CN107382944A - 一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法 - Google Patents

一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法 Download PDF

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CN107382944A CN201710650027.9A CN201710650027A CN107382944A CN 107382944 A CN107382944 A CN 107382944A CN 201710650027 A CN201710650027 A CN 201710650027A CN 107382944 A CN107382944 A CN 107382944A
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Abstract

本发明公开了一类具抗肿瘤活性的含有香豆素结构的棉酚衍生物及其合成方法。该类化合物以4‑羟基香豆素及其衍生物和棉酚为原料，以有机碱为催化剂在较高沸点有机溶剂中合成一类新型香豆素棉酚衍生物，所得产物通过柱层析分离即得化合物A和B。该方法安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性，具有重要的医药应用价值。

Description

一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
棉酚(gossypol)是一种黄色多酚羟基双萘醛类化合物，是在棉株细胞间小的色素腺体中发现的一种含量较高的天然黄色色素，其化学结构由Adams等于1938年阐明。棉酚被公认为一种有效的男性避孕药同时存在较大毒性，其分子中的2个醛基不仅对棉酚的互变异构形式起到作用，还增强了它的化学活性，也有说它是构成棉酚毒性的主要因素。作为具有潜力的天然新产物，20世纪60年代早期，棉酚的抗肿瘤活性被证实，研究表明棉酚的抗肿瘤机制表现在其能抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化激活和干预拓扑异构酶-DNA复合物形成的稳定性，影响细胞的功能，同时对前列腺癌细胞系PC3的转化生长因子β1(TGF-β1)的表达有刺激作用，其作用于TGF-β1基因的表达，抑制细胞DNA合成和中止细胞于G0/Gl期等。
香豆素类药物是一类口服抗凝药物，它们的共同结构是4-羟基香豆素。香豆素的母核为苯骈α-吡喃酮，环上常常有羟基、烷氧基、苯基和异戊烯基等取代基其具有抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘及抗菌等多方面生物学活性，同时其也是一种应用十分广泛的天然香料。
发明内容
本发明的目的是利用棉酚的醛基与香豆素结构中含有活泼氢的位点结合设计合成一类具有香豆素结构的棉酚衍生物，以期达到更好的抗肿瘤活性。
本发明实现过程如下：
结构通式A和式B所示化合物，
其中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷基、卤素或环烷基，优选自氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素。
本发明的技术路线如下：
采用4-羟基香豆素或其衍生物和棉酚为原料，以有机碱为催化剂进行反应，所得产物经分离得到结构通式A和式B所示化合物。
具体来说，本发明制备方法包括以下步骤：
(1)将摩尔比为1:0.5～1:1.5的4-羟基香豆素或其衍生物与棉酚溶于有机溶剂，在有机碱催化剂反应体系中加热回流反应；
(2)薄层层析跟踪反应至完全，停止加热，将含有产物A和B的混合液减压浓缩后进行柱层析分离；
(3)采用体积比为2:1的乙酸乙酯-石油醚作为洗脱液，TLC跟踪至目标产品富集充分，将收集洗脱液静置析晶后抽滤，滤饼用乙醇洗涤，分别得到目标产物A与B的粗品；
(4)将目标产物A与B的粗品分别加入有机溶剂重结晶，过滤，干燥得到目标产物A与B。
上述步骤(1)中，有机溶剂选自乙腈、1,4-二氧六环、苯或甲苯，进一步优选为甲苯。
上述步骤(1)中，4-羟基香豆素或其衍生物与棉酚的摩尔比优选为1:1.2。
上述步骤(1)中，反应时间为8小时。
上述步骤(1)中，有机碱催化剂选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉，优选为吡啶。
上述步骤(4)中，重结晶溶剂优选为甲醇、乙醇或乙腈，优选为甲醇。
本发明的优点在于：反应原料易得，操作安全性高，反应条件温和，反应原料利用率高，所得具有香豆素结构的棉酚衍生物抗肿瘤活性高，适用于工业化生产。
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
本发明部分优选实施方案中化合物结构式如下所示：
实施例1
化合物(A-1)(Z)-1,1',6,6',7-pentahydroxy-8'-((4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-5，5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-7'-oxo-7',8'-dihydro-[2,2'-binaphthalene]-8-carbaldehyde和化合物(B-1)(8Z,8'Z)-1,1',6,6'-tetrahydroxy-8,8'-bis((4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-5，5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-[2,2'-binaphthalene]-7,7'(8H,8'H)-dione的制备。
