WO2022057858A1 - 酰胺膦氧类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

酰胺膦氧类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2022057858A1
WO2022057858A1 PCT/CN2021/118761 CN2021118761W WO2022057858A1 WO 2022057858 A1 WO2022057858 A1 WO 2022057858A1 CN 2021118761 W CN2021118761 W CN 2021118761W WO 2022057858 A1 WO2022057858 A1 WO 2022057858A1
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alkyl
heteroaryl
aryl
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邱海波
翟文强
卢勇平
朱亚波
张斌浩
马玉涛
叶成
钱文建
胡泰山
陈磊
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浙江海正药业股份有限公司
上海昂睿医药技术有限公司
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system

Definitions

  • the present invention relates to an amide phosphine oxide derivative, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative and its use as a therapeutic agent, especially as a coagulation factor XIa (FXIa) inhibitor.
  • a coagulation factor XIa FXIa
  • non-vitamin K antagonist oral anticoagulants have been continuously developed and marketed, mainly including antagonists that directly inhibit thrombin and antagonists that act on coagulation factors.
  • the safety and efficacy of currently marketed non-vitamin K antagonist oral anticoagulants are significantly improved, but there is an adverse reaction of bleeding.
  • FXIa inhibitors are potential drugs for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, especially thromboembolic diseases, and also provide a new direction for overcoming the adverse reaction of hemorrhage.
  • thromboembolic diseases include arterial cardiovascular thromboembolic disorders, venous cardiovascular thromboembolic disorders, arterial and cerebrovascular thromboembolic disorders, venous and cerebrovascular thromboembolic disorders, and ventricular or peripheral circulation thromboembolic disorders.
  • Thromboembolic disease also includes unstable angina, acute coronary syndrome, atrial fibrillation, myocardial infarction, sudden ischemic death, transient ischemic attack, stroke, atherosclerosis, peripheral occlusive arterial disease, venous thrombosis , thrombophlebitis, arterial embolism, coronary thrombosis, cerebral arterial thrombosis, cerebral embolism, renal embolism, pulmonary embolism and thrombosis resulting from: contact with blood of medical implants, devices or surgery can promote thrombosis Formed artificial blood contacts; while venous thrombosis also includes deep venous thrombosis.
  • FXI is a serine protease with a molecular weight of about 80kD. It consists of two subunits connected by disulfide bonds. Each polypeptide chain has 607 amino acids. Each subunit includes heavy and light chain regions, the heavy chain has four AP domains A1-A4, A1 binds thrombin; A2 binds high molecular weight kininogen; A3 binds coagulation factor IX and heparin; A4 binds activated coagulation Factor XII. Therefore, these four AP regions are the sites where FXI interacts with other protein kinases or factors. FXIa, the activated state of FXI, has an active role in the intrinsic coagulation process.
  • coagulation factor XII is activated to form XIIa
  • XIIa activates FXI to become FXIa
  • FXIa causes a series of cascade reactions to promote coagulation. Therefore, inhibition of FXIa is an effective way to prevent thrombosis or slow blood flow.
  • Plasma kallikrein is the liver-derived precursor of the trypsin-like serine protease plasma kallikrein and circulates in plasma bound to high molecular weight kininogen. Plasma kallikrein is activated to plasma kallikrein by activated coagulation factor XII or prolyl carboxypeptidase. Plasma kallikrein regulates the activity of multiple proteolytic cascades in the cardiovascular system, such as the intrinsic pathway of coagulation, the kallikrein-kinin system, the fibrinolytic system, the renin-angiotensin system, and the complement pathway. Plasma kallikrein plays a central role in the pathogenesis of thrombosis, inflammation and blood pressure regulation.
  • FXIa inhibitor BMS-986177 developed by BMS has entered the second clinical phase for the prevention and treatment of major thrombosis and other diseases.
  • FXIa inhibitors slow the formation of blood clots while significantly reducing the risk of bleeding.
  • a series of patent applications for FXIa inhibitors have been published, including WO2017151746A1, WO2017151018A1 and WO2018039094A1, etc.
  • the research and application of FXIa inhibitors have made certain progress, but the room for improvement is still huge, and it is still necessary to continue research and development of new FXIa inhibitors.
  • the object of the present invention is to provide an amide phosphine oxide derivative represented by the general formula (I), or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is selected from aryl; wherein said aryl is preferably phenyl;
  • Ring B is selected from 5-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered aryl, 5-6 membered heteroaryl;
  • Ring C is selected from aryl, heteroaryl or condensed ring; wherein the heteroaryl is preferably a 5-10 membered heteroaryl;
  • Q is selected from a single bond or -C(O)-NH-;
  • R 1 are the same or different, each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, nitro, cyano, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 8 , -NR 9 R 10 or -C(O)R 8 ;
  • R 2 is selected from heteroaryl or -C(O)R 8 , wherein said heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from alkyl, haloalkyl, cyano or halogen;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, an aryl group, a heteroaryl group or -OR 8 , wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclyl group, aryl group or heteroaryl group optionally further substituted by one or more substituents selected from halogen , hydroxyl or R;
  • R 6 and R 7 are the same or different, each independently selected from alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or Heteroaryl is optionally further selected from one or more groups selected from halogen, hydroxy, cyano, -NR9R10 , haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or substituted with a heteroaryl substituent;
  • the membered heterocycle is optionally further substituted by one or more substituents selected from alkyl, alkoxy, halogen or hydroxyl;
  • the membered heterocycle is optionally further substituted by one or more substituents selected from alkyl, alkoxy, halogen or hydroxyl;
  • R 9 and R 10 together with the attached N atom form a 4-10-membered heterocyclic group, wherein the 4-10-membered heterocyclic ring contains one or more N, O, S or SO 2 , and 4-10
  • the membered heterocycle is optionally further substituted by one or more R 11 ;
  • R 11 is selected from halogen, alkyl, alkoxy, amino, nitro, cyano, hydroxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkoxy, ring alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally further substituted with one or more RA ;
  • R A is selected from halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -NR 12 C(O)R 13 , wherein Said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further selected from one or more groups selected from halogen, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or substituted by a cyano substituent;
  • R 12 and R 13 are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group radical, aryl or heteroaryl optionally further selected by one or more groups selected from hydroxy, halo, nitro, amino, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl substituted by substituents of carboxylate, carboxyl or carboxylate;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound represented by the general formula (II) or a stereoisomer thereof Isomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • L is an alkylene group, wherein the alkylene group is optionally further substituted by one or more substituents selected from halogen or hydroxy;
  • R L is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclyl group, aryl group or heteroaryl is optionally further selected from one or more groups selected from hydroxy, halo, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero substituted by the aryl substituent;
  • Ring B, ring C, R 1 to R 3 , R L , R 5 to R 7 , m, n and r are as described in the general formula (I).
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (II) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound represented by the general formula (III) or a stereoisomer thereof Isomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • ring B, ring C, L, R 1 to R 3 , R L , R 5 to R 7 , m, n and r are as described in general formula (II).
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (II) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound represented by the general formula (IV) or a stereoisomer thereof Isomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • ring B, ring C, L, R 1 to R 3 , R L , R 5 to R 7 , m, n and r are as described in general formula (II).
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (III) or (IV) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof in Selected from:
  • R 5 and r are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (II) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (V) or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is selected from C or N;
  • Rings C, L, R 1 to R 3 , R L , R 5 to R 7 , m, n and r are as described in the general formula (II).
  • the compound represented by the general formula (V) or its stereoisomer, tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is represented by the general formula (VA) and (VB)
  • VA general formula
  • VB The compounds shown or their stereoisomers, tautomers or their pharmaceutically acceptable salts:
  • rings C, X, L, R 1 to R 3 , R L , R 5 to R 7 , m, n and r are as described in the general formula (V).
  • the compound represented by the general formula (V) or its stereoisomer, tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is the compound represented by the general formula (VI) or its Stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the compound represented by the general formula (VI) or a stereoisomer, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the general formula (VI-A) or (VI- The compound shown in B) or its stereoisomer, tautomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 2 is selected from 5-membered heteroaryl; wherein said 5-membered heteroaryl is optionally further substituted by one or more substituents selected from alkyl or halogen; preferably, R 2 is selected from triazolyl or tetrazolyl; wherein said triazolyl is optionally further substituted by halogen; wherein said halogen is preferably Cl.
  • L is -(CR a R b )s-, where s is 1, 2, 3 or 4;
  • R a and R b are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R L is selected from hydrogen atom, alkyl group, alkoxy group, aryl group or heteroaryl group, wherein said alkoxy group, aryl group or heteroaryl group is optionally further selected by one or more groups selected from hydroxyl, halogen, nitro substituted by the substituents of group, cyano group, alkyl group, alkoxy group, haloalkyl group and haloalkoxy group.
  • L is selected from -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -;
  • R 5 is the same or different, each independently selected from hydrogen atom, alkyl group, alkoxy group, haloalkyl group, haloalkoxy group, halogen, cyano group or cycloalkyl group, preferably hydrogen atom, methyl group, fluorine, chlorine, di Fluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 6 and R 7 are the same or different, and are each independently selected from C 1-4 alkyl or 4-6 membered cycloalkyl, wherein the C 1-4 alkyl is preferably methyl or ethyl.
  • the compound represented by the general formula (I) or its stereoisomer, tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is the compound represented by the general formula (VII) or its Stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Ring B is selected from 5-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered aryl, 5-6 membered heteroaryl;
  • Ring C is selected from phenyl, 5-10-membered heteroaryl or 8-10-membered condensed ring;
  • Q is selected from a single bond or -C(O)-NH-;
  • L is -(CR a R b )s-
  • R a and R b are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 are the same or different, each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl or haloalkyl;
  • R 2 is selected from 5-membered heteroaryl or -C(O)R 8 ; wherein said 5-membered heteroaryl is optionally further substituted by one or more substituents selected from alkyl or halogen;
  • R 5 are the same or different, each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano or cycloalkyl;
  • R 6 and R 7 are the same or different, each independently selected from C 1-4 alkyl;
  • R L , R 8 are selected from hydrogen atom, alkyl group, alkoxy group, aryl group or heteroaryl group, wherein said alkoxy group, aryl group or heteroaryl group is optionally further selected by one or more groups selected from hydroxyl, Substituents of halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, haloalkyl, and haloalkoxy are substituted.
  • n 1 or 2;
  • n is selected from 1 or 2;
  • r is selected from 0, 1 or 2;
  • s is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • Typical compounds of the present invention include, but are not limited to:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective dose of general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VA), A compound represented by (VB), (VI), (VI-A), (VI-B) or (VII) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or combinations thereof.
