CN111718325A - 一种2,4,5-取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2,4,5‑取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用，具有如下分子结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药分子：

Description

一种2,4,5-取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用，尤其涉及一种作为EGFR抑制剂的2,4,5-取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。
背景技术
恶性肿瘤对人类的健康造成极大威胁，且呈逐年上升趋势。其中，肺癌是全球发病率最高的癌症之一，在中国，肺癌发病率及死亡率均高居首位。
在我国的肺癌患者中，约30％的患者是由EGFR突变引起的，因此开发EGFR抑制剂具有重要的现实意义。现已上市的第一代可逆的EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼等已取得显著疗效，能够使约60％的患者肿瘤明显缩小，改善患者的生活质量。但是绝大多数病人在连续用药6～12个月后获得耐药性。临床发现对第一代可逆的EGFR抑制剂产生耐药性的一个重要原因就是EGFR的T790M和L858R突变。在T790M和L858R突变的细胞系H1975中，第一代抑制剂基本没有抑制增殖活性。
目前，第二代不可逆的EGFR抑制剂阿法替尼已成功上市，但是该药具有很强的野生型EGFR抑制活性，对野生型EGFR的抑制活性显著高于耐药T790M突变型，引起病人皮疹等副作用严重。
为解决同时抑制T790M突变和L858R突变的问题，同时降低对野生型EGFR的抑制活性，FDA批准了第三代的不可逆性抑制剂奥希替尼。该药物已成功上市并取得显著疗效。但是，使用过奥希替尼的患者，又产生了C797S耐药突变，目前尚无治疗药物面世。
因此，开发新型的EGFR敏感突变和耐药突变的抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明针对现有的EGFR敏感突变和耐药突变的抑制剂所存在的不足，提供一种作为EGFR抑制剂的2,4,5-取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种2,4,5-取代嘧啶类化合物，具有如下分子结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药分子：
Figure BDA0002004565780000021
其中，R1为氢、氘、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基或羟基中的一种；
R2为C1-8烷基、C3-8环烷基、或含一个或多个卤素取代的C1-8烷基或C3-8环烷基中的一种；
R3为以下结构中的任意一种：
Figure BDA0002004565780000022
其中，
Figure BDA0002004565780000031
代表化学键合的位点；
G为2-异丙磺酰基苯、2-二甲基氧磷苯、3-氰基苯、2-氰基苯、3-氯-4-氟苯、2-氟-4-溴苯或3-甲基吡唑中的一种。
进一步，所述卤素为氯、溴、氟或碘。
进一步，所述2,4,5-取代嘧啶类化合物具有如下所示的分子结构：
Figure BDA0002004565780000032
Figure BDA0002004565780000041
本发明的有益效果是：本发明提供的2,4,5-取代嘧啶类化合物对细胞毒性低且对EGFR具有高选择的抑制性，其在较低浓度(如纳摩尔浓度)下即可抑制EGFR耐药性突变酶(如T790M/L858R/C797S突变酶)及其细胞株的增殖，因而可以用来治疗EGFR突变导致的疾病，有望开发成新一代的EGFR抑制剂。
本发明的第二个目的在于提供上述2,4,5-取代嘧啶类化合物的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0002004565780000051
其中，X1、X2各自独立地为氟、氯、溴或碘。
本发明的第三个目的在于提供一种药物组合物，包含药物有效剂量的上述2,4,5-取代嘧啶类化合物或其药学可接受的盐/立体异构体/溶剂化物/其前药和药学可接受的载体。
进一步，上述药物组合物中还包含吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、色瑞替尼、艾维替尼、达克替尼、奥莫替尼、奥希替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗坦螺旋霉素或阿螺旋霉素中的一种或两种以上混合。
本发明的第四个目的在于提供上述2,4,5-取代嘧啶类化合物和药物组合物在制备抑制EGFR酪氨酸激酶活性的药物或者制备预防和/或治疗EGFR相关疾病的药物中的应用。
进一步，制备抑制EGFR酪氨酸激酶活性的药物用于治疗抗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、上皮细胞癌、组织细胞性淋巴癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、白血病或糖尿病。
进一步，所述EGFR相关疾病是指癌症、糖尿病、免疫系统疾病或使用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病。
更进一步，所述使用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病是指由EGFR外显子20编码的T790突变所引起的疾病、包含EGFR外显子20编码的T790突变所引起的疾病或者C797S突变所引起的疾病。
