CN107827875B - 一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用 - Google Patents

一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用，其中所述苯并咪唑类衍生物具有式(I)所示的结构：

Description

一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 的应用
技术领域
本发明属于药物化学的范畴，具体涉及一类含苯并咪唑类衍生物的合成及其作为周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂在肿瘤性疾病治疗中的应用。
背景技术
周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)，是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，和周期蛋白cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子。目前已报道有20个不同的CDK，它们都含有一段PSTAIRE的同源序列，并通过该序列与细胞周期蛋白(cyclin) 结合，参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。CDK4/6参与细胞周期调控，无外界信号刺激下，视网膜母细胞瘤蛋白(RB)与转录因子E2F结合并抑制其活性，使细胞处于G0期；而在外界有丝分裂信号刺激下，细胞进入G1期， cyclin D的合成增加，与CDK4/6结合，使RB磷酸化，部分解除其对E2F的抑制，促使细胞通过G1/S限制点，进入S期。肿瘤通常被认为是由一群增殖异常活跃的细胞所构成，CDK活性失调会直接或间接引起细胞增殖失控、基因组不稳定和染色体不稳定等，参与肿瘤的发生过程。由于CDK活性为细胞分裂所必需，而在肿瘤细胞中常有CDK活性增强，因此长期以来，CDK一直被认为是抗肿瘤以及其他增殖失调疾病药物研发的较好靶点。
目前，已经进入临床阶段的CDK抑制剂包括，
帕布昔利布，结构如下：
Figure BDA0001418178700000011
Abemaciclib，结构如下：
Figure BDA0001418178700000012
瑞布昔利布，结构如下：
Figure BDA0001418178700000021
现有CDK抑制剂如帕布昔利布的临床适应症仅为与来曲唑联合用药，治疗雌激素受体(ER)阳性、人体表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期乳腺癌绝经后女性患者，同时，其生物利用度不高，并且在较高pH值(>4)下的水溶性较差，易受到胃pH值升高用药的影响。
本发明人在现有技术的基础上，对相关产品的构效关系进行了研究，发现了新结构的CDK4/6抑制剂，同时发现经过结构改变，可以提高现有产品的活性，并具有治疗多种肿瘤性疾病的潜力。
发明内容
本发明的化合物是CDK4/6抑制剂，可用于治疗由CDK4/6介导的一系列肿瘤性疾病。
本发明提供一种苯并咪唑类化合物或其药用盐，所述化合物具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0001418178700000022
其中，R1和R2为氢、包含氢、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环氨基、环氧基、烷基环氧基、烷基氨基、二烷基氨基的含C1至C18的直链或支链基团；烷基的取代基包括一个或多个芳基、杂环基、环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基、羧基；芳基、杂环基以及环烷基的取代基包括一个或多个甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、乙烯基、烯丙基、羧基、酰基、氟、氯、溴、碘或磺酰胺；
X1和X2为卤素、取代或未取代氧(-OH、-OR’)、取代或未取代硫(-SH、-SR’)、取代或未取代氮(-NH2、-NHR’、-NR’R”)，其中，R’和R”为烷基、烯基、烯丙基、炔基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环氨基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、胺氧化物、叠氮、硝基、氰基和异氰基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基。
X3为氧、硫、取代或未取代氮(-NH-、-NR”’-)，其中，R”’为烷基、烯基、烯丙基、炔基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环氨基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、胺氧化物、叠氮、硝基、氰基和异氰基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基。
R3为氢、包含氢、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环氨基、环氧基、烷基环氧基、烷基氨基、二烷基氨基的含C1至C18的直链或支链基团；烷基的取代基包括一个或多个芳基、杂环基、环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基、羧基；芳基、杂环基以及环烷基的取代基包括一个或多个甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、乙烯基、烯丙基、羧基、酰基、氟、氯、溴、碘或磺酰胺；
R4为氢、包含氢、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环氨基、环氧基、烷基环氧基、烷基氨基、二烷基氨基的含C1至C18的直链或支链基团；烷基的取代基包括一个或多个芳基、杂环基、环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基、羧基；芳基、杂环基以及环烷基的取代基包括一个或多个甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、乙烯基、烯丙基、羧基、酰基、氟、氯、溴、碘或磺酰胺；
R5为含C1至C18的直链或支链烷基氨基和二烷基氨基，其中，烷基的取代基包括一个或多个芳基、杂环基、环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基、羧基。
优选的，本发明所述的化合物或其药用盐，
