JP2020534373A - キナーゼ阻害剤としての環状イミノピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年9月20日に出願の米国仮特許出願第62/561,142号の優先権を主張し、その内容はそれら全体において参照により組み入れられる。
環状イミノピリミジン誘導体、そのような化合物を含む薬学的組成物、およびそのような化合物または組成物を使用する方法、例えば、増殖異常、がんもしくは腫瘍を治療する方法、またはいくつかの態様では、非限定的にB-Raf V600Eキナーゼなどのキナーゼの調節不全に関連する疾患もしくは障害を治療する方法を、本明細書において提供する。
本開示は、本明細書において記載される新規な環状イミノピリミジンおよびそれらの二環式化合物、およびそれらの同位体誘導体、ならびにそのような化合物を含有する薬学的組成物による、がん、より具体的には脳腫瘍などの、哺乳類、特にヒトにおける、異常な細胞成長の治療に関する。加えて、本開示はそのような化合物を調製する方法に関する。
一局面では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体が提供され、
式中
X1、X2、およびX3はそれぞれ独立してNまたはCRaであり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してNまたはCRbであり;
Z1はO、S、NRcまたはCRdReであり;
Z2は結合またはNRfであり;
mは0、1、2または3であり;
nは1、2または3であり;
R1、R2、R3、Ra、Rb、Rd、およびReはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、-ORg、-SRg、-S(O)2Rg、-NRhRi、-C(O)Rg、-OC(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRhRi、-OC(O)NRhRi、-NRgC(O)Rh、-NRgC(O)ORh、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであり;かつ
Rc、Rf、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
式中
X1、X2、およびX3はそれぞれ独立してNまたはCRaであり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してNまたはCRbであり;
Z1はO、S、NRcまたはCRdReであり;
Z2は結合またはNRfであり;
mは0、1、2または3であり;
nは1、2または3であり;
R1、R2、R3、Ra、Rb、Rd、およびReはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、-ORg、-SRg、-S(O)2Rg、-NRhRi、-C(O)Rg、-OC(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRhRi、-OC(O)NRhRi、-NRgC(O)Rh、-NRgC(O)ORh、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;かつ
Rc、Rf、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキルである。
式中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRaは式(I)に関して規定した通りである。
式中X1、X2、X3、Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRbは式(I)に関して規定した通りである。
式中Z1、Z2、R1、R2、R3、m、およびRaは式(I)に関して規定した通りである。
式中Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRaは式(I)に関して規定した通りである。
式中Z1、R1、R2、R3、m、およびRaは式(I)に関して規定した通りである。
定義
別途定義した場合を除いて、本明細書において用いるすべての技術的および科学的用語は本発明が属する技術分野における当業者によって通常は解釈されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照されるすべての特許、出願、公開済みの出願、および他の出版物はそれらの全体において参照により組み入れられる。このセクションに記された定義が参照により本明細書に組み入れられる特許、出願、または他の出版物に記された定義と矛盾しているかまたはそうでなければ一致していなければ、このセクションに記された定義が参照により本明細書に組み入れられる定義に優先する。
式I
化合物およびそれらの塩(薬学的に許容される塩など)は、概要および添付のクレームを含む本明細書において詳述されている。幾何異性体(シス/トランス)、E/Z異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含む任意の比率のそれらの混合物を含むあらゆる立体異性体を含む、本明細書において記載されるすべての化合物、本明細書において記載される化合物の塩および溶媒和物、ならびにそのような化合物を調製する方法も提供される。本明細書において記載される任意の化合物が薬物と呼ばれることもある。
式中
X1、X2、およびX3はそれぞれ独立してNまたはCRaであり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してNまたはCRbであり;
Z1はO、S、NRcまたはCRdReであり;
Z2は結合またはNRfであり;
mは0、1、2または3であり;
nは1、2または3であり;
R1、R2、R3、Ra、Rb、Rd、およびReはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、-ORg、-SRg、-S(O)2Rg、-NRhRi、-C(O)Rg、-OC(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRhRi、-OC(O)NRhRi、-NRgC(O)Rh、-NRgC(O)ORh、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであり;かつ
Rc、Rf、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
式中
X1、X2、およびX3はそれぞれ独立してNまたはCRaであり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してNまたはCRbであり;
Z1はO、S、NRcまたはCRdReであり;
Z2は結合またはNRfであり;
mは0、1、2または3であり;
nは1、2または3であり;
R1、R2、R3、Ra、Rb、Rd、およびReはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、-ORg、-SRg、-S(O)2Rg、-NRhRi、-C(O)Rg、-OC(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRhRi、-OC(O)NRhRi、-NRgC(O)Rh、-NRgC(O)ORh、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;かつ
Rc、Rf、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキルである。
式中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRaは式(I)に関して規定した通りである。
式中X1、X2、X3、Z1、Z2、R1、R2、R3、m、n、およびRbは式(I)に関して規定した通りである。
本明細書において開示されかつ/または記載される化合物と1つまたは複数の追加の薬剤、医薬品、アジュバント、担体、賦形剤などとを含む薬学的組成物などの組成物も提供される。好適な薬剤および医薬品は本明細書において記載されるものを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は、本明細書において記載されるように、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントと少なくとも1つの化学物質とを含む。薬学的に許容される賦形剤の例はマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、および炭酸マグネシウムを非限定的に含む。いくつかの態様では、本開示は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤と混合された上記の化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本明細書において記載の1つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物などの組成物が提供される。
本開示は、薬学的に許容される担体と共に製剤化された、本明細書において記載される1つまたは複数の化合物を含有する組成物、例えば、薬学的組成物も提供する。発明の薬学的組成物は、併用療法において、すなわち他の剤と組み合わせても投与し得る。例えば、併用療法は少なくとも1つの他の活性剤と組み合わされた本明細書において記載される化合物を含み得る。
態様の方法は有効量の本開示の少なくとも1つの例示的化合物を投与する工程を含み;任意で、化合物は1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの態様では、追加の治療剤は対象におけるがんなどの増殖異常または腫瘍を治療するのに有用であることが公知である。いくつかの態様では、追加の治療剤は神経変性障害を治療するのに有用であることが公知である。
疾患の予防または治療のために、本明細書において記載される化合物の適切な用量は治療される疾患の種類、疾患の重症度および経過、化合物が予防または治療目的で投与されるかどうか、送達様式、過去の療法、および対象の病歴に応じて異なるであろう。本明細書において記載される化合物は一度にまたは一連の治療にわたって対象に好適に投与される。疾患の種類および重症度に応じて、典型的な1日の用量は上記のファクタに応じて約0.0001mg/kg〜100mg/kg以上の範囲となってもよい。数日以上の反復投与については、状態に応じて、疾患の症状の望ましい抑制が起こるまで治療が持続される。
本明細書において記載される組成物は当技術分野で公知の様々な方法のうちの1つまたは複数を用いて1つまたは複数の投与経路を介して投与し得る。当業者には理解されるように、投与の経路および/または様式は所望される結果に応じて異なるであろう。本明細書において記載される化合物および組成物のための投与経路は経口、舌下、頬側、鼻腔内、局所、直腸、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄または、例えば注射もしくは注入による、他の非経口投与経路を含む。本明細書において用いられる「非経口投与」という表現は、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入を非限定的に含む。
本明細書における化合物および薬学的組成物は任意の好適な目的のために用いられてもよい。例えば、本化合物は療法および/または試験において用い得る。
式(I)の化合物を下のそれらの基本的な調製のための例示的合成スキームおよび続く具体例を参照して説明する。当業者であれば、本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望される置換基が適宜保護されるかまたは保護されないで反応スキームを通じて持ち越されて所望の生成物が得られるように出発物質が適切に選択されることがあると認識しているであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて持ち越され、所望の置換基で適宜置換されることがある好適な基を採用することが必要であるかまたは望ましいことがある。加えて、当業者であれば、特定の官能基(アミノ、カルボキシ、または側鎖基)を反応条件から保護するために保護基を用いてもよいこと、およびそのような基は適切な場合には標準的な条件下で除去されることを認識するであろう。特に記載しない限り、変数は式(I)を参照して上に規定したとおりである。
スキームA
式中、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、m、およびnは式(I)または本明細書において詳述したその任意のバリエーションに関して規定したとおりであり、LGは脱離基である。具体例は下の実施例セクションに提供されている。
スキームB
式中、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、m、およびnは式(I)または本明細書において詳述したその任意のバリエーションに関して規定したとおりであり、LGは脱離基である。具体例は下の実施例セクションに提供されている。
スキームC
式中、Y1、Y2、Y3 、Z1、Z2、R2、R3、およびR4は式(I)または本明細書において詳述したその任意のバリエーションに関して規定したとおりであり、LGは脱離基である。
スキームD
式中、X1、X2、X3、Z1、R1、m、およびnは式(I)または本明細書において詳述したその任意のバリエーションに関して規定したとおりであり、PGは保護基である。
スキームE
式中、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、m、およびnは式(I)または本明細書において詳述したその任意のバリエーションに関して規定したとおりであり、LGは脱離基である。具体例は下の実施例セクションに提供されている。
スキーム1
工程1:6-メトキシキナゾリン-4(3H)-オンの合成
80mLの2-メトキシエタノール中の2-アミノ-5-メトキシ安息香酸(10.0g、59.9mmol)と酢酸ホルムアミジン(12.3g、119mmol)との混合物を125℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後、析出物をろ過によって収集し、2-メトキシエタノールで2回洗浄し、真空中で乾燥させて、6-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(9.1g、収率87%)を得た。
POCl3(30mL)中の6-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(3.0g、17.0mmol)の溶液を120℃で一晩撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10:1〜5:1、v/v)によって精製して、4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(3.0g、収率91%)を得た。
i-PrOH(30mL)中の4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(2.5g、12.9mmol)の溶液に2-アミノエタノール(5.0mL)およびEt3N(5.0mL)を加えた。混合物を80℃で20分間撹拌し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1〜20:1、v/v)によって精製して、2-((6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)エタン-1-オール(2.0g、収率71%)を得た。