上述药物组合物的有益效果是：以2,4,5-取代嘧啶类化合物作为活性成分，该药物组合物对细胞毒性低且对EGFR具有高选择的抑制性，可有效抑制EGFR耐药性突变酶(如T790M/L858R/C797S突变酶)及其细胞株的增殖，因而可以用来治疗EGFR突变导致的疾病。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
术语定义
术语所用“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
药物组合物
术语“本发明的活性化合物”指本发明2,4,5-取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其具有显著的EGFR抑制活性，其对EGFR、T790M和C797S耐药突变具有较高的抑制活性。本文所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用，与有机酸或无机酸形成的盐。无机酸包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸等；有机酸包括但不限于葡糖酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐三氟乙酸、甲磺酸、乙酸等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学可接受的碱加成盐”包括但不限于无机碱的盐，如钠盐、钾盐、钙盐等；包括但不限于有机碱的盐，包括铵盐、三乙胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
本发明中提及的“溶剂化物”指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶。如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。2,4,5-取代嘧啶类化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基，在生理条件下被水解或者由酶反应释放得到的母体化合物。
本发明的药物组合物以符合医学实践规范的方式配制、定量和给药。给予化合物的“药物有效剂量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
“药物有效剂量”指可对人或动物产生功能或活性且可被人或动物接受的量。
本发明所述药物组合物中含有本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
制备方法
具体的描述本发明2,4,5-取代嘧啶类化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域的已知方法合成。
无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下、在干燥氮气气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
实施例1
化合物1的制备方法，步骤如下：
(1)2,5-二氯-N-(2-异丙磺酰基苯)-4-嘧啶胺的制备
2-氨基异丙磺酰苯(2g，0.01mol)溶于20mL DMF中，冰浴下降温至0℃，分批加入NaH(0.48g，0.012mol)，保温反应30min，滴入2,4,5-三氯嘧啶(2.2g，0.012mol)，完毕，逐渐恢复至室温反应2h，将反应液倒入大量冰水中，有黄色固体析出，过滤，水洗滤饼三次，干燥；所得滤饼用石油醚：乙酸乙酯＝5:1重结晶，抽滤，干燥得白色固体2.7g；
(2)5-氯-4-N-(2-异丙磺酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺的制备
2,5-二氯-N-(2-异丙磺酰基苯)-4-嘧啶胺(3.5g，0.01mol)溶于1,4-二氧六环20mL中，依次加入4-氟-2-甲氧基5-硝基苯胺(2.2g，0.012mol)和浓盐酸(0.2g，0.02mol)升温回流反应6h，降至室温，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶，得产品4.6g，乙醇重结晶，得产品3.8；
(3)5-氯-4-N-(2-异丙磺酰基苯)-2-N-(2-甲氧基4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(2-异丙磺酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺(4.7g，0.01mol)溶于30mL甲醇中，加入0.4g钯碳，置换氢气，在35℃下反应5h，过滤，滤液旋干，得产品3.7g；
(4)5-氯-4-N-(2-异丙磺酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(2-异丙磺酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺(4.6g，0.01mol)溶于30mL二氯甲烷中，在冰浴下依次加入丙烯酰氯(1.0g，0.012mol)和三乙胺(2.0g，0.02mol)，反应3h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，柱层析得产品3.2g。
(5)5-氯-4-N-(2-异丙磺酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-(4-哌啶基哌啶)-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(2-异丙磺酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺(5.2g，0.01mol)溶于40mL四氢呋喃中，依次加入K2CO3(3.5g，0.025mol)和4-哌啶基哌啶(2.0g，0.012mol)，升温90℃反应8h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，得化合物1，柱层析得3.5g。
