DE102004021779A1 - Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 wobei die Reste R·1· bis R·7· die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Isomere, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    wobei die Reste R1 bis R7 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Isomere, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Behandlung von Typ II Diabetis und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich.
  • Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ II Diabetis zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107).
  • Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart.
    •
  • Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ II Diabetis ermöglicht.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R1 bis R7 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    worin
    R1 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl,
    R2 ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder Heterocyclyl, wobei R2 mindestens ein Stickstoffatom enthält,
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C5-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl oder
    R3 und R4 gemeinsam eine 2- bis 7-gliedrige Alkylbrücke, und
    R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C6-C10-Aryl, Heterocyclyl, C3-C8-Cycloalkyl, -NR8-C1-C5-alkyl, -NR8-aryl, Halogenyl, Cyano, -NR8CO-C1-C5-alkyl, -NR8CO-aryl, -NR8SO2-C1-C5-alkyl, -NR8SO2-aryl, -CO2R8, -SO2R8, -CONHR8, -SO2NHR8 und -OR8,
    R8 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl
    gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, ihrer Solvate und Hydrate und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze,
    bedeuten.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    R2 bis R7 die angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 und R3 bis R7 die angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der allgemeinen Formeln (i)-(ixx)
    Figure 00030001
    X O, S oder NR9,
    Y C oder S,
    R9 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl
    bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    R1, R2 und R5 bis R7 die angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder
    R3 und R4 gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige Alkylbrücke bedeuten.
  • Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 bis R4 die angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl oder Halogen, CN, -NR8CO-C1-C5-alkyl, NR8SO2-C1-C5-alkyl, CO2R8, SO2R8, CONHR8, SO2NHR8 und OR8,
    und
    R8 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl
    bedeuten.
  • Darüberhinaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
    R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der allgemeinen Formeln (i)-(ixx)
    Figure 00050001
    X O, S oder NR9,
    Y C oder S,
    R3, R4 Methyl, Ethyl oder
    R3 und R4 gemeinsam eine C2- Alkylbrücke
    R5, R6, R7 Wasserstoff Fluor, Chlor, Cyano, Methansulfonylamino, Methansulfonyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethyl oder Trifluormethyl
    R9 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl
    bedeuten.
  • Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
    R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der allgemeinen Formeln (i)-(vi)
    Figure 00060001

    R3, R4 Methyl, Ethyl oder
    R3, R4 gemeinsam eine C2- Alkylbrücke,
    R5, R6, R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methansulfonylamino, Methansulfonyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethyl oder Trifluormethyl
    R9 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl
    bedeuten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
  • Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht.
  • Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  • Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Synstems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1, beta 2 und beta 3 Rezeptoren. Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00070001
    worin
    R1 bis R7 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00070002
    worin
    R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00080001
    überführt,
    die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer gegebenenfalls substituierten Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (IV a) bis (IV t)
    Figure 00080002
    worin X und Y die angegebenen Bedeutungen aufweisen können, umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
    Figure 00090001
    wobei R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutungen aufweisen können, mit einer Verbindung der Formel (VIa) oder (VIb)
    Figure 00090002
    wobei R1, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutungen aufweisen können,
    wobei vorzugsweise R8 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl und vorzugsweise R9 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl bedeuten, umgesetzt wird.
  • Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1-6, besonders bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere bevorzugt 1-2 Kohlenstoffatome bezeichnet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc.
  • In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.
  • Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch OH, NO2, CN oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-C1-C5-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, O-C6-C14-Aryl, vorzugsweise O-Phenyl, O-Heteroaryl, vorzugsweise O-Thienyl, O-Thiazolyl, O-Imidazolyl, O-Pyridyl, O-Pyrimidyl oder O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise O-Pyrazolyl, O-Pyrrolidinyl, O-Piperidinyl, O-Piperazinyl oder O-Tetrahydro-oxazinyl, C6-C14-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und C3-C8-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.
  • Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere bevorzugt Fluor, C1-C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, bevorzugt C1-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-C1-C3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, -COOH oder -CONH2.
