 Stunde bei 100C gerührt. Das Reaktionsgemisch darauf mit 14,0 g (50,3 mmol) 3- Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-(2,6-dichlor-benzylidene)-amin (gelöst in 50 ml_ Dimethyl- formamid) und 0,830 g (5,00 mmol) Kaliumiodid versetzt und 24 Stunden bei 85°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 600 ml_ Eiswasser gegossen, mit 30 ml_ konzentrierter Salzsäure versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird verworfen, die wässrige Phase mit Kaliumcarbonat auf pH > 9 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit Chlorwasserstoff (gesättigte Lösung in Essigester) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der erhaltene
Feststoff mit Essigester gewaschen und getrocknet. Dabei werden 5,20 g (23,9 mmol, 48%) 1 ,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propylamin Dihydrochlorid erhalten.
Smp. = 318-320 0C
MS [ESI (M+H)+] = 218
Stufe 2: N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid Hydrotrifluoracetat
Figure imgf000060_0001
0,300 g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,260 g (0,895 mmol) 1 ,1-Dimethyl-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propylamin Dihydrochlorid werden in 10 mL Ethanol 16 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,135 g (3,58 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Trifluoressigsäure auf <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} ergab 0,120 g (0,198 mmol, 22 %) N-(3-{2-[1 ,1- Dimethyl-3-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)- benzolsulfonamid.
Rf = 0,09 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 493 Beispiel 12: N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000061_0001
0,300 g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,260 g (0,895 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 ,3-dihydro-benzimidazol-2-on Trifluoracetat werden in 10 mL Ethanol gelöst und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden refluxiert, darauf auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,135 g (0,358 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf filtriert. Der erhaltenen Feststoff wird mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Dabei werden 0,230 g (0,465 mmol, 52 %) N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2- oxo-2, 3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)- benzolsulfonamid erhalten.
Rf = 0,46 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 495
Beispiel 13: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000061_0002
Stufe 1 : (3-Hydroxy-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000062_0001
Zu einer Lösung von 41 ,3 g (400 mmol) 3-Amino-3-methyl-butanol in 250 ml_ Essigester werden bei Raumtemperatur portionsweise 88,2 g (404 mmol) Di-tert.- butyldicarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei RT gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei werden 81 ,3 g (400 mmol, quantitativ) (3-Amino-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten.
Rf = 0,48 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1 )] MS [ESI (M+H)+] = 204
Stufe 2: (3-Amino-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000062_0002
Zu 31 ,9 g (157 mmol) (3-Amino-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 63,3 ml_ (455 mmol) Triethylamin in 400 ml_ Dimethylsulfoxid werden bei Raumtemperatur 38,6 g (242,7 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 200 ml_ Toluol und 300 ml_ Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit wässriger, Kaliumhydrogensulfatlösung (0,5 M), wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10%ig) und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 700 ml_ gesättigten, ethanolischen Ammoniak gelöst und bei Raumtemperatur mit 3,52 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur in einem Autoklaven bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt.
Dabei werden 22,7 g (112 mmol, 28%) (3-Amino-1 ,1-dimethyl-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten.