实施例2
化合物5的制备方法，步骤如下：
(1)2,5-二氯-N-(2-二甲基磷酰基苯)-4-嘧啶胺的制备
2-氨基二甲基磷酰基苯(1.7g，0.01mol)溶于15mL DMF中，冰浴下降温至0℃，分批加入NaH(0.48g，0.012mol)，保温反应30min，滴入2,4,5-三氯嘧啶(2.0g，0.012mol)，完毕，逐渐恢复至室温反应2h，将反应液倒入大量冰水中，有黄色固体析出，过滤，水洗滤饼三次，干燥；所得滤饼用石油醚：乙酸乙酯＝3:1重结晶，抽滤，干燥得白色固体1.6g；
(2)5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺的制备
2,5-二氯-N-(2-二甲基磷酰基苯)-4-嘧啶胺(3.2g，0.01mol)溶于1,4-二氧六环20mL中，依次加入4-氟-2-甲氧基5-硝基苯胺(2.2g，0.012mol)和浓盐酸(0.2g，0.02mol)升温回流反应6h，降至室温，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶，得产品4.3g，乙醇重结晶，得产品3.1g；
(3)5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺(4.4g，0.01mol)溶于30mL甲醇中，加入0.4g钯碳，置换氢气，在35℃下反应5h，过滤，滤液旋干，得产品3.2g；
(4)5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺(4.7g，0.01mol)溶于30mL二氯甲烷中，在冰浴下依次加入丙烯酰氯(1.0g，0.012mol)和三乙胺(2.0g，0.02mol)，反应3h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，柱层析得产品3.1g；
(5)5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-(4-乙酰氧基哌嗪)-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺(4.9g，0.01mol)溶于40mL四氢呋喃中，依次加入K2CO3(3.5g，0.025mol)和N-乙酰氧基哌嗪(1.5g，0.012mol)，升温90℃反应8h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，得化合物5，柱层析得产品2.8g。
实施例3
化合物12的制备方法，步骤如下：
(1)2-氯-5-氟-N-(2-二甲基磷酰基苯)-4-嘧啶胺的制备
2-氨基二甲基磷酰基苯(1.7g，0.01mol)溶于15mL DMF中，冰浴下降温至0℃，分批加入NaH(0.48g，0.012mol)，保温反应30min，滴入2,4-二氯-5-氟-嘧啶(2.0g，0.012mol)，完毕，逐渐恢复至室温反应2h，将反应液倒入大量冰水中，有黄色固体析出，过滤，水洗滤饼三次，干燥；所得滤饼用石油醚：乙酸乙酯＝5:1重结晶，抽滤，干燥得白色固体1.6g；
(2)5-氟-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺的制备
2-氯-5-氟-N-(2-二甲基磷酰基苯)-4-嘧啶胺(3.2g，0.01mol)溶于1,4-二氧六环20mL中，依次加入4-氟-2-甲氧基5-硝基苯胺(2.2g，0.012mol)和浓盐酸(0.2g，0.02mol)升温回流反应6h，降至室温，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶，得产品4.3g，乙醇重结晶，得产品3.1g；
(3)5-氟-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺的制备
5-氟-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺(4.4g，0.01mol)溶于30mL甲醇中，加入0.4g钯碳，置换氢气，在35℃下反应5h，过滤，滤液旋干，得产品3.2g；
(4)5-氟-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氟-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺(4.7g，0.01mol)溶于30mL二氯甲烷中，在冰浴下依次加入丙烯酰氯(1.0g，0.012mol)和三乙胺(2.0g，0.02mol)，反应3h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，柱层析得产品3.1g；
(5)5-氟-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-(4-乙酰氧基哌嗪)-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氟-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺(4.9g，0.01mol)溶于40mL四氢呋喃中，依次加入K2CO3(3.5g，0.025mol)和N-乙酰氧基哌嗪(1.5g，0.012mol)，升温90℃反应8h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，得化合物12，柱层析得产品2.8g。
实施例4
化合物16的制备方法，步骤如下：
(1)2-氯-5-三氟甲基-N-(2-二甲基磷酰基苯)-4-嘧啶胺的制备