  • Als Heteroaryl-Reste werden 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe in denen bis zu drei C-Atome durch ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können werden beispielsweise Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, vorzugsweise benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substituiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO2, CN, -NH2, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, C1-C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, bevorzugt C1-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-C1-C3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2H, -SO3-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.
  • Als Heterocycloalkylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetrazol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin genannt, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, genannt, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, in Form der Tautomere, Solvate und Hydrate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren – wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-, Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.
  • Der Substituent R1 kann gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise substituiertes Phenyl bedeuten. Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R1 Phenyl.
  • Der Substituent R2 kann ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder Heterocyclyl, wobei R2 mindestens ein Stickstoffatom enthält, besonders bevorzugt ein gegebenenfalls substituiertes Triazol, ein gegebenenfalls substituiertes 1,4-Dioxo-3,4-dihydro-1H-phthalazin, ein gegebenenfalls substituiertes 2-Oxoimidazolidin oder ein gegebenenfalls substituiertes Imidazol bedeuten.
  • Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R2 ein gegebenenfalls substituiertes 1H-[1,2,3]triazol-1-yl, ein gegebenenfalls substituiertes 1,4-Dioxo-3,4-dihydro-1H-phthalazin-2-yl, gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-imidazolidin-1-yl oder gegebenenfalls substituiertes Imidazol-1-yl.
  • Die Substituenten R3 und R4 können unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C5-Alkyl besonders bevorzugt C1-C5-Alkyl oder R3 und R4 können gemeinsam eine 2- bis 7-gliedrige Alkylbrücke, vorzugsweise eine 2- bis 5-gliedrige Alkylbrücke, insbesondere bevorzugt eine C2-Alkylbrücke bedeuten.
  • Ein substituiertes R3 oder R4 ist vorzugsweise substituiert durch C1-C3-Alkyl.
  • Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R3 Methyl.
  • Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R4 Methyl.
  • Die Substituenten R5, R6, R7 können unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, -NR8CO-C1-C5-alkyl, -NR8CO-aryl, -NR8SO2-C1-C5-alkyl, -NR8SO2-aryl, -CO2R8, -SO2R8, -CONHR8, -SO2NHR8, -OR8, gegebenenfalls substituiertem C3-C6-Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methansulfonylamino, Methansulfonyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethyl oder Trifluormethyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor und Cyano bedeuten.
  • Insbesondere bevorzugt bedeuten die Substituenten R5, R6 und R7 Wasserstoff.
  • Der Substituent R8 kann Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl, vorzugsweise Methyl bedeuten.
  • Der Substituent R9 kann Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thiophenyl bedeuten.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach den im folgenden beschriebenen Syntheseverfahren erfolgen, wobei die Formeln (I) bis (VI) und die Substituenten der allgemeinen Formeln R1 bis R7 die zuvor genannten Bedeutungen haben. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
  • Figure 00140001
  • Allgemeine Synthesevorschriften
  • Synthese der 3-Chloropropylamin-hydrochloride:
    Figure 00140002
  • Zu einer Lösung von 100 mmol 3-Aminobutanol in 50 mL Methylenchlorid/Dimethylformamid (50:1) wurden bei 0°C unter heftigen Rühren langsam 130 mmol Thionylchlorid getropft. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch etwa 1 h unter Rückfluß gekocht und anschließend etwa 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand unter Rühren mit 10 mL Acetonitril versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet.
  • Synthese der (3-Chloropropyl)-carbaminsäure-tert-butylester:
    Figure 00150001
  • Zu einer Lösung von 140 mmol 3-Chloropropylamin-hydrochloride und 330 mmol Triethylamin in 400 mL Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur unter heftigen Rühren portionsweise 100 mmol Di-tert.-butyldicarbonat gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch etwa 4 d bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in etwa 100 mL Essigester und etwa 200 mL Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit etwa 100 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden etwa dreimal mit 100 mL Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit.
