KR20070026551A - 신규한 베타 효능제, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의용도 - Google Patents

신규한 베타 효능제, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의용도 Download PDF

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KR20070026551A
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 베타 효능제 및 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006089109816-PCT00064
상기 화학식 I에서,
그룹 R1 내지 R7은 청구의 범위 및 명세서에 기재된 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조방법 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
베타-3 효능제, 비만, II형 당뇨병

Description

신규한 베타 효능제, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Novel beta agonists, method for producing the same and their use as drugs}
본 발명은 화학식 I의 신규한 베타-효능제 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이러한 화합물의 제조방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112006089109816-PCT00001
상기 화학식 I에서,
그룹 R1 내지 R7은 청구의 범위 및 명세서에 기재된 의미를 갖는다.
발명의 배경
II형 당뇨병 및 비만의 치료는 우선 칼로리 흡수를 감소시키고 신체 활동을 증가시키는 것을 기초로 한다. 이러한 방법은 장기간에는 거의 성공적이지 않다.
베타-3 수용체 효능제는 II형 당뇨병의 동물 모델에서 지질분해, 열발생 및 혈청 글루코스 수준에 상당한 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다[참조: Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3): 99-107].
본 발명에 따르는 화합물과 구조적으로 유사한 화합물 및 이의 기관지, 연축억제 및 항알레르기 활성은, 예를 들면, DE 2833140에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 비만 및 II형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 선택적 베타-3 효능제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 그룹 R1 내지 R7이 하기와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물이 선택적 베타-3 효능제로서 유효하다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-3-수용체의 자극과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 임의로 이의 호변체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물, 수화물 및 혼합물 뿐만 아니라, 임의의 이의 프로드럭, 더블 프로드럭 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006089109816-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R2는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서, R2는 하나 이상의 질소원자를 포함하고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소원자, 또는 C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 또는
R3 및 R4는 함께 2-원 내지 7-원의 알킬렌 브릿지이고,
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소원자, 또는 임의로 치환된 C1-C10-알킬, 알케닐, 알키닐, C6-C10-아릴, 헤테로사이클릴, C3-C8-사이클로알킬, -NR8-C1-C5-알킬, -NR8-아릴, 할로겐, CN, -NR8CO-(C1-C5-알킬), -NR8CO-아릴, -NR8SO2-(C1-C5-알킬), -NR8SO2-아릴, -CO2R8, -SO2R8, -CONHR8, -SO2NHR8 및 -OR8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 알킬 그룹은 각각의 경우 치환될 수 있고,
R8은 수소원자 또는 C1-C5-알킬 그룹이다.
R2 내지 R7이 상기 정의된 바와 같고,
R1이 임의로 치환된 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또다른 바람직한 아-그룹은
R1 및 R3 내지 R7이 상기 정의된 바와 같고,
R2가 화학식
Figure 112006089109816-PCT00003
의 임의로 치환된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
여기서, 상기 그룹은 각각 하나 이상의 그룹 R10에 의해 치환될 수 있고,
R10은 OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-알킬, -N(-알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(-알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO2-알킬, -NHCO-아릴, -N(-알킬)-CO-알킬, -N(-알킬)-CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -N(-알킬)-SO2-알킬, -N(-알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(-알킬)-알킬, -CON(-알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(-알킬)-알킬, -SO2N(-알킬)-아릴, -O-알킬, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, 할로겐, C1-C10-알킬, -O-(C1-C3-알킬), -COOH, -CONH2, -CON(-알킬)-SO2-알킬, -CONHSO2-알킬, -CONHOH, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-2-옥소-3H-1,2,4,5-옥사티아디아졸-4-일, 1-아세틸-2-아미노-프로펜-1-일, 테트라졸릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서, X는 산소원자 또는 -NR9- 그룹이고,
Y는 산소 또는 황원자이고,
R9는 수소원자, 또는 C1-C10-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
여기서, R9에 언급된 그룹은 상기 R10에 언급된 그룹의 하나에 의해 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R1과 R2 및 R5 내지 R7이 상기 정의한 바와 같고,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소원자, 또는 메틸 또는 에틸 그룹이고, 또는
R3 및 R4가 함께 2-원 내지 5-원의 알킬렌 브릿지인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1 내지 R4가 상기 정의한 바와 같고,
R5, R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C10-알킬, 할로겐, CN, -NR8CO-(C1-C5-알킬), -NR8SO2-(C1-C5-알킬), -CO2R8, -SO2R8, -CONHR8, -SO2NHR8 또는 -OR8이고,
R8이 수소원자 또는 C1-C5-알킬 그룹인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 할로겐 원자에 의해 또는 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
R2가 화학식
Figure 112006089109816-PCT00004
의 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
여기서, 상기 그룹은 하나 이상의 그룹 R10에 의해 치환될 수 있고,
R10은 OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-알킬, -N(-알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(-알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO2-알킬, -NHCO-아릴, -N(-알킬)CO-알킬, -N(-알킬)-CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -N(-알킬)-SO2-알킬, -N(-알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)-알킬, -CON(-알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(-알킬)-알킬, -SO2N(-알킬)-아릴, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, 할로겐, C1-C10-알킬, -O-(C1-C3-알킬), -COOH, -CONH2, -CON(-알킬)-SO2-알킬, -CONHSO2-알킬, -CONHOH, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-2-옥소-3H-1,2,4,5-옥사티아-디아졸-4-일, 1-아세틸-2-아미노-프로펜-1-일, 테트라졸릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서, X는 산소원자 또는 -NR9- 그룹이고,
Y는 산소 또는 황원자이고,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸 그룹이고, 또는
R3 및 R4가 함께 에틸렌 브릿지이고,
R5, R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소원자, 또는 시아노, 메톡시, 메탄설포닐아미노, 메탄설포닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹이고,
R9가 수소원자 또는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
R2가 화합물 (i) 내지 (vi)의 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된 그룹이고:
Figure 112006089109816-PCT00005
여기서, R9는 불소원자에 의해 또는 아미노, 니트로, 하이드록시 또는 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고,
상기 그룹 (i) 내지 (vi)은 각각 1개 또는 2개의 그룹 R10에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R10은 OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO2-알킬, -NHCO-아릴, -N(-알킬)-CO-알킬, -N(-알킬)-CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -N(-알킬)-SO2-알킬, -N(-알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)-알킬, -CON(-알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(-알킬)-알킬, -SO2N(-알킬)-아릴, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, 할로겐, C1-C10-알킬, -O-(C1-C3-알킬), -COOH, -CONH2, -CON(-알킬)-SO2-알킬, -CONHSO2-알킬, -CONHOH, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-2-옥소-3H-1,2,4,5-옥사티아-디아졸-4-일, 1-아세틸-2-아미노-프로펜-1-일, 테트라졸릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸 그룹이고, 또는
R3 및 R4가 함께 에틸렌 브릿지이고,
R5, R6 및 R7이 수소, 불소 또는 염소원자, 또는 시아노, 메톡시, 메탄설포닐아미노, 메탄설포닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
R2는 화합물 (i) 내지 (vi)의 그룹으로부터 선택된 그룹이고:
Figure 112006089109816-PCT00006
여기서, R9는 불소원자에 의해 또는 아미노, 니트로, 하이드록시 또는 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고,
상기 그룹 (i) 내지 (vi)는 각각 1개 또는 2개의 그룹 R10에 의해 치환될 수 있고,
R10은 OH, -NO2, -CN, -NH2, -I, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, C1-C3-알킬, -SO2N(CH3)2, -CO2H, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, -CONHOH, 테트라졸-5-일, 피리디닐, 메톡시-피리디닐; 하이드록시, 불소, 메톡시, 아미노, 니트로, 디메틸아미노, 메틸카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 디메틸아미노-설포닐아미노, 카복시, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 하이드록시-아미노카보닐 또는 테트라졸-5-일에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 티오페닐, 5-메틸-티오펜-2-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일 또는 1-아세틸-2-아미노-프로페닐이고,
R3 및 R4가 각각 메틸 또는 에틸 그룹이고, 또는
R3 및 R4가 함께 에틸렌 브릿지이고,
R5, R6 및 R7이 각각 산소원자인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 페닐 그룹이고,
R2는 화합물 (i) 내지 (iii) 또는 (v)의 그룹으로부터 선택된 그룹이고:
Figure 112006089109816-PCT00007
여기서, R9는 불소원자에 의해 또는 아미노, 니트로, 하이드록시 또는 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고,
상기 그룹 (i) 내지 (iii) 및 (v)는 각각 그룹 R10에 의해 치환될 수 있고,
R10은 요오드 원자, 또는 니트로, 아미노, 메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 1-아세틸-2-아미노-프로펜-1-일 또는 페닐 그룹이고, 여기서, 페닐 그룹은 불소원자에 의해 또는 하이드록시, 메톡시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 메틸카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 디메틸아미노-설포닐아미노, 카복시, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 하이드록시-아미노카보닐 또는 테트라졸-5-일 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R3 및 R4가 각각 메틸 그룹이고,
R5, R6 및 R7이 각각 산소원자인 화학식 I의 화합물이 특히 중요하고,
특히
R1은 페닐 그룹이고,
R2는 화합물 (ia) 또는 (v)의 그룹이고:
Figure 112006089109816-PCT00008
여기서, 상기 그룹 (i)는 페닐 잔기에서 불소원자에 의해 또는 하이드록시, 메톡시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 메틸카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 디메틸아미노-설포닐아미노, 카복시, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 하이드록시아미노카보닐 또는 테트라졸-5-일 그룹에 의해 치환될 수 있고,
상기한 그룹 (v)는 벤질 잔기에서 니트로, 아미노, 카복시 또는 C1-2-알킬옥시-카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R3 및 R4가 각각 메틸 그룹이고,
R5, R6 및 R7이 각각 산소원자인 화학식 I의 화합물이 중요하다.
