CN102993093A - N,n’-二取代二苯基硫脲类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐：其中，R1选自以下的组：H,C1-C8的烷基，F，CI，Br，I，CF3,OCF3、NO2,CN,R2O,SO2NH2,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它们的二取代或三取代的基团，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C8的烷基；L=NHR10，NHOR11，NR12R13，
其中R10，R11，R12,R13分别为H或C1-C8的烷基、环烷基、芳基。本发明所述式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐具有对多种肿瘤细胞株的抑制作用，可作为有效成分用于制备肿瘤方面的治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域，具体而言，本发明涉及具有通式Ⅰ的、具有抗肿瘤性能的二苯基硫脲类化合物及其制备方法、药物组合物及用途。
背景技术
肿瘤是威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管疾病而位居第二。据统计，全球每年肿瘤死亡总数达700万人，我国每年死于肿瘤的患者100多万人，并呈现逐年增加的趋势。WHO最近宣称，到2020年全世界肿瘤发病率将是现在的2倍。目前我国临床上传统治疗恶性肿瘤的药物有：烷化剂类（如环磷酰胺）、抗代谢类（如5-氟脲嘧啶、培美曲塞）、抗生素类（如伊达比星）、植物药（如羟基喜树碱）等。它们在临床上治疗效果明显，但缺点在于：特异性低、选择性差，导致明显的毒副作用，易产生严重的肿瘤多药耐药现象。
随着分子生物学的发展，当今抗肿瘤药物的研究正在从传统的细胞毒性药物，向针对特定靶点和作用机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。蛋白酪氨酸激酶是近年来国内外广泛关注的抗肿瘤作用的新靶点之一（黄敏，丁健，抗肿瘤药物新靶点，中国处方药，2006，12（57），10-15），目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，已经有多个酪氨酸激酶抑制剂药物上市和进入临床研究。随着对肿瘤病灶部位分子水平研究的深入，发现了许多新的治疗靶点，新型的多靶点小分子抗肿瘤药物逐渐被开发成功，开辟了肿瘤治疗的新途径。多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKIs)的抗肿瘤机制通常包括抑制新生血管生成、对肿瘤细胞存活和增殖时造成的多个酪氨酸激酶受体异常水平进行调控，是目前肿瘤治疗药物的发展方向。
目前已上市应用于临床的有索拉非尼(sorafenib)、尼罗替尼(nilotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、依马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、和埃罗替尼(erlotinib)，正处于临床研究中的有瓦他拉尼(vatalanib)、坦度替尼(tandutinib)、阿西替尼(axitinib)、诺拉替尼（Neratinib）和pazopanib等。
我们在研究各类酪氨酸激酶晶体结构的基础上，设计了一类二苯基硫脲类化合物，与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经体外细胞株筛选，所设计的化合物具有较好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有酪氨酸激酶多靶点抑制作用的新型结构的一类化合物，包括具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式Ⅰ的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可以接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，及其在抗肿瘤方面的应用。
现结合本发明的目的，对本发明的内容进行具体描述。
本发明具有通式Ⅰ的化合物具有下述结构式：
其中，R1为以下基团中的任一种：H,C1-C8的烷基，F，CI，Br，I，CF3,OCF3、NO2,CN,R2O,SO2NH2,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它们的二取代或三取代的基团，其中R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C8的烷基。
L=NHR10，NHOR11，NR12R13， 
其中R10,R11,R12,R13分别为H或C1-C8的烷基、环烷基、芳基。
优选以下通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐，
其中：R1为以下基团中的任一种：H,C1-C4的烷基，F，CI，CF3,OCF3,CN,R2O,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它们的二取代或三取代的组合，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C4的烷基。
L=NHR10，NHOR11，NR12R13， 其中R10,R11,R12,R13分别为H或C1-C6的烷基、环烷基，芳基。
更优选的本发明具有通式Ⅰ的化合物如下表所示：
本发明所述通式Ⅰ化合物通过以下步骤合成：
参照文献方法，化合物Ⅱ在三乙烯二胺存在下，与二硫化碳反应先生成芳氨基二硫代甲酸盐(III)，然后与BTC反应制得化合物(Ⅳ)（杜晓华，许响生等，农药，2004，43（2），78-79；Yao,J.;Chen,J.et al.Bioorg.Med.Chem.2012,20,2923）。
