JPH03133964A - ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なピリミジン誘導体に関する。

〔発明の構成、作用お′よび効果〕

本発明は、次式Ｉ： ２ で表わされる化合物、および適当な場合その互変異性体
、各々の場合その′ｍ離もしくは塩の形態の化合物に関
する。

前記式中、Ｒｒ、ＲｚおよびＲ１の一種は未置換である
か、又はハロゲンもしくはヒドロキシによって置換され
ている脂肪族炭化水素基、又は脂環式もしくは芳香脂肪
族基であり、基Ｒ１，Ｒ１およびＲ１並びに基Ｒ５の第
二の基は互いに独立にハロゲン、アシル、芳香族炭化水
素基、遊離、エステル化もしくはアミド化カルボキシル
、シアノ、５ＯｓＨ，ＰＯｇＨｚ、　ＰＯ３１１□、５
−テトラゾリル、未置換もしくは置換スルファモイル、
アシルアミノ又は−Ｚ、−Ｒ’　　（式中、Ｚｌは結合
又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ又はＮ　（Ｒ）であり、Ｒ′は水素
、又は脂肪族炭化水素基であり、この基は中断されてい
ないか、又は０又は（ＳＯ）ｔａによって中断されてお
り、さらに未置換であるか、またはハロゲンされたヒド
ロキシ、遊離、エステル化もしくはアミド化されたカル
ボキシ又は５−テトラゾリルにより置換されている）で
表わされる基である。

前記式■の化合物のいくつかは、プロトン互変異性体と
して存在しうる。例えば、ＭＲ＋、ＲｚまたはＲ３の１
種がヒドロキシである場合、対応する化合物は、互変異
性体のオキソ誘導体、すなわち対応するピリミド−４−
オン、−５−オンまたは一６−オンと平衡関係で存在し
うる。前記及び以下の式Ｉの化合物は、適当な場合には
対応する互変異性体をも意味するものと理解されるべき
である。

前記式Ｉの化合物及び適当な場合にはそれらの互変異性
体は、塩、特に医薬として許容されうる塩の形態で存在
しうる。もしも式■の化合物が、例えば少くとも一個の
塩基中心を有する場合、該化合物は酸付加塩を形成し得
る。これらは例えば、強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫
酸、リン酸またはハロゲン化水素酸とともに、強有機カ
ルボン酸、例えばＣ１〜Ｃ４アルカンカルボン酸（これ
は未置換であるかまたは例えばハロゲンにより置換され
ている）、例えば臭酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、フタール酸もしくはトレフタール酸、例
えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、ゲ
ルコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸
、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグル
タミン酸、または例えば安息香酸とともに、または有機
スルホン酸、例えば０１〜Ｃ，アルカン−もしくはアリ
ールスルホン酸（これは未置換であるかまたは、例えば
ハロゲンにより置換さ゛れている）、例えばメタン−も
しくはｐ−）ルエンスルホン酸とともに形成される。対
応する酸付加塩はまた更に存在することの出来る塩基性
中心により形成されることも出来る。少なくとも１個の
酸基（例えばＣ０ＯＨまたは５−テトラゾリル）を有す
る化合物■は、更に塩基と塩を形成しうる。塩基と適当
な塩との例は、金属塩、例えばアルカリ金属塩もしくは
アルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩
またはマグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機
アミン、例えばノルホリン、チオツルホリン、ピペリジ
ン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリー低級アル
キルアミン、例えばエチル−１第三ブチル−、ジエチル
−、ジイソプロピル−トリエチル−トリブチル−もしく
はジメチル−プロピル−アミン、またはモノ−、ジ−も
しくはトリヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えばモ
ノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミン等の塩である
。対応する分子内塩が更に形成されうる。医薬の用途に
対し一適当でなく更に遊離化合物■またはその医薬とし
て許容されうる塩の単離または精製のために用いられる
塩も含まれる。

芳香族炭化水素基は、特にフェニルである。

アシルは、特に低級アルカノイルである。

エステル化されたカルボキシルは、例えば脂肪族アルコ
ールによりエステル化されたカルボキシルであり、これ
は例えば低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アル
キニルのような脂肪族炭化水素基から誘導され、これは
中断されていないかまたは酸素により中断され、例えば
低級アルコキシ−低級アルキル、−低級アルケニルもし
くは一低級アルキニルから誘導される。

アミド化されたカルボキシルは、例えばカルバモイルで
あり、このカルバモイルにおけるアミノ基は、未置換で
あるか、または互いに独立に、脂肪族もしくは芳香脂肪
族炭化水素基、例えば低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニルもしくはフェニル−低級アルキル、−低
級アルケニルまたは一低級アルキニルによりモノ−もし
くはジ置換されているか、または中断されていないかま
たは酸素により中断されている二化の脂肪族炭化水素基
、例えば低級アルキレンまたは低級アルキレンオキシ−
低級アルキレンによりジ置換されている。

置換アミノは、例えば互いに独立に脂肪族もしくは芳香
脂肪族炭化水素基、例えば低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニルもしくはフェニル−低級アルキル、
−低級アルケニルもしくは−低級アルキニルによりモノ
−もしくはジ置換されているアミノであるかまたは中断
されていないかまたは酸素により中断されている二化の
脂肪族炭化水素基、例えば低級アルキレンもしくは低級
アルキレンオキシ−低級アルキレンによりジ置換されて
いるアミノである。これらの例は、低級アルキル−１個
級アルケニルー１低級アルキニル−フェニル−低級アル
キル−、フェニル−低級アルケニル−、フェニル−低級
アルキニル−、ジ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキル−
Ｎ−フェニル−低級アルキル−及びジ（フェニル−低級
アルキル）−アミノである。

脂肪族炭化水素基は、例えば低級アルキル、低級アルケ
ニルまたは第二義的には低級アルキニルである。

酸素により中断されている脂肪族炭化水素基は、特に、
低級アルコキシ−低級アルキル、−低級アルケニルもし
くは一低級アルキニルもしくは低級アルケニルオキシ−
低級アルキル、−低級アルケニルもしくは一低級アルキ
ニルであり、一方Ｓ　（Ｏ）ｔａにより中断されている
脂肪族炭化水素基は、特に低級アルキル−チオー低級ア
ルキル、−低級アルケニルもしくは一低級アルキニル、
低級アルカン−スルフィニル−低級アルキルまたは−ス
ルホニルー低級アルキル、低級アルケニル−チオー低級
アルキル、−スルフィニル−低級アルキルもしくは一ス
ルホニルー低級アルキル、または低級アルキニル−チオ
ー低級アルキル、−スルフィニル−低級アルキルまたは
一スルホニルー低級アルキルである。

ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換された脂肪族炭
化水素基は、例えばハロゲノ−低級アルキル、−低級ア
ルケニルまたは一低級アルキニルまたはヒドロキシ−低
級アルキル、−低級アルケニルもしくは一低級アルキニ
ルである。

ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換され更に０また
は５（Ｏ）■により中断されている脂肪族炭化水素基は
、ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換された先に定
義した対応する基である。

未置換または置換アミノまたは遊離、エステル化もしく
はアミド化カルボキシルにより置換され更に中断されて
いないかまたはＯまたはＳ　（Ｏ）ｔａにより中断され
ている脂肪族炭化水素基は、先に定義したごとき対応す
る基であり、これはアミノ、上記のごとき置換されたア
ミノ、カルボキシル、上記のごとき、エステル化された
カルボキシルまたは先に定義したごときアミド化された
カルボキシルにより置換される。

脂環式炭化水素基は、例えばシクロアルキルであるかま
たは第二義的にはシクロアルケニルである。

適当な芳香脂肪族炭化水素基は、特にフェニル−低級ア
ルキル、更にフェニル−低級アルケニル及び−低級アル
キニルである。

脂肪族アルコールによりエーテル化されたヒドロキシル
は、特に低級アルコキシまたは低級アルケニルオキシで
ある。

アルキレンは、メチレンまたは低級アルキレンである。

置換スルファモイルは、低級アルキル−もしくはジ−低
級アルキル−スルファモイルである。

アシルアミノにおけるアシルは、有機カルボン酸または
有機スルホン酸から誘導される。対応するアシルの例は
、低級アルカノイル、未置換または置換ベンゾイル、低
級アルカンスルファモイル、ハロゲノ−低級アルカンス
ルファモイルまたは未置換または置換ベンゼンスルホニ
ルである。

上記及び下記の不飽和脂肪族、脂環式及び芳香脂肪族置
換基は、特に、多重結合が開始する炭素原子を介して芳
香族基に結合していない。

フェニルは各々の場合、未置換のフェニルであるか、ま
たは１個以上、例えば２個または３個の置換基による、
例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル及びヒドロキシルから選ばれた置換基に
より置換されたフェニルである。これはそれ自身フェニ
ル基に適用され並びにフェニル含有基におけるフェニル
基、例えばベンゾイルまたはベンゼンスルホニルに適用
される。

環Ａ及びＢはビフェニル基を形成し、対応する４−ビフ
ェニリルが好ましい。

上記及び以下に用いられる一般的語句は、特に定義しな
い限り次の意味を有する： 語句「低級」は、各々の場合における対応する基及び化
合物は特に７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を
含有する。

低級アルカンスルホニルは、特にＣ＋〜Ｃ１アルカンス
ルホニルであり更に、例えばメタン−エタン−１ｎ−プ
ロパン−もしくはイソプロパン−スルホニルである。Ｃ
Ｉ〜Ｃ７アルカンスルホニルが好ましい、ハロゲノ−低
級アルカンスルホニルは、ハロゲノ−ＣＩ〜Ｃ’ｌ−ア
ルカンスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニ
ルである。

低級アルカンスルファモイルは、ＣＩ〜Ｃ１アルカンス
ルファモイル、例えばメタン−、エタン、ｎ−プロパン
−、イソプロパン−１ｎ−ブタン−１第ニーブタン−ま
たは第三ブタン−スルファモイルである。Ｃ９〜Ｃ４ア
ルカンスルフアモイルが好ましい、ジ−低級アルカンス
ルファモイルは、ジ−Ｃ３〜Ｃ７アルカンスルフアモイ
ル、例えばジメタン−、メタン−、エタン−もしくはジ
−（ｎ−プロパン）−スルファモイルである。

ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルフアモイルが好ましい。

ハロゲンは、特に３５以下の原子番号を有するハロゲン
、すなわちフッ素、塩素または臭素であり更にヨウ素が
含まれる。

ハロゲノアルカンスルホニルアミノは、特にハロゲノ−
Ｃ１〜Ｃ？アルカンスルホニルアミノであり、例えばジ
フルオロメタン−トリフルオロメタン−１２−クロロエ
タン−１１，１，２−）リフルオロエタン−１１，１，
２−）リフロエタンー、ペンタフルオロエタン−もしく
はヘプタフルオロプロパン−スルホニルアミノである。

ハロゲノ−Ｃ，−Ｃ，アルカンスルホニルアミノが好ま
しい。

低級アルカノイルは、特にＣ５〜Ｃ？アルカノイルであ
り、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、インブチリンまたはピバロイルである。Ｃ１〜Ｃｓ
アルカノイルが好ましい。

低級アルキルは、特にＣ１〜Ｃ７アルキル、すなわちメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、第ニブチル、第三ブチルまたは対応す
るペンチル、ヘキシルまたはへブチル基である。ＣＩ〜
Ｃ４アルキルが好ましい。

低級アルケニルは、特にＣ２〜Ｃ７アルケニルであり、
例えばプロペン−２−イル、アリルまたはブドー１−エ
ン−３−イル、−１−エン−４−イル、−２−エン−１
−イルまたは−２−エン−２−イルである。Ｃ３〜Ｃｓ
アルケニルが好ましい。

低級アルキニルは、特にＣ１〜Ｃ，アルキニルであり更
にプロパルギルが好ましい。

低級アルコキシは、特に０１〜Ｃ，アルコキシであり、
すなわちメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシ
、第三ブトキシまたは対応するペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシまたはヘプチルオキシである。０１〜Ｃ４アル
コキシが好ましい。

低級アルコキシ−低級アルキルは、特にＣ１〜Ｃ４アル
コキシ−Ｃ＋−Ｃａアルキル、例えば２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチ
ルまたはエトキシメチルである。

低級アルコキシ−低級アルケニルもしくは一低級アルキ
ニルは、特にＣ，−Ｃ，アルコキシ−Ｃ１〜Ｃｓアルケ
ニルまたは−アルキニルである。

低級アルケニルオキシは、特にＣ１〜Ｃ，アルケニルオ
キシであり、例えばアリルオキシ、ブドー２−エン−１
−イルオキシまたはブドー３−エン−１−イルオキシで
ある。ＣツルＣｓアルケニルオキシが好ましい。

ハロゲノ−低級アルキルは、特にハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、例えばトリフルオロメチル、１゜１．２−）
リフルオロ−２−クロロ−エチル、クロロメチルまたは
ｎ−へブタフルオロプロピルである。

ハロゲノ−低級アルケニルは、特にハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ
，アルケニル、例えば２−クロロアリルである。

ハロゲノ−低級アルキニルは、特にハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ
，アルキニル、例えば３−クロロプロパルギルである。

ヒドロキシ−低級アルキルは、特にヒドロキシＣ＋−Ｃ
４アルキル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ
エチルまたは３−ヒドロキシプロピルである。

ヒドロキシ−低級アルケニルは、特にヒドロキシ−Ｃ３
〜Ｃｓアルケニル、例えば３−ヒドロキシアリルである
。

ヒドロキシ−低級アルキニルは、特にヒドロキシ−Ｃ，
〜Ｃｓアルキニル、例えば３−ヒドロキシプロパルギル
である。

フェニル−低級アルキルは、特にフェニル−０１〜Ｃ４
アルキルであり更に、好ましくはベンジルまたはｌ−も
しくは２−フェネチルであり、一方フェニルー低級アル
ケニルもしくはフェニル−低級アルキニルは、特にフェ
ニル−Ｃ１〜Ｃ，アルケニルまたは一アルキニルであり
、特に３−フェニルアリルまたは３−フェニルプロパル
ギルである。

低級アルキレンは、特にＣ！〜Ｃ’ｒアルキレンであり
、直鎖または分岐鎖であり更に、特にエチレン、１．３
−プロピレン、１．４−ブチレン、１．２−プロピレン
、２−メチル−１，３−プロピレンまたは２，２−ジメ
チル−１，３−プロピレンである。０８〜Ｃ，アルキレ
ンが好ましい。

低級アルキレンオキシ−低級アルキレンは、特に０８〜
Ｃ４アルキレンオキシ−０８〜Ｃ，アルキレンであり、
好ましくはエチレンオキシエチレンである。

低級アルキルアミノは、特にＣ，−Ｃ，アルキルアミノ
であり、例えばメチル−、エチル−１ｎ−プロピル−ま
たはイソプロピル−アミノである。

０１〜Ｃ４アルキルアミノが好ましい。

低級アルケニルアミノは、好ましくはＣ１〜Ｃ。

アルケニルアミノ、例えばアリル−もしくはメタリル−
アミノである。

低級アルキニルアミノは、好ましくはＣ２〜Ｃ。

アルキニルアミノ、例えばプロパルギルアミノである。

フェニル−低級アルキルアミノは、好ましくはフェニル
−ＣＩ−Ｃａアルキルアミノ、特にベンジル−もしくは
１−もしくは２−フェニルエチル−アミノである。

フェニル−低級アルケニルアミノは、好ましくはフェニ
ル−Ｃ８〜Ｃ，アルケニルアミノ、特にフェニルアリル
アミノもくしは３−フェニルメタリルアミノである。

フェニル−低級アルキニルアミノは、好ましくはフェニ
ル−Ｃ１〜Ｃ，アルキニルアミノ、特にフェニルプロパ
ルギルアミノである。

ジ−低級アルキルアミノは、特にジ−０１〜Ｃ４アルキ
ルアミノ、例えばジメチル−、ジエチルージ（ｎ−プロ
ピル）−、メチループｂビル−、メチル−エチル−、メ
チル−ブチルもしくはジブチル−アミノである。

Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキル−アミ
ノは、特にＮ−Ｃ，〜Ｃ４アルキルーＮ−フェニルー０
１〜Ｃ４アルキル−アミノ、好ましくはメチル−ベンジ
ル−アミノもしくはエチル−ベンジル−アミノである。