其中，R1和R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基、氨戊基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氰甲基、氰乙基、氰丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂环硫基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基、羧基、烷氧羰基、氨酰基、烷基氨酰基、芳基氨酰基、二烷基氨酰基、二芳基氨酰基、杂环氨酰基、苄基、1-甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、1-苄基-1-甲基乙基、芳甲基、芳乙基、芳丙基、芳丁基、杂环芳甲基、杂环芳乙基、杂环芳丙基、杂环芳丁基、氟、氯、溴、碘、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨甲氧基、氨乙氧基、氨丙氧基； R3选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基、氨戊基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氰甲基、氰乙基、氰丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂环硫基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基、羧基、烷氧羰基、氨酰基、烷基氨酰基、芳基氨酰基、二烷基氨酰基、二芳基氨酰基、杂环氨酰基、苄基、1- 甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、 1-苄基-1-甲基乙基、芳甲基、芳乙基、芳丙基、芳丁基、杂环芳甲基、杂环芳乙基、杂环芳丙基、杂环芳丁基、氟、氯、溴、碘、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨甲氧基、氨乙氧基、氨丙氧基；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基、氨戊基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氰甲基、氰乙基、氰丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂环硫基、烷酰基、烯酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基、羧基、烷氧羰基、氨酰基、烷基氨酰基、芳基氨酰基、二烷基氨酰基、二芳基氨酰基、杂环氨酰基、苄基、1-甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、1-苄基-1-甲基乙基、芳甲基、芳乙基、芳丙基、芳丁基、杂环芳甲基、杂环芳乙基、杂环芳丙基、杂环芳丁基、氟、氯、溴、碘、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨甲氧基、氨乙氧基、氨丙氧基； R5为含C1至C18的直链或支链烷基氨基和二烷基氨基，选自哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、N,N’-三甲基乙氨基。
最优选的，本发明所述的化合物或其药用盐，选自以下化合物
Figure BDA0001418178700000051
本发明所述药用盐包括本发明化合物与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，与氨基酸形成的盐，与磺酸形成的盐，选自与盐酸、硫酸形成的盐，与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸形成的盐，与丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸形成的盐，与甲磺酸、对甲苯磺酸形成的盐。
本发明所述的化合物或其药用盐以溶剂化物的形式存在。
本发明还提供以本发明所述的化合物或其药用盐作为活性成分的药物组合物，所述组合物含有本发明所述的化合物或其药用盐以及药物可接受的载体，其中含有本发明所述的化合物或其药用盐的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体的重量比为0.1～99.9％。
本发明所述的药物组合物，以适合药用的制剂形式存在，所述药用的制剂选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、注射剂、栓剂、滴剂、滴丸剂、口服液、贴剂。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的发明化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5～70％的微粒化活性成分。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。
本发明的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适量的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然和合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～1000mg范围内。
当本发明的式(1)～(3)所示苯并咪唑类衍生物或其可药用盐用作治疗药物时，本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为治疗需要，总的日剂量可一次给药或分数次给药。
本发明还提供本发明所述的化合物或其药用盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0001418178700000071
本发明还提供最优选的化合物的制备方法，包括
N-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺的制备方法
Figure BDA0001418178700000072
反应条件：i.N-甲基哌嗪，Cs2CO3，DMF，80℃，8h；ii.6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3，1,4-二氧六环， 140℃，3h；iii.还原铁粉，NH4Cl，乙醇，水，50℃，24h；iv.丙烯酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1h；
