CN105315252A - 基于3-羟基色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN105315252A CN201410319764.7A CN201410319764A CN105315252A CN 105315252 A CN105315252 A CN 105315252A CN 201410319764 A CN201410319764 A CN 201410319764A CN 105315252 A CN105315252 A CN 105315252A
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周湘
董高超
卢晓林
郑莹
陆涛
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类3-羟基色原酮类化合物(A)，R1～R9、X1和X2的定义见说明书。本发明还公开了通式(A)化合物的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂以及肿瘤抑制的用途。

Description

基于3-羟基色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类3-羟基色原酮类化合物、它们的制备方法、含些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂以及肿瘤抑制的用途。
背景技术
Raf激酶已成为一个治疗肿瘤的重要的药物作用靶点。Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路在细胞信号转导中处于中枢地位，其作为抗肿瘤的靶点在基础研究与药物开发方面受到了广泛关注，为肿瘤的靶向治疗提供了令人可喜的前景。Raf激酶作为Ras的下游效应器在此通路中起到关键性作用，突变的Raf激酶能使ERK通路持续激活，并最终导致诸多生理功能，如细胞增殖、分化、血管生成、凋亡抑制以及肿瘤的发生。2005年，由OnyxPharmaceuticals(Emeryville，CA，USA)与Bayer(Leverkusen，Germany)公司合作研发的Raf-1抑制剂Sorafenib(BAY43-9006)已被FDA批准上市，用于治疗晚期肾癌；2007年FDA又批准其用于治疗肝癌。Sorafenib是一种双芳基脲类化合物，能强效抑制Raf-1激酶从而阻断Ras/Raf/MAPK/ERK信号转导通路，临床数据显示Sorafenib对肾癌、前列腺癌，直肠癌，小细胞和非小细胞肺癌等肿瘤疾病都具有较好的治疗作用。2011年至今，美国FDA又已批准2个选择性B-Raf激酶抑制剂上市：Vemurafenib和Dabrafenib。这两个抑制剂的成功上市，进一步增强了这类化合物抑制肿瘤的临床效果和研究价值。
发明内容
本发明研究了Vemurafenib与Raf激酶的结合模式，并结合AUTODOCK3.05对接软件的计算结果以及药物设计基本原理(如拼合、生物电子等排)，对Vemurafenib进行结构改造，设计了结构新颖，预测活性较好的系列目标化合物。计算机计算结果和初步药理实验结果表明所设计的化合物与先导化合物有相似的作用机理，可能保留Vemurafenib对靶的作用。活性水平超过或近似Vemurafenib或Sorafenib。通过这些工作，期望得到选择性强，药效好，毒副作用小的先导化合物。
本发明的化合物通式A如下：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9各自独立的表示氢、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基；
R6表示1-5个碳原子的烷基、环烷基、五元芳杂环、六元芳杂环、苯基或取代苯基；
X1表示-CH2-、-CO-或-CONH-；
X2表示-CO-、-CONH-或-SO2-。
上述通式的化合物及其药学上可接受的盐可以是：
N-(4-氟-3-((3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B1)，
N-(4-氟-3-((7-氯-3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B2)，
N-(4-氟-3-((7-氟-3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B3)，
N-(4-氟-3-((6-溴-3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B4)。
本发明的部分化合物制备方法如下：
本发明化合物都可以用上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，本发明化合物具有Raf激酶抑制活性，可用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃癌或间皮瘤等。
药理活性测试：
一、BRafV600E激酶活性测试材料和方法