다음 화합물이 특히 바람직하다:
N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(3-메틸-1,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-프탈라진-2-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(4-니트로-페닐)-이미다졸-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-하이드록시-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(2-{3-[4-(4-아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-(3-{1-하이드록시-2-[3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
메틸 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실레이트,
N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-N,N-디메틸-설파모일아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-3-피리딘-2-일-이미다졸리딘-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실산,
N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-4-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
벤질 4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조에이트,
4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산,
N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[3-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세트아미드,
N-[3-(2-{3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(2-{3-[4-(4-플루오로-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(5-니트로-벤조이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(4-티오펜-2-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
N-[3-(2-{3-[4-(4-디메틸아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
에틸 4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조에이트,
N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[3-(4-니트로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(2-{3-[3-(4-아미노-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-[3-(2-{3-[4-(1-아세틸-2-아미노-프로페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
N-(3-{2-[3-(5-아미노-벤조이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
에틸 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-벤조이미다졸-5-카복실레이트,
N-{3-[2-(1,1-디메틸-3-{4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-이미다졸-1-일}-프로필아미노)-1-하이드록시-에틸]-페닐}-벤젠설폰아미드 및
4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-N-하이드록시-벤즈아미드.
본 발명은 또한 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 선택적 베타-3-효능제 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 베타-3-수용체의 자극과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 환자에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 제공하는, 베타-3-수용체의 자극과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 활성 물질로서 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하고, 당해 물질이 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 배합되어 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 활성 물질로서의 화학식 I의 화합물 하나 이상 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 당뇨병약, 프로테인 티로신포스파타제 1의 억제제, 간에서 조절되지 않은 글루코스 생성에 영향을 주는 물질, 지질강하제, 콜레스테롤 흡수 억제제, HDL-상승 화합물, 비만 치료용 활성 물질, 및 알파 1 및 알파 2 뿐만 아니라 베타 1, 베타 2 및 베타 3 수용체를 통한 아드레날린 시스템의 조절제 또는 자극제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로,
화학식 II의 화합물을 염소화제를 사용하여 화학식 III의 화합물로 변환시키고,
임의로 아미노 보호 그룹이 제공된 화학식 III의 화합물을 R10에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 다음 화학식 IV로부터 선택된 임의로 치환된 화합물과 반응시켜 화학식 V의 생성물을 생성하고, 이를 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물과 반응시키고, 임의로 에난티오머 분리를 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006089109816-PCT00009
Figure 112006089109816-PCT00010
Figure 112006089109816-PCT00011
Figure 112006089109816-PCT00012
Figure 112006089109816-PCT00013
Figure 112006089109816-PCT00014
Figure 112006089109816-PCT00015
상기 화학식 I, II, III, IV, V, VIa 및 VIb에서,
R1 내지 R7은 상기 기재된 의미를 가질 수 있고,
X, Y, Z, R9 및 R10은 상기 기재된 의미를 가질 수 있고,
여기서, 바람직하게는 R8은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C10-알킬이고, 바람직하게는 R9는 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C10-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이다.
용어 "알킬 그룹"은, 다른 그룹의 일부인 알킬 그룹을 포함하여, 측쇄 및 직쇄 탄소원자수 1 내지 10의 알킬 그룹이고, 탄소원자수 1 내지 6의 그룹이 바람직하다. 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 그룹, 특히 탄소원자 1 또는 2의 알킬 그룹이 특히 바람직하다. 이의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 상기한 용어 "프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 "프로필"은 2개의 이성체 그룹, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 용어 "부틸"은 n-부틸, 이소-부틸, 2-급-부틸 및 3급--부틸을 포함하고, 용 어 "펜틸"은 이소-펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다.
상기한 알킬 그룹에서, 하나 이상의 수소원자는 임의로 다른 그룹에 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, 이들 알킬 그룹은 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 치환체는 불소 또는 염소이다. 치환체 염소가 가장 바람직하다. 모든 알킬 그룹의 수소는 임의로 또한 치환될 수 있다.
유사하게는, 상기한 알킬 그룹에서, 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 수소원자는 임의로, 예를 들면, OH, NO2, CN; 또는 -O-C1-C5-알킬, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, -O-(C6-C14-아릴), 바람직하게는 페닐옥시, -O-헤테로아릴, 바람직하게는 -O-티에닐, -O-티아졸릴, -O-이미다졸릴, -O-피리딜, -O-피리미딜 또는 -O-피라지닐, 포화되거나 불포화된 -O-헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 -O-피라졸릴, -O-피롤리디닐, -O-피페리디닐, -O-피페라지닐 또는 -O-테트라하이드로-옥사지닐, C6-C14-아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로아릴, 바람직하게는 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 테트라하이드로-옥사지닐, 아민 그룹, 바람직하게는 메틸아민, 벤질아민, 페닐아민 또는 헤테로아릴아민, 포화되거나 불포화된 비사이클릭 환 시스템, 바람직하게는, 벤즈이미다졸릴 및 C3-C8-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실 또는 사이클로프로필로부터 선택된 임의로 치환된 그룹에 의해 치환될 수 있다.
알케닐 그룹 뿐만 아니라, 다른 그룹의 일부인 알케닐 그룹은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄소원자수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 바람직하게는 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹이다. 이의 예는 에테닐, 프로페닐, 메틸프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 메틸헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 상기 사용된 용어 "프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐"은 가능한 모든 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 "부테닐"은 이성체 그룹 부트-1-에닐, 부트-2-에닐 및 부트-3-에닐 등을 포함한다.
상기한 알케닐 그룹에서, 하나 이상의 수소원자는 임의로 다른 그룹에 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, 이들 알케닐 그룹은 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환될 수 있다. 치환체 불소 또는 염소가 바람직하다. 치환체 불소가 특히 바람직하다. 알케닐 그룹의 모든 수소원자는 치환될 수 있다.
알키닐 그룹 뿐만 아니라, 다른 그룹의 일부인 알키닐 그룹은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소원자수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 바람직하게는 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹이다. 이의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 사용된 용어 "프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 "부티닐"은 이성체 그룹 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이 닐 등을 포함한다.
상기한 알키닐 그룹에서, 하나 이상의 수소원자는 임의로 다른 그룹에 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, 이들 알키닐 그룹은 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환될 수 있다. 치환체 불소 또는 염소가 바람직하다. 치환체 불소가 특히 바람직하다. 알키닐 그룹의 모든 수소원자는 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 탄소원자수 6 내지 18, 바람직하게는, 6 내지 14, 바람직하게는, 6 또는 10의 방향족 환 시스템이고, 가장 바람직하게는, 페닐이고, 여기서, 페닐은 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는, 하나 이상의 다음 치환체를 포함할 수 있다: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -N(알킬)-CO-알킬, -N(알킬)-CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-N(알킬)2, -NHSO2-아릴, -N(알킬)-SO2-알킬, -N(알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH(OH), -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)-알킬, -CON(알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(알킬)-알킬, -SO2N(알킬)-아릴, -O-알킬, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, 테트라졸릴, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 불소 또는 염소, 특히 불소, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C5-알킬, 특히 바람직하게는, C1-C3-알킬, 가장 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸, -O-(C1-C3-알킬), 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, -COOH 또는 -CONH2.
헤테로아릴 그룹의 예는 5 내지 10-원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 3개 이하의 C 원자는 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 그룹으부터 선택된 하나의 헤테로원자에 의해 치환될 수 있고, 예를 들면, 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸이고, 상기한 각각의 헤테로사이클은 또한 임의로 벤젠 환, 예를 들면, 벤즈이미다졸에 어넬레이팅(annellating)될 수 있고, 이들 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는, 하나 이상의 다음 치환체를 포함한다: OH, NO2, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -N(알킬)-CO-알킬, -N(알킬)-CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -N(알킬)-SO2-알킬, -N(알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)-알킬, -CON(알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(알킬)-알킬, -SO2N(알킬)-아릴, -O-알킬, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, -CONH2, 할로겐, 바람직하게는, 불소 또는 염소, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C5-알킬, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸, -O-(C1-C3-알킬), 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-알킬, -SO2-알킬, -SO2H, -SO3-알킬 또는 임의로 치환된 페닐.
사이클로알킬 그룹의 예는 탄소원자수 3 내지 8의 포화되거나 불포화된 사이 클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸, 바람직하게는, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 각각의 상기한 사이클로알킬 그룹은 임의로 또한 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있거나, 벤젠 환에 어넬레이팅될 수 있다.
정의에서 달리 나타내지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 예는 헤테로원자로서 질소, 산소 또는 황을 포함할 수 있는 5-, 6- 또는 7-원의, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클이고, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란온, γ-부티로락톤, α-피란, γ-피란, 디옥솔란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 디하이드로티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 테트라졸, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 테트라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판, 옥사진, 테트라하이드로-옥사지닐, 이소티아졸 및 피라졸리딘, 바람직하게는, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 테트라하이드로-옥사지닐을 포함하고, 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
생체내에서 분해될 수 있는 그룹을 포함하는 상기 화학식 I의 화합물은 소위 프로드럭이고, 생체내에서 분해될 수 있는 그룹 2개를 포함하는 화학식 I의 화합물은 소위 더블 프로드럭이다.