2-氨基二甲基磷酰基苯(1.7g，0.01mol)溶于15mL DMF中，冰浴下降温至0℃，分批加入NaH(0.48g，0.012mol)，保温反应30min，滴入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(2.6g，0.012mol)，完毕，逐渐恢复至室温反应2h，将反应液倒入大量冰水中，有黄色固体析出，过滤，水洗滤饼三次，干燥；所得滤饼用石油醚：乙酸乙酯＝5:1重结晶，抽滤，干燥得白色固体1.8g；
(2)5-三氟甲基-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺的制备
2-氯5-三氟甲基-N-(2-二甲基磷酰基苯)-4-嘧啶胺(3.5g，0.01mol)溶于1,4-二氧六环20mL中，依次加入4-氟-2-异丙氧基5-硝基苯胺(2.2g，0.012mol)和浓盐酸(0.2g，0.02mol)升温回流反应6h，降至室温，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶，得产品4.7g，乙醇重结晶，得产品3.6g；
(3)5-三氟甲基-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺的制备
5-三氟甲基-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺(4.4g，0.01mol)溶于30mL甲醇中，加入0.4g钯碳，置换氢气，在35℃下反应5h，过滤，滤液旋干，得产品3.2g；
(4)5-三氟甲基-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-三氟甲基-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺(4.7g，0.01mol)溶于30mL二氯甲烷中，在冰浴下依次加入丙烯酰氯(1.0g，0.012mol)和三乙胺(2.0g，0.02mol)，反应3h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，柱层析得产品3.1g；
(5)5-三氟甲基-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-(4-哌啶基哌啶)-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-三氟甲基-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺(5.5g，0.01mol)溶于40mL四氢呋喃中，依次加入K2CO3(3.5g，0.025mol)和4-哌啶基哌啶(2.0g，0.012mol)，升温90℃反应8h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，得化合物16，柱层析得产品3.2g。
实施例5
化合物17的制备方法，步骤如下：
(1)2,5-二氯-N-(2-二甲基磷酰基苯)-4-嘧啶胺的制备
2-氨基二甲基磷酰基苯(1.7g，0.01mol)溶于15mL DMF中，冰浴下降温至0℃，分批加入NaH(0.48g，0.012mol)，保温反应30min，滴入2,4,5-三氯嘧啶(2.0g，0.012mol)，完毕，逐渐恢复至室温反应2h，将反应液倒入大量冰水中，有黄色固体析出，过滤，水洗滤饼三次，干燥；所得滤饼用石油醚：乙酸乙酯＝5:1重结晶，抽滤，干燥得白色固体1.6g；
(2)5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-二氟代甲氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺的制备
2,5-二氯-N-(2-二甲基磷酰基苯)-4-嘧啶胺(3.2g，0.01mol)溶于1,4-二氧六环20mL中，依次加入4-氟-2-二氟代甲氧基5-硝基苯胺(2.1g，0.012mol)和浓盐酸(0.2g，0.02mol)升温回流反应6h，降至室温，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶，得产品4.3g，乙醇重结晶，得产品3.1g；
(3)5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-二氟代甲氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-二氟代甲氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺(4.3g，0.01mol)溶于30mL甲醇中，加入0.4g钯碳，置换氢气，在35℃下反应5h，过滤，滤液旋干，得产品3.2g；
(4)5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-二氟代甲氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-二氟代甲氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺(4.6g，0.01mol)溶于30mL二氯甲烷中，在冰浴下依次加入丙烯酰氯(1.0g，0.012mol)和三乙胺(2.0g，0.02mol)，反应3h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，柱层析得产品3.1g；
(5)5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-二氟代甲氧基-4-(4-乙酰氧基哌嗪)-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(2-二甲基磷酰基苯)-2-N-(2-二氟代甲氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺(4.9g，0.01mol)溶于40mL四氢呋喃中，依次加入K2CO3(3.5g，0.025mol)和N-乙酰氧基哌嗪(1.5g，0.012mol)，升温90℃反应8h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，得化合物17，柱层析得产品2.8g。