CHCl3(30mL)中の2-((6-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)エタン-1-オール(2.0g、9.13mmol)の混合物にSOCl2(10.0mL)を加え、これをN2で脱気し、70℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水性NaHCO3(50.0mL)に溶解し、DCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、9-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(1.5g、収率82%)を黄褐色の固形物として得た。
DMF(10.0mL)中の9-メトキシ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(200mg、1.0mmol)の溶液にNaSEt(200mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、130℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1〜20:1、v/v)によって精製して、2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-オール(150mg、収率80%)を得た。
NaH(鉱油中60%、30mg、0.73mmol)を0℃のDMF(10.0mL)中の2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-オール(105mg、0.56mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で15分間撹拌した。次いで、2,6-ジフルオロベンゾニトリル(78mg、0.56mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜30:1、v/v)によって精製して、2-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-6-フルオロベンゾニトリル(120mg、収率70%)を得た。
NaH(鉱油中60%、17.0mg、0.43mmol)を0℃のDMF(15.0mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(48.0mg、0.39mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で30分間撹拌した。次いで、2-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-6-フルオロベンゾニトリル(100mg、0.33mmol)を加え、混合物をN2下100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(20mg、収率15%)を白色の固形物として得た。
スキーム2
N-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルプロパン-1-スルホンアミドの合成
NaH(鉱油中60%、16.0mg、0.39mmol)を0℃のDMF(10.0mL)中のN-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(80mg、0.20mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(43mg、0.30mmol)を加え、混合物をN2下室温で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド(30mg、収率35%)を白色の固形物として得た。
スキーム3
工程1:2-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-3,6-ジフルオロベンゾニトリルの合成
NaH(鉱油中60%、111mg、2.78mmol)を0℃のDMF(20mL)中の2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-オール(400mg、2.14mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、2,3,6-トリフルオロベンゾニトリル(37.0mg、2.35mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜30:1、v/v)によって精製して、2-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-3,6-ジフルオロベンゾニトリル(200mg、収率29%)を得た。
NaH(鉱油中60%、32mg、0.81mmol)を0℃のDMF(20mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(84mg、0.68mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、2-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-3,6-ジフルオロベンゾニトリル(200mg、0.62mmol)を加え、混合物をN2下100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(30mg、収率10%)を白色の固形物として得た。
スキーム4
工程1:2-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-3,5,6-トリフルオロベンゾニトリルの合成
NaH(鉱油中60%、128mg、3.2mmol)を0℃のTHF(10mL)中の2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-オール(300mg、1.6mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、0℃で30分間撹拌した。次いで、2,3,5,6-テトラフルオロベンゾニトリル(308mg、1.8mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を0℃のMeOH(5mL)によってクエンチした。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 60:1〜10:1、v/v)によって精製して、2-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-3,5,6-トリフルオロベンゾニトリル(200mg、収率36%)を黄色の固形物として得た。
NaH(鉱油中60%、48mg、1.2mmol)を0℃のNMP(10mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(86mg、0.7mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、0℃で30分間撹拌した。次いで、2-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-3,5,6-トリフルオロベンゾニトリル(200mg、0.6mmol)を加え、混合物をN2下80℃で一晩撹拌した。次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 60:1〜10:1、v/v)上で精製して、粗生成物を得、これをPerp-TLC(DCM/MeOH = 10:1、v/v)によって精製して、N-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-4,6-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(16mg、収率6%)を黄色の固形物として得た。
スキーム5
工程1:N-(2-シアノ-3,6-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
NaH(鉱油中60%、320mg、8.0mmol)を0℃のDMF(10mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(590mg、4.8mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、0℃で30分間撹拌した。次いで、2,3,6-トリフルオロベンゾニトリル(628mg、4.0mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を0℃のH2O(5mL)によってクエンチした。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10:1〜4:1、v/v)上で精製して、N-(2-シアノ-3,6-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(920mg、収率88%)を白色の固形物として得た。
NaH(鉱油中60%、212mg、5.3mmol)を0℃のTHF(40mL)中のN-(2-シアノ-3,6-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(920mg、3.5mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、0℃で30分間撹拌した。次いで、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(709mg、4.3mmol)を加え、混合物をN2下室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃のMeOH(5mL)によってクエンチした。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10:1〜4:1、v/v)上で精製して、N-(2-シアノ-3,6-ジフルオロフェニル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド(800mg、収率58%)を黄色の油状物として得た。
50mLの丸底フラスコにN-(2-シアノ-3,6-ジフルオロフェニル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド(580mg、1.5mmol)、2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-オール(277mg、1.5mmol)、Cs2CO3(724mg、2.2mmol)および20mLのNMPを入れた。得られた溶液を100℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 40:1〜10:1、v/v)上で精製して、N-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-6-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(80mg、収率13%)を白色の固形物として得た。
スキーム6
工程1:N-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
ピリジン(30mL)中の3-ブロモ-2-クロロアニリン(3.0g、12.7mmol)の溶液にプロパン-1-スルホニルクロリド(5.4g、38.1mmol)を加え、反応をN2下室温で一晩撹拌し、反応が完了した後に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1)で精製して、N-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(700mg、収率18%)を黄色の油状物として得た。
THF(30mL)中のN-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(700mg、2.2mmol)の溶液に0℃のNaH(鉱物油中60%、176mg、4.4mmol)を少しずつ加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで0℃のSEMCl(730mg、4.4mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、これを0℃の水(5mL)によってクエンチした。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1)で精製して、N-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド(700mg、収率72%)を黄色の油状物として得た。
DMSO(20mL)中のN-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパン-1-スルホンアミド(700mg、1.58mmol)と2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-オール(319mg、1.70mmol)とK2CO3(650mg、4.74mmol)とCuI(120mg、0.63mmol)とL-Pro(60mg、0.63mmol)との混合物をN2下150℃で16時間撹拌し、反応が完了した後に混合物をろ過し、濃縮した。残渣をprep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(5mg、収率1%)を白色の固形物として得た。
スキーム7
工程1:9-(2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン
DMF(15mL)中の2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-オール(300mg、1.6mmol)と1,2,3-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン(852mg、4.8mmol)とCs2CO3(783.6mg、2.4mmol)との混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3H2O 100:1:1〜10:1:0.1、v/v/v)によって精製して、9-(2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(410mg、収率74%)を黄色の固形物として得た。
DMF(10mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(161mg、1.31mmol)の溶液に0℃のNaH(鉱物油中60%、119mg、2.98mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでDMF(2mL)中の9-(2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(410mg、1.19mmol)の溶液を撹拌混合物に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に水(10mL)を加え、溶媒を蒸発させ、残渣をprep-HPLCによって精製して、N-(3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(221mg、収率38%)を黄色の固形物として得た。