Rf = 0,15 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (90/10)]
MS [ESI (M+H)+] = 203
Stufe 3: 4-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-3-nitro-benzoesäure
Figure imgf000063_0001
6,00 g (32,4 mmol) 4-Fluoro-3-nitro-benzoesäure, 6,83 g (33,8 mmol) (3-Amino-1 ,1- dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 5,82 g (42,1 mmol) Kaliumcarbo- nat werden in 60 ml_ Dimethylformamid 5 Tage bei Raumtemperatur und 48 Stunden bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Wasser versetzt und darauf mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei werden 12,7 g (34,6 mmol, quantitativ %) 4-(3-tert-Butoxycarbonyl- amino-3-methyl-butylamino)-3-nitro-benzoesäure erhalten. Rf = 0,43 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1 )] MS [ESI (M+H)+] = 368
Stufe 4: 3-Amino-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-benzoesäure
Figure imgf000063_0002
12,7 g (34,6 mmol) 4-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-3-nitro- benzoesäure, 0,850 g Raney-Nickel in 100 ml_ Methanol werden bei Raumtemperatur in einem Autoklaven bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat am
Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei werden 10,2 g (30,2 mmol, 87%) 3-Amino-4- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-benzoesäure erhalten. Rf = 0,22 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1 )] MS [ESI (M+H)+] = 338
Stufe 5: 1 -(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-methylester
Figure imgf000064_0001
Zu 10,2 g (30,3 mmol) 3-Amino-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)- benzoesäure in 50 ml_ Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 9,80 g (60,5 mmol) 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, darauf mit Methanol versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, nacheinander mit wässriger, Kaliumhydrogensulfatlösung (0,5 M), und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0,13% Trifluoressigsäure) = 20:80 -> 80:20]} gereinigt, wobei 1 ,70 g (4,68 mmol, 15 %) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3- methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester erhalten werden. MS [ESI (M+H)+] = 378 Stufe 6: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5- carbonsäuremethylester
Figure imgf000065_0001
1 ,15 g (3,05 mmol) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester werden in 8 ml_ Dichlormethan gelöst und mit 8 ml_ Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 400C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure )/Wasser (0,13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt, wobei 0,800 g (2,90 mmol, 95 %) 1- (3-Amino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure- methylester werden.
Rf = 0,36 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 278
Stufe 7: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000065_0002
0,300 g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,248 g (0,895 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benz- imidazol-5-carbonsäuremethylester werden in 10 mL Ethanol gelöst und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden refluxiert, darauf auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,135 g (0,358 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf filtriert. Der erhaltenen Feststoff wird mit
Diethylether gewaschen und getrocknet. Dabei werden 0,170 g (0,308 mmol, 34 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester erhalten. Rf = 0,47 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 553
Beispiel 14: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure- hydrotrifluoracetat
Figure imgf000066_0001
0,100 g (0,181 mmol) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester werden in 5 mL Methanol gelöst und mit 5 mL Lithiumhydroxidlösung (2M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit Trifluoressigsäure auf einen pH-Wert <2 eingestellt. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0,13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} ergab 0,090 g (0,138 mmol, 76 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2- hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5- carbonsäure Trifluoracetat.
Rf = 0,24 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80/20/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 539 Beispiel 15: N-(3-{2-[1,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol- 1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000067_0001
1 ,00 g (0,2,98 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,804 g (0,2,98 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-methyl-1 ,3-dihydro-benz- imidazol-2-on Hydrochlorid werden in 10 mL Ethanol gelöst und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden refluxiert, darauf auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,450 g (11 ,9 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf filtriert. Der erhaltenen Feststoff wird mit Diethylether gewaschen, getrocknet und mit Methanol verrieben. Dabei werden 0,620 g (1 ,22 mmol, 41 %) N- (3-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1 -yl)-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid erhalten. Rf = 0,56 [Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 509
Beispiel 16: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure-ethylester-hydrochlorid
Figure imgf000067_0002
32 mg (0,055 mmol) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-benzomidazol-4-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 5) werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 5 ml ethanolischer HCl (ca. 14 M) versetzt. Man erhitzt 18 Stunden am Rückfluss und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum.