完整的B-RafV600E激酶活性试验是由ReactionBiologyCorp.(MalvemPA)公司通过HotSpotSM激酶法测试。5nMGST标记的人类B-RafV600E蛋白(AA416-766)(Invitrogen，Cat#PV3849)和20μM底物His6标记的完整人类MEK1(K97R)(ReactionBiologyCorp.)在缓冲液中(20mMHepespH7.5，10mMMgCl2，1mMEGTA，0.02％Brij35，0.02mg/mlBSA，0.1mMNa3VO4，2mMDTT，1％DMSO)室温下混合，然后化合物溶解于指示剂量的100％DMSO中(从30μM不断稀释3倍)并通过Acoustic技术(Echo550；nanoliterrange)递送到激酶反应的混合液中，接着室温下保持20min。25℃下加入10μM33P-γ-ATP(specifcactivity10μCi/μl)(P-ERKinElmer，NEG302H001MC)，反应开始，监测反应120min。激酶活性通过filter-binding法测定，IC50值和曲线拟合由Prism(GraphPadSoftware)实现。
二、细胞活性测试的材料和方法
1、材料和仪器
311型气套二氧化碳培养箱：购自ThermoFisherScientific公司；
Vortex-2涡旋振荡器：购自ScientificIndustries公司；
BSA124S分析天平：北京多利斯天平有限公司；
BSC-1000IIA2生物安全柜：购自上海博迅实业有限公司；
CKX41倒置显微镜：购自OLYPUS公司；
YXQ-LS-50S11立式压力蒸汽灭菌锅：购自上海博迅实业有限公司；
EasypureII实验试剂超纯水仪：购自ThermoFisherScientific公司；
DioFugePRIMO型台式高速离心机：购自ThermoFisherScientific公司；
SpectraMaxPlus384酶标仪：购自MolecularDevices公司；
ED(V.2)水浴锅：购自Julobo公司。
2、实验步骤
体外细胞培养
U2OS细胞经常规复苏后置于培养箱中在37℃，5％CO2及饱和湿度条件下培养，待细胞生长至指数生长期时，吸除瓶内旧培养液，用PBS洗2次，去除残留培养液，再向瓶内加入适量消化液(0.25％胰蛋白酶)，使消化液浸没所有细胞表面，置37℃培养箱中孵育。时间视不同细胞而定，置显微镜下进行观察，发现胞质回缩，细胞间隙增大后，立即加入含10％四季青胎牛血清的完全培养液终止消化，离心(1000X，5min)后去除上清液，用培养液重悬细胞后计数，以细胞数3x105～5x105cells/mL接种在新的培养瓶内，置于培养箱中以上述培养条件培养，2～3d传代一次。
MTT法检测细胞活力
细胞生长至指数生长期时，以0.25％胰蛋白酶消化，1000X离心5min，细胞沉淀用完全培养基调U2OS细胞数为0.8x105～1x105cells/mL，在96孔培养板每孔接种100μL，37℃，5％CO2及饱和湿度条件下培养24h后，弃上清；加入含不同浓度的测试化合物或者阳性药阿霉素的完全培养基200μL，每浓度设6个复孔，对照孔加入含等量DMSO的培养基，继续培养24h；再加入20μL浓度为5mg/mL的MTT，置于CO2培养箱37℃孵育；4h后弃去培养液，每孔加入150μLDMSO，在培养板平台振荡机上振荡10min，置酶标仪中以570nm为检测波长，630nm为参比波长测定各孔的OD值，计算各给药浓度的抑制率，实验重复3次，测试化合物对U2OS细胞株的IC50用GraphPadPrism5软件按机率单位加权回归法(Bliss法)计算。
抑制率的计算公式：
抑制率(％)＝(1-加药孔平均OD值)/对照孔平均OD值x100％数据统计
多组均数间的比较采用单因素方差分析(ONE-WAYANOVA)，满足方差齐性要求的数据采用Turkey法进行各组均数的多重比较，否则采用Dunnett’sC验证结果；两组间用t检验检测显著性。统计学分析结果p＜0.05认为有显著性差异，p＜0.01认为有极显著性差异。
药理测试结果
具体实施方式：
实施例1
1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-(4-吡啶基)丙烷-1，3-二酮(M1)
在100mL三颈瓶中加入30mL四氢呋喃(无水处理)，将NaH1.2g(49mmol)投入反应液中，将反应瓶置入冰浴中，控制反应瓶中温度1-5℃。加入异烟酸乙酯562mg(3.72mmol)。用15mLTHF将1.7g(12.25mmol)2-羟基-5-溴苯乙酮200mg(0.93mmol)稀释，使用恒压滴液漏斗逐滴滴加入反应液，控制反应瓶中温度在1-5℃。搅拌3h后用TLC板检测反应，原料消失，停止反应。将反应液泼入冰水中，用稀盐酸调节pH至6-7，有大量黄色固体析出，抽滤，得粗品223mg，产率：75％。直接投下一步。
实施例2
6-溴-2-(4-吡啶基)-4H-色原酮-4-酮(M2)
将M1100mg，0.31mmol加入50mL茄形瓶中，加入10mL冰醋酸，滴入1滴稀盐酸，反应瓶置于油浴，油浴升温至90℃，反应2h。用TLC板检测反应，原料消失，停止反应。将反应液倒入冰水中，用饱和NaOH溶液调节pH至8-9，有白色固体析出，抽滤得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得产物75mg，产率78％。MS[M+H]+：303.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.82(d，2H，J＝6.12Hz，pyridine-H)，8.14(d，1H，J＝2.43Hz，Ar-H)，8.08(d，2H，J＝6.21Hz，pyridine-H)，8.03(d，1H，J＝2.49Hz，Ar-H)，7.84(d，1H，J＝8.91Hz，Ar-H)，7.34(s，1H).