생체내에서 카복시 그룹으로 변환될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 화학식 -CO2R11의 에스테르를 의미하고, 여기서, R11은 하이드록시메틸, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알케닐, 헤테로-사이클로알킬, C1-C3-알콕시카보닐, 1,3-디하이드로-3-옥소-1-이소벤조푸란올, -C(-알킬)(-알킬)-OC(O)-알킬, -CHC(O)NH(-알킬), -CHC(O)N(-알킬)(-알킬), -알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실, 사이클로알킬, 바람직하게는 C1-C6-사이클로알킬, 특히 바람직하게는, 사이클로헥실, -(C1-C3-알킬)-아릴, 바람직하게는 (C1-C3-알킬)-페닐, 특히 바람직하게는, 벤질, -CHC(O)N(-알킬)(-알킬), 바람직하게는 -CHC(O)N(-C1-C3-알킬)(-C1-C3-알킬), 특히 바람직하게는, -CHC(O)N(CH3)2, -CH(-알킬)OC(O)-알킬, 바람직하게는 -CH(-CH3)OC(O)(-C1-C6-알킬), 특히 바람직하게는, -CH(-CH3)OC(O)-메틸, -CH(-CH3)OC(O)-에틸, -CH(-CH3)OC(O)-n-5 프로필, -CH(-CH3)OC(O)-n-부틸 또는 -CH(-CH3)OC(O)-t-부틸, 또는 -CH2OC(O)-알킬, 바람직하게는 -CH2OC(O)(-C1-C6-알킬), 특히 바람직하게는, -CH2OC(O)-메틸, -CH2OC(O)-에틸, -CH2OC(O)-n-프로필, -CH2OC(O)-n-부틸 또는 -CH2OC(O)-t-부틸이다.
생체내에서 설폰아미드 또는 아미노 그룹으로 변환될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 다음 그룹 중의 하나를 의미한다: -OH, -포밀, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -CH2OC(O)-알킬, -CH(-알킬)OC(O)-알킬, -C(-알킬)(-알킬)OC(O)-알킬, -CO2-알킬, 바람직하게는 C1-C9-알콕시-카보닐, 특히 바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, n-부틸옥시카보닐, n-펜틸옥시카보닐, n-헥실옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, n-헵틸옥시카보닐, n-옥틸옥시카보닐 또는 n-노닐옥시카보닐, -CO2(-C1-C3-알킬)-아릴, 바람직하게는 -CO2(-C1-C3-알킬)-페닐, 특히 바람직하게는, 벤질옥시카보닐, -C(O)-아릴, 바람직하게는 벤조일, -C(O)-헤테로아릴, 바람직하게는 피리디노일 또는 티코티노일, 또는 -C(O)-알킬, 바람직하게는 -C(O)(-C1-C6-알킬), 특히 바람직하게는, 2-메틸설포닐-에톡시카보닐-, 2-(2-에톡시)-에톡시카보닐-.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 염소 또는 불소, 특히 바람직하게는, 불소이다.
본 발명에 따른 화합물은 개별적인 광학 이성체 형태, 개별적인 에난티오머, 부분입체이성체 또는 라세미체의 혼합물, 프로드럭, 더블 프로드럭 및 호변체, 염, 용매화물 및 수화물의 형태 뿐만 아니라 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산을 갖는 상응하는 산 부가 염의 형태 - 예를 들면, 할로겐화수소산을 갖는 산 부가 염, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산, 또는 유기산, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산, 포름산, 말산, 벤조산, 벤젠설폰산, 캄포르설폰산, 아세트산, 에탄설폰산, 글루탐산, 말레산, 만델산, 락트산, 인산, 질산, 황산, 석신산, 파라-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산 또는 메탄설폰산을 갖는 산 부가염일 수 있다.
또한, 이에 따라 수득한 신규한 화학식 I의 화합물이 카복시 그룹 또는 다른 산 그룹을 포함하는 경우, 이들은 후속적으로, 경우에 따라, 무기 또는 유기 염기을 사용하여 이의 염으로 전환될 수 있고, 특히 약제학적 용도로 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 염기는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다.
또한, 수득된 화학식 I의 화합물은 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분해될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 라세미체로 생생되어 수득되는 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]으로 이의 광학 거울상이성체(antipode)로 분리될 수 있고, 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 이의 물리적-화학적 차이를 기초로 하여 자체 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정하여 이의 부분입체이성체로 분리될 수 있고, 이들 화합물이 라세미체 형태로 수득되는 경우, 이들은 후속적으로 상기된 에난티오머로 분해될 수 있다.
에난티오머는 바람직하게는 광학 활성 용매로부터 키랄상 칼럼 분리 또는 재결정화로 분리하거나, 라세미체 화합물, 특히 이의 산 및 활성화 유도체 또는 알콜과 함께 염 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 광학 활성 물질과 반응시켜 분리하고, 이에 따라 수득한 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물을, 예를 들면, 이의 용해도 차이를 기준으로 하여 분리하고, 한편, 유리 거울상이성체는 순수한 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 적합한 제제를 적용하여 분리할 수 있다. 통상적으로 사용되는 광학 활성 산은, 예를 들면, 타르타르산의 D- 및 L-형 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산이다. 광학 활성 알콜은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드 중 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들면, (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
치환체 R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 치환된 페닐일 수 있다. 특히 바람직하게는, 치환체 R1은 페닐일 수 있다.
치환체 R2는 R10에 의해 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있고, 여기서, R2는 하나 이상의 질소원자를 포함한다. 특히 바람직하게는, R10에 의해 일치환 또는 다치환된 트리아졸, R10에 의해 일치환 또는 다치환된 1,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-프탈라진, R10에 의해 일치환 또는 다치환된 2-옥소이미다졸리딘, R10에 의해 일치환 또는 다치환된 벤즈이미다졸 또는 R10에 의해 일치환 또는 다치환된 이미다졸이다.
치환체 R2의 가장 특히 바람직한 의미는 R10에 의해 일치환된 1H-[1,2,3]트리 아졸-1-일, R10에 의해 일치환된 1,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-프탈라진-2-일, R10에 의해 일치환된 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, R10에 의해 일치환된 벤즈이미다졸-1-일 또는 R10에 의해 일치환된 이미다졸-1-일이다.
치환체 R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소; 또는 C3-C6-사이클로알킬 또는 C1-C5-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는, C1-C5-알킬일 수 있고, 또는 R3 및 R4는 함께 2-원 내지 7-원의 알킬렌 브릿지, 바람직하게는, 2-원 내지 5-원의 알킬렌 브릿지, 특히 에틸렌 브릿지이다.
치환된 R3 또는 R4는 바람직하게는, C1-C3-알킬에 의해 치환된다.
바람직하게는, R3은 메틸이다.
바람직하게는, R4는 메틸이다.
치환체 R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소; 또는 할로겐, 시아노, -NR8CO-(C1-C5-알킬), -NR8CO-아릴, -NR8SO2-(C1-C5-알킬), -NR8SO2-아릴, -CO2R8, -SO2R8, -CONHR8, -SO2NHR8, -OR8, 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C10-알킬로부터 선택된 그룹일 수 있고, 바람직하게는, 수소, 할로겐, 시아노, 메톡 시, 메탄설포닐아미노, 메탄설포닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 특히 수소, 불소, 염소 또는 시아노일 수 있다.
가장 특히 바람직한 R5, R6 및 R7의 치환체의 정의는 수소이다.
치환체 R3은 수소 또는 C1-C5-알킬, 바람직하게는 메틸일 수 있다.
치환체 R9는 수소, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 티오페닐일 수 있다.
치환체 R10은 OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-알킬, -N(-알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(-알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -N(-알킬)CO-알킬, -N(-알킬)CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -N(-알킬)SO2-알킬, -N(-알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(-알킬)-알킬, -CON(-알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(-알킬)-알킬, -SO2N(-알킬)-아릴, -O-알킬, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, 할로겐, C1-C10-알킬, -O-(C1-C3-알킬), -COOH, -CONH2, -CON(-알킬)SO2-알킬, -CONHSO2-알킬, -CONHOH, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-2-옥소-3H-1,2,4,5-옥사티아디아졸-4-일, 테트라졸릴, 헤테로 사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.
바람직하게는, R10은 -OH, -NO2, -CN, -NH2, -I, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -SO2N(CH3)2, -CO2H, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, -CONHOH, 테트라졸-5-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 페닐, 4-하이드록시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로페닐, 티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일 또는 1-아세틸-2-아미노-프로페닐이다.
본 발명에 따른 화합물을 하기에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있고, 동시에 화합물 I 내지 Vl 및 화학식 R1 내지 R7의 치환체는 상기한 의미를 갖는다. 이러한 방법은 본 발명을 설명하려는 의도이며 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
Figure 112006089109816-PCT00016
SG = 보호 그룹
일반적인 합성 방법
3-클로로프로필아민-하이드로클로라이드의 합성
Figure 112006089109816-PCT00017
티오닐 클로라이드 130mmol을 0℃에서 메틸렌 클로라이드/디메틸포름아미드(50:1) 50ml 중 3-아미노부탄올 100mmol의 용액으로 격렬하게 교반시키면서 서서히 적가하였다. 적가를 종결한 후, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 환류 온도에서 환류시킨 다음, 약 16시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 10ml와 교반하면서 합하였다. 고체를 여과제거하고, 건조시켰다.
3급-부틸 (3-클로로프로필)-카바메이트의 합성
Figure 112006089109816-PCT00018
디-3급-부틸디카보네이트 100mmol을 메틸렌 클로라이드 400ml 중 3-클로로프로필아민 하이드로클로라이드 140mmol 및 트리에틸아민 330mmol의 용액에 주위온도에서 격렬하게 교반시키면서 배치식으로 가하였다. 적가를 종결한 후, 반응 혼합물을 약 4일 동안 주위온도에서(RT) 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 약 에틸 아세테이트 100ml 및 물 약 200ml 중에 흡수시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 약 에틸 아세테이트 100ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 100ml로 약 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다.