  • Synthese der substituierten (3-Aminopropyl)-carbaminsäure tert-Butylester:
    Figure 00150002
  • Zu einer Lösung von 10 mmol HR2 in 15 mL 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon wurden bei 5°C unter heftigen Rühren 11 mmol Natriumhydrid portionsweise gegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch etwa 1 h bei 0°C gerührt und 10 mmol (3-Chloropropyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 5 mL 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon sowie 1 mmol Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ca 48 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in 450 mL Eiswasser/Essigester 2:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase etwa dreimal mit 100 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden etwa fünfmal mit 100 mL Wasser gewaschen, mit etwa 100 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt.
  • Synthese der substituierten Amine
    Figure 00160001
  • Zu einer Lösung von 1 mmol) {3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-Butylester in 5 mL Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur unter heftigen Rühren 2 mL Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ca 16 h bei Raumtemperatur gerührt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt oder durch Flashsäulenchromatographie gereinigt.
  • Aus dem erhaltenen Amin Bistrifluoroacetat wurde nach bekannten Methoden die freie Base dargestellt.
  • Syntheseweg A):
  • Synthese der substituierten 2-Chloro-1-phenylethanone
    Figure 00170001
  • Zu einer Lösung von 10 mmol 1-Phenylethanon in etwa 50 mL Dichlormethan wurden bei 0°C unter heftigen Rühren 30 mmol Sulfurylchlorid über ca 30 min getropft. Das Reaktionsgemisch wurde ca 3 h refluxiert, auf Raumtemperatur gekühlt, mit etwa 50 mL Wasser, etwa 50 mL gesättigter, wässriger Natriumhdrogencarbonatlösung und etwa 50 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
  • Synthese der substituierten 2-Chloro-1-phenyl-ethanole:
    Figure 00170002
  • Zu einer Lösung von 10 mmol 2-Chloro-1-phenylethanon in etwa 25 mL Tetrahydrofuran wurden bei 10°C unter heftigen Rühren 11 mmol Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1M in Tetrahydrofuran) über ca 30 min getropft. Nach Abklingen der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch ca 16 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in etwa 450 mL Wasser/Essigester 2:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase etwa dreimal mit 100 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden etwa zweimal mit 100 mL Wasser gewaschen, mit etwa 100 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt
  • Synthese der substituierten Phenyloxirane
    Figure 00180001
  • Zu einer Lösung von 10 mmol 2-Chloro-1-phenylethanol in etwa 30 mL Acetonitril wurden 13 mmol Kaliumcarbonat und 2 mmol Natriumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch ca 8 h refluxiert und darauf in etwa 150 mL Wasser/Essigester 2:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase etwa dreimal mit 50 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit etwa 50 mL Wasser gewaschen, mit etwa 50 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt.
  • Synthese der substituierten Ethanolamine
    Figure 00180002
  • Zu einer Lösung von 1 mmol Amin in 2 mL Ethanol wurde 1 mmol Phenyloxiran gegeben und ca 18h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie oder Umkristallisation gereinigt. Dabei wurde das freie Ethanolamin oder das entsprechende Salz als Feststoff erhalten.
  • Syntheseweg B):
  • Synthese der substituierten Ethoxy-Hydroxyketone
    Figure 00190001
  • Zu einer Lösung von 30 mmol 1-phenylethanon in etwa 50 mL Dioxan wurden 5 ml Wasser, 5g Aktivkohle und 60 mmol Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ca 20 h bei 80°C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in etwa 30 ml Ethanol gelöst und ca 6h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit in etwa 150 mL Essigester gelöst, etwa dreimal mit 100 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt.
  • Synthese der substituierten Ethanolamine
    Figure 00190002
  • Zu 1 mmol Amin Bistrifluoroacetat in 10 mL Ethanol wurde 1 mmol Ethoxy-Hydroxyketon gegeben und ca 18h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und darauf mit 3 mmol Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere ca 3 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 20 mL gesättigter, wässriger Kaliumcarbonatlösung und 20 mL Essigester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie oder Umkristallisation gereinigt. Dabei wurde das freie Ethanolamin oder das entsprechende Salz als Feststoff erhalten.