实施例3
N-(4-氟-3-硝基苯)丙烷-1-磺酰胺(M3)
将2g3-硝基-4-氟苯胺(12.8mmol)放入250mL三颈瓶中，加入60mL二氯甲烷(无水处理)，加入3.89g三乙胺(38.4mmol)，将反应瓶放入冰盐浴中，使得反应液温度在-5-0℃之间。将3.83g丙磺酰氯(26.9mmol)溶于20mL二氯甲烷中，使用恒压滴液漏斗逐滴加入反应液，控制反应液温度不高于0℃。待丙磺酰氯全部加入反应液中，撤掉冰盐浴，常温搅拌1h。TLC监测反应，原料消失，停止反应。将反应液倒入150mL冰水中，用二氯甲烷萃取3次(20mL*3)，合并有机层，减压蒸出溶剂。将固体放入100mL单颈瓶中，加入40mL四氢呋喃，加入1.3g氢氧化锂，加入5mL蒸馏水，常温搅拌1.5h。TLC监测反应，原料消失，停止反应。将反应液倒入100mL冰水中，用二氯甲烷萃取3次(25mL*3)，合并有机层，减压蒸出溶剂。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶5)，得到产物1.78g，此步产率：53％。MS[M+H]+：263.1H-NMR[DMSO-d6]δ10.26(s，1H，NH-SO2)，7.91(m，1H，Ar-H)，7.57(m，2H，Ar-H)，3.16(t，2H，J＝7.47Hz，CH2)，1.68(m，2H，CH2)，0.94(t，3H，J＝7.41Hz，CH3).
实施例4
N-(3-氨基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(M4)
将M31.78g(6.79mmol)放入250ml茄形瓶中，加入乙醇90mL，加入蒸馏水30mL。加入铁粉2.28g(40.7mmol)和氯化铵2.18g(40.7mmol)。反应瓶放入油浴升温至60℃，TLC监测反应，原料消失，停止反应。将反应液用硅藻土趁热过滤，并用热乙醇洗涤滤饼，所得滤液减压蒸馏得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶5)，得到产物0.99g，此步产率：63％。MS[M+H]+：233.1H-NMR[DMSO-d6]δ936(s，1H，NH-SO2)，6.89(m，1H，Ar-H)，6.66(m，1H，Ar-H)，6.32(m，1H，Ar-H)，2.96(t，2H，J＝7.44Hz，CH2)，1.66(m，2H，CH2)，0.92(t，3H，J＝7.38Hz，CH3).