치환된 3급-부틸 (3-아미노프로필)-카바메이트의 합성
Figure 112006089109816-PCT00019
수소화나트륨 11mmol을 5℃에서 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈 15ml 중 HR2 10mmol의 용액에 격렬하게 교반시키면서 배치식으로 가하였다. 기체 발생이 종결된 후, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈 5ml 중 3급-부틸(3-클로로프로필)-카바메이트 10mmol 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 1mmol을 가하였다. 반응 혼합물을 약 48시간 동안 주위온도에서 교반한 다음, 냉수/에틸 아세테이트 2:1 450ml로 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 100ml로 약 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 100ml 다음에, 약 100ml 염화나트륨 포화수용액으로 약 5회 세척하고, 건조시키고, 용매로부터 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
치환된 아민의 합성
Figure 112006089109816-PCT00020
트리플루오로아세트산 2ml를 디클로로메탄 5ml 중 3급-부틸 {3-[3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트 1mmol의 용액으로 주위온도에서 격렬하게 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 약 16시간 동안 주위온도에서 교반한 다음, 용매로부터 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 교반하거나, 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유리 염기를 공지된 방법을 사용하여 수득한 아민-비스트리플루오로아세테이트로부터 제조하였다.
합성 경로 A):
치환된 2-클로로-1-페닐에타논의 합성
Figure 112006089109816-PCT00021
설푸릴 클로라이드 30mmol을 격렬하게 교반시키면서 디클로로메탄 약 50ml 중 1-페닐에타논 10mmol의 용액에 0℃에서 약 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 환류시키고, 주위온도로 냉각하고, 약 물 50ml, 약 탄산수소나트륨 포화수용액 50ml 및 염화나트륨 포화수용액 약 50ml로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매로부터 제거하였다.
치환된 2-클로로-1-페닐-에탄올의 합성
Figure 112006089109816-PCT00022
보란-테트라하이드로푸란 착체(테트라하이드로푸란 중 1M) 11mmol을 10℃에서 격렬하게 교반시키면서 약 30분 동안 테트라하이드로푸란 약 25ml 중 2-클로로-1-페닐에타논 10mmol의 용액에 적가하였다. 기체 발생이 종결된 후, 반응물을 16시간 동안 주위온도에서 교반시킨 다음, 물/에틸 아세테이트 2:1 약 450ml로 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 100ml로 약 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 100ml 다음에, 염화나트륨 포화수용액 약 100ml로 약 2회 세척하고, 건조시키고, 용매로부터 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다
에난티오머선택적인 환원제를 사용하여[참조: Shinichi, I., Organic Reactions 1998, 52, 395-576; Wallabaum, S.; Martens, J. Tetrahedron:Asymmetry 1992, 3,1475-1504; Hett, R.; Senanayake, C. H.; Wald, S.A. Tetrahedron Letters 1998, 39, 1705-1708; Yaozhong, J.; Yong, Q.; Aiqiao, M.; Zhitang, M. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1211-1214; Sawa, I.; Konishi, Y.; Maemoto, S.; Hasegawa, J. WO 9201804A1, 20 1992; Yasohara, Y.; Sawa, I.; Ueda, M.; Hasegawa, J.; Shimizu, A.; Kataoka, M.; Wada M.; Kawabata, J. JP 11215995, 1999; Hamada, T.; Torii, T.; Izawa, K.; Noyori, R.; Ikariya, T. Organic Letters 2002, 4, 4373-4376], 2-클로로-1-페닐에탄올을 또한 에난티오머적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다. (R)-에난티오머는 본 발명에 따라서 특히 중요하다.
치환된 페닐옥시란의 합성
Figure 112006089109816-PCT00023
탄산칼륨 13mmol 및 요오드화나트륨 2mmol을 아세토니트릴 약 30ml 중 2-클로로-1-페닐에탄올 10mmol의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 8시간 동안 환류시킨 다음, 물/에틸 아세테이트 2:1 약 150ml로 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50ml로 약 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 약 50ml로 세척하고, 염화나트륨 포화수용액 약 50ml로 세척하고, 건조시키고, 용매로부터 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
치환된 페닐옥시란 (R)-에난티오머의 합성
Figure 112006089109816-PCT00024
문헌에 기재된 것과 유사하게 수행하였다[참조: Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376].
포름산 및 트리에틸아민의 혼합물(몰 비 = 5:2) 6ml를 0℃에서 디메틸포름아미드 15ml 중 치환된 2-클로로-1-페닐에타논 및 Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN](Cp* = 펜타메틸사이클로펜타디에닐 0.03mmol 및 TsDPEN = (1S,2S)-N-p-톨루엔설포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민) 30mmol의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 24시간 동안 0℃에서 교반하고, 촉매 45mg 및 포름산 및 트리에틸아민의 혼합물(몰 비 = 5:2) 6ml를 이에 가하였다. 추가로 2.5시간 동안 교반시킨 후, 0℃에서 반응 혼합물을 0℃에서 수산화나트륨 용액 33.9ml와 합하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 빙초산 13.5ml로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 약 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물에 이어서 염화나트륨 포화수용액으로 약 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매로부터 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
추가로 반응물을 유사하게 각각의 경우 다음과 같이 수행하였다: 라세미체 유리체로부터 출발하여 라미세체 생성물을 수득하고, 에난티오머적으로 순수한 화합물로부터 출발하여 에난티오머적으로 순수한 생성물을 수득하였다. 선택적으로, 수득한 라세미체 최종 화합물을 2개의 에난티오머로, 예를 들면, 키랄 칼럼 크로마토그래피하거나 적합한 키랄 카운터-이온을 사용하여 재결정화하여 분리할 수 있다.
치환된 에탄올아민의 합성
Figure 112006089109816-PCT00025
페닐옥시란 1mmol을 에탄올 2ml 중 아민 1mmol의 용액에 가하고, 약 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 용매로부터 제거하고, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제하였다. 유리 에탄올아민 또는 상응하는 염을 고체로서 수득하였다.
합성 경로 B):
치환된 에톡시-하이드록시케톤의 합성
Figure 112006089109816-PCT00026
물 5ml, 활성탄 5g 및 이산화셀레늄 60mmol을 디옥산 약 50ml 중 1-페닐에타논 30mmol의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 20시간 동안 80℃에서 교반하고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 에탄올 약 30ml에 용해시키고, 약 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 용매로부터 제거하고, 에틸 아세테이 트 약 150ml에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액 100ml로 약 3회 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마 토그래피로 정제하였다.
치환된 에탄올아민의 합성
Figure 112006089109816-PCT00027
에톡시-하이드록시케톤 1mmol을 에탄올 10ml 중 아민 비스트리플루오로아세테이트 1mmol에 가하고, 약 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕소나트륨 3mmol과 합하였다. 추가로 약 3시간 동안 주위온도에서 교반한 다음, 탄산칼륨 포화수용액 20ml 및 에틸 아세테이트 20ml와 합하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시키고, 용매로부터 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제하였다. 이에 따라, 유리 에탄올아민 또는 상응하는 염을 고체로서 수득하였다.
치환된 요오도이미다졸과 치환된 붕산의 스즈키 커플링
탄산수소나트륨 포화수용액/톨루엔(1:1) 20ml 중 요오도이미다졸 1mmol, 아릴붕산 2mmol, 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 0.01mmol 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.01mmol을 약 3일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위온도에서 톨루엔:물(1:1) 약 100ml와 합하고, 상을 분리하고, 유기 상을 물 50ml로 약 3회 세 척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매로부터 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 페닐이미다졸을 무색 오일로서 수득하였다.
신규한 화학식 I의 화합물을 다음 합성 실시예와 유사하게 합성할 수 있다. 이들 실시예는 본 발명을 순수하게 추가로 설명하는 것이며 이의 범위를 제안하려는 것은 아니다.
실시예 22
N-[3-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-페닐]-벤젠설폰아미드의 합성
Figure 112006089109816-PCT00028
물 1ml, 활성탄 1g 및 이산화셀레늄 2.66g(24mmol)을 디옥산 약 10ml 중 N-(아세틸페닐)벤젠설폰아미드 1.65g(6.00mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 4일 동안 80℃에서 교반한 다음, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 에탄올 약 30ml에 용해시키고, 약 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 회전 증발기를 사용하여 제거하고, 잔사를 약 에틸 아세테이트 100ml에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액 30ml로 약 3회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. N-[3-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-페닐]-벤젠설폰아미드 0.917g(2.73mmol, 46%)을 황색 고체로 서 수득하였다.
3-클로로-1,1-디메틸프로필아민-하이드로클로라이드의 합성
Figure 112006089109816-PCT00029
티오닐 클로라이드 48.7ml(668mmol)를 0℃에서 격렬하게 교반시키면서 메틸렌 클로라이드/디메틸포름아미드(50:1) 255ml 중 3-아미노-3-메틸-부탄올 53.0g(514mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 적가를 종결한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도에서 환류시킨 다음, 16시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토니트릴 50ml와 교반하면서 합하였다. 고체를 여과제거하고, 18시간 동안 45℃에서 건조시켰다. 3-클로로-1,1-디메틸프로필아민-하이드로클로라이드 67.9g(430mmol, 84%)을 무색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 (3-클로로-1,1-디메틸-프로필)-카바메이트의 합성
Figure 112006089109816-PCT00030
디-3급-부틸디카보네이트 101g(218mmol)을 메틸렌 클로라이드 900ml 중 3-클로로-1,1-디메틸프로필아민-하이드로클로라이드 48.8g(309mmol) 및 트리에틸아민 100ml(718mmol)의 용액에 주위온도에서 격렬하게 교반시키면서 배치식으로 가하였다. 적가를 종결한 후, 반응물을 4일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하 고, 잔사를 에틸 아세테이트 250ml 및 물 400ml에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 200ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 150ml로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 3급-부틸 (3-클로로-1,1-디메틸-프로필)-카바메이트 45.3g(204mmol, 66%)을 무색 오일로서 수득하였다.
