CN105272970A - 基于色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类色原酮类化合物(A),R1~R10、X1和X2的定义见说明书。本发明还公开了通式(A)化合物的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途,特别是作为Raf激酶抑制剂以及肿瘤抑制的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类色原酮类化合物、它们的制备方法、含些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途,特别是作为Raf激酶抑制剂以及肿瘤抑制的用途。
背景技术
Raf激酶已成为一个治疗肿瘤的重要的药物作用靶点。Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路在细胞信号转导中处于中枢地位,其作为抗肿瘤的靶点在基础研究与药物开发方面受到了广泛关注,为肿瘤的靶向治疗提供了令人可喜的前景。Raf激酶作为Ras的下游效应器在此通路中起到关键性作用,突变的Raf激酶能使ERK通路持续激活,并最终导致诸多生理功能,如细胞增殖、分化、血管生成、凋亡抑制以及肿瘤的发生。2005年,由OnyxPharmaceuticals(Emeryville,CA,USA)与Bayer(Leverkusen,Germany)公司合作研发的Raf-1抑制剂Sorafenib(BAY43-9006)已被FDA批准上市,用于治疗晚期肾癌;2007年FDA又批准其用于治疗肝癌。Sorafenib是一种双芳基脲类化合物,能强效抑制Raf-1激酶从而阻断Ras/Raf/MAPK/ERK信号转导通路,临床数据显示Sorafenib对肾癌、前列腺癌,直肠癌,小细胞和非小细胞肺癌等肿瘤疾病都具有较好的治疗作用。2011年至今,美国FDA又已批准2个选择性B-Raf激酶抑制剂上市:Vemurafenib和Dabrafenib。这两个抑制剂的成功上市,进一步增强了这类化合物抑制肿瘤的临床效果和研究价值。
发明内容
本发明研究了Vemurafenib与Raf激酶的结合模式,并结合AUTODOCK3.05对接软件的计算结果以及药物设计基本原理(如拼合、生物电子等排),对Vemurafenib进行结构改造,设计了结构新颖,预测活性较好的系列目标化合物。计算机计算结果和初步药理实验结果表明所设计的化合物与先导化合物有相似的作用机理,可能保留Vemurafenib对靶的作用。活性水平超过或近似Vemurafenib或Sorafenib。通过这些工作,期望得到选择性强,药效好,毒副作用小的先导化合物。
本发明的化合物通式A如下:
其中R1表示五元芳杂环基、六元芳杂环基、苯基或取代苯基、吲哚基、苯并咪唑基;
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10各自独立的表示氢、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基;
R7表示1-5个碳原子的烷基、环烷基、五元芳杂环、六元芳杂环、苯基或取代苯基;
X1表示-CH2-、-CO-或-CONH-;
X2表示-CO-、-CONH-或-SO2-。
上述通式的化合物及其药学上可接受的盐可以是:
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A1),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(2-氯4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A2),
N-(3-(((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙基-1-磺酰胺(A3),
N-(3-(((4-氧-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-6-基)氨基)-甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A4),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙酰胺(A5),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(A6),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(A7),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A8),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(2-3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A9),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(2-3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A10),
N-(4-氟-3-(4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A11),
N-(4-氟-3-(4-氧-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A12)。
本发明的部分化合物制备方法如下:
化合物A1-A9的合成路线如下:
化合物A10的合成路线如下:
化合物A11-A12的合成路线如下:
本发明化合物都可以用上述的制备方法制备得到,根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明,本发明化合物具有Raf激酶抑制活性,可用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关的临床疾病,这些疾病可以是:黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃癌或间皮瘤等。
药理活性测试:
一、BRafV600E激酶活性测试材料和方法
完整的B-RafV600E激酶活性试验是由ReactionBiologyCorp.(MalvemPA)公司通过HotSpotSM激酶法测试。5nMGST标记的人类B-RafV600E蛋白(AA416-766)(Invitrogen,Cat#PV3849)和20μM底物His6标记的完整人类MEK1(K97R)(ReactionBiologyCorp.)在缓冲液中(20mMHepespH7.5,10mMMgCl2,1mMEGTA,0.02%Brij35,0.02mg/mlBSA,0.1mMNa3VO4,2mMDTT,1%DMSO)室温下混合,然后化合物溶解于指示剂量的100%DMSO中(从30μM不断稀释3倍)并通过Acoustic技术(Echo550;nanoliterrange)递送到激酶反应的混合液中,接着室温下保持20min。25℃下加入10μM33P-γ-ATP(specificactivity10μCi/μl)(P-ERKinElmer,NEG302H001MC),反应开始,监测反应120min。激酶活性通过filter-binding法测定,IC50值和曲线拟合由Prism(GraphPadSoftware)实现。