  • the present invention provides a method for inhibiting coagulation factor XIa protease, wherein the method comprises administering to a patient a pharmaceutical composition containing an effective dose of the general formula (I), ( The compound represented by II), (III), (IV), (V), (VA), (VB), (VI), (VI-A), (VI-B) or (VII) or a stereoisomer thereof isomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable carriers, excipients or combinations thereof.
  • a pharmaceutical composition containing an effective dose of the general formula (I), ( The compound represented by II), (III), (IV), (V), (VA), (VB), (VI), (VI-A), (VI-B) or (VII) or a stereoisomer thereof isomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable carriers, excipients or combinations thereof.
  • the present invention provides a kind of general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VA), (VB), (VI), (VI-A),
  • Another aspect of the invention pertains to a method of preventing and/or treating a factor XIa-mediated disease comprising administering to a patient a therapeutically effective dose of general formula (I), (II), (III), (IV) , (V), (VA), (VB), (VI), (VI-A), (VI-B) or the compound represented by (VII) or its stereoisomer, tautomer, internal Racemates, racemates, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof or pharmaceutical compositions comprising the same.
  • Another aspect of the present invention relates to a method for preventing and/or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, comprising administering to a patient a therapeutically effective dose of general formulae (I), (II), (III), (IV), (V) ), (VA), (VB), (VI), (VI-A), (VI-B) or (VII) compounds or their stereoisomers, tautomers, mesoisomers , a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Another aspect of the present invention pertains to a method of anticoagulation comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VA),
  • Another aspect of the present invention pertains to a method of preventing and/or treating a thromboembolic disease comprising administering to a patient a therapeutically effective dose of general formula (I), (II), (III), (IV), (V ), (VA), (VB), (VI), (VI-A), (VI-B) or (VII) compounds or their stereoisomers, tautomers, mesoisomers , a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Another aspect of the present invention relates to a compound of general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VA), (VB), (VI), (VI-A), ( The compound represented by VI-B) or (VII) or its stereoisomer, tautomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition is used in the preparation of treatment or prevention of diseases mediated by coagulation factor XIa use in medicines.
  • the disease mediated by coagulation factor XIa is preferably cardiovascular and cerebrovascular disease;
  • the cardiovascular and cerebrovascular diseases are preferably blood coagulation or thromboembolic diseases; wherein the thromboembolic diseases are selected from arterial cardiovascular thromboembolic disorders, venous cardiovascular thromboembolic disorders, arterial and cerebrovascular thromboembolic disorders, venous cardiovascular thromboembolic disorders, and venous thromboembolic disorders.
  • Cerebrovascular thromboembolic disorders and ventricular or peripheral circulation thromboembolic disorders are preferably selected from unstable angina, acute coronary syndrome, atrial fibrillation, myocardial infarction, sudden ischemic death, transient cerebral ischemia Blood attack, stroke, atherosclerosis, peripheral occlusive arterial disease, venous thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary thrombosis, cerebral arterial thrombosis, cerebral embolism, renal embolism, pulmonary embolism and caused by Thrombosis: a medical implant, a device or an artificial blood contact object that can promote thrombus formation in contact with blood; wherein the venous thrombosis is preferably deep venous thrombosis.
  • Another aspect of the present invention relates to a medicament for inhibiting coagulation factor XIa, comprising general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VA), (VB), The compound represented by (VI), (VI-A), (VI-B) or (VII) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer Isomers or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof or pharmaceutical compositions comprising the same.
  • the present invention provides a kind of general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VA), (VB), (VI), (VI-A), Use of the compound represented by (VI-B) or (VII) or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of an anti-blood coagulation medicament.
  • the present invention provides a kind of general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VA), (VB), (VI), (VI-A),
  • described thromboembolic disease is selected from arterial cardiovascular thromboembolic disease, venous cardiovascular thromboembolic disease, arterial and cerebrovascular thromboembolic disease, venous and cerebrovascular thromboembolic disease and ventricular or peripheral circulation thromboembolic disease;
  • Said thromboembolic disease is preferably selected from unstable angina, acute coronary syndrome, atrial fibrillation, myocardial infarction, sudden ischemic death, transient ischemic attack, stroke, atherosclerosis, peripheral occlusive arterial disease , venous thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary thrombosis, cerebral arterial thrombosis, cerebral embolism, renal embolism, pulmonary embolism and thrombosis resulting from: medical implants, devices or surgery, etc. and blood Contact with artificial blood contacts that promote thrombosis; wherein said venous thrombosis is preferably deep venous thrombosis.
  • compositions of the present invention can be topical, oral, transdermal, rectal, vaginal, parenteral, intranasal, intrapulmonary, intraocular, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intradermal , intraperitoneal, subcutaneous, substratum corneum, or by inhalation.
  • Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, dragees, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or Elixirs. Tablets contain the active ingredient in admixture with nontoxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the manufacture of tablets.
  • the formulations of the present invention are suitably presented in unit dosage form, and such formulations may be prepared by any method well known in the art of pharmacy.
  • the amount of active ingredient that can be combined with carrier materials to produce a single dosage form can vary depending upon the host treated and the particular mode of administration.
  • the amount of active ingredient which, in combination with a carrier material, can produce a single dosage form generally refers to that amount of compound which produces a therapeutic effect.
  • Dosage forms for topical or transdermal administration of the compounds of this invention may include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants.
  • the active compound can be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, and it can be mixed with any preservatives, buffers or propellants that may be required.
  • the compounds of the present invention When the compounds of the present invention are administered in pharmaceutical form to humans and animals, the compounds may be provided alone or in a pharmaceutical composition containing in combination with a pharmaceutically acceptable carrier active ingredient, for example, 0.1% to 99.5% (more preferably, 0.5% to 90%) of the active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier active ingredient for example, 0.1% to 99.5% (more preferably, 0.5% to 90%) of the active ingredient.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and derivatives thereof such as carboxylate (4) powdered gum tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and Suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerol, sorbitol , mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) seaweed (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline; (18) Ring
  • antioxidants examples include, but are not limited to: (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium sulfite, and the like; ( 2) Oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol and the like; and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid and the like.
  • water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium sulfite, and the like
  • Oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (B
  • Solid dosage forms may include one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or the following Any one of: (1) fillers or bulking agents, such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders, such as carboxymethyl cellulose, alginate, Gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or acacia; (3) humectants, such as glycerol; (4) disintegrants, such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; (5) dissolution retarders, such as paraffin; (6) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (7) humectants, such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; (8)
  • Liquid dosage forms can include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents; solubilizers and emulsifiers, such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzene Methanol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butanediol, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerin, tetrahydrofuran methanol, polyethylene Diols and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof.
  • inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents
  • solubilizers and emulsifiers such as ethanol
  • Suspensions in addition to the active compounds, may also contain suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide oxide, bentonite, agar-agar and tragacanth and mixtures thereof.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide oxide, bentonite, agar-agar and tragacanth and mixtures thereof.
  • Ointments, pastes, creams and gels can contain, in addition to the active compound, excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, poly Ethylene glycol, polysiloxane, bentonite, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures thereof.
  • excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, poly Ethylene glycol, polysiloxane, bentonite, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures thereof.
  • Powders and sprays can contain, in addition to the active compound, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances.
  • the sprays can contain other customary propellants, such as chlorofluorohydrocarbons, and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.
  • Alkyl when taken as a group or part of a group is meant to include C1 - C20 straight or branched chain aliphatic hydrocarbon groups. Preferably it is a C 1 -C 10 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-di Methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl Wait. Alkyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, representative examples include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butanyl Alkenyl, 2-butenyl or 3-butenyl, etc. Alkenyl groups can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Alkynyl refers to an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond, which may be straight or branched. Preferred are C2 - C10 alkynyl groups, more preferably C2 - C6 alkynyl groups, and most preferably C2 - C4 alkynyl groups. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, and the like. Alkynyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Alkylene is a divalent alkyl group. It is preferably a C 1 -C 10 alkylene group, more preferably a C 1 -C 6 alkylene group, and particularly preferably a C 1 -C 4 alkylene group. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, -C( CH3 ) 2- , n-propylene, and the like. Alkylene groups can be substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl refers to saturated or partially saturated monocyclic, fused, bridged and spirocyclic carbocyclic rings. Preferably it is C 3 -C 12 cycloalkyl, more preferably C 3 -C 8 cycloalkyl, most preferably C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptyl Alkenyl, cyclooctyl, etc., preferably cyclopropyl and cyclohexenyl. Cycloalkyl groups can be optionally substituted or unsubstituted.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a polycyclic group with 5 to 18 members, two or more cyclic structures, and the single rings share one carbon atom (called spiro atom) with each other, and the ring contains one or more aromatic systems with double bonds but none of the rings have fully conjugated pi electrons.
  • spiro atom carbon atom
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • spirocycloalkyl groups are divided into mono-spiro, double-spiro or poly-spirocycloalkyl groups, preferably mono-spiro and double-spirocycloalkyl groups, preferably 4-membered/5-membered, 4-membered Yuan/6 Yuan, 5 Yuan/5 Yuan or 5 Yuan/6 Yuan.
  • spirocycloalkyl include, but are not limited to, spiro[4.5]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[2.4]heptyl.
  • “Fused cycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered all-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures sharing a pair of carbon atoms with each other, one or more rings may contain one or more double bonds, But none of the rings have an aromatic system with fully conjugated pi electrons, preferably 6 to 12 membered, more preferably 7 to 10 membered. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl.
  • fused cycloalkyl include, but are not limited to: bicyclo[3.1.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]hept-1-enyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, Decalinyl or tetrahydrophenanthryl.
  • “Bridged cycloalkyl” refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 18 members, containing two or more cyclic structures, sharing two carbon atoms that are not directly connected to each other, and one or more rings may contain one or more Aromatic systems in which multiple double bonds, but none of the rings have fully conjugated pi electrons, are preferably 6 to 12 membered, more preferably 7 to 10 membered. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged cycloalkyl include, but are not limited to: (1s,4s)-bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl, (1s,5s)-dicyclo[3.2.1]octyl Cyclo[3.3.1]nonyl, bicyclo[2.2.2]octyl, (1r,5r)-bicyclo[3.3.2]decyl.
  • Heterocyclyl “heterocycle,” or “heterocyclic” are used interchangeably herein to refer to a non-aromatic heterocyclyl in which one or more of the ring-forming atoms is a heteroatom, such as oxygen, Nitrogen, sulfur atoms, etc., including monocyclic, fused, bridged and spiro rings. It preferably has a 5- to 7-membered monocyclic ring or a 7- to 10-membered bi- or tricyclic ring, which may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heterocyclyl examples include, but are not limited to, morpholinyl, oxetanyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, piperidinyl , 2-oxopiperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperazin-2-one, 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octyl and piperazinyl .
  • Heterocyclyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • “Spiroheterocyclyl” refers to a polycyclic group with 5 to 18 members, two or more cyclic structures, and single rings share one atom with each other, and the ring contains one or more double bonds, but no An aromatic system with fully conjugated pi electrons in one ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, or a heteroatom of S(O) r (wherein r is selected from 0, 1, or 2), and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • Spirocycloalkyl groups are classified into mono-spiroheterocyclyl, bis-spiroheterocyclyl or poly-spiroheterocyclyl according to the number of spiro atoms shared between rings, preferably mono-spiroheterocyclyl and bis-spiroheterocyclyl. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiroheterocyclyl group.
  • spiroheterocyclyl include, but are not limited to: 1,7-dioxaspiro[4.5]decyl, 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonyl, 7-oxaspiro[4.4]nonyl Heterospiro[3.5]nonyl and 5-oxaspiro[2.4]heptyl.
  • “Fused heterocyclic group” refers to an all-carbon polycyclic group containing two or more ring structures sharing a pair of atoms with each other, one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has complete Conjugated pi-electron aromatic systems wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or heteroatoms of S(O) r (wherein r is selected from 0, 1 or 2) and the remaining ring atoms are carbon. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic groups.
  • fused heterocyclyl include, but are not limited to: octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, octahydro-1H-isoindolyl, 3-azabicyclo[3.1. 0] Hexyl, octahydrobenzo[b][1,4]dioxine.
  • “Bridged heterocyclyl” refers to a 5- to 14-membered, 5- to 18-membered polycyclic group containing two or more cyclic structures that share two atoms that are not directly connected to each other, and one or more rings may be Aromatic systems containing one or more double bonds but none of the rings have fully conjugated pi electrons, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (wherein r is selected from 0, 1 or 2), the remaining ring atoms are carbon. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclyl include, but are not limited to: 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2-azabicyclo[2.2.2]octyl, and 2-azabicyclo Cyclo[3.3.2]decyl.
  • Aryl refers to a carbocyclic aromatic system containing one or two rings, wherein the rings may be joined together in a fused fashion.
  • aryl includes monocyclic or bicyclic aryl groups such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl aromatic groups. Preferred aryl groups are C6 - C10 aryl groups, more preferred aryl groups are phenyl and naphthyl, and most preferred are naphthyl.
  • Aryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Heteroaryl refers to an aromatic 5 to 6 membered monocyclic or 8 to 10 membered bicyclic ring, which may contain 1 to 4 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heteroaryl include, but are not limited to, furyl, pyridyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl , oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzoyl mdioxolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, 1,3-dioxo--
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • “Fused ring” refers to a polycyclic group in which two or more ring structures share a pair of atoms with each other, one or more rings may contain one or more double bonds, but at least one ring has a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, meanwhile, at least one ring does not have fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, wherein ring atoms are selected from 0, one or more selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (wherein r is selected from heteroatoms from 0, 1 or 2), the remaining ring atoms are carbon.
  • the condensed ring preferably includes a bicyclic or tricyclic condensed ring, wherein the bicyclic condensed ring is preferably a condensed ring of an aryl group or a heteroaryl group and a monocyclic heterocyclic group or a monocyclic cycloalkyl group. Preferably it is 7 to 14 yuan, more preferably 8 to 10 yuan. Examples of "fused rings" include, but are not limited to:
  • Fused rings can be substituted or unsubstituted.
  • Alkoxy refers to a group (alkyl-O-). Wherein, alkyl is as defined herein. Ci - C6 alkoxy groups are preferred. Examples include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, and the like.
  • Haloalkyl means a group in which an alkyl group is optionally further substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined herein.
  • Hydroalkyl refers to a group in which an alkyl group is optionally further substituted with one or more hydroxy groups, wherein alkyl is as defined herein.
  • Haloalkoxy refers to a group in which the alkyl group of (alkyl-O-) is optionally further substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is as defined herein.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • Benzyl refers to -CH2 -phenyl.
  • Carboxyl refers to -C(O)OH.
  • Carboxylate means -C(O)O-alkyl or -C(O)O-cycloalkyl, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • BOC refers to t-butoxycarbonyl
  • Ts refers to p-toluenesulfonyl.
  • T3P refers to propylphosphoric anhydride.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DEA diethylamine
  • THF tetrahydrofuran
  • TMS trimethylsilane
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of one another, are substituted by the corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and the person skilled in the art can determine (either experimentally or theoretically) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, amino or hydroxyl groups with free hydrogens may be unstable when combined with carbon atoms with unsaturated (eg, olefinic) bonds.
  • R 11 is selected from halogen, alkyl, alkoxy, amino, nitro, cyano, hydroxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkoxy, ring
  • the alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted with one or more R A selected from the group.
  • R A is selected from halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -NR 12 C(O)R 13 , wherein Said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by one or more halogen, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or cyano substituted by the substituents of the base.
  • R 12 and R 13 are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group radical, aryl or heteroaryl optionally further selected by one or more groups selected from hydroxy, halo, nitro, amino, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl substituted with substituents of carboxylate group, carboxyl group or carboxylate group.
  • the compounds of the present invention may contain asymmetric centers or chiral centers and therefore exist in different stereoisomeric forms. All stereoisomeric forms of the compounds of the present invention are contemplated, including but not limited to diastereomers, enantiomers, and atropisomers and geometric (conformational) isomers and Their mixtures, such as racemic mixtures, are within the scope of the present invention.
  • the structures depicted herein also include all isomeric (eg, diastereomeric, enantiomeric, and atropisomeric and geometric (conformational) isomeric forms of such structures; for example, , the R and S configuration of each asymmetric center, the (Z) and (E) double bond isomers, and the (Z) and (E) conformational isomers.
  • isomeric eg, diastereomeric, enantiomeric, and atropisomeric and geometric (conformational) isomeric forms of such structures; for example, , the R and S configuration of each asymmetric center, the (Z) and (E) double bond isomers, and the (Z) and (E) conformational isomers.
  • the individual stereoisomers of the compounds of the present invention as well as Enantiomeric mixtures, diastereomeric mixtures and geometric (conformational) isomer mixtures are all within the scope of the present invention.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refers to certain salts of the above-mentioned compounds that retain their original biological activity and are suitable for medicinal use.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) may be a metal salt or an amine salt with a suitable acid.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, and other components such as physiologically pharmaceutically acceptable carriers and excipients Form.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and then exert the biological activity.
  • the preparation method of the compound represented by the general formula (VI) of the present invention or its stereoisomer, tautomer or its pharmaceutically acceptable salt comprises the following steps:
  • the compound represented by the general formula (VIa) is hydrolyzed to obtain the compound represented by the general formula (VIb); the compound represented by the general formula (VIb) is subjected to a condensation reaction with the compound represented by the general formula (VIc) to obtain the general formula (VI) the compound shown;
  • R c is selected from alkyl
  • Mass spectrum is obtained by LC/MS instrument, and the ionization mode can be ESI or APCI.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the size of the TLC separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • the column chromatography used Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • CD3OD Deuterated methanol.
  • the compound was purified using column chromatography and thin layer chromatography eluent system, wherein the system was selected from: A: petroleum ether and ethyl acetate system; B: dichloromethane and methanol system; C: dichloromethane And ethyl acetate system, D: dichloromethane and ethanol system, wherein the volume ratio of the solvent varies according to the polarity of the compound, and a small amount of acidic or basic reagents, such as acetic acid or triethylamine, can also be added.
  • A petroleum ether and ethyl acetate system
  • B dichloromethane and methanol system
  • C dichloromethane And ethyl acetate system
  • D dichloromethane and ethanol system
  • 1-iodo-3-nitrobenzene 3a (5.00g, 20.08mmol), dimethylphosphine oxide (2.35g, 30.12mmol), cesium carbonate (13.08g, 40.16mmol), 4,5-bisdiphenyl Phosphine-9,9-dimethylxanthene (1.16g, 2.01mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (1.49g, 2.01mmol) in turn It was added to 1,4-dioxane (80 mL), nitrogen protection was introduced, the temperature was raised to 90° C. and stirred for 3 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the reaction solution was added with ethyl acetate (50 mL) for extraction.
  • the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (50 mL ⁇ 2) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • N-(2-((5-Chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)amino)-2-oxoethyl)-N- (2-Chloroacetyl) phenylalanine tert-butyl ester 7h (1.1 g, 1.94 mmol) was dissolved in methanol (15 mL), and sodium methoxide solution (5.4 M, 395.29 ⁇ L) was slowly added dropwise at 0 °C, 0 °C React for 1 hour.
  • N-(2-Amino-4-(dimethylphosphoryl)phenyl)-2-(4-(5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazole- 1-yl)phenyl)-5-methoxy-2-oxopyrimidine-1(2H)-yl)-3-phenylpropionamide 8d (100 mg, 153.50 ⁇ mol) was dissolved in acetic acid (30 mL) and warmed to The reaction was carried out at 100°C for 1 hour. After the reaction was completed, ethyl acetate (10 mL) and water (10 mL) were added, and then extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3).
  • 3-Bromo-4-fluoroaniline 15a (5g, 26.31mmol), dimethylphosphine oxide (4.11g, 52.63mmol), palladium acetate (590.78mg, 2.63mmol), potassium phosphate (11.17g, 52.63mmol) were sequentially It was added to N,N-dimethylformamide (20 mL), and under nitrogen protection, the temperature was raised to 100° C., and the reaction was stirred for 2 hours.
  • 1-Iodo-4-nitrobenzene 16a (2 g, 8.03 mmol), diethylphosphine oxide (1.28 g, 12.05 mmol), 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethyloxy Xanthene (464.74 mg, 803.20 ⁇ mol), cesium carbonate (5.23 g, 16.06 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (464.74 mg, 803.20) were sequentially added to 1,4-dioxane (30 mL) under nitrogen protection, the temperature was raised to 100 °C, and the reaction was stirred for 3 hours.
  • Test Example 1 Determination of the activity of the compounds of the present invention on Factor XIa protease
  • the following method was used to determine the degree of inhibition of the native human Factor XIa protease activity by the compounds of the present invention under in vitro conditions.
  • the chromogenic substrate of Factor XIa is used to test the inhibition strength of Factor XIa protease activity.
  • Native human Factor XIa protein was purchased from Abcam (Cat. No. ab62411), and S-2366 was purchased from Chromogenix (Cat. No. 82109039).