スキーム8
N-(4-アミノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
EtOH/H2O(10mL/1mL)中のN-(3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(160mg、0.35mmol)とFe(100mg、1.78mmol)とNH4Cl(144mg、2.68mmol)との混合物を95℃で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3H2O 100:1:1〜10:1:0.1、v/v/v)によって精製して、N-(4-アミノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(100mg、収率68%)を白色の固形物として得た。
スキーム9
N-(3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
THF(10mL)中のN-(4-アミノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(70mg、0.16mmol)と亜硝酸イソペンチル(196mg、1.67mmol)との混合物を75℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残渣をprep-HPLCによって精製して、N-(3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(TFA塩、20.1mg、収率23%)を茶色の固形物として得た。
スキーム10
工程1:9-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリンの合成
DMF(10mL)中の1,2,3,4-テトラフルオロベンゼン(300mg、2.0mmol)と2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-オール(374mg、2.0mmol)との溶液にK2CO3(552mg、4.0mmol)を加えた。混合物を120℃で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 60:1〜10:1、v/v)によって精製して、9-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(477mg、収率75%)を茶色の固形物として得た。
50mLの丸底フラスコに9-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(427mg、1.35mmol)、プロパン-1-スルホンアミド(332mg、2.70mmol)、Cs2CO3(880mg、2.70mmol)および10mLのDMFを入れた。得られた溶液を120℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 40:1〜10:1、v/v)によって精製して、N-(3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(28.1mg、収率5%)を白色の固形物として得た。
DMF(5mL)中の1,3-ジフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(182mg、1.0mmol)の溶液に室温のNaH(鉱物油中60%、48mg、1.2mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-オール(187mg、1.0mmol)を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、水を加えて反応をクエンチし、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 30/1+5‰ NH3.H2O)上で精製して、9-(3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(130mg、収率37%)を白色の固形物として得た。
DMF(5mL)中の9-(3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(130mg、0.37mmol)とプロパン-1-スルホンアミド(136mg、1.11mmol)とCs2CO3(241mg、0.74mmol)との混合物をN2下120℃で16時間撹拌し、反応が完了した後に溶媒を除去した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(TFA塩、26mg、収率12%)を黄色の固形物として得た。
スキーム12
工程1:9-(3-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリンの合成
DMF(20mL)中の2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-オール(500mg、2.67mmol)の溶液を0℃まで冷却し、次いでNaH(鉱油中60%、138mg、3.47mmol)を混合物に加えた。添加後、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(510mg、3.2mmol)を加え、次いで室温で3時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、9-(3-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(600mg、収率69%)を黄色の固形物として得た。
NaH(鉱油中60%、80mg、1.99mmol)を0℃のDMF(20.0mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(226mg、1.84mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、9-(3-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(500mg、1.53mmol)を加え、混合物をN2下80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド (240mg、収率37%)を黄色の固形物として得た。
スキーム13
N-(2-アミノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
EtOH/H2O(20mL/3mL)中のN-(3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(200mg、0.47mmol)とFe(130mg、2.33mmol)とNH4Cl(15mg、0.28mmol)との混合物をN2下60℃で2時間撹拌し、反応が完了した後に溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 25/1+5‰ NH3.H2O)によって精製して、N-(2-アミノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(60mg、収率32%)を黄色の固形物として得た。
スキーム14
N-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
NaH(鉱油中60%、25mg、0.64mmol)を0℃のNMP(10.0mL)中の2-フルオロベンゼンスルホンアミド(103mg、0.58mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、2-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-6-フルオロベンゾニトリル(150mg、0.49mmol)を加え、混合物をN2下80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(90mg、収率40%)を白色の固形物として得た。
スキーム15
N-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミドの合成
NaH(鉱油中60%、33.0mg、0.85mmol)を0℃のNMP(10.0mL)中のチオフェン-2-スルホンアミド(130mg、0.78mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、2-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-6-フルオロベンゾニトリル(200mg、0.65mmol)を加え、混合物をN2下80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(2-シアノ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド(100mg、収率34%)を白色の固形物として得た。
スキーム16
工程1:2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-6-フルオロベンゾニトリルの合成
NaH(鉱油中60%、150mg、3.72mmol)を0℃のDMF(20.0mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(500mg、2.48mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、2,6-ジフルオロベンゾニトリル(344.0mg、2.48mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜30:1、v/v)によって精製して、2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-6-フルオロベンゾニトリル(200mg、収率25%)を得た。
NaH(鉱油中60%、50mg、0.84mmol)を0℃のDMF(20.0mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(70mg、0.56mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-6-フルオロベンゾニトリル(180mg、0.56mmol)を加え、混合物をN2下100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(2-シアノ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(50mg、収率21%)を白色の固形物として得た。
スキーム17
工程1:2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-3,6-ジフルオロベンゾニトリルの合成
NMP(10mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(200mg、1.0mmol)の溶液に0℃のNaH(鉱物油中60%、60mg、1.5mmol)を少しずつ加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで2,3,6-トリフルオロベンゾニトリル(188mg、1.2mmol)を加え、混合物を0℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜30:1、v/v)によって精製して、2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-3,6-ジフルオロベンゾニトリル(100mg、収率30%)を黄色の油状物として得た。
NaH(鉱油中60%、48mg、1.2mmol)を0℃のNMP(20.0mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(100mg、0.80mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-3,6-ジフルオロベンゾニトリル(188mg、0.56mmol)を加え、混合物をN2下80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(2-シアノ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(40mg、収率16%)を白色の固形物として得た。
スキーム18
工程1:N-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
ピリジン(20mL)中の3-ブロモ-2-フルオロアニリン(0.5g、2.63mmol)の溶液に室温のプロパン-1-スルホニルクロリド(3.75g、26.3mmol) を加え、反応をN2下60℃で3時間撹拌し、反応が完了した後に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 10/1)上で精製して、N-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(364mg、収率47%)を黄色の固形物として得た(生成物にはMSをしなかった)。
DMSO(5mL)中のN-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(95mg、0.32mmol)と、3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(129mg、0.64mmol)と、K2CO3(132mg、0.96mmol)と、CuI(61mg、0.32mmol)とL-Pro(30mg、0.32mmol)との混合物をN2下150℃で16時間撹拌し、反応が完了した後に混合物をろ過し、濃縮した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(TFA塩、17mg、収率10%)を白色の固形物として得た。
スキーム19
工程1:N-(2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェニル)-N-(プロピルスルホニル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
THF(10mL)中の2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(870mg、5.0mmol)の溶液に室温のNaH(鉱物油中60%、900mg、22.5mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、次いでプロパン-1-スルホニルクロリド(3.56g、25mmol)を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、水を加えて反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 4/1)によって精製して、N-(2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェニル)-N-(プロピルスルホニル)プロパン-1-スルホンアミド(1.9g、収率98%)を黄色の固形物として得た。