2-吡啶甲酸在DMF存在下与氯化亚砜反应，得到4-氯-2-吡啶甲酰氯（或其盐酸盐），接着与甲醇发生酯化反应生成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯（或其盐酸盐），4-氯-2-吡啶甲酸甲酯与伯胺或仲胺及其衍生物(HL)反应得到相应的吡啶甲酰胺类化合物（Ⅴ）。
L如前所述为：
L=NHR10，NHOR11，NR12R13，
其中R10,R11,R12,R13分别为H、C1-C6的烷基、环烷基或芳基。
化合物（Ⅴ）在强碱MH或MOR作用下与间氨基苯酚缩合得到相应的化合物（Ⅵ）。这里强碱MH或MOR指NaH，KH，NaOMe，NaOEt，t-BuOK或i-PrONa等。
化合物Ⅳ与化合物（Ⅵ）在适当的有机溶剂中反应得到具有通式Ⅰ的化合物，该化合物与相应的酸在适当的有机溶剂或无需任何溶剂条件下反应得到通式Ⅰ的化合物其药学上可以接受的盐。
本发明所述的具有通式Ⅰ结构的化合物的药学上可以接受的盐包括，但不限于与下述无机酸和有机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，水杨酸，苯基乙酸和杏仁酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用粉针、小输液及大输液等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受的辅料及填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、 淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的黏合剂包括淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、泡腾崩解剂的一种或几种组合物。
本发明所述式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐具有对多种肿瘤细胞株的抑制作用，可作为有效成分用于制备肿瘤方面的治疗药物。本发明所述通式Ⅰ化合物的活性是通过体外抗肿瘤模型验证的。体外活性测试所选用的肿瘤细胞株包括：人肝癌细胞株HepG2、人前列腺癌细胞株PC-3、人结肠癌细胞株HCT-116、人食管癌细胞株CaEs-17、人脑胶质瘤细胞株U251、人胃癌细胞株BGC-823、人乳腺癌细胞株MDA-MB-231等，但不限于上述肿瘤细胞株。
本发明所述式Ⅰ化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式Ⅰ化合物的剂量可由医生根据有关情况决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
为进一步说明本发明，结合以下实施例具体说明：
实施例1
3,4-二氟苯异硫氰酸酯(Ⅳ-1)
在100ml三口烧瓶中加入3,4-二氟苯胺(2g,15.5mmol)、三乙烯二胺(2.08g，18.6mmol)和40ml甲苯，室温搅拌溶解。然后30min内滴加二硫化碳(3.5g，46.5mmol)，滴完后于15~25℃保温反应8~10h，反应结束后，抽滤，滤饼用3ml甲苯淋洗一次，烘干，得到粉末状3,4-二氟苯胺基二硫代甲酸盐。将所得的3,4-二氟苯胺基二硫代甲酸盐悬浮于40mL DMC中，开动搅拌冷至-5~0℃。慢慢滴加溶有BTC(5.0g,17.0mmol)的25ml DMC，滴完后，室温反应2.0h，然后加热至回流，保温1.5-2h。反应结束后，冷却至室温，抽滤除去不溶物，滤液减压蒸馏，得到3,4-二氟苯基异硫氰酸酯粗品。经柱层析（硅胶G，乙酸乙酯/石油醚=1/1）纯化，得到无色油状液体1.98g,含量：99.1%(GC),收率：74.5%。
IR：3015(νAr-H),2040(νN=C=S),1580,1475[νc=c(苯环碳架)]cm-1
化合物(Ⅳ-1)是具有通式为(Ⅳ)的化合物中的一个，其他取代苯基异硫氰酸酯(Ⅳ)的合成方法同实施例1，实验结果如下表所示。
4-氯-2-吡啶甲酸甲酯
将50ml氯化亚砜加入150ml的反应瓶中，在不断搅拌下慢慢加入2-吡啶甲酸(15g,0.122mol)，升温回流反应10h。降至室温，加入100ml甲苯，减压蒸馏回收甲苯，得到棕黄色油状物。加入40ml甲醇，在30℃左右保温反应2h，抽滤，干燥，得到浅黄色固体16.4g,收率78.5%，mp:105-112℃，含量96.8%(HPLC)。
N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺（Ⅴ-1）
将4-氯-2-吡啶甲酸甲酯(10g,58.3mmol)溶于10ml甲醇中，搅拌下形成浅黄色悬浊液。在0℃下滴加甲胺的THF溶液（5g,0.175mol）,滴加完毕，在5℃下反应4h。减压回收溶剂，残余物加入100ml乙酸乙酯，搅拌均匀后过滤，滤液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩、结晶、过滤、洗涤、干燥，得到浅黄色结晶8.7g，收率87.5%，mp:41-42℃,含量99.2%（HPLC）。
1H-NMR(DMSO-d6)2.78(s,3H),7.78(dd,J=5.1,2.2Hz,1H),8.20(d,J=2.2Hz,1H),8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.84(br d,1H);
化合物(Ⅴ-1)是具有通式为(Ⅴ)的化合物中的一个，其他4-氯-2-吡啶甲酰胺衍生物(Ⅴ)的合成方法同实施例3，实验结果如下表所示。
3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基)苯胺（Ⅵ-1）