将适量的4-羟基香豆素1.78g(11mmol)和棉酚6.2g(12mmol)用45mL甲苯溶解，置于圆底烧瓶中，磁力搅拌下缓慢滴加2～3滴吡啶于反应液中，加热到120℃，反应8小时。薄层层析方法跟踪反应至完全，停止加热，撤去冷凝装置，将反应体系的混合液减压浓缩，浓缩液经1000mL洗脱液乙酸乙酯-石油醚(2:1)反复洗脱，根据TLC跟踪结果收集洗脱液分别对化合物(A-1)和化合物(B-1)进行富集。将所得到的洗脱液静置析晶后抽滤，滤液回收，滤饼用少量乙醇洗涤，得化合物(A-1)、(B-1)粗品。将粗品(A-1)加入到反应器中，加入25ml乙醇进行重结晶，过滤，干燥得化合物(A-1)3.38g，同法精制得化合物(B-1)0.46g，总摩尔收率为62％。
化合物(A-1):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.57(2H,s),10.10(1H,s),8.30-8.98(2H,m),7.55-7.84(3H,m,J＝7.8Hz,1.3Hz),7.25(1H,s),6.83(1H,s),5.63(4H,s),2.78(1H,m),2.20-2.35(4H,m),1.98(3H,s),1.76(6H,d,J＝6.8Hz),1.41(6H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):190.2,178.6,172.3,165.6,161.4,157.9,154.7,153.4,145.0,142.6,139.8,137.2,135.4,133.1,132.6,127.3,125.4,123.8,123.3,119.6,117.1,116.3,115.7,112.6,109.5,90.7,39.8,38.4,37.1,30.8,26.1,21.3,20.9；MS(ESI)for(M+H)+:663.2.
化合物(B-1):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.57(4H,s),8.64(2H,d,J＝7.5Hz),7.51-7.68(6H,m,J＝7.5Hz),7.31(2H,s),6.76(2H,s),5.65(2H,s),2.57(6H,s),2.48(2H,m,J＝6.8Hz),1.36(12H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):177.8,171.4,160.8,158.2,157.4,151.5,141.4,136.9,136.2,133.4,127.3,125.8,125.4,124.8,123.3,118.3,117.3,114.6,104.2,25.9,22.8,20.1；MS(ESI)for(M+H)+:807.2.
实施例2
化合物(A-2)(Z)-8'-((6-chloro-4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen--3-yl)methylene)-1,1',6,6',7-pentahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-7'-oxo-7',8'-dihydro-[2,2'-binaphthalene]-8-carbaldehyde和化合物(B-2)(8Z,8'Z)-8,8'-bis((6-chloro-4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)--1,1',6,6'-tetrahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-[2,2'-binaphthalene]-7,7'(8H,8'H)-dione的制备
将适量的6-氯-4-羟基香豆素1.57g(8mmol)和棉酚4.67g(9mmol)用50mL 1,4-二氧六环溶解，置于圆底烧瓶中，磁力搅拌下缓慢滴加2～3滴三乙胺于反应液中，加热到110℃，反应7小时。薄层层析方法跟踪反应至完全，停止加热，撤去冷凝装置，将反应体系的混合液减压浓缩，浓缩液经500mL洗脱液乙酸乙酯-石油醚(2:1)洗脱，根据TLC跟踪结果收集洗脱液分别对化合物(A-2)和化合物(B-2)进行富集。将所得到的洗脱液静置析晶后抽滤，滤液回收，滤饼用少量乙醇洗涤，得化合物(A-2)、(B-2)粗品。将粗品(A-2)加入到反应器中，加入30ml甲醇进行重结晶，过滤，干燥得化合物(A-2)1.58g，同法精制得化合物(B-2)0.32g，总摩尔收率为64％。
化合物(A-2):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.61(2H,s),10.13(1H,s),9.02(1H,s),7.82-8.38(3H,m,J＝7.6Hz,1.5Hz),7.25(1H,s),6.80(1H,s),5.66(4H,s),2.82(1H,m),2.35-2.50(4H,m),1.99(3H,s),1.73(6H,d,J＝6.8Hz),1.36(6H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.3,177.8,170.6,162.1,158.4,157.1,153.0,152.3,151.0,148.9,141.9,140.4,138.8,137.8,137.1,136.7,136.0,128.5,127.3,126.0,124.5,123.5,122.1,120.4,118.3,116.2,113.9,108.3,26.4,26.1,25.8,24.2,22.7,20.4；MS(ESI)for(M+H)+:697.2.