DMF(20mL)中のN-(2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェニル)-N-(プロピルスルホニル)プロパン-1-スルホンアミド(1.22g、3.16mmol)と3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(635mg、3.16mmol)とK2CO3(872mg、6.32mmol)との混合物をN2下120℃で16時間撹拌し、反応が完了した後に溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 30/1)によって精製して、N-(3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(390mg、収率27%)を黄色の固形物として得た。
スキーム20
N-(6-アミノ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
EtOH/H2O(30mL/3mL)中のN-(3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(330mg、0.72mmol)とFe(200mg、3.58mmol)とNH4Cl(287mg、5.37mmol)との混合物をN2下90℃で1時間撹拌し、反応が完了した後に溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 25/1+5‰ NH3.H2O)によって精製して、N-(6-アミノ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(280mg、収率90%)を白色の固形物として得た。
スキーム21
工程1:10-(2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリンおよび10-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリンの合成
DMF(300mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(30g、146mmol)と2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(56g、292mmol)との溶液にCs2CO3(95g、292mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜30:1、v/v)によって精製して、10-(2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリンと10-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリンとの混合物(43g、収率80%)を黄色の固形物として得た。
NaH(鉱油中60%、8.0g、200mmol)を0℃のDMF(200mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(19g、152mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、10-(2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリンと10-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリンとの混合物(38g、101mmol)を加え、混合物をN2下室温で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜50:1、v/v)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-4-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(18g、収率37%)を黄色の固形物として得た。
EtOH/H2O(200mL/40mL)中のN-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-4-ニトロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(18g、37.7mmol)とFe(21g、377mmol)とNH4Cl(1.2g、22.6mmol)との混合物をN2下80℃で2時間撹拌し、反応が完了した後に溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 25/1+5‰ NH3.H2O)によって精製して、N-(4-アミノ-2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(11g、収率65%)を白色の固形物として得た。
THF(200mL)中のN-(4-アミノ-2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(11.0g、24.6mmol)の溶液に硝酸アミル(32.8g、246mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、還流状態で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜50:1、v/v)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(4.0g、収率38%)をオフホワイト色の固形物として得た。
スキーム22
工程1:N-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
DMF(10.0mL)中の2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(1.0g、5.21mmol)とプロパン-1-スルホンアミド(320mg、2.61mmol)との溶液にCs2CO3(1.28g、3.92mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、60℃で3時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜30:1、v/v)によって精製して、N-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド(0.6g、収率82%)を黄色の固形物として得た。
DMF(10mL)中のN-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド(138mg、0.50mmol)と3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(100mg、0.50mmol)との溶液にCs2CO3(326mg、1.02mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、140℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜10:1、v/v)によって精製して、N-(2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-3-ニトロピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド(50mg、収率22%)を白色の固形物として得た。
スキーム23
工程1:10-((2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリンの合成
DMF(10mL)中の2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(710mg、3.72mmol)と3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(500mg、2.48mmol)との溶液にCs2CO3(1.6g、4.96mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜20:1、v/v)によって精製して、10-((2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン(600mg、収率68%)を黄色の固形物として得た。
NaH(鉱油中60%、42mg、1.06mmol)を0℃のDMF(10.0mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(100mg、0.81mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、10-((2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン(180mg、0.50mmol)を加え、混合物をN2下100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜10:1、v/v)によって精製して、N-(4-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-3-ニトロピリジン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド (35mg、収率16%)をオフホワイト色の固形物として得た。
スキーム24
工程1:2-クロロ-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)ニコチノニトリルの合成
DMF(10.0mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(500mg、2.49mmol)と2,4-ジクロロニコチノニトリル(646mg、3.73mmol)との溶液にCs2CO3(1.6g、4.96mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜20:1、v/v)によって精製して、2-クロロ-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)ニコチノニトリル(400mg、収率48%)をオフホワイト色の固形物として得た。
NaH(鉱油中60%、23mg、0.58mmol)を0℃のDMF(6.0mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(55mg、0.45mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で60分間撹拌した。次いで、2-クロロ-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)ニコチノニトリル(100mg、0.30mmol)を加え、混合物をN2下100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜20:1、v/v)によって精製して、N-(3-シアノ-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(40mg、収率31%)をオフホワイト色の固形物として得た。
スキーム25
工程1:N-(2-クロロ-3-シアノピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
DMF(20mL)中の2,4-ジクロロニコチノニトリル(630mg、3.66mmol)とプロパン-1-スルホンアミド(300mg、2.44mmol)との溶液にCs2CO3(1.20g、3.66mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、60℃で3時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜20:1、v/v)によって精製して、N-(2-クロロ-3-シアノピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド(200mg、収率31%)を黄色の固形物として得た。
DMF(10.0mL)中のN-(2-クロロ-3-シアノピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド(155mg、0.60mmol)と3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(100mg、0.50mmol)との溶液にCs2CO3(326mg、1.02mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、130℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜10:1、v/v)によって精製して、N-(3-シアノ-2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド(50mg、収率24%)をオフホワイト色の固形物として得た。
スキーム26
工程1:10-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリンの合成
DMF(30mL)中の2,3-ジクロロ-4-ヨードピリジン(1.2g、4.4mmol)と3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(0.8g、4.0mmol)との溶液にCs2CO3(14.7g、5.0mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、60℃で3時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜30:1、v/v)によって精製して、10-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン(0.6g、収率44%)を白色の固形物として得た。
ジオキサン(30mL)中の10-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン(1.0g、2.89mmol)とカルバミン酸tert-ブチル(3.4g、28.9mmol)との溶液にPd2(dba)3(0.53g、0.58mmol)、Xantphos(0.67g、1.16mmol)、Cs2CO3(2.0g、4.3mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜20:1、v/v)によって精製して、3-クロロ-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)ピリジン-2-アミン(0.5g、収率53%)をオフホワイト色の固形物として得た。
NaH(鉱油中60%、8mg、0.20mmol)を0℃のDMF(20mL)中の3-クロロ-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)ピリジン-2-アミン(50mg、0.15mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で30分間撹拌した。次いで、プロパン-1-スルホニルクロリド(26mg、0.20mmol)を加え、混合物をN2下130℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(3-クロロ-4-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド(20mg、収率31%)を白色の固形物として得た。