二、细胞活性测试的材料和方法
1、材料和仪器
311型气套二氧化碳培养箱:购自ThermoFisherScientific公司;
Vortex-2涡旋振荡器:购自ScientificIndustries公司;
BSA124S分析天平:北京多利斯天平有限公司;
BSC-1000IIA2生物安全柜:购自上海博迅实业有限公司;
CKX41倒置显微镜:购自OLYPUS公司;
YXQ-LS-50S11立式压力蒸汽灭菌锅:购自上海博迅实业有限公司;
EasypureII实验试剂超纯水仪:购自ThermoFisherScientific公司;
DioFugePRIMO型台式高速离心机:购自ThermoFisherScientific公司;
SpectraMaxPlus384酶标仪:购自MolecularDevices公司;
ED(V.2)水浴锅:购自Julobo公司。
2、实验步骤
体外细胞培养
U2OS细胞经常规复苏后置于培养箱中在37℃,5%CO2及饱和湿度条件下培养,待细胞生长至指数生长期时,吸除瓶内旧培养液,用PBS洗2次,去除残留培养液,再向瓶内加入适量消化液(0.25%胰蛋白酶),使消化液浸没所有细胞表面,置37℃培养箱中孵育。时间视不同细胞而定,置显微镜下进行观察,发现胞质回缩,细胞间隙增大后,立即加入含10%四季青胎牛血清的完全培养液终止消化,离心(1000X,5min)后去除上清液,用培养液重悬细胞后计数,以细胞数3x105~5x105cells/mL接种在新的培养瓶内,置于培养箱中以上述培养条件培养,2~3d传代一次。
MTT法检测细胞活力
细胞生长至指数生长期时,以0.25%胰蛋白酶消化,1000X离心5min,细胞沉淀用完全培养基调U2OS细胞数为0.8x105~1x105cells/mL,在96孔培养板每孔接种100μL,37℃,5%CO2及饱和湿度条件下培养24h后,弃上清;加入含不同浓度的测试化合物或者阳性药阿霉素的完全培养基200μL,每浓度设6个复孔,对照孔加入含等量DMSO的培养基,继续培养24h;再加入20μL浓度为5mg/mL的MTT,置于CO2培养箱37℃孵育;4h后弃去培养液,每孔加入150μLDMSO,在培养板平台振荡机上振荡10min,置酶标仪中以570nm为检测波长,630nm为参比波长测定各孔的OD值,计算各给药浓度的抑制率,实验重复3次,测试化合物对U2OS细胞株的IC50用GraphPadPrism5软件按机率单位加权回归法(Bliss法)计算。
抑制率的计算公式:
抑制率(%)=(1-加药孔平均OD值)/对照孔平均OD值x100%数据统计
多组均数间的比较采用单因素方差分析(ONE-WAYANOVA),满足方差齐性要求的数据采用Turkey法进行各组均数的多重比较,否则采用Dunnett'sC验证结果;两组间用t检验检测显著性。统计学分析结果p<0.05认为有显著性差异,p<0.01认为有极显著性差异。
药理测试结果
具体实施方式:
实施例1
1-(2-羟基苯基)-3-(4-吡啶基)丙烷-1,3-二酮(S1-1)
在100mL三颈瓶中加入30mL四氢呋喃(无水处理),将NaH1.2g(49mmol)投入反应液中,将反应瓶置入冰浴中,控制反应瓶中温度1-5℃。加入烟酸乙酯3.7g(24.5mmol)。用15mLTHF将1.7g(12.25mmol)2-羟基苯乙酮稀释,使用恒压滴液漏斗逐滴滴加入反应液,控制反应瓶中温度在1-5℃。搅拌3h后用TLC板检测反应,原料消失,停止反应。将反应液泼入冰水中,用稀盐酸调节pH至6-7,有大量黄色固体析出,抽滤,得粗品1.87g,产率:52%。直接投下一步。
实施例2
2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(S2-1)
将粗品S1-12.95g加入250mL茄形瓶中,加入100mL冰醋酸,滴入5滴稀盐酸,反应瓶置于油浴,油浴升温至90℃,反应2h。用TLC板检测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入冰水中,用饱和NaOH溶液调节pH至8-9,有大量白色固体析出,抽滤得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)得产物1.58g,产率70.1%。MS[M+H]+:224.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.81(d,2H,J=6.04Hz,pyridine-H),8.07(d,3H,J=6.24Hz,pyridine-H,Ar-H),7.85(m,2H,Ar-H),7.53(d,1H,J=6.73Hz,7.98Hz,Ar-H),7.27(s,1H).
实施例3
6-硝基-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(S3-1)
将浓硫酸33.3mL置于250mL三颈瓶中,将反应瓶放置冰浴中,缓慢加入S2-11.81g,控制反应液温度不超过20℃。用恒压滴液漏斗缓慢滴加2.5mL浓硝酸,撤掉冰浴,将反应瓶放入油浴加热至30℃。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液泼入冰水中,用饱和NaOH溶液调节pH至8-9,有大量固体析出,抽滤得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚3∶1),得到产物1.40g,产率:65%。MS[M+H]+:269.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.84(d,2H,J=4.99Hz,pyridine-H),8.74(d,1H,J=2.83Hz,Ar-H),8.65(dd,1H,J=9.13Hz,2.83Hz,Ar-H),8.13(m,3H,pyridine-H,Ar-H),7.46(s,1H).
实施例4
6-氨基-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(S4-1)
将S3-11.77g(8.05mmol)放入250mL茄形瓶中,加入乙醇90mL,加入蒸馏水30mL。加入铁粉2.7g(48.3mmol)和氯化铵2.63g(48.3mmol)。反应瓶放入油浴升温至80℃,TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液用硅藻土趁热过滤,并用热乙醇洗涤滤饼,所得滤液减压蒸馏得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚3∶1),得到产物1.76g,此步产率:92%。MS[M+H]+:239.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.77(d,2H,J=6.01Hz,pyridine-H),8.01(d,1H,J=6.01Hz,pyridine-H),7.52(d,1H,J=9.72Hz,Ar-H),7.09(m,3H,Ar-H),5.57(s,2H,NH2).