N-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺的制备方法
Figure BDA0001418178700000081
反应条件：i.N-叔丁氧羰基哌嗪，Cs2CO3，DMF，80℃，20h；ii.6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3，1,4- 二氧六环，140℃，3h；iii.还原铁粉，NH4Cl，乙醇，水，50℃，24h；iv.丙烯酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1h；v.浓盐酸，二氯甲烷，50℃，2h；
N-2-(2-二甲氨基乙基甲氨基)-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑 -6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基丙烯酰胺的制备方法
Figure BDA0001418178700000082
反应条件：i.N,N,N’-三甲基乙二胺，K2CO3，NMP，110℃，5h；ii.6-(2-氯-5- 氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3， 1,4-二氧六环，140℃，3h；iii.10％Pd/C，H2，乙醇，2h；iv.丙烯酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1h。
本发明进一步包括本发明所述的化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明发现式(1)～(3)所示的化合物具有非常优良的效果，相对于现有技术，式(1)～(3)所示的化合物提高了现有产品的活性，具有治疗多种肿瘤性疾病的潜力。
为此，本发明重点要求保护式(1)～(3)所示的化合物或其药学上可接受的盐，最优选的是式(1)～(3)所示的化合物的盐酸盐。式(1)～(3)所示的化合物的盐酸盐可以按照酸碱中和的原理制备，如在式(1)～(3)所示的化合物或其溶液中加入等当量的盐酸通过常规方法获得。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。
中间体：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0001418178700000091
反应条件：i.N-异丙基乙酰胺，POCl3，三乙胺，甲苯，0℃→室温，3h；ii.t-BuOK，DMF，75℃，24h；iii.(BPin)2，PCy3，KOAc，Pd(OAc)2，DMF，100℃，24h； iv.2,4-二氯-5-氟嘧啶，Pd(PPh3)2Cl2，Na2CO3，水，乙二醇二甲醚，80℃，4h。第一步：E-N’-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-异丙基乙脒的合成
将10g的4-溴-2,6-二氟苯胺、5.9g的N-异丙基乙酰胺和7.3g的三乙胺溶于100 ml的甲苯中，搅拌溶解并降温至0℃，滴加11g的POCl3，滴毕缓慢升温至室温并于室温下反应3h，将反应液减压蒸干并加入甲基叔丁基醚使之溶解并加入饱和碳酸钠溶液洗涤，水相用甲基叔丁基醚反萃，有机相合并并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后浓缩得到E-N’-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-异丙基乙脒12.4g，为类白色固体。
第二步：6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑的合成
将5g的E-N’-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-异丙基乙脒和4.3g的t-BuOK溶于50ml 的DMF中，搅拌并加热至75℃反应24h，停止加热并降至室温，加入90ml的纯化水并使用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相后水洗并使用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到的黄色固体溶于甲基叔丁基醚中，滴加正己烷析晶，并于10℃下搅拌1 h，过滤析出的晶体，并干燥得到6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑3.8 g，为黄色结晶性粉末。
第三步：4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-硼酸频那醇酯的合成
将3.5g的6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑溶于20ml的DMF中，并加入5.1g的(BPin)2，0.62g的PCy3，3.8g的KOAc和0.3g的Pd(OAc)2，搅拌并加热至100℃反应24h，停止加热并降温至60℃，加入50ml的乙酸乙酯，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤后使用无水硫酸镁干燥，在浓缩得到的油状物中加入正己烷，室温搅拌析晶1h，过滤得到4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6- 硼酸频那醇酯2.1g，为淡黄色固体。
第四步：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑的合成
将2.3g的2,4-二氯-5-氟嘧啶溶于20ml的乙二醇二甲醚并加入碳酸钠(4g)水溶液和0.9g的Pd(PPh3)2Cl2，搅拌下加热至80℃，往该溶液中滴加含有3.9g的 4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-硼酸频那醇酯的乙二醇二甲醚溶液，保持80℃反应4h，停止加热并加入50ml的乙酸乙酯，继续搅拌降至室温，反应液用饱和食盐水洗涤后使用无水硫酸镁干燥，浓缩得到油状物，使用硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯为洗脱剂得到6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基 -1H-苯并[d]咪唑2.6g，为淡黄色固体。
实施例1：N-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基) 氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺
Figure BDA0001418178700000101
反应条件：i.N-甲基哌嗪，Cs2CO3，DMF，80℃，8h；ii.6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3，1,4-二氧六环， 140℃，3h；iii.还原铁粉，NH4Cl，乙醇，水，50℃，24h；iv.丙烯酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1h。
第一步：2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺的合成
将4g的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和3.2g的N-甲基哌嗪溶于40ml的DMF中并加入10.5g的Cs2CO3，加热该混合物至80℃反应8h，反应液冷却至室温并加入适量水，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺5.5g，为黄褐色固体。
第二步：5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-甲氧基-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的合成
在氮气保护下，将0.5g的2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺，0.42g的6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，0.43g的Pd2(dba)3，0.39g的BINAP和1g的Cs2CO3溶于1,4-二氧六环中，将该混合物于140℃下加热反应3h，冷却并过滤除去反应液中的不容物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液经减压蒸干后使用硅胶柱色谱进行分离，得到5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺0.5g，为红棕色固体。
第三步：N’-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-基 -4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯二胺的合成
将0.5g的5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-甲氧基-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺混悬于5ml的乙醇中，加入0.24g的还原铁粉以及0.23g的NH4Cl溶于水的溶液，搅拌下加热至50℃反应24h，冷却并过滤除去反应液中的不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤，在有机相中加入水并使用浓盐酸调节pH值至2～3后萃取，水相用10％氢氧化钠溶液调pH值至8～9后使用二氯甲烷萃取，有机相使用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱色谱纯化得到 N’-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯二胺0.35g，为红棕色固体。
第四步：N-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺的合成
将0.2g的N’-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6- 基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯二胺溶于10ml的二氯甲烷中，冰浴降温至0℃后加入0.05g的三乙胺，然后缓慢滴加0.04g的丙烯酰胺溶于5ml的二氯甲烷的溶液，滴毕继续在0℃下反应1h，往反应液中加入饱和食盐水洗涤，萃取收集有机相并用无水硫酸镁干燥后浓缩，使用硅胶柱色谱纯化得到N-5-((5-氟-4-(4- 氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺70mg，为淡黄色固体。MS-ESI(m/z):Calcd:577.28(M+H)；Found:577.29，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),8.57(s,1H),8.39(d,1H, J＝3.6Hz),8.08(s,1H),7.99(d,1H,J＝12.0Hz),7.65(s,1H),6.79(s,1H),6.44(d, 1H,J＝16.8Hz),6.27(dd,1H,J1＝16.8Hz,J2＝10.0Hz),5.74(d,1H,J＝10.0Hz), 4.69-4.76(m,1H),3.87(s,3H),2.90(t,4H,J＝3.6Hz),2.67(s,3H),2.60(br s,4H), 2.38(s,3H),1.65(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例2：N-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基) 氨基)-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺
Figure BDA0001418178700000121
反应条件：i.N-叔丁氧羰基哌嗪，Cs2CO3，DMF，80℃，20h；ii.6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3，1,4- 二氧六环，140℃，3h；iii.还原铁粉，NH4Cl，乙醇，水，50℃，24h；iv.丙烯酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1h；v.浓盐酸，二氯甲烷，50℃，2h。
第一步：2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺的合成
将2g的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和3g的N-叔丁氧羰基哌嗪溶于20ml的DMF 中并加入5.3g的Cs2CO3，加热该混合物至80℃反应20h，将反应液倒入冰水中，再使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后使用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至小体积后加入甲基叔丁基醚析晶得到2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺2.5g，为棕红色固体。