化合物(B-2):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.77(4H,s),9.01(2H,s),7.81-8.23(4H,m,J＝7.5Hz),7.25(2H,s),6.81(2H,s),5.69(2H,s),2.56(6H,s),2.50(2H,m,J＝6.8Hz),1.41(12H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):179.0,171.6,161.8,159.4,158.1,151.2,141.5,138.6,138.0,134.7,132.0,130.4,127.7,126.8,125.4,123.1,120.4,118.8,117.6,103.9,27.3,23.8,20.5；MS(ESI)for(M+H)+:875.2.
实施例3
化合物(A-3)(Z)-8'-((4,7-dihydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-1,1',6,6',7-pentahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-7'-oxo-7',8'-dihydro-[2,2'-binaphthalene]-8-carbaldehyde和化合物(B-3)(8Z,8'Z)-8,8'-bis((4,7-dihydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-1,1',6,6'-tetrahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-[2,2'-binaphthalene]-7,7'(8H,8'H)-dione的制备。
将适量的4,7-二羟基香豆素1.60g(9mmol)和棉酚5.18g(10.5mmol)用50mL苯溶解，置于圆底烧瓶中，磁力搅拌下缓慢滴加2～3滴N-甲基吗啉于反应液中，加热到110℃，反应8小时。薄层层析方法跟踪反应至完全，停止加热，撤去冷凝装置，将反应体系的混合液减压浓缩，浓缩液经1000mL洗脱液乙酸乙酯-石油醚(2:1)反复洗脱，根据TLC跟踪结果收集洗脱液分别对化合物(A-3)和化合物(B-3)进行富集。将所得到的洗脱液静置析晶后抽滤，滤液回收，滤饼用少量乙醇洗涤，得化合物(A-3)、(B-3)粗品。将粗品(A-3)加入到反应器中，加入25mL乙腈进行重结晶，过滤，干燥得化合物(A-3)1.69g，收率40％；同法精制得化合物(B-3)0.70g，收率28％。总收率为68％。
化合物(A-3):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.31(2H,s),10.02(1H,s),8.43-8.67(2H,m,J＝7.5Hz),7.24(1H,s),6.77-6.92(2H,m,J＝7.4Hz),6.54(1H,s),5.75(1H,s),5.33(4H,s),2.79(1H,m),2.67(3H,s),2.54(3H,s),2.50(1H,m),1.82(6H,d,J＝6.8Hz),1.44(6H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):190.1,177.6,170.2,161.4,158.3,157.5,157.7,155.6,155.1,148.9,143.7,141.2,137.4,136.8,135.6,133.8,132.1,130.9,127.1,125.6,123.1,120.6,118.3,115.4,112.9,109.3,108.0,102.6,101.3,28.4,27.1,26.8,25.2,22.8,21.2；MS(ESI)for(M+H)+:679.2.
化合物(B-3):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.42(4H,s),8.41(2H,d,J＝7.4Hz),7.21(2H,s),6.72-6.89(2H,m,J＝7.5Hz),6.52(2H,s),5.68(4H,s),2.54(6H,s),2.44(2H,m,J＝6.8Hz),1.50(12H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):179.4,171.2,161.4,159.3,158.1,157.9,153.6,140.1,136.7,136.0,132.6,130.1,124.7,123.1,116.3,111.9,106.2,101.7,100.9,25.8,23.9,20.9；MS(ESI)for(M+H)+:839.2.