将3-氨基苯酚(4.80g,44.0mmol)加入DMF(60ml)中，接着加入叔丁醇钾(5.15g,45.0mmol)、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺（7.5g,43.9mmol）和K2CO3(3.25g,23.5mmol)，升温至80-85℃，保温反应8h。将反应混合物降至室温，加入200ml乙酸乙酯和200ml的饱和食盐水，水相用乙酸乙酯200ml提取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，真空干燥，得到浅黄色固体3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基)苯胺（Ⅵ-1）7.8g，收率72.6%，mp:143-145℃,纯度98.1%（HPLC）。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ2.97(d,J=5.1Hz,3H,-NHCH3),4.11(br s,2H，-NH2),6.36-6.40(m,2H,aryl),6.53(dd,J=8.0,1.6Hz,1H,aryl)，6.92(dd,J=5.5,2.5Hz,1H,pyridine),7.12(t,J=8.0Hz,1H,aryl)，7.71(d,J=2.5Hz,1H,pyridine),8.13(br d,1H,CONH-),8.31(d,J=5.6Hz,1H,pyridine).ESI-MS m/z244.2[M+H]+
化合物(Ⅵ-1)是具有通式为(Ⅵ)的化合物中的一个，其他具有通式(Ⅵ)的苯胺衍生物的合成方法同上实施例，实验结果如下表所示。
目标化合物的合成
4-{3-[3-(3,4-二氟苯基硫脲基)-苯氧基]}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（JYB01）
将3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基)苯胺（Ⅵ-1）(1.5g，6.16mmol)加入100ml三口反应瓶中，加CH2Cl210ml搅拌溶解，冰浴降温至5℃以下，缓慢滴加3,4-二氟苯异硫氰酸酯(1.05g，6.15mmol)的CH2Cl2溶液6ml，0℃以下反应约2h，撤去冰浴后室温反应约18h，向反应体系加入石油醚约60ml，搅拌，抽滤，洗涤，干燥得类白色固体2.23g(JY-B01)，收率87.6%，HPLC测含量98.1%，mp：93-96℃。
化合物(JY-B01)是具有通式为(Ⅰ)的化合物中的一个，其他具有通式(Ⅰ)的二苯硫脲类化合物的合成方法同JY-B01，实验结果如下表所示。
上表中化合物JY-B01到JY-B29的结构表征数据
JY-B01：4-{3-[3-(3,4-二氟苯基硫脲基)-苯氧基]}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺：
白色粉末状固体。Mol.Wt.:414.428,Mp:92-96℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.79(d,J=4.8Hz,3H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.22(m,2H),7.39-7.49(m,5H),7.67(m,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),8.80(d,J=4.8Hz,1H),10.03(s,1H),10.08(s,1H).
JY-B02:4-{3-[3-[3,4-二氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷:白色粉末，Mol.Wt.:454.492，133-137℃.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.822(t,J=6.0Hz,4H,CH2CH2),3.453(t,J=6.6Hz,2H,CH2),3.573(t,J=6.6Hz,2H,CH2),6.992(dd,J=7.8,1.8Hz,1H,aryl),7.112(dd,J=6.0,2.4Hz,1H,pyridine),7.170(d,J=2.4Hz,1H,pyridine),7.209-7.224(m,1H,aryl),7.351(d,J=9.0Hz,1H,aryl),7.378-7.426(m,1H,aryl),7.450-7.477(m,2H,aryl),7.651-7.689(m,1H,Aryl),8.491(d,J=6.0Hz,1H,pyridine),10.020(s,1H,-NHCS-),10.075(s,1H,-NHCS-)
JY-B03：4-{3-[3-[2,4-二氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺：类白色粉末，Mol.Wt.:447.338，Mp：154-157℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.79(d,J=4.2Hz,3H),7.01(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),7.21(q,J=3.0Hz,1H),7.42-7.43(m,2H),7.44-7.50(m,2H),7.55(s,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),8.80(d,J=4.8Hz,1H),9.65(s,1H),10.22(s,1H);
JY-B04:4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺:类白色粉末，Mol.Wt.:446.445，Mp:128-132℃.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.791(d,J=4.8Hz,3H，-NHCH3),7.006(dd,J=7.8,1.8Hz,1H,aryl),7.214(dd,J=5.4,2.4Hz,1H,pyridine),7.392(d,J=8.4Hz,1H,aryl),7.466-7.496(m,4H),7.563(t,J=7.8Hz,1H,aryl),7.743(d,J=7.8Hz,1H,aryl),7.943(s,1H,aryl),8.530(d,J=5.4Hz,1H,pyridine),8.791(q,J=4.8Hz1H,-NHCH3),10.163(s,1H,-NHCS-),10.203(s,1H,-NHCS-).