  • Suzuki-Kupplung von substituierten Iodoimidazolen mit substituierten Boronsäuren:
  • 1 mmol Iodoimidazol, 2 mmol Arylboronsäure, 0,01 mmol Tetrakis(triphenylphosphino)palladium und 0,01 mmol Tetrabutylammoniumbromid in 20 mL gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung/Toluol (1:1) wurden ca 3 d unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur mit etwa 100 mL Toluol Wasser (1:1) versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase etwa dreimal mit 50 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt. Dabei wurde das gewünschte Phenylimidazol als farbloses Öl erhalten.
    •
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie zu nachfolgenden Synthesebeispielen synthetisiert werden. Diese Beispiele sind nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf dessen Gegenstand zu beschränken.
  • Beispiel 22
  • Synthese von N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid:
    Figure 00210001
  • Zu einer Lösung von 1,65 g (6,00 mmol) N-(Acetylphenyl)benzolsulfonamid in etwa 10 mL Dioxan wurde 1 ml Wasser, 1 g Aktivkohle und 2,66g (24 mmol) Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ca 4 d bei 80°C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in etwa 30 ml Ethanol gelöst und ca 4h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit in etwa 100 mL Essigester gelöst, etwa dreimal mit 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 0,917 g (2,73 mmol, 46%) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als gelber Feststoff erhalten.
  • Synthese von 3-Chloro-1,1-dimethylpropylamin-hydrochlorid:
    Figure 00210002
  • Zu einer Lösung von 53,0 g (514 mmol) 3-Amino-3-methyl-butanol in 255 mL Methylenchlorid/Dimethylformamid (50:1) wurden bei 0°C unter heftigen Rühren langsam 48,7 mL (668 mmol) Thionylchlorid getropft. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluß gekocht und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand unter Rühren mit 50 mL Acetonitril versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und 18 h bei 45°C getrocknet. Dabei wurden 67,9 g (430 mmol, 84 %) 3-Chloro-1,1-dimethylpropylamin-hydrochlorid als farbloser Feststoff erhalten.
  • Synthese von (3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00220001
  • Zu einer Lösung von 48,8 g (309 mmol) 3-Chloro-1,1-dimethylpropylamin-hydrochlorid und 100 mL (718 mmol) Triethylamin in 900 mL Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur unter heftigen Rühren portionsweise 101 g (218 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 d bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in 250 mL Essigester und 400 mL Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit 200 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit 150 mL Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 45,3 g (204 mmol, 66 %) (3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester als farbloses Öl erhalten.
  • Synthese von [3-(4-Iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00220002
  • Zu einer Lösung von 3,88 g (20,0 mmol) Iodimidazol in 30 mL 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon wurden bei 5°C unter heftigen Rühren 0,556 g (22,0 mmol) Natriumhydrid portionsweise gegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch 1h bei 0°C gerührt und 4,44 g (20 mmol) (3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure tert-butylester in 5 mL 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon sowie 0,739 g (2,00 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, 24 bei 80°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 750 mL Eiswasser/Essigester 2:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit 150 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fünfmal mit 150 mL Wasser gewaschen, einmal mit 150 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Petrolether/Essigester (80:20 → 0:100)] gereinigt. Dabei wurden 3,19 g (8,40 mmol, 42 %) [3-(4-Iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester als farbloses Öl erhalten.
  • Synthese von 3-(4-Iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamin
    Figure 00230001
  • Zu einer Lösung von 1,90 g (5,00 mmol) [3-(4-Iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure tert-butylester in 90 mL Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur unter heftigen Rühren 10 mL (130 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 100 mL Natronlauge (1M) und 100 mL Dichlormethan aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit 100 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 1,37 g (4,91 mmol, 98 %) 3-(4-Iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamin als farbloses Öl erhalten.
  • Synthese von N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid (Beispiel 10)
    Figure 00240001
  • 7,81 g (23,3 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 6,50 g (23,3 mmol) 3-(4-Iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamin in 40 mL Ethanol wurden 15h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und darauf mit 3,70 g (97,9 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 20 mL gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die wässrige Phase wurde von der organischen Phase getrennt und zweimal mit 50 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (98:2 → 75:25)] gereinigt. Dabei wurden 12,9 g (10,5 mmol, 45 %) N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten.