スキーム27
工程1:10-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジンの合成
MeOH(5.0ml)中の10-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン(1.0g、4.54mmol)の溶液にCH3ONa(水性)(25mL)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜20:1、v/v)によって精製して、10-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン(0.8g、収率82%)を白色の固形物として得た。
DMF(15.0mL)中の10-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン(0.8g、3.7mmol)の溶液にNaSEt(940mg、11.2mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、130℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1〜20:1、v/v)によって精製して、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-オール(400mg、収率54%)を黄色の固形物として得た。
NaH(鉱油中60%、40mg、1.0mmol)を0℃のDMF(15mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-オール(100mg、0.50mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で15分間撹拌した。次いで、2,6-ジフルオロベンゾニトリル(137mg、1.0mmol)を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜30:1、v/v)によって精製して、2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-イル)オキシ)-6-フルオロベンゾニトリル(60mg、収率38%)を得た。
NaH(鉱油中60%、65mg、1.60mmol)を0℃のDMF(10.0mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(100mg、0.56mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で30分間撹拌した。次いで、2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-イル)オキシ)-6-フルオロベンゾニトリル(60mg、0.18mmol)を加え、混合物をN2下120℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(2-シアノ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(15mg、収率20%)を白色の固形物として得た。
スキーム28
工程1:酢酸4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルの合成
DCM(50.0mL)中の6-ヒドロキシキナゾリン-4(3H)-オン(5.0g、30.8mmol)の溶液にDMAP(0.75g、6.20mmol)とAc2O(6.30g、6.20mmol)とEt3N(6.20g、61.6mmol)とを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣にH2O(50mL)を加え、室温で20分間撹拌した。固形物を真空中でろ過して乾燥させて酢酸4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル(5.3g、収率85%)を黄褐色の固形物として得た。
SOCl2(50mL)中の酢酸4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル(5.0g、24.4mmol)の溶液にDMF(1mL)を加えた。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣にトルエン(30mL)を加え、室温で20分間撹拌した。固形物を真空中でろ過して乾燥させて4-クロロキナゾリン-6-オール(3.0g、収率68%)を黄褐色の固形物として得た。
イソプロパノール(20mL)中の4-クロロキナゾリン-6-オール(1.0g、5.56mmol)と4-アミノブタン-1-オール(1.0g、11.1mmol)との溶液に氷水のEt3N(1.7g、16.8mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で1時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜20:1、v/v)によって精製して、4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)キナゾリン-6-オール(0.8g、収率62%)を得た。
SOCl2(10mL)中の4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)キナゾリン-6-オール(800mg、3.43mmol)の溶液を還流状態で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣にEt3N(6mL)およびCHCl3(30mL)を加えた。反応混合物を還流状態で3日間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜30:1、v/v)によって精製して、2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,3]ジアゼピノ[1,2-c]キナゾリン-11-オール(300mg、収率41%)を白色の固形物として得た。
60%NaH(鉱油中40%、45mg、1.12mmol)を0℃のDMF(20mL)中の2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,3]ジアゼピノ[1,2-c]キナゾリン-11-オール(200mg、0.93mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で30分間撹拌した。次いで、2,6-ジフルオロベンゾニトリル(130mg、0.93mmol)を加え、混合物をN2下室温で2時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜20:1、v/v)によって精製して、2-フルオロ-6-((2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,3]ジアゼピノ[1,2-c]キナゾリン-11-イル)オキシ)ベンゾニトリル(100mg、収率32%)を白色の固形物として得た。
60%NaH(鉱油中40%、16mg、0.40mmol)を0℃のDMF(10mL)中のプロパン-1-スルホンアミド(44mg、0.36mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をN2で脱気し、室温で30分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-6-((2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,3]ジアゼピノ[1,2-c]キナゾリン-11-イル)オキシ)ベンゾニトリル(60mg、0.18mmol)を加え、混合物をN2下100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ACN/H2O)によって精製して、N-(2-シアノ-3-((2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,3]ジアゼピノ[1,2-c]キナゾリン-11-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(18mg、収率23%)を白色の固形物として得た。
スキーム29
工程1:2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)アニリンの合成
DMSO(20mL)中の10-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン(2.0g、6.43mmol)と3-アミノ-2-クロロフェノール(1.85g、12.86mmol)とK3PO4(4.1g、19.3mmol)とCuI(366mg、1.93mmol)とピコリン酸(79mg、0.64mmol)との溶液をN2下90℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、EtOAcを加え、混合物をろ過し、ケーキをEtOAcで洗浄し、ろ液を水(50mL)に加え、EtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮して2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)アニリン(800mg、収率38%)を緑色の固形物として得た。
DCM(50mL)中の2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)アニリン(1.0g、3.1mmol)とEt3N(3.7g、36.6mmol)との溶液に0℃のエタンスルホニルクロリド(3.9g、30.4mmol)を加え、次いで反応を室温で16時間撹拌すると、LCMSは76%のN-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)-N-(エチルスルホニル)エタンスルホンアミドおよび8%の2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)アニリンを示し、溶媒を除去し、残渣を精製せずに次の工程に用いた。
MeOH(20mL)中のN-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)-N-(エチルスルホニル)エタンスルホンアミド(1.56g、3.07mmol)の溶液にNaOH(245mg、6.13mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌すると、LCMSは反応が完了していないことを示し、NaOH(1.0g、25mmol)を加えると、2時間後にはLCMSは反応が完了したことを示した。濃HClをpH=6〜7になるまで加え、混合物をDCM(200mL×3)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 150/1+0.5%NH3.H2O)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)エタンスルホンアミド(660mg、収率52%)を黄色の固形物として得た。
スキーム30
工程1:3-フルオロプロパン-1-スルホンアミドの合成
THF(3mL)中の3-フルオロプロパン-1-スルホニルクロリド(700mg、4.36mmol)の溶液を0℃でNH3.H2O(20mL)にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド(560mg、収率91%)を白色の固形物として得た。
DMF(40mL)中の2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(3.84g、20mmol)と3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-オール(2.0g、10mmol)とCs2CO3(6.48g、20mmol)との混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜30:1、v/v)によって精製して、10-(2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン(2.49g、収率66%)を黄色の固形物として得た。
DMF(10mL)中の3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド(300mg、2.12mmol)の溶液に0℃のNaH(94mg、2.34mmol、鉱油中60%)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで10-(2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン(717mg、1.91mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、MeOH(2mL)でクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1〜10:1、v/v)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-4-ニトロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド(570mg、収率54%)を茶色の固形物として得た。
EtOH(15mL)およびH2O(5mL)中のN-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)-4-ニトロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド(570mg、1.15mmol)とFe(330mg、5.75mmol)とNH4Cl(432mg、8.06mmol)との混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1〜10:1、v/v)によって精製して、N-(4-アミノ-2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド(480mg、収率89%)を茶色の固形物として得た。
THF(15mL)中のN-(4-アミノ-2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド(480mg、1.03mmol)と硝酸アミル(1.21g、10.3mmol)との混合物をN2下70℃で一晩撹拌した。揮発物のほとんどを除去した後、残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド(17mg、収率3.6%)を白色の固形物として得た。
スキーム31
工程1:3-(N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)プロパン酸メチルの合成