第二步：5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-甲氧基-4-(4- 叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的合成
在氮气保护下，将110mg的2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺，103mg的6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，88mg 的Pd2(dba)3，80mg的BINAP和203mg的Cs2CO3溶于20ml的1,4-二氧六环中，将该混合物于140℃下加热反应3h，冷却并过滤除去反应液中的不容物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液经减压蒸干后使用硅胶柱色谱进行分离，得到5-氟 -4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺240mg，为棕黄色固体。
第三步：N’-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1,3-苯二胺的合成
将200mg的5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺混悬于20ml的乙醇中，加入84mg的还原铁粉以及80mg的NH4Cl溶于水的溶液，搅拌下加热至50℃反应 24h，冷却并过滤除去反应液中的不溶物，在滤液中加入水，使用二氯甲烷萃取 3次，合并有机相并使用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱色谱纯化得到N’-(5- 氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1,3-苯二胺190mg，为红棕色固体。
第四步：N-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺的合成
将0.2g的N’-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6- 基-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1,3-苯二胺溶于20ml的二氯甲烷中，冰浴降温至0℃后加入60μl的三乙胺，然后缓慢滴加30μl的丙烯酰胺溶于5ml的二氯甲烷的溶液，滴毕继续在0℃下反应1h，往反应液中加入饱和食盐水洗涤，萃取收集有机相并用无水硫酸镁干燥后浓缩，使用硅胶柱色谱纯化得到N-5-((5-氟-4-(4- 氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺0.2g，为棕红色固体。
第五步：N-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺的合成
将0.3g的N-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基) 氨基)-4-甲氧基-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺溶于20ml的二氯甲烷并加入0.3ml的浓盐酸，搅拌下加热至50℃反应2h，浓缩反应液并经过硅胶柱色谱分离得到N-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2- 基)氨基)-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯基丙烯酰胺120mg，为黄色固体。MS-ESI (m/z):Calcd:563.26(M+H)；Found:563.19，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s, 1H),8.59(s,1H),8.41(d,1H,J＝3.6Hz),8.09(s,1H),8.02(d,1H,J＝11.6Hz), 7.66(s,1H),6.79(s,1H),6.44(d,1H,J＝16.8Hz),6.28(dd,1H,J1＝16.8Hz,J2＝ 10.4Hz),5.74(d,1H,J＝10.4Hz),4.74(m,1H),3.90(s,3H),3.06(m,4H),2.90(m, 4H),2.69(s,3H),1.67(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例3：N-2-(2-二甲氨基乙基甲氨基)-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基丙烯酰胺
Figure BDA0001418178700000141
反应条件：i.N,N,N’-三甲基乙二胺，K2CO3，NMP，110℃，5h；ii.6-(2-氯-5- 氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3， 1,4-二氧六环，140℃，3h；iii.10％Pd/C，H2，乙醇，2h；iv.丙烯酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1h。
第一步：N1-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-1,4-苯二胺的合成
将0.5g的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺溶于10ml的NMP中，加入1.11g的K2CO3和0.3g的N,N,N’-三甲基乙二胺，将该混合物加热至105℃反应5h后，降至室温，在反应液中加入100ml的水，使用乙酸乙酯萃取5次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸干，得到N1-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-1,4-苯二胺0.71g，为红棕色油状物。
第二步：N1-(2-二甲氨基乙基)-N4-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑 -6-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-1,4-苯二胺的合成