  • Synthese von N-[3-(2-{1,1-Dimethyl-3-[4-(5-methyl-thiophen-2-yl)-imidazol-1-yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid (Suzuki-Kupplung)
    Figure 00240002
  • 0,277 g (0,500 mmol) N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 0,807 g (0,613 mmol) 5-Methylthiophen-2-boronsäure, 0,031 g (0,038 mmol) [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]-palladium(II)-chlorid (1:1 Komplex mit Dichloromethan), 2,00 mL wässrige Natriumcarbonatlösung (2M) und 2 mL Dioxan wurden in einem verschlossenen Reaktionsgefäß in einer Mikrowelle 5 min bei 150°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und darauf in 20 mL Dichlormethan und 20 mL Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase zweimal mit 20 mL Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid/Methanol (100:0 → 75:25)] gereinigt. Dabei wurden 0,200 g (0,381 mmol, 76 %) N-[3-(2-{1,1-Dimethyl-3-[4-(5-methyl-thiophen-2-yl)-imidazol-1-yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als beiger Feststoff erhalten.
  • Beispiele 4, 9, 16, 19, 20, 21, 23, 26, 27 und 28 wurden analog zur beschrieben Synthese von Beispiel 22 synthetisiert.
  • Beispiel 14
  • Synthese von 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 11)
    Figure 00250001
  • 0,554 g (1,00 mmol) N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 0,055 g (0,100 mmol) 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, 0,022 g (0,100 mmol) Palladium(II)acetat, und 5 mL Methanol wurden in einem Autoklaven unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre von 2bar 15 h bei 50°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid/Methanol (100:0 → 80:20)] gereinigt.
  • Dabei wurden 0,480 g (0,986 mmol, 99 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-carbonsäuremethylester als farbloser Feststoff erhalten.
  • Synthese von 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-carbonsäure
    Figure 00260001
  • Zu 7,81 g (23,3 mmol) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-carbonsäuremethylester in 8 mL Tetrahydrofuran wurde 4,00 mL Natronlauge (1M) gegeben und 4h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand dreimal mit 20 mL Methanol versetzt und filtriert. Die vereinigten methanolischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit wobei 0,390 g (0,825 mmol, 98 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-carbonsäure als farbloser Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel 5
  • Synthese von {3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-Butylester
    Figure 00260002
  • Zu einer Lösung von 3,69 g (16,6 mmol) 1-(4-Fluoro-phenyl)-imidazolidin-2-on in 20 mL 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon wurden bei 5°C unter heftigen Rühren 0,73 g (60% in Öl, 18,3 mmol) Natriumhydrid portionsweise gegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt und 3,00 g (16,6 mmol) (3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure tert-butylester sowie 0,62 g (1,67 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in 500 mL Eiswasser/Essigester 2:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit 150 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fünfmal mit 150 mL Wasser gewaschen, einmal mit 150 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Petrolether/Essigester (70:30)] gereinigt. Dabei wurden 1,35 g (3,69 mmol, 22 %) [{3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-Butylester als farbloser Feststoff erhalten.
  • Synthese von 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-(4-fluoro-phenyl)-imidazolidin-2-on
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung von 1,35 g (3,9 mmol) {3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-Butylester in 20 mL Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur unter heftigen Rühren 10 mL (130 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt. Dabei wurden 1,37 g (4,91 mmol, 98 %) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-(4-fluoro-phenyl)-imidazolidin-2-on Bistrifluoroacetat als farbloser Feststoff erhalten.
  • Synthese von N-[3-(2-{3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00280001
  • Aus 0,34 g (0,90 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-(4-fluoro-phenyl)-imidazolidin-2-on Bistrifluoroacetat wurde nach bekannten Methoden die freie Base dargestellt. Diese wurde in 4 mL Ethanol gelöst, mit 0,20 g (0,60 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzenesulfonamid versetzt und 15h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und darauf mit 0,34 g (9,00 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 20 mL gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die wässrige Phase wurde von der organischen Phase getrennt und zweimal mit 50 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (98:2 → 75:25)] gereinigt. Dabei wurden 0,10 g (0,19 mmol, 31 %) N-[3-(2-{3-[3-(4-Fluorophenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten.