实施例5
2-(2-氟-5-硝基苯)-1,3-二氧戊环(S5-1)
将60mL甲苯倒入250mL三颈瓶中,加入2g2-氟-5-硝基-苯甲醛(11.8mmol)、1.47g乙二醇(23.6mmol)、0.041g对甲苯磺酸(催化量)置反应瓶中,用Dean-Stark装置加热回流10h。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液冷却,加入50mL乙酸乙酯。分别用30mL饱和NaHCO3萃取三次,分别用20mL饱和NaCl溶液萃取2次。有机层中加入5g无水MgSO4干燥,过滤得滤液。减压蒸馏除去溶剂,真空干燥得白色固体。产物质量1.59g,产率:63%。MS[M+H]+:214.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.33(m,2H,Ar-H),7.57(d,1H,J=9.30Hz,9.26Hz,Ar-H),6.09(s,1H,CH),4.05(m,4H,CH2).
实施例6
3-(2-1,3二氧戊环)-4-氟苯胺(S6-1)
将1.5gS5-1放入100mL二颈瓶中,加入0.1g10%Pd/C,加入30mL四氢呋喃,在密闭条件下用氢气置换三次。在氢气条件下,常温搅拌2h。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液用硅藻土过滤,用10mL四氢呋喃洗滤饼。减压蒸出溶剂,得无水油状物1.04g,产率:81%。直接投下一步。
实施例7
N-(4-氟-3-苯甲醛)丙烷-1-磺酰胺(S7-1)
将1gS6(5.46mmol)放入100mL三颈瓶中,加入30mL二氯甲烷(无水处理),加入1.65g三乙胺(16.38mmol),将反应瓶放入冰盐浴中,使得反应液温度在-5-0℃之间。将1.41g丙磺酰氯溶于10mL二氯甲烷中,使用恒压滴液漏斗逐滴加入反应液,控制反应液温度不高于0℃。待丙磺酰氯全部加入反应液中,撤掉冰盐浴,常温搅拌1h。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入100mL冰水中,用二氯甲烷萃取3次(20mL*3),合并有机层,减压蒸出溶剂。将固体放入100mL单颈瓶中,加入30mL四氢呋喃,加入0.5g氢氧化锂,加入3mL蒸馏水,常温搅拌1.5h。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入100mL冰水中,用二氯甲烷萃取3次(15mL*3),合并有机层,减压蒸出溶剂。将固体放入100mL单颈瓶中,加入25mL四氢呋喃,加入2mL稀盐酸,常温搅拌0.5h。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入100mL冰水中,用二氯甲烷萃取3次(25mL*3),合并有机层,减压蒸出溶剂。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶5),得到产物0.71g,此步产率:53%。MS[M+H]+:246.1H-NMR[DMSO-d6]δ10.19(s,1H,CHO),10.02(s,1H,NH-SO2),7.62(m,1H,Ar-H),7.54(m,1H,Ar-H),7.40(m,1H,Ar-H),3.08(t,2H,J=7.56Hz,CH2),1.68(m,2H,CH2),0.93(d,3H,J=7.41Hz,CH3).
实施例8
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A1)
将100mgS4-1(0.42mmol)、154mgS7-1(0.63mmol)放入100mL单颈瓶中,加入30mL甲醇(无水处理),加入5滴醋酸(催化量),常温搅拌2h。TLC监测反应,原料消失,停止反应。有大量黄色固体生成。将反应液过滤,得滤饼。将滤饼放入100mL单颈瓶中,加入25mL甲醇,加入80mg硼氢化钠(2.1mmol),常温搅拌1h。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入80mL冰水中,用乙酸乙酯萃取3次(25mL*3),合并有机层。减压蒸出溶剂,得固体粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚3∶1),得到产物78mg,此步产率:40%。MS[M+H]+:468.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.68(s,1H,NH-SO2),8.78(d,2H,J=6.84Hz,pyridine-H),8.01(d,2H,J=6.84Hz,pyridine-H),7.61(d,1H,J=8.55Hz,Ar-H),7.20(m,3H,Ar-H),6.91(m,2H,Ar-H),6.83(m,2H,Ar-H,NH),4.38(d,1H,J=6.84Hz,CH2),2.83(t,2H,J=7.38Hz,CH2),1.52(m,2H,CH2),0.76(t,3H,J=7.32Hz,CH3).IR(KBr,cm-1):1627.95,1487.80,1323.59,1147.08,824.01.
实施例9
1-(2-氯-4-[吡啶基)-3-(2-羟苯基)丙烷-1,3-二酮(S1-2)
以2-氯异烟酸乙酯4.5g(24.5mmol),2-羟基苯乙酮1.7g(12.25mmol)为原料,制备过程同S1-1,得粗品2.6g,产率78%,直接投下一步。
实施例10
2-(2-氯-4-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(S2-2)
以S1-22.6g(9.6mmol)为原料,制备过程同S2-1,得产物1.9g,产率77%。MS[M+H]+:258.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.65(d,1H,J=5.25Hz,pyridine-H),8.24(d,1H,J=0.87Hz,pyridine-H).8.12(dd,1H,J=6.78Hz,1.50Hz,pyridine-H),8.07(m,1H,ArH),7.88(m,2H,ArH),7.54(m,1H,ArH),7.36(s,1H).
实施例11
2-(2-氯-4-吡啶基)-6-硝基-4H-色原酮-4-酮(S3-2)
以(S2-2)1.9g(7.4mmol),浓硝酸为原料,制备过程同(S3-1),得产物1.8g,产率81%。MS[M+H]+:303.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.68(m,3H,pyridine-H),8.32(s,1H,Ar-H),8.17(m,2H,Ar-H),7.53(s,1H).