DCM(10mL)中の2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)アニリン(100mg、0.31mmol)と3-(クロロスルホニル)プロパン酸メチル(86mg、0.46mmol)とDIEA(80mg、0.61mmol)との混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1〜30:1、v/v)によって精製して、3-(N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)プロパン酸メチル(100mg、収率68%)を茶色の油状物として得た。
THF(10mL)中の3-(N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)プロパン酸メチル(100mg、0.21mmol)の混合物に0℃のLiAlH4(40mg、1.1mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。MeOHおよびEtOAcを加え、反応混合物を室温で30分間撹拌し、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)-3-ヒドロキシプロパン-1-スルホンアミド(TFA塩、17mg、収率14%)を白色の固形物として得た。
スキーム32
DCM(5mL)中の2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)アニリン(120mg、0.37mmol)とDMAP(2.2mg)とピリジン(2mL)との溶液に0℃の(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(630mg、3.3mmol)を加えた。反応を0℃で2時間撹拌した。混合物をMeOH(2mL)でクエンチし濃縮した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、(R)-N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(8.0mg、収率4.5%)を黄色の固形物として得た。
スキーム33
N-メチルエタンアミン(500mg、8.47mmol)を0℃のDCM(10mL)中のSO2Cl2(1.14g、8.47mmol)の混合物にゆっくりと加え、混合物をN2下0℃で30分間撹拌した。混合物をピリジン(5mL)中の2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)アニリン(100mg、0.31mmol)とDMAP(2mg、0.01mmol)との溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸発させ、残渣をprep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[1,2-c]キナゾリン-10-イル)オキシ)フェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミド (TFA塩、2.7mg、収率1.5%)を茶色の固形物として得た。
スキーム34
工程1:4-クロロ-6-フルオロピリド[3,4-d]ピリミジンの合成
SOCl2(20mL)中の6-フルオロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(1.0g、6.1mmol)の溶液にN2下でDMF(3滴)を加えた。得られた混合物を90℃で48時間撹拌した。混合物を蒸発させて、4-クロロ-6-フルオロピリド[3,4-d]ピリミジン(1.1g、収率100%)を得た。
3-アミノプロパン-1-オール(20mL)中の4-クロロ-6-フルオロピリド[3,4-d]ピリミジン(1.1g、6.01mmol)の溶液にEt3N(1.8g、18.03mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 5:1〜DCM/MeOH 20:1、v/v)によって精製して、3-((6-フルオロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(1.33g、収率100%)を得た。
CHCl3(15mL)中の3-((6-フルオロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール(1.33g、6.1mmol)の溶液にSOCl2(3mL)をN2下で加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発乾固させた。残渣にCHCl3(15mL)、Et3N(2.46g、24.4mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 5:1〜DCM/MeOH 20:1、v/v)によって精製して、10-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン(2.0g、粗製)を得た。
DMF(10mL)中の10-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン(400mg、2.0mmol)の溶液にNaH(360mg、9.0mmol、鉱油中60%)をN2下で加えた。混合物をN2下室温で15分間撹拌した。次いで2-アミノ-6-フルオロベンゾニトリル(272mg、2.0mmol)を反応混合物に加えた。得られた混合物をN2下60℃で48時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 2:1〜DCM/MeOH 20:1、v/v)によって精製して、2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-イル)アミノ)-6-フルオロベンゾニトリル(140mg、収率22%)を得た。
ドライTHF(12mL)中の2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-イル)アミノ)-6-フルオロベンゾニトリル(200mg、0.64mmol)の溶液にNaH(33mg、0.83mmol、鉱油中60%)をN2下で加えた。混合物をN2下0℃で30分間撹拌した。次いでCH3I(90mg、0.64mmol)を反応混合物に加えた。得られた混合物をN2下室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 2:1〜DCM/MeOH 20:1、v/v)によって精製して、2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-イル)(メチル)アミノ)-6-フルオロベンゾニトリル(100mg、収率48%)を得た。
NMP(6mL)中の2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-イル)(メチル)アミノ)-6-フルオロベンゾニトリル(100mg、0.3mmol)の溶液にNaH(120mg、3.0mmol、鉱油中60%)をN2下で加えた。混合物をN2下0℃で15分間撹拌した。次いでプロパン-1-スルホンアミド(369mg、3.0mmol)を反応混合物に加えた。得られたものをN2下100℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(2-シアノ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-イル)(メチル)アミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(10.0mg、収率5%)を白色の固形物として得た。
スキーム35
DMF(5.0mL)中の2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-イル)アミノ)-6-フルオロベンゾニトリル(120mg、0.37mmol)とプロパン-1-スルホンアミド(54mg、0.44mol)との溶液にNaH(22mg、0.55mmol、鉱油中60%)を加えた。反応混合物を120℃で一晩撹拌した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(2-シアノ-3-((3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-e]ピリミド[1,2-c]ピリミジン-10-イル)アミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(7.0mg、収率5%)を黄色の固形物として得た。
スキーム36
工程1:2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)アニリンの合成
DMSO(20.0mL)中の9-ヨード-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(1.0g、3.36mmol)と3-アミノ-2-クロロフェノール(0.96g、6.73mmol)との溶液にCuI(64mg、0.34mmol)、K3PO4(1.40g、6.60mmol)、2-ピリジンカルボリック酸(pyridinecarbolic acid)(41mg、0.34mmol)を加えた。混合物をN2下80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(30.0mL)からDCM(100mL×3)で抽出し、有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜50:1、v/v)によって精製して、2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)アニリン(0.6g、収率60%)を黄褐色の固形物として得た。
DMF(5mL)中の2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)アニリン(200mg、0.64mmol)の溶液に0℃のNaH(256mg、6.4mmol、鉱油中60%)をN2下で加え、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。プロパン-2-スルホニルクロリド(454mg、3.2mmol)を混合物に加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物をMeOH(1.0mL)でクエンチし、濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド(TFA塩、4.5mg、収率1.3%)を黄色の固形物として得た。
スキーム37
DCM(20mL)中の2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)アニリン(150mg、0.48mmol)の溶液にDMAP(3.0mg、0.05mmol)、エチル(メチル)スルファモイルクロリド(136mg、1.44mmol)およびピリジン(75mg、0.96mmol)を室温で加えた。反応物を60℃で4日間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミド(TFA塩、18.0mg、収率7%)を黄色の固形物として得た。
スキーム38
工程1:N-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミドの合成
DCM(50mL)中のイソシアン酸クロロスルホニル(9.07g、64mmol)の溶液に-5℃の2-ブロモエタン-1-オール(7.93g、64mmol)をN2下で加えた。混合物を-5〜0℃で2時間撹拌した。上記溶液に0℃のDCM(100mL)中の2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)アニリン(1.0g、3.2mmol)とEt3N(8.74mL、64mmol)との溶液をN2下で加えた。混合物を10℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 10/1、v/v)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミド(800mg、収率54%)を白色の固形物として得た。
アセトニトリル(5mL)中のN-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミド(120mg、0.26mmol)と(R)-3-フルオロピロリジン(231mg、2.6mmol)との溶液にEt3N(78mg、0.78mmol)を加えた。混合物をマイクロ波下120℃で40分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をPrep-HPLCによって精製して、(R)-N-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(TFA塩、43.5mg、収率29%)を白色の固形物として得た。
スキーム39
工程1:(2-フルオロエチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
THF/H2O(80mL/80mL)中の2-フルオロエタン-1-アミン塩酸塩(5.0g、0.05mol)の溶液に0℃のNaHCO3(16.8g、0.2mol)を加えた。5分後、Boc2O(12.4mL、0.05mol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、H2O(100mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をH2O(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮により(2-フルオロエチル)カルバミン酸tert-ブチル(7.8g、96%)が無色の油状物として得られた。
ドライTHF(100mL)中の(2-フルオロエチル)カルバミン酸tert-ブチル(7.8g、47.8mmol)の溶液に0℃のNaH(2.25g、71.7mmol、鉱油中60%)をN2下で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。MeI(10.1g、71.7mmol)を反応に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2O(2mL)でクエンチし濃縮した。残渣をDCMと水の間で分割した。有機層をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、(2-フルオロエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(粗製、9.2g、100%)を油状物として得た。
DCM(20mL)中の(2-フルオロエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(8.8g、49.7mmol)の溶液に0℃のTFA(20mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHCl/MeOH(2M、20mL)に溶解した。混合物を濃縮し、残渣をEt2O(50mL×2)で洗浄した。固形物を真空下で乾燥させて、2-フルオロ-N-メチルエタン-1-アミン塩酸塩(5.0g、89%)を白色の固形物として得た。
CH3CN(4mL)中のN-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミド(100mg、0.22mmol)と2-フルオロ-N-メチルエタン-1-アミン塩酸塩(237mg、2.1mmol)との混合物に室温のEt3N(212mg、2.1mmol)を加えた。混合物をマイクロ波下120℃で40分間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ-1-スルホンアミド(TFA塩、6.7mg、収率5%)を白色の固形物として得た。