JY-B05:4-{3-[3-(4-氯苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺:淡黄色粉末，Mol.Wt.:412.893,Mp:163-166℃.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.79(d,J=4.8Hz,3H),6.98(m,1H),7.22(q,J=3.0,1H),7.39(m,3H),7.45-7.51(m,5H),8.53(d,J=5.4,1H),8.79(q,J=4.8Hz,1H),10.03(s,1H),10.05(s,1H);
JY-B06:4-{3-[3-(4-三氟甲氧苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺:类白色粉末，Mol.Wt.:462.445,Mp:130-133℃.Mol.Wt.:454.972,Mp:110-112℃
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.791(d,J=4.8Hz,3H，-NHCH3),6.990(dd,J=8.4,1.8Hz,1H,aryl),7.212(dd,J=5.4,2.4Hz,1H,pyridine),7.338(d,J=9.0Hz,2H,aryl),7.396(d,J=8.4Hz,1H,aryl),7.455-7.486(m,3H),7.585(d,J=9.0Hz,2H,aryl),8.531(d,J=5.4Hz,1H,pyridine),8.791(q,J=4.8Hz1H,-NHCH3),10.061(s,1H,-NHCS-),10.094(s,1H,-NHCS-).
JY-B07:4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷:类白色粉末，Mol.Wt.:486.509,Mp：162-165℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.82(m,4H),3.45(t,J=6.6Hz,2H),3.57(t,J=6.6Hz,2H),7.01(dd,J=7.8,1.8Hz,1H,aryl),7.22(dd,J=5.4,2.4Hz,1H,pyridine),7.39(d,J=8.4Hz,1H,aryl),7.46-7.49(m,4H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H,aryl),7.74(d,J=7.8Hz,1H,aryl),7.94(s,1H,aryl),8.52(d,J=5.4Hz,1H),10.163(s,1H),10.203(s,1H);
JY-B08:4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷:白色粉末，Mol.Wt.:520.954,Mp:145-148℃
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.82(t,J=6.6Hz,4H,CH2CH2),3.45(t,J=6.6Hz,2H,CH2),3.57(t,J=6.6Hz,2H,CH2),7.016(dd,J=7.8,1.8Hz,1H,aryl),7.118(dd,J=5.4,2.4Hz,1H,pyridine),7.178(d,J=2.4Hz,1H,pyridine),7.359(dd,J=8.4,1.2Hz,1H,aryl),7.440(t,J=1.8Hz,1H,aryl),7.482(t,J=7.8Hz,1H,aryl),7.674(d,J=8.4Hz,1H,aryl),7.78(dd,J=8.4,2.4Hz,1H,aryl),8.078(d,J=2.4Hz,1H,Aryl),8.49(d,J=5.4Hz,1H,pyridine),10.200(s,1H,-NHCS-),10.267(s,1H,-NHCS-).