ジ（フェニル−低級アルキル）−アミノは、好ましくは
ジ（フェニル−ＣＩ””’　Ｃａアルキル）アミノ、好
ましくはジベンジルアミノである。

低級アルケニルオキシ−低級アルキルは、特にＣ３〜Ｃ
ｓアルケニルオキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、例えば２−
アリルオキシエチルであり更に低級アルケニルオキシ−
低級アルケニルもしくは−低級アルキニルは、特にＣｓ
〜Ｃ，アルケニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ，アルケニルもしく
は−アルキニルである。

低級アルキルチオ−低級アルケニルもしくは一低級アル
キニルは、特にＣｌＮＣ４アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ７ア
ルケニルもしくは−アルキニルである。

低級アルキルチオ−低級アルキルは、特にＣ１〜Ｃ４ア
ルキルチオーＣ，−Ｃ，アルキル、例えばエチルチオメ
チル、２−エチルチオエチル、２−メチルチオエチルま
たは２−イソプロピルチオエチルであり、一方特に好ま
しい低級アルカン−スルフィニル−低級アルキルもしく
は一スルホニルー低級アルキルは、対応するＣＩ〜Ｃ４
アルカン−スルフィニル−ＣＩ−Ｃａアルキル基または
−スルホニルーＣ８〜Ｃ４アルキル基である。

低級アルケニルチオ−低級アルキルは、特にＣ１〜Ｃ，
アルケニルチオ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば１−アリ
ルチオエチルもしくは３−アリルチオプロピルであり、
一方低級アルケニルースルフィニルー低級アルキルもし
くは−スルホニルー低級アルキルは、特にＣｓ〜Ｃｓア
ルケニル−スルフィニル−Ｃ３〜Ｃ４アルキルもしくは
−スルホニルーＣ９〜Ｃ４アルキルである。

低級アルキニルチオ−低級アルキルは、特にＣ１〜Ｃｓ
アルキニルチオ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、例えば２−プロ
パルギルチオエチルもしくは３−プロパルギルチオプロ
ピルであり、一方低級アルキニルースルフィニルー低級
アルキルもしくは一スルホニルー低級アルキルは、特に
Ｃ１〜Ｃ。

アルキニル−スルフィニル−０１〜Ｃ４アルキルもしく
は−スルホニルー〇、−Ｃ４アルキルである。

シクロアルキルは、特にＣ１〜Ｃ，シクロアルキル、す
なわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルもしくはシクロへブチルである。シク
ロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。

シクロアルケニルは、特にＣ１〜Ｃ，シクロアルケニル
であり、好ましくはシクロベント−２−エニルもしくは
−３−エニルまたはシクロヘクセー２−エニルもしくは
−３−エニルである。

広範囲な薬理試験の結果以下の内容が判明した。

すなわち式■の化合物及びそれらの互変異性体及び／ま
たはそれらの医薬として許容されうる塩は、例えば秀れ
たアンギオテンシン■−拮抗作用を有する。

公知のごとく、アンギオテンシン■は強力な血管収縮作
用性を有し更にアルドステロン分泌を刺激し従って明白
なナトリウム／水の保留を引き起こす、アンギオテンシ
ン■の活性の結果は、特に血圧の上昇において証明され
ている。

アンギオテンシン■アンタゴニストの重要性は、アンギ
オテンシン■により引き起こされた血管収縮作用及びア
ルドステロン分泌刺激作用を、それらがレセプターに対
するアンギオテンシン■の結合の競合的抑制により抑制
することにある。

式■の化合物およびそれらの医薬として許容され得る塩
のアンギオテンシンにアンタゴニスト特性は、アンギオ
テンシン■結合試験において認めることができる。均質
化されたラットの大動脈から得られたラットの平滑筋細
胞をここで用いる。

固体の遠心分離物を、５０ミリモルのトリス緩衝液（ｐ
Ｈ７，４）中にペプチダーゼ阻害剤を用いて懸濁させる
。サンプルを、′＊Ｓ！−アンギオテンシンｍ　（Ｏ，
１７５ｎＭ）及び種々の濃度のアンギオテンシン■もし
くは被験物質と共に２５℃で６０分間インキエベートす
る０次いで、水冷ホスフェートで緩衝した食塩水を添加
してインキュベーションを終了させ、次いで混合物をホ
ワットマンＧＦ／Ｆフィルターでろ過する。ガンマ−カ
ウンターを用いろ液を計測する。ＩＣＳ。値を用量−効
果曲線から決定する。

約１０ｎＭからのｔＣＳ。値を本発明に係る化合物に対
して測定した。

すなわち、例えば、このアンオテンシン■結合試験にお
いて、°下記のＩＣＳ。値（μａ＋ｏｆ／ｊりが決定さ
れる。

６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−〔ｚ−（Ｉ
Ｈ−テラゾールー５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ルツーピリミジン：　０．００８；６−（ｎ−ブチル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−（２’−（ＬＨ−
テラゾールー５−イル）ビフェニル−４−イルメチルツ
ーピリミジン：０．００１３５； ６−（ｎ−ブチル）−２−エチル−４−ヒドロキシ−５
−（２’−（ＬＨ−テラゾールー５−イル）ビフェニル
−４−イルメチルツーピリミジン：０．００２； ６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−（ｎ−プロ
ビル）　−５−（２’−（ＩＨ−テラゾールー５−イル
）ビフェニル−４−イルメチルゴーピリミジン：　０．
００６； ６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−５−（２’−（１）１−テラゾールー５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチルゴーピリミジン：　０．００
３５：及び ２．６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−（
２’−（ＩＨ−テラゾールー５−イル）ビフェニル−４
−イルメチルゴーピリミジン：　０．００１２゜アンギ
オテンシン■−誘発血管収縮の測定に対し、単離したラ
ビットの大動脈軸に関しての研究が用いられる。この目
的に対し大動脈軸は、各胸部から切開され次いで初期張
力２ｇで二本の平行うランプ間に固定される０次いで輪
を２０ｍの組織浴中３７°Ｃで浸漬し次いで９５％の酸
素及び５％の炭酸ガスで通気する。同質異性の反応を測
定する。

２０分の間隔で、輪を別に１０ｎＭアンギオテンシン■
（ハイパテンシン−ＣＩＢＡ）及び５ｎＭの塩化ノルア
ドレナリンで刺激させる０次いで輪をアゴニストで処理
する前に、選ばれた濃度の被験物資と共にインキエベー
トする。バクスコ（Ｂｕｘｃｏ　）ディジタルコンピュ
ーターを用いデーターを分析する。

初期コントロール値の５０％抑制をもたらす濃度をＩＣ
３゜値として与える。約５ｎＭからのＩＣ５゜値を、本
発明に係る化合物に対して測定した。

すなわち、例えば、この単離したラビットの大動脈軸モ
デルにおいて、下記のｔＣＳゆ値（μｍａｉｌ／ｌ）が
決定される。

６−（ｎ−ブチル）・−４−ヒドロキシ−５−〔７−（
ＩＨ−テラゾールー５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チルゴーピリミジン：　０．０１１；６−（ｎ−ブチル
）−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−（２’−（ＩＨ
−テラゾールー５−イル）ビフェニル−４−イルメチル
ゴーピリミジン：０．００６； ６−（ｎ−ブチル）−２−エチル−４−ヒドロキシ−５
−（２’−（ＩＨ−テラゾールー５−イル）ビフェニル
−４−イルメチルゴーピリミジン：０．００２； ６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−（ｎ−プロ
ビル）　−５−（２’−（ＩＨ−テラゾールー５−イル
）ビフェニル−４−イルメチルゴーピリミジン：　０．
００７； ６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−５−（２’−（ＩＨ−テラゾールー５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチルゴーピリミジン：　０．００２
：及び ２．６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−（
２’−（ＩＨ−テラゾールー５−イル）ビフェニル−４
−イルメチルゴーピリミジン：　０．００３５゜式！の
化合物およびそれらの互変異性体および／又はその医薬
として許容され得る塩がアンギオテンシン■により誘発
された高血圧を減少できる事実が、正常血圧の麻酔ラッ
ト試験モデルにおいて証明できる。０．９％のＮａＣ１
（Ｉ　ＩＪ１／ｋｇｉ、ｖ、）で調製品を較正後、ノル
アドレナリン（ｉｎ／ｋｇｉ、ｖ、）又はアンギオテン
シンＩＩ　（Ｏ，３ｘ／ｋｇｉ、ｖ、　）（各々の場合
１．被験物質の用１ｔ（３〜６）を増加させながら）−
回の注射により静脈内投与し、しかるのちアンギオテン
シン■又はノルアドレナリンを、各用量後５分後に投与
する。頚動脈内で血圧を直接測定し次いでオンラインデ
ーター記録システム（バクスコ）を用いて記録する。ア
ンギオテンシン■の拮抗作用の特異性は、アンギオテン
シン■によりもたらされる血圧の選択的抑制により示さ
れる。が、しかしノルアドレナリンによってもたらされ
るその抑制によっては示されない。

これらの研究において、本発明に係る化合物は、約０．
３■／ｋｇｉ、ｖ、の用量から抑制作用を示した。

式■の化合物およびそれらの互変異性体および／又はそ
れらの医薬として許容され得る塩の抗高血圧活性は又、
腎臓的に高血圧のラットにおいて実証できる。高い血圧
を、ゴールドブラット（Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ）法に従っ
て腎動脈を締めつけることにより雄ラットにおいて生じ
させる。用量の物質を、胃管を用いてラットに投与する
。対照動物に、等量の溶剤を投与する。血圧及び心拍を
、物質又はプラシーボの投与前に並びに実験の期間中、
ゲラルド（Ｈｅｌｖ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ａｃｔａ　２４
．５８．１９６６）の尾をクランプ方により意識のある
動物内に時間をおいて間接的に測定する。約３０■／）
ｃｇ（ｐ、ｏ、）の用量未満で明確な抗血圧作用を検出
することが可能であった。

−従って前記式■の化合物およびその互変異性体および
／又はその医薬として許容され得る塩は、たとえば高血
圧及び心臓不全の治療に対し抗高血圧薬のごとき医薬的
に有効な成分として使用することができる０本発明は更
に、医薬、特にアンギオテンシン■拮抗薬及び抗高血圧
薬の製造に対する本発明に係る化合物の使用並びに高血
圧及び心臓不全の治療のためのこれらの化合物の使用に
関する。有効成分の産業的製造はまた、医薬の製造にお
いて包含される。

本発明は、特に前記式■の化合物、及び適当な場合、そ
の互変異性体（各々の場合、遊離もしくは塩の形態にあ
゛る）、すなわち、前記式Ｉ中、基Ｒ＋　、Ｒ１及びＲ
１の一種は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニルであり、これらは各々の場合において未置換であ
るかまたはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換され
ており、各々の場合３〜７員環のシクロアルキルもしく
はシクロアルケニル、フェニル−低級アルキル、フェニ
ル−低級アルケニルもしくはフェニル−低級アルキニル
であり、基Ｒ１，Ｒ，及びＲ８並びに基Ｒ４の第二番目
の基は、各々の場合互いに独立に、ハロゲン、低級アル
カノイル、未置換もしくは置換フェニル、カルボキシル
（これは遊離であるか、または低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキ
ル、低級アルコキシ−低級アルケニルまたは低級アルコ
キシ−低級アルキニルから誘導されたアルコールにより
エステル化されている）、カルバモイル（このカルバモ
イルにおけるアミノ基は、未置換であるか、互いに独立
に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニルも
しくはフェニル−低級アルキニルによりモノ−もしくは
ジ置換されているか、またはハロ低級アルキレンもしく
は低級アルキレンオキシ−低級アルキレンにより置換さ
れている）、シアノ、５ＯｓＨ，ＰＯ！Ｈｍ、　ＰＯ５
Ｈｇ、５−テトラゾリル、スルファモイル、低級アルカ
ンスルファモイル、ジ−低級アルカンスルファモイル、
低級アルカノイルアミノ、未置換もしくは置換ベンゾイ
ルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−
低級アルカンスルホニルアミノ、°未置換もしくは置換
ベンゼンスルホニルアミノまたは−Ｚ、−Ｒ’　　（こ
こにおいて２．は結合または０゜５（Ｏ）−またはＮ　
（Ｒ）であり、Ｒ′は水素、または低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級ア
ルキル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルコ
キシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級ア
ルキル、低級アルケニルオキシ−低級アルケニール、低
級アルケニルオキシ−低級アルキニル、低級アルキル−
チオー低級アルキル、−低級アルケニルもしくは一低級
アルキニル、低級アルカン−スルフィニル−低級アルキ
ルもしくは−スルホニルー低級フルキル、低級アルケニ
ル−チオー低級アルキル、−スルフィニル−低級アルキ
ルもしくは一スルホニルー低級アルキルまたは低級アル
キニル−チオー低級アルキル、−スルフィニル−低級ア
ルキルまたは一スルホニルー低級アルキルであり、各々
の場合未置換またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低
級アルキレンアミノ、低級アルキレノオキシ−低級アル
キレンアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルケニルア
ミノ、低級アルキニルアミノ、フェニル−低級アルキル
アミノ、フェニル−低級アルケニルアミノ、フェニル−
低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−
低級アルキル、Ｎ−フェニル−低級アルキル−アミノ、
ジ（フェニル−低級アルキル）−アミノ、カルボキシル
（どれは遊離であるかまたは低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキル
、低級アルコキシ−低級アルケニルまたは低級アルコキ
シ−低級アルキニルから誘導されたアルコールによりエ
ステル化されている）、またはカルバモイル（このカル
バモイルにおけるアミノ基は未置換であるかまたは互い
に独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケ
ニルもしくはフェニル−低級アルキニルによりモノ−も
しくはジ置換されているかまたは低級アルキレンもしく
は低級アルキレノキシ−低級アルキレンによりジ置換さ
れている）遊離置換されている）であり、Ｒは水素、低
級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであ
り更にｍは０．１または２であり更に基Ｒ＋、Ｒｚ及び
Ｒ１の第三番目の基は、前記式Ｉａの基であり、該式Ｉ
ａ中、ＺＲはメチレン、低級アルキレン、０　、５（Ｏ
）ａまたはＮ　（Ｒ）であり、Ｒｓはカルボキシル、ハ
ロゲンアルカンスルホニルアミノ、ＳＯ，Ｈ。

ＰＯｚＨｚ、　ＰＯａＬまたは５−テトラゾリルであり
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級
アルキニルでありｍは０．１または２であり更に環Ａ及
びＢは互いに独立に未置換であるかまたはハロゲンによ
り、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級
アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキニル、低級ア
ルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ
−低級アルケニルもしくは低級アルケニルオキシ−低級
アルキニル（これは未置換であるかまたはヒドロキシま
たはハロゲンによって置換されている）により、ヒドロ
キシにより、低級アルコキシにより、低級アルケニルオ
キシにより、カルボキシル（これは遊離であるかまたは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級
アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
ケニルまたは低級アルコキシ−低級アルキニルから誘導
されたアルコールによりエステル化されている）により
、゛カルバモイル（このカルバモイルにおけるアミノ基
は未置換であるか、または互いに独立に低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル−低級アル
キル、フェニル−低級アルケニルもしくはフェニル−低
級アルキニルによりモノ−もしくはジ置換されているか
、または低級アルケンもしくは低級アルキレノキシ−低
級アルキレンによりジ置換されている）によりまたは５
−テトラゾリルにより、置換されており、各々の場合に
おいて芳香族置換基は未置換であるかまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及
び／またはヒドロキシにより置換されている。

本発明は特に前記式Ｉの化合物及び適当な場合はその互
変異性体（各々の場合において遊離形態または塩の形態
にある）に関する；該式Ｉ中、Ｒ＋　はハロゲン、カル
ボキシル（これは遊離であるかまたは低級アルキルもし
くは低級アルコキシ−低級アルキルから誘導されたアル
コールによりエステル化されている）、カルバモイル、
シアノ、ＰＯｓＨｔ　−５−テトラゾリル、低級アルカ
ンスルファモイル、低級アルカノイルアミノ、低級アル
カンスルホニルアミノもしくは−Ｚ、−Ｒ’　　（ここ
においてＺ、は結合またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ　（
Ｒ）であり、Ｒ′は水素もしくは低級アルキルまたは低
級アルコキシ−低級アルキルである）であり、各々の場
合において未置換であるかまたはカルボキシル、低級ア
ルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシ
カルボニルまたはヒドロキシルにより置換されており、
Ｒは水素または低級アルキルであり更にｍは０．１また
は２であり、Ｒ２は式Ｉａの基であり、ここにおいてＺ
ｔはメチレン、低級アルキレン、Ｏ％Ｓ　（Ｏ）　ｓま
たはＮ　（Ｒ）であり、Ｒは水素または低級アルキルで
あり、ｍは０゜１または２であり、Ｒ３はカルボキシル
または５−テトラゾリルであり更に環へ及びＢは互いに
独ル、低級アルコキシ、カル渾キシル、低級アルコキシ
カルボニルまたは５−テトラゾリルであり、Ｒ１は低級
アルキルまたは低級アルケニルでありこれらは未置換で
あるかまたはヒドロキシルもしくはハロゲンにより置換
され、更にＲ４は低級アルキルである。