3급-부틸 [3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트의 합성
Figure 112006089109816-PCT00031
수소화나트륨 0.556g(22.0mmol)을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈 30ml 중 요오도이미다졸 3.88g(20.0mmol)의 용액에 5℃에서 격렬하게 교반시키면서 배치식으로 가하였다. 기체 발생이 종결된 후, 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈 5ml 중 3급-부틸 (3-클로로-1,1-디메틸-프로필)-카바메이트 4.44g(20mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.739g(2.00mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위온도에서 교반하고, 24시간 동안 80℃에서 교반하고, 주위온도로 냉각하고, 냉수/에틸 아세테이트 2:1 750ml로 붓었다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 150ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 150ml로 5회, 이어서 염화나트륨 포화수용액 150ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다[페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트(80:20 -> 0:100)]. 3급-부틸 [3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트 3.19g(8.40mmol, 42%)을 무색 오일로서 수득하였다.
3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아민의 합성
Figure 112006089109816-PCT00032
트리플루오로아세트산 10ml(130mmol)를 디클로로메탄 90ml 중 3급-부틸 [3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트 1.90g(5.00mmol)의 용액에 주위온도에서 격렬하게 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위온도에서 교반하고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 수산화나트륨 용액(1M) 100ml 및 디클로로메탄 100ml에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 100ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아민 1.37g(4.91mmol, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다.
N-(3-{1-하이드록시-2-[3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미 노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드의 합성(실시예 10)
Figure 112006089109816-PCT00033
에탄올 40ml 중 N-[3-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-페닐]-벤젠설폰아미드 7.81g(23.3mmol) 및 3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아민 6.50g(23.3mmol)을 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕소나트륨 3.70g(97.9mmol)과 합하였다. 추가로 24시간 동안 주위온도에서 교반한 다음, 탄산칼륨 포화수용액 20ml와 합하였다. 수성 상을 유기 상으로부터 분리하고, 에틸 아세테이트 50ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화수용액 20ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매로부터 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다[메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(90:10:1)]. N-(3-{1-하이드록시-2-[3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드 12.9g(10.5mmol, 45%)을 무색 고체로서 수득하였다.
N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드의 합성(스즈키 커플링(Suzuki coupling))
Figure 112006089109816-PCT00034
N-(3-{1-하이드록시-2-[3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드 0.277g(0.500mmol), 5-메틸티오펜-2-붕산 0.807g(0.613mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II)-클로라이드(디클로로메탄과의 1:1 착체) 0.031g(0.038mmol), 탄산나트륨 수용액(2M) 2.00ml 및 디옥산 2ml를 5분 동안 150℃에서 밀봉된 용기에서 마이크로파하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 20ml 및 물 20ml로 부었다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 20ml로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다[메틸렌 클로라이드/메탄올(100:0 -> 75:25)]. N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일]-프로필-아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드 0.200g(0.381mmol, 76%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 4, 9, 16, 19, 20, 21, 23, 26, 27, 28 및 38을, 예를 들면, 실시예 22에 기재된 방법과 유사하게 합성하였다. 반응의 마지막 단계에서, 다음 시약을 5-메틸티오펜-2-붕산 대신에 사용하였다.
실시예 4: 4-니트로페닐붕산
실시예 9: 4-메탄설포닐아미노붕산
실시예 16: 4-벤질옥시카보닐페닐붕산
실시예 19: 4-아세트아미도페닐붕산
실시예 20: 3,5-디메틸이속사졸-4-붕산
실시예 21: 2-메톡시-5-피리딘붕산
실시예 23: 4-플루오로페닐붕산
실시예 26: 티오펜-2-붕산
실시예 27: 4-(N,N-디메틸아미노)페닐붕산
실시예 28: 4-에톡시카보닐페닐붕산
실시예 38: 4-트리아졸릴페닐붕산 (참조: Organic Letters 6 (2004) 19, 3265-3268)
실시예 14
메틸 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성(실시예 11)
Figure 112006089109816-PCT00035
N-(3-{1-하이드록시-2-[3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필-아미노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드 0.554g(1.00mmol), 1,1-비스-(디페닐포스피노)-페 로센 0.055g(0.100mmol), 팔라듐(II)아세테이트 0.022g(0.100mmol) 및 메탄올 5ml를 오토클레이브에서 2bar의 일산화탄소 분위기하에서 15시간 동안 50℃에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 용매로부터 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다[메틸렌 클로라이드/메탄올(100:0 -> 80:20)]. 메틸 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실레이트 0.480g(0.986mmol, 99%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실산의 합성
Figure 112006089109816-PCT00036
수산화나트륨 용액(1M) 4.00ml를 테트라하이드로푸란 8ml 중 메틸 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실레이트 7.81g(23.3mmol)에 가하고, 4시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 회전 증발기를 사용하여 제거하고, 잔사를 메탄올 20ml와 3회 합하고, 여과하였다. 합한 메탄올성 상을 용매로부터 회전 증발기를 사용하여 제거하고, 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실산 0.390g(0.825mmol, 98%)을 무색 고체로서 수득 하였다.
실시예 5
3급-부틸 {3-[3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트의 합성
Figure 112006089109816-PCT00037
수소화나트륨 0.73g(오일 중 60%, 18.3mmol)을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈 20ml 중 1-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온 3.69g(16.6mmol)의 용액에 5℃에서 격렬하게 교반시키면서 배치식으로 가하였다. 기체 발생이 종결된 후, 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반시키고, 3급-부틸 (3-클로로-1,1-디메틸-프로필)-카바메이트 3.00g(16.6mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.62g(1.67mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 주위온도에서 교반한 다음, 냉수/에틸 아세테이트 2:1 500ml로 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 150ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 150ml로 5회 세척한 다음, 염화나트륨 포화수용액 150ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다[페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트(70:30)]. 3급-부틸 [{3-[3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트 1.35g(3.69mmol, 22%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure 112006089109816-PCT00038
트리플루오로아세트산 10ml(130mmol)를 디클로로메탄 20ml 중 3급-부틸 {3-[3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트 1.35g(3.9mmol)의 용액으로 주위온도에서 격렬하게 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위온도에서 교반하고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 교반하였다. 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온 비스트리플루오로아세테이트 1.37g(4.91mmol, 98%)을 무색 고체로서 수득하였다.
N-[3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드의 합성
Figure 112006089109816-PCT00039
유리 염기를 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온 비스트리플루오로아세테이트 0.34g(0.90mmol)으로부터 공지된 방법으로 제조하였다. 에탄올 4ml에 용해시키고, N-[3-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-페닐]-벤젠설폰아미드 0.20g(0.60mmol)과 합하고, 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕소나트륨 0.34g(9.00mmol)과 합하였다. 추가로 24시간 동안 주위온도에서 교반한 다음, 탄산칼륨 포화수용액 20ml과 합하였다. 수성 상을 유기 상으로부터 분리하고, 에틸 아세테이트 50ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화수용액 20ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매로부터 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피[메틸렌 클로라이드/메탄올(98:2 -> 75:25)]로 정제하였다. N-[3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드 0.10g(0.19mmol, 31%)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 1, 2, 3, 6, 7, 13, 15, 18, 24, 25, 29, 30, 31 및 37을 실시예 5에 기재된 방법과 유시하게 합성하였다. 다음 시약을 제1 반응 단계에서 1-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온 대신에 사용하였다:
실시예 1: 4-페닐이미다졸
실시예 2: 2-메틸-2,3-디하이드로-프탈라진-1,4-디온
실시예 3: 4-페닐이미다졸리딘-2-온
실시예 6: 4-(4-메톡시페닐)이미다졸
실시예 7: 4-(이미다졸-4-일)-페놀
실시예 13: 1-피리딘-2-일-이미다졸리딘-2-온
실시예 15: 4-(이미다졸-4-일)-피리딘
실시예 18: 1-(4-하이드록시페닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 24: 5-니트로벤즈이미다졸
실시예 25: 4-(4-메톡시페닐) [1,2,3]트리아졸
실시예 29: 4-(4-메톡시페닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 30: 4-(4-니트로페닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 31: 3-(4-메톡시페닐) [1,2,4]트리아졸
실시예 37: 에틸 벤즈이미다졸-5-카복실레이트
3-[4-(4-하이드록시-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아민의 합성(실시예 7의 합성의 마지막 단계에서 아민 성분)
Figure 112006089109816-PCT00040
3-[4-(4-메톡시-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아민 1.0g(4.00mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 4.00g을 2시간 동안 200℃에서 밀봉된 반응 용기에서 마이크로파에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 40ml 및 에틸 아세테이트 40ml로 붓고, 수성 상의 pH를 수산화나트륨 용액(2M)으로 9가 넘도록 조절하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 50mL로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 3-[4-(4-하이드록시-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아민 0.530g(2.16mmol, 54%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-(4-하이드록시-페닐)-이미다졸리딘-2-온(실시예 18의 합성의 마지막 단계에서 아민 성분)을 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-(4-메톡시-페닐)-이미다졸리딘-2-온으로부터 3-[4-(4-하이드록시-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아민(실시예 7의 합성의 마지막 단계에서 아민 성분)의 합성과 유사하게 합성하였다.