实施例6
化合物24的制备方法，步骤如下：
(1)2,5-二氯-N-(3-氯-4-氟苯)-4-嘧啶胺的制备
2-氨基-3-氯-4-氟苯(1.5g，0.01mol)溶于20mL DMF中，冰浴下降温至0℃，分批加入NaH(0.48g，0.012mol)，保温反应30min，滴入2,4,5-三氯嘧啶(2.2g，0.012mol)，完毕，逐渐恢复至室温反应2h，将反应液倒入大量冰水中，有黄色固体析出，过滤，水洗滤饼三次，干燥；所得滤饼用石油醚：乙酸乙酯＝5:1重结晶，抽滤，干燥得白色固体2.7g。
(2)5-氯-4-N-(3-氯-4-氟苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺的制备
2,5-二氯-N-(3-氯-4-氟苯)-4-嘧啶胺(3.2g，0.01mol)溶于1,4-二氧六环20mL中，依次加入4-氟-2-甲氧基5-硝基苯胺(2.2g，0.012mol)和浓盐酸(0.2g，0.02mol)升温回流反应6h，降至室温，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶，得产品4.1g，乙醇重结晶，得产品3.8g；
(3)5-氯-4-N-(3-氯-4-氟苯)-2-N-(2-甲氧基4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(3-氯-4-氟苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺(4.4g，0.01mol)溶于30mL甲醇中，加入0.4g钯碳，置换氢气，在35℃下反应5h，过滤，滤液旋干，得产品3.2g；
(4)5-氯-4-N-(3-氯-4-氟苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(3-氯-4-氟苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺(4.3g，0.01mol)(实施例9)溶于30mL二氯甲烷中，在冰浴下依次加入丙烯酰氯(1.0g，0.012mol)和三乙胺(2.0g，0.02mol)，反应3h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，柱层析得产品3g；
(5)5-氯-4-N-(3-氯-4-氟苯)-2-N-(2-甲氧基-4-(环丙基-哌嗪-1-基-甲基酮)-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(3-氯-4-氟苯)-2-N-(2-甲氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺(4.9g，0.01mol)溶于40mL四氢呋喃中，依次加入K2CO3(3.5g，0.025mol)和环丙基-哌嗪-1-基-甲基酮(1.55g，0.012mol)，升温90℃反应8h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，得化合物24，柱层析得产品3.1g。
实施例7
化合物33的制备方法，步骤如下：
(1)2,5-二氯-N-(3-氰基苯)-4-嘧啶胺的制备
3-氰基苯胺(1.2g，0.01mol)溶于20mL DMF中，冰浴下降温至0℃，分批加入NaH(0.48g，0.012mol)，保温反应30min，滴入2,4,5-三氯嘧啶(2.2g，0.012mol)，完毕，逐渐恢复至室温反应2h，将反应液倒入大量冰水中，有黄色固体析出，过滤，水洗滤饼三次，干燥；所得滤饼用石油醚：乙酸乙酯＝5:1重结晶，抽滤，干燥得白色固体2.1g；
(2)5-氯-4-N-(3-氰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺的制备
2,5-二氯-N-(3-氰基苯)-4-嘧啶胺(2.5g，0.01mol)溶于1,4-二氧六环20mL中，依次加入4-氟-2-异丙氧基5-硝基苯胺(2.3g，0.012mol)和浓盐酸(0.2g，0.02mol)升温回流反应6h，降至室温，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶，得产品4.6g，乙醇重结晶，得产品1.6g；
(3)5-氯-4-N-(3-氰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(3-氰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-硝基苯)嘧啶二胺(4.2g，0.01mol)溶于30mL甲醇中，加入0.4g钯碳，置换氢气，在35℃下反应5h，过滤，滤液旋干，得产品3.2g；
(4)5-氯-4-N-(3-氰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(3-氰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-苯胺)嘧啶二胺(3.98g，0.01mol)溶于30mL二氯甲烷中，在冰浴下依次加入丙烯酰氯(1.0g，0.012mol)和三乙胺(2.0g，0.02mol)，反应3h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，柱层析得产品3.1g；
(5)5-氯-4-N-(3-氰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-(4-甲基高哌嗪)-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺的制备