スキーム40
CH3CN(5mL)中のN-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミド(50mg、0.11mmol)とピロリジン(16mg、0.22mmol)とEt3N(34mg、0.33mmol)との混合物をマイクロ波下120℃で1時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド(10mg、収率20%)を茶色の固形物として得た。
スキーム41
工程1:5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロアニリンの合成
DMSO中の9-ヨード-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(1.0g、3.37mmol)と3-アミノ-4-フルオロフェノール(0.85g、6.73mmol)との溶液にCuI(64mg、0.34mmol)、K3PO4(2.14g、10.11mmol)、2-ピリジンカルボリック酸(41mg、0.34mmol)を加えた。混合物をN2下80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、DCMと水の間で分割した。有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜50:1、v/v)によって精製して、5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロアニリン(0.6g、収率60%)を黄褐色の固形物として得た。
DCM(20mL)中のイソシアン酸クロロスルホニル(104mg、0.74mmol)の溶液に2-ブロモエタン-1-オール(92mg、0.74mmol)を-5℃で加えた。混合物を-5〜0℃で2時間撹拌した。上記溶液に0℃のDCM(10mL)中の5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロアニリン(200mg、0.67mmol)とEt3N(135mg、1.34mmol)との溶液をN2下で加えた。混合物を10℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 30/1、v/v)によって精製して、N-(5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミド(50mg、収率17%)を白色の固形物として得た。
アセトニトリル(5mL)中のN-(5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミド(50mg、0.11mmol)とピロリジン(80mg、1.12mmol)との溶液にEt3N(33mg、0.33mmol)を加えた。混合物をマイクロ波下150℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド(TFA塩、10mg、収率16%)を白色の固形物として得た。
スキーム42
アセトニトリル(5mL)中のN-(5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミド(50mg、0.11mmol)とジメチルアミン/THF(0.5mL)との溶液にEt3N(34mg、0.33mmol)を加えた。混合物をマイクロ波下150℃で60分間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルアミノ-1-スルホンアミド(TFA塩、12mg、収率21%)を白色の固形物として得た。
スキーム43
DCM(10mL)中の5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロアニリン(100mg、0.33mmol)、プロパン-1-スルホニルクロリド(433.6mg、3.04mmol)とEt3N(411mg、4.05mmol)との混合物を30℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣にMeOH(10mL)および水性NaOH(10mL、2N)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、濃HClをpH=6〜7になるまで混合物に加えた。揮発性物質の除去後、残渣をDCM/MeOH(10/1)によって抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮により粗生成物が得られ、これをPrep-HPLCによって精製して、N-(5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(TFA塩、62.8mg、収率37%)を白色の固形物として得た。
スキーム44
DMF(5mL)中の5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロアニリン(100mg、0.33mmol)の溶液に0℃のNaH(鉱物油中60%、270mg、6.7mmol、鉱物油中60%)をN2下で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。プロパン-2-スルホニルクロリド(430mg、3.0mmol)を混合物に加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物をMeOH(1.0mL)でクエンチし、濃縮して溶媒を除去した。残渣をDCMと水の間で分割した。有機層を濃縮し、Prep-HPLCによって精製して、N-(5-((2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-2-スルホンアミド(TFA塩、4.6mg、収率3%)を黄色の固形物として得た。
スキーム45
工程1:2-((6-ヨードキナゾリン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オールの合成
i-PrOH(30.0mL)中の4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(3.0g、10.3mmol)と2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(1.8g、20.6mmol)との溶液にEt3N(2.1g、20.6mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、固形物をろ過して、2-((6-ヨードキナゾリン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール(3.5g、収率100%)を白色の固形物として得た。
CHCl3(10.0mL)中の2-((6-ヨードキナゾリン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール(3.5g、10.2mmol)の溶液にSOCl2(20.0mL)を加えた。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣にMeOHおよびDCMを加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。固形物をろ過して9-ヨード-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(3.3g、収率100%)をオフホワイト色の固形物として得た。
DMSO(20.0mL)中の9-ヨード-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(1.0g、3.07mmol)と3-アミノ-2-クロロフェノール(0.88g、6.15mmol)との溶液にCuI(176mg、0.92mmol)、K3PO4(2.94g、13.8mmol)、2-ピリジンカルボリック酸(114mg、0.92mmol)を加えた。混合物をN2下80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(40.0mL)からDCM(100mL×3)で抽出し、有機層をブライン(60mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜20:1、v/v)によって精製して、2-クロロ-3-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)アニリン(0.43g、収率41%)を黄褐色の固形物として得た。
DCM(20mL)中のイソシアン酸クロロスルホニル(333mg、2.35mmol)の溶液に0℃のDCM(5mL)中の2-ブロモエタン-1-オール(295mg、2.35mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで混合物をDCM(15mL)中の2-クロロ-3-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)アニリン(200mg、0.59mmol)とEt3N(238mg、2.35mmol)との撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 50:1〜10:1、v/v)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミド(100mg、収率35%)を茶色の固形物として得た。
CH3CN(2mL)中のN-(2-クロロ-3-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミド(30mg、0.06mmol)と(R)-3-フルオロピロリジン(7mg、0.07mmol)とEt3N(8mg、0.07mmol)との混合物をマイクロ波下120℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をPrep-HPLCによって精製して、(R)-N-(2-クロロ-3-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(TFA塩、4mg、収率11%)を白色の固形物として得た。
スキーム46
CH3CN(2mL)中のN-(2-クロロ-3-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミド(70mg、0.14mmol)とピロリジン(13mg、0.17mmol)とEt3N(18mg、0.17mmol)との混合物をマイクロ波下120℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をPrep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド(TFA塩、6mg、収率7%)を白色の固形物として得た。
スキーム47
DCM(10mL)中の2-クロロ-3-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)アニリン(100mg、0.29mmol)とプロパン-1-スルホニルクロリド(378mg、2.64mmol)とEt3N(357mg、3.53 mmol)との混合物を30℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣にMeOH(10mL)および水性NaOH(10mL、2N)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。濃HClをpH=6〜7まで加えた。混合物を蒸発させ、残渣をDCM/MeOH(10/1)によって抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮により粗生成物が得られ、これをPrep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(TFA塩、37mg、収率22%)を茶色の固形物として得た。
スキーム48
工程1:1-(9-ヨード-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミンの合成
MeOH(5mL)中の(9-ヨード-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-3-イル)メタンアミン(100mg、0.31mmol)とホルムアルデヒド(5滴)とNaBH3CN(40mg、0.62mmol)との溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮により粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:1〜20:1、v/v)によって精製して、1-(9-ヨード-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(43mg、収率40%)を白色の固形物として得た。
DMSO(5mL)中の1-(9-ヨード-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(43mg、0.12mmol)と3-アミノ-2-クロロフェノール(34mg、0.24mmol)とCuI(3mg、0.012mmol)との溶液を90℃で一晩撹拌した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、2-クロロ-3-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)アニリン(15mg、収率33%)を白色の固形物として得た。
DCM(1mL)中の2-クロロ-3-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)アニリン(15mg、0.04mmol)とEt3N(10mg、0.08mmol)との溶液にプロパン-1-スルホニルクロリド(5mg、0.04mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。水性NaOH(1mL、1mmol/mL)を加え、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。濃縮により粗生成物が得られ、これをPrep-HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-3-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-9-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(10.0mg、収率50%)を白色の固形物として得た。
抗増殖アッセイ
CellTiter GloによるA375細胞株における試験化合物のインビトロ抗増殖研究。細胞は、5%CO2の空気中37℃で、対応する培地において単層培養としてルーチン的に維持した。
MDCK-MDR1透過性アッセイ