  • test compounds were first prepared by dissolving in DMSO as 10 mM stock solutions, and then compounds were subjected to 4
  • the final concentration of the tested compounds in the reaction system ranged from 10000nM to 0.61nM.
  • the reaction was carried out in a 384-well microplate. First, 2 ⁇ L of the test compound diluted with reaction buffer was added to the wells, and the blank and control wells were replaced with 2 ⁇ L of 1% DMSO (the final concentration of DMSO in the reaction system was 0.1%).
  • Test Example 2 Determination of the anticoagulant effect of the compounds of the present invention on human plasma in vitro
  • the following method was used to determine the in vitro anticoagulant effect of the compounds of the present invention in human plasma. This method was tested using MediRox's APTT and PT kits.
  • the APTT kit was purchased from MediRox (Cat. No. MRX930), and human plasma was prepared in-house.
  • Human plasma was collected in blood collection tubes containing sodium citrate, centrifuged at 3000 rpm for 10 min at room temperature, collected plasma, and stored in aliquots at -80°C.
  • test compound is first dissolved in DMSO to prepare a 10 mM stock solution, and then the test compound is serially diluted 3-fold with DMSO, and the final concentration of the test compound in the reaction system ranges from 217 ⁇ M to 0.03 ⁇ M.
  • concentration of the test compound in the reaction system ranges from 217 ⁇ M to 0.03 ⁇ M.
  • Bidirectional permeability and efflux rates of test compounds were determined using the Caco-2 monolayer cell model.
  • 300 ⁇ L of 1 ⁇ 10 5 cells/mL of Caco-2 cells (passage not more than 50 passages) were seeded into 24-well cell culture plates, and were used for transport experiments after 19-21 days of continuous culture.
  • P-gP P-glycoprotein

Abstract

本发明涉及酰胺膦氧类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的酰胺膦氧类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为凝血因子XIa(FXIa)抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

酰胺膦氧类衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一种酰胺膦氧类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为凝血因子XIa(FXIa)抑制剂的用途。
背景技术
中风、血栓、心肌梗塞等常见的心血管疾病成了世界人口死亡的主要原因，在2017的世界死亡人口统计中，患心血管疾病导致的人口死亡约占世界死亡总数的32％。这些疾病的病理学进程往往与血栓的形成或血液流动缓慢导致的中风或心脏病的发作息息相关。因此，抗凝药一直在这类疾病的治疗中被广泛使用。目前传统的抗凝剂包括维生素K拮抗剂、纤维蛋白溶解剂、肝素、抗血小板聚集等药物，但是由于这类药物的依从性差、个体间的变异系数大、治疗窗口窄等各种因素的限制，近年来不断开发并上市非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂，主要包括直接抑制凝血酶的拮抗剂和作用于凝血因子拮抗剂。目前上市的非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂的安全性和有效性显著提高，但是存在出血这一不良反应。为了克服这个问题，研发出血风险小的药物具有重要意义。国内外研究证明，FXIa抑制剂为潜在的治疗心脑血管疾病的药物，特别是血栓栓塞性疾病，同时也为克服出血性这一不良反应提供新的方向。其中，血栓栓塞性疾病包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症。血栓栓塞性疾病还包括不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术等与血液接触可促进血栓形成的人造血液接触物；同时静脉血栓形成还包括深部静脉血栓形成。
FXI是丝氨酸蛋白酶原，分子量约80kD，由2个亚基通过二硫键连接而成，每条多肽链上有607个氨基酸。每个亚基包括重链和轻链区，重链有4个AP结构域A1-A4，A1结合凝血酶；A2结合高分子量激肽原；A3结合凝血因子IX和肝素；A4结合活化的凝血因子XII。因此，这4个AP区域是FXI与其它蛋白激酶或因子相互作用的部位。FXIa是FXI的激活态，在内源性凝血过程中产生积极的作用。在凝血初始，凝血因子XII被激活形成XIIa，XIIa激活FXI活性成FXIa，进而引起一系列的级联反应促成凝血。因此，抑制FXIa是防止血栓形 成或血液流动缓慢的有效途径。
血浆激肽释放酶(Plasma prekallikrein)是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶的肝脏衍生前体，并在与高分子量激肽原结合的血浆中循环。血浆前激肽释放酶被活化的凝血因子XII或脯氨酰羧肽酶活化为血浆激肽释放酶。血浆激肽释放酶调节心血管系统中多个蛋白水解级联的活性，例如凝血的内在途径，激肽释放酶-激肽系统，纤溶系统，肾素-血管紧张素系统和补体途径。血浆激肽释放酶在血栓形成，炎症和血压调节的发病机理中起着核心作用。
目前，国内外对于FXIa抑制剂的临床开发竞争激烈，其中BMS公司研发的FXIa抑制剂BMS-986177已经进入临床二期，用于预防和治疗主要血栓形成等疾病。早期的临床研究表明，FXIa抑制剂减缓血栓的形成，同时出血性风险显著降低。目前已经公开了一系列的FXIa抑制剂专利申请，其中包括WO2017151746A1、WO2017151018A1和WO2018039094A1等，FXIa抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的FXIa抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的酰胺膦氧类衍生物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021118761-appb-000001
其中：
环A选自芳基；其中所述的芳基优选为苯基；
环B选自5-6元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基；
环C选自芳基、杂芳基或稠合环；其中所述的杂芳基优选为5～10元杂芳基；
Q选自单键或-C(O)-NH-；
R 1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 8、-NR 9R 10或-C(O)R 8；
R 2选自杂芳基或-C(O)R 8，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基或卤素的取代基所取代；
R 3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、＝O、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R 4选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR 8，其中所述的烷基、环烷 基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或R 8的取代基所取代；
R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 8、-C(O)R 8、-NHC(O)R 8、-NHC(O)OR 8、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、氰基、＝O、-OR 8、-C(O)R 8、-NR 9R 10的取代基所取代；
R 6和R 7相同或不同，各自独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、-NR 9R 10、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
或者，R 5和R 6与相连接的原子一起形成一个5～10元杂环基，其中5～10元杂环内含有一个或多个N、O或P(＝O)，并且5～10元杂环上任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素或羟基的取代基所取代；
或者，R 6和R 7与相连接的原子一起形成一个5～10元杂环基，其中5～10元杂环内含有一个或多个N、O或P(＝O)，并且5～10元杂环上任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素或羟基的取代基所取代；
R 8选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；
R 9和R 10相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-OC(O)R 11、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；
或者，R 9和R 10与相连接的N原子一起形成一个4～10元杂环基，其中4～10元杂环内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且4～10元杂环上任选进一步被一个或多个R 11所取代；
R 11选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R A所取代；
R A选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR 12C(O)R 13，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代；
R 12和R 13相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧 酸酯基的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4。
本发明提供一种所述通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021118761-appb-000002
其中：
L为亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自卤素或羟基的取代基所取代；
R L选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代；
环B、环C、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如通式(I)所述。
本发明提供一种所述通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021118761-appb-000003
其中：环B、环C、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如通式(II)所述。
本发明提供一种所述通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021118761-appb-000004
其中：环B、环C、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如通式(II)所述。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自：
Figure PCTCN2021118761-appb-000005
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2021118761-appb-000006
选自：
Figure PCTCN2021118761-appb-000007
其中：R 5和r的定义如通式(I)中所述。
在本发明的优选方案中，所述通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021118761-appb-000008
其中：
X选自C或N；
环C、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如通式(II)所述。
在本发明的优选方案中，通式(V)所示的的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V-A)和(V-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021118761-appb-000009
其中：环C、X、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如通式(V)所述。
在本发明的优选方案中，通式(V)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021118761-appb-000010
其中：X、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如通式(V)所述。
在本发明的优选方案中，通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021118761-appb-000011
其中：X、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如通式(VI)所述。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R 2选自5元杂芳基；其中所述的5元杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；优选地，R 2选自三氮唑基或四氮唑基；其中所述的三氮唑基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为Cl。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
L为-(CR aR b)s-，其中s为1,2,3或4；
R a和R b各自独立地选自氢原子或烷基；
R L选自氢原子、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
L选自-CH 2-或-CH 2CH 2-；
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基或环烷基，优选为氢原子、甲基、氟、氯、二氟甲基或三氟甲基。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R 6和R 7相同或不同，各自独立地选自C 1-4烷基或4～6元环烷基，其中所述C 1-4烷基优选为甲基或乙基。
在本发明的优选方案中，通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021118761-appb-000012
其中：
环B选自5-6元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基；
环C选自苯基、5～10元杂芳基或8～10元稠合环；
Q选自单键或-C(O)-NH-；
L为-(CR aR b)s-；
R a和R b各自独立地选自氢原子或烷基；
R 1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基或卤代烷基；
R 2选自5元杂芳基或-C(O)R 8；其中所述的5元杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；
R 3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或＝O；
R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基或环烷基；
R 6和R 7相同或不同，各自独立地选自C 1-4烷基；
R L、R 8选自氢原子、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基所取代。
m选自1或2；
n选自1或2；
r选自0、1或2；
s选自1,2,3或4。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2021118761-appb-000013
Figure PCTCN2021118761-appb-000014
Figure PCTCN2021118761-appb-000015
Figure PCTCN2021118761-appb-000016
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种抑制凝血因子XIa蛋白酶的方法，其中所述的方法包括，给予病人一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物(包括本发明提供的所述的药物组合物，下同)在制备凝血因子XIa抑制剂，或凝血因子XIa和血浆激肽释放酶双重抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗凝血因子XIa介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B) 或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种抗血液凝固的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、其可药用盐或其前药或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、其可药用盐或其前药或包含其的药物组合物。本发明的另一方面涉及一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防由凝血因子XIa介导的疾病的药物中的用途。
本发明中，所述的由凝血因子XIa介导的疾病优选为心脑血管疾病；
所述的心脑血管疾病优选为血液凝固症或血栓栓塞性疾病；其中所述的血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症；所述的血栓栓塞性疾病优选选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术等与血液接触可促进血栓形成的人造血液接触物；其中所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种用于抑制凝血因子XIa的药物，其包括通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备抗血液凝固药物中的用途。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