Ausbeute: 32 mg (87 % der Theorie)
Rf = 0,36 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1 )] MS [ESI (M+H)+] = 551
Beispiel 17: (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-
3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-(2-morpholino-ethyl)-ester- dihydrotrifluoracetat
Figure imgf000068_0001
200 mg (0,314 mmol) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylaminol-S-methyl-butylJ-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 7) werden in 3 ml DMF gelöst und mit 126 mg (1 ,26 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur und gibt anschließend 146 mg (0,785 mmol) N-(2-Chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid zu. Man rührt 20 Stunden bei 500C und gibt nochmals 126 mg (1 ,26 mmol) Kaliumcarbonat und 146 mg (0,785 mmol) N-(2-Chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid zu. Nach weiteren 3 Stunden Rühren bei 600C wird wenig Eiswasser zugegeben und mit Trifluoressigsäure vorsichtig angesäuert. Die Reaktionslösung wird an einer Reversed-Phase- Flashsäule (Varian Microsorb C18) chromatographiert [Acetonitril (0,1 % Trifluoressigsäure )/Wasser (0,13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]. Ausbeute: 100 mg (37 % der Theorie) MS [ESI (M+H)+] = 636
HPLC Retentionszeit: 1 ,73 Minuten
Beispiel 18: (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-benzimidazol-5-carbonsäurehydrazid-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000069_0001
166 mg (0,216 mmol) (R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylaminol-S-methyl-butylJ-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure-hydrotrifluoracetat (Beispiel 7) werden in 3 ml DMF gelöst und nacheinander mit 125 mg (0,653 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 81 mg (0,6 mmol) 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol-hydrat versetzt. Nach 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 111 μl (0,653 mmol) DIPEA zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten Rühren werden 5,5 ml (5,5 mmol) einer 1 M Hydrazinlösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 66 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit wenig Eiswasser und DMF versetzt und mit Trifluoressigsäure angesäuert. Die Lösung wird an einer Reversed-Phase-Flashsäule (Varian Microsorb C18) chromatographiert [Acetonitril (0,1 % Trifluoressigsäure )/Wasser (0,13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]. Ausbeute: 70 mg (41 % der Theorie) MS [ESI (M+H)+] = 537 HPLC Retentionszeit: 1 ,72 Minuten
Beispiel 19: 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-6-methoxy-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000070_0001
Stufe 1 : 4-[Acetyl-(3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-amino]-2-methoxy-5- nitro-benzoesäure-methylester
Figure imgf000070_0002
2,68 g (10 mmol) 4-Acetylamino-2-methoxy-5-nitrobenzoesäure-methylester werden in 15 ml DMF suspendiert und bei Raumtemperatur portionsweise mit 1 ,23 g (11 mmol) Kalium-tert-butylat versetzt. Zur roten Reaktionslösung werden anschließend unter Eiskühlung portionsweise 2,92 g (11 mmol) 4,4-Dimethyl-2,2- dioxo-[1 ,2,3]oxathiazinan-3-carbonsäure-tert-butylester gegeben. Die Reaktionslösung wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 250 ml Wasser zugegeben. Es werden 5 ml 1 N Salzsäure und 100 ml Essigester zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 2:3) chromatographiert. Ausbeute: 2,65 g (53 % der Theorie) MS [ESI (M+H)+] = 454 Rf = 0,15 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1 )] HPLC Retentionszeit: 3,70 Minuten
Stufe 2: 4-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-2-methoxy-5-nitro- benzoesäure-methylester
Figure imgf000071_0001
4,7 g (10,3 mmol) 4-[Acetyl-(3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-amino]-2- methoxy-5-nitro-benzoesäure-methylester werden in 50 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2,2 g (10,4 mmol) 25-proz. Natriummethanolat- lösung in Methanol versetzt. Nach 66 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf 800 ml Eiswasser gegossen, mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,8 g (89 % der Theorie) MS [ESI (M+H)+] = 412
Rf = 0,62 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1 )] HPLC Retentionszeit: 4,27 Minuten
Stufe 3: 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-6-methoxy-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure- methylester
Figure imgf000071_0002
3,8 g (9.24 mmol) 4-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butylamino)-2-methoxy-5- nitro-benzoesäure-methylester werden in 50 ml Ameisensäure gelöst und mit 3,1 g 500 mg Palladium (10% auf Kohle) versetzt. Nach 16 Rühren bei Raumtemperatur werden 3 g (46 mmol) Zinkstaub zugesetzt. Es wird 30 Minuten bei 600C und 1 Stunde bei 900C gerührt, anschließend noch 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Filtration über Celite wird das Filtrat mit Essigester und halbgesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels im
Vakuum erhaltene Rückstand wird an Kieselgel [Dichlormethan/Methanol/Ammoniak
(90/9/1 )] chromatographiert.