  • Beispiele 1, 2, 3, 6, 7, 13, 15, 18, 24, 25, 29 und 30 wurden analog zur beschrieben Synthese von Beispiel 5 synthetisiert.
  • Synthese von 3-[4-(4-Hydroxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamin der (Aminkomponente für die letzte Stufe der Synthese von Beispiel 7):
    Figure 00290001
  • 1,0 g (4,00 mmol) 3-[4-(4-Methoxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamin und 4,00 g Pyridinhydrochlorid wurden in einem verschlossenen Reaktionsgefäß in einer Mikrowelle 2h bei 200°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 40 mL Eiswasser und 40 mL Essigester gegossen, der pH-Wert der wässrigen Phase mit Natronlauge (2M) auf größer 9 eingestellt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde fünfmal mit 50mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 0,530 g (2,16 mmol, 54 %) -[4-(4-Hydroxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamin als farbloser Feststoff erhalten.
  • 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-(4-hydroxy-phenyl)-imidazolidin-2-on (Aminkomponente für die letzte Stufe der Synthese von Beispiel 18) wurde aus 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-imidazolidin-2-on analog zur Synthese von 3-[4-(4-Hydroxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamin (Aminkomponente für die letzte Stufe der Synthese von Beispiel 7) synthetisiert.
  • Die Synthese von 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-pyridin-2-yl-imidazolidin-2-on (Aminkomponente für die letzte Stufe der Synthese von Beispiel 13) erfolgte in analoger Weise zu den Vorschriften in DE2548663 und DE2528078 .
  • Beispiel 8
  • Synthese von N-(3-(2-{3-[4-(4-Amino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxyethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00300001
  • 1,69 g (3,07 mmol) N-[3-(2-{3-[4-(4-Nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxyethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid, 0,10 g Palladium auf Aktivkohle, und 30 mL Methanol wurden in einem Autoklaven unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bar 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 1,59 g (3,05 mmol, 99 %) N-[3-(2-{3-[4-(4-Amino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxyethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten.
  • Beispiel 17 wurde aus Beispiel 16 analog zur beschriebenen Synthese von Beispiel 8 synthetisiert.
  • Beispiel 12
  • Synthese von N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-N,N-dimethylsulfamylamino-phenyl)-imidazol-1yl]-1,1-dimethyl-propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00310001
  • Zu 0,208 g (0,400 mmol) N-[3-(2-{3-[4-(4-Amino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxyethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid in 4 mL Pyridin wurde bei 0°C 0,064 mL (0,600 mmol) N,N-Dimethylsulfamylchlorid gegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Salzsäure (1M)/Essigester 1:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit 20 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid/Methanol (100:0 → 70:30)] gereinigt, wobei 0,131 g (0,209 mmol, 52 %) N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-N,N-dimethylsulfamylamino-phenyl)-imidazol-1yl]-1,1-dimethyl-propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten wurden.
  • Analog zu vorstehend beschriebener Vorgehensweise werden u.a. die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (IA) erhalten.
  • Die in Tabelle 1 verwendete Abkürzung X2 steht für eine Verknüpfung mit der Position in der unter Tabelle 1 aufgeführten allgemeinen Formel anstelle des entsprechenden Reste R2. Tabelle 1
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
  • Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3- Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.
  • Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise:
    Atherosklerose, Cholangitis;, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis, Dysmenorrhoe; erhöhter intraoculärer Druck und Glaucom, Enteritis, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Magen-Darm Störungen verursacht durch Kontraktionen) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen incl. Magengeschwür; gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin Resistenz, intestinale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (incl. Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung)Irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neurogene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie, Nicht spezifizierte Diarrhoe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetis mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.
  • Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulin Resistenz; Diabetes mellitus Typ 2; Harninkontenenz; Irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetis und Obesitas.
  • Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden:
    Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Herausgeschnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/ml Collagenase in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6mM Glucose and 2% Albumin durch leichtes Schütteln über 30-40 min bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50-150g über 5 min zentrifugiert. 10 μl der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90 μl einer erfindungsgemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10-15 bis 10-4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 min bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A), wie im folgenden beschrieben, detektiert.
  • Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol-1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium-N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und 4-Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff. Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzentration in den Proben.
  • Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin.
  • Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1, beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, – insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c., i.v., i.m.) und Infusion – Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen) jeweils im Bereich von 0,1-90 Gew.-%, bevorzugt 0,5-50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
  • Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B, natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere bevorzugt oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1-1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5-500 mg pro Stunde.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
    A) Tabletten pro Tablette
    Wirkstoff 100 mg
    Milchzucker 140 mg
    Maisstärke 240 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15 mg
    Magnesiumstearat 5 mg
    500 mg
  • Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet.
  • Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
    B) Tabletten pro Tablette
    Wirkstoff 80 mg
    Milchzucker 55 mg
    Maisstärke 190 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15 mg
    Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    400 mg
  • Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
    C) Ampullenlösung
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumchlorid 50 mg
    Aqua pro inj. 5 ml
  • Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5-6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

Claims (13)

  1. Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00420001
    worin R1 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, R2 ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder Heterocyclyl, wobei R2 mindestens ein Stickstoffatom enthält, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C5-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, oder R3 und R4 gemeinsam eine 2- bis 7-gliedrige Alkylbrücke, R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder CN, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C6-C10-Aryl, Heterocyclyl, C3-C8-Cycloalkyl, -NR8-C1-C5-alkyl, -NR8-aryl, -NR8CO-C1-C5-alkyl, -NR8CO-aryl, -NR8SO2-C1-C5-alkyl, -NR8SO2-aryl, -CO2R8, -SO2R8, -CONHR8, -SO2NHR8 und -OR8, und R8 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, ihrer Solvate und Hydrate und deren Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, bedeuten.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 bis R7 die angegebene Bedeutung aufweisen, und R1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 und R3 bis R7 die angegebene Bedeutung aufweisen, und R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der allgemeinen Formeln (i)-(ixx)
    Figure 00430001
    X O, S oder NR9, Y C oder S, R9 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1, R2 und R5 bis R7 die angegebene Bedeutung aufweisen, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder R3 und R4 gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige Alkylbrücke bedeuten.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 bis R4 die angegebene Bedeutung aufweisen, und R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl oder Halogen, CN, -NR8CO-C1-C5-alkyl, NR8SO2-C1-C5-alkyl, CO2R8, SO2R8, CONHR8, SO2NHR8 und OR8, und R8 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl bedeuten.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der allgemeinen Formeln (i)-(ixx)
    Figure 00450001
    X O, S oder NR9, Y C oder S, R3, R4 Methyl, Ethyl oder R3 und R4 gemeinsam eine C2- Alkylbrücke, R5, R6, R7 Wasserstoff Fluor, Chlor, Cyano, Methansulfonylamino, Methansulfonyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethyl oder Trifluormethyl R9 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeuten.
  7. Verbindungen nach einem der Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der allgemeinen Formeln (i)-(vi)
    Figure 00460001
    R3, R4 Methyl, Ethyl oder R3 und R4 gemeinsam eine C2- Alkylbrücke, R5, R6, R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methansulfonylamino, Methansulfonyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethyl oder Trifluormethyl, und R9 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeuten.
  8. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel.
  9. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
  11. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 verabreicht.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1, beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00470001
    worin R1 bis R7 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Bedeutung aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00470002
    worin R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00480001
    überführt, die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer gegebenenfalls substituierten Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (IV a) bis (IV t)
    Figure 00480002
    worin X und Y die angegebenen Bedeutungen aufweisen können, umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
    Figure 00490001
    wobei R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (VIa) oder (VIb)
    Figure 00490002
    wobei R1, R5, R6 und R7 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.
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