本发明中，所述的血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病 症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症；
所述的血栓栓塞性疾病优选选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术等与血液接触可促进血栓形成的人造血液接触物；其中所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。本发明的药物制剂可以经局部、口服、经皮、经直肠、经阴道、非经肠、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、皮内、腹膜内、皮下、角质层下或者通过吸入进行给药。含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
本发明的制剂适合以单位计量的形式存在，并且所述制剂可借由在制药技术中所众所周知的任何方法进行制备。能够通过与载体物质进行组合，从而产生单一剂型的活性成分的量可以依据所治疗的宿主及特定给药模式而变化。能够通过与载体物质进行组合从而产生单一剂型的活性成分的量通常指的是能够产生治疗效果的化合物的量。
用于本发明化合物的局部或者透皮给药的剂型可包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴片及吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载剂进行混合，并且其可与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或者推进剂进行混合。
当本发明的化合物以药物的形式对人类及动物进行给药时，所述化合物可进行单独提供或者以药物组合物的形式提供，所述药物组合物含有与药学上可接受的载剂进行组合的活性成分，例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分。
药学上可接受的载剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精，例如连接于纳米粒子的靶向配体，例如AccurinsTM；及(22)用于药物制剂中的其它无毒兼容物质，例如聚合物基组合物。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括但不限于：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱胺酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及其类似物；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及其类似物；及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其类似物。固体剂型(例如胶囊、锭剂丸剂、糖衣锭、粉末、颗粒剂及其类似物)可包括一种或者多种药学上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或者磷酸二钙，和/或以下任意其 中之一：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或者硅酸；(2)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如四级铵化合物；(7)湿润剂，例如十六醇及甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土及膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。液体剂型可包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成分之外，液体剂型可含有通常用于本技术领域中的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除活性化合物之外，悬浮液也可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂及黄蓍胶及其混合物。
除活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂以及凝胶剂也可含有赋形剂，例如动物脂肪及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或者其混合物。
除活性化合物之外，粉末及喷雾剂也可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或者上述这些物质的混合物。所述喷雾剂可以含有其它的常用推进剂，例如氯氟烃、以及挥发性的未被取代的烃，例如丁烷及丙烷。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C 1-C 20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C 1-C 10烷基，更优选为C 1-C 6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C 2-C 10的炔基，更优选C 2-C 6炔基，最优选C 2-C 4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C 1-C 10亚烷基，更优选为C 1-C 6亚烷基，特别优选为C 1-C 4亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、-C(CH 3) 2-、亚正丙基等。亚烷 基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C 3-C 12环烷基，更优选为C 3-C 8环烷基，最优选为C 3-C 6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双或三环，其可以包含1,2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1,1-二氧代硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代哌啶基，吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例 包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C 6-C 10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为萘基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1,2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三氮唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1,3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基、
Figure PCTCN2021118761-appb-000017
杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时，至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子选自0个、一个或多个选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为7至14元，更优选为8至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2021118761-appb-000018
Figure PCTCN2021118761-appb-000019
稠合环可以是取代或未取代的。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C 1-C 6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”是指烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代的基团，其中烷基见本文有关定义。
“羟烷基”是指烷基任选进一步被一个或多个羟基所取代的基团，其中烷基见本文有关定义。
“卤代烷氧基”是指(烷基-O-)的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代的基团，其中烷氧基见本文有关定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“苄基”指-CH 2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“T3P”指丙基磷酸酐。
“DPPA”指叠氮磷酸二苯酯。
“DEA”指二乙胺。
“THF”指四氢呋喃。
“OMS”指甲磺酰氧基。
“TMS”指三甲基硅烷。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR 8、-C(O)R 8、-C(O)OR 8、-NHC(O)R 8、-NHC(O)OR 8、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10的取代基所取代。
R 8选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代。
R 9和R 10相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-OC(O)R 11、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；其中，R 9和R 10可形成4-10元杂环，杂环可进一步被一个或多个R 11取代。
R 11选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自一个或多个R A所取代。
R A选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR 12C(O)R 13，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
R 12和R 13相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体 和阻转异构体(atropisomer)和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。
除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体和几何(构象)异构体形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021118761-appb-000020
通式(VIa)所示的化合物水解得到通式(VIb)所示的化合物；通式(VIb)所示的化合物与通式(VIc)所示的化合物进行缩合反应，得到通式(VI)所示的化合物；
其中：
R c选自烷基；
X、L、R 1～R 3、R 5～R 8、m、n和r的定义如通式(VI)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。 1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双 重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海韶远试剂有限公司、上海皓鸿生物医药科技有限公司、上海毕得医药科技有限公司、萨恩化学技术有限公司和上海凌凯医药科技有限公司。
CD 3OD：氘代甲醇。
CDCl 3：氘代氯仿。
DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析和薄层色谱法的洗脱剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷和乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂，如醋酸或三乙胺等。
室温：20℃～30℃。
实施例1
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基膦酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000021
第一步
4-(5-氯-2-硝基苯基)-2,5-二甲氧基吡啶
将2-溴-4-氯-1-硝基苯1a(50.0g,211.46mmol)、2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸1b(58.0g,317.19mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.74g,10.57mmol)和碳酸钾(87.68g,634.38mmol)依次加入到1,4-二氧六环(500mL)中，通入氮气保护，升温至90℃，搅拌反应3小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(100mL)，硅藻土过滤掉不溶物，反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(5-氯-2-硝基苯基)-2,5-二甲氧基吡啶1c(50.0g)，产率：80％。
MS m/z(ESI):295.0[M+1] +
第二步
4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将4-(5-氯-2-硝基苯基)-2,5-二甲氧基吡啶1c(50.0g,0.17mol)和吡啶氢溴酸盐(162.8g,1.02mol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加热至100℃持续搅拌3小时。反应结束后，将反应液倒入到2L冰水中，搅拌析出固体，抽滤，将固体干燥，得到4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮1d(40.0g)，产率：84％。
MS m/z(ESI):281.0[M+1] +
第三步
2-(4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯
将4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮1d(10g,35.63mmol)、2-(甲磺酰氧基)-3-苯丙酸甲酯1e(13.8g,53.44mmol,根据文献Tetrahedron Letters 2013,54(13),1730合成)和碳酸钾(14.77g,106.89mmol)依次加入到1,4-二氧六环(200mL)中，升温至90℃，搅拌反应3小时。反应结束后，加入乙酸乙酯300mL，反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1f(8.5g)，产率：54％。
MS m/z(ESI):443.1[M+1] +
第四步
2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯
将2-(4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1f(3g,6.76mmol)、铁粉(1.89g,33.79mmol)和氯化铵(181mg,3.38mmol)溶于24mL的混合溶剂中(乙醇:水＝5:1)，升温至80℃搅拌反应2小时。反应结束后，用硅藻土过滤除去铁粉，随后减压浓缩除去乙醇。加入乙酸乙酯100mL萃取反应液，用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1g(2.6g)，产率：93％。
MS m/z(ESI):413.1[M+1] +
第五步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯
将2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1g(2.60g,6.30mmol)、原甲酸三甲酯(2.00g,18.89mmol)和叠氮基三甲基硅烷(1.45g,12.59mmol)依次加入到乙酸(20mL)中，室温条件下持续搅拌12小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相依次以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1h(2.5g)，产率：85％。
MS m/z(ESI):466.1[M+1] +
第六步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1h(2.5g,5.37mmol)和一水合氢氧化锂(643mg,26.83mmol)溶于24mL的混合溶液中(乙醇:水＝5:1)，室温搅拌反应1小时。反应结束后，用1M稀盐酸调节pH值为2～3，减压浓缩除去甲醇，残留液用乙酸乙酯100mL溶解，有机层用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸1i(2.3g)，产率：95％。
MS m/z(ESI):452.1[M+1] +
第七步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基膦酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
将原料2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸1i(100mg,221.31μmol)、(4-(二甲基胺基)苯基)二甲基氧化膦1j(37.4mg,221.31μmol,根据专利WO 2014033446合成)和丙基磷酸酐(140.8mg,442.61μmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(85.7mg,663.92μmol)，室温反应1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺1(20mg)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：603.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.77(s,1H),9.58(s,1H),7.68-7.81(m,7H),7.28-7.34(m,3H),7.15-7.23(m,3H),6.41(s,1H),5.90-5.99(m,1H),3.41-3.51(m,2H),3.28(s,3H),1.63(s,J＝13.2,6H).
实施例2
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000022
第一步
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸2a(503.5mg,1.18mmol，根据专利WO2018041122第66页第一步的方法合成得到)、(4-(二甲基胺基)苯基)二甲基氧化膦1j和丙基磷酸酐(1.13g,3.55mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(457.5mg,3.55mmol)，室温反应1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺2(500mg)，产率：70.3％。
MS m/z(ESI)：577.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.78(s,1H),7.70-7.85(m,5H),7.60(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.24-7.32(m,4H),7.16-7.22(m,1H),6.31(s,1H),6.00-6.06(m,1H),3.54(s,3H),3.41-3.51(m,2H),2.38(s,3H),1.62(d,J＝13.2Hz,6H).