本発明は特に前記式Ｉの化合物及び適当な場合にはその
互変異性体（各々の場合において遊離形態または塩の形
態にある）に関する；前記式■中、Ｒ１はハロゲン、特
に３５以下の原子番号を有するハロゲン、例えば塩素で
あり更にカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、例
えばメトキシ−もしくはエトキシカルボニル、ＰＯ５１
ｈ　、５−テトラゾリル、低級アルカノイルアミノ、例
えばアセチルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、
例えばメタンスルホニルアミノ、水素、低級アルキル、
例えばメチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例えば
２−メトキシエチル、カルボキシ−低級アルキル、例え
ばカルボキシメチル、低級アルコキシカルボニル−低級
アルキル、例えばエトキシカルボニルメチル、ヒドロキ
シ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキ
シ−低級アルコキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシ
エトキシメチル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、例え
ばメトキシ１．低級アルコキシ−低級アルコキシ、例え
ば２−メトキシエトキシ、カルボキシ−低級アルコキシ
、例えばアルコキシメトキシ、低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルコキシ、例えばエトキシカルボニルメトキ
シ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、例えば２−ヒドロキ
シエトキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、例えばメ
チルチオ、低級アルカンスルフィ、ニル、例えばメタン
スルフィニル、低級アルカンスルホニル、例えばメタン
スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチ
ルアミノ、またはジ−低級アルキルアミノ、例えばジメ
チルアミノであり、Ｒ２は式Ｉａの基であり、ここにお
いてｚ２はメチレンまたは低級アルキレン、例えばエチ
レン、０またはＳ　（Ｏ）　ｍであり、ｍは０．１また
は２であり、Ｒｓはカルボキシルまたは５−テトラゾリ
ルであり更に環Ａ及びＢは互いに独立に未置換であるか
または低級アルキル、例えばメチル、ハロゲン、特に３
５以下の原子番号を有するハロゲン、例えば塩素、また
は低級アルコキシ゛、例えばメトキシにより置換され、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ，アルキル、例えばｎ−プロピルまたは
ｎ−ブチルであり更にＲ４は低級アルキル、例えばメチ
ルまたはｎ−ブチルであり、ここにおいて各場合におけ
る部分構造を示す「低級Ｊは、特に７個以下の炭素原子
、好ましくは４個以下の炭素原子を有す・る。

本発明は特にＲ８が次式Ｉｂ： ５ で表わされる基である式Ｉの化合物及び適当な場合には
その互変異性体（各々の場合に遊離形態または塩の形態
にある）に関する。

本発明は特に前記式Ｉの化合物及び適当な場合にはその
互変異性体（各々の場合に遊離形態または塩の形態にあ
る）に関する；前記式中、Ｒ１は３５以下の原子番号を
有するハロゲン、例えば塩素、ヒドロキシル、炭素原子
４個以下を有する低級アルコキシ、例えばメトキシ、低
級アルコキシ部分に炭素原子４個以下を有する低級アル
コキシ−低級アルコキシ、例えば２−メトキシエトキシ
、炭素原子４個以下を有するヒドロキシ−低級アルコキ
シ、例えば２−ヒドロキシエトキシ、炭素原子４個以下
を有する低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、ま
たは各低級アルキル部分に炭素原子４個以下を有するジ
−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ・であり
、Ｒ１は式Ｉｂ（式中、Ｚ：はメチレンである）の基で
あり、Ｒｓはカルボキシルまた番主特に５−テトラゾリ
ルであり更に環Ａ及びＢは未置換であり、Ｒ１はＣ１〜
Ｃ，アルキル、特にＣＩ””’　Ｃｓアルキル、例えば
ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり更にＲ４は炭素原
子４個以下を有する低級アルキル、例えばメチルまたは
ｎ−ブチルである。

本発明は特に前記式Ｉの化合物及び適当な場合にはその
互変異性体（各々の場合に遊離形態または塩の形態にあ
る）に関する；前記式Ｉ中Ｒ，はヒドロキシルであり、
Ｒ２は弐１ｂ（式中ｚ８はメチレンである゛）の基であ
り、Ｒ５は５−テトラゾリルであり更に環Ａ及びＢは未
置換であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ，アルキル、例えばｎ−プ
ロピルまたはｎ−ブチルであり更にＲ４は炭素原子４個
以下を有する低級アルキル、例えばメチルまたはｎ−ブ
チルである。

本発明は、実際実施例で言及される前記式Ｉの新規な化
合物並びに適当な場合にはその互変異性体に関し、各々
の場合にそれらは遊離形態または塩の形態にある。

本発明は、更に前記式■で表わされる化合物、および適
当な場合その互変異性体、各々の場合その遊離もしくは
塩の形態の化合物の製法に関し、例えばこの方法は、ａ
）次式■ａ： 〔式中、Ｒ，、Ｒ，’およびＲ１″の一種は次式■ｂ＝ （式中、Ｘ＋　はＲ３に変換され得る基である）で表わ
される基で・あり、他の二種の基は式Ｉａの基以外のＲ
Ｉ、Ｒ’ｇ又はＲ１の意味を有する〕で表わされる化合
物又はその互変異性体および／又はその塩においてシ置
換券ＸｌをＲ３に変換するか、又は ｂ）次式■ａ： ２ （式中、Ｘ２は非変成もしくは官能的に変成されたカル
ボキシである） で表わされる化合物を、次式■ｂ＝ １ Ｒ４−Ｃ−ＮＨ２Ｃｍｂ） （式中、Ｒ４は先に定義した意味を有する）で表わされ
る化合物又はその塩と反応させ、さらに各々の場合、所
望により、該方法又は他の方法で得られた式Ｉの化合物
又はその互変異性体（各場合において、・遊離形態又は
その塩）を式■の別の化合物又はその互変異性体に変換
し、該方法により得ることのできる異性体混合物を分離
し次いで所望の異性体を単離しおよび／又は該方法によ
って得られる式Ｉの遊離化合物又はその互変異性体を塩
に変換するか、又は該方法によって得られる式Ｉの化合
物の塩又はその互変異性体を式Ｉａの遊離化合物もしく
はその互変異性体又は別の塩に変換することを含んでな
る。

式■の化合物の互変異性体及び塩に関して先に述べたこ
とは、それぞれ出発物質の互変異性体及び塩にも同様に
適用される。

基Ｒ，に変換されうる基Ｘ、は、例えばシアノ、メルカ
プト、ハロゲン、　Ｎｚ”Ａ−（式中Ａ−は酸、アミノ
、Ｃ０ＯＨ，ＳＯコＨ，ＰＯＯＲ１４びｐｏｘｏｇの官
能性誘導体である）及びＮ−保護５−テトラゾリルであ
る。

官能的に変性されたカルボキシルは、例えばシアノまた
はエステル化もしくはアミド化カルボキシルである。

変法において上記及び下記に記載の反応は、自体公知の
方法で行うことが出来、例えば適当な溶剤または希釈剤
もしくはそれらの混合物の存在下で通常行われ、反応は
必要により冷却、室温または加熱しながら、例えば約−
８０℃〜反応溶剤の沸点までの温度で、好ましくは約−
１０℃〜約＋２００℃の温度で、更に必要により密閉容
器中、加圧下、不活性ガス雰囲気中及び／または無水条
件下で行うことが出来る。

変法ａ）： ５−テトラゾリルＲ３に変換されうる基Ｘ＋　は、例え
ばシアノ及びＮ−保護５−テトラゾリルである。

式■（式中Ｒｓは５〒テトラゾリルである）の化合物を
調製するため、例えば式１Ｉａ（式中Ｘ１はシアノであ
る）の出発物質からこの方法を開始し、ついでこれを、
アジド、例えばＮＨ，または特に塩、例えばそのアルカ
リ金属塩または有機錫アジド、例えばトリー低級アルキ
ル−もしくはトリー７リールー錫アジドと反応させる。

好ましいアジドは、例えばアジ化ナトリウム及びアジ化
カリウム及びトリーＣＩ〜Ｃ４アルキル−１例えばトリ
メチル−もしくはトリブチル−錫アジド及びトリフェニ
ル錫アジド、である。

Ｎ−保！１５−テトラゾリルに対する適当な保護基は、
例えばテトラゾール化学において通常用いられる保護基
であり、特にトリフェニルメチル、未置換もしくは例え
ばニトロ、例えば４−ニトロベンジル、低級アルコキシ
メチル、例えばメトキシ−もしくはエトキシ−メチル、
低級アルキルチオメチル、例えばメチルチオメチル、並
びに２−シアノエチル更には低級アルコキシ−低級アル
コキシメチル、例えば２−メトキシエトキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル及びフェナシルにより置換されたベ
ンジルである。保護基は公知の方法に従うて除去される
。従って例えばトリフェニルメチルは特に酸の存在°下
で加水分解により通常除去されるか、或いはまた水素化
′触媒の存在下、水素化分解することにより除去され、
４−ニトロベンジルは、例えば水素化触媒の存在下水素
化分解することにより除去さ゛れ、メトキシ−もしくは
エトキシ−メチルは、例えばトリー低級アルキル錫臭素
化物、例えばトリエチル−もしくはトリブチル−錫臭素
化物を用いて処理することにより除去され、メチルチオ
メチルは、例えば三フッ化酢酸により処理することによ
り除去され、２−シアノエチルは、例えば水素化ナトリ
ウム溶液を用いて加水分解することにより除去され、２
−メトキシエトキシメチルは、例えば塩酸を用いて加水
分解することにより除去され更にベンジルオキシメチル
及びフェナシルは、例えば水素化触媒の存在下水素化分
解することにより除去される。

５Ｏ３１１Ｒｓに変換されうる基Ｘ＋　は、例えばメル
カプト基である。このタイプの基を含有する式■の出発
物質は、例えば自体公知の酸化プロセスにより式Ｉ（式
中Ｒｃは５Ｏ３Ｈである）の化合物に酸化される。適当
な酸化剤は、例えば無機の過酸、例えば鉱酸の過酸、例
えば過ヨウ素酸もしくは過硫酸、有機過酸、例えば過カ
ルボン酸もしくは過スルホン酸、例えば過ギ酸、過酢酸
、過フフ化過酢酸、過安息香酸もしくはｐ−トルエン過
スルホン酸、または過酸化水素及び酸の混合物、例えば
過酸化水素及び酢酸の混合物である。酸化は通常適当な
触媒、適当な酸例えば置換もしくは未置換カルボン酸、
例えば酢酸または三フフ化酢酸または遷移金属酸化物、
例えば亜族■の元素の酸化物、例えば酸化モリブデンま
たは酸化タングステン（ごれは触媒とし言及される）の
存在下で行われる０Ｍ化は温和な条件の下で、例えば約
−５０〜約十１００°Ｃの温度で温和な条件下で行われ
る。

ＰＯ３１ＩＪｓに変換されうる基ＸＩは、例えば基−Ｎ
！″八−基八人基中酸例えば鉱酸のアニオンを意味する
ものと理解されたい、このタイプの対応するジアゾニウ
ム化合物は、例えば自体公知の方法でハロゲン化リン（
酸）、例えばＰＣｊ！ｓまたはＰＢｒｓと反応しついで
加水分解により処理され式！（式中Ｒ３がＰＯｓＨｚで
ある）の化合物が得られる。

式Ｉの化合物（式中Ｒ３はＰＯ２Ｈ□である）は、例え
ば通常の方法により式ＩＩａ（ここでＸ、はＰＯＪｔの
官能性誘導体である）中のＸ、をＰＯ，Ｈ。

に変換することによって得られる。

ハロアルカンスルホニルアミノＲｓに変換されうる適当
なＸ、の基は、例えばアミノである０式１　（式中Ｒ１
はハロアルカンスルホニルアミノである）の化合物を得
るため、例えば対応するアニリンと、通常の反応性エス
テル化ハロアルカンスルホン酸と反応させ、反応は所望
により塩基の存在下で行われる。適当な好ましい反応性
エステル化ハロアルカンスルホン酸は、対応するハロゲ
ン化物、例えば塩化物もしくは臭化物である。

Ｃ００ｆｌＲｓに変換されうる基Ｘ、は、例えば官能的
に変性されたカルボキシル、例えばシアノ、エステル化
もしくはアミド化カルボキシル、ヒドロキジメチルもし
くはホルミルである。

エステル化カルボキシルは、例えば置換もしくは未置換
脂肪族、脂環式もしくは芳香族アルコールでエステル化
されたカルボキシルである。脂肪族アルコールは、例え
ば低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、
ｎ−フロパノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール
、第二ブタノールまたは第三ブタノールであり、一方適
当な脂環式アルコールは、例えば、３〜８員環のシクロ
アルカノール、例えばシクロ−ペンタノール、−ヘキサ
ノールもしくは−ヘプタノールである。

芳香族アルコールは、例えばフェノールもしくは複素環
式アルコールであり、これらは各々の場合において置換
もしくは未置換であり、例えばヒドロキシピリジン、例
えば２−１３−もしくは４−ヒドロキシピリジンである
。

アミド化カルボキシルは、例えばカルバモイル、ヒドロ
キシ、アミドもしくは置換もしくは未置換フェニルによ
りモノ置換されたカルバモイル、低級アルキルによりモ
ノ−もしくはジ置換されたカルバモイル、または４〜７
Ｒ環のアルキレンもしくは３−アザ−１３−低級アルキ
ルアザ−、゛３−オキサーもしくは３−チアアルキレン
によりジ置換されたカルバモイルである０例として、カ
ルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ−（低級ア
ルキル）カルバモイル、例えばＮ−メチル−１Ｎ−エチ
ル−１Ｎ、Ｎ−ジメチル−１Ｎ、Ｎ−ジエチル−及びＮ
ＵＮ−ジプロピル−カルバモイル、ピロイジノー及びピ
ペリジノ−カルバモイル、モノホリノ−、ピペラジノ−
１４−メチルピペラジノ−及びチオモルホリノ−カルバ
モイル、アニリノカルバモイル及び低級アルキル、低級
アルコキシ及び／またはハロゲンにより置換されたアニ
リノカルバモイルがあげられる。

好ましくは官能的に変性さ、れたカルボキシルは、例え
ば低級アルコキシカルボニル、例え°ばメトキシ−もし
くはエトキシカルボニル及びシアノである。

式Ｉ（式中Ｒ３はカルボキシルである）の化合物は、例
えば式１Ｉａ（式中、ＸＩはシアノまたはエステル化も
しくはアミド化カルボキシルである）の化合物から出発
し、特に塩基の存在下で加水分解することにより調製す
ることが出来、或いは式１Ｉａ（式中Ｘｌはヒドロキシ
メチルもしくはホルミルである）の化合物から出発し、
酸化することにより調製出来る。酸化は、例えば不活性
溶剤、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、ケ
トン、例えばアセトン、エーテル、例えばテトラヒドロ
フラン、複素環式芳香族、例えばピリジン、または水、
またはそれらの混合物中で所望により冷却もしくは加温
しながら、例えば約０°〜約十１５０°Ｃの温度で行わ
れる。

適当な酸化剤は、例えば酸化性遷移金属化合物、特に亜
族ＬＶＩもしくは■の一元素を・有する化１合、物であ
る０例として以下の化合物があげられる：銀化合物、例
えば硝酸銀、酸化銀及びピコリン酸銀、クロム化合物、
例えば二酸化クロム及びり・ロム酸カリウム及びマンガ
ン化合物、例えば過マンガン酸カリウム、過マンガン酸
テトラブチルアンモニウム及びベンジルトリ（エチル）
アンモニウム過マンガン酸塩である。他の酸化剤は、例
えば■属の元素との適当な化合物、例えば二酸化鉛、ま
たはハロゲン−酸素化合物、例えばヨウ、素酸ナトリウ
ムもしくは過ヨウ素カリウムである。