JY-B09:4-{3-[3-[4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-苄基吡啶-2-甲酰胺:类白色粉末，Mol.Wt.:488.989,Mp：131-134℃.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ4.46(d,J=6.0Hz,2H),6.99(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.23(m,2H),7.30(d,J=4.2Hz,4H),7.38-7.40(m,3H),7.45-7.51(m,5H),8.55(d,J=5.4Hz,1H),9.37(t,J=6.0Hz,1H),10.03(s,1H),10.06(s,1H);
JY-B10:4-{3-[3-[3,4-二氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-环己基吡啶-2-甲酰胺:白色粉末,Mol.Wt.:482.545,Mp：159-161℃.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.12~1.41(m，6H),1.68-1.78(m,4H),3.74(m,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.23(m,2H),7.38-7.48(m,5H),7.67(m,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),10.04(s,1H),10.09(s,1H);
JY-B11:4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-环己基吡啶-2-甲酰胺:类白色粉末，Mol.Wt.:549.008，Mp：148-150℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.11~1.41(m，6H),1.68-1.784(m,4H),3.73(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.22(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.51(m,3H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),10.20(s,1H),10.25(s,1H);
JY-B12:4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-环己基吡啶-2-甲酰胺:淡黄色粉末Wt.:514.563,Mp：138-140℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.12~1.42(m,6H),1.68-1.79(m,4H),3.75(m,1H),7.00(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),7.223(m,1H),7.396(d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.50(m,4H),7.564(t,J=7.8Hz,1H),7.740(d,J=8.4Hz,1H),7.945(s,1H),8.45(d,J=8.4Hz,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),10.17(s,1H),10.21(s,1H);
JY-B13:4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-苄基吡啶-2-甲酰胺:类白色粉末,Mol.Wt.:522.541，Mp：132-134℃。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ4.46(d,J=6.0Hz,2H),7.01(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.22-7.25(m,2H),7.30(d,J=4.2Hz,4H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.49(m,4H),7.56(t,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.55(d,J=5.4Hz,1H),9.37(t,J=6.0Hz,1H),10.16(s,1H),10.21(s,1H);
JY-B14：4-{3-[3-(4-三氟甲氧苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-苄基吡啶-2-甲酰胺：浅黄色粉末，Mol.Wt.:538.541，Mp：155-158℃。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ4.46(d,J=6.0Hz,2H),6.99(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.215-7.25(m,2H),7.30(d,J=4.2Hz,4H),7.340(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),7.45-7.49(m,3H),7.58(m,2H),,8.55(d,J=6.0Hz,1H),9.38(t,J=6.6Hz,1H),10.06(s,1H),10.10(s,1H);
JY-B15:4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺:淡黄色粉末，Mol.Wt.:494.917,MP.137-140℃。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.10(t,J=7.2Hz,3H),3.29(m,2H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.22(q,J=3.0Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.52(m,3H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),8.83(t,J=6.0Hz,1H),10.20(s,1H),10.26(s,1H);
JY-B16:4-{3-[3-[3,4-二氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺:白色粉末,Mol.Wt.:428.455,Mp：147-149℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.10(t,J=7.2Hz,3H),3.29(m,2H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.22(m,2H),7.39-7.49(m,5H),7.67(m,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),8.84(t,J=6.0Hz,1H),10.04(s,1H),10.09(s,1H);
JY-B17:4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺:淡黄色粉末Mol.Wt.:460.472,Mp：140-142℃.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.10(t,J=7.2Hz,3H),3.29(m,2H),7.01(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),7.22(m,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.46-7.50(m,4H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),8.84(t,J=6.0Hz,1H),10.17(d,1H),10.21(d,1H);.
JY-B18:4-{3-[3-(4-三氟甲氧苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺:白色粉末,Mol.Wt.:490.498,熔点：153-155℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.17(d,J=5.4Hz,6H),4.07(m,1H),6.99(m,1H),7.23(q,J=3.0Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.48(m,3H),7.58(m,2H),8.50(d,J=8.4Hz,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),10.07(s,1H),10.101(s,1H);
JY-B19：4-{3-[3-(4-氯苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺;白色粉末,Mol.Wt.:440.946,熔点：157-159℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.17(d,J=5.4,6H),4.07(m,1H),6.98(m,1H),7.22(q,J=3.0,1H),7.39(m,3H),7.45-7.51(m,5H),8.50(d,J=8.4,1H),8.53(d,J=5.4,1H),10.03(s,1H),10.06(s,1H);
JY-B20：4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺;类白色粉末,Mol.Wt.:506.928,熔点：156-158℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.66-0.68(m,4H),2.82-2.92(m,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.22(q,J=3.0Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.52(m,3H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.51(d,J=5.4Hz,1H),8.73(d,J=5.4Hz,1H),10.20(s,1H),10.25(s,1H);
JY-B21：4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺;白色粉末,Mol.Wt.:472.483,熔点：144-146℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.68(m,4H),2.83-2.92(m,1H),7.01(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),7.23(m,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.50(m,4H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),8.73(d,J=5.4Hz,1H),10.17(s,1H),10.21(s,1H);
JY-B22：4-{3-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷;白色粉末,Mol.Wt.:502.509,熔点：133-136℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.82(t,J=6.6Hz,4H),3.43(t,J=6.6Hz,2H),3.57(t,J=6.6Hz,2H),6.99(m,1H),7.23(q,J=3.0Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.48(m,3H),7.58(m,2H),8.50(d,J=8.4Hz,1H),10.07(s,1H),10.10(s,1H);
JY-B23：4-{3-[3-(3-氯-4-氟苯基)硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷;类白色粉末,Mol.Wt.:470.947,熔点：150-153℃
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.82(t,J=6.0Hz,4H),3.45(t,J=6.6Hz,2H),3.57(t,J=6.6Hz,2H),6.99(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.11(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.21-7.22(m,1H,aryl),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.37-7.42(m,1H),7.45-7.48(m,2H),7.65-7.69(m,1H),8.49(d,J=6.0Hz,1H),10.01(s,1H),10.05(s,1H).