5-氯-4-N-(3-氰基苯)-2-N-(2-异丙氧基-4-氟-3-丙烯酰胺基苯)嘧啶二胺(4.9g，0.01mol)溶于40mL四氢呋喃中，依次加入K2CO3(3.5g，0.025mol)和N-甲基高哌嗪(1.2g，0.012mol)，升温90℃反应8h，将反应液旋干，残留物溶于二氯甲烷，加入水，萃取，合并有机相，干燥，脱溶得粗品，得化合物33，柱层析得产品2.9g。
体外抑制肿瘤细胞增殖活性测试
实验室所用细胞在含5％CO2的37℃培养箱中培养传代，用含10％胎牛血清及100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RMPI 1640培养液培养。用0.25％胰酶-EDTA消化传代，每周传代两次。将对数生长期的细胞用胰酶消化后配制成细胞浓度为10000/mL的细胞悬液，按照1000个细胞/孔接种于96孔板。次日加入含有等梯度浓度的药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μL，给药组设6-8个剂量组，每组至少设置三个平行孔，在37℃下继续培养72h，弃上清液，每孔加入100μL新鲜配制的含0.5mg/mL MTT无血清的培养基，继续培养4h，弃上清液，每孔加入200μL DMSO溶解MTT紫色沉淀，用振荡器混匀，用酶标仪在参考波长为450nM，检测波长570nM，测光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并计算有效IC50。
抑制率(％)＝(OD对照-OD加药)/OD对照×100％
根据2,4,5-取代嘧啶类化合物对这些细胞的生长抑制作用，计算出其半数抑制浓度(IC50)值，如表1所示。
表1代表化合物抑制肿瘤细胞的活性
Figure BDA0002004565780000181
Figure BDA0002004565780000191
由表1可以看出，本发明的新型嘧啶类化合物可显著抑制BaF3-EGFRL858R/T790M/C797S工具细胞择增殖，大部分化合物对BaF3-EGFRL858R/T790M/C797S工具细胞的抑制活性优于阳性对照药。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2,4,5-取代嘧啶类化合物，其特征在于，具有如下分子结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药分子：
Figure FDA0002004565770000011
其中，R1为氢、氘、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基或羟基中的一种；
R2为C1-8烷基、C3-8环烷基、或含一个或多个卤素取代的C1-8烷基或C3-8环烷基中的一种；
R3为以下结构中的任意一种：
Figure FDA0002004565770000012
其中，
Figure FDA0002004565770000013
代表化学键合的位点；
G为2-异丙磺酰基苯、2-二甲基氧磷苯、3-氰基苯、3-氯-4-氟苯、2-氟-4-溴苯或3-甲基吡唑中的一种。
2.根据权利要求1所述的2,4,5-取代嘧啶类化合物，其特征在于，所述卤素为氯、溴、氟或碘。
3.根据权利要求1所述的2,4,5-取代嘧啶类化合物，其特征在于，具有如下所示的分子结构：
Figure FDA0002004565770000021
Figure FDA0002004565770000031
4.权利要求1-3任一项所述的2,4,5-取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0002004565770000041
其中，X1、X2各自独立地为氟、氯、溴或碘。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含药物有效剂量的权利要求1-3任一项所述的2,4,5-取代嘧啶类化合物或其药学可接受的盐/立体异构体/溶剂化物/其前药和药学可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，还包含吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、色瑞替尼、艾维替尼、达克替尼、奥莫替尼、奥希替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗坦螺旋霉素或阿螺旋霉素中的一种或两种以上混合。
7.权利要求1-3任一项所述的2,4,5-取代嘧啶类化合物和权利要求5或6所述的药物组合物在制备抑制EGFR酪氨酸激酶活性的药物或者制备预防和/或治疗EGFR相关疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，制备抑制EGFR酪氨酸激酶活性的药物用于治疗抗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、上皮细胞癌、组织细胞性淋巴癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、白血病或糖尿病。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述EGFR相关疾病是指癌症、糖尿病、免疫系统疾病或使用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述使用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病是指由EGFR外显子20编码的T790突变所引起的疾病、包含EGFR外显子20编码的T790突变所引起的疾病或者C797S突变所引起的疾病。
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