实施例12
6-氨基-2-(2-氯-4-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(S4-2)
以(S3-2)1.8g(6.0mmol),铁粉2.0g(36.0mmol),氯化铵1.9g(36.0mmol)为原料,制备过程同(S4-1),得产物1.5g,产率91%。MS[M+H]+:273.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.61(dd,1H,J=4.65Hz,1.71Hz,pyridine-H),8.24(dd,1H,J=1.71Hz,7.59Hz,pyridine-H),7.64(m,1H,pyridine-H),7.41(d,1H,J=8.79Hz,Ar-H),7.10(m,1H,Ar-H),6.56(s,1H),5.58(s,2H,NH2).
实施例13
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(2-氯4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A2)
以115mgS4-2(0.42mmol)、154mgS7-1(0.63mmol)为原料,制备过程同A2,得产品1.03g,产率49%。MS[M+H]+:502.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.68(s,1H,NH-SO2),8.61(d,1H,J=5.19Hz,pyridine-H),8.17(s,1H,pyridine-H),8.05(d,1H,J=5.01Hz,pyridine-H),7.64(d,1H,J=9.09Hz,Ar-H),7.21(m,3H,Ar-H),7.09(m,1H,Ar-H),6.91(d,1H,J=2.73Hz,Ar-H),6.81(m,1H,NH),6.58(s,1H),4.38(s,1H,CH2),2.83(t,2H,J=7.38Hz,CH2),1.52(m,2H,CH2),0.77(t,3H,J=7.32Hz,CH3).IR(KBr,cm-1):1624.96,1573.32,1500.91,1143.49,822.50.
实施例14
2-(3-硝基苯酚)-1,3-二氧戊环(S5-3)
以2g间硝基苯甲醛(13.2mmol)、1.64g乙二醇(26.5mmol)、46mg对甲苯磺酸(0.265mmol)为原料制备方法同S5-1。产物质量1.41g,产率:56%。MS[M+H]+:196.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.26(d,2H,J=9.30Hz,Ar-H),7.90(d,1H,J=6.13Hz,Ar-H)7.71(t,1H,J=9.30Hz,Ar-H),5.91(s,1H,CH),4.02(m,4H,CH2).
实施例15
3-(2-1,3二氧戊环)苯胺(S6-3)
以1.5gS5-3为原料,制备方法同S6-1,所得产物直接投下一步。
实施例16
N-(3-苯甲醛)丙烷-1-磺酰胺(S7-3)
以1g(5.46mmol)S6-3,1.65g(16.38mmol)三乙胺,1.75g(9.89mmol)丙磺酰氯为原料,制备过程同(S7-1),得产品0.78g,产率51%。MS[M+H]+:228.1H-NMR[DMSO-d6]δ10.19(s,1H,CHO),10.02(s,1H,NH-SO2),7.54(m,4H,Ar-H),3.08(t,2H,J=7.56Hz,CH2),1.68(m,2H,CH2),0.93(t,3H,J=7.41Hz,CH3).
实施例17
N-(3-(((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙基-1-磺酰胺(A3)
以100mgS4-1(0.42mmol),187mgS7-3(0.63mmol)为原料,制备过程同(A1),得产品78mg,产率37%。MS[M+H]+:450.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.68(s,1H,NH-SO2),8.78(d,2H,J=6.84Hz,pyridine-H),8.01(d,2H,J=6.84Hz,pyridine-H),7.61(d,1H,J=8.55Hz,Ar-H),7.20(m,3H,Ar-H),7.08(m,3H,Ar-H),6.91(d,1H,J=2.70Hz,Ar-H),6.84(br,1H,NH),4.38(d,1H,J=6.84Hz,CH2),2.83(t,2H,J=7.38Hz,CH2),1.52(m,2H,CH2),0.76(t,3H,J=7.32Hz,CH3).IR(KBr,cm-1):3420.24,1626.96,1151.87,1144.06,823.35.
实施例18
1-(2-羟基苯基)-3-(3-吡啶基)丙烷-1,3-二酮(S1-4)
以NaH1.2g(49mmol)、烟酸乙酯3.7g(24.5mmol)、2-羟基苯乙酮1.7g(12.25mmol)为原料,制备过程同(S1-1),得粗品2.51g,产率85%。直接投下一步。
实施例19
2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(S2-4)
以粗品S1-42.51g(10.41mmol)为原料,制备过程同(S2-1),得产品1.91g,产率82%。MS[M+H]+:224.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.32(s,1H,pyridine-H),8.81(dd,1H,J=1.61Hz,4.91Hz,pyridine).8.74(d,1H,J=8.74Hz,pyridine),8.65(dd,1H,J=9.72Hz,2.72Hz,pyridine),7.86(m,2H,ArH),7.64(m,1H,ArH),7.53(m,1H,ArH),7.19(s,1H).
实施例20
6-硝基-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(S3-4)
以S2-41.91g(8.54mmol)、浓硝酸为原料,制备过程同S3-4,得产品1.92g,产率84%。MS[M+H]+:269.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.37(d,1H,J=1.86Hz,pyridine),8.81(m,1H,pyridine),8.74(d,1H,J=2.83Hz,ArH),8.65(dd,1H,J=9.13Hz,2.83Hz,ArH),8.55(m,1H,pyridine),8.11(d,1H,J=9.13Hz,ArH),7.65(m,1H,pyridine),7.36(s,1H).