实施例3
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000023
Figure PCTCN2021118761-appb-000024
第一步
1-二甲基磷酰基-3-硝基苯
将1-碘-3-硝基苯3a(5.00g,20.08mmol)，二甲基氧化膦(2.35g,30.12mmol)，碳酸铯(13.08g,40.16mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.16g,2.01mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.49g,2.01mmol)依次加入到1,4-二氧六环(80mL)中，通入氮气保护，升温至90℃搅拌，反应3小时。反应结束后，硅藻土过滤除去不溶物，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到1-二甲基磷酰基-3-硝基苯3b(1.1g)，产率：28％。
MS m/z(ESI):200.1[M+1] +
第二步
3-(二甲基磷酰基)苯胺
将1-二甲基磷酰基-3-硝基苯3b(1.1g,5.2mmol)，钯碳(110mg)依次加入到甲醇(20mL)中，用氢气置换空气3次，室温下持续搅拌12小时。反应结束后，硅藻土过滤除去不溶物，反应液减压浓缩，得到3-(二甲基磷酰基)苯胺3c(810mg)，产率：87％。
MS m/z(ESI):170.1[M+1] +
第三步
1-叠氮基-2-溴-4-氯苯
将2-溴-4-氯苯胺3d(29g,140.46mmol)，亚硝酸异戊酯(33.19g,280.92mmol)依次加入到乙腈(300mL)中，冰浴冷却，缓慢加入叠氮基三甲基硅烷(32.36g,280.92mmol)，缓慢升温至室温，反应3小时。反应结束后，加入乙酸乙酯300mL，反应液用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到1-叠氮基-2-溴-4-氯苯3e(30g)，产率：91％。
MS m/z(ESI):231.9[M+1] +
第四步
1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三甲基硅基)-1H-1,2,3-三氮唑
将1-叠氮基-2-溴-4-氯苯3e(15g,64.25mmol)，三甲基乙炔基硅(25.24g,256.99mmol)溶于甲苯(200mL)中，升温至110℃，反应2小时。反应结束后，减压浓缩，反应液中加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相依次以饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三甲基硅基)-1H-1,2,3-三氮唑3f(16g)，产率：75％。
MS m/z(ESI):329.9[M+1] +
第五步
1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三氮唑
将1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三甲基硅基)-1H-1,2,3-三氮唑3f(15g,45.36mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(36.34g,272.16mmol)和氟化钾(15.81g,272.16mmol)溶于乙腈(200mL)中，升温至90℃，反应24小时。反应结束后，减压浓缩，反应液中加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相依次以饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三氮唑3g(11g)，产率：83％。
MS m/z(ESI):291.9[M+1] +
第六步
4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二甲氧基吡啶
将1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三氮唑3g(2g,6.83mmol)，2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸1b(2.50g,13.65mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(998.13mg,1.37mmol)，碳酸铯(6.68g,20.48mmol)依次加入到1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护，升温至100℃，反应2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯100mL，硅藻土过滤出去不溶物，反应液用用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二甲氧基吡啶3h(2.0g)，产率：83％。
MS m/z(ESI):351.0[M+1] +
第七步
4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二甲氧基吡啶3h(4.1g,11.67mmol)和吡啶氢溴酸盐(11.21g,70.05mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加热至100℃，反应6小时。反应结束后，反应液中加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相依次以饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮3i(3.5g)，产率：89％。
MS m/z(ESI):337.0[M+1] +
第八步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮3i(3.5g,10.38mmol)，2-(甲磺酰氧基)-3-苯丙酸甲酯1e(5.36g,20.76mmol)和碳酸钾(4.30g,31.14mmol)依次加入到1,4-二氧六环(50mL)中，加热至100℃，反应4小时。反应结束后，反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相依次以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯3j(3.1g)，产率：60％。
MS m/z(ESI):499.1[M+1] +
第九步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯3j(800mg,1.6mmol)，一水合氢氧化锂(336mg,9.0mmol)溶于6mL混合溶液中(甲醇:水＝5:1)，室温反应1小时。反应结束后，用1M稀盐酸调节pH值为2～3，减压除去甲醇，残留液用乙酸乙酯50mL溶解，有机层用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3k(600mg)，产率：77％。
MS m/z(ESI):485.1[M+1] +
第十步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3k(100mg,0.21mmol)，3-(二甲基磷酰基)苯胺3c(52mg,0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80mg,0.62mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，然后加入丙基磷酸酐(65mg,0.21mmol)，室温反应1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺3(82mg)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：636.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.72(s,1H),8.58(s,1H),8.03(d,J＝12.6Hz,1H),7.70-7.85(m,3H),7.62-7.66(m,1H),7.43-7.51(m,2H),7.26-7.34(m,3H),7.17-7.23(m,3H),6.35(s,1H),5.89-6.00(m,1H),3.39-3.51(m,2H),3.31(s,3H),1.64(d,J＝13.3Hz,6H).
实施例4
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000025
第一步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3k(300mg,618.15μmol)、(4-(二甲基胺基)苯基)二甲基氧化膦1j(125.5mg,741.78μmol)和丙基磷酸酐(393.4mg,1.24mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(239.2mg,1.85mmol)，室温反应1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺4(100mg)，产率：25.4％。
MS m/z(ESI)：636.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.73(s,1H),8.58(s,1H),7.69-7.81(m,6H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.26-7.36(m,3H),7.16-7.24(m,3H),6.36(s,1H),5.90-6.00(m,1H),3.37-3.51(m,2H),3.31(s,3H),1.62(s,J＝13.6,6H).
实施例5
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000026
Figure PCTCN2021118761-appb-000027
第一步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(41H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸1i(100mg,0.22mmol)，3-(二甲基磷酰基)苯胺3c(56mg,0.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86mg,0.66mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，然后加入丙基磷酸酐(70mg,0.22mmol)，室温反应1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺5(90mg)，产率：67％。
MS m/z(ESI)：603.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.71(s,1H),9.56(s,1H),8.02(d,J＝12.4Hz,1H),7.79-7.84(m,3H),7.68(s,1H),7.45-7.51(m,2H),7.28-7.33(m,3H),7.14-7.23(m,3H),6.40(s,1H),5.87-5.97(m,1H),3.38-3.45(m,2H),3.27(s,3H),1.64(d,J＝13.3Hz,6H).
实施例6
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-4-甲氧基丁酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000028
第一步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基))-4-甲氧基丁酸甲酯
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮3i(0.50g,1.65 mmol)，2-溴-4-甲氧基丁酸甲酯6a(0.52mg,2.47mmol,根据专利CN107793396合成)和碳酸铯(1.61g,4.94mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，升温至100℃，反应3小时。反应结束后，减压浓缩，反应液中加入乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相依次以饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸甲酯6b(0.41g)，产率：58.8％。
MS m/z(ESI):467.1[M+1] +
第二步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸甲酯6b(0.41g,0.9mmol)，一水合氢氧化锂(0.40g,9.5mmol)溶于6mL混合溶液中(甲醇:水＝5:1)，室温反应1小时。反应结束后，用1M稀盐酸调节pH值为2～3，减压浓缩，残留液用乙酸乙酯50mL溶解，有机层用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基))-4-甲氧基丁酸6c(0.30g)，产率：75.6％。
MS m/z(ESI):453.1[M+1] +
第三步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-4-甲氧基丁酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸6c(0.2g,0.44mmol)，(4-(二甲基胺基)苯基)二甲基氧化膦1j(0.09g,0.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17g,1.32mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，然后加入丙基磷酸酐(0.42g,1.32mmol)，室温反应1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-4-甲氧基丁酰胺6(82mg)，产率：31.9％。
MS m/z(ESI)：604.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.58(s,1H),8.64(s,1H),7.66-7.82(m,7H),7.20(s,1H),6.46(s,1H),5.67(s,1H),3.28-3.32(m,4H),3.20(s,3H),3.11-3.17(m,1H),2.28-2.37(m,2H),1.61(d,J＝13.3,6H).
实施例7
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯
基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000029
第一步
1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三氮唑
将4-氯-2-硝基苯胺7a(5g,28.97mmol)溶于乙腈(300mL)中，冰浴下搅拌20分钟，依次加入亚硝酸异戊酯(5.09g,43.46mmol,5.84mL)和叠氮基三甲基硅烷(5.01g,43.46mmol,5.72mL)，冰浴下搅拌20分钟后，移除冰浴，室温下反应2小时后，依次加入氧化亚铜(4.15g,28.97mmol)和三甲基乙炔基硅(8.54g,86.92mmol,12.28mL)，室温下继续搅拌反应4小时。反应结束后，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三氮唑7b(5g)，产率：58％。
MS m/z(ESI):297.0[M+1] +
第二步
4-氯-1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑
将1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三氮唑7b(5g,16.85mmol)溶于乙腈(93mL)中，加入硅胶(20.87g,16.85mmol)，室温下搅拌反应10分钟后，加入N-氯代丁二酰亚胺(11.25g,84.24mmol)，80℃下反应1小时。反应结束后，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-氯-1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑7c(1.65g)，产率：38％。
MS m/z(ESI):259.0[M+1] +
第三步
5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯胺
将4-氯-1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑7c(1.75g,6.76mmol)溶于乙醇(20mL)和水 (5mL)的混合溶剂中，加入氯化铵(722.72mg,13.51mmol)和铁粉(3.77g,67.55mmol)，80℃下反应过夜。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯胺7d(1.3g)，产率：84％。MS m/z(ESI):228.9[M+1] +
第四步
2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)乙酰胺
将5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯胺7d(1.3g,5.68mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(3.45g,34.05mmol,4.73mL)，0℃下慢慢滴加2-氯乙酰氯(769.17mg,6.81mmol,541.67μL)，0℃下反应1小时，加入30mL水，淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)乙酰胺7e(1g)，产率：58％。
MS m/z(ESI):304.8[M+1] +
第五步
(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)乙酰胺7e(1g,3.27mmol)、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐7f(1.09g,4.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.11g,16.36mmol,2.70mL)，80℃下反应8小时。反应结束后，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯7g(1.3g)，产率：81％。
MS m/z(ESI):489.9[M+1] +
第六步
N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯
将(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯7g(1.3g,2.65mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三乙胺(1.61g,15.91mmol,2.21mL)，0℃下慢慢滴加2-氯乙酰氯(359.29mg,3.18mmol,253.02μL)，0℃下反应1小时。加入30mL水淬灭反应，分液，水相以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯7h(1.1g)，产率：73％。
MS m/z(ESI):509.8[M+1-56] +
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯
将N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯7h(1.1g,1.94mmol)溶于甲醇(15mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠溶液(5.4M,395.29μL)，0℃下反应1小时。反应结束后，以2N稀盐酸调节pH至6左右，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯7i(916mg)，产率:89％。
MS m/z(ESI):529.8[M+1] +
第八步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯7i(916mg,1.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(196.91mg,1.73mmol,3mL)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸7j(764mg)，产率:93％。
MS m/z(ESI):473.8[M+1] +
第九步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸7j(100mg,210.84μmol)和(4-(二甲基胺基)苯基)二甲基氧化膦1j(53.50mg,316.26μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(81.75mg,632.52μmol)和丙基磷酸酐(402.51mg,632.52μmol,50％乙酸乙酯溶液)，60℃下1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺7(25mg)，产率：19％。
MS m/z(ESI):624.8[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.42(s,1H),8.63(s,1H),7.63-7.88(m,7H),7.16-7.39(m,5H),5.36(s,1H),3.85-4.44(m,4H),3.19-3.32(m,1H),3.02-3.16(m,1H),1.64(s,3H),1.60(s,3H).