変法ａ）は、式、■　（式中基は不飽和基とは異なる意
味を存する）のそれらの化合物の調製に対して適当であ
る。

式Ｉ［ａの出発物質は、例えば変法ｂ）と同様に出発物
質として次式■Ｃ； で表わされる化合物を用いることにより得ることが出来
、この調製は再び自体公知の方法に・より行われ更にこ
れは弐ｍｂの化合物と反応させることによって行われる
。このようにして得られた出発物質Ｉ［ａにおいてＸ、
をＲ，に変化する前に例えばハロゲン原子Ｒ１、特に塩
素原子Ｒ＋を前記及び以下に記載のごとく更に変換する
ことが出来る。

変法ｂ）： 所望により、反応は、塩基の存在下で行われる。

適当な塩基はミ例えばアルカリ水酸化物、水素化物、ア
ミド、アルカル−ト、カルボネート、トリフェニルメチ
リド、ジ−低級アルキルアミド、アミノアルキルアミド
もしくは低級アルキルシリルアミド、ナフタレンアミン
、低級アルキルアミン、塩基性複素環式化合物、水酸化
アンモニウム及び単環式アミンである。これらの例は、
水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム及びナトリウムア
ミド、カリウム第三ブチレート及びカルボネート、リチ
ウムトリフェニルメチリド及びジイソプロピ。

ルアミド、カリウム３−（アミノプロピル）−アミド及
びビス−（トリメチルシリル）アミド、ジメチルアミノ
ナフタレン、ジ−もしくはトリエチルアミンまたはエチ
ル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−ピペリジン、
ピリジン、ベンジ・ルトリメチルーアンモニウム水酸化
物、１，５−ジアザビシクロ（４，３，０３ノン−５−
エン（ＤＢＮ　＞及び１．８−ジアザビシクロ（５，４
，Ｏ）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ　）である。

式Ｈａの化合物は式１１ｃの化合物に対し前記の方法と
同様の手順により調製出来る。弐ｍｂの化合物は公知で
あるか、自体公知の方法を用いて調製出来る。

前記プ・ロセスに従って得ることが出来るかまたは別の
方法によって得ることの出来る式Ｉの化合物またはその
互変異性体は、自体公知の方法により式■の別の化合物
に変換出来る。

ヒドロキシを含有する式ｌの化合物は、例えば自体公知
の方法によりエーテル化されうる。エーテル化は、例え
ばアルコール、例えば所望により置換された低級アルカ
ノールまたはその反応性エステルを用いて行うことが出
来る。

所望のアルコールの適当な反応性エステルは、例えば強
無機もしくは有機酸との反応性エステル、例えば対応す
るハロゲン化物、スルフェート、低級アルカンスルホネ
ートもしくは未置換もしくは置換ベンゼンスルホネート
、例えば塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物またはメタン
−、ベンゼン−もしくはｐ−゛トルエンスルホネートで
ある。エーテル化は、例えば塩基、例えばアルカリ金属
水素化物、水酸化物°もしくは炭酸塩、または塩基性ア
ミンの存在下で行うことが出来る。特に、対応するエー
テル゛は、例えば低級アルコキシ化合物は、例えばケイ
酸、例えば鉱酸、例えば臭化水素酸もしくはヨウ化水素
酸（これらは好都合にはビーリジウムハロゲン化物の形
態で存在しろる）を用い、またはルイス酸〈例えば■族
の元素もしくは対応する亜族の元素のハロゲン化物を用
いて分解することが出来る。必要ならば、これらの反応
は冷却もしくは加熱しながら、例えば約−２０２〜約＋
１００゛Ｃの温度で、溶剤もしくは希釈剤の存在もしく
は非存在下、不活性ガスの雰囲気中及び／または加圧し
ながら更に適当な場合には密閉容器中で行うことが出来
る。

もしも芳香族の構造成分、低級アルキルチオにより置換
する場合、これは通常の方法で対応する低級アルカン−
スルフィニルもしくは−スルホニルに酸化出来る。スル
ホキシドレベルまで酸化するための適当な酸化剤は、例
えば無機の過酸、例えば鉱酸の過酸、例えば過ヨウ素酸
もしくは過スルホン酸、育機のｉｌｔＭ、例えば過カル
ボン酸もしくは過硫酸、例えば過ギ酸、−過酢酸、三フ
ッ化過酸、過安息香酸もしくはｐ−トルエン過カルボン
酸、またはｉｌＡ酸化水素と酸の混合物、例えば過酸化
水素と酢酸の混合物である。酸化はしばしば適当な触媒
の存在下で行われ、触媒は適当な酸、例えば未置換もし
くは置換カルボン酸、例えば酢酸もしくは三フフ化酢酸
であるか、または遷移金属酸化物、例えば亜族■の元素
の酸化物、例えば酸化モリブデンもしくは酸化タングス
テンである。

酸化は温和な条件の下、例えば約−５０°〜約＋１００
°Ｃの温度で行われる。スルホンレベルまでの更に酸化
することは、低温度で酸素の存在下触媒として四酸化二
窒素を用いて行うことが出来、低級アルキルチオを低級
アルカンスルホニルまで直接酸化出来る。しかし酸化剤
は通常本発明では過剰に用いられる。

もしも変換基のひとつがアミノを含有する場合、対応す
る化合物は、自体公知の方法でＮ−（アル）アルキル化
されうる；カルバモイルもしくはカルバモイル含有基１
よ同様にＮ−（アル）アルキル化されうる。（アル）ア
ルキル化は、例えば（アリール）Ｃ１〜Ｃ７アルキルハ
ロゲン化物、例えば臭素化物もしくはヨウ素化物、（ア
リール）Ｃ８〜Ｃ，アルカンスルホネート、例えばメタ
ンスルホネートもしく・はＰ−）ルエンスルホネート、
またはジ−Ｃ３〜Ｃ７アルキルスルフエート、例えばジ
メチルスルフェートを用い、好ましくは塩基性条件の下
、例えば水酸化ナトリウム水溶液もしくは水酸化カリウ
ム水溶液の存在中、更に好都合には相転移触媒、例えば
臭素化テトラブチルアンモニウムもしくは塩化ベンジル
トリエチルアンモニウムの存在下で行われ、その場合、
より強力な塩基性縮合剤、例えばアルカリ、金属アミド
水素化物もしくはアルコラード、例えばナトリウムアミ
ド、ナトリウム水素化物もしくはナトリウムエトキシド
が必要となるであろう。

置換基としてエステル化もしくはアミド化カルボキシル
基を含有する式Ｉの化合物において、そのような基は、
例えば塩基性試剤もしくは酸性試剤、例えば鉱酸゛の存
在下、例えば加水分解により遊離カルボキシル基に変換
出来る。

更に置換基としてカルボキシル基を有する式■の化合物
において（特にＲ２がカルボキシル以外の場合）、この
化合物は適当なエステル化剤、例えば酸性試剤、例えば
無機もしくは有機酸またはルイス酸、例えば塩化亜鉛、
または水−結合縮合剤、例えばカルボジイミド、例えば
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下ア
ルコール、例えば低級アルカノールを処理することによ
り、或いはまたジアゾ試剤、例えばジアゾ−低級アルカ
ン、例えばジアゾメタンを用いて処理することによりエ
ステル化されたカルボキシル基に変換することが出来る
。このエステル化カルボキシル基はまた、もしも式！　
（式中カルボキシル基は、遊離な形態で存在するかまた
は塩の形態、例えばアンモニウムもしくは金属、例えば
アルカリ金属、例えばナトリウムもしくはカリウムの塩
の形態で存在しうる）の化合物を、Ｃ５〜Ｃ７アルキル
ハロゲン化物、例えばメチルもしくはエチルプロミドも
しぐはヨウ化物を用いるか或いはまた有機スルホン酸エ
ステ、ル、例えば対応するＣ　Ｉ””　Ｃｔアルキルエ
ステル、例えばメチルもしくはエチルメタンスルホネー
トもしくはｐ　−、）ルエンスルホネートを用いて処理
することにより得ることが出来る。

置換基としてエステル化カルボキシル基を含有する式Ｉ
の化合物は、エステル交換反応により、例えばアルコー
ル、２通常出発物質におけるエステル化カルボキシル基
に対応するよりもより高級なアルコールを用い、適当な
エステル交換試剤、例えば塩基性試剤、例えばアルカリ
金属Ｃ＋−Ｃｙアルカノエート、Ｃ３〜Ｃ−１アルカル
−トもしくはシアニド、例えば酢酸ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、エトキシド、塩酸ブトキシドもしくは
シアニドまたは適当な酸性試剤例えば蒸留により適当な
場合除去出来るアルコールの存在下で処理することによ
り式Ｉの他のエステル化合物に変換出来る。置換基（下
記参照）として活性エステル化カルボキシル基を有する
、対応したいわゆる式Ｉの活性エステルはまた出発物質
として用いることが出来更にこれらはＣＩ−Ｃ？　’ア
ルカノールを用いて処理することにより他のエステルに
変換出来る。

置換基としてカルボキシル基を有する式Ｉの化合物にお
いて、他のカルボキシル基はまず反応性誘導体、例えば
無水物（混合無水物を含む）、酸ハロゲン化物、例えば
塩素化物（例えばハロゲン化チオニル、例えば塩化物を
用いて処理することによる）、ギ酸エステルとの無水物
、例えば０１〜Ｃ，アルキルエステル（例えば塩、例え
ばアンモニウムもしくはアルカリ金属塩を、ハロゲノ−
例えばクロロ−ギ酸エステル、例えばＣＩ””　Ｃｑア
ルキルエステルで処理することによる）との無水物また
は活性エステル、例えばシアノメチル、ニトロフェニル
、例えば４−ニトロ−フェニル、またはポリハロゲノフ
ェニル、例えばペンタクロロフェニルエステル（例えば
適当な縮合剤、例えばＮ、Ｎ′−−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在中対応するヒドロキシル化合物を用
いて処理することによる°）に変換することが出来、更
にこれらの反応性誘導体はついでアミンと反対させ置換
基としてアミド化カルボキシル基を有する式Ｉのアミド
化合物を与える。この場合これらの化合物は直接にまた
は中間化合物を介して得ることが出来；従って例えばカ
ルボキシル基を有する式Ｉの化合物の活性エステル、例
えば４−ニトロフェニルエステルをまず１−未置換イミ
ダゾールと反応させついで得られた１−イミダゾリルカ
ルボニル化合物をアミンと反応させる。しかし、また式
Ｉの化合物の他の非活性エステル、例えばＣＩ〜Ｃ７ア
ルキルエステルをアミンと反応させることも可能である
。

もしも芳香環が置換基として水素原子を有する場合、こ
れは通常の方法で、例えばハロゲン化試剤によりハロゲ
ン原子により置換せしめることが出来、例えばハロゲン
化炭化水素、例えばクロロホルム中更に冷却しながら、
例えば約−１０℃に冷却しながら、通常の方法でハロゲ
ン化剤、例えば臭素、次亜臭素酸、アシル次亜臭素酸も
しくは他の有機臭素化合物、例えばＮ−ブロモ琥珀酸イ
ミドζＮ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタルイミ
ド、ピリジウムパープロミド、シオキサンジブロミド、
１．３−ジブロモ−５，５ジメチルヒダントインもしく
は２，４．４．６−テトラプロモー２．５−シアノヘキ
サンジエン−１−オンを用いて臭素により、或いはまた
塩素原子を用いて塩素により置換することが出来る。

もしも芳香環がアミノ基を有する場合、該アミノ基は、
通常ψ方法で、例えば適当なプロトン酸、例えば鉱酸の
存在下、反応温度を好都合には約５°Ｃ未満に保持しな
がら、亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムを用いて処理
することによりジアゾ化することが出来る。塩の形態で
存在するこのようにして得られたジアゾニウム化合物は
、通常のプロセスにより、例えば次のごと（置換出来る
：水の存在下で沸騰させながらフェノールに対すると同
様にヒドロキシル基により；対応するアルコールで処理
することによりアルコキシ基によりこの場合エネルギー
を与えなければならない；対応するジアゾニウムテトラ
フルオロボレートの水分解の場合にはジ−マン反応に顕
示してフッ素原子により；または最初に対応するＣｕ（
Ｉ）塩と反応させ、冷却させ、例えば５℃以下に冷却さ
せひきつづき加熱、例えば約６０°〜約１５０°Ｃに加
熱させることによるサンドマイヤー反応に顕示して塩素
、臭素、ヨウ素またはシアノ基により置換されうる。

もしも式！の化合物が不飽和基、例えば低級アルケニル
もしくは低級アルキニル基を有する場合、これらの基は
自体公知の方法で飽和基に変換されうる。従って、例え
ば多重結合の水素化は、水素化触媒、例えばニッケル、
ラネイニッケル及び貴金属もしくはこれらの誘導体、例
えば酸化物、例えば酸化パラジウムまたは酸化白金（こ
れらは担体、所望ならば、例えば木炭もしくは炭酸カル
シウムに吸着させることが出来る）の存在下で行われる
。水素化は好ましくは加圧下、約１〜約１００気圧の下
約−８０°〜約＋２００℃の温度で、特に室温〜約１０
０℃の温度で行うことが出来る０反応は好都合には溶剤
、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノール、イ
ソプロパツールもしくはｎ−ブタノール、エーテル、例
えばジオキサン、または低級アルカンカルボン酸、例え
ば酢酸中で行われる。

式Ｉ（式中、例えば基Ｒｔ　　、Ｒｘ　　、Ｒｓ及びＲ
４の一種はハロゲン、例えば塩素である）の化合物にお
いて、ハロゲンは更に、未置換もしくは置換アミンまた
はアルコールもしくはネルカプタンとの反応により置換
されうる。またハロゲン原子Ｒ１、特に塩素原子Ｒ１を
、例えば金属触媒、例えば（Ｐ　（ＣＪｓ）　ｓ）　ｇ
Ｐｄｃ　ｊ！　！の存在下、式Ａ　Ｉ　Ｋ３ＳｎＲ４（
ＡｆＫ−低級アルキル；Ｒ４−所望により置換された低
級アルク−１−エン−１−イルもしくは所望により置換
された低級アルク−１−エン−１−イル）の試剤と反応
させることにより、対応する低級アルク−１−エン−１
−イルもしくは低級アルク−１−エン−１−イル基によ
り置換しついで更にこれは例えばオゾン分解または還元
にゆだねることが出来、これはアルデヒド変性をもたら
し一方これは例えばカルボキシに変換されるかまたは低
級アルキル基の形成に変換されうる。更に対応する塩素
原子Ｒ＋を、例えばＣｓＦとの反応によりフッ素原子で
置換出来これは一方容易に例えばジアノにより更に求核
置換にゆだねることが出来る。

本発明は特に実施例に記載される方法に関する。

式Ｉの化合物の塩は、自体公知の方法で調製することが
出来る。従って、例えば式■の化合物の酸付加塩は、適
当な酸または適当なイオン交換試剤で処理することによ
り得られる０式！の化合物の塩は、常法により遊離化合
物■に変換出来、酸付加塩は例えば適当な塩基性試剤ま
たは適当なイオン交換試剤を用いて処理することにより
変換されうる。

化合物Ｉの塩は、自体公知の方法で式Ｉの他の塩に変換
出来る。

塩形成特性、特に塩基性を有する式Ｉの化合物は、手順
及び反応条件に応じて、遊離形態または塩の形態で得る
ことが出来る。

・遊離形態の式Ｉの化合物とその塩の形態における化合
物とは密接な関係にあるので、上記及び以下の遊離化合
物またはその塩とは一般的な意味において同じ意味と理
解されるべきであり更に適当な場合には対応する塩及び
遊離化合物■を意味するものとする。

塩形成化合物のそれらの塩を含有する式Ｉの化合物はま
た、それらの水和物の形態で得ることも出来更に及び／
または他の溶剤１１例えば結晶化に対して用いられた溶
剤を含有する。

化合物！及びその塩は、出発物質及び手順の選択に応じ
て異性体の一種の形態で或いはまたはそれらの混合物と
して存在することが出来、例えば純粋な異性体として、
例えば対掌体及び／または不整炭素原子の数及び相対的
配置に応じてジアステレオマー、または異性体混合物、
例えばエナンチオマー混合物、例えばラセミ体、ジアス
テレオマー異性体またはラセミ体混合物として存在しう
る。

得られたジアステレオマー混合物及びラセミ体混合物は
、自体公知の方法、例えば分別結晶により、成分の物理
科学的相違に基づいて純粋なジアステレオマーまたはラ
セミ体に分割出来る。得られたエナンチオマー混合物、
例えばラセミ体は公知の方法により、例えば光学活性溶
剤から再結晶によりまたは適当な微生物を用いキラール
吸着剤によるクロマトグラフィにより、例えばキラール
クラウンエーテルを用い包接化合物の形成を介して（こ
の場合１個のエナンチオマーが錯化される）。