实施例4
化合物(A-4)(Z)-1,1',6,6',7-pentahydroxy-8'-((4-hydroxy-8-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-7'-oxo-7',8'-dihydro-[2,2'-binaphthalene]-8-carbaldehyde和化合物(B-4)(8Z,8'Z)-1,1',6,6'-tetrahydroxy-8,8'-bis((4-hydroxy-8-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-[2,2'-binaphthalene]-7,7'(8H,8'H)-dione的制备。
将适量的4-羟基-8-甲氧基香豆素1.92g(10mmol)和棉酚6.22g(12mmol)用50mL乙腈溶解，置于圆底烧瓶中，磁力搅拌下缓慢滴加2～3滴吡啶于反应液中，加热到100℃，反应8小时。薄层层析方法跟踪反应至完全，停止加热，撤去冷凝装置，将反应体系的混合液减压浓缩，浓缩液经1000mL洗脱液乙酸乙酯-石油醚(2:1)反复洗脱，根据TLC跟踪结果收集洗脱液分别对化合物(A-4)和化合物(B-4)进行富集。将所得到的洗脱液静置析晶后抽滤，滤液回收，滤饼用少量乙醇洗涤，得化合物(A-4)、(B-4)粗品。将粗品(A-4)加入到反应器中，加入25mL乙醇进行重结晶，过滤，干燥得化合物(A-4)2.22g，同法精制得化合物(B-4)0.81g，总摩尔收率为69.8％。
化合物(A-4):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.25(2H,s),10.04(1H,s),7.66-8.21(4H,m,J＝7.5Hz),7.23(1H,s),6.63(1H,s),5.33(4H,s),3.85(3H,s),2.87(1H,m),2.72(3H,s),2.55(3H,s),2.48(1H,m),1.93(6H,d,J＝6.8Hz),1.56(6H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.2,177.6,171.3,161.8,159.1,156.9,153.8,147.7,145.2,143.6,141.4,138.8,137.6,134.1,133.2,131.5,127.3,126.0,125.4,123.1,118.9,119.2,117.1,116.3,115.4,115.9,114.2,107.8,103.5,56.8,28.4,27.5,26.2 25.1 22.1,21.2；MS(ESI)for(M+H)+:693.2.
化合物(B-4):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.23(4H,s),7.47～7.63(6H,m,J＝7.5Hz),7.25(2H,s),6.63(2H,s),5.53(2H,s),3.83(6H,s),2.79(6H,s),2.50(2H,m,J＝6.8Hz),1.62(12H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):177.8,171.4,160.8,158.2,156.4,146.2,144.2,141.4,136.8,136.2,133.4,127.3,125.8,125.4,120.6,119.4,118.3,117.1,114.9,102.6,56.8,27.8,22.5,20.2；MS(ESI)for(M+H)+:867.3.
实施例5
化合物(A-5)(Z)-1,1',6,6',7-pentahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-7'-oxo-8'-((4,5,7-trihydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-7',8'-dihydro-[2,2'-binaphthalene]-8-carbaldehyde和化合物(B-5)(8Z,8'Z)-1,1',6,6'-tetrahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-8,8'-bis((4,5,7-trihydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-[2,2'-binaphthalene]-7,7'(8H,8'H)-dione的制备。
将适量的4,5,7-三羟基香豆素1.74g(9mmol)和棉酚5.18g(10mmol)用45mL甲苯溶解，置于圆底烧瓶中，磁力搅拌下缓慢滴加2～3滴三乙胺于反应液中，加热到120℃，反应8小时。薄层层析方法跟踪反应至完全，停止加热，撤去冷凝装置，将反应体系的混合液减压浓缩，浓缩液经1000mL洗脱液乙酸乙酯-石油醚(2:1)反复洗脱，根据TLC跟踪结果收集洗脱液分别对化合物(A-5)和化合物(B-5)进行富集。将所得到的洗脱液静置析晶后抽滤，滤液回收，滤饼用少量乙醇洗涤，得化合物(A-5)、(B-5)粗品。将粗品(A-5)加入到反应器中，加入25mL乙醇进行重结晶，过滤，干燥得化合物(A-5)2.20g，同法精制得化合物(B-5)0.48g，总摩尔收率为72％。
化合物(A-5):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.56(2H,s),10.11(1H,s),7.66(1H,s),7.23(1H,s),6.64(1H,s),6.42-6.58(2H,m,J＝7.4Hz),5.63(4H,s),5.35(2H,s),2.88(1H,m),2.69(3H,s),2.55(3H,s),2.42(1H,m,J＝6.8Hz),1.76(6H,d,J＝6.8Hz),1.41(6H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.2,179.6,171.3,161.8,160.3,159.2,158.1157.5,156.2,155.0,149.7,143.6,142.4,138.8,137.9,136.1,134.7,133.4,129.3,124.5,123.5,120.0,118.6,117.3,115.2,114.7,103.5,101.1,99.6,98.8,26.4,25.3,23.1,22.5,21.5；MS(ESI)for(M+H)+:695.2.