实施例5
2-溴-1-(2-羟基苯基)乙酮(N1-1)
将16.4g溴化铜(0.074mol)研磨均匀，溶于20mL三氯甲烷。将5g邻羟基苯乙酮(0.037mol)放入250mL茄型瓶中，溶于20mL乙酸乙酯。使用恒压滴液漏斗逐滴加入反应液，常温搅拌。待滴完，将反应瓶放入油浴中，油浴升温置90℃，加热回流。待反应液由墨绿色完全变为琥珀色停止反应。将反应液用硅藻土趁热过滤，用乙酸乙酯洗滤饼。所得滤液减压蒸除溶剂，得粗品为油状物。直接投下一步。
实施例6
3-羟基-2-甲基-4H-色原酮-4-酮(N2-1)
将上述N1-1放入250mL三颈瓶瓶中，加入20mL乙酸酐，加入5g乙酸钠。将反应瓶放入油浴，升温使反应液温度达120℃，反应4h，停止反应。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(25mL*3)，合并有机层，减压蒸出溶剂，得粗品。将粗品放入100mL三颈瓶中，将反应瓶放入冰浴中。向反应瓶中缓慢加入10mL浓硫酸，控制反应液温度不高于10℃。待浓硫酸加完后，将反应瓶放入油浴，加热置反应液达到50℃。反应1h，停止反应。将反应液倒入200mL冰水中，有大量褐色固体析出，过滤得滤饼。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶100)，得到产物1.32g，此步产率：20.3％。MS[M+H]+：177.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.85(br，1H，-OH)，8.07(dd，1H，J＝7.97Hz，1.26Hz，Ar-H)，7.74(m，1H，Ar-H)，7.60(d，1H，J＝8.43Hz，Ar-H)，7.43(t，1H，J＝7.80Hz，Ar-H)，2.40(s，3H，CH3).
实施例7
3-(苯氧基)-2-甲基-4-H-色原酮-4-酮(N3-1)
将1gN2-1(3.9mmol)、0.8g溴苄(4.7mmol)、3.8g碳酸铯(11.7mmol)放入100mL三颈瓶中，加入30mLDMF。将反应瓶放入油浴，升温使反应液达到60℃。反应1.5h，TLC监测反应，原料消失，停止反应。将反应液倒入150mL冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(25mL*3)。合并有机层，减压蒸除溶剂，得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶100)，得到产物0.64mg，此步产率：62％。MS[M+H]+：267.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.10(dd，1H，J＝7.94Hz，1.17Hz，Ar-H)，7.78(m，1H，Ar-H)，7.61(d，1H，J＝8.34Hz，Ar-H)，7.43(m，6H，Ar-H)，5.07(s，2H，CH2)，2.28(s，3H，CH3).
实施例8
3-(苯氧基)-4-氧-4H-色原酮-2-甲醛(N4-1)
将1gN3-1(3.76mmol)、1.67gSeO2放入100mL二颈瓶中，加入20mL溴苯。密闭条件下用氮气保护。将反应瓶放入油浴，油浴升温置175℃。反应10h，停止反应。将反应液用硅藻土趁热过滤，并用四氢呋喃洗滤饼。所得滤液减压蒸除溶剂，得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶100)，得到产物0.44g，此步产率：42％。MS[M-H]+：279.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.94(s，1H，CHO)，8.15(dd，1H，J＝8.01Hz，1.38Hz，Ar-H)，7.89(m，1H，Ar-H)，7.73(d，1H，J＝8.43Hz，Ar-H)，7.55(m，1H，Ar-H)，7.40(m，5H，Ar-H)，5.36(s，2H，CH2).
实施例9
N-(3-((3-(苯氧基)-4-氧-4H-色原酮)甲基氨基-4-氟苯)丙烷-1-磺酰胺(N5-1)
将100mgN4-1(0.358mmol)、70mgM4(0.300mmol)放入100mL三颈瓶中，加入20mL甲苯，加入5滴醋酸。将反应瓶放入油浴中，加热油浴置105摄氏度。反应1.5h，TLC监测反应，原料消失，停止反应。减压蒸除溶剂，得黄色固体。将固体放入100mL单颈瓶中，加入20mL甲醇，加入154mg氰基硼氢化钠(0.72mmol)，加入3滴醋酸，常温搅拌2h。TLC监测反应，原料消失，停止反应。将反应液缓慢加入100mL饱和NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯萃取3次(25mL*3)。合并有机层，减压蒸除溶剂，得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶10)，得到产物80mg，此步产率：45％。MS[M+H]+：497.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.50(s，1H，NH-SO2)，8.11(dd，1H，J＝8.23Hz，1.26Hz，Ar-H)，7.77(m，1H，Ar-H)，7.50(m，4H，Ar-H)，7.37(m，3H，Ar-H)，6.99(m，1H，Ar-H)，6.64(dd，1H，J＝7.83Hz，2.22Hz，Ar-H)，6.40(m，1H，Ar-H)，6.19(br，1H，NH)，4.29(d，2H，J＝6.06Hz，CH2)，2.82(t，2H，J＝7.60Hz，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，0.75(t，3H，J＝7.41Hz，CH3).