特定の固定化酵素を用いて分解することにより光学対掌
体に分解されるか、或いはまた例えば塩化性目的ラセミ
体を、光学活性の酸、例えばカルボン酸、例えば酒石酸
もしくはリンゴ酸もしくはスルホン酸、例えばカンファ
スルホン酸と反応させることによりジアステレオマー塩
に変換しついで得られたジアステレオマー混合物を例え
ばその溶解性の相違に基づきジアステレオマーに分割す
ることによって光学対掌体に分解するが、この場合目的
エナンチオマーは適当な試剤の作用によって遊離されう
る。より活性なエナンチオマーは好都合に単離される。

本発明はまた該プロセスのこれらの態様に関し、ここに
おいてプロセスの任意の工程で中間体として得られる化
合物が出発物質として用いられついで残りの工程が行わ
れるか、或いはまた出発物質が用いられるか或いはまた
特に反応条件下、その誘導体または塩及び／またはその
ラセミ体もしくは対掌体の形態で用いられる。

特に有用なものとして上述の化合物■に至るこれらの出
発物質及び中間体は、本発明方法によるプロセスにおい
て好ましく用いられる０本発明は同様に、式Ｉの化合物
の調製に対する新規な出発物質及び中間体に関し、更に
それらの使用及びそれらの調製方法に関し、ここにおい
て基Ｒ，，，Ｒ，。

Ｒｓ及びＲ４は弐■の化合物に対して定義した意味と同
じである。

式■の化合物及びそれらの医薬として許容されうる塩は
、好ましくは動物もしくは人体の予防及び／または治療
方法における医薬として許容されうる製剤の形態で、特
に抗高血圧剤として使用されうる。

本発明は同様に有効成分として式Ｉの本発明に係る化合
物又はその医薬として許容され得る塩を含有する医薬組
成物並びにその調製方法に関する。

本発明に係る化合物又はその医薬として許容され得る塩
を含有する医薬製剤は、温血動物に対する経腸、例えば
経口、更に直腸並びに非経口投与用の製剤であり、この
製剤は医薬活性成分を単独であるいは又医薬的に許容し
得る担体物質と共に含有する。

医薬製剤は、例えば約０．１％〜約１００％、好ましく
は約１％〜約６０％の有効成分を含有する。経腸もしく
は非経口投与用の本発明に係る医薬製剤は、例えば日用
量の形態にあり、例えば糖液錠剤、タブレット、カプセ
ル剤もしくは坐剤更にアンプル剤である。これらの製剤
は、自体公知の方法により、例えば通常の混合、造粒、
糖液、溶解もしくは凍結乾燥方法により製造できる。従
って、経口用の医薬製剤は、有効成分と個体担体を一緒
にすることにより、所望により得られた混合物を造粒す
ることにより次いで所望によりもしくは必要により、錠
剤又゛は糖液錠剤コアを得るため適当な補助剤を添加し
た後に混合剤又は顆粒を加工することによって製造され
る。

適当な担体は、特に充てん剤、例えばラクトース、スク
ロース、アニトールもしくはソルビトール、セルロース
製品および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三
カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、更に結合剤
、例えばとうもろこし、小麦、米を用いたデンプンペー
ストもしくはポテトペースト、ゼラチン、トラガカント
、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロルト
ン、所望により、崩壊剤、例えば上述のデンプン、更に
カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン
、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸
ナトリウムであり、補助剤は、主に滑剤、流動調整剤、
および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸、
もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもし
くはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール
である。！被錠剤コアには、特にアラビアゴム、タルク
、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよ
び／又は酸化チタンを含有しうる濃厚糖液、適当な有機
溶剤もしくは溶剤混合物のセラック溶液を用いて適当な
コーチング（これは、胃酸に抵抗する）が設けられ、あ
るいはまた胃酸抵抗コーチングに対しては、適当なセル
ロース製品、例えばアセチルセルロースフタレートもし
くはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの
溶液が用いられる０例えば異なる用量の有効成分を同定
もしくは示すための着色剤もしくは顔料が、更に錠剤も
しくは糖皮錠剤コーチングに添加される。

他の経口投与医薬製剤は、乾燥充てんした硬ゼラチンカ
プセル剤であり、更にまたゼラチンおよび可塑剤、例え
ばグリセロールもしくはソルビトールから造られる軟密
閉カプセル剤である。乾燥充てんカプセル剤は、顆粒の
形態、例えば充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例
えばデンプンおよび／または潤滑剤例えばタルクまたは
ステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤と
の混合物中に有効成分を含をしうる。軟カプセル剤中に
、有効成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パ
ラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール中に懸
濁もしくは溶解され、また安定剤を加えることもできる
。

直腸投与用の適用な医薬製剤は、例えば坐剤であり、こ
れは有効成分と坐剤基材との組合わせからなる。適当な
坐剤基材は、例えば中性もしくは合成トリグリセリド、
′パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールもしく
は高級アルカノールである。更に有効成分と基材物質の
組合せを含有するゼラチン直腸カプセル剤も使用できる
。適当な基材物質は、例えば液体トリグリセリド、ポリ
エチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素である
。

非経口投与用の適当な製剤は、特に水溶性の形態、例え
ば水溶性塩中に有効成分を溶解した水性溶液であり、更
にまた対応する油性注入懸濁液の如き有効成分の懸濁液
でありこの場合、適当な親油性溶剤もしくはビヒクル、
例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は°合成脂肪酸エステ
ル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドが
用いられる、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／または
デキストランおよび所望により安定剤を含有する水性注
入懸濁液である。

有効成分の用量は、種々の因子、例えば温血動物の種、
年令、および個々の条件および投与方法に依存する０通
常の場合、適当な日用量は約７５ｋｇの患者に対する経
口投与の場合、約１０■〜約２５０■と推定される。

以下の実施例は更に本発明を説明するものであるが、本
発明がこれらに限定されないのはもとよりである。温度
は摂氏で表わされる。ｒＴＨＦＪは、テトラヒドロフラ
ンを意味する。

〔実施例〕

例１　：　６−　（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−
メチル−ピリミジ７　（９１０ｇ、２．５４ａ＋ａ＋ｏ
ｆ）及びアジ化トリブチル錫（１，６８ｇ、　５．０８
ｓａ＋ｏｊりを０−キシレン（３０ａ１１）中速流しな
がら２４時間撹拌する０反応混合物を真空下で蒸発させ
、残留物をＣＨｚＣｊ！＊／ＣＨｓＯＨ／ＮＨｓ（５：
　３　：　１．５０５！ｊり　テ処理しついで混合物を
３０分間撹拌する。真空下で新たに蒸発後、残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０．４０〜
６３．ｍ５ＣＩＩｚＣｊ！　ｚ／Ｃｌｌ１ＯＩＩ／Ｎｉ
１ｓ冒１６０：１０　：　１　）を用いて分離する。６
−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−
（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル〕ビフェニル
ー４−イルメチル〕−ピリミジンを、無定形固体として
得、これを酢酸エチルから再結晶する。融点２３６℃（
分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）Ｎａｉｌ（ホワイトオイル中８０％、２．４ｇ、　
５５．１ｓｕｅｏ　ｊ！　）を、無水Ｔ　ＨＦ　（１０
０ａｊりに溶解したエチル３−オキソヘプタノニー）　
（９，５ｇ　、　５５．１ｍｎ＋ｏ　４２　）の溶液に
少量ずつ室温で添加する。添加が終了したら、混合物を
３０分間撹拌しついで無水テトラヒドロフラン（１５（
Ｉｄ）に溶解した４−ブロモメチル−２′−シアノ−ビ
フェニル（１５，０ｇ　、　５５．１＋ｍｏ　ｊ！　）
の溶液を滴下する０反応混合物を室温で１２時間撹拌し
ついで真空下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水と
の間に分配しついで有機相を水で洗浄しついで飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しくＮａｘＳＯ４）つい
で真空下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ　
（シリカゲル６０．４０〜６３μ、ヘキサン／酢酸エチ
ル−９：１）により、オイルとしてエチル２−　（２’
−シアノビフェニル−４イルメチル）−３−オキソ−ヘ
プタノエートを得、更にこれを直接処理する。

ｂ）アセトアミド塩酸塩（３，６４ｇ　、　３８．５ｉ
＋ｓｏ　ｌ　）を、無水メタノール（４５ｄ）に溶解し
たナトリウムメトキシドの溶液に室温で添加する。　１
０分後無水メタノール（３０ｄ）に溶解したエチル２−
（２’−シアノビフェニル−４イルメチル）−３−オキ
ソ−ヘプタノエート（７，０ｇ１１９．２６蒙ＩＩＩＩ
ｏｊりの溶液を滴下する。黄色懸濁液を５０’Ｃで２４
時間撹拌しついで真空下で蒸発させる。残留物を水に懸
濁させついで懸濁液を、ＩＮ塩酸でｐＨ５に酸性化しつ
いで酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯ４）ついで蒸発さ
せる。フラッシュクロマトグラフィ　（シリカゲル６０
．４０〜６３Ｉｓ、　ＣＩＩｚＣｊ！　ｚ／ＣＨｓＯＨ
−９８：　２　）により６−（ｎ−ブチル）　−５−（
２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−ピリミジンを得、これをジエチル
エーテルから再結晶し更に直接処理する。

例２　：　５−　（２’−ジアノビフェニル−４−イル
メチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−（ｎ−プ
ロピル）−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出発
し、４−ヒドロキシ−２−メチル−６−（ｎ−プロピル
）−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル）−ピリミジンを、例１に
記載したと同様に得る。酢酸エチルから白色の結晶物を
得る。融点２０６°Ｃ（分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）エチル３−オキソヘキサノエートを、例Ｉａ）にお
いて記載したと同様に４−ブロモメチル−２′−シアノ
−ビフェニルを用いてアルキル化し、エチル２−　（２
’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−３−オキソ
−ヘキサノエートを得、これをフラッジ・エクロマトグ
ラフイ（シリカゲル６０．４０〜６３μ、・ヘキサン／
酢酸エチル■４：１）によりオイルとして精製する。こ
れを更に直接処理する。

ｂ）例１ｂ）において記載したと同様に、エチル２−　
（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−３−オ
キソ−ヘキサノエートをアセタミジン塩酸塩及びナトリ
ウムメトキシドをメタノール中で反応させ、５−　（２
’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−６−（ｎ−プロピル）−ピリミジン
を得る。これを更に直接処理する。

例３：６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−ビアノビフェ
ニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（ｎ−
プロピル）−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出
発し、例１で記載したと同様に６−（ｎ−ブチル）−４
−ヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル）　−５−（２’　
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチルツーピリミジンを得る。インプロパツール／
ジエチルエーテルから白色の結晶を得る。融点２０８℃
〜２１０℃。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）例１ｂ）に記載したと同様にエチル２−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−３−オキソ−ヘプ
タノエートを、ブチラミジン塩酸塩及びナトリウムメト
キシドとエタノール中で反応させ、６−（ｎ−ブチル）
−５−（２’−シアノビフェルニー４−イルメチル）−
４−ヒドロキシ−２−（ｎ−プロピル）−ピリミジンを
得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６
０．４０〜６３−５ｃｕｚｃ　ｆ　ｔ／ＣＨｓＯＨ謂９
Ｂ：２）により精製する。これを直接更に処理する。

例４　：　５−　（２’−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−２°、６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロ
キシ−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出発し、
２．６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−（
２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニ
ル−４−イルメチルツーピリミジンを、例１で記載した
と同様に得る。酢酸エチルから白色結晶物を得る。融点
２１２°Ｃ〜２１３°Ｃ０ 出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）例１ｂ）で記載したと同様の方法で、エチル２−　
（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−３−オ
キソ−ヘプタノエートを、バレラミジン塩酸塩及びナト
リウムメトキシドとメタノール中で反応させ、５−　（
２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）　−２、６
−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−ピリミジンを
得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６
０．４０〜６３μ、ＣＨｘＣ１ｘ／ＣＨｓＯＨ−９８：
２）により精製する。

これを更に直接処理する。

例５：６−（’ｎ−ブチル）−４−クロロ−５−（２′
−シアノビフェニル−４−イルメチル）−２−メチル−
ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出発し、６−（
ｎ−ブチル）−４−クロロ−２−メチル−５−（２’　
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチルツーピリミジンを例１で記載したと同様に
無定形固体として得る。融点１２０℃〜１２２℃。

出発物質は例えば次のよう調製することが出来る： ａ）Ｎ、Ｎ−ジメチルアミリン（１，６７ｍ：　１３．
１５ｓａｇｏ　ｊ！　）及び６−（ｎ−ブチル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−５−一（２’−シアノビツメ
ニル−４−イルメチル）−ピリミジン（４，７ｇ、　１
３．１５ｍ＋ａｏ　１２　）を秤量しＰＯ（／！ｓ　１
１ｍｇに０℃で撹拌しながら投入する０反応混合物をゆ
っくり加温しついで１．５時間還流しながら撹拌する０
反応混合物を２０〜２５℃の水中に注ぎつづいて３０分
間放置する。

ついでジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥しく
Ｎａ１ＳＯｎ）ついで蒸発させ、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィ　（シリカゲル６０．４０〜６３μ、Ｃ
ＨｔＣｊ！　りにより精製する。６−（ｎ−ブチル）−
４−クロロ−５−（２’−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−２−メチル−ピリミジンを得、これは更に直
接処理することが出来る。

例６　：　６−　（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−４−メトキシ−２−メ
チル−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出発し、
例１で記載したと同様に６−（ｎ−ブチル）−４−メト
キシ−２−メチル−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕−ピリ
ミジンを得る。

酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶して白色結晶
物を得る。融点１１３℃〜１１５℃。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）無水メタノール（１０Ｉ！１１）に溶解した６−（
ｎ−ブチル）−４−クロロ−５−（２’−シアノビフェ
ニル−４−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン（１
，０ｇ、　２．６６ｓｓｏｊりを、無水メタノール（５
ｄ）に溶解したナトリウムメトキシド（３５５■、・６
．３８＋ｗｓｏｊりの溶液に滴下する０反応混合物を室
温で２４時間撹拌しついで真空下で蒸発させる。残留物
を酢酸エチルと水との間に溶解しついで有機相と水つい
で飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しくＮａｍ５
Ｏ４）ついで真空下で蒸発させる。粗製生成物をフラッ
シュクロマトグラフィ（シリカゲル６０．４０〜６３−
１ＣＨｚＣｊ！　ｇ／ＣＨｓＯＨ−９８：２）により精
製する。６−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフ
ェニル−４−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル
−ピリミジンを得、これは直接処理することが出来る。

例７　：　６−　（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−４−（２−メトキシ−
エトキシ）−２−メチル−ピリミジン及びアジ化トリブ
チル錫から出発し、例１で記載したと同様に６−（ｎ−
ブチル）−４−（２−メトキシエトキシ）２−メチル−
５（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル〕−ピリミジンを得る。酢酸エチ
ル／ヘキサンから白色結晶物を得る。融点１３３℃〜１
３５℃。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）ナトリウム（１２２■、５．３２鵬−ｏｎ）を、室
温で１０Ｉ１１の２−メトキシエタノールに溶解しつい
で、２−メトキシエタノール（５ｄ）に溶解した６−（
ｎ−ブチル）−４−クロロ−５−（２’−シアノビフェ
ニル−４−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン（１
，０ｇ　、　２・、６６ｓｖ＋ｏ　ｌ　）の溶液を滴下
する０反応混合物を室温で２４時間撹拌しついで真空下
で蒸発する。残留物と酢酸エチルと水との間に分配しつ
いで有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥しくＮａ１ＳＯｎ）ついで真空下で蒸発させる。粗
製生成物をフラッシュクロマトグラフィ　（シリカゲル
６０．４０〜６３Ｊ！ｍ、　ＣＴｏＣｊ！　ｇ／ＣＨｓ
ＯＨ−９８＝２）により精製する。６−（ｎ−ブチル）
−５−（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−ピリミジ
ンを得、これは更に直接処理することが出来る。