化合物(B-5):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.60(4H,s),7.25(2H,s),6.86(2H,s),6.30-6.78(4H,m,J＝7.4Hz),5.65(4H,s),5.32(2H,s),2.57(6H,s),1.88(2H,m,J＝6.8Hz),1.56(12H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):177.6,171.3,160.8,158.1,157.5,151.4,141.4,136.8,136.2,133.4,128.5,126.1,121.6,120.1,104.5,101.3,99.8,97.6,27.8,23.5,21.4；MS(ESI)for(M+H)+:871.2
实施例6
化合物(A-6)(Z)-1,1',6,6',7-pentahydroxy-8'-((4-hydroxy-5,7-dimethyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-7'-oxo-7',8'-dihydro-[2,2'-binaphthalene]-8-carbaldehyde和化合物(B-6)(8Z,8'Z)-1,1',6,6'-tetrahydroxy-8,8'-bis((4-hydroxy-5,7-dimethyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-[2,2'-binaphthalene]-7,7'(8H,8'H)-dione的制备。
将适量的4-羟基-5,7-二甲基香豆素1.90g(10mmol)和棉酚5.18g(12mmol)用45mL甲苯溶解，置于圆底烧瓶中，磁力搅拌下缓慢滴加2～3滴吡啶于反应液中，加热到120℃，反应8小时。薄层层析方法跟踪反应至完全，停止加热，撤去冷凝装置，将反应体系的混合液减压浓缩，浓缩液经1000mL洗脱液乙酸乙酯-石油醚(2:1)反复洗脱，根据TLC跟踪结果收集洗脱液分别对化合物(A-6)和化合物(B-6)进行富集。将所得到的洗脱液静置析晶后抽滤，滤液回收，滤饼用少量乙醇洗涤，得化合物(A-6)、(B-6)粗品。将粗品(A-6)加入到反应器中，加入25mL乙醇进行重结晶，过滤，干燥得化合物(A-6)2.03g，同法精制得化合物(B-6)0.51g，总摩尔收率为70％。
化合物(A-6):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.54(2H,s),10.03(1H,s),7.63(1H,s),7.29(1H,s),6.98-7.12(2H,m,J＝7.4Hz),6.76(1H,s),5.38(4H,s),2.88(1H,m),2.72(3H,s),2.64(3H,s),2,32-2.55(7H,m,J＝6.8Hz),1.83(6H,d,J＝6.8Hz),1.56(6H,d J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):196.2,177.6,171.3,161.8,157.4,156.9,154.0,149.9,143.6,139.4,137.3,136.2,135.4,134.5,133.4,132.4,128.5,127.1,125.3,123.1,118.6,117.3,116.6,114.5,113.4,112.5,103.5,28.1,27.8,25.0,23.5,21.8；MS(ESI)for(M+H)+:691.3.
化合物(B-6):
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.65(4H,s),7.28(2H,s),6.93-7.21(4H,m,J＝1.5Hz),6.82(2H,s),5.43(2H,s),2.56(6H,s),2.49(2H,m,J＝6.8Hz),2.37(6H,s),2.26(6H,s),1.66(12H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):177.6,171.2,161.6,157.5,157.9,149.9,141.4,139.9,138.2,137.4,136.2,133.6,127.1,125.2,123.1,116.3,28.8,23.2,21.7,20.8；MS(ESI)for(M+H)+:863.3.