JY-B24：4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺;白色粉末,Mol.Wt.:480.891,熔点：170-173℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.79(d,J=4.8Hz,3H),7.008(d,J=8.4Hz,1H),7.223(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),7.381(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.52(m,3H),7.663(d,J=8.4Hz,1H),7.782(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),8.076(d,J=1.8Hz,1H),8.532(d,J=5.4Hz,1H),8.796(d,J=4.8Hz,1H),10.20(s,1H),10.25(s,1H);
JY-B25：4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷;类白色粉末,Mol.Wt.:504.499,熔点：163-165℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.82(t,J=6.6Hz,4H),3.45(t,J=6.6Hz,2H),3.57(t,J=6.6Hz,2H),7.02(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.12(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.36(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.44(t,J=1.8Hz,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz, 1H),7.78(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),10.18(s,1H),10.26(s,1H);
JY-B26：4-{3-[3-(4-三氟甲氧苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺;黄色粉末,Mol.Wt.:476.471,熔点：115-117℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.10(t,J=7.2Hz,3H),3.29(m,2H),7.01(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),7.21(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),7.34(d,J=9.0Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.48(m,3H),7.58(d,J＝9.0Hz,2H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),8.79(q,J=4.8Hz,1H),10.06(s,1H),10.09(s,1H);
JY-B27：4-{3-[3-(4-氯苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺;白色粉末,Mol.Wt.:426.919,熔点：148-150℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.10(t,J=7.2Hz,3H),3.29(m,2H),6.98(m,1H),7.22(q,J=3.0,1H),7.39(m,3H),7.45-7.51(m,5H),8.50(d,J=8.4,1H),8.53(d,J=5.4,1H),10.03(s,1H),10.06(s,1H);
JY-B28：4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺;类白色粉末,Mol.Wt.:474.499,熔点：159-161℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.17(d,J=5.4,6H),4.07(m,1H),7.01(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),7.22(m,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.46-7.50(m,4H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),8.84(t,J=6.0Hz,1H),10.17(d,1H),10.21(d,1H);
JY-B29：4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺;类白色粉末,Mol.Wt.:508.944,熔点：149-151℃
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.17(d,J=5.4,6H),4.07(m,1H),7.01(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),7.22(m,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.52(m,3H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),8.83(t,J=6.0Hz,1H),10.20(s,1H),10.26(s,1H);
实施例2
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎后过100目筛，称取主药加辅料乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠和微晶纤维素充分混合，过60目筛三次，加入10%聚维酮溶液，混合，制软材，过20目筛，制得湿颗粒，于50-60℃干燥后，加硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，充分混合，检测，压片。
实施例3
制备工艺：将活性成分粉碎后过100目筛，加辅料二氧化硅、硬脂酸镁，充分混合，检测，灌装于4号胶囊。
实施例4
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎后过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒剂过18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁，充分混合，检测，压片。
实施例5
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎后过100目筛，充分混合，再加入黏合剂制得软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，检测，包装。
实施例6