例８　：　６−　（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−４−ジメチルアミノ−
２−メチル−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出
発し、例１に記載したと同様に６−（ｎ−ブチル）−４
−ジメチルアミノ−２−メチル−５−（２’　−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−ピリミジンを得る。アセトンから再結晶して白色
結晶物を得る。融点１９５℃〜１９７℃。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）ジメチルアミン（エタノール中３３％、１．９ｍｅ
）を、エタノール（１０ａ１）に溶解した６−（ｎ−ブ
チル）−４−クロロ−５−（２’−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン（１，０ｇ
、　２．６６ａ＋ｍｏｊりの溶液に添加する。

反応混合物を２４時間還流しながら撹拌しついで真空下
で蒸発させる。残留物酢酸エチルと水との間に分配しつ
いで有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥しくＮａｚＳＯｎ）ついで真空下で蒸発させる。粗
製生成物をフラッシュクロマトグラフィ　（シリカゲル
６０．４０〜６３μ、ＣＨｚＣｊ！　ｚ／Ｃｌ３０Ｈ−
９８：２）により精製する。６　　（ｎ−ブチル）−５
−（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−４−
ジメチルアミノ−２−メチル−ピリミジンを得、これは
更に直接処理することが出来る。

例９：６−（Ｍ−ブチル）−５−（２’−シアノビフェ
ニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出発し
、６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロ
ピル−５−（２″−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル〕−ピリミジンを例１で記
載したと同様に得る。融点２３４℃〜２３６°Ｃ（イソ
プロパツール／ジエチルエーテルより、分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）エチル２−（２’−シアノビフェニル−４−イルメ
チル）−３−オキソ−ヘプタノエートを、イソブチルア
ミジン塩酸塩及びナトリウムメトキシドとメタノール中
で例１ｂ）に記載したと同様に反応させ、６−（ｎ−ブ
チル”）−５−（２’　−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−ピリミ
ジンを得、これをフラッシュクロマトグラフィ　（シリ
カゲル６０．４０〜６３μ、ＣＨｚＣｊ！　＊／ＣＨコ
０Ｈ−９８：２）により精製しついで更に直接処理する
。

例１０：エタノールに溶解した２、７１１のＩＮのＫＯ
Ｈ溶液を、６０Ｊｄのエタノールに懸濁せしめた２゜６
−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−（２’　
−（ＩＮ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル〕−ピリミジン（１，２ｇ。

２．７ａ＋ａｏＩりの懸濁液に添加しついで得られた溶
液を真空下で蒸発させる。イソプロパツール添加後、結
晶化が始まる。結晶を濾別しついで１００°Ｃで真空下
で乾燥させる。かくして２，６−ジ−（ｎ−ブチル）−
４−ヒドロキシ−５−（２’（ＩＮ−テトラ、ゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ピリミジン
のカリウム塩を得る。融点２７６〜２７８°Ｃ（分解）
。

例１１：エタノールに溶解した２、６−ジ−（ｎ−ブチ
ル）−４−ヒドロキシ−５−（２’　−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−ピ
リミジン及びＩＮ水酸化ナトリウムから出発し、例１０
で記載したと同様の方法で２．６−ジ−（ｎ−ブチル）
−４−ヒドロキシ−５−（２’　−（ＩＮ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ピリミ
ジンのナトリウム塩を得、′これをアセトニトリルから
再結晶する。融点３３３℃〜３３５°Ｃ（分解）。

例１２：６−（ブドー１−エン−４−イル）−２−（ｎ
−ブチル）−５−（２’−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−４−ヒドロキシ−ピリミジン及びアジ化トリ
ブチル錫から出発し、６−（ブドーｌ−エン−４−イル
）−２−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−（２’
　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イルメチル）−ピリミジンを例１で記載したと同様に
得る。融点２０３°Ｃ〜２０５°Ｃ（酢酸／水より；分
解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）例Ｉａ）で記載したと同様の方法でエチル３−オキ
ソ−ヘプト−６−エノエートを４−ブロモメチル−２′
−シアノ−ビフェニルでアルキル化し、エチル２−　（
２’−シアノビフェニル−４−イルメチル エートを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリ
カゲル６０、４０〜６３４、ヘキサン／酢酸エチル−９
：１）により精製しついでこれを直接処理する。

ｂ）例１ｂ）で記載したと同様の方法でメタノール中エ
チル２−　（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル
）−３−オキソ−ヘプト−６−エノエートをバレラミジ
ン塩酸塩と反応させ、６−（ブドー１−エン−４−イル
）−２−（ｎ−ブチル）−５−　（２’　−シアノビフ
ェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ピリミジ
ンを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル６０、４０〜６３１１ｍ１・酢酸エチル／ヘキサン−
１，：１）により精製しついでこれを直接処理する。

例１３：例１に記載したと同様の方法で、４−アミノ−
６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−２−メチル−ピリミジン及びアジ化
トリブチル錫から出発し、４−アミノ−６−（ｎ−ブチ
ル）−２−メチル−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルツーピリミ
ジンを得る。

融点１７７°Ｃ〜１７９℃（メタノールより；分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）６−（ｎ−ブチル）−４−クロロ−５−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−２−メチル−ピリ
ミジン（Ｏ，２ｇ　、　０．５３ｉｅｍｏ　ｊ！　）、
及び１０ｍのエタノールに溶解した２１ｉ！のアン毎ニ
アを、１２０°Ｃで４時間鉛容器チューブ内に保持する
。

真空下で蒸発後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
　（シリカゲル６０．４０〜６３−１ＣＨｔＣｊ！　ｚ
／ＣＨｓＯＨ−９５：５）により精製する。４−アミ、
ノー６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−２−メチル−ピリミジンを得、
これは更に直接処理することが出来る。

例１４：６−（ｎ−ブチル）−’５−　（２’−シアノ
ビフ五ニルー４−イルメチル）−２−メチル−４−メチ
ルチオ−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出発し
、例１で記載したと同様に６−（ｎ−ブチル）°−２−
メチルー４−メチルチオー５＝（２’−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルツーピ
リミジンを得る。融点１７６°Ｃ〜１７「Ｃ（酢酸エチ
ルより；分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）６−（ｎ−ブチル）−４−クロロ−５−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−２−メチル−ピリ
ミジン（１，０ｇ　、　２．６６ｍｍｏ　ｊ！　）及び
ナトリウムメタンチオラート（Ｏ，２１ｇ、　２．９２
ｍｍｏ　ｊ！　）を１０ａｄ！の１．３−ジメチル−３
，４，５゜６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジン
中室温で６時間撹拌する０反応混合物を水−に注ぎつい
で酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で完全に洗浄し
、乾燥しくＮａｘｓｏ４）ついで真空下で蒸発させる。

フラッシュクロマトグラフィ　（シリカゲル６０、４０
〜６３−、ヘキサン／酢酸エチル−＝４：１）により６
−（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノビフェニル−４
−イルメチル）−２−メチル−４−メチルチオ−ピリミ
ジンを得、これは直接処理する。

例１５：６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノビフ
ェニル−４−イルメチル）−２−エチル−４−ヒドロキ
シ−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出発し、例
１で記載したと同様の方法で６−（ｎ−ブチル）−２−
エチル−４−ヒドロキシ−５−（２’　−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルツー
ピリミジンを得る。融点２３５°Ｃ〜２３７°Ｃ（イソ
プロパツールより；分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）例１ｂ）で記載したと同様の方法でエチル２−　（
２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−３−オキ
ソ−ヘプタノエートを、プロピオンアミジン塩酸塩及び
ナトリウムメトキシドとメタノール中で反応させ、６−
（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニル−４−
イルメチル）−２−エチル−４−ヒドロキシ−ピリミジ
ンを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル６０．４０〜６３μ１．１ｘＣｊ！　ｘ／Ｃｌ３０Ｈ
＝９８　：　２　）により精製しついで直接更に処理す
る。

例１６：６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−シクロビフ
ェニル−４−、イルメチル）−４−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−２−メチル−ピリミジン及びアジ化トリブ
チル錫から出発し、例１で記載したと同様の方法で６−
（ｎ−ブチル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２
−メチル−５−〔２′−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフ二二ルー４−イルメチル〕−ピリミジンを得る
。

融点１６８℃〜１７０°Ｃ（酢酸エチルより；分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）６−（ｎ−ブチル）−４−クロロ−５−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−２−メチル−ピリ
ミジン（１，０ｇ、　２．６ｓｓｇｏｊりを、２０ｍの
エチレングリコールに溶解したナトリウム（Ｏ，１２ｇ
　、　５．３ａ＋ｍｏ　ｊ！　）の溶液に添加しついで
反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。真空下で蒸発
後、残留物を酢酸エチルと水との間に分配しついで有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し更に真空下で蒸発させる。

フラッシュクロマトグラフィ　（シリカゲル６０．４０
〜６３ｎ、ＣＨｘＣｊ！　ｇ／ＣＨｓＯＨ−９５：　５
　）により６−（ｎ−ブチル）　−５−（２’−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−４−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−２−メチル−ピリミジンを得、これを更に
直接処理する。

例１７：６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノビフ
ェニル−４−イルメチル）−４−エトキシカルボニルメ
トキシ−２−メチル−ピリミジン及びアジ化トリブチル
錫から出発し、６−（ｎ−ブチル）−４−エトキシカル
ボニルメトキシ−２−メチル−５−（２’　−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル
〕−−ピリミジンを、例１で記載したと同様の方法で無
定形固体として得る。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ　）ＮａＨ（Ｏ，１７ｇ　、　５．６　ｍｓ＋ｏｊ！
　、ホワイトオイル中８０％）を、５０ＩＩｉのジメチ
ルホルムアミドに溶解した６−（ｎ−ブチル）　−５−
（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ピリミジン（１０ｇ、　５．６
ｓｎｏ４　）の溶液に添加しつい・で反応混合物を室温
で３０分間撹拌する。エチルブロモアセテート　（Ｏ，
８１１Ｉｉ、７、３ｔｍｏ　ｊ！　）を添加する。・３
時間後、混合物を真空下・で蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルと水との間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥しついで真空下で蒸発させる。フラッシュクロマト
グラフィ　（シリカゲル６０．４０〜６３　＃＋１　ｓ
へキサン／酢酸エチル−４：ｌ）により、６−（ｎ−）
゛チル）−５−（２’　−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−４−エトキシカルボニルメトキシ−２−メチ
ル−ピリミジンを得、これを更に直接処理する。

例１８：５−（３−ブロモー２′−シアノ−ビフェニル
−４−イルメチル）−２，６−ジ−（ｎ−ブチル）−４
−ヒドロキシ−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から
出発し、５−【３−ブロモ−２’　−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−２
，６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−ピリミジ
ンを例１で記載したと同様の方法で得る。融点２２２℃
〜２２４℃（イソブパノール／ジエチルエーテルより；
分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）４−メチル−２１−シアノ−ビフェニルをテトラク
ロロエタンに懸濁せしめたＡｊＩＣｊ！５（２１，０ｇ
　、　０．１５７ｍｏ　ｌ　）の懸濁液に添加する。混
合物を６０℃に加熱しこの間撹拌する。　　１００ｍの
テトラクロロエタンに溶解した臭素（２０，７ｇ、　０
．１３ｒ＠ｏ　ｌ　）の溶液を、６０℃で性成溶液に滴
下しついで反応混合物を２４時間撹拌する。更に６．２
ｇの＾ｆｃｊ！３を添加し７０℃に加熱後は、更に遊離
物は薄層クロマトグラフィ　（トルエン）では検出出来
ない、ついで反応混合物を２００１１１１の濃塩酸で砕
き、この量水で冷却せしめついで有機相を分離し更に真
空下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解しついで
溶液をＨｌ及び炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しく
硫酸マグネシウム）ついで真空下で蒸発させる。フラッ
シュクロマトグラフィ（シリカゲル６０．４０〜６３Ｊ
１ｍ、ヘキサン／酢酸エチル−４＝１）により３−ブロ
モ−２′−シアノ−４−メチル−ビフェニルを得、これ
をシクロヘキサンから再結晶する。融点１０４°Ｃ〜１
０６℃。

ｂ）１００〜１１０°ＣでＵＶ照射の下過酸化ベンゾイ
ル（Ｏ，１ｇ）を添加した後、２０ａｆｆｉのテトラク
ロロエタンに溶解した臭素（５，６ｇ　、　０．０３５
ｍｏ　ｌ　）の溶液を、９００ｍのテトラクロロエタン
に溶解した３−ブロモ−２′−シアノ−４−メチル−ビ
フェニル（８，９ｇ　、　０．０３３ｍｏｊりの溶液に
滴下する。

３０分後、反応混合物を冷却しついで真空下で蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルから再結晶し、３−ブロモー４
−プロモーメチル−２′−シアノービフェニルを得る。

融点１５２℃〜１５３℃。

Ｃ）例Ｉａ）に記載したと同様の方法でエチル３−オキ
ソヘプタノエートを、３−ブロモ−４−ブロモメチル−
２′−シアノ−ビフェニルでアルキル化し、エチル２−
（３−ブロモー２１−シアノ−ビフェニル−４−イル−
メチル）−３−オキソ−ヘプタノエートを得、これをフ
ラッシュクロマトグラフィ　（シリカゲル６０．４０〜
６３趨、ヘキサン／酢酸エチル−９：１）により精製し
更に直接処理する。

ｄ）例１ｂ）で記載したと同様の方法でエチル２−（３
−ブロモー２′−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル
）−３−オキソ−ヘプタノエートを、バレラミジン塩酸
塩及びナトリウムメトキシドとメタノール中で反応させ
、５−（３−ブロモー２′−シアノ−ビフェニル−４−
イルメチル〕−２，６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒド
ロキシ−ピリミジルを得、これをフラッシュクロアトグ
ラフィ　（シリカゲル６０．４０”’６３４−　ＣＩｂ
Ｃｊ！　ｚ／ＣＨｓＯＨ−９８：２）により精製しつい
で直接更に処理する。

例１９：５−（３’−シアノビフェニル−４−イルメチ
ル）　＝２　、６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキ
シ−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出発し、２
．６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−（３
’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル〕−ピリミジンを例１で記載したと同
様の方法で無定形固体として得る。

出発勧賞は例えば次のように調製することが出来る： ａ）４−メチルフ、エニルートリメチルーＩ！（５，９
ｇ、　２０ｍｍｏｊり　、３−ヨードベンゾニトリル（
５，０ｇ　、　２２ｓ＊ｏ　ｊ！　）及びテトラキス（
トリフェニルホスファン）パラジウム（１，１６ｇ、　
　１ｓｓｏｊりを６０ｄの０−キシレン中１２時間還流
しながら撹拌する。

室温に冷却後、黒色沈殿物を濾過しついで濾液を真空下
で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解しついで溶液
をフッ化カリウム水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥しついで真空下で蒸発させる。フラッシュ
クロマトグラフィ　（シリカゲル６０．４０〜６３Ｉ！
Ｉａζヘキサン／酢酸エチル■９：ｌ）により、３′−
シアノ−４−メチル−ビフェニルを得、これを更に直接
処理する。

ｂ）３′−シアノ−４−メチル−ビフェニル（１，８ｇ
、　９．３鵬ｍｏｊ！　）　、Ｎ−プロモスクシインイ
ミド（１，６６ｇ　、　９．３　ｍｍｏ　ｊ！　）及び
α、α′−アゾイソブチロニトリル（２０ｍｇ）を３０
ｊｆのテトラクロロメタン中６゛時間遍流しながら撹拌
する０反応混合物を真空下で蒸発後、残留物を酢酸エチ
ルに溶解してついで溶液を水で洗浄し、乾燥しくＮａｘ
ＳＯ４）ついで真空下で蒸発°させる。酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶し４−ブロモメチル−３′−シアノ−
ビフェニルを得る。　１７点１０６°Ｃ〜１０８℃。

Ｃ）例Ｉａ）に記載した方法と同様の方法で、エチル−
３−オキソヘプタノエートを４−ブロモメチル−３′・
−シアノ−ビフェニルでアルキル化し、エチル２−（３
’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−３−オキソ
−へブタノエートを得、これをフラッシュクロマトグラ
フィ　（シリカゲル６０　、４０〜６３μ、ヘキサン／
酢酸エチル−９：１）を用いて精製しついで直接更に処
理する。

ｄ）例１ｂ）で記載した方法と同様の方法で、エチル２
−　（３’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−３
−オキソ−へブタノエートを、バレラミジン塩酸塩及び
ナトリウムメトキシドとメタノール中で反応させ、５−
　（３’−シアノビフェニル−４−イルメチル）　−２
、６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−ピリミジ
ンを得、これをフラッシュクロマトグラフィ　（シリカ
ゲル６０．４０〜６３Ｉ１ｍ＜　Ｃ１１ｔＣｊ！　ｔ／
ＣＨｓＯＨ−９８：　２　）により精製し更に直接処理
する。