实施例7本发明化合物的抗肿瘤活性测试
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用：人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(A-549)，人胃癌细胞(SGC-7901)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成的100μmol/L的溶液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为0.1，1，10，20，40，60，80，100μmol/L。
将上市的抗子宫肌瘤药物棉酚(Gossypol)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10％灭活新生牛血清和青霉素、链霉素(各100万U/L)的1640培养液中，置于37℃，5％CO2，饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3天传代1次，传代时首先倒出培养液，PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中，添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定：
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜(MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比，因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以2×104/mL的密度接种于96孔培养板中，每孔100μl。培养24小时后，将待测化合物以0.1，1，10，20，40，60，80，100μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4％DMSO的培养液作对照。药物作用48小时后，去上清，每孔加入100μl MTT(2-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-3，5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐)(1mg/mL)，继续培养4小时，弃上清，每孔加入100μl DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570nm处测定吸光度值，采用IC50计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的具有香豆素结构的棉酚类衍生物，样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
表1化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μmol/L)
测试结果显示所制备的具有香豆素结构的棉酚类衍生物在所测试的3种细胞株中均表现出了良好的抗肿瘤活性，其中化合物(A-1)活性最佳，在A549细胞株中表现出比棉酚更好的活性，另外如化合物(A-3)、(B-1)等在不同的细胞株中也表现出了良好的抗肿瘤活性。以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的研究。

Claims (10)

1.结构通式A和B所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4 独立地选自氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷基、卤素或环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1、R2、R3、R4优选自氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素。
3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：
采用 4-羟基香豆素或其衍生物和棉酚为原料，以有机碱为催化剂进行反应，所得产物经分离得到结构通式A和式B所示化合物。
4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将摩尔比为1:0.5~1:1.5的4-羟基香豆素或其衍生物与棉酚溶于有机溶剂，在有机碱催化剂反应体系中加热回流反应；
（2）薄层层析跟踪反应至完全，停止加热，将含有产物A和B的混合液减压浓缩后进行柱层析分离；
（3）采用体积比为2:1的乙酸乙酯-石油醚作为洗脱液，TLC跟踪至目标产品富集充分，将收集洗脱液静置析晶后抽滤，滤饼用乙醇洗涤，分别得到目标产物A与B的粗品；
（4）将目标产物A与B的粗品分别加入有机溶剂重结晶，过滤、干燥得到目标产物A与B。
5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，有机溶剂选自乙腈、1,4-二氧六环、苯或甲苯，进一步优选为甲苯。
6.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，4-羟基香豆素或其衍生物与棉酚的摩尔比为1:1.2。
7.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，反应时间为8小时。
8.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，有机碱催化剂选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉，优选为吡啶。
9.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，重结晶溶剂优选为甲醇、乙醇或乙腈，优选为甲醇。
10.权利要求1所述化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112624942A (zh) * 2020-07-08 2021-04-09 陕西盘龙医药股份有限公司 具有抗白血病活性的棉酚异氰酸酯衍生物及其合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080275016A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-06 Arbiser Jack L Fulvene and fulvalene analogs and their use in treating cancers
CN102311449A (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 中国科学院上海生命科学研究院 棉酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103554074A (zh) * 2013-11-05 2014-02-05 苏州大学 一种3-三氟甲基香豆素衍生物的制备方法
CN104974123A (zh) * 2015-07-13 2015-10-14 渤海大学 具有抗氧化活性的香豆素类化合物及其制备方法与应用
CN105315252A (zh) * 2014-07-03 2016-02-10 中国药科大学 基于3-羟基色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080275016A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-06 Arbiser Jack L Fulvene and fulvalene analogs and their use in treating cancers
CN102311449A (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 中国科学院上海生命科学研究院 棉酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103554074A (zh) * 2013-11-05 2014-02-05 苏州大学 一种3-三氟甲基香豆素衍生物的制备方法
CN105315252A (zh) * 2014-07-03 2016-02-10 中国药科大学 基于3-羟基色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104974123A (zh) * 2015-07-13 2015-10-14 渤海大学 具有抗氧化活性的香豆素类化合物及其制备方法与应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112624942A (zh) * 2020-07-08 2021-04-09 陕西盘龙医药股份有限公司 具有抗白血病活性的棉酚异氰酸酯衍生物及其合成方法
CN112624942B (zh) * 2020-07-08 2024-04-02 陕西盘龙医药股份有限公司 具有抗白血病活性的棉酚异氰酸酯衍生物及其合成方法

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