1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-피리딘-2-일-이미다졸리딘-2-온(실시예 13의 합성 마지막 단계에서 아민 성분)을 DE2548663 및 DE2528078에 기재된 방법과 유사하게 합성하였다.
실시예 8
N-[3-(2-{3-[4-(4-아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드의 합성
Figure 112006089109816-PCT00041
N-[3-(2-{3-[4-(4-니트로-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드 1.69g(3.07mmol), 활성탄상 팔라듐 0.10g 및 메탄올 30ml를 오토클레이브에서 주위온도에서 1bar의 수소 분위기하에 3시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 회전 증발기를 사용하여 용매로부터 제거하였다. N-[3-(2-{3-[4-(4-아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드 1.59g(3.05mmol, 99%)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 17, 32, 34 및 35를 실시예 8에 기재된 방법과 유사하게 합성하였다. 다음 화합물을 N-[3-(2-{3-[4-(4-니트로-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드 대신에 사용하였다:
실시예 17: 벤질 4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸 아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조에이트(실시예 16)
실시예 32: N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[3-(4-니트로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 20)
실시예 34: N-[3-(2-{3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드의 합성(실시예 20)
실시예 35: N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(4-니트로-페닐)-이미다졸-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 4)
실시예 12
N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-N,N-디메틸설파밀아미노-페닐)-이미다졸-1 일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure 112006089109816-PCT00042
N,N-디메틸설파밀 클로라이드 0.064ml(0.600mmol)를 0℃에서 피리딘 4ml 중 N-[3-(2-{3-[4-(4-아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이 드록시에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드 0.208g(0.400mmol)에 가하고, 혼합물을 16시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(1M)/에틸 아세테이트 1:1 50ml로 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 20ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피[메틸렌 클로라이드/메탄올(100:0 -> 70:30)]로 정제하고, N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-N,N-디메틸설파밀아미노-페닐)-이미다졸-1일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드 0.131g(0.209mmol, 52%)을 무색 고체로서 수득하였다.
표 1에 기재된 화학식 (IA)의 화합물을 특히 상기한 방법과 유사하게 수득하였다.
표 1에 사용된 약어 X2는 상응하는 그룹 R2 대신에 표 1에 기재된 화학식에서의 위치에 결합을 나타낸다.
Figure 112006089109816-PCT00043
Figure 112006089109816-PCT00044
Figure 112006089109816-PCT00045
Figure 112006089109816-PCT00046
Figure 112006089109816-PCT00047
Figure 112006089109816-PCT00048
약어:
AcOH: 빙초산
DCM: 디클로로메탄
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
NH40H: 물중 암모니아 농축용액
RP-18 F254: 머크(Merck) 역상 실리카 겔 18 F254 TLC 플레이트
달리 나타내지 않는 한, 모든 Rf 값은 머크(Merck) 실리카 겔 60 F254 TLC 플레이트 상에서 측정된다.
실시예의 화학적 명칭(실시예 번호는 하기 사용되는 숫자와 상응한다):
1) N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
2) N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(3-메틸-1,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-프탈라진-2-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
3) N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
4) N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(4-니트로-페닐)-이미다졸-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
5) N-[3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
6) N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
7) N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-하이드록시-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
8) N-[3-(2-{3-[4-(4-아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
9) N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
10) N-(3-{1-하이드록시-2-[3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
11) 메틸 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실레이트
12) N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-N,N-디메틸-설파모일아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
13) N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-3-피리딘-2-일-이미다졸리딘-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
14) 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실산
15) N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-4-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
16) 벤질 4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조에이트
17) 4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산
18) N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[3-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
19) N-[4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세트아미드
20) N-[3-(2-{3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
21) N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
22) N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
23) N-[3-(2-{3-[4-(4-플루오로-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
24) N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(5-니트로-벤조이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
25) N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
26) N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(4-티오펜-2-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
27) N-[3-(2-{3-[4-(4-디메틸아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
28) 에틸 4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조에이트
29) N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
30) N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[3-(4-니트로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
31) N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
32) N-[3-(2-{3-[3-(4-아미노-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필-아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
33) N-[3-(2-{3-[4-(1-아세틸-2-아미노-프로페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드
34) N-(3-{2-[3-(5-아미노-벤조이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드
35) 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-벤조이미다졸-5-카복실산
36) 에틸 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-벤조이미다졸-5-카복실레이트
37) N-{3-[2-(1,1-디메틸-3-{4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-이미다졸-1-일}-프로필아미노)-1-하이드록시-에틸]-페닐}-벤젠설폰아미드
38) 4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-N-하이드록시-벤즈아미드
실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 라세미체로부터 키랄 HPLC(예를 들면, 칼럼: Chirobiotic T, 250 x 4.6 mm, 제조원: Messrs Astec)에 의해 수득할 수 있다. 사용된 이동상은 0.05% 트리에틸아민을 포함하는 메탄올 및 아세토니트릴 중 0.05% 아세트산(용리액 A)일 수 있다. 당단백질 테이코플라닌(teicoplanin)이 공유 결합된 입자 크기가 5㎛인 실리카 겔을 칼럼 물질로서 사용될 수 있다. 본 발명에서 다음 화학식의 (R)-에난티오머가 특히 중요하다:
Figure 112006089109816-PCT00049
예를 들면, 다음에 기재된 에난티오머를 수득한다:
실시예 4: (아세토니트릴 중 30% 용리액 A):
체류 시간 [(R)-N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(4-니트로-페닐)-이미다졸-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드] = 25.5분
체류 시간 [(S)-N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(4-니트로-페닐)-이미다졸-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드] = 30.0분
실시예 8: (아세토니트릴 중 30% 용리액 A):
체류 시간 [(R)-N-[3-(2-{3-[4-(4-아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드] = 22.4분
체류 시간 [(S)-N-[3-(2-{3-[4-(4-아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드] = 25.1분
실시예 17: (아세토니트릴 중 30% 용리액 A)
체류 시간 [(R)-4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산] = 11.4분
체류 시간 [(S)-4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산] = 12.9분
실시예 28: (아세토니트릴 중 50% 용리액 A)
체류 시간 에틸 [(R)-4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조에이트] = 13.2분
체류 시간 에틸 [(S)-4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조에이트] = 14.6분
밝혀진 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 치료학적 분야에서 이의 우수한 다용성을 특징으로 한다. 특히 베타-3-효능제, 특히 선택적 베타-3-효능제의 효과가 일부 역할을 한다는 것이 본 출원에 언급되어 있다.
이러한 질환은, 예를 들면, 다음을 포함한다:
아테롬성경화증, 담관염, 담낭질환, 만성 방광염, 만성 방광 염증; 만성 전립샘염, 방광연축, 우울증, 십이지장 궤양, 십이지장염, 월경통; 증가된 안내 압력 및 녹내장, 장염, 식도염, 위궤양, 위염, 평활근 수축에 의한 위장질환, 위궤양을 포함하는 위장 질환; 위장 궤양형성, 위장궤양, 녹내장, 당뇨, 과다수축, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고지방혈증, 동맥 고혈압, 고중성지방혈증, 인슐린 저항, 장궤양형성 또는 소장궤양(염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병(Crohn's disease) 및 직장염 = 직장 염증을 포함함), 민감결장 및 감소된 장운동성을 나타내는 다른 질환, 우울증, 우울병, 폴라시수리아(pollacisuria), 빈뇨 긴박성, 신경 신경성염증, 신경성 방광 기능장애, 기도의 신경성 염증, 신경병증 방광 기능장애, 야간빈뇨, 비특이 설사, 덤핑증후군, 비만, 비대(fatness), 췌장염, 췌장염증, 위궤양, 전립샘 질환, 예를 들면, 양성 전립샘 과다형성, 확장된 전립샘, 연축, 경련, II형 당뇨병, 자극과민성 방광 또는 아래 요로 결석.
본 발명에 따른 베타-3 효능제는 비만, 인슐린 저항, II형 당뇨병, 요실금, 민감결장 및 감소된 장운동성을 나타내는 다른 질환 또는 우울증의 치료, 특히 당뇨병 및 비만의 치료에 특히 적합하다.
베타-3 효능제의 활성은, 예를 들면, 지질분해 시험에서 측정될 수 있다. 시험 과정은 다음과 같이 수행할 수 있다:
지방세포를 로드벨(Rodbell)에 따른 방법을 변형하여 지방 조직으로부터 생체밖으로 분리하였다(Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380. 1964]. 절개된 지방 조직을 작은 단편으로 자르고, 6mM 글루코스 및 2% 알부민을 포함하는 크레브스 링거 완충액(Krebs Ringer Buffer; KRB) 중에서 콜라게나제 1mg/ml와 30 내지 40분 동안 37℃에서 온화하게 진탕시켜 혼합하였다. 세포를 가제(gauze)를 통해 여과시키고, KRB로 2회 세척하고, 각각의 경우 50 내지 15Og을 5분 동안 원심분리하였다. 원심분리된 지방세포 10㎕를 본 발명에 따르는 화합물(효능제) 90㎕로 10-15 내지 10-4M의 농도에서 항온처리하였다. 효능제를 40분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 매질 중 글리세롤의 다양한 방출은 지방 세포 지질분해가 효능제를 부가한 결과로서 변화된 것임을 나타낸다. 방출된 글리세롤은 시그마 키드(Sigma kit; 트리글리세라이드(GPO Trinder))를 사용하여 효소적으로 검출된다.