例２０：５−（２’　−シアノビフェニル−３−イルメ
チル）２．６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−
ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出発し、２．６
−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−（２’　
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３
−イルメチル〕−ピリミジンを例１で記載したと同様の
方法で得る。

融点１８５°Ｃ〜１８７℃（イソプロパツール／ジエチ
ルエーテルより；分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）例１９ａ→で記載したと同様に、３−メチルフェニ
ル−トリメチル−錫を２−ヨードベンゾニトリルと反応
させ、２′−シアノ−３−メチル−ビフェニルを得、こ
れをフラッシュクロマトグラフィ　（シリガゲル６０．
４０〜６３−、ヘキサン／酢酸エチル−９：１）により
精製し更に直接処理する。

ｂ）例１９ｂ）で記載したと同様に２′−シアノ−３−
メチル−ビフェニルをＮ−プロモスクシインイミドと反
応させ、・３−ブロモメチル−２１−シアノ−ビフェニ
ルを得、これをカラムクロマトグラフィ　（シリガゲル
６０．４０〜６３μｍ、ヘキサン／酢酸エチル−８：ｌ
）により精製しついで更に直接処理する。

Ｃ）例Ｉａ）で記載したと同様に、エチル３−オキソヘ
プタノエートを、３−ブロモメチル−２′−シアノ−ビ
フェニルでアルキル化し、エチル２−（２′−シアノビ
フェニル−３−イルメチル）−３−オキソ−ヘプタノエ
ートを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル６０．４０〜６３μ、ヘキサン／酢酸エチル−９
：１）により精製しついで更に直接処理する。

ｄ）例１ｂ）で記載したと同様に、エチル２−（２′−
シアノビフェニル−３−イルメチル）−３−オキソ−ヘ
プタノエートを、バレラミジン塩酸塩及びナトリウムメ
トキシドとメタノール中で反応させ、５　＝　’（２’
−シアノビフェニルー３−イルメチル）−２，６−ジ−
（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−ピリミジンを得、こ
れをカラムクロマトグラフィ　（シ・ＩＪガゲル６０．
４０〜６３μ、ＣＨｚＣｊ！オ／ＣＨｓＯＨ−９８：　
２　）により精製しついで更に直接処理する。

例１２：　５−　（２−（２″−シアノビフェニル−４
−イル）エチル）−２，６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−
ヒドロキシ−ピリミジン及びアジ化トリブチル錫から出
発し、例１で記載した方法で、２゜６−ジ−（ｎ−ブチ
ル）−４−ヒドロキシ−５−（２−（２’　−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）エ
チルゴーピリミジンを得る。−融点２１７℃〜２１８℃
（イソプロパツール／酢酸エチルより、分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）テトラヒドロフラン（ＩＭ、７．５ｍ、７．５ｓ−
ｏｎりに溶解したリチウムビス（トリメチルシリル）−
アミドの溶液を、２５ｍの無水テトラヒドロフランに溶
解したメトキシメチル−トリフェニル−ホスホニラ上ク
ロリドの溶液に室温で滴下する。３０分後、３０−のテ
トラヒドロフランに溶解した２′−シアノ−４＝ホルミ
ル−ビフェルニ（１，０４，，５ｍ５ｉｏ　ｊ！　）の
溶液を滴下し、この間氷で冷却し、ついで反応混合物を
室温で３０分間撹拌する０反応混合物を１５０Ｉ１１の
氷冷飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎついでジエチルエ
ーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥しくＮａ
ｇｓＯａ）、ついで真空下で蒸発させる。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィ　（シリカゲル６０．４０〜６
３ｔｎｓ、ヘキサン／酢酸エチル−４：１）により精製
する。２′シアノ−４−（２−メトキシエチル）−ビフ
ェニルを得、これを更に直接処理する。

ｂ）２′−シアノ−４−（２−メトシキエテニル）−ビ
ア　エニ）Ｌｚ　（８，２ｇ　、　３４．９＋ｕ＋ｏｊ
りを１２０ｄのギ酸（９５％）に懸濁させついで懸濁液
を室温で３０分間撹拌する。得られた溶液を１．５　Ｉ
ｌの水で希釈しついで混合物をジエチルエーテルで抽出
する。

有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
くＭｇ５Ｏａ）ついで真空下で蒸発させる。残留物を、
フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６０、４０〜
６３−、ヘキサン／酢酸エチル−２＝１）により精製す
る。２′・−シアノ−４−（２−オキソエチル）−ビフ
ェニルを得、これを更に直接処理する。

ｃ　）　ＮａＢＩＩ４（Ｏ，８６ｇ、　２２．６２＋ａ
ｏＩｌ）　を、５０ｍ１のメタノールに溶解した２′−
シアノ−４−（２−オキソエチル）−ビフェニル（Ｌ　
５　ｇ、　１１．３ａ＋ａ＋ｏＩ！、）の溶液に少量ず
つ添加し、この間氷で冷却しながらかつ撹拌する。０℃
で３０分間撹拌後、反応混合物を真空下で蒸発させつい
で残留物をジエチルエーテル及び水との間に分配する。

有機相を水で洗浄し、乾燥しくＮａ＊５Ｏ４）ついで真
空下で蒸発させる。

フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６０．４０〜
６３ｐｍｓヘキサン／酢酸エチル−１：１）により、２
′−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−ビフェニ
ルを得、これを更に直接処理する。

ｄ）Ｎ−プロモスクシインイミド（１，９６ｇＳ１１ｍ
ｍｏ　ｊ！　）を、５０ＩＩｉの塩化メチレンに溶解し
た２′−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−ビフ
ェニル（２，２３ｇ、　１０■−０２）及びトリフェニ
ルホスファン（２９ｇ　、　１Ｉａ＋ｍｏｊりの溶液に
添加し、この間撹拌する０反応混合物を室温で１２時間
撹拌しついで真空下で蒸発させる。フラッシュクロマト
グラフィ（シリカゲル６０．４０〜６３μ、ヘキサン／
酢酸エチルｌ１ｌ−４＝１）により、４−（２−ブロモ
エチル）−２１−シアノ−ビフェニルを得、これを更に
直接処理する。

ｅ）例Ｉａ）に記載した方法でエチル３−オキソヘブタ
ノエ二トを、４−（２−ブロモエチル）−２′−シアノ
−ビフェニルでアルキル化し、エチル２−（２−（２’
−シアノビフェニル−４−イル）エチル〕−３−オキソ
−ヘプタノエートを得１．これをフラッシュクロマトグ
ラフィ（シリカゲル６０．４０〜６３　’ｅｔａ　ｓヘ
キサン／酢酸エチル−６：１）により精製しついでこれ
を更に直接処理する。

ｆ）例１ｂ）で記載した方法で、エチル２−（２−（２
’−シアノビフェニル−４−イル）エチル〕３−オキソ
ーヘプタノエートを、バレラミジン塩酸塩及びナトリウ
ムメトキシドとメタノール中で反応させζ５−　（２−
（２’−シアノビフェニル−４−イル）エチル）−２，
６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒ・ドロキシ−ピリミジ
ンを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル６０．４０〜６３＃ＩＩ％ＣＩＩ＊Ｃｊ！　＊／ＣＨ
ｓＯＨ””９５　：　５　）により精製する。融点１６
６℃〜１６７℃。

例２２：６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノビフ
ェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ピリミジ
ン及びアジ化トリブチル錫から出発し、６−（ｎ−ブチ
ル）−４−ヒドロキシ−５−〔２″−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−・ピ
リミジンを、例１で記載したと同様の方法で得る。融点
２１５℃〜２１９℃（エタノールから；分解）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： 例１ｂ）で記載した方法でエチル２−　（２’シアノビ
フェニル−４−イルメチル）−３−オキソ−へブタノエ
ートを、ホルムアミジン塩酸塩及びナトリウムメトキシ
ドとメタノール中で反応させ、６−（ｎ−ブチル）−５
−（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）−４−
ヒドロキシ−ピリミジンを得る。融点１６９〜１７１°
Ｃ（酢酸エチルから）。

例２３：６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノビフ
ェニル−４−イルメチル）−４−メトキシカルボニル−
２−メチル−ピリミジン（３，０ｇ。

７．５ｓ＋ｍｏｊり及びアジ化トリブチル錫（１２，４
６ｇ　。

３７．５ｓｕｗｏｊりを０−キシレン（７５ｍ）　１２
０℃で４８時間撹拌する０反応混合物を真空下で蒸発後
、残留物をジエチルエーテルで溶解し、ついで塩化水素
を該溶液に通ずる。形成し力沈殿物を濾別しついでＩＮ
水酸化カリウム溶液に溶解する。溶液をジエチルエーテ
ルで抽出し、ＩＮ塩酸で酸性化しついで酢酸エチルで抽
出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥しくＮａｔｉｏ４）ついで真空下で蒸発させる。フラ
ッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６０．４０〜６３
−１ＣＨ＊Ｃｊ！　ｘ／ＣＨｓＯＨ／ＮＨｓ−４０：１
０：１）により、６−（ｎ−ブチル）−４−カルボキシ
−２−メチル−５−（２’−（ＩＨ−テトラゾール二５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ピリミジンを
得る。融点１２０℃〜１２２’Ｃ（イソプロパツール／
水より）。

出発物質は例えば次のように調製することが出来る： ａ）６−（ｎ−ブチル）−４−クロロ−５−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−２−メチル−ピリ
ミジン（１６０ｇ　、　４２．６ｓｎｏ　ｊ！　）、ト
リフ゛チルービニル− びビス（トリフェニルホスファン）パラジウム（ＩＩ）
−ジクロリド（Ｏ．　５７　ｇ　、　０．　８２ｍｓｏ
　ｉ．　）をジメチルホルムアミド（１６０Ｉ１１）中
、９０℃で２時間撹拌する０、室温まで冷却後、反応混
合物を水で希釈しついでジエチルエーテルで抽出する。

ｌｒ機相をフッ化カリウム溶液（１０％）で３回洗浄し
、乾燥しくＨａｎｓｏ、）ついで真空下で蒸発させる。

残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６
０．．４０〜６３　ｔａｎ　ｓヘキサン／酢酸エチル−
３：１）により精製しついで性成物をジイソプロエーテ
ル／ヘキサンから再結晶す−る。かくして６−（ｎ−ブ
チル）−５−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチ
ル）−２−メチル−４−ビニル−ピリミジンを得る。融
点１１５℃〜Ｌ、ＩＹ°Ｃ，− ｂ）塩化メチレン（２７５ｄ）及びメタノール（２７５
１Ｉｔ）に溶解した６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−
シアノビフェニル−４−イルメチル）−２−°メチルー
４−ビニルーピリミジン（１４，６ｇ、　３９ニア■ａ
ｎｏｊりの溶液に一７０℃で青色が持続するまでオゾン
を通過せしめる０反応混合物を−７０，”Ｃで更に３０
分間撹拌しついでアルゴンを反応混合物が、無色になる
まで導入する。ジメチルスルフィド（２９ｄ、０．４ｓ
ｏｊり及びＮａＨＣＯｓ　（Ｏ，５ｇ　）を添加す°る
。冷却浴を取り除きついで反応混合物を室温で１２時間
撹拌する０反応混合物を真空下で蒸発させついで残留物
とフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６０．４０
〜６３−、ヘキサン／酢酸エチル−４：１）にゆだね、
６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−４−ホルミル−２−メチル−ピリミ
ジンを得る。融点１１４℃〜１１５℃　（シイ・ソブロ
ピルエーテルより）。

・Ｃ）シアン化ナトリウム（５，８１ｇ、　０．１２ｍ
ｏｊり、活性化二酸化マンガン（Ｏ，４７４ｍｏｊり及
び酢酸（２，４ｄ）を、メタノール−（１３５Ｊｄ）に
溶解した６−（ｎ−ブチル）−５−（２’−シアノビフ
ェニル−４−イルメチル）−４−ホルミル−２−メチル
−ピリミジン（８，８ｇ、　　０．０２４ｍｏｊりの溶
液に添加しついで得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌
する。

残留混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させついで残
留物を、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液間
に分配する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、乾燥しくＨａｎｓｏ４）ついで真空下で蒸発させる。

フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル６０．４０〜
６３　ｔｎａ　Ｎヘキサン／酢酸エチＪレ−２：１）に
より、６−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェ
ニル−４−イルメチル）−４−メトキシカルボニル−２
−メチル−ピリミジンを得、これを更に直接処理する。

例２４：上記の実施例の一つに記載したと同様の方法で
以下の化合物を調製することが出来る＝６−（ｎ−ブチ
ル）−４−エチル−２−メチル−５−（２’　−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル）−ピリミジン、６−（ｎ−ブチル）−４−エトキシ
カルボニル−２−メチル−５−　（２’　−　（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル
ツーピリミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−２−（第三ブチル）−４−ヒドロ
キシ−５−（２’　−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル）−ピリミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−４−メルカプト−２−メチル−５
−　（２’　−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル＝４ーイルメチル〕ーピリミジン、６−（ｎ−
ブチル）−４−メタンスルホニル−２−メヂルー５−“
（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕゛ーピリミジン、 ６−（ｎ−ブチル〕−２−メチル−５−　（２’（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ルンーピリミジン−４−スルホン酸、６−（ｎ−ブチル
）−２−メチル−４−スルファモイル°−５−（２’　
−　（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル＝
４ーイルメチル〕−ピリミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−２−メチル−４−メチルアミノ−
５−　（２’　−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチルツーピリミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−４−メタンスルホニルアミノ−２
−メチル−５−（２’　−　（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチルツーピリミジン、 ４−アセチレンアミノ−６−（ｎ−ブチル）−２−メチ
ル−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル〕−ヒリミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−４−エトキシカルボニルメチル−
２−メチル−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチルツーピリミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−４−カルポジキメチル−２−メチ
ル−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチルツーピリミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−５−７［２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル］−ピリミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−４−メトキシメチル−２＝メチル
−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル〕−ヒリミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−２，４−ジメチル−５−（２’　
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチルツーピリミジン、６−（ｎ−ブチル）−２−
メチル−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ピリミジンー４−
ホスホン酸、６−（ｎ−ブチル）−２−メチル−４−（
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）　−５−（２’　−（
Ｉ　Ｈ−テトラソ゛−ル−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチルツーピリミジン、 ４−ヒドロキシ−２−メチル−５−（２’（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルオキシ〕−
ピリミジン、 ４−ヒドロキシ−２−メチル−５−（２’（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルチオ〕−ピ
リミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−４−カルボキシメトキシ−２−メ
チル−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イルメチルツーピリミジン、 ６−（ｎ−ブチル）−４−エトキシカルボニルメチルア
ミノ−２−メチル−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルツーピリミ
ジン、及び ６−　（ｎ−ブチル）−４−カルポジキメチルアミノ−
２−メチル−５−（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチルツーピリミジン。

例２５：各々有効成分、例えば２．６−ジ−（ｎ−ブチ
ル）−４−ヒドロキシ−５−（２’　−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルツーピ
リミジン５０■を含有する錠剤を次のように調製する： ｆｉ　（１０，０００個の錠剤） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　５００．０ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　５００．０　ｇポ
テトスターチ　　　　　　　　　　３５２．０ｇゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇタルク　　　
　　　　　　　　　　　　　６０．Ｏｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　１０．０ｇ二醋酸ケイ素高分散
性）　　　　　　　　　２０．０ｇエタノール　　　　
　　　　　　　　適　量有効成分をラクトースおよび２
９２ｇのポテトスターチと混合し、混合物をゼラチンの
アルコール性溶液で湿潤させ次いで篩を通して粒状化す
る。

乾燥後、残りのポテトスターチ、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび高分散性シリカを混合し、混合物を
圧縮し、各々有効成分含有１５０．０■を有する１４５
．０■の錠剤を得、これは所望により、微細投与のため
切り目を設けることもできる。

例２６：各々１００■の有効成分、例えば２．６−ジ−
（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−（２’−（ＩＨ
−テトラゾール−イル）ビフェニル−４−イル）メチル
〕−ピリミジンを次のように得ることができる。