在氮气保护下，将118mg的N1-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-1,4-苯二胺，140mg的6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，282mg的Cs2CO3、120mg的Pd2(dba)3和108mg的BINAP溶于20ml的1,4- 二氧六环中，将该混合物于140℃下加热反应3h，冷却并过滤除去反应液中的不容物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液经减压蒸干后使用硅胶柱色谱进行分离，得到N1-(2-二甲氨基乙基)-N4-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-1,4-苯二胺80mg，为红棕色固体。
第三步：N1-(2-二甲氨基乙基)-N4-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑 -6-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-1,2,4-苯三胺的合成
将534.4mg的N1-(2-二甲氨基乙基)-N4-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-1,4-苯二胺溶于10ml的无水乙醇，并加入420mg的10％Pd/C，将反应体系置换为H2气氛后于室温搅拌反应2h，过滤，滤饼使用无水乙醇洗涤，将滤液减压浓缩至干后经硅胶柱色谱分离得到 N1-(2-二甲氨基乙基)-N4-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-1,2,4-苯三胺211.4mg，为棕黄色油状物。
第四步：N-2-(2-二甲氨基乙基甲氨基)-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基丙烯酰胺的合成
将211.4mg的N1-(2-二甲氨基乙基)-N4-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-1,2,4-苯三胺溶于10ml的二氯甲烷并加入61mg的三乙胺，将该混合物置于冰浴中降温至0℃，再滴加40mg的丙烯酰氯溶于5ml的二氯甲烷的溶液，滴毕保持0℃搅拌反应1h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，过滤后将滤液浓缩并使用硅胶柱色谱进行分离得到 N-2-(2-二甲氨基乙基甲氨基)-5-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑 -6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基丙烯酰胺89mg，为黄色油状物。MS-ESI (m/z):Calcd:579.29(M+H)；Found:579.60，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.09(s,1H),8.84(s,1H),8.56(d,1H,J＝4.0Hz),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.74 (d,1H,J＝12.0Hz),7.02(s,1H),6.39(dd,1H,J1＝16.8Hz,J2＝10.0Hz),6.24(d, 1H,J＝16.8Hz),5.74(d,1H,J＝11.2Hz),4.77-4.83(m,1H),3.83(s,3H),2.88(t, 2H,J＝3.6Hz),2.71(s,3H),2.62(s,3H),2.30(t,2H,J＝5.6Hz),2.20(s,6H),1.55 (d,6H,J＝7.2Hz)。
本发明化合物的体外抗肿瘤活性及与现有技术的对比通过MTT/SRB法进行。下表1和表2为化合物(1)、(2)和(3)对乳腺癌细胞模型的IC50。
表1
细胞模型 MCF-7 MDA-MB-231 MDA-MB-435
实施例1 3.69±0.25 5.72±0.57 3.89±0.41
实施例1盐酸盐 4.05±0.42 6.07±0.27 4.27±0.86
实施例3 7.17±0.68 12.96±1.20 6.43±0.95
实施例3盐酸盐 5.98±0.47 11.00±2.60 5.78±0.08
帕布昔利布 24.44±3.27 16.03±1.78 8.75±0.47
表2
细胞模型 MCF-7 MDA-MB-231 MDA-MB-435
实施例2 2.65±1.09 2.62±0.09 3.33±1.97
实施例2盐酸盐 2.58±0.25 4.98±1.41 2.63±0.88
帕布昔利布 25.50±4.39 11.60±1.62 7.84±1.41
上述实验结果显示，本发明实施例1～3的化合物及其盐酸盐在效果上优于现有技术产品帕布昔利布。

Claims (6)

1.一种苯并咪唑类化合物或其药用盐，所述化合物选自以下化合物
Figure FDA0003052113800000011
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其特征在于，药用盐包括化合物与无机酸形成的盐，或与有机酸形成的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药用盐，其特征在于，
其中，与无机酸形成的盐选自与盐酸、硫酸形成的盐，
其中，与有机酸形成的盐选自与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸形成的盐，与丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸形成的盐，与甲磺酸、对甲苯磺酸形成的盐。
4.以权利要求1所述的化合物或其药用盐作为活性成分的药物组合物，所述组合物含有权利要求1所述的化合物或其药用盐以及药物可接受的载体，其中含有权利要求1所述的化合物或其药用盐的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体的重量比为0.1～99.9％。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，以适合药用的制剂形式存在，所述药用的制剂选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、注射剂、栓剂、滴剂、滴丸剂、口服液、贴剂。
6.权利要求1所述的化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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