Ausbeute: 2,4 g (89 % der Theorie)
MS [ESI (M+H)+] = 292
Rf = 0,3 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/9/1 )]
Stufe 4: 1 -{3-[(R)-2-(3-Dibenzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-6-methoxy-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-methlyester
Figure imgf000072_0001
3,2 g (7,83 mmol) N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamid (Baustein 5) werden zu 2,4 g (8,24 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-6-methoxy-1 H-benzimidazol-5- carbonsäure-methylester gegeben und für 2,5 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Schmelze in etwas Dichlormethan gelöst und an Kieselgel [Dichlormethan/Methanol (10/0 -> 9/1 )] chromatographiert. Ausbeute: 1 ,65 g (30 % der Theorie) MS [ESI (M+H)+] = 707 HPLC Retentionszeit: 2,83 Minuten
Stufe 5: 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butylJ-θ-methoxy-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000072_0002
1 ,65 g (2,33 mmol) 1-{3-[(R)-2-(3-Dibenzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-6-methoxy-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-methlyester werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 4 ml 2 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 5 ml Tetrahydrofuran wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danch wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an einer
Reversed-Phase-Flashsäule (Varian Microsorb C18) chromatographiert [Acetonitril
(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0,13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0].
Ausbeute: 1 ,1 g (70 % der Theorie)
MS [ESI (M+H)+] = 553
HPLC Retentionszeit: 1 ,94 Minuten
Beispiel 20: 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- S-methyl-buty^-β-chlor-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000073_0001
Stufe 1 : θ-Chlor-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure
Figure imgf000073_0002
Zu einer Lösung von 5,0 g (20,3 mmol) 2-Chlor-4,5-dinitrobenzoesäure in 50 ml
Ameisensäure werden 500 mg Raney-Nickel gegeben. Man hydriert 30 Stunden bei
Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3 bar. Danach wird vom Katalysator abgesaugt und der Rückstand 10 Stunden auf 1000C erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verreibt den Rückstand mit Essigester.
Ausbeute: 3,9 g (98 % der Theorie)
C8H5CIN2O2 (196,59)
MS [ESI (M+H)+] = 199, 197 Rf = 0,03 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80/20/0,1 )
Stufe 2: 6-Chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester-hydrochlorid
Figure imgf000074_0001
3,9 g (20 mmol) θ-Chlor-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure werden in 40 ml Ethanol gelöst und mit 15 ml ethanolischer Salzsäure versetzt. Man erhitzt 72 Stunden zum Rückfluss, stellt anschließend mit Ammoniaklösung einen basischen pH-Wert ein und zieht auf Kieselgel auf. Filtration über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 9 : 1 ) liefert das Produkt.