■底　（１，０００個の錠剤） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　１００．０　ｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　１００．０ｇコ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　７０．０ｇタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　８．５０　ｇステア
リン酸カルシウーム　　　　　　　　１．５０　ｇヒド
ロキシプロピルメチルセルロース　°２．３６　ｇセラ
ック　　　　　　　　　　　　　　　０．６４　ｇ水　
　　　　　　　適量 塩化メチレン　　　　　　　　　　　　適　量有効成分
、ラクトース、および４０ｇのコーンスターチを混合し
、ペースト（１５ｇのコーンスターチおよび水から加温
してうる）で湿潤化し次いで造粒する。顆粒を乾燥し、
残りのコーンスターチ、タルクおよびステアリン酸カル
シウムを添加し、顆粒と混合する。混合物を圧縮し、錠
剤（重１ｔ＝２８０■）を得、これをヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースおよびセラックの塩化メチレン溶液
でコートする（被覆錠剤の最終重量：２８３１１１ｇ）
。

例２７：例えば例１〜２４に係る式■の異なる化合物又
は式Ｉの化合物の互変異性体および／またはその医薬と
して許容し得る塩を含有する他の錠剤およびセラック被
覆錠剤は、例２５および例２６で記載したと同様の方法
で調製できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）、 で表わされる化合物、および適当な場合その互変異性体
   、各々の場合その遊離もしくは塩の形態の化合物： 前記式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の一種は未置換
   であるか、又はハロゲンもしくはヒドロキシによって置
   換されている脂肪族炭化水素基、又は脂環式もしくは芳
   香脂肪族基であり、基Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３並び
   に基Ｒ＿３の第二の基は互いに独立にハロゲン、アシル
   、芳香族炭化水素基、遊離、エステル化もしくはアミド
   化カルボキシル、シアノ、ＳＯ＿３Ｈ、ＰＯ＿２Ｈ＿２
   、ＰＯ＿３Ｈ＿２、５−テトラゾリル、未置換もしくは
   置換スルファモイル、アシルアミノ又は−Ｚ＿１−Ｒ′
   （式中、Ｚ＿１は結合又はＯ、Ｓ（Ｏ）＿ｍ又はＮ（Ｒ
   ）であり、Ｒ′は水素、又は脂肪族炭化水素基であり、
   この基は中断されていないか、又はＯ又は（ＳＯ）＿ｍ
   によって中断されており、さらに未置換であるか、また
   はハロゲンヒドロキシル、未置換もしくは置換アミノ、
   または遊離、エステル化もしくはアミド化カルボキシル
   により置換されており、Ｒは水素もしくは脂肪族炭化水
   素基であり更にｍは各々の場合０、１又は２であり更に
   基Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の第三の基は次式 I ａ
   ：▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｚ＿２はアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｍまたは
   Ｎ（Ｒ）であり、Ｒ＿５はカルボキシ、ハロゲノアルカ
   ンスルホニルアミノ、ＳＯ＿３Ｈ、ＰＯ＿２Ｈ＿２、Ｐ
   Ｏ＿３Ｈ＿２または５−テトラゾリルであり、Ｒは水素
   または脂肪族炭化水素基であり、ｍは０、１または２で
   あり、環ＡおよびＢは互いに独立に未置換であるか、又
   はハロゲン、脂肪族炭化水素基（この基は中断されてい
   ないか又はＯにより中断されておりさらに未置換である
   か、またはヒドロキシもくしはハロゲンにより置換され
   ている）、遊離のもしくは脂肪族アルコールによりエー
   テル化されたヒドロキシ、遊離、エステル化もしくはア
   ミド化されたカルボキシ又は５−テトラゾリルにより置
   換されている） で表わされる基である。 ２、前記式 I 中、基Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３の一種
   は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルで
   あり、これらは各々の場合において未置換であるかまた
   はハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されており、
   各々の場合３〜７員環のシクロアルキルもしくはシクロ
   アルケニル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級
   アルケニルもしくはフェニル−低級アルキニルであり、
   基Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３並びに基Ｒ＿４の第二番目
   の基は、各々の場合互いに独立に、ハロゲン、低級アル
   カノイル、未置換もしくは置換フェニル、カルボキシル
   （これは遊離であるか、または低級アルキル、低級アル
   ケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキ
   ル、低級アルコキシ−低級アルケニルまたは低級アルコ
   キシ−低級アルキニルから誘導されたアルコールにより
   エステル化されている）、カルバモイル（このカルバモ
   イルにおけるアミノ基は、未置換であるか、互いに独立
   に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
   フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニルも
   しくはフェニル−低級アルキニルによりモノ−もしくは
   ジ置換されているか、またはハロ低級アルキレンもくし
   は低級アルキレンオキシ−低級アルキレンによりジ置換
   されている）、シアノ、ＳＯ＿３Ｈ、ＰＯ＿２Ｈ＿２、
   ＰＯ＿３Ｈ＿２、５−テトラゾリル、スルファモイル、
   低級アルカンスルファモイル、ジ−低級アルカンスルフ
   ァモイル、低級アルカノイルアミノ、未置換もしくは置
   換ベンゾイルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、
   ハロゲノ−低級アルカンスルホニルアミノ、未置換もし
   くは置換ベンゼンスルホニルアミノまたは−Ｚ＿１−Ｒ
   ′（ここにおいてＺ＿１は結合またはＯ、Ｓ（Ｏ）＿ｍ
   またはＮ（Ｒ）であり、Ｒ′は水素、または低級アルキ
   ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ
   −低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低
   級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ
   −低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級アルケニ
   ル、低級アルケニルオキシ−低級アルキニル、低級アル
   キル−チオ−低級アルキル、−低級アルケニルもしくは
   −低級アルキニル、低級アルカン−スルフィニル−低級
   アルキルもしくは−スルホニル−低級アルキル、低級ア
   ルケニル−チオ−低級アルキル、−スルフィニル−低級
   アルキルもしくは−スルホニル−低級アルキルまたは低
   級アルキニル−チオ−低級アルキル、−スルフィニル−
   低級アルキルまたは−スルホニル−低級アルキルであり
   、各々の場合未置換またはヒドロキシ、ハロゲン、アミ
   ノ、低級アルキレンアミノ、低級アルキレノオキシ−低
   級アルキレンアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルケ
   ニルアミノ、低級アルキニルアミノ、フェニル−低級ア
   ルキルアミノ、フェニル−低級アルケニルアミノ、フェ
   ニル−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ
   、Ｎ−低級アルキル、Ｎ−フェニル−低級アルキル−ア
   ミノ、ジ（フェニル−低級アルキル）−アミノ、カルボ
   キシル（これは遊離であるかまたは低級アルキル、低級
   アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級ア
   ルキル、低級アルコキシ−低級アルケニルまたは低級ア
   ルコキシ−低級アルキニルから誘導されたアルコールに
   よりエステル化されている）、またはカルバモイル（こ
   のカルバモイルにおけるアミノ基は未置換であるかまた
   は互いに独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級
   アルキニル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級
   アルケニルもしくはフェニル−低級アルキニルによりモ
   ノ−もしくはジ置換されているかまたは低級アルキレン
   もしくは低級アルキレノキシ−低級アルキレンによりジ
   置換されている）遊離置換されている）であり、Ｒは水
   素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニ
   ルであり更にｍは０、１または２であり更に基Ｒ＿１、
   Ｒ＿２及びＲ＿３の第三番目の基は、前記式 I ａの基
   であり、該式 I ａ中、Ｚ＿２はメチレン、低級アルキ
   レン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｍまたはＮ（Ｒ）であり、Ｒ＿５
   はカルボキシル、ハロゲンアルカンスルホニルアミノ、
   ＳＯ＿３Ｈ、ＰＯ＿２Ｈ＿２、ＰＯ＿３Ｈ＿２または５
   −テトラゾリルでありＲは水素、低級アルキル、低級ア
   ルケニルもしくは低級アルキニルでありｍは０、１また
   は２であり更に環Ａ及びＢは互いに独立に未置換である
   かまたはハロゲンにより、低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキル、
   低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルコキシ−低
   級アルキニル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、
   低級アルケニルオキシ−低級アルケニルもしくは低級ア
   ルケニルオキシ−低級アルキニル（これは未置換である
   かまたはヒドロキシまたはハロゲンによって置換されて
   いる）により、ヒドロキシにより、低級アルコキシによ
   り、低級アルケニルオキシにより、カルボキシル（これ
   は遊離であるかまたは低級アルキル、低級アルケニル、
   低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級
   アルコキシ−低級アルケニルまたは低級アルコキシ−低
   級アルキニルから誘導されたアルコールによりエステル
   化されている）により、カルバモイル（このカルバモイ
   ルにおけるアミノ基は未置換であるか、または互いに独
   立に低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
   フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニルも
   しくはフェニル−低級アルキニルによりモノ−もしくは
   ジ置換されているか、または低級アルケンもしくは低級
   アルキレノキシ−低級アルキレンによりジ置換されてい
   る）によりまたは５−テトラゾリルにより置換されてお
   り、各々の場合において芳香族置換基は未置換であるか
   または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリ
   フルオロメチル及び／またはヒドロキシにより置換され
   ている、請求項１記載の化合物、及び適当な場合その互
   変異性体、（各々の場合遊離もしくは塩の形態にある）
   。 ３、前記式 I 中、Ｒ＿１はハロゲン、特に３５以下の
   原子番号を有するハロゲン、カルボキシル、低級アルコ
   キシカルボニル、ＰＯ＿３Ｈ＿２、５−テトラゾリル、
   低級アルカノイルアミノ、低級アルカンスルホニルアミ
   ノ、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキ
   ル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボ
   ニル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒド
   ロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、
   低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カ
   ルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル
   −低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、メル
   カプト、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル
   、低級アルカンスルホニル、アミノ、低級アルキルアミ
   ノもしくはジ−低級アルキルアミノであり、Ｒ＿２は前
   記式 I ａの基であり、式 I ａ中Ｚ＿２はメチレンまた
   は低級アルキレン、ＯもしくはＳ（Ｏ）＿ｍであり、ｍ
   は０、１または２であり、Ｒ＿５はカルボキシルまたは
   ５−テトラゾリルであり更に環Ａ及びＢは互いに独立に
   未置換もしくは低級アルキル、ハロゲン、特に３５以下
   の原子番号を有するハロゲン、または低級アルコキシに
   より置換されており、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル
   であり更にＲ＿４は低級アルキルであり、各々の場合に
   おいて部分構造を示す「低級」は、７個の炭素原子、好
   ましくは４個の炭素原子以下を含有する、請求項１記載
   の化合物、並びに適当な場合にはそれらの互変異性体（
   各々の場合に遊離もしくは塩の形態にある）。 ４、前記式 I 中、Ｒ＿２は次式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） で表わされる基である請求項１〜３項のいずれか１項に
   記載の化合物並びに適当な場合にはそれらの互変異性体
   （各々の場合において遊離もしくは塩の形態にある）。 ５、前記式 I 中、Ｒ＿１はヒドロキシルであり、Ｒ＿
   ２は式 I ｂ（ここにおいてＺ＿２はメチレンであり、
   Ｒ＿５は５−テトラゾリルであり更に環Ａ及びＢは未置
   換である）の基であり、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿５アルキ
   ルであり更にＲ＿４は炭素原子４個以下を有する低級ア
   ルキルである）の請求項１記載の化合物並びに適当な場
   合にはそれらの互変異性体（各々の場合において遊離も
   しくは塩の形態にある）。 ６、６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル
   −５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
   ェニル−４−イルメチル〕−ピリミジンである請求項１
   記載の化合物またはその互変異性体及び／またはその塩
   。 ７、６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−（ｎ−
   プロピル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
   イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ピリミジンであ
   る請求項１記載の化合物またはその互変異性体及び／ま
   たはその塩。 ８、２，６−ジ−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５
   −〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
   ル−４−イルメチル〕−ピリミジンである請求項１記載
   の化合物またはその互変異性体及び／またはその塩。 ９、６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−イソプ
   ロピル−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   ）ビフェニル−４−イルメチル〕−ピリジンである請求
   項１記載の化合物またはその互変異性体及び／またはそ
   の塩。 １０、６−（ｎ−ブチル）−２−エチル−４−ヒドロキ
   シ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
   フェニル−４−イルミチル〕−ピリミジンである請求項
   １記載の化合物またはその互変異性体及び／またはその
   塩。 １１、６−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−〔２
   ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
   −イルメチル〕−ピリミジンである請求項１記載の化合
   物またはその互変異性体及び／またはその塩。 １２、有効成分として請求項１〜１１項のいずれか１項
   に記載の化合物または適当な場合にはその互変異性体（
   各々の場合に遊離な形態または医薬として許容されうる
   塩の形態のある）、並びに所望により通常の医薬補助剤
   を含有する医薬組成物。 １３、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）、 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の一種は未置換で
   あるか、又はハロゲンもしくはヒドロキシによって置換
   されている脂肪族炭化水素基、又は脂環式もしくは芳香
   脂肪族基であり、基Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３並びに
   基Ｒ＿３の第二の基は互いに独立にハロゲン、アシル、
   芳香族炭化水素基、遊離、エステル化もしくはアミド化
   カルボキシル、シアノ、ＳＯ＿３Ｈ、ＰＯ＿２Ｈ＿２、
   ＰＯ＿３Ｈ＿２、５−テトラゾリル、未置換もしくは置
   換スルファモイル、アシルアミノ又は−Ｚ＿１−Ｒ′（
   式中、Ｚ＿１は結合又はＯ、Ｓ（Ｏ）＿ｍ又はＮ（Ｒ）
   であり、Ｒ′は水素、又は脂肪族炭化水素基であり、こ
   の基は中断されていないか、又はＯ又は（ＳＯ）＿ｍに
   よって中断されており、さらに未置換であるか、または
   ハロゲンヒドロキシル、未置換もしくは置換アミノ、ま
   たは遊離、エステル化もしくはアミド化カルボキシルに
   より置換されており、Ｒは水素もしくは脂肪族炭化水素
   基であり更にｍは各々の場合０、１又は２であり更に基
   Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の第三の基は次式 I ａ：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｚ＿２はアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｍまたは
   Ｎ（Ｒ）であり、Ｒ＿５はカルボキシ、ハロゲノアルカ
   ンスルホニルアミノ、ＳＯ＿３Ｈ、ＰＯ＿２Ｈ＿２、Ｐ
   Ｏ＿３Ｈ＿２または５−テトラゾリルであり、Ｒは水素
   または脂肪族炭化水素基であり、ｍは０、１または２で
   あり、環ＡおよびＢは互いに独立に未置換であるか、又
   はハロゲン、脂肪族炭化水素基（この基は中断されてい
   ないか又はＯにより中断されておりさらに未置換である
   か、またはヒドロキシもくしはハロゲンにより置換され
   ている）、遊離のもしくは脂肪族アルコールによりエー
   テル化されたヒドロキシ、遊離、エステル化もしくはア
   ミド化されたカルボキシ又は５−テトラゾリルにより置
   換されている） で表わされる基である〕 で表わされる化合物、および適当な場合その互変異性体
   （各々の場合その遊離もしくは塩の形態にある）の製造
   方法であって、 ａ）次式IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 〔式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′およびＲ＿３′の一種は次
   式IIｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中Ｘ＿１はＲ＿５に変換され得る基である）で表わ
   される基であり、他の二種の基は式 I ａの基以外のＲ
   ＿１、Ｒ＿２又はＲ＿３の意味を有する〕で表わされる
   化合物又はその互変異性体および／又はその塩において
   、置換基Ｘ＿１をＲ＿５に変換するか、又はｂ）次式I
   IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ）、 （式中、Ｘ＿２は非変成もしくは官能的に変成されたカ
   ルボキシである） で表わされる化合物を、次式IIIｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） （式中、Ｒ＿４は先に定義した意味を有する）で表わさ
   れる化合物又はその塩と反応させ、さらに各々の場合、
   所望により、該方法又は他の方法で得られた式 I の化
   合物又はその互変異性体（各場合において、遊離形態又
   はその塩）を式 I の別の化合物又はその互変異性体に
   変換し、該方法により得ることのできる異性体混合物を
   分離し次いで所望の異性体を単離しおよび／又は該方法
   によって得られる式 I の遊離化合物又はその互変異性
   体を塩に変換するか、又は該方法によって得られる式
   I の化合物の塩又はその互変異性体を式 I ａの遊離化
   合物もしくはその互変異性体又は別の塩に変換する、前
   記方法。 １４、有効成分を、所望ならば通常の医薬補助剤と混合
   して医薬製剤に加工することを含んでなる、請求項１２
   記載の医薬製剤の調製方法。