实施例21
6-氨基-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(S4-4)
以S3-41.92g(7.17mmol)、铁粉2.4g(43.0mmol)和氯化铵2.3g(43.0mmol)为原料,制备过程同(S4-4),得产品1.55g,产率91%。MS[M+H]+:239.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.24(d,1H,J=1.89Hz,pyridine-H),8.75(dd,1H,J=4.74Hz,1.35Hz,pyridine-H).8.42(m,1H,pyridine-H),7.60(m,1H,pyridine-H),7.52(d,1H,J=8.58Hz,Ar-H),7.09(m,2H,ArH),6.99(s,1H),5.54(s,2H,NH2).
实施例22
N-(3-(((4-氧-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-6-基)氨基)-甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A4)
以100mgS4-4(0.42mmol),187mgS7-3(0.63mmol)为原料,制备过程同(A1),得产品78mg,产率37%。MS[M+H]+:450.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.74(s,1H,NH-SO2),9.23(s,1H,pyridine-H),8.74(d,1H,J=3.45Hz,pyridine-H),8.42(d,1H,J=8.07Hz,pyridine-H),7.59(m,2H,pyridine-H,Ar-H),7.25(m,3H,Ar-H),7.08(m,3H,Ar-H),6.92(d,1H,J=2.70Hz,Ar-H),6.82(br,1H,NH),4.34(d,1H,J=5.55Hz,CH2),2.83(t,2H,J=7.38Hz,CH2),1.52(m,2H,CH2),0.76(t,3H,J=7.32Hz,CH3).IR(KBr,cm-1):3381.09,1620.99,1488.57,1370.02,1140.06.
实施例23
N-(4-氟-3-苯甲醛)丙酰胺(S7-5)
以1gS6-1(5.46mmol),0.91g丙酰氯(9.89mmol),1.65g三乙胺(16.38mmol)为原料,制备过程同(S7-1),得产品0.50g,产率47%。MS[M+H]+:196.1H-NMR[DMSO-d6]δ10.20(s,1H,CHO),10.11(s,1H,NH-CO),8.10(m,1H,Ar-H),7.88(m,1H,Ar-H),7.36(m,1H,Ar-H),2.33(m,1H,CH2),1.09(t,1H,J=7.53Hz,CH3).
实施例24
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙酰胺(A5)
以100mgS4-1(0.42mmol),122mgS7-5(0.63mmol)为原料,制备过程同(A1),得产品93mg,产率53%。MS[M+H]+:418.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.86(s,1H,NH-CO),8.78(dd,2H,J=6.00Hz,Pyridine),8.01(dd,2H,J=6.00Hz,pyridine),7.58(m,3H,Ar-H),7.14(m,1H,Ar-H),7.11(s,1H),6.94(d,1H,J=2.73Hz,Ar-H),6.80(m,1H,NH),4.36(d,1H,J=5.49Hz,CH2),2.24(m,2H,CH2),1.03(t,3H,J=7.50Hz,CH3).IR(KBr,cm-1):3444.89,3343.82,1638.59,1492.28,1370.89.
实施例25
N-(4-氟-3-苯甲醛)丙烷-2-磺酰胺(S7-6)
以1gS6-1(5.46mmol),1.39g2-丙磺酰氯(9.89mmol),1.65g三乙胺(16.38mmol)为原料,制备过程同(S7-1),得产品0.63g,产率47%。MS[M+H]+:246.1H-NMR[DMSO-d6]δ10.18(s,1H,CHO),10.01(s,1H,NH-SO2),7.64(m,1H,Ar-H),7.55(m,1H,Ar-H),7.39(m,1H,Ar-H),3.21(m,1H,CH),1.22(d,1H,J=6.78Hz,CH3).
实施例26
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(A6)
以100mgS4-1(0.42mmol),154mgS7-6(0.63mmol)为原料,制备过程同(A1),得产品88mg,产率45%。MS[M+H]+:468.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.64(s,1H,NH-SO2),8.78(dd,2H,J=6.00Hz,pyridine-H),8.01(dd,2H,J=6.00Hz,pyridine-H),7.61(d,1H,J=9.03Hz,Ar-H),7.19(m,5H,Ar-H),6.88(d,1H,J=2.85Hz,Ar-H),6.81(m,1H,NH),4.38(d,1H,J=5.49Hz,CH2),2.95(m,1H,CH),1.05(d,6H,J=6.78Hz,CH3).IR(KBr,cm-1):3401.03,1633.29,1489.51,1139.43,829.69.
实施例27
N-(4-氟-3-苯甲醛)环丙磺酰胺(S7-7)
以1gS6-1(5.46mmol),1.39g环丙磺酰氯(9.89mmol),1.65g三乙胺(16.38mmol)为原料,制备过程同(S7-1),得产品0.64g,产率48%。MS[M+H]+:244.1H-NMR[DMSO-d6]δ10.20(s,1H,CHO),9.98(s,1H,NH-SO2),7.65(m,1H,Ar-H),7.58(m,1H,Ar-H),7.41(m,1H,Ar-H),2.63(m,1H,CH),0.92(m,4H,CH2).
实施例28
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(A7)
以100mgS4-1(0.42mmol),154mgS7-7(0.63mmol)为原料,制备过程同(A1),得产品84mg,产率43%。MS[M+H]+:466.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.58(s,1H,NH-SO2),8.78(d,2H,J=6.00Hz,pyridine-H),8.01(d,2H,J=6.00Hz,pyridine-H),7.61(d,1H,J=9.03Hz,Ar-H),7.19(m,5H,Ar-H),6.91(d,1H,J=2.61Hz,Ar-H),6.82(m,1H,NH),4.38(d,1H,J=5.49Hz,CH2),2.39(m,1H,CH),1.05(m,4H,CH2).IR(KBr,cm-1):3405.18,1632.09,1490.00,1146.13,828.43.