Ausbeute: 2,2 g (37 % der Theorie)
Ci0H9CIN2O3 x HCl (261 ,10) MS [ESI (M+H)+] = 225, 223
Rf = 0,46 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1 )
Stufe 3: 1 -(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-6-chlor-1 H-benzimidazol-5- carbonsäure-ethylester
Figure imgf000074_0002
Zu 2,20 g (9,79 mmol) θ-Chlor-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure-ethylester in 12,0 ml_ N,N-Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 1 ,21 g (10,8 mmol) Kalium-tert- butanolat gegeben und das Reaktiongemisch 10 Minuten gerührt. Es werden 2,85 g (10,8 mmol) N-tert-Butoxycarbonyl-4,4-dimethyl-[1 ,2,3]oxathiazinan-2,2-dioxid (Patent Hoffmann-La-Roche WO03037327) zugegeben und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktiongemisch wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereingten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Reinigung durch
Flashsäulenchromatographie (DCM/Methanol = 100:0 -» 95:5) ergibt 0,880 g (2,15 mmol, 22 % der Theorie) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-6-chlor-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester. Ausbeute: 22 % der Theorie C20H28CIN3O4 (409,91 )
MS [ESI (M+H)+] = 412, 410
Rf = 0,19 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (3/1 )]
In der Reaktion wird ebenfalls 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-5-chlor- 1 H-benzimidazol-6-carbosäureethylester erhalten:
Figure imgf000075_0001
Ausbeute: 25 % der Theorie C20H28CIN3O4 (409,91 ) MS [ESI (M+H)+] = 412, 410 Rf = 0,23 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (3/1 )]
Stufe 4: I^S-Amino-S-methyl-butyO-θ-chlor-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure- ethylester
Figure imgf000075_0002
Hergestellt analog Beispiel 5, Stufe 3 aus 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl- butyl)-6-chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester in ethanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 90 % der Theorie
Ci5H20CIN3O2 (309,79)
MS [ESI (M+H)+] = 312, 310 Rf = 0,16 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/0,1 )]
Stufe 5: 1 -{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butylJ-θ-chlor-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000076_0001
Hergestellt analog Beispiel 6, Stufe 4 aus (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)- benzolsulfonamid und 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-6-chlor-1 H-benzimidazol-5- carbonsäure-ethylester in der Schmelze und anschließende Verseifung mit Natronlauge.
Ausbeute: 29 % der Theorie C27H29CIN4O5S x C2HF3O2 (671 ,09) MS [ESI (M+H)+] = 559, 557 Retentionszeit HPLC-MS: 2,13 Minuten
Beispiel 21 : 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-5-chlor-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000076_0002
Hergestellt analog Beispiel 20 durch Umsetzung von 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-
3-methyl-butyl)-5-chlor-1 H-benzimidazol-6-carbosäure-ethylester mit ethanolischer Salzsäure, anschließende Schmelze mit (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid und Verseifung mit Natronlauge.
Ausbeute: 28 % der Theorie
C27H29CIN4O5S x C2HF3O3 (671 ,09)
MS [ESI (M+H)+] = 559, 557 Retentionszeit HPLC-MS: 2,13 Minuten
Beispiel 22: 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-4-chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000077_0001
Stufe 1 : 4-Amino-5-methyl-benzimidazol
Figure imgf000077_0002
8,0 g (36 mmol) 5-Methyl-4-nitro-benzimidazol werden in 50 ml Essigester und 50 ml
Methanol gelöst und mit 500 mg Raney-Nickel versetzt. Man hydriert 18 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Lösemittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 5,2 g (98 % der Theorie)
C8H9N3 (147,18)
MS [ESI (M+H)+] = 148 Rf = 0,31 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/9/1 )]
Stufe 2: 4-Chlor-5-methyl-benzimidazol
Figure imgf000077_0003
Zu einer Lösung von 5,2 g (35,3 mmol) 4-Amino-5-methyl-benzimidazol in 170 ml halbkonz. Salzsäure werden bei 5°C 2,68 g (38,9 mmol) Natriumnitrit gelöst in 10 ml Wasser zugetropft. Nach 5 Minuten Rühren werden 34,9 g (353 mmol) Kupfer(l)- chlorid gelöst in 85 ml konz. Salzsäure zugetropt. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und erhitzt anschließend 30 Minuten auf 600C. Danach wird konz. Ammoniaklösung zugegeben, bis ein basischer pH-Wert erreicht war. Man gibt Essigester zu, filtriert von Unlöslichem und extrahiert das Filtrat mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur
Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel
[Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (100/0/0 -> 90/10/0,1 )] chromatographiert. Ausbeute: 400 mg (7 % der Theorie) C8H7CIN2 (166,61 )
MS [ESI (M+H)+] = 167, 165
Rf = 0,24 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,1 )]
Stufe 3: 4-Chlor-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester-hydrochlorid
Figure imgf000078_0001