시약 A; Cat. # 337-40A), 하기 기재됨.
글리세롤을 ATP에 의해 글리세롤 키나제를 통해 인산화시켰다. 수득한 글리세롤-1-포스페이트를 글리세롤포스페이트 옥시다제로 산화시켜 디하이드록시아세톤 포스페이트 및 과산화수소를 형성하였다. 이어서, 퀴논이민 염료를 나트륨-N-에틸-N-(3-설포프로필)m-안시딘 및 4-아미노안티피린의 퍼옥시다제-촉매화 커플링으로 제조하였다. 염료는 540nm에서 흡광 피크를 갖는다. 흡광율은 샘플 중 글리세롤 농도에 직접적으로 비례한다.
신규한 화합물은 상기한 질환의 단기간 또는 장기간 치료에 사용될 수 있고, 또한 동일한 징후에 사용되는 다른 활성 물질과 배합하여 사용할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 당뇨병약, 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아(예를 들면, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피라이드), 네이트글리나이드, 레파글리나이드, 티아졸리딘디온(예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존), PPAR-감마 효능제(예를 들면, GI 262570), 알파-글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카르보스, 보글리보스), 알파2 길항제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체(예를 들면, 엑센딘-4) 또는 아밀린을 포함한다. 또한, 프로테인 티로신포스파타제 1의 억제제, 간에서 조절되지 않은 글루코스 생성에 영향을 주는 물질, 예를 들면, 글루코스-6-포스파타제의 억제제, 또는 프럭토즈-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제의 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 또는 피루베이트 디하이드로키나제, 지질강하제, 예를 들면, HMG-CoA-리덕타제 억제제(예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴), 피브레이트(예를 들면, 베자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티마이브, 담즙산-결합 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, HDL-상승 화합물, 예를 들면, CETP의 억제제 또는 ABC1의 조절제 또는 비만 치료용 활성 물질, 예를 들면, 시부트라민 또는 테트라하이드로리포스타틴을 포함한다.
특히, 이들을 또한 고혈압 치료약, 예를 들면, 모든 길항제 또는 ACE 억제제, 이뇨제, β-블록커 및 아드레날린 시스템의 다른 조절제 또는 이의 배합물과 배합할 수 있다. 또한, 알파 1 및 알파 2 및 또한 베타 1, 베타 2 및 베타 3 수용체를 통한 아드레날린 시스템의 자극제와의 배합이 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성 물질과 배합하여, 또한 임의로 다른 약리학적 활성 물질과 배합하여 사용할 수 있다. 적합한 제제는, 예를 들면, 정제, 캡슐, 좌제, 용제, 특히 주사용 용제(s.c., i.v., i.m.) 및 주입제, 엘릭서제, 에멜젼 또는 분산성 분말을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는, 0.5 내지 50중량%의 범위일 수 있다. 즉, 하기 명시된 투여 범위를 성취하기에 충분한 양일 수 있다. 명시된 투여량은 경우에 따라 하루에 수회로 나누어 투여될 수 있다.
적합한 정제는, 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 지연방출제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층을 포함할 수 있다.
피복된 정제는 이에 따라 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복물로 일반적으로 사용하는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티타늄 또는 당으로 피복하여 제조할 수 있다. 지연된 방출을 성취하기 위해 또는 비혼화성을 예방하지 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게는, 정제 피복물은 가능한 정제용 상기한 부형제를 사용하여 지연된 방출을 성취하도록 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이의 배합물을 포함하는 시럽 또는 엘릭서제는 추가로 감미제, 예를 들면, 삭카라이드, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당; 및 향미 증진제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 포함할 수 있다. 이들은 또한 현탁 아쥬반트 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 습윤제, 예를 들면, 지방알콜과 에틸렌 옥사이드의 응축 생성물 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 포함할 수 있다.
주사용 용제 및 주입제는 등장성 제제, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 부가하여, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 일반적인 방법으로 제조하고, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면, 임의의 유기 용매가 임의로 용매화제 또는 용해조제로서 사용될 수 있고, 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입용 병으로 이동시킬 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 포함하는 캡슐은, 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고, 이를 젤라틴 캡슐에 충전시켜 제조할 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 페트롤리움 분류), 식물성 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알콜(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체 예를 들면, 천연 광물성 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 탈크, 초크), 합성 광물성 분말(예를 들면, 고분산된 규산 및 실리케이트), 당(예를 들면, 사탕수수, 락토즈 및 글루코즈), 유화제(예를 들면, 리그닌, 스펜트 설파이트 리큐어(spent sulphite liquors), 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
제제는 일반적인 방법, 바람직하게는, 경구 또는 경피 경로, 바람직하게는, 경구로 투여한다. 경구 투여의 경우, 정제는 물론 상기한 담체 이외에, 부가제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 다양한 첨가체, 예를 들면, 전분, 바람직하게는, 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 포함할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크를 정제화 과정 동안 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁제의 경우, 활성 물질을 상기한 부형제 이외에 다양한 향미 증진제 또는 착색제와 함께 배합할 수 있다.
비경구로 사용되는 경우, 활성 물질과 적합한 액체 담체와의 용제를 사용할 수 있다.
정맥내 사용을 위한 투여량은 1시간당 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1시간당 5 내지 500mg이다.
그러나, 간혹 체중, 투여 경로, 약물에 대한 개별적인 반응, 이러한 제형의 특성 및 약이 투여되는 시간 또는 간격에 좌우되어, 특정 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 몇몇의 경우, 상기한 최소 투여량 미만으로 사용하여도 충분할 수 있고, 다른 경우, 상한치를 초과할 수 있다. 다량으로 투여하는 경우, 소량 투여량으로 수회로 분리하여 투여하는 것이 타당할 수 있다.
다음 제형 실시예는 본 발명을 설명하려는 의도이며 이의 범위를 제안하려는 것은 아니다:
약제학적 제형의 예
A) 정제 정제당
활성 물질 100mg
락토즈 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
500mg
미분된 활성 물질, 락토즈 및 약간의 옥수수 전분을 함께 혼합하였다. 혼합물을 채질한 다음, 물 중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화시키고, 반죽하고, 습윤-과립화하고, 건조시켰다. 과립, 잔류하는 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 채질하고, 함께 혼합하였다. 혼합물을 압축하여 적합한 크기의 정제를 형성하였다.
B) 정제 정제당
활성 물질 80mg
락토즈 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정성 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
400mg
미분된 활성 물질, 약간의 옥수수 전분, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 채질하고, 잔류하는 옥수수 전분을 물과 처리하여 과립을 형성하고, 건조시키고, 채질하였다. 나트륨카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 혼합하고, 혼합물을 압축하여 적합한 크기의 정제를 형성하였다.