制备工艺：取注射用水50.0ml，称取处方量的磷酸二氢钠、柠檬酸、氯化钠搅拌使其溶解，加入主药搅拌溶解。用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH为4.0-7.0，加入0.1%的活性炭吸附20min。先用0.45um的滤膜滤过，再用0.22um精滤。按每安瓿1mL灌装，105℃高温灭菌 30min即得注射液。
实施例7
制备工艺：取注射用水100.0ml，加入主药、甘露醇、乳糖、罗波沙姆搅拌溶解。用1mol/L的枸橼酸调pH为7.0-9.0，补加水至150ml。加入0.5g的活性炭，在30℃搅拌30min，脱炭。采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1mL分装，预冻2h后，冷冻下减压干燥12h，至样品温度至室温后再干燥5h，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例8
制备工艺：取注射用水2000.0ml，加入主药、三羟甲基氨基甲烷、低分子右旋糖苷、EDTA-2Na搅拌溶解。用碳酸氢钠调pH为7.0-9.0，加入10g活性炭在20-50℃搅拌吸附30min，除炭，补加水至5000.0ml。精滤、灌封每瓶50ml，灭菌即得。
实施例9
（1）材料
细胞株：人前列腺癌细胞株PC-3、人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人结肠癌细胞株HCT-116，均购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。
仪器：CO2培养箱（Forma3110，USA），超净工作台（BCN-1360，哈尔滨东联），酶标仪（BioRad550,USA），倒置显微镜(Nikon)，细胞培养瓶（Costar,USA），96孔细胞培养板（Costar,USA）。
软件：Microsoft Excel 7.0统计分析软件；Microcal Origin 6.0数据处理软件。
(2)方法
药物及试剂配制：RPMI1640培养基一袋加水一升，补加2克碳酸氢钠，10万单位青霉素和100mg链霉素，调节pH值至7.4，用0.22μm除菌滤膜过滤除菌。90ml培养基加灭活新生牛血清10ml即为完全培养液。胰蛋白酶用D-hanks缓冲液配成0.25%溶液，过滤除菌后4℃保存备用。
准确称取二苯硫脲衍生物100mg，加到灭菌的1.5ml离心管中，加入DMSO 1ml，配成100mg/ml原液，-20℃冷冻保存。临用前融化后取适量以完全培养液稀释成相应浓度备用。
细胞培养及传代：所有细胞均贴壁培养于含10ml完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5%CO2、饱合湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌D-hanks液洗两次，加0.25%胰蛋白酶消化细胞2min，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30ml后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。
药物处理：取刚刚长满的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液台盼蓝染色，于显微镜下计数活细胞数目，用完全培养液调整细胞数目至1×105个细胞/ml。于96孔细胞培养板中每孔加入100μl细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养12h，取出培养板后于每孔中补加100μl含不同浓度二苯硫脲衍生物的完全培养液，药物终浓度分别为4×10-6，2×10-5，1×10-4mol/L，实验重复3次，每次实验3个副孔进行初筛。复筛时以初筛结果为基础，选取药物终浓度分别为4×10-6，2×10-5，1×10-4mol/L，实验重复3次，每次实验3个副孔进行复筛。另设3孔细胞加入不含药完全培养液作阴性对照孔，3孔细胞加入含索拉菲尼的完全培养液作阳性对照，索拉非尼终浓度为10-4mol/L。
加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养48h。取出培养板，不除去培养液，每孔加入50%（质量/体积）的三氯乙酸（TCA）50μl固定细胞。TCA的终浓度为10%，轻轻地加在每孔液面上，静置5min后在4℃冰箱中放置1小时，培养板各孔用去离子水冲洗沉淀5遍，以去除TCA。甩干，空气干燥至无湿迹。每孔加入4mg/ml SRB100μl，室温放置15min，弃去各孔内液体后用1%乙酸冲洗5次，空气中干燥后加入150μl/孔的Tris溶液，酶标仪540nm波长测定吸光度值。
根据各孔OD值计算药物对细胞增殖的抑制率：
抑制率=[(A540对照孔-A540给药孔)/A540对照孔]×100%
实验重复3次，根据各浓度抑制率用Graphpad软件计算半数抑制浓度IC50。
实验数据采用SAS9.0 anova过程进行分析，结果以平均值±标准差表示。P<0.05被认为有统计学意义。
（3）结果
下表为样品对体外肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50
| 编号 | HCT116（uM） | PC-3（uM） | MDA-MB-231（uM） |
| B01 | 22.3 | 33±2.1 | >200 |
| B02 | >200 | 45.6±1.6 | 104.96 |
| B03 | >200 | 37.8±2.2 | >200 |
| B04 | 30.02 | 24.5±2.2 | >200 |
| B05 | 39±1.9 | 24.1±1.0 | >100 |
| B06 | 33.8±1.1 | 34.7±1.8 | >100 |
| B07 | 24.4±2.2 | 5.1±1.1 | 93±1.9 |
| B08 | 22.4±1.0 | 12.1±1.9 | 48.2±3 |
| B09 | >200 | 15.8±0.9 | >100 |
| B10 | 8.9±1.4 | 13.9±0.7 | >200 |
| B11 | 2.8±0.4 | 8.3±1.2 | >200 |
| B12 | 8.4±1.4 | 16.8±2.0 | >200 |
| B13 | 7.5±2.1 | 11±0.9 | >200 |
| B14 | 7.4±2.2 | 6.8±0.8 | >200 |
| B15 | 6.9±1.9 | 8.5±1.4 | 24.2 |
| B16 | 30±2.4 | 26.3±2.7 | 119.3 |
| B17 | 19±2.1 | 18.3±1.2 | 54.2 |
| B18 | 18±1.8 | 20±1.5 | >200 |
| B19 | 22±2.2 | 21.2±0.9 | 86.2 |
| B20 | 9±1.0 | 6.8±1.5 | 22.5 |
| B21 | 20.2±1.0 | 22±1.2 | 34.8±1.9 |
| B22 | 17.8±1.1 | 34±2.2 | 37.8±1.2 |
| B23 | 23±2.1 | 5.4 | 69±2.1 |
| B24 | 15.1±1.3 | 16.1±1.1 | 35.7±1.2 |
| B25 | 21.3±0.9 | 13.5±1.6 | 46.2±2.3 |
| B26 | 13.7±1.01 | 18±1.27 | 39±1.5 |
| B27 | 14.8±1.17 | 15±1.2 | 48±2.8 |
| B28 | 12±0.6 | 13±1.2 | 28±3.1 |