350 mg (2,1 mmol) 4-Chlor-5-methyl-benzimidazol werden in 10 ml tert-Butanol und 10 ml Wasser suspendiert und mit 0,9 g (5,7 mmol) Kaliumpermanganat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 75°C gerührt. Es werden nochmals 0,9 g (5,7 mmol) Kaliumpermanganat zugegeben. Man rührt weitere 4 Stunden bei 75°C, kühlt danach auf Raumtemperatur ab und gibt 1 g Natriumsulfit zu. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgel filtriert und das Filtrat vom Lösemittel im Vakuum befreit. Der Rückstand wird in 10 ml Ethanol gelöst und mit 3 ml ethanolischer Salzsäure versetzt. Man erhitzt 4 Stunden zum Rückfluss. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Ether gewaschen. Ausbeute: 480 mg (88 % der Theorie) Ci0H9CIN2O2 x HCl (261 ,10) MS [ESI (M+H)+] = 227, 225 Rf = 0,22 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (95/5/0,1 )]
Stufe 4: 1 -(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-4-chlor-1 H-benzimidazol-5- carbonsäure-ethylester
Figure imgf000079_0001
Hergestellt analog Beispiel 20, Stufe 3 aus 4-Chlor-benzimidazol-5-carbonsäure- ethylester und 4,4-Dimethyl-2,2-dioxo-[1 ,2,3]oxathiazinan-3-carbonsäure-tert- butylester.
Ausbeute: 33 % der Theorie
C20H28CIN3O4 (409,91 )
MS [ESI (M+H)+] = 412, 410
Rf = 0,2 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1 )]
In der Reaktion wird ebenfalls 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-7-chlor- 1 H-benzimidazol-6-carbonsäure-ethylester erhalten:
Figure imgf000079_0002
Ausbeute: 24 % der Theorie
C20H28CIN3O4 (409,91 )
MS [ESI (M+H)+] = 412, 410
Rf = 0,28 [Kieselgel, Petrolether/Essigester (1/1 )]
Stufe 5: 1 -{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butylJ^-chlor-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
x CFXOOH
Figure imgf000079_0003
Hergestellt analog Beispiel 20 durch Umsetzung von 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-
3-methyl-butyl)-4-chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester mit ethanolischer Salzsäure, anschließender Schmelze mit (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid und Verseifung mit Natronlauge. Ausbeute: 32 % der Theorie
C27H29CIN4O5S x C2HF3O2 (671 ,09)
MS [ESI (M+H)+] = 559, 557
Rf = 0,06 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85/15/0,1 )]
Beispiel 23: 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-7-chlor-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000080_0001
Hergestellt analog Beispiel 20 durch Umsetzung von 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino- 3-methyl-butyl)-7-chlor-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure-ethylester mit ethanolischer Salzsäure, anschließende Schmelze mit (R)-N-(3-Oxiranyl-phenyl)-benzolsulfonamid und Verseifung mit Natronlauge. Ausbeute: 31 % der Theorie C27H29CIN4O5S x C2HF3O3 (671 ,01 ) MS [ESI (M+H)+] = 559, 557 Rf = 0,17 [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (85/15/0,1 )]
Beispiel 24: 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-6-hydroxy-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000080_0002
0,400 g (666 mmol) 1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethyl- aminol-S-methyl-butylJ-θ-methoxy-I H-benzimidazol-δ-carbonsäure-hydrotrifluor- acetat (Beispiel 19) werden in 1 ,5 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und mit 0,208 g (86,1 mmol) Piperazin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 1500C gerührt, unter Eiskühlung mit Trifluoressigsäure angesäuert und der enstandene Niederschlag durch Zugabe von Acetonitril und N,N-Dimethyformamid gelöst. Reinigung durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie (Varian Microsorb C18) [Acetonitril (0,1 % Trifluoressigsäure )/Wasser (0,13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0] ergab 0,653 g(392 mmol, 61 % der Theorie) 1-{3-[(R)-2-(3-Benzol- sulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6-hydroxy-1 H-benz- imidazol-5-carbonsäure-hydrotrifluoracetat. MS [ESI (M+H)+] = 539 HPLC Retentionszeit: 1 ,95 Minuten

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000082_0001
in denen
R1 eine Ci-4-Alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Thienyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe,
wobei die Phenylgruppe durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxy- gruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
R eine Benzimidazolyl- oder 1 ,3-Dihydrobenzimidazol-2-ongruppe,
welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, ω-Morpholin-4-yl-C2-4-alkyloxy-carbonyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Aminogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind oder
in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
und R3 und R4, welche gleich oder verschieden sind, jeweils eine Ci-3-Alkylgruppe bedeuten, wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
sowie deren Prodrugs, Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind,
sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen
R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist,
R1 eine Phenylgruppe
und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester
ausgeschlossen sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, in denen
R1 eine Phenylgruppe,
R2 eine Benzimidazol-1-yl- oder 1 ,3-Dihydrobenzimidazol-2-on-1-ylgruppe,
welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, ω-Morpholin-4-yl-C2-4-alkyloxy-carbonyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein können oder
in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen
R2 eine Benzimidazol-1-ylgruppe,
welche durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine C 1.3- Alkyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, Ci-4- Alkyloxy-carbonyl-, ω-Morpholin-4-yl-C2-4-alkyloxy-carbonyl-, Hydrazino- carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
in der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können, bedeutet,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Verbindungen
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 , in denen
R1 eine Phenylgruppe,
R2 eine Benzimidazol-1-ylgruppe,
welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl-, ω -Morpholin^-yl-C^-alkyloxy-carbonyl-, oder Hydrazinocarbonylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind oder
in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Verbindungen
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-ethylester ausgeschlossen sind,
sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (R)-Enantiomer der Formel
Figure imgf000088_0001
handelt.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (S)-Enantiomer der Formel
Figure imgf000088_0002
handelt.
9. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1 :
N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-6-carbonsäureethylester, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-6-carbonsäure,
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäure-(2-morpholino-ethyl)-ester,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzimidazol-5-carbonsäurehydrazid,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- methoxy-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-5- chlor-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-4- chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-7- chlor-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure und
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- hydroxy-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure
sowie deren Enantiomere und Salze.
10. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1 : N-(3-{2-[3-(6-Amino-benzimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid,
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzimidazol-6-carbonsäureethylester,
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzimidazol-6-carbonsäure,
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-(2-morpholino-ethyl)-ester,
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- I H-benzimidazol-5-carbonsäurehydrazid,
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- methoxy-I H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-5- chlor-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure,
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-4- chlor-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure,
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-7- chlor-1 H-benzimidazol-6-carbonsäure und
1-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-6- hydroxy-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure sowie deren Enantiomere und Salze.
11. Die Verbindungen
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester und
(R)-1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzimidazol-5-carbonsäure
sowie deren Salze.
12. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 11.
13. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel.
14. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von
Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
16. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 verabreicht.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL- erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000092_0001
(H) in denen
R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel
Figure imgf000092_0002
überführt wird, die Verbindung der Formel (III), ) oder alternativ eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000093_0001
(VII),
in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, jeweils gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000093_0002
welche jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethoxy-, Carboxy-, Ci- 4-Alkyloxy-carbonyl-, ω-Morpholin-4-yl-C2-4-alkyloxy-carbonyl-, Hydrzinocarbonyl- oder Aminogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, oder
in denen zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine -CH=CH-CH=CH- Gruppe verbrückt sein können,
umgesetzt wird und das so erhaltene Produkt der Formel (V)
Figure imgf000093_0003
(V)
wobei R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 11 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (VIa), (VIb) oder (VIc)
Figure imgf000094_0001
(VIa) (VIb) (VIc)
wobei R1 die in den Ansprüchen 1 bis 11 angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird, wobei im Falle einer Umsetzung von (V) mit (VIc) wird anschliessend eine Verseifung des Disulfonamides zum Monosulfonamid durchgeführt wird, und anschließend gegebenenfalls eine Enantiomerentrennung durchgeführt wird.
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