实施例10
N-(4-氟-3-((3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B1)
将50mgN5-1放入25mL二颈瓶中，加入10mL四氢呋喃，加入5mg(10％)Pd/C。密闭条件下，用氢气置换3次。常温搅拌，在氢气下反应。反应2h，TLC监测反应，原料消失，停止反应。将反应液用硅藻土过滤，并用四氢呋喃洗滤饼。所得滤液减压蒸除溶剂，得粗品。粗品经柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚1∶5)，得到产物25mg，此步产率：60％。MS[M+H]+：407.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.38(s，1H，NHSO2)，9.23(s，1H，OH)，8.07(dd，1H，J＝7.94Hz，1.23Hz，Ar-H)，7.74(m，1H，Ar-H)，7.54(d，1H，J＝8.37Hz，Ar-H)，7.43(t，1H，J＝7.62Hz，Ar-H)，6.98(m，1H，Ar-H)，6.66(dd，1H，J＝7.88Hz，2.22Hz，Ar-H)，6.40(m，1H，Ar-H)，6.28(br，1H，NH)，4.43(d，2H，J＝5.91Hz，CH2)，2.84(t，2H，J＝7.56Hz，CH2)，1.53(m，2H，CH2)，0.76(t，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3385.67，3222.58，1594.43，1536.78，1251.48，1141.00.
实施例11
2-溴-1-(4-氯-2-羟基苯基)乙酮(N1-2)
以16.4g溴化铜(0.074mol)，。5.7g4-氯-2羟基苯乙酮(0.037mol)为原料，制备过程同N1-1，得油状物。直接投下一步。
实施例12
7-氯-3-羟基-2-甲基-4H-色原酮-4-酮(N2-2)
以上述N1-2，20mL乙酸酐，5g乙酸钠，10mL浓硫酸为原料，制备过程同N2-1得到产物1.40g，此步产率：18％。MS[M-H]+：209.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.02(s，1H，OH)，8.07(d，1H，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.81(d，1H，J＝1.80Hz，Ar-H)，7.47(dd，1H，J＝8.59Hz，1.86Hz，Ar-H)，2.50(s，3H，CH3).
实施例13
3-(苯氧基)-7-氯-2-甲基-4H-色原酮-4-酮(N3-2)
以1.40gN2-2(6.7mmol)、1.4g溴苄(8.0mmol)、6.5g碳酸铯(20.1mmol)为原料，制备过程同N3-1，得到产物1.33mg，此步产率：66％。MS[M+H]+：301.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.09(d，1H，J＝8.58Hz，Ar-H)，7.83(d，1H，J＝1.77Hz，Ar-H)，7.53(dd，1H，J＝8.58Hz，1.24Hz，Ar-H)，7.44(m，2H，Ar-H)，7.37(m，3H，Ar-H)，5.06(s，2H，CH2)，2.27(s，3H，CH3).
实施例14
3-(苯氧基)-7-氯4-氧-4H-色原酮-2-甲醛(N4-2)
以1.1gN3-2(3.76mmol)、1.67gSeO2、20mL溴苯为原料，制备过程同N4-1，，得到产物0.50g，此步产率：43％。MS[M+H]+：315.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.90(s，1H，CHO)，8.13(d，1H，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.97(d，1H，J＝1.62Hz，Ar-H)，7.61(dd，1H，J＝1.77Hz，8.64Hz，Ar-H)，7.49(m，2H，Ar-H)，7.38(m，3H，Ar-H)，5.34(s，2H，CH2).