| B29 | 6.3±1.4 | 6.28±0.7 | 18±1.9 |
| sorafenib | 8.7±1.05 | 13.1 | 36.2 |
（4）结论
从上述体外试验结果可以看出，本发明所述通式(Ⅰ)的二苯硫脲类化合物对人前列腺癌细胞株PC-3、人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人结肠癌细胞株HCT-116有一定的抑制作用。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。
Claims (9)
1.具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐：
其中，R1选自以下的组：H,C1-C8的烷基，F，CI，Br，I，CF3,OCF3、NO2,CN,R2O,SO2NH2,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它们的二取代或三取代的基团，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C8的烷基；
L=NHR10，NHOR11，NR12R13，
其中R10，R11,R12,R13分别为H或C1-C8的烷基、环烷基、芳基。
2.根据权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，R1选自以下的组：H,C1-C4的烷基，F，CI，CF3,OCF3,CN,R2O,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它们的二取代或三取代的基团，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C4的烷基；
L=NHR10，NHOR11，NR12R13，
其中R10，R11,R12,R13分别为H或C1-C6的烷基、环烷基、芳基。
3.根据权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐，选自以下化合物：
4-{3-[3-[3,4-二氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3,4-二氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷；
4-{3-[3-[2,4-二氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-(4-氯苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-(4-三氟甲氧苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷；
4-{3-[3-[4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-苄基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3,4-二氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-环己基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-环己基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-环己基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-苄基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-(4-三氟甲氧苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-苄基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-(3,4-二氟苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-(4-三氟甲氧苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-(4-氯苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷；
4-{3-[3-(3-氯-4-氟苯基)硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氟苯基]硫脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷；
4-{3-[3-(4-三氟甲氧苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-(4-氯苯基)硫脲基]-苯氧基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺；
4-{3-[3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯氧基}-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐，其中所述药学上可以接受的盐选自：
（1）有机酸和无机酸的碱式盐：所述的有机酸和无机酸选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，水杨酸，苯乙酸和杏仁酸；
（2）含阳离子的无机和有机碱的酸式盐：所述阳离子选自碱金属阳离子，碱土金属阳离子，铵离子，脂族取代的铵离子和芳族取代的铵离子。
5.合成权利要求1-4所述的通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐的方法，包括以下步骤：
（1）化合物Ⅱ在三乙烯二胺存在下与二硫化碳加成得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在固体光气存在下，脱去硫化氢得到化合物Ⅳ；
（2）2-吡啶甲酸在DMF存在下与氯化亚砜反应得到4-氯-2-吡啶甲酰氯，接着和甲醇反应得到4-氯-2-吡啶甲酸甲酯；4-氯-2-吡啶甲酸甲酯与有机胺或其衍生物HL反应得到化合物Ⅴ，L如前所述为：
L=NHR10，NHOR11，NR12R13，
其中R10，R11,R12,R13分别为H或C1-C6的烷基、环烷基、芳基；
（3）化合物Ⅴ在强碱MH或MOR作用下与间氨基苯酚缩合得到相应的化合物Ⅵ；所述强碱MH或MOR为NaH，KH，NaOMe，NaOEt，t-BuOK或i-PrONa；
（4）化合物Ⅳ与化合物Ⅵ在有机溶剂中反应得到具有通式Ⅰ的化合物，该化合物与相应的酸反应得到通式Ⅰ的化合物其药学上可以接受的盐；
上述化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的结构式分别为：
6.权利要求1-4之一所述的通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-4之一所述的通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐，以及载体或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂包括注射用水针、注射用粉针及小输液。
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