实施例8
4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-1-(1-(6-(二甲基磷酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯乙基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021118761-appb-000030
Figure PCTCN2021118761-appb-000031
第一步
(4-氨基-3-硝基苯基)二甲基氧化膦
将4-碘-2-硝基苯胺8a(5g,18.94mmol)，二甲基氧化膦(1.48g,18.94mmol)，碳酸铯(6.17g,18.94mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(14.05g,18.94mmol)，依次加入到1,4-二氧六环(100mL)中，氮气保护，升温至100℃搅拌反应3小时。硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(4-氨基-3-硝基苯基)二甲基氧化膦8b(2.5g)，产率：62％。
MS m/z(ESI):215.1[M+1] +
第二步
(3,4-二氨基苯基)二甲基氧化膦
将(4-氨基-3-硝基苯基)二甲基氧化膦8b(2.5g,11.67mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入原料铁粉(3.285g,58.35mmol)和氯化铵(312.11mg,5.84mmol)，升温至80℃搅拌反应1小时。反应结束后，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(3,4-二氨基苯基)二甲基氧化膦8c(2g)，产率：93％。
MS m/z(ESI):185.1[M+1] +
第三步
N-(2-氨基-4-(二甲基磷酰基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3k(100mg,206.05μmol)和(3,4-二氨基苯基)二甲基氧化膦8c(56.92mg,309.08μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(79.74mg,618.15μmol)和丙基磷酸酐(196.68mg,618.15μmol,50％乙酸乙酯溶液)，室温反应16小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后所得粗产品N-(2-氨基-4-(二甲基磷酰基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺8d，未经纯化，直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):651.0[M+1] +
第四步
4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-1-(1-(6-(二甲基磷酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2- 苯乙基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将N-(2-氨基-4-(二甲基磷酰基)苯基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺8d(100mg,153.50μmol)溶于乙酸(30mL)中，升温至100℃反应1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-1-(1-(6-(二甲基磷酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯乙基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮8(30mg)，产率：31％
MS m/z(ESI):633.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.89(d,J＝12.6Hz,1H),8.59(s,1H),7.82-8.11(m,1H),7.48-7.72(m,5H),7.24-7.36(m,3H),7.13-7.24(m,3H),6.48(brs,1H),6.40(s,1H),3.78-3.65(m,1H),3.52-3.64(m,1H),2.50(s,3H),1.68(s,3H),1.65(s,3H).
实施例9
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-3-氟苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000032
第一步
(4-氨基-2-氟苯基)二甲基氧化膦
将3-氟-4-碘苯胺9a(1g,4.22mmol)，二甲基氧化膦(658.61mg,8.44mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(308.42mg,421.92μmol)，碳酸铯(4.13g,12.66mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(222.77mg,421.92μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氮气保护下，升温至120℃，搅拌反应3小时。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，硅藻土过滤后，滤液用用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(4-氨基-2-氟苯基)二甲基氧化膦9b(50mg)，产率：6％。
MS m/z(ESI):188.1[M+1] +
第二步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-3-氟苯基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3k(50mg,103.03μmol)和(4-氨基-2-氟苯基)二甲基氧化膦9b(23.14mg,123.63μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(39.87mg,309.08μmol)和丙基磷酸酐(131.12mg,206.05μmol,50％乙酸乙酯溶液)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-3-氟苯基)-3-苯基丙酰胺9(35mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI):654.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.22(s,1H),7.66-7.80(m,3H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.34(m,7H),6.48(s,1H),5.87(brs,1H),3.49-3.58(m,1H),3.34-3.43(m,1H),3.38(s,3H),1.83(s,3H),1.80(s,3H).
实施例10
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-3-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000033
第一步
(4-氨基-2-甲基苯基)二甲基氧化膦
将4-碘-3-甲基苯胺10a(5g,21.45mmol)，二甲基氧化膦(2.51g,32.18mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.57g,2.15mmol)，碳酸铯(20.98g,64.36mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.24g,2.15mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气保护下，升温至120℃，搅拌反应3小时。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，硅藻土过滤后，滤液用用饱和氯化钠溶液(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(4-氨基-2-甲基苯基)二甲基氧化膦10b(400 mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI):184.1[M+1] +
第二步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-3-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3k(100mg,206.05)和(4-氨基-2-甲基苯基)二甲基氧化膦10b(45.29mg,247.26μmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(79.74mg,618.15μmol)和丙基磷酸酐(262.24mg,412.10μmol,50％乙酸乙酯溶液)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-3-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺10(80mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):650.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.22(s,1H),7.48-7.74(m,6H),7.13-7.39(m,7H),6.47(s,1H),5.91(brs,1H),3.46-3.58(m,1H),3.34-3.43(m,1H),3.38(s,3H),2.62(s,3H),1.85(s,3H),1.81(s,3H).
实施例11和12
(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
(R)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000034
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺1(0.7g，1.16mmol)通过HPLC手性拆分(柱型号：Superchiral S-IG(Chiralway),250×21mm I.D.,5μm；流动相：ACN/MeOH/DEA＝50/50/0.05(v/v)；流速：20mL/min；检测波长：254nm；柱温：35℃℃)纯化后，得到(S)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺11(保留时间(T R):3.454mim,0.2583g)和(R)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶 -1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺12(保留时间(T R):4.900min，0.2618g)。
11 MS m/z(ESI):603.2[M+1] +
11  1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.57(s,1H),7.80(s,2H),7.66-7.78(m,5H),7.11-7.40(m,7H),6.41(s,1H),5.89-5.99(m,1H),3.38-3.49(m,2H),3.27(s,3H),1.64(s,3H),1.60(s,3H).
12 MS m/z(ESI):603.2[M+1] +
12  1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.57(s,1H),7.83(s,2H),7.66-7.77(m,5H),7.10-7.37(m,7H),6.40(s,1H),5.88-5.99(m,1H),3.38-3.46(m,2H),3.27(s,3H),1.64(s,3H),1.60(s,3H).
实施例13和14
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
(R)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000035
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺4(1.57g，2.467mmol)通过HPLC手性拆分(柱型号：Superchiral S-IG(Chiralway),250×21mm I.D.,5μm；流动相：ACN/MeOH/DEA＝50/50/0.05(v/v)；流速：20mL/min；检测波长：254nm；柱温：35℃℃)纯化后，得到(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺13(保留时间(T R):3.447min，0.7812g)和(R)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺14(保留时间(T R):5.676min，0.8247g)。
13 MS m/z(ESI):636.2[M+1] +
13  1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.67-7.80(m,6H),7.61-7.66(m,1H),7.25-7.36(m,4H),7.15-7.24(m,3H),6.36(s,1H),5.95(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),3.39-3.50(m,2H),3.31(s,3H),1.64(s,3H),1.60(s,3H).
14 MS m/z(ESI):636.2[M+1] +
14  1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),7.67-7.80(m,6H),7.62-7.66(m,1H),7.25-7.35(m,4H),7.15-7.24(m,3H),6.36(s,1H),5.95(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),3.39-3.51(m,2H),3.31(s, 3H),1.64(s,3H),1.60(s,3H).
实施例15
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000036
第一步
(5-氨基-2-氟苯基)二甲基氧化膦
将3-溴-4-氟苯胺15a(5g,26.31mmol)，二甲基氧化膦(4.11g,52.63mmol)，醋酸钯(590.78mg,2.63mmol)，磷酸钾(11.17g,52.63mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氮气保护下，升温至100℃，搅拌反应2小时。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，硅藻土过滤后，滤液用用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(5-氨基-2-氟苯基)二甲基氧化膦15b(1.2g)，产率：24％。
MS m/z(ESI):188.2[M+1] +
第二步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3k(200mg,412.10μmol)和(5-氨基-2-氟苯基)二甲基氧化膦15b(115.69mg,618.15μmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(159.48mg,1.24μmol)和丙基磷酸酐(262.24mg,412.10μmol,50％乙酸乙酯溶液)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)-3-苯基丙酰胺15(82mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):654.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.75(s,1H),8.58(s,1H),8.02(ddd,J＝13.0,5.8,2.8Hz,1H), 7.87-7.95(m,1H),7.69-7.82(m,2H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.41-7.53(m,1H),7.13-7.36(m,6H),6.35(s,1H),5.89(dd,J＝10.1,5.7Hz,1H),3.38-3.48(m,2H),3.30(s,3H),1.72(s,3H),1.68(s,3H).
实施例16
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二乙基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000037
第一步
(4-硝基苯基)二乙基氧化膦
将1-碘代-4-硝基苯16a(2g,8.03mmol)，二乙基氧化膦(1.28g,12.05mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(464.74mg,803.20μmol)，碳酸铯(5.23g,16.06mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(464.74mg,803.20)依次加入到1,4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下，升温至100℃，搅拌反应3小时。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，硅藻土过滤后，滤液用用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(4-硝基苯基)二乙基氧化膦16b(1.2g)，产率：66％。MS m/z(ESI):228.1[M+1] +
第二步
(4-氨基苯基)二乙基氧化膦
将(4-硝基苯基)二乙基氧化膦16b(1.2g,5.28mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)中，加入铁粉(1.47g,26.41mmol)和氯化铵(310.67mg,5.84mmol)，升温至80℃搅拌反应1小时。反应结束后，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(4-氨基苯基)二乙基氧化膦16c(2g)，产率：93％。
MS m/z(ESI):198.0[M+1] +
第三步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二乙基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3k(100mg,206.05μmol)和(4-氨基苯基)二乙基氧化膦16c(60.95mg,309.08μmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(79.74mg,618.15μmol)和丙基磷酸酐(262.24mg,412.10μmol,50％乙酸乙酯溶液)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(二乙基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺16(100mg)，产率：73％。
MS m/z(ESI):664.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.72(s,1H),8.58(s,1H),7.54-7.88(m,7H),7.10-7.41(m,6H),6.36(s,1H),5.94(dd,J＝10.4,5.4Hz,1H),3.36-3.49(m,2H),3.31(s,3H),1.76-2.01(m,4H),0.86-0.99(m,6H).
实施例17
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000038
第一步
1-溴-2-(二氟甲基)-4-硝基苯
将2-溴-5-硝基苯甲醛17a(5g,21.74mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冰浴冷却，加入二乙胺基三氟化硫(5.25g,32.6mmol)，室温反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-溴-2-(二氟甲基)-4-硝基苯17b(3.7g)，产率：68％。
第二步
(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)二甲基氧化膦
将1-溴-2-(二氟甲基)-4-硝基苯17b(1g,3.97mmol)，二甲基氧化膦(464.56mg,5.95mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(229.60mg,396.81μmol)，碳酸铯(2.59g,7.94mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(181.68mg,198.40μmol)依次加入到1,4-二氧六环(30mL)中， 氮气保护下，升温至100℃，搅拌反应3小时。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，硅藻土过滤后，滤液用用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)二甲基氧化膦17c(600mg)，产率：61％。
MS m/z(ESI):250.0[M+1] +
第三步
(4-氨基-2-(二氟甲基)苯基)二甲基氧化膦
将(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)二甲基氧化膦17c(500mg,2.01mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)中，加入铁粉(560.40mg,10.03mmol)和氯化铵(129.02mg,2.412mmol)，升温至90℃，反应1小时。反应结束后，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(4-氨基-2-(二氟甲基)苯基)二甲基氧化膦17d(400mg)，产率：91％。MS m/z(ESI):220.1[M+1] +
第四步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3k(100mg,206.05μmol)和(4-氨基-2-(二氟甲基)苯基)二甲基氧化膦17d(67.74mg,309.08μmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(79.74mg,618.15μmol)和丙基磷酸酐(262.24mg,412.10μmol,50％乙酸乙酯溶液)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-(二甲基磷酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺17(100mg)，产率：71％。
MS m/z(ESI):686.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.89(s,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),8.02(t,J＝55.4Hz,1H),7.83-7.90(m,1H),7.69-7.80(m,3H),7.64(s,1H),7.25-7.37(m,3H),7.15-7.25(m,3H),6.37(s,1H),5.85-5.94(m,1H),3.38-3.51(m,2H),3.30(s,3H),1.75(s,3H),1.72(s,3H).