实施例15
N-(3-((3-(苯氧基)-7-氯4-氧-4H-色原酮)甲基氨基-4-氟苯)丙烷-1-磺酰胺(N5-2)
以113mgN4-2(0.358mmol)、70mgM4(0.3mmol、154mg氰基硼氢化钠(0.72mmol)为原料，制备过程同N5-1，得到产物89mg，此步产率：47％。直接投下一步。
实施例16
N-(4-氟-3-((7-氯-3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B2)
以50mgN5-2为原料，制备过程同B1，得产品24mg，此步产率：57％。MS[M+H]+：441.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.44(s，1H，NHSO2)，9.41(s，1H，OH)，8.07(d，1H，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.72(d，1H，J＝1.80Hz，Ar-H)，7.48(dd，1H，J＝8.61Hz，1.86Hz，Ar-H)，6.97(m，1H，Ar-H)，6.66(dd，1H，J＝7.85Hz，2.16Hz，Ar-H)，6.40(m，1H，Ar-H)，6.23(m，1H，Ar-H)，6.22(br，1H，NH)，4.41(d，2H，J＝5.76Hz，CH2)，2.86(t，2H，J＝1.35Hz，CH2)，1.55(m，2H，CH2)，0.78(t，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3247.07，1638.33，1526.34，1332.67，1201.26.
实施例17
2-溴-1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮(N1-3)
以16.4g溴化铜(0.074mol)，6.3g4-氟-2羟基苯乙酮(0.037mol)为原料，制备过程同N1-1，得油状物。
实施例18
7-氟-3-羟基-2-甲基-4H-色原酮-4-酮(N2-3)
以上述N1-3，20mL乙酸酐，5g乙酸钠，10mL浓硫酸为原料，制备过程同N2-1得到产物1.43g，此步产率：20％。MS[M-H]+：193.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.95(s，1H，OH)，8.12(m，1H，Ar-H)，7.55(dd，1H，J＝9.84Hz，2.31Hz，Ar-H)，7.32(m，1H，Ar-H)，2.51(s，3H，CH3).
实施例19
3-(苯氧基)-7-氟-2-甲基-4H-色原酮-4-酮(N3-3)
以1.43gN2-3(7.4mmol)、1.5g溴苄(8.9mmol)、7.2g碳酸铯(22.2mmol)为原料，制备过程同N3-1，得到产物1.35mg，此步产率：64％。MS[M-H]+：285.1H-NMR[DMSO-d6]δ8.09(d，1H，J＝8.58Hz，Ar-H)，7.83(d，1H，J＝1.77Hz，Ar-H)，7.53(dd，1H，J＝8.58Hz，1.24Hz，Ar-H)，7.44(m，2H，Ar-H)，7.37(m，3H，Ar-H)，5.06(s，2H，CH2)，2.27(s，3H，CH3).
实施例20
3-(苯氧基)-7-氟-4-氧-4H-色原酮-2-甲醛(N4-3)
以1.1gN3-3(3.76mmol)、1.67gSeO2、20mL溴苯为原料，制备过程同N4-1，，得到产物0.49g，此步产率：44％，直接投下一步。
实施例21
N-(3-((3-(苯氧基)-7-氟-4-氧-4H-色原酮)甲基氨基-4-氟苯)丙烷-1-磺酰胺(N5-3)
以107mgN4-3(0.358mmol)、70mgM4(0.3mmol、154mg氰基硼氢化钠(0.72mmol)为原料，制备过程同N5-1，得到产物88mg，此步产率：48％。MS[M-H]+：514.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.90(s，1H，CHO)，8.21(m，1H，Ar-H)，7.73(dd，1H，J＝2.13Hz，9.63Hz，Ar-H)，7.48(m，2H，Ar-H)，7.40(m，4H，Ar-H)，5.34(s，2H，CH2).
实施例22
N-(4-氟-3-((7-氟-3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B3)
以50mgN5-3为原料，制备过程同B1，得产品22mg，此步产率：54％。MS[M-H]+：425.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.41(s，1H，NHSO2)，9.33(s，1H，OH)，8.16(m，1H，Ar-H)，7.49(dd，1H，J＝9.73Hz，2.31Hz，Ar-H)，7.34(m，1H，Ar-H)，7.00(dd，1H，J＝11.6Hz，8.58Hz，Ar-H)，6.67(dd，1H，J＝7.88Hz，2.43Hz，Ar-H)，6.41(m，1H，Ar-H)，6.26(br，1H，NH)，4.12(d，2H，J＝5.73Hz，CH2)，2.88(t，2H，J＝7.56Hz，CH2)，1.55(m，2H，CH2)，0.80(m，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3272.49，1646.23，1619.14，1204.75，1145.12.