实施例29
N-(4-氟-34(4-氧-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A8)
以100mgS4-4(0.42mmol)、154mgS7-1(0.63mmol)为原料,制备过程同A1,得产品74mg,产率37%。MS[M+H]+:468.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.68(s,1H,NH-SO2),9.24(s,1H,pyridine-H),8.74(d,1H,J=3.90Hz,pyridine-H),8.42(d,1H,J=7.95Hz,Ar-H),7.60(m,2H,pyridine-H),7.18(m,3H,Ar-H),7.10(m,1H,Ar-H),7.02(s,1H)6.92(d,1H,J=2.31Hz,Ar-H),6.81(m,1H,NH),4.28(d,1H,J=5.88Hz,CH2),2.83(t,2H,J=7.38Hz,CH2),1.52(m,2H,CH2),0.77(t,3H,J=7.32Hz,CH3).IR(KBr,cm-1):3447.75,3369.94,1617.97,1579.11,1492.42,1137.29.
实施例30
1-(2-氯-3-吡啶基)-3-(2-羟苯基)丙烷-1,3-二酮(S1-9)
以NaH1.2g(49mmol),2-氯烟酸乙酯4.5g(24.5mmol),2-羟基苯乙酮1.7g(12.25mmol)为原料,制备过程同S1-1,得粗品2.7g,产率79%,直接投下一步。
实施例31
2-(2-氯-3-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(S2-9)
以S1-92.7g(9.7mmol)为原料,制备过程同S2-1,得产物1.9g,产率76%。MS[M+H]+:258.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.78(d,1H,J=2.64Hz,Ar-H),8.65(m,2H,pyridine-H),7.86(m,2H,ArH),7.64(m,1H,ArH),7.53(m,1H,ArH),7.19(s,1H).
实施例32
2-(2-氯-3-吡啶基)-6-硝基-4H-色原酮-4-酮(S3-9)
以(S2-9)1.9g(7.4mmol),浓硝酸为原料,制备过程同(S3-1),得产物1.8g,产率80%。MS[M+H]+:303.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.78(d,1H,J=2.64Hz,Ar-H),8.65(m,2H,pyridine-H),8.34(dd,1H,J=2.64Hz,7.62Hz,Ar-H)),8.00(d,1H,J=8.10Hz,Ar-H),7.70(m,1H,pyridine-H),6.96(s,1H).
实施例33
6-氨基-2-(2-氯-4-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(S4-9)
以(S3-9)1.8g(5.9mmol),铁粉2.0g(35.3mmol),氯化铵1.9g(35.3mmol)为原料,制备过程同(S4-1),得产物1.4g,产率88%。MS[M+H]+:273.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.61(dd,1H,J=1.74Hz,4.74Hz,pyridine-H),8.24(dd,1H,J=1.71Hz,7.65Hz,pyridine-H),7.64(m,1H,pyridine-H),7.42(d,1H,J=8.85Hz,Ar-H),7.10(m,1H,Ar-H),6.55(s,1H),5.56(s,2H,NH2).
实施例34
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(2-3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A9)
以115mgS4-9(0.42mmol)、154mgS7-1(0.63mmol)为原料,制备过程同A2,得产品110g,产率52%。MS[M+H]+:502.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.69(s,1H,NH-SO2),8.61(dd,1H,J=4.80Hz,1.86Hz,pyridine-H),8.22(dd,1H,J=7.68Hz,1.86Hz,pyridine-H),7.64(m,1H,pyridine-H),7.49(d,1H,J=9.09Hz,Ar-H),7.21(m,3H,Ar-H),7.09(m,1H,Ar-H),6.91(d,1H,J=2.73Hz,Ar-H),6.81(m,1H,NH),6.58(s,1H),4.38(s,1H,CH2),2.83(t,2H,J=7.38Hz,CH2),1.52(m,2H,CH2),0.77(t,3H,J=7.32Hz,CH3).IR(KBr,cm-1):3389.39,1631.31,1476.61,1404.88,1153.34.
实施例35
1-(2-羟基-5-硝基)苯乙酮(Z1)
将30mL乙酸倒入100mL三颈瓶中,加入6g邻羟基苯乙酮(44.12mmol),将反应瓶放入冰水浴中。向反应液缓慢滴加浓硝酸6mL,保持反应液温度在10-20℃之间。滴加完浓硝酸,撤掉冰浴,常温搅拌3h。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入150mL冰水中,静置,有大量黄色固体析出。过滤得滤饼粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶100),得到产物3.43g,此步产率:43%。MS[M-H]+:180.1H-NMR[DMSO-d6]δ12.43(s,1H,OH),8.56(d,1H,J=2.94Hz,Ar-H),8.32(dd,1H,J=9.15Hz,2.76Hz,Ar-H),7.17(d,1H,J=9.15Hz,Ar-H),2.69(s,3H,CH3).
实施例36
叔丁基-3-乙酰基-4-羟基苯基氨基甲酸酯(Z2)
将200mgZ1(1.1mmol)、20mgPd/C放入25mL二颈瓶中,加入5mL甲醇。在密闭条件下用H2抽排3次。在H2条件下常温搅拌2h,TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液通过硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗涤。往滤液中加入153mg(BOC)2O,常温搅拌1h,TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入100mL冰水中,用乙酸乙酯萃取3次(25mL*3),合并有机层,减压蒸出溶剂。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶50),得到产物146mg,此步产率:53%。MS[M-H]+:250.1H-NMR[DMSO-d6]δ11.50(s,1H,OH),9.25(s,1H,NH-CO),8.56(d,1H,J=2.94Hz,Ar-H),8.32(dd,1H,J=9.15Hz,2.76Hz,Ar-H),7.17(d,1H,J=9.15Hz,Ar-H),2.50(s,3H,CH3),1.47(s,9H,CH3).