C) 앰풀 용액
활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주사용 물 5ml
활성 물질을 자체 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 가하여 등장성이 되게 한다. 수득한 용액을 여과시켜 발열원이 없도록 하고, 여액을 무균 상태하에서 앰풀로 이동시키고, 멸균시키고, 용융시켜 밀봉시켰다. 앰풀은 활성 물질 5mg, 25mg 및 50mg을 포함한다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물, 임의로 이의 호변체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물 형태 및 이들의 혼합물, 및 임의로 이의 프로드럭, 더블 프로드럭 및 약리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112006089109816-PCT00050
    상기 화학식 I에서,
    R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R2는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이고, 여기서, R2는 하나 이상의 질소원자를 포함하고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소원자, 또는 C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 또는
    R3 및 R4는 함께 2-원 내지 7-원의 알킬렌 브릿지이고,
    R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소원자, 또는 임의로 치환된 C1-C10-알킬, 알케닐, 알키닐, C6-C10-아릴, 헤테로사이클릴, C3-C8-사이클로알킬, -NR8-C1-C5-알킬, -NR8-아릴, 할로겐, CN, -NR8CO-(C1-C5-알킬), -NR8CO-아릴, -NR8SO2-(C1-C5-알킬), -NR8SO2-아릴, -CO2R8, -SO2R8, -CONHR8, -SO2NHR8 및 -OR8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 알킬 그룹은 각각의 경우 치환될 수 있고,
    R8은 수소원자 또는 C1-C5-알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2 내지 R7이 제1항에 정의된 바와 같고,
    R1이 임의로 치환된 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R3 내지 R7이 제1항에 정의된 바와 같고,
    R2가 화학식
    Figure 112006089109816-PCT00051
    의 임의로 치환된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
    여기서, 상기 그룹은 각각 하나 이상의 그룹 R10에 의해 치환될 수 있고,
    R10은 OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-알킬, -N(-알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(-알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO2-알킬, -NHCO-아릴, -N(-알킬)-CO-알킬, -N(-알킬)-CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -N(-알킬)-SO2-알킬, -N(-알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(-알킬)-알킬, -CON(-알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(-알킬)-알킬, -SO2N(-알킬)-아릴, -O-알킬, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, 할로겐, C1-C10-알킬, -O-(C1-C3-알 킬), -COOH, -CONH2, -CON(-알킬)-SO2-알킬, -CONHSO2-알킬, -CONHOH, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-2-옥소-3H-1,2,4,5-옥사티아디아졸-4-일, 1-아세틸-2-아미노-프로펜-1-일, 테트라졸릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서, X는 산소원자 또는 -NR9- 그룹이고,
    Y는 산소 또는 황원자이고,
    R9는 수소원자, 또는 C1-C10-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
    여기서, R9에 언급된 그룹은 상기 R10에 언급된 그룹의 하나에 의해 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2 및 R5 내지 R7이 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 기재된 의미를 갖고,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소원자, 또는 메틸 또는 에틸 그룹이고, 또는
    R3 및 R4가 함께 2-원 내지 5-원의 알킬렌 브릿지인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 내지 R4가 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 기재된 의미를 갖고,
    R5, R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C10-알킬, 할로겐, CN, -NR8CO-(C1-C5-알킬), -NR8SO2-(C1-C5-알킬), -CO2R8, -SO2R8, -CONHR8, -SO2NHR8 또는 -OR8이고,
    R8이 수소원자 또는 C1-C5-알킬 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐 원자에 의해 또는 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
    R2가 화학식
    Figure 112006089109816-PCT00052
    의 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
    여기서, 상기 그룹은 하나 이상의 그룹 R10에 의해 치환될 수 있고,
    R10은 OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-알킬, -N(-알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(-알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO2-알킬, -NHCO-아릴, -N(-알킬)CO-알킬, -N(-알킬)-CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -N(-알킬)-SO2-알킬, -N(-알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)-알킬, -CON(-알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(-알킬)-알킬, -SO2N(-알킬)-아릴, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, 할로겐, C1-C10-알킬, -O-(C1-C3-알킬), -COOH, -CONH2, -CON(-알킬)-SO2-알킬, -CONHSO2-알킬, -CONHOH, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-2-옥소-3H-1,2,4,5-옥사티아-디아졸-4-일, 1-아세틸-2-아미노-프로펜-1-일, 테트라졸릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서, X는 산소원자 또는 -NR9- 그룹이고,
    Y는 산소 또는 황원자이고,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸 그룹이고, 또는
    R3 및 R4가 함께 에틸렌 브릿지이고,
    R5, R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소원자, 또는 시아노, 메톡시, 메탄설포닐아미노, 메탄설포닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹이고,
    R9가 수소원자 또는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
    R2가 화합물 (i) 내지 (vi)의 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된 그룹이고:
    Figure 112006089109816-PCT00053
    여기서, R9는 불소원자에 의해 또는 아미노, 니트로, 하이드록시 또는 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고,
    상기 그룹 (i) 내지 (vi)은 각각 1개 또는 2개의 그룹 R10에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R10은 OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)-알킬, -NH-아릴, -N(알킬)-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO2-알킬, -NHCO-아릴, -N(-알킬)-CO-알킬, -N(-알킬)-CO-아릴, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -N(-알킬)-SO2-알킬, -N(-알킬)-SO2-아릴, -CO2-알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)-알킬, -CON(-알킬)-아릴, -SO2NH-알킬, -SO2NH-아릴, -SO2N(-알킬)-알킬, -SO2N(-알킬)-아릴, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, 할로겐, C1-C10-알킬, -O-(C1-C3-알킬), -COOH, -CONH2, -CON(-알킬)-SO2-알킬, -CONHSO2-알킬, -CONHOH, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2,5-디하이드로-2-옥소-3H-1,2,4,5-옥사티아-디아졸-4-일, 1-아세틸-2-아미노-프로펜-1-일, 테트라졸릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸 그룹이고, 또는
    R3 및 R4가 함께 에틸렌 브릿지이고,
    R5, R6 및 R7이 수소, 불소 또는 염소원자, 또는 시아노, 메톡시, 메탄설포닐아미노, 메탄설포닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 시아노 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
    R2는 화합물 (i) 내지 (vi)의 그룹으로부터 선택된 그룹이고:
    Figure 112006089109816-PCT00054
    여기서, R9는 불소원자에 의해 또는 아미노, 니트로, 하이드록시 또는 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고,
    상기 그룹 (i) 내지 (vi)는 각각 1개 또는 2개의 그룹 R10에 의해 치환될 수 있고,
    R10은 OH, -NO2, -CN, -NH2, -I, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, C1-C3-알킬, -SO2N(CH3)2, -CO2H, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, -CONHOH, 테트라졸-5-일, 피리디닐, 메톡시-피리디닐; 하이드록시, 불소, 메톡시, 아미노, 니트로, 디메틸아미노, 메틸카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 디메틸아미노-설포닐아미노, 카복시, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 하이드록시-아미노카보닐 또는 테트라졸-5-일에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 티오페닐, 5-메틸-티오펜-2-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일 또는 1-아세틸-2-아미노-프로페닐이고,
    R3 및 R4가 각각 메틸 또는 에틸 그룹이고, 또는
    R3 및 R4가 함께 에틸렌 브릿지이고,
    R5, R6 및 R7이 각각 산소원자인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R1이 페닐 그룹이고,
    R2는 화합물 (i) 내지 (iii) 또는 (v)의 그룹으로부터 선택된 그룹이고:
    Figure 112006089109816-PCT00055
    여기서, R9는 불소원자에 의해 또는 아미노, 니트로, 하이드록시 또는 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고,
    상기 그룹 (i) 내지 (iii) 및 (v)는 각각 그룹 R10에 의해 치환될 수 있고,
    R10은 요오드 원자, 또는 니트로, 아미노, 메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 1-아세틸-2-아미노-프로펜-1-일 또는 페닐 그룹이고, 여기서, 페닐 그룹은 불소원자에 의해 또는 하이드록시, 메톡시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 메틸카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 디메틸아미 노-설포닐아미노, 카복시, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 하이드록시-아미노카보닐 또는 테트라졸-5-일 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R3 및 R4가 각각 메틸 그룹이고,
    R5, R6 및 R7이 각각 산소원자인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이 페닐 그룹이고,
    R2가 화합물 (ia) 또는 (v)의 그룹이고:
    Figure 112006089109816-PCT00056
    여기서, 상기 그룹 (i)는 페닐 잔기에서 불소원자에 의해 또는 하이드록시, 메톡시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 메틸카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 디메틸아미노-설포닐아미노, 카복시, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 하이드록시아미노카보닐 또는 테트라졸-5-일 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    상기한 그룹 (v)는 벤질 잔기에서 니트로, 아미노, 카복시 또는 C1-2-알킬옥시-카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R3 및 R4가 각각 메틸 그룹이고,
    R5, R6 및 R7이 각각 산소원자인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 프로드럭 및 염.
  11. 제1항에 있어서,
    N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(3-메틸-1,4-디옥소-3,4-디하이드로-1H-프탈라진-2-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(4-니트로-페닐)-이미다졸-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-하이드록시-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(2-{3-[4-(4-아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-(3-{1-하이드록시-2-[3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    메틸 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실레이트,
    N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-N,N-디메틸-설파모일아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-3-피리딘-2-일-이미다졸리딘-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-카복실산,
    N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-4-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    벤질 4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조에이트,
    4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산,
    N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[3-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-페닐]-아세트아미드,
    N-[3-(2-{3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(2-{3-[4-(4-플루오로-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(5-니트로-벤조이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-(3-{2-[1,1-디메틸-3-(4-티오펜-2-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(2-{3-[4-(4-디메틸아미노-페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    에틸 4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조에이트,
    N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(2-{1,1-디메틸-3-[3-(4-니트로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(1-하이드록시-2-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(2-{3-[3-(4-아미노-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-[3-(2-{3-[4-(1-아세틸-2-아미노-프로페닐)-이미다졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-페닐]-벤젠설폰아미드,
    N-(3-{2-[3-(5-아미노-벤조이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    에틸 1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-벤조이미다졸-5-카복실레이트,
    N-{3-[2-(1,1-디메틸-3-{4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-이미다졸-1-일}-프로필아미노)-1-하이드록시-에틸]-페닐}-벤젠설폰아미드 및
    4-(1-{3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-3-메틸-부틸}-1H-이미다졸-4-일)-N-하이드록시-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물 및 이의 에난티오머 및 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, (R)-에난티오머인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  14. 약제학적 조성물로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물.
  15. 선택적 베타-3-효능제 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물.
  16. 베타-3-수용체의 자극과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 환자에게 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 유효량을 제공함을 특징으로 하는, 베타-3-수용체의 자극과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  18. 활성 물질로서 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하고, 당해 물질이 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 배합되어 있는 약제학적 조성물.
  19. 활성 물질로서의 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 하나 이상 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 당뇨병약, 프로테인 티로신포스파타제 1의 억제제, 간에서 조절되지 않은 글루코스 생성에 영향을 주는 물질, 지질강하제, 콜레스테롤 흡수 억제제, HDL-상승 화합물, 비만 치료용 활성 물질, 및 알파 1 및 알파 2 뿐만 아니라 베타 1, 베타 2 및 베타 3 수용체를 통한 아드레날린 시스템의 조절제 또는 자극제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 화학식 II의 화합물을 염소화제를 사용하여 화학식 III의 화합물로 변환시키고,
    임의로 아미노 보호 그룹이 제공된 화학식 III의 화합물을 R10에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 다음 화학식 IV로부터 선택된 임의로 치환된 화합물과 반응시켜 화학식 V의 생성물을 생성하고, 이를 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물과 반응시키고, 임의로 에난티오머 분리를 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112006089109816-PCT00057
    화학식 II
    Figure 112006089109816-PCT00058
    화학식 III
    Figure 112006089109816-PCT00059
    화학식 IV
    Figure 112006089109816-PCT00060
    화학식 V
    Figure 112006089109816-PCT00061
    화학식 VIa
    Figure 112006089109816-PCT00062
    화학식 VIb
    Figure 112006089109816-PCT00063
    상기 화학식 I, II, III, IV, V, VIa 및 VIb에서,
    R1 내지 R7은 제1항 내지 제11항에 기재된 의미를 가질 수 있고,
    X, Y, Z, R9 및 R10은 제3항에 기재된 의미를 가질 수 있다.
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