实施例23
2-溴-1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(N1-4)
以16.4g溴化铜(0.074mol)，8.0g5-溴-2羟基苯乙酮(0.037mol)为原料，制备过程同N1-1，得油状物。直接投下一步
实施例24
6-溴-3-羟基-2-甲基-4H-色原酮-4-酮(N2-4)
以上述N1-4，20mL乙酸酐，5g乙酸钠，10mL浓硫酸为原料，制备过程同N2-1得到产物1.60g，此步产率：17％。直接投下一步。
实施例25
3-(苯氧基)-6-溴-2-甲基-4H-色原酮-4-酮(N3-4)
以1.60gN2-4(6.3mmol)、1.3g溴苄(7.6mmol)、6.1g碳酸铯(18.9mmol)为原料，制备过程同N3-1，得到产物1.37mg，此步产率：63％。直接投下一步。
实施例26
3-(苯氧基)-6-溴-4-氧-4H-色原酮-2-甲醛(N4-4)
以1.3gN3-4(3.76mmol)、1.67gSeO2、20mL溴苯为原料，制备过程同N4-1，，得到产物0.63g，此步产率：47％。MS[M+H]+：360.1H-NMR[DMSO-d6]δ9.91(s，1H，CHO)，8.21(d，1H，J＝2.37Hz，Ar-H)，8.03(dd，1H，J＝8.98Hz，2.43Hz，Ar-H)，7.74(d，1H，J＝9.00Hz，Ar-H)，7.47(m，2H，Ar-H)，7.38(m，3H，Ar-H)，5.34(s，2H，CH2).
实施例27
N-(3-((3-(苯氧基)-6-溴-4-氧-4H-色原酮)甲基氨基-4-氟苯)丙烷-1-磺酰胺(N5-4)
以129mgN4-4(0.358mmol)、70mgM4(0.3mmol、154mg氰基硼氢化钠(0.72mmol)为原料，制备过程同N5-1，得到产物93mg，此步产率：45％。直接投下一步
实施例28
N-(4-氟-3-((6-溴-3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B4)
以50mgN5-4为原料，制备过程同B1，得产品21mg，此步产率：49％。1H-NMR[DMSO-d6]δ9.43(s，1H，NHSO2)，9.38(s，1H，OH)，8.15(d，1H，J＝2.37Hz，Ar-H)，7.87(dd，1H，J＝9.03Hz，2.49Hz，Ar-H)，7.53(d，1H，J＝8.94Hz，Ar-H)，6.98(m，1H，Ar-H)，6.64(dd，1H，J＝7.65Hz，2.01Hz，Ar-H)，6.39(m，1H，Ar-H)，6.26(br，1H，NH)，4.43(d，2H，J＝5.73Hz，CH2)，2.88(t，2H，J＝7.56Hz，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，0.80(m，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3269.57，1618.44，1527.17，1334.59.1145.83。

Claims (11)

1.通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9各自独立的表示氢、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基；
R6表示1-5个碳原子的烷基、环烷基、五元芳杂环、六元芳杂环、苯基或取代苯基。
X1表示-CH2-、-CO-或-CONH-；
X2表示-CO-、-CONH-或-SO2-。
2.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R4、R5、R7、R8表示氢。
3.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，R2、R3、R9表示氢、卤素。
4.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，R6表示1-5个碳原子的烷基、环烷基、五元芳杂环、六元芳杂环、苯基或取代苯基。
5.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，X1表示-CH2-。
6.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，X2表示-SO2-。
7.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，其中为下列任一化合物或其药学上可接受的盐：
N-(4-氟-3-((3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B1)，
N-(4-氟-3-((7-氯-3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B2)，
N-(4-氟-3-((7-氟-3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B3)，
N-(4-氟-3-((6-溴-3-羟基-4-氧-4H-色原酮)甲氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(B4)。
8.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(A)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸。
9.一种药物组合物，其中含有根据权利要求1的通式(A)化合物和药学上可接受盐和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1的通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关的临床疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中Raf激酶抑制剂有关的临床疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃癌或间皮瘤。
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