实施例18
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-(二甲基磷酰基)苯基)-4-甲氧基丁酰胺
Figure PCTCN2021118761-appb-000039
Figure PCTCN2021118761-appb-000040
第一步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-(二甲基磷酰基)苯基)-4-甲氧基丁酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸6c(150mg,330.92μmol)和(4-氨基-2-(二氟甲基)苯基)二甲基氧化膦17d(108.79mg,496.39μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(128.07mg,992.77μmol)和丙基磷酸酐(635.90mg,992.77μmol,50％乙酸乙酯溶液)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-(二甲基磷酰基)苯基)-4-甲氧基丁酰胺18(50mg)，产率：22％。
MS m/z(ESI):654.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.73(brs,1H),8.62(s,1H),8.16(s,1H),8.01(t,J＝55.4Hz,1H),7.82-7.89(m,1H),7.66-7.82(m,4H),7.19(s,1H),6.46(s,1H),5.62(brs,1H),3.34-3.39(m,1H),3.32(s,3H),3.20(s,3H),3.10-3.16(m,1H),2.30-2.40(m,2H),1.75(s,3H),1.71(s,3H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对Factor XIa蛋白酶活性测定
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对Native人Factor XIa蛋白酶活性的抑制程度。本方法使用Factor XIa的显色法底物测试对Factor XIa蛋白酶活性的抑制强弱。Native人Factor XIa蛋白购于Abcam(货号为ab62411)，S-2366购于Chromogenix(货号为82109039)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用Factor XIa反应缓冲液(100mM Tris-HCl，200mM NaCl，0.02％Tween 20，pH7.4)对化合物进行4倍梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10000nM～0.61nM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入使用反应缓冲液稀释的不同浓度的受试化合物2μL，空白和对照孔用2μL 1％DMSO(反应体系中DMSO终浓度为0.1％)代替；随后每孔加入8μL酶工作液(Factor XIa终浓度为1.25μg/uL)，空白孔用8μLFactor XIa反应缓冲液代替，离心30秒，冰上孵育5分钟；最后每孔加入10μL底物工作液(S-2366终浓度为1mM)，离心30秒，启动反应。在37℃下孵育10分钟测定405nm处吸光值，通过与对照组(0.1％DMSO)的光吸收值进行比较，计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC 50值，见表1。
表1本发明化合物对Factor XIa蛋白酶活性抑制的IC 50数据
化合物编号 IC 50(nM)
  Factor XIa
1 30.8
3 39.5
4 23.1
5 27.4
6 40.7
9 23.1
10 29.4
11 13.4
13 11.6
15 28.9
16 33.0
17 28.1
18 26.6
从表1可以看出，本发明化合物对FXIa蛋白酶活性均具有较好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对人血浆体外抗凝作用测定
以下方法用于测定本发明化合物在人血浆中的体外抗凝作用。本方法使用MediRox公司的APTT和PT试剂盒进行测试。APTT试剂盒购于MediRox(货号为MRX930)，人血浆为内部制备。
人血浆制备简述如下：人血浆收集于含柠檬酸钠的采血管中，室温3000rpm离心10min，收集血浆，分装保存于-80℃。
将APTT测试流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用DMSO对受试化合物进行3倍梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为217μM～0.03μM。取4μL使用DMSO稀释的不同浓度的受试化合物加入含有180μL血浆的离心管中，空白组加入4μL DMSO，震荡混匀，37℃孵育5min备用。随后将APTT试剂按仪器要求放于试剂托架，取孵育后的血浆样本，放入血凝分析仪的检测位，进行凝血时间测定，记录凝血时间(s)。以化合物终浓度为横坐标，Ratio(Ratio＝Ti/T0，T0为空白对照的凝血时间，Ti为待测化合物的凝血时间)为纵坐标，用Graph Pad Prism5绘制凝血量效曲线，计算凝血时间延长2倍时的化合物浓度，即CT2值，见表2。
表2本发明化合物对人血浆体外抗凝作用的CT2数据
化合物编号 CT2(μM)
1 5.3
4 4.5
5 3.7
6 3.6
9 11.9
10 12.2
11 3.1
13 4.7
15 6.7
16 10.5
17 8.5
从表2可以看出，本发明化合物在人血浆中均具有较好的体外抗凝作用。
测试例3渗透性实验
采用Caco-2单层细胞模型测定受试化合物的双向渗透性和外排率。实验中将300μL1×10 5个/mL的Caco-2细胞(传达不大于50代)接种到24孔细胞培养板中，连续培养19-21天后用于转运实验。在不含维拉帕米(P糖蛋白(P-gP)抑制剂)的情况下分别双向给予相应的受试化合物，给药浓度为10μM。37℃，300rpm震荡孵育90分钟后，收集顶端、基底端的样品，测定荧光素钠、跨膜电阻值(transepithelial electrical resistance，TEER)检测Caco-2单层细胞的完整性；采用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)的方法测定配置样品的标准曲线，检测样品中各受试化合物的含量。本发明化合物渗透性数据如表3所示。
表3本发明化合物渗透性数据
Figure PCTCN2021118761-appb-000041
结论：本发明化合物为高渗透性化合物，无明显外排。

Claims (22)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100001
    其中：
    环A选自芳基；其中所述的芳基优选为苯基；
    环B选自5-6元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基；
    环C选自芳基、杂芳基或稠合环；其中所述的杂芳基优选为5～10元杂芳基；
    Q选自单键或-C(O)-NH-；
    R 1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 8、-NR 9R 10或-C(O)R 8；
    R 2选自杂芳基或-C(O)R 8，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基或卤素的取代基所取代；
    R 3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、＝O、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
    R 4选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR 8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或R 8的取代基所取代；
    R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 8、-C(O)R 8、-NHC(O)R 8、-NHC(O)OR 8、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、氰基、＝O、-OR 8、-C(O)R 8、-NR 9R 10的取代基所取代；
    R 6和R 7相同或不同，各自独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、-NR 9R 10、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
    或者，R 5和R 6与相连接的原子一起形成一个5～10元杂环基，其中5～10元杂环内含有一个或多个N、O或P(＝O)，并且5～10元杂环上任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素或羟基的取代基所取代；
    或者，R 6和R 7与相连接的原子一起形成一个5～10元杂环基，其中5～10元杂环内含有一个或多个N、O或P(＝O)，并且5～10元杂环上任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素或羟基的取代基所取代；
    R 8选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰 基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；
    R 9和R 10相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-OC(O)R 11、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；
    或者，R 9和R 10与相连接的N原子一起形成一个4～10元杂环基，其中4～10元杂环内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且4～10元杂环上任选进一步被一个或多个R 11所取代；
    R 11选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R A所取代；
    R A选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR 12C(O)R 13，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代；
    R 12和R 13相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
    m为0、1、2、3或4；
    n为0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100002
    其中：
    L为亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自卤素或羟基的取代基所取代；
    R L选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰 基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代；
    环B、环C、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如权利要求1所述。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100003
    其中：环B、环C、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如权利要求2所述。
  4. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100004
    其中：环B、环C、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如权利要求2所述。
  5. 根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100005
  6. 根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的 盐，其中
    Figure PCTCN2021118761-appb-100006
    选自：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100007
    其中：R 5和r的定义如权利要求1中所述。
  7. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100008
    其中：
    X选自C或N；
    环C、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如权利要求2所述。
  8. 根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V-A)或(V-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100009
    其中：环C、X、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如权利要求7所述。
  9. 根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100010
    其中：X、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如权利要求7所述。
  10. 根据权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100011
    其中：X、L、R 1～R 3、R L、R 5～R 7、m、n和r如权利要求9所述。
  11. 根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    R 2选自5元杂芳基；其中所述的5元杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；优选地，R 2选自三氮唑基或四氮唑基；其中所述的三氮唑基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为Cl。
  12. 根据权利要求2～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    L为-(CR aR b)s-，其中s为1,2,3或4；
    R a和R b各自独立地选自氢原子或烷基；
    R L选自氢原子、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基所取代。
  13. 根据权利要求12所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：L选自-CH 2-或-CH 2CH 2-；
  14. 根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基或环烷基，优选为氢原子、甲基、氟、氯、二氟甲基或三氟甲基。
  15. 根据权利要求1～14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    R 6和R 7相同或不同，各自独立地选自C 1-4烷基或4～6元环烷基，其中所述C 1-4烷基优选为甲基或乙基。
  16. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VII)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100012
    其中：
    环B选自5-6元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基；
    环C选自苯基、5～10元杂芳基或8～10元稠合环；
    Q选自单键或-C(O)-NH-；
    L为-(CR aR b)s-；
    R a和R b各自独立地选自氢原子或烷基；
    R 1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基或卤代烷基；
    R 2选自5元杂芳基或-C(O)R 8；其中所述的5元杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；
    R 3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或＝O；
    R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基或环烷基；
    R 6和R 7相同或不同，各自独立地选自C 1-4烷基；
    R L、R 8选自氢原子、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基所取代。
    m选自1或2；
    n选自1或2；
    r选自0、1或2；
    s选自1,2,3或4。
  17. 根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用 的盐，其中所述的化合物为：
    Figure PCTCN2021118761-appb-100013
  18. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
  19. 根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用 的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备凝血因子XIa抑制剂，或者凝血因子XIa与血浆激肽释放酶双重抑制剂中的用途。
  20. 根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备治疗或预防由凝血因子XIa介导的疾病的药物中的用途；
    其中所述的由凝血因子XIa介导的疾病优选为心脑血管疾病；
    其中所述的心脑血管疾病优选为血液凝固症或血栓栓塞性疾病；
    其中所述的血栓栓塞性疾病优选为动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症，
    其中所述的血栓栓塞性疾病进一步优选为不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术等与血液接触可促进血栓形成的人造血液接触物；其中所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
  21. 根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备抗血液凝固药物中的用途。
  22. 根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途；
    其中所述的血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症；
    其中血栓栓塞性疾病进一步优选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术等与血液接触可促进血栓形成的人造血液接触物；其中所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
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