实施例37
2-乙酰基-4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基-4-氯苯(Z3)
将100mgZ2(0.40mmol)、220mgK2CO3(1.59mmol)加入100mL三颈瓶中,加入20mL丙酮,将反应瓶放入冰水浴中搅拌。将90.65mg对氯苯甲酰氯(0.52mmol)溶于5mL丙酮中,用恒压滴液漏斗缓慢滴入反应液,控制反应液温度不高于20℃。待滴完后,将反应瓶移入油浴,升温至反应液回流。反应1h,TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入100mL冰水中,用乙酸乙酯萃取3次(25mL*3),合并有机层,减压蒸出溶剂。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶50),得到产物96.47mg,此步产率:62%。MS[M+H]+:390.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.25(s,1H,NH-CO),8.07(m,3H,Ar-H),7.68(d,3H,J=8.55Hz,Ar-H),7.28(d,1H,J=8.79Hz,Ar-H),2.50(s,3H,CH3),1.47(s,9H,CH3).
实施例38
叔丁基3(3-(4-氯苯基)-3-)氧代丙酰基-4-羟基苯基氨基甲酸酯(Z4)
将300mgZ3(0.77mmol)、173mgKOH(3.09mmol)放入100mL单颈瓶中,加入20mL四氢呋喃、5mLN,N-二甲基甲酰胺,常温搅拌1h,TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入100mL冰水中,用乙酸乙酯萃取3次(25mL*3),合并有机层,减压蒸出溶剂,得粗品直接投下一步。
实施例39
6-氨基-2-(2-氯-4-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(Z5)
原料为上述Z4,制备方法同S2-1,得产物56mg。产率33%。MS[M+H]+:272.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.07(d,2H,J=8.64Hz,Ar-H),7.63(d,2H,J=8.61HzAr-H).7.49(d,1H,J=8.61Hz,Ar-H),7.08(m,2H,Ar-H),6.91(s,1H),5.57(s,2H,NH2).
实施例40
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(2-3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A10)
以114mgZ5(0.42mmol)、154mgS7-1(0.63mmol)为原料,制备过程同A2,得产品101mg,产率48%。MS[M+H]+:501.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.69(s,1H,NH-SO2),8.07(d,2H,J=8.61Hz,Ar-H),7.62(d,2H,J=8.61Hz,Ar-H),7.58(d,1H,J=9.06Hz,Ar-H),7.20(m,3H,Ar-H),7.10(m,1H,Ar-H),6.94(s,1H),6.91(d,1H,J=2.64Hz,Ar-H),6.81(m,1H,NH),4.38(s,1H,CH2),2.83(t,2H,J=7.38Hz,CH2),1.52(m,2H,CH2),0.77(t,3H,J=7.32Hz,CH3).IR(KBr,cm-1):1620.69,1581.43,1492.21,1327.20,1147.44.
实施例41
1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-(4-吡啶基)丙烷-1,3-二酮(M1-11)
原料2-羟基-5-溴苯乙酮200mg(0.93mmol)、异烟酸乙酯562mg(3.72mmol),制备过程同S1-1,得产物223mg,产率75%。直接投下一步。
实施例42
6-溴-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(M2-11)
以M1-10为原料(100mg,0.31mmol),制备过程同S2-1,得产物75mg,产率78%。MS[M+H]+:303.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.82(d,2H,J=6.12Hz,pyridine-H),8.14(d,1H,J=2.43Hz,Ar-H),8.08(d,2H,J=6.21Hz,pyridine-H),8.03(d,1H,J=2.49Hz,Ar-H),7.84(d,1H,J=8.91Hz,Ar-H),7.34(s,1H).
实施例43
N-(4-氟-3-硝基苯)丙烷-1-磺酰胺(M3)
将2g3-硝基-4-氟苯胺(12.8mmol)放入250mL三颈瓶中,加入60mL二氯甲烷(无水处理),加入3.89g三乙胺(38.4mmol),将反应瓶放入冰盐浴中,使得反应液温度在-5-0℃之间。将3.83g丙磺酰氯(26.9mmol)溶于20mL二氯甲烷中,使用恒压滴液漏斗逐滴加入反应液,控制反应液温度不高于0℃。待丙磺酰氯全部加入反应液中,撤掉冰盐浴,常温搅拌1h。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入150mL冰水中,用二氯甲烷萃取3次(20mL*3),合并有机层,减压蒸出溶剂。将固体放入100mL单颈瓶中,加入40mL四氢呋喃,加入1.3g氢氧化锂,加入5mL蒸馏水,常温搅拌1.5h。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液倒入100mL冰水中,用二氯甲烷萃取3次(25mL*3),合并有机层,减压蒸出溶剂。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶5),得到产物1.78g,此步产率:53%。MS[M+H]+:263.1H-NMR[DMSO-d6]δ10.26(s,1H,NH-SO2),7.91(m,1H,Ar-H),7.57(m,2H,Ar-H),3.16(t,2H,J=7.47Hz,CH2),1.68(m,2H,CH2),0.94(t,3H,J=7.41Hz,CH3).