MDCK-MDR1細胞は、P-糖タンパク質という排出タンパク質をコードする遺伝子であるMDR1遺伝子によるMadin Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞のトランスフェクションに由来している。この細胞株は、阻害剤の有無にかかわらず、P-gpの基質を同定するために理想的である。細胞をMultiscreen(商標)プレートに播種して、実験前に4日間にわたってコンフルエントな単層を形成する。4日目に、試験化合物(1〜30μM濃度)を膜の頂端側に加え、単層を通過する化合物の輸送を120分間モニタリングする。薬物排出を検討するために、側底部コンパートメントから頂端部コンパートメントへの化合物の輸送を調査し排出比を算出することも必要である。
Papp=[(dQ/dt)/C0xA]
式中、dQ/dtは細胞を通過する薬物の透過率であり、C0は時間ゼロでのドナーコンパートメント濃度であり、Aは細胞単層の面積である。
排出比=Papp(B-A)/Papp(A-B)
Caco-2透過性アッセイ
Caco-2細胞は薬物化合物の透過性を測定するためのインビトロアッセイとして広く用いられている。Caco-2細胞株はヒト結腸直腸癌に由来し、培養すると細胞は分極した腸細胞の単層に自発的に分化する。Caco-2細胞は、細胞および血液脳関門への薬物化合物の透過性に影響を与える最も関連性の高い細胞膜アクティブトランスポーターのうちの2つであるP-糖タンパク質および乳がん耐性タンパク質を発現する。
Papp=[(dQ/dt)/C0xA]
式中、dQ/dtは細胞を通過する薬物の浸透率であり、C0は時間ゼロでのドナーコンパートメント濃度であり、Aは細胞単層の面積である。C0は実験開始時の投与溶液の分析から得られる。
マウス薬物動態研究
選択された化合物の薬物動態学的特性を、標準的なプロトコルを用いて静脈内および経口投与を介してCD-1マウスで検討した。試験品は、透明な溶液または微細な懸濁液として、20%ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンにおいて形成した。表Dはマウスにおける選択された化合物の静脈内注射による薬物動態学的特徴を示す。
インビボ薬力学研究
インビボでの式(I)の化合物の活性は、コントロールと比べた試験化合物による腫瘍成長の阻害量によって決定し得る。様々な化合物の腫瘍成長阻害効果は、僅かに変更したCorbett T. H., et al., "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975)およびCorbett T. H., et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2)", 5, 169-186 (1975)の方法に従って測定される。腫瘍は、0.1mlのRPMI1640培地に懸濁させた100万〜500万個の対数増殖期培養腫瘍細胞(ヒトA375メラノーマまたはHT-29結腸直腸がん細胞)を皮下注射することによって左側腹部に誘発させる。腫瘍が容易にわかるように十分な時間が経過した後(大きさ100〜150mm3/直径5〜6mm)、試験動物(雌のBALB/cヌードマウス)を1日1回または2回の経口投与によって試験化合物(20%ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンに10〜15mg/mlの濃度で処方)で処理する。抗腫瘍効果を決定するために、腫瘍を2つの直径にわたってVernier測径器でミリメートルで測定し、腫瘍サイズ(mm3)をGeran, R. I., et al. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", Third Edition, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972)の方法に従って式:腫瘍サイズ(mm3)=(長さ×幅2)/2を用いて算出する。結果は式:阻害(%)=(TuWcontrol-TuWtest)/TuWcontrol×100%に従って阻害率として表される。腫瘍移植の側腹部位はさまざまな化学療法剤について再現可能な用量/応答効果を提供し、測定方法(腫瘍直径)は腫瘍成長率を評価するための信頼性のある方法である。
1.式Iaの環状イミノピリミジン誘導体ならびにそれらの同位体誘導体、その薬学的に許容される塩および溶媒和物:
式中
X1、X2、およびX3はそれぞれ独立してNまたはCRaであり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してNまたはCRbであり;
Z1はO、S、NRcまたはCRdReであり;
Z2は結合またはNRfであり;
m=0、1、2または3;
n=1、2または3;
R1は水素、ハロゲンで置換されてもよいC1〜C6アルキル、OH、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ジアルキルアミノであり;
R2は水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、CF3、MeSO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ジアルキルアミノであり;
R3は、それぞれ1〜3個のハロゲンまたはC1〜C6アルキルで置換されてもよいC1〜C6アルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールであり
RaおよびRbは独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、およびC1〜C6ジアルキルアミノからなる群より選択され;
Rcは水素またはC1〜C6アルキルであり;
各Rd、ReおよびRfは独立して水素およびC1〜C6アルキルより選択される。
有効量の態様1〜19のいずれかの式Iaの環状イミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与する工程。
有効量の態様1〜19のいずれかの式Iaの環状イミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を該哺乳類に投与する工程。
有効量の態様1〜19のいずれかの式Iaの環状イミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を該哺乳類に投与する工程。
有効量の態様1〜19のいずれかの式Iaの環状イミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与する工程。
Claims (49)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体:
式中
X1、X2、およびX3はそれぞれ独立してNまたはCRaであり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立してNまたはCRbであり;
Z1はO、S、NRcまたはCRdReであり;
Z2は結合またはNRfであり;
mは0、1、2または3であり;
nは1、2または3であり;
R1、R2、R3、Ra、Rb、Rd、およびReはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、-ORg、-SRg、-S(O)2Rg、-NRhRi、-C(O)Rg、-OC(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRhRi、-OC(O)NRhRi、-NRgC(O)Rh、-NRgC(O)ORh、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであり;かつ
Rc、Rf、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。 - Z1がOである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- Z2が結合である、請求項1〜5および7のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- nが1である、請求項1〜3、5、および7〜8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- nが2である、請求項1〜3、5、および7〜8のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- mが1である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- mが2である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- mが0である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- 各R1が独立して水素、-OH、-C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ジアルキルアミノであり、ここでC1〜C6アルキルはハロゲンで置換されてもよい、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- 各R1が独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、オキソ、および-NR1aR1bで置換されたC1〜C6アルキルであり、ここでR1aおよびR1bはそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- R1が水素である、請求項15記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- R2が水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、MeSO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または-NRhRiであり、ここでC1〜C6アルキルは1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく、RhおよびRiはそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- R2が-CNである、請求項17記載の化合物。
- R2がClである、請求項17記載の化合物。
- R2が-CF3である、請求項17記載の化合物。
- R3がC1〜C6アルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルより選択される1つまたは複数の基で置換されてもよい、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- R3が2-フルオロフェニルである、請求項21記載の化合物。
- R3がピロリジニルである、請求項21記載の化合物。
- R3が3-フルオロピロリジニルである、請求項21記載の化合物。
- R3がプロピルである、請求項21記載の化合物。
- R3がチオフェニルである、請求項21記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、オキソ、および-NR3aR3bより選択される1つまたは複数の基で置換されたC1〜C6アルキルであり、ここでR3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキルである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- R3が3-フルオロプロピルまたは3-ヒドロキシプロピルである、請求項27記載の化合物。
- R3が-NRhRiであり、RhおよびRiがそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- R3が-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2F、または-N(CH3)CH3である、請求項29記載の化合物。
- RaがHである、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
- RaがFである、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
- RbがHである、請求項1〜3および7〜32のいずれか一項記載の化合物。
- RbがFである、請求項1〜3および7〜32のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と第2の予防剤または治療剤とを含む、組み合わせ。
- 対象におけるがんなどの増殖異常または腫瘍を治療しかつ/または予防する際の使用のための、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物。
- 増殖異常またはがんが、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝癌、肉腫、膠芽腫、頭頚部、メラノーマの悪性または良性の腫瘍、ならびに皮膚の良性過形成および前立腺の良性過形成などの他の過形成状態からなる群より選択される、請求項39記載の化合物。
- 対象におけるがんなどの増殖異常または腫瘍を治療しかつ/または予防するための方法であって、以下の工程を含む方法:
有効量の請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項37記載の薬学的組成物、あるいは請求項38記載の組み合わせを対象に投与する工程。 - 増殖異常またはがんが、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝癌、肉腫、膠芽腫、頭頚部、メラノーマの悪性または良性の腫瘍、ならびに皮膚の良性過形成および前立腺の良性過形成などの他の過形成状態からなる群より選択される、請求項41記載の方法。
- 薬の製造のための、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物の使用。
- B-Raf V600Eキナーゼの阻害に感受性がある増殖異常、がん、または腫瘍を有する対象において抗増殖効果をもたらすための方法であって、以下の工程を含む方法:
有効量の請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項37記載の薬学的組成物、あるいは請求項38記載の組み合わせを対象に投与する工程。 - 神経変性疾患の治療における使用のための、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物。
- 神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病からなる群より選択される、請求項45記載の化合物。
- 対象における神経変性疾患を治療する方法であって、以下の工程を含む方法:
有効量の請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項37記載の薬学的組成物、あるいは請求項38記載の組み合わせを対象に投与する工程。 - 神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病からなる群より選択される、請求項37記載の方法。
- 細胞におけるB-Raf V600Eキナーゼの活性を阻害するための方法であって、以下の工程を含む方法:
細胞を、有効量の請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項37記載の薬学的組成物、あるいは請求項38記載の組み合わせとインビトロ、エクスビボ、またはインビボで接触させる工程。
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