实施例44
N-(3-氨基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(M4)
将M31.78g(6.79mmol)放入250ml茄形瓶中,加入乙醇90mL,加入蒸馏水30mL。加入铁粉2.28g(40.7mmol)和氯化铵2.18g(40.7mmol)。反应瓶放入油浴升温至60℃,TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液用硅藻土趁热过滤,并用热乙醇洗涤滤饼,所得滤液减压蒸馏得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶5),得到产物0.99g,此步产率:63%。MS[M+H]+:233.1H-NMR[DMSO-d6]δ936(s,1H,NH-SO2),6.89(m,1H,Ar-H),6.66(m,1H,Ar-H),6.32(m,1H,Ar-H),2.96(t,2H,J=7.44Hz,CH2),1.66(m,2H,CH2),0.92(t,3H,J=7.38Hz,CH3).
实施例45
N-(4-氟-3-(4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A11)
将150mgM2-11(0.497mmol)、288mgM4(1.24mmol)、106mgPd2(dba)3(0.0397mmol)、12mg2-(二叔丁基磷)联苯(0.0397mmol)、143mg叔丁醇钠(1.49mmol)放入100mL二颈瓶中,在密闭条件下用氮气抽排三次。将30mL甲苯(无水无氧处理)用注射器打入反应瓶中,将反应瓶放入油浴,油浴升温至105℃。TLC监测反应,原料消失,停止反应。将反应液用硅藻土趁热过滤,并用四氢呋喃洗滤饼。所得滤液减压蒸除溶剂,得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶1),得到产物63mg,此步产率:28%。MS[M+H]+:454.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.75(s,1H,NH-SO2),8.80(d,2H,J=6.03Hz,pyridine-H),8.47(s,1H,Ar-H),8.05(d,2H,J=5.91Hz,pyridine-H),7.74(d,1H,J=8.91Hz,Ar-H),7.50(m,2H,Ar-H),7.24(m,3H,Ar-H),6.85(m,1H,NH),3.06(t,2H,J=7.59Hz,CH2),1.68(m,2H,CH2),0.95(t,3H,J=7.32Hz,CH3).IR(KBr,cm-1):3366.74,1640.09,1486.51,1141.78.
实施例46
1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-(3-吡啶基)丙烷-1,3-二酮(M1-12)
以2-羟基-5-溴苯乙酮200mg(0.93mmol)、烟酸乙酯562mg(3.72mmol)为原料,制备过程同S1-1,得产物214mg,产率72%。直接投下一步。
实施例47
6-溴-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(M2-12)
以M1-12为原料(100mg,0.31mmol),制备过程同S2-1,得产物74mg,产率79%。MS[M+H]+:303.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.32(d,1H,J=1.89Hz,pyridine),8.78(dd,1H,J=4.71Hz,1.20Hz,pyridine),8.50(m,1H,pyridine),8.12(d,1H,J=2.40Hz,ArH),8.03(dd,1H,J=8.91Hz,2.46Hz,ArH),7.83(d,1H,J=8.91Hz,ArH),7.63(m,1H,pyridine),7.25(s,1H).
实施例48
N-(4-氟-3-(4-氧-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A12)
[0049]以150mgM2-12(0.497mmol)、288mgM4(1.24mmol)、106mgPd2(dba)3(0.0397mmol)、12mg2-(二叔丁基磷)联苯(0.0397mmol)、143mg叔丁醇钠(1.49mmol)为原料,制备过程同A11,得到产物72mg,产率:32%。MS[M+H]+:454.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.74(s,1H,NH-SO2),9.29(d,1H,J=1.89Hz,pyridine),8.77(m,1H,pyridine),8.47(m,1H,pyridine),7.74(m,1H,Ar-H),7.62(m,1H,Ar-H),7.49(m,2H,Ar-H),7.11(s,1H),6.85(m,1H,NH),3.06(t,2H,J=7.59Hz,CH2),1.69(m,2H,CH2),0.96(t,3H,J=7.32Hz,CH3)。
Claims (12)
1.通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中R1表示五元芳杂环基、六元芳杂环基、苯基或取代苯基、吲哚基、苯并咪唑基;
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10各自独立的表示氢、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基;
R7表示1-5个碳原子的烷基、环烷基、五元芳杂环、六元芳杂环、苯基或取代苯基;
X1表示-CH2-、-CO-或-CONH-;
X2表示-CO-、-CONH-或-SO2-。
2.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐,其中R2、R3、R5、R6、R8、R9、R10表示氢。
3.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐,R4表示氢、甲基、卤素。
4.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐,R7表示1-5个碳原子的烷基、环烷基、五元芳杂环、六元芳杂环、苯基或取代苯基。
5.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐,R1表示2-吡咯基2-吡唑基、2-氨基苯基、2-羟基苯基、2-吲哚基、2-苯并咪唑基。
6.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐,X1表示-CH2-。
7.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐,X2表示-CO-、或-SO2-。
8.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐,其中为下列任一化合物或其药学上可接受的盐:
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A1),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(2-氯4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A2),
N-(3-(((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙基-1-磺酰胺(A3),
N-(3-(((4-氧-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-6-基)氨基)-甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A4),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙酰胺(A5),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(A6),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(A7),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A8),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(2-3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A9),
N-(4-氟-3-((4-氧-2-(2-3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)甲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A10),
N-(4-氟-3-(4-氧-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A11),
N-(4-氟-3-(4-氧-2-(3-吡啶基)-4H-色原酮-6-氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(A12)。
9.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐,其中药学上可接受的盐包括通式(A)化合物与下列酸形成的酸加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸。
10.一种药物组合物,其中含有根据权利要求1的通式(A)化合物和药学上可接受盐和药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1的通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关的临床疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途,其中Raf激酶抑制剂有关的临床疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃癌或间皮瘤。
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